KR20160146747A - 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 방법은 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

항혈관신생제 및 OX40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법{COMBINATION THERAPY COMPRISING ANTI-ANGIOGENESIS AGENTS AND OX40 BINDING AGONISTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 하기를 우선권으로 주장한다: U.S. 가출원 시리즈 번호 61/973,193(2014년 3월 31일 출원); 61/989,448(2014년 5월 6일 출원); 62/073,873(2014년 10월 31일 출원); 62/080,171(2014년 11월 14일 출원); 및 62/113,345(2015년 2월 6일 출원); 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
서열목록
ASCII 텍스트 파일에 대한 하기 제출의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다: 하기의 서열목록의 컴퓨터 판독가능한 형태 (CRF): (파일 명칭: 146392031540SEQLIST.txt, 기록일: 2015년 3월 26일, 크기: 188 KB).
발명의 분야
본 발명은 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈관신생은 암 발달에 필요하며, 일차 종양 크기 및 성장을 조절할 뿐만 아니라 침윤 및 전이능에 영향을 미친다. 따라서, 혈관신생 과정을 매개하는 기전이 지향적 항암 요법을 위한 잠재적인 표적으로서 조사되어 왔다. 혈관신생 조절물질의 연구 초기에는, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로가 다수의 암 유형에서 혈관신생 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌고, 다양한 지점에서 이 경로를 조절하기 위해 다수의 치료제가 개발되어 왔다. 임상에서 혈관신생 억제제의 사용이 성공적인 것으로 나타났으나, 모든 환자들이 이 요법에 반응하거나 충분히 반응하는 것은 아니다. 이러한 불완전한 반응의 근간이 되는 기전(들)은 알려져 있지 않다. 그러므로, 항-혈관신생 암 요법에 민감하거나 반응하는 환자 하위그룹의 확인이 필요하다. 또한, 항-혈관신생 암 요법의 효능을 증가시킬 수 있는 조합 요법이 여전히 필요하다.
베바시주맙 (Avastin®)은 VEGF에 특이적으로 결합하고 VEGE의 생물학적 효과를 차단하는 재조합 인간화된 단일클론 IgG1 항체이다. 베바시주맙은 하기 6가지 일반적인 유형의 암의 진행 단계의 치료용으로 유럽에서 승인받았다: 결장암, 유방암, 비소 세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 자궁경부암, 및 신장암 (이들은 통틀어 매년 2백 50만 건의 사망을 야기함). 미국에서, 베바시주맙은 FDA에 의해 승인받은 최초의 항-혈관신생 요법이었고, 그것은 현재 하기 6가지 종양 유형의 치료용으로 승인받았다: 결장암, NSCLC, 뇌암 (교아종), 신장암 (신장 세포 암종), 난소암, 및 자궁경부암. 현재까지 50만명이 넘는 환자들이 베바시주맙으로 치료받았고, 종합적 임상 프로그램이 다수의 암 유형의 치료에서 베바시주맙의 추가 용도를 조사하고 있다.
베바시주맙은 공동-치료제로서 가능성을 보여왔으며, 광범위한 화학요법 및 다른 항암 치료와 조합될 때 효능을 나타내었다. 예를 들어, III상 연구는 베바시주맙을 표준 화학치료 요법과 조합하는 것의 유익한 효과를 입증해왔다 (예컨대, Saltz 등, 2008, J. Clin. Oncol., 26:2013-2019; Yang 등, 2008, Clin. Cancer Res., 14:5893-5899; Hurwitz 등, 2004, N. Engl. J. Med., 350:2335-2342 참고). 그러나, 혈관신생 억제제의 이전 연구에서와 마찬가지로, 이러한 III상 연구 중 일부는 일부 환자들이 그들의 화학치료 요법에 베바시주맙을 부가하는 것에 대해 불완전한 반응을 경험한다는 것을 보여왔다. 따라서, 혈관신생 억제제 (예컨대, 베바시주맙) 단독뿐만 아니라, 혈관신생 억제제 (예컨대, 베바시주맙)를 포함하는 조합 요법에 대해 반응하거나 개선된 반응을 가질 가능성이 있는 환자를 확인하는 방법이 필요하다.
따라서, 항-혈관신생 암 요법의 효능을 증가시킬 수 있는 조합 요법이 필요하다. 조합 요법은 불완전한 반응을 나타내는 환자에서 반응성을 증가시킬 수 있고/거나 또한 항-혈관신생 암 요법에 반응하지 않는 환자에서 반응성을 더 증가시킬 수 있다.
OX40 (CD34, TNFRSF4 및 ACT35로도 공지됨)은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. OX40은 미접촉(naive) T 세포 상에서 항시적으로 발현되지 않지만, T 세포 수용체 (TCR)의 진입 후 유도된다. OX40에 대한 리간드인, OX40L은 항원 제시 세포 상에서 주로 발현된다. OX40은 활성화된 CD4+ T 세포, 활성화된 CD8+ T 세포, 기억 T 세포 및 조절 T 세포에 의해 고도로 발현된다. OX40 신호전달은 CD4 및 CD8 T 세포에 대한 공동자극 신호를 제공할 수 있으며, 이는 세포 증식, 생존, 효과기 기능 및 이동을 증대시킨다. OX40 신호전달은 또한 기억 T 세포 발달 및 기능을 증대시킨다.
조절 T 세포 (Treg) 세포는 흑색종, NSCLC, 신장, 난소, 결장, 췌장, 간세포 및 유방 암을 포함하는, 다수의 암 적응증으로부터 유도된 종양 및 종양 배출 림프절(tumor draining lymph nodes)에서 매우 풍부하다. 이들 적응증의 서브셋에서, 증가된 종양내 T reg 세포 밀도는 좋지 못한 환자 예후와 관련되어 있으며, 이는 이들 세포가 항종양 면역을 억제하는데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. OX40 양성 종양 침윤 림프구가 기재되었다.
종양 세포에서 탈조절된 다른 신호전달 경로 (예를 들면, 혈관신생 경로)로 OX40 신호전달을 조절하면 효능 치료 효능을 추가로 향상시킬 수 있다. 따라서, 다양한 암, 면역 관련된 질환, 및 T 세포 기능이상 장애를 치료하거나 그것의 발달을 지연하기 위한 그와 같은 최적의 요법에 대한 필요가 여전히 있다.
특허 출원 및 공보를 포함하는, 본원에서 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
요약
일 측면에서, 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 바법은 상기 개체에게 유효량의 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위한 약제의 제조에서의, 항-혈관신생 제제의 용도가 본원에서 제공되고, 상기 약제는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료는 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함한다. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위한 약제의 제조에서의 OX40 결합 효능제의 용도가 본원에서 추가로 제공되고, 상기 약제는 상기 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함한다.
또 다른 측면에서, 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 사용되는, 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 치료는 제2 조성물과 함께 상기 조성물의 투여를 포함하고, 상기 제2 조성물은 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 사용되는, OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 추가로 제공되고, 상기 치료는 제2 조성물과 함께 상기 조성물의 투여를 포함하고, 상기 제2 조성물은 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또 다른 측면에서, 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 약제의 투여용 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 또한 항-혈관신생제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제, 및 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 개체에서 암을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 제1 약제 및 제2 약제의 투여를 위한 지시를 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 또한 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 개체에서 암을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 항-혈관신생제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 조합된 약제의 투여를 위한 지시를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 항-혈관신생 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 항-VEGFR2 항체; 항-VEGFR1 항체; VEGF-trap; 이중특이적 VEGF 항체; 항-VEGF 아암, 항-VEGFR1 아암, 및 항-VEGFR2 아암으로 구성된 군으로부터 선택된 2 개의 아암의 조합을 포함하는 이중특이적 항체; 항-VEGF-A 항체; 항-VEGFB 항체; 항-VEGFC 항체; 항-VEGFD 항체; 비펩타이드 소분자 VEGF 길항제; 항-PDGFR 저해제; 및 원상태 혈관신생 저해제. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리베르셉트, 이크루쿠맙, ziv-아플리베르셉트, MP-0250, 바누시주맙, 세바시주맙, VGX-100, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닙, 세디라닙, 모테사닙, 설파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 이마티닙, 및 티보자닙.
일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 항-혈관신생 항체이다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 항체는 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 VEGF 길항제이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, VEGF는 VEGF (8-109), VEGF (1-109), 또는 VEGF165이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF 길항제에 의한 처리 전의 수지상 세포에 대한 MHC 클래스 II 발현과 비교하여 수지상 세포에 대한 MHC 클래스 II 발현을 증가시킨다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF 길항제에 의한 처리 전의 수지상 세포에 대한 OX40L 발현과 비교하여 수지상 세포에 대한 OX40L 발현을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 수지상 세포는 골수성 수지상 세포이다. 일부 구현예에서, 수지상 세포는 비-골수 수지상 세포이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF에 특이적으로 결합하는 가용성 VEGF 수용체 또는 가용성 VEGF 수용체 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 키메라성 VEGF 수용체 단백질이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 유전자 요법에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 A4.6.1 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 인간 VEGF의 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103, 및 C104을 포함하는 기능적 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 인간 VEGF의 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183, 및 Q89을 포함하는 기능적 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 G6 시리즈 항체이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 B20 시리즈 항체이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 단클론성 항-VEGF 항체이다. 일부 구현예에서, 단클론성 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214). 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215). 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기를 포함한다: 하기의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214) 및 하기의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215). 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 (a) GYTFTNYGMN (서열식별번호:216)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WINTYTGEPTYAADFKR (서열식별번호:217)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) YPHYYGSSHWYFDV (서열식별번호:218)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) SASQDISNYLN (서열식별번호:219)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) FTSSLHS (서열식별번호:220)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYSTVPWT (서열식별번호:221)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기에 기재된 항체의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 제 6,884,879호. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 1, 2, 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214) 및/또는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 1, 2, 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215). 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 OX40 효능제 항체, OX40L 효능제 단편, OX40 올리고머성 수용체, 및 OX40 면역부착소로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 삼량체 OX40L-Fc 단백질이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 효능제 단편이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 인간 OX40에 결합하는 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 시험관내에서 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실한다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 결실은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 결실은 ADCC에 의한 것이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 1 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 시험관내에서 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실하고 약 1 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 0.4 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체 결합 친화도는 방사선면역검정을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에의 결합은 0.2 ug/ml 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에의 결합은 0.3 ug/ml 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 처리 전의 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여 CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 CD4+ 효과기 T 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제를 저해한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생산이다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 OX40를 발현시키는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달을 모니터링하여 검출된다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 2 주 동안 40 ℃에서의 처리 후에 안정하다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 인간 효과기 세포에 대한 결합을 제거하는 돌연변이를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, 그리고 상기 항체는 천연 서열 IgG1 Fc부를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체에 대해 줄어든 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 DANA 돌연변이를 포함하는 변종 Fc부를 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체 가교결합은 항-인간 OX40 효능제 항체 기능에 필요하다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기를 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (iv) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (v) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (vi) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233, 또는 234의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117의 아미노산 서열 에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 OX40 효능제 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:56에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57의 아미노산 서열 에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 OX40 효능제 VL 서열은 상기 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:57에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열 및 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열 및 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호: 96의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 서열식별번호:96의 VH 서열 및 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 MEDI6469, MEDI0562, 또는 MEDI6383이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 본원에서 제공된 항-인간 OX40 항체 (예를 들면, 효능제 항체) 중 임의 것 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형 내에 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도의, 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트로서, 상기 폴리소르베이트 농도가 약 0.02% 내지 약 0.06%인 폴리소르베이트; (c) 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0의 히스티딘 버퍼; 및 (d) 사카라이드로서, 상기 사카라이드 농도가 약 120mM 내지 약 320 mM인 사카라이드. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 pH 5.0 내지 6.0이다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 수크로오스이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 20로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02%인 폴리소르베이트 20인 폴리소르베이트 20; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 320 mM인 수크로오스. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 20로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02%인 폴리소르베이트 20인 폴리소르베이트 20; (c) pH 5.5의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 240 mM인 수크로오스. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 20; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM인 수크로오스. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 40로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 40; (c) pH 5.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 240 mM인 수크로오스. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 40로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 40; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM인 수크로오스. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기를 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (iv) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (v) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (vi) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:26으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 183, 또는 184의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:56의 아미노산 서열 에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예에서, 총 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:56에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:57의 아미노산 서열 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:57에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 일부 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열 및 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열 및 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호: 96의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:96의 VH 서열 및 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:179의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:180의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:179의 VH 서열 및 서열식별번호:180의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:181의 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:182의 VL 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형의 항체는 서열식별번호:181의 VH 서열 및 서열식별번호:182의 VL 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 암은 폐암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 나팔관 암, 복막 암, 신장암, 신장 암, 비-호지킨 림프종, 전립선암, 췌장암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 중피종, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 신경교세포종, 흑색종, 위암, 또는 간암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 부인과 암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 진전된, 난치성, 반복되는, 화학요법-내성있는, 및/또는 백금-내성이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 암을 가지고 있거나 암으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 치료는 치료의 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 상기 항-혈관신생 제제 전에, 상기 항-혈관신생 제제와 동시에, 또는 상기 항-혈관신생 제제 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 제제 및/또는 상기 OX40 결합 효능제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 뇌척수내ly, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식으로, 흡입으로, 척추강내로, 뇌실내로, 관절내로, 활막내로, 또는 비강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 암을 치료하거나 그 진행을 지연하는 화학치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 기재된 다양한 구현예의 특성의 일부 또는 모두는 본 발명의 다른 구현예를 형성하도록 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 당해분야의 숙련가에게 분명해질 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 구현예는 뒤따르는 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 CT26 종양 모델에서 종양 성장을 억제하는데 대한 상이한 치료의 효능을 보여준다. 시간 경과 (x-축)에 따른 평균 종양 부피 (y-축)가 각 실험군에 대해 그래프화되어 있다. 실험군은 항-OX40 및 항-GP120 처리 (플러스), 항-GP120 처리 (원), 항-VEGF 및 항-GP120 처리 (삼각형), 및 항-VEGF 및 항-OX40 처리 (X)였다.
도 2a- 2d 하기 처리군에서 시간 경과에 따른 각 마우스로부터의 종양 부피를 추적한다: 항-GP120 (대조군; 도 2a), 항-VEGF + 항-GP120 (도 2b), 항-OX40 + 항-GP120 (도 2c), 및 항-VEGF + 항-OX40 (도 2d). 검은색 실선 및 대시 및 점선은 각 실험군 내의 각각의 마우스로부터의 종양을 나타낸다. 검은색 실선은 실험의 종료 시점에 살아남은 마우스를 나타내고, 대시 및 점선은 2000 mm3을 초과하는 종양 궤양 또는 종양 크기로 인해 실험 종료 이전에 안락사된 마우스를 나타낸다. 고른 파선은 항-GP120 단독을 받은 마우스에서 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 묘사한다 (화살표로 표시됨). 고르지 않은 파선은 각 실험군 내에서 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다 (화살표로 표시됨). 각각의 개별 그래프의 좌측 상단에 코너에 있는 퍼센트는 항-GP120 단독을 받은 마우스에 대해 판단된 % 종양 성장 억제 (TGI)이다.
도 3a & 3b는 CT26 종양 모델에서 항-VEGF 처리 후 증가된 종양내 수지상 세포 활성화를 보여준다. 도 3a는 골수성 수지상 세포 (CD11b+)의 증가된 활성화를 보여준다. 도 3b는 비-골수성 수지상 세포 (CD11b-)의 증가된 활성화를 보여준다. 별표는 동일하지 않은 분산 및 0.05의 유의 수준을 추정하는, 스투던트 t-검정을 이용하여 결정된 통계학적 유의성을 가리킨다 (*는 p<0.05를 가리킴).
상세한 설명
일 측면에서, 유효량의 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위한 방법, 조성물 및 용도가 본원에서 제공된다.
I. 정의
면역 기능이상의 맥락에서 용어 "기능이상"은 항원성 자극에 대해 감소된 면역 반응성 상태를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능이상"은 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 무반응, 구체적으로, 다운스트림 T-세포 효과기 기능, 예컨대 증식, 사이토카인 생산 (예를 들면, 감마 인터페론) 및/또는 표적 세포 사멸로 항원 인식을 번역하는 능력의 손상을 포함한다.
"T 세포 기능의 증대"는 재개되거나 지속되거나 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 효과기 또는 기억 T 세포를 유도하거나 유발하거나 자극하는 것을 의미한다. T-세포 기능 증대의 예는 하기를 포함한다: CD8+ 효과기 T 세포로부터 γ-인터페론의 분비 증가, CD4+ 기억 및/또는 효과기 T-세포로부터 γ-인터페론의 분비 증가, CD4+ 효과기 및/또는 기억 T 세포의 증식 증가, CD8+ 효과기 T-세포의 증식 증가, 중재 전 수준에 비해 항원 반응성 (예를 들면, 청소율(clearance))의 증가. 일 구현예에서, 증대 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 증대를 측정하는 방식은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 청소를 회피하는 과정을 나타낸다. 따라서, 치료적 개념으로서, 종양 면역은 그와 같은 회피를 약화시키고, 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격되는 경우 "치료"된다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 청소를 포함한다.
"면역원성"은 면역 반응을 일으키는 특정한 물질의 능력을 나타낸다. 종양은 면역원성이고, 종양 면역원성의 증대는 면역 반응에 의한 종양 세포의 청소에 도움이 된다.
"지속된 반응"는 치료의 중단 후 종양 성장의 감소에 대한 지속된 효과를 의미한다. 예를 들면, 종양 크기는 투여 단계의 개시 에서의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 지속된 반응은 치료 지속시간과 적어도 동일한 지속시간, 치료 지속시간의 적어도 1.5X, 2.0X, 2.5X, 또는 3.0X 길이를 갖는다.
본원의 목적을 위한 "수용체 인간 프레임워크"는, 하기 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유도된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유도된" 수용체 인간 프레임워크는 그것의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 그것은 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 수는 10 또는 그 미만, 9 또는 그 미만, 8 또는 그 미만, 7 또는 그 미만, 6 또는 그 미만, 5 또는 그 미만, 4 또는 그 미만, 3 또는 그 미만, 또는 2 또는 그 미만이다. 일부 구현예에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열상 동일하다.
"친화도"는 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위와 그것의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 나타낸다. 다르게 명시되지 않으면, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 나타낸다. 분자 X의 그것의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 표시될 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 방법을 포함하는, 당해분야에서 공지된 보통의 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정 실증적이고 예시적인 구현예는 하기 기재된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "효능제 항체"는 그것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 활성화시키는 항체이다.
"항체-의존성 세포-매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 세포독성의 형태를 나타내며, 여기서 어떤 세포독성 세포 (예를 들면 NK 세포, 중성구, 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcRs)에 결합된 분비된 면역글로불린은 이들 세포독성 효과기 세포를 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하게 하고 차후에 세포독소에 의해 표적 세포가 사멸되게 할 수 있다. ADCC를 매개하는 1차 세포인, NK 세포는 오직 FcγRIII을 발현시키며, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII을 발현시킨다. 조혈 세포 상의 FcR 발현은 하기 참고의 464 페이지 표 3에 요약된다: Ravetch 및 Kinet, Annu . Rev. Immunol 9:457-92 (1991). 목적하는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, US 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337 또는 U.S. 특허 번호 6,737,056 (Presta) 에 기재된 바와 같은 시험관내 ADCC 검정을 수행할 수 있다. 그와 같은 검정에 유용한 효과기 세포는 PBMC 및 NK 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 목적하는 분자의 ADCC 활성은, 예를 들면, Clynes 등 PNAS (USA) 95:652-656 (1998)에 개시된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. ADCC 활성을 평가하는 예시적인 검정은 본원의 실시예에 제공된다.
용어들 "항-OX40 항체" 및 "OX40에 결합하는 항체"는 충분한 친화도로 OX40과 결합할 수 있는 항체를 나타내며, 이로써, 상기 항체는 OX40을 표적화하는 진단제 및/또는 치료제로서 유용하다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체의 관련없는 비-OX40 단백질에 대한 결합 정도는, 예를 들면, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 OX40에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, OX40에 결합하는 항체의 해리 상수 (Kd)는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면 10- 8 M 또는 그 미만, 예를 들면 from 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, from 10-9 M 내지 10-13 M). 특정 구현예에서, 항-OX40 항체는 상이한 종 유래 OX40 중에서 보존된 OX40의 에피토프에 결합한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합하다", "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적인"은 표적 및 항체 사이의 결합과 같은 측정가능하고 재현가능한 상호작용을 나타내며, 상기 상호작용은 생물학적 분자를 포함하는 이질성 분자 집단의 존재 하에 표적의 존재를 결정하는 요인이다. 예를 들면, 표적 (에피토프일 수 있음)에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체는 그것이 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합능으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간 동안 이러한 표적과 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, 항체의 관련없는 표적에 대한 결합 정도는, 예를 들면, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 표적에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체의 해리 상수 (Kd)는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM이다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 종 유래 단백질 중에서 보존된 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 특이적 결합은 배타적인 결합을 포함할 수 있지만, 배타적인 결합을 요구하지 않는다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 원하는 항원-결합 활성을 나타내기만 한다면 항체 단편을 포함하는, 다양한 항체 구조를 포함한다.
"항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원과 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 외의 분자를 나타낸다.　 항체 단편의 예는 비제한적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자 (예를 들면 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 검정에서 참조 항체의 그것의 항원에 대한 결합을 50% 또는 그 초과까지 차단하는 항체를 나타내며, 반대로, 참조 항체는 경쟁 검정에서 상기 항체의 그것의 항원에 대한 결합을 50% 또는 그 초과까지 차단한다. 예시적인 경쟁 검정은 본원에 제공된다.
용어 "결합 도메인"은 또 다른 분자에 결합하는 폴리펩타이드 영역을 나타낸다. FcR의 경우에, 결합 도메인은 Fc 영역과의 결합을 담당하는 그것의 폴리펩타이드 사슬 (예를 들면 그것의 알파 사슬)의 일부를 포함할 수 있다. 하나의 유용한 결합 도메인은 FcR 알파 사슬의 세포외 도메인이다.
FcR, ADCC 또는 식균작용 활성이 "변경된" 변종 IgG Fc를 갖는 폴리펩타이드는 모 폴리펩타이드 또는 천연 서열 Fc 영역을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여 증대된 또는 줄어든 FcR 결합 활성 (예를 들면, FcγR) 및/또는 ADCC 활성 및/또는 식균작용 활성을 갖는 폴리펩타이드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "OX40"은, 다르게 명시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면 인간) 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의 척추동물 공급원 유래 임의 원상태 OX40을 나타낸다. 상기 용어는 "전장", 처리되지 않은 OX40 뿐만 아니라 세포에서의 처리로부터 수득된 임의 형태의 OX40을 포함한다. 상기 용어는 또한 OX40의 천연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 인간 OX40 (마이너스 신호 펩타이드)의 아미노산 서열은 서열식별번호:1에서 보여진 바와 같다.
"OX40 활성화"는 OX40 수용체의 활성화를 의미한다. 일반적으로, OX40 활성화는 신호 전달을 초래한다.
용어들 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 조건을 나타내거나 기술한다. 이러한 정의 내에 양성 및 악성 암이 포함된다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함한다. 그와 같은 암의 더 구체적인 예는 하기를 포함한다: 상피성 난소암, 나팔관 암, 일차 복막 암, 편평상피 세포 암, 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암 (위장 암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암 (백금 민감성 및 백금 내성있는 난소암 포함), 간암, 방광암, 간종양, 신경교세포종, 흑색종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 나팔관, 복막, 자궁내막 또는 자궁 암종, 부인과 암 (예를 들면, 난소, 복막, 나팔관, 자궁경부, 자궁내막, 질, 및 외음부암), 타액샘 암종, 신장 또는 신장 암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 중피종, 다발성 골수종, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부 암, 뿐만 아니라 B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL) 포함); 작은 림프구 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 확산 NHL; 높은 등급 면역아세포성 NHL; 높은 등급 림프아구성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대종양 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증); 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (모든); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌종양과 관련된 것), 및 메이그스 증후군.
용어들 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도 비정상 세포 증식과 관련된 장애를 나타낸다. 일 구현예에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 항체를 나타낸다.
항체의 "클래스"는 그것의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 나타낸다. 5가지의 주요 항체 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들 중 몇 개는 서브클래스 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, β, ε, γ 및 μ로 불린다.
"보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에 표적 세포의 용해를 나타낸다. 고전적 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)이 (적절한 서브클래스의) 항체에 결합함으로써 개시되며, 이는 그것의 동족 항원에 결합된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들면, 하기에 기재된 바와 같은 CDC 검정을 수행할 수 있다: Gazzano-Santoro 등, J. Immunol . Methods 202:163 (1996). Fc 영역 아미노산 서열이 변경되고 (변종 Fc 영역을 갖는 폴리펩타이드) C1q 결합 능력이 증가되거나 감소된 폴리펩타이드 변이체가, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551 B1 및 WO 1999/51642에 기재되어 있다. 또한 하기를 참고한다: 예를 들면, Idusogie 등 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
용어 "세포증식억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포의 성장을 정지시키는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 따라서, 세포증식억제제는 S기에서 세포의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 세포증식억제제의 추가의 예는 G0/G1 정지 또는 M기 정지를 유도함으로써 세포 주기 진행을 차단하는 제제를 포함한다. 인간화된 항-Her2 항체 트라스투주맙 (허셉틴®)은 G0/G1 정지를 유도하는 세포증식억제제의 예이다. 고전적 M기 차단제는 빈카(빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 저해제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 어떤 제제, 예를 들면, DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C는 또한 S기 정지로 확산된다. 추가의 정보는 하기 참고에서 발견될 수 있다: Mendelsohn 및 Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami 등 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 예를 들면, p. 13. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 모두 주목(yew tree)으로부터 유도된 항암 약물이다. 서양 주목(European yew)으로부터 유도된 도세탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체 (TAXOL ®, Bristol-Myers Squibb)이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세소관의 어셈블리를 촉진시키고 탈중합을 예방함으로써 미세소관을 안정화시키며, 이는 세포에서 유사분열의 저해를 초래한다.
용어 "세포독성 약물"은 본원에서 사용된 바와 같이 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/거나 세포사 또는 파괴를 야기하는 물질을 의미한다. 세포독성 약물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제 또는 화학요법 약물 (예를 들면, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 약물); 성장 저해된 제제; 효소 및 그것의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 그것의 단편 및/또는 변이체를 포함하는, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소; 및 하기 개시된 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함한다.
"고갈 항-OX40 항체"는 OX40-발현 세포를 사멸 또는 고갈시키는 항-OX40 항체이다. OX40 발현 세포의 고갈은 다양한 기전, 예컨대 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 및/또는 식균작용에 의해 달성될 수 있다. OX40-발현 세포의 고갈은 시험관내에서 분석될 수 있으며, 시험관내 ADCC 및 식균작용 검정에 대한 예시적인 방법은 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, OX40-발현 세포는 인간 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, OX40-발현 세포는 인간 OX40을 발현시키는 트랜스제닉 BT474 세포이다.
"효과기 기능"은 항체 아이소타입에 따라 가변적인 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 나타낸다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면 B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화.
