CN108025010A - 用于治疗耐药性或难治性癌症的瓦尼替尼 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种治疗患有难治性或耐药性癌症的患者的方法，通过以下方式进行：给予治疗有效量的式(I)化合物，如瓦尼替尼(Varlitinib)或其对映异构体或其中任一种的药学上可接受的盐。还提供一种用于治疗耐药性或难治性癌症的式(I)化合物以及式(I)化合物用于制造供治疗耐药性或难治性癌症用的药剂的用途。

Description

用于治疗耐药性或难治性癌症的瓦尼替尼
技术领域
本公开涉及一种疗法，其包含I型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗难治性或耐药性癌症。本公开还涉及一种新的患者群体。
背景技术
有许多癌症难以治疗，并且虽然疗法是可用的，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐药性。原发性耐药性可能发生于从一开始就对治疗没有反应的癌症中。继发性或获得性耐药性也经常发生，这意味着患者似乎有反应的疗法在某一时间失去其功效。
耐药性的原因有很多，例如一些癌症发现于晚期和/或对治疗根本没有反应。
癌症避开治疗作用的机制包括但不限于：
i)使癌症不容易受治疗影响的突变(例如疗法的作用部位的突变)，
ii)例如通过聚乙二醇化将药物主动输送出肿瘤，
iii)建立物理防御，例如抑制某些免疫反应的间质，以及
iv)某些癌症发展出用来修复由一些抗癌疗法造成的损害的通路。
肿瘤异质性也可能促成耐药性，其中细胞的小亚群可能获得或随机已经具有使其在选择性药物压力下出现的一些特征。这是许多患有癌症的患者面临的问题，并且显然限制了有效的治疗替代方案并使预后恶化。
因此，基于对初始疗法的肿瘤反应，癌症耐药性可以大致分为原发性和获得性两类(Meads等人，2009；Lippert等人，2011)。原发性耐药性在任何既定治疗之前就存在，而获得性耐药性发生在初始疗法之后。不幸的是，大多数患者可能会在某个治疗时间点产生耐药性。
因此，对于能解决这种未满足的患者需求的改善疗法有着巨大的临床需求。
(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(瓦尼替尼(Varlitinib)，ASLAN001实例52公开于WO2005/016346中)是一种小分子泛HER抑制剂。一些先前已有几线疗法在某个阶段失败的患者被给予了瓦尼替尼单药疗法，显示出惊人的疗效水平。因此，瓦尼替尼似乎是有效的并且能够克服癌症的原发性和继发性疗法耐药性。
因此，本发明人相信，式(I)化合物，尤其瓦尼替尼将适用于治疗难治性和/或耐药性癌症。
发明内容
因此，提供一种治疗患者的难治性和/或耐药性癌症的方法，通过以下方式进行：给予治疗有效量的式(I)化合物：
其对映异构体或其中任一种的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物是瓦尼替尼：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中。瓦尼替尼以游离碱形式采用。
因此，在一个方面中，提供一种式(I)化合物，其用于治疗难治性和/或耐药性癌症。
在一个方面中，提供一种式(I)化合物的用途，其用于制造供治疗难治性和/或耐药性癌症用的药剂。
在一个实施例中，癌症不是胃癌。
因此，在一个方面中，本公开涉及治疗一个新的患者群体，其中患者对一种或多种癌症疗法，例如癌症化学疗法(细胞毒性化学疗法)是难治性或耐药性的。
在一个实施例中，癌症是复发性或再发性的。
在一个实施例中，式(I)化合物是(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺或其药学上可接受的盐或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)是每天两次给予的，例如以每次在100mg到900mg范围中的剂量，尤其各剂量300mg、400mg或500mg。
在一个实施例中，根据本公开的癌症疗法由以下组成：例如以在100mg到500mg范围中，如200mg、300mg或400mg的剂量每天给予一次或两次瓦尼替尼。
在一些情况下，患者可能受益于初始剂量降低到300mg或200mg每天两次。
其他患者可能受益于接收非连续方案的式(I)化合物，如瓦尼替尼，例如隔天而不是每天服用药剂，或连续四天服用药剂，随后一天、两天或三天不服用药剂。
在一个实施例中，式(I)化合物作为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物给予。
在一个实施例中，式(I)化合物或包含其的调配物是口服给予的，例如以片剂或胶囊形式。
在一个实施例中，目标患者群体是EGFR和/或HER2阳性或HER2扩增。
