JP2020519621A - 癌を治療するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年5月9日出願の米国仮出願第62/503,879号、2017年5月18日出願の米国仮出願第62/508,359号、2017年9月8日出願の米国仮出願第62/556,255号、2018年2月23日出願の米国仮出願第62/634,789号、2018年3月21日出願の米国仮出願第62/646,332号、および2018年3月26日出願の米国仮出願第62/648,327号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれその全内容が引用することにより本明細書の一部とされる。
以下のASCIIテキストファイルでの提出の内容は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる:コンピューター読み取り可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名:757822000140SEQLIST.TXT、記録日:2018年5月9日、サイズ:10KB)。
癌は重大な公衆衛生問題であり、米国がん協会、Cancer Facts & Figures 2016(http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-047079.pdf)によれば、2016年だけで米国で癌の死者は約595,690人にのぼると思われる。
本開示は、プログラム細胞死−1タンパク質(programmed death-1 protein)(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤とポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤の併用療法がある種の癌の治療に有用であるという認識を包含する。一つの側面において、本開示は、対象において癌を治療する方法であって、前記癌は白金耐性であり、前記対象は、BRCA陰性であり、PD−1シグナル伝達を阻害する療法(「抗PD−1療法」)およびPARPを阻害する療法(「抗PARP療法」)の一方または両方を、対象が両方による処置を受けるように対象に投与することを含む方法を包含する。
定義
本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、対象または系への組成物の投与を意味する。当業者ならば、適当な状況で対象、例えば、対象(例えば、ヒト対象)への投与に使用され得る様々な経路に想到するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、投与は眼内、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、気管支(例えば、気管支点滴)、口内、皮膚(例えば、真皮への局所、皮内(intradermal)、皮内(interdermal)、経皮などの1以上であり得るか、またはそれを含んでなり得る)、経腸、動脈内、皮膚内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内(例えば、肝内)、経粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(例えば、気管内点滴による)、膣、硝子体投与などであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、間欠的(例えば、複数の用量の時間があけられている)および/または周期的(例えば、個々の用量が共通の期間によりあけられている)な投与を含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与(例えば、灌流)を含み得る。
datraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products、ユージーン、オレゴン州);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(例えば、T−2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、TAXOL(登録商標)パクリタキセル(Bristol−Myers Squibb Oncology、プリンストン、ニュージャージー州)、ABRAXANE(商標)クレモフォールフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、シャンバーグ、イリノイ州)、およびTAXOTERE(登録商標)ドキセタキセル(Rhone−Poulenc Rorer、アントニー、フランス);クロラムブシル(chloranbucil);ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));白金;エトポシド(VP−16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));オキサリプラチン;ロイコボビン(leucovovin);ビノレルビン(NAVELBIN(登録商標));ノバン
トロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロン酸;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;上記のいずれかの薬学上許容可能な塩、酸または誘導体;ならびにCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンの合剤療法の略)およびFOLFOX(5−FUおよびロイコボビン(leucovovin)と組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))による投与計画の略)などの上記の2以上の組合せが含まれる。
癌は、制御されない様式で増殖する、場合によっては転移(拡散する)傾向にある細胞の異常な成長である。癌は1つの疾患ではない。癌には100を超える異なる明確な疾患群がある。癌は、身体のいずれの組織も含む可能性があり、各身体領域で多くの異なる形態を有する。ほとんどの癌は、それらが始まる細胞または器官の種類で命名される。腫瘍は癌性または良性であり得る。良性腫瘍は、腫瘍が成長するが拡散しないことを意味する。癌性腫瘍は悪性であり、それが成長し、身体の他の部分へ拡散可能であることを意味する。癌が拡散(転移)すれば、新たな腫瘍は元の(原発)腫瘍と同じ名称を有する。特定の癌の頻度は性によって異なり得る。皮膚癌は男性および女性の両方で最も多い悪性種であり、2番目に多い種類は、男性では前立腺癌であり、女性では乳癌である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、または原発性腹膜癌などの婦人科癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮癌である。上皮癌は、卵巣癌の85%〜90%を占める。歴史的には卵巣の表面で始まると見なされているが、新たな証拠は、少なくとも一部の卵巣癌が卵管部分の特定の細胞に始まることを示唆する。卵管は、女性の卵巣と子宮をつなぐ小さな管であり、これらも女性生殖系の一部である。正常な女性生殖系では、2本の卵管があり、子宮の各側に1本が位置する。卵管に始まる癌細胞は、早期に卵巣の表面に移行し得る。用語「卵巣癌」は、多くの場合、卵巣、卵管に、および腹膜と呼ばれる腹腔の内面から始まる上皮癌を表すために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、生殖細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞に生じる卵巣癌の一種である。いくつかの実施形態では、癌は、間質腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。間質腫瘍は、卵巣を一緒に保持する結合組織の細胞に生じ、この結合組織は時にはエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを生成する組織である。いくつかの実施形態では、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含んでなる。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し、診断時に不正膣出血を生じていることがある。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、乳癌を治療するために使用することができる。通常、乳癌は、小葉として知られる泌乳腺の細胞に、または乳管に始まる。多くはないが、乳癌は間質組織に始まる場合もある。これらには、***の脂肪性および線維性の結合組織が含まれる。乳癌細胞は経時的に、転移として知られるプロセスで、腋窩リンパ節または肺などの近傍組織に浸潤し得る。乳癌のステージ、腫瘍のサイズおよびその増殖速度は総て、提供される治療の種類を決定する因子である。治療選択肢としては、腫瘍を除去するための手術、化学療法およびホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法および免疫療法が含まれる。予後および生存率は幅広く異なり、5年相対生存率は存在する乳癌の種類によって98%から23%まで異なる。乳癌は、世界で2番目に多い癌であり、2012年ではおよそ170万の新症例があり、癌による死因の第5位であり、およそ521,000人の死亡例がある。これらの症例のうちおよそ15%が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体(PR)またはHER2を発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)は、エストロゲン受容体発現陰性(細胞の<1%)、プロゲステロン受容体発現陰性(細胞の<1%)、およびHER2陰性である乳癌細胞として特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、患者は、化学療法で従前に処置されていた再発癌を有する。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、白金薬である。このようないくつかの実施形態では、白金薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、BRCA突然変異などのDNA修復の欠陥を特徴とする。BRCA 1および2は、欠損した場合にある特定の悪性腫瘍の頻度上昇と関連があった腫瘍サプレッサー遺伝子として最初に同定された。いくつかの実施形態では、癌は、生殖細胞系BRCA突然変異、散発性BRCA突然変異およびBRCAプロモーターの高メチル化のうち1以上を有する。いくつかの実施形態では、癌は、生殖細胞系BRCA突然変異、散発性BRCA突然変異およびBRCAプロモーターの高メチル化の2以上の組合せを有する。BRCA−1およびBRCA−2遺伝子の生殖細胞系突然変異は、遺伝性の乳癌または卵巣癌を有する患者の大部分に見出される。体細胞BRCA−1/2突然変異および/またはプロモーターの高メチル化による遺伝子サイレンシングを含む、他の機構によるBRCA−1またはBRCA−2遺伝子の不活性化も、数種の散発性癌の相当な部分に見られる。特に、卵巣癌では、体細胞BRCA−1またはBRCA−2突然変異が総ての上皮卵巣癌(EOC)の10%〜15%に見られ、BRCA−1発現の著しい低下が散発性卵巣癌のかなりの部分に見られた。