"효과적인 양"은 특정한 장애의 측정가능한 개선 또는 예방에 영향을 미치는데 필요한 적어도 최소량이다. 본원의 효과적인 양은 인자 예컨대 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개별적인 개체에서 원하는 반응을 유도하는 항체의 능력에 따라 변할 수 있다. 효과적인 양은 또한, 치료의 임의 독성 또는 해로운 효과가 치료적으로 유익한 효과에 의해 과칭량된 양이다. 예방 용도에 대해, 유익한 또는 원하는 결과는 하기와 같은 결과를 포함한다: 위험을 제거하거나 감소시킴, 중증도를 줄임, 또는 질환, 그것의 합병증 및 질환의 발달 동안에 제시되는 붕간 병리적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상을 포함하는 질환의 개시를 지연함. 치료 용도에 대해, 유익한 또는 원하는 결과는 하기를 포함한다: 임상 결과 예컨대 질환으로부터의 1 종 이상의 증상을 감소시킴, 질환이 사람들의 ??의 질을 증가시킴, 질환을 치료하는데 필요한 다른 약물의 용량을 감소시킴, 질환을 표적으로 하고, 그 진행을 지연하는 것을 통하는 것과 같이 또 다른 약물의 효과를 향상시킴 및/또는 삶을 지속함. 암 또는 종양의 경우에, 유효량의 약물은 하기를 효과를 가질 수 있다: 암 세포의 수를 감소시킴; 종양 크기를 감소시킴; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제함(즉, 어느 정도까지 느리게하거나 바람직하게는 멈춤); 종양 전이를 억제함 (즉, 어느 정도까지 느리게하고 바람직하게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제함; 및/또는 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감함. 효과적인 양은 1 종 이상의 투여물로 투여될 수 있다. 본 발명을 위해, 유효량의 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하는데 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 유효량의 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물와 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, "효과적인 양"은 1 종 이상의 치료제의 투여의 맥락에서 간주될 수 있고, 단일 제제는, 1 종 이상의 다른 제제와 함께, 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면, 효과적인 양으로 주어진다는 것으로 간주될 수 있다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재한다. 일부 구현예에서, FcR은 원상태 인간 FcR이다. 일부 구현예에서, FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)와 결합하고, FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이스된 형태를 포함하여, 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 주로 그것의 세포질 도메인이 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("저해 수용체")를 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그것의 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 함유한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 그것의 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신-기반 저해 모티프 (ITIM)를 함유한다. (참고: 예를 들면, Daeron, Annu . Rev. Immunol . 15:203-234 (1997)). FcR은, 예를 들면, 하기 참조에서 검토된다: Ravetch 및 Kinet, Annu . Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel 등, Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas 등, J. Lab. Clin . Med. 126:330-41 (1995). 미래에 확인될 FcR을 포함하는 다른 FcR도 본원의 용어 "FcR"에 포함된다. 용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 태아로 모계 IgG의 전달 (Guyer 등, J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol. 24:249 (1994)) 및 면역글로불린의 항상성 조절을 담당하는 신생아 수용체, FcRn을 포함한다. FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법이 공지되어 있다 (참고: 예를 들면, Ghetie 및 Ward., Immunol . Today 18(12):592-598 (1997); Ghetie 등, Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997); Hinton 등, J. Biol . Chem . 279(8):6213-6216 (2004); WO 2004/92219 (Hinton 등). 생체내에서 인간 FcRn에 대한 결합 및 인간 FcRn 고친화도 결합 폴리펩타이드의 혈청 반감기는, 예를 들면, 인간 FcRn을 발현시키는 트랜스제닉 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주에서 또는 변종 Fc 영역을 갖는 폴리펩타이드가 투여된 영장류에서 분석될 수 있다. WO 2000/42072 (Presta)는 FcR에 대한 결합이 개선되거나 줄어든 항체 변이체를 기재한다. 또한 하기를 참고한다: 예를 들면, Shields 등 J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다.　 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변종 Fc 영역을 포함한다.　 일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카복실-말단까지 확장된다.　　그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다.　 본원에서 다르게 구체화되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 하기에 기재된 바와 같이, EU 인덱스로도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
"기능적 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "효과기 기능"을 갖는다. 예시적인 "효과기 기능"은 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식균작용; 세포 표면 수용체의 하향 조절 (예를 들면 B 세포 수용체; BCR) 등을 포함한다.　 그와 같은 효과기 기능은 일반적으로 결합 도메인 (예를 들면, 항체 가변 도메인)과 조합될 Fc 영역을 필요로 하며, 예를 들면, 본원의 정의에서 개시된 바와 같이 다양한 검정법을 사용하여 평가될 수 있다.
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현시키고 효과기 기능을 수행하는 백혈구를 나타낸다. 특정 구현예에서, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현시키고, ADCC 효과기 기능(들)을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 중성구를 포함한다. 효과기 세포는 원상태 공급원, 예를 들면, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL) 내의 하기 서열에 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어들 "전장 항체", "온전한 항체" 및 "전체의 항체"는 원상태 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에서 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 나타내는데 상호교환적으로 본원에서 사용된다.
용어들 "숙주세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며, 외인성 핵산이 도입되는 세포를, 그와 같은 세포의 자손을 포함하여, 나타낸다. 숙주세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 일차 형질전환된 세포 및 계대수에 상관없이 그것으로부터 유도된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있으며, 돌연변이를 함유할 수 있다. 최초 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택될 때 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손도 본원에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비-인간 공급원으로부터 유도된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 것이다.　 이러한 인간 항체의 정의는 특이적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체는 제외한다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택시 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹으로부터 유래한다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 하기 참고에서와 같은 하위그룹이다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. 일 구현예에서, VL의 경우, 하위그룹은 상기 카밧 등에서와 같은 하위그룹 카파 I이다. 일 구현예에서, VH의 경우, 하위그룹은 상기 카밧 등에서와 같은 하위그룹 III이다.
"인간화된" 항체는 비-인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 나타낸다. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 실질적으로 모든 적어도 하나의, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 HVR (예를 들면, CDR)은 비-인간 항체의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 것들에 상응한다. 인간화된 항체는 임의로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비-인간 항체의 "인간화된 형태"는 인간화를 겪은 항체를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열상 초가변성 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR")이고/이거나 구조적으로 정의된 루프 ("초가변성 루프")를 형성하고/하거나 항원-접촉 잔기 ("항원 접촉부")를 함유하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 나타낸다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR: VH (H1, H2, H3)에서 3개, 및 VL (L1, L2, L3)에서 3개를 포함한다.　 본원에서 예시적인 HVR은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변성 루프 (Chothia 및 Lesk, J. Mol . Biol . 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접합부 (MacCallum 등 J. Mol . Biol . 262: 732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)를 포함하는, (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.　
다르게 명시되지 않으면, 가변 도메인 (예를 들면, FR 잔기) 내의 HVR 잔기 및 다른 잔기는 본원에서 상기 카밧 등에 따라서 넘버링된다.
"면역접합체"는 비제한적으로 세포독성 약물을 포함하는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물은, 비제한적으로, 사육된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비-인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 랫트)를 포함한다. 특정 구현예에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
"세포 성장 또는 증식의 촉진"은 세포의 성장 또는 증식을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%까지 증가시키는 것을 의미한다.
"단리된" 항체는 그것의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들면, 전기영동 (예를 들면, SDS-PAGE, 등전점 전기영동 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정될 때 95% 초과 또는 99% 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법을 검토하기 위해서는, 예를 들면, 하기를 참고한다: Flatman 등, J. Chromatogr . B 848:79-87 (2007).
"단리된" 핵산은 그것의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 나타낸다. 단리된 핵산은 대개 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체외로 또는 그것의 천연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
"항-OX40 항체를 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 그것의 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자로서, 단일 벡터 또는 개개의 벡터 내의 그와 같은 헥산 분자(들), 및 숙주 세포 내의 하나 이상의 위치에 존재하는 그와 같은 핵산 분자(들)를 포함하는, 하나 이상의 핵산 분자를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 상기 집단을 구성하는 개별적인 항체는 동일하고/하거나 동일한 에피토프와 결합하며, 단, 예를 들면, 천연 발생 돌연변이를 함유하거나 단클론성 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변종 항체는 제외하며, 그와 같은 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자를 겨냥한다. 따라서, 수식어 "단클론성"은 실질적으로 균질한 집단의 항체로부터 수득된 바와 같은 항체의 특성을 나타내고, 임의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다.　 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는, 비제한적으로 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지-디스플레이(phage-display) 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유하는 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있으며, 그와 같은 방법 및 단클론성 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 본원에 기재되어 있다.
"기존의 항체(naked antibody)"는 이종성 모이어티 (예를 들면, 세포독성 모이어티) 또는 방사선표지에 접합되지 않은 항체를 나타낸다. 기존의 항체는 약제학적 제형에 존재할 수 있다.
"원상태 항체"는 가변 구조를 갖는 천연 발생 면역글로불린 분자를 나타낸다. 예를 들면, 원상태 IgG 항체는, 디설파이드-결합된 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된, 약 150,000 달톤의 헤테로사량체 당단백질이다. N-말단으로부터 C-말단까지, 각각의 중쇄는 가변 무거운 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VH)에 이어서 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단으로부터 C-말단까지, 각각의 경쇄는 가변 가벼운 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL)에 이어서 불변 가벼운 (CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 그것의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2가지 유형 중 하나로 배정될 수 있다. "천연 서열 Fc 영역"은 천연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역 (비-A 및 A 동종이인자형(allotypes)); 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역 뿐만 아니라 그것의 천연 발생 변이체를 포함한다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 용법, 복용량, 투여, 병용 요법, 사용금지사유 및/또는 그와 같은 치료 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 설명서를 나타내는데 사용된다.
참조 폴리펩타이드 서열과 관련하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요하면, 최대 퍼센트 서열 동일성를 달성하도록 갭을 도입한 후 참조 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의되며, 그것은 서열 동일성의 일부로서 임의 보존적 치환을 고려하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당해분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당해분야의 숙련가는 비교되는 서열의 전체 길이에 대해 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하는데 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원에서의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 발생된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 창시되었고, 소스 코드는 미국 저작권청(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)에서 사용자 문서로 제출되었으며, 여기서 그것은 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc. (South San Francisco, California)로부터 공공연하게 이용가능하거나, 또는 소스 코드로부터 컴파일링될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함하는, UNIX 운영 체제 상에서 사용하기 위해 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고 가변적이지 않다.
아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN-2가 이용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대해, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 주어진 아미노산 서열 B에 비해 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이는 대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대해, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 주어진 아미노산 서열 B에 비해 어떤 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
분획 X/Y의 100배
여기서 X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로서 스코어링된 아미노산 잔기의 수이며, Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것임이 인식될 것이다. 다르게 구체적으로 언급되지 않으면, 본원에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 이전 단락에 기재된 바와 같이 수득된다.
용어 "약제학적 제형"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이게 하는 형태로 존재하며, 제형이 투여될 대상체에 대해 허용되지 않게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에 대해 비독성인, 활성 성분 외의 약제학적 제형 내의 성분을 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 버퍼, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "처리" (및 그것의 문법적 변형 예컨대 "처리하다" 또는 "처리하는")는 처리될 개체의 자연스러운 과정을 변경하려고 시도하는 임상 중재를 나타내며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 중에 수행될 수 있다. 처리의 바람직한 효과는, 비제한적으로, 질환의 발생 또는 재발, 증상의 완화, 질환의 임의 직접적 또는 간접적 병리적 결과의 약화, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 완화 또는 일시적 억제, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환의 발생을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나?? 치료 양식의 투여를 의미한다. 이와 같이, "와 함께"는 다른 치료 양식의 개체에의 투여 전, 그 동안 또는 그 후에 하나의 치료 양식의 투여를 의미한다. 예를 들면, 항-혈관신생 제제는 OX40 결합 효능제와 함께 투여될 수 있다. 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제는 또 다른 화학치료제와 함께 투여될 수 있다.
용어 "종양"은, 악성이든 양성이든, 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 나타낸다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이 아니다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 관여된 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 나타낸다. 원상태 항체의 중쇄 및 경쇄 (각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다. (참고: 예를 들면, Kindt 등 Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정한 항원과 결합하는 항체는 각각 상보적 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 상기 항원과 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 예를 들면, Portolano 등, J. Immunol . 150:880-887 (1993); Clarkson 등, Nature 352:624-628 (1991).
"변종 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형, 바람직하게는 하나 이상의 아미노산 치환(들)에 의해 천연 서열 Fc 영역의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.　 바람직하게는, 변종 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들면, 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역에서 약 하나 내지 약 10개의 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 하나 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다.　 본원에서 변종 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성, 및 가장 바람직하게는 상기 영역과 적어도 약 90% 상동성, 더 바람직하게는 상기 영역과 적어도 약 95% 상동성을 가질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것에 연결된 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조물로서의 벡터 뿐만 아니라 그것이 도입되는 숙주세포의 게놈 내로 편입되는 벡터를 포함한다. 어떤 벡터는 그것에 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 그와 같은 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다.
"VH 하위그룹 III 공통 프레임워크"는 카밧 등의 가변 중쇄 하위그룹 III에서 아미노산 서열로부터 수득된 공통 서열을 포함한다. 일 구현예에서, VH 하위그룹 III 공통 프레임워크 아미노산 서열은 각각의 하기 서열의 적어도 일부 또는 모두를 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호:222)-H1-WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호:223)-H2-RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열식별번호:224)-H3-WGQGTLVTVSS (서열식별번호:225).
"VL 하위그룹 I 공통 프레임워크"는 카밧 등의 가변 경쇄 하위그룹 III에서 아미노산 서열로부터 수득된 공통 서열을 포함한다. 일 구현예에서, VH 하위그룹 I 공통 프레임워크 아미노산 서열은 각각의 하기 서열의 적어도 일부 또는 모두를 포함한다:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호:226)-L1-WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호:227)-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호:228)-L3-FGQGTKVEIK (서열식별번호:229).
용어 "세포독성 약물"은 본원에서 사용된 바와 같이 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/거나 세포사 또는 파괴를 야기하는 물질을 의미한다. 세포독성 약물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제; 성장 저해된 제제; 효소 및 그것의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 및 독소 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원 (단편 및/또는 그것의 변이체를 포함함)의 소분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소. 예시적인 세포독성 약물은 하기로부터 선택될 수 있다: 항-미세소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제 제제, 토포이소머라제 II 저해제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 저해제, 면역치료적 제제, 세포자멸유도 제제, LDH-A의 저해제; 지방산 생합성의 저해제; 세포 주기 신호전달 저해제; HDAC 저해제, 프로테아솜 저해제; 및 암 대사의 저해제.
일 구현예에서 세포독성 약물은 하기 로부터 선택된다: 항-미세소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제 제제, 토포이소머라제 II 저해제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 저해제, 면역치료적 제제, 세포자멸유도 제제, LDH-A의 저해제, 지방산 생합성의 저해제, 세포 주기 신호전달 저해제, HDAC 저해제, 프로테아솜 저해제, 및 암 대사의 저해제. 일 구현예에서 세포독성 약물은 탁산이다. 일 구현예에서 탁산은 파클리탁세포 또는 도세탁셀이다. 일 구현예에서 세포독성 약물은 백금 제제이다. 일 구현예에서 세포독성 약물은 EGFR의 길항제이다. 일 구현예에서 EGFR의 길항제는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (예를 들면, 에를로티닙)이다. 일 구현예에서 세포독성 약물은 RAF 저해제이다. 일 구현예에서, RAF 저해제는 BRAF 및/또는 CRAF 저해제이다. 일 구현예에서 RAF 저해제는 베무라페닙이다. 일 구현예에서 세포독성 약물은 PI3K 저해제이다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙 (Tarceva®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라마이드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, Astra Zeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, Astra Zeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸아멜라민) 포함; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 아드레노코르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테라이드 및 두타스테라이드 포함 5α-환원효소); 보리노스태트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 모세티노스태트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 ω1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클리시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피머, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신,로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린ic 산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 천연 생성물, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라바이노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 아브락산® (크레모포어-free), 알부민-조작된 나노입자 제형 of 파클리탁세포 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로르암부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기 중 임의 것의 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 저해하는 항-호르몬제 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs): 이것은 예를 들면 하기를 포함함: 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트); (ii) 효소 방향화효소를 억제하고 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 방향화효소 저해제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; Astra Zeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립토렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트렌스레티노산, 펜레티나이드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 저해제; (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 저해제 예컨대 LURTOTECAN®; 아바렐릭스® rmRH; 및 (ix) 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기 중 임의 것의 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰); 세툭시맙 (Erbitux®, Imclone); 파니투무맙 (Vectibix®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, 코릭시아), 및 항체 약물 콘주게이트, 젬투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth). 본 발명의 화합물과 함께 제제로서 치료 잠재성을 갖는 추가의 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니바이주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 세포모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 항-인터루킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research 및 Abbott Laboratories) (이것은 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체임).
화학치료제는 또한 "EGFR 저해제"를 포함하고, 이 저해제는 EGFR에 결합하거나 그것과 직접적으로 작용하고 그것의 신호전달 활성을 예방 또는 감소시키는 화합물을 의미하고 대안적으로 "EGFR 길항제"로 불린다. 제제 그와 같은 제제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 하기를 포함한다: MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참고, US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn 등) 및 그것의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형상화된 인간 225 (H225) (참고, WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); 하기에서 기재된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화된 및 키메라성 항체: US 특허 번호 5,891,996; 및 EGFR, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙에 결합하는 인간 항체 (참고 WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto 등 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 모두와 경쟁하는 EGFR에 대항하여 유도된 EMD7200 (마투주맙) 인간화된 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); 하기로서 공지되고 US 6,235,883에서 기재된 완전 인간 항체: E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns 등, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)). 항-EGFR 항체는 세포독성 약물과 함께 접합될 수 있고, 따라서 면역접합체를 생성한다 (참고, 예를 들면, EP659,439A2, Merck 특허 GmbH). EGFR 길항제는 소분자 예컨대 하기에서 기재된 화합물을 포함한다: US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기 PCT 공개: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037. 특정한 소분자 EGFR 길항제는 하기를 포함한다: OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, Tarceva® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, Astra Zeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-butyn아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 저해제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민).
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 이전의 단락에서 언급된 EGFR-표적화된 약물을 포함하는"티로신 키나제 저해제"; 소분자 HER2 티로신 키나제 저해제 예컨대 TAK165 (Takeda로부터 이용가능); ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 저해제인 CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 모두를 억제하는 이중-HER 저해제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 이용가능); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline로부터 이용가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 저해제; PKI-166 (Novartis로부터 이용가능); pan-HER 저해제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 억제하는 Raf-1 저해제 예컨대 안티센스 제제 ISIS-5132(ISIS 의약품으로부터 이용가능); 비-HER 표적화된 TK 저해제; 다중-표적화된 티로신 키나제 저해제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 이용가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제 예컨대 VATALANIB (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 이용가능); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia로부터 이용가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 타이르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 타이르포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); pan-HER 저해제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 하기 특허 공개 중 임의 것에서 기재됨: US 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca).
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 삼산화 비소, 아스파라기나제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 에를로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡스살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 팔미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소니드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩타이드 (ImSAIDs) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 그것의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN 생물학적 치료제, LLC); 항-류마티스성 약물 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실아민, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (심지아), 골리무맙 (심포니), 인터루킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (Kineret), T 세포 상호자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (Orencia), 인터루킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터루킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 동형삼량체 LTa3 및 막 결합된 헤테로트리머 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 여러 종류의 조사 제제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 저해제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그것의 유도체; 자가포식 저해제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 저해제 (예를 들면 세포레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 저해제 (예를 들면 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 저해제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 저해제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 상기 중 임의 것의 유도체; 뿐만 아니라 상기의 2 이상의 조합 예컨대, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)와 조합된 치료 레지멘에 대한 약어인 폴폭스.
화학치료제는 또한 진통제, 해열 및 항-염증성 효과를 갖는 비-스테로이드 항-염증성 약물을 포함한다. NSAID는 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적 저해제를 포함한다. NSAID의 구체적인 예는 하기를 포함한다: 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 저해제 예컨대 세포레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 로페콕십, 및 발데콕십. NSAID는 하기 예의 병태의 증상 완화를 나타낼 수 있다: 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경이상증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 부상으로 인한 경도-내지-중간 정도 통증, 열증, 장폐색증, 및 신장 산통.
용어 "사이토카인"은 세포간 매개체로서 또 다른 세포 상에서 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질에 대한 일반적 용어이다. 그와 같은 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인; 인터루킨 (IL) 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-α 또는 TNF-β; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL) 및 감마 인터페론을 포함하는 다른 폴리펩타이드 인자이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 사이토카인은, 합성으로 생산된 소분자 독립체 및 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 염을 포함하는, 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물 유래 단백질 및 원상태-서열 사이토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
"항-혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"는 직접적으로 또는 간접적으로 혈관신생, 맥관형성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 억제하는, 작은 분자량 물질, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항-혈관신생제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고 이의 혈관신생 활성을 차단하는 제제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 항-혈관신생제는 명세서 전반에 정의되거나 본 기술분야에서 공지된 바와 같은 혈관신생제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예컨대, 비제한적으로, VEGF-A 또는 VEGF-A 수용체 (예컨대, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, VEGF-trap, 항-PDGFR 억제제, 예컨대 Gleevec™ (이마티닙 메실레이트)이다. 항-혈관신생제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예컨대, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들면, Klagsbrun 및 D'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991); Streit 및 Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003) (예컨대, 악성 흑색종에서의 항-혈관신생 요법을 열거하는 표 3 참고); Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5:1359-1364 (1999); Tonini 등, Oncogene, 22:6549-6556 (2003) (예컨대, 공지된 항혈관신생 인자를 열거하는 표 2); 및 Sato. Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003) (예컨대, 표 1은 임상 시험에서 사용된 항-혈관신생제를 열거함)를 참고한다.
용어 "VEGF" 또는 "VEGF-A"는, 예컨대, 하기에 의해 기술된 바와 같이, 165-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자 및 관련된 121-, 145-, 189-, 및 206-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자: 상기 Leung 등 Science, 246:1306 (1989), 및 Houck 등 Mol. Endocrin., 5:1806 (1991), 및 자연적으로 존재하는 대립유전자 형태 및 이의 가공된 형태를 지칭하기 위해 사용된다. VEGF-A는 VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, 및 PlGF를 포함하는 유전자 패밀리의 부분이다. VEGF-A는 주로 2개의 고 친화성 수용체 티로신 키나아제, VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-2 (Flk-1/KDR)에 결합하며, 후자는 VEGF-A의 혈관 내피 세포 유사분열촉진 신호의 주요 전달물질이다. 또한, 뉴로필린-1은 헤파린-결합 VEGF-A 동형 (isoform)에 대한 수용체로서 확인되어 왔으며, 이는 혈관 발달에서 역할을 할 수 있다. 용어 "VEGF" 또는 "VEGF-A"는 또한 비-인간 종, 예컨대 마우스, 랫트, 또는 영장류로부터의 VEGF를 지칭한다. 때때로 특정한 종으로부터의 VEGF는 인간 VEGF의 경우 hVEGF 또는 쥣과 VEGF의 경우 mVEGF와 같은 용어로서 표시된다. 전형적으로, VEGF는 인간 VEGF를 지칭한다. 용어 "VEGF"는 또한 165-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자 중 아미노산 8 내지 109 또는 1 내지 109를 포함하는 폴리펩타이드의 절단된 형태 또는 단편을 지칭하기 위해 사용된다. VEGF의 임의 그러한 형태의 언급은, 예컨대, "VEGF (8-109)," "VEGF (1-109)" 또는 "VEGF165"에 의해, 본 출원에서 확인될 수 있다. "절단된" 천연 VEGF에 대한 아미노산 위치는 천연 VEGF 서열에서 표시된 바와 같이 넘버링된다. 예를 들어, 절단된 천연 VEGF에서의 아미노산 위치 17 (메티오닌)은 또한 천연 VEGF에서 위치 17 (메티오닌)이다. 상기 절단된 천연 VEGF는 천연 VEGF와 동등한 KDR 및 Flt-1 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다.
"키메라 VEGF 수용체 단백질"은 적어도 2개의 상이한 단백질로부터 유래된 아미노산 서열을 갖는 VEGF 수용체 분자이며, 이들 중 적어도 하나는 VEGF 수용체 단백질이다. 어떤 구현예에서, 키메라 VEGF 수용체 단백질은 VEGF에 결합하고 이들의 생물학적 활성을 억제할 수 있다.
"VEGF 길항제" 또는 "VEGF-특이적 길항제"는 VEGF에 결합할 수 있거나, VEGF 발현 수준을 감소시킬 수 있거나, 또는 비제한적으로 하나 이상의 VEGF 수용체에의 VEGF 결합, VEGF 신호전달, 및 VEGF 매개된 혈관신생 및 내피 세포 생존 또는 증식을 포함하는, VEGF 생물학적 활성을 중화시킬 수 있거나, 차단할 수 있거나, 억제할 수 있거나, 폐지할 수 있거나, 감소시킬 수 있거나, 또는 방해할 수 있는 분자를 지칭한다. 예를 들어, VEGF 생물학적 활성을 중화시킬 수 있거나, 차단할 수 있거나, 억제할 수 있거나, 폐지할 수 있거나, 감소시킬 수 있거나, 또는 방해할 수 있는 분자는 하나 이상의 VEGF 수용체 (VEGFR) (예컨대, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 막-결합된 VEGF 수용체 (mbVEGFR), 또는 가용성 VEGF 수용체 (sVEGFR))에 결합함으로써 그 효과를 발휘할 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 VEGF-특이적 길항제로서 포함되는 것은 VEGF에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드, 항-VEGF 항체 및 이의 항원-결합 단편, VEGF에 특이적으로 결합하여 그의 하나 이상의 수용체에의 결합을 격리시키는 수용체 분자 및 유도체, 융합 단백질 (예컨대, VEGF-Trap (Regeneron)), 및 VEGF121-gelonin (Peregrine)이다. VEGF-특이적 길항제는 또한 VEGF 폴리펩타이드의 길항제 변이체, VEGF 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 안티센스 핵염기 올리고머; VEGF 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 작은 RNA; VEGF를 표적화하는 리보자임; VEGF에 대한 펩티바디; 및 VEGF 앱타머를 포함한다. VEGF 길항제는 또한 VEGFR에 결합하는 폴리펩타이드, 항-VEGFR 항체, 및 이의 항원-결합 단편, 및 VEGFR에 결합하여 VEGF 생물학적 활성 (예컨대, VEGF 신호전달)을 차단하거나, 억제하거나, 폐지하거나, 감소시키거나, 또는 방해하는 유도체, 또는 융합 단백질을 포함한다. VEGF-특이적 길항제는 또한 VEGF 또는 VEGFR에 결합하고, VEGF 생물학적 활성을 차단할 수 있거나, 억제할 수 있거나, 폐지할 수 있거나, 감소시킬 수 있거나, 또는 방해할 수 있는 비펩타이드 소 분자를 포함한다. 따라서, 용어 "VEGF 활성"은 구체적으로 VEGF의 VEGF 매개된 생물학적 활성을 포함한다. 어떤 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상까지 감소시키거나 억제한다. 일부 구현예에서, VEGF-특이적 길항제에 의해 억제되는 VEGF는 VEGF (8-109), VEGF (1-109), 또는 VEGF165이다.
본원에 사용된 바와 같이 VEGF 길항제는, 비제한적으로, 항-VEGFR2 항체 및 관련된 분자 (예컨대, 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리버셉트), 항-VEGFR1 항체 및 관련된 분자 (예컨대, 이크루쿠맙, 아플리버셉트 (VEGF Trap-Eye; EYLEA®), 및 ziv-아플리버셉트 (VEGF Trap; ZALTRAP®)), 이중특이적 VEGF 항체 (예컨대, MP-0250, 바누시주맙 (VEGF-ANG2), 및 US 제2001/0236388호에 개시된 이중특이적 항체), 항-VEGF, 항-VEGFR1, 및 항-VEGFR2 팔 중 2개의 조합을 포함하는 이중특이적 항체, 항-VEGFA 항체 (예컨대, 베바시주맙, 세바시주맙), 항-VEGFB 항체, 항-VEGFC 항체 (예컨대, VGX-100), 항-VEGFD 항체, 및 비펩타이드 소 분자 VEGF 길항제 (예컨대, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바르가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닉, 세디라닙, 모테사닙, 술파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 및 티보자닙)를 포함할 수 있다.
"항-VEGF 항체"는 충분한 친화성 및 특이성으로 VEGF에 결합하는 항체이다. 어떤 구현예에서, 상기 항체는 VEGF에 대하여 충분히 높은 결합 친화성을 가질 것이며, 예를 들어, 항체는 100 nM-1 pM 사이의 Kd 값으로 hVEGF에 결합할 수 있다. 항체 친화성은, 예컨대, 표면 플라즈몬 공명 기반의 분석 (예컨대 PCT 출원 공개 제 WO2005/012359); 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA); 및 경쟁 검정 (예를 들면 RIA's)에 의해 결정될 수 있다. 어떤 구현예에서, 항-VEGF 항체는 VEGF 활성이 연관된 질환 또는 병태를 표적화하고 방해하는데 있어서 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 항체는, 예를 들면, 치료제로서 그것의 유효성을 평가하기 위해 다른 생물학적 활성 검정이 수행될 수 있다. 그와 같은 검정은 당해기술에 공지되어 있고 항체에 대한 표적 항원 및 의도한 용도에 의존한다. 예는 HUVEC 억제 분석; 종양 세포 성장 억제 분석 (예를 들어 WO 제89/06692호에 기술된 바와 같음); 항체-의존적 세포 세포독성 (ADCC) 및 보체-매개된 세포독성 (CDC) 분석 (미국 특허 제 5,500,362호); 및 효능 활성 또는 조혈 분석 (WO 제95/27062호 참고)을 포함한다. 항-VEGF 항체는 일반적으로 VEGF-B 또는 VEGF-C와 같은 다른 VEGF 유사체, 또는 PlGF, PDGF, 또는 bFGF와 같은 다른 성장 인자에 결합하지 않을 것이다. 일 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1와 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체이다. 또 다른 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기 문헌에 따라 생성된 재조합 인간화된 항-VEGF 단일클론 항체이며: Presta 등 (1997) Cancer Res. 57:4593-4599, 이는 비제한적으로 베바시주맙 (BV; AVASTIN®)으로 알려진 항체를 포함한다.