在一个实施例中，治疗是辅助疗法，例如在手术之后或在化学疗法之后。
在一个实施例中，根据本公开的疗法是新辅助疗法，例如用来在手术之前缩小肿瘤或用来增加细胞毒性化学疗法的疗效。
在一个实施例中，肿瘤是实体肿瘤。在一个实施例中，癌症是原发性癌症、继发性癌症、癌转移或其组合。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性肿瘤。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性肿瘤。在一个实施例中，癌症是转移性癌症。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性癌症和癌转移。
在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗来自根据本公开的癌症在***中的癌细胞。
在一个实施例中，患者是人类。
在一个实施例中，本公开的疗法用作单药疗法。
具体实施方式
如本文中所采用的难治性癌症是打算指对一种或多种癌症治疗不起反应，例如对化学疗法或化学治疗剂的组合不起反应和/或对放射线疗法等不起反应的癌症。
除非上下文另有指示，否则耐药性在本文中与难治性可互换使用。
在一个实施例中，耐药性是原发性耐药性。
在一个实施例中，耐药性是获得性耐药性。
如本文中所提到的胆管癌是癌症的一种形式，其由起源于将胆汁从肝脏排到小肠中的胆管中的突变上皮细胞(或展示上皮细胞分化特征的细胞)组成。
可操作性的一般指导原则包括：
·没有***或肝转移
·没有牵涉到门静脉
·没有直接侵入邻近的器官
·没有广泛的转移性疾病
如本文中所采用的单药疗法是指靶向一种受体或受体家族的疗法，其中所述疗法并不与细胞毒性化学疗法组合采用。具体地说，所述疗法靶向一种或多种HER受体。在一个实施例中，单药疗法是一种泛HER疗法，例如瓦尼替尼和/或针对HER受体的一种或多种抗体分子(包括或对HER受体具有特异性的抗体结合片段)。
在一个实施例中，给予所述单药疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更久。
在一个实施例中，本公开的疗法采用瓦尼替尼与生物治疗剂的组合，所述生物治疗剂如一种或多种抗体分子(包括抗体结合片段)。
在一个实施例中，本公开的治疗是新辅助疗法，例如用来在移除癌变组织的手术之前或在化学疗法之前缩小肿瘤/癌瘤，尤其是用来提高手术成功的几率或减少所需治疗的强度。
在一个实施例中，本公开的治疗是辅助疗法，例如在移除癌变组织的手术之后或在细胞毒性化学疗法之后或这两种情况。
在手术未能移除所有癌变组织的患者中，患者可能在接受根据本公开的单药疗法之前会受益于包含式(I)化合物以及化学疗法或放射线疗法的组合辅助疗法。
确定患者的癌症是否是EGFR和HER2阳性的分析是已知的并且在本领域中是常规的。确定癌症是否是HER2扩增在本领域中同样是常规的。
适当剂量的瓦尼替尼能够直接抑制HER1、HER2和HER4并且认为能够间接抑制HER3。
在一个实施例中，式(I)化合物(尤其瓦尼替尼)至少抑制HER1和HER2、HER1和HER4或HER2和HER4的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物(尤其瓦尼替尼)至少抑制HER1、HER2和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物(尤其瓦尼替尼)抑制HER1、HER2、HER3和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性，并且间接抑制HER3的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物(尤其瓦尼替尼)的各剂量处于100到900mg范围中，例如各剂量处于300到500mg范围中，如400mg，例如每日一次或两次，如每日两次给予。
在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)与HER抑制剂的组合(例如瓦尼替尼和赫赛汀(Herceptin，曲妥珠单抗(trastuzumab))和/或帕妥珠单抗(pertuzumab)的组合)一起采用。出乎意料地，瓦尼替尼和赫赛汀的组合显示比任一单独实体更具治疗活性。
在一个实施例中，HER抑制剂是曲妥珠单抗-恩他新(emtansine)和瓦尼替尼的组合。
在一个实施例中，本公开的治疗针对非上皮细胞癌给予，其中HER抑制是有效的。
在一个实施例中，本公开的治疗针对上皮细胞癌给予，例如选自肝癌、胆道癌、乳癌(如非ER+乳癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰脏癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食管癌，例如胃癌。
