UA127900C2 - Схема дозування для введення adc до cd19 - Google Patents

Схема дозування для введення adc до cd19 Download PDF

Info

Publication number
UA127900C2
UA127900C2 UAA202100090A UAA202100090A UA127900C2 UA 127900 C2 UA127900 C2 UA 127900C2 UA A202100090 A UAA202100090 A UA A202100090A UA A202100090 A UAA202100090 A UA A202100090A UA 127900 C2 UA127900 C2 UA 127900C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dose
administered
treatment
aos
specified
Prior art date
Application number
UAA202100090A
Other languages
English (en)
Inventor
Джей Маршалл Феінгольд
Джей Маршалл Феингольд
Девід Родні Унгар
Дэвид Родни Унгар
Original Assignee
Ейдісі Терапьютікс Са
ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА
Медіммуне Лімітед
Медиммуне Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1709444.2A external-priority patent/GB201709444D0/en
Priority claimed from GBGB1709440.0A external-priority patent/GB201709440D0/en
Priority claimed from GBGB1710494.4A external-priority patent/GB201710494D0/en
Priority claimed from GBGB1710495.1A external-priority patent/GB201710495D0/en
Priority claimed from GBGB1720542.8A external-priority patent/GB201720542D0/en
Priority claimed from GBGB1720543.6A external-priority patent/GB201720543D0/en
Priority claimed from GBGB1802679.9A external-priority patent/GB201802679D0/en
Priority claimed from GBGB1808473.1A external-priority patent/GB201808473D0/en
Application filed by Ейдісі Терапьютікс Са, ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА, Медіммуне Лімітед, Медиммуне Лимитед filed Critical Ейдісі Терапьютікс Са
Publication of UA127900C2 publication Critical patent/UA127900C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Abstract

Винахід належить до лікування патологічних станів, таких як рак, із застосуванням кон'югатів антитіло-лікарський засіб (ADC) - введення ADC, які зв'язуються з CD19 (CD19-ADC).

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до лікування патологічних станів, таких як рак, із застосуванням кон'югатів антитіло-лікарський засіб (АОС). Зокрема, даний винахід відноситься до введення
АРрС, які зв'язуються з СЮО19 (С0О19-АОС).
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Терапія антитілами
Терапія антитілами (терапевтичні засоби на основі антитіл) була розроблена для націленого (таргетного) лікування суб'єктів з раком, імунологічними й ангіогенними порушеннями (Сагіег, Р. (2006) Маїшге Неміем5 Іттипоіоду 6:343-357). Застосування кон'югатів антитіло-лікарський засіб (АРС), тобто імунокон'югатів, для локальної доставки цитотоксичних або цитостатичних агентів, тобто лікарських засобів для знищення або інгібування пухлинних клітин у лікуванні раку, націлює доставку лікарської групи до пухлин, а також внутрішньоклітинне накопичення в них, у той час як системне введення цих лікарських агентів у некон'югованій формі може призвести до неприйнятних рівнів токсичності для нормальних клітин (Хіє еї а! (2006) Ехрепі. Оріп. Віої. Тег. 6(3):281-291; Комшп єї а! (2006) Сапсег Невз. 66(6):3214-3121; І ам єї а! (2006) Сапсег Вев. 66(4):2328-2337; Ми еї а! (2005) Майте Віоїтесп. 23(9):1137-1145; І атреп 4). (2005) Сцтепі Оріп. іп Рнаптасої. 5:543-549; Натапп Р. (2005) Ехреп Оріп. Тнег. Раїепів 15(9):1087-1103; Раупе, а. (2003) Сапсег Сеї! 3:207-212; Тгаї! еї а! (2003) Сапсег Іттипої. Іттипоїнег. 52:328-337; Зугідов апа Ерепеїоз (1999) Апіїсапсег Незеагсп 19:605-614).
СбОр19
СО19 являє собою мембранний рецептор масою 95 кДа, який експресується на ранній стадії диференціювання В-клітин і продовжує експресуватися до моменту запуску остаточного диференціювання В-клітин (Ре27ий-еї а1!.(1987), 9. Іттипої! 138:2793; Тедаег еї а! (1994) ІттипоЇ
Тодау 15:437). Позаклітинний домен СО19 містить два домени, подібних імуноглобуліну (ІС), типу 32, розділених меншим доменом, приєднаним за рахунок дисульфідного зв'язку.
Цитоплазматичний домен СО19 має унікальну структуру, але є висококонсервативним у людини, миші та морської свинки (Еціітої-еї а!., (1998) Зетіп Іттипої!.10:267). СО19 є частиною білкового комплексу, виявленого на клітинній поверхні В-лімфоцитів. Білковий комплекс включає СО19, СО21 (рецептор комплементу, 2 типу), СО81 (ТАРА-1) і 20225 (І ей-13) (Рціітою,
Зо див. вище).
СО019 є важливим регулятором трансмембранних сигналів в В-клітинах. Збільшення або зменшення щільності СЮО19 на клітинній поверхні впливає на розвиток і функціонування В- клітин, що призводить до таких захворювань, як аутоіїмунна реакція або гіпогаммаглобулінемія.
Комплекс СО19 підсилює відповідь В-клітин на антиген іп мім- за рахунок зшивання двох окремих комплексів передачі сигналів, виявлених на мембранах В-клітин. Два комплекси передачі сигналів, асоційовані з мембранними ІД9М і СО19, активують фосфоліпазу С (РІ С) за допомогою різних механізмів. Зшивання СО19 і рецептора В-клітин зменшує кількість молекул
І9М, необхідних для активації РГС. СО19 також виконує функцію спеціалізованого адаптерного білка для ампліфікації кіназ із сімейства Агс (Назедаула єї ай, (2001) У Іттипої 167:3190).
Було показано, що зв'язування СО19 як підсилює, так й інгібує активацію та проліферацію В- клітин, залежно від кількості зшивок, що відбуваються (Тедаег, 1994, Іттипої. Тодау 15:437).
С019 експресується на більше ніж 90 95 В-клітинних лімфом й, як було передбачено, впливає на ріст лімфом іп міїг- і іп мімо.
Варіанти терапевтичного застосування АОС до СО19
Була розкрита ефективність кон'югата антитіло-лікарський засіб, що містить антитіло до
СбОр19 (АОС до СО19), наприклад, у лікуванні раку - див., наприклад, УУО2014/057117 і
МО2016/166298.
Тривають дослідження з подальшого поліпшення ефективності, переносимості та клінічної застосовності АОС до СО19. З цією метою автори даного винаходу виявили клінічно переважні схеми (режими) дозування для введення АОС до СО19.
КОРОТКИЙ ОПИС
У ході лікування суб'єктів із застосуванням СО19-АОС автори даного винаходу розробили схеми дозування, які забезпечують поліпшену ефективність, дієвість та/або переносимість лікування СО19-АЮС. Цікаво відзначити, що було виявлено, що параметри, необхідні для оптимальної ефективності, дієвості та/"або переносимості лікування, різнилися у підгрупах показань.
Лімфоми
Під час лікування когорти суб'єктів з рецидивуючою або рефрактерною неходжкінською лімфомою, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ), із застосуванням однократної дози СО19-
АОС на З-тижневий цикл лікування, автори даного винаходу відзначили, що повторне дозування кожні три тижні погано переноситься або не є необхідним при дозах 120 мкг/кг і вище: - З шести пацієнтів з відповіддю на лікування, що одержали 120 мкг/кг (чотири повні ремісії, дві часткові ремісії), чотирьом потрібна була відстрочка щонайменше однієї дози під час лікування (з З по 7 цикли лікування) через небажані яви ща, й у двох лікування було припинено. - З трьох пацієнтів, що одержали 150 мкг/кг, одержали від 2 до З циклів лікування СО19-
АБС, перш ніж потрібна була відстрочка дози через побічні ефекти. Відстрочка в остаточному підсумку призвела до виключення з дослідження внаслідок повільного дозволу різних видів токсичності. - З 6 пацієнтів, що одержали 200 мкг/кг, п'ятеро досягли повної відповіді, а інші досягли часткової відповіді. Однак всі пацієнти мали деякі ознаки токсичності наприкінці другого або третього циклу лікування.
Крім того, фармакокінетичні дослідження свідчать про те що СО19-АЮОС не виводиться швидко із кровотоку, при цьому залишкові рівні наприкінці кожного З-тижневого циклу лікування підтримуються на відносно високому рівні або навіть поступово збільшуються з кожним циклом лікування.
Відповідно, автори даного винаходу дійшли висновку, що зменшення дози СО19-АОС та/або збільшення тривалості кожного циклу лікування забезпечить більш ефективне довгострокове лікування суб'єктів з лімфомою, передбачаючи доцільний вплив СЮО19-АЮС, щоб забезпечити ефективність при максимальному збільшенні довгострокової переносимості в результаті зменшення накопичення СО19-АЮС.
Відповідно, частина предмета даного винаходу відноситься до застосування СО19-АОС у схемах зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування для лікування проліферативних захворювань. Очікується, що ці схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування будуть асоційовані з рядом клінічних переваг, включаючи зменшення токсичності та побічних ефектів, а також наступним розширенням популяції, що підходить для лікування, для включення суб'єктів з непереносимістю побічних ефектів відомих схем дозування.
Переважно схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описані
Зо в даній заявці, застосовують, коли проліферативне захворювання являє собою лімфому.
Наприклад, проліферативне захворювання може являти собою неходжкінську лімфому, таку як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ), фолікулярна лімфома (ГЕ), лімфома з клітин мантійної зони (МС), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), мікроглобулінемія
Вальденстрема, лімфома Беркітта та В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (МАВ).
Згідно з першим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АОС, при цьому зазначений СЮО19-АОС вводять суб'єкту в схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
Ср19-АОС може являти собою АОСХІ19, описаний у даній заявці.
У даній заявці термін "схема зі зменшенням дози" використовується для опису схеми дозування, в якій загальна доза СО19-АЮС, що вводиться у першому циклі лікування (далі називається "початкова доза"), перевищує загальну дозу СО19-АЮОС, що вводиться в одному або більше наступних циклах лікування. Схема зі зменшенням дози відрізняється від схеми постійного дозування, в якій початкова доза така сама, як і загальна доза, що вводиться в кожному наступному циклі лікування (див. "Постійне дозування" ("Сопвіапі") у таблиці 1 нижче).
У деяких випадках дозу, що вводиться, зменшують тільки в тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання |5ОЇ| наприкінці попереднього циклу лікування (тобто 5О або кращої відповіді, такої як РЕ. або СК).
Переважно початкову дозу зменшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта. У цих випадках загальна доза після зменшення дози далі називається "зменшена доза".
У деяких випадках дозу зменшують після першого циклу лікування. Іншими словами, початкову дозу вводять у першому циклі лікування, а зменшену дозу вводять у другому та наступних циклах лікування. Схема дозування "Зменшення ("Тарег") 6" у таблиці 1 являє приклад такої схеми дозування.
У деяких випадках дозу зменшують після другого циклу лікування. Іншими словами, початкову дозу вводять у кожному з першого та другого циклів лікування, а зменшену дозу вводять у кожному з третього та наступних циклів лікування. Схеми дозування "Зменшення дози 3", "Зменшення дози 4", "Зменшення дози 5" і "Зменшення дози 7" у таблиці 1 є прикладами такої схеми дозування.
У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 150 мкг/кг, наприклад, щонайменше 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 120, 150 або 200 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 50 95 від початкової дози. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 200 мкг/кг, а зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг, а зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 150 мкг/кг, а зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг.
У деяких випадках тривалість кожного циклу лікування становить З тижні.
У деяких випадках тривалість кожного циклу лікування становить 6 тижнів.
У даній заявці термін "схема зі збільшенням тривалості дозування" використовується для опису схеми дозування, в якій тривалість першого циклу лікування (далі називається "початкова тривалість") менше, ніж тривалість одного або більше наступних циклів лікування. Схема зі збільшенням тривалості дозування відрізняється від схеми постійного дозування, в якій початкова тривалість така сама, як і тривалість кожного наступного циклу лікування (див. "Постійне дозування" у таблиці 2 нижче).
У деяких випадках тривалість циклу лікування збільшують тільки в тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання |ІЗЮО| наприкінці попереднього циклу лікування.
Переважно тривалість циклу лікування збільшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта. У цих випадках тривалість циклу лікування після збільшення тривалості далі називається "збільшена тривалість".
У деяких випадках тривалість циклу збільшують після першого циклу лікування. Іншими словами, перший цикл лікування являє собою початкову тривалість, а кожний з другого та наступних циклів лікування являє собою збільшену тривалість. Схема дозування "Тривалий ("Гопд") 4" у таблиці 2 є прикладом такої схеми дозування.
У деяких випадках тривалість циклу збільшують після другого циклу лікування. Іншими
Зо словами, кожний з першого та другого циклів лікування являє собою початкову тривалість, а кожний з третього та наступних циклів лікування являє собою збільшену тривалість. Схема дозування "Тривалий 3" у таблиці 2 є прикладом такої схеми дозування.
У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні. У деяких випадках збільшена тривалість становить 6 тижнів.
Переважно в схемі зі зменшенням дози та зі збільшенням тривалості дозування початкову дозу зменшують не більше одного разу, а тривалість циклу лікування збільшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта.
У деяких випадках дозу, що вводиться, зменшують та/або тривалість циклу збільшують тільки в тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання (50) наприкінці попереднього циклу лікування.
У деяких випадках зменшення дози та збільшення тривалості виконують після другого циклу лікування. Іншими словами, кожний з першого та другого циклів лікування має початкову дозу та початкову тривалість, а кожний з третього та наступних циклів лікування має зменшену дозу та збільшену тривалість.
У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 150 мкг/кг, наприклад, щонайменше 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 120, 150 або 200 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг. У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні, а збільшена тривалість становить б тижнів. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 120 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 60 мкг/кг та шість тижнів. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 150 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 60 мкг/кг та шість тижнів. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, від приблизно 140 до 160 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, від приблизно 70 до 80 мкг/кг та три тижні. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 150 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 75 мкг/кг та три бо тижні.
Суб'єкт може являти собою людину.
Суб'єкт може мати рак або могло бути визначено, що він має рак. Суб'єкт може мати або могло бути визначено, що він має СО19: рак або СО19: асоційовані з пухлиною непухлинні клітки, такі як СО19: інфільтруючі клітини.
Переважно схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описані в даній заявці, застосовують, коли суб'єкт має лімфому, має підозру на лімфому або в нього діагностована лімфома. Наприклад, суб'єкт може мати неходжкінську лімфому, може мати підозру на неходжкінську лімфому або в нього може бути діагностована неходжкінська лімфома (НХЛ), така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ), фолікулярна лімфома (Р), лімфома з клітин мантійної зони (МСІ), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), мікроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Беркітта й В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (МАВ).
Згідно з іншими менше переважними варіантам реалізації суб'єкт може мати лейкоз, може мати підозру на лейкоз або в нього міг бути діагностований лейкоз, такий як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НОСІ -у) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ).
Проліферативне захворювання може бути резистентним, рецидивуючим або рефрактерним.
Суб'єкт може мати або могло бути визначено, що він має рецидивуючу або рефрактерну неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ).
У деяких випадках у суб'єкта діагностовано проліферативне захворювання до початку лікування із застосуванням СО19-АЮС.
У деяких випадках спосіб додатково включає введення другої протиракової сполуки в комбінації з СО19-АОС.
Конкретно передбачені комбінації включають: СО19-АЮС з ібрутинібом, СО19-АЮС з дурвалумабом, СО19-АОС з ритуксимабом, СО19-АЮС із цитарабіном і СО19-АОС з ритуксимабом і цитарабіном.
У деяких випадках схема зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування зменшує токсичність або побічні ефекти лікування у порівнянні зі схемою з постійним рівнем
З0 дози та тривалістю циклу.
У деяких випадках схема зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування підвищує ефективність лікування у порівнянні зі схемою з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
У деяких випадках СО19-АОС уводять внутрішньовенно.
Згідно з другим аспектом даного винаходу запропонований спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення СО19-АЮС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, визначеній в даній заявці.
Згідно з третім аспектом даного винаходу запропонований спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої із введенням СО19-АОС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення СЮО19-АОС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, визначеній в даній заявці.
Згідно з четвертим аспектом даного винаходу запропонований спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описаної в даній заявці, причому зазначений спосіб відбору включає відбір для лікування суб'єктів, у яких СО19 експресується в тканині, що представляє інтерес.
Згідно з п'ятим аспектом даного винаходу запропонований упакований фармацевтичний продукт, що містить СО19-АЮС, описаний у даній заявці, у комбінації з етикеткою або вкладишем, який вказує, що СО19-АЮС слід вводити в схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
Згідно з даним винаходом також запропонований набір, який містить: перший лікарський засіб, що містить СО19-АЮОС; та необов'язково, вкладиш в упаковку або етикетку, що містить інструкції із введення СО19-АОС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описаній в даній заявці.
Згідно з шостим аспектом даного винаходу запропонований СО19-А0С, визначений у даній заявці, для застосування в способі лікування, описаному в даній заявці.
Згідно з сьомим аспектом даного винаходу запропоноване застосування СО19-АОС, визначеного в даній заявці, у виготовленні лікарського засобу для застосування в способі лікування, описаному в даній заявці. бо Лейкози
Під час лікування когорти суб'єктів-людей з рецидивуючими або рефрактерними гострими лімфобластними лейкозами (ГЛЛ) із застосуванням однократної дози СЮО19-АОС на З-тижневий цикл лікування автори даного винаходу відзначили, що для більшості пацієнтів концентрації
АМС у плазмі, при вимірюванні в області нижньої межі кількісного визначення, і фармакокінетичні (ФК) параметри не піддавалися визначенню. У цих пацієнтів швидкий кліренс лікарського засобу був очевидним на ранніх етапах тимчасової динаміки. Це спостереження узгоджувалося зі спостереженням, що у низки пацієнтів, які досягли повного видужання (СК), був виявлений більше повільний кліренс АЮС із плазми, який був очевидним до 2 циклу лікування.
Відповідно, автори даного винаходу шукали змінену схему дозування для поліпшення ефективності лікування СО19-АОС. Дані, зібрані на ряді різних ксенотрансплантатних моделей
СОр19: проліферативного захворювання на мишах, вказують на те, що введення СО19-АЮС у вигляді однократної дози в 1 день циклу лікування призвело до ефективного лікування, при цьому введення ідентичної загальної дози АБ19-АЮС у вигляді ряду менших часткових доз призвело до більше високих рівнів летальних випадків (див. Фігури 2 і 3).
Проте, автори даного винаходу зробили висновок, що фракціонування дози СЮО19-АОС й її введення з більше рівномірними інтервалами на протягом всього циклу лікування дозволить: (1) підтримувати на протягом всього циклу лікування більше постійний ефективний ступінь впливу
АРС, (2) застосовувати більше високі загальні дози, але зі зниженими максимальними рівнями, що зменшить токсичність, асоційовану з максимальними рівнями впливу.
Без прив'язки до якої-небудь теорії, застосування таких схем фракціонованого дозування потенційно особливо переважно при таких захворюваннях як гострий лейкоз, при якому швидке вироблення циркулюючих мієлобластів діє як антигенний приймач для СО19-АОС. Це узгоджується з вивченням або впровадженням схем фракціонованого дозування в деяких інших способах лікування суб'єктів з лейкозом (ЕРгеу Е, еї аі. Реферат 7002. Презентовано на: АЗСО
Аппиа! Меевїіпа; дипе 3-7, 2016; Спісадо; Аце С, єї а. Наєтаїйоіодіса Гебгиагу 2010 95: 329-332;
Таквіп А, еї аї. еиКетіа (2007) 21, 66-71. Опубліковано в Інтернеті 19 жовтня 2006).
Відповідно, частина предмета даного винаходу відноситься до застосування СО19-АОС у схемах фракціонованого дозування для лікування проліферативних захворювань, зокрема,
Зо лейкозів. Очікується, що ці фракціоновані схеми будуть асоційовані з рядом клінічних переваг, включаючи поліпшену ефективність, зменшену токсичність та побічні ефекти, а також з наступним розширенням популяції, що підходить для лікування, для включення суб'єктів з нестерпністю більше значних побічних ефектів відомих схем дозування.
Переважно схеми фракціонованого дозування, описані в даній заявці, застосовують, коли проліферативне захворювання являє собою лейкоз, такий як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ОЛЛ (РІ: ГЛЛ).
Згідно 3 восьмим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АРС, при цьому зазначений СО19-АОС вводять суб'єкту в схемі фракціонованого дозування.
Ср19-АОС може являти собою АОСХІ19, описаний у даній заявці.
У даній заявці термін "схема фракціонованого дозування" використовується для опису схеми дозування, в якій загальну дозу СЮО19-АОС, що вводиться протягом циклу лікування, вводять у вигляді серії з двох або більше часткових доз протягом циклу лікування. У даній заявці термін "часткова доза" використовується для позначення дози АЮС, яка є частиною загальної дози АОС, яка повинна бути введена в циклі лікування. Сума всіх часткових доз, доставлених у циклі лікування, дорівнює загальній дозі. Схема фракціонованого дозування відрізняється від схеми "однократного" дозування, в якій загальну дозу СО19-АОС, що вводиться в циклі лікування, вводять у вигляді однократної дози на початку циклу лікування.
Переважно загальну дозу СО19-АОС вводять у вигляді часткових доз однакового розміру, рівномірно розподілених на протягом всього циклу лікування. Особливо переважним є введення суб'єкту один раз на тиждень. У деяких випадках загальну дозу СЮО19-АЮС вводять протягом тритижневого циклу лікування у вигляді З рівних часткових доз, при цьому часткову дозу вводять один раз на тиждень. Наприклад, із введенням часткової дози в 1, 8 і 15 дні 3- тижневого циклу лікування. Інші ознаки схем фракціонованого дозування обговорюються в даній заявці.
Суб'єкт може являти собою людину. Суб'єкт може мати рак або може бути визначено, що він має рак. Суб'єкт може мати або могло бути визначено, що він має СО19: рак або СО19- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, такі як СО19: інфільтруючі клітини.
Переважно схеми фракціонованого дозування, описані в даній заявці, застосовують, коли суб'єкт має, приблизно має (є підозра на) або в нього діагностований лейкоз. Наприклад, суб'єкт може мати лейкоз, у нього може бути підозра на лейкоз або в нього може бути діагностований лейкоз ворсистих клітин (волосатоклітинний лейкоз, НСІ), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РІ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ).
Згідно з іншими менше переважними варіантам реалізації суб'єкт може мати лімфому, може мати підозру на лімфому або в нього може бути діагностована лімфома. Наприклад, неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0І ВСІ), фолікулярна лімфома (БЕ), лімфома з клітин мантійної зони (МС), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), мікроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Беркітта та В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (М2АВІ).
Проліферативне захворювання може бути резистентним, рецидивуючим або рефрактерним.
Суб'єкт може мати або могло бути визначено, що він має рецидивуючі або рефрактерні гострі лімфобластні лейкози, що походять з В-клітинної лінії (В-ГЛЛ).
У деяких випадках у суб'єкта діагностовано проліферативне захворювання до початку лікування із застосуванням СО19-АЮС.
У деяких випадках спосіб також включає введення другої протиракової сполуки в комбінації з СО19-АОО.
У деяких випадках схема фракціонованого дозування зменшує токсичність або побічні ефекти лікування у порівнянні зі схемою введення однократної дози на цикл лікування.
У деяких випадках схема фракціонованого дозування збільшує ефективність лікування у порівнянні зі схемою введення однократної дози на цикл лікування.
У деяких випадках СО19-АОС вводять внутрішньовенно.
Згідно з дев'ятим аспектом даного винаходу запропонований спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений
Зо спосіб включає введення СО19-АЮС у схемі фракціонованого дозування, визначеній в даній заявці.
Згідно з десятим аспектом даного винаходу запропонований спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення СО19-АЮС у схемі фракціонованого дозування, визначеній у даній заявці.
Згідно з одинадцятим аспектом даного винаходу запропонований спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою схеми фракціонованого дозування, описаної в даній заявці, причому зазначений спосіб відбору включає відбір для лікування суб'єктів, у яких СО19 експресується в тканині, що представляє інтерес.
Згідно 3 дванадцятим аспектом даного винаходу запропонований упакований фармацевтичний продукт, що містить СО19-АЮС, описаний у даній заявці, у комбінації з етикеткою або вкладишем, що вказує, що СО19-АЮС слід вводити в схемі фракціонованого дозування.
Згідно з даним винаходом також запропонований набір, який містить: перший лікарський засіб, що містить СО19-АОС; і необов'язково, вкладиш в упаковку або етикетку, що містить інструкції із введення СО19-АЮС у схемі фракціонованого дозування, описаній в даній заявці.
Згідно з тринадцятим аспектом даного винаходу запропонований СО19-АСС, визначений у даній заявці, для застосування в способі лікування, описаному в даній заявці.
Згідно з чотирнадцятим аспектом даного винаходу запропоноване застосування СО19-АОС, визначеного в даній заявці, в одержанні лікарського засобу для застосування в способі лікування, описаному в даній заявці.
ДОКЛАДНЕ РОЗКРИТТЯ
Як більше докладно описано нижче, автори даного винаходу дійшли висновку, що СО19-
АБС, визначені в даній заявці, при введенні в схемах зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування для лікування лімфом, мають поліпшену ефективність та/або зменшену токсичність у порівнянні з тими, які спостерігаються при введенні АОС у схемі з постійним розміром дозування та тривалістю циклу лікування.
Таким чином, згідно з першим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування бо проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АСС, при цьому зазначений СО19-АОС вводять суб'єкту в схемах зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
Крім того, автори даного винаходу дійшли висновку, що СЮО19-АОС, визначені в даній заявці, при введенні в схемі фракціонованого дозування для лікування лейкозу, мають поліпшену ефективність та/або зменшену токсичність у порівнянні з тими, які спостерігаються при введенні еквівалентної кількості АОС у вигляді однократної дози.
Таким чином, згідно з восьмим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АРС, при цьому зазначений СО19-АОС вводять суб'єкту в схемі фракціонованого дозування.
Ці результати забезпечують додаткові можливості для таких СО19-АЮС, що має на увазі нові терапевтичні ситуації для застосування, наприклад, відносно груп пацієнтів з підвищеною чутливістю до токсичності СО19-АОС або відносно груп пацієнтів, яким потрібні більше високі дози С0О19-АОС для ефективного лікування.
АС до СО19
У даній заявці термін "С0О19-АОС" відноситься до АЮС, в якому антитільний компонент являє собою антитіло до СО19. Термін "ПБД-АОС" відноситься до АЮС, в якому компонент лікарського засобу являє собою діючу піролобензодіазепінову групу (РВО, ПБД). Термін "АОС до СО19" відноситься до АОС, в якому антитільний компонент являє собою антитіло до СО19, а компонент лікарського засобу являє собою діючу ПБД-групу.
АС може містити кон'югат формули І-(ОУр, де ОС" являє собою формулу І або І: 20 о 9 Сл но ї е в ї в'їа
Н,, тоди Н Ї 122. М в во М де»
Кк в' в Кк су о Кк ко с3 30 о 9 10
Кк Кк в! | Кк Кк | в"!
Н, М буде М Н : ЇЇ с» торі 12 Ко. М Кк в М КУ 22
Кк б б Кк
З ок о о у яких:
Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, яке зв'язується з СЮО19; якщо між С2' і С3' є присутнім подвійний зв'язок, К'2 вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.і-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; д и» 21 (ід) А ,де кожний з К2", ВД і КЗ незалежно вибраний з Н, С:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, причому загальне число атомів вуглецю в групі 2 становить не більше 5; де ож де (іє) , де один із 2за і В25Ь являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і ж жк (І А , де КК" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2' і С3' є присутнім одинарний зв'язок, в 265
Ви являє собою ..:- Й , де К2ба і 26 незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
С.-4 алкіламідо й С.-4 алкілового складного ефіру; або, якщо один з К2ба ії Вб являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С.-4 алкілового складного ефіру;
Ве ї Е? незалежно вибрані з Н, ЕК, ОН, ОК, ЗН, 5К, МН», МНЕ, МАВ", нітро, Мезоп і галогену; де ЖК і К' незалежно вибрані з необов'язково заміщених С:і-2 алкільних, Сз-го гетероциклільних і Св-го арильних груп;
В" вибраний з Н, Е, ОН, ОК, 5Н, 5К, МН», МНЕ, МНВАВ/", нітро, Мезоп і галогену;
КЕ" являє собою Сз-1і2 алкіленову групу, ланцюг якої може перериватися одним або більше гетероатомами, наприклад, ОО, 5, МЕМ? (де Б"? являє собою Н або Сі алкіл), і/або ароматичними кільцями, наприклад, бензолом або піридином;
У ії вибрані з 0, 5 або МН;
ВУ, В", ВУ вибрані з тих же груп, як і К5, В" і РУ, відповідно;
ІФормула ІЇ
В" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
В": вибраний з ОН, ОБА, де ВА являє собою С. алкіл, і 5О2М, де 7 являє собою 2 або 3, а
М являє собою одновалентний фармацевтично прийнятний катіон;
В2го ї К-! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або; 820 вибраний з Н і КУ, де КУ являє собою кепуючу групу;
В? вибраний з ОН, ОВА і 50;М; якщо між С2 і СЗ є присутнім подвійний зв'язок, К2 вибраний із групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.і-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в'?
КА
11 (ід) Кк ,де кожний з В", В"? і ВЗ незалежно вибраний з Н, С.-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, причому загальне число атомів вуглецю в групі К2 становить не більше 5; в'
КАМ на (іє) ,де один із В'за і БЕ являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і б 14 (і Ко, де В" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2 і СЗ є присутнім одинарний зв'язок,
Ж
В2 являє собою Кк іде К'ба і Кб незалежно вибрані з Н, Е, С:.4 насиченого алкілу, С»з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з С.-4 алкіламідо й С..4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із Б'ба і В'ЄЬ являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С..4 алкілового складного ефіру;
ІФормула ІІ)
В: являє собою формулу Ша, формулу ШЬ або формулу Пс: (а) Комо х Ма в якій А являє собою Св арильну групу, і або () О' являє собою одинарний зв'язок, а 02 вибраний з одинарного зв'язку та -2-(СНг)п-, де 7 вибраний з одинарного зв'язку, О, 5 і МН, а п становить від 1 до З; або (ї) СО" являє собою -СН-СН-, а 02 являє собою одинарний зв'язок; во х сі сз (Б) Кк Кк в якій
ВУ, дег | КУЗ незалежно вибрані з Н і незаміщеного С. алкілу; щи с (с) в якій О вибраний з О-В!2, 5-82 і МЕМ-В'», а ЕХ вибраний з Н, метилу й етилу
Х вибраний з групи, що включає: О-В!2, 5-82, бО2-В!2, СО-В?, МН-С(-0)-82, МНМН-В, я /щ , же ЕМ ом- , х / -
СОМНМН-В', ; ; МАМ?" причому К" вибраний з групи, що включає Н і С.г алкіл;
В? являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
В'ОЇї В" або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або;
В"? являє собою Н, а КЕ" вибраний з ОН, ОВА і 50;М;
Взо ї КУ! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
ВЗо являє собою Н, а К! вибраний з ОН, ОКА і 502М.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу І -В-" або І-В!2 являє собою групу:
З - о й
А Ах ж о де зірочка вказує положення приєднання до ПЕД, АБ являє собою антитіло, І!" являє собою
Зо лінкер, що розщеплюється, А являє собою з'єднуючу групу, що з'єднує І" з антитілом, 12 являє собою ковалентний зв'язок або разом з -0ОС(-О)- утворює лінкер, що саморозщеплюється.
Згідно з деякими з цих варіантів реалізації І" розщеплюється ферментом.
Раніше було показано, що такі АОС можна застосовувати в лікуванні раку, що експресує
СО19 (див., наприклад, М/О2014/057117, який повністю включений у дану заявку за допомогою посилання).
Термін АОС до СО19 може включати будь-який варіант реалізації, описаний у
УМО2014/057117. Зокрема, у переважних варіантах реалізації АОС може мати хімічну структуру:
о
НИ о о
Италии то реє мито о о
А Хо '
М М
- М 7 он
М о о М
Н,, - и Н о о де АБ являє собою антитіло до СО19, а САКЕ становить від 1 до 8.
Антитіло може містити домен УН, що має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і необов'язково додатково містить домен Мі, що має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮ МО. 7, 8, 9, 10, 11 або 12.
Згідно з деякими аспектами антитільний компонент АОС до СО19 являє собою антитіло, що містить: домени МН і МІ, відповідно, що мають послідовності: ЗЕО ІЮ МО. 1 і ЗЕО ІЮ МО. 7, ЗЕО
ІО МО. 2 ії 5ЕО ІЮО МО. 8, 5ЕО ІЮ МО. З ії БЕО ІО МО. 9, 5ЕО ІЮО МО. 4 ії БЕО ІО МО. 10, 5ЕО ІЮ
МО. 5 і ЗЕО ІО МО. 11, або 5ЕО ІО МО. 6 і 5ЕО І МО. 12.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен УН, що має послідовність відповідно до ЗЕО ІЮ МО. 2. Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен Мі,, що має послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО. 8.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН і домен МІ, МН і домен, що має послідовність БЕО ІЮО МО. 2, і домен Мі, що має послідовності
ЗЕО ІЮО МО. 8.
Домен (и) МН ї МІ може (можуть) спаровуватися з утворенням антигензв'язуючого сайту антитіла, який зв'язує СО19.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить домен МН і домен МІ, причому домени МН і МІ. мають послідовності ЗЕО ІЮ
МО. 2 і 5ЕО І МО. 8.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою антитіло, яке містить важкий ланцюг, що має послідовності ЗЕО ІО МО. 13, ії легкий ланцюг, що має послідовності ЗЕО ІЮ МО. 14.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою повністю людське моноклональне антитіло ІдДС1, переважно Ідстк.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою антитіло
ВВ4м1.2, описане в УМО2014/057117.
Відповідно до одного аспекту антитіло являє собою антитіло, описане в даній заявці, яке було модифіковане (або додатково модифіковане), як описано нижче. Згідно з деякими
Зо варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою гуманізований, деімунізований варіант або варіант зі зміненою поверхнею антитіла, розкритого в даній заявці.
Найбільше переважний АОС до СО19 для застосування з аспектами даного винаходу являє собою АОСХІ19, описаний у даній заявці нижче.
АОрСХ19
Арсх19 являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з гуманізованого антитіла до СО19 людини, приєднаного до діючої піролобензодіазепінової групи (ПБД) за рахунок лінкера, що розщеплюється. Механізм дії АОСх19 залежить від зв'язування СО19.
Специфічне у відношенні СО19 антитіло націлює кон'югат антитіло-лікарський засіб (АОС) на клітини, що експресують СО19. При зв'язуванні АОС інтерналізується та транспортується в лізосому, де чутливий до протеази лінкер розщеплюється та вільний димер ПБД вивільняється всередині клітини-мішені. Вивільнений димер ПБД інгібує транскрипцію селективним для послідовності способом або шляхом безпосереднього інгібування РНК-полімерази, або шляхом інгібування взаємодії асоційованих факторів транскрипції. Димер ПБД призводить до утворення ковалентних зшивок, які не порушують подвійну спіраль ДНК й які не розпізнаються факторами ексцизійної репарації нуклеотидів, що забезпечує більше тривалий ефективний період (Напіеу 2011). Ці зшивки ДНК викликають розриви ланцюгів, коли вилка реплікації ДНК досягає їх, що призводить до індукції апоптозу.
Він має хімічну структуру: о 59920 ни о о
Италии то теми ит о
САД
Н н
СМ
- М б А в о ил 7 он - М о о М
Н,, ит Н о о
АБ являє собою антитіло КВ4м1.2 (антитіло з МН і МІ, що мають послідовності ЗЕО ІЮ МО.2 і 5ЕО Ір МО.8, відповідно). Його синтезують, як описано у УМО2014/057117 (ВВ4м1.2-Е), й, як правило, він має ВАК (співвідношення лікарського засобу й антитіла) 2 ж/- 0,3.
Зв'язування СО19
У даній заявці термін "зв'язує СЮО19" використовується для позначення антитіла, що зв'язує
СО19 з більше високою афінністю, ніж неспецифічний партнер, такий як бичачий сироватковий альбумін (БСА, номер доступу в зепрапк САА76847, варіант Мо САА76847.1 1:3336842, дата відновлення запису: 7 січня 2011 р., 14 год. 30 хв). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язує СЮО19 з константою асоціації (Ка), яка щонайменше в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 102, 105 або 105 разів вище, ніж константа асоціації антитіла у відношенні БСА, при вимірюванні у фізіологічних умовах. Антитіла згідно з даним винаходом можуть зв'язувати СО19 з високою афінністю. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло може зв'язувати СО19 з Ко, яка рівна або менше приблизно 105 М, наприклад, 1х102, 107, 108, 109, 10-19, 10-11, 1072, 1073 або 10-75,
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид СО19 відповідає номеру доступу в Сепрапк МР 001171569, варіант Мо МР 001171569.1 01:296010921, дата відновлення запису: 10 вересня 2012 р., 12 год. 43 хв. Згідно з одним варіантом реалізації даного винаходу нуклеїнова кислота, що кодує поліпептид СО19, відповідає номеру доступу в Сепрапк
ММ 001178098, варіант Мо ММ 001178098.1 51:296010920, дата відновлення запису: 10 вересня 2012 р., 12 год. 43 хв. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид СО19 відповідає номеру доступу в Опірго/Зм/і55-Ргої Р15391.
Схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування
Зо У даній заявці термін "схема зі зменшенням дози" використовується для опису схеми дозування, в якій загальна доза СО19-АОС, що вводиться у першому циклі лікування (що далі називається "початкова доза"), перевищує загальну дозу СО19-АЮОС, що вводиться в одному або більше наступних циклах лікування. Схема зі зменшенням дози відрізняється від схеми постійного дозування, в якій початкова доза така сама, як і загальна доза, що вводиться в кожному наступному циклі лікування (див. "Постійне дозування" у таблиці 1 нижче).
У даній заявці термін "загальна доза" використовується для позначення загальної кількості
АОС, що вводиться протягом одного циклу лікування.
Схема зі зменшенням дози суб'єкта може складатися з 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 або більше циклів лікування. У деяких випадках схему дозування закінчують, коли суб'єкт досягає СК. У деяких випадках схему дозування закінчують, коли суб'єкт відчуває ОДТ. У деяких випадках схема дозування вважається закінченою, якщо потрібна відстрочка дози, що перевищує тривалість попереднього циклу лікування.
У схемі зі зменшенням дози початкова доза може бути зменшена не більше одного разу, не більше двох раз або не більше трьох раз протягом схеми дозування. У тих випадках, коли мають місце два або більше зменшень початкової дози, кожне зменшення може бути на однакову або різну величину. Загальну дозу можна підтримувати постійною протягом одного, двох, трьох або більше ніж трьох циклів лікування, перш ніж вона буде зменшена (див. таблицю 1 нижче для прикладів).
Таблиця 1
Зменшеннядози!ї | 100 | 90 | 80 | 70 | во | 50 | 40
Зменшеннядози?2 | 100 | 90 | 70 | 65 | 60 | 40 | 40
Зменшеннядози3 | 120 | 120 | 60 | 60 | во | в6о | 60 (
Зменшеннядози4 | 150 | 150 | 60 | 60 | в6о | в6о | 60 (
Зменшеннядози5 | 200 | 200 | 60 | 60 | во | в6о | 60
Зменшеннядозиб | 200 | 60 | 60 | 60 | во | в6о | 6є0 (
У деяких випадках дозу, що вводиться, зменшують тільки у тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання |50) наприкінці попереднього циклу лікування.
У деяких випадках початкова доза становить щонайменше приблизно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 або 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 150 мкг/кг, наприклад, щонайменше 200 мкг/кг.
