KR101460095B1 - 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

Figure 112012001964388-pct00216

이 발명은 특히 상기식(Ⅰ)로 표시된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.

Description

트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도{TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTICAL APPLICATIONS}
이 특허 출원은 참고적으로 혼입되어 있는, 2009년 06월 08일자 출원 미국 가특허출원번호 61/185,052의 이점을 청구한 것이다.
이 발명은 일반적으로 여러가지 장애, 질병과 병리학적 증상을 치료하는 화합물의 용도와 특히 단백질 키나아제를 조절하고 단백질 키나아제-매개 질병을 치료하는 트리아진 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포내에서 여러가지 신호 형질 도입과정을 억제할 수 있는 구조적으로 관련된 효소의 거대 계통을 구성한다. 유사한 250-300 아미노산 촉매 영역을 갖는 단백질 키나아제는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉진한다.
키나아제는 인산화의 기질(예를들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의하여 계통으로 분류된다. 티로신 인산화는 세포증식, 이동, 분화와 생존과 같은 여러가지 생물학적 과정을 조절하는데 중심적 결과를 갖는다. 수용체와 비-수용체 티로신 키나아제의 몇몇 계통은 ATP에서 특이적 세포단백질 표적의 티로신 잔재로 인산염의 전이를 촉진하여 이들 결과를 조절한다. 서열 모티프는 일반적으로 각각 이들 키나아제계에 해당하는 것으로 확인되었다(Hanks 등, FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton 등., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos 등., EMBO J., (1994),13:2352-2361). 제한없이 단백질 키나아제계의 키나아제의 예를들면, abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDKlO, cRafl, CSFlR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes와 Zap70이 있다.
연구에서 단백질 키나아제는 광범위한 세포과정과 세포기능을 조절하고 유지하는데 중심적 역할을 하는 것으로 나타냈다. 예를들면 키나아제 활성은 세포증식, 활성화 와/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 비조절 되거나 과한 키나아제 활성은 면역계(자가면역 장애)의 부적당한 활성화, 동종 이식편 거절과 이식 대 숙주 질병에서 나오는 질병은 물론 양성 및 악성 증식 장애를 포함한 여러 질병 상태에서 관찰되었다.
여러가지 질병은 단백질 키나아제-매개 결과에 의하여 유발되는 비정상 세포 반응과 연관됨이 보고되었다. 이들 질병에도 자가면역 질병, 염증성 질병, 골 질병, 대사 질병, 신경학적 및 신경변성적 질병, 암, 심혈관 질병, 알레르기와 천식, 알츠하이며 질병과 호르몬-관련 질병이 있다. 더불어, VEGF-2와 Tie-2와 같은 내피세포 특이적 수용체 PTKs는 혈관형성 과정을 매개하고 암과 비억제된 혈관화를 포함한 기타 질병의 진행을 보조하는데 있다. 따라서, 치료제로서 효과가 있는 단백질 키나아제 억제제를 찾기 위하여 의약 화학계에서 실질적인 노력을 해왔다.
특히 관심이 있는 하나의 키나아제계로는 키나아제의 Src계가 있다. Src 키나아제는 여러 세포형의 증식과 이동 반응, 세포 활성화, 부착, 운동성과 생존, 성장 인자 수용체 신호와 파골 세포 활성화에 포함된다(Biscardi 등, Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61-119; Yeatman 등, Nat. Rev. Cancer (2004), 4, 470-480; Owens, D. W.; McLean 등, MoI. Biol. Cell (2000), 11, 51-64). Src계의 멤버에는 다음 8가지 포유류의 키나아제가 있다: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck와 BIk(Bolen 등, Annu. Rev. Immunol, (1997), 15, 371) 비수용체 단백질 키나아제는 52 내지 62 KD의 분자량 범위에 있다. 모두는 6개의 별개의 기능 영역을 갖는 보통의 구조적 조직화의 특징을 갖는다: Src 동종 영역 4(SH4), 유일한 영역, SH3 영역, SH2 영역, 촉매 영역(SH1),과 C-말단 조절 영역(Brown 등, Biochim Biophys Acta (1996), 1287, 121-149; Tatosyan 등, Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49-58). SH4영역은 세포막으로 Src 분자를 안내하는 미리스틸화 신호를 함유한다. 이러한 Src 단백질의 유일한 영역은 특별한 수용체와 단백질 표적과 그들의 특이적 상호작용을 할 수 있다(Thomas 등, Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13, 513-609). 조절 영역, SH3와 SH2, 억제 분자내 및 분자 사이는 단백질 표적과의 Src 촉매활성, 국소화와 관련에 영향을 미치는 단백질 기질과 상호작용한다(Pawson T., Nature (1995), 373, 573-580). Src 계의 모든 단백질에서 발견되는 키나아제 영역, SH1은 티로신 키나아제 활성을 갖고 기질 결합에 중심적 역할을 한다. Src 키나아제의 N-말단 반은 이의 티로신 인산화의 부위를 함유하고 Src의 촉매 활성을 조절한다(Thomas 등, Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13: 513-609). v-Src는 키나아제 활성을 조절할 수 있는 C-말단 영역에서 구조적 차이를 기초로하는 세포 Src(c-Src)와 차이가 있다.
Src계 단백질 티로신 키나아제의 원형 멤버는 암유전자 레트로바이러스, 라우스 육종 바이럿, RSV의 형질 전환 단백질(v-Src)로서 최초에 확인되었다(Brugge 등, Nature (1977), 269, 346-348); Hamaguchi 등, (1995), Oncogene 10: 1037-1043). 바이러스 v-Src는 내재성 티로신 키나아제 활성을 갖는 정상 세포 단백질(c-Src)의 변이되고 활성화된 변형이다(Collett 등, Proc Natl Acad Sci USA (1978), 75, 2021-2024). 이 키나아제는 트로실 잔재에서만 이의 단백질 기질을 인산화한다(Hunter 등, Proc Natl Acad Sci USA (1980), 77, 1311-1315).
연구에서 Src는 세포질 단백질 티로신 키나아제 임을 나타냈고, 주변막 신호 복합체에 대한 이의 활성화와 보강은 세포 운명에 중요한 관련을 갖는다. Src 단백질 수준과 Src 키나아제 활성은 사람 유방암(Muthuswamy 등, Oncogene, (1995), 11, 1801-1810); Wang 등, Oncogene (1999), 18, 1227-1237; Warmuth 등, Curr. Pharm. Des. (2003), 9, 2043-2059], 결장암(Irby 등, Nat Genet (1999), 21, 187-190), 췌장암(Lutz 등, Biochem Biophys Res Commun (1998), 243, 503-508], 소정의 B-세포 백혈병과 림프종(Talamonti 등, J. Clin. Invest. (1993), 91, 53; Lutz 등, Biochem. Biophys. Res. (1998), 243, 503; Biscardi 등, Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61; Lynch 등, Leukemia (1993), 7, 1416; Boschelli 등, Drugs of the Future (2000), 25(7), 717), 위장암(Cartwright 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 558-562와 Mao 등, Oncogene, (1997), 15, 3083-3090), 비-소세포 폐암(NSCLCs) (Mazurenko 등, European Journal of Cancer, (1992), 28, 372-7), 방광암(Fanning 등, Cancer Research, (1992), 52, 1457-62), 식도암(Jankowski 등, Gut, (1992), 33, 1033-8), 전립선과 난소암(Wiener 등, Clin. Cancer Research, (1999), 5, 2164-70), 흑색종과 육종(Bohlen 등, Oncogene, (1993), 8, 2025-2031; tatosyan 등, Biochemistry(Moscow) (2000), 65, 49-58)에서 현저하게 상승됨이 잘 증명되고 있다. 더우기, Src 키나아제는 EGFR, Her2/neu, PDGFR, FGFR과 VEGFR을 포함한 다수의 암유전자 경로를 통하여 신호 형질도입을 조절한다(Frame 등, Biochim. Biophys. Acta (2002), 1602, 114-130; Sakamoto 등, Jpn J Cancer Res, (2001), 92: 941-946).
따라서, Src의 키나아제 활성의 억제를 통한 차단 신호는 세포의 종양학적 형질 전환을 의도하는 이상 경로를 조절하는 효과적 수단인 것을 예상한다. Src 키나아제 억제제는 유용한 항암제이나(Abram 등, Exp. Cell Res., (2000), 254, 1). Src 키나아제의 억제제가 암 세포계에 대한 현저한 항증식 활성을 갖고(M.M. Moasser 등, Cancer Res., (1999), 59, 6145; Tatosyan 등, Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58).) 암 유전자 표현형에 대한 세포의 형질 전환을 억제하는 것으로 보고되었다. 더우기, 난소와 결장 종양 세포에서 발현된 안티센스 Src는 종양성장을 억제하는 것으로 나타났다(Wiener 등, Clin. Cancer Res., (1999), 5, 2164; Staley 등, Cell Growth Diff. (1997), 8, 269). 또한 Src 키나아제 억제제는 대뇌 국소빈혈의 동물 모델에서 효과적인 것으로 보고되었으며(Paul 등, Nature Medicine, (2001), 7, 222), Src 키나아제 억제제는 뇌졸증에 따른 제한 뇌 손상에 효과적인 것으로 예상한다. 관절뼈 파괴의 억제는 류머티스성 활막세포와 파골 세포의 과발현에 의하여 성취된다(Takayanagi 등, J Clin. Invest. (1999), 104, 137). CSK, 또는 C-말단 Src 키나아제가 인산화하므로서 Src 촉매 활성을 억제한다. 이것은 Src 억제가 류머티스 관절염으로 고통을 받고 있는 환자의 특성인 관절 파괴를 방지하는 것을 나타낸다(Boschelli 등, Drugs of the Future (2000), 25(7), 717).
또한, Src계 키나아제가 다른 면역세포 수용체의 신호 하류에 중요함이 잘 증명되었다. Lck와 같은, Fyn는 T세포에서 TCR 신호에 포함된다.(Appleby 등, Cell, (1992), 70, 751). Hck와 Fgr은 호중구 활성화를 유도하는 Fgr 수용체 신호에 포함된다(Vicentini 등, J, Immunol, (2002), 168, 6446). 또한 Lck와 Src는 히스타민과 다른 알레르기 매개체의 방출을 유도하는 Fgr 수용체 신호에 관여한다(Turner, H. and Kinet, J-P Nature (1999), 402, B24), 이러한 발견은 Src계 키나아제 억제제가 알레르기 질병과 천식의 치료에 유용함을 예상한다.
또한 다른 Src계 키나아제는 잠재적 치료 표적을 갖는다. Lck는 T-세포 신호의 역할을 한다. Lck 유전자를 결핍한 마우스는 흉선세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호의 양성 활성화제로서 Lck의 기능은 류머티스 관절염과 같은 자가면역 질병을 치료하는데 유용함을 예상하게 한다(Molina 등, Nature, (1992), 357, 161).
Hck는 Src 단백질-티로신 키나아제계의 멤버이고 대식세포에서 강하게 발현하고, 중요한 HIV 표적 세포의 HIV-감염 대식세포의 억제는 질병 진행을 늦출 수 있다(Ye 등, Biochemistry, (2004), 43 (50), 15775 -15784).
Hck, Fgr과 Lyn은 골수 백혈병이 인테그린 신호의 중요한 매개체로서 확인되었다(Lowell 등, J. Leukoc. Biol, (1999), 65, 313). 그러므로 이들 키나아제 매체의 억제는 염증치료에 유용하다(Boschelli 등, Drugs of the Future (2000), 25 (7), 717).
Syk는 세포 과립감소와 호산구 활성화에 임계적 역할을 하는 티로신 키나아제이고 Syk 키나아제는 여러가지 알레르기성 질병, 특히 천식에 포함되는 것으로 보고되었다(Taylor 등, MoI. Cell. Biol. (1995), 15, 4149).
BCR-ABL은 BCR-AEL 단백질, 만성 척수 발생 백혈병(CML)을 갖는 모든 환자의 90%와 급성 림프아구 백혈병(ALL)을 갖는 성인 환자의 15-30%에 존재하는 구성적 활성 세포질 티로신 키나아제를 코드화한다. 여러가지 연구에서 BCR-ABL의 활성이 이러한 키메라 단백질의 능력을 일으키는 암에 대하여 요구되는 것으로 증명되었다.
Src 키나아제는 간염 B 바이러스의 복제에서 역할을 한다. 바이러스 코드화된 전산 인자 HBx는 바이러스의 증식에 요구되는 단계에서 Src 활성화한다(Klein 등, EMBOJ. (1999), 18, 5019; Klein 등, MoI. Cell. Biol. (1997), 17, 6427). 몇몇 유전자 및 생화학 데이타에서는 Src-계 티로신 키나아제는 fat 축적에 있어, c-Cbl의 인산화를 통하여 임계 신호 릴레이로서 역활을 하고 비만증 치료에 새로운 잠재적 방법을 제공하는 것으로 명백히 증명하였다(Sun 등, Biochemistry, (2005), 44 (44), 14455 -14462). Src는 부가적 신호 경로에서 역할을 하기 때문에 Src 억제제 또한 골다공증과 뇌졸증을 포함한 기타 질병의 치료를 추구한다(Susva 등, Trends Pharmacol. ScL (2000), 21, 489-495; Paul 등, Nat. Med. (2001), 7, 222-227).
Src 키나아제 활성의 억제제는 골다공증(Soriano 등, Cell (1991), 64, 693; Boyce 등, J Clin. Invest (1992), 90, 1622; Owens 등, MoI. Biol. Cell (2000), 11, 51-64), T 세포 매개 염증(Anderson 등, Adv. Immunol. (1994), 56, 151; Goldman, F D 등, J. Clin. Invest. (1998), 102, 421),과 대뇌 국소성 빈혈(Paul 등, Nature Medicine (2001), 7, 222)의 치료에 유용할 수 있다.
더불어, Src계 키나아제는 몇몇 세포형에서 신호 형질 도입에 참여한다. 예를들면, Ick와 같은, fyn은 T-세포 활성화에 포함된다. Hck와 fgr은 호중구의 Fe 감마 수용체 매개 산화성 돌발에 포함된다. Src와 lyn은 비만세포의 Fe 엡시론 유도탈 과립에 중요한 것으로 믿으며, 그러므로 천식과 기타 알레르기성 질병에 역할을 한다. 키나아제 lyn은 자외선(Hiwasa 등, FEBS Lett. (1999), 444, 173) 또는 이온화 방사선(Kumar 등, J Biol Chein, (1998), 273, 25654)에 의하여 유도되는 DNA 손상에 대한 세포반응에 포함되는 것으로 알려져 있다. 따라서 lyn 키나아제 억제제는 방사선 치료에서 증강제로서 유용하다.
T 세포는 면역 반응의 조절에서 중심적 역할을 하며 병원체에 대한 면역성을 세우는데 중요하다. 더불어, T 세포는 류머티스 관절염, 염증성 장 질환, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증, 쇼그렌 질병, 중증 근무력증, 건선과 홍반과 같은 염증성 자가면역 질병에서 흔히 활성화된다. 또한 T 세포 활성화는 이식거부, 알레르기 반응과 천식의 중요한 부분이다.
T 세포는 세포 표면에서 발현되는 T 세포 수용체를 통하여 특이적 항원에 의하여 활성화된다. 이 활성화는 세포내에서 발현되는 효소에 의하여 매개되는 일련의 세포내 신호 카스케이드를 유발한다(Kane 등, Current Opinion in Immunol. (2000), 12, 242). 이들 카스케이드는 인터류킨-2(IL-2)와 같은, 시토킨의 생성을 가져오는 유전자 조절 결과를 유도한다. IL-2는 특이적 면역 반응의 증식과 증폭을 유도하는 T 세포 활성화에서 필요한 시토킨이다.
그러므로, Src 키나아제와 기타 키난아제는 약제 발견에서 흥미있는 표적이 된다(Parang 등, Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15, 1183-1207; Parang 등, Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004), 7, 630-638). 여러종류의 화합물이 키나아제 관련 증상 또는 기타 질환을 치료하는데 사용하는 키나아제 활성을 조절하거나 또는 특히 억제하는 것으로 기술되었다. 예를들면, 미국특허번호 6,596,746과 PCT WO 05/096784 A2에서는 키나아제의 억제제로서 벤조트리안을 기술했고; PCT WO 01/81311에서는 혈관 형성 억제용으로 치환된 벤조산아미드를 기술했으며; 미국특허번호 6,440,965에서는 신경 변성 또는 신경학적 질병 치료에 치환된 피리미딘 유도체를 기술했고; PCT WO 02/08205에서는 향신경성 활성을 갖는 피리미딘 유도체를 보고했고; PCT WO 03/014111에서는 아릴피페라진과 아릴피페리딘 및 금속 단백질 분해 효소 억제제로서 그들의 용도를 기술했으며; PCT WO 03/024448에서는 히스톤 탈아세틸라아제 효소 활성의 억제제로서의 화합물을 기술했고; PCT WO 04/058776에서는 항-혈관 형성 활성을 갖는 화합물을 기술했다. PCT WO 01/94341과 WO 02/16352에서는 퀴나졸린 유도체의 Src 키나아제 억제제를 기술했다. PCT WO03/026666Al와 WO03/018021A1에서는 키나아제 억제제로서 피리미딘일 유도체를 기술했다. 미국특허 번호 6498165에서는 피리미딘 화합물의 Src 키나아제 억제제 화합물을 보고했고, 최근 Src 티로신 키나아제 억제제로서 펩티드를 보고했다(Kumar 등, J Med. Chem., (2006), 49 (11), 3395 -3401). 퀴놀린카르보니트릴 유도체가 Src와 AbI 키나아제의 효능 있는 이중 억제제로 보고되었다(Diane 등, J Med. Chem., (2004), 47 (7), 1599 -1601).
키나아제의 여러가지 억제제가 알려져 있지만, 단백질 키나아제와 연관되는 증상의 새로운 치료선택이 필요한 것이다.
따라서, 이 발명은 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)에서 기술된 트리아진 유도체, 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 제제, 새로운 화합물의 제조방법, 화합물을 사용한 조성물로 이루어지는 항종양제를 제공한다. 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 화합물과 조성물은 여러가지 질병 치료에 유용하다.
여기에 기술된 치료법은 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 트리아진 유도체와 분리한 약학적 제제로서의 기타 치료제를 제조한 다음 이를 동시에, 반-동시에, 분리하여 또는 규칙적인 간격이상으로 환자에게 투여하여서 제공한다.