在一个实施例中，癌症选自包含以下的群组：肝细胞癌、胆管癌、乳癌、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰脏癌和食管癌。
在一个实施例中，胆管癌处于选自以下的位置中：肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、法透氏壶腹(Ampulla of Vater)以及其组合。
在一个实施例中，胆管癌处于肝内胆管中。
在一个实施例中，胆管癌位于左肝管中。
在一个实施例中，胆管癌位于右肝管中。
在一个实施例中，胆管癌位于肝总管中。
在一个实施例中，胆管癌位于胆囊管中。
在一个实施例中，胆管癌位于胆总管中。
在一个实施例中，胆管癌位于法透氏壶腹中。
在一个实施例中，上皮细胞癌是癌瘤。
在一个实施例中，上皮细胞癌是癌瘤。
在一个实施例中，治疗是辅助疗法，例如在手术之后。
在一个实施例中，肿瘤是实体肿瘤。在一个实施例中，癌症是原发性癌症、继发性癌症、癌转移或其组合。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性肿瘤。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性肿瘤。在一个实施例中，癌症是转移性癌症。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗继发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗原发性癌症、继发性癌症和癌转移。
在一个实施例中，根据本公开的治疗适于治疗来自根据本公开的癌症在***中的癌细胞。
在一个实施例中，肝癌是原发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是继发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是1、2、3A、3B、3C、4A或4B期。
在一个实施例中，胃癌是0、I、II、III或IV期。
在一个实施例中，患者是人类。
癌症
如本文所采用的肝癌指的是肝脏的癌症，例如肝细胞癌，包括纤维板层癌、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞瘤。
如本文所采用的胃癌指的是胃的癌症，例如鳞状细胞癌、包括非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)的淋巴瘤、胃肠间质肿瘤或神经内分泌肿瘤。
如本文所采用的***癌指的是***的癌症，例如导管腺癌、移行细胞(泌尿道上皮癌)、鳞状细胞癌、***类癌、小细胞癌或肉瘤以及肉瘤样癌。
如本文所采用的胰脏癌包括外分泌癌(包括其罕见形式，如囊性肿瘤，和腺泡细胞癌)、内分泌胰脏肿瘤(包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤)、胰母细胞瘤、胰脏和淋巴瘤的肉瘤。
如本文所采用的胆道癌指的是胆管癌(肝内、肝外)、胆囊癌和壶腹癌。
如本文所采用的结肠直肠癌指的是结肠和/或直肠的癌症并且包括鳞状细胞癌、类癌肿瘤、肉瘤和淋巴瘤。
如本文所采用的乳癌指的是***的癌症并且包括乳腺导管原位癌、小叶原位癌、乳腺浸润性导管癌、乳腺浸润性小叶癌、浸润性乳癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、***血管肉瘤以及罕见类型之乳癌，如乳腺髓样癌、乳腺粘液腺癌、管状乳癌、乳腺化生性乳癌之腺样囊性癌症、基底型乳癌以及***乳癌。
如本文所采用的卵巢癌指的是卵巢的癌症，并且包括严重的子宫内膜样透明细胞粘液性未分化或未分类的生殖系和其它罕见卵巢肿瘤，如卵巢畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)和交界性卵巢肿瘤。上皮卵巢癌是严重的子宫内膜样透明细胞粘液性和未分化的或未分类的。
存在超过30种不同类型的卵巢癌，其根据它们起始的细胞类型分类。癌性卵巢肿瘤可以从三种常见的细胞类型开始：
·表面上皮细胞-覆盖卵巢衬里的细胞，
·生殖细胞-预定形成卵的细胞，以及
·***-释放激素并且连接卵巢的不同结构的细胞。
本公开涉及治疗来自例如本文所述的任何来源，尤其上皮细胞的卵巢癌。上皮细胞卵巢癌(EOC)占全部卵巢癌的85％到90％。
常见上皮细胞肿瘤-上皮细胞卵巢肿瘤从覆盖卵巢外表面的细胞产生。大部分上皮细胞卵巢肿瘤是良性(非癌性)的。存在几种类型的良性上皮性肿瘤，包括浆液性腺瘤、粘液腺瘤和布伦纳肿瘤(Brenner tumour)。癌性上皮性肿瘤是癌瘤-意味着它们在内衬卵巢的组织中开始。这些是所有类型卵巢癌中最常见和最危险的。令人遗憾的是，几乎70％患有常见上皮卵巢癌的女性直到疾病达到晚期阶段才诊断出来。
