JP2021533143A - Cdk8/19阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
「アルキル」とは、1〜12個の炭素原子、より好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖または分鎖炭化水素基を意味する。「分」鎖とは、1つまたは複数の「低級アルキル」置換基を有するアルキル鎖を意味する。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシルが挙げられる。アルキルは、同じ構造でも異なる構造でもよい置換基を有する場合がある。
R’およびR”の例としては、限定はしないが、本明細書で定義する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを含む群から選択される置換基が挙げられ、またはR’およびR”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成する。
「ハロ」または「ハロゲン」(Hal)とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「置換基」とは、骨格(断片)に結合している化学基を意味する。
「溶媒和物」とは、1つまたは複数の溶媒分子を含んだ本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩からなる分子の集合体である。溶媒分子は、レシピエントにとって安全であることがわかっている一般的な医薬用溶媒、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどの分子である。メタノール、メチル−tert−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(R)−プロピレングリコールまたは(S)−プロピレングリコール、1,4−ブタンジオールなどの他の溶媒は、好ましい溶媒を得るための中間体の溶媒の生成に使用することができる。
溶媒和物および/または水和物は、結晶質形態で存在することが好ましい。
用語「結合」、「化学結合」、または「単結合」とは、結合によって繋げられる原子が、より大きい下部構造の一部であるとみなされるとき、2つの原子または2つの部分(すなわち、基、断片)が化学的に結合することを指す。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、薬学的に許容される1種または複数の賦形剤とを含む組成物を意味する。賦形剤は、薬学的に許容され、薬理学的に適合する充填剤、溶媒、希釈剤、担体、佐剤、分配剤および検出剤(distributing and sensing agents)、送達剤、たとえば、保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤(moistener)、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味剤、着香剤、付香剤(aromatizing agent)、抗菌剤、殺かび剤、滑沢剤、および長期送達制御剤(prolonged delivery controller)からなる群から選択することができ、その選択および適切な割合は、投与の種類および方法ならびに投与量に応じて決まる。適切な懸濁化剤の例としては、限定はしないが、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またこれらの混合物が挙げられる。たとえば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、および同様の化合物などの、種々の抗菌および殺かび剤によって、微生物の活動からの保護を実現することができる。組成物は、たとえば、糖、塩化ナトリウム、および同様の化合物などの等張剤も含有する場合がある。活性成分の吸収を遅くする薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンによって、組成物の持続性作用を実現することができる。注射剤について、適切な担体、溶媒、希釈剤、および送達剤の例としては、限定はしないが、水、エタノール、多価アルコール、およびこれらの混合物、(オリーブ油などの)自然の油および(オレイン酸エチルなどの)有機エステルが挙げられる。充填剤の例は、限定はしないが、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分配剤(distributor)の例は、限定はせず、デンプン、アルギン酸およびその塩、シリケートなどである。適切な滑沢剤の例は、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールである。活性成分を単独で、または別の活性化合物と組み合わせて、経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所、または直腸投与するための医薬組成物は、伝統的な医薬用担体との混合物にした標準の投与形態として、ヒトおよび動物に投与することができる。適切な標準投与形態としては、限定はしないが、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、粉末、顆粒、チューインガム、経口溶液または懸濁液などの経口形態;舌下および頬側投与形態;エアロゾル;植込錠;局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内形態、および直腸投与形態が挙げられる。
用語「障害」とは、本発明の化合物による処置が恩恵をもたらすいずれかの状態を意味する。この用語は、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含めて、慢性および急性の障害または疾患を意味する。本明細書において処置対象となる障害の非限定的な例としては、腫瘍性疾患(oncological disease)、特に、乳がん、三種陰性乳がん(TNBC)、卵巣がん、転移性卵巣がん、胃がん、転移性胃がん、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、または結腸がん;結腸直腸がん、黒色腫、転移性黒色腫、甲状腺、膵臓、前立腺、または膀胱がん;血液腫瘍性疾患、白血症(leucose)、急性骨髄性白血病、およびリンパ系悪性腫瘍、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、および他の腺、マクロファージ、上皮、間質、および胞胚腔障害;炎症性、血管形成性、および免疫性障害が挙げられる。
本記述および後続の特許請求の範囲において、文脈からそうでないことが示されない限り、語「comprise」、「have」、「include」、または「comprises」、「comprising」、「has」、「having」、「includes」、「including」などの変形語、およびそのすべての文法的変異は、明記された完全体または完全体の群を含むが、他の完全体または完全体の群を除外しないことを示唆すると理解される。
式中、Lは、−[CH2]0−3−、−[CH2]0−2−C(O)−、−C(O)−[CH2]0−2−であり、
Rは、−NR4R5、−OR6であり、
R1は、−NR2R3であり、
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R10で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R11で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、または
R2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R2およびR3によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されていてもよく、
R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R15で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R16で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、または
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R4およびR5によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されていてもよく、