"rhuMAb VEGF" 또는 "AVASTIN®"로도 알려진 항-VEGF 항체 "베바시주맙 (BV)"은 하기 문헌에 따라 생성된 재조합 인간화된 항-VEGF 단일클론 항체이다: Presta 등 (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. 그것은 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 쥣과 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성-결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분을 포함하는, 베바시주맙의 아미노산 서열의 약 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 상기 서열의 약 7%는 쥣과 항체 A4.6.1로부터 유래된다. 베바시주맙은 약 149,000 달톤의 분자량을 가지며 당화되어 있다. 베바시주맙 및 다른 인간화된 항-VEGF 항체는 또한 하기에 더 기재되어 있다: 미국 특허 제 6,884,879호 (2005년 2월 26일에 그 전체 개시내용이 참고로 본원에 명확히 통합되어 있다. 부가적인 바람직한 항체는 하기에 기술된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예컨대, G6-31, B20-4.1)를 포함한다: PCT 출원 공개 제 WO 2005/012359호. 부가적인 바람직한 항체의 경우, 미국 특허 제 7,060,269호, 제6,582,959호, 제6,703,020호; 제6,054,297호; WO 제98/45332호; WO 제96/30046호; WO 제94/10202호; EP 제0666868B1호; 미국 특허 출원 공개 제 2006009360호, 제20050186208호, 제20030206899호, 제20030190317호, 제20030203409호, 및 제20050112126호; 및 Popkov 등, Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)를 참고한다. 다른 바람직한 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103, 및 C104를 포함하거나 또는, 대안적으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183, 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
"에피토프 A4.6.1"는 항-VEGF 항체 베바시주맙 (AVASTIN®)에 의해 인식되는 에피토프를 지칭한다 (Muller Y 등, Structure 15 September 1998, 6:1153-1167 참고). 본 발명의 어떤 구현예에서, 항-VEGF 항체는, 비제한적으로, 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1와 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체; 하기 문헌에 따라 생성된 재조합 인간화된 항-VEGF 단일클론 항체를 포함한다: Presta 등 (1997) Cancer Res. 57:4593-4599.
본원에서 "치료 표준"은 특정한 형태의 암을 치료하는데 일상적으로 사용되는 항-종양제 또는 항-종양제들을 의도한다. 예를 들어, 백금-저항성 난소 암의 경우, 치료 표준은 토포테칸 또는 리포좀 독소루비신이다.
"백금-기반의 화학치료제" 또는 "플라틴 (platin)"은 백금의 배위 착물인 항신생 약물을 의미한다. 백금-기반의 화학치료제의 예는 카보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리백금을 포함한다.
"백금-기반의 화학요법"은, 선택적으로 하나 이상의 다른 화학치료제와 조합된, 하나 이상의 백금-기반의 화학치료제를 갖는 요법을 의미한다.
"화학요법-저항성" 암은 환자가 화학요법을 받고 있는 동안 진행된 환자에서의 암 (즉, 환자가 "화학요법 난치성"), 또는 환자가 화학요법을 완료한 후 12개월 이내에 (예를 들어, 6개월 이내에) 진행된 환자에서의 암을 의미한다.
"백금-저항성" 암은 환자가 백금-기반의 화학요법을 받는 동안 진행된 환자에서의 암 (즉, 환자는 "백금 난치성"임), 또는 환자가 백금-기반의 화학요법을 완료한 후 12개월 이내에 (예를 들어, 6개월 이내)에 진행된 환자에서의 암을 의미한다.
"방사선 요법"은 정상적으로 기능하는 세포의 능력을 제한하거나 세포를 전부 파괴하기 위해 세포에게 충분한 손상을 유도하는 지향된 감마선 또는 베타선의 사용을 의미한다. 치료의 복용량 및 지속시간을 결정하기 위해 본 기술분야에서 공지된 많은 방법이 있음이 인식될 것이다. 전형적인 치료는 1회 투여로서 제공되며, 전형적인 복용량은 1일에 10 내지 200 유닛 (Grays)의 범위이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자"에 관한 언급은 선택적으로 2 이상의 상기 분자들의 조합 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 이 기술분야에서 숙련가에게 쉽게 알려진 각각의 값에 대한 일반적인 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약" 값 또는 매개변수에 관한 언급은 상기 값 또는 매개변수 자체에 관한 구현예를 포함 (및 기술)한다.
본원에 기술된 발명의 양태 및 구현예는 양태 및 구현예를 "포함하는," "이루어지는," 및 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
II. 항-혈관신생제
개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함한다.
상기에 기술된 바와 같이, 항-혈관신생제는 소 분자량 물질과 같은 화합물, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이의 접합체 또는 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 항-VEGFR2 항체; 항-VEGFR1 항체; VEGF-trap; 이중특이적 VEGF 항체; 항-VEGF 팔, 항-VEGFR1 팔, 및 항-VEGFR2 팔로부터 선택되는 2개의 팔의 조합을 포함하는 이중특이적 항체; 항-VEGF-A 항체 (예컨대, 항-KDR 수용체 또는 항-Flt-1 수용체 항체); 항-VEGFB 항체; 항-VEGFC 항체; 항-VEGFD 항체; 비펩타이드 소 분자 VEGF 길항제; 항-PDGFR 억제제; 또는 천연 혈관신생 억제제이다. 어떤 구현예에서, 항-혈관신생제는 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리버셉트 (예컨대, VEGF Trap-Eye; EYLEA®), 이크루쿠맙, ziv-아플리버셉트 (예컨대, VEGF Trap; ZALTRAP®), MP-0250, 바누시주맙, 세바시주맙, VGX-100, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바르가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닉, 세디라닙, 모테사닙, 술파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 이마티닙 (예컨대, 이마티닙 메실레이트; Gleevec™), 및 티보자닙이다.
일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 항-혈관신생 항체이다. 항체 및 항체를 생성하는 방법에 관한 설명이 또한 아래에 제공되어 있다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-혈관신생 항체는 인간 또는 인간화된 항체이다 (하기에 더 상세히 기재됨).
일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 VEGF 길항제이다. 예를 들어, 본 개시내용의 VEGF 길항제는 비제한적으로 VEGF에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드, 항-VEGF 항체 및 이의 항원-결합 단편; VEGF에 특이적으로 결합하여, 하나 이상의 수용체에의 그의 결합을 격리시키는 수용체 분자 및 유도체; 융합 단백질 (예컨대, VEGF-Trap (Regeneron)), VEGF121-gelonin (Peregrine), VEGF 폴리펩타이드의 길항제 변이체, VEGF 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 안티센스 핵염기 올리고머; VEGF 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 작은 RNA (예컨대, RNAi, siRNA, shRNA, 또는 miRNA); VEGF를 표적으로 하는 리보자임; VEGF에 대한 펩티바디; VEGF 앱타머; VEGFR에 결합하는 폴리펩타이드; 항-VEGFR 항체 및 이의 항원-결합 단편; VEGFR에 결합하여 VEGF 생물학적 활성 (예컨대, VEGF 신호전달)을 차단하거나, 억제하거나, 폐지하거나, 감소시키거나, 또는 방해하는 유도체; 융합 단백질; 및 VEGF 또는 VEGFR에 결합하고 VEGF 생물학적 활성을 차단할 수 있거나, 억제할 수 있거나, 폐지할 수 있거나, 감소시킬 수 있거나, 또는 방해할 수 있는 비펩타이드 소 분자를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상까지 감소시키거나 억제한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키거나 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, VEGF-특이적 길항제에 의해 억제되는 VEGF는 VEGF (8-109), VEGF (1-109), 또는 VEGF165이다.
본 개시내용의 방법, 용도, 및 키트의 어떤 양태는 항-VEGF 처리가 종양 수지상 세포의 기능적 표현형을 개선할 수 있다는 (예컨대, MHC 클래스 II 및/또는 OX40L의 증가된 발현을 야기함으로써) 놀라운 발견에, 적어도 일부, 기초한다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 그 중에서도 이 특성은, 예컨대, 향상된 항-종양 반응, 예컨대 항-종양 T 세포 반응을 야기함으로써, 항-혈관신생제 및 OX40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법을 암의 치료에 특히 유리하게 할 수 있다.
그러므로, 일부 구현예에서, VEGF 길항제는, 예컨대, 대조군 항체 (예컨대, 아이소타입 대조군)으로 처리된 종양으로부터의 수지상 세포 상의 MHC 클래스 II 발현과 비교하여, 종양내 수지상 세포 상에서 MHC 클래스 II 발현을 증가시킨다. MHC 클래스 II는 T 세포에게 항원을 제시하는 관련된 분자 (전형적으로 알파 및 베타 사슬을 함유하는 이종이량체)의 패밀리로서 알려져 있다. 본원에 사용된 바와 같이, MHC 클래스 II 발현은 비제한적으로 하기에 의해 인코딩된 폴리펩타이드를 포함하는, 임의 MHC 클래스 II 분자 또는 사슬의 발현을 지칭할 수 있다: 인간 유전자 HLA-DM 알파 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3108), HLA-DM 베타 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3109), HLA-DO 알파 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3111), HLA-DO 베타 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3112), HLA-DP 알파 1 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3113), HLA-DP 베타 1 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3115), HLA-DQ 알파 1 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3117), HLA-DQ 알파 2 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3118), HLA-DQ 베타 1 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3119), HLA-DQ 베타 2 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3120), HLA-DR 알파 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3122), HLA-DR 베타 1 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3123), HLA-DR 베타 3 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3125), HLA-DR 베타 4 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3126), 또는 HLA-DR 베타 5 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 3127). MHC 유전자가 집단마다 매우 가변적이며, 따라서 열거된 특정 유전자 및 서열은 단지 예시적이며 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아님이 본 기술분야의 숙련가에 의해 인식될 것이다.
일부 구현예에서, VEGF 길항제는 예컨대, 대조군 항체 (예컨대, 아이소타입 대조군)로 처리된 종양으로부터의 수지상 세포 상에서의 OX40L 발현과 비교하여, 종양내 수지상 세포 상에서의 OX40L 발현을 증가시킨다. OX40L (종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 4 또는 CD252로도 알려짐)은 OX40의 결합 파트너 또는 리간드로서 알려져 있다. OX40L 폴리펩타이드의 예는 비제한적으로 하기로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드: UniProt 승인 번호 P43488 및/또는 하기에 의해 인코딩된 폴리펩타이드를 포함한다: 유전자 TNFSF4 (예컨대, NCBI 유전자 ID 제 7292).
MHC 클래스 II 또는 OX40L 발현을 측정하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있으며, 이는 비제한적으로 FACS, 웨스턴 블롯, ELISA, 면역침전, 면역조직화학, 면역형광, 방사선면역분석, 도트 블롯팅, 면역검출 방법, HPLC, 표면 플라즈몬 공명, 광 분광법, 질량 분석법, HPLC, qPCR, RT-qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, 및 FISH, 및 이의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 수지상 세포는 골수성 수지상 세포이다. 다른 구현예에서, 수지상 세포는 비-골수성 수지상 세포 (예컨대, 림프구성 또는 형질세포양 수지상 세포)이다. 수지상 세포에 의해 발현된 세포-표면 항원, 및 골수성 및 비-골수성 수지상 세포를 구별하는 것은 본 기술분야에서 알려져 있다. 예를 들어, 수지상 세포는 CD45, CD11c, 및 MHC 클래스 II의 발현에 의해 확인될 수 있다. 이들은 이들의 유의미한 F4/80 및 Gr1 발현의 결여에 의해 다른 세포 유형 (예컨대, 대식세포, 호중구, 및 과립구성 골수성 세포)과 구별될 수 있다. 일부 구현예에서, 골수성 수지상 세포는 CD11b을 발현하는 수지상 세포이고, 비-골수성 수지상 세포는 유의미한 CD11b 발현이 결여된 수지상 세포이다. 골수성 및 비-골수성 수지상 세포의 추가 설명을 위해, 예컨대, 하기 문헌을 참고한다: Steinman, R.M. 및 Inaba, K. (1999) J. Leukoc. Biol. 66:205-8.
VEGF 수용체 분자
일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 VEGF 길항제이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 가용성 VEGF 수용체 또는 VEGF에 특이적으로 결합하는 가용성 VEGF 수용체 단편을 포함한다. 가장 잘 규명된 두 가지 VEGF 수용체는 VEGFR1 (Flt-1로도 알려짐) 및 VEGFR2 (KDR 및 쥣과 상동체의 경우 FLK-1으로도 알려짐)이다. 각 VEGF 패밀리 멤버에 대한 각 수용체의 특이성은 다르지만 VEGF-A는 Flt-1 및 KDR 모두에 결합한다. Flt-I 및 KDR 모두는 수용체 티로신 키나아제 (RTK)의 패밀리에 속한다. RTK는 다양한 생물학적 활성을 갖는 막통과 수용체의 거대한 패밀리를 포함한다. 적어도 19개의 구별되는 RTK 서브패밀리가 확인되어 왔다. 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 패밀리는 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 필수적인 수용체를 포함한다 (Yarden 및 Ullrich (1988) Ann. Rev. Biochem. 57:433-478; Ullrich 및 Schlessinger (1990) Cell 61:243-254). RTK의 고유의 기능은 리간드 결합시 활성화되며, 이는 수용체 및 다수의 세포 기질의 인산화를 야기하고, 이후에 다양한 세포 반응을 야기한다 (Ullrich & Schlessinger (1990) Cell 61:203-212). 따라서, 수용체 티로신 키나아제 매개된 신호 전달은 특이적 성장 인자 (리간드)와의 세포외 상호작용 이후, 전형적으로 수용체 이량체화, 고유한 단백질 티로신 키나아제 활성 및 수용체 인산전이에 의해 개시된다. 이에 의해 결합 부위가 세포내 신호 전달 분자를 위해 만들어지고, 적절한 세포 반응을 촉진하는 광범위한 세포질 신호전달 분자와의 복합체 형성을 야기한다. (예컨대, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 세포외 미세환경의 변화) Schlessinger 및 Ullrich (1992) Neuron 9:1-20를 참고한다. 구조적으로, Flt-1 및 KDR 모두는 세포외 도메인 내에 7개의 면역글로불린-유사 도메인, 단일 막통과 영역, 및 키나아제-삽입 도메인에 의해 중단된 공통 (consensus) 티로신 키나아제 서열을 갖는다. Matthews 등 (1991) PNAS USA 88:9026-9030; Terman 등 (1991) Oncogene 6:1677-1683. 세포외 도메인은 VEGF의 결합에 관여하며 세포내 도메인은 신호 전달에 관여한다.
VEGF에 특이적으로 결합하는, VEGF 수용체 분자, 또는 이의 단편은 VEGF 단백질에 결합하고 격리시킴으로써 그것이 신호전달하는 것을 방지하는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 어떤 구현예에서, VEGF 수용체 분자, 또는 이의 VEGF 결합 단편은 sFlt-1과 같이, 가용성 형태이다. 수용체의 가용성 형태는 VEGF에 결합함으로써 VEGF 단백질의 생물학적 활성에 대해 억제 효과를 발휘하며, 이로써 그것이 표적 세포의 표면 상에 존재하는 그의 천연 수용체에 결합하는 것을 방지한다. VEGF 수용체 융합 단백질이 또한 포함되며, 이의 예가 하기에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, VEGF 길항제는 키메라 VEGF 수용체 단백질이다. 키메라 VEGF 수용체 단백질은 적어도 2개의 상이한 단백질로부터 유래된 아미노산 서열을 갖는 수용체 분자이며, 이들 중 적어도 하나는 VEGF에 결합하고 이의 생물학적 활성을 억제할 수 있는, VEGF 수용체 단백질 (예컨대, flt-1 또는 KDR 수용체)이다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 키메라 VEGF 수용체 단백질은 단지 2개의 상이한 VEGF 수용체 분자로부터 유래된 아미노산 서열로 구성되지만; flt-1 및/또는 KDR 수용체의 세포외 리간드-결합 영역로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 모두의 Ig-유사 도메인을 포함하는 아미노산 서열은 다른 무관한 단백질로부터의 아미노산 서열, 예를 들어, 면역글로불린 서열에 연결될 수 있다. Ig-유사 도메인이 조합되는 다른 아미노산 서열은 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 쉽게 자명할 것이다. 키메라 VEGF 수용체 단백질의 예는, 예컨대, 가용성 Flt-1/Fc, KDR/Fc, 또는 FLt-1/KDR/Fc (VEGF Trap으로도 알려짐)를 포함한다. (예를 들어 PCT 출원 공개 제 WO97/44453호 참고).
본 발명의 가용성 VEGF 수용체 단백질 또는 키메라 VEGF 수용체 단백질은 막통과 도메인을 통해 세포의 표면에 고정되지 않은 VEGF 수용체 단백질을 포함한다. 그와 같이, 키메라 수용체 단백질을 포함하는 VEGF 수용체의 가용성 형태는, VEGF에 결합하고 이를 불활성화할 수 있긴 하지만, 막통과 도메인을 포함하지 않고, 따라서 일반적으로 상기 분자가 발현되는 세포의 세포막과 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, VEGF 길항제 (I, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)은 유전자 요법에 의해 투여된다. 예를 들어, 1996년 3월 14일에 공개된 WO 제96/07321호를 참고하며, 이는 세포내 항체를 생성하는 유전자 요법의 용도에 관한 것이다. 환자의 세포 내로 핵산 (선택적으로 벡터 내에 함유됨)을 얻은 2가지 주요 방법이 있다; 생체내 및 생체외. 생체내 전달의 경우, 핵산은 환자 내로, 일반적으로 항체를 필요로 하는 부위에, 직접 주사된다. 생체외 치료의 경우, 환자의 세포는 제거되고, 핵산은 이러한 단리된 세포 내로 도입되며, 상기 변형된 세포는 직접 투여되거나, 또는, 예를 들어, 다공성 막 내에 캡슐화되어 환자 내로 투여된다 (예컨대 U.S. 특허 제 4,892,538호 및 제5,283,187호 참고). 핵산을 생존가능한 세포 내로 도입하는데 이용가능한 다양한 기술이 있다. 상기 기술은 핵산이 의도된 숙주의 세포에서, 시험관내에서, 또는 생체내에서 배양된 세포 내로 전달되는지 여부에 따라 달라진다. 핵산을 시험관내에서 포유동물 세포로 전달하는데 적합한 기술은 리포좀, 전기천공, 미세주사, 세포 융합, DEAE-덱스트란, 칼슘 포스페이트 침전 방법 등의 사용을 포함한다. 유전자의 생체외 전달을 위해 일반적으로 사용되는 벡터는 레트로바이러스이다. 현재 바람직한 생체내에서 핵산 전달 기술은 바이러스 벡터 (예컨대, 아데노바이러스, 단순 포진 I 바이러스, 또는 아데노-연관된 바이러스) 및 지질-기반 시스템 (유전자의 지질-매개된 전달을 위한 유용한 지질은, 예를 들어 DOTMA, DOPE 및 DC-Chol임)을 포함한다. 일부 상황에서, 핵산 공급원에게 표적 세포를 표적화하는 제제, 예컨대 세포 표면 막 단백질 또는 표적 세포에 특이적인 항체, 표적 세포 상의 수용체에 대한 리간드 등을 제공하는 것이 바람직하다. 리포좀이 이용되는 경우, 엔도시토시스와 연관된 세포 표면 막 단백질에 결합하는 단백질이 표적화를 위해 및/또는 흡수를 촉진하기 위해 사용될 수 있으며, 이는, 예컨대 특정한 세포 유형에 반응하는 캡시드 단백질 또는 이의 단편, 주기에서 내재화를 겪는 단백질에 대한 항체, 및 세포내 국재화를 표적으로 하고 세포내 반감기를 향상시키는 단백질이다. 수용체-매개된 엔도시토시스의 기술은, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Wu 등, J. Biol . Chem . 262:44294432 (1987); 및 Wagner 등, Proc. Natl . Acad . Sci . USA 87:3410-3414 (1990). 현재 공지된 유전자 제조 및 유전자 요법 프로토콜의 검토를 위해, 하기 문헌을 참고한다: Anderson 등, Science 256:808-813 (1992). 또한 WO 93/25673호 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참고한다.
항-VEGF 항체
일부 구현예에서, 항-혈관신생제는 VEGF 길항제이다. 일부 구현예에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 인간 또는 인간화된 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 단일클론 항체일 수 있다.
VEGF 항체의 생산을 위해 사용되는 VEGF 항원은, 예컨대, VEGF165 분자뿐만 아니라 VEGF의 다른 동형 또는 원하는 에피토프를 함유하는 이의 단편일 수 있다. 일 구현예에서, 원하는 에피토프는 베바시주맙에 의해 인식되는 에피토프이며, 이는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1와 동일한 에피토프 (본원에 정의된 "에피토프 A.4.6.1"로서 알려짐)에 결합한다. 본 발명의 항-VEGF 항체를 생성하는데 유용한 VEGF의 다른 형태는 본 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
인간 VEGF는 혼성화 프로브로서 소 VEGF cDNA를 이용하여, 인간 세포로부터 제조된 cDNA 라이브러리를 먼저 스크리닝함으로써 수득되었다. 상기 Leung 등 (1989) Science, 246:1306. 이에 의해 확인된 cDNA는 소 VEGF에 95%를 초과하는 상동성을 갖는 165-아미노산 단백질을 인코딩하며; 이 165-아미노산 단백질은 전형적으로 인간 VEGF (hVEGF) 또는 VEGF165로 지칭된다. 인간 VEGF의 유사분열촉진 활성은 인간 VEGF cDNA를 포유동물 숙주 세포에서 발현함으로써 확인되었다. 인간 VEGF cDNA로 형질감염된 세포에 의해 조정된 배지는 모세관 내피 세포의 증식을 촉진한 반면, 대조군 세포는 그렇지 못했다. 상기 Leung 등 (1989) Science. 또한 재조합 DNA 기술을 통해 VEGF를 클론하고 발현하기 위해 더 노력을 하였다. (참고: 예를 들면, Ferrara, Laboratory Investigation 72:615-618 (1995), 및 내부에 언급된 문헌을 참고한다).
VEGF는 선택적 RNA 스플라이싱으로부터 비롯되는 다수의 동종이량체 형태 (단량체 당 121, 145, 165, 189, 및 206 아미노산)로서 다양한 조직에서 발현된다. VEGF121는 헤파린에 결합하지 않는 가용성 미토겐이며; VEGF의 형태가 더 길수록 더 높은 친화성으로 헤파린에 결합한다. VEGF의 헤파린-결합 형태는 플라스민에 의해 카복시 말단에서 절단되어 VEGF의 확산성 형태(들)를 방출할 수 있다. 플라스민 절단 후 확인된 카복시 말단의 펩타이드의 아미노산 시퀀싱은 Arg110-Ala111이다. 아미노 말단 "코어" 단백질, 동종이량체로서 단리된 VEGF (1-110)는 온전한 VEGF165 동종이량체와 비교하여 유사한 친화성으로 중화 단일클론 항체 (예컨대 4.6.1 및 3.2E3.1.1로서 지칭된 항체) 및 VEGF 수용체의 가용성 형태에 결합한다.
VEGF와 구조적으로 관련된 몇 가지 분자들이 또한 최근에 확인되어 왔으며, 이는 태반 성장 인자 (PIGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 VEGF-E를 포함한다. Ferrara 및 Davis-Smyth (1987) Endocr. Rev., supra; Ogawa 등 J. Biological Chem. 273:31273-31281 (1998); Meyer 등 EMBO J., 18:363-374 (1999). 수용체 티로신 키나아제, Flt-4 (VEGFR-3)는, VEGF-C 및 VEGF-D에 대한 수용체로서 확인되어 왔다. Joukov 등 EMBO. J. 15:1751 (1996); Lee 등 PNAS USA 93:1988-1992 (1996); Achen 등 (1998) PNAS USA 95:548-553. VEGF-C는 림프 혈관신생의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. Jeltsch 등 Science 276:1423-1425 (1997).
두 가지 VEGF 수용체, Flt-1 (VEGFR-1로도 불림) 및 KDR (VEGFR-2로도 불림)이 확인되어 왔다. Shibuya 등 (1990) Oncogene 8:519-527; de Vries 등 (1992) Science 255:989-991; Terman 등 (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579-1586. 뉴로필린-1은 선택적인 VEGF 수용체이고, 헤파린-결합 VEGF 동형에 결합할 수 있는 것으로 나타났다 (Soker 등 (1998) Cell 92:735-45).
본 발명의 방법에서 유용한 항-VEGF 항체는 VEGF에 충분한 친화성 및 특이성으로 결합하고 VEGF의 생물학적 활성을 감소시키거나 억제할 수 있는, 임의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 항-VEGF 항체는 일반적으로 VEGF-B 또는 VEGF-C와 같은 다른 VEGF 유사체, 또는 PlGF, PDGF, 또는 bFGF와 같은 다른 성장 인자에 결합하지 않을 것이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 항-VEGF 항체는, 비제한적으로, 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1와 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체; 하기 문헌에 따라 생성된 재조합 인간화된 항-VEGF 단일클론 항체를 포함한다: Presta 등 (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. 일 구현예에서, 항-VEGF 항체는 "rhuMAb VEGF" 또는 "AVASTIN®"로도 알려진 "베바시주맙 (BV)"이다. 그것은 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 쥣과 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성-결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분을 포함하는, 베바시주맙의 아미노산 서열의 약 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 상기 서열의 약 7%는 쥣과 항체 A4.6.1로부터 유래된다.
베바시주맙 (AVASTIN®)은 FDA에 의해 승인된 최초의 항-혈관신생 요법이었으며, 전이성 결장암 (정맥내 5-FU-기반 화학요법과 조합된 1차 및 2차 치료), 진행된 비-편평, 비소 세포 폐암 (NSCLC) (카보플라틴 및 파클리탁셀과 조합된 절제불가능한, 국소 진행된, 재발성 또는 전이성 NSCLC의 일차 치료) 및 전이성 HER2-음성 유방암 (파클리탁셀과 조합된 이전에 치료받지 않은, 전이성 HER2-음성 유방암)의 치료용으로 승인되어 있다.
베바시주맙 및 다른 인간화된 항-VEGF 항체는 또한 하기에 더 기재되어 있다: 미국 특허 제 6,884,879호 (2005년 2월 26일에 발행됨). 부가적인 항체는 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예컨대, G6-31, B20-4.1)를 포함하고, 이는 하기에 기재된 바와 같고: PCT 공개 제 WO2005/012359, PCT 공개 제 WO2005/044853호, 및 U.S. 특허 출원 제60/991,302호를 참고하며, 이들 특허 출원의 개시내용은 참고로 본원에 명확하게 통합되어 있다. 부가적인 항체의 경우, 미국 특허 제 7,060,269호, 제6,582,959호, 제6,703,020호; 제6,054,297호; WO 제98/45332호; WO 제96/30046호; WO 제94/10202호; EP 제0666868B1호; 미국 특허 출원 공개 제 2006009360호, 제20050186208호, 제20030206899호, 제20030190317호, 제20030203409호, 및 제20050112126호; 및 Popkov 등, Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)를 참고한다. 다른 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I191, K101, E103, 및 C104를 포함하거나, 대안적으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 및 Q89를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214); 및/또는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215).
일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 (a) GYTFTNYGMN (서열식별번호:216)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WINTYTGEPTYAADFKR (서열식별번호:217)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) YPHYYGSSHWYFDV (서열식별번호:218)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) SASQDISNYLN (서열식별번호:219)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) FTSSLHS (서열식별번호:220)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYSTVPWT (서열식별번호:221)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기에 기재된 항체의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 제 6,884,879호. 일부 구현예에서, 항-VEGF 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 1, 2, 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214) 및/또는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 1, 2, 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215).
본 발명에 따른 "G6 시리즈 항체"는 하기 도면 중 어느 하나에 따른 G6 항체 또는 G6-유래된 항체의 서열로부터 유래된 항-VEGF 항체이다: PCT 공개 제 WO2005/012359의 도 7,24-26, 및 34-35, 그의 전체 개시내용은 참고로 본원에 명확하게 통합되어 있다. 또한 PCT 공개 제 WO2005/044853호를 참고하며, 그의 전체 개시내용은 참고로 본원에 명확하게 통합되어 있다. 일 구현예에서, G6 시리즈 항체는 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합한다.
이 발명에 따른 "B20 시리즈 항체"는 하기 도면 중 어느 하나에 따른 B20 항체 또는 B20-유래된 항체의 서열로부터 유래된 항-VEGF 항체이다: PCT 공개 제 WO2005/012359의 도 27-29, 그의 전체 개시내용은 참고로 본원에 명확하게 통합되어 있다. 또한 PCT 공개 제 WO2005/044853호, 및 U.S. 특허 출원 제60/991,302호를 참고하며, 이들 특허 출원의 개시내용은 참고로 본원에 명확하게 통합되어 있다. 일 구현예에서, B20 시리즈 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, 및 C104를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합한다.