У деяких випадках початкова доза становить приблизно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 або 600 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 120 мкг/кг, від 121 до 140 мкг/кг, від 141 до 160 мкг/кг, від 161 до 180 мкг/кг, від 181 до 200 мкг/кг, від 201 до 220 мкг/кг, від 221 до 240 мкг/кг, від 241 до 260 мкг/кг, від 261 до 280 мкг/кг, від 281 до 300 мкг/кг, від 301 до 320 мкг/кг, від 321 до 340 мкг/кг, від 341 до 360 мкг/кг, від 361 до 380 мкг/кг, від 381 до 400 мкг/кг, від 401 до 420 мкг/кг, від 421 до 440 мкг/кг, від 441 до 460 мкг/кг, від 461 до 480 мкг/кг, від 481 до 500 мкг/кг, від 501 до 520 мкг/кг, від 521 до 540 мкг/кг, від 541 до 560 мкг/кг, від 561 до 580 мкг/кг або від 581 до 600 мкг/кг.
У деяких випадках початкова доза становить приблизно 120, 150 або 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 150 мкг/кг.
Зо У деяких випадках кожне зменшення дози зменшує дозу, що вводиться, щонайменше на 5096, 5595, 60 о, 6590, 7090, 75 90, 80 95, 8595, 9095 або щонайменше на 95 95. У деяких випадках кожне зменшення дози зменшує дозу, що вводиться, на приблизно 50 95.
Переважно початкову дозу зменшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта. У цих випадках загальна доза після зменшення дози називається "зменшена доза".
У деяких випадках дозу зменшують після першого циклу лікування. Іншими словами, початкову дозу вводять у першому циклі лікування, а зменшену дозу вводять у другому та наступних циклах лікування. Схема дозування "Зменшення дози 6" у таблиці 1 являє приклад такої схеми дозування.
У деяких випадках дозу зменшують після другого циклу лікування. Іншими словами, початкову дозу вводять у кожному з першого та другого циклів лікування, а зменшену дозу вводять у кожному з третього та наступних циклів лікування. Схеми дозування "Зменшення дози 3", "Зменшення дози 4", "Зменшення дози 5" і "Зменшення дози 7" у таблиці 1 є прикладами такої схеми дозування.
У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 або 300 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 120 мкг/кг, від 121 до 140 мкг/кг, від 141 до 160 мкг/кг, від 161 до 180 мкг/кг, від 181 до 200 мкг/кг, від 201 до 220 мкг/кг, від 221 до 240 мкг/кг, від 241 до 260 мкг/кг, від 261 до 280 мкг/кг або від 281 до 300 мкг/кг.
У деяких випадках зменшена доза становить 60 мкг/кг.
У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 70-80 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить 75 мкг/кг.
У деяких випадках тривалість кожного циклу лікування становить 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів або 9 тижнів.
У деяких випадках тривалість кожного циклу лікування становить З тижні. У деяких випадках тривалість кожного циклу лікування становить 6 тижнів.
У даній заявці термін "схема зі збільшенням тривалості дозування" використовується для опису схеми дозування, в якій тривалість першого циклу лікування (що далі називається "початкова тривалість") менше, ніж тривалість одного або більше наступних циклів лікування.
Схема зі збільшенням тривалості дозування відрізняється від схеми постійного дозування, в якій початкова тривалість така сама, як і тривалість кожного наступного циклу лікування (див. "Постійне дозування" у таблиці 2 нижче).
Схема зі зменшенням дози суб'єкта може складатися з 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 циклів лікування. У деяких випадках схему дозування закінчують, коли суб'єкт досягає СК. У деяких випадках схему дозування закінчують, коли суб'єкт відчуває ОДТ. У деяких випадках схема дозування вважається закінченою, якщо потрібна відстрочка дози, що перевищує тривалість попереднього циклу лікування.
У схемі зі збільшенням тривалості дозування тривалість циклу лікування може бути збільшена не більше одного разу, не більше двох раз або не більше трьох раз протягом схеми дозування. У тих випадках, коли мають місце два або більше збільшень тривалості, кожне збільшення може бути на однакову або різну величину. Тривалість циклу лікування можна підтримувати постійною протягом одного, двох, трьох або більше ніж трьох циклів лікування, перш ніж вона буде збільшена (див. таблицю 2 нижче для прикладів).
Таблиця 2
Тривалийї 3 | 4 | 5 | 6 | 6 | 6 | 6
Тривалий3. |З | 3 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 (Тривалий4. | з | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6
Зо У деяких випадках тривалість циклу лікування збільшують тільки в тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання |ЗОЇ| наприкінці попереднього циклу лікування.
Переважно дозу вводять у вигляді однократної дози в 1 день циклу лікування. Таким чином, наприклад, суб'єкт, що починає схему "постійного" дозування, описану вище, може одержувати дозу в 1 день, 22 день, 43 день і так далі, поки схема не буде зупинена.
Відповідно до цього шаблону суб'єкт, що починає схему дозування "Тривалий 3", описану вище, може одержати дозу в 1 день -(83 тижні)-? 22 день -(13 тижні)- 43 день -(ї46 тижнів)- 85 день -(16 тижнів)-? 127 день і так далі, поки схема не буде зупинена. Однак переважно "1 день" першого циклу лікування збільшеної тривалості відстрочений так, що час, який пройшов між "1 днем" останнього більше короткого циклу лікування та "1 днем" першого циклу лікування збільшеної тривалості, рівно за тривалістю збільшеному циклу лікування. Відповідно, у переважному шаблоні введення схеми дозування "Тривалий 3" суб'єкт одержує дозу в 1 день - (ї3 тижні) -2 22 день -(43 тижня)- 43 день -(ввідстрочка в З тижні)- 64 день -(146 тижнів)- 106 день -(16 тижнів)- 148 день і так далі, поки схема не буде зупинена.
У деяких випадках початкова тривалість становить 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів або 9 тижнів.
У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні.
У деяких випадках кожне збільшення тривалості збільшує тривалість циклу лікування на щонайменше 50 95, 55 95, 60 Фо, 65 У, 70 о, 75 95, 80 9, 85 95, 90 95, 95 96 або на щонайменше 100 95. У деяких випадках кожне збільшення тривалості збільшує тривалість циклу лікування на 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів або 6 тижнів.
Переважно тривалість циклу лікування збільшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта. У цих випадках тривалість циклу лікування після збільшення тривалості далі називається "збільшена тривалість".
У деяких випадках тривалість циклу збільшують після першого циклу лікування. Іншими словами, перший цикл лікування являє собою початкову тривалість, а кожний з другого та наступних циклів лікування являє собою збільшену тривалість. Схема дозування "Тривалий 4" у таблиці 2 являє приклад такої схеми дозування.
У деяких випадках тривалість циклу збільшують після другого циклу лікування. Іншими словами, кожний з першого та другого циклів лікування являє собою початкову тривалість, а кожний з третього та наступних циклів лікування являє собою збільшену тривалість. Схема дозування "Тривалий 3" у таблиці 2 являє приклад такої схеми дозування.
У деяких випадках збільшена тривалість становить 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів, 9 тижнів, 10 тижнів, 11 тижнів або 12 тижнів.
У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні. У деяких випадках збільшена тривалість становить б тижнів. У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні, а збільшена тривалість становить 6 тижнів.
Схема дозування може являти собою схему зі зменшенням дози, зі збільшенням тривалості або як зі зменшенням дози, так і зі збільшенням тривалості дозування.
Схеми зі зменшенням дози та зі збільшенням тривалості дозування включають обидва цих елементи, описаних у даній заявці.
У деяких випадках дозу, що вводиться, зменшують та/або тривалість циклу лікування збільшують тільки в тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання
ІЗОЇ наприкінці попереднього циклу лікування.
Переважно в схемі зі зменшенням дози та зі збільшенням тривалості дозування початкову дозу зменшують не більше одного разу, а тривалість циклу лікування збільшують не більше одного разу протягом лікування суб'єкта.
У деяких випадках зменшення дози та збільшення тривалості виконують після першого циклу лікування. Іншими словами, перший цикл лікування має початкову дозу та початкову тривалість, а кожний з другого та наступних циклів лікування має зменшену дозу та збільшену
Зо тривалість.
У деяких випадках зменшення дози та збільшення тривалості виконують після другого циклу лікування. Іншими словами, кожний з першого та другого циклів лікування має початкову дозу та початкову тривалість, а кожний з третього та наступних циклів лікування має зменшену дозу та збільшену тривалість.
У деяких випадках початкова доза становить щонайменше приблизно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 або 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить щонайменше 150 мкг/кг, наприклад, щонайменше 200 мкг/кг.
У деяких випадках початкова доза становить приблизно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 або 600 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 120 мкг/кг, від 121 до 140 мкг/кг, від 141 до 160 мкг/кг, від 161 до 180 мкг/кг, від 181 до 200 мкг/кг, від 201 до 220 мкг/кг, від 221 до 240 мкг/кг, від 241 до 260 мкг/кг, від 261 до 280 мкг/кг, від 281 до 300 мкг/кг, від 301 до 320 мкг/кг, від 321 до 340 мкг/кг, від 341 до 360 мкг/кг, від 361 до 380 мкг/кг, від 381 до 400 мкг/кг, від 401 до 420 мкг/кг, від 421 до 440 мкг/кг, від 441 до 460 мкг/кг, від 461 до 480 мкг/кг, від 481 до 500 мкг/кг, від 501 до 520 мкг/кг, від 521 до 540 мкг/кг, від 541 до 560 мкг/кг, від 561 до 580 мкг/кг або від 581 до 600 мкг/кг.
У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 або 300 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 120 мкг/кг, від 121 до 140 мкг/кг, від 141 до 160 мкг/кг, від 161 до 180 мкг/кг, від 181 до 200 мкг/кг, від 201 до 220 мкг/кг, від 221 до 240 мкг/кг, від 241 до 260 мкг/кг, від 261 до 280 мкг/кг або від 281 до 300 мкг/кг.
У деяких випадках початкова тривалість становить 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів або 9 тижнів.
У деяких випадках збільшена тривалість становить 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів, 9 тижнів, 10 тижнів, 11 тижнів або 12 тижнів.
У деяких випадках початкова доза становить приблизно 120, 150 або 200 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг. У деяких випадках початкова доза становить приблизно 150 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг. У деяких випадках зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг.
У деяких випадках зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг. У деяких випадках початкова тривалість становить З тижні, а збільшена тривалість становить б тижнів. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 120 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 60 мкг/кг та шість тижнів. У деяких випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 150 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 60 мкг/кг та шість тижнів.
У деяких переважних випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, від приблизно 140 до 160 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, від приблизно 70 до 80 мкг/кг та три тижні (тобто схема зі зменшенням дози, але НЕ подовжена).
У деяких особливо переважних випадках початкова доза та початкова тривалість становлять, відповідно, приблизно 150 мкг/кг та три тижні, а зменшена доза та збільшена тривалість становлять, відповідно, приблизно 75 мкг/кг та три тижні (тобто схема зі зменшенням дози, але НЕ подовжена).
У деяких особливо переважних випадках схема дозування згідно з даним винаходом являє собою ту, яка представлена в таблиці нижче, при цьому (421) вказує на те, що зменшену дозу 75 мкг/кг можна повторювати із тритижневими інтервалами для такої кількості циклів лікування, яке буде визнано доцільним медичним працівником, що вводять АОС.
Деньсхеми | 1 2 2. | 22 | 43 | 65 | 86 | (2
Схеми фракціонованого дозування
У даній заявці термін "схема фракціонованого дозування" використовується для опису схеми дозування, в якій загальну дозу СЮО19-АЮС, що вводиться протягом циклу лікування, вводять у вигляді серії із двох або більше часткових доз протягом циклу лікування. У даній заявці термін "часткова доза" використовується для позначення дози АЮС, яка є частиною загальної дози АОС, яка повинна бути введена в циклі лікування. Сума всіх часткових доз, доставлених у циклі лікування, дорівнює загальній дозі. Схема фракціонованого дозування відрізняється від схеми "однократного" дозування, в якій загальну дозу СО19-АОС, що вводиться в циклі лікування, вводять у вигляді однократної дози на початку циклу лікування.
Наприклад, у зразковій схемі однократного дозування для СЮО19-АОС 100 95 загальної дози
СО19-АЮС, що вводиться протягом циклу лікування, вводять в 1 день З-тижневого циклу лікування. Потім суб'єкт перебуває під спостереженням протягом всього циклу, і рівень відповіді суб'єкта застосовують для ухвалення рішення про необхідність повторення, зупинки або зміни циклу лікування. Напроти, схема фракціонованого дозування може включати введення тільки
ЗЗ 95 від загальної дози АОС, що вводиться протягом циклу лікування, в 1 день З-тижневого циклу лікування, при цьому наступні 33 95 вводять на 8 день, а останні 33 95 вводять на 15 день.
Введена загальна доза може бути фракціонована на будь-яке число окремих доз, причому число визначають відповідно до клінічних потреб суб'єкта. Наприклад, введена загальна доза може бути фракціонована на 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше 10 доз.
Кількість СО19-АЮС, що вводиться в кожній частковій дозі, може бути однаковою або різною.
Так, наприклад, загальна доза 100 одиниць АОС, доставлена у вигляді З часткових доз, може бути доставлена як (1 х 50 одиниць, 1 х 30 одиниць і 1 х 20 одиниць) або (3 х 33 1/3 одиниць).
Переважно всі часткові дози містять однакову кількість СО19-АЮС, тобто всі часткові дози мають однаковий розмір.
Часовий інтервал між однією частковою дозою та наступною частковою дозою може бути таким самим або може відрізнятися від тимчасового інтервалу між однією частковою дозою та попередньою частковою дозою. Переважно часовий інтервал між однією частковою дозою та наступною частковою дозою такий самий, як і часовий інтервал між однією частковою дозою та попередньою частковою дозою. Іншими словами, переважне введення часткових доз рівномірно розподілене на всьому протязі циклу лікування. Прикладом такого рівномірного введення є введення З часткових доз в 1, 8 і 15 дні З-тижневого (тобто 21-денного) циклу лікування.
Тривалість циклу лікування може варіюватися залежно від фармакокінетики (ФК) СО19-АЮС та клінічних потреб суб'єкта. Цикл лікування може становити 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні,
тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів, 8 тижнів або 9 тижнів. Переважно цикл лікування становить З тижні або 6 тижнів, причому особливо переважними є З тижні.
Загальна доза СО19-АОС, введена протягом циклу лікування, може варіюватися залежно від клінічних потреб суб'єкта. Наприклад, загальна доза може становити приблизно 10, 20, 30, 5 40, 50,60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 або 600 мкг/кг. У деяких випадках загальна доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 120 мкг/кг, від 121 до 140 мкг/кг, від 141 до 160 мкг/кг, від 161 до 180 мкг/кг, від 181 до 200 мкг/кг, від 201 до 220 мкг/кг, від 221 до 240 мкг/кг, від 241 до 260 мкг/кг, від 261 до 280 мкг/кг, від 281 до 300 мкг/кг, від 301 до 320 мкг/кг, від 321 до 340 мкг/кг, від 341 до 360 мкг/кг, від 361 до 380 мкг/кг, від 381 до 400 мкг/кг, від 401 до 420 мкг/кг, від 421 до 440 мкг/кг, від 441 до 460 мкг/кг, від 461 до 480 мкг/кг, від 481 до 500 мкг/кг, від 501 до 520 мкг/кг, від 521 до 540 мкг/кг, від 541 до 560 мкг/кг, від 561 до 580 мкг/кг або від 581 до 600 мкг/кг.
Розмір часткової дози буде залежати від загальної дози СО19-АОС, що вводиться протягом циклу лікування, а також кількості часткових доз, на які ділять загальну дозу, і відносних розмірів часткових доз. У деяких випадках кожна часткова доза має однаковий розмір. У деяких випадках часткова доза становить приблизно 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 або 200 мкг/кг. У деяких випадках часткова доза становить від 1 до 10 мкг/кг, від 11 до 20 мкг/кг, від 21 до 30 мкг/кг, від 31 до 40 мкг/кг, від 41 до 50 мкг/кг, від 51 до 60 мкг/кг, від 61 до 70 мкг/кг, від 71 до 80 мкг/кг, від 81 до 90 мкг/кг, від 91 до 100 мкг/кг, від 101 до 110 мкг/кг, від 111 до 120 мкг/кг, від 121 до 130 мкг/кг, від 131 до 140 мкг/кг, від 141 до 150 мкг/кг, від 151 до 160 мкг/кг, від 161 до 170 мкг/кг, від 171 до 180 мкг/кг, від 181 до 190 мкг/кг або від 191 до 200 мкг/кг.
Переважно загальну дозу СО19-АОС вводять у вигляді часткових доз однакового розміру, рівномірно розподілених протягом всього циклу лікування. Особливо переважним є введення суб'єкту один раз на тиждень. У переважних випадках кожна часткова доза становить від 40 до 60 мкг/кг, наприклад, від 45 до 55 мкг/кг. У найбільше переважних випадках кожна часткова доза становить 50 мкг/кг.
Зо У деяких випадках загальну дозу СО19-АЮОС вводять протягом тритижневого циклу лікування у вигляді З рівних часткових доз, при цьому часткову дозу вводять один раз на тиждень. Наприклад, часткову дозу вводять в 1, 8 і 15 дні З-тижневого циклу лікування.
Порушення, які лікують
Способи терапії, описані в даній заявці, включають ті, які можна застосовувати для протиракової терапії. Зокрема, у певних аспектах способи терапії включають антитіло, кон'юговане, тобто ковалентно приєднане за допомогою лінкера, з лікарською групою ПЕД, тобто токсином. Якщо лікарський засіб не кон'юЮгований з антитілом, лікарський засіб ПБД виявляє цитотоксичну дію. Таким чином, біологічну активність лікарської групи ПБД модулюють шляхом кон'югації з антитілом. Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС) згідно з даним винаходом селективно доставляють ефективну дозу цитотоксичного агента у пухлинну тканину, завдяки чому може бути досягнута більше висока селективність, тобто може бути досягнуте більше терапевтичне вікно.
Таким чином, згідно з одним аспектом даного винаходу запропонований спосіб терапії, що включає введення АОС, який зв'язує СО19, для застосування в терапії, при цьому зазначений спосіб включає відбір суб'єкта на підставі експресії СО19.
Згідно з одним аспектом даного винаходу запропонований упакований АОС для застосування в терапії, причому зазначений упакований АОС поставляється з етикеткою, в якій зазначено, що терапія підходить для застосування в суб'єкта, який, як визначено, підходить для такого застосування. На етикетці може бути зазначено, що терапія підходить для застосування в суб'єкта, в якого експресується СО19, тобто який є СО19».
На етикетці може бути зазначено, що АОС вводять у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описаній в даній заявці. На етикетці може бути зазначено, що суб'єкт має конкретний тип раку, такий як лімфома, така як неходжкінська лімфома, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ), при цьому необов'язково лімфома є рецидивуючою або рефрактерною. Приклади НХЛ включають дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому (Б), лімфому з клітин мантійної зони (МС), хронічну лімфоцитарну лімфому (ХЛЛ), мікроглобулінемію Вальденстрема, лімфому Беркітта й В- клітинну лімфому з клітин крайової зони (МАВ).
На етикетці може бути зазначено, що АЮС вводять у схемі фракціонованого дозування, бо описаній в даній заявці. На етикетці може бути зазначено, що суб'єкт має конкретний тип раку,
такий як лейкоз, при цьому необов'язково В-ГЛЛ є рецидивуючим або рефрактерним. Приклади лейкозу включають лейкоз ворсистих клітин (НСІ), варіант лейкозу ворсистих клітин (НОСІ -м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою
ГЛЛ (Ри- ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ), гострі лімфобластні лейкози, що походять з В-клітинної лінії (В-ГЛЛ).
Проліферативне захворювання, яке лікують за допомогою способів, розкритих у даній заявці, може являти собою СО19»:. Однак, як пояснюється в даній заявці, при реалізації даного винаходу щонайменше в деяких із клітин у місці розташування мішені (як правило, новоутворенні) антиген може бути відсутнім або бути присутнім на поверхні клітини на незначному рівні. Наприклад, у новоутворенні-мішені, наприклад, тільки менше 80, 70, 60, 50, 30, 20965, 1095 або 595 клітин можуть бути СО19-позитивними. У деяких випадках, якщо захворювання являє собою лейкоз, такий як В-ГЛЛ, СО19- можна встановити як визначення експресії СО19 25 95 лейкозних мієлобластних клітин всередині кісткового мозку (аспірат або біопсія), згідно з оцінкою в затвердженій клінічній лабораторії.
У деяких випадках СО19"ме клітина являє собою клітину, що інфільтрує пухлину. У деяких випадках новоутворення або неопластичні клітини являють собою гематологічний рак або присутні в ньому. У деяких випадках новоутворення або неопластичні клітини являють собою солідну пухлину або присутні в ній. Слід розуміти, що в даній заявці "солідна пухлина" включає різні види солідного гематологічного раку, такі як лімфоми (лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома), які більше докладно обговорюються нижче.
Інші солідні пухлини можуть являти собою новоутворення, включаючи різні види негематологічного раку, інфільтровані СО-19-позитивними клітинами.
У деяких випадках новоутворення або неопластичні клітини є злоякісними. У деяких випадках новоутворення або неопластичні клітини є метастатичними.
Способи терапії описані в даній заявці можна застосовувати для лікування проліферативного захворювання. Термін "проліферативне захворювання" відноситься до несприятливої або неконтрольованої клітинної проліферації надлишкових або патологічних клітин, яка є небажаною, такої як неопластичне або гіперпластичне розмноження, будь то іп міїг- або іп мімо.
Лікувати можна будь-який тип клітин, включаючи, але не обмежуючись ними, легенів, шлунково-кишкового тракту (включаючи, наприклад, кишечник, товсту кишку), груди (молочної залози), яєчника, простати, печінки (печіночний), нирки (нирковий), сечового міхура, підшлункової залози, мозку та шкіри.
Передбачено, що способи терапії згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування різних захворювань або порушень, наприклад, що характеризуються надекспресією пухлинного антигену. Зразкові стани гіперпроліферативних порушень включають доброякісні або злоякісні пухлини; лейкоз, гематологічні та лімфоїдні злоякісні новоутворення. Інші приклади включають нейрональні, гліальні, астроцитарні, гіпоталамічні, залізисті, макрофагальні, епітеліальні, стромальні, бластоцільні, запальні, ангіогенні й імунологічні, включаючи аутоімунні порушення та захворювання "трансплантат проти хазяїна" (ЗМНО).
Зазвичай захворювання або порушення, що підлягає лікуванню, являє собою гіперпроліферативне захворювання, таке як рак. Приклади раку, що підлягає лікуванню, включають, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більше конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів, рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, шлунковий рак або рак шлунка, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрію або карциному матки, карциному слинних залоз, рак норок або нирковий рак, рак простати, рак піхви, рак щитоподібної залози, карциному печінки, карциному анального каналу, карциному полового члена, меланому, саркому, остеосаркому, а також рак голови та шиї.
Аутоімунні захворювання, у лікуванні яких можна застосовувати комбіновані способи терапії, включають ревматологічні порушення (такі як, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром
Шегрена, склеродермію, вовчанку, таку як вчв і вовчанковий нефрит, поліміозит/дерматоміозит, кріоглобулінемію, синдром антитіл до фосфоліпідів і псоріатичний артрит), остеоартрит, аутоїмунні порушення шлунково-кишкового тракту та печінки (такі як, наприклад, запальні захворювання кишечнику (наприклад, виразковий коліт і хвороба Крона), бо автоїмунний гастрит і перніціозна анемія, автоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт і целіакія), васкуліт (такий як, наприклад, АМСА- асоційований васкуліт, включаючи васкуліт Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера та поліартеріїт), аутоїмунні неврологічні порушення (такі як, наприклад, розсіяний склероз, опсо- міоклональний синдром, міастенія гравіс, нейромієліт зорового нерва, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера й аутоїмунні полінейропатії), ниркові порушення (такі як, наприклад, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера та хвороба Бергера), аутоїмунні дерматологічні порушення (такі як, наприклад, псоріаз, кропивниця, алергійний висип, звичайна пузирчатка, булезний пемфігоїд і шкірна червона вовчанка), гематологічні порушення (такі як, наприклад, тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, посттрансфузійна пурпура й аутоїмунна гемолітична анемія), атеросклероз, увеїт, аутоіїмунні захворювання слуху (такі як, наприклад, хвороба внутрішнього вуха та втрата слуху), хвороба Бехчета, синдром
Рейно, трансплантацію органа, захворювання "трансплантат проти хазяїна" (ЗМНО) й автоїмунні ендокринні порушення (такі як, наприклад, пов'язані з діабетом автоімунні захворювання, такі як інсулінозалежний цукровий діабет (І0ОМ), хвороба Аддісона й автоїмунне захворювання щитоподібної залози (наприклад, хвороба Грейвса та тиреоїдит). Більше переважно такі захворювання включають, наприклад, ревматоїдний артрит, виразковий коліт,
АМСА-асоційований васкуліт, вовчанку, розсіяний склероз, синдром Шегрена, хворобу Грейвса,
ІООМ, перніціозну анемію, тіреоїдит і гломерулонефрит.
Проліферативні порушення, що представляють особливий інтерес, включають, але не обмежуються ними, неходжкінську лімфому, включаючи дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому (ЕІ), лімфому Беркітта (ВІ), лімфому з клітин мантійної зони (МСІ), хронічну лімфоцитарну лімфому (ХЛЛ), мікроглобулінемію Вальденстрема, лімфому Беркітта й В-клітинну лімфому з клітин крайової зони (М2АВІ), а також лейкози, такі як лейкоз ворсистих клітин (НСІ), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСі-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ-
ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ ГЛЛ). (ІРієЇдіпуд А.,
Наетайіодіса. 2010 дап; 95(1): 8-12.
Згідно з певними аспектами суб'єкт має дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому або периферичну Т-клітинну лімфому, включаючи такі підтипи як анапластична великоклітинна
Зо лімфома й ангіоїмунобластна Т-клітинна лімфома.
Захворювання може бути резистентним, рецидивуючим або рефрактерним. У даній заявці рецидивуюче захворювання являє собою стани, при яких пухлина, яку лікували раніше, стала не виявляємою за допомогою звичайної технології візуалізації, знову стає виявляємою; рефрактерне захворювання являє собою стан, при якому рак - не дивлячись на протипухлинну терапію - продовжує рости.
Переважно схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описані в даній заявці, застосовують, коли проліферативне захворювання являє собою лімфому.
Наприклад, проліферативне захворювання може являти собою неходжкінську лімфому, таку як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ), фолікулярна лімфома (Є), лімфома з клітин мантійної зони (МСІ), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), міикроглобулінемія
Вальденстрема, лімфома Беркітта та В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (М2ВІ). У деяких випадках проліферативне захворювання являє собою рецидивуючу або рефрактерну неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ).
Переважно схеми фракціонованого дозування, описані в даній заявці, застосовують, коли проліферативне захворювання являє собою лейкоз, такий як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РІ: ГЛЛ). У деяких випадках проліферативне захворювання являє собою рецидивуючі або рефрактерні гострі лімфобластні лейкози, що походять з В- клітинної лінії (В-ГЛЛ). У деяких випадках проліферативне захворювання являє собою СО19- гострі лімфобластні лейкози.
Зменшена токсичність та поліпшена ефективність
Лімфома
Згідно з даним винаходом запропонований спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення СЮО19-АОС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, визначеній в даній заявці.
У деяких випадках зменшення токсичності вимірюють щодо схеми дозування, що має постійний рівень дозування та тривалість циклу. Рівень дозування та тривалість циклу постійної порівняльної схеми можуть бути такими самими, як і початкова доза та початкова тривалість схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту небажаних явищ, що виникли після початку лікування (НЯВЛ), що розвиваються після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮОС. НЯ, що виникли після початку лікування (НЯВЛ), визначається як будь-яке явище, що не було присутнє до впливу СО19-АЮС, або будь-яке вже присутнє явище, ступінь виразності або частота якого погіршується після впливу СО19-АЮС. Частота НЯ при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування може становити не більше 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 50 95, не більше 40 95, не більше 30 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти НЯ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до Загальних термінологічних критеріїв оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація
Національного інституту здоров'я США (МІН) Ме 09-5410).
Наприклад, якщо окремий цикл лікування схеми однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до 10 НЯ, а окремий цикл лікування відповідної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування призводить до 5 НЯ, частота НЯ при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить 50 95 від частоти НЯ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту серйозних небажаних явищ (СНЯ), що розвиваються після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮО.
Серйозне небажане явище (СНЯ) визначається як будь-яке явище, яке призводить до смерті, негайно загрожує життю, вимагає стаціонарної госпіталізації або продовження існуючої госпіталізації, призводить до постійної або значної інвалідності/непрацездатності або являє собою вроджену аномалію/порок розвитку.
Госпіталізація для факультативних процедур або для дотримання протоколу не вважається
СНЯ. Важливі медичні явища, які можуть не призвести до смерті, можуть не загрожувати життю або можуть не вимагати госпіталізації, можуть вважатися СНЯ, якщо, на підставі відповідного медичного судження, вони можуть поставити під загрозу пацієнта або можуть зажадати
Зо медичного або хірургічного втручання для запобігання 1 з виходів, перерахованих у цім визначенні. Приклади таких медичних явищ включають алергійний бронхоспазм, що вимагає інтенсивного лікування у відділенні невідкладної допомоги або вдома, стійку патологію компонентів крові або судоми, які не призводять до стаціонарної госпіталізації, або розвиток лікарської залежності або зловживання лікарськими засобами. Частота СНЯ при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування може становити не більше 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 50 95, не більше 40 95, не більше 30 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти СНЯ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту обмежуючої дозу токсичності (ОДТ), що розвивається після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮС.
Частота ОДТ при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування може становити не більше 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 50 95, не більше 40 95, не більше 30 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти ОДТ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
Наприклад, якщо окремий цикл лікування схеми однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до 10 ОДТ, а окремий цикл лікування відповідної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування призводить до 5 ОДТ, частота ОДТ при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить 50 95 від частоти ОДТ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
У даній заявці ОДТ визначається як будь-яке з наступних явищ, крім тих, які явно викликані основним захворюванням або сторонніми причинами: - Гематологічна ОДТ визначається як: - Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція З або 4 ступеня важкості. - Нейтропенія 4 ступеня важкості, що триває 27 днів. - Тромбоцитопенія 4 ступеня важкості. - Тромбоцитопенія З ступеня важкості з клінічно значимою кровотечею або тромбоцитопенія бо З ступеня важкості, що вимагає переливання тромбоцитів.
- Анемія 4 ступеня важкості. - Негематологічна ОДТ визначається як: - Синдром лізису пухлини (ТІ 5) 4 ступеня важкості (ТІ 5 З ступені важкості не буде являти собою ОДТ, якщо тільки він не призводить до незворотного ушкодження органів-мішеней). - НЯ З ступеня важкості або вище (включаючи нудоту, блювоту, діарею та дисбаланс електролітів, тривалістю більше 48 годин, незважаючи на оптимальну терапію; крім алопеції всіх ступенів важкості). - Реакція гіперчутливості З ступеня важкості або вище (незалежно від премедикації). - Виразка шкіри 2 ступеня важкості або вище.
Вищевказані небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
Згідно з даним винаходом також запропонований спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої із уведенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення
Ср19-АОС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, визначеній в даній заявці.
У деяких випадках підвищення ефективності вимірюють щодо схеми дозування, що має постійний рівень дозування та тривалість циклу. Рівень дозування та тривалість циклу постійної порівняльної схеми можуть бути такими самими як і початкова доза та початкова тривалість схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
У деяких випадках рівень ефективності вимірюють як частку суб'єктів, що досягають щонайменше стабільного захворювання ІЗЮО|Ї після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі АОС (тобто частка суб'єктів, що досягають або стабільного захворювання |5О1, часткової відповіді (РК), або повної відповіді (СК). Частка суб'єктів, що досягають щонайменше
ЗО, може становити щонайменше 110 95, наприклад, щонайменше 120 9565, щонайменше 130 95, щонайменше 14095, щонайменше 15095, щонайменше 16095, щонайменше 170 95, щонайменше 180 95, щонайменше 19095 або щонайменше 20095 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше стабільного захворювання (|5О)І| у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
Наприклад, якщо схема однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до щонайменше
Зо 5О в 50 суб'єктів, а відповідна схема зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування призводить до щонайменше 50 в 80 суб'єктів, частка суб'єктів, що досягають щонайменше 50 при застосуванні схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить 160 95 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді
ІЗОЇ у відповідній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
Оцінка відповіді на лікування із застосуванням АЮС може бути заснована на зразках кісткового мозку (аспірат або біопсія, якщо аспірат не може бути отриманий), взятих до кінця кожного циклу лікування. Наприклад, на 19 день «3 дні в 21-денному циклі лікування. Відповідь суб'єкта на АЮС може бути класифікована як СЕ, РК, 5О або РО відповідно до критеріїв класифікації Лугано від 2014 року (із застосуванням нових критеріїв "Спезхоп"), в яких: - Повна відповідь (СК) визначається як досягнення кожного з наступних: - Вузлове захворювання «1,5 см за І Оі - Позавузлове захворювання: відсутнє - Селезінка: регрес до норми - Немає нових уражень - Кістковий мозок: нормальний за морфологією; якщо неуточнений, негативний за ІГХ - Часткова відповідь (РЕ) визначається як досягнення кожного з наступних: - Вузлове захворювання 250 95 зниження щодо вихідного рівня 5РО всіх цільових уражень - Немає збільшення нецільових уражень - Селезінка: »50 95 зменшення щодо вихідного рівня збільшеної частини селезінки (значення »13 см) - Немає нових уражень - Стабільне захворювання (50) визначається як досягнення кожного з наступних: - Вузлове захворювання «50 95 зниження щодо вихідного рівня 5РО всіх цільових уражень - Не дотримуються критерії для вузлового РО - Немає прогресування нецільових уражень - Немає прогресування збільшення селезінки - Немає нових уражень
Критерії вузлового РО:
Окремий вузол/ураження повинен (повинне) бути патологічним, включаючи: 60 - І0Їі»1,5 см І
- Збільшення на 250 95 щодо мінімальної обмірюваної величини РРО И - Збільшення І ді або 5аї щодо мінімальної виміряної величини - 20,5 см для уражень :х2 см - 21,0 см для уражень 22 см
Лейкоз
Згідно з даним винаходом запропонований спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення СО19-АОС у схемі фракціонованого дозування, визначеній у даній заявці.
У деяких випадках зменшення токсичності вимірюють щодо схеми однократного дозування, що має таку саму введену загальну дозу та тривалість циклу лікування. У такій схемі однократного дозування загальну дозу СО19-АЮС вводять у вигляді однократної дози на початку циклу лікування.
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту небажаних явищ, що виникли після початку лікування (НЯВЛ), що розвиваються після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮОС. НЯ, що виникло після початку лікування (НЯВЛ), визначається як будь-яке явище, що не було присутнє до впливу СЮО19-АРС, або будь-яке вже присутнє явище, ступінь виразності або частота якого погіршується після впливу СО19-АЮС. Частота НЯ при застосуванні схеми фракціонованого дозування може становити не більше 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 50 95, не більше 40 95, не більше 30 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти НЯ у відповідній схемі однократного дозування. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
Наприклад, якщо окремий цикл лікування схеми однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до 10 НЯ, а окремий цикл лікування відповідної схеми фракціонованого дозування призводить до 5 НЯ, то частота НЯ при застосуванні схеми фракціонованого дозування становить 50 95 від частоти НЯ у відповідній схемі однократного дозування.
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту серйозних небажаних явищ (СНЯ), що розвилися після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮС.
Серйозне небажане явище (СНЯ) визначається як будь-яке явище, яке призводить до смерті,
Зо негайно загрожує життю, вимагає стаціонарної госпіталізації або продовження існуючої госпіталізації призводить до постійної або значної інвалідності/непрацездатності або є вродженою аномалією/пороком розвитку.
Госпіталізація для факультативних процедур або для дотримання протоколу не вважається
СНЯ. Важливі медичні явища, які можуть не призвести до смерті, можуть не загрожувати життю 35 або можуть не вимагати госпіталізації, можуть вважатися СНЯ, якщо, на підставі відповідного медичного судження, вони можуть поставити під загрозу пацієнта або можуть зажадати медичного або хірургічного втручання для запобігання одного з виходів, перерахованих у цьому визначенні. Приклади таких медичних явищ включають алергійний бронхоспазм, що вимагає інтенсивного лікування у відділенні невідкладної допомоги або вдома, стійку патологію 40 компонентів крові або судоми, які не призводять до стаціонарної госпіталізації, або розвиток лікарської залежності або зловживання лікарськими засобами. Частота СНЯ при застосуванні схеми фракціонованого дозування може становити не більше 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 50 95, не більше 40 95, не більше 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти СНЯ у відповідній схемі однократного дозування. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
У деяких випадках рівень токсичності вимірюють як частоту обмежуючої дозу токсичності (ОДТ), що розвивається після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі СО19-АЮС.
Частота ОДТ при застосуванні схеми фракціонованого дозування може становити не більше
БО 95 95, наприклад, не більше 90 95, не більше 80 95, не більше 70 95, не більше 60 95, не більше 95, не більше 40 95, не більше 30 95, не більше 20 95, не більше 10 95 або не більше 5 95 від частоти ОДТ у відповідній схемі однократного дозування.
Наприклад, якщо окремий цикл лікування схеми однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до 10 ОДТ, а окремий цикл лікування відповідної фракціонованої схеми дозування призводить до 5 ОДТ, частота ОДТ при застосуванні фракціонованої схеми дозування становить 50 95 від частоти ОДТ у відповідній схемі однократного дозування.
У даній заявці ОДТ визначається як будь-яке з наступних явищ, крім тих, які явно викликані основним захворюванням або сторонніми причинами: - Гематологічна ОДТ визначається як:
- Явище нейтропенії й/або тромбоцитопенії З ступеня важкості або вище, або анемія 4 ступеня важкості, з гіпоклітинним кістковим мозком, що триває протягом б тижнів або більше після початку циклу, при відсутності залишкового лейкозу (тобто з «5 95 мієлобластів).. У випадку нормоклітинного кісткового мозку з «5 95 мієлобластів панцитопенія 23 ступеня важкості протягом 8 тижнів буде вважатися ОДТ. - Негематологічна ОДТ визначається як: - Синдром лізису пухлини 4 ступеня важкості (ТІ 5 З ступеня важкості не буде являти собою
ОДТ, якщо тільки він не призводить до незворотного ушкодження органів-мішеней). - НЯ 3 ступеня важкості або вище (включаючи нудоту, блювоту, діарею та дисбаланс електролітів, тривалістю більше 48 годин, незважаючи на оптимальну терапію; крім алопеції всіх ступенів важкості). - Реакція гіперчутливості З ступеня важкості або вище згідно з СТСАЕ (незалежно від премедикації). - Виразка шкіри З ступеня важкості або вище згідно з СТСАЕ.
Вищевказані небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
Згідно з даним винаходом також запропонований спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої із введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення
СОр19-АБС у схемі фракціонованого дозування, визначеній в даній заявці.
У деяких випадках підвищення ефективності вимірюють щодо схеми однократного дозування, що має таку саму введену загальну дозу та тривалість циклу лікування. У такій схемі однократного дозування загальну дозу АОС вводять у вигляді однократної дози на початку циклу лікування.
У деяких випадках рівень ефективності вимірюють як частку суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді ІРК)| після одного циклу лікування при конкретній загальній дозі
АОС (тобто частка суб'єктів, що досягають або часткової відповіді (РК, повної відповіді з неповним відновленням кількості формених елементів крові (СКі| або повної відповіді |СКІ).
Частка суб'єктів, що досягають щонайменше РК, може становити щонайменше 110 95, наприклад, щонайменше 120 95, щонайменше 130 95, щонайменше 140 9565, щонайменше 150 95,
Зо щонайменше 160 95, щонайменше 17095, щонайменше 18095, щонайменше 19095 або щонайменше 200 95 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді (РЕК) у відповідній схемі однократного дозування.