R6は、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R17で置換されているC1−6アルキルであり、
各R7およびR12は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R9およびR14は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24、オキソ基;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R8、R10、R11、R13、R15、およびR16は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R17、R18、R19、R20、およびR21は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキルであり、または
R19およびR20は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R19およびR20によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基;Hal;OH;NH2;CN;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
別の一態様では、本発明は、R1が、−NR2R3であり、
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R10で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R11で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
R7、R8、R9、R10、R11は、上述の意味を有する、または
R1が、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R26、R27、R28は、H、CN、OH、C1−6アルキル、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3である、式Iの化合物に関する。
各R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R15で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R16で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
R12、R13、R14、R15、R16は、上述の意味を有する、または
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R4およびR5によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロ環式環は、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R28は、H、CN、OH、C1−6アルキル、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3であり、
R6は、非置換または1つもしくはいくつかの置換基R17で置換されているC1−6アルキルであり、
R17は、上述の意味を有する、式Iの化合物に関する。
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R10で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R11で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
各R7およびR9は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20であり、
各R8、R10、およびR11は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、
各R18、R19、およびR20は、独立に、H、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3〜C7シクロアルキルであり、または
R1が、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R26、R27、R28は、H、CN、OH、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3である、式Iの化合物に関する。
各R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R15で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R16で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
各R12およびR14は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20であり、
各R13、R15、およびR16は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、
各R18、R19、およびR20は、独立に、H、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3〜C7シクロアルキルであり、または
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R4およびR5によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロ環式環は、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R28は、H、CN、OH、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3であり、
R6は、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキルである、式Iの化合物に関する。
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキルであり、
R7は、H、Hal、−OR18;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
R18は、H、C1〜C6アルキルである、または
R1が、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R26およびR28は、H、OH、C1−6アルキル、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1である、式Iの化合物に関する。
各R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキルであり、
R6は、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキルであり、
R12は、H、Hal、−OR18;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R18は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルである、または
Rが、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R28は、H、OH、C1−6アルキル、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1である、式Iの化合物に関する。
R1が、
各R2およびR3は、独立に、H;非置換またはHal、−OR18、C3−7シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル;C3−7シクロアルキルであり、
R18は、H、C1−6アルキルである、式Iの化合物に関する。
R1が、
別の一態様では、本発明は、
Rが、
各R4およびR5は、独立に、H、C1−6アルキルであり、
R6は、C1−6アルキルである、式Iの化合物に関する。
Rが、
別の一態様では、本発明は、
−L−Rが、