또한 이 발명은 여러가지 질병, 장애와 병원체, 예를들어 암과 심근경색(MI), 뇌졸증, 또는 국소성 빈혈과 같은 혈관 질환의 치료에 키나아제 억제제와 같은 소정의 화학적 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이 발명에 기술된 트리아진 화합물은 다른 수용체와 비-수용체 키나아제 활성의 차단과 더불어, 몇몇 또는 여러가지 Src계의 멤버의 효소적 활성을 차단할 수 있다. 이와 같은 화합물은 장애가 세포 운동성, 부착과 세포주기 진행에 영향을 미치는 질병과, 더불어 관련된 저효소 증상을 갖는 질병, 골다공증과, 혈관 투과성, 염증 또는 호흡장애, 종양성장, 침입, 혈관 형성, 전이병과 세포자멸사를 가져오거나 이에 관련되는 증상의 치료에 유익하다.
이 발명은 다음식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어진다:
Figure 112012001964388-pct00001
상기식에서
A, B, W는 S, O, NR4, CR4 또는 L-R3에서 선택하며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택한다.
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬, 이종환식, 헤테로아릴, 헤테로시클로 알킬, 알킬술폰일, 알콕시카르보닐과 알킬카르보닐을 나타낸다.
R2는
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노;
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅲ) 이종환식, 헤테로아릴;
(ⅳ) 다음식(Ia)의 기에서 선택한다:
Figure 112012001964388-pct00002
식(Ia)에서,
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
L은 O, S, SO, CO, S02, C02, NR4, (CH2)m, m = 0-3, CONR4, NR4CO, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, NR4COR4, NR4SO2NR4, NR4NR4, OCONR4, C(R4)2CONR4, NR4COC(R4), C(R4)2SO, C(R4)2SO2, C(R4)2SO2NR4, C(R4)2NR4, C(R4)2NR4CO, C(R4)2NR4CO2, C(R4)=NNR4, C(R4)=N-O, C(R4)2NR4NR4, C(R4)2NR4SO2NR4, C(R4)2NR4CONR4, O(CH2)P, S(CH2)P, p=l-3, 또는 (CH2)qO, 또는 (CH2)qS, q = 1-3을 나타내며,
R3는
(ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅱ) 이종환식
(ⅲ) Ar
에서 선택한다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S, SO, SO2;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, O(CH2)p, p=l-3, (CH2)qO, q = 1-3
(ⅳ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
또한, 이 발명은 다음식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어진다:
Figure 112012001964388-pct00003
상기식에서
Y는 OR4, -NR4R5, 와 -Q-R3에서 선택하고;
Q는 시클로알킬과 헤테로시클로알킬에서 선택하고, 이들 각각은 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R3는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-R6, 아릴과 헤테로아릴에서 선택하며, 이들 각각은 C1-C6 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R4와 R5는 각각 H, C1-C6 알킬-R6, 아릴과 헤테로아릴에서 독립적으로 선택하며;
R6는 히드록시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NH2, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노와 C1-C6 알콕시에서 선택하며;
X는 -NH-Ar1 -R1 이며;
Ar1은 아릴과 헤테로아릴에서 선택하고, 이들 각각은 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의로 치환되며;
R1은 -(CH2)nC(0)NHW, -CH2C(O)NHAr1와 -NH2에서 선택하며;
n = 0, l;
W는 C1-C6 알킬, 시클로알킬과 -(CH2)Ar1에서 선택하며;
Z는 H, C1-C6 알킬, 아릴과 헤테로아릴에서 선택한다.
또한 이 발명은 다음식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어진다.
Figure 112012001964388-pct00004
상기식에서
Y는 -OR4, -NR4R5와 -Q-R3에서 선택하고;
Q는 몰포린일, 피페라진일과 피페리딘일에서 선택하며;
R3는 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 피리딘일메틸, 피리딘일, 페닐, 트리플루오로메틸페닐과 옥소에서 선택하며;
R4와 R5는 각각 H, C1-C6 알킬-R6와 페닐에서 독립적으로 선택하며;
R6는 히드록시, 몰포린일, 디(C1-C6)알킬아미노, 이미다졸일과 C1-C6 알콕시에서 선택하며;
X는 -NH-Ar1 -R1이고;
Ar1은 티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 메틸-이미다졸일, 피라졸일에서 선택하며;
R1은 -(CH2)nC(0)NHW와 -NH2에서 선택하고;
n = 0, l;
W는 C1-C6 알킬과, C1-C6 알킬 또는 할로로 임의로 치환되는 -(CH2)nPh에서 선택하며;
Z는 H, C1-C6 알킬과 페닐에서 선택한다.
또한 이 발명은 다음식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어진다:
Figure 112012001964388-pct00005
상기식에서
Y는 -OR4, -NR4R5와 -Q-R3에서 선택하며;
Q는 몰포린일, 피페라진일과 피페리딘일에서 선택하고;
R3는 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 시아노(C1-C6)알킬, 피리미딘일메틸, 피리딘일, 페닐, 트리플루오로메틸페닐과 옥소에서 선택하며;
R4와 R5는 각각 H, C1-C6 알킬-R6과 페닐에서 독립적으로 선택하며;
R6는 히드록시, 몰포린일, 디(C1-C6)알킬아미노, 이미다졸일와 C1-C6 알콕시에서 선택하며;
X는 -NH-Ar1-R1이며;
Ar1 는 티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 메틸-이미다졸일, 피라졸일에서 선택하며;
n = O, l;
W는 C1-C6 알킬, 시클로알킬과 -(CH2)Ar2에서 선택하고;
Ar2는 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이며;
Z는 H, C1-C6 알킬과 페닐에서 선택한다.
다음 정의는 전체 상기 설명에 사용된 여러가지 용어에 관한 것이다.
여기서 화합물은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기술했다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 모든 광학 이성체와 이들의 혼합물(다른 언급이 없으면)이 포함되는 것을 이해할 것이다. 더불어, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z-와 E-형태를 일으키고, 화합물의 모든 이성체 형태는 다른 언급이 없으면 이 발명에 포함된다. 화합물이 여러가지 호변이성체 형태로 존재하면, 상기한 화합물은 어떠한 하나의 특성 호변이성체에 한정되지 않으며, 오히려 모든 호변이성체 형태가 포함되는 것이다. 소정의 화합물은 변수(예를들어. X, Ar)를 포함한 일반식을 사용하여 여기에 기술한다. 다른 언급이 없는 한, 이와 같은 식내의 각 변수는 어떠한 다른 변수로 독립적으로 정의하며, 식에서 한번 이상 발생하는 어떠한 변수는 각 발생시에 독립적으로 정의한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알킬"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 1~12개의 탄소원자를 함유하는 일가 알칸(탄화수소)을 뜻한다. 알킬기는 어떠한 결합이 유용한 점에서 치환될 수 있다. 또한, 다른 알킬기로 치환된 알킬기는 "분지된 알킬기"라 한다. 알킬기를 예시하면 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 덱실, 이소헥실, 헵틸, 디메틸펜틸, 옥틸, 2.2.4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다. 치환기를 예시하면 한정 되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 다음기: 알킬, 아릴, 할로(F, Cl, Br, I), 할로알킬(CCl3 또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(-COOH), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 아미노(-NH2), 카르바모일(-NHCOOR- 또는 -0C0NHR-), 우레아(-NHCONHR-) 또는 티올이 있다. 이 발명의 몇몇 바람직한 구성에 있어, 알킬기는 예를들어, 아미노, 몰포린과 같은 헤테로시클로알킬 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡시 또는 피롤리딘과 같은 헤테로아릴로 치환된다. 또한 "알킬"에 시클로알킬도 포함한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "시클로알킬"이란 용어는 전체적으로 포화 및 부분적으로 불포화된 3~9개, 바람직하기로는 3~7개의 탄소 원자를 갖는 탄소수소 고리를 뜻한다. 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸과 시클로헥실 등이 있다. 또한 시클로알킬은 치환된다. 치환된 시클로알킬이란 할로, 알킬, 치환알킬, 알켄일, 알킨일, 니트로, 시아노, 옥소(=0), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-0H, =N-O-알킬, 아릴 헤테로아릴, 헤테로시클로, -NR'R", -C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", - NR'C(=O)R", -SO2NR'R"와 -NR'SO2R"(여기서 R'와 R"는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로 알킬에서 독립적으로 선택하거나 또는 R'와 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한)에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 갖는 이와 같은 고리를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알켄일"이란 용어는 2~12개의 탄소 원자와 최소한 하나의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소기를 뜻한다. 이러한 기의 예를들면, 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥섹일, 1-헵텐일 등이 있다. 또한, 알켄일기는 어떠한 결합이 유용한 점에서 치환될 수 있다. 알켄일기에 대한 치환기의 예를들면 상기 알킬기에서 열거한 것이 있고, 특히, 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실과 같은 C3~C7 시클로알킬기가 있고, 이는 예를들어, 아미노, 옥소, 히드록실 등으로 더 치환될 수 있다.
"알킨일"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 뜻하고, 이는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 결합, 이중 최소한 하나는 삼중 결합을 갖는다. 알킨일기에는 C2-C8 알킨일, C2-C6 알킨일과 C2-C4 알킨일기가 있고, 이는 각각 2~8개, 2~6개 또는 2~4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일기를 예시하면 에텐일, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부텐일과 헥센일이 있다. 또한, 알킨일기는 결합이 유용한 어떠한 점에서 치환될 수 있다. 알킨일기에 대한 치환기의 예를들면 아미노, 알킬아미노 등과 같은 상기 알킬기에서 열거한 것이 있다. 하기 기호 "C" 다음의 번호는 특별한 기를 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 정의한 것이다.
단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알콕시"란 용어는 산소 연결(-0-)을 통하여 결합되는 상술한 알킬기를 나타낸다. 바람직한 알콕시기는 1~8개의 탄소 원자를 가지며, 이러한 기의 예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시와 2-에틸헥실옥시가 있다.
"알킬티오"란 용어는 황 다리결합을 통하여 결합되는 상술한 알킬기를 뜻한다. 바람직한 알콕시와 알킬티오기는 알킬기가 헤테로원자 다리 결합을 통하여 결합되는 것이다. 바람직한 알킬티오는 1~8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예를들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티올, n-부틸티올 등이 있다.
여기에 사용된 "옥소"란 용어는 케토(C=0)기를 뜻한다. 비방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기는 -CH2를 -C(=O)-로 변환시킨다.
여기서 단독 또는 다른 기부분으로서의 "알콕시카르보닐"이란 용어는 카르보닐기를 통하여 결합되는 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐기는 식-C(O)OR로 표시되며, 여기서 R기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "알킬카르보닐"이란 용어는 카르보닐기 또는 -C(O)R을 통하여 결합되는 알킬기를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아릴알킬"이란 용어는 상술한 알킬기를 통하여 결합되는 방향족 고리(예,벤질)를 나타낸다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아릴"이란 용어는 예를들어, 나프틸, 페난트렌일 등과 같이 접합되는 기는 물론 예를들어 페닐, 치환된 페닐과 같은 일환식 또는 이환식 고리를 뜻한다. 따라서, 아릴기는 최소한 6개의 원자를 갖는 최소한 하나의 고리를 함유하고, 여기서 5개이하의 이러한 고리는 20개 이하의 원자를 함유하고, 인접한 탄소 원자 또는 적당한 헤테로원자 사이에 교대(공명)이중 결합을 갖는다. 아릴기는 제한되어 있는 것은 아니나, I, Br, F 또는 Cl과 같은 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필과 같은 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐 니트로, 알켄일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬S(O)m (m=0, 1, 2) 또는 티올을 포함한 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
"방향족"이란 용어는 케쿨레 구조와 같이, 가상적 편재 구조보다 상당히 더 큰 비편재화로 인하여 안정성을 갖는 환상으로 접합된 분자 구성요소를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아미노"란 용어는 -NH2를 뜻한다. "아미노"는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실과 같은, 동일하거나 다른 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 카르복실산, 여기에 열거된 알킬 또는 아릴 치환기 중 어느 것으로 더 치환될 수 있다. 몇몇 구성에 있어, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
"알킬술폰일"이란 용어는 식(SO2)-알킬의 기를 뜻하고, 여기서 황 원자는 결합점을 갖는다. 바람직하기로는, 알킬술폰일기가 1~6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬술폰일기일때 이다. 메틸술폰일은 하나의 대표적인 알킬술폰일기이다.
"헤테로원자"란 용어는 탄소 이외의 어떠한 원자, 예를들어, N, O 또는 S를 뜻한다.
여기에서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "헤테로아릴"이란 용어는 최소한 하나의 고리에 최소한 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 갖는 치환과 비치환 방향족 5 또는 6 원환의 일환식기, 9 또는 10 원환의 이환식기와, 11~14 원환의 삼환식기를 뜻한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴의 각 고리는 각 고리에서 헤테로원자의 전체수가 4 또는 그 이하이고 각 고리가 최소한 하나의 탄소 원자를 가지면 하나 또는 두개의 산소 또는 황 원자 와/또는 1~4개의 질소 원자를 함유할 수 있다.
이환식과 삼환식기를 완성하는 접합된 고리는 탄소 원자만 함유할 수 있고 포화, 부분포화, 또는 불포화될 수 있다. 질소와 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4기화 될 수 있다. 이환식 또는 삼환식인 헤테로아릴기는 최소한 하나의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하지만 다른 접합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 어떠한 고리 중 어느 유용한 질소 또는 탄소 원자에 결합 될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, -CO2-알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=0)NR'R", - NR'C02R", -NR'C(=0)R", -SO2NR'R",와 -NR'SO2R", (여기서 각 R'과 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로알킬에서 독립적으로 선택하거나, 또는 R'과 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)에서 선택한 영, 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 함유한다.
바람직한 일환식 헤테로아릴기에는 피롤일, 피라졸일, 피라졸린일, 이미다졸일, 옥사졸일, 디아졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 푸란일, 옥사디아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일 등이 있다.
바람직한 이환식 헤테로아릴기에는 인돌일, 벤조티아졸일, 벤조디옥소일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐, 퀴놀린일.테트라하이드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조푸란일, 크로몬일, 쿠마린일, 벤조피란일, 시놀린일, 퀴노옥사린일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 디하이드로이소인돌일, 테트라하이드로퀴놀린일 등이 있다.
바람직한 삼환식 헤테로아릴기에는 카르바졸일, 벤지돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 크산텐일 등이 있다.
여기에서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 고리에서 하나의 탄소 원자가 O, S 또는 N에서 선택한 헤테로원자에 의하여 치환되는 시클로알킬기(비방향족)를 뜻한다. "헤테로사이클"은 1~3개의 접합된 펜단트 또는 스피로 고리를 가지며, 이 중 최소한 하나는 이종환식 고리이다(즉, 하나 또는 그 이상의 고리 원자를 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소이다). 이종환식 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이는 이종환식 고리가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하기로는 알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디 알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬 아미도), 알콕시 알킬(바람직하기로는 저급 알콕시; 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 하나 또는 그 이상의 치환성 고리 위치에서 치환될 수 있으며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다. 이종환식 기는 일반적으로 어느 고리 또는 치환기 원자를 통하여 결합 되며, 이때 화합물은 안정성을 갖는다.
대표적으로, 이종환식 고리는 1~4개의 헤테로원자를 함유하며, 소정의 구성에서는 각 이종환식 고리는 고리당 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 각 이종환식 고리는 일반적으로 3~8개의 고리 원환(7개까지의 고리 원환을 갖는 고리는 상기 구성에서 설명했다)을 함유하고, 접합된 펜단트 또는 스피로 고리를 갖는 헤테로사이클을 대표적으로 탄소 원자로 구성되고 질소, 산소 와/또는 황에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자를 함유하는 9~14개의 고리 원환을 함유한다.
"헤테로사이클" 또는 헤테로시클로알킬기의 예를들면, 피페라진, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피롤리딘, 이미다졸리딘과 티아졸리드가 있다.
여기서 사용된 "치환기"란 용어는 관심의 분자내에서 원자에 공유 결합되는 분자 부분을 뜻한다. 예를들면, "고리치환기"는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 멤버인 원자(바람직하기로는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 여기에서 기술한 기타 기와 같은 부분을 뜻한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 알킬(저급 알킬이 바람직함), 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 1~6개의 탄소를 갖는 것), 디알킬아미노(바람직하기로는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 것), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬 아미도), 알콕시 알킬(바람직하기로는 저급 알콕시와 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시 카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)과 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 기에 의하여 하나 이상 치환성 위치에서 치환될 수 있음을 언급한 것이며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다. 또는 임의적 치환은 어구 "O 내지 X의 치환기로 치환된"으로 표시되고, X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 소정의 임의로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환하는 것이다.
두 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")를 사용하여 치환기의 결합점을 나타낸다. 예를들면, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합 된다.
헤테로사이클 고리 내에 위치하는 대시 사이클을 사용하여 접합계를 나타낸다. 두 원자 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이 있다.
용어 "항암" 제제에는 한정되어 있는 것은 아니나, 아시비신; 아클라루비신; 염화수소산 아코다졸; 아크르류닌; 아도제레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 초산아메탄트론; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비카루타미드; 염화수소산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염화수소산 카루비신; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 메실산 크리스나톨; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 염화수소산 다우노루비신; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 메실산 데자구아닌; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 염화수소산 독소루비신; 드로록시펜; 시트르산 드로록시펜; 프로피온산 드로모스타노론; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염화수소산 에플로미틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피로피딘; 염화수소산 에피루비신; 엘부로졸; 염화수소산 에소루비신; 에스트라무스틴; 인산에스트라무스틴나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 131; 에토포시드; 인산 에토포시드; 에토프린; 염화수소산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 인산플루다라빈; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염화수소산 겜시타빈; 골드 Au 198; 히드록시 우레아; 염화수소산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 염화수소산 이리노테칸; 초산 란레오티드; 레트로졸; 초산 류프로리드; 염화수소산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염화수소산 록속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염화수소산 메클로에타민; 초산 메게스트롤; 초산 메렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염화수소산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 올마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스팔가제; 페리오마이신; 펜타무스틴; 황산 펩로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 염화수소산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 폴피머 나트륨; 폴피로마이신; 드레드니무스틴; 염화수소산 프로카르바진; 푸로마이신; 염화수소산 푸로마이신; 피라조푸린; 리보푸린; 로글레티미드; 사핀골; 염화수소산 사핀골; 세무스틴; 심트라젠; 스팔포세이트 나트륨; 스팔소마이신; 염화수소산 스피로겔마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화스트론튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코가란 나트륨; 테가푸르; 염화수소산 테록산트론; 테모폴핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오페파; 티아조푸린; 티라파자민; 염화수소산 토포테칸; 시트르산 토레미펜; 초산 트레스톨론; 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토레린; 염화수소산 투부로졸; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘; 황산 빈글리시네이트; 황산 빈류로신; 타르타르산 빈노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈조리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴과 염화수소산 조루비신을 포함한 암 치료에 유용한 어떠한 공지의 제제가 있다.
