JP2022534981A - 細胞局在化シグネチャーおよび組み合わせ治療 - Google Patents

細胞局在化シグネチャーおよび組み合わせ治療 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現を測定することを含む、がん免疫(Ｉ－Ｏ)療法に適する対象を同定する方法を提供する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法が対象に抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３０日出願の米国仮出願番号６２／８５４,８８７および２０１９年１１月６日出願の米国仮出願番号６２／９３１,７２５に基づく優先権の利益を主張し、それら各々を引用により全体としてここに包含させる。
発明の分野
本発明は、免疫療法を使用して腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。
発明の背景
ヒト癌は、免疫系により認識され得る可能性のある新抗原を産生する、多数の遺伝的および後成的変更を有する(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、広い能力を有し、種々の腫瘍抗原に応答する精巧な特異性を備えた、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。これらの適応免疫系の全特質の利用の成功は、全癌処置モダリティの中で、免疫療法を特有のものとする。
過去１０年で、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発する集中的努力が、癌処置の新規免疫療法的アプローチを提供し始めており、ＰＤ－１受容体に特異的に結合するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)ならびにＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するアテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブ(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)などの阻害性プログラム死－１(ＰＤ－１)／プログラム死リガンド１(ＰＤ－Ｌ１)経路を遮断する抗体の開発を含む。
免疫系および免疫療法に対する応答は、複雑であることが示されている。さらに、抗癌剤は、患者固有の特徴に基づき、有効性が変化し得る。従って、特定の抗癌剤に応答する可能性が高い患者を同定することにより、癌を有すると診断された患者の臨床的アウトカムを改善する標的化治療戦略の必要性がある。
発明の概要
本発明のある態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法において使用するための抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ここで、方法が組み合わせ治療を必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現の測定を含み、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含むものである、医薬組成物に関する。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む。
ある態様において、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少または(iii)(ｉ)および(ii)両方を示すとき、対象が適するとして同定される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせを投与される。
本発明のある態様は、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法において使用するための、抗癌剤と組み合わせて抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)両方を示すものである、医薬組成物に関する。ある態様において、対照サンプルは、対象の非腫瘍組織、対象の対応する非腫瘍組織または腫瘍がない対象の対応する組織を含む。
本発明のある態様は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現をインビトロで測定することを含む、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個に関するものである、方法を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む。
ある態様において、対象は、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)両方を示すとき、適するとして同定される。
ある態様において、方法は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを抗癌剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
本発明のある態様は、対象に抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与することを含む、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの個１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)両方を示す、方法に関する。ある態様において、対照サンプルは、対象の非腫瘍組織、対象の対応する非腫瘍組織または腫瘍がない対象の対応する組織を含む。ある態様において、対象抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの前に、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに適するとして同定される。ある態様において、腫瘍サンプルは、上方制御遺伝子の少なくとも２個の発現増加を示す。ある態様において、腫瘍サンプルは、下方制御遺伝子の少なくとも２個の発現減少を示す。ある態様において、腫瘍サンプルは、全上方制御遺伝子の発現増加を示す；そして腫瘍サンプルは全下方制御遺伝子の発現減少を示す。
ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高く増加する。ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約５０％高く増加する。ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約７５％高く増加する。
ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％低く減少する。ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約５０％低く減少する。ある態様において、上方制御遺伝子の１個以上の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約７５％低く減少する。
ある態様において、腫瘍サンプルは腫瘍組織生検サンプルである。ある態様において、腫瘍サンプルは、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍の間質から得る。
ある態様において、遺伝子発現は、遺伝子ｍＲＮＡの存在、該遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または両方の検出により決定される。ある態様において、遺伝子ｍＲＮＡの存在は、逆転写酵素ＰＣＲを使用して決定される。ある態様において、該遺伝子によりコードされるタンパク質の存在は、ＩＨＣアッセイを使用して決定される。ある態様において、ＩＨＣアッセイは自動化ＩＨＣアッセイである。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍の間質から得る。
ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、プログラム死１(ＰＤ－１；「抗ＰＤ－１抗体」)またはプログラム死リガンド１(ＰＤ－Ｌ１；「抗ＰＤ－Ｌ１抗体)から選択される標的タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。
ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体はアベルマブ、アテゾリズマブまたはデュルバルマブを含む。
ある態様において、抗癌剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激分子(ＩＣＯＳ)、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、プログラム死－１(ＰＤ－１)、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ(ＢＴＬＡ)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(ＴＩＭ－３)、リンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ－３)、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体(ＴＩＧＩＴ)およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサの誘導体(ＶＩＳＴＡ)、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２およびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体を含む。ある態様において、抗癌剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む。
ある態様において、腫瘍は、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される癌に由来する。
ある態様において、腫瘍は再発性である。ある態様において、腫瘍は難治性である。ある態様において、腫瘍は局所的に進行している。ある態様において、腫瘍は転移性である。ある態様において、投与は腫瘍を処置する。
ある態様において、投与は腫瘍サイズを減少させる。ある態様において、腫瘍のサイズは、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少される。
ある態様において、対象は、最初の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。
ある態様において、対象は、投与後疾患安定を示す。ある態様において、対象は、投与後部分奏効を示す。ある態様において、対象は、投与後完全奏効を示す。
本発明のある態様は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト；および(ｂ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストをここに開示する抗癌剤と組み合わせた医薬組成物またはここに開示する方法で使用するための指示を含む、キットに関する。ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体を含む。ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。ある態様において、抗癌剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激分子(ＩＣＯＳ)、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、プログラム死－１(ＰＤ－１)、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ(ＢＴＬＡ)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(ＴＩＭ－３)、リンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ－３)、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体(ＴＩＧＩＴ)およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサの誘導体(ＶＩＳＴＡ)、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２およびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体を含む。
本発明のある態様は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび抗癌剤を含む組み合わせ治療に適する対象の同定に使用するための、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含む遺伝子パネルに関する。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγおよび１個のさらなる遺伝子、２個のさらなる遺伝子、３個のさらなる遺伝子、４個のさらなる遺伝子、５個のさらなる遺伝子、６個のさらなる遺伝子、７個のさらなる遺伝子、８個のさらなる遺伝子、９個のさらなる遺伝子または１０個のさらなる遺伝子からなる。
Ｉ／Ｏ療法を必要とする対象の腫瘍から核酸フラクションを調製する方法であって、(ａ)対象から腫瘍生検サンプルを摘出し；(ｂ)核酸の単離により(ａ)で抽出した核酸のフラクションを産生し；そして(ｃ)ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒから選択される遺伝子パネルにおける１個以上の遺伝子の発現レベルを分析することを含む、方法。ある態様において、核酸はｍＲＮＡである。
ある態様において、ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２遺伝子の一方または両方が上方制御される。ある態様において、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ遺伝子の一方または両方が下方制御される。ある態様において、ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２が上方制御されるおよびＳＴＡＴ１およびＩＦＮγが下方制御される。
ある態様において、遺伝子パネルにおける１個以上の遺伝子の発現レベルは、腫瘍サンプルにおける遺伝子パネルの１個以上の遺伝子のｍＲＮＡレベルの測定により分析される。ある態様において、発現レベルは、ヌクレアーゼ保護アッセイを使用して測定される。ある態様において、発現レベルは、次世代シーケンシングを使用して測定される。ある態様において、発現レベルは、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ－ＰＣＲ)を使用して測定される。
ある態様において、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％低く減少する。ある態様において、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約５０％低く減少する。ある態様において、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約７５％低く減少する。
ある態様において、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現より、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高く増加する。ある態様において、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現より、少なくとも約５０％高く増加する。ある態様において、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現は、対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現より、少なくとも約７５％高く増加する。
図１Ａ～１Ｂは、標準的ＣＤ８＋免疫組織化学(ＩＨＣ；図１Ａ)を使用して標識した腫瘍組織サンプルまたは人工知能(ＡＩ)画像解析ツールを使用してさらに注記した画像である(図１Ｂ)。矢頭は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の例である。腫瘍実質および間質領域が示される(図１Ｂ)。
図２は、種々のＣＤ８表現型の略図である。
図３Ａ～３Ｂは、免疫表現型の定義に使用した実質対間質存在量のカットオフを説明する散布図である。図３Ｂは、炎症、均衡、除外および砂漠表現型のカットオフを示す重層と共に、図３Ａの散布図を含む。
図４Ａ～４Ｃは、免疫砂漠表現型(ＴＭＥがないＴ細胞；図４Ａ)、免疫排除表現型(効率的腫瘍実質浸潤がないＴ細胞蓄積；図４Ｂ)および免疫炎症表現型(腫瘍実質における浸潤Ｔ細胞；図４Ｃ)を表す３つの腫瘍サンプルの画像である。矢頭は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の例を標識する。
図５Ａ～５Ｄは、実質ＣＤ８シグネチャー(図５Ａ～５Ｂ)および間質ＣＤ８シグネチャー(図５Ｃ～５Ｄ)を示す、グラフ表示である。図５Ａおよび５Ｃは、実質ＣＤ８シグネチャー(図５Ａ)および間質ＣＤ８シグネチャー(図５Ｃ)と関連する種々の遺伝子の相対的発現を示すヒートマップである。図５Ｂおよび５Ｄは、実質ＣＤ８シグネチャー(図５Ｂ)および間質ＣＤ８シグネチャー(図５Ｄ)の選択した代表的遺伝子を要約する棒グラフである。
図６Ａ～６Ｄは、黒色腫(図６Ａおよび６Ｃ)およびＳＣＣＨＮ(図６Ｂおよび６Ｄ)腫瘍サンプルにおけるＣＤ８シグネチャースコアとＣＤ８ ＩＨＣスコアの相関を示す、散布図である。図６Ａ～６Ｂは、実質ＡＩベースのＣＤ８ ＩＨＣスコア(ｙ軸)と実質ＣＤ８シグネチャースコア(ｘ軸)の相関を示す(自由度調整済みＲ２＝０.６７)。図６Ｃ～６Ｄは、間質ＡＩベースのＣＤ８ ＩＨＣスコア(ｙ軸)と間質ＣＤ８シグネチャースコア(ｘ軸)の相関を示す(自由度調整済みＲ２＝０.６５)。ｘ＝ｙおよび線形回帰直線は、各グラフに重ねる。自由度調整済みＲ２値は、統合分析由来である。
図７Ａは、示すとおり、トリプルＤ８、デュアルＣＤ８、実質ＣＤ８、ＣＤ８およびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴの全生存期間(ＯＳ)オッズ比のグラフ表示である。図７Ｂ～７Ｆは、トリプルＤ８(図７Ｂ)、デュアルＣＤ８(図７Ｄ、実質ＣＤ８(図７Ｃ)、ＣＤ８(図７Ｅ)およびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴ(図７Ｆ)のＯＲのＲＯＣ曲線である
図８Ａは、示すとおり、トリプルＤ８、デュアルＣＤ８、実質ＣＤ８、ＣＤ８およびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴの無進行生存生存(ＰＦＳ)オッズ比のグラフ表示である。図８Ｂは、示すとおり、トリプルＤ８、デュアルＣＤ８、実質ＣＤ８、ＣＤ８およびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴのＯＳオッズ比のグラフ表示である。
図９Ａ～９Ｂは、実質シグネチャースコアにより層化したＰＦＳ(図９Ａ)およびＯＳ(図９Ｂ)のグラフ表示である。各群におけるリスクにある患者数は、各グラフの下に示す。
発明の詳細な記載
本発明のある態様は、免疫腫瘍学(Ｉ－Ｏ)治療、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療に適するヒト対象を同定する方法に関する。ある態様において、本発明は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける、遺伝子のパネルの発現を測定することを含む、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療に適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも１つを含む、方法に関する。本発明の同定された遺伝子を含む遺伝子パネルおよび遺伝子シグネチャーは、特に、複数の腫瘍タイプにわたり、腫瘍微小環境(ＴＭＥ)における炎症性表現型の予測において、抗癌剤と組み合わせたＩ－Ｏ療法に適するおよび／または応答する対象の同定に有用である。それ故に、ある態様において、遺伝子パネルおよびその使用は、ＣＤ８＋免疫組織化学の不便さおよび手間にとって代わり得る。
Ｉ. 用語
本発明がより容易に理解され得るように、一部用語をまず定義する。本明細書で使用される限り、他のことがここで明示される場合を除き、次の用語の各々は、下記意味を有する。さらなる定義は、本明細書をとおして、示される。
ここで態様が「含む」なる用語を用いて記載されるとき、「からなる」および／または「から本質的になる」の用語で記載される以外類似する態様も提供されることは、理解される。
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に、本明細書で使用される用語の多くの一般的辞書を提供する。
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)が認めた形で記載する。数値範囲は、当該範囲を規定する数値を包含する。数値範囲が引用されるとき、範囲の引用される上限と下限の間の各数値およびその各分数も、このような数値の各部分範囲と共に、具体的開示されると理解されるべきである。あらゆる範囲の上限と下限は、独立して該範囲に含まれるかまたはそこから除外され得て、各範囲において、何れかの限界が含まれる、何れも含まれないまたは両方含まれる各範囲も、本発明の範囲内に含まれる。故に、ここに引用される範囲は、引用される終点を含み、範囲内の全値についての省略と理解される。例えば、１～１０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群のあらゆる数値、数値の組み合わせまたは部分範囲を含むと理解される。
値が明示的に引用されるとき、引用される値とほぼ同じ分量または量である値も、本発明の範囲内であると理解されるべきである。組み合わせが開示されるとき、組み合わせの要素の各下位の組み合わせも具体的に開示され、本発明の範囲内である。逆に、種々の要素または要素群が個々に開示されるとき、それらの組み合わせも開示される。開示される何らかの要素が、複数の選択肢を有するとして開示されるとき、各選択肢が単独でまたは他の選択肢との何れかの組み合わせで除外されるその開示の例も、ここに開示される；１を超える要素の開示は、そのような除外ができ、このような除外がある要素の全組み合わせは、ここに開示される。
「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。免疫療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のための好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および点滴ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。他の非非経腸経路は、経口、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与は、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたっても実施され得る。
ここで使用する「有害事象」(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、何らかの好ましくない、一般に意図しないまたは望ましくない徴候(異常検査値所見を含む)である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の拡大に付随し得る。医学的処置には、１以上のＡＥが付随し得て、各ＡＥの重症度のレベルは、同じまたは異なり得る。「有害事象を変える」ことができる方法への言及は、異なる処置レジメの使用と関連する１以上のＡＥの発生および／または重症度を低減する処置レジメを意味する。
