KR20150100807A - 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법 - Google Patents

치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150100807A
KR20150100807A KR1020157019673A KR20157019673A KR20150100807A KR 20150100807 A KR20150100807 A KR 20150100807A KR 1020157019673 A KR1020157019673 A KR 1020157019673A KR 20157019673 A KR20157019673 A KR 20157019673A KR 20150100807 A KR20150100807 A KR 20150100807A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microstructure
polymer
microstructure apparatus
array
end monolayer
Prior art date
Application number
KR1020157019673A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102265808B1 (ko
Inventor
종리 딩
궈화 첸
애슈토쉬 샤스트리
로버트 웨이드 워샴
파르민데르 싱
Original Assignee
코리움 인터네셔널, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코리움 인터네셔널, 인크. filed Critical 코리움 인터네셔널, 인크.
Publication of KR20150100807A publication Critical patent/KR20150100807A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102265808B1 publication Critical patent/KR102265808B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/78—Moulding material on one side only of the preformed part
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00349—Creating layers of material on a substrate
    • B81C1/00357—Creating layers of material on a substrate involving bonding one or several substrates on a non-temporary support, e.g. another substrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B29C2043/023—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves
    • B29C2043/025—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves forming a microstructure, i.e. fine patterning

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

미세구조 어레이 및 미세구조 어레이(10)의 제조 방법. 미세구조 장치는 제 1 표면(20)과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면(22)을 가지는 후면(18); 후면의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조(12)를 포함하는 미세구조 어레이; 생체 내 분해성 말단층(14) 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 적어도 하나의 중심층(16)을 포함하는 미세구조; 적어도 하나의 치료제와 적어도 하나의 중합체로 구성된 말단층을 포함하고, 말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.