いくつかの側面およびいくつかの実施形態では、相同組換え欠陥(HRD)の状態は、本開示の方法により治療される対象または対象の癌で評価され得る。いくつかの実施形態では、HRDは、以下の染色体マーカーを用いて評価され得る:LOH(異型接合性の消失(loss of heterozygosity))、LST(大規模な遷移(large-scale state transitions))、およびTAI(テロメアアレルの不均衡(telomeric allelic imbalance))。
本開示のいくつかの側面およびいくつかの実施形態では、癌は、PD−L1陰性である。当業者により理解されているように、PD−L1陰性である癌を有する対象は、その対象の癌細胞においてPD−L1の発現が低下しているか、または存在しないことを意味する。PD−L1発現は、当業者に公知のいずれの方法によって測定されてもよい。例えば、PD−L1発現は、PD−L1 IHC 22C3 pharmDx(Agilent、カーピンテリア、CA、USA)を用いた免疫組織化学(IHC)によって測定され得る。いくつかの実施形態では、癌は、IHCにより免疫細胞に比べて癌細胞での発現が1%以下であればPD−L1陰性である。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、NAD+を切断し、ニコチンアミドを放出し、ADP−リボース単位を連続的に付加してADP−リボースポリマーを形成する酵素の一ファミリーである。従って、PARP酵素の活性化は、細胞NAD+レベルの枯渇(例えば、NAD+消費体としてのPARP)をもたらし、下流標的のADP−リボシル化を介して細胞シグナル伝達を媒介し得る。PARP−1は、DNA二本鎖または一本鎖切断の結合によって活性化されるジンクフィンガーDNA結合酵素である。抗アルキル化剤が腫瘍細胞のNAD+含量を枯渇させ得ることが知られており、PARPの発見がこの現象を説明した(Parp Inhibitors and Cancer Therapy.Curtin N.in Poly ADP Ribosylation.Alexander Burke編,Lands Bioscience and Springer Bioscience,2006:218−233)。抗アルキル化剤は、DNA鎖の切断を誘発し、これがDNA修復経路の一部であるPARP−1を活性化する。PARP−1による核タンパク質のポリADP−リボシル化は、DNA損傷を、DNA修復を活性化する(例えば、塩基除去修復(BER)経路による)か、または広範囲すぎて効率的に修復できないDNA損傷が存在する場合には細胞死を誘導する細胞内シグナルに変換する。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、PARP阻害剤(例えば、PARP−1/2阻害剤)による処置は、DNA修復におけるそれらの欠陥を利用することにより癌細胞種のサブセットを選択的に死滅させ得ると考えられる。ヒト癌はゲノムの不安定性と基礎にあるDNA修復の欠陥のために高い突然変異率生を示す。これらの欠陥は、癌細胞の、残っているDNA修復経路への依存度を増し、これらの経路の標的化は、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存にずっと大きな影響を持つと思われる。
ニラパリブ、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジンは、経口使用可能な、強力なポリ(アデノシン二リン酸[ADP]−リボース)ポリメラーゼ(PARP)−1および−2阻害剤である。それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるWO2008/084261(2008年7月17日公開)およびWO2009/087381(2009年7月16日公開)参照。ニラパリブは、WO2008/084261のスキーム1に従って製造することができる。本明細書で使用する場合、用語「ニラパリブ」は、遊離塩基化合物((3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン)、(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン(例えば、トシル酸(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン)の薬学上許容可能な塩を含む塩形態、またはその溶媒和物または水和物形態(例えば、トシル酸(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジン一水和物)を意味する。いくつかの実施形態では、このような形態は、個々にそれぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と呼ぶことができる。特に断りのない限り、用語「ニラパリブ」は、化合物(3S)−3−[4−{7−(アミノカルボニル)−2H−インダゾール−2−イル}フェニル]ピペリジンのあらゆる形態を含む。
プログラム細胞死1(Programmed Death 1)(PD−1)(プログラム細胞死1(Programmed Cell Death 1)としても知られる)(遺伝子Pdcd1によりコードされる)は、最初にアポトーシスを受けているマウスT細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーションによって同定された268アミノ酸のI型膜貫通タンパク質である(Ishida et al.,Embo J.,11:3887−95(1992))。健康な状態で活性化されたT細胞の細胞表面に発現されたPD−1の通常の機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過度の免疫応答を下方調節することである。
−L1は、末梢組織における不適切なT細胞機能を低下させる働きをする。健康な器官はPD−L1を(発現したとしても)ほとんど発現しないが、様々な癌が豊富なレベルのこのT細胞阻害因子を発現することが示され、これは腫瘍特異的T細胞上のPD−1受容体とのその相互作用を介して、腫瘍による免疫回避に重要な役割を果たす。
本開示の併用療法において使用するためのPD−1シグナル伝達を阻害する薬剤としては、阻害的シグナル伝達を惹起することなく、T細胞上のPD−1受容体に結合してそれを遮断するもの、PD−1リガンドに結合してそれらのPD−1への結合を妨げる薬剤、その両方を行う薬剤、およびPD−1またはPD−1の天然リガンドいずれかをコードする遺伝子の発現を妨げる薬剤が含まれる。PD−1の天然リガンドに結合する化合物としては、PD−1自体だけではなく、PD−1の活性フラグメント、およびB7−H1リガンドの場合には、B7.1タンパク質およびフラグメントも含まれる。このような拮抗薬としては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小有機物質が含まれる。
腫瘍応答は、例えば、RECIST v 1.1ガイドラインによって測定することができる。このガイドラインは、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる、E.A.Eisenhauer,et al.,“New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228−247(2009)によって提供されている。RECISTは、処置に対する腫瘍応答、疾患進行日のうち1以上を評価するため、および病状に関する総てのプロトコールガイドラインの基礎として使用することができる。RECISTガイドラインは、まずベースライン時に全腫瘍量の評価を要し、これがその後の測定に比較対象として使用される。いくつかの実施形態では、患者のスクリーニング段階の初期腫瘍イメージングを、試験処置の最初の投与日前21日以内に行う。腫瘍は例えばCTスキャン、またはX線などの当技術分野で公知のいずれかのイメージングシステムの使用によって測定することができる。磁気共鳴画像法(MRI)は、例えば、CTが否定される場合に、または脳のイメージングに使用可能である。CTイメージングは好ましいイメージング技術である。いくつかの実施形態では、試験全体で患者には同じイメージング技術を使用する。
いくつかの実施形態では、患者は、薬物動態学的情報に関して評価することができる。薬物動態データは、所与の薬物(すなわち、治療薬)の投与から、ヒト身体からの排出までの運命に関する洞察を提供することができる。
本明細書に記載されるように、提供される方法は、無増悪生存期間の延長;疾患進行もしくは死亡のハザード比の低減;および/または全生存期間の延長もしくは正の全奏効率のうちいずれか1つまたはそれらの組合せを達成する投与計画に従って患者、対象、または対象集団に、PARPを阻害する療法とPD−1シグナル伝達を阻害する療法を組み合わせて投与することを含んでなる。