본 발명에 따른 "기능적 에피토프"는 항체의 결합에 효과적으로 기여하는 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다. 상기 효과적으로 기여하는 항원의 잔기 중 어느 하나의 돌연변이 (예를 들어, 알라닌에 의한 야생형 VEGF의 돌연변이 또는 상동체 돌연변이)는 항체의 결합을 파괴할 것이며, 이로써 항체의 상대적 친화성 비율 (IC50돌연변이체 VEGF/IC50야생형 VEGF)은 5보다 더 클 것이다 (WO2005/012359의 실시예 2 참고). 일 구현예에서, 상대적 친화성 비율은 용액 결합 파아지 디스플레이 ELISA에 의해 결정된다. 요약하면, 96-웰 Maxisorp 면역플레이트 (NUNC)를 PBS 중의 2 μg/ml의 농도의 시험될 항체의 Fab 형태로 4ºC에서 밤새 코팅하고, 실온에서 2시간 동안 PBS, 0.5% BSA, 및 0.05% Tween20 (PBT)으로 차단한다. 파아지를 디스플레이하는 hVEGF 알라닌 점 돌연변이체 (잔기 8-109 형태) 또는 야생형 hVEGF (8-109)의 PBT 중의 연속 희석물을 먼저 실온에서 15분간 상기 Fab-코팅된 플레이트 상에서 배양하고, 상기 플레이트를 PBS, 0.05% Tween20 (PBST)으로 세척한다. 결합된 파아지를 PBT에서 1:5000으로 희석된 항-M13 단일클론 항체 호스래디쉬 퍼옥시다아제 (Amersham Pharmacia) 접합체로 검출하고, 약 5분간 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, Md.) 기질로 현상하며, 1.0 M H3PO4로 ??칭하고, 450 nm에서 분광측정법으로 판독한다. IC50 값의 비율 (IC50,ala/IC50,wt)은 결합 친화성의 감소 배수 (상대적 결합 친화성)를 나타낸다.
III. OX40 결합 효능제
개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함한다.
OX40 결합 효능제는, 예를 들면, OX40 효능제 항체 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체), OX40L 효능제 단편, OX40 올리고머성 수용체, 및 OX40 면역부착소를 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 삼량체 OX40L-Fc 단백질이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 효능제 단편이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 전장 인간 IgG1 항체이다. 본 명세서에서 기재된 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체) 중 임의 것은 the 본원에서 기재된 방법, 용도, 및/또는 키트 중 임의 것에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전의 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여 CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 CD4+ 효과기 T 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 IFN-γ이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 IFN-γ이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제를 저해한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생산이다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 OX40를 발현시키는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달을 모니터링하여 검출된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 결실 항-인간 OX40 항체이다 (예를 들면, 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실함). 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 시험관내에서 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실한다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 결실은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합하고 인간 효과기 세포 기능을 활성화하여 ADCC를 매개한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합하고 인간 효과기 세포 기능을 활성화하여 식균작용을 매개한다. 예시적인 인간 효과기 세포는, 예를 들면, 대식세포, 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 중성구를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 대식세포이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 기능적 Fc 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC이다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 식균작용이다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC 및 식균작용이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG4이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.4nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.5nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 방사선면역검정을 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 인간 OX40에 결합하는 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 1 nM이하의 치환도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.4nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.5nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 방사선면역검정을 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40 및 사이노몰구스 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 결합은 FACS 검정을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에의 결합은 약 0.2 ug/ml의 EC50를 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에의 결합은 약 0.3 ug/ml 이하의 EC50를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이노몰구스 OX40에의 결합은 약 1.5 ug/ml의 EC50를 갖는다. 일부 구현예에서, 사이노몰구스 OX40에의 결합은 약 1.4 ug/ml의 EC50를 갖는다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 랫트 OX40 또는 마우스 OX40에 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 결실 항-인간 OX40 항체이다 (예를 들면, 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실함). 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 결실은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합하고 인간 효과기 세포 기능을 활성화하여 ADCC를 매개한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합하고 인간 효과기 세포 기능을 활성화하여 식균작용을 매개한다. 예시적인 인간 효과기 세포는, 예를 들면, 대식세포, 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 중성구를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 대식세포이다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 NK 세포이다. 일부 구현예에서, 고갈은 세포자멸사에 의한 것이 아니다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 기능적 Fc 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC이다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 식균작용이다. 일부 구현예에서, 기능적 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC 및 식균작용이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG4이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 세포자멸사 하기에서 세포자멸사를 유도하지 않는다: OX40-발현 세포 (예를 들면, Treg). 일부 구현예에서, 세포자멸사은, 예를 들면, 세포자멸사가 아넥신 V 및 프로프로듐 아이오다이드 염색된 Treg를 사용하여 일어났는지를 결정하여 30ug/ml의 항체 농도를 사용하여 분석된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 처리 전의 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여) CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 CD4+ 효과기 T 세포로 감마 인터페론 생산을 증가시켜서 CD4+ 효과기 T 세포 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전의 종양내 (침투하는) CD4+ T 세포의 수와 비교하여 종양내 (침투하는) CD4+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포의 총 수, 또는 예를 들면, CD45+ 세포 중 CD4+ 세포의 백분율)를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전에 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD4+ T 세포의 수와 비교하여 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD4+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD4+ 세포를 발현시키는 총 감마 인터페론, 또는 예를 들면, 총 CD4+ 세포 중 CD4+ 세포를 발현시키는 감마 인터페론의 백분율)을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전의 종양내 (침투하는) CD8+ T 효과기 세포의 수와 비교하여 종양내 (침투하는) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD8+ 효과기 T 세포의 총 수, 또는 예를 들면, CD45+ 세포 중 CD8+의 백분율)을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전에 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD8+ T 세포의 수와 비교하여 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, 총 CD8+ 세포에서 감마 인터페론을 발현시키는 CD8+ 세포의 백분율)를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시켜서 기억 T 세포 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들면, 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제 (예를 들면, 효과기 T 세포 증식 및/또는 효과기 T 세포 사이토카인 분비)를 감소시켜서 Treg 기능을 저해한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 종양내 (침투하는) Treg의 수 (예를 들면, Treg의 총 수 또는 예를 들면, CD4+ 세포 중 Fox3p+ 세포의 백분율)를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 (예를 들면, 야생형 IgG1에서 효과기 기능과 비교하여) 효과기 기능을 증가시키기 위해 조작된다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 대한 증가된 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없다. 예를 들면, 그와 같은 항체 중 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 이등분한 올리고당을 포함하고, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 일부 구현예에서, 항체는 ADCC, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334에서의 치환 (잔기의 EU 넘버링)을 개선하는 1 종 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40를 발현시키는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달을 모니터링하여 검출된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 2 주 동안 40 ℃에서의 처리 후에 안정하다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 효과기 세포에 결합하고, 예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR (예를 들면, 활성 FcγR)에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 ADCC 효과기 기능을 수행하고 (수행할 수 있다). 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 식균작용 효과기 기능을 수행하고 (수행할 수 있다).
일부 구현예에서, 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이 (예를 들면, DANA 돌연변이)를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기: 줄어든 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식). 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이 (예를 들면, DANA 돌연변이)를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 갖지 않는다: 실질적인 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식).
일부 구현예에서, 항체 가교결합은 항-인간 OX40 효능제 항체 기능을 위해 필요하다. 일부 구현예에서, 기능은 CD4+ 효과기 T 세포 증식의 자극이다. 일부 구현예에서, 항체 가교결합은 단단한 표면 (예를 들면, 세포 배양판) 상에 부착된 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공하여 결정된다. 일부 구현예에서, 항체 가교결합은 항체의 IgG1 Fc부 (예를 들면, DANA 돌연변이)에서 돌연변이를 도입하고 돌연변이체 항체의 기능을 시험하여 결정된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하기 위해 OX40L와 경쟁한다. 일부 구현예에서, OX40L의 부가는 시험관내 검정에서 항-인간 OX40 항체 기능을 향상시키지 않는다.
또 다른 구현예에 따르면, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기 특성 중 임의 하나, 임의 조합, 또는 모두를 포함한다: (1) 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 약 0.4 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 약 0.5nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 결합 친화도는 방사선면역검정을 사용하여 결정됨; (2) 인간 OX40 및 사이노몰구스 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 결합은 FACS 검정을 사용하여 결정됨, (3) 약 0.2 ug/ml의 EC50으로 인간 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 약 0.3 ug/ml 이하의 EC50으로 인간 OX40에 결합함, 일부 구현예에서, 약 1.5 ug/ml의 EC50으로 사이노몰구스 OX40 에 결합함, 일부 구현예에서, 약 1.4 ug/ml의 EC50으로 사이노몰구스 OX40 에 결합함, (4) 랫트 OX40 또는 마우스 OX40에 실질적으로 결합하지 않음, (6) 항-인간 OX40 항체를 결실함 (예를 들면, 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실함), 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 효과기 T 세포 및/또는 Treg 세포임, (7) 예를 들면, (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 처리 전의 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여) CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 CD4+ 효과기 T 세포로 감마 인터페론 생산을 증가시켜서 CD4+ 효과기 T 세포 기능를 향상시킴, (8) 예를 들면 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포로 사이토카인 생산을 증가시켜서 기억 T 세포 기능을 향상시킴, (9) 예를 들면, 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제 (예를 들면, 효과기 T 세포 증식 및/또는 효과기 T 세포 사이토카인 분비)를 감소시켜서 Treg 기능을 억제함. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포임, (10) OX40를 발현시키는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시킴 (일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달을 모니터링하여 검출됨), (11) 2 주 동안 40 ℃에서의 처리 후에 안정함, (12) 인간 효과기 세포에 결합함, 예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합함, (13) 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체 (예를 들면, N297G)는 줄어든 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식)를 가지는데, 이것은 천연 서열 IgG1 Fc부를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체에 대한 것임, 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체 (예를 들면, N297G)는 실질적인 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식)을 가지지 않음, (14) (예를 들면, Fc 수용체 결합에 의한) 항체 가교결합은 항-인간 OX40 효능제 항체 기능에 필요함.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:26으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 10, 11, 12, 13 또는 14; (c) 서열식별번호:4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 서열식별번호:4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열식별번호:230)이 아니다.일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열식별번호:231)이 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열식별번호:232)이 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열식별번호:230)이 아니다.일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열식별번호:231)이 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열식별번호:232)이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열식별번호:232)이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:175로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열식별번호:230)이 아니다.일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열식별번호:231)이 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열식별번호:232)이 아니다.
상기 치환의 모든 가능한 조합은 서열식별번호:172, 173, 174 및 175의 공통 서열에 의해 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:42로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:42로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호: 42, 43, 또는 44로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:178로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
상기 구현예 중 임의 것에서, 항-OX40 효능제 항체는 인간화된다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 상기 구현예 중 임의 것과 같이 또는 도 11에서 구현예 중 임의 것에 대해 HVR을 포함하고, 및 추가로, 수용체 인간 프레임워크, 예를 들면 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-OX40 항체는 상기 구현예 중 임의 것과 같이 HVR을 포함하고, 추가로, 도 11에서 보여진 바와 같이 FR 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233, 또는 234의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233, 또는 234 에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열식별번호에 있는 VH 서열을 포함한다: 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233, 또는 234 (상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 하기의 서열식별번호에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열식별번호에서 VL 서열을 포함한다: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:56에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56에 있는 VH 서열을 포함한다(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:57의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:57에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호: 57에서 VL 서열을 포함한다(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:179의 아미노산 서열 에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:179에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:179에 있는 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:180의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호: 180에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:180에서 VL 서열을 포함한다(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94의 아미노산 서열 에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:94에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94에 있는 VH 서열을 포함한다(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:95의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:95에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:95에서 VL 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:96의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:96에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:96에 있는 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:97의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열식별번호:97에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:97(에서 VL 서열을 포함한다상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열식별번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 하기의 서열식별번호에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열식별번호에 있는 VH 서열을 포함한다: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 하기의 서열식별번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 하기의 서열식별번호에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열식별번호에서 VL 서열을 포함한다: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149(상기 서열의 번역후 변형을 포함함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:56 및 서열식별번호:57, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함) 에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:58 및 서열식별번호:59, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함) 에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:60 및 서열식별번호:61, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:62 및 서열식별번호:63, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:64 및 서열식별번호:65, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:66 및 서열식별번호:67, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:68 및 서열식별번호:69, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:70 및 서열식별번호:71, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:72 및 서열식별번호:73, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:74 및 서열식별번호:75, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:76 및 서열식별번호:77, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:78 및 서열식별번호:79, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:80 및 서열식별번호:81, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:82 및 서열식별번호:83, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:84 및 서열식별번호:85, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:86 및 서열식별번호:87, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:88 및 서열식별번호:89, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:90 및 서열식별번호:91, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:92 및 서열식별번호:93, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:94 및 서열식별번호:95, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:96 및 서열식별번호:97, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:98 및 서열식별번호:99, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:100 및 서열식별번호:101, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:108 및 서열식별번호:109, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:114 및 서열식별번호:115, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:116 및 서열식별번호:117, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:233 및 서열식별번호:65, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:234 및 서열식별번호:69, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:118 및 서열식별번호:119, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:120 및 서열식별번호:121, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:122 및 서열식별번호:123, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:124 및 서열식별번호:125, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:126 및 서열식별번호:127, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:128 및 서열식별번호:129, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:130 및 서열식별번호:131, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:132 및 서열식별번호:133, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:134 및 서열식별번호:135, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:136 및 서열식별번호:137, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:138 및 서열식별번호:139, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:140 및 서열식별번호:141, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:142 및 서열식별번호:143, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:144 및 서열식별번호:145, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호:146 및 서열식별번호:147, 각각(서열들의 번역후 변형을 포함함)에서 VH 및 VL 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 제공되고, 상기 항체는 상기에서 제공된 구현예 중 임의 구현예에서와 같은 VH, 및 상기에서 제공된 구현예 중 임의 구현예에서와 같은 VL을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 제공된 항-인간 OX40 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 항체는 항-인간 OX40 효능제 항체이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제 (예를 들면, OX40 효능제 항체)는 MEDI6383가 아니다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제 (예를 들면, OX40 효능제 항체)는 MEDI0562가 아니다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: U.S. 특허 번호 7,550,140(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYTMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRYSQVHYALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호:183) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄: DIVMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:184). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 008의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 008의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: U.S. 특허 번호 7,550,140. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기의 서열을 포함한다:
DIQMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:185). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 SC02008의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 SC02008의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: U.S. 특허 번호 7,550,140. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄: EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSAIGTGGGTYYADSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDNVMGLYWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호:186) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:187). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 023의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 023의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,550,140.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: U.S. 특허 번호 7,960,515(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARESGWYLFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:188) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPPTFGGGTKVEIK (서열식별번호:189). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 11D4의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,960,515. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 11D4의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,960,515.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: U.S. 특허 번호 7,960,515. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDQSTADYYFYYGMDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:190) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: EIVVTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK (서열식별번호:191). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 18D8의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,960,515. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 18D8의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,960,515.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: WO 2012/027328(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCANPYYDYVSYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호:192) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYLYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQHYSTPRTFGQGTKLEIK (서열식별번호:193). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 hu106-222의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: WO 2012/027328. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 hu106-222의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: WO 2012/027328.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: WO 2012/027328. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEYEFPSHDMSWVRQAPGKGLELVAAINSDGGSTYYPDTMERRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYDDYYAWFAYWGQGTMVTVSS (서열식별번호:194) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQAPRLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRELPLTFGGGTKVEIK (서열식별번호:195). 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 Hu119-122의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다: WO 2012/027328. 일부 구현예에서, 항체는 하기에서 기재된 바와 같이 항체 Hu119-122의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다: WO 2012/027328.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: WO 2013/028231(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄: MYLGLNYVFIVFLLNGVQSEVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVNGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTWGEVFYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYITCNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호:196) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄: MRPSIQFLGLLLFWLHGAQCDIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKSSQDINKYIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:197). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: MYLGLNYVFIVFLLNGVQSEVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVNGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTWGEVFYFDYWGQGTTLTVSS (서열식별번호:198) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: MRPSIQFLGLLLFWLHGAQCDIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKSSQDINKYIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLTFGAGTKLELK (서열식별번호:199). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/028231에서 기재된 바와 같이 항체 Mab CH 119-43-1의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/028231에서 기재된 바와 같이 항체 Mab CH 119-43-1의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: WO 2013/038191(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTSVTVSS (서열식별번호:200) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIKR (서열식별번호:201). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/038191에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/038191에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2013/038191에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFKDYTMHWVKQSHGKSLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDKATLTVDKSSSTAYMEFRSLTSEDSAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGAGTTVTVSP (서열식별번호:202) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIVMTQSHKFMSTSLGDRVSITCKASQDVGAAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGGGSGTDFTLTISNVQSEDLTDYFCQQYINYPLTFGGGTKLEIKR (서열식별번호:203). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/038191에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2013/038191에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 하기에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다: WO 2014/148895A1(이것은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:204) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:205). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:204) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:206). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서 OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:207) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:205). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:207) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:206). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATLTSDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:208) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:205). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATLTSDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호:208) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열식별번호:206). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWMGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:209) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:210). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWMGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:209) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:211). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:212) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:210). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:212) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:211). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:213) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:210). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열식별번호:213) 및/또는 하기의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열식별번호:211). 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO 2014/148895A1에서 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 L106 BD (Pharmingen Product # 340420)이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 L106 (BD Pharmingen Product # 340420)의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 L106 (BD Pharmingen Product # 340420)의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 ACT35 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073)이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 ACT35 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073)의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 ACT35 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073)의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 MEDI6469이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI6469의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI6469의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 MEDI0562이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI0562의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI0562의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 상기에서 제시된 OX40 효능제 항체 중 임의 하나와 동일한 에피토프에 결합하는 효능제 항체이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 기능적 Fc 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG4이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 (예를 들면, 야생형 IgG1에서 효과기 기능과 비교하여) 효과기 기능을 증가시키기 위해 조작된다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 대한 증가된 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없다. 예를 들면, 그와 같은 항체 중 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 이등분한 올리고당을 포함하고, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 일부 구현예에서, 항체는 ADCC, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334에서의 치환 (잔기의 EU 넘버링)을 개선하는 1 종 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
본원에서 기재된 방법에서 유용한 OX40 효능제는 항체로 제한되는 것으로 결코 의도되지 않는다. 비-항체 OX40 효능제가 고려되고 당해기술에서 잘 알려져 있다.
상기에서 기재된 바와 같이, OX40L (CD134L로도 공지됨)는 OX40에 대한 리간드로서 쓰인다. 이와 같이, 일부 또는 모두의 OX40L의 일부 또는 모두를 제공하는 효능제는 OX40 효능제로서 쓰일 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다. OX40L의 세포외 도메인의 예는 OX40-결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하지만, 단백질의 다른, 불용성 도메인, 예를 들면, 막통과 도메인이 없는 가용성 형태의 OX40L일 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L에 결합할 수 있는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는, 예를 들면, 그것의 유효성, 반감기, 또는 다른 원하는 특성을 증가시키기 위해 또 다른 단백질 도메인에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 면역글로불린 Fc 도메인에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 하기에서 기재된 OX40 효능제 중 임의 하나일 수 있다: U.S. 특허 번호 7,696,175.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 올리고머성 또는 다량체 분자일 수 있다. 예를 들면, OX40 효능제는, 단백질이 올리고머화되도록 하는 1 종 이상의 도메인 (예를 들면, 류신 지퍼 도메인)을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 1 종 이상의 류신 지퍼 도메인에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 하기에서 기재된 OX40 효능제 중 임의 하나일 수 있다: 유럽 특허 번호 EP0672141 B1.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 삼량체 OX40L 융합 단백질일 수 있다. 예를 들면, OX40 효능제는 면역글로불린 Fc 도메인 및 삼량체화 도메인 (이소류신 지퍼 도메인을 비제한적으로 포함)에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 하기일 수 있다: 하기에서 기재된 OX40 효능제 중 임의 하나: 국제공개 No. WO2006/121810, 예컨대 OX40 면역부착소. 일부 구현예에서, OX40 면역부착소 삼량체 OX40-Fc 단백질일 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 MEDI6383이다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의 것에 따른 항-OX40 항체는 키메라성, 인간화된 또는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항체는 본원에서 정의된 바와 같이 전장 항체, 예를 들면, 온전한 IgG1 항체 또는 다른 항체 클래스 또는 아이소타입이다. 일부 구현예에서, 항체는 전장 온전한 IgG4 항체이다.
IV. 항체 준비
상기 구현예 중 임의 것에 따른 항-혈관신생 항체 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 및/또는 항-OX40 항체는 아래의 섹션 1-7에서 기재된 바와 같이 단독으로 또는 함께 특징 중 임의 것을 편입할 수 있다:
1. 항체 친화도
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 항체는 하기의 해리 상수 (Kd)를 갖는다: ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들면 from 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, from 10-9 M 내지 10-13 M).
일 구현예에서, Kd은 방사선표지된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 측정된다. 일 구현예에서, RIA은 관심 항체 및 그것의 항원의 Fab 버전으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 적정 시리즈의 비표지된 항원의 존재 하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시킨 후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 포획함으로써 측정된다 (참고: 예를 들면, Chen 등, J. Mol . Biol. 293:865-881(1999)). 검정 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)를 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs) 5 μg/ml로 밤새 코팅한 후, PBS 중 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 실온 (대략 23°C)에서 2 내지 5 시간 동안 차단한다. 비-흡착 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원을 목적하는 Fab의 연속 희석물과 혼합한다 (예를 들면, 하기 참고에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치하는 Fab: Presta 등, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 이후, 목적하는 Fab를 밤새 인큐베이션하지만; 인큐베이션은 평형에 도달하였음을 보장하기 위해 더 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 (예를 들면, 1 시간 동안) 인큐베이션을 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 이후, 상기 용액을 제거하고, 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세정한다. 플레이트가 건조되면, 150 μl/웰의 섬광 물질 (MICROSCINT-20 TM; Packard)을 부가하고, 플레이트를 10 분 동안 TOPCOUNT TM 감마 계수기 (Packard) 상에서 카운트한다. 최대 결합의 20% 미만 또는 20%를 제공하는 각각의 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에 사용하기 위해 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, Kd는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용하는 검정은 ~10 반응 유닛 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25 ℃에서 수행된다. 일 구현예에서, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급자 설명서에 따라서 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)에 의해 활성화된다. 항원을 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8을 사용하여 5 μg/ml (~0.2 μM)가 되도록 희석한 후 5 μl/분의 유속으로 주입하여 대략 10 반응 유닛 (RU)의 커플링된 단백질을 달성한다. 항원의 주입 후, 미반응된 그룹을 차단하기 위해 1 M 에탄올아민을 주입한다. 동력학 측정을 위해, Fab의 2-배 연속 희석물 (0.78 nM 내지 500 nM)을 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)를 갖는 PBS에서 25 ℃에서 대략 25 μl/분의 유속으로 주입한다. 회합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff)는 회합 및 해리 센서그램을 동시에 핏팅함으로써 단순 1 대 1 랑뮤어 결합 모델 (one-to-one Langmuir binding model) (BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비 koff/kon로 계산된다. 예를 들면, Chen 등, J. Mol . Biol . 293:865-881 (1999)을 참고한다. 회합 속도(on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106 M-1 s-1을 초과하는 경우, 회합 속도는 교반된 큐벳과 함께 정지-유동(stop-flow) 구비된 분광측정기 (Aviv Instruments) 또는 8000-시리즈 SLM-AMINCO TM 분광측정기 (ThermoSpectronic)과 같은 분광측정기에서 측정될 때 증가 농도의 항원의 존재 하에 PBS, pH 7.2 중 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25 ℃에서의 형광 방출 세기 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)에서의 증가 또는 감소를 측정하는 형광성 켄칭 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은, 비제한적으로, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 다른 단편을 포함한다. 어떤 항체 단편의 검토를 위해, Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003). scFv 단편의 검토를 위해, 예를 들면, Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg 및 Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참고하며; 또한 WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참고한다. 회수(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참고한다.
디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 등, Nat. Med . 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444-6448 (1993)을 참고한다. 트리아바디 및 테트라바디가 또한 하기 참고에 기재된다: Hudson 등, Nat. Med. 9:129-134 (2003).
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은, 본원에 기재된 바와 같이, 비제한적으로, 온전한 항체의 단백분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주세포 (예를 들면 이. 콜리 또는 파아지)에 의한 생산을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3. 키메라 및 인간화된 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 키메라 항체이다. 어떤 키메라 항체는, 예를 들면, 하기 참고에 기재된다: U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등, Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984)). 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역 (예를 들면, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유도된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 서브클래스가 모 항체의 것으로부터 변화된 "클래스 스위칭된" 항체이다. 키메라 항체는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간에 대한 면역원성을 감소시키도록 인간화되는 한편, 친계 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는, HVR, 예를 들면, CDR (또는 그것의 일부)이 비-인간 항체로부터 유도되고, FR (또는 그것의 일부)이 인간 항체 서열로부터 유도되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는, 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화도를 회복하거나 개선하기 위해 비-인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유도되는 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화된 항체 및 그것의 제조 방법은, 예를 들면, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되며, 예를 들면, Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그라프팅을 기재함); Padlan, Mol . Immunol . 28:489-498 (1991) ( "재표면화(resurfacing)"를 기재함); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ( "FR 셔플링(shuffling)"을 기재함); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대해 "유도된 선택" 접근법을 기재함)에 추가로 기재된다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 비제한적으로 하기를 포함한다: "최적화(best-fit)" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Sims 등 J. Immunol . 151:2296 (1993)); 인간 항체의 특정한 하위그룹의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 공통 서열로부터 유도된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Carter 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J . Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙한 (체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)); 및 FR 라이브러리의 스크리닝으로부터 유도된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Baca 등, J. Biol . Chem . 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
4. 인간 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해기술에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 하기 참고에 기재되어 있다: van Dijk 및 van de Winkel, Curr . Opin . Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr . Opin . Immunol . 20:450-459 (2008).
인간 항체는 항원 접종에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 개질된 트랜스제닉 동물에게 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 동물은 전형적으로 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유하고, 이는 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나 또는 염색체외로 존재하거나 동물의 염색체 내로 무작위로 통합된다. 그와 같은 트랜스제닉 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 트랜스제닉 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법의 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참고한다. 또한, 예를 들면, 하기를 참고한다: U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 (XENOMOUSETM 기술을 기재함); U.S. 특허 번호 5,770,429 (HuMab® 기술을 기재함); U.S. 특허 번호 7,041,870 (K-M MOUSE® 기술을 기재함) 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900 (VelociMouse® 기술을 기재함)). 그와 같은 동물에 의해 발생된 온전한 항체로부터의 인간 가변 영역은, 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마-기반 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 헤테로골수종(heteromyeloma) 세포주가 기재되었다. (참고: 예를 들면, Kozbor J. Immunol ., 133: 3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 등, J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 발생된 인간 항체가 또한 하기 참고에 기재된다: Li 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103:3557-3562 (2006). 추가의 방법은, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산을 기재함) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 기재함). 인간 하이브리도마 기술 (트리오마(Trioma) 기술)이 또한 하기 참고에 기재된다: Vollmers 및 Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers 및 Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
인간 항체는 또한 인간-유도된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 발생될 수 있다. 그와 같은 가변 도메인 서열은 이후 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하는 기술은 아래에 기재되어 있다.
5. 라이브러리-유도된 항체
본 발명의 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대한 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파아지 디스플레이 라이브러리를 산출하고, 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 그와 같은 라이브러리를 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 당해기술에 공지되어 있다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되며, 예를 들면, the McCafferty 등, Nature 348:552-554; Clackson 등, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol. Biol . 222: 581-597 (1992); Marks 및 Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 등, J. Mol. Biol . 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol . Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에 추가로 기재된다.
어떤 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는, 하기 참고에 기재된 바와 같이, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 따로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이후 항원-결합 파아지에 대해 스크리닝될 수 있다: Winter 등, Ann. Rev. Immunol ., 12: 433-455 (1994). 파아지는 전형적으로 단일-사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서의 항체 단편을 보여준다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 구성하는 요건 없이 면역원에 대해 높은-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 미접촉 레퍼토리는 하기 참고에 기재된 바와 같이 임의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 또한 자가 항원에 대한 단일 공급원의 항체를 제공하기 위해 (예를 들면, 인간으로부터) 클로닝될 수 있다: Griffiths 등, EMBO J, 12: 725-734 (1993). 마지막으로, 미접촉 라이브러리는 또한 하기 참고에 기재된 바와 같이, 줄기세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 고도의 가변 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내,에서 재배열을 달성하도록 랜덤 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써 합성적으로 제조될 수 있다: Hoogenboom 및 Winter, J. Mol . Biol ., 227: 381-388 (1992). 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들면, 하기를 포함한다: US 특허 번호 5,750,373, 및 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 다중특이적 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론성 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 OX40에 대한 것이고, 다른 것은 임의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 OX40의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 OX40을 발현시키는 세포로 세포독성 약물을 국소화하는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이적 항체의 제조 기술은, 비제한적으로, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공-발현 (참고: Milstein 및 Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 등, EMBO J. 10: 3655 (1991)), 및 "놉-인-홀(knob-in-hole)" 조작 (참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168)을 포함한다. 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위해 정전기 스티어링 효과(electrostatic steering effect)를 조작하고(WO 2009/089004A1); 2개 또는 그 초과의 항체 또는 단편을 교차결합하고 (참고: 예를 들면, US 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan 등, Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 사용하고 (참고: 예를 들면, Kostelny 등, J. Immunol ., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술을 사용하고 (참고: 예를 들면, Hollinger 등, Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); 단일-사슬 Fv (sFv) 이량체를 사용하고 (참고: 예를 들면 Gruber 등, J. Immunol ., 152:5368 (1994)); 그리고, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 바와 같은 삼중특이적 항체를 제조함으로써 제조될 수 있다: Tutt 등 J. Immunol. 147: 60 (1991).