Description

치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법{MICROARRAY FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENT AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 2012년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 61/745,513의 유익을 주장하며, 상기 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 미세구조의 어레이를 사용하여 치료제 또는 약물 또는 백신을 경피적으로 투여하기 위한 방법 및 전달 시스템, 및 그것의 관련된 특징에 관한 것이다.
미세바늘들의 어레이는 1970년대에 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 방법으로서, 예를 들어 만기된 미국 특허 제 3,964,482호에서 제안되었다. 미세바늘 또는 미세구조 어레이는 통상적인 경피 투여가 부적당한 상황에서 인간의 피부 및 다른 생물학적 막을 통해 또는 그 안으로 약물의 통과를 용이하게 할 수 있다. 미세구조 어레이는 또한 간질액과 같이 생물학적 막 가까이에서 발견되는 유체들을 샘플화한후, 생체 마커의 존재에 대해 시험하는 데 사용될 수 있다.
최근에 이르러, 미세구조 어레이를 그것의 광범위한 사용을 경제적으로 실현가능하게 만드는 방식으로 제조하는 것이 더욱 실현가능해졌다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 미세바늘 어레이의 몇 가지 제조 방법이 개시되어 있다. 예를 들어 만약 어레이들이 충분히 저렴하다면, 그것들은 일회용 장치로서 시판될 수 있다. 일회용 장치는 이전 사용에 의해 손상되는 장치의 통합성에 대한 의구심을 피하고 각각의 사용 후에 장치를 재멸균하고 그것을 조절된 보관 상태로 유지해야 하는 잠재적인 필요성을 피하기 위하여 재사용하는 것이 바람직할 수 있다.
규소 또는 금속으로 미세바늘 어레이들을 제작하는 데 들인 초기의 많은 작업에도 불구하고, 중합체 어레이에 대한 상당한 장점이 있다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 중합체 미세바늘 어레이를 제작하는 몇 가지 방법이 개시되어 있다. 주로 생체 내 분해성 중합체로 만들어진 어레이들은 또한 몇 가지 장점이 있다. 미국 특허 제 6,945,952호 및 미국 공개 특허 출원 번호 2002/0082543 및 2005/0197308은 생체 내 분해성 중합체로 만들어진 미세바늘 어레이들에 대해 논의하였다. 폴리글리콜산으로 만들어진 미세바늘 어레이의 제조에 대한 상세한 설명은 박정환 등의 "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery," J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005)에서 찾아볼 수 있다.
빠르게 녹는 팁-내-약물 말단층과 불용성 생체 내 분해성 중합체로 형성된 후면층(backing layer)을 포함하는 층을 이룬 미세구조 어레이는 hPTH 전달에 대해 설명된 바 있다(미국 특허 제 2011/0276028호).
많은 약물은 시간, 일, 주 등을 포함하여 연장된 시간 동안 지속적인 전달을 필요로 한다. 어레이로부터 지속적인 또는 완전한 약물 전달을 위해 필요한 연장된 기간 동안 약물 전달 장치를 착용하는 것은 불편하거나 및/또는 고통스러울 수 있다. 최소한의 불편함 및/또는 고통을 수반하면서 지속적이면서 및/또는 연장된 시간 기간 동안 치료제의 전달을 제공하기에 효과적인 장치에 대한 필요가 존재한다.
관련된 기술 및 그것들과 관련된 한계들에 대한 전술한 예시들은 설명하기 위한 것으로 배제하려는 의도는 아니다. 관련된 기술의 다른 한계들은 해당 기술분야의 숙련자들에게 명세서를 읽고 도면을 연구하면서 명백해질 것이다.
다음의 측면들 및 아래에 기술되고 예시된 구체예들은 범주를 제한하는 것이 아닌, 예시하고 설명하고자 하는 것을 의미한다.
발명의 한 측면으로, 거의 평면인 베이스와 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조의 어레이가 제공된다. 한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부분은 베이스의 평면에 대략 평행하게 배열된 하나 또는 그 이상의 층으로 구성된다. 한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부분은 베이스로부터 탈착, 분리 또는 파괴하기 위한 형태를 가진다.
발명의 추가의 측면으로, 미세융기들의 어레이는 (a) 미세융기들의 네거티브에 해당하는 다수의 공동(cavity)을 가지는 선택된 제형을 몰드의 맨 위에 분배하는 단계, (b) 다수의 공동 안에 제형을 전달하는 단계, (c) 공동 안에 제형을 건조시키는 단계 및 (d) 그 결과의 어레이를 몰드로부터 탈형시키는 단계에 의해 형성된다.
한 측면으로 미세구조 장치들이 고려된다. 한 구체예에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이; 생체 내 분해성 말단층과 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 적어도 하나의 중심층을 포함하는 미세구조; 적어도 하나의 치료제 및 적어도 하나의 중합체로 구성된 말단층; 및 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 말단층의 적어도 일부분을 포함한다.
구체예들에서, 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체를 포함한다. 추가의 구체예들에서, 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 약 0 내지 99%의 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 추가의 구체예에서도, 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 약 0 내지 50%의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 약 0 내지 20%의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함한다.
추가의 구체예에서, 적어도 하나의 치료제는 용매 또는 공용매에서 적어도 하나의 중합체와 함께 적어도 부분적으로 녹을 수 있는 작은 분자 약물이다. 구체예들에서, 말단층은 약 1 내지 99%의 작은 분자 약물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 말단층은 약 1 내지 50%의 작은 분자 약물을 포함한다. 더 많은 구체예들에서, 말단층은 약 5 내지 40%의 작은 분자 약물을 포함한다. 추가의 구체예들에서, 말단층은 약 10 내지 30%의 작은 분자 약물을 포함한다.
더 많은 구체예들에서, 적어도 하나의 치료제는 말단층에 분산된다. 구체예들에서, 말단층은 약 1 내지 90%의 분산된 제제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 말단층은 약 1 내지 50%의 분산된 제제를 포함한다. 여전히 추가의 구체예들에서, 말단층은 약 10 내지 40%의 분산된 제제를 포함한다. 추가의 구체예들에서, 말단층은 약 20 내지 30%의 분산된 제제를 포함한다.
구체예들에서, 적어도 하나의 중합체는 실온에서 유리(glass) 상태로 존재한다. 추가의 구체예들에서, 적어도 하나의 중합체는 약 체온 또는 그 이상의 온도에서 유리 전이 온도(Tg)를 가진다.