腫瘍接種および処置スケジュール
腫瘍発生のために、C57BL/6マウスの右側腹部の皮下に、ApcMin/J異型接合性バックグラウンドから発生させた原発マウス皮膚癌モデルmSK6005断片(R2P4、2〜4mm径)を接種した。マウスを無作為化し、平均腫瘍サイズが148mm3に達した際に処置を開始した。
本実施例は、PARP阻害剤(ニラパリブ)と抗PD−1薬(ペンブロリズマブ)の組合せによる併用処置の安全性および有効性を評価する多施設共同、非盲検、単一群第1/2相試験を記載する。
本件に適格であるためには、患者は組織学的に明らかな進行(切除不能)、転移癌を持たなければならなかった。具体的には、例示的婦人科癌である高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する、再発疾患を有し、かつ、進行/転移疾患に関して従前に処置を受けており、かつ、第一選択の白金に基づく療法に少なくとも6か月持続する奏効を経験したが、現在は白金耐性と見なされる患者が、本明細書に記載の併用療法処置に適格であった。
ニラパリブは100mgカプセル剤として供給し、サイクル1/1日目に開始し、継続的に1日1回(QD)経口投与した。各日に投与される一日用量は試験の相、および第1相ではコホートの割り付けによって異なった。ニラパリブの一日用量は経口で200mg/日または300mg/日(300mgは3×100mgカプセル剤または200mgは2×100mgカプセル剤)とした。
ペンブロリズマブは、総ての手順および評価が完了した後、各21日治療サイクルの1日目に試験部位に投与した。ペンブロリズマブは、投与上の理由で、サイクル2の後の各サイクルに予定された1日目の前後3日以内に投与した。
本治験の第I相部分でこれまでに合計9名の卵巣癌患者を評価し、固形癌効果判定基準(RECIST)v1.1結果を表3に示す。これらの結果に基づき、第2相用量(RP2D)およびスケジュールは、1〜21日に経口でニラパリブ200mg/日および各21日サイクルの1日目の静脈内にペンブロリズマブ200mgとすると決定した。ただし、1回以上のサイクル中に行った総ての検査でヘモグロビン≧9g/dL、血小板≧100,000/μLおよび好中球≧1500/μLであれば、ニラパリブ用量を1日200mgから1日300mgに引き上げてもよい。
以下の実施例は、ニラパリブと抗PD−1薬(ペンブロリズマブ)による併用処置を評価するために計画された臨床試験の第1相からの所見および第2相(TOPACIO;NCT02657889)からの暫定的所見を記載する。
進行もしくは転移トリプルネガティブ乳癌(TNBC)または再発白金耐性卵巣癌(OC)を有する患者の治療選択肢は限られている。PARP阻害剤はBRCA野生型TNBC(客観的奏効率(ORR):0%)および白金耐性OC(ORR:≦16%)、また、抗PD−1薬は従前に処置したTNBC(ペンブロリズマブORR:4.7%)およびOC(ニボルマブORR:15%)というように、単剤活性は大きくない(Gelmon KA,et al.Lancet Oncol.2011;12:852−861;Sandhu SK,et al.Lancet Oncol.2013;14:882−892;Adams S,et al.J Clin Oncol.2017:35(suppl 15):1008;Hamanishi J,et al.J Clin Oncol.2015;33:4015−4022)。
本臨床試験の第1相の主要な目的は、ニラパリブおよび抗PD−1薬による併用処置の用量制限毒性(dose-limiting toxicities)(DLT)を評価し、抗PD−1薬とともに投与されるニラパリブの推奨第2相用量(recommended phase 2 dose)(RP2D)を設定することであった。第2相の目的は、ニラパリブと抗PD−1薬による併用処置の臨床活性を、転移TNBCを有する患者および再発白金耐性OCを有する患者で個別に評価することであった。両相の第2の目的は、併用処置の安全性および忍容性の評価ならびに第2相の併用処置に対する奏効期間の評価を含んだ。
選択基準
本試験に適格とするために、進行(切除不能)もしくは転移乳癌または卵巣癌を有する患者に以下の判定基準を適用した。第1相集団には、エストロゲン受容体発現陰性(細胞の<1%)、プロゲステロン受容体発現陰性(細胞の<1%)、およびHER2陰性(すなわち、TNBC)であった進行または転移乳癌を有する患者を包含した。最大4系統の細胞傷害療法を許容した。第1相にはまた、白金耐性疾患または白金不応性疾患と見なされたことがあるが、第一選択の白金に基づく療法の結果として少なくとも6か月持続する奏効を経験した上皮卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者も包含した。最大5系統の細胞傷害療法を受けた患者を包含した。
第一選択白金療法の6か月の時点またはそれ以内に疾患の進行などの一次白金不応性OCを有する患者は試験から除外される。加えて、抗PD−1、抗PD−L1、もしくは抗PD−L2薬または既知のPARP阻害剤による前処置を受けた患者は試験への組み入れに不適格であった。
第1相では、DLTを6+6用量漸増計画で評価した(図3)。用量レベル1は、1日当たり200mg経口ニラパリブおよび各21日サイクルの1日目の200mg静脈内(IV)ペンブロリズマブを含んだ。用量レベル2は、1日当たり300mg経口ニラパリブおよび各21日サイクルの1日目の200mgIVペンブロリズマブを含んだ。RP2Dは以下に基づいて決定した:初回およびその後の処置サイクルのDLT率、非DLT有害事象(AE)率、用量変更、薬物動態、ニラパリブ用量強度、および臨床有効性の徴候。腫瘍BRCA(tBRCA)変異状態は、Myriad Geneticsリサーチ相同組換え欠陥アッセイを用いて評価した。PD−L1発現を評価し、TNBCおよびOC両方のPD−L1状態を、PD−L1 IHC 22C3 pharmDx(Agilent、カーピンテリア、CA、USA)の治験バージョンを用いた免疫組織化学(IHC)により、1%暫定的カットオフを用いて決定した。「複合陽性スコア(combined positive score)」は、腫瘍細胞の総数に対する染色された腫瘍および免疫細胞の数として定義される。
患者−第1相
表4に示されるように、14名の患者を第1相試験に登録した(TNBC、n=5;OC、n=9)。第1相でのOC患者に対する最も多い前処置は、白金に基づく療法(総ての患者が受容)およびタキサン(患者の89%が受容)であった。転移TNBCの最も多い前処置は、タキサンとシクロホスファミド(総ての患者が受容)およびアントラサイクリン(患者の60%が受容)であった。
用量レベル1を投与した7名の患者のうち、1名の患者はDLT(好中球減少症、貧血、および血小板減少症)を有しており、ニラパリブは中断したが、ペンブロリズマブは継続した。用量レベル2を投与した7名の患者のうち、1名の患者はDLTを有し、1名はDLT相当であり(両方とも血小板減少);ニラパリブの中断後、両患者は、200mgのニラパリブを再開し、ペンブロリズマブは終始継続した。
少なくとも1回のスキャンを行ったOCと評価された患者9名のうち5名で部分奏効(PR)または完全奏効(CR)が見られ、3名の奏効者が野生型tBRCA1/2と判定された腫瘍を有し、3名の奏効者がPD−L1陰性(<1%)と判定された腫瘍を有していた(図4)。残りのOC患者のうち4名は安定した疾患を有していた。データ収集時に、処置は2名の患者で進行中であった(それぞれ試験の48週目および54週目)。
データ収集時に、36名のOCを有する患者および47名のTNBCを有する患者が第2相に登録された。TNBCでは、27名の患者が少なくとも1回のスキャンを受け、8名の患者が少なくとも2回のスキャンを受けた。OCでは、29名の患者が少なくとも1回のスキャンを受け、13名の患者が少なくとも2回のスキャンを受けた。総ての患者が女性であった。人口統計およびベースライン特徴を表6に示す。
第2相では、新たな安全性シグナルは見られなかった。加えて、第2相患者の7%未満が初回の治療サイクル中にグレード≧3の血小板減少を受けた。第2相に登録された30名の患者(36.1%)が治療関連グレード≧3AEを報告した(表7)。
ニラパリブの推奨第2相用量は、1日1回200mg経口ニラパリブ(重大な血液毒性のなかった患者にはサイクル2の後に300mgに増量)と各21日サイクルの1日目の200mgIVペンブロリズマブの組合せとして設定した。加えて、新たな安全性シグナルは特定されなかった。
以下の実施例は、卵巣癌(OC)を有する患者においてニラパリブと抗PD−1薬(ペンブロリズマブ)の併用処置を評価するために計画された上記の臨床研究の第1相および第2相(TOPACIO;NCT02657889)の追跡調査所見を記載する。
実施例3に記載されるように、この臨床試験の第1相の主要な目的は、ニラパリブと抗PD−1薬の併用処置の用量制限毒性(DLT)を評価すること、および抗PD−1薬とともに投与されるニラパリブの推奨第2相用量(RP2D)を設定することであった。第2相の目的は、再発白金耐性OCを有する患者に対するニラパリブと抗PD−1薬の併用処置の臨床活性を評価することであった。第2相の第2の目的には、患者の白金応答性の状態および併用処置に対する奏効期間の評価を含んだ。
選択基準
本試験に適格とするために、卵巣癌を有する患者に以下の判定基準を適用した。第1相および第2相集団では、白金耐性疾患を有すると見なされ、かつ、第一選択の白金に基づく療法の結果として少なくとも6か月持続する奏効を経験した、上皮卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者を包含した。最大5系統の細胞傷害療法を受けた患者を包含した。
第一選択白金療法の30日の時点またはそれ以内に疾患の進行などの一次白金不応性OCを有する患者は試験から除外される。加えて、抗PD−1、抗PD−L1、もしくは抗PD−L2薬または既知のPARP阻害剤による前処置を受けた患者は試験への組み入れに不適格であった。