存在一些卵巢上皮性肿瘤，其在显微镜下的外观没有明确识别它们是癌变。这些称为交界性肿瘤或低恶性潜能肿瘤(LMP肿瘤)。本公开的方法包括治疗LMP肿瘤。
生殖细胞肿瘤-卵巢生殖细胞肿瘤从制造卵(ova或egg)的细胞产生。大部分生殖细胞肿瘤是良性(非癌性)的，但一些是癌性的并且可能危及生命。最常见的生殖细胞恶性病是成熟的畸胎瘤、无性细胞瘤和内胚层窦瘤。生殖细胞恶性病在青少年和二十多岁的女性中最常见。当今，90％卵巢生殖细胞恶性病患者可以治愈，并保留其生育能力。
间质肿瘤-卵巢间质肿瘤是一种罕见的肿瘤类型，它们从将卵巢固持在一起的***细胞和产生***、***和孕酮的那些产生。最常见的类型是粒层-卵泡膜细胞瘤和塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)。这些肿瘤非常罕见并且通常视为低级癌症，约70％呈现为I期疾病(癌症限于一侧或两侧卵巢)。
原发性腹膜癌-卵巢移除消除了卵巢癌的风险，但没有降低称为原发性腹膜癌的不太常见的癌症的风险。原发性腹膜癌与上皮性卵巢癌(最常见的类型)密切相关。它在来自腹膜(腹部衬里)的细胞中产生并且在显微镜下看起来相同。其在症状、扩散和治疗方面相似。
卵巢癌分期
一旦诊断患有卵巢癌，就可以在手术期间，当医生能够分辨癌症是否扩散到卵巢外部时，确定肿瘤的分期。卵巢癌有四期-I期(早期疾病)到IV期(晚期疾病)。治疗方案和预后(疾病的可能过程和结果)将根据所患癌症的分期决定。
以下是对卵巢癌各期的描述：
I期-癌症的生长局限于一侧或两侧卵巢。
IA期-生长局限于一侧卵巢并且肿瘤局限于卵巢内部。卵巢外表面上不存在癌症。不存在含有恶性细胞的腹水。包膜完好无损。
IB期-生长局限于两侧卵巢，在其外表面上没有任何肿瘤。不存在含有恶性细胞的腹水。包膜完好无损。
IC期-肿瘤被分为IA期或IB期，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)包膜破裂；以及(3)存在含有恶性细胞的腹水或腹膜洗液阳性。
II期-癌症的生长累及一侧或两侧卵巢，伴有盆腔扩散。
IIA期-癌症已经扩散到和/或累及子宫或输卵管，或这两处。
IIB期-癌症已经扩散到其它盆腔器官。
IIC期-肿瘤被分为IIA期或IIB期，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)包膜破裂；以及(3)存在含有恶性细胞的腹水或腹膜洗液阳性。
III期-癌症的生长累及一侧或两侧卵巢，并且存在以下一种或两种：(1)癌症已经扩散到盆腔以外到腹部的衬里；以及(2)癌症已经扩散到***。肿瘤局限于真正的盆腔，但组织学证实恶性扩散到小肠或网膜。
IIIA期-在分期手术期间，从业者可以看到累及一侧或两侧卵巢的癌症，但在腹部没有大体明显的癌症，并且它没有扩散到***。然而，当在显微镜下检查活体组织切片时，在腹膜表面发现非常小的癌症沉积物。
IIIB期-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且癌症沉积物存在于腹部，足够大以让外科医生看到但直径不超过2cm。癌症尚未扩散到***。
IIIC期-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且存在以下一种或两种：(1)癌症已扩散到***；和/或(2)癌症沉积物的直径超出2cm且发现于腹部中。
IV期-这是最晚期的卵巢癌。癌症的生长累及一侧或两侧卵巢并且已经发生远处转移(癌症扩散到位于腹膜腔以外的器官)。在胸膜液中发现卵巢癌细胞(来自肺周围的空腔)也是IV期疾病的证明。
在一个实施例中，卵巢癌是：I型，例如IA、IB或IC；II型，例如IIA、IIB或IIC；III型，例如IIIA、IIIB或IIIC；或IV型。
本公开涉及治疗任何分期的卵巢癌，尤其如本文所述。
肺癌根据组织学类型分类，并且由组织病理学家在显微镜下观察到的恶性细胞的尺寸和外观进行分类。针对治疗性目的，突出两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
在一个实施例中，上皮细胞癌症是肺癌，例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
非小细胞肺癌-NSCLC的三个主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
几乎40％肺癌是腺癌，其通常起源于周围肺组织中。腺癌的亚型，细支气管肺泡癌，在从不吸烟的女性中更常见，并且可能具有更好的长期存活率。
鳞状细胞癌占肺癌的约30％。其通常靠近大呼吸道出现。在肿瘤的中心通常发现中空空腔和相关的细胞死亡。约9％肺癌是大细胞癌。这些是因为癌细胞大、细胞质过量、核大并且核仁明显而命名。