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合に相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖と少なくとも２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと省略)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと省略)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１個の定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域が間にある、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順番で配置される、３個のＣＤＲと４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在できる。それ故に、用語「抗ＰＤ－１抗体」は、ＰＤ－１に特異的に結合する２個の重鎖と２個の軽鎖を有する完全抗体および完全抗体の抗原結合部分を含む。抗原結合部分の非限定的例は、本明細書の他の箇所に示される。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者には周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない両方の抗体；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低減するために、組み換え方法によりヒト化され得る。明示されない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、上記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、単価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいう(例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ－１分子などの他の抗原に交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
用語「モノクローナル抗体」(ｍＡｂ)は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す、抗体分子の天然に存在しない調製物をいう。モノクローナル抗体は、単離抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により産生され得る。
「ヒト抗体」(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来である、可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的変異導入によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖細胞系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された、抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は、同義的に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられた抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全ては、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、一方、１個以上のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修は、特定の抗原に結合する抗体の能力を損なわない限り、許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体に類する抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
「抗抗原抗体」は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、示されている。抗体、例えば、ここに記載する抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の「抗原結合部分」なる用語に含まれる結合フラグメントの例は、(ｉ)Ｆａｂフラグメント(パパイン開裂からのフラグメント)またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる類似単価フラグメント；(ii)Ｆ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン開裂からのフラグメント)またはヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む類似二価フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、(ｖ)ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；(vi)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)および(vii)所望により合成リンカーで連結され得る、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせを含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２個のドメインＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、単価分子を形成するようＶＬおよびＶＨ領域が対形成する、単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、連結され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体も、用語抗体の「抗原結合部分」内に含まれることが意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用技術を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学開裂により産生され得る。
ここに記載する方法および組成物に有用な抗体は、誘導性Ｔ細胞共刺激分子(ＩＣＯＳ)、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、プログラム死－１(ＰＤ－１)、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)、細胞毒性Ｔリンパ球抗原－４(ＣＴＬＡ－４)、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ(ＢＴＬＡ)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(ＴＩＭ－３)、リンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ－３)、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体(ＴＩＧＩＴ)およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサの誘導体(ＶＩＳＴＡ)、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－２、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、ＣＳＦ１Ｒ、メソテリン、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＳＦ１Ｒおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体およびその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。
「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる、広い種々の疾患群をいう。制御されない細胞***および増殖は、近隣組織に侵襲し、リンパ系または血流を介して遠位部分に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。
用語「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有するまたは発症もしくは再発するリスクのある対象の処置をいう。対象の「処置」または「治療」は、疾患に関連する症状、合併症または状態または生化学的兆候の発症、進行、進展、重症度または再発の逆転、軽減、改善、阻止、減速または予防の目的での、対象に実施されるあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。
「プログラム死－１」(ＰＤ－１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ－１は、インビボで主に活性化Ｔ細胞に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ここで使用する用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１(ｈＰＤ－１)、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ－１と少なくとも１個の共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－１配列は、GenBank Accession No. U64863の下に見られ得る。
「プログラム死リガンド－１」(ＰＤ－Ｌ１)は、ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ－Ｌ２)であり、ＰＤ－１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１(ｈＰＤ－Ｌ１)、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１個の共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7の下に見られ得る。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子(NCBI Gene ID: 29126)によりコードされる。
ここで使用するＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１「阻害剤」は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用および／またはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の活性を遮断、低減または他に限定する、あらゆる分子をいう。ある態様において、阻害剤は、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである。ある他の態様において、阻害剤は、小分子を含む。
ここで使用する「シグナル伝達兼転写活性化因子１－アルファ／ベータ」または「ＳＴＡＴ１」は、細胞応答をインターフェロン(ＩＦＮ)、サイトカインＫＩＴＬＧ／ＳＣＦおよび他のサイトカインおよび他の増殖因子に伝達するシグナル伝達物質および転写アクティベーターをいう。細胞表面受容体へのＩ型ＩＦＮ(ＩＦＮ－アルファおよびＩＦＮ－ベータ)結合後、タンパク質キナーゼを経るシグナル伝達は、Ｊａｋキナーゼ(ＴＹＫ２およびＪＡＫ１)の活性化およびＳＴＡＴ１およびＳＴＡＴ２のチロシンリン酸化をもたらす。リン酸化ＳＴＡＴは二量体化し、ＩＳＧＦ３Ｇ／ＩＲＦ－９と結合してＩＳＧＦ３転写因子と称される複合体を形成し、これは核に入る。ＩＳＧＦ３はＩＦＮ刺激応答要素(ＩＳＲＥ)と結合して、ＩＦＮ刺激遺伝子(ＩＳＧ)を活性化し、これが細胞を抗ウイルス状態とする。II型ＩＦＮ(ＩＦＮ－ガンマ)に応答して、ＳＴＡＴ１はチロシン－およびセリン－リン酸化される。次いで、ＩＦＮ－ガンマ－活性化因子(ＧＡＦ)と称されるホモ二量体が形成され、核に移動し、ＩＦＮガンマ活性化配列(ＧＡＳ)と形成して、標的遺伝子の発現を駆動し、細胞性抗ウイルス状態を誘導する。ＳＴＡＴ１は、ＫＩＴＬＧ／ＳＣＦおよびＫＩＴシグナル伝達に応答して活性化される。ＳＴＡＴ１は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４を活性化するための細胞応答も伝達し得る。完全ヒトＳＴＡＴ１アミノ酸配列は、UniProtKB identification number P42224の下に見られ得る。ヒトＳＴＡＴ１タンパク質は、ヒトＳＴＡＴ１遺伝子(NCBI Gene ID: 6772)によりコードされる。
ここで使用する「インターフェロンガンマ」、「ＩＦＮ－ガンマ」または「ＩＦＮγ」は、感染に対する自然免疫および適応免疫に関与するサイトカインをいう(UniProtKB - P01579)。ＩＦＮγは、II型クラスインターフェロンの唯一のメンバーであり、それゆえに、「II型インターフェロン」と称されることもある。ＩＦＮγは、マクロファージを活性化し、ＭＨＣクラスII発現を誘導するために働く。ＩＦＮγは、自然免疫応答の一部として大部分ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞およびナチュラルキラーＴ(ＮＫＴ)細胞により、そして、免疫が獲得されたら、ＣＤ４ Ｔｈ１(Ｔヘルパー)細胞およびＣＤ８細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)エフェクターＴ細胞により発現される。
ここで使用する「ネクチン２」は、その受容体にネクチン－２が結合するかによって、Ｔ細胞機能の共刺激因子および共阻害因子両方として働く、Ｔ細胞シグナル伝達のモジュレーターであるネクチン－２をコードする遺伝子をいう(UniProtKB - Q92692)。ネクチン－２のＣＤ２２６への結合は、Ｔ細胞増殖ならびにＩＬ２、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１３およびＩＦＮγを含む種々のサイトカインの産生を刺激する。逆に、ネクチン－２のＰＶＲＩＧへの結合は、Ｔ細胞増殖を阻害する。
ここで使用する「ＣＳＦ１Ｒ」は、複数機能を有するチロシン－タンパク質キナーゼであるマクロファージコロニー刺激因子１受容体(ＣＳＦ－１－Ｒ; UniProtKB - P07333)をコードする遺伝子をいう。特に、ＣＳＦ－１－Ｒは、ＣＳＦ１およびＩＬ３４の細胞表面受容体として作用し、造血前駆体細胞、特にマクロファージおよび単球などの単核食細胞の生存、増殖および分化の制御に必須の役割を有する。さらに、ＩＬ３４またはＣＳＦ１のＣＳＦ－１－Ｒへの結合は、自然免疫および炎症過程に関与する炎症促進性ケモカインの遊離を促進する。
「対象」は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用される。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害または能力障害予防により証明される、疾患発症に対する対象の保護または疾患退縮促進をする薬物の何らかの量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイなど、熟練した実施者に知られる種々の方法を使用して、評価され得る。
例として、「抗癌剤」は、対象における癌退縮を促進する。好ましい態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで、癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、有効量の薬物の、単独でまたは抗新生物剤との組み合わせでの投与が、腫瘍増殖またはサイズ低減、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害または能力障害予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性両方を含む。薬理学的有効性は、患者における癌退縮を促進する薬物の能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
ここで使用する「がん免疫」療法または「Ｉ－Ｏ」療法は、標的に対する免疫応答を利用することを含み、対象の腫瘍を処置する治療をいう。すなわち、ここで使用するＩ－Ｏ療法は、抗癌治療の一タイプである。ある態様においておよびＩ－Ｏ療法は、対象に抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象に免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、修飾Ｔ細胞、例えば、キメラ抗原受容体または特定のＴ細胞受容体を発現するよう修飾されたＴ細胞を投与することを含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象への治療ワクチンの投与を含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象へのサイトカインまたはケモカインの投与を含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象へのインターロイキンの投与を含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象へのインターフェロンの投与を含む。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、対象へのコロニー刺激因子の投与を含む。
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、好ましくは、未処置対象に比して、細胞増殖または腫瘍増殖を、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本発明の他の好ましい態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日の期間観察され、継続し得る。治療有効性のこれらの最終的測定にかかわらず、免疫療法薬物の評価は、免疫関連応答パターンを参酌しなければならない。
「免疫応答」は、当分野で理解されるとおりであり、一般に、外来因子または異常、例えば、癌細胞に対する脊椎動物内の生物学的応答をいい、該応答は、生物をこれら因子およびそれにより引き起こされる疾患から保護する。免疫応答は、免疫系の１以上の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球)およびこれら細胞または肝臓により産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用により介在され、侵襲病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌または他の異常細胞または自己免疫または病的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の選択的ターゲティング、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物身体からの排除をもたらす。免疫反応は、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＴｒｅｇ細胞の活性化もしくは阻害または免疫系の何らかの他の細胞、例えば、ＮＫ細胞の活性化もしくは阻害を含む。
「免疫関連応答パターン」は、癌特異的免疫応答の誘導または自然免疫過程の修飾により、抗腫瘍効果を生ずる免疫療法剤での処置により、癌患者でしばしば観察される臨床応答パターンをいう。この応答パターンは、伝統的な化学療法剤の評価においては、疾患進行として分類され、薬物の失敗と同義である初期の腫瘍負荷増加または新規病変出現後の、有益な治療効果により特徴づけられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれら薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
ここで使用する用語「処置」および「処置する」は、疾患に関連する症状、合併症または状態または生化学的兆候の進行、進展、重症度または再発の逆転、軽減、改善、阻止、減速または予防または全生存率増強の目的で、対象に実施されるあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。処置は、疾患を有する対象または疾患を有しない対象(例えば、予防目的)に対するものであり得る。
用語「有効用量」または「有効投与量」は、所望の効果の達成または少なくとも部分的達成に十分である量として定義される。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大、全生存率の増加(癌などの疾患の診断日または処置開始日から該疾患を有する患者がなお生存している期間の長さ)または疾患罹患による機能障害または能力障害予防により証明される、疾患退縮を促進する薬物のあらゆる量である。薬物の治療有効量または投与量は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて疾患を発症するまたは疾患を再発するリスクにある対象投与したとき、疾患の発症または再発を阻止するあらゆる量である、「予防有効量」または「予防有効投与量」を含む。治療剤が疾患退縮を促進するまたは疾患発症もしくは再発を阻止する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイなど、熟練した実施者に知られる種々の方法を使用して、評価され得る。
例として、抗癌剤は、対象における癌退縮を促進する薬物である。ある態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで、癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、単独でまたは抗新生物剤との組み合わせで、薬物を有効量で投与したとき、腫瘍増殖またはサイズ低減、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大、全生存率の増加、疾患罹患による機能障害または能力障害予防をもたらすまたは患者の疾患症状を他に改善することを意味する。さらに、処置に関連する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性両方を含む。薬理学的有効性は、患者における癌退縮を促進する薬物の能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
腫瘍処置の例として、薬物の治療有効量または投与量は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象に比して、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害する。ある態様において、薬物の治療有効量または投与量は、細胞増殖または腫瘍増殖を完全に阻害する、すなわち、細胞増殖または腫瘍増殖を１００％阻害する。化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、ここに記載するアッセイを使用して、評価され得る。あるいは、組成物のこの性質を、化合物が細胞増殖を阻害する能力を試験することにより評価でき、このような阻害は、熟練した実施者に知られるアッセイによりインビトロで測定され得る。ここに記載するある態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日または少なくとも約６０日の期間観察され、継続し得る。
ここで使用する用語「生物学的サンプル」は、対象から単離した生物学的材料をいう。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍(または循環腫瘍細胞)の核酸をシーケンシングし、シーケンシングした核酸における遺伝子変異を同定することによる、標的遺伝子発現の決定に適するあらゆる生物学的材料を含み得る。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清などの、あらゆる適当な生物学的組織または流体であり得る。ある態様において、サンプルは腫瘍サンプルである。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍組織生検サンプル、例えば、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などから得られ得る。ある他の態様において、生物学的サンプルは、ある態様において、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、液体生検サンプルである。
ここで使用する「腫瘍サンプル」は、腫瘍組織を含む生物学的サンプルをいう。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍生検サンプルである。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍微小環境(ＴＭＥ)に存在する腫瘍細胞および１以上の非腫瘍細胞を含む。本発明の目的で、ＴＭＥは、少なくとも２つの領域からなる。腫瘍「実質」は、主に腫瘍細胞を含むＴＭＥの領域、腫瘍細胞の塊を含む、ＴＭＥの一部(または複数部)である。腫瘍実質は、必ずしも腫瘍細胞のみからなる必要はなく、むしろ、間質細胞および／またはリンパ球などの他の細胞も実質に存在し得る。ＴＭＥの「間質」領域は、隣接非腫瘍細胞を含む。ある態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍実質の全てまたは一部および間質の１以上の細胞を含む。ある態様において、腫瘍サンプルは、実質から得る。ある態様において、腫瘍サンプルは間質から得る。ある他の態様において、腫瘍サンプルは実質および間質から得る。