"키나아제"란 용어는 단백질 잔기에 인산기의 첨가를 촉진하는 어떠한 효소를 뜻하며; 예를들면, 세린과 트레오닌 키나아제는 세린과 트레오닌 잔기에 인산기의 첨가를 촉진한다.
"Src 키나아제", "Src 키나아제계"와 "Src 계"란 용어는 예를들어, c-Src, Fyn, Yes 및 Lyn 키나아제와 조혈-제한 키나아제 Hck, Fgr, Lck와 BIk을 포함한, Src 키나아제의 포유류계에 속하는 관련 동족체 또는 유사체를 뜻한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 계통, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를들어, 손상 또는 손실 또는 혈관의 예방 또는 혈관 정지의 회복 또는 유지; 암 덩어리의 감소, 이병율 과/또는 사망율의 감소를 유도해 내는 화합물 또는 약학적 조성물의 양의 뜻한다.
"약학적으로 허용할 수 있는"이란 용어는 담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분과 화합할 수 있어야 하고 이들의 수용자에 대하여 해가 없는 것을 뜻한다.
"화합물의 투여" 또는 "화합물 투여"란 용어는 치료를 필요로 하는 대상체에 이 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 행위를 뜻한다.
"보호된"이란 용어는 각각 보호된 부위에서 원하지 않는 부작용을 방지하기 위한 수식된 형태에 있는 것을 뜻한다. 이 발명에 적합한 보호기는 이 분야의 전문가 수준에 따르면 이 출원에서 알 수 있을 것이고, 표준 서적으로 Greene, T. W.등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999) 참고.
여기서 상술한 화합물의 "약학적으로 허용할 수 있는 염"이란 용어는 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하기로는 조사, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 산 또는 염기 염을 뜻한다. 이와 같은 염에는 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알카리 또는 유기염은 물론, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기산염이 있다. 한정되어 있는 것은 아니나, 특이적 약학적 염에는 염산, 인산, 브롬산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산 술팜산, 술판일산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시 말레산, 요오드화수소산, 페닐초산, 초산, HOOC- (CH2)n-C00H (여기서 n는 0-4)와 같은 알카노산 등의 염이 있다. 비슷한 것으로 한정되어 있는 것은 아니나, 약학적으로 허용할 수 있는 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬과 암모늄이 있다. 이 분야의 통상의 지식을 가진자는 여기서 제공된 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 더 인식하게 될 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용할 수 있는 산 또는 염기 염은 통상의 화학 방법에 의하여 염기 또는 산 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 주로, 이와 같은 염은 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 초산 에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체를 사용하는 것이 바람직하다. 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 각 화합물은 필요한 것은 아니나, 수화물, 용매화물 또는 비-공유 결합 착제로서 제조할 수 있다. 더불어, 여러가지 결정 형태와 동소체가 이 발명의 범위에 속한다. 또한 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 프로드러그도 여기서 제공된다.
"프로드러그"란 용어는 여기서 제공된 화합물의 구조적 요구 조건을 완전하게 만족시키지 않는 화합물을 뜻하나, 환자에 투여에 따라 생체 내에서 수식되어 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ), 또는 여기서 제공된 식의 화합물을 생성시킨다. 예를들면, 프로드러그는 여기서 제공된 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상체에 투여했을때 분해하여 유리 히드록시, 아미노 또는 티올기를 각각 형성하는 어떠한 기에 히드록시, 아민 또는 티올기가 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예를들면, 한정적인 것은 아니나 여기에 제공된 화합물 내에서 알코올과 아민 기능성기의 초산염, 포름산염과 벤조산염 유도체가 있다. 여기서 제공된 화합물의 프로드러그는 수식물이 생체 내에서 분해하여 모 화합물을 생성시키는 방법으로 화합물에 존재하는 기능성 기를 수식하여 제조할 수 있다.
"임의로 치환된"것인 기는 비치환된거나 하나 이상의 유용한 위치에서 수소 이외의 기타 치환되는 것이다. 이와 같은 임의적 치환기의 예를들면, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, C2-C6 알킬에테르, C3-C6 알칸온, C2-C6 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 할로알킬, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아미노 카르보닐, -SO2NH2, 와/또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)술포아미도, 및 탄소환식기와 이종환식기가 있다.
또는 임의의 치환은 어구 "O 내지 X의 치환기로 치환된"으로 표현되며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수를 뜻한다. 소정의 임의로 치환되는 기는 0~2, 3, 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
식(Ⅰ)의 바람직한 R1기는 다음과 같다:
-CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로판일, Ph, -CH2Ph, -CH2PhOMe
식(Ⅰ)의 바람직한 R2기는 다음과 같다:
Figure 112012001964388-pct00006
Figure 112012001964388-pct00007
식(Ⅰ)의 바람직한 R3기는 하기에 표시하며, 여기서 치환은 여기에서 정의한 특이한 것이거나 상술한 하나 또는 다수의 치환일 수 있다:
Figure 112012001964388-pct00008
바람직한 L은 O, S, SO, CO, SO2, CO2, NR6, (CH2)m, m = 0-3, CONR4, NR4CO, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, NR4SO2NR4, NR4NR4, OCONR4, C(R4)2CONR4, NR4COC(R4), C(R4)2SO, C(R4)2SO2, C(R4)2SO2NR4, C(R4)2NR4, C(R4)2NR4CO, C(R4)2NR4CO2, C(R4)=NNR4, C(R4)=N-O, C(R4)2NR4NR4, C(R4)2NR4SO2NR4, C(R4)2NR4CONR4에서 선택한다.
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택한다.
이 발명의 화합물은 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
여기에서,
식(Ⅰ)의 R1기는 다음과 같다:
-CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로판일, Ph, -CH2Ph, -CH2PhOMe.
R2기는 다음에서 선택한다:
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로 아릴 아미노;
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅲ) 이종환식, 헤테로아릴;
(ⅳ) 다음식(Ia)의 기:
Figure 112012001964388-pct00009
상기식에서
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 이미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
L은 O, S, SO, CO, S02, C02, NR6, (CH2)m, m = 0-3, CONR4, NR4CO, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, NR4COR4, NR4SO2NR4, NR4NR4, OCONR4, C(R4)2CONR4, NR4COC(R4), C(R4)2SO, C(R4)2SO2, C(R4)2SO2NR4, C(R6)2NR4, C(R4)2NR4CO, C(R4)2NR4CO2, C(R4)=NNR4, C(R4)=N-O, C(R4)2NR4NR4, C(R4)2NR4SO2NR4, C(R4)2NR4CONR4을 나타내며,
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
R3는
(ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅱ) 이종환식
(ⅲ) Ar
에서 선택한다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며;
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4의 이차 치환기로 치환된다.
A, B, W는 독립적으로 S 또는 O, 또는 NR4, 또는 CR4를 나타내며;
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S, SO, SO2;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, O(CH2)p, p=l-3, (CH2)qO, q = 1-3
(ⅳ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
더 바람직하기로는, 이 발명의 화합물이 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물일 때이다:
여기에서
R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로판일, Ph를 나타내고;
R2는 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노와 다음식(Ia)의 기에서 선택하며:
Figure 112012001964388-pct00010
이식에서,
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
L은 O, S, SO, CO, S02, C02, NR4, (CH2)m, m = 0-3, CONR4, NR4CO, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, NR4COR4, NR4SO2NR4, NR4NR4, OCONR4, C(R4)2CONR4, NR4COC(R4), C(R4)2SO, C(R4)2SO2, C(R4)2SO2NR4, C(R4)2NR4, C(R4)2NR4CO, C(R4)2NR4CO2, C(R4)=NNR4을 나타내며,
R4는 수소 또는 임의로 치환된 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
R3는 헤테로아릴 또는 아릴에서 선택하고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0 내지 4개의 치환기로 치환되며:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S, SO, SO2;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, O(CH2)p, p=l-3, (CH2)qO, q = 1-3
(ⅳ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
가장 바람직하기로는 R1이 -CH3, -CH2CH3를 나타내고;
R2를 알킬아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노와 다음식(Ia)의 기에서 선택하고:
Figure 112012001964388-pct00011
여기서
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 N이고, R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
L은 O, S, NR4, (CH2)m, m = 0-3, CONR4, NR4CO, NR4SO2, SO2NR4, NR4CO2, NR4COR6, NR4SO2NR4, C(R4)2CONR4, C(R4)2SO2, C(R4)2SO2NR4, C(R4)2NR4, C(R4)2NR4CO를 나타내고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며
R3는 헤테로아릴 또는 아릴에서 선택하고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
A, B, W는 독립적으로 S 또는 O, 또는 NR4, 또는 CR4를 나타내며;
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S;
(ⅲ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬을 나타낸다.
식(Ⅰ)의 화합물에서 바람직한 이종환식 기에는 다음과 같은 것이 있다:
Figure 112012001964388-pct00012
이는 임의로 치환될 수 있다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R1이 메틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R1이 에틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R1이 이소프로필인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R1이 페닐인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R1이 시클로프로판일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R2가 메틸-피페라진일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 R2가 (2-히드록시에틸)-피페라진일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 산소인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 CO인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 NHCO인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 CONH인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 NR4COC(R4)인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 NH인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 S인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 SO인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 L이 SO2인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따라, 이 발명은 A가 N인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
이 발명의 특이한 화합물의 예를들면 다음에서 정의한 화합물들이 있다:
Figure 112012001964388-pct00013
Figure 112012001964388-pct00014
Figure 112012001964388-pct00015
Figure 112012001964388-pct00016
Figure 112012001964388-pct00017
Figure 112012001964388-pct00018
Figure 112012001964388-pct00019
Figure 112012001964388-pct00020
Figure 112012001964388-pct00021
Figure 112012001964388-pct00022
Figure 112012001964388-pct00023
Figure 112012001964388-pct00024
Figure 112012001964388-pct00025
Figure 112012001964388-pct00026
Figure 112012001964388-pct00027
Figure 112012001964388-pct00028
Figure 112012001964388-pct00029
Figure 112012001964388-pct00030
Figure 112012001964388-pct00031
Figure 112012001964388-pct00032
Figure 112012001964388-pct00033
Figure 112012001964388-pct00034
Figure 112012001964388-pct00035
Figure 112012001964388-pct00036
Figure 112012001964388-pct00037
Figure 112012001964388-pct00038
Figure 112012001964388-pct00039
Figure 112012001964388-pct00040
Figure 112012001964388-pct00041
Figure 112012001964388-pct00042
Figure 112012001964388-pct00043
Figure 112012001964388-pct00044
Figure 112012001964388-pct00045
Figure 112012001964388-pct00046
Figure 112012001964388-pct00047
Figure 112012001964388-pct00048
Figure 112012001964388-pct00049
다른 구성으로, 이 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이 발명의 화합물은 출발 물질로서 시아누르 염화물을 사용하여 제조한다. 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물은 여러가지 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 등을 함유한다. 가능한 모든 이성질체와 이들의 혼합물은 이 발명에 포함되며, 혼합비율은 특히 한정되어 있지 않다.
이 발명에서 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 트리아진 유도체 화합물은 종래 기술의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면 미국특허출원공보번호 2005/0250945A1; 미국특허출원공보번호 2005/0227983 Al; PCT WO 05/007646A1; PCT WO 05/007648A2; PCT WO 05/003103 A2; PCT WO 05/011703 Al ;과 J. Med. Chem.(2004), 47(19), 4649-4652에서 볼 수 있다. 출발 물질은 Sigma-Aldrich Corp.(St. Louis, MO)와 같은 공급자로부터 구할 수 있고, 또는 설정된 프로토콜을 사용하여 판매되고 있는 전구물질로부터 합성할 수 있다. 예를들어 다음 어떠한 반응식에 표시되어 있는 것과 유사한 합성 방법을 합성 유기 화학 분야에 알려져 있는 합성 방법, 또는 이 분야의 전문가에게 인식되어 있는 이에 관한 변이와 함께 사용할 수 있다. 다음 반응식에서 각 변수는 여기에 제공된 화합물의 설명과 일치하는 어떠한 기에 관한 것이다.
다음 반응식에서 "환원"이란 용어는 니트로 기능성을 아미노 기능성으로 환원 과정, 또는 에스테르 기능성을 알코올로 변환하는 과정을 뜻한다. 니트로기의 환원은 한정되어 있는 것은 아니나 촉매 수소첨가, SnCl2로 환원과 이염화 티타늄으로 환원을 포함한 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 여러가지 방법으로 행할 수 있다. 에스테르기의 환원은 대표적으로 한정되어 있는 것은 아니나, 디이소부틸-알루미늄 수소화물(DIBAL), 리튬 알루미늄 수소화물(LAH)과 나트륨 붕수소화물을 포함한 수소화물 시약을 사용하여 행할 수 있다. 환원 방법의 개요 참조: Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996. 다음 반응식에서 "가수분해"라는 용어는 기재 또는 반응물과 반응을 뜻한다. 더우기 "가수분해"는 에스테르 또는 아질산염 기능성이 카르복실산으로 변환함을 뜻한다. 이 과정은 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 여러가지 산 또는 염기에 의하여 촉진될 수 있다.
식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 화학 반응과 공정의 사용으로 제조할 수 있다. 다음의 일반 제조 방법은 억제제 합성 분야의 전문가의 도움을 받을 수 있고, 더 상세한 실시예는 사용 실시예에서 기술한 실험 부분에서 알 수 있다.
이종환식 아민은 다음 식(Ⅲ)으로 정의된다. 몇몇 이종환식 아민은 판매되고 있으며, 기타 종래 기술에서 공지되어 있는 공정에 의하여(Katritzky, 등, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK, 1984, March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York, 1985), 또는 유기 화학의 보통 지식을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112012001964388-pct00050
예를들면, 아미드 결합을 갖는 이종환식 아민(Ⅲa)은 반응식 1에서 예시한 바와 같이 통상의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다음 과정 1에 의하면, 아민은 먼저 BOC 또는 기타 적당한 보호기에 의하여 보호되고; 가수분해 후, 산은 대응하는 아미드로 변환된 다음; 보호기를 제거하면, 원하는 아민을 얻는다. 또는, 과정 2에 의하면, 판매되거나 아니면 이를 에스테르 형태로 제조한 산을 원하는 화합물(Ⅲa)로 변환시킬 수 있다. 여러가지 이종환식 아민을 이러한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012001964388-pct00051
또한, 치환된 이종환식 아민도 표준 방법을 사용하여 생성시킬 수 있다(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York(1999); PCT No. WO 99/32106). 반응식 2에 표시된 바와 같이, 이종환식 아민은 통상적으로 Ni, Pd, 또는 Pt와 같은 금속촉매와 H2 또는 포름산염, 시클로헥사디엔, 또는 붕수소화물과 같은 수화물 전이제를 사용하여 니트로헤테로의 환원에 의하여 합성할 수 있다(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK(1985)). 또한 니트로헤테로는 LAH와 같은 강한 수소화물 급원(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York(1991))을 사용하거나 또는 산성 매체에서 Fe, Sn 또는 Ca과 같은 영가 금속을 사용하여 직접 환원시킬 수 있다. 니트로아릴의 합성에는 여러가지 방법이 존재한다(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York(1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York(1999)).
[반응식 2]
Figure 112012001964388-pct00052
니트로헤테로아릴은 환원전에 제조할 수 있다. 잠재적 이탈기(예를들어, F, Cl, Br 등)로 치환된 니트로헤테로는 티올산염(반응식 3에 예시) 또는 펜옥시드와 같은 친핵제로 처리하여 치환 반응을 받는다. 또한 니트로아릴은 울만-커플링 반응(반응식 3)을 받는다.
[반응식 3]
Figure 112012001964388-pct00053
반응식 4에서는 식(Ⅲb)에서와 같이 이들 이종환식 아민을 제조하는 방법 중 하나를 예시한 것이고, 여기서 L은 카르보닐이다. 이들 이종환식 아민은 치환된 아릴 카르보닐 염화물과 이종환식 아민은 반응으로 쉽게 이용할 수 있다. 프리델-크래프트 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 아민의 아세틸 보호가 바람직하다. 이들 카르보닐 결합 이종환식 아민은 적당한 환원에 의하여 메틸렌(Ⅲc) 또는 히드록실 메틸렌(Ⅲd) 결합된 것으로 더 변환될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012001964388-pct00054
반응식 5에 예시된 바와 같이, 2-아미노 티아졸 5-카르복스아미드 또는 2-아미노-옥사졸-5-카르복스아미드(Ⅲd)는 대응하는 아미노 화합물 R' -NH2과 3-에톡시 아크릴로일 염화물을 반응시켜서 제조할 수 있는 NBS의 존재하에 적당한 에톡시아크릴아미드와 티오우레아 또는 우레아의 반응에 의하여 이용할 수 있다. 3-에톡시아크릴로일 염화물은 대응하는 산 또는 에스테르로부터 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012001964388-pct00055
이 발명에서 다음식(Ⅳ)의 화합물의 제조는 이 분야에 공지되어 있는 방법으로 행할 수 있다(예를들어, J Med. Chem. 1996, 39, 4354-4357; J. Med. Chem. 2004, 47, 600-611; J Med. Chem. 2004, 47, 6283-6291; J Med. Chem. 2005, 48, 1717-1720; J Med. Chem. 2005, 48, 5570-5579; 미국특허번호 6340683 Bl; JOC, 2004, 29, 7809-7815).
Figure 112012001964388-pct00056
반응식 6은 R1으로서 알킬 또는 아릴를 갖는 화합물의 합성 방법을 예시한 것이다. 6-알킬 또는 아릴 치환 디클로로-트리아진(b)는 시아누르 염화물(a)와 그리나드 시약으로부터 이 분야에 공지되어 있는 방법으로 합성할 수 있다(예를들어, J Med. Chem. 1999, 42, 805-818과 J Med. Chem. 2004, 47, 600-611). 트리아진 유도체는 이종환식 아민과 6-알킬 또는 아릴 치환 디클로로-트리아진(b)을 반응시킨 다음 HR2와 반응시켜서 형성시킬 수 있다. 또는, 모노클로로-트리아진(c)은 YR2와 반응할 수 있는 아미노 트리아진(d)으로 변환시켜서, 트리아진 유도체(Ⅳ)를 얻을 수 있다. 또한 디클로로-트리아진(b)은 HR2와 반응시킨 다음, 이종환식 아민과 반응시켜서 트리아진 유도체(Ⅳ)을 얻을 수 있다. 더우기, 모노클로로-트리아진(e)은 이탈기-결합 이종환식 화합물(g)과 반응할 수 있는 아미노 트리아진(f)으로 변환시켜서 트리아진 유도체(Ⅳ)를 얻을 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112012001964388-pct00057
반응식 7에 표시된 바와 같이, 트리아진 유도체도 이종환식 아민과 HR2를 연속으로 시아누르 염화물과 반응시켜서 합성하여 2,4-이치환-6-클로로-1,3,5-트리아진을 얻을 수 있다. 아민, 히드라진, 히드록실 또는 기타 친핵기에 의한 최종 염소의 치환은 온도를 증가시켜서 성취하므로, 삼치환-1,3,5-트리아진(Ⅳ)을 얻는다.