Наприклад, якщо схема однократного дозування в 100 суб'єктів призводить до щонайменше
РЕ в 50 суб'єктів, а відповідна схема фракціонованого дозування призводить до щонайменше
РК в 80 суб'єктів, частка суб'єктів, що досягають щонайменше РК при застосуванні схеми фракціонованого дозування, становить 160 95 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді (РК) у відповідній схемі однократного дозування.
Оцінка відповіді на лікування із застосуванням АЮС може бути заснована на зразках кісткового мозку (аспірат або біопсія, якщо аспірат не може бути отриманий), взятих до кінця кожного циклу лікування. Оцінка відповіді на лікування із застосуванням АЮС може бути заснована на зразках кісткового мозку (аспірат або біопсія, якщо аспірат не може бути отриманий), взятих до кінця вибіркових циклів лікування, наприклад, кожного другого циклу лікування. Наприклад, на 19 день 3 дня в 21-денному циклі лікування. Відповідь суб'єкта на
АОС може бути класифікована як СЕ, СРі, РЕ, РО або МК у відповідності з наступними критеріями: - Повна відповідь (СК) визначається як досягнення кожного з наступних: - Формула кісткового мозку, що показує «5 95 бластних клітин, - Абсолютна кількість нейтрофілів (АМС) 21,0 х 109/л і кількість тромбоцитів 2100 х 109/л, - Відсутність екстрамедулярного захворювання, - Пацієнт не залежить від переливань червоних клітин крові (КВС, ЧКК). - Повна відповідь з неповним відновленням кількості формених елементів крові (СК) визначається як досягнення всіх критеріїв СК, за винятком того, що значення для АМС можуть бути «1,0(109/л і/або значення для тромбоцитів можуть бути «100(109/л. - Часткова відповідь (РЕ) визначається як досягнення кожного з наступних: - АМС21,0 х 109/л і кількість тромбоцитів 2100 х 109/л - Формула кісткового мозку, що показує зниження 250 95 щодо вихідного рівня відсотка бластних клітин кісткового мозку до рівня »5 95 і х25 95. - Відсутність відповіді визначається як відсутність досягнення СЕ, СК або РЕ. - Прогресуюче захворювання (РО) визначається як:
- Для пацієнтів з СЕ або СКі перший день повторної появи бластних клітин у кістковому мозку та/або периферичної крові до рівня 25 95 або розвиток екстрамедулярного захворювання. - Для пацієнтів з РК перший день збільшення кількості бластних клітин у кістковому мозку та/або периферичної крові так, що пацієнт надалі не відповідає критеріям для РЕ.
Відбір пацієнта
У певних випадках суб'єктів відбирають як підходящих для лікування із застосуванням або (а) схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, або (Б) схеми фракціонованого дозування до одержання лікування.
Переважно суб'єктів відбирають для лікування із застосуванням описаних схем зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, якщо вони мають, приблизно мають або в них діагностована лімфома. Наприклад, лімфома може являти собою неходжкінську лімфому, таку як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0ІВСІ), фолікулярна лімфома (БЕ), лімфома з клітин мантійної зони (МС), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), мікроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Беркітта й В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (М2АВІ).
Переважно суб'єктів відбирають для лікування із застосуванням описаних схем фракціонованого дозування, якщо вони мають лейкоз, мають підозру на лейкоз або в них діагностований лейкоз. Наприклад, лейкоз може являти собою лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (Р: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ).
У даній заявці суб'єктами, які вважаються підходящими для лікування, є ті суб'єкти, які, як очікується, одержать користь від лікування або дадуть відповідь на нього. Суб'єкти можуть мати рак або можуть мати підозру на рак, або можуть бути піддані ризику розвитку рака. У суб'єктів міг бути діагностований рак. Зокрема, суб'єкти можуть мати або можуть мати підозру на, або можуть бути піддані ризику розвитку лімфоми або лейкозу. У деяких випадках суб'єкти можуть мати або можуть мати підозру на, або можуть бути піддані ризику розвитку солідного раку, в якому присутні асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, які експресують СО19, такі як інфільтруючі клітини, які експресують СО19.
Зо У деяких випадках суб'єктів відбирають на підставі кількості або профілю експресії СО19. У деяких випадках відбір заснований на експресії СЮО19 на поверхні клітини.
У деяких випадках визначають експресію СО19 у конкретній тканині, що представляє інтерес. Наприклад, у зразку лімфоїдної тканині або пухлинній тканині. У деяких випадках визначають системну експресію СО19. Наприклад, у зразку циркулюючої рідини, такої як кров, плазма, сироватка або лімфа.
У деяких випадках суб'єкта відбирають як підходящого для лікування через присутність експресії СО19 у зразку. У цих випадках суб'єкти без експресії СО19 можуть вважатися невідповідними для лікування.
В інших випадках рівень експресії СО19 застосовують для відбору суб'єкта як підходящого для лікування. Якщо рівень експресії СО19 вище граничного рівня, визначають, що суб'єкт підходить для лікування.
У деяких випадках присутність СО19: в клітинах у зразку вказує на те, що суб'єкт підходить для лікування комбінацією, що містить АОС. В інших випадках величина експресії СО19 повинна бути вище граничного рівня, щоб вказувати на те, що суб'єкт підходить для лікування. У деяких випадках спостереження, що локалізація СО19 змінюється в зразку у порівнянні з контролем, вказує на те, що суб'єкт підходить для лікування.
У деяких випадках суб'єкт вважається підходящим для лікування, якщо клітини, отримані з лімфатичного вузла або позавузлових ділянок, реагують із антитілами до СО19, згідно з визначенням за допомогою ІГХ.
У деяких випадках визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо щонайменше 5 95, 10 ув, 15 96, 20 Ув, 25 ув, ЗО Зв, 35 У, 40 Зо, 45 У, 50 У, 55 95, 60 Зо, 65 90, 70 У, 75 90, 80 Ус, 85 90, 90 95 або більше від всіх клітин у зразку експресують СО19. У деяких випадках, розкритих у даній заявці, визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо щонайменше 5 95 клітин у зразку експресують СО19.
У деяких випадках визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо він мав ОДТ у попередньому циклі лікування однократною дозою АОС.
У деяких випадках визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо він проявляв які- небудь ознаки АОсС-індукованої токсичності у попередньому циклі лікування однократною дозою
Ар.
У деяких випадках визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо він має підвищену чутливість до АОС-індукованої токсичності.
У деяких випадках визначають, що пацієнт підходить для лікування, якщо його захворювання є рецидивуючим або рефрактерним.
У деяких випадках суб'єкк проходить неврологічне обстеження до лікування (із застосуванням АБС. Переважно неврологічне обстеження включає тести інтенсивності, чутливості рефлексів і глибоких сухожильних рефлексів.
У деяких випадках визначають, що суб'єкт не підходить для лікування із застосуванням
АОС, якщо він має або недавно мав неврологічне порушення. Приклади таких порушень включають поліомієліт і розсіяний склероз. Зазвичай неврологічні порушення, які пояснюються попереднім анамнезом суб'єкта й які, як відомо, не зв'язані або не є чинником ризику для лікування із застосуванням АОС, не роблять суб'єкта невідповідним для лікування із застосуванням АОС. Прикладом такого порушення є лівостороння слабість, яка, як відомо, є результатом попереднього гострого порушення мозкового кровообігу, такого як інсульт.
Неврологічне порушення, обговорюване у даній заявці може являти собою полірадікулопатію (включаючи гостру запальну демієлінізуючу полірадикулонейропатію (АІОР)), синдром Гійєна-Барре (СВ5), міастенію гравіс або неврологічне порушення, яке пов'язане або є ранньою ознакою полірадикуліту, ЗВ5 або міастенії гравіс (наприклад, висхідна втрата чутливості (двостороння) та/або моторна слабкість).
У деяких випадках суб'єкт проходить неврологічне обстеження після введення АЮС. У деяких випадках результати неврологічного обстеження суб'єкта після введення АОС порівнюють із результатами до введення АЮС, щоб оцінити будь-яка зміна випробовуваних неврологічних параметрів. У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують, припиняють або остаточно припиняють, якщо суб'єкт відчуває неврологічну токсичність.
Неврологічна токсичність, ообговорювана у даній заявці, може являти собою полірадикулопатію (включаючи гостру запальну демієлінізуючу полірадикулонейропатію (АІОР)), синдромом Гійєна-Барре (СВ5), міастенію гравіс або неврологічне порушення, яке пов'язане або є ранньою ознакою полірадикуліту, ЗВ5 або міастенії гравіс (наприклад, висхідна втрата чутливості (двостороння) та/або моторна слабкість).
У деяких випадках суб'єкт проходить неврологічне обстеження після кожного введення АОС.
У деяких випадках результати неврологічного обстеження суб'єкта після кожного введення АОС порівнюють із результатами перед самим недавнім введенням АОС, щоб оцінити будь-яку зміну випробовуваних неврологічних параметрів. У деяких випадках результати неврологічного обстеження суб'єкта після кожного введення АОС порівнюють із результатами перед першим уведенням АОС, щоб оцінити будь-яку зміну випробовуваних неврологічних параметрів.
У деяких випадках суб'єкт проходить неврологічне обстеження, якщо він відчуває неврологічну токсичність після введення АОС.
У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують, припиняють або остаточно припиняють, якщо суб'єкт має неврологічне порушення або відчуває неврологічну токсичність.
Наприклад, якщо суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 21 ступеня важкості, таку як неврологічна токсичність 1 ступеня важкості, яка пов'язана або є раннім показником полірадикуліту (наприклад, висхідна втрата чутливості (двостороння) та/або моторна слабкість), лікування із застосуванням АОС може бути зменшене або припинене. У деяких випадках, якщо суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 22 ступеня важкості (наприклад, полірадикуліт або
ОВ5 2 ступеня важкості), лікування із застосуванням АОС може бути остаточно припинене.
Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують шляхом зменшення дози
АБС, яку вводять суб'єкту в кожному наступному циклі лікування. У деяких випадках лікування із застосуванням АЮС зменшують шляхом збільшення тривалості кожного наступного циклу лікування, наприклад, з З-тижневого циклу до б-тижневого циклу. У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують шляхом зменшення дози АОС, яку вводять суб'єкту в кожному наступному циклі лікування, і збільшення тривалості кожного наступного лікування.
У деяких випадках лікування із застосуванням АОС припиняють шляхом припинення лікування із застосуванням АВС до дозволу токсичності. У деяких випадках лікування із застосуванням АОС відновляють після дозволу токсичності до вихідних умов. Суб'єкт може перебувати під спостереженням щотижня, поки неврологічна токсичність не розв'яжеться. У деяких випадках лікування припиняють на строк до З тижнів (21 день).
Наприклад, у деяких випадках суб'єкт проходить неврологічне обстеження, якщо він бо відчуває неврологічну токсичність 21 ступеня важкості, таку як неврологічна токсичність 1 ступеня важкості, яка пов'язана або є ранньою ознакою полірадикуліту (наприклад, висхідна втрата чутливості (двостороння) та/або моторна слабість). У деяких випадках, якщо суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 21 ступеня важкості (наприклад, полірадикуліт або СВ5 1 ступеня важкості), лікування із застосуванням АОС відновляють після дозволу токсичності до вихідних умов. Суб'єкт може перебувати під спостереженням щотижня, поки неврологічна токсичність не виявиться.
У деяких випадках, якщо суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 22 ступеня важкості (наприклад, полірадикуліт або ЗВ5 2 ступеня важкості), лікування із застосуванням АОС остаточно припиняють.
У деяких випадках визначають, що суб'єкт не підходить для лікування із застосуванням
АБС, якщо він має, недавно мав або мав в анамнезі інфекцію, викликану патогеном, який може бути асоційований з неврологічним і/або пов'язаним з імунітетом захворюванням. Приклади таких патогенів включають НЗМ1, НЗМ2, МАМ, ЕВМ, СММУ, кір, грип А, вірус Зіка, вірус Чікунгунья,
Мусоріахта рпештопіа, Сатруїіобасгіег |єЇипі або ентеровірус Юб68.
У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують, припиняють або остаточно припиняють, якщо суб'єкт відчуває, має або заразився інфекцією, викликаною патогеном, який може бути асоційований з неврологічним і/або пов'язаним з імунітетом захворюванням.
Приклади таких патогенів включають НОМІ1, НЗМ2, МАМ, ЕВУ, СМУ, кір, грип А, вірус Зіка, вірус
Чікунгунья, Мусоріазта рпештопіа, Сатруїобрасіег ієїнпі або ентеровірус 068. У деяких випадках лікування із застосуванням АЮС припиняють на строк щонайменше 4 тижня після дозволу симптомів інфекції.
Приклади пов'язаних з імунітетом захворювань включають ревматоїдний артрит, системний прогресуючий склероз |склеродермію)|, системну червону вовчанку, синдром Шегрена, аутоїмунний васкуліт |наприклад, гранулематоз Вегенера|.
У деяких випадках лікування із застосуванням АОС зменшують, припиняють або остаточно припиняють, якщо суб'єкт відчуває різні види автоїмунної токсичності 21 ступеня важкості (наприклад, ендокринопатії).
Зразки
Зразок може містити або може походити з: деякої кількості крові; деякої кількості сироватки,
Зо що походить з крові суб'єкта, яка може містити рідку частину крові, отриману після видалення фібринового згустку та клітин крові; деякої кількості соку підшлункової залози або рідини зі спинномозкової пункції; зразка тканини або біопсії; або клітин, виділених у зазначеного суб'єкта.
Зразок може бути взятий з будь-якої тканини або рідини організму. У певних випадках зразок може включати або може походити зі зразка тканини, біопсії, резекції або виділених клітин від зазначеного суб'єкта.
У певних випадках зразок являє собою зразок тканини. Зразок може являти собою зразок пухлинної тканини, такої як ракова пухлинна тканина. Зразок міг бути отриманий за допомогою біопсії пухлини. У деяких випадках зразок являє собою зразок лімфоїдної тканини, такої як зразок лімфоїдного ураження або біопсія лімфатичного вузла. У деяких випадках зразок являє собою біопсію шкіри.
У деяких випадках зразок беруть з рідини організму, більше переважно з тієї, яка циркулює за всім організмом. Відповідно, зразок може являти собою зразок крові або зразок лімфи. У деяких випадках зразок являє собою зразок сечі або зразок слини.
У деяких випадках зразок являє собою зразок крові або зразок, що походить з крові. Зразок, що походить з крові, може являти собою відібрану фракцію крові суб'єкта, наприклад, відібрану фракцію, що містить клітини, або фракцію плазми або сироватки.
Відібрана фракція, що містить клітини, може містити типи клітин, що представляють інтерес, які можуть включати білі клітини крові (БКК), зокрема, мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) та/або гранулоцити, та/або червоні клітини крові (ЧКК). Відповідно, способи згідно з даним винаходом можуть включати виявлення поліпептиду СО19 або нуклеїнової кислоти в крові, у білих клітинах крові, мононуклеарних клітинах периферичної крові, гранулоцитах і/або червоних клітинах крові.
Зразок може бути свіжим або архівним. Наприклад, архівна тканина може бути отримана при першому діагнозі суб'єкта або з біопсії при рецидиві. У певних випадках зразок являє собою свіжу біопсію.
Статус суб'єкта
Суб'єкт може являти собою тварину, ссавця, плацентарного ссавця, сумчастого (наприклад, кенгуру, вомбата), однопрохідну тварину (наприклад, качкодзьоба), гризуна (наприклад, морську свинку, хом'яка, пацюка, мишу), представника мишачих (наприклад, мишу), бо зайцеподібного (наприклад, кролика), пернатого (наприклад, птаха), представника собачих
(наприклад, собаку), представника котячих (наприклад, кішку), представника кінських (наприклад, коня), свиноподібного (наприклад, свиню), представника овечих (наприклад, вівцю), представника бичачих (наприклад, корову), примата, мавпоподібного (наприклад, мавпу або людиноподібну мавпу), мавпу (наприклад, мавпу, павіана), людиноподібну мавпу (наприклад, горилу, шимпанзе, орангутана, гібона) або людину.
Крім того, суб'єкт може мати будь-яку з його форм розвитку, наприклад, плід. Згідно з одним переважним варіантом реалізації даного винаходу суб'єкт являє собою людину. Терміни "суб'єкт", "пацієнт" й "Індивідуум" використовуються у даній заявці взаємозамінно.
У деяких випадках, розкритих у даній заявці, суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку раку. У деяких випадках, розкритих у даній заявці, у суб'єкта вже діагностований рак.
Суб'єкт може мати, може мати підозру на, могло бути виявлено, що він підданий ризику розвитку або в нього могла бути діагностована лімфома, така як неходжкінська лімфома, включаючи дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому (ЕМ), лімфому з клітин мантійної зони (МСІ), хронічну лімфоцитарну лімфому (ХЛЛ), мікроглобулінемію Вальденстрема, лімфому Беркітта та В-клітинну лімфому з клітин крайової зони (М2ВІ) Таких суб'єктів переважно лікують із застосуванням схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, яка розкрита в даній заявці.
Суб'єкт може мати, може мати підозру на, могло бути виявлено, що він підданий ризику розвитку або в нього міг бути діагностований лейкоз, такий як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ-м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ). ГРієЇдіпуд А., Наетаїйоіодіса. 2010 дап; 95(1): 8-12.
Таких суб'єктів переважно лікують із застосуванням схеми фракціонованого дозування, яка розкрита в даній заявці.
У деяких випадках у суб'єкта діагностований солідний рак, що містить СО19» експресуючі інфільтруючі Т-клітини.
Суб'єкт може проходити або пройшов терапевтичне лікування такого раку. Суб'єкт міг раніше одержувати АЮСх19 або не одержував його. У деяких випадках рак являє собою лейкоз
Зо або лімфому, включаючи неходжкінську лімфому.
Контролі
У деяких випадках експресію СО19 у суб'єкта порівнюють із цільовою експресією в контролі.
Контролі можна застосовувати для підтвердження правильності забарвлення та для виявлення експериментальних артефактів.
У деяких випадках контроль може являти собою еталонний зразок або еталонний набір даних. Еталон може являти собою зразок, який був отриманий раніше від суб'єкта з відомим ступенем придатності. Еталон може являти собою набір даних, отриманий в результаті аналізу еталонного зразка.
Контролі можуть являти собою позитивні контролі, в яких молекула-мішень, як відомо, присутня або експресується на високому рівні, або негативні контролі, в яких молекула-мішень, як відомо, відсутня або експресується на низькому рівні.
Контролі можуть являти собою зразки тканини, отримані від суб'єктів, які, як відомо, одержують користь від лікування. Тканина може бути того самого типу, як і випробовуваний зразок. Наприклад, зразок пухлинної тканини від суб'єкта можна порівнювати з контрольним зразком пухлинної тканини від суб'єкта, який, як відомо, підходить для лікування, такого як суб'єкт, який раніше відповів на лікування.
У деяких випадках контроль може являти собою зразок, отриманий від того самого суб'єкта, як і випробовуваний зразок, але з тканини, яка, як відомо, є здоровою. Таким чином, зразок ракової тканини від суб'єкта можна порівнювати зі зразком неракової тканини.
У деяких випадках контроль являє собою зразок культури клітин.
У деяких випадках випробовуваний зразок аналізують до інкубації з антитілом для визначення рівня фонового фарбування, властивого цьому зразку.
У деяких випадках застосовують контроль ізотипу. У контролях ізотипу застосовують антитіло того самого класу, як і цільове специфічне антитіло, але вони не вступають в імунні взаємодії зі зразком. Такі контролі можна застосовувати для того щоб відрізнити неспецифічні взаємодії цільового специфічного антитіла.
Способи можуть включати інтерпретацію морфології й імуногістохімії гематопатологом, щоб гарантувати точну інтерпретацію результатів випробування. Спосіб може включати підтвердження того, що профіль експресії корелює з очікуваним профілем. Наприклад, при бо аналізі величини експресії СО19 спосіб може включати підтвердження того, що у випробовуваному зразку експресія спостерігається у вигляді забарвлення мембрани з цитоплазматичним компонентом. Спосіб може включати підтвердження того, що співвідношення цільового сигналу та шуму вище граничного рівня, що дозволяє чітко розрізняти специфічні та неспецифічні фонові сигнали.
Способи лікування
У даній заявці термін "лікування", стосовно до лікування стану, зазвичай відноситься до лікування та терапії, будь то людини або тварини (наприклад, у ветеринарних додатках), в яких досягається деякий цільовий терапевтичний ефект, наприклад, інгібування прогресування стану, і включає зменшення швидкості прогресування, зупинку швидкості прогресування, регресію стану, поліпшення стану та лікування стану. Також включене лікування як профілактичний захід (тобто профілактика, запобігання).
У даній заявці термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" відноситься до такої кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або лікарської форми, що містить активну сполуку, яка ефективна для досягнення деякого цільового терапевтичного ефекту, відповідно до розумного співвідношення користь/ризик, при введенні відповідно до цільової схеми лікування. Зазвичай, якщо спосіб лікування описує застосування АОС, мається на увазі, що АОС застосовують у терапевтично ефективній кількості.
Фактична введена кількість, а також швидкість та тимчасова динаміка введення будуть залежати від характеру та ступеня важкості того, що лікують. Призначення лікування, наприклад, прийняття рішень про дозування, входить в обов'язки лікарів загальної практики й інших лікарів. Суб'єкт міг пройти випробування, щоб визначити, чи підходить він для одержання лікування у відповідності зі способами, розкритими в даній заявці. Спосіб лікування може включати етап визначення того, чи підходить суб'єкт для лікування із застосуванням способу, розкритого в даній заявці.
Аналогічним чином, у даній заявці термін "профілактично ефективна кількість" відноситься до такої кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або лікарської форми, що містить активну сполуку, яка ефективна для досягнення деякого цільового профілактичного ефекту, відповідно до розумного співвідношення користь/ризик, при введенні відповідно до цільової схеми лікування.
Зо У даній заявці розкриті способи терапії. Також запропонований спосіб лікування, що включає введення суб'єкту, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості АОС у схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
АС може містити антитіло до СО19. Антитіло до СО19 може являти собою антитіло
КВ4м1.2. АОС може містити лікарський засіб, який являє собою димер ПБД. АОС може являти собою АС до СО19 і, зокрема, Адсх19. АЮС може являти собою АОС, розкритий в
МО2014/057117.
Лікування може включати введення АЮС окремо або в додатковій комбінації з іншими засобами лікування, або одночасно, або послідовно, залежно від стану, що підлягає лікуванню.
При послідовному введенні у деяких випадках АОС вводять до іншого лікування; для інших випадків АЮС вводять після іншого лікування. Приклади способів лікування та терапії включають, але не обмежуються ними, хіміотерапію (введення активних агентів, включаючи, наприклад, лікарські засоби, такі як хіміотерапевтичні засоби); імунотерапію; хірургічне втручання; та променеву терапію. "Хіміотерапевтичний агент" являє собою хімічну сполуку, яку можна застосовувати в лікуванні раку, незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними: алкілуючі агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди, що блокують мітотичне веретено, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, антитіла, фотосенсибілізатори й інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні агенти включають сполуки, що використовуються в "націленій терапії", імуно-онкологічні лікарські засоби, такі як інгібітори контрольної точки, і звичайну хіміотерапію.
Приклади хіміотерапевтичних агентів включають: леналідомід (ревлімід?, СеїЇдепе), вориностат (золінза?, МегсКк), панобіностат (фаридак?, Момагії5), моцетиностат (МОСОО103), еверолімус (зортрес?, цертикане, Момагіїз), бендамустин (треакісимУ, рибомустин?У, левакт", треанда?, Мипаірпагта Іпіегпайопаї), ерлотиніб (тарцева?", Сепепіесп/О5І Ріпапт.), доцетаксел (таксотере, Запоїі-Амепіїв), 5-БО (фторурацил, 5-фторурацил, Ме САБ 51-21-8), гемцитабін (гемзаре, І Шу), РО-0325901 (Мо САЗ 391210-10-9, Ріїгег), цисплатин (цис-діамін, дихлорплатина (І), Мо САЗ 15663-27-1), карбоплатин (Мо СА5 41575-94-4), паклітаксел (таксоле, ВгівіоІ-Муегв5 зЗдцірб Опсоіоду, Прінстон, Нью-Джерсі, США), трастузумаб (герцептин?У, Сепепієсп), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабіцикло|4.3.Ф|нона-2,7,9-триєн-9-карбоксамід, Мо 60 СА5 85622-93-1, темодар-, темодале, Зспегіпд Ріошдй), тамоксифен ((2)-2-(4-(1,2-дифенілбут-1-
еніл)уфенокси|-М,М-диметилетанамін, нолвадекс?, істубал?У, валодекс?) і доксорубіцин (адріаміцине), АКІі-1/2, НРРО і рапаміцин.
Інші приклади хіміотерапевтичних агентів включають: оксаліплатин (елоксатин-У, 5апоїї), бортезоміб (велкейд?, МіІШеппішт РнНагт.), сутент (сунітинібб, 5011248, Ріїгег), летрозол (фемара?є, Момагій5), іматиніб мезилат (глівек?, Момапйів), ХІ-518 (інгібітор МекК, Ехеїїхі5, УМО 2007/044515), АВНУ-886 (інгібітор Мек, А2О6244, Агтау ВіоРпагта, Авіга 7епеса), ЗЕ-1126 (інгібітор РІЗК, Зетаїоге Рпагтасецшійса!5), ВЕ2-235 (інгібітор РІЗК, Момагіїв), ХІ-147 (інгібітор
РІЗК, Емхеїїхії), РТК787/2К 222584 (Момапів), фулвестрант (фазлодекс?, Авіга7/епеса), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, рапамун-, умуеїй), лапатиніб (тайкерб?У а5зК5Ь72016, Сіах-Зтійй Кіїпе), лонафарніб (сарасар м, СН 66336, Зспегіпу Ріоцді), сорафеніб (нексавар?, ВАУ43-9006, Вауег І абз), гефітиніб (іресса?є, Авіга7епеса), іринотекан (камптосаре,
СРТ-11 Ріїйгег), типіфарніб (зарнестра"м, УОопп5зопаопп5оп), абраксан'м (без кремофору), альбумін-модифіковані склади наночастинок паклітакселу (Атегісап РПпагтасеціїса! Рагіпегв,
Зспаштрбего, Іллінойс, США), вандетаніб (гІММ, 206474, зактима?, Авзіга/епеса), хлорамбуцил,
АС1478, АС1571 (50 0 5271; Бидеп), темсиролімус (торизел?У, Умуеїй), пазопаніб (СіахобтійКіїпе), канфосфамід (телцита?, Теїїк), тіотепа та циклосфосфамід (цитоксане, неосар-); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфамід, триетилентіофосфамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема, булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КМУ-2189 ї СВ1-ТМІ1); елейтеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотні іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедиінові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма-1І, каліхеаміцин-омега!! (Апдем/ Спет. Іпі. Еа. ЕпоїІ. (1994) 33:183-186); динеміцин,
Зо динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також хромофорну частину неокарциностатину та родинні хромофори хромопротеїнових енедиінових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5- оксо-І -сорлейцин, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2- піролінодоксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-Е)У); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функції надниркових залоз, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; заповнювач фолієвої кислоти, такий як фролінова кислота; ацеглатон; глікозид альдофосфаміду; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; ацетат еліптинію; епотилон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідайнін; майтанзиноїди, такі як майтанзин й ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лосоксантрон; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РОКФ (ОН
Маїшта! Ргодисі5, Юджин, Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриетиламін; трихотецени (зокрема, токсин Т- 2, веракурин А, роридин А й ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ара-С"); циклофосфамід; тіотепа; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (навельбін"); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (кселода?, Коспе); ібандронат;
СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-якого з вищезгаданих. Можна застосовувати комбінації агентів, такі як СНР (доксорубіцин, преднізон, циклофосфамід) або СНОР (доксорубіцин, преднізон, циклофосфамід, вінкристин).
У визначення "хіміотерапевтичний агент" також включені: () протигормональні агенти, функція яких полягає в регуляції або інгібуванні дії гормону на пухлині, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи нолвадексе; цитрат тамоксифену), ралоксифен, дролоксифен, 4- гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон і фарестон? (цитрат тореміфіну); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, яка регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, такі як, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегасе? (ацетат мегестролу), аромазин? (екземестан; Ріїгег), форместаніє, фадрозол, ривісоре (ворозол), фемара? (летрозол; Момагіївх) й аримідекс? (анастрозол; Абвіга/епеса); (її) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (1,3-діоксолан-нуклеозидний аналог цитозину); (ім) інгібітори протеїнкінази, такі як інгібітори МЕК (МО 2007/044515); (м) інгібітори ліпідкінази; (мі) антисенсові олігонуклеотиди, зокрема, ті, які інгібують експресію генів у сигнальних шляхах, що беруть участь в аберантній проліферації клітин, наприклад, РКС-альфа, Раї і Н-Кав, такі як облімерсен (генасенс-, Сепіа
Іпс.); (мі) рибозими, такі як інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, ангіозим?) й інгібітори експресії
НЕК2; (мії) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, аловектин-, лейвектин? і ваксиде; пролейкін? пі -2; інгібітори топоізомерази 1, такі як люртотекане; абарелікс? "тВН; (їх) антиангіогенні агенти, такі як бевацизумаб (авастин-", Сепепіесі)); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-якого з вищезгаданих.
У визначення "хіміотерапевтичний агент" також включені терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (кампат), бевацизумаб (авастин?, Сепепіесі); цетуксимаб (ербітукс?, Ітсіопе); панітумумаб (вектибікс?, Атдеп), ритуксимаб (ритуксан-, Сепепіесп/Віодеп Ідес), офатумумаб (арзерра?, СО5К), пертузумаб (перджета"М, омнітарг"М, 204, Сепепіесі), трастузумаб (герцептин"У, Сепепіеєсі), тозитумомаб (бексар, Согіхіа), МОХ-060 (Медагех) і кон'югат антитіло- лікарський засіб, гемтузумаб озогаміцин (мілотарг?, Уууеїйн).
Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом в якості хіміотерапевтичних агентів у комбінації з кон'югатами згідно 3 даним винаходом включають:
Зо алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінейзумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукузитузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб, ніволумаб, пембролізумаб, дурвалумаб і візилізумаб.
У деяких випадках, зокрема, АОС вводять суб'єктам в комбінації зі стероїдом, ібрутнібом, дурвуламабом, ритуксимабом і/або цитарабіном.
Комбінація зі стероїдами
При розробці схем дозування АОС, описаних у даній заявці, було виявлено, що введення стероїдів, таких як дексаметазон, зменшує частоту та/або ступінь важкості симптому токсичності, про який повідомляють суб'єкти.
Відповідно, згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу АОС вводять у комбінації зі стероїдом, таким як дексаметазон.
Переважно стероїд являє собою дексаметазон. Інші підходящі стероїди належать до класів кортикостероїдів, таким як глюкокортикоїди. Приклади глюкокортикоїдів включають кортизол (гідрокортизон), кортизон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, ацетат флудрокортизону й ацетат дезоксикортикостерону.
Конкретно передбачені варіанти реалізації в яких СО19-АЮОС вводять в комбінації зі стероїдом, таким як дексаметазон. Переважно першу дозу стероїду вводять до введення СО19-
АОС, наприклад, щонайменше за 2 години до введення АОС. Додаткова доза стероїду, такого як дексаметазон, може бути введена суб'єкту наступного дня після введення АОС.
Необов'язково інша додаткова доза стероїду, такого як дексаметазон, може бути введена суб'єкту за день до введення АОС.
Стероїд може бути введений до введення АЮС, наприклад, щонайменше за 2 години, 60 щонайменше 6 годин, щонайменше 12 годин або за день до введення АОС.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу першу дозу стероїду вводять за день до введення АЮС. Друга доза стероїду потім може бути введена в день введення АОС, переважно до введення АОС, наприклад, щонайменше за 2 години до введення АОС. Третя доза стероїду потім може бути введена наступного дня після введення АЮС. У схемах дозування, що включають більше одного введення АЮС на цикл лікування (наприклад, схеми фракціонованого дозування), стероїд переважно вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу першу дозу стероїду вводять у день уведення АОС, переважно до введення АОС, наприклад, щонайменше за 2 години до введення
АС. Друга доза стероїду потім може бути введена наступного дня після введення АОС. У схемах дозування, що включають більше одного введення АОС на цикл лікування (наприклад, схеми фракціонованого дозування), стероїд переважно вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування.
Стероїд може бути введений за допомогою будь-якого способу, відомого в даній області техніки, такого як пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенна, внутрішньом'язова або інтратекальна ін'єкція), інгаляційний або місцевий. Переважно стероїд вводять перорально.
Стероїд може бути введений у ряді схем дозування. Наприклад, доза стероїду, що підлягає введенню на добу, може бути введена у вигляді однократної дози, двох часткових доз, трьох часткових доз або більше ніж трьох часткових доз. Переважно часткові дози мають однаковий розмір. Переважно дозу стероїду, що підлягає введенню на добу, вводять у вигляді двох рівні часткові доз.
Кожна доза стероїду може становити 1 мг, 2 мг, З мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 14 мг, 16 мг, 18 мг, 20 мг, 22 мг, 24 мг, 26 мг, 28 мг або 30 мг.
Кожна часткова доза стероїду може становити 1 мг, 2 мг, З мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг або 15 мг.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу дексаметазон вводять перорально у вигляді 4 мг два рази на добу: (ї) за день до введення АОС, (ії) у день введення АОС, і (ії) наступного дня після введення АОС. Стероїд вводять у комбінації з АОС, введеним тільки в 1 тиждень, в 1 день кожного циклу, незалежно від графіка лікування АОС.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу дексаметазон вводять перорально у вигляді 4 мг два рази на добу: (ї) у день введення АОС, щонайменше за 2 години до АОС, і (ії) наступного дня після введення АОС. Стероїд вводять у комбінації з АОС, введеним тільки в 1 тиждень, в 1 день кожного циклу, незалежно від графіка лікування АОС.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу дексаметазон вводять перорально у вигляді 8 мг два рази на добу: () за день до введення АОС, (ії) у день введення АОС, переважно щонайменше за 2 години до АОС, і (ії) наступного дня після введення АОС. Стероїд вводять у комбінації з АОС, введеним тільки в 1 тиждень, в 1 день кожного циклу, незалежно від графіка лікування АОС.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу дексаметазон вводять перорально у вигляді 8 мг два рази на добу: (ї) у день введення АОС, переважно щонайменше за 2 години до АОС, і (ії) наступного дня після введення АОС. Стероїд вводять у комбінації з АОС, введеним тільки в 1 тиждень, в 1 день кожного циклу, незалежно від графіка лікування АОС.
Дексаметазон: () Мо САБ(50-02-2 (див. пПЕр:/Лимлу. саз.огу/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсев/адвз) (ії) Унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ!) (75517390. (див. пЕр:/млум таа.дом/Рогіпаизігу/Оагаєіапаагазх/ЗиретапсекКедізігайопзузіет-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ЮМП/деташй піт) (ії) Назва за ІОРАС (85, 98, 105, 115, 135, 145, 168, 178)-9-фторо-11,17-дигідрокси-17-(2-гідроксиацетил)- 10,13,16-триметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-3-он (м) Структура
Зо он о но ахоН 20, о
Комбінація з ібрутинібом
Передбачене введення СО19-АЮОС у комбінації з ібрутинібом, зокрема, у варіантах реалізації, в яких проліферативне порушення являє собою лімфому.
Ібрутиніб може бути введений суб'єкту до, одночасно або після СО19-АЮС. Переважно
Ср19-АОС й ібрутиніб вводять одночасно. Наприклад, у деяких випадках введення ібрутинібу починають в 1 день 1 циклу лікування схеми дозування СО19-АОС, описаної в даній заявці.
При введенні в комбінації з ібрутинібом СО19-АЮС переважно вводять у схемі дозування, що складається з двох циклів лікування ОЗУМ (одна доза кожні З тижні). Переважно доза, що вводиться в кожному із двох циклів лікування, є однаковою. Згідно з іншим варіантом друга доза може являти собою зменшену дозу; іншими словами, схема дозування може являти собою схему зі зменшенням дози, визначену в даній заявці.
При введенні в комбінації з ібрутинібом початкова доза може становити приблизно 60 мкг/кг, приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу при введенні в комбінації з ібрутинібом початкова доза
Ср19-АОС може становити від приблизно 140 до 160 мкг/кг.
У деяких випадках СЮО19-А0С й ібрутиніб вводять послідовно. Наприклад, у деяких випадках введення ібрутинібу починають після завершення лікування СО19-АЮС.
У деяких випадках введення ібрутинібу припиняють по завершенню лікування СО19-АЮС.
Однак, як правило, введення ібрутинібу триває після завершення лікування СО19-АОС. У деяких випадках введення ібрутинібу триває до 1 року після завершення лікування СО19-АЮС.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає СЕ після первинного лікування комбінацією СО19-АОС й ібрутинібу, як правило, суб'єкту не вводять додатковий СЮО19-АЮС. У цих випадках введення іорутинібу, як правило, триває до 1 року після завершення лікування СО19-АЮС.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає ЗО або РЕ після первинного лікування комбінацією
СОр19-АОС й ібрутинібу, суб'єкту може бути введений додатковий СО19-АОС. У цих випадках введення ібрутинібу, як правило, триває після первинного лікування комбінацією СО19-АЮС й іорутинібу. Якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення первинного лікування
Ср19-А0С, суб'єкту може бути введений додатковий СО19-АОС.
Додатковий СО19-АЮС може бути введений у схемі дозування, що складається з двох циклів лікування СЗУМ. Переважно доза, що вводиться в кожному з двох циклів лікування, є однаковою. Згідно з іншим варіантом друга доза може являти собою зменшену дозу; іншими словами, схема дозування може являти собою схему зі зменшенням дози, визначену в даній заявці. Як правило, додатковий СЮО19-АОС вводять у комбінації з лікуванням ібрутинібом.
Ібрутиніб може бути введений у схемі дозування 00 (одна доза на добу); іншими словами, іорутиніб може бути введений один раз на добу. Переважно доза ібрутинібу, що вводиться, становить від приблизно 550 до 570 мг/доба, наприклад, приблизно 560 мг/доба. Зменшені добові дози становлять приблизно 420 мг/доба та приблизно 280 мг/доба; зменшені дози можуть бути введені, якщо, наприклад, суб'єкт проявляє токсичність, пов'язану з лікуванням.
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з ібрутинібом, суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностований рак, такий як неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (ПІ ВСІ) або лімфома з клітин мантійної зони (МСГ).
Ібрутиніб (імбрувіка): () Ме СА5-2936563-96-1 (див. пПЕр:/Лимлу. саз.огу/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсез/адвз) (і) Унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ) - 1 х 700О504УХ («(див. пЕруЛлимли да. дом/Еопіпаизігу/Оаїаєтапаагаз/зирзаїапсеВедівіганйопоузівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ЮМП/деташй піт)
(ії) Назва за ІРАС-»1-(З3А)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1- іл|Іпіперидин-1-іл|проп-2-ен-1-он (м) Структура -»
М -х
НА М
М и
ХОМ, ж о
М
Комбінація з дурвалумабом
Передбачене введення СО19-АЮС у комбінації з дурвалумабом, зокрема, у варіантах реалізації, в яких проліферативне порушення являє собою лімфому.
Дурвалумаб може бути введений суб'єкту до, одночасно або після СО19-АОС. Переважно
Ср19-АОС і дурвалумаб вводять одночасно; іншими словами, СО19-АОС і дурвалумаб вводять як частину того самого циклу лікування. У деяких випадках СО19-АБС і дурвалумаб не вводять у той самий день циклу лікування. Наприклад, у деяких випадках СЮО19-АОС вводять в 1 день циклу лікування, а дурвалумаб вводять на 8 день циклу лікування.
При введенні в комбінації з дурвалумабом СО19-АОС переважно вводять у схемі дозування, що складається з двох циклів лікування ОЗУУ. Переважно доза СО19-АЮС, що вводиться в кожному із двох циклів лікування, є однаковою. Згідно з іншим варіантом друга доза може являти собою зменшену дозу; іншими словами, схема дозування може являти собою схему зі зменшенням дози, визначену в даній заявці.