小细胞肺癌-在小细胞肺癌(SCLC)中，细胞含有致密的神经分泌颗粒(含有神经内分泌激素的囊泡)，其给予所述肿瘤内分泌/副肿瘤综合症关联。大部分病例发生在较大呼吸道(一级和二级支气管)。这些癌症在疾病过程中迅速生长并且较早扩散。在表现出来时，60％到70％患有转移性疾病。
在一个实施例中，癌症是非小肺癌。
在一个实施例中，提供使用本文所公开的溶瘤腺病毒对肾癌，例如肾细胞癌和/或尿道上皮细胞癌的治疗。肾癌的其它实例包括鳞状细胞癌、肾小球球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌(Bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、威尔姆氏瘤(Wilms' tumour)、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性***状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤以及肾盂的类癌肿瘤。
在一个实施例中，癌症是膀胱癌，例如是由膀胱的上皮衬里(即尿道上皮)引起的几种类型的恶性病中的任一种。约90％膀胱癌是移行细胞癌。另外10％是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、小细胞癌和体内别处的癌症继发性沉积。下文给出分期。
T(原发性肿瘤)
··TX原发性肿瘤无法评定。
·T0没有原发性肿瘤的迹象
·Ta非浸润性***状癌
·Tis原位癌(‘固定的肿瘤(flat tumour)’)
·T1肿瘤侵入上皮下***
·T2a肿瘤侵入浅表肌肉(内半部)
·T2b肿瘤侵入深部肌肉(外半部)
·T3肿瘤侵入膀胱周围组织：
·T3a显微镜下
·T3b宏观上(膀胱外团块)
·T4a肿瘤侵入***、子宫或***
·T4b肿瘤侵入盆腔壁或腹壁
N(***)
·NX区域性***无法评定
·N0无区域性***癌转移
·N1在最大尺寸2cm或更小的单个***中癌转移
·N2最大尺寸超过2cm但不超过5cm的单个***中癌转移，或多个***，最大尺寸不超过5cm
·N3***癌转移最大尺寸超过5cm
M(远端癌转移)
·MX远端癌转移无法评定
·M0无远端癌转移
·M1远端癌转移。
如本文所采用的甲状腺癌指的是起源于滤泡或滤泡旁甲状腺细胞的甲状腺癌，并且包括***状甲状腺癌(75％到85％的病例)；滤泡性甲状腺癌(10％到20％病例)；甲状腺髓样癌(5％到8％的病例)-滤泡旁细胞癌，通常是2型多发性内分泌瘤形成的部分；不充分分化的甲状腺癌；未分化甲状腺癌(少于5％的病例)对治疗无反应，并且可以引起压力症状、甲状腺淋巴瘤、鳞状细胞甲状腺癌、甲状腺肉瘤。
如本文所采用的肾癌指的是肾脏的癌症，例如肾细胞癌和肾盂的移行细胞癌，如鳞状细胞癌、肾小球球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌、肾透明细胞肉瘤、肾细胞肉瘤、威尔姆氏瘤、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性***状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤；肾盂的类癌肿瘤。
如本文所采用的膀胱癌指的是膀胱的癌症，包括移行细胞膀胱癌、原位癌、***状癌和罕见类型的膀胱癌，如鳞状细胞癌和腺癌。
如本文所采用的食道癌指的是食道的癌症，包括食道鳞状细胞癌瘤、食道腺癌和鳞状细胞癌瘤变异体，以及非上皮性肿瘤，如平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤等。
如本文所采用的头颈癌指的是颈部和/或头部癌症，包括口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、副鼻窦癌以及唾液腺癌。
化学治疗剂
除非上下文另外指示，否则化学治疗剂和化学疗法或细胞毒性剂在本文中可互换地采用。
如本文采用的化学疗法打算指“选择性”破坏恶性细胞和组织的特异性抗赘生化学试剂或药物，例如烷基化剂、抗代谢物，包括胸苷酸合成酶抑制剂、蒽环霉素、抗微管剂，包括植物碱、拓扑异构酶抑制剂、parp抑制剂以及其它抗肿瘤剂。这种情况下的选择性使用起来不严格，当然因为这些试剂中的许多具有严重副作用。
本公开的方法中可以采用的烷基化剂的实例包括烷基化剂氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、铂和衍生物，以及非经典烷基化剂。
含铂化学治疗剂(也称为铂)的实例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、特瑞铂(triplatin)和脂质体铂(lipoplatin)(顺铂的脂质体型式)，尤其顺铂、卡铂和奥沙利铂。
氮芥包括二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺以及白消安(busulfan)。