選択肢(例えば、「または」)の使用は、選択肢の何れか一方、両方またはこれらの何れかの組み合わせを意味すると理解されるべきである。ここで使用する単数表現は、何らかの記載されるまたは列記される成分の「１以上」をいうことは理解されるべきである。
用語「約」または「本質的に含む」は、一部、値または組成物を測定または決定した方法、すなわち、測定系の限界による、当業者により決定される、特定の値または組成の許容される誤差範囲内の値または組成をいう。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野の実施に従い、１または１以上の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、１０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物系または過程に関して、本用語は値の一桁または５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であると想定すべきである。
ここで使用するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載する範囲内のあらゆる整数および適切ならばその分数の値を含むと理解される。
本発明の種々の態様を、次のサブセクションにさらに詳述する。
II. 本発明の方法
ＴＭＥにおける炎症は、抗癌剤と組み合わせたＩ－Ｏ療法に対する潜在的反応性の指標であり得る。しかしながら、腫瘍における炎症を測定する現代の方法は、腫瘍生検サンプルにおけるＣＤ８発現を検出および分析するための、面倒な免疫組織化学の過程を必要とする。驚くべきことに比較的少数の遺伝子(ある態様において、少なくとも約４遺伝子)の発現パターンが、腫瘍微小環境における炎症と相関することが判明した。ある態様において、ここに記載する方法は、時間がかかるＩＨＣの必要性にとって代わり得る。本発明のある態様は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現の測定を含む、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも１つを含む、方法に関する。ある態様において、測定はインビトロで実施される。
本発明のある態様は、Ｉ／Ｏ療法の必要のある対象の腫瘍から核酸フラクションを調製する方法であって、(ａ)対象から腫瘍生検サンプルを摘出し；(ｂ)核酸の単離により(ａ)で抽出した核酸のフラクションを産生し；そして(ｃ)ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒから選択される遺伝子パネルにおける１以上の遺伝子の発現レベルを分析することを含む、方法に関する。ある態様において、核酸はｍＲＮＡである。
ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも２個を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１およびネクチン２を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１およびＣＳＦ１Ｒを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＩＦＮγおよびネクチン２を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＩＦＮγおよびＣＳＦ１Ｒを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒを含む。
ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも３個を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγおよびネクチン２を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγおよびＣＳＦ１Ｒを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒを含む。
ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒを含む。ある態様において、遺伝子パネルは、１個以上のさらなる遺伝子をさらに含む。ある態様において、遺伝子パネルは、少なくとも２個～少なくとも約１００個の遺伝子を含む。ある態様において、遺伝子パネルは、少なくとも２個～少なくとも約９５個、少なくとも２個～少なくとも約９０個、少なくとも２個～少なくとも約８５個、少なくとも２個～少なくとも約８０個、少なくとも２個～少なくとも約７５個、少なくとも２個～少なくとも約７０個、少なくとも２個～少なくとも約６５個、少なくとも２個～少なくとも約６０個、少なくとも２個～少なくとも約５５個、少なくとも２個～少なくとも約５０個、少なくとも２個～少なくとも約４５個、少なくとも２個～少なくとも約４０個、少なくとも２個～少なくとも約３５個、少なくとも２個～少なくとも約３０個、少なくとも２個～少なくとも約２５個、少なくとも２個～少なくとも約２０個、少なくとも２個～少なくとも約１５個、少なくとも２個～少なくとも約１０個、少なくとも２個～少なくとも約９個、少なくとも２個～少なくとも約８個、少なくとも２個～少なくとも約７個、少なくとも２個～少なくとも約６個、少なくとも２個～少なくとも約５個または少なくとも２個～少なくとも約４個の遺伝子を含む。
ある態様において、遺伝子パネルは、少なくとも２個、少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、少なくとも約８個、少なくとも約９個、少なくとも約１０個、少なくとも約１１個、少なくとも約１２個、少なくとも約１３個、少なくとも約１４個、少なくとも約１５個、少なくとも約２０個、少なくとも約２５個、少なくとも約３０個、少なくとも約３５個、少なくとも約４０個、少なくとも約４５個、少なくとも約５０個、少なくとも約５５個、少なくとも約６０個、少なくとも約６５個、少なくとも約７０個、少なくとも約７５個、少なくとも約８０個、少なくとも約８５個、少なくとも約９０個、少なくとも約９５個または少なくとも約１００個の遺伝子を含む。
ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒからなる。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒから本質的になる。ある態様において、遺伝子パネルは、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒおよび少なくとも１個のさらなる遺伝子、少なくとも２個のさらなる遺伝子、少なくとも３個のさらなる遺伝子、少なくとも４個のさらなる遺伝子、少なくとも５個のさらなる遺伝子、少なくとも６個のさらなる遺伝子、少なくとも７個のさらなる遺伝子、少なくとも８個のさらなる遺伝子、少なくとも９個のさらなる遺伝子、少なくとも１０個のさらなる遺伝子、少なくとも１１個のさらなる遺伝子、少なくとも１２個のさらなる遺伝子、少なくとも１３個のさらなる遺伝子、少なくとも１４個のさらなる遺伝子、少なくとも１５個のさらなる遺伝子、少なくとも２０個のさらなる遺伝子、少なくとも２５個のさらなる遺伝子、少なくとも３０個のさらなる遺伝子、少なくとも３５個のさらなる遺伝子、少なくとも４０個のさらなる遺伝子、少なくとも４５個のさらなる遺伝子、少なくとも５０個のさらなる遺伝子、少なくとも５５個のさらなる遺伝子、少なくとも６０個のさらなる遺伝子、少なくとも６５個のさらなる遺伝子、少なくとも７０個のさらなる遺伝子、少なくとも７５個のさらなる遺伝子、少なくとも８０個のさらなる遺伝子、少なくとも８５個のさらなる遺伝子、少なくとも９０個のさらなる遺伝子、少なくとも９５個のさらなる遺伝子または少なくとも１００個のさらなる遺伝子からなるまたはそれから本質的になる。
II.Ａ. 遺伝子発現プロファイリング
ここで使用する遺伝子発現プロファイリングは、例えば、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも１個、少なくとも２個または少なくとも３個を含む、本質的にそれからなるまたはそれからなる、ここに開示する遺伝子のパネルの複合発現レベルの測定である。ある態様において、測定は、対象から得たサンプルを使用して行う。ある態様において、サンプルは腫瘍サンプルである。１個以上の腫瘍細胞を含むあらゆる生物学的サンプルが、ここに開示する方法に使用され得る。ある態様において、サンプルは、腫瘍生検サンプル、血液サンプル、血清サンプルまたはこれらの何れかの組み合わせから選択される。ある態様において、サンプルは、ここに記載する治療、例えば、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アゴニストの投与前に対象から採取した腫瘍生検サンプルである。具体的態様において、対象から得たサンプルはホルマリン固定腫瘍生検サンプルである。ある態様において、対象から得たサンプルはパラフィン包埋腫瘍生検サンプルである。ある態様において、対象から得たサンプルは新鮮凍結腫瘍生検サンプルである。
特定の遺伝子または遺伝子のパネルの発現を測定する当分野で知られるあらゆる方法が、本開示の方法において使用され得る。ある態様において、炎症遺伝子パネルの炎症遺伝子の１個以上の発現は、炎症遺伝子から転写されたｍＲＮＡの存在、炎症遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または両方の検出により決定される。
ある態様において、遺伝子の発現は、対象から得たサンプルにおける、遺伝子ｍＲＮＡの測定により、例えば、ＳＴＡＴ１ ｍＲＮＡ、ＩＦＮγ ｍＲＮＡ、ネクチン２ ｍＲＮＡおよびＣＳＦ１Ｒ ｍＲＮＡの１以上のレベルの測定により、決定される。ある態様において、遺伝子発現プロファイルは、対象から得たサンプルにおける、ＳＴＡＴ１ ｍＲＮＡ、ＩＦＮγ ｍＲＮＡ、ネクチン２ ｍＲＮＡ、ＣＳＦ１Ｒ ｍＲＮＡまたはこれらの何れかの組み合わせのレベルの測定により、決定される。当分野で知られるあらゆる方法が、遺伝子ｍＲＮＡのレベルの測定に使用され得る。ある態様において、遺伝子ｍＲＮＡは、逆転写酵素ＰＣＲを使用して測定される。ある態様において、遺伝子ｍＲＮＡは、ヌクレアーゼ保護アッセイを使用して測定される。ある態様において、遺伝子ｍＲＮＡは、次世代シーケンシング(ＮＧＳ)を使用して測定される。ある態様において、遺伝子ｍＲＮＡは、ＲＮＡインサイチュハイブリダイゼーションを使用して測定される。
ある態様において、遺伝子の発現は、対象から得たサンプルにおける、遺伝子によりコードされるタンパク質のレベルの測定により、例えば、ＳＴＡＴ１タンパク質、ＩＦＮγタンパク質、ネクチン２タンパク質およびＣＳＦ１Ｒタンパク質の１個以上のレベルの測定により、決定される。ある態様において、遺伝子発現プロファイルは、対象から得たサンプルにおける、ＳＴＡＴ１タンパク質、ＩＦＮγタンパク質、ネクチン２タンパク質、ＣＳＦ１Ｒタンパク質またはこれらの何れかの組み合わせのレベルの測定により決定される。当分野で知られるあらゆる方法が、タンパク質のレベルの測定に使用され得る。ある態様において、遺伝子発現プロファイルを、免疫組織化学(ＩＨＣ)アッセイを使用して測定する。ある態様において、ＩＨＣは自動化ＩＨＣである。
ある態様において、遺伝子パネルの遺伝子の１個以上の発現は、１個以上のハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化される。ある態様において、１個以上のハウスキーピング遺伝子は、種々の対象における、種々の腫瘍タイプにわたり発現が比較的一定である、遺伝子からなる。
ある態様において、生遺伝子発現値を、標準的遺伝子発現プロファイリングプロトコールに従い正規化する。これらの態様において、遺伝子発現プロファイルは、シグネチャーにおける標的遺伝子の全てにまたがるｌｏｇ２変換正規化および調整発現値の中央または平均として計算し、線形目盛上に示すことができる。ある態様において、プロファイルは、特定の条件下で、遺伝子発現が上方制御または下方制御されているかによって、正または負の値である。
ある態様において、発現増加／減少は、対照サンプルにおける同じ１個以上の遺伝子の発現より多い／少ない発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、対照サンプルは、同じ対象の非腫瘍組織を含む。ある態様において、対照サンプルは、同じ対象の対応する非腫瘍組織を含む。ある態様において、対照サンプルは、腫瘍を有しない対象の対応する組織を含む。ある態様において、対照サンプルは、１名を超える他の対象からの１個を超える腫瘍組織サンプルを含み、例えば、発現増加は、１個を超える他の腫瘍サンプルにまたがる平均発現レベルに対する。
ある態様において、発現増加／減少は、対照発現レベルより多い／少ない発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、対照発現レベルは平均発現レベルである。ある態様において、平均発現レベルは、対象集団から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子パネルに存在する１個の遺伝子(または複数遺伝子)の発現を測定し、該対象集団の平均を計算することにより決定する。ある態様において、対象集団の各メンバーは、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与される対象と同じ腫瘍を有する。
ある態様において、上方制御遺伝子、例えば、実質遺伝子シグネチャーについてＳＴＡＴ１またはＩＦＮγまたは間質遺伝子シグネチャーについてネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高いことにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約６０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約６５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約７０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約７５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約８０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約８５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約９０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約９５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１００％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１２５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１５０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１７５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２００％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２２５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２５０％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２７５％高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３００％高い発現レベルにより特徴づけられる。
ある態様において、上方制御遺伝子、例えば、実質遺伝子シグネチャーについてＳＴＡＴ１またはＩＦＮγまたは間質遺伝子シグネチャーについてネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.２５倍、少なくとも約１.３０倍、少なくとも約１.３５倍、少なくとも約１.４０倍、少なくとも約１.４５倍、少なくとも約１.５０倍、少なくとも約１.５５倍、少なくとも約１.６０倍、少なくとも約１.６５倍、少なくとも約１.７０倍、少なくとも約１.７５倍、少なくとも約１.８０倍、少なくとも約１.８５倍、少なくとも約１.９０倍、少なくとも約１.９５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２.２５倍、少なくとも約２.５０倍、少なくとも約２.７５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３.２５倍、少なくとも約３.５０倍、少なくとも約３.７５倍または少なくとも約４００倍高いことにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.２５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.３０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.３５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.４０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.４５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.５０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.５５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.６０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.６５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.７０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.７５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.８０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.８５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.９０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.９５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.２５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.５０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.７５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.２５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.５０倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.７５倍高い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現増加は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４倍高い発現レベルにより特徴づけられる。
ある態様において、下方制御遺伝子、例えば、実質遺伝子シグネチャーについてネクチン２およびＣＳＦ１Ｒまたは間質遺伝子シグネチャーについてＳＴＡＴ１またはＩＦＮγの発現減少は、対照発現レベルより低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約５５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約６０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約６５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約７０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約７５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約８０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約８５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約９０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約９５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１００％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１２５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１５０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１７５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２００％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２２５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２５０％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２７５％低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３００％低い発現レベルにより特徴づけられる。
ある態様において、下方制御遺伝子、例えば、実質遺伝子シグネチャーについてネクチン２およびＣＳＦ１Ｒまたは間質遺伝子シグネチャーについてＳＴＡＴ１またはＩＦＮγの発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.２５倍、少なくとも約１.３０倍、少なくとも約１.３５倍、少なくとも約１.４０倍、少なくとも約１.４５倍、少なくとも約１.５０倍、少なくとも約１.５５倍、少なくとも約１.６０倍、少なくとも約１.６５倍、少なくとも約１.７０倍、少なくとも約１.７５倍、少なくとも約１.８０倍、少なくとも約１.８５倍、少なくとも約１.９０倍、少なくとも約１.９５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２.２５倍、少なくとも約２.５０倍、少なくとも約２.７５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３.２５倍、少なくとも約３.５０倍、少なくとも約３.７５倍または少なくとも約４００倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.２５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.３０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.３５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.４０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.４５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.５０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.５５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.６０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.６５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.７０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.７５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.８０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.８５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.９０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約１.９５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.２５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.５０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約２.７５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.２５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.５０倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約３.７５倍低い発現レベルにより特徴づけられる。ある態様において、発現減少は、対照サンプルの発現レベルまたは平均発現レベルより少なくとも約４倍低い発現レベルにより特徴づけられる。