実施例3に記載されるように、用量制限毒性(DLT)は、6+6用量漸増計画で評価した(図3)。推奨第2相用量(RP2D)は、以下に基づいて決定した:初回およびその後の処置サイクルのDLT率、非DLT有害事象(AE)率、用量変更、薬物動態、ニラパリブ用量強度、および臨床有効性の徴候。実施例3に記載されるように、RP2Dは、1日当たり200mgニラパリブ経口および21日サイクルの1日目のペンブロリズマブ200mg IVと決定された。腫瘍BRCA(tBRCA)の変異状態は、Myriad Geneticsリサーチ相同組換え欠陥アッセイを用いて評価した。相同組換え欠陥(HRD)状態は、以下の染色体マーカーを用いて評価した:LOH(異型接合性の消失)、LST(大規模な遷移)、およびTAI(テロメアアレルの不均衡)。PD−L1発現を評価し、PD−L1状態を、PD−L1 IHC 22C3 pharmDx(Agilent、カーピンテリア、CA、USA)の治験バージョンを用いた免疫組織化学(IHC)により、1%暫定的カットオフを用いて決定した。「複合陽性スコア」は、腫瘍細胞の総数に対する染色された腫瘍および免疫細胞の数として定義した。
患者−第1相および第2相
14名のOC患者を試験の第1相に登録し、9名の患者を評価した。データ収集時には、第2相で53名のOC患者が登録され、有効集団はそれらの9週目のスキャンを受けた患者(N=51)を含んだ。第1相および第2相の組合せに関する患者の人口統計およびベースライン特徴を表8に示す。
データ収集時の第1相および第2相患者の併用療法の有効性を表11に示す。完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を示す患者を含む客観的奏効率(ORR)は、25%であることが判明した。部分奏効、完全奏効、または安定を示す患者を考慮すると、全疾病制御率は68%であると決定された。図7に示されるように、患者の18%が少なくとも6か月の処置を受けているデータ収集時点で、第1相および第2相患者全体のおよそ33%が併用処置に留まっていた。加えて、部分奏効または完全奏効を示す第1相および第2相患者のおよそ60%(9/15)がデータ収集時点で併用処置に留まっていた。第1相および第2相患者で奏効期間の中央値はおよそ9.3か月であり、無進行生存期間の中央値はおよそ3.5か月であった(データは示されていない)。
ニラパリブの推奨第2相用量は、1日1回200mg経口ニラパリブと各21日サイクルの1日目に200mg IVペンブロリズマブの組合せと設定された。場合により、重大な血液毒性のなかった患者では、サイクル2の後にニラパリブ用量を300mgに増量できることが実証された。加えて、新たな安全性シグナルは特定されなかった。
以下の実施例は、進行または転移トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を有する患者においてニラパリブと抗PD−1薬(ペンブロリズマブ)の併用処置を評価するために計画された上記臨床試験の第1相および第2相(TOPACIO;NCT02657889)からの追跡調査所見を記載する。
実施例3に記載されるように、この臨床試験の第1相の主要な目的は、ニラパリブと抗PD−1薬の併用処置の用量制限毒性(DLT)を評価すること、および抗PD−1薬とともに投与されるニラパリブの推奨第2相用量(RP2D)を設定することであった。第2相の目的は、進行または転移TNBCを有する患者に対するニラパリブと抗PD−1薬の併用処置の臨床活性を評価することであった。第2相の第2の目的には、併用処置に対する奏効期間の評価を含んだ。併用処置を受けている進行または転移TNBCを有する患者に関して無進行生存期間も評価した。
選択基準
本試験に適格とするために、TNBCを有する患者に以下の判定基準を適用した。エストロゲン受容体発現陰性(細胞の<1%)、プロゲステロン受容体発現陰性(細胞の<1%)、およびHER2陰性(すなわち、TNBC)であった進行または転移乳癌を有する患者を包含した。加えて、術前補助および/または補助療法後に疾患の再発または進行を示した患者も包含した。最大2系統の前細胞傷害療法が本治験の第2相中に許容された。補助療法および/または術前補助療法は療法の系統数に計上しなかった。転移状況において従前に白金化学療法を受けた患者は、最後の白金投与日から8週間の時点またはそれ以内に進行が無かったならば試験に登録を許容した。
抗PD−1、抗PD−L1、もしくは抗PD−L2薬または既知のPARP阻害剤によって前処置を受けた進行または転移TNBCを有する患者は、本試験への組み入れに不適格とした。
実施例3に記載されるように、用量制限毒性(DLT)は、6+6用量漸増計画で評価した(図3)。推奨第2相用量(RP2D)は、以下に基づいて決定した:初回およびその後の処置サイクルのDLT率、非DLT有害事象(AE)率、用量変更、薬物動態、ニラパリブ用量強度、および臨床有効性の徴候。実施例3に記載されるように、RP2Dは、1日当たり200mgニラパリブ経口と21日サイクルの1日目のペンブロリズマブ200mg IVの組合せであると決定された。腫瘍BRCA(tBRCA)の変異状態は、Myriad Geneticsリサーチ相同組換え欠陥アッセイを用いて評価した。相同組換え欠陥(HRD)状態は、以下の染色体マーカーを用いて評価した:LOH(異型接合性の消失)、LST(大規模な遷移)、およびTAI(テロメアアレルの不均衡)。PD−L1発現を評価し、PD−L1状態を、PD−L1 IHC 22C3 pharmDx(Agilent、カーピンテリア、CA、USA)の治験バージョンを用いた免疫組織化学(IHC)により、1%暫定的カットオフを用いて決定した。「複合陽性スコア」は、腫瘍細胞の総数に対する染色された腫瘍および免疫細胞の数として定義した。
ニラパリブの推奨第2相用量は、1日1回200mg経口ニラパリブと各21日サイクルの1日目の200mg IVペンブロリズマブの組合せと設定された。場合により、重大な血液毒性のなかった患者では、サイクル2の後にニラパリブ用量を300mgに増量できることが実証された。加えて、新たな安全性シグナルは特定されなかった。
冠詞「a」および「an」は、本明細書で使用する場合、本明細書および特許請求の範囲において、特に断りのない限り、複数の指示物を含むと理解されるべきである。2以上のグループメンバーに「または(or)」を含む特許請求の範囲または明細書は、そのグループメンバーの1つ、2以上、または総てが特に断りのない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、所与の生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連があるならば、満たされると考えられる。本発明は、そのグループの正確に1つのメンバーが、所与の生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施形態を含む。本発明がまた、2つ以上または総てのグループメンバーが、所与の生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施形態も含む。さらに、特に断りのない限りまたは矛盾もしくは不一致が生じることが当業者に明らかとならない限り本発明は挙げられているクレームの1以上から1以上の制限、要素、条項、記述用語が同じ基本クレームに従属する別のクレーム(または、関連があれば、他のいずれかのクレーム)に導入される、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として(例えば、マーカッシュ群または類似の形式で)提供される場合、それらの要素の各サブグループも開示され、かつ、その群からいずれの要素の除去も可能であると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなることが言及される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の側面はこのような要素、特徴などからなる、またはから本質的になると理解されるべきである。簡素化のために、これらの実施形態は、いずれの場合にも、本明細書ではあまり多くの言葉で具体的に示されていない。また、本発明のいずれの実施形態または側面も、具体的な除外が本明細書に挙げられているかどうかにかかわらず、特許請求の範囲から明示的に除外され得ると理解されるべきである。発明の背景を記載し、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に引用される刊行物、ウェブサイトおよびその他の参照材料は、引用することにより本明細書の一部とされる。
Claims (208)
- 対象において癌を治療する方法であって、前記癌が白金耐性であり、かつ、前記対象がBRCA陰性であり、前記方法が、プログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する療法(「抗PD−1療法」)およびポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する療法(「抗PARP療法」)の一方または両方を、対象が両方の療法による処置を受けるように、対象に投与することを含んでなる、方法。