本発明において記載する化合物は、薬学的に許容される塩として生成および/または使用することができる。薬学的に許容される塩の種類には、限定はしないが、遊離塩基形態の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容される無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−l−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−3−ヒドロキシ−2−エン−l−カルボン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と反応させることにより生成される酸性塩が挙げられる。
一態様では、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
本明細書で使用するとき、化合物と他の1種または複数の治療薬に関しての用語「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」は、次の事項:
・ 本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への同時投与[こうした成分を一緒に製剤して、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形にする場合]、
・ 本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への実質的な同時投与[こうした成分を互いに別々に製剤して、前記患者に実質的に同時に投与され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される別個の剤形にする場合]、
・ 本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への順次投与[こうした成分を互いに別々に製剤して、前記患者に各投与の間に有意な時間間隔をおいて連続的に投与され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される別個の剤形にする場合]、および
・ 本発明の化合物と治療薬のそうした組合せの、処置を必要とする患者への順次投与[こうした成分を一緒に製剤して、成分が前記患者に対して、同じおよび/または異なる時期に、併行して、連続して、かつ/または一部重複して放出されることになるように前記成分を制御されたかたちで放出する単一剤形にする場合]
を意味し、指し、包含し、各部分は、同じまたは異なる経路で投与される場合がある。
そのような薬物療法は、抗がん薬の1種または複数の投与を含むものでよい。抗がん薬の例としては、限定はしないが、次の薬剤、すなわち、アルキル化薬、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、またはトリアゼン;代謝拮抗薬 ホルモンおよび拮抗薬;白金化合物;抗がん抗生物質;トポイソメラーゼ阻害薬のいずれかが挙げられる。
抗がん薬の例としては、限定はしないが、次の薬剤、すなわち、微小管を標的とする薬物、たとえば、タキサン(たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、テゼタキセル(tezetaxel))、ビンカアルカロイド(たとえば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン);***促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達阻害薬(たとえば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ワートマニン、LY294002);mTOR阻害薬(たとえば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス);抗体(たとえば、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベシレソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、カツマクソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ、オナルツズマブ、ラコツモマブ(racotumomab)、タバルマブ、EDM−525797);キナーゼ阻害薬(ホスタマチニブ、エントスプレテニブ(entospletenib)、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ベムラフェニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、アパチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、コビメチニブ、フェドラチニブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、カボザンチニブ、イコチニブ、シパチニブ(cipatinib)、リゴサチブ、ピマセルチブ、ブパリシブ、イデラリシブ、ミドスタウリン、ペリホシン、XL−647);光増感剤(たとえば、タラポルフィン、テモポルフィン、ポルフィマーナトリウム);サイトカイン(たとえば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、セルモロイキン、タソネルミン、組換え型インターロイキン2、オプレルベキン、組換え型インターフェロンベータ−1a);ワクチン(たとえば、ピシバニール、シプロイセルT、ビテスペン、エメペピムト−S、oncoVAX、リンドペピムト、troVAX、MGN−1601、MGN−1703);ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、アムサクリン、ブロスタリシン、ミルテホシン、ロミデプシン、プリチデプシン、エリブリン、イクサベピロン、フォスブレタブリン、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、アフリベルセプト、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、シントレデキンベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、ビンタフォリド、ブレンツキシマブベドチン、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、パミドロン酸、アリトレチノイン、トレチノイン、ペレチノイン、ベキサロテン、タミバロテン、イミキモド、レンチナン、ミファムルチド、ロムルチド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、エンドスタチン、シゾフィラン、ビスモデギブ、ボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、セレコキシブ、シレンギチド、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノクシル(idronoksil)、イニパリブ、ロニダミン、ニモラゾール、プロコダゾール、タスキニモド、テロトリスタット、ベリノスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン、レオリシン、レタスピマイシン、トレバナニブ、ビルリジンのいずれかが挙げられる。
患者の状態の改善が見出されれば、必要なら、維持量が投与される。その後、症状に応じて、投与量もしくは投与頻度または両方を、疾患または障害の改善が実現されるレベルまで減らすことができる。症状が再発すると、患者には、周期的な処置が長期的に必要となる場合がある。
ジメチルスルホキシド− DMSO
(±)−2.2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1.1’−ジナフタレン− BINAP
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩− EDC×HCl
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物− HOBt
N,N−ジメチルホルムアミド− DMF
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)− Pd(PPh3)4
テトラヒドロフラン− THF
テトラメチルエチレンジアミン− TMEDA
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド− NaHMDS
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体− PddppfCl2×DCM.