При введенні в комбінації з СО19-АЮОС дурвалумаб переважно вводять у схемі дозування
ОЗМУ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза дурвалумабу, що вводиться, становить від приблизно 1400 до 1600 мг. Доза дурвалумабу, що вводиться, переважно становить 1500 мг.
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з дурвалумабом, початкова доза становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу при введенні в комбінації з дурвалумабом початкова доза СЮО19-АОС може становити від приблизно 140 до 160 мкг/кг.
У деяких випадках СО19-АЮС і дурвалумаб вводять послідовно. Наприклад, у деяких випадках введення дурвалумабу починають після завершення лікування СО19-АОО.
У деяких випадках введення дурвалумабу припиняють по завершенню лікування СО19-АЮС.
Однак, як правило, введення дурвалумабу триває після завершення лікування СО19-АОС. У
Зо деяких випадках введення дурвалумабу триває до 1 року після завершення лікування СО19-
Ар.
При введенні після завершення лікування СО19-АЮОС дурвалумаб переважно вводять у схемі дозування (4МуУ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза дурвалумабу, що вводиться, становить від приблизно 1400 до 1600 мг. доза дурвалумабу, що вводиться, переважно становить 1500 мг.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає СЕ після первинного лікування комбінацією СО19-АОС і дурвалумабу, як правило, суб'єкту не вводять додатковий СО19-АОС. У цих випадках введення дурвалумабу, як правило, триває до 1 року після завершення лікування СО19-АОО.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає 50 або РЕ після первісного лікування комбінацією
СОр19-АБС і дурвалумабу, суб'єкту може бути введений додатковий СО19-АЮС. У цих випадках введення дурвалумабу, як правило, триває після первинного лікування комбінацією СО19-АОС і дурвалумабу. Якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення первинного лікування СЮО19-АОС, суб'єкту може бути введений додатковий СЮО19-АОС.
Додатковий СО19-АЮС може бути введений у схемі дозування, що складається з двох циклів лікування СЗУМ. Переважно доза, що вводиться в кожному з двох циклів лікування, є однаковою. Згідно з іншим варіантом друга доза може являти собою зменшену дозу; іншими словами, схема дозування може являти собою схему зі зменшенням дози, визначену в даній заявці. Як правило, додатковий СЮО19-АОС вводять у комбінації з лікуванням дурвалумабом.
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з дурвалумабом, суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностований рак, такий як неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (ПІ ВСІ), лімфома з клітин мантійної зони (МСГ) або фолікулярна лімфома (ЕМ).
Дурвалумаб/МЕОІ4736: () Ме СА5 -» 1428935-60-7 (див. пПЕр:/Лимлу. саз.огу/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсез/адвз) (і) Унікальний ідентифікатор інгредієнта (МІ) -» 28 х 28 х 9ОКМ (див. пЕруЛлимли да. дом/Еопіпаизігу/Оаїаєтапаагаз/зиреїапсеВедівігайопоувівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ЮМП/деташй піт) (ії) послідовність МН
ЕМОЇ МЕЗО МОРО,БІ ВІ БСААЗОЕТЕЗА УМ МЗУУУВОАРОаКаї ЕМУМАМІКОВИаЗЕКУМУО
ЗУКОаВЕТІЗАОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВЕССХУГСЕГ АЕРО УМ СОСТІ МТУ (ім) послідовність МІ.
ЕІММГТО5РИТІ ЗІ ЗРОЕВАТІ БСВАЗОВУЗЗОЗМУ АМУООКРИООАРА ІМОАЗЗААТИІРОВЕЗа
Зазатов т ТІВ ЕРЕОЕАУУУСООМИаБІ РУТРаОСТКУБЇїІК
Комбінація з ритуксимабом
Передбачене введення СО19-АЮС у комбінації з ритуксимабом, зокрема, у варіантах реалізації, в яких проліферативне порушення являє собою лімфому.
Ритуксимаб може бути введений суб'єкту до, одночасно або після СО19-АОС. Переважно
Ср19-АЮОС та ритуксимаб вводять одночасно. Наприклад, у деяких випадках введення ритуксимабу й СО19-АЮС починають в 1 день 1 циклу лікування описаної схеми дозування
СО19-АрС.
У деяких випадках СО19-АЮС і ритуксимаб вводять послідовно. Наприклад, у деяких випадках введення ритуксимабу починають після завершення лікування СО19-АОО.
Ритуксимаб може бути введений у схемі дозування ОЗУМУ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза ритуксимабу, що вводиться, становить від 325 до 425 мг/м.
Переважно доза ритуксимабу, що вводиться, становить 375 мг/м2.
Переважно в тих випадках, коли СО19-АОС вводять в комбінації з ритуксимабом, початкова
Зо доза становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу при введенні в комбінації з ритуксимабом початкова доза СО19-АОС може становити від приблизно 140 до 160 мкг/кг.
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з ритуксимабом, суб'єкт має або має підозру, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностований рак, такий як неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (ПІ ВСІ).
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з ритуксимабом, суб'єкт може проходити або міг пройти лікування ритуксимабом. У деяких випадках індивідуум може бути рефрактерним до лікування (або подальшому лікуванню) ритуксимабом. У варіантах реалізації, в яких індивідуум проходить або пройшов лікування ритуксимабом, АОС до СО19 може бути введений у комбінації з ритуксимабом або без безперервного введення ритуксимабу.
Ритуксимаб: () Мо САЗ (174722-31-7 (див. пПЕр:/Лимлу. саз.огу/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсез/адвз) (ії) Посилання Огидбапк -» 0800073 (див. Пере: /Лимлму.агидбапк.сса/) (ії Унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ!) - 4Б4 х 425х506 (див. пЕруЛлимли да. дом/Еопіпаизігу/Оатаєіапаагаз/зиреїапсеВедівігайопоувівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ЮМП/деташй піт) (м) Послідовність важкого ланцюга:
ОМОГ ООРСОАЕЇ МКРОАЗУКМЗСКАБахТЕТЗУММНУУКОТРОИаВаИа ЕМІСАІМРОаМИ ЮТЗУМОК
ЕКОКАТІ ТАОКЗ5ЗЗТАМУМОЇ 551 Т5ЕОБАУУУСАВЗТУУС,армимЕМУМмаАатТТтУТуУЗААВТКаРБМ
ЕРГАРБЗКОТЗСОаСТААГасСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МСА Та МНТЕРАМІ О55О01 51 55 ТУРБО
ГатоТгМміСМУМнНкКРЗМТКМОККАЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇЇ аРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СУУМОУЗНЕОРЕУКЕММУ УМрамЕМУМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУВМ
КАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕІОРРЕЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕМЖМЕЗМИООРЕММУКТ
ТРРМ ОБравзЕРСУЗКІ ТМОКЗАУМООСММЕ5СЗУМНЕАЇНМНУТОКБІ І 5РИаК
Послідовність легкого ланцюга:
ОЇМІ БО5РАЇЇ 5БАБРОЕКУТМТСВАБЗОЗЗУЗМІНМ ЕООКРИабЗЗРКРУЛМАТОМІ АБСУМРУВЕЗОВа 60 ЗатТ5У5І ТІЗАМЕАЕСААТУМСОСМТ5МРРТРаИааИткІ ЕІКАТМААРЗУРІРРРБЗОЕОЇ КЗатАБУМО
ГЕММЕМРАЕАКМОМКМОМА! О5аМЗОЕЗУМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОС
І 55РУТКЗЕМАИаЕС
Комбінація з цитарабіном
Передбачено введення СО19-АЮС у комбінації з цитарабіном, зокрема, у варіантах реалізації, в яких проліферативне порушення являє собою лімфому.
Цитарабін може бути введений суб'єкту до, одночасно або після СО19-АОС. Переважно
Ср19-АОС та цитарабін вводять одночасно.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу СО19-АЮС вводять у схемі
ОЗУМ, переважно в 2 день циклу лікування. Переважно СО19-АОС вводять у початковій дозі протягом 2 циклів лікування й у зменшених дозах, що становлять 50 90 від початкової дози, у наступних циклах. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг, а зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг. Переважно початкова доза становить приблизно 150 мкг/кг, а зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу цитарабін вводять у схемі
ОЗМУ, переважно у вигляді 5 часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу. Переважно цитарабін вводять у вигляді 5 рівних часткових доз.
Часткова доза може становити приблизно 100 мг/м-, приблизно 200 мг/м, приблизно 300 мг/м? або приблизно 400 мг/м".
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з цитарабіном, суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностований рак, такий як неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (ПІ ВСІ).
Цитарабін: () Мо СА5 -» 147-94-4 (див. пПЕер:/Лумли.саз.огд/сопіепі/спетіса!-5иретапсев/авдвз) (і) Унікальний ідентифікатор інгредієнта (МІ) -» 04079А1К02 (див. пЕр:/Лумлм тда.дом/
Еогіпаивзігу/Оаіабіапаагаз/зиЬвтапсе Недівзігайопоувівт-ОпідпоеІпдгедіепНаєепійемМП/аєташі піт) (ії) Назва за ІОРАС: 4-аміно-1-(2В, 35, 48, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)оксолан-2- іл|Іпіримідин-2-он
Зо (м) Структура-» о
М у о М -- єр но он
Комбінація з цитарабіном і ритуксимабом
Передбачено введення СО19-АОС у комбінації із цитарабіном і ритуксимабом, зокрема, у варіантах реалізації, в яких проліферативне порушення являє собою лімфому.
Цитарабін і ритуксимаб можуть бути введені суб'єкту до, одночасно або після СЮО19-АОО.
Переважно СО19-АЮС, цитарабін і ритуксимаб вводять одночасно. Наприклад, у деяких випадках введення цитарабіну, ритуксимабу й СО19-АОС починають в 1 день 1 циклу лікування описаної схеми дозування СО19-АОС.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу ритуксимаб вводять у схемі
ОЗУМ, переважно в 1 день циклу лікування. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза ритуксимабу, що вводиться, становить від 325 до 425 мг/м7. Переважно доза ритуксимабу, що вводиться, становить 375 мг/м.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу СО19-АЮС вводять у схемі
ОЗУМ, переважно в 2 день циклу лікування. Переважно СО19-АОС вводять у початковій дозі протягом 2 циклів лікування й у зменшеній дозі, що становить 50 9о від початкової дози, у наступних циклах. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг, а зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг. Переважно початкова доза становить приблизно 150 мкг/кг, а зменшена доза становить приблизно 75 мкг/кг.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу цитарабін вводять у схемі
ОЗМУ, переважно у вигляді 5 часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу. Переважно цитарабін вводять у вигляді 5 рівних часткових доз.
Часткова доза може становити приблизно 100 мг/м-, приблизно 200 мг/м, приблизно 300 мг/м? або приблизно 400 мг/м".
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з ритуксимабом і цитарабіном, суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностований рак, такий як неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В- клітинна лімфома (І ВСІ).
У деяких випадках, коли СО19-АЮС вводять у комбінації з цитарабіном і ритуксимабом, суб'єкт може проходити або пройшов лікування ритуксимабом. У деяких випадках індивідуум може бути рефрактерним до лікування (або подальшому лікуванню) ритуксимабом. У варіантах реалізації, в яких індивідуум проходить або пройшов лікування ритуксимабом, АОС до СО19 може бути введений у комбінації з ритуксимабом або без безперервного введення ритуксимабу.
Конкретно передбачені варіанти реалізації в яких СО19-АЮС вводять в комбінації з діуретиком, таким як спіронолактон. Діуретик може бути введений суб'єктам, що одержують
СО19-АБС, які проявляють підвищення маси тіла, набряк або плевральний випіт.
Конкретно передбачені варіанти реалізації в яких СО19-АЮС вводять в комбінації з інтратекальним лікарським засобом для профілактики ЦНС.
Композиції відповідно до даного винаходу переважно являють собою фармацевтичні композиції. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу та для застосування відповідно до даного винаходу можуть містити, на додаток до активного інгредієнта, тобто сполуці-кон'югату, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцям у даній області техніки. Такі матеріали повинні бути нетоксичними та не повинні створювати перешкоди для ефективності активного інгредієнта.
Точний характер носія або іншого матеріалу буде залежати від шляху введення, який може бути пероральним або за допомогою ін'єкції, наприклад, шкірної, підшкірної або внутрішньовенної.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути у формі таблетки, капсули, порошку або рідини. Таблетка може містити твердий носій або ад'ювант. Рідкі фармацевтичні композиції зазвичай містять рідкий носій, такий як вода, нафтові, тваринні або рослинні олії, мінеральну олію або синтетичну олію. Може бути включений фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або іншого сахариду або гліколі, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Капсула може містити твердий носій, такий як желатин.
Для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції або ін'єкції в місце ураження активний
Зо інгредієнт буде у формі парентерально прийнятного водяного розчину, який не містить пірогени та має підходящий рн, ізотонічність та стабільність. Фахівці з відповідними навичками в даній області техніки здатні приготувати підходящі розчини, застосовуючи, наприклад, ізотонічні носії, такі як ін'єкція хлориду натрію, ін'єкція розчину Рінгера, ін'єкція розчину Рінгера з лактозою. При необхідності можуть бути включені консерванти, стабілізатори, буфери, антиоксиданти й/або інші добавки.
Дозування
Фахівець в даній області техніки зрозуміє, що підходящі дозування АОС і композицій, що містять ці активні елементи, можуть варіюватися в різних суб'єктів. Визначення оптимального дозування зазвичай буде включати компенсацію рівня терапевтичної користі з будь-яким ризиком або шкідливими побічними ефектами. Вибраний рівень дозування буде залежати від множини факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, активність конкретної сполуки, шлях введення, час введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/"або матеріали, що застосовуються в комбінації, ступінь важкості стану, а також вид, стать, вік, масу, стан, загальний стан здоров'я й анамнез суб'єкта. Кількість сполуки та шлях її введення будуть, в остаточному підсумку, залишені на розсуд лікаря, ветеринара або клініциста, незважаючи на те, що зазвичай дозування буде вибране для досягнення локальних концентрацій у місці дії, які дозволяють досягти цільового ефекту, не викликаючи істотних небезпечних або шкідливих побічних ефектів.
У певних аспектах дозування АЮС визначають на підставі експресії СО19 у зразку, отриманому від суб'єкта. Таким чином, рівень або локалізація експресії СО19 у зразку може вказувати на те, що потрібна більше висока або більше низька доза АОС. Наприклад, високий рівень експресії СО19 може вказувати на те, що підходящою буде більше висока доза АОС. У деяких випадках високий рівень експресії СО19 може вказувати на необхідність введення іншого агента на додаток до АОС. Наприклад, введення АОС у комбінації з хіміотерапевтичним агентом. Високий рівень експресії СО19 може вказувати на більш інтенсивну терапію.
У цілому доза кожної активної сполуки, що підходить, перебуває в діапазоні від приблизно 100 нг до приблизно 25 мг (більше типово від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мг) на кілограм маси тіла суб'єкта на добу. Якщо активна сполука являє собою сіль, складний ефір, амід, проліки або тому подібне, кількість, що вводиться, розраховують на підставі вихідної сполуки, і, бо таким чином, фактична маса, яка повинна бути застосована, пропорційно збільшується.
У деяких ситуаціях нормування дозування на підставі параметрів розміру тіла, таких як площа поверхні тіла (ВБА), дозволяє краще врахувати мінливість фармакокінетики АОС. між суб'єктами, таку як швидкість кліренсу, ніж нормування на підставі маси тіла. У цих ситуаціях розрахунок рівнів дозування із застосуванням параметрів розміру тіла забезпечує більше точне дозування.
Відповідно, у деяких аспектах дозу АОС, що вводиться суб'єкту, нормують до розміру тіла суб'єкта (тобто не до маси тіла суб'єкта). У деяких випадках дозу АОС, що вводиться суб'єкту, нормують до площі поверхні тіла суб'єкта (В5А). Переважно, дозування АОС нормують до ВЗА із застосуванням формули Дюбуа (розкритої, наприклад, в Ччхарапезе доигпаї ої Сіїіпіса! ОпсоЇоду,
Моїште 33, Івзце 6, 1 Уипе 2003, Радез5 309-313, пИрв://дої.ог9/10.1093/|со/пудо62).
Антитіла
У даній заявці термін "антитіло" використовується в самому широкому змісті та конкретно включає моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, димери, мультимери, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), інтактні антитіла (також описані як "повнорозмірні" антитіла) та фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють цільову біологічну активність, наприклад, здатність зв'язувати перший білок-мішень (МіПег еї а! (2003) дошг. ої Іттипоіоду 170:4854-4861). Антитіла можуть бути мишачими, людськими, гуманізованими, химерними або, що походять з інших видів, таких як кролик, коза, вівця, кінь та верблюд.
Антитіло являє собою білок, що виробляється імунною системою, який здатний розпізнавати та зв'язуватися з конкретним антигеном. (дапемау, С., Тгамегв5, Р., УМаїІрогі, М., ЗПІотепік (2001)
Ітітип-Віоіоду, 5 вид., Сагпапа Рибіїзпіпуо, Мем/ Могк). Антиген-мішень зазвичай має множину сайтів зв'язування, що також називаються епітопами, які розпізнаються областями, що визначають комплементарність (СОК), на множині антитіл. Кожне антитіло, яке специфічно зв'язується з одмінним епітопом, має одмінну структуру. Таким чином, один антиген може мати більше одного відповідного антитіла. Антитіло може містити повнорозмірну молекулу імуноглобуліну або імунологічно активну частину повнорозмірної молекули імуноглобуліну, тобто молекулу, яка містить антигензв'язуючий сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, що представляє інтерес, або його частину, причому такі мішені включають, але не обмежуються ними, ракову клітину або клітини, які виробляють аутоімунні антитіла, асоційовані
Зо з аутоїмунним захворюванням. Імуноглобулін може бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ЧЕ,
І9М, ІдО і ДА), класу (наприклад, ІДС, Ідс2, Іде, Ідс4, ІДА1 і ІдДАг) або підкласу або алотипу (наприклад, людський Сіті, 51т2, 51т3, не-51т1 (тобто будь-який алотип, крім с1т!|, с1іт17, с2т23, сЗт21, сЗт28, СЗті11, СЗт5, СЗт13, СЗт14, СЗт10, сЗті15, сЗті16, сЗтб, б3т24, с3т26, со3т27, А?т1!і, А?2т2, Кт!, Кт2 і Кт3) молекули імуноглобуліну.
Імуноглобуліни можуть походити з будь-яких видів, включаючи людину, мишу або кролика. "Фрагменти антитіла" містять частину повнорозмірного антитіла, зазвичай його антигензв'язуючу або варіабельну область. Приклади фрагментів антитіла включають фрагменти Рар, Раб, Е(аб')» і 5сЕм; діатіла; лінійні антитіла; фрагменти, що виробляються бібліотекою експресії Раб, антиїдіотипові (анти-І4) антитіла, СОК (область, що визначає комплементарність) й епітопзв'язуючі фрагменти будь-якого 3 вищевказаних, які імуноспецифічно зв'язуються з антигенами ракових клітин, вірусними антигенами або мікробними антигенами, одноланцюгові молекули антитіл; і поліспецифічні антитіла, утворені із фрагментів антитіл.
У даній заявці термін "моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, що становлять популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми у незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічними та спрямовані проти одного антигенного сайту. Крім того, на відміну від препаратів поліклональних антитіл, які включають різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло спрямоване проти однієї детермінанти на антигені. На додаток до їх специфічності перевага моноклональних антитіл полягає в тому, що їх можна синтезувати без забруднення іншими антитілами. Обставина "моноклональний" вказує на характеристику антитіла, як отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл, і вона не повинна бути витлумачена як потребуюча одержання антитіла яким-небудь конкретним способом. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути отримані методом гібридоми, вперше описаним КопПіег єї а! (1975) Майиге 256:495, або можуть бути отримані методами рекомбінантної
ДНК (див. 5 4816567). Моноклональні антитіла також можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл із застосуванням методик, описаних в Сіаскзхоп еї аї!. (1991) Майшиге, 352:624-628; Маїк5 еї а). (1991) 9. Мої. Віої!., 222:581-597, або із трансгенних мишей, що несуть повністю людську 60 імуноглобулінову систему (Гопрего (2008) Ситт. Оріпіоп 20(4):450-459).
Моноклональні антитіла у даній заявці конкретно включають "химерні" антитіла, в яких частина важкого та/або легкого ланцюгів ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що походять з конкретного виду або належать до конкретного класу або підкласу антитіл, тоді як інша частина ланцюга(ів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що походять з іншого виду або належать до іншого класу або підкласу антитіл, а також фрагментам таких антитіл, за умови, що вони проявляють цільову біологічну активність (05 4816567; і Моїтізоп еї а! (1984) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 81:6851-6855). Химерні антитіла включають "приматизовані" антитіла, що містять антигензв'язуючі послідовності варіабельного домену, що походять з примата, відмінного від людини (наприклад, мавпи Старого світу або людиноподібної мавпи), і послідовності константних областей людини.
У даній заявці "Інтактне антитіло" являє собою антитіло, що містить домени МІ. і МН, а також константний домен легкого ланцюга (СІ) і константні домени важкого ланцюга, СНІ, СНа2 і СНЗ.
Константні домени можуть являти собою константні домени з нативною послідовністю (наприклад, константні домени людини з нативною послідовністю) або з варіантом їх амінокислотної послідовності. Інтактне антитіло може мати одну або більше "ефекторних функцій", які відносяться до тих видів біологічної активності, які пов'язані з областю Ес (областю
Ес з нативною послідовністю або областю Ес з варіантом амінокислотної послідовності) антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіла включають зв'язування Са; комплементзалежну цитотоксичність; зв'язування з рецептором Ес; антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; і придушення рецепторів клітинної поверхні, таких як В- клітинний рецептор і ВСЕ.
Залежно від амінокислотної послідовності константного домена їх важких ланцюгів інтактні антитіла можна віднести до різних "класів". Існує п'ять основних класів інтактних антитіл: ІДА,
ІЧО, ІФ9Е, до і дм, і деякі з них можуть бути далі розділені на "підкласи" (ізотипи), наприклад,
ІЧО1, Ід52, ІдЗ, 1904, ІДА і ІДА2. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам антитіл, називаються а, б, є, у і М, відповідно. Структури субодиниць та тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі.
Короткий опис креслень
Далі будуть обговорюватися варіанти реалізації й експерименти, що ілюструють принципи даного винаходу, з посиланням на прикладені креслення, на яких:
Фігура 1.
Послідовності.
Фігура 2.
Підшкірна модель Катоз-е222 - ксенотрансплантат у мишей.
Фігура 3.
Модель інокуляції пухлинних клітин МАЇМ-6 - ксенотрансплантат у мишей.
Фігура 4.
Концентрації загального антитіла й АОСх19 залежно від часу, представлені для пацієнта та дози (1 цикл).
Даний винахід включає комбінацію описаних випадків і переважних ознак, за винятком випадків, коли така комбінація явно неприпустима або явно виключена.
Заголовки розділів, що використовуються у даній заявці, призначені тільки для організаційних цілей та не повинні бути витлумачені як такі, що обмежують описаний предмет винаходу.
Випадки та варіанти реалізації даного винаходу будуть далі проілюстровані за допомогою прикладу з посиланням на прикладені креслення. Інші випадки та варіанти реалізації будуть зрозумілі для фахівців у даній області техніки. Всі документи, згадані в тексті, включені у дану заявку за допомогою посилання.
За всім текстом опису, включаючи формулу винаходу, яка слідує далі, якщо контекст не потребує іншого, слід розуміти, що слово "містять" та варіанти, такі як "містить" і "що містить" мають на увазі включення зазначеного цілого числа або етапу або групи цілих чисел або етапів, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або етапу або групи цілих чисел або етапів.
Слід зазначити, що в описі та прикладеній формулі винаходу форми однини (відп. "а", "ап" і "пе" у вихідному тексті англійською мовою) включають множину обумовлених об'єктів, якщо контекст явно не пропонує інше. Діапазони можуть бути виражені в даній заявці як від "приблизно" одного конкретного значення та/або до "приблизно" іншого конкретного значення.
При вираженні такого діапазону інший варіант реалізації включає від одного конкретного значення та/або до іншого конкретного значення. Аналогічним чином, якщо значення виражені у вигляді апроксимацій із застосуванням попереднього "приблизно", слід розуміти, що конкретне бо значення утворює інший варіант реалізації.
ДЕЯКІ ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ
Лімфома
Згідно з даним винаходом запропонований спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СЮО19-АОС, при цьому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту в схемах зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування.
У деяких випадках схема дозування включає дозування приблизно 120 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 6О мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через б тижнів після введення 2 циклу.
Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше ЗО після другого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою та збільшеною тривалістю циклу.
У деяких випадках схема дозування включає дозування приблизно 150 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 6О мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через б тижнів після введення 2 циклу.
Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше ЗО після другого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою та збільшеною тривалістю циклу.
У деяких переважних випадках схема дозування включає дозування від приблизно 140 до 160 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі від приблизно 70 до 80 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу. Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше 50 після другого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою.
У деяких особливо переважних випадках схема дозування включає дозування приблизно 150 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 75 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу. Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше 50 після другого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою.
У деяких випадках схема дозування включає дозування приблизно 200 мкг/кг кожні б тижнів протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 6О мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через б тижнів після введення 2 циклу.
Зо Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше ЗО після другого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою.
У деяких випадках схема дозування включає дозування приблизно 200 мкг/кг кожні 6 тижнів протягом 1 циклу, а потім продовження лікування другим і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 6О мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через б тижнів після введення 1 циклу. 35 Переважно тільки суб'єкти, які досягли щонайменше ЗО після першого циклу, будуть продовжувати лікування зі зменшеною дозою.
У деяких випадках схема дозування включає дозування приблизно 45 мкг/кг кожні З тижні до 4 циклів лікування, а потім продовження лікування кожні З тижні при зменшеній дозі приблизно мкг/кг або приблизно 20 мкг/кг (наприклад, від 20 до 30 мкг/кг). У деяких випадках початкову дозу 45 мкг/кг вводять тільки в 1 циклі лікування перед зменшенням дози. У деяких випадках початкову дозу 45 мкг/кг вводять тільки протягом 2 циклів лікування перед зменшенням дози. У деяких випадках початкову дозу 45 мкг/кг вводять тільки протягом З циклів лікування перед зменшенням дози. У деяких випадках початкову дозу 45 мкг/кг вводять протягом 4 циклів лікування перед зменшенням дози.
Переважно СО19-АОС вводять у вигляді однократної дози в 1 день кожного циклу, якщо не зазначено інше.
Переважно СО19-АЮС являє собою АОСХІ19, описаний у даній заявці.
Переважно проліферативне захворювання являє собою неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ), таку як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (ВСІ), фолікулярна лімфома (БІ), лімфома з клітин мантійної зони (МС), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), мікроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Беркітта та В- клітинна лімфома з клітин крайової зони (М2АВІ). Захворювання може бути рецидивуючим або рефрактерним.
Переважно суб'єкт являє собою людину.
Переважно СО19-АОС вводять в комбінації з дексаметазоном, як описано у даній заявці.
Комбінація з ібрутинібом
Згідно з варіантами реалізації, в яких СО19-АОС вводять в комбінації з ібрутинібом, СО19-
АОС переважно вводять у схемі дозування, що складається з двох рівних циклів лікування ОЗУУ.
Переважно початкова доза СО19-АЮС становить приблизно 60 мкг/кг, приблизно 90 мкг/кг, 60 приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг.
ІОрутиніб переважно вводять одночасно з СО19-АЮС у схемі 00. Доза ібрутинібу переважно становить приблизно 560 мг/добу.
Переважне введення ібрутинібу триває після завершення лікування СО19-АЮС.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає СЕ після первинного лікування комбінацією СО19-АОС й ібрутинібу, переважно суб'єкту не вводять додатковий СО19-АЮС.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає 50 або РК після первинного лікування комбінацією
СОр19-АОС й ібрутинібу, переважне введення ібрутинібу триває після завершення лікування
СО019-АЮС. Якщо суб'єкт не досяг СЕК протягом З місяців після завершення первинного лікування СЮО19-АОС, переважно суб'єкту вводять додатковий СЮО19-АОС.
Переважно додатковий СО19-АОС вводять у схемі дозування, що складається з двох рівних циклів лікування СОЗМУ, в комбінації з ібрутинібом, як описано вище.
Комбінація з дурвалумабом
Згідно з варіантами реалізації, в яких СО19-АЮС вводять в комбінації з дурвалумабом,
СО019-АЮОС переважно вводять у схемі дозування, що складається з двох рівних циклів лікування СЗУУ.
Переважно початкова доза СО19-АЮС становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг.
Дурвалумаб переважно вводять одночасно з СО19-АЮС у схемі ОЗМУ. Доза дурвалумабу переважно становить приблизно 1500 мг.
При одночасному введенні в схемі ОЗУМ переважно СО19-АОС вводять в 1 день циклу ОЗМУ, а дурвалумаб вводять на 8 день циклу СОЗМУ.
Переважне введення дурвалумабу триває після завершення лікування СО19-АОС. При введенні після завершення лікування СО19-АОС дурвалумаб переважно вводять у схемі дозування 0О4МУ. Доза дурвалумабу, що вводиться, переважно становить приблизно 1500 мг.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає СЕ після первинного лікування комбінацією СО19-АОС і дурвалумабу, переважно суб'єкту не вводять додатковий СО19-АЮС.
У тих випадках, коли суб'єкт досягає 50 або РК після первинного лікування комбінацією
СО19-АОС і дурвалумабу, переважне введення дурвалумабу триває після завершення лікування СО19-АОС. Якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення первісного лікування СЮО19-АОС, переважно суб'єкту вводять додатковий СЮО19-АОС.
Переважно додатковий СО19-АОС вводять у схемі дозування, що складається з двох рівних циклів лікування СОЗМУ, в комбінації з дурвалумабом, як описано вище.
Комбінація з ритуксимабом
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, в яких С0О19-АЮОС вводять в комбінації з ритуксимабом, СО19-АЮС вводять у схемі дозування, що включає дозування від приблизно 140 до 160 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі від приблизно 70 до 80 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Згідно з деякими переважними варіантам реалізації даного винаходу, в яких СЮО19-АОС вводять в комбінації з ритуксимабом, СО19-АЮС переважно вводять у схемі дозування, що включає дозування приблизно 150 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 75 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Ритуксимаб переважно вводять одночасно з СО19-АОС у схемі ОЗМУ; наприклад, обидва в 1 день кожного циклу лікування. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза ритуксимабу становить від приблизно 325 до 425 мг/м-. Доза ритуксимабу переважно становить приблизно 375 мг/м.
Комбінація з цитарабіном
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, в яких С0О19-АЮОС вводять в комбінації з цитарабіном, СО19-АЮС вводять у схемі дозування, що включає дозування від приблизно 140 до 160 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі від приблизно 70 до 80 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Згідно з деякими переважними варіантами реалізації даного винаходу, в яких СО19-АОС вводять в комбінації з цитарабіном, СО19-АЮОС переважно вводять у схемі дозування, що включає дозування приблизно 150 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 75 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Переважно СО19-АОС вводять в 2 день кожного циклу лікування ОЗМУ.
Цитарабін переважно вводять одночасно з СО19-АЮС у схемі ОЗМУ. Переважно цитарабін вводять у вигляді 5 рівних часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу. Рівень часткової дози може становити приблизно 100 мг/м-, приблизно 200 мг/м, приблизно 300 мг/м2 або приблизно 400 мг/м? на часткову дозу.
Комбінація з цитарабіном і ритуксимабом
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, в яких С0О19-АЮОС вводять в комбінації з цитарабіном і ритуксимабом, СЮО19-АЮС вводять у схемі дозування, що включає дозування від приблизно 140 до 160 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі від приблизно 70 до 80 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Згідно з деякими переважними варіантами реалізації даного винаходу, в яких СО19-АОС вводять в комбінації з цитарабіном і ритуксимабом, СО19-АОС переважно вводять у схемі дозування, що включає дозування приблизно 150 мкг/кг кожні З тижні протягом 2 циклів, а потім продовження лікування третім і наступними циклами при зменшеній дозі приблизно 75 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після введення 2 циклу.
Переважно СО19-АОС вводять в 2 день кожного циклу лікування ОЗМУ.
Ритуксимаб переважно вводять одночасно з С0О19-АЮС у схемі ОЗМУ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу доза ритуксимабу становить від приблизно 325 до 425 мг/м?. Доза ритуксимабу переважно становить приблизно 375 мг/м".
Переважно ритуксимаб вводять в 1 день кожного циклу лікування ОЗМУ.
Цитарабін переважно вводять одночасно з СО19-АЮС у схемі ОЗМУ. Переважно цитарабін вводять у вигляді 5 рівних часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу. Рівень часткової дози може становити приблизно 100 мг/ме, приблизно 200 мг/ме, приблизно 300 мг/м2 або приблизно 400 мг/м: на часткову дозу.
Лейкоз
Конкретно передбачені схеми фракціонованого дозування, в яких часткову дозу вводять суб'єкту один раз на тиждень. Наприклад, в 1, 8 і 15 дні 21-денного (З-тижневого) циклу лікування.
Переважно кожна часткова доза має однаковий розмір, тобто кожна часткова доза доставляє суб'єкту однакову кількість СО19-АЮО.
Переважно кожна часткова доза становить від 40 до 60 мкг/кг, наприклад, від 45 до 55 мкг/кг.
В особливо переважних випадках кожна часткова доза становить 50 мкг/кг.
Переважно СО19-АЮС являє собою АОСХІ19, описаний у даній заявці.
Переважно суб'єкт являє собою людину.
Переважно проліферативне захворювання являє собою лейкоз, такий як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ -м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ: ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РИ ГЛЛ). Захворювання може бути рецидивуючим або рефрактерним.
Застосування цього типу схеми фракціонованого дозування для лікування різних видів гематологічного раку, такого як ГЛЛ, являє собою варіанти реалізації що представляють особливий інтерес. Переважно ГЛЛ являє собою СО19: і може відноситися до рецидивуючого або рефрактерного типам.
Переважно СО19-АОС вводять у комбінації з дексаметазоном, як описано у даній заявці.
ВИКЛАДЕННЯ СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Лімфома 1. Спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АЮС, при цьому зазначений СО19-АЮС містить кон'югат формули І-(ОУр, де ОЇ. являє собою формулу І або ІІ: 20 о 9 І" ви ї е в ї, в'а
Н,, у -ви Н І 10 02Щ. М в во М 0-го
Кк в' в Кк с3 о Кк ко сз
30 о о 10
Кк Кк в! ї Кк Кк і в" й У
Н, «В Н
А ЇЇ
' т 7 те Ко. М в в М р 22
Кк б 6 Кк зон ко в яких:
Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, яке зв'язується з СО19; якщо між С2' і С3' є присутнім подвійний зв'язок, К'2 вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.і-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; д:
ЗИ ве 21 (ід) в ,де кожний з К-", гг і КЗ незалежно вибраний з Н, С:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі К"2 становить не більше 5; до о дя (іє) ,де один із К2за і 25» являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і . я . . . с. (І , де К2" вибраний з: Н; С:-з насиченого алкілу; Сг-з алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2' і С3' є присутнім одинарний зв'язок, ж доба
Ви? являє собою ..:/ Я! , де К2ба і д2бь незалежно вибрані з Н, Е, С.і.4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
Сі.« алкіламідо й С.-4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із К2ба і Кг являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С.-4 алкілового складного ефіру;
Ве ї Е? незалежно вибрані з Н, Е, ОН, ОР, 5Н, 5Е, МН, МНЕ, МАВ", нітро, Меззп і галогену; де ЖК і К' незалежно вибрані з необов'язково заміщених С:і-2 алкільних, Сз-го гетероциклільних й Св-го арильних груп;
В' вибраний з Н, Е, ОН, ОН, 5Н, 58, МНе, МНЕ, МНАВ/, нітро, Мезоп і галогену;
КЕ" являє собою Сз-1і2 алкіленову групу, ланцюг якої може перериватися одним або більше гетероатомами, наприклад, О, 5, МЕМ (де БМ2 являє собою Н або Са алкіл), і/або ароматичними кільцями, наприклад, бензолом або піридином;
У ії вибрані з 0, 5 або МН;
ВУ, В", ВУ вибрані з тих самих груп, як і Б, В" і РУ, відповідно;
ІФормула ІЇ
В" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
В": вибраний з ОН, ОБА, де БА являє собою С. алкіл, і 5О;2М, де 7 являє собою 2 або 3, а
М являє собою одновалентний фармацевтично прийнятний катіон;
ВО ї В?! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
В? вибраний з Н і КС, де ВС являє собою кепуючу групу;
В" вибраний з ОН, ОВА і 50;М;
якщо між С2 і СЗ є присутнім подвійний зв'язок, К2 вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-7 алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С:-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в'?
КА
11 (ід) Кк ,де кожний з В", В"? і ВЗ незалежно вибраний з Н, С.:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі К2 становить не більше 5; 1565
Кк
КАМ на (іє) ,де один із В'за і БЕ являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і
С
. б 14 - . . г. (І Ко, де В" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2 і СЗ є присутнім одинарний зв'язок, 16
Жив 7 165 , ,
В2 являє собою Кк , де К'ба і Кб незалежно вибрані з Н, Е, С:і-4 насиченого алкілу, С»з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з С.-4 алкіламідо й С..4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із Б'ба і В'ЄЬ являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С..4 алкілового складного ефіру;
ІФормула І
В: являє собою формулу Ша, формулу ШЬ або формулу Пс: 1АМ 2.Х (а) Аа за Ша в якій А являє собою Св арильну групу, і або () О' являє собою одинарний зв'язок, а 02 вибраний з одинарного зв'язку та -2-(СНг)п-, де 7 вибраний з одинарного зв'язку, О, 5 і МН, а п становить від 1 до З; або (ї) СО" являє собою -СН-СН-, а 02 являє собою одинарний зв'язок; о х
КА Шо сі йсз (Б) Кк Кк в якій;
ВУ, дег | КУЗ незалежно вибрані з Н і незаміщеного С. алкілу; щи Пс (с) в якій О вибраний з О-В!2, 5-82 і МАМ-В'У, і ЕМ вибраний з Н, метилу й етилу
Х вибраний з групи, що включає: О-В!2, 5-82, бО2-В!2, СО-В?, МН-С(-0)-82, МНМН-В, боже Мом
СОМНМН-В", ; , МА"В, при цьому Е" вибраний з групи, що включає Н і С.г алкіл;
Ве являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
ВА'Ї А" або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
В'Є являє собою Н, а К" вибраний з ОН, ОКА і 502М;
Взо ї КУ! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
ВЗо являє собою Н, а 2! вибраний з ОН, ОКА і 502М. 2. Спосіб за п. 1, у якому зазначений СО19-А0С вводять суб'єкту в схемі зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування. 3. Спосіб за будь-яким із пп. 1 або 2, у якому зазначений СО19-АОС має хімічну структуру: 0)
Х ит (се ни о о лати то ртеи мито о
СА
СК
М М
- М
Ого. о у (о) и он с-м о о М
Н,, ит Н о о де АБ являє собою антитіло до СО19, а САК становить від 1 до 8. 4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, у якому АБ містить домен МН, що має послідовність ЗЕО ІЮ
МО. 2, і домен МІ, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО. 8. 5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, у якому АБ містить важкий ланцюг, що має послідовність
ЗЕО ІЮ МО. 13, і легкий ланцюг, що має послідовність ХЕО ІЮ МО. 14. 6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, у якому зазначений СО19-АОС являє собою АЮСсХ19. 7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену початкову дозу СЮО19-АОС зменшують не більше двох разів протягом зазначеної схеми дозування. 8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену початкову дозу СЮО19-АОС зменшують не більше одного разу протягом зазначеної схеми дозування. 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу зменшують після першого циклу лікування. 10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу зменшують після другого циклу лікування. 11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу зменшують після третього циклу лікування. 12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу зменшують після четвертого циклу лікування. 13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу зменшують тільки у тому випадку, якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання |ЗОЇ| наприкінці попереднього циклу лікування. 14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить від 40 до 50 мкг/кг, наприклад, приблизно 45 мкг/кг.