- 前記対象がgBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がtBRCA陰性である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記癌が婦人科癌または乳癌である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がPD−L1陰性である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法がPD−1シグナル伝達を阻害する薬剤の投与を含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項7に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が抗PD−1抗体薬である、請求項7または請求項8に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬がBGB−A317、BI 754091、IBI308、INCSHR−1210、JNJ−63723283、JS−001、MEDI−0680、MGA−012、ニボルマブ、PDR001、ペンブロリズマブ、PF−06801591、REGN−2810、TSR−042、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗体である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がペンブロリズマブまたはその誘導体である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が抗PD−L1/L2薬の投与を含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1/L2薬が抗PD−L1抗体である、請求項12に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体薬がアテゾリズマブ、アベルマブ、CX−072、デュルバルマブ、FAZ053、LY3300054、PD−L1ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、請求項13に記載の方法。
- 前記抗PARP療法がPARPを阻害する薬剤の投与を含んでなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項15に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がABT−767、AZD 2461、BGB−290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、フルゾパリブ(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、モノクローナル抗体B3−LysPE40コンジュゲート、MP 124、ニラパリブ(ZEJULA)(MK−4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、オラパリブ(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、ルカパリブ(RUBRACA)(AG−014699、PF−01367338)、SBP 101、SC 101914、シムミパリブ、タラゾパリブ(BMN−673)、ベリパリブ(ABT−888)、WW 46、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項15または16に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である、請求項19に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法および前記抗PARP療法が少なくとも1回の2〜12週治療サイクルを含む投与計画に従って投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法および前記抗PARP療法が21日の反復サイクルで投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法がサイクル1の1日目に投与される、請求項21または22に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が後続サイクルの1日目に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が後続サイクルの1〜3日前または1日後に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が200mgのペンブロリズマブまたは2mg/kgのペンブロリズマブに相当する用量で投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が静脈内に投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が3mg/kgまたは240mgのニボルマブに相当する用量で投与される、請求項21および23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1療法が約60分かけて静脈内に投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記抗PARP療法がFDA承認用量より少ない用量で投与される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 抗PARP療法が1日1回200mgのニラパリブに相当する用量で投与される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PARP療法が経口投与される、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が患者のパーセンテージにおいて臨床利益に達することが実証されている、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床利益が安定(「SD」)、部分奏効(「PR」)および/または完全奏効(「CR」)である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が白金不応性である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1以上の異なる癌治療法で従前に処置されている、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が放射線療法、化学療法または免疫療法の1以上で従前に処置されている、請求項36に記載の方法。
- 前記対象が1、2、3、4、または5系統の前療法で処置されている、請求項36または37に記載の方法。
- 前記対象が1または2系統の前療法で処置されている、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が1系統の前療法で処置されている、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が2系統の前療法で処置されている、請求項38に記載の方法。
- 前記前療法が細胞傷害療法である、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法の6か月以内に進行した、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法の30日以内に進行した、請求項38に記載の方法。
- 抗PD−1療法および抗PARP療法の両方を前記対象に投与することを含んでなる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、前記方法が、プログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤およびポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤の一方または両方を、対象が両方による処置を受けるように、対象に投与することを含んでなり、前記PARPを阻害する薬剤が、FDA承認用量より少ない用量で投与される、方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が毎日200mgのニラパリブに相当する用量で投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤の用量が経口投与される、請求項46または47に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項46〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がABT−767、AZD 2461、BGB−290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、フルゾパリブ(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、モノクローナル抗体 B3−LysPE40コンジュゲート、MP 124、ニラパリブ(ZEJULA)(MK−4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、オラパリブ(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、ルカパリブ(RUBRACA)(AG−014699、PF−01367338)、SBP 101、SC 101914、シムミパリブ、タラゾパリブ(BMN−673)、ベリパリブ(ABT−888)、WW 46、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項46〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子である、請求項46〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である、請求項52に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が抗PD−1抗体薬である、請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が、BGB−A317、BI 