옥토퍼스(Octopus) 항체를 포함하는, 3개 또는 그 초과의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 또한 본원에 포함된다 (참고: 예를 들면 US 2006/0025576A1).
본원의 항체 또는 단편은 또한 OX40 뿐만 아니라 또 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다 (참고: 예를 들면, US 2008/0069820).
7. 항체 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들면, 그것은 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는데 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 내에 적절한 변형을 도입하거나 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실 및/또는 상기 잔기 내로의 삽입 및/또는 상기 잔기의 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의 조합은 최종 작제물에 도달하도록 이루어질 수 있으며, 단, 최종 작제물은 원하는 특성, 예를 들면, 항원-결합 특성을 갖는다.
a) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위해 목적하는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 표 A에서 제목 "바람직한 치환" 하에 보여준다. 더 실질적인 변화는 표 A에서 제목 "예시적인 치환" 하에 제공되며, 아미노산 측쇄 클래스와 관련하여 하기 추가로 기재된 바와 같다. 아미노산 치환이 목적하는 항체 내에 도입되고, 생성물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
표 A
Figure pct00001
아미노산은 공통의 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 클래스 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교체하는 것을 수반할 것이다.
하나의 유형의 치환 변이체는 모 항체 (예를 들면 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가의 연구를 위해 선택된 수득한 변이체(들)는 모 항체와 비교하여 어떤 생물학적 특성에서의 변형 (예를 들면, 개선) (예를 들면, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)을 가질 것이고/것이거나 모 항체의 어떤 생물학적 특성을 실질적으로 유지할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙된 항체이며, 그것은, 예를 들면, 파아지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술 예컨대 본원에 기재된 기술을 사용하여 편리하게 발생될 수 있다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 변종 항체가 파아지 상에서 나타나고, 특정한 생물학적 활성 (예를 들면 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다.
예를 들면, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR에서 변경 (예를 들면, 치환)이 이루어질 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟(hotspot)", 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈으로 인코딩된 잔기 (참고: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol . Biol . 207:179-196 (2008)), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있으며, 수득한 변종 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대해 시험된다. 2차 라이브러리로부터의 구성 및 재선별에 의한 친화도 성숙은, 예를 들면, 하기 참고에 기재되었다: Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001)). 친화도 성숙의 일부 구현예에서, 다양성이 임의 다양한 방법 (예를 들면, 오류빈발(error-prone) PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오타이드-유도된 돌연변이유발)에 의한 성숙을 위해 선택된 가변 유전자 내에 도입된다. 이후 2차 라이브러리가 생성된다. 이후 라이브러리를 스크리닝하여 원하는 친화도를 갖는 임의 항체 변이체를 확인한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 몇 개의 HVR 잔기가 (예를 들면, 4-6개의 잔기가 한번에) 무작위화되는 HVR-유도된 접근법을 포함한다. 항원 결합에 관여된 HVR 잔기는, 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여 구체적으로 확인될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3이 흔히 표적화된다.
특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은, 그와 같은 변경이 항원과 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들면, 본원에서 제공된 바와 같은 보존적 치환)이 HVR에서 이루어질 수 있다. 그와 같은 변경은, 예를 들면, HVR에서의 항원 접촉 잔기를 벗어날 수 있다. 상기 제공된 변종 VH 및 VL 서열의 특정 구현예에서, 각각의 HVR 어느 쪽도 변경되지 않거나 1, 2 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발에 대해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 하기 참고에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다: Cunningham 및 Wells (1989) Science, 244:1081-1085. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 그룹 (예를 들면, 하전된 잔기 예컨대 arg, asp, his, lys, 및 glu)이 확인되고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 교체되어 항체와 항원의 상호작용에 영향을 주는지를 결정한다. 추가의 치환이 초기 치환에 대해 기능적 민감성이 실증된 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조는 항체와 항원 사이의 접촉 지점을 확인하게 한다. 그와 같은 접촉 잔기 및 인접 잔기가 치환을 위한 후보로서 표적화되고 제거될 수 있다. 변이체는 그것이 원하는 특성을 함유하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 길이가 1개의 잔기로부터 100개 또는 그 초과인 잔기를 함유하는 폴리펩타이드에 이르는 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 N- 또는 C-말단의 효소 (예를 들면 ADEPT를 위한 효소) 또는 폴리펩타이드에의 융합을 포함하며, 이는 항체의 혈청 반감기를 증가시킨다.
b) 당화 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 원상태 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대해 N-연결부에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 바이안테너리(biantennary) 올리고당을 포함한다. 예를 들면, Wright 등 TIBTECH 15:26-32 (1997)를 참고한다. 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스, 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 어떤 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하도록 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결핍된 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 그와 같은 항체 중 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들면, WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정될 때 Asn 297에 부착된 모든 당구조물 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조물)의 합계와 비교하여, Asn297에서 당 사슬 내의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297에 위치한 아스파라긴 잔기 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)를 나타내지만; Asn297은 또한, 항체에서 최소 서열 변화로 인해, 위치 297의 업스트림 또는 다운스트림에서 대략 ± 3 아미노산, 즉, 위치 294 내지 300에 위치할 수 있다. 그와 같은 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들면, US 특허 공보 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)을 참고한다. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍된" 항체 변이체와 관련된 공보의 예는 하기를 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등 J. Mol . Biol . 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등 Arch. Biochem . Biophys. 249:533-545 (1986); US 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11에서), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8 , 녹아웃 CHO 세포 (참고: 예를 들면, Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol . Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.
항체 변이체는 추가로, 예를 들면, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당이 GlcNAc에 의해 이등분된, 이등분된 올리고당과 함께 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 푸코실화가 감소되고/되거나 ADCC 기능이 개선될 수 있다. 그와 같은 항체 변이체의 예는, 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); US 특허 번호 6,602,684 (Umana 등); 및 US 2005/0123546 (Umana 등)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 CDC 기능이 개선될 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는, 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel 등); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재되어 있다.
c) Fc 영역 변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에 제공된 항체의 Fc 영역 내에 도입되어 Fc 영역 변이체를 발생시킬 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 모두가 아닌 일부의 효과기 기능을 갖는 항체 변이체가 고려되며, 상기 변이체는, 항체의 생체내 반감기가 중요하지만 어떤 효과기 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 적용을 위해 바람직한 후보가 된다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정을 수행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정을 수행하여 항체가 FcγR 결합은 부족하지만 (따라서 ADCC 활성이 결핍될 가능성이 있음) FcRn 결합 능력은 보유함을 보장할 수 있다. NK 세포인, ADCC를 매개하는 1차 세포는 Fc(RIII만을 발현시키는 반면, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII을 발현시킨다. 조혈 세포 상의 FcR 발현은 하기 참고의 464 페이지 표 3에 요약된다: Ravetch 및 Kinet, Annu . Rev. Immunol . 9:457-492 (1991). 목적하는 분자의 ADCC 활성을 평가하는 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (참고: 예를 들면 Hellstrom, I. 등 Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고: Bruggemann, M. 등, J. Exp . Med . 166:1351-1361 (1987))에 기재되어 있다. 대안적으로, 비-방사성 검정 방법을 이용할 수 있다 (참고: 예를 들면, 유세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 그와 같은 검정에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 목적하는 분자의 ADCC 활성은, 예를 들면, 동물 모델 예컨대 하기 참고에 개시된 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다: Clynes 등 Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 95:652-656 (1998). C1q 결합 검정을 또한 수행하여 항체가 C1q와 결합할 수 없으므로 CDC 활성이 결핍된다는 것을 확인할 수 있다. 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참고한다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정을 수행할 수 있다 (참고: 예를 들면, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등, Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 청소율/반감기 결정을 또한 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다 (참고: 예를 들면, Petkova, S.B. 등, Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
효과기 기능이 감소된 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상이 치환된 항체를 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 그와 같은 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327의 2 또는 그 초과에서 치환된 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581).
FcR에 대한 결합이 개선되거나 줄어든 어떤 항체 변이체가 기재된다. (참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol . Chem . 9(2): 6591-6604 (2001).)
특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선된 또는 줄어든) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 초래하는 Fc 영역에서의 변경이 이루어진다: US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie 등 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
모계 IgG의 태아로의 전달을 담당하는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선되고 반감기가 증가된 항체 (Guyer 등, J. Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol . 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton 등)에 기재된다.　 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 그 안의 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 그와 같은 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서의 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (US 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 예에 대해서는 또한 하기를 참고한다: Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351.
d) 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 구현예에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 조작된 항체, 예를 들면, "thioMAbs"를 제작하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 시스테인을 갖는 잔기를 치환함으로써, 반응성 티올 그룹은 이에 의해 항체의 접근가능한 부위에 배치되고, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 항체를 콘주게이트하여 면역접합체를 제작하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하기 잔기 중 임의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는, 예를 들면, U.S 특허 번호 7,521,541에 기재된 바와 같이 발생될 수 있다.
e) 항체 유도체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 당해기술에 공지되어 있고 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 개질될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 코폴리머, 폴리아미노산 (단독중합체 또는 랜덤 코폴리머), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코-폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 수중에서 그것의 안정성으로 인해 제조시 이점을 가질 수 있다. 폴리머는 임의 분자량을 가질 수 있으며, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 가변적일 수 있으며, 1 초과의 폴리머가 부착된다면, 그것은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 폴리머의 수 및/또는 유형은, 비제한적으로, 개선될 항체의 특정한 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 하에 요법에 사용될 것인지 여부 등을 포함하는 고려사항들을 토대로 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 방사선으로의 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 콘주게이트가 제공된다. 일 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102: 11600-11605 (2005)). 상기 방사선은 임의 파장을 가질 수 있으며, 비제한적으로, 통상적인 세포에 유해하지 않지만 항체-비단백질성 모이어티 인근 세포가 사멸되는 온도로 비단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 포함한다.
A. 재조합 방법 및 조성물
항체는, 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 항-OX40 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 그와 같은 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열 (예를 들면, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코딩할 수 있다. 추가 구현예에서, 그와 같은 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구현예에서, 그와 같은 핵산을 포함하는 숙주세포가 제공된다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 숙주세포는 하기를 포함한다 (예를 들면, 하기로 형질전환되었다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터, 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 구현예에서, 숙주세포는 진핵, 예를 들면 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프모양 세포 (예를 들면, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 항체의 발현에 적합한 조건 하에, 상기 제공된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주세포를 배양하고, 임의로 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항-OX40 항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같이, 항체를 인코딩하는 핵산은 숙주 세포에서 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위해 단리되고 하나 이상의 벡터 내에 삽입된다. 그와 같은 핵산은 쉽게 단리되고, 종래의 절차를 사용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 서열분석할 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는, 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩타이드의 발현에 대해서는, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523을 참고한다. (또한 하기 참고: Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254). 발현 후, 항체는 가용성 분획 중 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며, 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 이외에, 당화 경로가 "인간화"되어 부분적 또는 완전 인간 당화 패턴을 갖는 항체의 생산을 초래하는 진균 및 효모 균주를 포함하는, 진핵 미생물 예컨대 사상균 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 등, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)를 참고한다.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주세포는 또한 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유도된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는, 특히 of 스포도프테라 프루지페르다 ( Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위한 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인되었다.
식물 세포 배양물을 또한 숙주로서 이용할 수 있다. 참고 : 예를 들면, US 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 (트랜스제닉 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 기술을 기재함).
척추동물 세포를 또한 숙주로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 서스펜션에서 성장하도록 맞춰진 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham 등, J. Gen Virol . 36:59 (1977)에 기재된 바와 같은 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol . Reprod . 23:243-251 (1980)에 기재된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 갯과 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유선 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather 등, Annals N.Y . Acad . Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 포함하는, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 어떤 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들면, Yazaki 및 Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참고한다.
B. 검정
본원에 제공된 항-OX40 항체는 당해기술에 공지된 다양한 검정에 의해 그것의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인되거나, 스크리닝되거나 또는 특성규명될 수 있다.
1. 결합 검정 및 다른 검정
일 측면에서, 본 발명의 항체를, 예를 들면, 공지된 방법 예컨대 ELISA, 웨스턴 블랏 등에 의해 그것의 항원 결합 활성에 대해 시험한다. OX40 결합은 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있으며, 예시적인 방법은 본원에서 개시되어 있다. 일 구현예에서, 결합은 방사선면역검정을 사용하여 측정된다. 예시적인 방사선면역검정은 실시예에서 예시된다. OX40 항체는 요오드화되고, 경쟁 반응 혼합물을 고정된 농도의 요오드화된 항체 및 감소된 농도의 연속으로 희석된 비표지된 OZ X40 항체를 함유하도록 제조한다. OX40을 발현시키는 세포 (예를 들면, 인간 OX40으로 안정되게 형질감염된 BT474 세포)를 반응 혼합물에 부가한다. 인큐베이션 후, 세포를 세정하여 세포에 결합된 OX40 항체로부터 유리 요오드화된 OX40 항체를 분리한다. 결합된 요오드화된 OX40 항체의 수준은, 예를 들면, 세포와 관련된 방사능을 카운팅하고, 표준 방법을 사용하여 결정된 결합 친화도에 의해 결정된다. 또 다른 구현예에서, 표면-발현된 OX40에 (예를 들면, T 세포 서브셋 상에) 결합하는 OX40 항체의 능력은 유세포측정을 사용하여 평가된다. 말초 백혈구를 (예를 들면, 인간, 사이노몰구스 원숭이, 랫트 또는 마우스로부터) 수득하고, 세포를 혈청으로 차단한다. 표지된 OX40 항체를 연속 희석물로 부가하고, T 세포를 또한 (당해분야에서 공지된 방법을 사용하여) 염색하여 T 세포 서브셋을 확인한다. 샘플의 인큐베이션 및 세정 후, 세포를 유세포측정기를 사용하여 분류하고, 당해분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 데이타 분석한다. 또 다른 구현예에서, OX40 결합은 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 분석될 수 있다. 예시적인 표면 플라즈몬 공명 방법은 실시예에서 예시된다.
또 다른 측면에서, 경쟁 검정은 OX40에 결합하기 위해 본원에서 개시된 항-OX40 항체 중 임의 것과 경쟁하는 항체를 확인하거나, VEGF에 결합하기 위해 본원에서 개시된 항-VEGF 항체 중 임의 것과 경쟁하는 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 경쟁 항체는 본원에서 개시된 항-OX40 항체 중 임의 것에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들면, 선형 또는 형태적 에피토프)에 결합한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 경쟁 항체는 본원에서 개시된 항-VEGF 항체 중 임의 것에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들면, 선형 또는 형태적 에피토프, 또는 A4.6.1 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하는 상세한 예시적인 방법은 하기에서 제공된다: Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ). 경쟁 검정은 실시예에서 예시된다.
예시적인 경쟁 검정에서, 고정된 OX40 또는 VEGF는 OX40 또는 VEGF 각각에 결합하는 제1 표지된 항체 (예를 들면, mab 1A7.gr.1 또는 mab 3C8.gr5 for OX40, 또는 A4.6.1 for VEGF) 및 OX40 또는 VEGF 각각에 결합하는 제1 항체와 경쟁하는 그것의 능력에 대해 시험되고 있는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액 내에서 인큐베이션된다. 제2 항체는 하이브리도마 상청액 내에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정된 OX40 또는 VEGF 각각은, 제1 표지된 항체를 포함하지만 제2 비표지된 항체를 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션된다. 제1 항체의 OX40 또는 VEGF, 각각에의 결합에 대해 허용된 조건 하의 인큐베이션 후, 과잉의 미결합된 항체가 제거되고, 고정된 OX40 또는 VEGF 각각과 관련된 표지의 양이 측정된다. 고정된 OX40 또는 VEGF 각각과 관련된 표지의 양이, 대조군 샘플에 대한 시험 샘플에서 실질적으로 감소된다면, 이때, 이것은, 제2 항체가 OX40 또는 VEGF 각각에 결합하는 제1 항체와 경쟁하고 있다는 것을 나타낸다. Harlow 및 Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)를 참고한다.
2. 활성 검정
일 측면에서, 생물학적 활성을 갖는 그것의 항-OX40 항체를 확인하기 위한 검정이 제공된다. 생물학적 활성은, 예를 들면, OX40의 결합 (예를 들면, 인간 및/또는 사이노몰구스 OX40의 결합), OX40-매개된 신호 전달의 증가 (예를 들면, NFkB-매개된 전사의 증가), 인간 OX40을 발현시키는 세포의 고갈 (예를 들면, T 세포), ADCC 및/또는 식균작용에 의해 인간 OX40을 발현시키는 세포의 고갈, T 효과기 세포 기능의 증대 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포), 예를 들면, 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/시키거나 효과기 T 세포에 의한 사이토카인 (예를 들면, 감마 인터페론) 생산을 증가시킴으로써 T 효과기 세포 기능의 증대, 기억 T 세포 (예를 들면, CD4+ 기억 T 세포) 기능의 증대, 예를 들면, 기억 T 세포 증식을 증가시키고/시키거나 기억 T 세포에 의한 사이토카인 (예를 들면, 감마 인터페론) 생산을 증가시킴으로써 기억 T 세포 기능의 증대, 조절 T 세포 기능의 억제 (예를 들면, 효과기 T 세포 기능 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능)의 Treg 억제를 감소시킴으로써), 인간 효과기 세포의 결합을 포함할 수 있다. 생체내 및/또는 시험관내에서 그와 같은 생물학적 활성을 갖는 항체가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 그와 같은 생물학적 활성에 대해 시험된다.
T 세포 공동자극은 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 분석될 수 있으며, 예시적인 방법은 본원에 개시되어 있다. 예를 들면, T 세포 (예를 들면, 기억 또는 효과기 T 세포)는 말초 백혈구 (예를 들면, 피콜 구배 원심분리를 사용하여 인간 전혈로부터 단리된 말초 백혈구)로부터 수득될 수 있다. 기억 T 세포 (예를 들면, CD4+ 기억 T 세포) 또는 효과기 T 세포 (예를 들면 CD4+ Teff 세포)는 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 PBMC로부터 단리될 수 있다. 예를 들면, Miltenyi CD4+ 기억 T 세포 단리 키트 또는 Miltenyi 미접촉 CD4+ T 세포 단리 키트가 사용될 수 있다. 단리된 T 세포는 항원 제시 세포 (예를 들면, CD32 및 CD80을 발현시키는 조사된 L 세포)의 존재 하에 배양되고, OX40 효능제 항체의 존재 또는 부재 하에 항-CD3 항체의 부가에 의해 활성화된다. T 세포 증식에 대한 효능제 OX40 항체의 효과는 당해분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, CellTiter Glo 키트 (Promega)를 사용할 수 있으며, 결과는 다중표지 판독기 (Perkin Elmer) 상에서 판독된다. T 세포 기능에 대한 효능제 OX40 항체의 효과는 또한 T 세포에 의해 생산된 사이토카인의 분석에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, CD4+ T 세포에 의한 인터페론 감마의 생산은, 예를 들면, 세포 배양 상청액에서 인터페론 감마의 측정에 의해 결정된다. 인터페론 감마를 측정하는 방법이 당해기술에 잘 알려져 있다.
Treg 세포 기능은 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 분석될 수 있으며, 예시적인 방법은 본원에 개시되어 있다. 일 예에서, 효과기 T 세포 증식을 억제하는 Treg의 능력이 분석된다. T 세포는 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 인간 전혈로부터 단리된다 (예를 들면, 기억 T 세포 또는 미접촉 T 세포의 단리). 정제된 CD4+ 미접촉 T 세포는 (예를 들면, CFSE로) 표지되고 및 정제된 Treg 세포는 상이한 시약으로 표지된다. 조사된 항원 제시 세포 (예를 들면, CD32 및 CD80을 발현시키는 L 세포)는 표지된 정제된 미접촉 CD4+ T 세포 및 정제된 Treg와 함께 공동-배양된다. 공동-배양물은 항-CD3 항체를 사용하여 활성화되고, 효능제 OX40 항체의 존재 또는 부재 하에 시험된다. 적합한 시간 (예를 들면, 6 일의 공동배양) 후, CD4+ 미접촉 T 세포 증식 수준은 FACS 분석을 사용하여 환원된 표지 염색 (예를 들면, 환원된 CFSE 표지 염색)에서 염료 희석에 의해 추적된다.
OX40 신호전달은 당해분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 분석될 수 있으며, 예시적인 방법은 본원에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 리포터 유전자 (예를 들면, 베타 루시퍼라아제)에 융합된 NFkB 프로모터를 포함하는 인간 OX40 및 리포터 유전자를 발현시키는 트랜스제닉 세포가 생산된다. 상기 세포에 OX40 효능제 항체의 부가는 NFkB 전사를 증가시키고, 이는 리포터 유전자에 대한 검정을 사용하여 검출된다.
식균작용은, 예를 들면, 단핵구-유도된 대식세포, 또는 U937 세포 (성숙한 대식세포의 형태 및 특성을 갖는 인간 조직구성 림프종 세포주)를 사용함으로써 분석될 수 있다. OX40 발현 세포는 항-OX40 효능제 항체의 존재 또는 부재 하에 단핵구-유도된 대식세포 또는 U937 세포에 부가된다. 적합한 기간 동안 세포의 배양 후, 식균작용의 백분율은, 1) 대식세포 또는 U937 세포 및 2) OX40 발현 세포의 마커에 대해 이중 염색되는 세포의 백분율을 조사하고, 이것을 OX40 발현 세포의 마커 (예를 들면, GFP)를 보여주는 세포의 총 수로 나눔으로써 결정된다. 분석은 유세포측정에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 분석은 형광성 현미경검사 분석에 의해 수행될 수 있다.
ADCC는, 예를 들면, 당해분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 예시적인 방법은 정의 섹션에 기재되고, 예시적인 검정은 실시예에 개시된다. 일부 구현예에서, OX40의 수준은 ADCC 검정에서 시험을 위해 사용된 OX40 발현 세포 상에서 확인된다. 상기 세포를 검출가능하게 표지된 항-OX40 항체 (예를 들면, PE 표지된 항체)로 염색한 후 형광의 수준을 유세포측정을 사용하여 결정될 수 있으며, 결과는 중앙 형광 세기 (MFI)로 주어진다. 또 다른 구현예에서, ADCC는 CellTiter Glo 검정 키트에 의해 분석될 수 있으며, 세포 생존력/세포독성은 화학발광에 의해 결정될 수 있다.
FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, 및 FcγRIIIA의 2개의 동종이인자형 (F158 및 V158)에 대한 다양한 항체의 결합 친화도는 각 재조합 Fcγ 수용체를 사용하여 ELISA-기반 리간드-결합 검정에서 측정될 수 있다. 정제된 인간 Fcγ 수용체는 C-말단에서 Gly/6xHis/글루타티온 S-전달효소 (GST) 폴리펩타이드 태그에 연결된 수용체 γ 사슬의 세포외 도메인을 함유하는 융합 단백질로 표현된다. 이들 인간 Fcγ 수용체에 대한 항체의 결합 친화도는 하기와 같이 분석된다. 낮은-친화도 수용체, 즉, FcγRIIA (CD32A), FcγRIIB (CD32B), 및 FcγRIIIA (CD16)의 2개의 동종이인자형, F-158 및 V-158의 경우, 항체는 염소 항-인간 카파 사슬 (ICN Biomedical; Irvine, CA)의 F(ab')2 단편과 1:3 항체:교차결합 F(ab')2의 근사 몰비로 교차결합함으로써 다량체로서 시험될 수 있다. 플레이트를 항-GST 항체 (Genentech)로 코팅하고, 소 혈청 알부민 (BSA)으로 차단한다. ELx405™ 플레이트 세정기 (Biotek Instruments; Winooski, VT)를 사용하여 0.05% Tween-20을 함유하는 포스페이트-완충된 염수 (PBS)로 세정 후, Fcγ 수용체를 25 ng/웰로 플레이트에 부가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 세정한 후, 시험 항체의 연속 희석물을 다량체 복합체로서 부가하고, 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션했다. 미결합된 항체를 제거하도록 플레이트 세정 후, Fcγ 수용체에 결합된 항체를 염소 항-인간 F(ab')2의 홀스래디쉬 페록시다아제 (HRP)접합된 F(ab')2 단편 (Jackson ImmunoResearch Laboratories; West Grove, PA)으로 검출한 후 기질인 테트라메틸벤지딘 (TMB) (Kirkegaard & Perry Laboratories; Gaithersburg, MD)을 부가한다. 상기 플레이트를 시험된 Fcγ 수용체에 따라 실온에서 5-20 분 동안 인큐베이션하여, 발색을 가능하게 한다. 상기 반응은 1 M H3PO4로 종료되고, 450 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기 (SpectraMax®190, Molecular Devices; Sunnyvale, CA)로 측정했다. 용량-반응 결합 곡선은 항체의 농도에 대해 중복된 항체 희석물로부터의 평균 흡광도 값을 플롯팅함으로써 발생된다. Fcγ 수용체에 대한 결합으로부터의 최대 반응의 50%가 검출된 항체의 효과적인 농도 값 (EC50)은 SoftMax Pro (Molecular Devices)를 사용하여 4-파라미터 방정식을 갖는 결합 곡선을 핏팅한 후 결정되었다.
세포사를 유도하는 항체를 선택하기 위해, 예를 들면, 프로피듐 아이오다이드 (PI), 트립판 블루 또는 7AAD 흡수에 의해 나타난 바와 같이 막 완전성의 손실을 대조군과 비교하여 평가할 수 있다. PI 흡수 검정은 보체 및 면역 효과기 세포의 부재 하에 수행될 수 있다. OX40 발현 세포는 배지 단독 또는 적절한 단클론성 항체를, 예를 들면, 약 10μg/ml로 함유하는 배지와 함께 인큐베이션된다. 세포를 일정 기간 (예를 들면, 1 또는 3일) 동안 인큐베이션한다. 각각의 처리 후, 세포를 세정하고, 분취한다. 일부 구현예에서, 세포는 세포 덩어리의 제거를 위해 35 mm 스트레이너-캡핑된(strainer-capped) 12 x 75 튜브 (튜브당 1ml, 처리 그룹당 3개의 튜브) 내로 분취된다. 이후 튜브는 PI (10μg/ml)를 수용한다. 샘플을 FACSCAN™ 유세포측정기 및 FACSCONVERT™ CellQuest 소프트웨어 (Becton Dickinson)를 사용하여 분석할 수 있다.
임의 상기 시험관내 검정에 사용하기 위한 세포는 OX40을 자연스럽게 발현시키거나 OX40을 발현시키도록 조작된 세포 또는 세포주를 포함한다. 그와 같은 세포는 OX40을 자연스럽게 발현시키는 활성화된 T 세포, Treg 세포 및 활성화된 기억 T 세포를 포함한다. 그와 같은 세포는 또한 OX40을 발현시키는 세포주 및 보통 OX40을 발현시키지 않지만 OX40을 인코딩하는 핵산으로 형질감염된 세포주를 포함한다. 임의 상기 시험관내 검정에서 사용하기 위한 본원에 제공된 예시적인 세포주는 인간 OX40을 발현시키는 트랜스제닉 BT474 세포 (인간 유방암 세포주)를 포함한다.
임의 상기 검정은 항-OX40 항체를 대신하여 또는 항-OX40 항체 이외에 본 발명의 면역접합체를 사용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
임의 상기 검정은 항-OX40 항체 및 추가의 치료제를 사용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
항-VEGF 항체를 확인하는 검정은 당해기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 항체 친화도는 예를 들면 하기에 의해 결정될 수 있다: 표면 플라즈몬 공명 기반 검정 (예컨대 하기에서 기재된 BIAcore 검정: PCT 출원 공개 No. WO2005/012359); 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA); 및 경쟁 검정 (예를 들면 RIA's). 특정 구현예에서, 본 발명의 항-VEGF 항체는 질환 또는 병태를 표적화하고 그것을 방해하는 치료제로서 사용될 수 있고, 상기 VEGF 활성이 관여된다. 또한, 항체는, 예를 들면, 치료제로서 그것의 유효성을 평가하기 위해 다른 생물학적 활성 검정이 수행될 수 있다. 그와 같은 검정은 당해기술에 공지되어 있고 항체에 대한 표적 항원 및 의도한 용도에 의존한다. 그 예는 HUVEC 억제 검정; 종양 세포 성장 억제 검정 (예를 들면 WO 89/06692에서 기재됨); 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체-매개된 세포독성 (CDC) 검정 (US 특허 5,500,362); 및 작용적 활성 또는 조혈 검정 (참고 WO 95/27062)을 포함한다.