亚硝基脲包括N-亚硝基-N-甲脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)以及司莫司汀(semustine，MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)以及链佐霉素(streptozotocin)。四嗪包括达卡巴嗪(dacarbazine)、米托佐罗(mitozolomide)以及替莫唑胺(temozolomide)。
氮丙啶包括噻替派(thiotepa)、丝裂霉素(mytomycin)以及地吖醌(diaziquone，AZQ)。
本公开的方法中可以采用的抗代谢物的实例包括抗叶酸(例如甲氨喋呤和培美曲塞(pemetrexed))、嘌呤类似物(例如硫代嘌呤，如硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)(包括磷酸盐形式)、喷司他汀(pentostatin)以及克拉屈滨(cladribine))、嘧啶类似物(例如氟嘧啶，诸如5-氟尿嘧啶和其前药，如卡培他滨(capecitabine)氟尿苷(floxuridine)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、雷替曲赛(raltitrexed)(tomudex)盐酸盐、克拉屈滨和6-氮尿嘧啶。
本公开的方法中可以采用的蒽环霉素的实例包括道诺霉素(daunorubicin、Daunomycin)、道诺霉素(脂质体)、小红莓(阿德力霉素(Adriamycin))、小红莓(脂质体)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、目前仅用于治疗膀胱癌的伐柔比星(valrubicin)以及米托蒽醌，蒽环霉素类似物，尤其小红莓。
抗微管剂的实例包括包括长春花生物碱(vinca alkaloid)和紫杉烷(taxane)。
长春花生物碱包括完全天然化学物质，例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，并且还包括半合成长春花生物碱，例如长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)以及长春氟宁(vinflunine)。
紫杉烷包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)以及其衍生物。如本文采用的紫杉烷的衍生物包括如紫杉醇等紫杉烷例如在胶束调配物中的重新调配物，衍生物还包括化学衍生物，其中采用合成化学方法来修饰起始物质紫杉烷。
本公开的方法中可以采用的拓扑异构酶抑制剂包括I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂和II型拓扑异构酶毒物。I型抑制剂包括拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、吲哚替康(indotecan)以及因帝米替康(indimitecan)。II型抑制剂包括染料木素和具有以下结构的ICRF 193：
II型毒物包括安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)和小红莓(doxorubicin)和氟喹诺酮。
非化学疗法组合疗法
在一个实施例中，根据本公开的疗法与另一癌症疗法组合采用，其中所述另一癌症疗法不是细胞毒性化学疗法。在一个方面中，另一癌症疗法是癌症免疫疗法，例如抗体分子、细胞因子、细胞疗法和/或溶瘤病毒。
在一个实施例中，癌症免疫疗法包含检查点抑制剂，例如选自包含以下的群组的一种或多种：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂，尤其抗体或其结合片段。
在一个实施例中，癌症免疫疗法是阿仑单抗(alemtuzumab)、伊派利单抗(ipilimumab)、尼沃单抗(nivolumab)、奥法木单抗(ofatumumab)以及利妥昔单抗(rituximab)。
在一个实施例中，另一癌症疗法包含更昔洛韦(ganciclovir)，其可以帮助控制免疫反应和/或肿瘤血管生成。
在一个实施例中，另一癌症疗法包括PARP抑制剂。
在一个实施例中，根据本公开的组合疗法包含RON抑制剂，例如以引用的方式并入本文中的WO2008/058229所公开。
在一个实施例中，另一癌症疗法包括癌症代谢抑制剂，其特异性抑制DHODH酶的活性。
药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)强无机酸的酸加成盐，如HCl和HBr盐，和强有机酸的加成盐，如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、糠酸盐等，包括其二盐、三盐，如二甲苯磺酸盐。