4−ジメチルアミノピリジン− DMAP
化合物1.0の調製方法
化合物1.1、1.2、1.3、1.4、1.5の調製方法
実施例3
化合物2.0の調製方法
化合物2.1および2.2の調製方法
化合物2.2.1は、対応する最初の化合物から、同様に調製した。
化合物2.2は、対応する最初の化合物から、同様に調製した。
化合物2.3の調製方法
実施例5
化合物3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.53、3.54、3.55、3.56、3.57の調製方法
化合物3.49×2HClの調製方法
調製された化合物の分析
調製された化合物の純度および構造を、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)および1H NMR分光測定によって確認した(表1)。
化合物のヒト血漿中における安定性の判定
化合物の血漿安定性を評価するために、本発明者らは、10人の健康なドナーから採取したヒトプール血漿を使用した。初期候補溶液(DMSO中10mM)をプールヒト血漿で希釈して、濃度を10μmとした(試験溶液)。試験溶液を、ドライブロックサーモスタットにおいて37℃で4時間インキュベートした。Agilent1200液体クロマトグラフィーシステム(Agilent、米国)によるHPLCを用いて、(インキュベーションより前の)初期試験時および(ドライブロックサーモスタットにおける37℃で4時間のインキュベーション後の)最終試験時に対応する、試験サンプル中の化合物のピーク面積を求めたが、タンパク質は、アセトニトリルで予め沈殿させた。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を1mL/分として行った。サーモスタットで調温した後のサンプル中の%による物質量を求めた。
酵素安定性の判定
本化合物の酵素安定性を測定することにより、フェーズI生体内変換酵素の作用に対するその安定性の推定が可能になった。
排出速度定数(K)=(−勾配)
0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.4)中に0.5mg/mLのプールヒト肝臓S9画分(XenoTech、米国、カタログ番号H0610)、10μMの化合物、2mMのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(Carbosynth、英国、カタログ番号NN10871)、および4mMの塩化マグネシウムを含む反応混合物を、ドライブロックサーモスタットにおいて37℃でインキュベートすることにより、酵素分解速度を測定した。反応は、アセトニトリルで失活させた(100μLのアセトニトリル/100μLの反応混合物)。失活させた後、サンプルを10000rpmで10分間遠心分離した。上清液を、Agilent1200(Agilent、米国)を使用するクロマトグラフィー技術によって試験した。クロマトグラフィー分析は、勾配溶離方式で、流量を1mL/分として行った。時間に対する物質ピーク面積の対数のグラフを作成した。線の依存係数は排出速度定数Kに対応し、これに基づき、薬物の半減期t1/2および分解速度CLintを算出した。
排出速度定数(K)=(−勾配)
化合物のCaco−2細胞単層への透過性の推定
Caco−2細胞単層への透過性を推定することで、物質が能動および受動両方の輸送によって生体膜を貫通しうる能力を評価することが可能になる。
Papp=(Ca(t)×Va)/(Cd(0)×t×面積)、ここで、
Pappは、有効透過性定数(m/s)であり、
Vは、溶液の体積(A→B試験では0.8ml、B→A試験では0.2ml)(ml)であり、
面積は、膜表面積(0.33cm2)(cm2)であり、
tは、インキュベート時間(7200秒)(秒)であり、
Cd(0)は、初期溶液濃度(μM)であり、
Ca(t)は、2時間後の溶液の濃度(A→B試験では、下方チャンバーのウェルからのサンプル中の濃度、B→A試験では、上部チャンバーのウェルからのサンプル中の濃度)(μM)である。
流出=Papp B−A/Papp A−B、ここで、
Papp A−Bは、正のA→B試験透過性値であり、
Papp B−Aは、逆のB→A試験透過性値である。
組換え型CDK8タンパク質−サイクリンC複合体に対する化合物のin vitroでの親和性
LanthaScreen(ThermoFisher)アッセイを使用して、本発明の化合物のCDK8タンパク質への結合能を検出した。本発明者らは、ATP結合部位を巡って阻害薬と競合するCDK8結合性(CDK8−bound)蛍光標識リガンド(トレーサー236)の量に比例するFRETシグナルを検出した。本発明者らは、384ウェルプレート(Corning、#CLS4513)を使用して、15μlの反応体積で測定を実施した。酵素CDK8/サイクリンC(ThermoFisher、#PR7261B)を、抗体であるAnti−His−tag−Biotin(ThermoFisher、#PV6090)、ストレプトアビジン−Eu(ThermoFisher、#PV6025)と混合し、得られる混合物をプレートウェルに加えた(5μl/ウェル)。物質の最終濃度は、次のとおりとした。CDK8/サイクリンC−5nM、ストレプトアビジン−Eu−3nM、Anti−His−tag−Biotin−3nM。スタウロスポリン(S4400、Sigma)を参考阻害薬として使用し、0.1%のジメチルスルホキシド(DMSO)反応緩衝液溶液をブランクとして使用しており、反応緩衝液は、250mMのHEPES(pH7.5)、50mMのMgCl2、5mMのEGTA、および0.05%のBrij−35を含むものであった。
in vitroでのCDK8感受性細胞株に対する抗増殖活性
本発明によるCDK8阻害薬の抗増殖活性を、連続細胞培養物MV4−11(二重表現型骨髄単球性白血病、ATCC(登録商標)CRL−9591(商標))、KG−1(急性骨髄性白血病、ATCC(登録商標)CCL−246(商標))での細胞ベースの試験において、生体染色剤AlamarBlue(ThermoFisher、#DAL1100)を使用して測定した。細胞を、10%FBS(Gibco、#16140−071)が加えられたRPMI−1640(PanEco、#C330p)培地で増殖させ、洗浄し、96ウェル培養プレート(Corning、#3599)において、10%FBS(Gibco、#16140−071)添加培養培地に、ウェルあたり100μmの培地中に約10×103細胞として再懸濁した。問題の化合物をDMSOに溶解させ、10%FBS(Gibco、#16140−071)添加培地で希釈して、最終濃度を0〜100μMの範囲とした。次いで、希釈した化合物50μMを各ウェルに加え(最終DMSO濃度を1%未満とした)、5%CO2雰囲気中にて37℃で120時間インキュベートした。インキュベートした後、15μL/ウェルのAlamarBlue(ThermoFisher、#DAL1100)試薬を加え、オービタルシェーカー(Biosan、Latvia)において、プレートの中身を混合し、5%CO2雰囲気中にて37℃で3〜5時間さらにインキュベートした。マイクロプレート分光光度計(Tecan Infinite M200Pro、スイス国)を使用し、540nmの励起波長(λEx)および590nmの発光波長(λEm)で蛍光シグナルを測定して、生細胞の数を推定した。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