15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить щонайменше 60 мкг/кг. 16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить приблизно 60 мкг/кг. 17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить щонайменше 90 мкг/кг. 18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить приблизно 90 мкг/кг. 19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг. 20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить приблизно 120 мкг/кг. 21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить щонайменше 150 мкг/кг. 22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить від приблизно 140 до 160 мкг/кг, наприклад, 150 мкг/кг. 23. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить щонайменше 200 мкг/кг. 24. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена початкова доза становить приблизно 200 мкг/кг. 25. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена зменшена доза становить приблизно 50 95 від зазначеної початкової дози. 26. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг. 27. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг, при цьому необов'язково зазначена зменшена доза становить 75 мкг/кг. 28. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена зменшена доза становить від 15 до 35 мкг/кг, наприклад, приблизно 20 мкг/кг або приблизно 30 мкг/кг.
Зо 29. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому кожний цикл лікування має однакову тривалість. 30. Спосіб за п. 29, у якому кожний цикл лікування становить З тижні. 31. Спосіб за п. 29, у якому кожний цикл лікування становить 6 тижнів. 32. Спосіб за п. 31, у якому приблизно 200 мкг/кг С019-АЮС вводять протягом двох 6- тижневих циклів лікування, а потім 60 мкг/кг у наступних б-тижневих циклах, починаючи через 6 тижнів після введення 2 циклу. 33. Спосіб за п. 31, у якому приблизно 200 мкг/кг С0О19-АЮС вводять протягом одного 6- тижневого циклу лікування, а потім 60 мкг/кг у наступних б-тижневих циклах, починаючи через 6 тижнів після введення 1 циклу. 34. Спосіб за п. 30, у якому від приблизно 140 до 160 мкг/кг СО19-АЮС вводять протягом двох З-тижневих циклів лікування, а потім від 70 до 80 мкг/кг у наступних З-тижневих циклах, починаючи через З тижні після введення 2 циклу; при цьому необов'язково приблизно 150 мкг/кг СО19-АЮС вводять протягом двох З-тижневих циклів лікування, а потім 75 мкг/кг у наступних З-тижневих циклах, починаючи через З тижні після введення 2 циклу. 35. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27, у якому зазначену тривалість циклу лікування збільшують не більше двох разів протягом зазначеної схеми дозування. 36. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 31, у якому зазначену тривалість циклу лікування збільшують не більше одного разу протягом зазначеної схеми дозування. 37. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-36, у якому зазначену тривалість циклу лікування збільшують після першого циклу лікування. 38. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-37, у якому зазначену тривалість циклу лікування збільшують після другого циклу лікування. 39. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-38, у якому зазначену тривалість циклу збільшують, тільки якщо суб'єкт досяг щонайменше стабільного захворювання (|ІЗО)| наприкінці 60 попереднього циклу лікування.
40. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-39, у якому "1! день" першого циклу лікування збільшеної тривалості відстрочений так, що час, що пройшов між "1 днем" останнього більше короткого циклу лікування та "1 днем" зазначеного першого циклу лікування збільшеної тривалості рівний за тривалістю зазначеному збільшеному циклу лікування. 41. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-40, у якому зазначена початкова тривалість становить З тижні. 42. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27 або 35-41, у якому зазначена збільшена тривалість становить 6 тижнів. 43. Спосіб за п. 42, у якому приблизно 150 мкг/кг с0О19-АЮС вводять протягом двох 3- тижневих циклів лікування, а потім 60 мкг/кг у наступних б-тижневих циклах, починаючи через 6 тижнів після введення 2 циклу. 44. Спосіб за п. 42, у якому приблизно 120 мкг/кг б0О19-АЮС вводять протягом двох 3- тижневих циклів лікування, а потім 60 мкг/кг у наступних б-тижневих циклах, починаючи через 6 тижнів після введення 2 циклу. 45. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений СО19-АЮС вводять у вигляді однократної дози. 46. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену дозу СО19-АОС вводять в 1 день циклу лікування. 47. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання характеризується присутністю новоутворення, що містить СО19--ме клітини. 48. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання діагностовано в зазначеного суб'єкта до початку лікування зазначеним СО19- -АЮС. 49. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене захворювання являє собою неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ). 50. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений спосіб включає етап відбору суб'єкта для лікування на підставі експресії СО19.
Зо 51. Спосіб за п. 50, у якому суб'єкта відбирають, якщо щонайменше 5 95 клітин новоутворення експресують СО19. 52. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання являє собою неходжкінську лімфому, включаючи дифузійну великоклітинну В- клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому (ЕЕ), лімфому з клітин мантійної зони (МС), хронічну лімфоцитарну лімфому (ХЛЛ), мікроглобулінемію Вальденстрема, лімфому Беркітта та
В-клітинну лімфому з клітин крайової зони (М2АВІ), та лейкози, такі як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НСІ -м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (Рій- ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РІИ- ГЛЛ). 53. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання являє собою неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ). 54. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання є резистентним, рецидивуючим або рефрактерним. 55. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт являє собою людину. 56. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений СО19-АЮС вводять внутрішньовенно. 57. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який також включає введення хіміотерапевтичного агента в комбінації із зазначеним СО19-АОС. 58. Спосіб за п. 57, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою інгібітор контрольної точки. 59. Спосіб за п. 57, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою ібрутиніб. 60. Спосіб за п. 59, у якому ібрутиніб вводять одночасно із зазначеним СО19-АОО. 61. Спосіб за будь-яким із пп. 59 або 60, у якому ібрутиніб вводять у схемі дозування з дозуванням один раз на добу (00). 62. Спосіб за будь-яким із пп. 59-61, у якому зазначена доза ібрутинібу, що вводиться, становить 560 мг/добу, 420 мг/добу або 280 мг/добу. 63. Спосіб за будь-яким із пп. 59-61, у якому зазначена доза ібрутинібу, що вводиться, становить 560 мг/добу.
64. Спосіб за будь-яким із пп. 59-63, у якому зазначений СО19-АЮС вводять зазначеному суб'єкту протягом двох циклів один раз кожні З тижні (ОЗУМ). 65. Спосіб за п. 64, у якому зазначена доза СЮО19-АЮС, що вводиться в кожному з двох 3- тижневих циклів лікування, є однаковою. 66. Спосіб за будь-яким із пп. 59-65, у якому зазначена доза СО19-АЮС становить приблизно 60 мкг/кг, приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг, від приблизно 140 до 160 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. 67. Спосіб за будь-яким із пп. 59-66, у якому введення ібрутинібу триває після завершення лікування СО19-АЮС. 68. Спосіб за будь-яким із пп. 64-67, у якому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту протягом двох додаткових З-тижневих циклів лікування. 69. Спосіб за п. 68, у якому зазначені два додаткові цикли лікування СО19-АОС вводять, якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення двох первинних З-тижневих циклів лікування. 709. Спосіб за будь-яким із пп. 59-69, у якому зазначений суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ) або лімфома з клітин мантійної зони (МС). 71. Спосіб за п. 57, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою дурвалумаб. 72. Спосіб за п. 71, у якому дурвалумаб вводять одночасно із зазначеним СО19-АЮС. 73. Спосіб за будь-яким із пп. 71 або 72, у якому дурвалумаб вводять у схемі дозування
ОЗМУ. 74. Спосіб за будь-яким із пп. 71-73, у якому зазначена доза дурвалумабу становить 1500
МГ. 75. Спосіб за будь-яким із пп. 71-74, у якому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту протягом двох З-тижневих циклів лікування. 76. Спосіб за п. 75, у якому зазначена доза СО19-АЮС, що вводиться в кожному з двох 3- тижневих циклів лікування, є однаковою. 77. Спосіб за будь-яким із пп. 71-76, у якому зазначена доза СО19-АЮС становить
Зо приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг, від приблизно 140 до 160 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. 78. Спосіб за будь-яким із пп. 71-77, у якому зазначене введення дурвалумабу триває після завершення лікування СО19-АОС. 79. Спосіб за п. 78, у якому після завершення лікування СО19-АОС дурвалумаб вводять у схемі дозування один раз кожні 4 тижні (24). 80. Спосіб за будь-яким із пп. 75-79, у якому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту протягом двох додаткових З-тижневих циклів лікування. 81. Спосіб за п. 80, у якому зазначені два додаткові цикли лікування СО19-АЮС вводять, якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення двох первинних З-тижневих циклів лікування. 82. Спосіб за будь-яким із пп. 59-69, у якому зазначений суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ), фолікулярна лімфома (РУ) або лімфома з клітин мантійної зони (МС). 83. Спосіб за п. 57, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою ритуксимаб. 84. Спосіб за п. 83, у якому ритуксимаб вводять одночасно із зазначеним СО19-АОО. 85. Спосіб за будь-яким із пп. 83 або 84, у якому ритуксимаб вводять у схемі дозування
ОЗМУ. 86. Спосіб за будь-яким із пп. 83-85, у якому зазначена доза ритуксимабу, що вводиться, становить від 325 до 425 мг/м; при цьому необов'язково зазначена доза ритуксимабу, що вводиться, становить 375 мг/м". 87. Спосіб за будь-яким із пп. 83-86, у якому зазначена доза СО19-АЮС становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг, від приблизно 140 до 160 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг. 88. Спосіб за будь-яким із пп. 83-87, у якому зазначений суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (І ВСІ). 89. Спосіб за п. 57, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою цитарабін. 90. Спосіб за п. 89, у якому цитарабін вводять одночасно із зазначеним СО19-АЮС.
91. Спосіб за будь-яким із пп. 89 або 90, у якому зазначений СО19-АОС вводять в 2 день кожного циклу лікування СЗУУ. 92. Спосіб за будь-яким із пп. 89-91, у якому цитарабін вводять у схемі дозування ОЗМУ. 93. Спосіб за п. 92, у якому цитарабін вводять у вигляді 5 часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу. 94. Спосіб за п. 93, у якому кожна часткова доза цитарабіну становить 100 мг/м", 200 мг/м, 300 мг/м2 або 400 мг/м. 95. Спосіб за будь-яким із пп. 89-94, у якому зазначений суб'єкт має або має підозру на, або було виявлено, що він підданий ризику розвитку, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (І ВСІ). 96. Спосіб за будь-яким із пп. 89-95, у якому цитарабін вводять в додатковій комбінації з ритуксимабом за будь-яким із пп. 84-88. 97. Спосіб за п. 57 або п. 58, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент вводять зазначеному суб'єкту до, одночасно або після зазначеного СЮО19-АОС. 98. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений СО19-АОС вводять в комбінації зі стероїдом. 99. Спосіб за п. 98, у якому першу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений
Ар. 100. Спосіб за п. 99, у якому першу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС. 101. Спосіб за будь-яким із пп. 98 або 99, у якому другу дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС. 102. Спосіб за п. 98, у якому першу дозу стероїду вводять за день до зазначеного АОС. 103. Спосіб за п. 102, у якому другу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений
Ар. 104. Спосіб за п. 103, у якому другу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС. 105. Спосіб за будь-яким із пп. 103 або 104, у якому третю дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС.
Зо 106. Спосіб за будь-яким із пп. 98-105, у якому зазначений стероїд або дози стероїду вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування. 107. Спосіб за будь-яким із пп. 98-106, у якому зазначений стероїд вводять перорально. 108. Спосіб за будь-яким із пп. 98-107, у якому кожна доза стероїду становить 8 мг. 109. Спосіб за будь-яким із пп. 98-108, у якому кожна доза стероїду становить 16 мг. 110. Спосіб за будь-яким із пп. 98-109, у якому кожну дозу стероїду вводять у вигляді двох рівних часткових доз. 111. Спосіб за будь-яким із пп. 98-110, у якому кожна часткова доза становить 4 мг. 112. Спосіб за будь-яким із пп. 96-111, у якому кожна часткова доза становить 8 мг. 113. Спосіб за будь-яким із пп. 96-112, у якому зазначений стероїд являє собою дексаметазон. 114. Спосіб за п. 98, у якому 4 мг або 8 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (ії) за день до введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, (ії) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (ії) наступного дня після введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування. 115. Спосіб за п. 98, у якому 4 мг або 8 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (ї) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (її) наступного дня після введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування. 116. Спосіб за будь-яким із пп. 114 і 115, у якому дексаметазон вводять в день введення зазначеного АОС щонайменше за дві години до зазначеного АОС.
БО 117. Спосіб за будь-яким із пп. 114-115, у якому дексаметазон вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування. 118. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена схема зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування має більше низьку токсичність, ніж схема однократного дозування, схема дозування, що має постійний рівень дозування та тривалість циклу, при цьому необов'язково зазначений постійний рівень дози та тривалість циклу порівняльної схеми такі самі, як і зазначена початкова доза та початкова тривалість зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування. 119. Спосіб за п. 98, у якому частота НЯВЛ при застосуванні зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить не більше 50 95 від бо частоти НЯВЛ у зазначеній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу.
120. Спосіб за п. 119, у якому частота СНЯ при застосуванні зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить не більше 50 95 від частоти СНЯ в зазначеній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу. 121. Спосіб за п. 98, у якому частота ОДТ при застосуванні зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування становить не більше 50 95 від частоти ОДТ у зазначеній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу. 122. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена схема зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування має більшу ефективність, ніж схема дозування, що має постійний рівень дозування та тривалість циклу, при цьому необов'язково постійний рівень дози та тривалість циклу порівняльної схеми такі самі, як і зазначена початкова доза та початкова тривалість зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування. 123. Спосіб за п. 122, у якому частка суб'єктів, що досягають щонайменше РЕ при застосуванні зазначеної схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, становить щонайменше 150 95 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді (РК) у зазначеній схемі з постійним рівнем дози та тривалістю циклу. 124. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт проходить неврологічне обстеження до лікування із застосуванням зазначеного АОС. 125. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт проходить неврологічне обстеження після введення зазначеного АОС. 126. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт проходить неврологічне обстеження після кожного введення зазначеного АОС. 127. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт проходить неврологічне обстеження, якщо він відчуває неврологічну токсичність після введення зазначеного АОС. 128. Спосіб за будь-яким із пп. 124-127, у якому зазначене неврологічне обстеження включає тести інтенсивності, чутливості рефлексів і/або глибоких сухожильних рефлексів. 129. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому лікування із застосуванням зазначеного АОС зменшують, припиняють або остаточно припиняють, якщо зазначений суб'єкт
Зо має неврологічне порушення або відчуває неврологічну токсичність. 130. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому лікування із застосуванням зазначеного АОС зменшують або припиняють, якщо зазначений суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 1 ступеня важкості. 131. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому лікування із застосуванням зазначеного АЮС остаточно припиняють, якщо зазначений суб'єкт відчуває неврологічну токсичність 2 ступеня важкості. 132. Спосіб за будь-яким із пп. 129-131, у якому лікування із застосуванням зазначеного
АС зменшують шляхом зменшення дози АЮС, яку вводять суб'єкту в кожному наступному циклі лікування, та/або шляхом збільшення тривалості кожного наступного циклу лікування. 133. Спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою способу за будь-яким із пп. 1-129, причому зазначений спосіб включає визначення того, чи має зазначений суб'єкт або чи мав недавно неврологічне порушення, при цьому визначають, що зазначений суб'єкт не підходить для лікування із застосуванням зазначеного АОС, якщо він має або недавно мав неврологічне порушення. 134. Спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою способу за будь-яким із пп. 1-132, причому зазначений спосіб включає визначення того, чи має зазначений суб'єкт або чи мав недавно інфекцію, викликану патогеном, який може бути асоційований з неврологічним і/або пов'язаним з імунітетом захворюванням; при цьому визначають, що зазначений суб'єкт не підходить для лікування із застосуванням зазначеного АОС, якщо він має або недавно мав таку інфекцію та/або пов'язане з імунітетом захворювання. 135. Спосіб за будь-яким із пп. 127-134, у якому зазначене неврологічне порушення або неврологічна токсичність являє собою полірадикулопатію, гостру запальну демієлінізуючу полірадикулонейропатію (АІОР), синдром Гійєна-Барре (С2В5), міастенію гравіс або неврологічне порушення, яке пов'язане або є ранньою ознакою полірадикуліту, СВ5 або міастенії гравіс, наприклад, висхідну втрату чутливості та/(або моторну слабкість. 136. Спосіб за будь-яким із пп. 125-132, у якому зазначене неврологічне порушення або неврологічна токсичність являє собою синдром Гійєна-Барре (985). 137. Спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням
СО019-АОС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення зазначеного СО19-АЮС. у 60 відповідності зі способом за будь-яким із попередніх пунктів.
138. Спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої з введенням СО19-АЮС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення зазначеного СЮО19-АОС у відповідності зі способом за будь-яким із попередніх пунктів. 139. Спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою способу за будь-яким із пп. 1-138, причому зазначений спосіб включає відбір для лікування суб'єктів, у яких СО19 експресується в тканині, що представляє інтерес. 140. Спосіб за п. 139, у якому суб'єктів відбирають, якщо щонайменше 5 95 клітин у зразку тканини, що представляє інтерес, експресують СО19. 141. Спосіб за будь-яким із пп. 139 і 140, у якому зазначена тканина, що представляє інтерес, являє собою лімфоїдну тканину або пухлинну тканину. 142. Спосіб за будь-яким із пп. 139-141, у якому зазначений суб'єкт відчував ОДТ у схемі з постійною дозою та/або постійною тривалістю циклу дозування СО19-АОО. 143. Упакований фармацевтичний продукт, який містить СО19-АЮС за будь-яким із пп. 1-5, в комбінації з етикеткою або вкладишем, який вказує, що зазначений СО19-АОС слід вводити у відповідності зі способом за будь-яким із пп. 1-92. 144. Набір, який містить: перший лікарський засіб, що містить СЮО19-АОС за будь-яким із пп. 1-6; і необов'язково, вкладиш в упаковку або етикетку, що містить інструкції з введення зазначеного СО19-А0С у відповідності зі способом за будь-яким із пп. 1-1 36. 145. С019-АОС за будь-яким із пп. 1-6 для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-136. 146. Фармацевтична композиція, яка містить СО19-АЮОС за будь-яким із пп. 1-6, необов'язково в комбінації з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-136. 147. Застосування СЮО19-АЮС за будь-яким із пп. 1-6 в одержанні лікарського засобу для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-136.
Лейкоз 1. Спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АЮС, при цьому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту в схемі фракціонованого дозування, і
Зо при цьому зазначений СО19-АЮС містить кон'югат формули І-(ОУр, де ЮО- являє собою формулу І або ІІ: 20 9 9 І" в й в в і, в'я
Н,, тоди Н Ї 1002. М в' во М сис о
Кк б б КЕ з Фо ко о сз о 9 10
Кк Кк в! ї Кк Кк і в"! й У
Н, «в Н : ЇЇ
Се т вБі 12 І. М Кк Кк М р 22
Кк 6 6 Кк з ок ко в яких:
Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, яке зв'язується з СО19; якщо між С2' і С3! є присутнім подвійний зв'язок, ЕК? вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.1-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу;
д:
ЗИ ве 21 (ід) в ,де кожний з К-", гг і КЗ незалежно вибраний з Н, С:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі К"2 становить не більше 5; до о дя (іє) ,де один із К2за і 25» являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і
Ж
В
(І в , де К2" вибраний з: Н; С:-з насиченого алкілу; Сг-з алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2' і С3' є присутнім одинарний зв'язок, ж доба
Ви являє собою ..:/ ! , де К2ба і дб незалежно вибрані з Н, Е, С.і.4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
Сі.« алкіламідо й С.-4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із К2ба і Кг являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С.-4 алкілового складного ефіру;
Ве ї Е? незалежно вибрані з Н, Е, ОН, ОР, 5Н, 5Е, МН, МНЕ, МАВ", нітро, Меззп і галогену; де ЖК і К' незалежно вибрані з необов'язково заміщених С:і-2 алкільних, Сз-го гетероциклільних й Св-го арильних груп;
В' вибраний з Н, Е, ОН, ОРЕ, 5Н, 5Е, МНг, МНЕ, МНАВ/, нітро, Мезоп і галогену;
КЕ" являє собою Сз-1і2 алкіленову групу, ланцюг якої може перериватися одним або більше гетероатомами, наприклад, О, 5, МЕМ2 (де ВМ? являє собою Н або С: алкіл), й/або ароматичними кільцями, наприклад, бензолом або піридином;
У ії вибрані з 0, 5 або МН;
ВУ, В", ВУ вибрані з тих самих груп, як і Б, В" і РУ, відповідно;
ІФормула ІЇ
В" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
А": вибраний з ОН, ОР, де Б» являє собою С.-« алкіл, і БОМ, де 7 являє собою 2 або З, а
М являє собою одновалентний фармацевтично прийнятний катіон;
ВО ї В?! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
Во вибраний з Н і КУ, де БУ являє собою кепуючу групу;
В вибраний з ОН, ОБ і 50,М; якщо між С2 і СЗ є присутнім подвійний зв'язок, К2 вибраний з групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.1-з алкілен; (Ір) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в?
КА
11 (ід) Кк ,де кожний з В", В"? і ВЗ незалежно вибраний з Н, С.-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі К2 становить не більше 5;
Кк
КАМ на (іє) ,де один із В'за і БЕ являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і ж . б 14 . . . ще (І КО о, де В" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; якщо між С2 і СЗ присутній одинарний зв'язок,
Ж
165 , ,
В2 являє собою Кк , де К'ба і Кб незалежно вибрані з Н, Е, С:.4 насиченого алкілу, С»з алкенілу, причому алкільні й алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з С.-4 алкіламідо й С..4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із К'ба і В'ЄЬ являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С..4 алкілового складного ефіру;
ІФормула І
В: являє собою формулу Ша, формулу ШЬ або формулу Пс: (в) Кох Ша в якій А являє собою Св арильну групу, і або () О' являє собою одинарний зв'язок, а 02 вибраний з одинарного зв'язку та -2-(СНг)п-, де 7 вибраний з одинарного зв'язку, О, 5 і МН, а п становить від 1 до З; або (ї) СО" являє собою -СН-СН-, а 02 являє собою одинарний зв'язок; во х
КА ШО сі Йсз (Б) Кк Кк в якій;
ВУ, дег | КУЗ незалежно вибрані з Н і незаміщеного С. алкілу; щи с (с) у якій О вибраний з О-НІ2, 5-НІ2 і МА"М-ВІ, і ЕМ вибраний з Н, метилу й етилу
Х вибраний з групи, що включає: О-НВІ2, 5-НІ2, бО2-ВІг, бО-Віг, МН-С(-0)-8І2, МНМН-В', я /щ , же ЕМ ом-
СОМНМНн-В', ; ; МА"В, при цьому ЕМ вибраний з групи, що включає Н і С.г алкіл;
В? являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
В'ОЇї В" або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
Зо В"? являє собою Н, а КЕ" вибраний з ОН, ОВА і 50;М;
ВЗо Її ВУ! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані, або
ВЗо являє собою Н, а ВЕ! вибраний з ОН, ОКА і 50О,М. 2. Спосіб за п. 1, у якому зазначений СО19-АОС має хімічну структуру:
о ху їх! о о)
Италии то теми о
СА
СК
М М
- М о : Н о ТА о о р 7 он д- М о о М
Н,, Лоу Н о о де АБ являє собою антитіло до СО19, а САКЕ становить від 1 до 8. 3. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, у якому АБ містить домен МН, що має послідовність ЗЕО ІЮ
МО. 2, і домен МІ, що має послідовність 5ЕО ІЮ МО. 8. 4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, у якому АБ містить важкий ланцюг, що має послідовність
ЗЕО ІО МО. 13, і легкий ланцюг, що має послідовність БЕО ІЮ МО. 14. 5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, у якому зазначений СЮО19-АОС являє собою АЮСсХ19. 6. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначену загальну дозу СО19-АЮС, що вводиться протягом циклу лікування, вводять у вигляді серії з двох або більше часткових доз протягом циклу лікування. 7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначені часткові дози СО19 АОС вводять з інтервалами, рівномірно розподіленими протягом всього циклу лікування. 8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому часткову дозу СО19-АЮС вводять суб'єкту один раз на тиждень. 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена тривалість циклу лікування становить З тижні. 10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена тривалість циклу лікування становить 6 тижнів. 11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому часткову дозу СО19-АЮС вводять один раз на тиждень в З-тижневому циклі лікування. 12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому часткову дозу СО19-АОС вводять в 1, 8 і 15 дні З-тижневого циклу лікування. 13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 10 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 20 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 30 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 40 мкг/кг
Зо СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 50 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 60 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 70 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 80 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 90 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування.
22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 100 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 23. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 120 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 24. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від приблизно 140 до 160 мкг/кг, таку як приблизно 150 мкг/кг С0О19-АЮС, вводять протягом зазначеного циклу лікування. 25. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 200 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 26. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 250 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 27. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 300 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 28. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 350 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 29. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 400 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 30. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 450 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 31. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 500 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 32. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 550 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 33. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу приблизно 600 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 34. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 1 до 10 мкг/кг СЮО19-
АС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 35. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 11 до 20 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування.
Зо 36. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 21 до 30 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 37. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 31 до 40 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 38. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 41 до 50 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 39. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 51 до 60 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 40. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 61 до 70 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 41. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 71 до 80 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 42. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 81 до 90 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 43. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 91 до 100 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 44. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 101 до 120 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 45. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 121 до 140 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 46. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 141 до 160 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 47. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 161 до 180 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 48. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 181 до 200 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 49. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 201 до 220 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 50. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 221 до 240 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування.
51. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 241 до 260 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 52. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 261 до 280 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 53. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 281 до 300 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 54. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 301 до 320 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 55. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 321 до 340 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 56. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 341 до 360 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 57. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 361 до 380 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 58. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 381 до 400 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 59. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 401 до 420 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 60. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 421 до 440 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 61. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 441 до 460 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 62. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 461 до 480 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 63. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 481 до 500 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 64. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 501 до 520 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 65. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 521 до 540 мкг/кг
Зо СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 66. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 541 до 560 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 67. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 561 до 580 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 68. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому загальну дозу від 581 до 600 мкг/кг
СО19-АБС вводять протягом зазначеного циклу лікування. 69. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 10 мкг/кг. 70. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 20 мкг/кг. 71. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 30 мкг/кг. 72. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 40 мкг/кг. 73. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 50 мкг/кг. 74. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 60 мкг/кг. 75. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 70 мкг/кг. 76. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 80 мкг/кг. 717. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 90 мкг/кг. 78. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 100 мкг/кг. 79. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 110 мкг/кг. 80. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить 60 приблизно 120 мкг/кг.
81. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 130 мкг/кг. 82. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 140 мкг/кг. 83. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 150 мкг/кг. 84. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 160 мкг/кг. 85. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 170 мкг/кг. 86. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 180 мкг/кг. 87. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 190 мкг/кг. 88. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить приблизно 200 мкг/кг. 89. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 1 до 10 мкг/кг. 90. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 11 до 20 мкг/кг. 91. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 21 до 30 мкг/кг. 92. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 31 до 40 мкг/кг. 93. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 41 до 50 мкг/кг. 94. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 51 до 60 мкг/кг. 95. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 61 до 70 мкг/кг. 95а.
Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від приблизно 40 до 60 мкг/кг, наприклад, від приблизно 45 до 55 мкг/кг. 96. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 71 до 80 мкг/кг. 97. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 81 до 90 мкг/кг. 98. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 91 до 100 мкг/кг. 99. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 101 до 110 мкг/кг. 100. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 111 до 120 мкг/кг. 101. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 121 до 130 мкг/кг. 102. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 131 до 140 мкг/кг. 103. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 141 до 150 мкг/кг. 104. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 151 до 160 мкг/кг. 105. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 161 до 170 мкг/кг. 106. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 171 до 180 мкг/кг. 107. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 181 до 190 мкг/кг. 108. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена часткова доза становить від 191 до 200 мкг/кг. 109. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена кількість СО19-АОС у 60 кожній частковій дозі є однаковою.
110. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання характеризується присутністю новоутворення, що містить СО1Т9-ме клітини. 111. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання діагностовано в зазначеного суб'єкта до початку лікування зазначеним СО19-
АОС. 112. Спосіб за п. 111, у якому зазначене захворювання являє собою СО19- ГЛЛ. 113. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений спосіб включає етап відбору суб'єкта для лікування на підставі експресії СО19. 114. Спосіб за п. 113, у якому суб'єкта відбирають, якщо щонайменше 595 клітин новоутворення експресують СО19. 115. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання являє собою неходжкінську лімфому, включаючи дифузійну великоклітинну В- клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому (ЕР), лімфому з клітин мантійної зони (МС), хронічну лімфоцитарну лімфому (ХЛЛ), мікроглобулінемію Вальденстрема, лімфому Беркітта та
В-клітинну лімфому з клітин крайової зони (М2ВІ), ії лейкози, такі як лейкоз ворсистих клітин (НС), варіант лейкозу ворсистих клітин (НОСІ -м) і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (Рп- ГЛЛ) або негативний за філадельфійскою хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ). 116. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання являє собою СО19- ГЛЛ. 117. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначене проліферативне захворювання є резистентним, рецидивуючим або рефрактерним. 118. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений суб'єкт являє собою людину. 119. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений СЮО19-АОС вводять внутрішньовенно. 120. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який також включає введення хіміотерапевтичного агента в комбінації із зазначеним СО19-АОС. 121. Спосіб за п. 120, у якому зазначений хіміотерапевтичний агент вводять зазначеному
Зо суб'єкту до, одночасно або після зазначеного СО19-АОС. 122. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначений СО19-АЮС вводять в комбінації зі стероїдом. 123. Спосіб за п. 122, у якому першу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений АОС. 124. Спосіб за п. 123, у якому першу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС. 125. Спосіб за будь-яким із пп. 123 або 124, у якому другу дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС. 126. Спосіб за п. 122, у якому першу дозу стероїду вводять за день до зазначеного АОС. 127. Спосіб за п. 126, у якому другу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений
Ар. 128. Спосіб за п. 127, у якому другу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС. 129. Спосіб за будь-яким із пп. 127 або 128, у якому третю дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС. 130. Спосіб за будь-яким із пп. 122-129, у якому зазначений стероїд або дози стероїду вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування. 131. Спосіб за будь-яким із пп. 122-130, у якому зазначений стероїд вводять перорально. 132. Спосіб за будь-яким із пп. 122-131, у якому кожна доза стероїду становить 8 мг. 133. Спосіб за будь-яким із пп. 122-132, у якому кожна доза стероїду становить 16 мг. 134. Спосіб за будь-яким із пп. 122-133, у якому кожну дозу стероїду вводять у вигляді двох рівних часткових доз. 135. Спосіб за будь-яким із пп. 122-134, у якому кожна часткова доза становить 4 мг. 136. Спосіб за будь-яким із пп. 122-135, у якому кожна часткова доза становить 8 мг. 137. Спосіб за будь-яким із пп. 122-136, у якому зазначений стероїд являє собою дексаметазон. 138. Спосіб за п. 122, у якому 4 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (Її) за день до введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, (ії) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (ії) наступного дня після введення АОС на 1 тижні, в 1 день бо циклу лікування.
139. Спосіб за п. 122, у якому 4 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (Її) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (ії) наступного дня після введення
АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування. 140. Спосіб за будь-яким із пп. 138 і 139, у якому дексаметазон вводять в день введення зазначеного АОС щонайменше за дві години до зазначеного АОС. 141. Спосіб за будь-яким із пп. 138-140, у якому дексаметазон вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування. 142. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена схема фракціонованого дозування має більше низьку токсичність, ніж схема однократного дозування, що має таку саму введену загальну дозу та тривалість циклу лікування. 143. Спосіб за п. 142, у якому частота НЯВЛ при застосуванні зазначеної схеми фракціонованого дозування становить не більше 50 95 від частоти НЯВЛ у зазначеній схемі однократного дозування. 144. Спосіб за п. 142, у якому частота СНЯ при застосуванні зазначеної схеми фракціонованого дозування становить не більше 50 95 від частоти СНЯ в зазначеній схемі однократного дозування. 145. Спосіб за п. 142, у якому частота ОДТ при застосуванні зазначеної схеми фракціонованого дозування становить не більше 50 95 від частоти ОДТ у зазначеній схемі однократного дозування. 146. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому зазначена схема фракціонованого дозування має більшу ефективність, ніж схема однократного дозування, що має таку саму введену загальну дозу та тривалість циклу лікування. 147. Спосіб за п. 146, у якому частка суб'єктів, що досягають щонайменше РЕ при застосуванні зазначеної схеми фракціонованого дозування, становить щонайменше 150 95 від частки суб'єктів, що досягають щонайменше часткової відповіді |РК)| у зазначеній схемі однократного дозування. 148. Спосіб зменшення токсичності та/або побічних ефектів, асоційованих із введенням
СО019-АОС суб'єкту, причому зазначений спосіб включає введення зазначеного СЮО19-АЮС у відповідності зі способом за будь-яким із попередніх пунктів.
Зо 149. Спосіб підвищення ефективності лікування, асоційованої з введенням СО19-АЮС суб'єкту, який включає введення зазначеного СО19-АЮС у відповідності зі способом за будь- яким із попередніх пунктів. 150. Спосіб відбору суб'єкта для лікування за допомогою способу за будь-яким із пп. 1-141, причому зазначений спосіб включає відбір для лікування суб'єктів, у яких СО19 експресується в тканині, що представляє інтерес. 151. Спосіб за п. 150, у якому суб'єктів відбирають, якщо щонайменше 5 95 клітин у зразку тканини, що представляє інтерес, експресують СО19. 152. Спосіб за будь-яким із пп. 150 і 151, у якому зазначена тканина, що представляє інтерес, являє собою лімфоїдну тканину або пухлинну тканину. 153. Спосіб за будь-яким із пп. 150-152, у якому зазначений суб'єкт відчував ОДТ у схемі однократного дозування СЮО19-АОС. 154. Упакований фармацевтичний продукт, який містить СЮО19-АЮС за будь-яким із пп. 1-5, в комбінації з етикеткою або вкладишем, який вказує, що зазначений СО19-АОС слід вводити у відповідності зі способом за будь-яким із пп. 1-151. 155. Набір, який містить: перший лікарський засіб, що містить СО19-АОС за будь-яким із пп. 1-5; і необов'язково, вкладиш в упаковку або етикетку, що містить інструкції з введення зазначеного СО19-А0С у відповідності зі способом за будь-яким із пп. 1-151. 156. С019-АОС за будь-яким із пп. 1-5 для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-151. 157. Фармацевтична композиція, яка містить СО19-АЮОС за будь-яким із пп. 1-5, необов'язково в комбінації з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-151. 158. Застосування СЮО19-АОС за будь-яким із пп. 1-5 в одержанні лікарського засобу для застосування в способі за будь-яким із пп. 1-151.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: фармакокінетика АОСсХІ19 у пацієнтів з ГЛЛ
Щонайменше одну дозу АЮСхХ19 вводили 48 пацієнтам з рецидивуючою або рефрактерною неходжкінською лімфомою, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ), (4 при 15 мкг/кг, 4 при 30 мкг/кг, 4 при 60 мкг/кг, 5 при 90 мкг/кг, 12 при 120 мкг/кг, З при 150 мкг/кг ії 17 при 200 мкг/кг).
Когорти при 120 мкг/кг і 200 мкг/кг розширювали для подальшого вивчення ранніх ознак ефективності, що спостерігалися при цих рівнях дози.
Нові дані з безпеки, фармакокінетики й ефективності вказують на те, що повторне дозування кожні три тижні погано переноситься або не є необхідним при дозах 120 мкг/кг і вище.
Дванадцять пацієнтів одержували лікування при 120 мкг/кг (10 СГ ВСІ, 1 РІ. і 1 МС), 4 пацієнта досягли повної ремісії (СК) і 2 досягли часткової ремісії (РК). 6 пацієнтів з відповідями одержали 3-7 інфузій АОСхХ19, причому 4 з цих пацієнтів мали щонайменше одну відстрочку дози через небажані ефекти (втома (2), набряк (3), м'язовий біль (2), сип (1), підвищення ГІТ та лужної фосфатази (1)). У двох пацієнтів лікування було припинено через небажані явища в цій когорті (обидва досягли СК).
При 150 мкг/кг три первинні пацієнти одержали 2 або З циклу АОСТХ19, перш ніж потрібна була відстрочка дози через побічні ефекти, що в остаточному підсумку призвело до виключення з дослідження через повільний дозвіл різних видів токсичності.
Перші шість оцінюваних пацієнтів, яких лікували в когорті 200 мкг/кг із введенням дози кожні три тижні, досягли СК (5) або РК (1) при першому скануванні для уточнення стадії захворювання наприкінці 2 циклу (після другої дози). Однак усі пацієнти мали деякі ознаки токсичності наприкінці 2 циклу (4 пацієнта) або 3 циклу (1 пацієнт). Фармакокінетичні профілі для перших двох циклів для З первинних пацієнтів, що одержали лікування в когорті 200 мкг/кг, вказували на те, що АС і Смак. при рівні дози 200 мкг/кг значно вище, ніж спостережувані при більше низьких дозах. Залишкові рівні наприкінці 1 циклу, очевидно, перебувають у діапазоні 500-1000 нг/мл.
Через новий профіль безпеки пропонується модифікувати схеми дозування для майбутніх суб'єктів при дозах 120 мкг/кг або вище так, щоб вони являли собою схеми зі зменшенням дози та/або зі збільшенням тривалості дозування, описані в даній заявці. Зокрема, будуть застосовуватися наступні схеми зі зменшенням дози та зі збільшенням тривалості дозування:
А. 120 мкг/кг: дозування кожні З тижні протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
В. 150 мкг/кг: дозування кожні З тижні протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
Зо ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
С. 200 мкг/кг: дозування кожні 6 тижнів протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО через 6 тижнів після 2 циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
Ор. 200 мкг/кг: дозування кожні 6 тижнів. Пацієнти, що мають щонайменше 50 через 6 тижнів після 1 циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 1 циклу.
Е. 150 мкг/кг: дозування кожні З тижня протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 75 мкг/кг кожні З тижні, починаючи через З тижні після інфузії 2 циклу.
Повний протокол клінічного дослідження для З-тижневого циклу лікування однократною дозою АОСХІ19, що вводиться в 1 день, загальнодоступний на улум/.сіїпісакгіаІ5.дом з унікальним ідентифікатором СіїіпісаІТтіаІ5. дом: МСТО2669017 (оновлено 25 квітня 2017 р.).
Приклад 2: короткий огляд протоколу зменшення дози та/або збільшення тривалості дозування
Показання
Пацієнти з рецидивуючою або рефрактерною неходжкінською лімфомою, що походить з В- клітинної лінії (В-НХЛ), в яких будь-яка стандартна терапія була неефективною або які не переносять її; або для яких відсутні інші варіанти лікування на думку Дослідника.
Керівний комітет з підвищення дози (ОЕ5С) визначить, які гістологічні підтипи будуть вивчені в 2 Частині дослідження, на підставі нових даних з ефективності та профілю переносимості з 1
Частини.
В-клітинна НХЛ визначається як: - Дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (СІ ВСІ) - Фолікулярна лімфома (РЕ) - Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) - Лімфома з клітин мантійної зони (МС) - В-клітинна лімфома з клітин крайової зони (МАВСІ) - Лімфома Беркітта (ВІ) бо - Лімфоплазмацитарна лімфома (макроглобулінемія Вальденстрема (МУ/МІ).