754091、IBI308、INCSHR−1210、JNJ−63723283、JS−001、MEDI−0680、MGA−012、ニボルマブ、PDR001、ペンブロリズマブ、PF−06801591、REGN−2810、TSR−042、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−1抗体薬である、請求項46〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がペンブロリズマブまたはその誘導体である、請求項55または56に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が抗PD−L1/L2薬である、請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1/L2薬が抗PD−L1抗体薬である、請求項58に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、CX−072、デュルバルマブ、FAZ053、LY3300054、PD−L1ミラモレキュール、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−L1抗体薬である、請求項58または59に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤および前記PARPを阻害する薬剤が少なくとも1回の2〜12週治療サイクルを含む投与計画に従って投与される、請求項46〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤および前記PARPを阻害する薬剤が21日の反復サイクルで投与される、請求項46〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤がサイクル1の1日目に投与される、請求項61または62に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が後続サイクルの1日目に投与される、請求項63に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が後続サイクルの1〜3日前または1日後に投与される、請求項63に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が200mgのペンブロリズマブまたは2mg/kgのペンブロリズマブに相当する用量で投与される、請求項46〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が約30分かけて静脈内に投与される、請求項66に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が3mg/kgまたは240mgのニボルマブに相当する用量で投与される、請求項46〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が約60分かけて静脈内に投与される、請求項67に記載の方法。
- 前記治療サイクルが少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間である、請求項21〜45および61〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が少なくとも3回の治療サイクルを含む、請求項21〜45および61〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 1回以上のサイクル中に行われた総ての検査で対象がヘモグロビン≧9g/dL、血小板≧100,000/μLおよび好中球≧1500/μLである場合に、前記PARPを阻害する薬剤の用量が増加される、請求項21〜45および61〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤の用量が2回のサイクル後に増加される、請求項72に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が300mgのニラパリブに相当する増加用量で投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、および血液癌からなる群から選択される癌を有する、請求項45〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)からなる群から選択される、請求項46〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が白金耐性である、請求項46〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が白金不応性である、請求項46〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性である、請求項46〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がgBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項79に記載の方法。
- 前記対象がtBRCA陰性である、請求項79または80に記載の方法。
- 前記癌がPD−L1陰性である、請求項46〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性であり、かつ、前記癌がPD−L1陰性である、請求項82に記載の方法。
- 前記対象が1以上の異なる癌治療法で従前に処置されている、請求項46〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が放射線療法、化学療法または免疫療法の1以上で従前に処置されている、請求項84に記載の方法。
- 前記対象が1、2、3、4、または5系統の前療法で処置されている、請求項84または85に記載の方法。
- 前記対象が1または2系統の前療法で処置されている、請求項86に記載の方法。
- 前記対象が1系統の前療法で処置されている、請求項86に記載の方法。
- 前記対象が2系統の前療法で処置されている、請求項86に記載の方法。
- 前記前療法が細胞傷害療法である、請求項86〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法の6か月以内に進行した、請求項86に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法に30日以内に進行した、請求項86に記載の方法。
- PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤およびPARPを阻害する薬剤の両方を前記対象に投与することを含んでなる、請求項46〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 再発癌を治療する方法であって、
前記方法が、プログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)抗体薬およびニラパリブの一方または両方を、対象が両方による処置を受けるように、対象に投与することを含んでなり、
前記癌が婦人科癌または乳癌であり、
前記処置が患者のパーセンテージにおいて臨床利益に達することが実証されており、前記臨床利益が安定(「SD」)、部分奏効(「PR」)および/または完全奏効(「CR」)であるか、それを含んでなる、方法。 - 前記癌が卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)からなる群から選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記癌が白金耐性である、請求項94または95に記載の方法。
- 前記癌が白金不応性である、請求項94または95に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性である、請求項94〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がgBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項98に記載の方法。
- 前記対象がtBRCA陰性である、請求項98または99に記載の方法。
- 前記癌がPD−L1陰性である、請求項94〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性であり、前記癌がPD−L1陰性である、請求項101に記載の方法。
- 前記投与工程が、ニラパリブを受容した、または受容する予定の対象にPD−1抗体薬を送達する組成物を投与することを含んでなる、請求項94〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与工程が、PD−1抗体薬を受容した、または受容する予定の対象にニラパリブを送達する組成物を投与することを含んでなる、請求項103に記載の方法。
- 前記パーセンテージが少なくとも10%である、請求項94〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床利益がSDであるか、またはSDを含んでなり、かつ、患者の少なくとも10%がSDに達する、請求項105に記載の方法。
- 前記臨床利益がPRであるか、またはPRを含んでなり、かつ、患者の少なくとも10%が少なくともPRに達する、請求項105に記載の方法。
- 前記臨床利益がCRであるか、またはCRを含んでなり、患者の少なくとも10%が少なくともCRに達する、請求項105に記載の方法。
- 前記パーセンテージが少なくとも20%である、請求項94〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臨床利益がSDであるか、またはSDを含んでなり、かつ、患者の少なくとも20%がSDに達する、請求項109に記載の方法。
- 少なくとも20%の患者が少なくともPRに達する、請求項109に記載の方法。
- 前記臨床利益が固形癌効果判定基準(RECIST)に従って決定される、請求項94〜111のいずれか一項に記載の方法。
- PD−1抗体薬およびニラパリブの両方を前記対象に投与することを含んでなる、請求項94〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 再発婦人科癌または乳癌を治療する方法であって、
プログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)抗体薬およびニラパリブの一方または両方を、対象が両方による処置を受けるように対象に投与すること