II.Ｂ. 処置方法
本発明のある態様は、治療に適する対象を同定し、次いで、該適する対象に治療を投与する方法に関する。ここに記載する適する対象を同定する方法を、何らかのがん免疫(Ｉ－Ｏ)療法の前に使用し得る。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＣＳＦ１Ｒ、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－２、ＣＤ９６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢおよびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。
ある態様において、適する対象は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＧＩＴＲに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＭＩＣＡに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＭＩＣＢに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。
ある態様において、適する対象は、ここに開示する１個を超える抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、少なくとも２個の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、少なくとも３個の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されるおよび／またはその後に投与される。
ある態様において、治療剤は、遺伝子発現プロファイルが測定された後、適する対象に投与される。ある態様において、測定はインビトロである。ある他の態様において、測定はインビボである。ある態様において、遺伝子発現プロファイルが測定された少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１１日、少なくとも約１２日、少なくとも約１３日または少なくとも約１４日後に、治療剤を投与する。
ある態様において、適する対象に投与されるおよび／またはその後に投与される特定の治療剤は、遺伝子発現プロファイルによる。ある態様において、遺伝子発現プロファイルは実質シグネチャーを有する。ある他の態様において、遺伝子発現プロファイルは間質シグネチャーを有する。
II.Ｂ.１. 実質シグネチャー
ある態様において、本発明は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに適するヒト対象を同定する方法において使用するための、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって方法が抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現の測定を含み、ここで、遺伝子パネルがＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも３個または４個を含む組成物に関する。ある態様において、腫瘍サンプルが
(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現増加；
(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上と比較した、サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現減少または
(iii)(ｉ)および(ii)の両方
を示すとき、対象が適するとして同定される。ある他の態様において、対象は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与されるべきである。
本発明は、ある態様において、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法において使用するための、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが
(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較して、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現増加；
(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較して、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現減少；または
(iii)(ｉ)および(ii)の両方
を示す。
ある他の態様において、本発明は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける、遺伝子のパネルの発現を測定することを含む、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療に適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの少なくとも３個を含む、方法を提供する。ある態様において、測定はインビトロである。ある他の態様において、測定はインビボである。
ここで使用する対象は、対象が(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較して、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較して、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、実質シグネチャーを有する。
すなわち、実質シグネチャーを有する対象は、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療に適するとして同定され得る。ここで使用する実質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)ＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の発現増加、(ii)ネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の発現減少または(ii)(ｉ)および(ii)の両方により特徴づけられる腫瘍を有する。故に、ある態様において、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の発現と比較して、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγの発現増加；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較して、腫瘍サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒの発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象が適するとして同定される。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＣＳＦ１Ｒの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現増加およびネクチン２の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現増加およびネクチン２の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現増加およびネクチン２の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現増加およびＣＳＦ１Ｒの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現増加およびネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。
ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、ここに記載するＩ－Ｏ療法を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－１抗体を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－１抗体単剤療法を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単剤療法を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する実質シグネチャーを有する対象は、抗ＰＤ－１抗体および１個以上のさらなる抗癌剤(例えば、ここに記載する１個以上のさらなるＩ－Ｏ療法、１個以上の化学療法またはこれらの何れかの組み合わせ)を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。
ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは対象に投与され、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現増加；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示す。
ある態様において、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは対象に投与され、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１またはＩＦＮγ(「上方制御遺伝子」)の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１またはＩＦＮγの発現減少；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２またはＣＳＦ１Ｒの発現増加；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示さない。
II.Ｂ.２. 間質シグネチャー
ある態様においては、実質遺伝子シグネチャーを示さず、むしろ(ｉ)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示す、遺伝子シグネチャー、例えば、間質シグネチャーを示す。ある態様において、間質遺伝子シグネチャーを有する対象は、Ｉ－Ｏ単剤療法、例えば抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト単剤療法に適さない。ある他の態様において、間質遺伝子シグネチャーを有する対象は、Ｉ－Ｏ療法と抗癌剤の組み合わせ治療に適する。
ある態様において、本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法において使用するための、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物を提供し、ここで、方法が組み合わせ治療を必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現の測定を含み、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含む。
ある態様において、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象が適するとして同定される。ある他の態様において、対象は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせを投与される。
ある態様において、本発明は、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法において使用するための、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供し、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示す。
ある他の態様において、本発明は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現を測定することを含む、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３つを含む、方法に関する。ある他の態様において、測定はインビボである。ある態様において、測定はインビトロである。ある態様において、対象は、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象は適するとして同定される。ある態様において、方法は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを抗癌剤と組み合わせて投与することをさらに含む。
ここで使用する対象は、(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象は間質シグネチャーを有する。ある態様において、間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療および(ii)さらなる抗癌治療を含む組み合わせ治療に適するとして同定される。ここで使用する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)ＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現減少、(ii)ネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の発現増加または(ii)(ｉ)および(ii)の両方により特徴づけられる腫瘍を有する。故に、ある態様において、対象は、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγの発現減少；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒの発現増加；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象は適するとして同定される。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現減少およびネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。
ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)ここに記載するＩ－Ｏ療法および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１抗体および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１抗体および(ii)抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象、例えば、ここに記載する間質シグネチャーを有する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ii)抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。
ここで使用する適する対象は、(ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；(ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示す。ある態様において、対象は、(ｉ)Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療および(ii)さらなる抗癌治療を含む組み合わせ治療に適するとして同定される。ここで使用する(ｉ)Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療を含む組み合わせ治療に適する患者は、(ｉ)ＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現減少、(ii)ネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の発現増加または(ii)(ｉ)および(ii)の両方により特徴づけられる腫瘍を有する。故に、ある態様において、腫瘍サンプルが(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１および／またはＩＦＮγの発現減少；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるネクチン２および／またはＣＳＦ１Ｒの発現増加；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示すとき、対象が適するとして同定される。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現減少により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１の発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少およびネクチン２の発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＩＦＮγの発現減少およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。ある態様において、適する対象は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現減少およびネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加により特徴づけられる腫瘍を有する。
ある態様において、適する対象は、(ｉ)ここに記載するＩ－Ｏ療法および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１抗体および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－１抗体および(ii)抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。ある態様において、適する対象は、(ｉ)抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ii)抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与されるおよび／またはその後に投与される。
ある態様において、(ｉ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療は対象に投与され、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現と比較して、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの発現減少；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの発現増加；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示す。ある態様において、１個以上のさらなる抗癌剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む。
ある態様において、(ｉ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび(ii)１以上のさらなる抗癌剤を含む組み合わせ治療は対象に投与され、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが、(ｉ)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１またはＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１またはＩＦＮγの発現増加；(ii)対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒ(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるネクチン２またはＣＳＦ１Ｒの発現減少；または(iii)(ｉ)および(ii)の両方を示さない。
II.Ｃ. 抗体
本発明のある態様は、Ｉ－Ｏ療法を使用する、ここに開示する方法により決定して、適する対象を処置する方法に関する。当分野で知られるあらゆるＩ－Ｏ療法がここに記載する方法に使用され得る。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＣＳＦ１Ｒ、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－２、ＣＤ９６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢおよびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを適する対象に投与することを含む。
ある態様において、対象は、単一Ｉ－Ｏ療法、すなわち、単剤療法を投与される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－１抗体単剤療法を投与される。ある態様において、対象は、第一のＩ－Ｏ療法および第二のＩ－Ｏ療法を含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、対象は、第一のＩ－Ｏ療法およびさらなる抗癌剤を投与することを含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、さらなる抗癌剤は、第二のＩ－Ｏ療法、化学療法、標準治療またはこれらの何れかの組み合わせを含む。
ある態様において、対象は、抗ＰＤ－１抗体および第二の抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与される。
ある態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および第二の抗癌剤を含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療を投与される。ある態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組み合わせ治療を投与される。
II.Ｃ.１. 本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体
当分野で知られる抗ＰＤ－１抗体は、ここに記載する方法および組成物に使用できる。ＰＤ－１と高親和性で特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体は、米国特許８,００８,４４９に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示する抗ＰＤ－１ヒト抗体は、次の特徴の１以上を示す。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおけるＴ細胞増殖を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおけるインターフェロン－γ産生を増加する；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおけるＩＬ－２分泌を増加する；(ｆ)ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；(ｇ)ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において有用な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、米国公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、その各々は、全体として引用により本明細書に包含させる。