Цілі
Основні цілі: - Оцінити безпеку та переносимість, а також визначити, при необхідності, максимальну переносиму дозу (МПД) АОСх19 у пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною НХЛ, що походить з В-клітинної лінії (1 Частина). - Визначити рекомендовану (їі) дозу (и) АОСХ19 для 2 Частини (розширення). - Оцінити безпеку та переносимість АОСХІ19 в 2 Частині (розширення) при рівні (рівнях) дози, рекомендованомуц(их) в 1 Частині.
Додаткові цілі: - Оцінити клінічну активність АЮОСх19, виміряну за загальною частотою відповіді (ОКК), тривалістю відповіді (ОК), виживаністю без прогресування захворювання (РЕ5) і загальної виживаності (05). - Охарактеризувати фармакокінетичний (ФК) профіль АЮОСх19 (загальне антитіло; співвідношення лікарського засобу й антитіла (БАК) 20), ПБД-кон'югованого антитіла (АК 21) та вільної діючої групи. - Оцінити антитіла до лікарського засобу (АБА) у крові до, під час і після лікування із застосуванням АОСХ19.
Оцінка ефективності
Оцінки захворювання будуть проведені протягом 6 днів до 1 дня З і 5 циклів, а згодом у кожному третьому циклі (тобто 8, 11, 14 цикли і т.д.) до прогресування захворювання або більше часто при наявності клінічних показань. Ті ж самі способи для виявлення осередків захворювання, які застосовували при скринінгу, слід застосовувати одноманітно для всіх наступних оцінок. Якщо є позитивний результат ПЕТ-КТ, наступні діагностичні КТ і МРТ не потрібні, за винятком наявності клінічних показань. ПЕТ-КТ не потрібне, якщо результати ПЕТ-
КТ-обстеження при скринінгу були негативними.
Для пацієнтів, у яких частота дозування зменшена й які дотримуються б-тижневого графіка, оцінки захворювання повинні проводитися приблизно через 6 тижнів і 12 тижнів після 1 дня 1 циклу, а потім щонайменше кожні 12 тижнів. Зрозуміло, що для уточнення стадії захворювання в цих пацієнтів буде вікнохб днів.
Відповідь пацієнта на лікування буде визначатися Дослідником як повна відповідь (СК), часткова відповідь (РК), стабільне захворювання (503) або прогресуюче захворювання (РО) на підставі критеріїв класифікації Лугано від 2014 р.
Оцінка ФК
Профіль ФК АОСТ-402 (загальне антитіло; ОАК20О), ПБД-кон'югованого антитіла (ОАЕ21) і вільної діючої групи 5023199 буде оцінюватися із застосуванням оцінок, отриманих за допомогою сертифікованих біоаналітичних методів. Профіль ФК буде включати визначення стандартних параметрів ФК (наприклад, максимальної концентрації ІСмакс), часу до досягнення
Смакс. ПП макс.І).
Наступні фармакодинамічні й інші пошукові оцінки будуть виконані в різні моменти часу в дослідженні: - Імуногістохімія (архівна пухлинна тканина або біопсії пухлини, отримані перед лікуванням у пацієнтів, що дали згоду) для оцінки експресії білка СЮО19. - Рівень АБА до АОСХІ19 у сироватці. - Аналіз периферичних популяцій БКК й експресії панелі СО-маркерів (2019, С020, СО21,
СО22) до, під час і після лікування із застосуванням АОСсХІ19 (тільки для США). - Будуть визначені сироваткові концентрації АОСх19 та вільної діючої групи. Також буде виміряний інтервал ОТс.
Оцінка безпеки
Безпека буде оцінюватися на підставі оцінки небажаних явищ (НЯ), серйозних НЯ (СНЯ), припинення лікування через НЯ, що обмежує(ють) дозу токсичності(ей) (ОДТ), періодичних записів електрокардіограми (ЕКГ) з 12 відведеннями, фізичних обстежень, вимірювань життєво важливих функцій, показника загального стану за шкалою ЕСОб, гематології, коагуляційної панелі, тесту на вагітність (для жінок, здатних до дітородіння) і результатів аналізу сечі, отриманих у різні моменти часу протягом дослідження. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Ме 09- 5410).
Дозування продукту та спосіб введення
АЮОСх19 являє собою стерильний склад, що містить ПБД-кон'юговане гуманізоване моноклональне антитіло Іде! (ОАК21), гуманізоване моноклональне антитіло 91 (ОАК-О) і 60 53249. Він поставляється у вигляді заздалегідь виготовленого складу в скляних одноразових флаконах об'ємом 10 мл, що містять приблизно 16 мг АЮСх19 на флакон (об'єм, що доставляється 3,2 мл, з додатковим переповненням 0,3 мл при 5 мг/мл).
Пацієнти одержать 1-годинну внутрішньовенну (в/в) інфузію АОСХІ9 в 1 день 1 циклу. Якщо
АЮрСХ19 добре переноситься після першої інфузії, в цього пацієнта тривалість інфузії може бути скорочена до 30 хвилин для наступних циклів на розсуд Дослідника.
Дизайн підвищення дози
В 1 Частині пацієнтам буде призначене лікування із застосуванням доз АЮСТ-402, що підвищуються, відповідно до дизайну дослідження 3-3. Первинна доза АЮОСТ-402 складе 15 мкг/кг (1 рівень дози), а найвища припустима доза складе 300 мкг/кг.
Додаткові оцінювані рівні дози та графіки включають наступні:
А. 120 мкг/кг: дозування кожні З тижні протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
В. 150 мкг/кг: дозування кожні З тижні протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
С. 200 мкг/кг: дозування кожні 6 тижнів протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО через 6 тижнів після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні 6 тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
Ор. 200 мкг/кг: дозування кожні 6 тижнів. Пацієнти, що мають щонайменше 50 через 6 тижнів після 1 циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 1 циклу.
Е. 150 мкг/кг: дозування кожні З тижні протягом 2 циклів. Пацієнти, що мають щонайменше
ЗО після другого циклу, продовжують лікування при зменшеній дозі 60 мкг/кг кожні б тижнів, починаючи через 6 тижнів після інфузії 2 циклу.
Перший пацієнт, зарахований у дослідження при 15 мкг/кг (1 рівень дози), повинен перебувати під спостереженням протягом 7 днів для контролю розвитку НЯ до початку лікування другого пацієнта в дослідженні. Період спостереження ОДТ для підвищення дози становить 1 цикл.
Зо Для кожного рівня дози, якщо жоден з перших З пацієнтів при цьому рівні не відчуває ОДТ, нові пацієнти можуть бути зараховані при наступному більше високому рівні дози. Якщо 1 з З пацієнтів відчуває ОДТ, до З додаткових пацієнтів повинні одержати лікування при цьому ж рівні дози. Якщо жоден з З додаткових пацієнтів при цьому рівні дози не відчуває ОДТ, нові пацієнти потім можуть бути зараховані при наступному більше високому рівні дози. Однак, якщо 1 або більше з 3 додаткових пацієнтів випробовують ОДТ, додаткові пацієнти не повинні починати лікування при цьому рівні дози, й доза, що передує, визначається як МПД. Таким чином, МПД визначається як найвищий рівень дози, при якому жоден з перших З пацієнтів, що одержали лікування, не відчуває ОДТ або не більше ніж 1 з перших 6 пацієнтів, що одержали лікування, відчуває ОДТ.
У дослідженні будуть постійно контролювати безпеку та передчасне припинення лікування для успішного визначення МПД.
Дизайн розширення когорти встановленої дози
В 2 Частині (розширення) пацієнтам буде призначений рівень (рівні) дози та/або схема(и)
АОСТ-402, визначені в 1 Частині, на підставі даних з безпеки, що змінюються, ефективності та фармакокінетики.
Популяція в розширенні 2 Частини може бути обмежена конкретними гістологічними видами на підставі як ознак активності, так і безпеки, спостережуваних в 1 Частині.
Крім того, рівні доз і графіки, оцінені в 2 Частині, можуть включати схеми А, В, С і 0, описані для 1 Частини вище.
Приклад 3: короткий огляд досліджень безпеки й ефективності лікування АОСх19
Дизайн дослідження
Концентрації ПБД-кон'югованого антитіла в сироватці визначали з використанням сертифікованого електрохемілюмінесцентного імуноаналізу. Дані аналізували за допомогою методології популяційної ФК з використанням МОММЕМ (версія 7.3, умовна оцінка першого порядку).
В основному аналізі ФК використовували підхід з логарифмічним перетворенням обох частин рівняння з 2-компартментною відкритою моделлю та швидкістю інфузії нульового порядку. Значення площі під кривою (АС) оцінювали на підставі байєсовських апостеріорних прогнозів для окремих пацієнтів.
Оцінювали вплив різних коваріатних факторів на мінливість ФК, включаючи вік, стать, расу, площу поверхні тіла (В5БА), індекс маси тіла, масу, альбумін, аланінамінотрансферазу, аспартатамінотрансферазу, білірубін, кліренс креатиніну тагемоглобін (НбБ).
Тенденції ФК впливу з максимальним ступенем важкості ранніх (1 цикл) і більше пізніх (всі цикли) НЯВЛ для НЯВЛ будь-якого ступеня важкості, анемії, тромбоцитів, нейтрофілів, гемоглобіну, втоми, набряку та плеврального випоту були вивчені в графічній формі.
Спостережувані тенденції кількісно оцінювали за допомогою логістичної регресії, що зв'язує ймовірність наступних двійкових змінних результату з АОС і демографічними факторами (вік, стать, маса, В5А і максимальний статус за шкалою Східної об'єднаної групи онкологів): - НЯВЛ з максимальним ступенем важкості 23 - зниження кількості тромбоцитів 23 ступеня важкості - набряк або плевральний випіт 21 ступеня важкості.
Асоціації дози та ФК з максимальною зміною щодо вихідного розміру пухлини визначали для виявлення потенційних взаємозв'язків між впливом й активністю (щонайменше 50 95 зниження; повна відповідь та часткова відповідь).
РЕЗУЛЬТАТИ
Характеристики пацієнтів
Дані для 77 пацієнтів (53 чоловіка, 24 жінки), що включають 1138 спостережень, включали в модель популяційної ФК.
Кінцева модель популяційної ФК
Параметри кінцевої моделі популяційної ФК представлені в таблиці нижче.
Спостерігали сильну кореляцію між спостережуваною та розрахунковою концентраціями лікарського засобу в сироватці.
Вплив й асоційована величина мінливості між суб'єктами збільшувалися зі збільшенням дози. Спостережувані значення періоду напіввиведення в кінцевій фазі були тривалими, але помірковано мінливими.
При повторному дозуванні спостерігали помірне накопичення лікарського засобу.
В5А значно впливав на об'єм розподілу.
Інші значимі коваріати не були виявлені.
ВЗА, площа поверхні тіла; СІ, системний кліренс; КВ, коефіцієнт варіації; ПМ, мінливість відповідного фармакокінетичного терміну між індивідуумами; С1, міжкомпартментний кліренс;
ЗЕ, стандартна помилка; Мс, центральний об'єм розподілу; Мр, периферійний об'єм розподілу.
Взаємозв'язок між впливом і безпекою
Збільшення впливу (АОС) ПБД-кон'югованого антитіла було асоційоване з імовірністю зниження кількості тромбоцитів 23 ступеня важкості в 1 циклі (р-0,0067) і будь-яким НЯВЛ 23 ступеня важкості протягом 1 циклу та всіх циклів (обидва; р-0,031) (див. таблицю нижче). Для будь-якого НЯВЛ 23 ступеня важкості чоловіки, вочевидь, були більше чутливими, ніж жінки.
Спостерігали видиму тенденцію збільшення АС з імовірністю набряку або плеврального випоту 21 ступеня важкості.
Дозова когорта 15 30 120 200 (мкг/кг)
Виявлені потенційні | Параметрі | Медіанна взаємозв язки моделі | передба" |. 4820 | 31850 | 68060 | 124100 | 245400 | 517000 чена АОС (мкг"год./л)а
Зниження кіл-ті тромбоцитів2З / Ідуся цикл! 00067 0006 | 0,006.) 0,007 | 0,011 | 0,023. |. 01 ступеня важкості 1 цикле
Зниження кіл-ті тромбоцитів 23 Середнє ступеня важкості всі | знач. ДИС 0,068 0,086 10,08910,093| 010 012 0,18 цикли
Набряк/плевральни Середнє й випіт 21 ступеня знач. ДОС 0,18 0,18 0,18 0,19 0,21 0,24 0,33 важкості всі цикли важкості 1 цикле
Середнє плоти ення важкості всі цикли с стать-М . Середнє важкості всі цикли ів стать-Ж
Взаємозв'язок між впливом й ефективністю
Збільшення дози АЮСсХх19 було вірогідно асоційоване зі збільшенням ймовірності об'єктивної відповіді (р-0,0439).
Збільшення впливу (АС) ПБД-кон'югованого антитіла було вірогідно асоційоване зі збільшенням імовірності об'єктивної відповіді (р-0,0292). вионОВвКки
Профіль ФК ПБД-кон'югованого антитіла після введення АЮОСх19 описували з використанням лінійної 2-компартментної моделі.
В5А являв собою значиму коваріату об'єму розподілу.
Спостерігали достовірні позитивні кореляції між впливом ПБД-кон'югованого антитіла (АОС) і частотою НЯВЛ 23 ступеня важкості (1 цикл і всі цикли) зі зниженням кількості тромбоцитів 23 ступеня важкості в 1 циклі:
Частота НЯВЛ 23 ступеня важкості була вище при тривалих дозах; обмеження кількості циклів, що вводяться, дозволить контролювати частоту серйозних небажаних явищ.
Чоловіки можуть бути більше чутливими до серйозних небажаних явищ, ніж жінки.
Спостерігали значиму тенденцію між АШС і набряком або плевральним випотом 21 ступеня важкості.
Проміжна оцінка ефективності вказувала на достовірні взаємозв'язки доза-відповідь та вплив-відповідь для АОСХ19 при введенні за графіком дЗму.
Приклад 4: ефективність лікування АОСХ19 у ксенотрансплантатній моделі на мишах іп мімо
Підшкірна модель Катоз-є222
Самки мишей з важким комбінованим імунодефіцитом (Бох Спазе ЗСІЮФ, С.В-17/Лег-
Ргкасзсіа, Спагіє5 Кімег) були у віці восьми тижнів з діапазоном маси тіла (ВУМ) від 17,5 до 25,6 г в 1 день дослідження.
У день імплантації пухлини клітини Катоб5 збирали протягом логарифмічної фази розмноження та ресуспендували у фосфатно-сольовому буфері (ФСБ). Ксенотрансплантати ініціювали шляхом підшкірної імплантації 1х107 клітин Катов (0,1 мл суспензії) у правий бік
Зо кожної випробовуваної тварини, і пухлини контролювали, коли їх об'єми наближалися до цільового діапазону від 100 до 150 мм3. Пухлини вимірювали за допомогою штангенциркулів у двох вимірах, і об'єм розраховували з використанням формули:
Об'єм пухлини (ммУ)-м2хі/2 де м-ширина та І-довжина пухлини в мм. Масу пухлини можна оцінити з допущенням, що 1 мг еквівалентний 1 мм об'єму пухлини.
Через тринадцять днів після імплантації пухлини, позначено як 1 день дослідження, тварин сортували за групами, кожна з яких складалася з десяти мишей з індивідуальними об'ємами пухлин у діапазоні від 108 до 172 мм і груповими середніми об'ємами пухлин 120 мм". Усі агенти вводили внутрішньовенно (в/в) шляхом ін'єкції у хвостову вену один раз в 1 день в об'ємі дозування 0,2 мл на 20 г маси тіла (10 мл/кг) у перерахуванні на масу тіла кожної окремої тварини. Пухлини вимірювали з використанням штангенциркулів два рази на тиждень, і кожну тварину піддавали евтаназії, коли пухлина в нього досягала кінцевого об'єму 2000 мм3 або наприкінці дослідження, залежно від того, що настало раніше.
В одній групі тварин 1 мг/кг АОСХ19 вводили у вигляді однократної дози в 1 день (дах1).
У двох інших групах таку саму дозу АЮСХ19 вводили у вигляді З фракціонованих доз, тобто
З дози по 0,33 мг/кг кожна. В одній групі дози вводили з інтервалами в 1 тиждень (джКкх3), у другій групі дози вводили з інтервалами в 4 дня (д4ахз).
Спостерігали, що в обох групах, що одержували фракціоновану дозу, розмір пухлини неухильно збільшувався з «20 дня. Напроти, у групі, що одержувала однократну дозу в 1 день, значна маса пухлини не спостерігалася до кінця дослідження (див. Фігуру 2).
Модель інокуляції пухлинних клітин МА М-б
В-клітинний лейкоз людини МАЇМ-б застосовували в якості внутрішньовенної ксенотрансплантатної моделі. Культуру МАЇМ-6б на 12 пасажі застосовували для інокуляції пухлинних клітин. Життєздатність інокульованих клітин була 90 95.
Дорослі самки мишей лінії МОСС були у віці 5-8 тижнів і мали середню масу тіла 17,2 г на початку експерименту. Після 7-денного акліматизаційного періоду кожній самці миші лінії МОЄ в/в інокулювали 1х107 пухлинних клітин з пасажу іп міїг- (0 день).
Лікування починали на третій день після інокуляції МАЇМ-6. Масу тіла вимірювали три рази на тиждень, й у всіх тварин щодня перевіряли загальний стан здоров'я.
Окремих мишей умертвляли та проводили розтин, якщо розвився параліч задніх кінцівок і/або маса тіла зменшилася на 220 95. Дослідження завершували на 90 день.
В одній групі тварин 1 мг/кг АОСХ19 вводили у вигляді однократної дози в 1 день (дах1).
Зо В іншій групі таку саму дозу АОСх19 вводили у вигляді З фракціонованих доз, тобто З дози по 0,33 мг/кг кожна, що вводяться з інтервалами в 4 дня (д4ахз).
У групі, що одержувала фракціоновану дозу, до кінця дослідження спостерігали летальні випадки для деяких особин. Напроти, у групі, що одержувала однократну дозу в 1 день, летальні випадки не спостерігали до кінця дослідження (див. Фігуру 3).
Приклад 5: фармакокінетика АОСсХІ19 у пацієнтів з ГЛЛ
АЮСх19 вводили 19 пацієнтам з рецидивуючими або рефрактерними гострими лімфобластними лейкозами, що мають походження з В-клітинної лінії (В-ГЛЛ), що становлять З дозові когорти (15, 30 ї 60 мкг/кг), використовуючи З-тижневий цикл лікування з введенням однократної дози в 1 день.
Попередня фармакокінетична (ФК) інформація від 7 пацієнтів (п-4 при 15 мкг/кг; п-2 при 30 мкг/кг; п-1 при 60 мкг/кг) вказує на мінливість між пацієнтами. Для більшості пацієнтів концентрації були в області нижньої межі кількісного визначення, і параметри ФК не піддавалися визначенню. У цих пацієнтів швидкий кліренс лікарського засобу спостерігали на ранніх етапах тимчасової динаміки. У пацієнтів, які виявили СЕ, більше повільний кліренс, у порівнянні з іншими, був очевидним до 2 циклу лікування.
Повний протокол клінічного дослідження для З-тижневого циклу лікування однократною дозою, що вводиться в 1 день, загальнодоступний на млим/.сіїпісайгіа!5.дом з унікальним ідентифікатором СіїіпісаІТтгіаІ5. дом: МСТО2669264 (оновлено 21 лютого 2017 року).
Приклад 6: короткий огляд протоколу фракціонованого дозування
Показання
Пацієнти з рецидивуючим або рефрактерним гострим лімфобластним лейкозом, що походить з В-клітинної лінії (В-ГЛЛ), в яких будь-яка стандартна терапія була неефективною або які не переносять її; або для яких недоступні інші варіанти лікування.
Цілі
Основні цілі: - Оцінити безпеку та переносимість, а також визначити максимальну переносиму дозу (МПД)
Арсх19 у пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним В-ГЛЛ (1 Частина). - Визначити рекомендовану дозу АЮСХ19 для 2 Частини (розширення). - Оцінити безпеку та переносимість АЮОСх19 в 2 Частині (розширення) при рівні дози, бо рекомендованому в 1 Частині.
Додаткові цілі:
Додаткові цілі для 1 Частини та 2 Частини дослідження: - Оцінити клінічну активність АОСХ19, грунтуючись на відповіді пацієнта на лікування (повна відповідь (СК), СК з неповним відновленням кількості формених елементів крові (СКІЇ, часткова відповідь РК), прогресуюче захворювання |РОЇ, відсутність відповіді (МК)) Її на визначенні загальної частоти відповіді (ОКК), тривалості відповіді (ОК), загальної виживаності (05) та виживаності без прогресування захворювання (РЕ5). - Охарактеризувати фармакокінетичний (ФК) профіль АЮОСх19 (загальне антитіло, співвідношення лікарського засобу й антитіла (САК|20), ПБД-кон'югованого антитіла (ФАК) та вільної діючої групи. - Оцінити антитіла до лікарського засобу (АБА) до АЮСх19 в крові до, під час і після лікування із застосуванням АОСХ19.
Оцінка ефективності
Оцінка відповіді на лікування із застосуванням АОСХ19 буде заснована на зразках кісткового мозку (аспірат або біопсія, якщо аспірат не може бути отриманий). Активність АОСх19 буде оцінюватися на підставі оцінки Дослідником відповіді пацієнта на АОСХ19 як СК, СКІі, РЕ, РО або МЕ, визначені в даній заявці.
Оцінка ФК
Профіль ФК АОСХІ19 (загальне антитіло; ОАК20), ПБД-кон'югованого антитіла (САК21) та вільної діючої групи буде оцінюватися централізовано в 1 і 2 циклах. Профіль ФК буде включати визначення стандартних параметрів ФК (наприклад, максимальної концентрації ІС макс), часу до досягнення Смакс |Пмакс!)). Наступні фармакодинамічні (ФД) й інші пошукові оцінки будуть виконані в різних тимчасових точках дослідження: - Оцінка за допомогою проточної цитометрії експресії СО19 й інших СО-маркерів у мононуклеарних клітинах (ММС), виділених з аспірату кісткового мозку та цільної крові (МУВ), ретроспективно випробуваною центральною лабораторією в зразках, отриманих до лікування
Арсх19. - Рівень АБА до АОСХІ19 у сироватці до, під час і після лікування із застосуванням АЮСХІ19. - Аналіз периферичних популяцій БКК й експресії панелі СО-маркерів (наприклад, СО19,
Зо сО20, 2021, С022) у цільній крові до, під час і після лікування із застосуванням АОСх19 (112 цикли) за допомогою проточної цитометрії. - Сироваткові концентрації АОСсХТ159 і вільної діючої групи, інтервал ОТ. - Вимір мінімального залишкового захворювання (М33) у кістковому мозку за допомогою проточної цитометрії.
Оцінка безпеки
Безпека буде оцінюватися на підставі НЯ, серйозних НЯ (СНЯ), припинення лікування через
НЯ, ОДТ (визначеної у даній заявці), вимірювань цитокінів у сироватці, періодичних записів електрокардіограми (ЕКГ) з 12 відведеннями, фізичних обстежень, вимірювань життєво важливих функцій, показника загального стану за шкалою ЕСОб, гематології, біохімії, коагуляційної панелі, тесту на вагітність (для жінок, здатних до дітородіння) та результатів аналізу сечі. Небажані явища будуть класифіковані відповідно до СТСАЕ, версія 4.0 (м4.03, опубліковано 14 червня 2010 р.; публікація МІН Мо 09-5410).
Дозування продукту та спосіб введення
АЮОСх19 являє собою стерильний склад, що містить ПБД-кон'юговане гуманізоване моноклональне антитіло їдО1 (ОАК21), гуманізоване моноклональне антитіло 91 (ОАК-О) і 503249. Він забезпечений у вигляді заздалегідь виготовленого складу в одноразових скляних флаконах об'ємом 10 мл, що містять приблизно 16 мг АЮСх19 на флакон (об'єм, що доставляється 3,2 мл, з додатковим переповненням 0,3 мл при 5 мг/мл).
Пацієнти одержать 1-годинну внутрішньовенну (в/в) інфузію АОСХІ9 в 1 день 1 циклу. Якщо
Арсх19 добре переноситься після першої інфузії, то для цього пацієнта тривалість інфузії може бути скорочена до 30 хвилин для наступних циклів на розсуд Дослідника.
Графік введення досліджуваного продукту представлений далі:
Пацієнти одержать АОСХ19 (щотижня (ОУМІ) в 1, 8 ї 15 дні кожного З-тижневого (21-денного) циклу лікування.
Пацієнт буде дотримуватися того самого графіка лікування протягом всього дослідження.
Як тільки пацієнт досягне СК/СВі, частота або доза можуть бути скореговані ОЕЗС на підставі нових даних з безпеки, ефективності та профілю ФК.
У дослідженні буде проводитися безперервний контроль нових даних з безпеки, ефективності та/"або профілю ФК, і СЕ5БС визначить доцільність підтримки графіка ОМУ, 60 повернення до графіка один раз кожні З тижні (О3МУ) або випробування інших схем дозування.
Дизайн підвищення дози
Підвищення дози (1 Частина) буде проводитися за схемою 3-3. Первинна доза АЮСх19 складе 15 мкг/кг (1 рівень дози), а найвища припустима доза складе 600 мкг/кг.
Період спостереження за ОДТ для підвищення дози складе 1 цикл. Пацієнтів будуть зараховувати послідовно для кожного рівня дози.
Для кожного рівня дози, якщо жоден з перших З пацієнтів при цьому рівні не відчуває ОДТ, нові пацієнти можуть бути зараховані при наступному більше високому рівні дози. Якщо 1 із З пацієнтів відчуває ОДТ, то З додаткових пацієнтів повинні одержати лікування при цьому самому рівні дози. Якщо жоден із З додаткових пацієнтів при такому рівні дози не відчуває ОДТ, нові пацієнти можуть бути зараховані при наступному більше високому рівні дози. Однак, якщо 1 або більше з З додаткових пацієнтів відчуває ОДТ, то додаткові пацієнти не повинні починати лікування при цьому рівні дози, й доза, що передує, визначається як МПД. Таким чином, МПД визначається як найвищий рівень дози, при якому жоден з перших З пацієнтів, що одержали лікування, не відчуває ОДТ або не більше ніж 1 із перших 6 пацієнтів, що одержали лікування, відчуває ОДТ.
Під час 1 Частини Керівний комітет з підвищення дози (0ОЕ5С) може розширити зарахування при дозах нижче поточного рівня дози як частину способу підвищення дози. Додаткові пацієнти можуть бути додані тільки при більше низькому рівні дози за умови, що щонайменше 1 пацієнт досяг РЕ (або кращої відповіді). В цілому не більше 10 пацієнтів можуть одержувати лікування при будь-якому рівні дози, за винятком випадку, коли 23 з 10 пацієнтів досягли РЕК або кращої відповіді.
Під час розширення когорти встановленої дози пацієнти будуть перебувати під спостереженням для оцінки безпеки із застосуванням тих самих критеріїв ОДТ, які застосовували протягом підвищення дози. Якщо протягом періоду лікування 230 95 пацієнтів відчувають явища, пов'язані з безпекою, які відповідали б критеріям, які визначають ОДТ у фазі підвищення дози дослідження, зарахування в розширену (ї) когорту(и) може бути припинене, а дані дослідження вивчені для визначення того, чи необхідно оцінити додаткове спостереження або іншу дію (наприклад, інші рівні дози) перед подальшим зарахуванням.
Приклад 7: короткий огляд досліджень безпеки й ефективності лікування АОСх19
Дизайн дослідження
Відкрите багатоцентрове дослідження фази І з підвищенням дози (1 частина) і розширенням когорти встановленої дози (2 частина) у пацієнтів з Е/К В-ГЛЛ, проведене в США.
В 1 частині пацієнтам призначають лікування відповідно до дизайну підвищення дози 3-3 для визначення максимальної переносної дози (МПД). Первинна доза АОСхХ19 становила 15 мкг/кг (1 рівень дози). АЮОСх19 вводять внутрішньовенно в 1 день кожного 21-денного циклу для пацієнтів, яких лікують кожні З тижні, і в 1, 8 і 15 дні для пацієнтів, яким призначена щотижнева схема дозування.
В 2 частині додатково будуть оцінювати безпеку, переносимість, ФК і клінічну активність
АЮОСХ19 в дозі, рекомендованій в 1 частині. Повна відповідь визначається як досягнення кожного з наступних: - Формула кісткового мозку, що показує «5 95 бластних клітин - Абсолютна кількість нейтрофілів 21,0(109/л і кількість тромбоцитів 2100х1095/л - Відсутність екстрамедулярного захворювання - Пацієнт не залежить від переливань червоних клітин крові.
Пацієнти у віці від 12 років і більше з Б/К В-
ГЛЯЛ, в яких будь-яка стандартна терапія була |Відомий активний лейкоз або лейкоз/лімфома неефективною або які не переносять її; або для) Беркітта центральної нервової системи яких недоступні інші варіанти лікування
Показник загального стану за шкалою ЕСОС дугологічна або аплогенна трансплантація відОдо 2 протягом 60 днів до скринінгу або активне захворювання "трансплантат проти хазяїна»
Кількість білих клітин крові «15000 клітин/мкл Велике хірурпчне втручання, хіміотерапія, до 1 дня системна терапія або променева терапія протягом 14 днів до 1 дня лікування 11111111 ф|Активнеаутоїмуннезахворювання.//-/:///Н/С:
РЕЗУЛЬТАТИ
Характеристики пацієнтів
Станом на 30 жовтня 2017 року 29 пацієнтів (18 чоловіків, 11 жінок) з В-ГЛЛ одержали лікування АОСХІ19.
Медіана попередніх видів хіміотерапії, які одержали пацієнти, склала 2 (хв., макс.) (1, 12).
Одинадцять (37,9 95) пацієнтів раніше перенесли трансплантацію алогенних стовбурних клітин.
Обмежуючу дозу токсичність (ОДТ) не спостерігали до найвищої оцінюваної дози 150 мкг/кг один раз кожні З тижні (дЗм/). Когорти, які одержали лікування зовсім недавно, одержували
АОСХІ9 в дозі 50 мкг/кг один раз на тиждень.
Дані ФК
Дані ФК показують, що концентрації ПБД-кон'югованого антитіла та загального антитіла нижче кількісно вимірних рівнів 5,0 і 20 нг/л, відповідно, задовго до закінчення 21-денного циклу лікування (див. Фігуру 4). Концентрації димеру ПЕД були в значній мірі нижче вимірних рівнів протягом всієї тимчасової динаміки, що виправдовує перехід на щотижневе дозування.
Дані з безпеки
Не спостерігали ОДТ. 28/29 (96,6 95) пацієнтів повідомили про небажані явища, що виникли після початку лікування (НЯВЛ), при цьому в цілому було 265 НЯВЛ. Дванадцять (41,4 95) пацієнтів повідомили про небажані явища, які, як вважається, можливо або ймовірно пов'язані з
АрсСхХ19. Найпоширенішими НЯВЛ були: - Нудота (п-:9) - Втома (п-7) - Фебрильна нейтропенія (п--7) - Головний біль (п--7).
НЯВЛ 23 ступеня важкості були зареєстровані в 24/29 (82,8 95) пацієнтів, найпоширенішими з них були фебрильна нейтропенія (п-7) та зниження кількості нейтрофілів (п-4) (див. таблицю нижче).
Два пацієнти відчували НЯВЛ з летальними випадками (інфекція легенів і сепсис), обидва з дозової групи 120 мкг/кг 4З3м/. Чотири пацієнти випробували НЯВЛ, які призвели до відстрочки або зменшення дози, але жодне НЯВЛ не призвело до скасування лікування. Випадки
Зо печіночної токсичності були зареєстровані в 7 пацієнтів, які призвели до відстрочки дози в 1 пацієнта (внаслідок гіпербілірубінемії). Чотири пацієнти відчули явища печіночної токсичності З ступеня важкості, у тому числі протягом 1 циклу; всі вони були зворотними (медіана |Ідіапазон тривалості: 11,5 (5-36) днів) і не були пов'язані з вено-оклюзійною хворобою. Мали місце З реакції, пов'язані з інфузією, включаючи по 1 випадку реакції, пов'язаної з інфузією, 2 ступеня важкості та синдрому вивільнення цитокінів, а також 1 випадок тахікардії 1 ступеня важкості.
МПД ще не була досягнута.
НЯВЛ 23 ступеня важкості, представлені за переважним терміном (набір даних для аналізу безпеки; доза в мкг/кг): п-5 п-/ п-З п-4 п-5 п-4 п-1 Й 5 - пехлвдонито обо в/ обо ло обои осв пацієнтів, п (95 (100) | (57,1) ) (100) | (75,0) | (100) ) (100) (82,8) сеортьмоеттяєтя 1 пів ябв бою вйо 21т 14,3) | (39,3) | (50,0) | (20,0) | (50,0 241 . я .. 1 1 4
Зникеня пеюстетть | ощитнн| оо вів! 29 ов, . . 1 1 1 З
Блзотстнют 10 щіа| 5 яв 9 (ба 9 позу те 00000019 5 нов 29, 50,0) | (20,0 10,3 тент 00010 щіа(ві3) о дю! 219. позу 14,3) | (33,3 20,0 10,3 2 1 З сесє | о (ов) о | о обо о | о оо
Дані з ефективності
Два пацієнти досягли повної відповіді без мінімального залишкового захворювання (М33) при дозі 30 мкг/кг і 120 мкг/кг дЗму/ після 5 і 2 циклів лікування, відповідно.
Обидва пацієнти з відповідями раніше одержували блінатумомаб.
Третій пацієнт досяг повної відповіді з Позитивним М33З при дозі 150 мкг/кг Зм.
Четвертий пацієнт досяг повної відповіді кісткового мозку з неповною відповіддю за кількістю формених елементів крові та прогресуванням екстрамедулярного захворювання при дозі 150 мкг/кг ЗМУ.
Висновки
В даному дослідженні І фази у пацієнтів із Е/К В-ГЛЛ АОСХІ9 в якості єдиного агента добре переносився без ОДТ і показав 2 М3ЗЗ-негативні повні ремісії у популяції, що одержала інтенсивне попереднє лікування.
Підвищення дози буде продовжено, щоб встановити МПД для щотижневої схеми.
Фаза розширення когорти для встановленої дози в другій частині дослідження запланована для подальшої оцінки переносимості, безпеки, ФК й активності АОСХ19.