を含んでなり、
前記処置は少なくとも30%の全奏効率に達することが実証されている、方法。 - 前記奏効が少なくともSDとして評価される、請求項114に記載の方法。
- 前記奏効が血清CA−125濃度の低下として評価される、請求項114に記載の方法。
- 前記再発癌が卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)からなる群から選択される、請求項114〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再発癌が高悪性度漿液性癌または高悪性度の主として漿液性の組織型を有する再発癌である、請求項117に記載の方法。
- 前記再発癌が処置の開始時に白金耐性である、請求項117または118に記載の方法。
- 前記再発癌が処置の開始時に白金不応性である、請求項117または118に記載の方法。
- 前記対象が従前に白金に基づく療法に対して少なくとも6か月持続する奏効を経験した、請求項117〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再発癌が卵巣癌である、請求項117に記載の方法。
- 前記卵巣癌が高悪性度漿液性癌または高悪性度の主として漿液性の組織型を有する卵巣癌である、請求項122に記載の方法。
- 前記卵巣癌が処置の開始時に白金耐性である、請求項122または123に記載の方法。
- 前記卵巣癌が処置の開始時に白金不応性である、請求項122または123に記載の方法。
- 前記再発癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項117に記載の方法。
- 前記対象がBRCA1および/またはBRCA2に少なくとも1つの突然変異を有する、請求項46〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA1およびBRCA2に突然変異が存在しないことを特徴とする、請求項46〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性である、請求項114〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がgBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項129に記載の方法。
- 前記対象がtBRCA陰性である、請求項129または130に記載の方法。
- 前記癌がPD−L1陰性である、請求項114〜131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がBRCA陰性であり、かつ、前記癌がPD−L1陰性である、請求項132に記載の方法。
- PD−1抗体薬およびニラパリブの両方を前記対象に投与することを含んでなる、請求項114〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなり、
前記対象がBRCA陰性でり、かつ、前記癌がPD−L1陰性である、方法。 - 癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなり、
前記薬剤が、DNA修復状態とは独立に、および場合により、BRCA状態とは独立に前記対象に投与される、方法。 - 癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなり、
前記薬剤の前記対象への投与が前記対象のDNA修復状態または前記対象のBRCA状態の決定の前に開始される、方法。 - 癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のポリ[ADP−リボース]ポリメラーゼ(PARP)を阻害する薬剤およびプログラム細胞死−1タンパク質(PD−1)シグナル伝達を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなり、
前記薬剤の前記対象への投与が前記対象のDNA修復状態または前記対象のBRCA状態の決定無しに開始される、方法。 - 対象がgBRCA陰性、tBRCA陰性、またはsBRCA陰性である、請求項135〜138のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がtBRCA陰性である、請求項135〜139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤の用量が経口投与される、請求項135〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項135〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がABT−767、AZD 2461、BGB−290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、フルゾパリブ(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、モノクローナル抗体 B3−LysPE40コンジュゲート、MP 124、ニラパリブ(ZEJULA)(MK−4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、オラパリブ(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、ルカパリブ(RUBRACA)(AG−014699、PF−01367338)、SBP 101、SC 101914、シムミパリブ、タラゾパリブ(BMN−673)、ベリパリブ(ABT−888)、WW 46、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項135〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が小分子である、請求項135〜143のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項144に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤がニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である、請求項145に記載の方法。
- ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体が1日200mgまたは300mgのニラパリブに相当する用量で投与される、請求項146に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が小分子、核酸、ポリペプチド(例えば、抗体)、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項135〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が抗PD−1抗体薬である、請求項135〜148のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤がBGB−A317、BI 754091、IBI308、INCSHR−1210、JNJ−63723283、JS−001、MEDI−0680、MGA−012、ニボルマブ、PDR001、ペンブロリズマブ、PF−06801591、REGN−2810、TSR−042、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−1抗体薬である、請求項135〜149のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体薬がペンブロリズマブまたはその誘導体である、請求項149または150に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が抗PD−L1/L2薬である、請求項135〜148のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−L1/L2薬が抗PD−L1抗体薬である、請求項152に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、CX−072、デュルバルマブ、FAZ053、LY3300054、PD−L1ミラモレキュール、およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗PD−L1抗体薬である、請求項152または153に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤および前記PARPを阻害する薬剤が少なくとも1回の2〜12週治療サイクルを含む投与計画に従って投与される、請求項135〜154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤および前記PARPを阻害する薬剤が21日の反復サイクルで投与される、請求項135〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤がサイクル1の1日目に投与される、請求項155または156に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が後続サイクルの1日目に投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が後続サイクルの1〜3日前または1日後に投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が200mgのペンブロリズマブまたは2mg/kgのペンブロリズマブに相当する用量で投与される、請求項135〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が約30分かけて静脈内に投与される、請求項160に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が3mg/kgまたは240mgのニボルマブに相当する用量で投与される、請求項135〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1シグナル伝達を阻害する薬剤が約60分かけて静脈内に投与される、請求項161に記載の方法。