[반응식 7]
Figure 112012001964388-pct00058
더우기. 반응식에 표시된 바와 같이, 트리아진 유도체는 이종환식 아민과 트리-, 디- 또는 모노 염화 트리아진을 반응시킨 다음 R3-L을 이종환식 부분에 첨가하여 합성시킬 수 있다. 예를들면, 아미드 부분을 트리아진(Ⅳ)인 이러한 방법으로 첨가할 수 있다.
K가 NH가 아닌 다음식(Ⅰ)의 다른 트리아진 유도체를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112012001964388-pct00059
반응은 비활성 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 부작용이 없고 시약을 용해할 수 있으면, 최소한 얼마간의 범위까지 사용되는 용매에 관한 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예를들면. 헥산, 헵탄, 리그로인과 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔과 키실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 디클로로 벤젠과 같은 할로겐화 탄소수소, 특히 방향족 및 지방족 탄화수소; 포름산 에틸, 초산에틸, 초산 부틸과 탄산 디에틸과 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디 데톡시에탄과 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 이소포론과 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄과 니트로벤젠과 같은, 니트로 알칸 또는 니트로아란인 니트로 화합물; 아세토니트릴과 이수부티로 니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은, 지방산 아미드인 아미드; 디메틸 술폭시드와 술포란과 같은 술폭시드가 있다.
반응은 광범위한 온도 위에서 일어날 수 있고, 정밀한 반응온도는 이 발명에 중요하지 않다: 일반적으로 -50℃ 내지 100℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 알 수 있다.
이 발명은 하나 이상의 활성 약제와 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 형성되는 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 이 발명은 상기식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하는 포유류 대상체 투여용 조성물을 제공한다.
이 발명 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염에는 약학적으로 허용할 수 있는 무기 및 유기산과 염기에서 유도된 것이 있다. 적당한 산 염의 예를들면 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스팔트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 장뇌산염, 장뇌술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵타노산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵타노산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬산염, 요오드화 수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온사염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염과 운데칸산염이 있다. 옥살산과 같은 기타 산은 그들 자신 약학적으로 허용하지 않는 반면에, 이 발명의 화합물과 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 산부가염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적당한 염기에서 유도된 염에는 알카리 금속(예를들어, 나트륨과 칼륨), 알카리 토금속(예를들어, 마그네슘), 암모늄과 N+(C1 -4 알킬)4 염이 있다. 또한 이 발명은 여기에 기술된 화합물의 어떠한 염기성 질소-함유기의 4기화를 계획한다. 수용성, 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이와 같은 4기화에 의하여 얻을 수 있다.
이 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무로, 국소적으로 직장에, 코에, 구강에, 질에, 또는 이식된 저장기를 통하여 투여될 수 있다. 여기에 사용된 "비경구적"용어에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 난포내, 간내, 병소내와 두개내 주사 또는 점적 주사가 있다. 바람직하기로는, 조성물을 경구적으로, 복강내에 또는 정맥내에 투여하는 것이다.
이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 한정되어 있는 것은 아니나 캡슐, 정제, 트로치, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검, 현탁액 또는 용액을 포함한 어떠한 경구적으로 허용할 수 있는 투약 형태로 경구적으로 투여할 수 있다.
경구 조성물은 미세결정 셀루로오스, 트라가칸트 껌 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분, 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 살리실산 메틸 또는 오랜지 향미료와 같은 향미제를 부가적 성분으로 함유할 수 있다. 투약 단위 형태가 캡슐일때, 이는 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투약 단위 형태는 예를들어, 코팅제와 같은 투약 단위의 물리적 형태를 수식하는 다른 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 설탕, 셀락, 또는 기타 장 피복제로 피복할 수 있다. 시럽은 유효 성분과 더불어, 감미제로서 수크로오스와 소정의 방부제, 염료 및 착색제와 기호제를 함유할 수 있다. 이들 여러가지 조성물의 제조에 사용되는 재료는 사용되는 양에서 약학적으로 또는 수의학적으로 순수하고 비-독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여를 위하여 유효성분은 용액 또는 현탁액으로 혼입된다. 또한 용액 또는 현탁액은 다음 성분: 주사용 물, 염수용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 살균제; 아스코르브산 또는 아황산 나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라초산과 같은 킬레이트제; 초산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장을 조정하는 제제를 포함할 수 있다. 비경구적 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다수의 투약병에 넣을 수 있다.
주사용에 적합한 약학적 형태에는 멸균용액, 분산액, 유탁액,과 멸균분제가 있다. 최종 형태는 제조와 저장의 조건하에 안정성이 있어야 한다. 더우기, 최종 약학적 형태는 오염에 대하여 보호되어야 하고, 그러므로 박테리아 또는 균류와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있어야 한다. 단일 정맥내 또는 복강내 투약으로 투여될 수 있다. 또는 지연적 장기간 점적주사 또는 다수의 단기간 일일점적주사를 1~8일 지속적으로 이용할 수 있다. 또한 격일 투약 또는 매 수일 일회투약도 이용할 수 있다.
멸균 주사액은 상기에서 열거하고 이 분야의 전문가에게 알려져 있는 기타 성분을 필요에 따라 첨가할 수 있는 하나 이상의 적당한 용매에 필요한 양의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 멸균 주사액은 필요한 여러가지 다른 성분을 갖는 적당한 용매에 필요한 양의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 다음 여과 같은 살균공정을 행한다. 대표적으로, 분산제는 분산매체와 상술한 요구되는 다른 성분도 함유하는 멸균용제에 화합물을 혼합하여 제조한다. 멸균분제의 경우, 바람직한 방법에는 어떠한 요구되는 성분을 첨가하여 진공 건조 또는 동결 건조하는 것이 있다.
적당한 약학적 담체에는 멸균수, 염수, 덱스트로스; 물 또는 염수에서의 덱스트로스; 피마자유 몰당 약 30 내지 약 35몰의 산화 에틸렌을 조합한 피마자유와 산화에틸렌의 축합물; 액체산; 저급 알칸올; 옥수수유와 같은 오일; 지방산의 모노- 또는 디-글리세리드, 또는 포스파티드, 예를들어 레시틴 등과 같은 유화제를 갖는 땅콩유, 참기름 등; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁제, 예를들어 나트륨 카르복시메틸셀루로오스의 존재하의 수성 매체; 알긴산 나트륨; 폴리(비닐피롤리돈) 등이 있고, 단독 또는 레시틴과 같은 적당한 분산제; 스테아르산 폴리옥시에틸렌 등을 갖는다. 또한 담체는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 침투 강화제와 함께 함유할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 지적한 바와같이 최종형태는 살균되어야 하고 또한 중공침과 같은 주사 기구를 통하여 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 적당한 점도는 용매 또는 부형제의 적당한 선택에 의하여 성취되고 유지될 수 있다. 더우기, 분자 또는 레시틴과 같은 입자 코팅제의 사용, 분산물에서 적당한 입자크기의 선택, 또는 계면활성 성질을 갖는 물질의 사용을 이용할 수 있다.
이 발명에 따라서, 트리아진 유도체를 함유하는 조성물과 상기한 어느 투여 과정에 적합한, 나노입자 형의 트리아진 유도체를 생체내에 배달하는데 유용한 방법을 제공한다.
미국특허 번호 5,916,596, 6,506,405와 6,537,579에는 알부민과 같은, 생체 상화성 중합체로부터의 나노입자의 제조를 교시한다. 따라서, 이 발명에 의하여, 높은 전단력(예를들어, 음파처리, 고압균일화 등)의 조건하에 제조된 수중오일 유탁액으로부터 용매 증발법에 의한 이 발명의 나노입자의 제조방법을 제공한다.
또는, 이 발명의 약학적으로 수용할 수 있는 조성물은 직장투여용 좌약형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융하여 약제를 방출하는 적당한 비-자극 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이와 같은 재료에는 코코아 버터 밀랍과 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함한, 국부사용에 의하여 쉽게 접근할 수 있는 부분 또는 기관일때, 국소적으로 투여할 수 있다. 적당한 국소 제제는 각 이들 부분 또는 기관에서 쉽게 만들어진다.
하부 장관에 대한 국부사용은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적당한 관장 제제에서 효과를 가질 수 있다. 또한 국소-경피투여 패치도 사용될 수 있다.
국부 사용에 있어, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해한 유효 성분을 함유하는 적당한 연고로 제조할 수 있다. 이 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 한정되어 있는 것은 아니나 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스와 물이 있다. 또한 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 담체에 현탁 또는 용해시킨 유효 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제조할 수 있다. 적당한 담체에는 한정되어 있는 것은 아니나, 광유, 모노스테아르산 솔비탄; 폴리소르보산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올과 물이 있다.
안과용에 있어서, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 염화 벤질 알코늄과 같은 방부제를 갖거나 아니면 갖지 않는, pH 조절된 등장성 멸균 생리식염수에서 미소화된 현탁액으로 또는 바람직하기로는 pH 조절된 등장성 멸균 생리식염수에서 용액으로 제조될 수 있다. 또한 안과용에 있어, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제조할 수 있다.
또한. 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 코의 에어로솔 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학적 제조 분야에 잘 방법에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생물학적 이용율을 강화하는 흡수촉진제, 탄화플루오로 와/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수의 용액으로 제조할 수 있다.
가장 바람직하기로는, 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물을 경구투여용으로 제조하는 것이다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물을 사용하여 한정되어 있는 것은 아니나 비강, 부비강, 코인두, 구강, 구강인두, 후두, 하인두, 타액샘과 부신경절종의 종양을 포함한 암과 같은, 세포증식 또는 과증식과 연관되는 질병을 치료한다. 또한, 이 발명의 화합물을 사용하여 간과 담도(특히 간세포 암종), 장암, 특히 결장암, 난소암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 유방암(섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배성 횡문근육종, 평활근육종, 신경-섬유육종, 골육종, 활막육종, 지방육종, 봉와성 연부육종 포함), 중추신경계의 신생물(특히 뇌암),과 림프종(홉킨스 림프종, 림프형질세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관성 림프조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역형성 대세포 림프종 포함)의 암을 치료한다.
또한, 이 발명의 화합물과 방법은 단독 또는 다른 제제(예를들어, 하기 화학요법제 또는 단백질 치료제)와 조합하여 투여할때, 한정되어 있는 것은 아니다. 예를들어. 뇌졸증, 심혈관계 질병, 심근경색증, 울혈성 심부전, 심근증, 심근염, 허혈성 심장질병, 관상동맥 질병, 심인성쇼크, 혈관성 쇼크, 폐 고혈압, 폐 부종(심인성 폐부종 포함), 흉막 삼출액, 류마티스 관절염, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 및 당뇨 망막병증 및 미숙아 망막증을 포함한 망막증, 염증성 질환, 재협착증, 천식, 급성 또는 성인 호흡장애 증후군(ADDS), 낭창, 혈관 누수, 장기이식과 이식 면역관 유도 중에 발생하는 허혈 또는 재관류 손상과 같은 허혈 또는 재관류 손상의 보호; 혈관 성형술에 따른 허혈 또는 재관류 손상; 관절염(류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 퇴행성 관절염); 다발성 경화증, 궤양성 대장염과 크론병을 포함한 염증성 장질환; 낭창(전신 홍반성 낭창); 이식편 대 숙주반응; 접촉성 과민증, 지연성 과민반응 및 글루텐 과민성 장질환(만성소화 장애증)을 포함한 T-세포매개 과민성 질환; 제 1 형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염(덩굴 옻나무에 의한 접촉성 피부염 포함); 하시모토 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 그레이브스병과 같은 자가면역 갑상선 기능 항진증; 애디슨병(부신의자가면역 질환); 자가면역 다선성 질환(또는 자가면역 다선성 증후군); 자가면역성 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 뇌하수체 기능저하증; 길랑바레 증후군; 기타 자가면역 질환; Src-계 키나아제와 같은 키나아제를 활성화 하거나 과발현하는, 결장과 흉선종과 같은 것을 포함한 암 또는 키나아제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용이하게 하는 암; 사구체신염, 혈청병; 두드러기; 호흡기 알레르기(천식, 건초열, 알레르기 비염)나 피부 알레르기와 같은 알레르기성 질환; 균상식 육종; 급성 염증 반응(예를들어, 급성 또는 성인 호흡곤란 증후군 및 허혈재관류 손상); 피부근염; 원형 탈모증; 만성 일광성 피부염; 습진; 베체트병; 수장족 저농포증; 괴저성 농피증; 시자리병; 아토피 피부염; 전신성 경화증; 반상 경피증; 골다공증, 골 연화증, 부갑상선 기능항진증, 페이젯병 및 신성 골이영양증과 같은 골질환; 화학요법이나 IL-2와 같은 면역조절제에 의한 혈관 누수 증후군을 포함한 혈관 누수 증후군; 척수 및 뇌손상 또는 외상; 녹내장; 황반 병성을 포함한 망믹질환; 유리체 망막 질환; 췌장암; 맥관염, 가와사키병, 폐색성 혈전 혈관염, 웨그너스 육아종증 및 베체트병을 포함한 맥관병; 강피증; 임신 중독증; 지중해 빈혈; 카포시 육종; 폰 히펠-린다우 증후군 등을 포함한 여러가지 질병을 치료하는데 유용하다.
이 발명에 의하면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식 1의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병을 치료하는데 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 키나아제와 연관된다.
이 발명에 의하면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병을 치료하는데 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 티로신 키나아제와 연관된다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류을 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병의 치료에 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 세린 키나아제 또는 트레오닌 키나아제인 키나아제와 연관된다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식과 괴증식과 연관되는 질병의 치료에 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 Src계 키나아제인 키나아제와 연관된다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상은 고통을 받는 포유류를 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병의 치료에 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 오로라계 키나아제인 키나아제와 연관된다.
또한, 이 발명은 상기 질병과 증상으로 고통받은 포유류의 치료방법을 제공한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투약 형태의 조성물을 만드는 이 발명 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특별한 투여 방식에 따라 변한다. 바람직하기로는 0.01-100 mg/kg 체중/억제제 일 사이의 투약량이 이러한 조성물을 받는 환자에게 투여되도록 조성물을 제조하는 것이다.
하나의 특징으로, 이 발명 화합물은 화학요법제, 항-염증제, 항히스타민, 면역조절제, 치료적 항체 또는 단백질 키나아제 억제제, 예를들어. 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 이와 같은 치료가 필요한 대상체에 투여한다.
방법은 고통받는 포유류에 하나 또는 그 이상의 이 발명 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 방법에는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 미소관 억제제와 이상이성질화 효소 억제제를 포함한 세포독성제와 같은 이차 활성제의 투여를 포함한다. 이차 활성제는 동일한 조성물에서 또는 이차 조성물에서 함께 투여될 수 있다. 적당한 이차 활성제의 예를들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 아시비신; 아클라루비신; 염화수소산 아코다졸; 아크르큐닌; 아도제레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 초산아메탄트론; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비카루타미드; 염화수소산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염화수소산 카루비신; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 메실산 크리스나톨; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 염화수소산 다우노루비신; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 메실산 데자구아닌; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 염화수소산 독소루비신; 드로록시펜; 시트르산 드로록시펜; 프로피온산 드로모스타노론; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염화수소산 에플로미틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피로피딘; 염화수소산 에피루비신; 엘부로졸; 염화수소산 에소루비신; 에스트라무스틴; 인산에스트라무스틴나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 131; 에토포시드; 인산 에토포시드; 에토프린; 염화수소산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 인산플루다라빈; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염화수소산 겜시타빈; 골드 Au 198; 히드록시 우레아; 염화수소산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 염화수소산 이리노테칸; 초산 란레오티드; 레트로졸; 초산 류프로리드; 염화수소산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염화수소산 록속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염화수소산 메클로에타민; 초산 메게스트롤; 초산 메렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염화수소산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 올마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스팔가제; 페리오마이신; 펜타무스틴; 황산 펩로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 염화수소산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 폴피머 나트륨; 폴피로마이신; 드레드니무스틴; 염화수소산 프로카르바진; 푸로마이신; 염화수소산 푸로마이신; 피라조푸린; 리보푸린; 로글레티미드; 사핀골; 염화수소산 사핀골; 세무스틴; 심트라젠; 스팔포세이트 나트륨; 스팔소마이신; 염화수소산 스피로겔마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화스트론튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코가란 나트륨; 테가푸르; 염화수소산 테록산트론; 테모폴핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오페파; 티아조푸린; 티라파자민; 염화수소산 토포테칸; 시트르산 토레미펜; 초산 트레스톨론; 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토레린; 염화수소산 투부로졸; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘; 황산 빈글리시네이트; 황산 빈류로신; 타르타르산 빈노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈조리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴과 염화수소산 조루비신이 있다.
이 발명에 따르면, 심장 질병, 뇌졸증과 신경변성 질병과 같은 비-신생물성 질환의 치료에서 높은 선택적 활성을 달성하기 위하여 상기 화합물과 조성물을 다른 제제와 조합하여 세포독성 이하의 수준에서 사용할 수 있다(Whitesell 등, Curr Cancer Drug Targets(2003), 3(5), 349-58).
이 발명 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 치료제의 예를들면, 게피티니브, 엘로티니브와 세툭시마브와 같은 EGFR 억제제가 있다. Her2 억제제에는 카너티니브, EKB-569와, GW-572016이 있다. 또한 Src 억제제, 다사티니브, 및 카소덱스(비카루타미드), 타목시펜, MEK-I 키나아제 억제제, MARK 키나아제 억제제, PI3 억제제와, 이마티니브와 같은 PDGF 억제제, 17-AAG와 17-DMAG와 같은 Hsp90 억제제는 포함된다. 또한 고체 종양에 대한 혈류를 차단하여 영양분을 탈취하므로서 암세포를 정지시키는 항-혈관형성제와 항혈관제도 포함된다. 또한, 안드로겐 의존성 암종 비-증식을 되게하는 거세도 이용할 수 있다. IGFlR 억제제, 비-수용체와 수용체 티로신 키나아제의 억제제와, 인테그린의 억제제도 포함된다.