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ－５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ－２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブとしても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene；ティスレリズマブとしても知られる；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ－１２１０としても知られる；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ－０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ－０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ－０００１(Armo)、ＳＴＩ－１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)、ＢＣＤ－１００(Biocad；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018))およびＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)からなる群から選択される。
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド(ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許８,００８,４４９; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１(プログラム死－１またはプログラム細胞死－１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される。
ここに開示する組成物および方法に有用な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１とここに開示する抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えば、ニボルマブ(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)の結合と交差競合する、単離抗体も含む。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ－１結合アッセイにおけるニボルマブとの交差競合の能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある態様において、ヒトＰＤ－１抗体、ニボルマブとヒトＰＤ－１への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当分野で周知の方法により、調製および単離できる。
本発明の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に示されている。
本発明の組成物および方法に使用するのに適する抗ＰＤ－１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制性作用を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御において、完全抗体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合について、ニボルマブと交差競合する。
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、０.１mg／kg～２０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週に１回、例えば、０.１mg／kg～１０.０mg／kg体重を２週、３週または４週に１回の範囲の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重を２週に１回の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重を３週に１回の用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約５mg／kg体重を３週に１回の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは、約３mg／kg体重を２週に１回の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブは、約２mg／kg体重を３週に１回の用量で投与される。
本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体は、一定用量で投与され得る。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約１００～約１０００mg、約１００mg～約９００mg、約１００mg～約８００mg、約１００mg～約７００mg、約１００mg～約６００mg、約１００mg～約５００mg、約２００mg～約１０００mg、約２００mg～約９００mg、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約２００mg～約５００mg、約２００mg～約４８０mgまたは約２４０mg～約４８０mgの一定用量で投与され、ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgを、約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週または１０週の投与間隔の一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約２００mg～約５００mgを、約１週、２週、３週または４週の投与間隔の一定用量で投与される。
ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２００mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２００mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２４０mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約４８０mgを約４週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、ニボルマブは、約２４０mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約２４０mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約３６０mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、ニボルマブは、約４８０mgを約４週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、ペムブロリズマブは、約２００mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、ペムブロリズマブは、約２００mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、ペムブロリズマブは、約４００mgを約４週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は小分子である。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤はミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、大環状ペプチドを含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、国際公開ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示の阻害剤を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２(Insight Pharmaceuticals)を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ここに開示する抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１小分子阻害剤の組み合わせを含む。
II.Ｃ.２. 本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体
ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ここに開示する方法の何れにおいても、抗ＰＤ－１抗体と置き換えられる。当分野で知られる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本発明の組成物および方法において使用できる。本発明の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、ＵＳ特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含む。米国特許９,５８０,５０７に開示する抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示す。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおけるＴ細胞増殖を増加する；(ｃ)ＭＬＲアッセイにおけるインターフェロン－γ産生を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおけるＩＬ－２分泌を増加する；(ｅ)抗体応答を刺激する；および(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の作用を逆転させる。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも１つ、ある態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られる；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ－０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)、ＢＧＢ－Ａ３３３(Beigene；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)参照)およびＣＫ－３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１とここに開示する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ結合と交差競合する、単離抗体も含む。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ－Ｌ１結合アッセイにおけるアテゾリズマブおよび／またはアベルマブとの交差競合の能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなどのヒトＰＤ－Ｌ１抗体とヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当分野で周知の方法により、調製および単離できる。
本発明の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に示されている。
本発明の組成物および方法での使用に適する抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制性作用を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合阻害および免疫系上方制御において、完全抗体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するあらゆるＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと、ヒトＰＤ－１への結合について交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。ある他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０.１mg／kg～約２０.０mg／kg体重、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１１mg／kg、約１２mg／kg、約１３mg／kg、約１４mg／kg、約１５mg／kg、約１６mg／kg、約１７mg／kg、約１８mg／kg、約１９mg／kgまたは約２０mg／kgを約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週に１回の範囲の用量で投与される。
ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１５mg／kg体重を約３週に１回の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１０mg／kg体重を約２週に１回の用量で投与される。
ある他の態様において、本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、一定用量である。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００mg～約１６００mg、約２００mg～約１５００mg、約２００mg～約１４００mg、約２００mg～約１３００mg、約２００mg～約１２００mg、約２００mg～約１１００mg、約２００mg～約１０００mg、約２００mg～約９００mg、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約７００mg～約１３００mg、約８００mg～約１２００mg、約７００mg～約９００mgまたは約１１００mg～約１３００mgの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも約２４０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約７００mg、少なくとも７２０mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約８４０mg、少なくとも約８８０mg、少なくとも約９００mg、少なくとも９６０mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１０４０mg、少なくとも約１１００mg、少なくとも約１１２０mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１２８０mg、少なくとも約１３００mg、少なくとも約１３６０mgまたは少なくとも約１４００mgを、約１週、２週、３週または４週の投与間隔の一定用量で投与される。ある態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１２００mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約８００mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約８４０mgを約２週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、アテゾリズマブは、約１２００mgを約３週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、アテゾリズマブは、約８００mgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、アテゾリズマブは、約８４０mgを約２週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、アベルマブは、約８００mgを約２週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、デュルバルマブは、約１０mg／kgを約２週に１回の用量で投与される。ある態様において、デュルバルマブは、約８００mg／kgを約２週に１回の一定用量で投与される。ある態様において、デュルバルマブは、約１２００mg／kgを約３週に１回の一定用量で投与される。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は小分子である。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９を含む。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式(Ｉ)
Figure 2022534981000001
〔式中、Ｒ１－Ｒ１３はアミノ酸側鎖であり、Ｒａ－Ｒｎは水素、メチルであるかまたは隣接Ｒ基と環を形成し、Ｒ１４は－Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または場合により薬物動態性質を改善し得るさらなるグリシン残基および／またはテイルで置換されているグリシン残基である。〕
に示す式を有する、ミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、国際公開ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示の化合物を含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３またはＷＯ２０１９／０７０６４３に開示の化合物を含み、これら各々を引用により全体として本明細書に包含させる。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開ＷＯ２０１５／０３４８２０、ＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１８／０４４９６３、ＷＯ２０１７／０６６２２７、ＷＯ２０１８／００９５０５、ＷＯ２０１８／１８３１７１、ＷＯ２０１８／１１８８４８、ＷＯ２０１９／１４７６６２またはＷＯ２０１９／１６９１２３に開示の小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含み、これら各々を引用により全体として本明細書に包含させる。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ここに開示する抗ＰＤ－Ｌ１抗体とここに開示するＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤の組み合わせを含む。
II.Ｃ.３. 抗ＣＴＬＡ－４抗体
当分野で知られる抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本発明の組成物および方法に使用され得る。本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ－４に結合する。ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ－４受容体を有するＴ細胞を活性化させるシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効率的に誘導、増強または延長し、それにより、免疫応答を誘導、増強または延長する。
高親和性でＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許６,９８４,７２０に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１および国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載されており、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。米国特許６,９８４,７２０に開示される抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示す。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ－１または約１０９Ｍ－１または約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１以上の平行結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性で、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的結合定数(ｋａ)(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的解離定数(ｋｄ)および(ｄ)ＣＴＬＡ－４のＢ７－１(ＣＤ８０)およびＢ７－２(ＣＤ８６)への結合を阻害。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つのまたは少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体を含む。
ある態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標)、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られる；米国特許６,９８４,７２０参照)、ＭＫ－１３０８(Merck)、ＡＧＥＮ－１８８４(Agenus Inc.；ＷＯ２０１６／１９６２３７参照)およびトレメリムマブ(AstraZeneca；チシリムマブ、ＣＰ－６７５,２０６としても知られる；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)参照)からなる群から選択される。具体的態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
具体的態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、ここに開示する組成物および方法において使用するためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４のＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激、進行した黒色腫の患者における全生存率(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
具体的態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブである。
具体的態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＭＫ－１３０８である。
具体的態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＧＥＮ－１８８４である。
本発明の組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４とここに開示する抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れか、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブ結合と交差競合する、単離抗体も含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ここに記載する抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＣＴＬＡ－４の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと極めて類似する機能的性質を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＣＴＬＡ－４結合アッセイにおけるイピリムマブおよび／またはトレメリムマブとの交差競合の能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある態様において、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブなどのヒトＣＴＬＡ－４抗体とヒトＣＴＬＡ－４への結合について交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当分野で周知の方法により、調製および単離できる。