C. 면역접합체
본 발명은 또한, 하기에 접합된 본원의 항-OX40 항체를 포함하는 면역접합체를 제공한다: 하나 이상의 세포독성 약물, 예컨대 화학치료제 또는 약물, 성장 저해된 제제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 그것의 단편), 또는 방사성 동위원소.
일 구현예에서, 면역접합체는, 항체가 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 약물에 접합된 항체-약물 콘주게이트 (ADC)이다: 메이탄시노이드 (참고 U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴 예컨대 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (참고 U.S. 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588, 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 그것의 유도체 (참고 U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman 등, Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode 등, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (참고 Kratz 등, Current Med . Chem . 13:477-523 (2006); Jeffrey 등, Bioorganic & Med . Chem . Letters 16:358-362 (2006); Torgov 등, Bioconj . Chem . 16:717-721 (2005); Nagy 등, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 97:829-834 (2000); Dubowchik 등, Bioorg . & Med . Chem . Letters 12:1529-1532 (2002); King 등, J. Med . Chem . 45:4336-4343 (2002); 및 U.S. 특허 번호 6,630,579); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065.
또 다른 구현예에서, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 에어루기노사로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류라이테스 포르디이 단백질, 디안틴 단백질, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 저해제, 젤로닌, 마이토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센를 비제한적으로 포함하는, 효소적 활성 독소 또는 그것의 단편에 접합된 본원에 기재된 바와 같은 항체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 면역접합체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사선 원자에 접합된 본원에 기재된 바와 같은 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소는 방사접합체의 생산을 위해 이용가능하다. 그 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출을 위해 사용될 때, 섬광계수법 연구에 대한 방사선 원자, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상, mri으로도 공지됨)에 대한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 아가인, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함한다.
항체 및 세포독성 약물의 콘주게이트는 하기를 사용하여 만들어질 수 있다: 다양한 이작용성 단백질 커플링제 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이작용성 유도체 (예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드 (예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디나이트로벤젠). 예를 들면, 리신 면역독소는 하기에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: Vitetta 등, Science 238:1098 (1987). 탄소-14-표지된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사선뉴클레오타이드의 항체에의 콘주게이션에 대한 예시적인 킬레이트제이다. 참고 WO94/11026. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 쉽게 하는 "절단가능 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정한 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 광불안정한 링커, 디메틸 링커 또는 디설파이드-함유 링커 (Chari 등, Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허 번호 5,208,020)이 사용될 수 있다.
면역콘주게이트 또는 ADC는, 상업적으로 이용가능한 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB (석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 비제한적으로 포함하는 가교결합제 시약으로 제조된 그와 같은 콘주게이트를 비제한적으로 명확히 고려한다 (예를 들면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A).
OX40 효능제 항체 서열
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IV. 치료 방법
본 개시내용의 어떤 측면은 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 본원에서 기재된 항-혈관신생 제제 및 본원에서 기재된 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본원에서 제공된 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 및 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 항체) 중 임의 것은 치료 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 암을 가지고 있거나 암으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 치료는 치료의 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다.
일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 상기 항-혈관신생 제제 전에, 상기 항-혈관신생 제제와 동시에, 또는 상기 항-혈관신생 제제 후에 투여된다.
항-혈관신생 제제 (예를 들면, VEGF 길항제 예컨대 항-VEGF 항체 예컨대 베바시주맙) 및 OX40 결합 효능제으로 치료될 수 있는 다양한 암 유형의 예는 상기에서 기재되어 있다. 바람직한 암 유형은 부인과 암 (예를 들면, 난소, 복막, 나팔관, 자궁경부, 자궁내막, 질, 및 외음부암)을 포함한다. 추가의 암은 하기를 포함한다: 상피성 난소암, 나팔관 암, 일차 복막 암, 편평상피 세포 암, 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암 (위장 암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암 (백금 민감성 및 백금 내성있는 난소암 포함), 간암, 방광암, 간종양, 신경교세포종, 흑색종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 나팔관, 복막, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장 암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 중피종, 다발성 골수종, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부 암, 뿐만 아니라 B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL) 포함); 작은 림프구 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 확산 NHL; 높은 등급 면역아세포성 NHL; 높은 등급 림프아구성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대종양 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증); 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (모든); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌종양과 관련된 것), 및 메이그스 증후군. 다양한 구현예에서, 치료되는 암은 진전된, 난치성, 반복되는, 화학요법-내성있는, 및/또는 백금-내성있는 암이다.
일부 구현예에서, 암의 예는 추가로, 비제한적으로, 하기를 포함한다: B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL) 포함); 작은 림프구 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 확산 NHL; 높은 등급 면역아세포성 NHL; 높은 등급 림프아구성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대종양 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증); 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (모든); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌종양과 관련된 것), B-세포 증식성 장애, 및 메이그스 증후군.　 더 구체적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 재발된 또는 난치성 NHL, 1차 저등급 NHL, III/IV상 NHL, 화학요법 내성있는 NHL, 전구체 B 림프아구성 백혈병 및/또는 림프종, 작은 림프구 림프종, B-세포 만성적 림프구성 백혈병 및/또는 전림프구 백혈병 및/또는 작은 림프구 림프종, B-세포 전림프구 림프종, 면역세포종 및/또는 림프형질세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 결절외 변연부―맥아 림프종, 결절 변연부 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종 및/또는 형질 세포 골수종, 저등급/여포성 림프종, 중간 등급/여포성 NHL, 외투 세포 림프종, 소포 중심 림프종 (여포성), 중간 등급 확산 NHL, 미만성 큰 B-세포 림프종, 공격성 NHL (공격성 1차 NHL 및 공격성 재발된 NHL 포함), 자가조직 줄기 세포 이식 후 재발성이거나 그것에 대해 난치성인 NHL, 원발성 종격동 큰 B-세포 림프종, 일차 삼출 림프종, 높은 등급 면역아세포성 NHL, 높은 등급 림프아구성 NHL, 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL, 거대종양 질환 NHL, 버킷 림프종, 전구체 (말초) 큰 과립 림프구 백혈병, 균상식육종 및/또는 세자리 증후군, 피부 (피부) 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관중심성 림프종.
일부 구현예에서, 암의 예는 추가로, 비제한적으로, B-세포 증식성 장애를 추가로 포함하고, 추가로 , 비제한적으로 하기를 포함한다: 림프종 (예를 들면, B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)) 및 림프구 백혈병. 그와 같은 림프종 및 림프구 백혈병은 예를 들면 하기를 포함한다: a) 여포성 림프종, b) 작은 비-절단된 세포 림프종/ 버킷 림프종 (풍토병성 버킷 림프종, 산발적 버킷 림프종 및 비-버킷 림프종 포함), c) 변연부 림프종 (결절외 변연부 B-세포 림프종 (점막-관련된 림프 조직 림프종, 맥아), 결절 변연부 B-세포 림프종 및 비장 변연부 림프종 포함), d) 외투 세포 림프종 (MCL), e) 대세포 림프종 (B-세포 미만성 대세포 림프종 (DLCL), 확산 혼합된 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 혈관중심성 림프종-폐 B-세포 림프종 포함), f) 모발 세포 백혈병, g ) 림프구 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, h) 급성 림프구 백혈병 (모든), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL)/ 작은 림프구 림프종 (SLL), B 세포 전림프구 백혈병, i) 형질 세포 신생물, 형질 세포 골수종, 다발성 골수종, 형질세포종, 및/또는 j) 호지킨 질환.
상기 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 상기 암은 B-세포 증식성 장애이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 공격성 NHL, 재발된 공격성 NHL, 재발된 무통성 NHL, 난치성 NHL, 난치성 무통성 NHL, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종, 백혈병, 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 림프구 백혈병 (모든), 또는 외투 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 NHL, 예컨대 무통성 NHL 및/또는 공격성 NHL이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 무통성 여포성 림프종 또는 미만성 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 항-혈관신생 제제 및/또는 상기 OX40 결합 효능제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 뇌척수내로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식으로, 흡입으로, 척추강내로, 뇌실내로, 관절내로, 활막내로, 또는 비강내로 투여된다. VEGF 길항제 및/또는 상기 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)은, 임의로 1 종 이상의 화학치료제 (예를 들면, 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀)와 함께, 공지된 방법에 따라, 예컨대 정맥내 투여, 예를 들면, 볼러스로서 또는 일정 기간에 걸친 계속적인 주입으로, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 척추강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로로 인간 환자에게 투여된다. 항체의 정맥내 투여가 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같은 항-OX40 항체 및/또는 항-혈관신생 제제의 약제학적 제형은 그와 같은 항체 또는 원하는 정도의 순도를 갖는 다른 제제를 하기 형태의 1 종 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 제16판, Osol, A. Ed. (1980)): 동결건조된 제형 또는 수용액. 약제학적으로 허용가능한 담체는 이용된 복용량 및 농도로 수령체에 대해 일반적으로 비독성이고 비제한적으로 하기를 포함한다: 버퍼 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원의 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 하기를 추가로 포함한다: 간질 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 하이알로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 하이알로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.).　 어떤 예시적인 sHASEGPs 및 rHuPH20를 포함하는 사용 방법은 하기에서 기재된다: US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968.　 일 측면에서, sHASEGP은 하나 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
일부 구현예에서, "히스티딘 버퍼"은 히스티딘 이온을 포함하는 버퍼이다. 히스티딘 버퍼의 예는 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트를 포함한다. 본원의 실시예에서 확인된 바람직한 히스티딘 버퍼는 히스티딘 아세테이트인 것으로 발견되었다. 바람직한 구현예에서, 히스티딘 아세테이트 버퍼는 L-히스티딘 (유리 염기, 고체)를 아세트산 (액체)으로 적정하여 제조된다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 또는 히스티딘-아세테이트 버퍼는 pH 5.0 내지 6.0, 일부 구현예에서, pH 5.3 내지 5.8이다.
일부 구현예에서, 본원의 "사카라이드"는 일반적인 조성물 (CH2O)n 및 그것의 유도체을 포함하고, 이것은 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 다당류, 당 알코올, 환원 당, 비환원 당, 등을 포함한다. 본원의 사카라이드의 예는 하기를 포함한다: 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 푸룩토오스, 말토오스, 덱스트란, 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 사일리톨, 소르비톨, 만니톨, 멜리바이오스, 멜레지토오스, 라피노오스, 만노트리오스, 스타키오스, 말토오스, 락툴로오스, 말툴로오스, 글루시톨, 말티톨, 락티톨, 이소-말툴로오스, 등. 일부 구현예에서, 사카라이드는 비환원 디사카라이드, 예컨대 트레할로오스 또는 수크로오스이다.
본원의 일부 구현예에서, "계면활성제"는 표면-활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제를 의미한다. 본 명세서의 계면활성제의 예는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 (예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80); 폴록사머 (예를 들면 폴록사머 188); 트리톤; 나트륨 도데실 설페이트 (SDS); 나트륨 라우렐 설페이트; 나트륨 옥틸 글리코사이드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인 (예를 들면 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 디나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 및 MONAQUAT™ 시리즈 (Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey); 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 코폴리머 (예를 들면 플루로닉스, PF68 etc); etc. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 하기에서 기재되어 있다: US 특허 번호 6,267,958. 수성 항체 제형은 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에서 기재된 것들을 포함하고, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 버퍼를 포함한다.
본원의 제형은 치료될 특정한 적응증, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것들에 대해 요망되는 1 초과의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 추가의 약제 (그것의 예들은 본원에서 제공됨)을 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 활성 성분은 의도된 목적에 대해 효과적인 양으로 함께 적합하게 존재한다.
활성 성분은, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀젼에서 예를 들면, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에 갇힐 수 있다. 그와 같은 기술 는 하기에서 개시되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 제16판, Osol, A. Ed. (1980).
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 사용될 제형은 일반적으로 멸균된다. 멸균은, 예를 들면, 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에서 제공된다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것; (b) pH 5.0-6.0의 히스타틴.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에서 제공된다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것; (b) pH 5.0-6.0의 히스타틴; (c) 사카라이드; 및 (d) 계면활성제.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도 (예를 들면 약 15 mg/mL, 18 mg/mL, 20 mg/mL, 60 mg/mL, 및 75 mg/mL) 로 존재한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 20 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 60 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 70 mg/mL의 농도로 존재한다.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 75 mM 내지 약 360 mM (예를 들면, 약 100 mM, 약 120 mM, 약 240 mM, 약 320 mM 내지 약 360 mM)의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 120 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 240 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 320 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 디사카라이드이다. 일부 구현예에서, 디사카라이드는 트레할로오스이다. 일부 구현예에서, 디사카라이드는 수크로오스이다.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 약 1 mM 내지 약 50 mM (예를 들면 약 1 mM 내지 약 25 mM)의 농도이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 약 10 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 약 20 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 약 30 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 히스티딘 아세테이트이다.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 (예를 들면, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 40), 폴록사머 (예를 들면 폴록사머 188); 트리톤; 나트륨 도데실 설페이트 (SDS); 나트륨 라우렐 설페이트; 또는 나트륨 옥틸 글리코사이드이다.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.005% 내지 약 0.1%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.005%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.02%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.04%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.06%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.
제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 제형은 하기로 희석된다: 희석제 (예를 들면, 0.9% NaCl). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 1 mg/mL의 농도로 존재한다.
특히, 하기를 포함하는 약제학적 제형이 본원에서 제공된다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.005% 내지 약 0.1%.; 및 (c) 히스티딘 버퍼 (예를 들면, pH 5.0 내지 6.0의 히스티딘 버퍼).
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02% 내지 약 0.06%임; (c) 히스티딘 버퍼 (예를 들면, pH 5.0 내지 6.0인 히스티딘 버퍼); 및 사카라이드, 상기 사카라이드 농도는 약 120mM 내지 약 320 mM임. 일부 구현예에서, 사카라이드는 수크로오스이다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02% 내지 약 0.06%이고, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 40임; (c) 히스티딘 아세테이트 버퍼 (예를 들면, pH 5.0 내지 6.0인 히스티딘 아세테이트 버퍼); 및 약 120mM 내지 약 320 mM의 농도의 사카라이드 (예를 들면, 수크로오스).
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 20로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02% 내지 약 0.06%임; (c) 히스티딘 아세테이트 버퍼 (예를 들면, pH 5.0 내지 6.0인 히스티딘 아세테이트 버퍼); 및 (d) 수크로오스, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM 내지 약 320 mM임.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 40로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02% 내지 약 0.06%인 폴리소르베이트 40; (c) 히스티딘 아세테이트 버퍼 (예를 들면, pH 5.0 내지 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼); 및 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM 내지 약 320 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 20로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02%인 폴리소르베이트 20인 폴리소르베이트 20; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 320 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 20로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.02%인 폴리소르베이트 20인 폴리소르베이트 20; (c) pH 5.5의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 240 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 20; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 40로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 40; (c) pH 5.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 240 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 하기를 포함한다: (a) 본원에서 기재된 항-인간 OX40 효능제 항체 중 임의 것, (b) 폴리소르베이트 40로서, 상기 폴리소르베이트 농도는 약 0.04%인 폴리소르베이트 40; (c) pH 6.0의 히스티딘 아세테이트 버퍼; 및 (d) 수크로오스로서, 상기 수크로오스 농도는 약 120 mM인 수크로오스.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 액체 약제학적 제형이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 안정한 약제학적 제형이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 안정한 액체 약제학적 제형이다.
본원에서 기재된 약제학적 제형 중 임의 것의 구현예에서, 약제학적 제형의 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 효능제 항체의 농도는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 10 mg/mL 내지 75 mg/mL, 25 mg/mL 내지 75 mg/mL, 50 mg/mL 내지 100 mg/mL, 50 mg/mL 내지 75 mg/mL, 및/또는 75 mg/mL 내지 100 mg/mL 중 약 임의 것 사이이다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 효능제 항체의 농도는 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 또는 100 mg/mL 중 약 임의 것 초과이다.
약제학적 제형 바람직하게는 폴리소르베이트를 포함한다. 폴리소르베이트는 응집물 형성 (예컨대 진탕 또는 선적시에 생기는 것)을 감소시키는 양으로 일반적으로 포함된다. 폴리소르베이트의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 및/또는 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트). 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트)이다. 본원에서 기재된 약제학적 제형 중 임의 것의 구현예에서, 폴리소르베이트 농도는 장기간 보관 시 및/또는 투여 동안에 (예를 들면, IV 백에서 희석 후) 응집을 감소시키고/거나 안정성을 유지하는데 충분하다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트 농도는 약 0.005% w/v, 약 0.02% w/v, 약 0.04% w/v 및 약 0.1% w/v 미만이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트 농도는 0.01% w/v 초과 및 약 0.1% w/v 미만이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트 농도는 0.005% w/v, 약 0.02% w/v, 0.03% w/v, 0.04% w/v, 또는 0.05% w/v 중 약 임의 것이다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.04% w/v의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.02% w/v의 농도로 존재한다.
약제학적 제형은 바람직하게는 사카라이드를 포함한다. 사카라이드는 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 다당류, 당 알코올, 환원 당, 비환원 당, 등을 포함한다. 사카라이드의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 푸룩토오스, 말토오스, 덱스트란, 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 사일리톨, 소르비톨, 만니톨, 멜리바이오스, 멜레지토오스, 라피노오스, 만노트리오스, 스타키오스, 말토오스, 락툴로오스, 말툴로오스, 글루시톨, 말티톨, 락티톨, 이소-말툴로오스, 등. 일부 구현예에서, 사카라이드는 디사카라이드이다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 비환원 디사카라이드이다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 트레할로오스이다.
사카라이드는 응집물 형성을 감소시키는 양으로 일반적으로 포함된다. 본원에서 기재된 약제학적 제형 중 임의 것의 구현예에서, 사카라이드는 50 mM 내지 250 mM, 75 mM 내지 200 mM, 75 mM 내지 150 mM, 100 mM 내지 150 mM, 또는 110 mM 내지 130 mM, 또는 100mM 내지 320 mM, 또는 240 mM 내지 320 mM, 또는 240 mM 내지 400mM 중 약 임의 것 사이의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 50 mM, 75 mM, 100 mM, 110 mM, 또는 115 mM 중 약 임의 것 초과의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 100 mM, 110 mM, 120 mM, 130 mM, 또는 140 mM 중 약 임의 것의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 120 mM의 농도로 존재한다. 제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 75 mM 내지 약 360 mM (예를 들면, 약 100 mM, 약 120 mM, 약 240 mM, 약 320 mM 내지 약 360 mM)의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 240 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 사카라이드는 약 320 mM의 농도로 존재한다.
약제학적 제형은 바람직하게는 히스티딘 버퍼를 포함한다. 히스티딘 버퍼의 예는, 비제한적으로, 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 석시네이트, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 히스티딘 아세테이트이다. 본원에서 기재된 약제학적 제형 중 임의 것의 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 1 mM 내지 50 mM, 1 mM 내지 35 mM, 1 mM 내지 25 mM, 1 mM 내지 20 mM, 7.5 mM 내지 12.5 mM, 또는 5 mM 내지 15 mM, 20mM 내지 30mM, 25 mM 내지 35 mM 중 약 임의 것 사이이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 5 mM, 7.5 mM, 10 mM, 12.5 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM 또는 40 mM 중 약 임의 것이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 약 10 mM이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 약 20 mM이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 약 30 mM이다. 일부 구현예에서, 히스티딘 버퍼 농도는 약 40 mM이다. 본원에서 기재된 약제학적 제형 중 임의 것의 구현예에서, 히스티딘 버퍼는 pH 5.0 내지 6.0, 예를 들면, 약 임의 of pH 5.0, pH 5.1, pH 5.2, pH 5.3, pH 5.4, pH 5.5, pH 5.6, pH 5.7, pH 5.8, pH 5.9 또는 pH 6.0이다. 일부 구현예에서, pH는 pH 4.9 내지 pH 6.3이다.
본 명세서의 약제학적 제형은 치료될 특정한 적응증, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들에 필요한 1 종 초과의 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다. 그와 같은 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
게다가, 바이알 및 본원에서 기재된 약제학적 제형을 바이알을 충전하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 바람직하게는 수성 형태로 주사기에 의해 뚫을 수 있는 스토퍼로 바이알 내부에 제공된다. 바이알은 바람직하게는, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 때까지 약 2-8°C 뿐만 아니라 최대 30°C에서 24 시간 동안 보관된다. 바이알은 예를 들면 (예를 들면 200 mg 용량에 대해) 15 cc 바이알일 수 있다.
투여용 약제학적 제형은 바람직하게는 액체 제형이고 (동결건조되지 않음), 동결건조가 수행되지 않았다. 약제학적 제형이 동결건조될 수 있지만, 그것은 바람직하지 않다. 약제학적 제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 약제학적 제형, 약제학적 제형은 동결건조된 약제학적 제형이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 액체 제형이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 긴장 양의 염 예컨대 염화나트륨을 함유하지 않는다. 약제학적 제형 중 임의 것의 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 희석된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 하기에서 기재되어 있다: US 특허 번호 6,267,958. 수성 항체 제형은 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에서 기재된 것들을 포함하고, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 버퍼를 포함한다.
본원의 제형은 치료될 특정한 적응증, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것들에 대해 요망되는 1 초과의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 예를 들면, 추가의 약제 (그것의 예들은 본원에서 제공됨)을 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 활성 성분은 의도된 목적에 대해 효과적인 양으로 함께 적합하게 존재한다.
활성 성분은, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀젼에서 예를 들면, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에 갇힐 수 있다. 그와 같은 기술 는 하기에서 개시되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 제16판, Osol, A. Ed. (1980).
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 사용될 제형은 일반적으로 멸균된다. 멸균은, 예를 들면, 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
일 측면에서, 약제로서 사용되는 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체) 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)가 제공된다. 일부 구현예에서, 약제로서 사용되는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 제공되고, 상기 약제는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 치료는 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제로서 사용되는 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 제공되고, 상기 약제는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 치료는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법 추가로, 예를 들면, 아래에서 기재된 바와 같이 상기 개체에게 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 항-혈관신생 제제와 조합될 수 있는 일 측면에서, 상기 개체에게 유효량의 항-인간 효능제 OX40 항체를 투여하는 것을 포함하여 암이 있는 개체에서 (예를 들면, 세포-매개된 면역 반응을 상향조절하여) 면역 기능을 향상시키는데 사용되는 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공된다. 일 측면에서, 상기 개체에게 유효량의 항-인간 효능제 OX40 항체를 투여하는 것을 포함하여 암이 있는 개체에서 T 세포 기능을 향상시키는데 사용되는 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공된다. 일 측면에서, 하기를 결실하는데 사용되는 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고: 인간 OX40-발현 세포 (예를 들면, OX40 발현 T 세포, 예를 들면, OX40 발현 Treg), 상기 개체에게 유효량의 항-인간 효능제 OX40 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 고갈은 ADCC에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 고갈은 식균작용에 의한 것이다. 종양 면역력이 있는 개체를 치료하기 위한 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공된다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 제제에서 항-OX40 항체의 용도를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 준비에서 항-VEGF 항체의 사용을 제공한다. 일 구현예에서, 약제는 암의 치료를 위한 것이다. 추가 구현예에서, 약제는 암이 있는 개체에게 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에서 사용된다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 본 방법은 추가로, 상기 개체에게 예를 들면, 아래에서 기재된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 약제는 상기 개체에게 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함하여 암이 있는 개체에서 (예를 들면, 세포-매개된 면역 반응을 상향조절하여) 면역 기능을 향상시키는데 사용된다. 일 측면에서, 약제는 상기 개체에게 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함하여 암이 있는 개체에서 T 세포 기능을 향상시키는데 사용된다. 일부 구현예에서, T 세포 기능 이상 장애는 암이다. 일 측면에서, 약제는 인간 OX40-발현 세포 (예를 들면, 높은 OX40를 발현시키는 세포, 예를 들면, OX40 발현 T 세포)를 결실하는데 사용되고, 상기 개체에게 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 고갈은 ADCC에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 고갈은 식균작용에 의한 것이다. 일 측면에서, 약제는 종양 면역력이 있는 개체를 치료하기 위한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은, 예를 들면, 상기 치료 방법 중 임의 것에서 사용되는 본원에서 제공된 OX40 결합 효능제 (예를 들면, 항-OX40 항체) 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 중 임의 것을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일 구현예에서, 약제학적 제형은 본원에서 제공된 항-OX40 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 중 임의 것 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은, 예를 들면, 아래에서 기재된 바와 같이 본원에서 제공된 항-OX40 항체 중 임의 것 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해하고 (예를 들면, Tregs의 억제 기능을 저해하고), OX40 발현 세포 (예를 들면, 높은 수준의 OX40을 발현시키는 세포)를 사멸시키고, 효과기 T 세포 기능을 증가시키고/거나 기억 T 세포 기능을 증가시켜서 종양 면역력을 억제한다. 본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해하고 (예를 들면, Tregs의 억제 기능을 저해하고), OX40 발현 세포 (예를 들면, 높은 수준의 OX40을 발현시키는 세포)를 사멸시키고, 효과기 T 세포 기능을 증가시키고/거나 기억 T 세포 기능을 증가시켜서 암을 치료한다. 본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해하고 (예를 들면, Tregs의 억제 기능을 저해하고), OX40 발현 세포 (예를 들면, 높은 수준의 OX40을 발현시키는 세포)를 사멸시키고, 효과기 T 세포 기능을 증가시키고/거나 기억 T 세포 기능을 증가시켜서 면역 기능을 향상시킨다. 본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해하고 (예를 들면, Tregs의 억제 기능을 저해하고), OX40 발현 세포 (예를 들면, 높은 수준의 OX40을 발현시키는 세포)를 사멸시키고, 효과기 T 세포 기능을 증가시키고/거나 기억 T 세포 기능을 증가시켜서 T 세포 기능을 향상시킨다.
본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 결실 항-인간 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료는 세포 고갈 (예를 들면, OX40-발현 세포의 고갈, 예를 들면, 높은 수준의 OX40를 발현시키는 세포의 고갈)을 야기한다. 일부 구현예에서, 고갈은 ADCC에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 고갈은 식균작용에 의한 것이다.
본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 예를 들면, OX40 효능제 항체의 투여 전의 Treg 기능에 대해 효과기의 Treg 억제 및/또는 기억 T 세포 기능 (일부 구현예에서, 효과기 T 세포 및/또는 기억 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 분비)를 저해하여 Treg 기능을 저해한다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 효과기 T 세포 증식에 대해 효과기 T 세포 증식을 증가시킨다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 기억 T 세포 증식에 대해 기억 T 세포 증식을 증가시킨다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 효과기 T 세포 사이토카인 생산에 대해 효과기 T 세포 사이토카인 생산 (예를 들면, 감마 인터페론 생산)을 증가시킨다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 기억 T 세포 사이토카인 생산에 대해 기억 T 세포 사이토카인 생산 (예를 들면, 감마 인터페론 생산)을 증가시킨다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 CD4+ 효과기 T 세포 증식 및/또는 CD8+ 효과기 T 세포 증식에 대해 CD4+ 효과기 T 세포 증식 및/또는 CD8+ 효과기 T 세포 증식을 증가시킨다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40 효능제 항체의 투여 전의 기억 T 세포 증식에 대해 기억 T 세포 증식 (예를 들면, CD4+ 기억 T 세포 증식)를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 개체에서의 CD4+ 효과기 T 세포는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전의 증식, 사이토카인 분비 및/또는 세포용해 활성에 대해 증대된 증식, 사이토카인 분비 및/또는 세포용해 활성을 갖는다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, CD4+ 효과기 T 세포의 수는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 일부 구현예에서, CD4+ 효과기 T 세포 사이토카인 분비는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 개체에서의 CD8+ 효과기 T 세포는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 증대된 증식, 사이토카인 분비 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, CD8+ 효과기 T 세포의 수는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 일부 구현예에서, CD8+ 효과기 T 세포 사이토카인 분비는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 효과기 세포에 결합하고, 예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 ADCC 효과기 기능을 수행한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 식균작용 효과기 기능을 수행한다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 comprising a 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이 (예를 들면, DANA 또는 N297G 돌연변이)를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드는 천연 서열 IgG1 Fc부를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체에 대해 하기를 갖는다: 줄어든 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식). 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포에의 결합을 제거하는 돌연변이 (예를 들면, DANA 또는 N297G 돌연변이)를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 보유하지 않는다: 실질적인 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식).