이 발명의 약학적 조성물과 방법은 시토킨, 면역조절제와 항체와 같은 다른 단백질 치료제와 더 조합할 수 있다. 여기에 사용된 "시토킨"이란 용어에는 케모킨, 인터류킨, 림포킨, 모노킨, 콜로니 자극 인자와 수용체 관련 단백질, 및 이들의 기능성 단편을 망라한다. 여기에 사용된 "기능성 단편"이란 용어는 정의된 기능성 검정을 통하여 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 뜻한다. 상기 시토킨에는 내피 단구활성화 폴리펩티드 Ⅱ(EMAP-Ⅱ), 과립세포-대식세포-CSF(GM-CSF), 과립세포-CSF(G-CSF), 대식세포-CSF(M-CSF), IL-I, IL-2, IL-3, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-12와 IL-13, 인터페론 등이 있으며 이는 세포 또는 세포 메카니즘에서 특정한 생물학적, 형태학적, 또는 표현형적 변경과 연관된다.
조합적 치료용 기타 치료제에는 시클로스포린(예를들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, ICAM-3와 같은 항체, 항-IL-2수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gpn39(즉, CDl 54)에 특이적 항체와 같은 CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, CD40과 gp39(CD40Ig와 CD8gp39)로 구성된 융합 단백질, 데옥스스페르구아린(DSG)와 같은 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제로서의 억제제, HM:G CoA 환원효소 억제제(로바스타틴과 심바스타틴)과 같은 콜레스테롤 생합성 억제제, 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항 염증 약제(NSAIDs)와 로페콕시브와 같은 시클로옥시게나아제 억제제, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금화합물, 메토트렉세이트와 같은 항증식제, FK506(타크로리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린과 시클로포스파미드와 같은 세포독성 약제, 테니다프와 같은 TNF-a 억제제, 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체와, 라파마이신(시로리무스 또는 라파문) 또는 이들의 유도체가 있다.
다른 치료제를 이 발명의 화합물과 조합하여 사용할 경우, 이들은 예를들어 의사 약전(PDR)에 언급되었거나 또는 이 분야의 당업자가 정한 양으로 사용할 수 있다.
다음 실시예는 이 발명을 더 예시하기 위하여 제공된 것이나, 물론 이 발명의 범위를 제한하는 어떠한 방법으로도 해석하여서는 아니된다.
모든 실험은 알곤 분위기에서 무수조건(즉, 무수용매)하에 행하고, 달리 언급되지 않는한 오븐-건조 장치를 사용하고 공기-민감성 물질의 취급에 표준 방법을 사용한다. 중탄산 나트륨(NaHCO3)과 염화 나트륨(염수)의 수용액은 포화 된다.
분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 자외선 과/또는 아니스 알데히드, 과망간산 칼륨 또는 포스포몰리브덴산 침지에 의하여 가시화되는 머크 키젤 겔 60 F254 판에서 행한다.
NMR 스펙트라: IH 핵자기 공명 스펙트라는 400 MHz에서 기록한다. 데이타는 다음과 같다: 화학적 이동, 다중도(s=일중선, d=이중선, t=삼중선, g=사중선, qn=오중선, dd=이중선의 이중선, m=다중선, bs=광일중선), 결합 상수(J/Hz)와 집적, 결합 상수는 직접 취하여 산출하고 역수정한다.
저 분해 질량 스펙트라: 전기 분무(ES+) 이온화를 사용한다. 양성화 모이온 (M+H) 또는 모나트륨 이온(M+Na) 또는 최고 질량의 단편을 인용한다. 분석용 구배는 다른 언급이 없는 한 5분이상 물에서 10% ACN으로 부터 100% ACN 이하로의 램프로 구성된다.
Figure 112012001964388-pct00060
에틸 β-에톡시 아크릴레이트(26.50g, 183mmol)와 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 0℃로 냉각하고 진공하에 물을 제거하고 황색 고체를 톨루엔으로 분쇄하고 증발하면 나트륨 β-에톡시 아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. 나트륨 β-XHRTL 아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)과 염화 티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물은 2시간 동안 환류시키고 증발하여 염화 β-에톡시 아크릴오일 조생성물을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용한다. THF(100mL)에 용해한 염화 3-에톡시 아크릴오일의 냉각된 교반 용액에 2-클로로-6-메틸아닐린(6.2mL, 50.35mmol)과 피리신(9ml, 111mmol)을 가한다. 혼합물을 가온한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 0-10℃에서 물을 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 CuSO4(3x50mL)로 세척하고 생성 용액을 실리카 겔의 패드로 통과시키고, 진공하에 농축하여 고체를 얻는다. 고체를 톨루엔으로 희석하고 0℃에서 유지한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 수세하고 건조하여 5.2g(수율 43%)의 화합물 1, (E)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-에톡시아크릴아미드를 얻는다. 1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H, J=7 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.94 (q, 2H, J=7 Hz), 5.58 (d, IH, J=12.4 Hz), 7.10-7.27 (m, 2H, J=7.5 Hz), 7.27-7.37 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.45(d, IH, J=12.4 Hz); ESI-MS: 계산치(C12H14ClNO2) 239, 실측치 240 MH+).
Figure 112012001964388-pct00061
1,4-디옥산(100mL)과 물(70mL)에서의 화합물 1(5.30g, 22.11mmol)의 혼합물에 -10 내지 0℃에서 NBS(4.40g, 24.72mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 교반한다. 티오우레아(1.85g, 26.16mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 가열한다. 생성 용액을 20-22℃로 냉각하고 농 수산화 암모늄(6mL)을 적가한다. 생성 슬러리를 진공하에 약 반체적으로 농축하고 0~5℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고 건조하여 짙은 황색 고체로서 5.4g(수율 90%)의 화합물 2를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 7.09-7.29 (m, 2H, J=7.5), 7.29-7.43 (d, IH, J=7.5), 7.61 (s, 2H), 7.85 (s, IH), 9.63 (s, IH); ESI-MS: 계산치(CπHioClN3OS) 267, 실측치 268 MH+).
Figure 112012001964388-pct00062
에테르(3M, 30ml, 90mmole)에 용해한 브롬화 메틸마그네슘의 용액을 무수 디클로로메탄에 용해한 염화시아누르(3.91g, 21.20mmole)의 교반된 용액에 -10℃에서 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 -5℃에서 교반한 다음, 반응 온도가 10℃ 이하로 머무는 비율로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 실라이트 패드로 통과시킨다. 유기층을 건조하고 증발하면 황색 고체로서 4의 2,-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(3.02g, 87%)을 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (s, 3H).
Figure 112012001964388-pct00063
THF(40mL)에 용해한 화합물 3(560mg, 3.41mmole), 디이소프로필아민(1.00ml, 5.74 mmole)과 화합물2(700mg, 2.65mmole)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 진공에서 증발한다. 컬럼 크로마토그래피 하면 담황색 고체로서 화합물 4(350mg, 33%)를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.36-7.58 (m, 3H), 8.23 (br, IH), 9.61 (br, IH), 11.63 (br, IH); ESI-MS: 계산치 (C15H12Cl2N6OS) 394, 실측치 395 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00064
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.08mL, 0.50mmol)과 1-(2-히드록시에틸)피페라진(100mg, 0.77mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고 물을 가한다. 고체를 여과하여 수집하고 H2O, 수성 MeOH와 Et2O(2χ)로 연속적으로 분쇄하고 진공에서 건조하여 담황색 고체로서 화합물 5(55g, 45%)를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, IH), 10.00 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.45 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.52 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.42 (t, J= 6.0Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 (C21H25ClN8O2S) 488, 실측치 489 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00065
화합물 5의 제조에 사용된 것과 동일한 공정으로 화합물 6을 제조한다. 담황색 고체를 얻는(수율 42%) ESI-MS: 계산치 (C24H24ClN9OS) 521, 실측치 522 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00066
DMSO (10mL)에서 화합물 4(200mg, 0.51mmol), 디이소프로필에틸아민(0.35mL, 2.03mmol과 1-메틸 피페라진(304mg, 3.04mmol)의 혼합물을 13시간 동안 70℃에서 가열한다: 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3(23mg, 9.9%)로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.01 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.34-2.23 (m, 9H), ESI-MS: 계산치 (C20H23C1N8OS) 458, 실측치 459 (M+H+). HPLC: 체류시간: 9.8 min; 순도 93%.
Figure 112012001964388-pct00067
화합물 8은 화합물 5의 제조에서 사용된 것과 동일한 공정으로 제조한다. 담황색 고체를 얻는다(수율 94%) ESI-MS: 계산치 (C19H2OClN7O2S) 445, 실측치 446 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00068
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.07mL, 0.391mmol)과 4-(2-피페라진-1-일)몰포린(152mg, 0.76mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기물을 농축한다. 조생성물을 2~10% MeOH-NH3/CH2C12(10mg, 7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, IH), 9.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C25H32ClN9O2S) 557, 실측치 558 (MH+). HPLC: 체류시간: 9.92 min.; 순도: 97%.
Figure 112012001964388-pct00069
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(125mg, 0.32mmol), 디이소프로필에틸아민(0.085mL, 0.48mmol)과 1-(피리딘-4-일메틸)피페라진(168mg, 0.95mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 5~10% MeOH/EtOAc (15mg, 9%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 (C25H26ClN9OS) 535, 실측치 536(MH+). HPLC: 체류시간: 11.55 min.; 순도: 90%.
Figure 112012001964388-pct00070
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(125mg, 0.32mmol), 디이소프로필에틸아민(0.085mL, 0.48mmol)과 피페리딘-4-일-메탄올(109mg, 0.95mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 10% MeOH/EtOAc(30mg, 20%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.51 (t, J= 5.5 Hz, IH), 3.26 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.20-1.0 (m, 2H); ESI-MS: 계산치 (C21H24ClN7O2S) 473, 실측치 474(MH+). HPLC: 체류시간: 8.45 min.; 순도: 98%.
Figure 112012001964388-pct00071
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(125mg, 0.32mmol), 디이소프로필에틸아민(0.085mL, 0.48mmol)과 2-(피페라진-1-일)피라진(156mg, 0.95mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류한다. 혼합물을 진공하에 농축하고 물을 가한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 10% MeOH/EtOAc(30mg, 18%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (br s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.2Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C23H23C1N10OS) 522, 실측치 523 (MH+). HPLC: 체류시간: 24 min.; 순도: 92%.
Figure 112012001964388-pct00072
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(200mg, 0.51mmol), 디이소프로필에틸아민(0.35mL, 2.03mmol)과 피페라진(436mg, 5.07mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 10% MeOH/CH2C12를 사용하여 컬럼크로마토그래피하여 정제한 다음 MeOH/클로로포름(11mg, 7%)으로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (br s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 4H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C19H21ClN8OS) 444, 실측치 445 (MH+). HPLC: 체류시간: 9.24 min.; 순도: 93%.
Figure 112012001964388-pct00073
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(125mg, 0.32mmol), 디이소프로필에틸아민(0.19mL, 1.1mmol)과 3-(피페라진-1-일)프로판니트릴(220mg, 1.59mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 MeOH/클로로포름(15mg, 12%)으로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 2.71 (t, J= 7Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C22H24ClN9OS) 497, 실측지 498 (MH+). HPLC: 체류시간: 12.16 min; 순도: 88%.
Figure 112012001964388-pct00074
1,4-디옥산(15mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.07mL, 1.5mmol)과 1-(피리딘-2-일)피페라진(83mg, 0.508mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 MeOH/CH2Cl2(8mg, 6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 10.0 (r s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C24H24ClN9OS) 521, 실측치 522 (MH+). HPLC: 체류시간: 15 min; 순도: 89%.
Figure 112012001964388-pct00075
1,4-디옥산(10mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.07mL, 1.5mmol)과 2-(피페라진-1-일)피리미딘(83mg, 0.508mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다: 조생성물을 MeOH/CHCl3(2mg, 1.5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.38 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.67 (t J= 3 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C23H23ClN10OS) 522, 실측치 523 (MH+). HPLC: 체류시간: 25 min; 순도 97%.
Figure 112012001964388-pct00076
1,4-디옥산(10mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.07mL, 1.5mmol)과 1-페닐피페라진(82mg, 0.508mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 농축한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3(12mg, 9%)로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C25H25ClN8OS) 520, 실측치 521 (MH+). HPLC: 체류시간: 34 min; 순도 89%.
Figure 112012001964388-pct00077
1,4-디옥산(10mL)에서 화합물 4(100mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.07mL, 1.5mmol)과 1-(3-트리플루오로메틸)페닐)피페라진(117mg, 0.508mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 유기층을 농축한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3(11mg, 7%)로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48-7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.09 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C26H24ClF3N8OS) 588, 실측치 589 (MH+). HPLC: 체류시간: 39 min; 순도 93%.
Figure 112012001964388-pct00078
DMSO(10mL)에서 화합물 4(300mg, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(0.66mL, 3.8mmol)과 피페라진-2-온(761mg, 7.61mmol)의 혼합물을 13시간 동안 65℃에서 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3(30mg, 8.6%)로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.41(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.45-4.32 (m,1H), 4.10-3.92 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), ESI-MS: 계산치 (C19H19ClN8O2S) 458, 실측치 481 (M+Na+). HPLC: 체류시간: 12.7 min; 순도 90%.
Figure 112012001964388-pct00079
2-프로판올(10mL)에서 화합물 4(300mg, 0.76mmol)과 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민(821mg, 4.6mmol)의 혼합물을 5시간 동안 85℃에서 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 중탄산나트륨, 물과 염수로 세척한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3(30mg, 8.1%)로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, OMSO-d6) δ12.01 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.06 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 8H), 2.05-1.95 (m, 2H) ESI-MS: 계산치 C21H22ClN9OS) 483 실측치 484 (M+H+). HPLC: 체류시간: 7.9 min; 순도 90.5%.
Figure 112012001964388-pct00080
에테르(3M, 15ml, 45mmole)에 용해한 브롬화 에틸마그네슘의 용액을 무수 디클로로메탄에 용해한 염화 시아누르(5.64g, 30.58mmole)의 교반된 용액에 -10℃에서 적가한다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반한 다음, 반응 온도가 10℃ 이하에서 머무는 비율로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적인 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 실라이트 패드로 통과시키고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 건조하고 농축하여 황색, 액체로서 2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-티리아진 21(5.20g, 96%)을 얻고, 이를 냉장고에 저장한 후 고화시킨다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.95 (q, J = 7.5 Hz. 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz. 3H).
Figure 112012001964388-pct00081
THF(70mL)에 용해한 화합물 2(1.07g, 4.11mmole), 디이소프로필에틸아민(10.78ml, 4.47mmole)과 화합물 21(1.10g, 6.18mmole)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한다. 조합된 추출물은 염수로 세척하고, 건조하고 많은 침전물이 형성될 때까지 진공에서 농축한다. 여과 후, 고체를 초산 에틸로 세척하고 건조하여 화합물 22(800mg, 48%)를 얻는다. 이는 정제하지 않고 다음 단계 반응에 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00082
1,4-디옥산(50mL)에서 22(258mg, 0.63mmol), 디이소프로필에틸아민(0.32mL, 1.83mmol)과 1-(2-히드록시에틸)피페라진(28mg, 2.15mmol)의 혼합물을 하룻밤 70℃에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 물을 가한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기물을 농축하고, 실키카 겔 패드로 통과시키고 농축하여 연황색 고체를 얻고, 이를 메탄올-THF로 결정하여 백색 고체의 화합물 23(125, 39%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.52 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.41 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS: 계산치 (C22H27C1N8O2S) 502, 실측치 503 (MH+). HPLC: 체류시간: 12.35 min.; 순도: 99%.
Figure 112012001964388-pct00083
화합물 24는 화합물 23의 제조에서 사용한 것과 동일한 공정으로 제조한다. 백색고체를 얻는다(수율 29%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 2.61 (br, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (br, 3H). ESI-MS: 계산치 (C25H26ClN9OS) 535, 실측치 536 (MH+). HPLC: 체류시간: 16.18 min.; 순도: 99%.
Figure 112012001964388-pct00084
화합물 25는 화합물 23의 제조에서 사용한 것과 동일한 공정으로 제조한다. 백색고체를 얻는다(수율 50%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 2.61 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (br, 3H). ESI-MS: 계산치 (C20H22ClN7O2S) 459, 실측치 460 (MH+). HPLC: 체류시간: 23.91 min.; 순도: 99%.
Figure 112012001964388-pct00085
화합물 26은 화합물 23의 제조에서 사용한 것과 동일한 공정으로 제조한다. 백색고체를 얻는다(수율 22%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.45-2.17 (m, 9H), 1.20 (m, 3H). ESI-MS: 계산치 (C20H25ClN8OS) 460, 실측치 461 (MH+). HPLC: 체류시간: 10.96 min.; 순도: 95%.
Figure 112012001964388-pct00086
DMSO에서 화합물 22(250mg, 0.61mmol), 디이소프로필에틸아민(0.43mL, 2.45mmol)과 2-아미노 에탄올(373mg, 6.13mmol)의 혼합물을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3로 재결정한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.41 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.80-4.72 (brs, 1H), 3.62-3.38 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (m, 3H); ESI-MS: 계산치 C18H20ClN7O2S) 433 실측치 434 (M+H+). HPLC: 체류시간: 12.2 min; 순도 90.6%.
Figure 112012001964388-pct00087
화합물 22(250mg, 0.61mmol), 디이소프로필에틸아민(0.43mL, 2.45mmol)과, 3-몰포리노프로판-1-아민(882mg, 6.13mmol)의 혼합물을 하룻밤 DMSO에서 70℃로 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조생성물을 MeOH/CHCl3로 재결정하여 화합물 28(33mg, 10%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δl 1.45 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.41 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.63-2.50 (m, 6H), 2.42-2.25 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.22 (m, 3H); ESI-MS: 계산치 C23H29ClN8O2S) 516 실측치 517 (M+H+). HPLC: 체류시간: 12.7 min; 순도 86%.
Figure 112012001964388-pct00088
에테르(3M, 16ml, 48mmole)에 용해한 브롬화 페닐마그네슘의 용액을 5℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화시아누르(5.93g, 32.16mmole)의 교반된 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 반응온도가 10℃ 이하에서 머무는 비율로 물을 가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 실라이트 패드로 통과시키고, 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 건조하고 농축하여 황색 액체로서 2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진(29)을 얻고, 이를 냉장고에서 저장한 후 고화시킨다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz. 2H).