ПпПеоОвзлікКк послідовностей яп дро тнегарецвіся пА чі АПО ЇпеБгврейкісв ва
Мебіштицпе МБіті Гео «120» СХЕМИ ДОЗУВАННЯ ДІЯ ВввЕвДдЕННЯ АН ДО СПІВ «АД» ВКА/БРЕТднОВіІЇ еряте лчпайам «еф 17044, о «-їі51і» 2017-05-18 еряе ч- яв 150» 17054424,
Б зплтопд лк сів 2017-06-14 «іх ппліпла,ї сві зилто пд чів 2017-06-20 «1502 171042 54,4 ке зичтойд т -151 2017-00-35 «ія» 1720542,8 арк зи пе дісбі» 2017-12-05 «ій» 1згоав5ах, кіБіх 7017-17-95 дія зппдто о лі пісенні «15 спів -а2-сго «1бом І1пОБа75 «іі 2018-05-23 «іш І1х
В тю Тещо нн ху што Я шх «іх Басепсій, Ввеюостя 5.7 сих 1 я» зла лЗ-ща - яю Фтпялт чшінл БІЛОК
ЕС тсзкутТ І З из тт пр: З тп па штучна посладсовність «ЕМ
Мт я В вна З леді пого «або» і о тн тя тн таки т ях х - яхт тт бот Тілчн 4з 13 В зі Уві спів Гей Уві бій Рго піу Діва зів Уві Уа1і БВ о вББЕо бі від і я їо 18 ії З ї5 15
Сеул тя т вет пух фблдуто Тло лин битюмоо т ку пічне ДО, пре бе туту швЕ Уві муз ва зек Суд Був дп Баг ошіУ ГУК оТлшІ ле тпк дек дип до ша зо таж де ща що пн 371 Так Туди пи т хр пт м (21 лк тот: тії тю тів го мес опівБ З3гГО жала СУБ ап ЕТ рРЕлЗ мїіу ВА п -і у ВХ їхі іо т12 тд до йо о 45
Зі піп тів Ах» о вто Бек о АвВробек ТУБ тпкгодвпо тур АБО біп Ади Ре о 25 о тдкщо (бут хк т хкщ ще «щ мі Ре я ув Тлтє бр трів прву рану ді тіке
Був цпЗіу Му діа ГУБ Без ТК Маї Аню буй вк тп бек тпт дів тус во то 75 ре
Ми тт 13 ху щ пн лю тонах во Ст Що дош понят ЗА зле бе фр мес зій Уві бБеробек Бей Агу Бег АБО АБО ОББЕг діа Ууаї Ту ТУЮ Сук п5 о зе її тор пл па ще ту ФбадуУ тля тТяув Ат ОХ -ш пох пд тая аю ит
Аіа дкп БзіУу шек длп во тУук туї Тук дів Меї АБО ТУуг Тгробіу ціп
Ом па а 120 135 115
ЗзіУу тпг овдек Уві тпкКочаї бек 115 «дії 7: -- їх іт сЕігв БІНОК рт тире ттхї -г 4 тич их «ші» щЩтучна посліповніІСсть сЕВИх плакали хі пн для ле яку чпоквамі.с-с «аппх г пз т- 1 -хї толк пови 1 пл. пт тю те тот ча іп Уві піп Бен о Уді піп Рг спі Атв о сь уві Уві пух РЕ сіу діа . т лай З 5 її - о 2 - т - ж докт : п - гл хвто т ду пвуУ пу сті х Тляух пт ою акт Про З шу Ж их швВкЕ тУаіїі Муз їви сек Су уз тТпг Бест зі БУК ТпЕ ВБПЕ Тпг одер дві -За 7 й а 28 во беж же іш тек тот т до Фялу (т хг 1 х сяк о тот 3: тах тт тЕвомМеб ніх ТЕр обаї Буд осів Ав о вБго сіу сів о'сзжіу гей сів тТтр тів 35 чи 35 ублаг кі тло пщшух в с-ще М под у гпрятм о пня вх плин дл пл пл т- -їУ ім лів АЮ Бе век АвОИ век Тук тТпг о АВп отут Ап обіп Ап па я де я 6 ли т а 1 плиток т пон 7-3 шк тлі т -о кат дум пада ну хи сзіп о шіУу Був діа Був Бей тп Уві АвроБуз шавк тлу Бак тах Аа тую 28 Ти т5 по
Манн о ст ту яку ТІ вк пат, Ат ви Ат ЗК ятати тт мес зі Узі бек сСетг пен Аро бек Ар о Ащо тТпг о Ата уві Тую ТУЮ СУ за зо 5 х х ж піл пад тех тю бе бля - вх жд доню Плягух плтячн и
Аїа АтхЯ о біу Бет Ап о РгоОо ТУЮ ТУуюк ТУК АРа МеЄ Ар о тує ттрозіу ій чад ще ля 1по 125 110 т5іУ ТтьІ Бек Уді Так Уді Бек тк т З «ВІ З «піїм 131 «тіш» БІЛОК кт лю тела тжткг т них 1 пут її ще штучна послі ДдсОовВнНІСТЬ «ле ел т -е вда ех чпова
Кіт т часи -Е т кт г пут тов ла шву ут хх тя течі а ун ту. Ук лу сіп таі біб Бей о Бечп бід бБег о біу діа Зі Бей Уаї аку БкКо біу хек і в 15 ід йшкочді подо т хв пуд тув Аід о пврв о піу то дід се дак дах тек зе У МУ іе о зевк оУуз у від ЗзвЕ ЗіУу І1УЮК під о вЕпОе озеро сг Бук пи да Зп те М ЧК х- хитра т є тая иу (т хх, т хро тот їх пеня тт
ІБ Мет дап ТЕВр «ві пух іп АгщогКо ш-ї У ВА п їхї У мем арго тів
ЗЕ дл: хе 2 45 4 ні тт кіт ше прег, т демо т док; пря дош пліт каш (хх Ті Бе шпіш сій тів о тк о БгоОо спіУ Ар опіу Ат ож дви тут вд б5іУ Був РЕ 3 В ї У ї Е ї ї йї
ЗИ 55 що
Тут тяг Тон ДО пн тот пу ДІ пшух 1 Сто бл ство по пото дк пуп о віу Пу5 дів ТОК їЇе-иа Тож Аза АвБробів беБгобег о беК о Того дів ТУБ ок г т ал шо то 2 Тк ми ої Та: Шев о дв темі п мер ше стр лпошх се В хв тло Ше фл кт ш-- біт Мей Берг Бек Без Ага бБег сі АБО сег діа Уві Ту сег пух вх за зв
ВІЗ ут пам тв ам ІВ 711, тут, біта бірує яті ТІ де вет під ВГ Оовгсосої1й ї1пу тпх тпг о Уді піу ВІЧ І1Уї І1УГ ук діа Меї залр - - ї - Ї Її 1559 105 116 тую оттв піу дій піу ТвІ тву руді тат тУук ї1гО осла у сіп обіУ пс о ЇлпЕ Ууді Ії1п 115 РО «Пи й «гії» 123 а ЛЮК, шт «шля 0 БРТОК
Тр ть. Задтіттуї тт т тет оп «ий штучна послідсвність «ти «два» УВО ноОЗі «апп» 4 -тош то о 1-3 ал я ттум ут тя ВТ -Ої тод тучних дет й дя дну ліг Уві біп Бей о сіп 5іб дек біу Ата сій пес Уві дра РКО сіу дек ї 5 то 15
Сет ще те тля 5 Село бязі Тато т тече блоки пла піт Сб ян пла
БеКг Уді Буг 112» бак Суд Був дід дет піУу тукК дів веде бдаеаї бакБотУук птучуч Вкх й ж ку ЗК тчахщоо лу и т ті - тугі для тт ті; тр омМетї дзп о тТко щі Був біп ду вк осі б5іп СфіуУу бецпосіц тгор оті 38 п ав ул т т яку дет тя: поля ля тні пнях па сплю пені сл хи Тіт ет піУ сіп тів о тТЕб Рго сі» Ащи обіу Ап о тлпТ о ввоп о ТУуг допо ші у Був вІг о а що тк тля т тит ЩІ тре Тоня пня Тусіку 7 їде пу т и 1е То пляж х уві Бу дів тпЕ о Беб Тпг Аів АБо сід бек дет бек ТК Аїд о тТУух шк запа те па
НН. НЯ г про ке по Тоятхі піно ду то по тру ту: ден, па дів як спрямо пеня лук мекв сій Бей бег бег о гей; дів дет піц дя бек діа ді ТУБг ББе СУВ 55 за 5 тощо дн ому ан твоє лав рія ж тяг бер птяз бо пу пі мавпа
Аза Агс АКО (51 їп їпЕ Глпт Уді піУу Аго УК БУК ЕФЕ Ата мет дО 100 155 115 піт пп тал лу пт хто бля Се ля тінню хутщт тт
Тук Та бвіу біп о щіу тТпЕ бет Уді тпро Уві БеБ я оз 115 Ро
Тл киш 5 «СІ11з 1720 пт птн «вішМ БІЛОК лап пудллогтті сег зт тх 1 тт
ЧЕ штучна послідовність ди Ле пе МИ «Ева УнНоасп; «апп» 5 ли -ї тор ТІ пет -пнюо ум як томи 1 тові т тв ану т під Уві піп їви сів 5зіб дет бі го б5іц Ббенотів Був БК сіУ Аїв ї 5 10 15
Соя т Тобі дин тя яуто Тл Вт «тА я, б'яти пр т Чо б пит пет Ууді пу оМмео сег У вуУд дів Зех шу І1ІУуК Іпг Бпе Тв Бек ТУЮ яд з пе по 25 38 як-то ден Іїхі-т ту кт тат ву тля Вжт ті ч т еп ху Тодізії; фу тя тт. удішает Біз АГ чаї їУвшнаіп Буд гшпотіх піт оті Бер шіє 1ІгО 118 35 ай ях жу бу Оу Із пи. плкдю пт то ох пвю т жо пл юм поту г роди тА зіу ТУЮ ті Ап о Рго тТУК АБп о дво оСіУ тпКоБув тук дп пів Був Епа ї Е У ї У Т йїй -Щя дп аа о жалі ст тлу Я ово ям хо: тат я дл тв ш кол ду є -щшее т спяуде ьТїв Са У пів їпІ ей їіпЕ зек дм У сшеЕ шт сові ТтТПЕ Аіа 1ух с 7 ЧЕ пг
Бо та Та по -щоо «71: т 13 ти лає тої є ля тм дн бр І ххщІ Фет ся укл
Меї ій Бейп;ршеї пзву па ТпІ шШВЕ Бій Ар о шек Авіа Уві ТУЮ ТУЮ СУБ 5 зо ЗЕ ві Їсчч п тро ба бюл пПпхтю (1 Сп о дет Зі Ше щу пПпатво пів пил вів Ака о сіу ТІ Туш Туг Тут сіу БеБг Ага Уві РБНе авБр о тТУуг тТкКо бі
Ак зак й 15о 135 115 оіпозіУ БПК отр оБец жтпг оМаії бБег ї тупа 115 Іо сЕїійв В «211 1185 др пня хшідз БІЛОК селу підпхукттт сто її -ї та А «А дух штучна послідсвнвіСсть «пр» лу тіІт Кеті чищолал ОУН О ЕМООВУ «Ото б пла та ти -т ЩІ пл ду сз135 пи; сті хротовух т: вів пет дат пі
Зі чаї ОУЄ Теч сів бів Бех ці У вка ца пелі 7аі Аіа РКО о бег о сій ї я 10 15
Фен тон дня т сп ситуто тм у, 5-17 дан т хг - Фони тоні ану тод тету вт Пец Бек Уа тпгоСув тБг о Уаі шВвї Бі Уві йдежг о Ббец БкКо АБО ТУЮ 2 5 хо поля хто Сбдую туя ті тоучи г пн пит от Там ля Ж ді (млля тк т т жхіУу Уві дер ТКротіе дкп озЗіп Его РЕ Агл|обуд сі Бей бій тт оїеп а т я
У З - 4 Ге благ хі ті -- ств луя пауз я Вк опе х тет яд пору ія те торт спіУу ві ті тТгв їі вх піп БпЕ ТтТпІ ТУЮ ТУК Адп дет дід тей Муд
НН лю по пр ож тод фон ті т Тл дллю вес та такт от тя -Еі тат бБег АгкЧ Бей тТпжх тів о т11е Буш АБроАЕВ Бек ГУБ БегосЗіп Уві Бпе о гей - - пе
То 75 по тч«кщ МеВ та пен то -е8 три вою паї стю 1 3 ярі тато йчяткн Вот
Був мес давпосгет ївцп осліп ТК Ар оАБротпг о Аіва ч11е тую Туї Сул діа в Фр ще
ЗО и я тут їі тяж тео блятяае п я; Зх Ом те тло худу поему ягня зу тк їх з мБУуБ піЗ 1УХ Туї ТУК о озВіМ щі Вер ТУК дів мет а»аБО чу тв іі пщійй фа Зя учи то 155 11 біуУу Тк оївк Уді таж ві Бек 115 од - «лІ10О 7 «пі» і1ба чтіш» БІЛОК «213 Штучна посліповніст чі штучзна послідовність «щі лит яри пдрудідхтт ф жди Ук кнамі,.й
А бу - «АВОМ 5; т т-ї яко тон пл 1 пт яоотужн ле тло яння То пд тні 1;
ЗіБ тіе бві їй тпробБів бек Бгто Аїв ті Мет бек Аїд 5ЗвЕ о ггоО сі у 1 5 1 15 пляму оп м плям тя пром пт зи поко для ТІ пе тетле о шяя зі Акосп осві тТвБЕ о Мат так оСув Хек Аза бак дек обі Уді Авзпотук Ма іі - - А до шо за жРЯ оо бен пягує ил у лі жду утіх тт зебри гниття доми мук пану То спплягх нНіЗ ТЕ ОтТук сік с5іп Бу Бко піу Та бет Рго Аго АК тер тів тут 4 45 й т тви о бти тТигнч Ті зд те 157 хв ви ді що дкує ЦЕ тподуру тхі бту
Азр ота Бек ПВ Бей дів беу б1іу таї Рго дія ду ББпе озер осіу ваш по а во пл ля ле тплічво сісухюх лодух пу тодуті щцеотле -еоопіду М вом: тент 1 -іУ сеї -іуУ тпЕоБек о тую дех їавц ТтТпПІ ті: дер обекг Мет зЗіцп Бро спід д - -е пр 5 з 15 ЗИ от т В то пір пляжах Пбдяує фттдто ЖІЯ б (Злом п, ет пд ад пу та лох паро діа зів тик отук тУу Уа пі: їі АКЗ с-ЗіУу дек іуї іп пп. слу а за 5 "лох лк яті То тот пл у тло тут
ЗіУу щі Жак БУВ о Ге ім Іа У 126 «сій» в яю чик сні їси «ді» ОБІДОК нею У пит т от тт чт чи штучна посблідсвнНІСТЬ «ЕТ шт те рдтдят З чаа» УК Ват. «а» 8 "2143 лот хх тота прю "ях бле ит щоло тло дути й ЄСооти В - Са ле ли, "7 шій ті: Уві Бей отпК осів беж РЕ Ата ті Мет бек дів дет Рго іт ! т ла Зк ї З 4 А Ту "Зх вит 151 тьрфв МАВ о пть а сут пи уявляти у т хя ІА держ сля» вд пів акч Уві ТтТпроМеї тр оСув баг Аїд бек о бегобі Уді деп ТУЖЕ Мет -8 и хуя то тя -ФТтех те тт жовто жхРТе их тку шух нь же птах пром тля о пллзм пі 1ІБОО1Уук сіп осі БУ гг бІіУ ТтВЕ Зек Еко га Аго тро тТ1Єє Ух з ча 45 тату пі ую пла тозято тод т- ду фут зх лк тнни плоти При педує ст дк пу у
АзрвотвпІ шах Буг їн Аза беїх б51у Уві вхо Аів Акад Бпе пек біу дех зо 55 во пт яр дея пт я: тя дя тяг ян Тов тан то що ян ЗИ 1 1я пранні Р
Зі йвЕ б5іУ Тато ЕЕ ТУую ВЕ Беца тах Іїв о бек ет Меб сі Біб бій де пе те ди що зо і» щи дем АТ к- фра бат бятгат гля т ЖІЯ я стю пове лу у ях тво ть мк ашо діа аів тТаК отут Тук суб Ні сіп Акоп піу бек тую ТпкЕ Бпе ціу -- -6о -к 5 20 за полку тт я прове ото фра Хол ти сіу сіу БЕ Був пем бій 11 Бу по по «ВІ10п7Мо й стар сн «РІ1 111 «ДОЗ БІНОК під шевучна поспідсовність «їз «иа УК на «ах З ляти ту тя тн у соду тет ті ду тот: Вт лях тво те хх ій їбевп уві Брвип отих біп дес вЕго дів дес Бей вів Уді бек о Гецп сі»
І 5 ів 15 плодів пре Кт, Фіз осли Хлнв ВІ су пт - хр лот тТізує пот стіп Аг дів ТтТапІ тів о бвк суб Був діа тет біп бек о хаі АБО тУук Ар ша ж зи сапу Ав бек ТтТукК Гез Ав о тк тУКБ Біг бів тів вггО 51іУ ій во рІЄо за т як ад ап їй тлу тт тим тт що тн дев піти пу тм ту ху лез ує ст тя т тони перу
У іш їм діб т1уг дар дід екв вт з-Ц час сп су 118 ЕГО Бо -а 5 щл во ЗО -щ-0
ВЗЕЧ вРпе о шет піу дек осСіу Бак о спіу ТВжх Азов о вБпае о ТБк ої В АБла ІТТ НІ - Ї 3 ї в ше тп те вл їв ги Ії 30 ту хі тт х1 тхєч тк. дет щі віщо маю плато 013 ср схяую тлу пін о лтрвьуУ плне
Еко Уаї біб пув Уаї Алхр о діз дів Тпготук піз Суд піп сів беке тпг
БЕ за ЗВ оіч вАжр о БшоОо тов о тп Епе Зі б51іУ бі тв Бу Бей бів ті Пе пап п зи
Ме 105 1 «вій» 10 са. 4 «РІ А
Юля ня вщЛТОЗК чЧЕідши БІЛОК тр Лелатутутт тво тут тт ті іп 525 штучна посглідсвність «шу лють тт фі тт ча» ЧК ноші «По 10 вх тло то тіло бр я т те бат що де товща віщо туції дея Тотшя їтзх дарів М Бен тпІ піп о ТтТпгоБКО дів йау 18 дів ді бек бе ЗУ ч т КІ ЗЕ ї т 1 Еш ж рт дл: її т шу утхтк Тут пот сю ик ми ит пев лик пт віт Ал Ав тик тів бек пух ух дів Зек біп Бек щі Ат Уг аЗ5ЗО
ЗА пе ли в вжи 3 кг ве у дію То-т ам те бару літ тло тло рих пло тн порту зіУу Ав» Бек Ту ГБеч АвБла ТЕ» ТУХ іп бів от11і5 Бо бБіУу бБіп БгО Его -ї : я ад 45 оди то Ттоядіх1 З бр й тло їз тег те, т т пш я лях о ти те цуй Бей о вБец т1і5- ії ва від бек Ав Белл Уді дек піУу ті рКгО руЗ
ЗИ тв ді зе 22 ви так ВН Стоун тт пт пот р т зі є вт т стен тону пон м т тії т
БЕ о кЕКЄ ше їхіу ОК СІ се о шіУу тп пр впав отпкКх Бей Ап о тів Ні с - - з оо т І по и ху дит т-1дцшмн щІ да фено плягат ЦЯ ско тт М плоду піну
Різ Уаї бів Буд Уві Авр одіа Аїв о Тпк о Тук Ні Суї біп піп бек отнг в зо ав тп: тях із пряну АТ я» ще; кл ду фл; Я тур Тева (7153 т тую хів АБО о Бго Ткрротах Раз осіу біу біУу ТвЕ Бух Мей сів тів БУД 106 1п5 112 ол ол кА 41 тк дят «гІР1» 11 «вІЕш» ОБІДОК «Бізе штучна послідовність «й их щей «ППшат МК ас;
«АП її сет т т-3 во отвая ля пт - тн др зд ниохт- зво тіні ит ху вар отіев Уаї Меб тБгосіп дід Атд РЕс деї тів вто Уві Тр оБгОо біу і В 16 15 133 пт ЗА пд то рясту пк Фдею о лдюю т охує нумо Товт шо да Фр зіМ БЕ уУді шевБ фіб5 шеЕ Сус АгШ 5еБг о ЗеК БУ ве їі ів Аж шеш
НН ЗВ г кош ск лт тт ПФеоюо плахту бпяг мо біти му гу тор т-щЩл пог тази 723 г сь у
Ашхпоспіу влпотТпготУую Без) тую БЕроБпе Бем осптіп АКгО БІО сіу зіп о сег 35 Я 35
Еко Бій Бей оБецп о Ізїв о тТук дтп Меб бер о АБп тез дід дек б5іУу уві Его о 55 во см В ск ко тк пе й ха дм іт він дл ть не подие тля а о Атч о вЕпе бек орЗіу бек зіУ Бек 51У ТВ Атв БЕпе тТпкх еп оАгу тів о 7 т5 по пн хоста ж лах 5 птоз хм хв 723 туї плауу бтятю фзкаєї дної Я є его Агса Уді біг АІіВв сі да роУуві біУу Уві тук ТУЮ Суд Мат пов НІ 85 за ЗЕ тові 1: ФОФкво тре ;-- ти в стяг І т хі ян тот Тодвіз 7111 т тожудх ївцпосіцй ТтТук Бго ББе тп Ріє 51 Ата сіу ТВ бух Бен осів пеп Був чай й ча ї1по 105 116 й не: «кій» 15 ям я др ша 40, шк от їй «ІЕЕ БІЛОК сві штучна послідовність «ї12ох «га» МК ЕМО «аг» 15 п ті бло мн ту ко утри кю тя пд пре лові бу Мід пою те тлоху
Авротіе біп Меб тТпгобій ть тах хат бвту Бей; сег діа бер обеб біу ї а 15 ів пошу л-ро хутір би ян ту т пу пт ті-нобия Ттагч тою
АвроАгу Уві тпт о тів бек бух Ах діа бек біб АБр оті бек оБув тТуг 22 25 та т-щум жк сану туги (Зх рн тлущо тю дл т пью лк тех тощтут Торя тд іїівнцн адпотІ отут бій піп МБуз Его АБО осі пр ОЗ ві Бу Пец о пец тів 35 42 45
Ферво ЩА що тром пн доми Ті пі шо би т хв и Шк піду т т тТукх НіЗз тпг БЗег АкоЧ о Бей НівБ Беж сіУ Уві Рго бег Атгоп о Бпе бек 5іу
В 5 ви бота дю ут ху т пек о бпбягує бу товл тпліух т пря дощі тот 71 тло зе осіУу БеКг о сСіУ тп о влротТУуЮК пех їец тлу іїїв о бек АЗзпогецп слой бів то т5 вп "71 ем тт т тліє бят тув тяж и то си силу дит ятюрхх Тишуф бу, бяф и пзц Ащо тів дід тлу тТук гпе су сій ап обі А Тл ЇМ РІС І
ЩО за 5 пн пе силу п «1 т я тот туї 2131131 т при
ТпЕ вЕПпе БІіУ Бі щіу тПтІ Бу5 їевц ші тТіе ТЕ 152 1п5 «піпх 15 «211 848 «піз БІДОК яю ть» тнхпхажіЖІ ЛЬ тт піп зви «Від» штучна послідовність «Ол» «паз вватіь.с-Но
Нр. зх са 13 ех Б п січ Зк щ полк льних ит ху то ля хаті ІЗ толк піну тля з - іп Уві б5іп Бей Уві бів Бго САУ ві с-і1й Уві Уві БУ ЕТО слу дів 4 шк те
Її 5 15 15 ча че тиха, -хт Ср Фо Тут пою піде ю 71 1ю бік Му С Мр ду кому век с7аі ПУБ їси Бек сСув ПУ ТПЕ БЕК бЗіу Тук ТПЕ Епе о ТпІ пшеї АВ г г щи «ІА Зо БЕН се 175 о іч 187100 т кує 71 Ві пе пул т а кт: пуху т тТЕвВ о Маб Бі Тер о Узі УББ сСіп дів гкО сіу піп сбіу Бей о сій Тур о Іїв пк пп д
З а 45
Ух її тт - це Пи ух том пек плкЕю тв У.У йту піт йту ж ох зе іт БР тів АБроРБго бек АБО бек Тук тТпгоАап Туг Ап о сСіп Ахп о вва
Ні а да б ца си о сек Ж ож тоне «кс « тм тр пожщя жоджто ру вуз ру фр АЛ що пт
Зі овБіУ ГУБ Аїя ГПу5 рев тпроУві двровБвуз стек о тТпг о Зек тлпт дів тУХ - -в -в де
БЕ т 1 ви ооо ду шт Меню « пове пе тот тя Фа АТ як-от фо ля гі ме БАЛ о Уді бБег Бек їев Агу бек Авр оАЗо ТК Аів Уві Туї Туїг сСух
Бо Зо З т. пн За о тоя- ше, тек. стежтчи біду Я т т - щАд ки бю принт т
Аів Ахц обі ВЕ ОАЖп РЕО ТУЮ ТУЮ ТУ Аід Ме Ай БУК тросі іп ях па ЗУ 105 155 115 - тт чт. т ть тж- -. У до то - ол пт т У щх ту - р У ту сіу тьжЕ бек Уві тк Уві Бек бек Аїз Бек о тпкК Був о бБ1Уу Бко бек Уві
У ї ті, 17 12 я ня роки
Мт ення т 3 З що лів бю оду то їкщо соду пр ян тан лк не під зд
Епе Рг Гец Аа Бго бер бек Був дек Тпї дек біу Біу Тпх дів Аїв я вт -к тд 13 155 149 лет т71 г'хщо то: Ід тлу. Додту ТК їче тир 1: пи Ів че Зла тт іїівп обі СУув їеБроуді Був пр У впе орто піц Бо Уді тат Уві ут 145 ів 155 150 тат - т тля ВТ тем я пе ст т тя я лу вна пит Дів о ляж ткроахп о бех піу Атїа ей тп бек о бзіу Уві нНівБ Тпг Ре Рго Ата чаї і дв до де і і 175 т т -5- сну ля тя тон пяти тд щої нем я лящ зять тки шмщі іт їви іп БЕ двЕ о сіУ Бей ТУЮ бек Бем дек бек Уві Уді тр оУваії ВБго 1855 155 155 - т фот тоні пелодж о лін ор плн гію Тан бл пе тт - 1 Тл ціло тлут
Берт Бек бе о Бшц о сіУу тТйгоспію тТпКотУуюК тів сСУув деп Уді дп нів УЗ і1з5 по 5 пет. се - Ір Точує хто Торт тосту хе ями Ж ху плу мо стялхє лох
Ріо» дет Ав ТІ Пуз ві Ав» ув пу Уві Зі Бкго Був зек о сув АБО
Зал З в 27 ща ше що хоякш спро хі що поля чі Фей Пудни тя шо пуд. З ятати т тові сто (71 5, т їв тп нів ТпгосСУув РБЕОо БЕО Су ВЕС Аів БжЖс тім їв іїви ху піх тля, тип сок зам й шо щодо шлю
Его дет Уві Бпе о їв Бпе Бго Его ЗБув Бго БУуБ АБО ББЕ Гей Меб тів зав 2айп 285 броди ря и тя І пів стяг ха ха тА дл ТА пдв 14-57 35 вет Аго тпЕ РЕ» сій Уві тп обу Маї Уві Мвді АБО о Уді Щек пі віц шт Зк --їй шви ОО яд тиху тпмт о фг7Т31 ді тя Лето дошку птязуч о пбіятя» т дек Ал тел и тяя хе» тт
АВр оБго бій Уді Буд Ре Ада о тЕр отУугБ ві Адросіу Уві бій Уві ні лют ла Зак та шо 285 дя ра тлу тлтвьУ Тож Пет дн хз 1 пет о дян бот пліт п чт
Азгподів Був Так о Буз Его Авц о біц Зі біп о тУук АБп бек тро тую Ако зап зах щЩиИпсп дуну то дк Ся хлоп ніяятК тех дя т ле тат те плит сліду тля сві чаї бек Уаї їГец тТпЕ Уві Пец Ні сзіп Азо» о ттб Бевз Авпошіу Був лах лах ло дж зЗип5 12 З15 2 рих пббяхю Код що їз То 43 шт дну тин до тичут Важно дит тт іх вій ТУЮ БВ Шу Буд Уді Беж Ави Буд Ав о і-И Рг Ав БгОо тів осіц 325 зи 55 того піну т п я отодже 1 Во то тт ту дниу Дах (114 яні т хв тлу пуз Тпготів 5звк о пуз вів БувБ 51 сій Ргбо дЕЧЯЧ сій Рго б5іп бді ТУ зай за зво ти - пе дет бе дач гуляти Мак тв туя ви пет ж боях Тоня тпгоБец Еко ВБкОо Беж о Акброзіц піц; Ме тп БУуз давпобБіп Уві Бек о ге пот зд За
Зо зе зво спфрає о гля т одугту тра тота ри яю БІДУ бля пенні бу дамі тт АТ трів ту -пІ Зуз цей чаї Був бі вБпе ЖУК ЕС сеж пло ліз вва маї сп го зав зта зи 37 315 35о 13: нн всем т й че 13 т вм тім туш тов птн Пани, му, Зх вій бек Ави спі пів Рез сій АЗзпо Ап 1 БУ їІпЕОжлКЕ КО Бо УВІ а5 зо 4395 0
Тез посту сем дя тпідя щем ря Бе Тим; про біт туш тім вк уд А ії АЮ зЗзет да і1У зЗеГк вп вгпш 1 гУЮЄ его пул соц ТЕ Уді ново дл дл в дк
ОЗ щі віл тло пит пови пу блузу; тя ще хля щі т яд пут дк Мито ця є
Був век оАкЧ отр осопбосімл фу доп ові пев озет Су его Удіо мес пІБ вро Зз25 3 пет т товщх ї- дя щі т тую ля тя тт бл ти бот протлаеау при, зіл АБа геї Ні Ахп о нНіЗ Тук ТпЕ Бі Був 5еї ем бек Бец о бшехї го лк лай ле ас 145
Б їщіУ
«кітя 148 пани «Ії ХЛ «ід» БІНОЮ «Кід» штучна послідовна сть сих «шо» вБвамі.2-Во «аби» 14 їхтат тт хі пумт сбрурто у" пт уми дл т з В опе юв о тів прю тю 1: зі тіє Уді Бемй тр обіп о Век врго діва 112 Мет 5ер о одіа 5ероБго піу 1 а 15 і5 її пкує тт пнях АД бах тато я Ал пд Вл хр; ж туту спите 2 зі Агп Уві Тих Мег тат Су: цех Атїа цеї пек о піу Маї Аспотук Мет що о за
Ід є спрею, Ся ЛК сх То рент: тт пі те Ст пет пото соч П ух, ло паю нів ТЕ тТук зів бів ОБУ РЕоО щіу тат бек РКО АБЯ АрЯЧ тро оїзєЄ ТБ 35 4о 45 пек; о бпнмо би зе то ло й о уилхк 1751 тт, ялщоопвух т я зо Мюлля поу
АкротБЕ Бек БубБ Гей Аіш Бек о біу Ууаі БРро Аіа АкБу БпПв обер осіу бек я « й 56 М шо т дя ду 7 1 нях ду Варах дух : тра ті Фо що - ле Зах, 5711 шпіу бек піу тах дет Тухк пес рей тБІ Іїв бак Кеї Мас Біч вро зі да т че то оо 13 З пи тест В - Тр па бпагуз чі шт -о т м зро я, б пт піно пут 14
Ар оАїа діа Тапготук тТуг сСув нів сій Агу спіУу баг тую Тпг о вББпе оіу зо 5 зіу зі ТтТпкК оБув Бей Біб чі ПБУ5 Аг тк оУві Ата дів РЕО бет Уді іп 1а5 112 105 115 вна тлі вна Причину Спори тушу ит ст тт тля ше ум фія тв ді З їв Ум полів па БЕб БЇІб ЗБЕ а сій сапо-оей зу о зек Бі 1прЕ дів Бер чл лота 5 115 ї-щи 1725 їх дк яка ше Тиша вол Уест тра о бага пня Хнх ї2л м А: Почути КЕ тк
Уві чаї СУБ Бем пед АвпоАЕИ Ре тТУБ БЕ Агп|рвіц Ав пух Уві піп за тк тА 0 155 лай тат тля тут й тт пт Ві щотора ит што щи Вще бити тя тя Зх
ТттроБуї Уві Аво оАБподія Бей сіп о вБег сіУу АВпоБег бів бій бек Уді 145 і5О і35 ї1Ба спо тя р дн, Содюле Тон тт Ф коп тя кот сту у мед бля ян Ж тпгосій бів Аз де пу: вОЗО Зв ї1пЕ о ІІУї Звї ей 5зекг зекЕ їпговей див «т 1 зол іт7о 41:85 птуюмо тогузі лю я ді шо вик сх у тіж тя ко торці Зк чу ВТ пт річ тпроБецй бек Був дід Ар о тую шій ПУ НІія Бужх Уві Тук Ата о сСух сій 155 185 10 к пичін я 14 тот чу дощ пе я Ен ух ту: 1-1 т ле кт НК ще лу ак тот т "-
Уві тах нів біп сСіу Бей обег обег Его Уді тБг о ГуБ5 бек Бпе АБ Ако із5 по вав сзіу сій сСув
Заг ш-
яти т «сим 15 тк я та «ні1т 151 штютту. тет: «вів» БІЛОК
СК Тісзхуттяі то тт т піт: З (т пд штучна псосліцдсвність склу дух «ЕОМ «Е-ах Послідовність УБ
А лг тк «ОМ 15 тво ліві пт тов ЗЕ; пі шани ст дк сту пу тТхі її пія пт бле пліч зіч Уві зів бец Уві піц бек піу щіу бі Бе Уві бій ркКо спіу піу 1 5 16 15
Ст ти поуиу т одрут Швую о фу що ло ко ит тяг За ін В У я п тірву -еКг зей вЕЧ ісп зег ув від від лягла у БЕпе» отих Бпе бек АБО У ги дія зп плязує дно бр ті хто прати тні т тру ст ку ж ку (тру тодіїя (т 41 спянуї хкАЯТ тТЕЮвОМаес бек отв» Уві дтп піп діа Еко ЗіУу Бу Бі Без о біц трроуді ль я т
С: 45 дл тт тло тлу ут пе Сл хи бр о тур ббягух пу Ів тт пт я літ іа вавп ті18 У іп о АЮ сСІіУ шеф БіІЦ сУул о вЕУК ї1УуК ді дор ев Уві ча де я о по ви тає бло дячх о рі пичяя Кто су ву пожя пт тво т ши би то тет
БУ спі АКЧ о вБз Ту Бів сег а!пІЗЧ АБО Ап під Буд деп вер І У сот -- -к ог
Бо ТО 2 5 тел т Мет дл ше Темі ма Ал птн о дет пе АЛ хв тво пам слу їі; оЗіп мес: Ащзповек їз вра дів сій Ар тТаК дів сві ту тук сСуз пе а 5 тло дляню тлі т ля бланк т пл лк ст: т тов тин паші плято піжчуч т вів АЕщопшіцй сім РУ ТІ пе піу і зей дів пе Ав о ТУЮ трропіх у у З ї тай чпа ій 128 125 115 тв поля пли тилу тд плн ХЕ ана
АП о-іу тп Бей Уді тпкКоЗУаі Бек БбеБ 115 1 «С 14 «тк зл «Ії» І105 яр пдттчлеую чо й БІЛОК ч«вій» штУучЧНна поблідовність «пл шле лх т тт т зі тт ЗТ ле ТИ пПослідсвністьо мі, «дип ли каці о сп те я тез нм їх - бдт ие тля спо тях пт тех п-тю ліки с Іх щіш ІТїв 'Ууді бец тБЕКосіп Бек Рго бі тТпк о Без бек оБец бер вро піу ія т 15 ї8 ох п доз пло Тотал Соду для нує тво тлу т пт хк шо ет я Се січ АгЗ ва 'Щбпг о їей ве Суд вс одіа пек ІБ дІЧ чаї бек бек бек за 25 зо пух е площ ту тім КУТ м сто тот у ся, т хлштаем пули Тошато Ти: туг еп Аїд ТЕроОтуг піп сій ву БЕЗ БЕРУ піп Ав вЕжсе АкоО оБбечм Без за ап в -АЗ о бо ті сплю п тут й во пд стю дово, Щщпрріщо бі тт хи ки тт почує Ж о порту хч1і2ее Тух Азр о А13 бег Бек АгУО Аїв о тВБгосіу 1182 РІО АБр о Ак Бпе берг
У що ше зо 5 во "тя о брче т Стає УТ я т туту те гу тояя Я Кт бля доми Тотитя А -ії лег ілі у шт ії ву ІП оАЗО Епе отвкг Бей так оті ба Ак ви опіц с -й З ап о го го по т- 1 ту трлн я я пл пяти фага Том жі тм 1 т пе то ки кто піп АБроББе дія Уві ТУЮ БУК Сух сій сій Тук БЗіу зек пбеи рго па пр ча во о 5 ппячю тре у ат тя о пт тм -- тт сита тт тт
ТЕ ОТажХ Рпа осіу шщіп піу тпкоБуУуб5 УдДі СТИ ті Буд 122 125
Бе ти «рух 17 «дії ав сів БЕЛОК
ТЕ питчилт що пі пууУшвіІ т «Біде щЩтучна послідовність сих
ЛЕ тити ї тт и ї -щщцчивт г плечі: «жа» послідовБість важкого ланцюга ще т садах 17 "тур хв ті тат ЛЕТ я 1 курку лох З вх т т-во тТодтми ин (ля спів Уві сім Ббектосіп шій Рко біУу діа піп Бей Уві Пу5 Ро сіу діа «ет т з ж хут жи пд хат Тут дз база ЗБ ят печу тву лін тво шою о пт тек Уаї Муз МеєЄ Бег Суд Буш Аїв пет сіу Тук ТК о Бпе тТпрЕОобБекг туУБ 20 25 39 пре же та с де т. ток - піди и ТЛ хро й ж І т : дя пах т ав! Меї нів ТЕр Уві бух пів ТАКЕ РІЗ іу Ах овіу цей сію Ткр ої18 ле г я 5 зи 45 1 пі т трі ліан "тік пт лк вщя т су тео бле ще тк тк не слхіу дів тів о тТух вго піу А5зпосСіу АвБротбкКобег о тук АБ бів Гу Ріє
ЗО З 5 т о й Токіо ДІ сере то я пошту торт 5 лу Я В КВ пік му о БРУу ПУБ дів ТтТпгоБец:п ТпТ Аза Адропуд Бах цву ек Тпт дів тТуг
Кн бр пе да ва їй 15 о х я «1 то буде бот дії плюоя стю ст щу -ще щплощш хущо яю ля; перс
Маес біп о Бев Зет бек бБеб тйпг обер сій АБроБег Атіа Уві Ту Ту сСУуЗ ва зо 8 що причи Соду Зрою о ббхуле бСплтю т ху тлу по хату бА7жрях о Ах тя 1 пок Тіт вів АКгоа Бек тТапг о тує ТУуК піуУу п1Уу Адр» ти» тТукх Бпе АБп о Уві тТко біу зах ІК ря 106 і1п5 115 ів оті тв Фк під птн в хі тв дл АЛ бл тво Ті 7 тя бинт ди
Ба іш Тиг отих о Уді тиг о Ущі бек Аа Аа бек твЕ гУую бі виго ОтЕ 115 ї50 125 чле 1 г де зм в печу ле ує коту пу т ол ил ту ут тат ті уві впе РЕ Бей діа РЕ» беїг дехї був шеї тТпх баг о піу біу Тпг о дів ль 175 зап 132 135 140 тот тов: фу ул 7 7-1 Тятечо пбеухо птяут То. бант тля бат як ния хе» дів Бей БвіУу Су Бей Узі БУВ АВротук РББе Рг сід РкЕЗ ді тТЬ»х Уді
І45 ї55 155 Ба єю тя о Ст 37 ка що Та пиномМо шлю ст ля 1281 ія я ре інв щен вс зер її адподат о піУу дія гей тпробег о Зіу Уді НІЗ Так Рпе о Бго А д че -- чт 155 170 175 яхта тя У блін тая 14 щдеїт лях ду ко те Села хв 55 план 3177 таї Пед бій бет бек о біУу Бей Тухк Бек їни беї бет баї Увь так Узі з -т де дотя 155 155 15 вкКОо БешЖ Бек Бер Бей спіу ТБпгопів та ТУТ тів пух ащшо отуді два піз ї55 за 295
БУ вВКко дек АвпотвпЕ пух У. ві дах: Е Еш ПУЕ вів Бій врго Був щВек су
З 3 ї ї Ї Її
ТІ і ТЕ пн чн Я же баг дя узятє о пух, ой бвнт пі що тв 1. т те пт; аАвр Буд тТпг о НІїЇ Так о Суш вро Рг Сув Рго дів Бго бій Бей їв піу тлд Зла ств тат шоб ьо -н--о ам 51. дани у хи пи тот ПИ Фет Лу 0 т одущо пу, то Мт фея ту ти шщіУу БІС ШшекК Уві РБпз Бей Ввпє РКО Бо Гуз гКо Бу дар отТпІ за Мах я тд ВЕ 25 55 т Са дл ті гени, (77151 175 п ях дід т7в 17 пло Ві От ця хч1і828 бХвк АКлотвтг Ргб бій Узі тпкоСув Уді Уві Заї Азрво уві ЯеЕ НІВ хео га о п 34 - ля хащі тлу лін пт ї- бл хау т тло зу зіц АВ о БКо сід Уві Був Бпе АвпотТго туї Маї АдроБіУу Уді січ Уві по се -ч є 275 25О ах т «- шок т що отТяущо ПВ т отут тку я т т п ж би ук Ше о лплвюм пляю нів Адп о діа пуб Такому РКО Атщфосій піп іп! ТтУК Ав бер так тую 290 785 зп
Бе тв т лщян хтнія тодуат ан яті т огуміо Я є 0 Вот паст, -ряо ну у ут
Ака баїі Уді йпеїг Уаіїі Бецд о тпЕ Уві їевщ о НІВ піп Ахо Тр оби Ахп о сіу 305 з1о 315 з22
Був о сіц тУК Мувосув Був о Уаі бек АЗза о ГПУуБ Аза Гей РюЕо Аів РКО тів
Зо За Зах іп туз ТЕ тІ18е8 лаг тугв Дід тод піт п Бго дека біб Бкго пі ге ш-іб МУЗ 1пП 118 Ов уз вія МУ 1 Зап пос одРЧч біб ЕКО сапоУулі лав зав 353 спатяя ПАТ яЯ тона Плдя таня Фон ж яння дош ля то ср толк я хк- т де
ТЕ ТЕЖ Бай БЕ БЕСО ШОК АЖ о АшШе свіщц ва т пЕ пу Ажп сій М ві сек пет зда ик
Зх зво Зоо тота плюаз о тажщо тот тящ т хущо тт зн" о тет о бднвз дбадт ден ті. вл Зх пер
Бенвотипг о сСУув гав; Уві БУВ -1 У вПа отут Ргоз баг дво тів Аїд бі 1 37 375 зви т т Кк пл ГІ ля сток шт. 1: пл пл т п тодлщу пт вк шт рт
Іхі» Зій Зек дапооУ сій геБгГОо бід дап АБ ІУЮЄ БУВ КПК ТпЕ БКко Бго 3-5 аза за апа лу те Фу сода жк 0 я дит Я дя ті туя спудгля стан тут що тля тин
Уві Бей Алр о ожаш АдрозвіУ пе па ваз оївц от ух яви пу еп отвЕК Уві
Ак Ап ал, оо а Зі
Авробуї БЕ АД о тТЕробіп піп о б5іУу дяп таі Ре Беж СУуБ Бег Уді Мет до зи 430 ра нт що тота тя бощяч штя що птахи пня а хто п - ех п т ле са пів ' віп Ав ги НІВ о аАБп о НівБОотТУК ТИиБг о обіп Буд бек о Бей Ззект Бей цех аз дао 445
БЕга пі БУуз
БО ся хх «28 «ДІР іх «Рі ХЕ «іш» БЕІНОК стр ух ит дю р ія тя Я ян «щі» штучна послідовність «й» «Ва досліновнасть лпагкоро ланцюга спа» ла ча 45 іп о тішшь Ууді їТшв бер піп дек Бго йід тів о Бец; о двеу дів шват вто піу сіл лів жа гі ог сіп ог ЕКО піз її БО еОК дів овІ ЕГО У ї к Ти В і 5 16 15 рало т -ш ЛІВ тв Мои т ее д"аряо дом т Се Сич пли т-ї Со блін кл сзіп Був Уві ТІ Ме так Суз Ага Аа Хек бек ЯХет уві бер Тут 115 зд 75 за
А С ди тв с. п щи у. ст лок "Ж я шфяня Є соби Сб чату ток я г ті т
Ні: ТЕ ОБВпа сіпошів Буш БІО бі дак обек о ржко Буд РЕ ТгОо тїіє тТУух ще й Я 35 Я 45 дів пе бтт ст - М що де ту лІщі си те-ї пу т т тях де - дів так обег АБп о ї2еп дів дек сщі1У Уві Еко Уві дкц гПа о сат піуУу мех по 5 ви ж птнули т ях пс 5 яю Птялях о Фон толуол ям т то Сліе у ет тт ля тя я
ОсіУ веБ зі тТпипгодакотУю ВеЮ бе М ТИЖ ті Бе Аг Уві сій АтРа піц с чи -е шт 5 75 що ор А: іо бліх Від ит ик піт ть тье йптевоолт пет Бу; пью ар дів дів тат Туї Тук Сув біп біп Тр тТБг обер о АБа о Бго Рго тп 25 за З5
Ями й ж їх й хх ря Тоді Туя т у тт А тя рих чих Ялти тА -ї ИН тут впе осі бі Зі тп о БУуБ Паеаповім ті пул АХ о тТпу Уві Аів дів БТ зах а чо 155 125 11 бух тіл її 1 тк т ти лиж ство поту т піт тот тт би тт тв ек уві Рпа чів впе вКоОо Бго бек АБросіц сіп о їшц БУуБ бек осі тТВЕ 115 іо 155 пл Сечле тел тех пит тич т - у т є т бля жрм тож пліт пк ляд
Аїа бек Уві Уаї Су пецйп їезп А5п деп о Рпе тук РРО АКклобій дід БУВ зт 4 ЗЕ яд 130 135 149
УудЕ бі тгВ Був о Маї А Аж одід ії ошщіпп й А Ав ойек сів сій 145 Тай Ек да 150 155 187 щах Уві Тік сів зів АЗрозек МБувБ АБО Бек тТБЕ тух бвк Бац бет хек
ЖВБрЕоБбезч таж Баец Бех Буш Атїв варотут бій Був Ні Був Уді тУукК дід 180 185 15 пуз ш:іц ві Тк онНІіЗз Зіп обі Бей о бег дек РЕКС Уві ТаЕ Буп бек вЕпе 135 205 205
Ав оАгоа 51 сій СУ

Claims (44)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування лімфоми в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту СО19-АОС (кон'югата антитіло-лікарський засіб), при цьому зазначений СО19-АЮС вводять суб'єкту в схемі дозування, що містить декілька циклів лікування, при цьому початкову дозу СО019-АЮОС вводять у першому та другому циклах лікування, а зменшену дозу СО19-АОС вводять у третьому та будь-яких наступних циклах лікування; при цьому зазначений СО19-АОС має хімічну структуру: лк чу ПУ ві и ду Зк тд я я диву т и жд І І; шк в ові М 5 М М з їч со ЕН Кк шик ЩІ ко ов я вс . і ан ща ой оо -е вЩоррру нн БЕ НІ , іш г з. ще г щит зкж 2 Кк у о Моє де Ар являє собою СО19 антитіло, що містить домен УН, що має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2, і домен МІ, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8, і відношення лікарський засіб до антитіла (АК) становить від 1 до 8.