本発明の組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に示されている。
本発明の方法または組成物における使用に適する抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４５と高特異性および親和性で結合し、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害する、抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＣＴＬＡ－４「抗体」は、ＣＴＬＡ－４と結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用の阻害および免疫系の上方制御に全抗体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、０.１mg／kg～１０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週に１回の範囲の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、１mg／kgまたは３mg／kg体重を３週、４週、５週または６週に１回の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、３mg／kg体重を２週に１回の用量で投与される。ある他の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、１mg／kg体重を６週に１回の用量で投与される。
ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、一定用量として投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約１０～約１０００mg、約１０mg～約９００mg、約１０mg～約８００mg、約１０mg～約７００mg、約１０mg～約６００mg、約１０mg～約５００mg、約１００mg～約１０００mg、約１００mg～約９００mg、約１００mg～約８００mg、約１００mg～約７００mg、約１００mg～約１００mg、約１００mg～約５００mg、約１００mg～約４８０mgまたは約２４０mg～約４８０mgの一定用量で投与される。ある態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgの一定用量で投与される。ある他の態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、一定用量として約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週に１回投与される。
ある態様において、イピリムマブは、約３mg／kgを約３週に１回の用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、約１０mg／kgを約３週に１回の用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、約１０mg／kgを約１２週に１回の用量で投与される。ある態様において、イピリムマブは、４回投与される。
II.Ｃ.４. 抗ＬＡＧ－３抗体
本発明の抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３に結合する。ＬＡＧ－３に結合する抗体は国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６および米国公開２０１４／００９３５１１および２０１１／０１５０８９２に開示されており、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
本発明において有用なＬＡＧ－３抗体の例は、２５Ｆ７(米国公開２０１１／０１５０８９２に記載)である。本発明において有用なＬＡＧ－３抗体のさらなる例は、ＢＭＳ－９８６０１６である。ある態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。ある他の態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。ある他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６個のＣＤＲを含む。ある他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＭＫ－４２８０(２８Ｇ－１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１(ＬＡＧ－５２５０)、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、ＭＧＤ０１３またはＦＳ－１１８である。本発明に有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７およびＷＯ２０１４／１４０１８０に見ることができ、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
II.Ｃ.５. 抗ＣＤ１３７抗体
抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞に特異的に結合し、活性化し、特に細胞毒性Ｔ細胞応答において、腫瘍細胞に対する免疫応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、ＣＤ１３７に開示されており、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８(２０Ｈ４.９－ＩｇＧ４[１０Ｃ７またはＢＭＳ－６６３５１３])に記載されるウレルマブ(ＢＭＳ－６６３５１３)である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８に記載されるＢＭＳ－６６３０３１(２０Ｈ４.９－ＩｇＧ１)である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,８８７,６７３に記載される４Ｅ９またはＢＭＳ－５５４２７１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２１４,４９３；６,３０３,１２１；６,５６９,９９７；６,９０５,６８５；または６,３５５,４７６に開示される抗体である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,３６２,３２５に記載される１Ｄ８またはＢＭＳ－４６９４９２；３Ｈ３またはＢＭＳ－４６９４９７；または３Ｅ１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、登録された米国特許６,９７４,８６３に開示される抗体である(例えば５３Ａ２)。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、登録された米国特許６,２１０,６６９に開示される抗体である(例えば１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１)。ある態様において、抗体は、ファイザー社のＰＦ－０５０８２５６６(ＰＦ－２５６６)である。ある他の態様において、ここに開示する方法に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。ある他の態様において、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体の６個のＣＤＲを含む。
II.Ｃ.６. 抗ＫＩＲ抗体
ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞のキラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)とそのリガンドの間の相互作用を遮断する。これらの受容体の遮断は、ＮＫ細胞の活性化と、おそらく、それによる腫瘍細胞の破壊を促進する。抗ＫＩＲ抗体の例は国際公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８、ＷＯ２００５／００３１６８、ＷＯ２００５／００９４６５、ＷＯ２００６／０７２６２５、ＷＯ２００６／０７２６２６、ＷＯ２００７／０４２５７３、ＷＯ２００８／０８４１０６、ＷＯ２０１０／０６５９３９、ＷＯ２０１２／０７１４１１およびＷＯ／２０１２／１６０４４８に開示されており、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
本発明で有用なある抗ＫＩＲ抗体は、最初に国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６に記載されたリリルマブ(ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０２または１－７Ｆ９のＳ２４１Ｐバリアントとも称される)である。本発明に有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００６／００３１７９に開示される１－７Ｆ９(ＩＰＨ２１０１とも称される)である。ある態様において、本組成物の抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲとの結合についてリリルマブまたはＩ－７Ｆ９と交差競合する。ある他の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９と同じエピトープに結合する。ある他の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９の６個のＣＤＲを含む。
II.Ｃ.７. 抗ＧＩＴＲ抗体
本発明の方法において有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的と特異的に結合し、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体(ＧＩＴＲ)を活性化するあらゆる抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ＧＩＴＲは、制御Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞および活性化樹状細胞を含む複数タイプの免疫細胞表面に発現される、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである(「抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体」)。特に、ＧＩＴＲ活性化はエフェクターＴ細胞の増殖および機能を増加させ、かつ活性化Ｔ制御細胞により誘導される抑制を撤廃する。さらに、ＧＩＴＲ刺激は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞などの他の免疫細胞の活性の増加により、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は国際公開ＷＯ／２０１５／０３１６６７、ＷＯ２０１５／１８４,０９９、ＷＯ２０１５／０２６,６８４、ＷＯ１１／０２８６８３およびＷＯ／２００６／１０５０２１、米国特許７,８１２,１３５および８,３８８,９６７および米国公開２００９／０１３６４９４、２０１４／０２２０００２、２０１３／０１８３３２１および２０１４／０３４８８４１に開示されており、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
ある態様において、本発明に有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８(例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224およびＷＯ／２００６／１０５０２１に記載)である。ある他の態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８ならびにＷＯ１１／０２８６８３および米国８,７０９,４２４に記載され、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖(ここで、配列番号はＷＯ１１／０２８６８３または米国８,７０９,４２４から)を含む、抗体から選択される。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ ＣＤＲ１～３およびＷＯ２０１５／０３１６６７７の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む抗体である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、抗体Ｈｕｍ２３１＃１またはＨｕｍ２３１＃２またはそのＣＤＲまたはその誘導体(例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９)である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＵＳ２０１４００７２５６６、ＵＳ２０１４００７２５６５、ＵＳ２０１４００６５１５２もしくはＷＯ２０１５／０２６６８４に開示の抗ＧＩＴＲ抗体またはＩＮＢＲＸ－１１０(INHIBRx)、ＬＫＺ－１４５(Novartis)もしくはＭＥＤＩ－１８７３(MedImmune)である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載の抗ＧＩＴＲ抗体である(例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体)。
ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８またはＭＫ４１６６と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ４１６６の６個のＣＤＲを含む。
II.Ｃ.８. 抗ＴＩＭ３抗体
当分野で知られるあらゆる抗ＴＩＭ３抗体またはその抗原結合フラグメントがここに記載する方法に使用され得る。ある態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、国際公開ＷＯ２０１８０１３８１８、ＷＯ／２０１５／１１７００２(例えば、ＭＧＢ４５３、Novartis)、ＷＯ／２０１６／１６１２７０(例えば、ＴＳＲ－０２２、Tesaro/AnaptysBio)、ＷＯ２０１１１５５６０７、ＷＯ２０１６／１４４８０３(例えば、ＳＴＩ－６００、Sorrento Therapeutics)、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ１７０５５３９９；ＷＯ１７０５５４０４、ＷＯ１７１７８４９３、ＷＯ１８０３６５６１、ＷＯ１８０３９０２０(例えば、Ｌｙ－３２２１３６７、Eli Lilly)、ＷＯ２０１７２０５７２１、ＷＯ１７０７９１１２；ＷＯ１７０７９１１５；ＷＯ１７０７９１１６、ＷＯ１１１５９８７７、ＷＯ１３００６４９０、ＷＯ２０１６０６８８０２、ＷＯ２０１６０６８８０３、ＷＯ２０１６／１１１９４７およびＷＯ／２０１７／０３１２４２に開示の抗ＴＩＭ３抗体から選択され、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
II.Ｃ.９. 抗ＯＸ４０抗体
ＯＸ４０(ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５および／またはＴＸＧＰ１Ｌとしても知られる)に特異的に結合するあらゆる抗体またはその抗原結合フラグメントが、ここに開示する方法に使用され得る。ある態様において、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ２０１６０１９６２２８に記載されるＢＭＳ－９８６１７８(Bristol-Myers Squibb Company)である。ある態様において、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ９５０１２６７３、ＷＯ１９９９４２５８５、ＷＯ１４１４８８９５、ＷＯ１５１５３５１３、ＷＯ１５１５３５１４、ＷＯ１３０３８１９１、ＷＯ１６０５７６６７、ＷＯ０３１０６４９８、ＷＯ１２０２７３２８、ＷＯ１３０２８２３１、ＷＯ１６２００８３６、ＷＯ１７０６３１６２、ＷＯ１７１３４２９２、ＷＯ１７０９６１７９、ＷＯ１７０９６２８１およびＷＯ１７０９６１８２に記載される抗ＯＸ４０抗体から選択され、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
II.Ｃ.１０. 抗ＮＫＧ２Ａ抗体
ＮＫＧ２Ａに特異的に結合するあらゆる抗体またはその抗原結合フラグメントが、ここに開示する方法に使用され得る。ＮＫＧ２Ａは、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞およびＴリンパ球のサブセットに発現されるＣ型レクチン受容体ファミリーのメンバーである。特に、ＮＫＧ２Ａは、主に腫瘍浸潤自然免疫エフェクターＮＫ細胞および一部ＣＤ８＋Ｔ細胞で発現される。天然リガンドであるヒト白血球抗原Ｅ(ＨＬＡ－Ｅ)は、固形および血液腫瘍に発現される。ＮＫＧ２Ａは、ＨＬＡ－Ｅに結合する阻害性受容体である。
ある態様において、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、ＮＫＧ２ＡのそのリガンドＨＬＡ－Ｅへの相互作用を遮断し、そうして抗腫瘍免疫応答の活性化を可能とするヒトモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６３１５であり得る。ある態様において、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞を活性化するチェックポイント阻害剤である。ある態様において、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、例えば、ＷＯ２００６／０７０２８６(Innate Pharma S.A.; University of Genova)；米国特許８,９９３,３１９(Innate Pharma S.A.; University of Genova)；ＷＯ２００７／０４２５７３(Innate Pharma S/A; Novo Nordisk A/S; University of Genova)；米国特許９,４４７,１８５(Innate Pharma S/A; Novo Nordisk A/S; University of Genova)；ＷＯ２００８／００９５４５(Novo Nordisk A/S)；米国特許８,２０６,７０９；８,９０１,２８３；９,６８３,０４１(Novo Nordisk A/S)；ＷＯ２００９／０９２８０５(Novo Nordisk A/S)；米国特許８,７９６,４２７および９,４２２,３６８(Novo Nordisk A/S)；ＷＯ２０１６／１３４３７１(Ohio State Innovation Foundation)；ＷＯ２０１６／０３２３３４(Janssen)；ＷＯ２０１６／０４１９４７(Innate)；ＷＯ２０１６／０４１９４５(Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. LUMC)；ＷＯ２０１６／０４１９４７(Innate Pharma)；およびＷＯ２０１６／０４１９４５(Innate Pharma)に記載の抗ＮＫＧ２Ａ抗体から選択され、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
II.Ｃ.１１. 抗ＩＣＯＳ抗体
ＩＣＯＳに特異的に結合するあらゆる抗体またはその抗原結合フラグメントが、ここに開示する方法に使用され得る。ＩＣＯＳは、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである免疫チェックポイントタンパク質である。ＩＣＯＳは、Ｔ細胞活性化後Ｔ細胞に発現され、そのリガンド、ＩＣＯＳ－Ｌ(Ｂ７Ｈ２)への結合後Ｔ細胞活性化を共刺激する、５５～６０kDaのＩ型膜貫通タンパク質である。ＩＣＯＳは、誘導性Ｔ細胞共刺激因子、ＣＶＩＤ１、ＡＩＬＩＭ、誘導性共刺激因子、ＣＤ２７８、活性化誘導性リンパ球免疫介在分子およびＣＤ２７８抗原としても知られる。
ある態様において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ヒトＩＣＯＳに結合し、刺激する、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体である、ＢＭＳ－９８６２２６である。ある態様において、抗ＩＣＯＳ抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／１５４１７７(Jounce Therapeutics, Inc.)、ＷＯ２００８／１３７９１５(MedImmune)、ＷＯ２０１２／１３１００４(INSERM, French National Institute of Health and Medical Research)、ＥＰ３１４７２９７(INSERM, French National Institute of Health and Medical Research)、ＷＯ２０１１／０４１６１３(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)、ＥＰ２４８２８４９(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)、ＷＯ１９９９／１５５５３(Robert Koch Institute)、米国特許７,２５９,２４７および７,７２２,８７２(Robert Kotch Institute)；ＷＯ１９９８／０３８２１６(Japan Tobacco Inc.)、米国特許７,０４５,６１５；７,１１２,６５５および８,３８９,６９０(Japan Tobacco Inc.)、米国特許９,７３８,７１８および９,７７１,４２４(GlaxoSmithKline)およびＷＯ２０１７／２２０９８８(Kymab Limited)に記載の抗ＩＣＯＳ抗体から選択され、この各々を、全体として引用により本明細書に包含させる。
II.Ｃ.１２. 抗ＴＩＧＩＴ抗体
ＴＩＧＩＴに特異的に結合するあらゆる抗体またはその抗原結合フラグメントが、ここに開示する方法に使用され得る。ある態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７である。ある態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０１６／１０６３０２に記載のクローン２２Ｇ２である。ある態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０１７／０５３７４８に記載のＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ６０５８／ＲＯ７０９２２８４またはクローン４.１Ｄ３である。ある態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えば、ＷＯ２０１６／１０６３０２(Bristol-Myers Squibb Company)およびＷＯ２０１７／０５３７４８(Genentech)に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体から選択される。
II.Ｃ.１３. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合するあらゆる抗体またはその抗原結合フラグメントが、ここに開示する方法に使用され得る。ある態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体カビラリズマブ、ＲＧ７１５５(エマクツズマブ)、ＡＭＧ８２０、ＳＮＤＸ ６３５２(UCB 6352)、ＣＸIIＧ６、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０などの国際公開ＷＯ２０１３／１３２０４４、ＷＯ２００９／０２６３０３、ＷＯ２０１１／１４０２４９またはＷＯ２００９／１１２２４５の何れかに開示の抗体種であるかまたは本方法における抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＢＬＺ－９４５、ペキシダルチニブ(ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ１０８－０１)、ＡＣ－７０８、ＰＬＸ－５６２２、ＰＬＸ７４８６、ＡＲＲＹ－３８２またはＰＬＸ－７３０８６などの抗ＣＳＦ１阻害剤に置き換えられる。
II.Ｄ. さらなる抗癌治療
本発明のある態様において、ここに開示する方法は、Ｉ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および１以上のさらなる抗癌治療を投与することをさらに含む。ある態様において、方法は、(ｉ)まずＩ－Ｏ療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)、(ii)次にＩ－Ｏ療法、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体および(iii)１以上のさらなる抗癌治療を投与することを含む。