Figure 112012001964388-pct00089
THF(30mL)에 용해한 화합물 2(500mg, 1.87mmole), 디이소프로필아민(0.33ml, 1.87mmole)과 화합물 9(630mg, 2.81mmole)의 용액을 3시간 동안 0℃에서 교반한 다음,, 3시간 더 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 많은 침전물이 형성될 때까지 진공에서 농축한다. 여과 후, 고체를 초산에틸로 세척하고, 건조하여 화합물(250mg, 29%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00090
DMSO(10mL)에서 화합물 30(220mg, 0.48mmol), 디이소프로필에틸아민(0.30mL, 1.72mmol)과, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(260mg, 2.00mmol)의 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반한다. 물을 가한 다음 초산 에틸을 가한다. 용액에서 백색고체가 침전하고, 이를 여과하고 초산 에틸로 세척하여 원하는 생성물 31(180mg, 33%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.45 (br, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.41(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.48 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.55 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 (C26H27ClN8O2S) 550, 실측치 551 (MH+). HPLC: 체류시간: 20.02 min.; 순도: 98%.
Figure 112012001964388-pct00091
에테르(2M, 35ml, 70.0mmole)에 용해항 염화 이소-부틸마그네슘의 용액을 -5℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화시아누르(5.28g, 28.63mmole)의 교반된 용액에 적가한다. TLC로 나타나는 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 온도가 10℃이하에서 머무는 비율로 물을 가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적인 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 실라이트 패드로 통과시키고, 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 건조하고 농축하여 황색 슬러리 액체 잔재로서 2,4-디클로로-6-이소-부틸-1,3,5-트리아진을 얻는다. 조생성물을 헥산에서 10℃ 초산 에틸로 용리되는 실리카 겔 패트로 통과시켜서 연황색 액체의 원하는 생성물 32(3.0g, 51%)얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.75 (d, J - 7.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz. 6H).
Figure 112012001964388-pct00092
THF(30mL)에 용해한 화합물 2(1.17g, 4.38mmole), 디이소프로필아민(2.3ml, 13.20mmole)과 화합물 32(1.00g, 4.85mmole)의 용액을 6시간 동안 0℃에서 교반한다. 5% NaHCO3를 가하고 반응 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 유기층을 포화염화 암모늄염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4)진공에서 농축한다. 잔재를 실리카 겔(DCM에서 0~2% 메탄올)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 연황색 고체로 원하는 생성물 33(170mg, 9%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.35 (s, IH), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 2.67 (br, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS: 계산치 (C18H18Cl2N6OS) 436, 실측치 437 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00093
1,4-디옥산(12mL)에서 화합물 33(120mg, 0.27mmol), 디이소프로필에틸아민(0.17mL, 1.00mmol)과, 1-(2-히드록시에틸)피페라진(130mg, 1.00mmol)의 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반한다. 물을 가한 다음 초산에틸/헥산(5/5)을 가한다. 용액에서 침전된 백색고체를 메탄올/클로로포름으로 재결정하여 백색고체로서 원하는 생성물 34를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.45 (br, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.45 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.52 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.50 (br, 4H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (obscured, 1H), 0.93 (s, 6H). ESI-MS: 계산치 (C24H31C1N8O2S) 530, 실측치 531 (MH+). HPLC: 체류시간: 17.16 min.; 순도: 96%.
Figure 112012001964388-pct00094
1,4-디옥산(3mL)과 물(3mL)에서 화합물 1(180g, 0.75mmol)의 혼합물에 0℃에서 NBS(160mg, 0.90mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 교반한다. 우레아(58mg, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 가열한다. 2시간 후, 생성 용액을 20-22℃로 냉각시키고 농수산화 암모늄(0.2mL)을 적가한다. 생성 슬러리를 진공하에 농축한다. 잔여물을 톨루엔과 공동-증발시켜 제거한다. 잔재를 실리카 겔(메탄올/100~94% 디클로로메탄에서 0~6% 2N 암모니아)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 35(120mg, 수율 63%)를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H,), 7.31 (s, 2H), 7.09-7.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C11H10ClN3O2) 251, 실측치 252 (MH+), 250 ([M-H]-).
Figure 112012001964388-pct00095
DMF(5mL)에 용해한 화합물 3(0.5g, 3.05mmol)의 용액에 Boc-피페라진(0.57g, 3.05mmol), NaHCO3(0.51g, 6.09mmol)의 혼합물을 실온에서 가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 유기층을 물(2x20ml), 염수(2x20ml)로 세척한다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하면, 여기서 화합물 36의 백색 고체가 형성된다(450mg, 47%). 이 고체를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.80-3.79 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.42 (br, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), ESI-MS: 계산치 (C13H20ClN5O2) 313 실측치 258 (M-56+H+).
Figure 112012001964388-pct00096
둥근 바닥 플라스크를 화염-건조하고 알곤으로 세척한 다음 크산트포스(25mg, 0.05mmol)과 건조 1,4-디옥산(5mL)을 충전한다. 탈기한 후, Pd(OAc)2( 5mg, 0.02mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 비활성 분위기 하에 교반한다. 다른 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물(70mg, 0.22mmol), 화합물 35(50mg, 0.20 mol)과 K2CO3(525mg, 3.8mmol)을 건조 1,5-디옥산(7mL)에 붓는다. 다음, Pd(OAc)2/크산트포스 용액을 주입기로 가한다. 생성 혼합물을 출발 헤테로 아릴 할라이드가 소멸될때 까지 강하게 교반하면서(하룻밤) 비활성 분위기하에 계속적으로 가열하고 환류시킨다. 냉각한 후, 고체 물질을 여별하고 디클로로메탄과 메탄올로 세척한다. 용리액으로 EtOAc/DCM/MeOH:80/20/2 v/v/v를 사용하여 실리카 겔에서 생성하나 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 37(33mg, 31%)를 얻는다. ESI-MS: 계산치 (C24H29ClN8O4) 528, 실측치 529 (MH+), 527 ([M-H]-).
Figure 112012001964388-pct00097
화합물 37(30mg, 0.06mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(5mL)과 트리플루오로초산(1mL)에 용해시키고 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한다. TLC를 점검하고 출발 물질을 소멸시킨다. 농축 후, 잔재를 물에서 포화 중탄산 나트륨으로 중화시키고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(EtOAc/DCM/6% 2M NH3 :: 50/50/6)에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 38(18mg, 70%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J - 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.71 (br, 4H), 2.68 (br, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C19H21ClN8O2) 428, 실측치 429 (MH+), 427 ([M-H]-). HPLC: 체류시간: 6.09 min. 순도: 96%.
Figure 112012001964388-pct00098
THF(35mL)에 용해한 화합물 21(1.2g, 6.74mmol)의 용액에 -10℃에서 1-히드록시에틸 피레라진(600mg, 4.60mmol), DIPEA(0.80mL, 4.59mmol)과 THF(35mL)의 용액을 적가한다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 교반한다. 염화 암모늄 용액을 가하고 혼합물을 초산 에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고(Na2SO4)농축하여, 황색 침전물을 형성시킨다. 여과하여 고체를 수집하고, 초산 에틸로 세척하여 황색 고체로서 화합물 39(350mg, 28%)를얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (br, 1H), 4.73-4.53 (m, 2H), 3.77 (br, 2H), 3.55 (br, 4H), 3.15 (br, 4H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C11H18ClN5O) 271, 실측치 272 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00099
둥근 바닥 플라스크를 화염-건조하고 알곤으로 세척한 다음, 크산트포스(25mg, 0.05mmol)와 무수 1,4-디옥산(5mL)을 충전한다. 탈기 후, Pd(OAc)2( 5mg, 0.02mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 비활성 분위기하에서 교반한다. 다른 둥근 바닥 플라스크에서 화합물 39(58mg, 0.22mmol), 화합물 35(47mg, 0.18mmol)과 K2CO3(525mg, 3.8mmol)을 건조 1,5-디옥산(15mL)에 붓는다. 다음 Pd(OAc)2/크산트포스 용액을 주입기로 가한다. 출발 헤테로아릴 할라이드가 소멸 될 때까지 강하게 교반하면서(하룻밤), 비활성 분위기하에 생성 혼합물을 계속적으로 가열하고 환류시킨다. 냉각 후, 고체 물질을 여별하고 디클로로메탄과 메탄올로 세척한다. 용매를 증발시키고, 용리액으로 EtOAc/DCM/MeOH(2N NH3):50/50/5 v/v/v를 사용하여 실리카 겔에서 생성한 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 40(45mg, 51%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 (br, 4H), 3.50 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C22H27ClN8O3) 486, 실측치 487 (MH+), 485 ([M-H]-). HPLC: 체류시간: 8.16 min. 순도: 97%.
Figure 112012001964388-pct00100
THF(6mL)에 용해한 에틸 2-아미노옥사졸-5-카르복실레이트(0.10g, 0.64mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.12mL, 0.70mmol)을 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 21(0.23mg, 1.28mmol)을 가한다. 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 5% NaHCO3로 세척한다. 유기상 농축하고 CH2Cl2 1% MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로서 화합물 41(35mg, 20%)을 얻는다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H, Ar-H), 4.31 (dd, 2Η, J= 14.3 Hz, CH2), 2.77 (dd, 2Η, J= 14.2 Hz, CH2), 1.30 (t, 3Η, J= 6.7 Hz, CH3), 1.23 (t, 3H, J= 7.5 Hz, CH3). MS (ESI) m/z 296 [M-H]-.
Figure 112012001964388-pct00101
디옥산(10mL)에 용해한 화합물 41(0.10g, 0.34mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA (0.18mL, 1.02mmol)과 4-(피리딜)피페라진(0.06g, 0.37mmol)을 가한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 농축한다. 잔재를 수세하고, 여과하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 화합물 42(85mg, 60%)를 얻는다. 1H NMR (500MHz, OMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H, NH), 8.18 (d, 2H, J= 5.8 Hz, Ar-H), 7.87 (s, 1Η, Ar-H), 6.87 (d, 2Η, J= 6.5 Hz, Ar-H), 4.31 (dd, 1Η, J= 14.2 Hz, CH2), 3.92 (bs, 4Η), 3.44 (m, 4H) 2.56 (dd, 2H, J= 15.1 Hz, CH2), 1.29 (t, 3Η, J= 7.0 Hz, CH3). 1.22 (t, 3Η, J= 7.5 Hz, CH3). MS (ESI) m/z 425 [M+Η]+.
Figure 112012001964388-pct00102
THF-EtOH(1.3mL, 2:3)에 용해한 화합물 42(80mg, 0.18mmol)의 용액과 6M KOH 용액(1.3mL)을 비활성 분위기하에 하룻밤 55℃로 가열한다. 용액을 0℃로 냉각시키고 농HCL을 사용하여 pH 1로 산성화한다. 용액을 진공에서 농축하고, 잔재를 물, 에테르를 세척하고 진공에서 건조하여 황색 고체인 화합물 43(40mg, 55%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H, NH), 8.29 (d, 2Η, J= 6.6 Hz, Ar-H), 7.81 (s, 1Η, Ar-H), 7.21 (d, 2Η, J= 7.3 Hz, Ar-H), 3.98 (bs, 4Η, Ar-CH2), 3.84-3.82 (m, 4H, Ax-CH2), 2.59 (dd, 2H, J= 15.1 Hz, CH2), 1.22 (t, 3Η, J= 7.5 Hz, CH3). MS (ESI) m/z 397 [M+Η]+.
Figure 112012001964388-pct00103
2-아미노 옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.5g, 3.2mmol), Boc 무수물(1.1g, 4.8mmol), DIPEA(0.61mL, 3.5mmol), DMAP(0.1g, 0.8mmol)과 DMF(4mL)의 혼합물을 하룻밤 40℃에서 교반한다. DMF를 진공에서 제거하고 잔재를 초산에틸(40mL)에 용해시킨다. 반응물을 염수(2x25mL), 포화 중탄산 나트륨(25mL), 0.0 1M HCl(25mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한다. 유기상을 농축하고 잔재를 헥산/EtOAc(2:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로서 화합물 44(490mg, 60%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 1Η, Ar-H), 4.25 (dd, J= 7.2 Hz, 2H, CH2), 1.44 (s, 9H, C(CH3)3), 1-27 (t, J= 7.2 Hz, 3H, CH3). MS (ESI) m/z 255 [M-H]-.
Figure 112012001964388-pct00104
화합물 44(0.25g, 0.97mmol), IN NaOH(2mL)과 메탄올(1mL)의 혼합물을 35℃에서 교반한다. 반응을 측정하여 3시간 후 TLC를 종료한다. 메탄올을 진공에서 제거하고 수성층을 IN HCl로 주의하여 pH 2로 조정하고 이때 결정성 백색 고체가 용액으로부터 침전된다. 백색 고체를 여과하면 화합물 45(0.2g, 95%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
Figure 112012001964388-pct00105
염화 옥살일(0.44mL, 14.5mmol)의 2M 용액을 0℃에서 CH2Cl2(4mL)에서의 화합물 45(0.1g, 0.44mmol)과 DMF(2방울)의 교반된 현탁액에 적가한다. 용액을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하고 농축한다. 잔재를 톨루엔과 함께 증발시키고 진공에서 건조하여 조 산염화물을 얻는다. 2-클로로-6-메틸아닐린(0.15mL, 1.2mmol)을 CH2Cl2(2mL)에서의 조 산 염화물의 교반된 용액에 0℃하에 적가한다. 동일한 온도에서 15분 후 , 피리딘(0.07mL, 0.9mmol)을 서서히 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O와 염수로 세척한다. EtOAc 추출물을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 헥산/EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래피하면 백색 고체로서 화합물 46(30mg, 19%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDC13-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI) m/z 374 [M+Na]+.
Figure 112012001964388-pct00106
트리플루오로초산(0.2mL)과 CH2Cl2(1.2mL)에 용해한 화합물 46(30mg, 0.85mmol)의 용액을 5시간 동안 0℃에서 교반하고 농축한다. CH2Cl2/Me0H(40:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래프하여 백색 고체로서 화합물 47을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 9.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 252 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00107
5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(2.0g, 12.7mmol), Boc 무수물(4.17g, 19.1mmol), DIPEA(1.8mL, 14.0mmol), DMAP(413mg, 3.2mmol)과 DMF(15mL)의 혼합물을 하룻밤 40℃에서 교반한다. DMF를 진공에서 제거하고 잔재를 초산 에틸(40mL)에 용해시킨다. 염수(2x100mL), 포화 중탄산 나트륨(100mL), 0.01M HCl(100mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한다. 유기상을 농축하고 헥산/EtOAc(3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 48(2.2g, 67%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 8.91 (bs, 1H), 4.51 (dd, J = 14.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (t, J= 14.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 280 [M+Na]+.
Figure 112012001964388-pct00108
화합물 48(1.0g, 3.9mmol), 1N NaOH(10mL)과 메탄올(3mL)의 혼합물을 35℃에서 교반한다. 반응을 측정하여 3시간 후 TLC에 의하여 완료한다. 메탄올을 진공에서 제거하고 수성층을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 주의하여 조정한다. 용매를 제거하고 잔재를 진공에서 제거하여 백색 고체로서 화합물 49를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (bs, 1H,), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z 230 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00109
염화 옥살일(4.4mL, 8.74mmol)의 2M 용액을 CH2Cl2(25mL)에서 화합물 49(1.0g, 4.37mmol)과 DMF(30mL)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하고 농축한다. 잔재를 톨루엔과 함께 증발시키고 진공에서 건조하여 조 산 염화물을 얻는다. 2-클로로-6-메틸아닐린(1.6mL, 13.11mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(20mL)에 용해한 조 산 염화물의 교반된 용액에 적가한다. 동일한 온도에서 15분 후 피리딘(0.45mL, 5.24mmol)을 서서히 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 CH2Cl2/Me0H(40:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래프하여 백색 고체로서 화합물 50을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.41-7.99 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) m/z 375 [M+Na]+.
Figure 112012001964388-pct00110
화합물 50(0.3g, 0.85mmol)의 용액을 CH2Cl2와 TFA(7mL 6:l)의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 실온으로 한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(40:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래프하여 백색 고체로서 화합물 51을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.40-7.38 (m, 1IH), 7.28-7.27 (m, 2H), 3.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 253 [M+Na]+.
Figure 112012001964388-pct00111
화합물 51(0.05g, 0.2mmol), 화합물 39(0.07g, 0.24mmol), Pd(OAc)2(6mg, 0.02mmol), 크산트포스(36mg, 0.04mmol)와 K2CO3(0.55g, 4.0mmol)을 2-5mL의 스크류 덮개 마이크로파 병에 가한다. 디옥산:DMF(2.5mL, 1.5:1)을 가하고 병을 뚜껑으로 밀봉한다. 혼합물을 마이크로파(Biotage, 개시제 2.0) 조건하에 10분 동안 180℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2와 MeOH로 세척하고, 농축한다. CH2Cl2에서 4% MeOH로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로마토그래프하여 백색 고체로서 화합물 52(21mg, 22%)를 얻는다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 4.42 (t, IH, J= 10.7 Hz), 3-82-3.81 (m, 4H), 3.51 (dd, J= 9.3 Hz, 2H) 2.56 (dd, J= 15.1 Hz, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J= 15.1 Hz). MS (ESI) m/z 488 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00112
헥산(2.27ml, 3.6mmol)에 용해한 n-부틸 리튬의 1.6M 용액을 -78℃에서 무수 THF(10ml)에 용해한 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸(0.4g, 3.45mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 첨가하는 동안 -78℃ 이하에서 유지한다. 15분 후, THF(5ml)에 용해한 2-클로로-6-메틸 페닐 이소 시아네이트(0.64g, 3.79mmol)의 용액을 가하고 용액을 2시간 더 78℃에서 교반한다. 용액을 수성 NH4Cl을 가하여 급냉하고 EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조하고 농축한다. 조생성물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 53(353mg, 수율 36%). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 9.96(s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 1.7, 5.74 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H,), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C12H11C12N3O) 282, 실측치 282 (M-H+). HPLC: 체류시간: 17.83 min.; 순도: 96%.