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항체 가교결합은 항-인간 OX40 효능제 항체 기능을 위해 필요하다. 일부 구현예에서, 기능은 CD4+ 효과기 T 세포 증식의 자극이다. 일부 구현예에서, 항체 가교결합은 단단한 표면 (예를 들면, 세포 배양판) 상에 부착된 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공하여 결정된다. 일부 구현예에서, 항체 가교결합은 항체의 IgG1 Fc부에 있는 돌연변이 (예를 들면, DANA 또는 N297S 돌연변이)를 도입하고 돌연변이체 항체의 기능을 시험하여 결정된다.
본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 개체에 있는 기억 T 세포는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 증대된 증식 및/또는 사이토카인 분비를 갖는다. 일부 구현예에서, 기억 T 세포의 수는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 일부 구현예에서, 기억 T 세포 사이토카인 분비 (수준)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 본 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 개체에 있는 Treg는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 감소된 저해 of 효과기 T 세포 기능 (예를 들면, 증식 및/또는 사이토카인 분비)의 감소된 저해를 갖는다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포의 수는 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포 사이토카인 분비 (수준)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 종양내 (침투하는) CD4+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포의 총 수, 또는 예를 들면, CD45+ 세포 중 CD4+ 세포의 백분율)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD4+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD4+ 세포를 발현시키는 총 감마 인터페론, 또는 예를 들면, 총 CD4+ 세포 중 CD4+ 세포를 발현시키는 감마 인터페론의 백분율)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 종양내 (침투하는) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, CD8+ 효과기 T 세포의 총 수, 또는 예를 들면, CD45+ 세포 중 CD8+의 백분율)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 상승된다. 본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 감마 인터페론을 발현시키는 종양내 (침투하는) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예를 들면, 총 CD8+ 세포에서 감마 인터페론을 발현시키는 CD8+ 세포의 백분율)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 증가된다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 종양내 (침투하는) Treg의 수 (예를 들면, Treg의 총 수 또는 예를 들면, CD4+ 세포 중 Fox3p+ 세포의 백분율)은 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여 전에 대해 감소된다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체의 투여는 종양 항원의 투여와 함께 한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 종양 세포이다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 암은 (예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 침윤된) 인간 효과기 세포를 보여준다. 인간 효과기 세포를 검출하는 방법은 예를 들면, IHC에 의한 것을 포함하여 당해기술에서 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 암은 높은 수준의 인간 효과기 세포를 보여준다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 NK 세포, 대식세포, 단핵구 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 본원에서 기재된 임의 암이다.
본 발명의 방법 중 임의 것의 일부 구현예에서, 암은 (예를 들면, FcR를 발현시키는 세포에 의해 침윤된) FcR를 발현시키는 세포를 보여준다. FcR를 검출하는 방법은 예를 들면, IHC에 의한 것을 포함하여 당해기술에서 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 암은 높은 수준의 FcR를 발현시키는 세포를 보여준다. 일부 구현예에서, FcR은 FcγR이다. 일부 구현예에서, FcR은 활성화 FcγR이다.
상기 구현예 중 임의 것에 따른 "개체"는 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 항체는 단독으로 또는 요법에서 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, (예를 들면, OX40 결합 효능제 및 항-혈관신생 제제를 포함하는) 본 발명의 병용 요법은 적어도 하나의 추가의 치료제와 공-투여될 수 있다.
상기 언급된 그와 같은 병용 요법은 병용 투여 (여기서 2 종 초과의 치료제는 동일 또는 개별의 제형 내에 포함됨), 및 개별의 투여를 포함하고, 이 경우에, 본 발명의 항체의 투여는 추가의 치료제 또는 제제의 투여 전에, 동시에 및/또는 그 다음에 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체 및 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)의 투여 및 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1 개월 내에, 또는 약 1, 2 또는 3 주 내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일 내에 일어난다. 본 발명의 항체는 방사선 요법과 함께 또한 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 화학요법 또는 화학치료제 와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기와 함께 투여될 수 있다: 방사선 요법 또는 방사선요법 제제. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기와 함께 투여될 수 있다: 표적 요법 또는 표적화된 치료제. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기와 함께 투여될 수 있다: 면역요법 또는 면역치료적 제제, 예를 들면 단클론성 항체.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 는 하기와 함께 투여될 수 있다: PARP 저해제 (예를 들면, 올라파라닙, 루카파립, 니라파립, 세디라닙, BMN673, 벨리파립), 트라벡테딘, nab-파클리탁세포 (알부멘-결합된 파클리탁셀, 아브락산), 트레바나닙, 파조파닙, 세디라닙, 팔보시클립, 에버롤리무스, 플루오로피리미딘 (예를 들면, 폴폭스, 폴피리), IFL, 레고라페닙, 레올리신, 알림타, 자이카디아, SUTENT, 토리셀 (템시롤리무스), 인라이타 (악시티닙, Pfizer), 아피니토 (에버롤리무스, Novartis), NEXAVAR (소라페닙, Onyx / Bayer), 보트리엔트, 파조파닙, 악시티닙, IMA-901, AGS-003, 카보잔티닙, 빈플루닌, Hsp90 저해제 (예를 들면, 아파토르신), Ad-GM-CSF (CT-0070), 테마졸로마이드, IL-2, IFNa, 빈블라스틴, 탈로미드, 다카바진, 사이클로포스파마이드, 레날리도마이드, 아자시티딘, 레날리도마이드, 보르테조미드 (VELCADE), 암루비신, 카르필조밉, 프랄라트렉세이트, 및/또는 엔자스타우린.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)은 PD-1 축 결합 길항제와 함께 투여된 수 있다. PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 비제한적으로 포함한다. "PD-1" 에 대한 대표적인 명칭은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. "PD-L1" 에 대한 대표적인 명칭은 B7-H1, B7-4, CD274, 및 B7-H를 포함한다. "PD-L2"에 대한 대표적인 명칭은 B7-DC, Btdc, 및 CD273을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1, PD-Ll, 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-Ll 및 PD-L2이다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 그것의 리간드 결합 파트너에의 결합을 저해하는 분자이다. 구체적인 측면에서 PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-Ll 및/또는 PD-L2이다. 또 다른 구현예에서, PD-Ll 결합 길항제는 PD-Ll의 그것의 결합 파트너에의 결합을 저해하는 분자이다. 구체적인 측면에서, PD-Ll 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7- 1이다. 또 다른 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그것의 결합 파트너에의 결합을 저해하는 분자이다. 구체적인 측면에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 그것의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들면, 인간 항체, 인간화된 항체, 또는 키메라성 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106 (니볼루맙, OPDIVO), Merck 3475 (MK-3475, 펨브롤리주맙, KEYTRUDA) 및 CT- 011 (피딜리주맙) 로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소 (예를 들면, 불변 영역 (예를 들면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합부를 포함하는 면역부착소)이다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, PD-Ll 결합 길항제는 항-PD-Ll 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-Ll 결합 길항제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI4736 및 MDX-1105 로 구성된 군으로부터 선택된다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에서 기재된 항-PD-Ll 항체이다. 항체 YW243.55.S70 (서열식별번호: 20 및 21, 각각에서 보여진 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)은 WO 2010/077634 Al에서 기재된 항-PD-Ll이다. MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙로도 공지된 MDX-1106은 WO2006/121168에서 기재된 항-PD-1 항체이다. MK-3475, SCH-900475 또는 펨브롤리주맙로도 공지된 Merck 3475는 WO2009/114335에서 기재된 항-PD-1 항체이다. hBAT, hBAT-1 또는 피딜리주맙로도 공지된 CT-011은 WO2009/101611에서 기재되어 있는항- PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 공지된 AMP-224은 WO2010/027827 및 WO201 1/066342에서 기재된 PD-L2- Fc 융합 가용성 수용체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX- 1106이다. 대안적인 명칭 for "MDX- 1106"은 MDX-1 106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 하기이다: 니볼루맙 (CAS 등록번호: 946414-94-4).
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체) 는 활성 공통자극 분자에 대항하여 유도된 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 공통자극 분자는 CD40, CD226, CD28, GITR, CD137, CD27, HVEM, 또는 CD127를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 공통자극 분자에 대항하여 유도된 효능제는 CD40, CD226, CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM, 또는 CD127에 결합하는 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 저해된 공통자극 분자에 대항하여 유도된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 저해된 공통자극 분자는 CTLA-4 (CD152로도 공지됨), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO, TIGIT, 마이카/B, 또는 아르기나아제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 공통자극 분자에 대항하여 유도된 저해된 길항제는 하기에 결합하는 길항제이다: CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 (예를 들면, LAG-3-IgG 융합 단백질 (IMP321)), B7-H3, B7-H4, IDO, TIGIT, 마이카/B, 또는 아르기나아제.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CTLA-4 (CD152로도 공지됨)에 대항하여 유도된 길항제, 예를 들면, 차단 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 트레멜리무맙 (틸실리무맙 또는 CP-675,206로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 B7-H3 (CD276로도 공지됨)에 대항하여 유도된 길항체, 예를 들면, 차단 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MGA271와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 TGF 베타에 대항하여 유도된 길항제, 예를 들면, 메텔리무맙 (CAT-192로도 공지됨), 프레솔리무맙 (GC1008로도 공지됨), 또는 LY2157299와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 키메라성 항원 수용체 (CAR)을 발현시키는 T 세포 (예를 들면, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 입양 전달을 포함하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 UCART19와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 WT128z와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 KTE-C19 (Kite)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CTL019 (Novartis)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들면, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달을 포함하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 HERCREEM 프로토콜을 포함하는 치료 와 함께 투여될 수 있다 (참고, 예를 들면, ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954).
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD19 에 대항하여 유도된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MOR00208와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD38 에 대항하여 유도된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 다라투무맙와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 공지됨)에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 우렐루맙 (BMS-663513로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD40에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CP-870893와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 OX40 (CD134로도 공지됨)에 대항하여 유오된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 하기와 함께 투여될 수 있다: 상이한 항-OX40 항체 (예를 들면, AgonOX). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD27에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CDX-1127와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 에 대항하여 유도된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IDO 길항제는 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 공지됨)이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 공지됨)에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 우렐루맙 (BMS-663513로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD40에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CP-870893 또는 RO7009789와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 OX40 (CD134로도 공지됨)에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD27에 대항하여 유도된 효능제, 예를 들면, 활성화 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CDX-1127 (바리루맙로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 에 대항하여 유도된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IDO 길항제는 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 공지됨)이다. 일부 구현예에서, IDO 길항제는 WO2010/005958 (이들의 내용은 본원의 기록에 의해 명확히 편입된다)에서 보여진 IDO 길항제이다. 일부 구현예에서 IDO 길항제는 4-({2-[(아미노설포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-하이드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카복시미드아미드 (예를 들면, WO2010/005958의 실시예 23에서 기재됨). 일부 구현예에서 IDO 길항제는 하기이다:
Figure pct00019
일부 구현예에서, IDO 길항제는 INCB24360이다. 일부 구현예에서, IDO 길항제는 인독시모드 (1-메틸-트립토판의 D 이성질체)이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항체-약물 콘주게이트와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트는 메르탄신 또는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항-NaPi2b 항체-MMAE 콘주게이트 (DNIB0600A, RG7599 또는 리파스투주맙 베도틴로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 또는 KADCYLA®로도 공지됨, Genentech)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항-MUC16 항체-MMAE 콘주게이트, DMUC5754A와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항-MUC16 항체-MMAE 콘주게이트, DMUC4064A와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 엔도텔린 B 수용체 (EDNBR)을 표적으로 하는 항체-약물 콘주게이트, 예를 들면, MMAE와 접합된 EDNBR에 대항하여 유도된 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 림프구 항원 6 복합물, 유전자좌 E (Ly6E)를 표적으로 하는 항체-약물 콘주게이트, 예를 들면, MMAE, (DLYE5953A로도 공지됨)와 접합된 Ly6E에 대항하여 유도된 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 폴라투주맙 베도틴와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD30을 표적으로 하는 항체-약물 콘주게이트와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 ADCETRIS (브렌툭시맙 베도틴로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 폴라투주맙 베도틴와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 혈관신생 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 하기에 대항하여 유도된 항체와 함께 투여될 수 있다: VEGF, 예를 들면, VEGF-A. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 (AVASTIN®로도 공지됨, Genentech)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 안지오포이에틴 2 (Ang2로도 공지됨)에 대항하여 유도된 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MEDI3617와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 VEGFR2에 대항하여 유도된 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 라무시루맙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 VEGF 수용체 융합 단백질와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 아플리베르셉트와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 ziv-아플리베르셉트 (VEGF Trap 또는 Zaltrap®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 VEGF 및 Ang2에 대항하여 유도된 이중특이적 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 와 함께 투여될 수 있다 RG7221 (바누시주맙로도 공지됨). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 혈관신생 저해제와 함께 그리고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-1 결합 길항제 예컨대 항-PD-1 항체, PD-L1 결합 길항제 예컨대 항-PD-L1 항체, 및 PD-L2 결합 길항제 예컨대 항-PD-L2 항체)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-1 결합 길항제 예컨대 항-PD-1 항체, PD-L1 결합 길항제 예컨대 항-PD-L1 항체, 및 PD-L2 결합 길항제 예컨대 항-PD-L2 항체)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 MDX-1106 (니볼루맙, OPDIVO)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 Merck 3475 (MK-3475, 펨브롤리주맙, KEYTRUDA)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 CT- 011 (피딜리주맙)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 YW243.55.S70와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 MPDL3280A와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 MEDI4736와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베바시주맙 및 MDX-1105와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항신생물성 제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CSF-1R (M-CSFR 또는 CD115로도 공지됨)를 표적으로 하는 제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항-CSF-1R 항체 (IMC-CS4 또는 LY3022855로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 항-CSF-1R 항체, RG7155 (RO5509554 또는 에막투주맙로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 인터페론, 예를 들면 인터페론 알파 또는 인터페론 감마와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 로페론-A (재조합 인터페론 알파-2a로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GM-CSF (재조합 인간 과립구 대식세포 집락 자극 인자, rhu GM-CSF, 사르그라모스팀, 또는 Leukine®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-2 (알데스류킨 또는 Proleukin®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-12와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL27와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-15와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 ALT-803와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD20을 표적으로 하는 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CD20을 표적으로 하는 항체는 오비누투주맙 (GA101 또는 Gazyva®로도 공지됨) 또는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GITR를 표적으로 하는 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, GITR를 표적으로 하는 항체는 TRX518이다. 일부 구현예에서, GITR를 표적으로 하는 항체는 MK04166 (Merck)이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 브루톤 티로신 키나제 (BTK)의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이브루티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이소시트레이트 탈수소효소 1 (IDH1) 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소 2 (IDH2)의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 AG-120 (Agios)와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 오비누투주맙 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들면, PD-1 결합 길항제 예컨대 항-PD-1 항체, PD-L1 결합 길항제 예컨대 항-PD-L1 항체, 및 PD-L2 결합 길항제 예컨대 항-PD-L2 항체)와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 암 백신과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 암 백신은 펩타이드 암 백신이고, 이것은 일부 구현예에서 개인화된 펩타이드 백신이다. 일부 구현예에서 펩타이드 암 백신은 다가 긴 펩타이드, 다중-펩타이드, 펩타이드 칵테일, 하이브리드 펩타이드, 또는 펩타이드-펄스 수지상 세포 백신이다 (참고, 예를 들면, Yamada 등, Cancer Sci, 104:14-21, 2013). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 아쥬반트와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 TLR 효능제, 예를 들면, 폴리-ICLC (Hiltonol®로도 공지됨), LPS, MPL, 또는 CpG ODN를 포함하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 종양 괴사 인자 (TNF) 알파와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-1와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 HMGB1와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-10 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-4 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-13 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL-17 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 HVEM 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는, 예를 들면, 아이코스-L, 또는 ICOS에 대항하여 유도된 작용적 항체의 투여에 의해 ICOS 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CX3CL1를 표적으로 하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CXCL9를 표적으로 하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CXCL10를 표적으로 하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CCL5를 표적으로 하는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 LFA-1 또는 ICAM1 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 셀렉틴 효능제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 B-Raf의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베무라페닙 (Zelboraf®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 다브라페닙 (Tafinlar®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 엔코라페닙 (LGX818)와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 EGFR 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 에를로티닙 (TARCEVA®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 EGFR-T790M의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 게피티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 아파티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 세툭시맙 (ERBITUX®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 파니투무맙 (VECTIBIX®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 로실레티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 AZD9291와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MEK의 저해제, 예컨대 MEK1 (MAP2K1로도 공지됨) 및/또는 MEK2 (MAP2K2로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 코비메티닙 (GDC-0973 또는 XL-518로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 트라메티닙 (Mekinist®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 비니메티닙와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 하기와 함께 투여될 수 있다: B-Raf의 저해제 (예를 들면, 베무라페닙 또는 다브라페닙) 및 MEK (예를 들면, MEK1 및/또는 MEK2의 저해제 (예를 들면, 코비메티닙 또는 트라메티닙)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 하기와 함께 투여될 수 있다: ERK의 저해제 (예를 들면, ERK1/2). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GDC-0994)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 B-Raf의 저해제, MEK의 저해제, 및 ERK1/2의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 EGFR의 제해제, MEK의 제해제, 및 ERK1/2의 제해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 1 종 이상의 MAP 키나제 경로 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CK127와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 K-Ras의 제해제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 c-Met의 제해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 오나투주맙 (MetMAb로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 AF802 (CH5424802 또는 알렉티닙로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 크리조티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 세리티닙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 부파를리십 (BKM-120)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 픽틸리십 (GDC-0941로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 부파를리십 (BKM-120로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 페리포신 (KRX-0401로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 델타-선택적 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이델랄리십 (GS-1101 또는 CAL-101로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 타셀리십 (GDC-0032로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 BYL-719와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 Akt의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MK2206와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GSK690693와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이파타세르팁 (GDC-0068로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 mTOR의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 시롤리무스 (라파마이신으로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 템시롤리무스 (CCI-779 또는 Torisel®로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 에버롤리무스 (RAD001로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 리다포롤리무스 (AP-23573, MK-8669, 또는 데포로리무스로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 OSI-027와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 AZD8055와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 INK128와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이중 PI3K/mTOR 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 XL765와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GDC-0980와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 BEZ235 (NVP-BEZ235로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 BGT226와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GSK2126458와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 PF-04691502와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 PF-05212384 (PKI-587로도 공지됨)와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 에스트로겐 수용체를 선택적으로 분해하는 제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GDC-0927와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 HER3의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 둘리고투주맙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 LSD1의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 MDM2의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 BCL2의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 베네토클락스와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CHK1의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 GDC-0575와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 활성화된 헤지혹 신호전달 경로의 저해제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 ERIVEDGE와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 방사선 요법와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 젬시타빈와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 nab-파클리탁세포 (아브락산)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 트라스투주맙와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 TVEC와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 IL27와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 사이클로포스파마이드와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 T 세포를 종양에 모집하는 제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 이델랄리십와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD3 및 CD20를 표적으로 하는 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 REGN1979와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 CD3 및 CD19를 표적으로 하는 항체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 블리나투모맙와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 종양용해 바이러스와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 카보플라틴 및 nab-파클리탁셀와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 카보플라틴 및 파클리탁셀와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 시스플라틴 및 페메트렉세드와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 시스플라틴 및 젬시타빈와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 폴폭스와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)는 폴피리와 함께 투여될 수 있다.
상기 언급된 그와 같은 병용 요법은 병용 투여 (여기서 2 종 이상의 치료제는 동일 또는 개별 제형 내에 포함됨), 및 개별의 투여를 포함하고, 이 경우에, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제의 투여는는 추가의 치료제 및/또는 아쥬반트의 투여 전에, 그것과 동시에 및/또는 그 다음에 일어날 수 있다. 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제는 방사선 요법과 함께 또한 사용될 수 있다.
An 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제 (및 임의 추가의 치료제)는 비경구, 폐내, 및 비강내, 및, 원한다면 국소 치료에 대해, 병소내 투여를 포함하는 임의 적당한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는, 부분적으로 투여가 잠시 동안인지 또는 만성적인지에 따라, 임의 적합한 경로, 예를 들면 주사로, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 비제한적으로 단일 투여 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 볼러스 투여 및 펄스 주입을 포함하는 다양한 복용 계획이 본원에 고려된다.
항-인간 OX40 효능제 항체 및 항-혈관신생 제제는 양호한 의료 실시와 일치된 방식으로 제형돠되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 항체는 문제의 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 제형화될 필요는 없지만, 임의로 제형화된다. 그와 같은 다른 제제의 효과적인 양은 제형에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 의존적이다. 이들은 일반적으로 동일한 복용량으로 그리고 본원에 기재된 바와 같은 투여 경로에 의해, 또는 본원에 기재된 복용량의 약 1 내지 99%로, 또는 임의 복용량으로 그리고 실험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의 경로로 사용된다. 게다가, 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 항-VEGF 항체)에 대한 예시적인 복용량은 아래에서 제공된다.
질환의 예방 또는 치료에 대해, 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생 제제의 적절한 복용량 (단독으로 또는 1 종 이상의 다른 추가의 치료제와 함께 사용될 때)은 치료될 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체 투여가 예방적 또는 치료적 목적인지 여부, 이전의 요법, 환자의 임상 이력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의 재량에 의존할 것이다. 항체는 적절하게 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 40 mg/kg의 항체가, 예를 들면, 하나 이상의 개별 투여에 의한 것이든 또는 계속되는 주입이든, 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 복용량일 수 있다. 하나의 전형적인 1일 투여량은, 상기 언급된 인자에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 초과의 범위일 수 있다. 며칠 또는 더 긴 기간에 걸쳐 반복된 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 그와 같은 용량은 간헐적으로, 예를 들면 매주 또는 매 3주 ((예를 들면, 환자에게 약 2개 내지 약 12개, 또는 예를 들면, 약 6개의 용량의 항체가 제공되도록) 투여될 수 있다. 초기 고 부하 용량, 이어서 하나 이상의 저용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 종래의 기술 및 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
상기 제형 또는 치료 방법 중 어느 것은 항-인간 OX40 효능제 항체 및/또는 항-혈관신생제 대신에 또는 이에 부가적으로 본 발명의 면역접합체를 이용하여 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
항-VEGF 항체의 예시적인 용량이 하기에 제공되어 있다. 이러한 용량은 단지 예시적이며 항-VEGF 항체 단독의 투여에 기초한다는 것이 본 발명의 숙련가에 의해 인식될 것이다. 항-VEGF 항체 치료 단독을 위해 본원에 기재된 복용 및/또는 투여 관행은 물론 OX40 결합 효능제 치료와 조합될 때 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 항-혈관신생제 (예컨대, 항-VEGF 항체) 전에, 항-혈관신생제와 동시에, 또는 항-혈관신생제 후에 투여된다.
암의 예방 또는 치료를 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙), 항-인간 OX40 효능제 항체, 및/또는 화학치료제의 용량은 상기에 정의된 바와 같은 치료될 암의 유형, 암의 중증도 및 경과, 상기 항체가 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 이력 및 약물에 대한 반응, 및 주치의 재량에 좌우될 것이다. 일 구현예에서, VEGF 길항제 (예컨대, 베바시주맙)는 2주마다 1회 제공되는 체중의 5 mg/kg, 2주마다 1회 제공되는 체중의 10 mg/kg, 3주마다 1회 제공되는 체중의 7.5 mg/kg, 또는 3주마다 1회 제공되는 체중의 15 mg/kg으로 투여된다.
결장암의 치료를 위한 베바시주맙과 관련하여, EMEA에 따른 바람직한 복용량은 2주마다 1회 제공되는 체중의 5 mg/kg 또는 10 mg/kg 또는 3주마다 1회 제공되는 체중의 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg이다. NSCLC의 치료를 위해, 바람직한 복용량은 카보플라틴 및 파클리탁셀과 조합된 주입에 의해 3주마다 1회 제공되는 15 mg/kg이다. 신장 세포 암종의 치료를 위해, 바람직한 복용량은 인터페론 α-2a과 함께 또는 단일요법으로서 주입에 의해 2주마다 1회 제공되는 10 mg/kg이다. 자궁경부암의 치료를 위해, 바람직한 복용량은 주입에 의해 3주마다 1회 제공되는 15 mg/kg이며 이는 하기 화학요법 중 하나와 조합되어 투여된다: 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 토포테칸. 교아종의 치료를 위해, 바람직한 복용량은 주입에 의해 2주마다 1회 제공되는 10 mg/kg이다.
일 구현예에서, VEGF 길항제의 고정 용량이 투여된다. 본원에서 치료제의 "고정" 또는 "균일" 용량은 환자의 체중 (WT) 또는 체 표면적 (BSA)을 고려하지 않고 인간 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 그러므로, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로서 제공되지 않으며, 오히려 치료제의 절대적인 양으로서 제공된다. 고정 용량은 한번에 또는 일련의 치료 동안 환자에게 적합하게 투여될 수 있다. 고정 용량이 투여되는 경우, 바람직하게는 그것은 억제제의 약 20 mg 내지 약 2000 mg 범위 내이다. 예를 들어, 고정 용량은 억제제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 대략 420 mg, 대략 525 mg, 대략 840 mg, 또는 대략 1050 mg일 수 있다. 일련의 용량이 투여되는 경우, 이들은, 예를 들어, 대략 1주마다, 대략 2주마다, 대략 3주마다, 또는 대략 4주마다 투여될 수 있지만, 바람직하게는 대략 3주마다 투여될 수 있다. 고정 용량은, 예를 들어, 질환 진행, 부작용, 또는 의사에 의해 결정된 다른 시간까지 계속 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 2, 3, 또는 4부터 최대 약 17 이상의 고정 용량이 투여될 수 있다.
혈관신생 억제제, 예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙 및/또는 혈관신생 억제제, 예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙을 포함하는 약제학적 조성물/치료 요법을 상기 치료 또는 의료 개입을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 치료 항체의 투여를 위해 본 기술분야에서 알려진 임의 적합한 수단에 의해 이뤄질 수 있다. 비제한적인 투여 경로는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피내, 비강내 또는 기관지내 투여 (예를 들어 흡입에 의해 달성되는 바와 같음)에 의한 것을 포함한다. 본 발명의 문맥에서 특히 바람직한 것은 비경구 투여, 예컨대, 정맥내 투여이다. VEGF 길항제가 "단일 항-종양제"로서 투여되는 경우, 그것은 암을 치료하기 위해 투여되는 유일한 항-종양제이며, 즉, 그것은 화학요법 또는 OX40 결합 효능제와 같은 또 다른 항-종양제와 조합하여 투여되지 않는다.
일 구현예에서, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 하나 이상의 로딩 용량(들)이 투여된 후, 하나 이상의 유지 용량(들)이 투여된다. 본원에서 "로딩" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하고, 이의 하나 이상의 유지 용량(들)에 선행한다. 일반적으로, 단일 로딩 용량이 투여되지만, 다수의 로딩 용량이 본원에서 고려된다. 일반적으로, 유지 용량(들)로 달성될 수 있는 것보다 더 이르게 치료제의 원하는 정상-상태 농도를 달성하기 위하여, 투여된 로딩 용량(들)의 양은 투여된 유지 용량(들)의 양을 초과하고/거나 로딩 용량(들)은 유지 용량(들)보다 더 빈번하게 투여된다. 본원에서 "유지" 용량 또는 "연장된" 용량은 치료 기간 동안 환자에게 투여되는 치료제의 하나 이상의 용량을 지칭한다. 일반적으로, 유지 용량은 간헐적인 치료 간격으로, 예컨대 대략 1주마다, 대략 2주마다, 대략 3주마다, 또는 대략 4주마다 투여된다. 또 다른 구현예에서, 복수의 동일한 용량이 환자에게 투여된다. 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 따르면, 대략 840 mg (로딩 용량)의 VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 고정 용량이 투여된 후, 길항제의 대략 420 mg (유지 용량(들))의 하나 이상의 용량이 투여된다. 유지 용량은 바람직하게는, 총 적어도 2개의 용량, 최대 17 또는 그 이상의 용량으로, 약 3주마다 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 대략 1050 mg의 하나 이상의 고정 용량(들)이, 예를 들어 3주마다 투여된다. 이 구현예에 따르면, 1, 2 또는 그 이상의 고정 용량이, 예컨대, 최대 1년 (17 사이클), 및 원하는 경우 더 긴 기간 동안 투여된다.
또 다른 구현예에서, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 대략 1050 mg의 고정 용량이 로딩 용량으로서 투여된 다음, 대략 525 mg의 하나 이상의 유지 용량(들)이 투여된다. 약 1, 2, 또는 그 이상의 유지 용량이 이 구현예에 따라 3주마다 환자에게 투여될 수 있다.
VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체 또는 화학치료제가 함께 투여될 수 있음에도 불구하고, 환자는 선택적으로 억제제 (또는 화학치료제), 및 하나 이상의 (부가적인) 화학치료제(들)의 조합으로 치료된다. 본원에서 예시적인 화학치료제는 하기를 포함한다: 젬시타빈, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 플루오로피리미딘 (예컨대, 5-FU), 파클리탁셀 (예컨대, nab-파클리탁셀), 도세탁셀, 토포테칸, 카페시타빈, 테모졸로미드, 인터페론-알파, 및/또는 리포좀 독소루비신 (예컨대, 페길화된 리포좀 독소루비신). 일부 구현예에서, 화학치료제 중 적어도 하나는 카보플라틴 또는 파클리탁셀이다. 일부 구현예에서, 화학치료제 중 적어도 하나는 카보플라틴 또는 젬시타빈이다. 조합된 투여는 별도의 제형 또는 단일 약제학적 제형을 이용한 공동-투여 또는 동시 투여, 및 어떤 순서의 연속 투여를 포함하고, 여기에서 바람직하게는 두 가지 (또는 모든) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 있다. 따라서, 화학치료제는 VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 투여 전, 또는 후에 투여될 수 있다. 이 구현예에서, 화학치료제의 적어도 하나의 투여 및 VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 적어도 하나의 투여 사이의 시간은 바람직하게는 대략 1개월 미만, 및 가장 바람직하게는 대략 2주 미만이다. 대안적으로, 화학치료제 및 억제제는 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로, 환자에게 동시에 투여된다. 화학치료제 (예컨대, 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀) 및 VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)의 조합을 이용한 치료는 환자에게 상승적, 또는 상가적 이상의 치료 이익을 야기할 수 있다.
예컨대 난소 암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 백금 화합물 (예컨대, 카보플라틴), 탁솔, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 토포테칸, 또는 리포좀 독소루비신.
예컨대 진행된 병기 상피 난소암, 나팔관암, 또는 원발성 복막암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 카보플라틴, 파클리탁셀, 및/또는 젬시타빈.
예컨대 백금-민감성 상피 난소암, 나팔관암, 또는 원발성 복막암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 카보플라틴 및 젬시타빈.
예컨대 백금-민감성 재발성 상피 난소암, 나팔관암, 또는 원발성 복막암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 파클리탁셀, 토포테칸, 또는 페길화된 리포좀 독소루비신.
예컨대 유방암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 카페시타빈, 및 탁솔, 예컨대 파클리탁셀 (예컨대, nab-파클리탁셀) 또는 도세탁셀.
예컨대 교아종의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 선택적으로 방사선요법과 조합된, 화학치료제, 예컨대 테모졸로미드.
예컨대 결장암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 플루오로피리미딘 (예컨대, 5-FU), 파클리탁셀, 시스플라틴, 토포테칸, 이리노테칸, 플루오로피리미딘-옥살리플라틴, 플루오로피리미딘-이리노테칸, FOLFOX4 (5-FU, 레코보린, 옥살리플라틴), 및 IFL (이리노테칸, 5-FU, 류코보린).
예컨대 신장 세포 암종의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 인터페론-알파2a.
예컨대 자궁경부암의 요법을 위해, VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체를 조합하기 위한 특히 바람직한 화학치료제는 하기를 포함한다: 화학치료제, 예컨대 파클리탁셀, 시스플라틴, 토포테칸, 시스플라틴과 조합된 파클리탁셀, 및 토포테칸과 조합된 파클리탁셀.
화학치료제는, 만약 투여된다면, 공지된 복용량으로 일반적으로 투여되거나, 또는 선택적으로 화학치료제의 투여에 기인하는 약물의 조합된 작용 또는 부정적인 부작용으로 인해 줄어든 복용량으로 일반적으로 투여된다. 그러한 화학치료제의 준비 및 투여 계획은 제조사의 지침에 따라 또는 숙련된 의사에 의해 경험적으로 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 화학치료제가 파클리탁셀인 경우, 바람직하게는, 그것은, 예를 들어, 3주마다 1회, 3시간 동안, 약 130 mg/m2 내지 200 mg/m2 (예를 들어 대략 175 mg/m2) 범위의 용량으로 투여된다. 화학치료제가 카보플라틴인 경우, 바람직하게는, 그것은 환자의 기존 신장 기능 또는 신장 기능과 원하는 혈소판 최저치에 기초한 칼버트 공식 (Calvert formula)을 이용하여 카보플라틴의 용량을 계산함으로써 투여된다. 신장 배출이 카보플라틴의 제거를 위한 주요 경로이다. 체 표면적에 기초한 경험적 용량 계산과 비교하여, 이 투여 공식의 사용은 과소투여 (평균을 초과하는 신장 기능을 갖는 환자에서) 또는 과다투여 (손상된 신장 기능을 갖는 환자에서) 중 하나를 야기할 수 있는 치료전 신장 기능에서의 환자의 변화에 대한 보상을 가능하게 한다. 단일 제제 카보플라틴을 이용한 4-6 mg/mL/분의 표적 AUC는 이전에 치료받은 환자에서 가장 적절한 용량을 제공하는 것으로 보인다.
VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙) 외에도, 항-인간 OX40 효능제 항체, 및 화학치료제, 다른 치료 요법이 이와 조합될 수 있다. 예를 들어, 제2 (제3, 제4 등) 화학치료제(들)가 투여될 수 있고, 여기서 제2 화학치료제는 항대사성 화학치료제, 또는 항대사성이 아닌 화학치료제이다. 예를 들어, 제2 화학치료제는 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 카페시타빈, 또는 백금-기반의 화학치료제 (예컨대 카보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 안트라사이클린 (예컨대 리포좀 독소루비신을 포함하는 독소루비신), 토포테칸, 페메트렉세드, 빈카 알칼로이드 (예컨대 비노렐빈), 및 TLK 286일 수 있다. 상이한 화학치료제의 "칵테일"이 투여될 수 있다.
상기 언급된 공동 투여된 제제 중 어느 것에 대한 적합한 투여량은 현재 사용된 것이며, 이는 상기 제제 및 억제제의 조합된 작용 (상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다. 상기 치료 요법 외에도, 환자는 종양 및/또는 암 세포의 수술적 제거, 및/또는 방사선 요법에 놓여질 수 있다.
VEGF 길항제는 항체 (예컨대, 베바시주맙)이며, 바람직하게는 상기 투여된 항체는 순수 (naked) 항체이다. 투여된 VEGF 길항제 (예컨대, 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙)는 세포독성제와 접합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 접합체 및/또는 그것이 결합된 항원은 세포에 의해 내재화되고, 이는 그것이 결합하는 암 세포를 사멸하는데 있어서 상기 접합체의 증가된 치료 효능을 야기한다. 바람지한 구현예에서, 세포독성제는 암 세포 내의 핵산을 표적화하거나 이를 방해한다. 상기 세포독성제의 예는 매이탄시노이드 (maytansinoid), 칼리케아미신 (calicheamicin), 리보뉴클레아제, 및 DNA 엔도뉴클레아제를 포함한다.
VI. 제조 물품 또는 키트
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기에서 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 용기, 및 용기 상에 있거나 그것과 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 상기 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물 그 자체 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하며, 멸균된 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 스토포를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다. 조성물 내의 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 항체이다 (예컨대, 본 개시내용의항-인간 OX40 효능제 항체 또는 본 개시내용의 항-혈관신생 항체, 예컨대 항-VEGF 항체). 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택되는 병태를 치료하는데 사용된다는 것을 표시한다. 더욱이, 제조 물품 또는 키트는 (a) 그 안에 조성물이 함유된 제1 용기 (여기서, 상기 조성물은 본 발명의 항체를 포함함); 및 (b) 그 안에 조성물이 함유된 제2 용기 (여기서, 상기 조성물은 또한 세포독성제 또는 그렇지 않은 경우 치료제를 포함함)을 포함할 수 있다. 본 발명의 이 구현예에서 제조 물품은 조성물이 특정한 병태를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 제조 물품 또는 키트는 약제학적으로-허용가능한 버퍼, 예컨대 정균 주사용수 (BWFI), 인산-완충염수, 링거액 및 포도당 액을 포함하는, 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 다른 버퍼, 완충제, 필터, 바늘, 및 주사기를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-혈관신생제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 개체에서 암을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 조합된 약제의 투여를 위한 지시를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 또한 항-혈관신생제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제, 및 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 개체에서 암을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 제1 약제 및 제2 약제의 투여를 위한 지시를 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 또한 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 개체에서 암을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 항-혈관신생제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 조합된 약제의 투여를 위한 지시를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
상기 제조 물품 중 어느 것은 항-OX40 항체 및/또는 항-혈관신생제 대신에 또는 이에 부가적으로 본 발명의 면역접합체를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
명세서는 본 기술분야의 숙련가가 본 발명을 실시하게 하는데 충분한 것으로 간주된다. 본원에 나타낸 그리고 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 본 기술분야의 숙련가에게 자명하게 될 것이며 첨부된 청구항의 범위 내에 속한다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고함으로써 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 본 기술분야의 숙련가에게 제시될 것이고 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 속할 것임이 이해된다.
실시예 1: 조합적 항- VEGF + 항-OX40 처리는 단일 제제 처리보다 더 큰 효능을 나타내었다
암 치료를 위해 상이한 방식을 조합하는 것은 종양 성장에 대해 유익한 효과를 야기할 수 있다. 하기 기술된 바와 같이, 항-VEGF 처리는 항-GP120 (대조군) 처리된 마우스와 비교하여 감소된 종양 성장을 야기하였다. 항-OX40 처리는 단독으로 거의 활성을 나타내지 않았다. 놀랍게도, 그 자체로 항-종양 활성이 거의 없음에도 불구하고, 항-VEGF 처리와 조합된 항-OX40 처리는 단일 제제 투여 또는 항-GP120 처리와 비교하여 우수한 종양 성장 억제를 입증하였다. 이론에 구속되기를 바라질 않지만, 조합적 항-VEGF + 항-OX40 처리로 관찰된 활성의 상승적 향상은 항-VEGF 처리에 의해 유도된 증가된 종양내 수지상 세포 활성화 때문일 수 있는 것으로 가정된다.
본원에 기술된 결과들은 항-OX40 처리를 항-VEGF 투여와 함께 배열하는 것은 요법을 증대시킬 수 있음을 제시한다. 예를 들어, 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 항-VEGF를 먼저 투여한 다음 (이에 의해 수지상 세포 활성화를 향상시킴), 항-OX40 요법은 치료의 공동-투여보다 더 효과적일 수 있다. 그러나, 항-VEGF 처리의 항-혈관신생 효과가 맥관구조를 고갈시킬 수 있고, 이로써 백혈구 침입을 제한할 수 있다. 그러므로, 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 그것은 항-VEGF 처리 이전에 항-OX40을 투여하는 것이 더 유익할 수 있다.
재료 및 방법
CT26 마우스 종양 모델
6주령 암컷 Balb/C 마우스에게 1X105 CT26 종양 세포를 함유하는 100 μl의 HBSS + 매트리겔 (제조사의 지침에 따름)을 우측 뒷 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양을 ~2주 동안 성장시켰다. 마우스를 군 당 10 마우스의 4개의 상이한 실험군으로 분류하였다. 그룹들을 100-300 mm3의 종양 부피로 유사한 종양 부피 평균을 갖도록 선택하였다.
마우스에게 0.1 mg/kg의 항-OX40 또는 아이소타입 대조군 항-GP120 (음성 대조군)을 투여하였다. 항-OX40 항체는 클론 OX-86 마우스-IgG2a (쥣과 IgG2a 백본 상에 랫트 항-마우스 OX40 효능제 항체 OX-86을 클로닝함으로써 생성됨)였다. 항체를 1일에 정맥내로 투여한 다음 0.1 mg/kg의 동일한 항체를 복강내로 (i.p.) 3주의 총 처리 기간 동안 일주일에 3회 투여하였다. 이러한 동일한 처리군에게 또한 1일에 시작하여 3주 동안 1주일에 2회 5 mg/kg의 항-VEGFA (B20) 또는 아이소타입 대조군 항-GP120 (음성 대조군)을 복강내로 투여하였다.
항체를 멸균 PBS로 원하는 농도로 희석하고 100 또는 200 μl의 부피로 투여하였다. 종양 부피를 실험 지속시간 동안 주기적으로 캘리퍼스에 의해 측정하였다. 마우스를 안락사시키고 하기와 같을 때 실험으로부터 제거하였다: 1) 마우스가 빈사 상태가 되었을 때, 2) 종양이 생겼을 때, 또는 3) 종양 부피가 2000 mm3을 초과하였을 때.
유세포분석법
항-VEGF 또는 항-GP120 (대조군)으로 처리된 마우스로부터 수확된 CT26 종양을 단일 세포의 현탁액의 회수를 위해 효소 소화시켰다. 이후, 이들 세포를 CD45, CD11b, CD11c, F4/80 (대식세포의 배제를 위해 사용됨), Gr1 (호중구 및 과립구성 골수성 세포의 배제를 위해 사용됨), MHC-II, OX40L, 및 PD-L1에 대한 항체의 칵테일을 이용한 유세포 분석을 위해 염색하였다. Fixable Viability Dye eFluor® 780을 유세포분석으로부터 죽은 세포를 배제하기 위해 사용하였다. 골수성 수지상 세포를 CD45+CD11b+Gr1- F4/80-CD11c+MHCII+으로서 정의하고 게이트하였다. 비-골수성 수지상 세포를 CD45+CD11b-Gr1- F4/80-CD11c+MHCII+로서 정의하고 게이트하였다. 기능적 마커 MHCII, PD-L1, 및 OX40L의 발현을 하기 항체를 이용하여 세포분석 평균 형광 강도에 의해 정량하였다: PeCy7-접합된 항-MHC-II (Biolegend), BV421-접합된 항-PD-L1 (Biolegend), 및 PE-접합된 OX-40L.
결과
종양 성장에 대한 항-OX40 및 항-VEGF의 조합 치료의 효과를 결정하기 위해, 마우스 CT26 종양 모델을 사용하였다. 도 1은 항-VEGF 처리 및 아이소타입 대조군이 항-GP120 음성 대조군 투여와 비교하여 종양 성장을 억제하였음을 보여준다. 대조적으로, 항-OX40 및 아이소타입 대조군은 이 실험에서 항-GP120 음성 대조군 투여와 비교하여 종양 성장의 억제를 나타내지 않았다. 이것은 동일한 항체 및 종양 성장 억제가 관찰된 실험 종양 모델을 이용한 다른 실험과 일치한다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 항-OX40 처리가 이 실험에서 작동하지 않았던 이유에 대한 설명은 평균 출발 종양 부피가 이 그룹에서 더 컸고 CT26 종양 모델에서의 항-OX40 효능이 특히 종양이 200 mm3보다 더 클 때 종양 크기에 의해 극적으로 영향을 받는다는 점이다. CT26 종양 모델에서 항-OX40 효능은 종양 크기에 의해 부정적으로 영향을 받을 수 있는 것으로 생각된다. 도 1은 또한 조합적 항-VEGF 및 항-OX40 처리가 항-VEGF 또는 항-OX40 단독보다 우수한 효능을 나타내었음을 보여준다.
도 2는 개별적인 마우스에 대해 종양 부피 측정을 제공한다. 이들 데이터는 또한 항-VEGF 또는 항-OX40 단독보다 조합적 항-VEGF 및 항-OX40 처리의 우수한 효능을 입증한다. 대조군 처리를 받고 있는 대상에서의 종양 성장과 비교하여, VEGF 처리를 받고 있는 마우스는 53% 종양 성장 억제를 경험하였다. 항-OX40 처리 단독은 대조군 처리를 30%보다 30% 높은 종양 성장을 야기하였다. 대조적으로, 조합 항-VEGF 및 항-OX40 처리는 대조군 처리와 비교하여 놀랄만한 94% 종양 성장 억제를 야기하였다. 이 처리군에서, 10 마우스 중 9마리는 종양 울혈성 또는 퇴행을 나타내었다. 이러한 결과들은 각각의 단일 처리 또는 대조군 처리와 비교하여, 조합 항-VEGF 및 항-OX40 처리의 우수하고 상승적인 효과를 입증한다.
다음으로, 종양내 수지상 세포 활성화에 대한 항-VEGF 처리의 효과를 CT26 종양 모델에서 시험하였다. 먼저, 도 3a에서, 종양내 골수성 수지상 세포를 분석하였다. CD45+CD11b+ Gr1-F4/80-CD11c+MHCII+ 골수성 수지상 세포 중에서, MHC 클래스 II, OX40L, 및 PD-L1의 발현량을 각 분자의 평균 형광 강도를 정량함으로써 결정하였다. 항-VEGF-처리된 마우스로부터의 골수성 수지상 세포는 항-GP120 (대조군)-처리된 마우스로부터의 세포와 비교하여, 더 높은 MHC II (p=0.002) 및 OX40L (p=0.003) 발현을 갖는 것으로 확인되었다. PD-L1 발현, T 세포 반응의 음성 조절자는 2개의 그룹 사이에 통계학적으로 구분될 수 없었다 (p=0.81). 이러한 결과들은 항-VEGF를 이용한 처리가 대조군 처리와 달리 종양 수지상 세포의 성숙을 촉진하였음을 제시한다. MHC 클래스 II 및 OX40L의 개선된 발현은 수지상 세포가 항원을 제시하고 T 세포를 더 효과적으로 준비하게 하는 것을 가능하게 한다.
도 3b는 비-골수성 종양내 수지상 세포 활성화에 대한 항-VEGF 처리의 효과를 보여준다. CD45+CD11b-Gr1- F4/80-CD11c+MHCII+ 비-골수성 수지상 세포 중에서, MHC 클래스 II뿐만 아니라 PD-L1 및 OX40L의 발현을 각 분자의 평균 형광 강도를 정량함으로써 결정하였다. 골수성 수지상 세포와 유사하게, 비-골수성 수지상 세포 역시 대조군 처리와 비교하여, 항-VEGF로 처리될 때 유의하게 더 높은 수준의 MHC II (p=0.03) 및 OX40L (p=0.002)을 발현하였다.
이들 결과는 향상된 항-종양 T 세포 반응을 야기할 수 있는 현상인, 항-VEGF 처리가 종양 수지상 세포의 기능적 표현형을 향상시킬 수 있다는 것을 제시한다. 그러므로, 항-VEGF 처리를 T 세포를 표적화하는 면역요법 (예컨대, 항-OX40)과 조합하는 것이 항-종양 반응을 상승적으로 강화할 수 있다.
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HOFFMANN-LA ROCHE AG WALSH, Kevin DE ALMEIDA, Patricia DU, Changchun KIM, Jeong ZHU, Jing BEVERS III, Jack ANDYA, James SHEN, Ye <120> COMBINATION THERAPY COMPRISING ANTI-ANGIOGENESIS AGENTS AND OX40 BINDING AGONISTS <130> 146392031540 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 61/973,193 <151> 2014-03-31 <150> US 61/989,448 <151> 2014-05-06 <150> US 62/073,873 <151> 2014-10-31 <150> US 62/080,171 <151> 2014-11-14 <150> US 62/113,345 <151> 2015-02-06 <160> 234 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 249 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu His Cys Val Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His 1 5 10 15 Glu Cys Arg Pro Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln 20 25 30 Asn Thr Val Cys Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val 35 40 45 Ser Ser Lys Pro Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly 50 55 60 Ser Glu Arg Lys Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg 65 70 75 80 Cys Arg Ala Gly Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly 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Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 213 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 214 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 214 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 215 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 215 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60 Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 216 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 216 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 217 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 217 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys 1 5 10 15 Arg <210> 218 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 218 Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 219 Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 220 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 220 Phe Thr Ser Ser Leu His Ser 1 5 <210> 221 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 221 Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 222 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 222 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 223 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 223 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 <210> 224 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 224 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 225 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 226 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 226 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 227 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 227 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 228 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 228 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 229 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 229 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 230 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 230 Asp Met Tyr Pro Asp Ala Ala Ala Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 231 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 231 Ala Pro Arg Trp Ala Ala Ala Ala 1 5 <210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 232 Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Thr 1 5 <210> 233 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 233 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 234 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115

Claims (99)

  1. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 항-혈관신생 제제 및 OX40 결합 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항-혈관신생 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 항-VEGFR2 항체; 항-VEGFR1 항체; VEGF-trap; 이중특이적 VEGF 항체; 항-VEGF 아암, 항-VEGFR1 아암, 및 항-VEGFR2 아암으로 구성된 군으로부터 선택된 2 개의 아암의 조합을 포함하는 이중특이적 항체; 항-VEGF-A 항체; 항-VEGFB 항체; 항-VEGFC 항체; 항-VEGFD 항체; 비펩타이드 소분자 VEGF 길항제; 항-PDGFR 저해제; 및 원상태 혈관신생 저해제.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 항-혈관신생 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 라무시루맙, 타니비루맙, 아플리베르셉트, 이크루쿠맙, ziv-아플리베르셉트, MP-0250, 바누시주맙, 세바시주맙, VGX-100, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닙, 세디라닙, 모테사닙, 설파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙, 이마티닙, 및 티보자닙.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 항-혈관신생 제제는 항-혈관신생 항체인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 항-혈관신생 항체는 단클론성 항체인, 방법.
  6. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 상기 항-혈관신생 항체는 인간 또는 인간화된 항체인, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 항-혈관신생 제제는 VEGF 길항제인, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시키는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 VEGF는 VEGF (8-109), VEGF (1-109), 또는 VEGF165인, 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 VEGF 길항제에 의한 처리 전의 수지상 세포에 대한 MHC 클래스 II 발현과 비교하여 수지상 세포에 대한 MHC 클래스 II 발현을 증가시키는, 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 VEGF 길항제에 의한 처리 전의 수지상 세포에 대한 OX40L 발현과 비교하여 수지상 세포에 대한 OX40L 발현을 증가시키는, 방법.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 상기 수지상 세포는 골수 수지상 세포인, 방법.
  13. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 상기 수지상 세포는 비-골수 수지상 세포인, 방법.
  14. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 VEGF에 특이적으로 결합하는 가용성 VEGF 수용체 또는 가용성 VEGF 수용체 단편을 포함하는, 방법.
  15. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 키메라성 VEGF 수용체 단백질인, 방법.
  16. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 유전자 요법에 의해 투여되는, 방법.
  17. 청구항 7에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 항-VEGF 항체인, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 인간 또는 인간화된 항체인, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 A4.6.1 에피토프에 결합하는, 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 인간 VEGF의 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103, 및 C104를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는, 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 인간 VEGF의 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183, 및 Q89를 포함하는 기능적 에피토프에 결합하는, 방법.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 G6 시리즈 항체인, 방법.
  23. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 B20 시리즈 항체인, 방법.
  24. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 단클론성 항-VEGF 항체인, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 단클론성 항-VEGF 항체는 베바시주맙인, 방법.
  26. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 하기를 포함하는, 방법: 하기의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214).
  27. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 하기의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 방법: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215).
  28. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 하기를 포함하는, 방법: 하기의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열식별번호:214) 및 하기의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열식별번호:215).
  29. 청구항 17에 있어서, 상기 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함하는, 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 결합 효능제는 OX40 효능제 항체, OX40L 효능제 단편, OX40 올리고머성 수용체, 및 OX40 면역부착소로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 결합 효능제는 삼량체 OX40L-Fc 단백질인, 방법.
  32. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 결합 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 효능제 단편인, 방법.
  33. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 결합 효능제는 인간 OX40에 결합하는 OX40 효능제 항체인, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 전장 인간 IgG1 항체인, 방법.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 인간 OX40를 발현시키는 세포를 결실하는, 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 세포는 CD4+ 효과기 T 세포인, 방법.
  37. 청구항 35에 있어서, 상기 세포는 Treg 세포인, 방법.
  38. 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결실은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한 것인, 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 결실은 ADCC에 의한 것인, 방법.
  40. 청구항 33에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합하는, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 약 0.4 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합하는, 방법.
  42. 청구항 40 또는 청구항 41에 있어서, OX40 효능제 항체 결합 친화도는 방사선면역검정을 사용하여 결정되는, 방법.
  43. 청구항 33에 있어서, 인간 OX40에의 결합은 0.2 ug/ml 이하의 EC50을 갖는, 방법.
  44. 청구항 33에 있어서, 인간 OX40에의 결합은 0.3 ug/ml 이하의 EC50을 갖는, 방법.
  45. 청구항 33 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 처리 전의 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여 CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고/거나 CD4+ 효과기 T 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시키는, 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 사이토카인은 감마 인터페론인, 방법.
  47. 청구항 33 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 기억 T 세포 증식을 증가시키고/거나 기억 세포에 의한 사이토카인 생산을 증가시키는, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 사이토카인은 감마 인터페론인, 방법.
  49. 청구항 33 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 저해하는, 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제를 저해하는, 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 효과기 T 세포 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생산인, 방법.
  52. 청구항 50 또는 청구항 51에 있어서, 상기 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포인, 방법.
  53. 청구항 33 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 OX40를 발현시키는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시키는, 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달을 모니터링하여 검출되는, 방법.
  55. 청구항 33 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 2 주 동안 40 ℃에서의 처리 후에 안정한 것인, 방법.
  56. 청구항 33 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 인간 효과기 세포에 대한 결합을 제거하는 돌연변이를 포함하는 변종 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 항체는 천연 서열 IgG1 Fc부를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체에 대해 줄어든 활성을 갖는, 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 DANA 돌연변이를 포함하는 변종 Fc부를 포함하는, 방법.
  58. 청구항 33 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체 가교결합은 항-인간 OX40 효능제 항체 기능에 필요한, 방법.
  59. 청구항 33 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 하기를 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 4, 15, 또는 19로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (iv) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (v) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (vi) 서열식별번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  63. 청구항 33 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114, 116, 233, 또는 234의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는, 방법.
  64. 청구항 33 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는, 방법.
  65. 청구항 33 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는, 방법.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 OX40 효능제 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유하는, 방법.
  67. 청구항 65 또는 청구항 66에 있어서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:56에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었던, 방법.
  68. 청구항 65 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함하는, 방법: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
  69. 청구항 33 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는, 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 OX40 효능제 VL 서열은 상기 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40에 결합하는 능력을 보유하는, 방법.
  71. 청구항 69 또는 70에 있어서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:57에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었던, 방법.
  72. 청구항 69 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함하는, 방법: (a) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  73. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열을 포함하는, 방법.
  74. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함하는, 방법.
  75. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:56의 VH 서열 및 서열식별번호:57의 VL 서열을 포함하는, 방법.
  76. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열을 포함하는, 방법.
  77. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함하는, 방법.
  78. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:94의 VH 서열 및 서열식별번호:95의 VL 서열을 포함하는, 방법.
  79. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:96의 VH 서열을 포함하는, 방법.
  80. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함하는, 방법.
  81. 청구항 33 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 서열식별번호:96의 VH 서열 및 서열식별번호:97의 VL 서열을 포함하는, 방법:.
  82. 청구항 33에 있어서, 상기 OX40 효능제 항체는 MEDI6469, MEDI0562, 또는 MEDI6383인, 방법.
  83. 청구항 1 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 나팔관 암, 복막 암, 신장암, 신장 암, 비-호지킨 림프종, 전립선암, 췌장암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 중피종, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 신경교세포종, 흑색종, 위암, 또는 간암인, 방법.
  84. 청구항 1 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 부인과 암인, 방법.
  85. 청구항 1 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 진전된, 난치성, 반복되는, 화학요법-내성있는, 및/또는 백금-내성있는, 방법.
  86. 청구항 1 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 암을 가지고 있거나 암으로 진단되었던, 방법.
  87. 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 치료의 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 야기하는, 방법.
  88. 청구항 1 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 결합 효능제는 상기 항-혈관신생 제제 전에, 상기 항-혈관신생 제제와 동시에, 또는 상기 항-혈관신생 제제 후에 투여되는, 방법.
  89. 청구항 1 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
  90. 청구항 1 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-혈관신생 제제 및/또는 상기 OX40 결합 효능제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 내척수내로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식으로, 흡입으로, 척추강내로, 뇌실내로, 관절내로, 활막내로, 또는 비강내로 투여되는 방법.
  91. 청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하거나 그 진행을 지연하는 화학치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  92. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위한 약제의 제조에서의, 항-혈관신생 제제의 용도로서, 상기 약제는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료는 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함하는, 용도.
  93. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위한 약제의 제조에서의, OX40 결합 효능제의 용도로서, 상기 약제는 상기 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 그리고 상기 치료는 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 약제의 투여를 포함하는, 용도.
  94. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 사용되는, 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서, 상기 치료는 제2 조성물과 함께 상기 조성물의 투여를 포함하고, 상기 제2 조성물은 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  95. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 사용되는, OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서, 상기 치료는 제2 조성물과 함께 상기 조성물의 투여를 포함하고, 상기 제2 조성물은 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  96. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 약제의 투여용 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  97. 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제, 및 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제를 포함하는 키트.
  98. 청구항 97에 있어서, 상기 키트는 추가로, 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 상기 제1 약제 및 제2 약제의 투여용 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는, 키트.
  99. 개체에서 암을 치료하거나 그 진행을 지연하기 위해 항-혈관신생 제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 함께 OX40 결합 효능제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제, 및 약제의 투여용 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
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