さらなる抗癌治療は、ここに開示する、対象における腫瘍の処置の分野で知られるあらゆる治療および／またはあらゆる標準治療を含み得る。ある態様において、さらなる抗癌治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある態様において、さらなる抗癌治療は、ここに開示するあらゆる化学療法を含む、化学療法を含む。
当分野で知られるあらゆる化学療法が、ここに開示する方法に使用され得る。ある態様において、化学療法は、白金ベースの化学療法である。白金ベースの化学療法は、白金の配位錯体である。ある態様において、白金ベースの化学療法は、白金ダブレット化学療法である。ある態様において、化学療法は、特定の適応症について承認された用量で投与される。ある他の態様において、化学療法は、ここに開示する何れかの用量で投与される。ある態様において、白金ベースの化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある態様において、白金ベースの化学療法は、当分野で知られるあらゆる他の白金ベースの化学療法である。ある態様において、化学療法は、ヌクレオチドアナログゲムシタビンである。ある態様において、化学療法は、葉酸代謝拮抗剤である。ある態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある態様において、化学療法は、タキサンである。ある他の態様において、タキサンはパクリタキセルである。ある態様において、化学療法は、当分野で知られるあらゆる他の化学療法である。ある態様において、少なくとも１つ、少なくとも２つのまたはそれ以上の化学療法剤を、Ｉ－Ｏ療法と組み合わせて投与する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法を、ペメトレキセドおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法を、ゲムシタビンおよびペメトレキセドと組み合わせて投与する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法を、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、Ｉ－Ｏ療法をさらに投与する。
ある態様において、さらなる抗癌治療は、免疫療法を含む。ある態様において、さらなる抗癌治療は、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲまたはこれらの何れかの組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。
II.Ｅ. 腫瘍
ある態様において、腫瘍は、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される癌由来である。ある態様において、腫瘍は肝細胞癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は胃食道癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は黒色腫由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は膀胱癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は肺癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は腎臓癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は頭頸部癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある態様において、腫瘍は結腸癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。
ある態様において、対象は、１、２、３、４、５またはそれ以上の前癌処置を受けている。ある他の態様において、対象は、処置未経験である。ある態様において、対象は、他の癌処置で進行している。ある態様において、前癌処置は免疫療法を含んだ。ある他の態様において、先の癌処置は化学療法を含んだ。ある態様において、腫瘍は再発した。ある態様において、腫瘍は転移性である。ある他の態様において、腫瘍は転移性ではない。ある態様において、腫瘍は局所的に進行している。
ある態様において、対象は腫瘍の処置のための前治療を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。ある態様において、少なくとも１つの前治療は標準治療を含む。ある態様において、少なくとも１つの前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある態様において、少なくとも１つの前治療は化学療法を含む。ある態様において、対象は腫瘍の処置のための先のがん免疫(Ｉ－Ｏ)療法を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。ある態様において、対象は腫瘍を処置するための１を超える前治療を受けており、対象は再発性または難治性である。ある他の態様において、対象は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体治療を受けている。
ある態様において、前治療選択肢は化学療法を含む。ある態様において、化学療法は、白金ベースの治療を含む。ある態様において、白金ベースの治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物を含む。ある態様において、白金ベースの治療はシスプラチンを含む。ある特定の態様において、白金ベースの治療はカルボプラチンを含む。
ある態様において、少なくとも１つの前治療は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される抗癌剤の投与を含む治療から選択される。ある態様において、少なくとも１つの前治療は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
ある態様において、対象は、少なくとも１つの前治療の後、疾患進行を経験している。ある態様において、対象は、少なくとも２つの前治療、少なくとも３つの前治療、少なくとも４つの前治療または少なくとも５つの前の治療を受けている。ある態様において、対象は、少なくとも２つの前治療を受けている。ある態様において、対象は、少なくとも２つの前治療の後、疾患進行を経験している。ある態様において、少なくとも２つの前治療は、第一の前治療および第二の前の治療を含み、ここで、対象は第一前治療および／または第二の前治療後、疾患進行を経験しており、ここで、第一の前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む；そして、第二の前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある態様において、第一の前治療は白金ベースのダブレット化学療法を含み、第二の前治療は単剤化学療法を含む。ある態様において、単剤化学療法は、ドセタキセルを含む。
II.Ｆ. 医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、抗体および／またはサイトカインおよび薬学的に許容される担体からなる、組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、抗体を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適し、一方抗体および／またはサイトカインを含む組成物のための担体は、非非経腸、例えば、経口投与に適する。ある態様において、皮下注射は、Halozyme Therapeutics'のENHANZE(登録商標)薬物送達技術に基づく(引用により全体として本明細書に包含させる米国特許７,７６７,４２９参照)。ENHANZE(登録商標)は、抗体と組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素(ｒＨｕＰＨ２０)の共製剤を使用し、これは、細胞外マトリックスにより皮下で送達できる生物製剤および薬物の体積についての伝統的制限をなくす(米国特許７,７６７,４２９参照)。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／またはアジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。それ故に、ある態様において、本発明の医薬組成物は、組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０をさらに含み得る。
１０mg／kgを２週間毎までの高ニボルマブ単剤療法が、最大耐用量(ＭＴＤ)に達することなく達成されるが、相当な毒性が、チェックポイント阻害剤＋抗血管形成治療の他の治験で報告されており(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011)、１０mg／kgより低いニボルマブ用量を選択することを支持する。
臨床的利益が観察される限りまたは許容されない毒性もしくは疾患進行が生じるまで、処置は継続される。それにも関わらず、ある態様において、ここに開示する抗体は、該薬剤の承認された投与量、すなわち、治療量以下の投与量よりはるかに低い用量で投与される。抗体は、臨床治験において単剤療法として最高の有効性を生ずることが示されている投与量、例えば、約３mg／kgのニボルマブを３週に１回投与(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012)で投与でき、または有意に低用量、すなわち、治療量以下の用量で投与できる。
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防か治療かによって変わり得る。予防適用において、比較的低投与量が、一般に長期間にわたり低頻度で投与される。一部患者は、生涯処置を受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔で、比較的高投与量が、疾患進行が低減するか止まり、好ましくは患者が疾患症状の部分的または完全改善を示すまで、必要とされることがある。その後、患者に予防レジメを投与し得る。
本発明の医薬組成物における医薬組成物の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について、患者に過度の毒性とならずに、所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変え得る。選択される投与量レベルは、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の***速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および先の病歴および医薬分野で周知の類似因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物は、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路を介して投与され得る。当業者には認識されるとおり、投与経路および／または方法は、所望の結果により変わる。
III. キット
また本発明の範囲内であるのは、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、治療用途のためのキットである。キットは、一般に、キットの中身の意図される使用および使用指示を示す、ラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に、または他の方法でキットに付随する、あらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の０.１～１０mg／kg体重範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の０.１～２０mg／kg体重範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法において抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するための指示を含むキットを提供する。本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の約４mg～約５００mg範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の約４mg～約２０００mg範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法において抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するための指示を含むキットを、さらに提供する。ある態様において、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の２００mg～８００mg範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の２００mg～１８００mg範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法において抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するための指示を含むキットを提供する。
ヒト患者の処置のためのある態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。ヒト患者の処置のためのある態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブを含む。
ある態様において、キットは、抗ＣＴＬＡ－４抗体をさらに含む。ヒト患者の処置のためのある態様において、キットは、抗ヒトＣＴＬＡ－４ここに開示する抗体、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８またはＡＧＥＮ－１８８４を含む。
ある態様において、キットは、ここに開示する遺伝子パネルアッセイをさらに含む。ある態様において、キットは、ここに開示する方法により適する対象に抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための指示をさらに含む。
上に引用した全ての参考文献およびここに引用する全ての引用文献は、引用により全体として本明細書に包含させる。
次の実施例は説明のために提供され、限定の目的ではない。
実施例１
ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤により示される腫瘍微小環境(ＴＭＥ)の炎症は、複数の腫瘍タイプにわたり、臨床的アウトカムの改善と関連付けられている。ＣＤ８＋Ｔ細胞の実質浸潤は、がん免疫(Ｉ－Ｏ)処置の生存改善と関連づけられており、腫瘍内局在化もアウトカムに影響し、ＴＭＥ内のＣＤ８＋Ｔ細胞の空間分析の重要性が強調される。免疫組織化学(ＩＨＣ)により評価される腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞パターンは可変であり、(ｉ)免疫砂漠(最小Ｔ細胞浸潤)；(ii)免疫排除(Ｔ細胞は腫瘍間質または浸潤先進部に限定)；または(iii)免疫炎症(Ｔ細胞は、腫瘍細胞に近接して位置する、腫瘍実質に浸潤)として分類され得る。
取得したデータは、人工知能(ＡＩ)ベースの画像分析を使用して、ＴＭＥにおける腫瘍実質および間質区画を特徴づけできることを示唆する。病理データは、定量的であり得て、ＩＨＣアッセイは将来的なインビトロの診断開発に利用し易い；しかしながら、ＩＨＣアッセイ内の多重化の能力には限界がある。
遺伝子発現プロファイリング(ＧＥＰ)は、ＴＭＥの炎症評価のための別のアプローチを提供する。炎症遺伝子シグネチャースコアとＩ－Ｏ療法に対する応答の間の相関が、複数の腫瘍タイプで示されている。
ＡＩベースの画像分析と組み合わせたＧＥＰのための９５遺伝子を含む炎症遺伝子パネルを使用して、腫瘍実質および間質区画におけるＴ細胞浸潤パターンを分析し、Ｉ－Ｏ療法のための潜在的バイオマーカーアッセイの評価をした。
目的
本試験の第一の目的は、ＡＩベースの画像分析を使用する、局所的ＣＤ８＋Ｔ細胞局在化の定量である。第二の目的は、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤およびＴＭＥにおける実質および間質区画への局在化を規定する遺伝子シグネチャーの同定である。
方法
ＣＤ８発現についてのＩＨＣ(ＣＤ８ ＩＨＣ)およびＧＥＰを、商業的に産生された黒色腫(ｎ＝１５８)および頭頸部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ；ｎ＝２５０)腫瘍サンプルで実施した。ＣＤ８ ＩＨＣは、モノクローナルＣＤ８(クローンＣ８／１４４Ｂ)抗体(Dako、Agilent Technologies Co, Santa Clara, CA)を使用して、Mosaic Laboratoriesにより実施された。畳み込みニューラルネットワーク(PathAI Inc, Boston, MA)およびＡＩベースの画像分析アルゴリズムを、腫瘍実質および間質領域におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の存在量の定量に使用した(図１Ａ～１Ｂ；表１)
Figure 2022534981000002
炎症パネルを使用する次世代シーケンシング(ＮＧＳ)により、ＧＥＰを実施した。炎症パネルは、腫瘍炎症および他のＩ－Ｏ過程に関連する遺伝子、ハウスキーピング遺伝子および対照遺伝子を含む、９５遺伝子を含んだ。この炎症パネルは、パネル上の全９５遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルの指標である。
一般化制約付き回帰モデルを使用して、特異的遺伝子シグネチャーを使用する、腫瘍実質および間質におけるＣＤ８＋Ｔ細胞存在量を予測した(図２)。反復交差検証(５分割交差検証の１００反復)を実施して、モデルの一般化を推定した。
自由度調整済み決定係数(Ｒ２)を使用して、ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と腫瘍実質および間質ＣＤ８シグネチャーの間の相関を分析した。
結果
ＣＤ８＋Ｔ細胞のＡＩベースの定量を使用して、黒色腫およびＳＣＣＨＮサンプルの免疫表現型を規定し、特徴づけした(図１Ｂおよび４Ａ～４Ｃ)。黒色腫およびＳＣＣＨＮサンプルを分析するための炎症パネルを使用して、実質および間質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関する遺伝子シグネチャーを導き、種々の遺伝子シグネチャーが同じアッセイを使用して進展され得ることを示した(図２および５Ａ～５Ｄ)。
実質ＣＤ８遺伝子シグネチャーは、腫瘍実質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関した(図５Ａ～５Ｂ)。シグネチャーにおける２３遺伝子中、１０は上方制御され、１３は下方制御された；実質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量の最高予測因子は、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの上方制御ならびにネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの下方制御を含んだ(図５Ｂ)。
間質ＣＤ８遺伝子シグネチャーは、腫瘍間質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関した(図５Ｃ～５Ｄ)。シグネチャーにおける３８遺伝子中、１９は上方制御され、１９は下方制御された。腫瘍間質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量の最高予測因子 は、ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の上方制御ならびにＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの下方制御を含んだ。
２セットの遺伝子間で限定的な重複が観察された。間質ＣＤ８＋Ｔ細胞局在化と相関する一部遺伝子は、実質ＣＤ８＋Ｔ細胞局在化と逆相関を示した(図５Ａ～５Ｄ)。ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの上方制御は実質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関し、一方、これらの遺伝子の下方制御は、間質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関した。ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の下方制御は実質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関し、一方、これら遺伝子の上方制御は間質ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関した。
腫瘍実質および間質ＣＤ８シグネチャーから遺伝子シグネチャースコアを導いた。黒色腫およびＳＣＣＨＮサンプルの両腫瘍特異的および統合分析について、遺伝子シグネチャースコアは、局所的ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤に依存して、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＡＩベースの定量と高度に一致した(図６Ａ～６Ｄ)。実質ＣＤ８シグネチャースコアの自由度調整済みＲ２(統合分析)＝０.６７(Ｐ＜０.０１)。間質ＣＤ８シグネチャースコアの自由度調整済みＲ２(統合分析)＝０.６５(Ｐ＜０.０１)。
本実施例は、臨床治験設定で前向きに利用される可能性のある、ＧＥＰベースの、試験用炎症アッセイを記載する。このパネルを使用して、腫瘍実質および間質におけるＣＤ８＋Ｔ細胞存在量を予測する、遺伝子シグネチャーをさらに導いた。実質および間質ＣＤ８シグネチャースコアは、黒色腫およびＳＣＣＨＮサンプルにおいてＩＨＣにより決定されたＣＤ８＋Ｔ細胞存在量と相関し(個々におよび統合で)、これら遺伝子シグネチャーを、Ｔ細胞存在量の評価に利用し得ることが示される。ＧＥＰとＡＩベースの画像分析の組み合わせは、ＴＭＥにおける免疫細胞浸潤を特徴づける分析的ツールとして、開発され得る。
実施例２
ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の遺伝子発現シグネチャー(ＣＤ８シグネチャー、ＣＤ８トポロジーシグネチャー)およびＥＭＴ遺伝子発現を用いるＣＤ８ ＩＨＣ(ＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴ)とニボルマブに対する応答の相関を、尿路上皮癌(ＵＣ)を有する患者で比較した。
方法
患者
白金で先に処置された転移ＵＣを有する患者は、臨床治験(ＮＣＴ０２３８７９９６)でニボルマブを受け、客観的応答(ＯＲ)を盲検的中央画像判定により評価した。
評価可能ベースラインサンプルにおいて、ＣＤ８ ＩＨＣを、Mosaic Laboratories(Lake Forest, CA)によるモノクローナル抗ＣＤ８(Ｃ８／１４４Ｂ)を使用して実施した；実質および間質領域におけるＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を定量し、腫瘍を免疫砂漠、免疫排除または免疫炎症表現型として定義した(図４Ａ～４Ｃ)。ＥＭＴ遺伝子発現をHTG EdgeSeq Biomarker Panels(HTG Molecular Diagnostics, Tucson, AZ)を使用して測定し、ＥＭＴシグネチャースコアをＥＭＴ遺伝子発現レベルの算術平均により計算した。
炎症パネルを使用する次世代シーケンシングによるＧＥＰを、患者からの評価可能ＵＣサンプルで実施した。スコアを、ＣＤ８＋Ｔ細胞存在量(ＣＤ８シグネチャー)ならびに腫瘍実質および間質への局在化(ＣＤ８トポロジーシグネチャー)を評価する先に同定した遺伝子発現シグネチャーから導いた。
バイオマーカーモデルおよび統計解析
単一シグネチャーおよび２または３遺伝子シグネチャー間の相乗交互作用を含む、バイオマーカーモデルを開発した(表２)。評価したデュアルおよびトリプルＤ８シグネチャーは、ＴＭＥおよびＴＭＥ内の特定腫瘍領域における、ＣＤ８＋Ｔ細胞炎症を考慮する。
Figure 2022534981000003
コックスの比例ハザード回帰モデルを使用して、バイオマーカースコアハザード比(ＨＲ)に対する無進行生存(ＰＦＳ)または全生存率(ＯＳ)の依存を評価し、両側９５％信頼区間(ＣＩ；ワルド検定統計により計算)は、７５番目と２５番目のバイオマーカーパーセンタイル間の差異を表す；グラフは、ｌｏｇ２(ＨＲ)値を比較するために調整した。三分位値(高、中、低)によるバイオマーカースコアの分類化に基づくカプラン・マイヤープロット)を使用して、ＰＦＳおよびＯＳとの相関を示した。ロジスティック回帰モデルを使用して、バイオマーカースコアＨＲへの依存性または依存度を評価し、両側９５％ＣＩ(ワルド検定統計により計算)は、７５番目と２５番目のバイオマーカーパーセンタイル間の差異を表す；グラフは、ｌｏｇ２(ＨＲ)値を比較するために調整した。受信者動作特性(ＲＯＣ)曲線およびＲＯＣ曲線下面積(ＡＵＣ)を使用して、ＯＲの予測因子としての本モデルの性能を評価した。