Figure 112012001964388-pct00113
수소화 나트륨(95% 분산, 0.023g, 0.85mmol)을 DMF(10mL)에 용해한 화합물 53(0.2g, 0.71mmol)의 용액에 가한다. 30분 후, 혼합물을 4-메톡시벤질 염화물(115uL, 0.85mmol)과 요오드화 테트라부틸 암모늄(0.043g, 0.12mmol)으로 처리한 다음 13시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 농축한다. 조생성물을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 54(254mg, 수율 89%)를 얻는다. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.78 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.21 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.25 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 6.72 Hz, 2H), 5.03 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H,), 3.71 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C20H19C12N3O2) 403, 실측치 404 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00114
THF:아세톤:물(25:13:13)에서 화합물 21(1.0g, 5.65mmol), 5% 수성 NaHCO3 (10ml)과 1-메틸 피페라진(0.51g, 5.15mmol)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 EtOAc와 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조하고 농축한다. 조 생성물 55는 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00115
20ml의 DMF에서 화합물 55(1.0g, 4.14mmol)과 NaN3(0.8Ig, 12.45mmol)의 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 EtOAc와 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수, 물로 세척하고 회전증발기로 농축한다. 조 생성물을 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 패드로 통과시켜서 백색 고체로서 화합물 56을 얻는다. ESI-MS: 계산치 (C10H16N8) is 248과 실측치 249 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00116
30ml의 무수 에탄올에서 화합물 56(1.2g, 4.83mmol)과 52mg의 10% 팔라듐 부착 탄소의 혼합물을 1 atm의 수소하에 25℃에서 교반한다. 촉매를 셀라이트를 여과하고 에탄올로 세척한다. 여액을 회전증발기에서 농축하여 담황색 고체로서 화합물 57을 얻는다. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 6.70 (brs, 2H), 3.65 (m, 4H,), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.1 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; ESI-MS: 계산치 (C10H18N6) 222 실측치 223 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00117
화합물 54(100mg, 0.25mmol), 화합물 57(55.1mg, 0.25mmol), Pd(OAc)2 (5.5mg, 0.025mmol), 크산트포스(29mg, 0.05mmol), NaOtBu(26mg, 0.27mmol)과 1,4-디옥산(3ml)의 혼합물을 2-5mL의 스크류 뚜껑 마이크로파 병에 넣는다. 혼합물을 7분 동안 180℃에서 바이오타지, 개시제 2.0을 사용하여 마이크파로 가열한다. 반응혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2와 MeOH로 세척하고, 농축한다. CH2Cl2에서 5% NH3/MeOH로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 잔재를 크로파토그래프하여 화합물 58을 얻는다. ESI-MS:(C30H36ClN9O2)에 대한 계산치 589, 실측치 590 (M+H+). 이 조 생성물을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00118
CH2Cl2와 TFA (2ml, 1:1)의 혼합물에 용해한 화합물 58(55mg, 0.09mmol)의 용액을 트리플산(0.03ml, 0.33mmol)으로 처리하고 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH 9로 조정하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 증발시키고 디클로로메탄에서 5% NH3/MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래프하여 정제하면 황색 고체인 화합물 59를 얻는다. ESI-MS: (C22H28ClN9O)에 대한 계산치 469, 실측치 470 (M+H+). HPLC: 체류시간: 6.53 min.; 순도: 93%.
Figure 112012001964388-pct00119
에틸 β-에톡시아크릴레이트(26.50g, 183mmol)와 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 0℃로 냉각한다. 진공하에 물을 제거하고 황색고체를 톨루엔과 분쇄하고 증발하여 나트륨(β-에톡시아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. 나트륨(β-에톡시아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)과 염화 티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 염화(β-에톡시아크릴오일 조생성물을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용한다. THF(70mL)에 용해한 염화 3-에톡시아크릴오일(7.3g, 54.2mmol)의 냉각된 교반 용액에 시클로프로필 아민(8.3mL, 119.2mmol)과 피리딘(8.8ml, 108mmol)을 가한다. 혼합물을 가온한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 물을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 증발시키고 생성한 잔재를 3:1(헥산-EtOAc)을 사용하여 실리카 겔에서 정제하고, 진공하에 농축하여 2.7g(수율 34%)의 화합물 60을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.24 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J - 6.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.49 (br, 2H); ESI-MS: 계산치 (C8H13NO2) 155, 실측치 156 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00120
1,4-디옥산(25mL)과 물(17mL)에서 화합물 60(0.5g, 3.23mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS(0.6g, 3.55mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동은 20-22℃에서 교반한다. 티오우레아(0.26g, 3.42mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 환류한다. 2시간 후, 생성 용액을 20-22℃로 냉각시키고, 농수산화 암모늄(6mL)을 적가한다. 생성 슬러리를 약 반의 체적으로 진공하에 농축하고 0-5℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고 0-5℃로 냉각하고, 건조하여 짙은 황색 고체로서 0.5g (수율 85%)의 화합물 61을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.61 (br s, 1H), 7.62 (d, 3.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 1H); ESI-MS: 계산치 (C7H9N3OS) 183, 실측치 184 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00121
THF(15mL)에 용해한 화합물 61(0.5g, 2.73mmol), 디이소프로필아민(0.5ml, 3.0mmol)과 화합물 21(1.10g, 6.18mmole)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한 다음 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 두번 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 많은 침전물이 형성될 때까지 진공에서 농축한다. 고체를 초산에틸로 세척하고, 건조하여 화합물 62(140mg, 16%)를 얻고, 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00122
DMSO에서 화합물 62(0.25g, 0.78mmol), 디이소프로필에틸 아민(0.53mL, 3.07mmol)과 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.27g, 3.07mmol)의 혼합물을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조 생성물을 MeOH/CHCl3(25mg, 6%)로 재결정한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 8.32 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.90 (brs,1H), 7.5 (br s, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.20 (m, 4H), 0.6 (m, 2H), 0.45 (m, 2H); ESI-MS: 계산치 (C16H24N8OS) 376, 실측치 377 (M+H+). HPLC: 체류시간: 12.2 min; 순도 90.6%.
Figure 112012001964388-pct00123
에틸 β-에톡시아크릴레이트(26.50g, 183mmol)과 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 0℃로 냉각한다. 물을 진공하에 제거하고, 황색고체를 톨루엔과 분쇄하고 증발하여 나트륨 β-에톡시아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. 나트륨 β-메톡시아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)과 염화티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 증발하여 염화 β-에톡시아크릴오일 조 생성물을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다. THF(70mL)에 용해한 염화 3-에톡시아크릴오일(7.3g, 54.2mmol)의 냉각된 교반 용액에 이소프로필아민(13.8mL, 162.2mmol)과 피리딘(8.8ml, 108mmol)을 가한다. 혼합물을 가온한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 물을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 증발시키고 생성한 잔재를 1:1(헥산/EtOAc)을 사용하여 실리카 겔에서 정제하고, 진공하에 농축하여 2.3g의 화합물 64를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.94 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J=5.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C8H15NO2) 157, 실측치 158 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00124
1,4-디옥산(50mL)과 물(34mL)에서 화합물 64(1.0g, 6.37mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS(1.19g, 7.00mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 교반한다. 티오우레아(0.51g, 6.75mmol)를 가하고 혼합물를 100℃로 환류한다. 2시간 후, 생성 용액을 20-22℃로 냉각하고, 농 수산화 암모늄(6mL)을 적가한다. 생성한 슬러리를 약 반체적으로 진공하에 농축하고 0~5℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 짙은-황색 고체로 0.8g(수율 85%)의 화합물 65를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 1H); ESI-MS: 계산치 (C7H9N3OS) 183, 실측치 184 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00125
THF(15mL)에 용해한 화합물 65(0.5g, 2.7mmol), 디이소프로필 아민(0.52ml, 2.97mmol)과 화합물(1.1Og, 6.18mmol)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 두번 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 많은 침전물이 형성될 때까지 진공에서 농축한다. 여과 후, 고체를 초산 에틸로 세척하고, 건조하여 화합물 66(371mg, 42%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00126
DMSO에서 화합물 66(0.25g, 0.78mmol), 디이소프로필에틸아민(0.53mL, 3.07mmol)과 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.27g, 3.07mmol)의 혼합물을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조 생성물을 MeOH/CHCl3(30mg, 10%)로 재결정한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.75 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (brs,lH), 7.5 (br s, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.0 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C16H26N8OS) 378 실측치 379 (M+H+). HPLC: 체류시간: 6.2 min; 순도 84.5%.
Figure 112012001964388-pct00127
β-에톡시아크릴레이트(26.50g, 183mmol)과 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 0℃로 냉각한다. 진공하에 물을 제거하고, 황색고체를 톨루엔과 분쇄하고 증발하여 β-에톡시아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. 나트륨(β-메톡시아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)과 염화 티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 증발하여 염화 β-에톡시아크릴오일 조 생성물을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. THF(40mL)에 용해한 염화 3-에톡시아크릴오일(5.0g, 36.23mmol)의 냉각된 교반 용액에 2,6-디메틸아닐린(4.3g, 35.5mmol)과 피리딘(4.4ml, 54.34mmol)을 가한다. 혼합물을 가온한 다음 하룻밤 실온에서 교반한다. 물을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 증발시키고 생성한 잔재를 1:1(헥산-EtOAc)를 사용하여 실리카 겔에서 정제하고, 진공하에 농축하여 2.3g의 화합물 68을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 3H), 5.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.24 (t, J=5.2 Hz, 3H), ESI-MS: 계산치 (C13H17NO2) 219, 실측치 220 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00128
1,4-디옥산(100mL)과 물(70mL)에서 화합물 68(2.5g, 11.41mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS(2.13g, 12.55mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 교반한다. 티오우레아(0.92g, 12.09mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 환류한다. 2시간 후, 생성 용액을 20-22℃로 냉각하고 농 수산화 암모늄(10mL)을 적가한다. 생성한 슬러리 약 반체적으로 진공하에 농축하고 0~5℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고 건조하여 짙은-갈색 고체로서 1.4g(수율 36%)의 화합물 69를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.06 (br s, 3H), 2.12 (s, 6H), 계산치 (C12H13N3OS) 247, 실측치 248 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00129
THF(15mL)에 용해한 화합물 69(0.5g, 2.02mmol), 이소프로필에틸아민(0.39ml, 2.22mmol)과 화합물 21(0.54g, 3.02mmol)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 두번 추출하다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 많은 침전물이 형성될 때까지 진공에서 농축한다. 여과 후, 고체를 초산에틸로 세척하고 건조하여 화합물 70(309mg, 64%)을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계반응에 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00130
DMSO에서 화합물 70(0.4g, 1.03mmol), 디이소프로필에틸아민(0.72mL, 4.12mmol)과 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.36g, 4.12mmol)희 혼합물을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조 생성물을 MeOH/CHCl3(309mg, 64%)로 재결정한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811.75 (br s, 1H), 9.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (brs,1H), 7.08 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.23 (m, 12H), 1.1 (m, 3H); ESI-MS: 계산치 C21H28N8OS) 440 실측치 441 (M+H+). HPLC: 체류시간: 16.2 min; 순도 98.4%
Figure 112012001964388-pct00131
에틸 β-에톡시아크릴레이트(26.50g, 183mmol)와 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 0℃로 냉각한다. 물을 진공하에 제거하고, 황색고체를 톨루엔과 분쇄하고 증발하여 나트륨 β-에톡시아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. β-메톡시아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)와 염화티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 증발하여 염화 β-에톡시아크릴오일 조 생성물을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. THF(40mL)에 용해한 염화 3-에톡시아크릴오일(5.0g, 36.23mmol)의 냉각된 교반 용액에 2,4,6-트리메틸아닐린(4.8g, 35.5mmol)과 DIPEA(9.47ml, 54.34mmol)를 가한다. 혼합물을 가온한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 물을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 증발시키고 생성한 고체를 EtOAc와 분쇄하고 여과하여 1.5g(수율 18%)의 화합물 72를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.39 (d, 12.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.24 (t, J=5.2 Hz, 3H).
Figure 112012001964388-pct00132
1,4-디옥산(50mL)과 물(35mL)에서 화합물 72(1.9g, 8.15mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS(1.52g, 8.97mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 가열한다. 티오우레아(0.64g, 8.64mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 환류한다. 2시간 후, 생성 용액을 20-22℃로 냉각하고 농 수산화 암모늄(10mL)을 적가한다. 생성한 슬러리를 약 반체적으로 진공하에 농축하고 0-5℃로 냉각시킨다. 고체를 진공여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 짙은-갈색 고체로서 0.88g(수율 44%)의 화합물 35를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.07 (m, 6H), 1.99 (t, J= 5.2 Hz, 3H), calcd for (C13H15N3OS) 261, found 262 (MH+).
Figure 112012001964388-pct00133
THF(15mL)에 용해한 화합물 73(0.5g, 1.91mmol), 디이소프로필에틸아민(0.37ml, 2.1mmol)과 화합물 21(0.51g, 2.87mmol)의 용액은 8시간 0℃에서 교반한 다음, 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 두번 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축한다. 조 생성물을 EtOAc와 분쇄하고 생성 고체를 여별하여 화합물 74(400mg, 65%)를 얻고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00134
DMSO에서 화합물 74(0.4g, 0.99mmol), 디이소프로필에틸아민(0.69mL, 3.98mmol)과 N, N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.35g, 3.98mmol)의 혼합물을 하룻밤 60℃에서 가열한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조 생성물을 i-PrOH/CHCl3로 재결정하여 백색 고체로 39mg, 수율 9의 화합물 37%을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.75 (br s, 1H), 9.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (brs,lH), 6.88 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 15H), 1.19 (m, 3H); ESI-MS: 계산치 C22H30N8OS는 454, 실측치 455 (M+H+). HPLC: 체류시간: 17.1 min; 순도 98.6%
Figure 112012001964388-pct00135
에틸 β-에톡시아크릴레이트(26.50g, 183mmol)와 2N 수산화 나트륨(110mL, 220mmol)의 혼합물을 2시간 동안 냉각하고 0℃로 냉각한다. 물을 진공하에 제거하고 황색고체를 톨루엔과 분쇄하고 증발하여 나트륨 β-에톡시아크릴레이트(25g, 97%)를 얻는다. 나트륨 β-메톡시아크릴레이트(10.26g, 74.29mmol)과 염화 티오닐(25mL, 343mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 증발하여 염화 β-에톡시아크릴오일 조 생성물을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. THF(40mL)에서 용해한 염화 3-에톡시아크릴오일(5.0g, 36.23mmol)의 냉각된 교반 용액에 아닐린(3.23ml, 35.5mmol)과 피리딘(4.4ml, 54.34mmol)을 가한다. 혼합물을 가ㅏ온한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 물을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 증발시키고, 생성한 잔재를 1:1(헥산-EtOAc)을 사용하여 실리카 겔로 정제하고, 진공하에 농축하여 2.71g의 화합물 76을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Figure 112012001964388-pct00136
1,4-디옥산(100mL)과 물(70mL)에서 화합물 77(2.7g, 14.14mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS(1.14g, 15.55mmol)를 가한다. 슬러리를 가온하고 3시간 동안 20-22℃에서 가열한다. 티오우레아(1.14g, 14.98mmol)를 가하고 혼합물을 100℃로 환류한다. 2시간 후 생성 용액을 20-22℃로 냉각하고 농 수산화 암모늄(10mL)을 적가한다. 생성한 슬러리를 약 반체적으로 진공하에 농축하고 0-5℃로 냉각한다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 짙은-갈색 고체로서 1.2g(수율 39%)의 화합물 77을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.8 (s, 1H), 7.9 (s, Hz, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H),; ESI-MS: 계산치 (C10H9N3OS): 219 실측치 220 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00137
THF(30mL)에 용해한 화합물 77(0.5g, 2.28mmol), 디이소프로필에틸아민(0.44ml, 2.5mmol)과 화합물 21(0.61g, 3.42mmol)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 냉각된 5% NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 두번 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축한다. 조 고체를 EtOAc와 분쇄하고 여과 후, 고체를 초산에틸로 세척하고 건조하여 화합물 78(400mg, 49%)을 얻고, 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00138
DMSO에서 화합물 78(0.4g, 1.11mmol), 디이소프로필에틸아민(0.77mL, 4.4.44mmol)과 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.39g, 4.44mmol)의 혼합물을 하룻밤 69℃에서 가열한다. 혼합물을 초산 에틸로 추출하고 조합된 유기층을 물과 염수로 세척한다. 조 생성물을 MeOH/CHCl3로 재결정하여 화합물 79(21mg, 5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.80 (br s, 1H), 10.05 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, 7.2Hz, 1H), 7.70 (brs,lH), 7.66 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.05, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.1 (m, 3H); ESI-MS: 계산치 C19H24N8OS) 412 실측치 413 (M+H+). HPLC: 체류시간: 10.2 min; 순도 99 %
Figure 112012001964388-pct00139
2.9g의 10% Pd/C를 H2로 세척하고, 무수 THF를 가하고, 용액을 H2로 재세척한다. 2,6-루티딘(21.2g, 198mmol)과 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(29.8g, 181mmol)을 가하고, 용액을 24시간 동안 H2하에 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여별하고 증발시킨다. 조 잔재를 다시 CH2Cl2(500ml)에 용해시키고 물(200mL), 1N HCl(200ml)로 세척하고 다시 수세한다. 유기층을 건조하고 증발하여 화합물 80(20.2g, 85%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 0.8 Hz, 3H).
Figure 112012001964388-pct00140
브롬(18.0g, 112mmol)을 디에틸 에테르(100mL)와 1,4-디옥산(91mL)에 용해한 화합물 80(12.36g, 107mmol)의 용액에 0,5시간 이상 가하고 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(300ml)에 붓고 탄산수소나트륨(20.09g, 237mmol)을 가하고 16시간 동안 교반한다. 고체를 여별하고 여액을 농축하여 화합물 81(22.9g)을 얻는다. 조갈색 오일을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00141
에틸 4-브로모-4-옥소부타노에이트(81)(22.9g, 109.6mmol)를 에탄올에서의 티오우레아(7.5g, 98.71mmol)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 생성한 고체를 여별하고 냉각된 EtOH로 세척하여 화합물 82(11g, 58.2%)를 얻는다.
Figure 112012001964388-pct00142
수산화 나트륨(8ml의 1.0N 수용액)을 THF(12mL), 메탄올(4mL), H2O(4ml)에 용해한 화합물 82의 용액에 가한다. 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반한다. 감압하에 유기 용매를 제거한다. 잔재를 1N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화한다. 용매를 제거하고 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00143
25mL의 H2O에서 나트륨디시아노아미드(25g, 28Immol)를 125mL의 농 HCl에 -18℃에서 빠르게 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -18℃에서 교반하고 다시 15분 동안 35℃에서 교반한다. 0℃에서 냉각하면 백성 고체가 형성되고 이를 여과하고 빙 냉수로 세척하여 12.5g(43%)의 중간체 84를 얻고 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00144
150mL의 CH2Cl2에 실온에서 DMF(11.4mL)를 가한 다음 POCl3(11.4mmol)을 가한다. 5분 후, 교반한 중간체 84(12.5g, 120.8mmol)을 일부분씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음날, 반응물을 물(3x), 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 7.1g(17%)의 회백색 고체를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H).