在本说明书的上下文中，“包含”打算意指包括。在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。本文中实施例描述为包含某些特征/要素。本公开还延伸到由所述特征/要素组成或主要由所述特征/要素组成的单独实施例。
如专利和申请等技术参考文献以引入的方式并入本文中。
本文中特定且明确列举的任何实施例可以单独地或结合一个或多个其它实施例形成免责声明的基础。
附图说明
图1展示患者对瓦尼替尼400mg每天两次作为单药疗法的反应
图2展示患者对于实例2的反应
实例
实例1瓦尼替尼400mg每天两次单药疗法
45岁大的男性IV期胆管癌EGFR阳性(3+)癌症患者在以下之后具有进展性疾病：
·使用吉西他滨的一线治疗(部分缓解)，和
·使用顺铂和5-FU的二线治疗。
结果显示于图1中。在使用瓦尼替尼400mg每天两次治疗6个周期之后，肝脏肿瘤的尺寸减小高达23％，且肿瘤标记物CA 19-9从约900U/ml下降到约250U/ml。
实例2瓦尼替尼400mg每天两次组合疗法
58岁大，男性，IV期，肝外胆管癌，在治疗之前：
·胰十二指肠切除(Whipple)
·放射线疗法
·健择(Gemzar)/顺铂持续6个月
在前6个周期中，患者持续地接受瓦尼替尼400mg每天两次与顺铂(每3周80mg/m2)和卡培他滨(1000mg/m2每天两次，用2周，停1周)。在第6个周期结束时的图像扫描显示，肿瘤尺寸减小85.77％。在第6个周期之后，患者接受瓦尼替尼单药疗法，且在第8个周期结束时的肿瘤扫描显示减小87％。这名患者显示部分缓解持续24周。然而，在第10个周期结束时，图像扫描显示肿瘤增大到根据RECIST符合疾病进展(相对于最低点增加>20％)的准则的程度，因此所述患者退出这项研究。综上所述，所述患者接受瓦尼替尼与化疗持续6个周期且接受瓦尼替尼单药疗法再持续4个周期(每个周期3周)。
实例3使用瓦尼替尼400mg每天两次口服和FOLFOX治疗IV期肝内胆管癌
有左侧开颅手术切除后脑膜瘤的病史的51岁大的女性在2014年8月被诊断患有肝内胆管癌IV期，伴有门静脉***转移和肝脏转移。她接受左半肝切除术，然后接受了6个周期的辅助吉西他滨和顺铂。患者的疾病在2015年5月进展，并且她在转移性环境中接受了一线吉西他滨和顺铂，对此他没有反应。在对吉西他滨和顺铂的疾病进展后，她被纳入2015年8月的ASLAN001-002SG研究，并且接受了瓦尼替尼400mg每天两次与mFOLFOX6的组合(每个周期2周)。迄今为止(2016年8月22日)，患者已经完成了9个周期的瓦尼替尼和mFOLFOX6，以及9个周期的瓦尼替尼单药疗法，且在第18个周期之后完成的最新肿瘤评估继续显示部分缓解，肿瘤尺寸减少53％，为根据基线的最佳响应。

Claims (13)

1.一种治疗患有难治性或耐药性癌症的患者的方法，通过以下方式进行：给予治疗有效量的式(I)化合物：
其对映异构体或其中任一种的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)化合物以游离碱形式提供。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物以药物调配物形式给予。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的药物调配物是口服给予的。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的药物调配物是每天两次给予的。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的各剂量处于100到900mg范围中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(I)化合物的各剂量处于300到500mg范围中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中各剂量是400mg。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的调配物以单药疗法形式采用。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述疗法是组合疗法的一部分。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的式(I)化合物，用于治疗难治性或耐药性癌症。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的式(I)化合物，用于制造供治疗难治性或耐药性癌症用的药剂。
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