[式中、Lは、−[CH2]0−3−、−[CH2]0−2−C(O)−、−C(O)−[CH2]0−2−であり、
Rは、−NR4R5、−OR6であり、
R1は、−NR2R3であり、
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R10で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R11で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、または
R2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R2およびR3によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されていてもよく、
R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC2−6アルキニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルケニル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R15で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R16で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、または
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R4およびR5によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されていてもよく、
R6は、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R17で置換されているC1−6アルキルであり、
各R7およびR12は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R9およびR14は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24、オキソ基;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R8、R10、R11、R13、R15、およびR16は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、−NR21C(=O)R18、−NR21C(=O)NR19R20、−SO2R22、−SO2NR23R24;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3−7シクロアルキルであり、
各R17、R18、R19、R20、およびR21は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキルであり、または
R19およびR20は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R19およびR20によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、またはオキソ基;Hal;OH;NH2;CN;非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい]。 - Lが、−C(O)−、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−NR2R3であり、
R2およびR3は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R7で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R8で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R9で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R10で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R11で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
各R7およびR9は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20であり、
各R8、R10、およびR11は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、
各R18、R19、およびR20は、独立に、H、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3〜C7シクロアルキルである、または
R1が、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R26、R27、R28は、H、CN、OH、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3である、請求項1から2に記載の化合物。 - Rが、−NR4R5、−OR6であり、
各R4およびR5は、独立に、H;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R12で置換されているC1−6アルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R13で置換されているC3−7シクロアルキル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクリル;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R15で置換されているアリール;非置換または1つもしくはいくつかの置換基R16で置換されている、N、O、および/またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、
各R12およびR14は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20であり、
各R13、R15、およびR16は、独立に、H、Hal、CN、−OR18、−NR19R20、−C(=O)R18、−C(=O)NR19R20、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキルであり、
各R18、R19、およびR20は、独立に、H、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1〜C6アルキル;非置換またはC1−6アルキル、ハロゲンから選択される1つもしくはいくつかの基で置換されているC3〜C7シクロアルキルであり、または
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Nおよび/またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成しており、R4およびR5によって形成されるヘテロ環式環は、非置換でも、または1つもしくはいくつかの置換基R14で置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロ環式環は、