2. Спосіб за п. 1, який характеризується тим, що лімфома являє собою неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії.
3. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, який характеризується тим, що АБ містить важкий ланцюг, що має послідовність 5БЕО ІЮО МО: 13, і легкий ланцюг, що має послідовність зЕО ІЮО МО: 14.
4. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначену початкову дозу зменшують не більше одного разу протягом зазначеної схеми дозування.
5. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначена початкова доза становить щонайменше 120 мкг/кг, наприклад приблизно 120 мкг/кг, або становить щонайменше 150 мкг/кг, наприклад приблизно 150 мкг/кг, або який характеризується тим, що зазначена початкова доза становить щонайменше 200 мкг/кг, наприклад приблизно 200 мкг/кг.
б. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначена зменшена доза становить приблизно 50 95 від зазначеної початкової дози.
7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначена зменшена доза становить приблизно 60 мкг/кг, або який характеризується тим, що зазначена зменшена доза становить від приблизно 70 до 80 мкг/кг, наприклад приблизно 75 мкг/кг.
8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що кожний цикл лікування становить З тижні.
9. Спосіб за п. 1, який характеризується тим, що від приблизно 140 до 160 мкг/кг СО19-АОС вводять у першому та другому З-тижневих циклах лікування, а потім від 70 до 80 мкг/кг у третьому та наступному З-тижневих циклах лікування, починаючи через З тижні після другого циклу лікування.
10. Спосіб за п. 1, який характеризується тим, що приблизно 150 мкг/кг СО19-АОС вводять у першому та другому З-тижневих циклах лікування, а потім 75 мкг/кг у третьому та наступному 3- тижневих циклах лікування, починаючи через З тижні після другого циклу лікування.
11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначений СО19- АОС вводять у вигляді однократної дози.
12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначену дозу СО19-АБС вводять в 1 день циклу лікування.
13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що лімфома характеризується присутністю новоутворення, що містить СО19--ме клітини.
14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що лімфома діагностована в зазначеного суб'єкта до початку лікування із застосуванням зазначеного СО19-
Ар.
15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначений спосіб включає етап відбору суб'єкта для лікування на підставі експресії СО19, зокрема, який характеризується тим, що суб'єкта відбирають, якщо щонайменше 5 95 клітин новоутворення експресують СО19.
16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що лімфома являє собою неходжкінську лімфому, таку як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (І ВСІ), фолікулярна лімфома (БЕ), лімфома з клітин мантійної зони (МС), хронічна лімфоцитарна лімфома (ХЛЛ), макроглобулінемія Вальденстрема та В-клітинна лімфома з клітин крайової Зо зони (МАВІ), або який характеризується тим, що лімфома являє собою неходжкінську лімфому, що походить з В-клітинної лінії (В-НХЛ).
17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що лімфома є резистентною, рецидивуючою або рефрактерною.
18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначений суб'єкт являє собою людину.
19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначений СО19- АОС вводять внутрішньовенно.
20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який також включає введення хіміотерапевтичного агента в комбінації із зазначеним СО19-АОС.
21. Спосіб за п. 20, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою інгібітор контрольної точки.
22. Спосіб за п. 20, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою ібрутиніб, при цьому необов'язково ібрутиніб вводять одночасно із зазначеним СО19- АОС, й/або який характеризується тим, що ібрутиніб вводять у схемі дозування одна доза на добу (00), при цьому необов'язково зазначена доза ібрутинібу, що вводиться, становить приблизно 560, 420 або 280 мг/добу, зокрема, який характеризується тим, що зазначена доза іорутинібу, що вводиться, становить приблизно 560 мг/добу.
23. Спосіб за п. 22, який характеризується тим, що зазначена доза СО19-АЮС становить приблизно 60 мкг/кг, приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг, й/або який характеризується тим, що зазначене введення ібрутинібу триває після завершення лікування СО19-АЮС, й/або який характеризується тим, що зазначений СО19-АЮОС вводять суб'єкку протягом двох додаткових З-тижневих циклів лікування, зокрема, який характеризується тим, що зазначені два додаткові цикли лікування СО19-АОС вводять, якщо суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення двох первинних З-тижневих циклів лікування.
24. Спосіб за п. 20, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою дурвалумаб.
25. Спосіб за п. 24, який характеризується тим, що дурвалумаб вводять одночасно із зазначеним СО19-АЮС; й/або який характеризується тим, що дурвалумаб вводять у схемі 60 дозування одна доза кожні З тижні (О3УМ), при цьому необов'язково зазначена доза дурвалумабу становить приблизно 1500 мг; і/або при цьому зазначена доза СО19-АЮС становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг; при цьому необов'язково зазначене введення дурвалумабу триває після завершення лікування СО19-АОС, зокрема, який характеризується тим, що після завершення лікування СО19-АЮОС дурвалумаб вводять у схемі дозування одна доза кожні 4 тижні (04УМ).
26. Спосіб за будь-яким із пп. 24-25, який характеризується тим, що зазначений СО19-АОС вводять суб'єкту протягом двох додаткових З-тижневих циклів лікування, зокрема, який характеризується тим, що зазначені два додаткові цикли лікування СО19-АОС вводять, якщо зазначений суб'єкт не досяг СК протягом З місяців після завершення двох первинних 3- тижневих циклів лікування.
27. Спосіб за п. 20, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою ритуксимаб.
28. Спосіб за п. 27, який характеризується тим, що ритуксимаб вводять одночасно із зазначеним СОр19-АОС; й/або який характеризується тим, що ритуксимаб вводять у схемі дозування одна доза кожні З тижні (О3ММУ); при цьому необов'язково зазначена доза ритуксимабу, що вводиться, становить приблизно 375 мг/м; й/або який характеризується тим, що зазначена доза СО19-АОС становить приблизно 90 мкг/кг, приблизно 120 мкг/кг або приблизно 150 мкг/кг.
29. Спосіб за п. 20, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент являє собою цитарабін.
30. Спосіб за п. 29, який характеризується тим, що цитарабін вводять одночасно із зазначеним СО19-АрС.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 29 або 30, який характеризується тим, що зазначений СО19-АОС вводять в 2 день кожного циклу лікування однією дозою кожні З тижні (О3УМ); й/або який характеризується тим, що цитарабін вводять у схемі дозування О3МУМ, й/або який характеризується тим, що цитарабін вводять у вигляді 5 часткових доз, розподілених за однією частковою дозою на день, з 1 по 5 день кожного циклу й/або який характеризується тим, що кожна часткова доза цитарабіну становить приблизно 100 мг/м, приблизно 200 мг/м", приблизно 300 мг/м? або приблизно 400 мг/м".
32. Спосіб за будь-яким із пп. 20-31, який характеризується тим, що суб'єкт має або Зо підозрюється, що він має або був ідентифікований як схильний до ризику, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0ІВСІ), фолікулярна лімфома (Б) або лімфома з клітин мантії (МСІ); зокрема, який характеризується тим, що зазначений суб'єкт має або підозрюється, що він має або був ідентифікований як схильний до ризику, або в нього діагностована неходжкінська лімфома, така як дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (0 ВСІ).
33. Спосіб за будь-яким із пп. 29-32, який характеризується тим, що цитарабін вводять в додатковій комбінації з ритуксимабом.
34. Спосіб за п. 20 або 21, який характеризується тим, що зазначений хіміотерапевтичний агент вводять суб'єкту до, одночасно або після зазначеного СО19-АООС.
35. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який характеризується тим, що зазначений СО19- АОС вводять в комбінації зі стероїдом, при цьому необов'язково першу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений АОС, зокрема першу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС.
36. Спосіб за п. 35, який характеризується тим, що другу дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС.
37. Спосіб за п. 35, який характеризується тим, що першу дозу стероїду вводять за день до зазначеного АОС, при цьому необов'язково другу дозу стероїду вводять у той самий день, що і зазначений АЮС, при цьому необов'язково другу дозу стероїду вводять щонайменше за 2 години до зазначеного АОС, зокрема, який характеризується тим, що третю дозу стероїду вводять наступного дня після зазначеного АОС.
38. Спосіб за будь-яким із пп. 35-36, який характеризується тим, що зазначений стероїд або дози стероїду вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування.
39. Спосіб за будь-яким із пп. 35-38, який характеризується тим, що зазначений стероїд вводять перорально.
40. Спосіб за будь-яким із пп. 35-39, який характеризується тим, що кожна доза стероїду становить 8 мг або тим, що кожна доза стероїду становить 16 мг.
41. Спосіб за будь-яким із пп. 35-40, який характеризується тим, що кожну дозу стероїду вводять у вигляді двох рівних часткових доз, при цьому необов'язково кожна часткова доза становить 4 або 8 мг.
42. Спосіб за будь-яким із пп. 35-41, який характеризується тим, що зазначений стероїд являє собою дексаметазон, зокрема, який характеризується тим, що 4 або 8 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (ії) за день до введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, (ії) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (ії) наступного дня після введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування; або який характеризується тим, що 4 або 8 мг дексаметазону вводять перорально два рази на добу: (і) в день введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування, і (ії) наступного дня після введення АОС на 1 тижні, в 1 день циклу лікування.
43. Спосіб за п. 42, який характеризується тим, що дексаметазон вводять в день введення зазначеного АОС щонайменше за дві години до зазначеного АОС.
44. Спосіб за п. 42, який характеризується тим, що дексаметазон вводять тільки в комбінації з першим введенням АОС у кожному циклі лікування. СУЦЕУСРОАЕУУКРІІАВУК ВОСКУ ГК ТЕМАМ УК КРОСУ ОБОВУТМ УМОМЕКОКАКУТУЮВКИТОТАУМЕУ Є ВЗОПТАУТУ САНИ ТТ АМО УСЮ 5 БЕСНІМО. ЗіКВа а ун ПУЦСУСРОАЕУУКРІАВУКу ВОСКУ ТЕ ПОМУУ МН КОРОСТУ УМОМЕОсКАК ТУКА МЕТ АУЄСАКОВМИУАМОУУЧОСНУТВУТУ 5 ЗЕ МО ВИХ УК СМ ЕБОЗАБЬ УВО ОУКСКАБОУ АВ МКУ КОВО ЕОМ УМОБРКОКАТ ТАБ ТА МС ВВЕ ОАУ САКЕ ТУ ЄМ ЄТАМИ З УВО ТТГ ОО АСУ ПВ ОБВУКОСКАВОТАР ОВУ ММА УКОМР ОО ОСЛО МУОКРКОКАПТАВЕСВТАУМОГ ОЗ АШЕООАУ САКЕ ГУК ТТТАМОЗАНЗСКУ ТЕУТУЄХ Ма МО З З УНЕ ЕС ДОК ВЕ КЕРАМІКА ТЕ ТЕКУ МНУ КОВКА ЗОВ БУЛОЧОК МЕКЕКОКАТ ТОК АТМ ЗБ ЗЕОВАУЄУ СВО ОНУКУ ТИВ ЕУКІЗЕВОВО УРЕ СВ ЗУ ТО УВУ ВУАН ВО БУЛО Там БАІКЕВІТІКОМаКВСУЮ КМУ ТОП ТАТЖУСАКНТУУ МОВАМ УМОСОТВУТМУВ ЕРУКТОВРАМОАВРОКНУ ТМ СВАВВБОУМ МН У СЮКРОТ НУТ ОК АВОУРАВ
Фіг. 18 вЕСНОМО ВІН о УКХ ЕМІЕЛТОВРАВЕАВЕЦЕНУТМТСВАВІОУМУМНУ ЧО КРОТЯРЕНУЙТО ТК АВВУРАВ ЕЕОКОКОТВУВІ ТІЗЗМЕВЕВАЛАТТУУСНОМОВУТЕЦОВТК ЕК БЕСЮ МО. ЗіІВаЗ УКХ БІЛ ТОКРАВЕДУВІ СОСКА ТЕСКАВОВУЮОСОКУ МА ТОСІТОСОВРК ОВ ТОЇ РРЕгОСВОЗОТОЕТ МНЕУЕКУПААТУНОСЛОВТЕПРИТЕСОЗТКЦВІК ВНЕТОТВАЄІ АУВІ МОБАТЕСКАКОВУВТ ОО МАУОСІТВООВеКИ УПАВ УВІ РАКООВОВОТОКТМІНеУЄКУЮВАТУНОСОЄТЕОРАТКОВОТКуКІК ПЕУМТОДАРВНІКУ ТОНУ АСВ ВК ВІ МАМОМГ У МИАРІ ОВЕС ВО ГУМА УРОВЕВОВОВОТАКТІ ВІЗВУКАКОУСУУТСМОНЕ ЕУРКТКОАОТКІ ВІК ЗЕ І МО, ТЕ ЕРМСВО УКИ ОЮОМТОТТ ВІ ЗАВІОВКУПЕСКАВОВІВКУ МУУТООКЕОСТУЮ ІТТ Кі НВОУРЕНЕ ЗВаЗСОЗТУ В ПЕН ВОБТМАТУЕСОСОМТЬ КРУТЕ ООТКЬЕ СУС УСКОАЕУУКРОАВУК ССКТОСУТЕТОМАМНИУКО АР ОС ЕМНЕЮВЕОУ ТМ УМОМЕООКАКОТУПВКОТЕТАУМЕ УВС НВОЮТАУУСАВОЯМРУУТАМОТЛ ЮУСОВТЕУТУ 5БАЕТКОКБУЕРІ АРББКЕТЕОСТАЛЕ ОСІ УКИУЕВЕРУТУВАУМОСА ТЗСУНТЕРАУ ОВ в Уш ееУУТУВНВВі СТО ТИСМУМНКВЕМТКУрККУЄРКОСОКТНТОРРСВАРЕЦ В РЕУКМЕРРКРКОТІ МІЖДТеЕУТСУУУПВУВНЕВРЕУКЕМАТУВОУЄУННАКТКРЕЕЕОСУМа тУВУчЕУ ТУ НОСИ МОКЕКСКУЄМКА ВАРЕКПЕКАКООСНЕРОУТТОРОВЕЕМТ кносУв тс Кок УВОГАУКУКВМООРЕММУКТТЕВ У ОЗОСЕВ УВК ТУОКОВАСЮ омукзсвУумнеА нМенУТОКО ІРО БЕ ТОВРАННЗАЧЕОКНУ ТУТ ОВАВЕОУМУМНАТОКРОТОР АНУ ПТВКІ АВОХРАК ЕДОВІВСТИтТВІ ПОДМЕРЕПАаТУУСНОВОВУТЕОСОТК ЕКНТУААРЗУЮЕРРЕОЕСЯ, КЗОТАВУУСИ ММЕУРЕЕАКУСАКУВНА ОВОМЕОЄВУТЕООВКОВТУВ ЗВТ ТІ ВКАЮ ЖЕКНКУТАСЕУТНОСІ ЛЯРУТКОЕМНОВО
Фіг. 16
UAA202100090A 2017-06-14 2018-06-14 Схема дозування для введення adc до cd19 UA127900C2 (uk)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1709444.2A GB201709444D0 (en) 2017-06-14 2017-06-14 Dosage regime
GBGB1709440.0A GB201709440D0 (en) 2017-06-14 2017-06-14 Dosage regime
GBGB1710494.4A GB201710494D0 (en) 2017-06-30 2017-06-30 Dosage regime
GBGB1710495.1A GB201710495D0 (en) 2017-06-30 2017-06-30 Dosage regime
GBGB1720542.8A GB201720542D0 (en) 2017-12-08 2017-12-08 Dosage regime
GBGB1720543.6A GB201720543D0 (en) 2017-12-08 2017-12-08 Dosage regime
GBGB1802679.9A GB201802679D0 (en) 2018-02-20 2018-02-20 Dosage regime
GBGB1808473.1A GB201808473D0 (en) 2018-05-23 2018-05-23 Dosage regime
PCT/EP2018/065873 WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-06-14 Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127900C2 true UA127900C2 (uk) 2024-02-07

Family

ID=62636211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100090A UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2018-06-14 Схема дозування для введення adc до cd19

Country Status (10)

Country Link
US (3) US11318211B2 (uk)
EP (1) EP3638373A1 (uk)
JP (2) JP7145891B2 (uk)
KR (1) KR102442736B1 (uk)
AU (1) AU2018285562B2 (uk)
BR (1) BR112019026564A2 (uk)
CA (1) CA3064804A1 (uk)
MX (1) MX2019015042A (uk)
UA (1) UA127900C2 (uk)
WO (1) WO2018229222A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2703151T3 (es) * 2012-10-12 2019-03-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas
WO2018229222A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
CN112638392A (zh) * 2018-08-31 2021-04-09 Adc治疗有限公司 组合疗法
WO2020109251A1 (en) * 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US20220305132A1 (en) * 2019-06-10 2022-09-29 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-cd19 antibody drug conjugate and a pi3k inhibitor or a secondary agent
AU2022302769A1 (en) 2021-06-29 2024-02-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy using antibody-drug conjugates

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS4843755B1 (uk) 1969-06-26 1973-12-20
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5382792U (uk) 1976-12-10 1978-07-08
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
CA2023779A1 (en) 1989-08-23 1991-02-24 Margaret D. Moore Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
WO1992007574A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on b cells
WO1992017497A1 (en) 1991-03-29 1992-10-15 Genentech, Inc. Human pf4a receptors and their use
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
SK157498A3 (en) 1996-05-17 1999-10-08 Schering Corp Isolated and recombinant nucleic acid, bas-1 protein or peptide thereof, and agent, antibody, expression vector, host cell and method of their use
CA2264227A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Raymond A. Firestone Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
JP4404381B2 (ja) 1997-03-10 2010-01-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｐｓｃａ：前立腺幹細胞抗原
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6890749B2 (en) 1997-05-15 2005-05-10 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
US6165476A (en) 1997-07-10 2000-12-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
WO1999046284A2 (en) 1998-03-13 1999-09-16 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
AU4078599A (en) 1998-05-13 1999-11-29 Epimmune, Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
AU3733399A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug composites
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
CA2336596A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 E Ink Corporation Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
EP1413582B1 (en) 1998-08-27 2006-03-15 Spirogen Limited Dimeric pyrrolobenzodiazepines
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
WO2001057188A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030190669A1 (en) 1998-12-30 2003-10-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
JP2002536966A (ja) 1998-12-30 2002-11-05 ベス・イスラエル・ディーコニス・メディカル・センター・インコーポレーテッド カルシウムチャネルファミリーの特徴付け
EP1147190B1 (en) 1999-01-29 2010-07-14 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7312303B2 (en) 1999-05-11 2007-12-25 Genentech, Inc. Anti-PRO4980 antibodies
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
AU4952600A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Screening method with the use of cd100
BRPI0017590B8 (pt) 1999-06-25 2021-05-25 Genentech Inc conjugado de maitansinoide - anticorpo anti-erbb, e formulação farmacêutica
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US7589172B2 (en) 1999-07-20 2009-09-15 Genentech, Inc. PRO256 polypeptides
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
AU7573000A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6750054B2 (en) 2000-05-18 2004-06-15 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
CA2387108A1 (en) 1999-10-29 2001-06-07 Genentech, Inc. Anti-prostate stem cell antigen (psca) antibody compositions and methods of use
ES2586850T3 (es) 1999-11-29 2016-10-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma
EP1248800A2 (en) 1999-11-30 2002-10-16 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
AU2087401A (en) 1999-12-10 2001-06-18 Epimmune, Inc. Inducing cellular immune responses to her2/neu using peptide and nucleic acid compositions
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
JP2003535037A (ja) 1999-12-23 2003-11-25 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 炎症を治療する方法
DK1246846T3 (da) 1999-12-23 2008-12-08 Zymogenetics Inc Oplöselig interleukin-20-receptor
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
ATE422369T1 (de) 1999-12-24 2009-02-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur verlängerung der entsorgungshalbwertszeit von biowirksamen verbindungen
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
EP1252294A2 (en) 2000-01-21 2002-10-30 Corixa Corporation Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies
US20020142377A1 (en) 2000-02-22 2002-10-03 Glucksmann Maria Alexandra 18607, a novel human calcium channel
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
AU2001245280A1 (en) 2000-03-07 2001-09-17 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU4941101A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Fahri Saatcioglu Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides,and diagnostic and therapeutic methods
JP2003530325A (ja) 2000-03-31 2003-10-14 イーペーエフ ファルマシューティカルス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 好ましくは特異的ケモカインレセプター分析、及びケモカインレセプター／リガンド相互作用の助けによる、腫瘍及び炎症細胞の細胞表面プロテオームの調査、並びに腫瘍疾患及び炎症性疾患の治療のための診断薬及び薬剤
WO2004043361A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
WO2001075177A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
JP2003532057A (ja) 2000-04-07 2003-10-28 アリーナ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 非内因性の、構成的に活性化される既知ｇタンパク質−共役受容体
US20030119115A1 (en) 2000-05-17 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2001094641A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
EP1297130A2 (en) 2000-06-16 2003-04-02 Incyte Genomics, Inc. G-protein coupled receptors
AU2001273151A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Incyte Genomics, Inc. Human extracellular matrix and cell adhesion polypeptides
EP1301524A1 (en) 2000-06-30 2003-04-16 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
CA2413262A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
AU2002214531A1 (en) 2000-07-03 2002-01-30 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001283507A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
ATE396266T1 (de) 2000-07-28 2008-06-15 Ulrich Wissenbach Trp8 krebsmarker
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
WO2002013847A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
EP1366153A2 (en) 2000-08-14 2003-12-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1311674A2 (en) 2000-08-24 2003-05-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
DE60121808T2 (de) 2000-09-15 2007-03-29 Zymogenetics, Inc., Seattle Verwendung eines polypeptids, welches die extrazelluläre domäne von il-20ra und il-20rb enthält, zur behandlung von entzündungen
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
US20030119121A1 (en) 2000-09-15 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
JP2004524810A (ja) 2000-09-18 2004-08-19 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ変異体およびその使用
JP5010089B2 (ja) 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
CA2425569A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer
DK1407017T3 (en) 2000-11-07 2009-09-21 Zymogenetics Inc Human receptor for tumor nekrose faktor
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
US20020159986A1 (en) 2001-01-12 2002-10-31 John Langenfeld Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119125A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119126A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2005503760A (ja) 2001-01-24 2005-02-10 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド 乳癌の診断方法、組成物および乳癌のモジュレーターのスクリーニング方法
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
US20040170994A1 (en) 2001-02-12 2004-09-02 Callen David Frederick DNA sequences for human tumour suppressor genes
WO2002071928A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2002078524A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Zycos Inc. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
WO2002083866A2 (en) 2001-04-17 2002-10-24 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
WO2002086443A2 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Protein Design Labs, Inc Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
AU2002334799B2 (en) 2001-04-26 2009-05-07 Biogen Ma Inc. Cripto-specific antibodies
SI1390389T1 (sl) 2001-04-26 2009-06-30 Biogen Idec Inc Protitelesa, ki blokirajo cripto in uporabe le-teh
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
EP1515982A4 (en) 2001-05-09 2005-10-26 Corixa Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER
WO2002092836A2 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
KR20040030628A (ko) 2001-05-24 2004-04-09 지모제넥틱스, 인코포레이티드 Ｔａｃｉ-면역글로불린 융합 단백질
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
WO2002098358A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
JP2005518185A (ja) 2001-06-04 2005-06-23 キュラジェン コーポレイション 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸
AU2002310256A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Exelixis Inc. Ppp2cs as modifiers of the p53 pathway and methods of use
AU2002320264B2 (en) 2001-06-05 2008-05-01 Exelixis, Inc. GFATs as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
EP1517998A2 (en) 2001-06-18 2005-03-30 EOS Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
US7705120B2 (en) 2001-06-21 2010-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
WO2003002717A2 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Schering Corporation Biological activity of ak155
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
WO2003055439A2 (en) 2001-07-18 2003-07-10 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
AU2002337657A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
EA200601861A1 (ru) 2001-08-03 2007-02-27 Дженентек, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ TACIs И BR3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US20070015145A1 (en) 2001-08-14 2007-01-18 Clifford Woolf Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
AU2002313559A1 (en) 2001-08-23 2003-03-10 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
AU2002336446B2 (en) 2001-09-06 2008-03-06 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled STEAP-1 useful in treatment and detection of cancer
JP2005518782A (ja) 2001-09-17 2005-06-30 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド ガンの診断方法、ガンのモジュレータのスクリーニング組成物及び方法
IL160933A0 (en) 2001-09-18 2004-08-31 Proteologics Inc Methods and compositions for treating ?cap associated diseases
EP1487877B1 (en) 2001-09-18 2010-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis of tumors
CA2460621A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030077644A1 (en) 2001-09-28 2003-04-24 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72
WO2003029277A2 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Modulators of lymphocyte activation and migration
US20040249144A1 (en) 2001-10-03 2004-12-09 Zairen Sun Regulated breast cancer genes
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2002351505B2 (en) 2001-10-19 2008-04-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
US7825089B2 (en) 2001-10-24 2010-11-02 National Jewish Health Three-dimensional structures of TALL-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto
MXPA04003697A (es) 2001-10-31 2005-04-08 Alcon Inc Proteinas morfogenicas de hueso (bmp), receptores de bmp y proteinas de enlace de bmp y su uso en el diagnostico y tratamiento de glaucoma.
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
EP1482972A4 (en) 2001-11-20 2005-11-23 Seattle Genetics Inc TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES
WO2003045422A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Genset S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
ES2384100T3 (es) 2001-12-03 2012-06-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Método para producir anticuerpos híbridos
WO2003054152A2 (en) 2001-12-10 2003-07-03 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
EP1467263A4 (en) 2002-01-16 2009-12-16 Japan Science & Tech Agency HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR MOBILE IMAGES AND HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR COLOR MOBILE IMAGES
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
EP1485130A4 (en) 2002-02-21 2006-11-22 Univ Duke REAGENTS AND TREATMENT PROCEDURES FOR AUTOIMMUNE DISEASES
CA2476518A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AU2003224638A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Exelixis, Inc. PDPK1s AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
WO2003097803A2 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Avalon Pharmaceuticals Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
WO2004000997A2 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
JP2005534286A (ja) 2002-03-21 2005-11-17 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの同定
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
EP1490085A2 (en) 2002-03-25 2004-12-29 Uab Research Foundation Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof
WO2003083074A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
BR0308953A (pt) 2002-04-05 2006-03-14 Agensys Inc composições, proteìna, polinucleotìdeo, método de geração de uma resposta imune, método de detecção, composição farmacêutica, anticorpo ou seu fragmento, animal transgênico, hibridoma, método de fornecimento de um agente citotóxico ou agente de diagnóstico e método de inibição do crescimento de células cancerosas
WO2003087768A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Mitokor Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
US20030224467A1 (en) 2002-04-17 2003-12-04 Osborne C. Kent AIB1 as a prognostic marker and predictor of resistance to endocrine therapy
AU2003228869A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Incyte Corporation Transporters and ion channels
AU2003232453A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 David K. Bol Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11)
AU2003240495A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
EP1575492A4 (en) 2002-06-04 2007-05-09 Avalon Pharmaceuticals GENERAL ASSOCIATED WITH CANCER AS TARGET FOR CHEMOTHERAPY
CA2488404C (en) 2002-06-06 2012-11-27 Oncotherapy Science, Inc. Genes and polypeptides relating to human colon cancers
AU2003242633A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Molecular Engines Laboratories Dudulin genes, non-human animal model: uses in human hematological disease
AU2003249691A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
CA2487809A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Archemix Corp. Aptamer-toxin molecules and methods for using same
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
AU2003245615A1 (en) 2002-06-20 2004-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
EP1534331B1 (en) 2002-06-21 2014-10-29 Johns Hopkins University School of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
AU2003281515A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
BR0313033A (pt) 2002-07-25 2007-07-10 Genentech Inc anticorpos, anticorpos monoclonais, linhagens de células de hibridoma, anticorpos receptores de anti-taci isolados, anticorpos anti -taci, métodos de modulação da atividade biológica
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2556641T3 (es) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
AU2003251471A1 (en) 2002-08-06 2004-02-25 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
CA2495389A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
JP2006515742A (ja) 2002-08-27 2006-06-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および／またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
US20050271615A1 (en) 2002-08-30 2005-12-08 Doron Shabat Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
JP2005537800A (ja) 2002-09-06 2005-12-15 マンカインド コーポレイション エピトープ配列
US20060134109A1 (en) 2002-09-09 2006-06-22 Nura Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
AU2003278002A1 (en) 2002-10-03 2004-04-23 Mcgill Univeristy Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
CA2501131A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
WO2004044178A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosing dysplasia
CA2506080A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
CA2505601C (en) 2002-11-15 2014-10-28 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
WO2004045553A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions
AU2003297300A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Biogen Idec Inc. Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas
EP2410332A1 (en) 2002-11-21 2012-01-25 The University Of Utah Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system
WO2004048938A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
WO2004053079A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
JP2004198419A (ja) 2002-12-13 2004-07-15 Bayer Healthcare Llc Ｔｉｍｐ１を用いた検出方法
CA2510315C (en) 2002-12-20 2014-01-28 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
US20050249671A9 (en) 2002-12-23 2005-11-10 David Parmelee Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
JP2007520995A (ja) 2003-01-08 2007-08-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
WO2004063355A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Protein Design Labs, Inc. Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of matastatic cancer
EP1583820A4 (en) 2003-01-14 2007-07-18 Bristol Myers Squibb Co ASSOCIATED POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH THE NF-KB WAY
WO2004065576A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of urological disorder using differential expressed polypeptides
EP1594893A2 (en) 2003-02-14 2005-11-16 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
EP1608664B1 (en) 2003-03-31 2009-01-28 Council of Scientific and Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
CA2543318C (en) 2003-10-22 2013-01-08 B. Rao Vishnuvajjala Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
AU2005214988A1 (en) 2004-02-17 2005-09-01 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1720881B9 (en) 2004-03-01 2013-04-17 Spirogen Sàrl 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepins
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
JP5166861B2 (ja) 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
NZ580115A (en) 2004-09-23 2010-10-29 Genentech Inc Cysteine engineered antibody light chains and conjugates
US20080305044A1 (en) 2004-11-29 2008-12-11 Seattle Genetics, Inc. Engineered Antibodies and Immunoconjugates
WO2006068325A2 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Showa Denko K. K. Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
JP2008528668A (ja) 2005-02-03 2008-07-31 アンチトープ リミテッド ヒト抗体及びタンパク質
DK2343320T3 (da) 2005-03-25 2018-01-29 Gitr Inc Anti-gitr-antistoffer og anvendelser deraf
ES2477765T3 (es) 2005-04-19 2014-07-17 Seattle Genetics, Inc. Agentes de unión al anti-cd70 humanizado y usos de los mismos
AU2006238686B2 (en) 2005-04-21 2011-10-06 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
EP1907424B1 (en) 2005-07-01 2015-07-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
EP1813614B1 (en) 2006-01-25 2011-10-05 Sanofi Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives
KR101528939B1 (ko) 2006-07-18 2015-06-15 사노피 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US8455622B2 (en) 2006-12-01 2013-06-04 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
CN101687037B (zh) 2007-05-08 2013-07-10 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗muc16抗体和抗体药物偶联物
PT2019104E (pt) 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
ES2450755T3 (es) 2007-10-19 2014-03-25 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-TENB2 modificados por ingeniería genética con cisteína, y conjugados de anticuerpo y fármaco
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2009288730B2 (en) 2008-08-25 2013-06-20 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
SG2014009138A (en) 2009-02-05 2014-03-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2398829A2 (en) 2009-02-23 2011-12-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses
JP5918129B2 (ja) 2009-06-22 2016-05-18 メディミューン，エルエルシー 部位特異的共役のための操作されたＦｃ領域
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2473524A4 (en) 2009-09-01 2013-05-22 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
US20110070227A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
WO2011100227A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2011239525B2 (en) 2010-04-15 2015-04-09 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
CN107019804A (zh) 2010-04-15 2017-08-08 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
CA2793890C (en) 2010-04-15 2017-08-15 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
JP6014596B2 (ja) 2010-11-09 2016-10-25 メディミューン，エルエルシー 均一コンジュゲーションのための抗体足場
SG191965A1 (en) 2011-02-15 2013-08-30 Immunogen Inc Methods of preparation of conjugates
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP2550975A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Sanofi Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
US20140235840A1 (en) 2011-09-30 2014-08-21 Glycom A/S New synthesis of fucose
US9388187B2 (en) 2011-10-14 2016-07-12 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
KR101961976B1 (ko) 2011-10-14 2019-03-25 시애틀 지네틱스, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체
EP2750713B1 (en) 2011-10-14 2015-09-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN103987384A (zh) 2011-10-14 2014-08-13 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
WO2013053873A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
CN104011018B (zh) 2011-10-14 2016-12-14 麦迪穆有限责任公司 可用于制备吡咯并苯并二氮杂卓的合成方法和中间体
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
IN2014MN02175A (uk) 2012-04-30 2015-08-28 Ucl Business Plc
IN2014MN02092A (uk) 2012-04-30 2015-09-04 Spirogen Sarl
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
AR091700A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b
BR112015000441A2 (pt) 2012-07-09 2017-12-19 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica e método de tratamento e método para inbir a proliferação de uma célula positiva para cd22
RU2015106673A (ru) 2012-08-02 2016-09-20 Дженентек, Инк. Антитела к рецептору эндотелина типа в (etbr) и иммуноконъюгаты
PL2904011T3 (pl) 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
KR20200003278A (ko) 2012-10-12 2020-01-08 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
CN105102004B (zh) 2012-10-12 2019-01-25 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓-抗cd22抗体结合物
ES2703151T3 (es) * 2012-10-12 2019-03-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas
ME03486B (me) * 2012-10-12 2020-01-20 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
AU2013328673B2 (en) 2012-10-12 2017-07-13 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
BR112015014669B1 (pt) * 2012-12-21 2023-09-26 Medimmune Limited Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa
CN105246894A (zh) * 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
EP2968596B1 (en) 2013-03-13 2019-03-06 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG11201601375VA (en) 2013-08-28 2016-03-30 Stemcentrx Inc Engineered anti-dll3 conjugates and methods of use
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
ES2728578T3 (es) 2013-09-20 2019-10-25 Bristol Myers Squibb Co Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9950078B2 (en) * 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US20150190506A1 (en) 2013-12-17 2015-07-09 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CN106170300A (zh) 2014-04-08 2016-11-30 西雅图基因公司 Cd19‑抗体药物偶联物的优化给药
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2954868C (en) 2014-07-11 2023-08-29 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
MY186334A (en) * 2014-09-12 2021-07-12 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
MX2017003523A (es) 2014-09-17 2017-11-08 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpo-disulfuro de las mismas.
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
AU2015350242A1 (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506399D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
MY188749A (en) 2015-04-17 2021-12-28 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of nivolumab and ipilimumab
US10259882B2 (en) 2015-05-07 2019-04-16 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
JP6812364B2 (ja) 2015-06-03 2021-01-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌診断用抗ｇｉｔｒ抗体
CN107922500A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 洛克菲勒大学 具有增强的激动剂活性的抗cd40抗体
RU2748949C2 (ru) 2016-01-25 2021-06-02 Пфайзер Инк. Комбинация моноклональных антител агониста ох40 и агониста 4-1вв для лечения рака
ES2926144T3 (es) * 2017-04-18 2022-10-24 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
WO2018229222A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc

Also Published As

Publication number Publication date
CA3064804A1 (en) 2018-12-20
US11318211B2 (en) 2022-05-03
US20200171164A1 (en) 2020-06-04
AU2018285562A1 (en) 2019-12-12
JP7145891B2 (ja) 2022-10-03
KR102442736B1 (ko) 2022-09-16
JP2020524670A (ja) 2020-08-20
EP3638373A1 (en) 2020-04-22
US20220280651A1 (en) 2022-09-08
KR20200016868A (ko) 2020-02-17
US20230106885A1 (en) 2023-04-06
WO2018229222A1 (en) 2018-12-20
AU2018285562B2 (en) 2024-01-18
BR112019026564A2 (pt) 2020-06-30
MX2019015042A (es) 2020-08-06
JP2022191244A (ja) 2022-12-27
US11938192B2 (en) 2024-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127900C2 (uk) Схема дозування для введення adc до cd19
US11655301B2 (en) Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
AU2021200091A1 (en) Chimeric antigen receptor compositions
US11241387B2 (en) Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
JP4857259B2 (ja) 癌細胞増殖を阻害するための抗α５β１抗体の使用
JP2019518741A (ja) Ｈｄａｃ阻害剤とｐｄ−ｌ１阻害剤との組み合わせ療法
UA126897C2 (uk) Антитіла проти dr5 і способи їх застосування
KR20200038490A (ko) 항-il1rap 항체
JP7402691B2 (ja) 抗ｃｄ２５抗体薬物複合体による併用療法
JP6695003B2 (ja) 癌のための併用療法
CN113891714A (zh) 增强低免疫原性癌症中癌细胞杀伤的三联疗法
ES2696348T3 (es) Anticuerpos anti CD84, composiciones que comprenden los mismos y usos de los mismos
BR112020024404A2 (pt) biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores de checkpoint imunológico
BR112019026498A2 (pt) regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd25
US20230192846A1 (en) Anti-ror-2 antibodies and methods of use
CN112004828A (zh) 头颈癌的治疗
UA126313C2 (uk) Комбінована терапія
CN112638392A (zh) 组合疗法
BR112020014574A2 (pt) Composições e métodos para o tratamento do câncer
WO2022174103A2 (en) Monoclonal antibodies specific for human ror1
JP2022527081A (ja) 血液がんおよび固形がんの治療のためのキメラ抗原受容体改変ｔ細胞（ｃａｒ－ｔ）
EA046290B1 (ru) Схемы дозирования для введения adc к cd19
US20200376029A1 (en) Medicament for cancer treatment