結果
ＧＥＰ由来ＣＤ８トポロジーシグネチャーおよびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴは、臨床治験でそれぞれ２７０名中２０５名(７６％)および２７０名中１８７名(６９％)の患者で評価可能であった。ベースライン特徴および臨床的アウトカムは、全試験集団に対するコホートで類似した(表３)。
Figure 2022534981000004
ＣＤ８シグネチャーバイオマーカーモデル(ＣＤ８、実質ＣＤ８、デュアルＣＤ８およびトリプルＤ８)は、ＰＦＳおよびＯＳと、トリプルＤ８について０.５５(９５％ＣＩ、０.４５－０.６６)からＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴシグネチャーについて０.６５(９５％ＣＩ、０.５５－０.７６)までのＰＦＳ範囲で、ＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴ ＨＲと類似する相関を示した(図８Ａ)。ＯＳのＨＲは、ＣＤ８シグネチャーについての０.４７(９５％ＣＩ、０.３７－０.６０)からトリプルＤ８シグネチャーについて０.５３(９５％ＣＩ、０.４４－０.６６)までの範囲であった(図８Ｂ)
カプラン・マイヤープロットは、ＰＦＳまたはＯＳとトリプルＤ８シグネチャーの相関のパターンを示し(図９Ａ～９Ｂ)、これは、コックスモデル分析による観察に一致する(図８Ａ～８Ｂ)。ニボルマブでのＰＦＳおよびＯＳは、三分位値で低い二つより、三分位値で高いスコアを有する患者で長かった。
ＣＤ８シグネチャーバイオマーカーモデル(ＣＤ８、実質ＣＤ８、デュアルＣＤ８およびトリプルＤ８)およびＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴは、ＯＲとの類似相関を示した(図７Ａ)。オッズ比は、実質ＣＤ８シグネチャーの１.４６(９５％ＣＩ、１.０８－１.９７)からトリプルＤ８の１.６４(９５％ＣＩ、１.１２－２.４１)の範囲であった。ＯＲのＲＯＣ曲線は、各バイオマーカーで類似した(図７Ｂ～７Ｆ)。ＡＵＣ値は、 デュアルＣＤ８シグネチャーの６７.６％(９５％ＣＩ、５７.９－７７.３)からトリプルＤ８の７２.１％(９５％ＣＩ、６２.８－８１.４)の範囲であった。
この実施例は、ＣＤ８遺伝子シグネチャーバイオマーカーおよびＥＭＴ遺伝子発現と組み合わせたＣＤ８ ＩＨＣ由来スコア(ＣＤ８.ＩＨＣ＿ＥＭＴ)が、ニボルマブで処置されたＵＣを有する患者の応答および生存の相関に匹敵することを示す。ＴＭＥにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞局在化と相関させた遺伝子発現シグネチャーは、Ｉ－Ｏ療法により利益を得る可能性が高い患者の選択を容易にし得る。これらのデータは、癌を有する患者におけるＩ－Ｏ療法に対する応答に対する腫瘍炎症を評価する組み合わせバイオマーカーの可能性を示す。

Claims (74)

  1. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法において使用するための抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
    ここで、方法が組み合わせ治療を必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現の測定を含み、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含む、医薬組成物。
  2. 遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む、請求項１の使用のための医薬組成物。
  3. 遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む、請求項１の使用のための医薬組成物。
  4. 腫瘍サンプルが
    (ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；
    (ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少または
    (iii)(ｉ)および(ii)両方
    を示すとき、対象が適するとして同定される、請求項１～３の何れかの使用のための医薬組成物。
  5. 対象が抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせを投与される、請求項１～５の何れかの使用のための医薬組成物。
  6. 腫瘍を有するヒト対象を処置する方法において使用するための、抗癌剤と組み合わせて抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが
    (ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；
    (ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または
    (iii)(ｉ)および(ii)両方
    を示す、医薬組成物。
  7. 対照サンプルが対象の非腫瘍組織、対象の対応する非腫瘍組織または腫瘍がない対象の対応する組織を含む、請求項４～６の何れかの医薬組成物。
  8. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを必要とする対象から得た腫瘍サンプルにおける遺伝子のパネルの発現をインビトロで測定することを含む、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストと抗癌剤の組み合わせの組み合わせ治療に適するヒト対象を同定する方法であって、ここで、遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含む、方法。
  9. 遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む、請求項８の方法。
  10. 遺伝子パネルがＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む、請求項８の方法。
  11. 腫瘍サンプルが
    (ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；
    (ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または
    (iii)(ｉ)および(ii)両方
    を示すとき、対象が適するとして同定される、請求項８～１０の何れかの方法。
  12. 抗癌剤と組み合わせた抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項１１の方法。
  13. 対象に抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを投与することを含む、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、ここで、対象から得た腫瘍サンプルが
    (ｉ)対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２(「上方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現増加；
    (ii)対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγ(「下方制御遺伝子」)の１個以上の発現と比較した、対象から得た腫瘍サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現減少；または
    (iii)(ｉ)および(ii)両方
    を示す、方法。
  14. 対照サンプルが対象の非腫瘍組織、対象の対応する非腫瘍組織または腫瘍がない対象の対応する組織を含む、請求項１１～１３の何れかの方法。
  15. 対象抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの前に、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに適するとして同定される、請求項６または７の使用のための医薬組成物または請求項１３または１４の方法。
  16. 腫瘍サンプルが上方制御遺伝子の少なくとも２個の発現増加を示す、請求項１～７および１５の何れかの使用のための医薬組成物または請求項８～１５の何れかの方法。
  17. 腫瘍サンプルが下方制御遺伝子の少なくとも２個の発現減少を示す、請求項１～７、１５および１６の何れかの使用のための医薬組成物または請求項８～１６の何れかの方法。
  18. 腫瘍サンプルが全上方制御遺伝子の発現増加を示す；そして腫瘍サンプルは全下方制御遺伝子の発現減少を示す、請求項１～７および１５～１７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項８～１７の何れかの方法。
  19. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高く増加する、請求項１～７および１５～１８の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～１８の何れかの方法。
  20. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約５０％高く増加する、請求項１～７および１５～１８の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～１８の何れかの方法。
  21. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２の１個以上の発現より、少なくとも約７５％高く増加する、請求項１～７および１５～１８の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～１８の何れかの方法。
  22. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％低く減少する、請求項１～７および１５～２１の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２１の何れかの方法。
  23. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約５０％低く減少する、請求項１～７および１５～２１の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２１の何れかの方法。
  24. 上方制御遺伝子の１個以上の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの１個以上の発現より少なくとも約７５％低く減少する、請求項１～７および１５～２１の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２１の何れかの方法。
  25. 腫瘍サンプルが腫瘍組織生検サンプルである、請求項１～７および１５～２４の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２４の何れかの方法。
  26. 腫瘍サンプルがホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、請求項１～７および１５～２５の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２５の何れかの方法。
  27. 腫瘍サンプルが腫瘍の間質から得る、請求項１～７および１５～２６の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２６の何れかの方法。
  28. 遺伝子発現が遺伝子ｍＲＮＡの存在、該遺伝子によりコードされるタンパク質の存在またはその両方の検出により決定される、請求項１～７および１５～２７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～２７の何れかの方法。
  29. 遺伝子ｍＲＮＡの存在が逆転写酵素ＰＣＲを使用して決定される、請求項２８の使用のための医薬組成物または方法。
  30. 遺伝子によりコードされるタンパク質の存在がＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項２７または２８の使用のための医薬組成物または方法。
  31. ＩＨＣアッセイが自動化ＩＨＣアッセイである、請求項２９の使用のための医薬組成物または方法。
  32. 腫瘍サンプルが腫瘍の間質から得る、請求項３２または３３の使用のための医薬組成物または方法。
  33. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストがプログラム死１(ＰＤ－１；「抗ＰＤ－１抗体」)またはプログラム死リガンド１(ＰＤ－Ｌ１；「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」)から選択される標的タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～７および１５～３２の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～３２の何れかの方法。
  34. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項３３の使用のための医薬組成物または方法。
  35. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブを含む、請求項３４の使用のための医薬組成物または方法。
  36. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項３３の使用のための医薬組成物または方法。
  37. 抗ＰＤ－１抗体がアベルマブ、アテゾリズマブまたはデュルバルマブを含む、請求項３４の使用のための医薬組成物または方法。
  38. 抗癌剤が誘導性Ｔ細胞共刺激分子(ＩＣＯＳ)、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、プログラム死－１(ＰＤ－１)、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ(ＢＴＬＡ)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(ＴＩＭ－３)、リンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ－３)、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体(ＴＩＧＩＴ)およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサの誘導体(ＶＩＳＴＡ)、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２およびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体を含む、請求項１～７および１５～３７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～３７の何れかの方法。
  39. 抗癌剤が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む、請求項３８の使用のための医薬組成物または方法。
  40. 腫瘍が肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される癌に由来する、請求項１～７および１５～３９の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～３９の何れかの方法。
  41. 腫瘍が再発性である、請求項１～７および１５～４０の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～４０の何れかの方法。
  42. 腫瘍が難治性である、請求項１～７および１５～４０の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～４０の何れかの方法。
  43. 腫瘍が局所的に進行している、請求項１～７および１５～４０の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～４０の何れかの方法。
  44. 腫瘍が転移性である、請求項１～７および１５～４０の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１１～４０の何れかの方法。
  45. 投与が腫瘍を処置する、請求項５～７および１５～４４の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４４の何れかの方法。
  46. 投与が腫瘍サイズを減少させる、請求項５～７および１５～４４の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４４の何れかの方法。
  47. 腫瘍のサイズが投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少している、請求項４６の医薬組成物または方法。
  48. 対象が最初の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す、請求項５～７および１５～４７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４７の何れかの方法。
  49. 対象が投与後疾患安定を示す、請求項５～７および１５～４７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４７の何れかの方法。
  50. 対象が投与後部分奏効を示す、請求項５～７および１５～４７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４７の何れかの方法。
  51. 対象が投与後完全奏効を示す、請求項５～７および１５～４７の何れかの使用のための医薬組成物または請求項１２～４７の何れかの方法。
  52. 腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、
    (ａ)抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト；および
    (ｂ)請求項１～７および１５～５１のいずれかの使用または請求項１１～５１における使用の何れかにおける抗癌剤と組み合わせた抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの使用のための指示
    を含む、キット。
  53. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項５２のキット。
  54. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項５２のキット。
  55. 抗癌剤が誘導性Ｔ細胞共刺激分子(ＩＣＯＳ)、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、プログラム死－１(ＰＤ－１)、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ(ＢＴＬＡ)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(ＴＩＭ－３)、リンパ球活性化遺伝子３(ＬＡＧ－３)、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体(ＴＩＧＩＴ)およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサの誘導体(ＶＩＳＴＡ)、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２およびこれらの何れかの組み合わせから選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体を含む、請求項５２のキット。
  56. 抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよび抗癌剤を含む組み合わせ治療に適する対象の同定に使用するための、ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも３個を含む遺伝子パネル。
  57. ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個を含む、請求項５６の使用のための遺伝子パネル。
  58. ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγを含む、請求項５７の使用のための遺伝子パネル。
  59. ＣＳＦ１Ｒ、ネクチン２、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγおよび１個のさらなる遺伝子、２個のさらなる遺伝子、３個のさらなる遺伝子、４個のさらなる遺伝子、５個のさらなる遺伝子、６個のさらなる遺伝子、７個のさらなる遺伝子、８個のさらなる遺伝子、９個のさらなる遺伝子または１０個のさらなる遺伝子からなる、請求項５６の遺伝子パネル。
  60. Ｉ―Ｏ療法を必要とする対象の腫瘍から核酸フラクションを調製する方法であって、
    (ａ)対象から腫瘍生検サンプルを摘出し；
    (ｂ)核酸の単離により(ａ)で抽出した核酸のフラクションを取得し；そして
    (ｃ)ＳＴＡＴ１、ＩＦＮγ、ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒから選択される遺伝子パネルにおける１個以上の遺伝子の発現レベルを分析すること、
    を含む、方法。
  61. 核酸がｍＲＮＡである、請求項６０の方法。
  62. ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２遺伝子の一方または両方が上方制御される、請求項６０または６１の方法。
  63. ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方が下方制御される、請求項６０～６２の何れかの方法。
  64. ＣＳＦ１Ｒおよびネクチン２が上方制御されかつＳＴＡＴ１およびＩＦＮγが下方制御される、請求項６０～６３の何れかの方法。
  65. 遺伝子パネルにおける１個以上の遺伝子の発現レベルが腫瘍サンプルにおける遺伝子パネルの１個以上の遺伝子のｍＲＮＡレベルの測定により分析される、請求項６０～６４の何れかの方法。
  66. 発現レベルがヌクレアーゼ保護アッセイを使用して測定される、請求項６０～６５の何れかの方法。
  67. 発現レベルが次世代シーケンシングを使用して測定される、請求項６０～６５の何れかの方法。
  68. 発現レベルが逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ－ＰＣＲ)を使用して測定される、請求項６０～６５の何れかの方法。
  69. ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％低く減少している、請求項６０～６８の何れかの方法。
  70. ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約５０％低く減少している、請求項６０～６９の何れかの方法。
  71. ＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるＳＴＡＴ１およびＩＦＮγの一方または両方の発現より少なくとも約７５％低く減少している、請求項６０～７０の何れかの方法。
  72. ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現より、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高く増加する、請求項６０～７１の何れかの方法。
  73. ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現より、少なくとも約５０％高く増加する、請求項６０～７２の何れかの方法。
  74. ネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現が対照サンプルにおけるネクチン２およびＣＳＦ１Ｒの一方または両方の発現より少なくとも約７５％高く増加する、請求項６０～７３の何れかの方法。
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