Figure 112012001964388-pct00145
10mL의 DMF에서의 화합물 83(800mg, 5.06mmol)에 0℃에서 피리딘(0.91mL, 11.32 mmol)을 가한 다음, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.72mL, 10.13mmol)을 주의하여 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 90분 동안 교반한다. 3-플루오로아닐린(0.97mL, 10.13mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 50mL의 1N HCl에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 화합물 86(0.4g, 23%)을 얻으며, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00146
전 단계에서 나온 조 아미드 86(0.4g)을 10mL의 메탄올과 10mL의 2N HCl에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 메탄올을 증발시킨다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5%~10%)하면 황색오일로서 원하는 생성물 87(360mg, 2단계 이상에서 28%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (br s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.65 (s, 2H). ESI-MS: 계산치 C11H10FN3OS) 251, 실측치 252 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00147
THF(10mL)에 용해한 화합물(0.1g, 0.39mmol), 디이소프로필아민(0.075ml, 0.43mmol)과 화합물 85(0.092g, 0.62mmol)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한다. DIPEA (128μL, 95mg과 0.73mmol)를 가한 다음 1-메틸피페라진(80mg, 0.80mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고, 조물질을 EtOAc (3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물 88(25mg, 15%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 3.67 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 (C19H21FN8OS) 428, 실측치 429 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00148
THF(10mL)에 용해한 화합물 87(0.075g, 0.3mmol), 디이소프로필아민(0.075ml, 0.32mmol)과 화합물 85(0.067g, 0.45mmol)의 용액을 8시간 동안 0℃에서 교반한다. DIPEA (56μL, 0.32mmol)을 가한 다음 피페라진(102mg, 1.20mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc (3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2MeOH 1~5%)하면 회백색 고체로서 화합물 89(10mg, 두 단계 이상 8%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.55 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 3.80 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C19H2OFN7OS) 413, 실측치 414 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00149
0℃에서 10mL의 DMF에서의 화합물 83(800mg, 5.06mmol)에 피리딘(0.9mL, 11.32mmol)을 가한 다음, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.72mL, 10.13mmol)을 주의하여 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 90분 동안 교반한다. 2-클로로-6-메틸아닐린(1.24mL, 10.13mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 50mL의 1N HCl에 붓고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 화합물 90(0.25g, 42%)을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00150
전 단계에서 나온 조 아미드 90(0.25g)을 10mL의 메탄올과 10mL의 2N HCl에서 8시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 메탄올을 증발시키고 메탄올을 증발시킨다. 수용액을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5% 내지 10%)하면 원하는 생성물 91(174mg, 2단계 이상 12%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 C12H12ClN3OS) 281 실측치 282 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00151
THF(10mL)에 용해한 화합물 91(0.07g, 0.25mmol), 디이소프로필아민(47ul, 0.27mmol)과 화합물 85(0.056g, 0.37mmol)의 용액을 8시간 0℃에서 교반한다. DIPEA (0.17mL, 1.0mmol)을 가한 다음, 1-메틸피페라진(0.11ml, 1.0mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc (3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물 92(27mg, 24%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.48 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.85 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ESI-MS: 계산치 (C20H23C1N8OS) 458, 실측치 459(M+H+).
Figure 112012001964388-pct00152
화합물 91(111mg, 0.38mmol), 2-(4-(4-클로로-6-에틸-l, 3, 5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)에탄올(39)(122mg, 0.45mmol), Pd(OAc)2 (10mg, 0.04mmol), 크산트포스(48mg, 0.08mmol)과 K2CO3(1.0g, 7.5mmol)을 스크류 뚜껑 마이크로파 병에 넣는다. 혼합물을 마이크로파(바이오타지, 개시제2.0)조건하에 10분 동안 150℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2와 MeOH로 세척하고, 농축한다. 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물 93을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.45 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.40 (t, IH, J = 5.4 Hz), 3.73 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.51-3.47 (m, 4H), 2.49-2.35 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7.6 Hz).; ESI-MS: 계산치r (C23H29ClN8O2S) 517, 실측치 518 (M+H+).
Figure 112012001964388-pct00153
5mL의 iPrOH에서 화합물 22(lOOmg, 0.244mmol)에 DIPEA(170μL, 126mg, 0.976mmol)과 N,N-디에틸네틸렌디아민(52μL, 43mg, 0.366mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 40분 동안 120℃ 마이크로파로 처리한다. 출발 물질의 소멸은 TLC에 의하여 확인한다. 용매를 감압하에 제거하고 플래시 컬럼 크로마토그래피하면 85mg(44%)의 원하는 생성물 94를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.40 (dd, J= 12, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.65 - 2.45 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS: 계산치 (C22H29ClN8OS) 488, MS (ESI) m/z 489 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00154
실온하에 150mL의 H2O에서 2-아미노-1-프로펜-1,1,3-트리카보니트릴(15.5g, 117.3mmol)에 50-60% 히드라진 수화물(7.4mL, 7.6g, 129.03mmol)을 가한다. 고체를 용해시킨 후 반응 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열한 다음 얼음으로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하고 고진공에서 하룻밤 건조하여 13g(75%)의 생성물을 얻고 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00155
화합물 95(13g, 88.4mmol)를 12OmL의 10N NaOH(수성)에 가하고 하룻밤 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각하고 농 HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정한다. 1시간 동안 얼음 배스에서 냉각한 후 형성된 고체를 수집하고, 수세하고, 1시간 동안 공기로 건조한 다음 EtOAc로 세척하고 고진공에서 건조하여 13.2g(81%)의 원하는 생성물 96을 얻고 이를 그대로 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00156
25OmL의 H2O에서 화합물 96(13.2g, 71.3mmol)을 5시간 125℃에서 환류한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고 녹색 잔재를 여별한다. 여액을 증발하여 조 생성물을 얻고 이를 고진공에서 건조하여 10g(99%)의 원하는 생성물 97을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.88 (s, 2H), 5.59 (bs, 2H), 5.25 (s, IH), 3.62 (s, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO+D2O) δ 5.28(s, 1H), 3.62 (s, 2H).
Figure 112012001964388-pct00157
0℃하에 7mL의 DMF에서 화합물 97(700mg, 4.96mmol)에 피리딘(883μL, 863mg, 10.91mmol)을 가한 다음, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.68mL, 2.78g, 9.92mmol)을 주의하여 적가한다: 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 90분 동안 교반한다. 3-플루오로아닐린(954μL, l.lg, 9.92mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 50mL의 1N HCl에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여 1.6g(정량)의 조 생성물 98을 얻고 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00158
전 단계에서 나온 조 아미드 98(1.6g, 4.96mmol)을 10mL의 메탄올과 10mL의 2N HCl에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농 NaHCO3로 중화시키고 메탄올을 증발시킨다. 수용액을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5% 내지 15%)하면 고체 오일로서 원하는 생성물 99(640mg, 2단계 이상 55%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.47 (s, 2H). 계산치 (C11H11FN4O) 234, MS (ESI) m/z 235 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00159
0℃하에 7mL의 DMF에서 화합물 97(700mg, 4.96mmol)에 피리딘(883μL, 863mg, 10.91mmol)을 가한 다음 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.68mL, 2.78g, 9.92mmol)를 주의하여 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안과 실온에서 90분 동안 교반한다. 2-클로로-6-메틸아닐린(1.22mL, 1.4g, 9.92mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 50mL의 1N HCl에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 1.79g(정량)의 조 생성물을 100을 얻고 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00160
전 단계에서 나온 조 아미드 100(1.79g, 4.96mmol)을 10mL의 메탄올과 10mL의 2N HCl에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농 NaHCO3로 중화시키고 메탄올을 증발시킨다. 수용액을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5% 내지 15%)하면 황색 오일로서 원하는 생성물 101(250mg, 2단계 이상 19%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.55 (bs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). 계산치 (C12H13ClN4O) 264, MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00161
0℃하에 7mL의 DMF에서 화합물97(700mg, 4.96mmol)에 피리딘(883μL, 863mg, 10.91mmol)을 가한 다음 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.68mL, 2.78g, 9.92mmol)를 주의하여 4-플루오로벤질아민(1.13mL, 1.12g, 9.92mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 5mL의 1N HCl에 붓고, 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 1.71g(정량)의 조 생성물을 102를 얻고 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112012001964388-pct00162
전 단계에서 나온 조 아미드 102(1.71g, 4.96mmol)를 10mL의 메탄올과 10mL의 2N HCl에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농 NaHCO3로 중화시키고 메탄올을 증발시킨다. 수용액을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 5%~15%)하면 황색 오일로서 원하는 생성물 103(520mg, 2단계 이상 42%을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (bs, 1H), 8.37 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.75 (bs, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.23 (d, J= 6.0Hz, 2H), 3.17 (s, 2H). 계산치 (C12H13FN4O) 248, MS (ESI) m/z 249 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00163
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(lOOmg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 99(157mg, 0.67mmol)와 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한 다음 1-데틸피페라진(75μL, 67mg, 0.67mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발하고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물 104(24mg, 9%)를 얻는다. 1R NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.67 (bs, 6H), 2.29 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H). 계산치 (C19H22FN9O) 411, m/z 412 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00164
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(lOOmg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서 화합물 99(157mg, 0.67mmol)과 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물으르 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한 다음 3-디메틸아미노-1-프로판올(78μL, 69mg, 0.67mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발하고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 20%)하면 회백색 고체로서 화합물 105(32mg, 12%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 10.42 (bs, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.31 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.83 (bs, 2H). 계산치 (C19H23FN8O2) 414, m/z 415 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00165
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(70mg, 0.47mmol)에 5mL의 THF에서 화합물 101(124mg, 0.47mmol)과 DIPEA(87μL, 64mg, 0.5Ommol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(87μL, 64mg, 0.5Ommol)를 가한 다음 1-메틸피페라진(52μL, 47mg, 0.47mmol)을 가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발하고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물106(70mg, 34%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 9.77 (bs, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.72 (bs, 6H), 2.30 (bs, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 계산치 (C20H24ClN9O) 441, m/z 442 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00166
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(70mg, 0.47mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 101(124mg, 0.47mmol)과 DIPEA(87μL, 64mg, 0.5Ommol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(87μL, 64mg, 0.5Ommol)가한 다음 3-디메틸아미노-1-프로판올(55μL, 48mg, 0.47mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 15%)하면 회백색 고체로서 화합물 107(35mg, 17%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.33 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.36 (bs, 2H), 2.17 (m, 9H), 1.83 (bs, 2H). 계산치 (C20H25ClN8O2) 444, m/z 445 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00167
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(100mg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 103(166mg, 0.67mmol)와 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)가한 다음 1-메틸피페라진(75μL, 67mg, 0.67mmol)을 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물 108(68mg, 24%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.27 (d, J= 6.0Hz, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.31 (bs, 4H), 2.20 (s, 3H). 계산치 (C20H24FN9O) 425, m/z 426 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00168
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(100mg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 103(166mg, 0.67mmol)와 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)가한 다음 3-디메틸아미노-1-프로판올(78μL, 69mg, 0.67mmol)을 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 20%)하면 회백색 고체로서 화합물109(30mg, 10%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (t, J= 6.4Hz, 2H), 4.26 (d, J= 6.0Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.32 (t, J= 6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.83 (m, 2H). 계산치 (C20H25FN8O2) 428, m/z 451 [M+Na]+.
Figure 112012001964388-pct00169
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(100mg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 99(166mg, 0.67mmol)와 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한 다음 N,N,N-트리메틸에틸렌아민(87μL, 68mg, 0.67mmol)을 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 20%)하면 회백색 고체로서 화합물110(37mg, 13%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ＠ 8O℃) δ 11.95 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.67 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). 계산치 (C19H24FN9O) 413, m/z 414 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00170
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 85(100mg, 0.67mmol)에 5mL의 THF에서의 화합물 99(157mg, 0.67mmol)와 DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DIPEA(128μL, 95mg, 0.73mmol)를 가한 다음 1-메톡시-2-프로필아민(71μL, 60mg, 0.67mmol)을 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고 조물질을 EtOAc(3OmL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 10%)하면 회백색 고체로서 화합물111(40mg, 15%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ＠ 8O℃) δ 11.93 (bs, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). 계산치 (C18H21FN8O2) 400, m/z 401 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00171
실온하에 20mL의 THF에서 화합물 85(342mg, 2.28mmol)를 15mL의 THF에서의 화합물 99(535mg, 2.28mmol)과 DIPEA(436μL, 323mg, 2.5Ommol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 5mL의 H2O를 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 20%)하면 황색 고체로서 화합물 112를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ＠ 8O℃) δ 12.25 (bs, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.74 (s, 2H). 계산치 (C14H11ClFN7O) 347, m/z 348 [M+H]+.
Figure 112012001964388-pct00172
실온하에 5mL의 THF에서 화합물 112(100mg, 0.29mmol)에 DIPEA(55μL, 41mg, 0.32mmol)를 가한 다음 아닐린(26μL, 27mg, 0.29mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한다. 30mL의 EtOAc을 가하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 5% 내지 20%)하면 담황색 고체로서 화합물 113(15mg, 13%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO ＠ 8O℃) δ 12.03 (bs, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.43 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.97 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.49 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H). 계산치 (C20H17FN8O) 404, m/z 405 [M+H]+.
이 실시예는 Src 키나아제 검정을 예시한 것이다. 주로 25μL의 최종 반응 체적으로, c-SRC(h)(5-10mU)를 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2 펩티드), 10mM 초산마그네슘[g-33P-ATP](요구된 농도로, 특이적 활성 약 500cpm/pmol)으로 배양한다. 반응은 MgATP 혼합물을 가하여 시작한다. 실온에서 40분 동안 배양한 후, 5μL의 3% 인산용액을 가하여 반응을 정지한다. 10μL의 반응물로 P30 여과매트 상에 점적한 다음 75mM 인산으로 5분 동안 3회 세척하고 메탄올로 한번 세척한 후 건조하고 섬광계수 한다.
다음 표1은 이 발명 화합물에 의하여 Src 키나아제를 억제하는 대표적 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 번호 c-SRC ＠ 10μM의 억제%
5 >90
7 >90
10 >90
11 >90
13 >90
14 >90
17 >90
18 >90
19 >90
20 >90
23 >90
24 >90
25 >90
26 >90
27 >90
28 >90
31 >90
34 >90
38 >90
40 >90
52 <50
59 >90
63 <50
67 <50
71 >90
75 >90
79 50-90
88 <50
89 <50
92 <50
93 <50
94 >90
104 <50
105 <50
106 <50
107 <50
108 <50
109 <50
110 <50
111 <50
113 <50
여기에서 인용된, 공보, 특허출원과 특허를 포함한, 모든 참고 문헌은 각 참고 문헌이 개별적으로 특별하게 표시되어 참고적으로 혼입되고 그들 전체가 여기 에 설명되는 것과 같이 동일한 범위로 여기에 참고적으로 혼입된다. 이 발명을 기술한 문맥에서(특히 다음 특허 청구 범위의 문맥에서)"a" 및 "an"과 "the"와 유사한 지시 대상의 용어 사용은 여기서 다른 표시가 없거나 문맥에 분명한 부인이 없는한 단일과 복수를 둘다 커버하는 것으로 해석된다. "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)"과 "함유하는(containing)"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 제한 없는 용어(즉, "포함하나 이에 한정되지 않는(including, but not limited to)"의 의미)로 해석된다. 여기에서 값 범위의 기술은 다른 언급이 없는한, 범위에 들어가는 각 분리된 값으로 개별적으로 나타내는 속기 방법으로 단지 표시하고자 하는 것이고 각 분리된 값은 여기서 개별적으로 열거된 것과 같이 명세서에 혼입된다. 여기에 기술된 모든 방법은 여기에 다른 언급이 없거나 문맥에서 다른 분명한 부인이 없으면 어떠한 적당한 순서로 행할 수 있다. 여기에서 제공된 어떠한 및 모든 실시예 또는 예시한 언어(예를들어, "와 같은")의 사용은 다른 청구가 없는한, 이 발명을 단지 더 좋게 예시한 것이고 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 발명의 실시에 필수적인 어떠한 특허 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 않된다.
이 발명의 바람직한 구성은 발명을 행하는 발명자에게 알려져 있는 가장 좋은 방법을 포함하여, 여기에 기술되어 있다. 이들 바람직한 구성의 변경은 전술한 설명의 판독에 따라 이 분야의 통상의 숙련자는 분명하게 알 수 있을 것이다. 발명자는 이러한 적당한 변경을 사용하는 숙련자를 예상하고 발명자는 여기에 특별히 기술된 것 이상의 다른 방법으로 발명을 실시하고자 할 것이다. 따라서, 이 발명에는 적용법에서 허용되는 첨부된 특허 청구 범위에 열거된 동등한 주제와 모든 수정이 포함된다. 더우기, 이의 모든 가능한 변경에 있어 상술한 요소의 어떠한 조합은 여기에 다른 언급이 없거나 문맥에 다른 분명한 부인이 없으면 이 발명에 포함된다.

Claims (29)

  1. 다음식들로 구성되는 화합물에서 선택한 화합물:
    Figure 112014002200137-pct00217
  2. 제 1항의 화합물 중 어느 하나 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 개별 부분입체이성질체의 제조방법.
  3. 최소한 하나의 제 1항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 개별 부분입체이성질체와, 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
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  5. 제 3항에 있어서, 암을 간과 담도의 암, 장암, 결장암, 난소암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 유방암, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배성 횡문근육종, 평활근육종, 신경섬유육종, 골육종, 활막육종, 지방육종, 봉와성 연부육종, 중추신경계의 신생물, 뇌암과, 홉킨스 림프종, 림프형질세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관성 림프조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역형성 대세포 림프종을 포함한 림프종과 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택하는 약학적 조성물.
  6. 암으로 고통받는 비-인간 포유류를 식별하고 이 고통받는 비-인간 포유류에 제 1항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여서 하는 비-인간 포유류의 암 치료방법.
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  20. 제 6항에 있어서, 암을 간과 담도의 암, 장암, 결장암, 난소암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 유방암, 육종, 섬유 육종, 악성 섬유성 조직구종, 배성 횡문근육종, 평활근육종, 신경-섬유육종, 골육종, 활막육종, 지방육종, 봉와성 연부육종, 중추신경계의 신생물, 뇌암, 홉킨스 림프종, 림프형질세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관성 림프조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역형성 대세포 림프종을 포함하는 림프종과 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택하는 비-인간 포유류의 암 치료방법.
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