- 前記治療サイクルが少なくとも2週間、少なくとも3週間、または少なくとも4週間である、請求項155〜163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が少なくとも3回の治療サイクルを含む、請求項155〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 1回以上のサイクル中に行われた総ての検査で対象がヘモグロビン≧9g/dL、血小板≧100,000/μLおよび好中球≧1500/μLである場合に、前記PARPを阻害する薬剤の用量が増加される、請求項155〜165のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤の用量が2回のサイクル後に増加される、請求項166に記載の方法。
- 前記PARPを阻害する薬剤が300mgのニラパリブに相当する増加用量で投与される、請求項166に記載の方法。
- 前記癌が子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、または血液癌から選択される、請求項135〜168のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)からなる群から選択される、請求項135〜169のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が再発癌である、請求項135〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が白金耐性である、請求項135〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が白金不応性である、請求項135〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1以上の異なる癌治療法で従前に処置されている、請求項135〜173のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が放射線療法、化学療法または免疫療法の1以上で従前に処置されている、請求項174に記載の方法。
- 前記対象が1、2、3、4、または5系統の前療法で処置されている、請求項174または175に記載の方法。
- 前記対象が1または2系統の前療法で処置されている、請求項176に記載の方法。
- 前記対象が1系統の前療法で処置されている、請求項176に記載の方法。
- 前記対象が2系統の前療法で処置されている、請求項176に記載の方法。
- 前記前療法が細胞傷害療法である、請求項176〜179のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法の6か月以内に進行した、請求項176に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2系統の白金に基づく前療法で処置されており、前記癌が最終系統の白金に基づく前療法の30日以内に進行した、請求項176に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、以下の癌:
i)高い腫瘍遺伝子変異量(TMB)を伴う癌、
ii)マイクロサテライト安定性(MSS)である癌、
iii)マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、
iv)高いマイクロサテライト不安定状態(MSI−H)を有する癌、
v)低いマイクロサテライト不安定状態(MSI−L)を有する癌、
vi)高いTMBおよびMSI−Hを伴う癌、
vii)高いTMBおよびMSI−LまたはMSSを伴う癌、
viii)欠陥のあるDNAミスマッチ修復系を有する癌、
ix)DNAミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、
x)高頻度変異癌、
xi)ポリメラーゼδ(POLD)に突然変異を含んでなる癌、
xii)ポリメラーゼε(POLE)に突然変異を含んでなる癌、
xiii)相同組換え修復欠陥/相同修復欠陥(「HRD」)を有するまたは相同組換え修復(HRR)遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする癌;
xiv)腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、外陰扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、膠芽腫、血液癌、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、CNS腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、ユーイング肉腫、胎児型横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍;あるいは
xv)MSSもしくはMSI−Lであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、MSI−Hであるか、高いTMBを有するか、高いTMBを有しかつMSSもしくはMSI−Lであるか、高いTMBを有しかつMSI−Hであるか、欠陥のあるDNAミスマッチ修復系を有するか、DNAミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、高頻度変異癌であるか、HRDもしくはHRR癌であるか、ポリメラーゼδ(POLD)に突然変異を含んでなるか、またはポリメラーゼε(POLE)に突然変異を含んでなる、xiv)の癌
である、請求項1〜3、6〜74、77〜93、135〜168、および171〜183のいずれか一項に記載の方法。 - 前記癌が黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、またはメルケル細胞癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、またはトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が相同組換え修復欠陥/相同修復欠陥(「HRD」)を有するかまたは相同組換え修復(HRR)遺伝子突然変異もしくは欠失を特徴とする、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が子宮内膜癌、場合により、MSI−HまたはMSS/MSI−L子宮内膜癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がPOLEまたはPOLDに突然変異を含んでなるMSI−H癌、場合により、POLEまたはPOLDに突然変異を含んでなるMSI−H非子宮内膜癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が乳癌、場合により、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、場合により、上皮性卵巣癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が肺癌、場合により、非小細胞肺癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が黒色腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が肛門扁平上皮癌、陰茎扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、膣扁平上皮癌、または外陰扁平上皮癌である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が急性リンパ芽球性白血病である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が神経芽腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がCNS腫瘍である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がびまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がユーイング肉腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が胎児型横紋筋肉腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が骨肉腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌がウィルムス腫瘍である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が軟組織肉腫である、請求項184に記載の方法。
- 前記癌が平滑筋肉腫である、請求項184に記載の方法。
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A621 | Written request for application examination |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
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A521 | Request for written amendment filed |
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A02 | Decision of refusal |
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