R25は、H、C1−6アルキルであり、
R28は、H、CN、OH、C1−4アルコキシであり、
nは、0、1、2、3であり、
R6は、非置換または1つもしくはいくつかのハロゲンで置換されているC1−6アルキルである、請求項1から3に記載の化合物。 - 8−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−(4−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.43);
8−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−(4−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.44);
8−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.45);
8−アミノ−N−シクロプロピル−5−(4−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.46);
8−アミノ−N−シクロプロピル−5−(4−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.47);
8−アミノ−N−シクロプロピル−5−(4−(1−(2−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.48);
2−(4−(4−(8−アミノ−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1,7−ナフチリジン−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(3.49);
2−(4−(4−(8−アミノ−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1,7−ナフチリジン−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド二塩酸塩(3.49×2HCl)
2−(4−(4−(8−アミノ−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1,7−ナフチリジン−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1イル)エタン−1−オン(3.50);
(8−アミノ−5−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(3.51);
2−(4−(4−(8−アミノ−3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1,7−ナフチリジン−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(3.52);
2−(4−(4−(8−アミノ−3−(アゼチジン−1−カルボニル)−1,7−ナフチリジン−5−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(3.53);
(8−アミノ−5−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−イル)(アゼチジン−1−イル)メタノン(3.54);
8−アミノ−5−(4−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.55);
8−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5−(4−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.56);
8−アミノ−N−(2−メトキシエチル)−5−(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N−メチル−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(3.57)
である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19を、請求項1から7のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含む、対象においてサイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の生物活性を阻害するための方法。
- 治療有効量の請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される1種または複数の賦形剤とを含み、サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害を予防または処置するために製剤されている医薬組成物。
- サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性疾患である、サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害を予防または処置するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性または血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん(TNBC)、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の請求項1から7のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項9に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性疾患である、請求項12に記載の疾患または障害を処置するための方法。
- 腫瘍性または血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん(TNBC)、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項13に記載の疾患を処置するための方法。
- それを必要とする対象において、サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害を処置するための、請求項1から7のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項9に記載の医薬組成物の使用。
- サイクリン依存性タンパク質キナーゼCDK8/19の活性化が介在する疾患または障害が、腫瘍性または血液腫瘍性疾患である、請求項15に記載の使用。
- 腫瘍性およびまたは血液腫瘍性疾患が、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、三種陰性乳がん(TNBC)、前立腺がん、転移性卵巣がん、転移性胃がん、白血症、急性骨髄性白血病、膵臓がんを含む群から選択される、請求項16に記載の使用。
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