구체예들에서, 말단층의 적어도 약 10%는 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다. 추가의 구체예에서, 말단층의 적어도 약 50%는 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다. 추가의 구체예에서, 말단층의 적어도 약 70%는 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다. 여전히 더 많은 구체예에서, 말단층의 적어도 약 90%는 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다. 다른 구체예들에서, 말단층의 약 100%는 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
구체예들에서, 적어도 일부의 미세구조는 제 2 크로스차원(cross-dimensional) 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가진다. 다른 구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 다이아몬드형, 직각형 및 타원형으로 이루어진 군으로부터 선택된 크로스차원 형상을 가진다. 추가의 구체예들에서, 적어도 일부의 미세구조는 비대칭 크로스차원 형상을 가진다.
구체예들에서, 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 엉킴 농도(CE)보다 낮다. 추가의 구체예들에서, 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 CE에 있다.
구체예들에서, 말단 및/또는 중심층들의 적어도 일부는 깔때기 형상을 가진다.
추가의 구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 후면의 제 1 표면에 부착된다.
추가의 구체예들에서, 후면의 적어도 일부는 중심층을 형성한다. 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기판을 포함하고, 이때 후면의 제 2 표면은 그 기판의 제 1 표면에 부착된다.
추가의 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기판; 기판의 제 1 표면에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고, 이때 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 기판의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층으로 구성되며; 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체와 적어도 하나의 치료제로 구성되고, 이때 적어도 일부의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
추가의 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면 위에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고; 그 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하며; 말단층은 적어도 하나의 중합체와 약 1 내지 90%의 치료제로 구성되고; 이때 적어도 일부의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
다른 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면 위에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고; 그 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하며; 말단층은 적어도 하나의 중합체와 치료제로 구성되고, 적어도 하나의 중합체는 적어도 거의 체온 이상의 온도에서 유리 전이 온도(Tg)를 가지며; 이때 적어도 일부의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
추가의 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면 위에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고; 그 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하며; 말단층은 약 1 내지 100 KDa의 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체와 치료제로 구성되고; 이때 적어도 일부의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
더 많은 구체예들에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면 위에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고; 그 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하며; 말단층은 적어도 하나의 중합체와 치료제로 구성되고; 이때 적어도 약 10 내지 100%의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
또 다른 구체예에서, 미세구조 장치는 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면; 후면의 제 1 표면 위에 부착되고 그것으로부터 바깥쪽으로 확장된 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고; 그 미세구조는 생체 내 분해성 말단층 및 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하며; 말단층은 적어도 하나의 중합체와 치료제로 구성되고, 말단층은 제 2 크로스차원 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가지며; 이때 적어도 일부의 말단층은 어레이가 피부에 삽입될 때 쉽게 탈착된다.
또 다른 측면으로, 미세구조 장치의 제조 방법이 고려된다. 한 구체예에서, 그 방법은 치료제를 용매에 녹이거나 현탁시켜서 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하고; 적어도 하나의 중합체를 용매에 녹여서 중합체 용액을 형성하며; 치료제 용액 또는 현탁액과 중합체 용액 또는 현탁액을 혼합하여 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하고; 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세구조 공동 어레이를 가진 몰드 위에 분배하며; 이어서 가압하고; 과잉 용액 또는 현탁액 중합체 매트릭스를 몰드 표면 상에서 제거하고; 매트릭스를 건조시키며; 성형 표면 상에 하위층 또는 후면층을 분배하고; 그 하위층 또는 후면층을 건조시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그 방법은 추가로 기판에 하위층 또는 후면층을 부착하는 것을 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 그 방법은 하위층 또는 후면층을 기판에 부착하기 위하여 접착제로 이중 코팅된 부직포 또는 다공성 필름을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 미세구조, 어레이, 방법 등의 추가의 구체예들은 다음의 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 전술한 설명 및 이어지는 설명으로부터 인지될 수 있는 것과 같이, 본원에 기술된 각각의 및 모든 특징, 둘 또는 그 이상의 그런 특징의 각각 및 모든 조합은 그런 조합에 포함된 특징들이 상호간에 모순되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 어떠한 특징 또는 특징들의 조합이든지 본 발명의 어떠한 구체예로부터 특수하게 배제될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면들 및 장점들은 이어지는 설명 및 청구범위에서, 특히 수반되는 실시예 및 도면과 함께 고려될 때 설명된다.
도 1은 예시적인 하나의 미세구조 어레이의 현미경 사진이다.
도 2는 기판 상의 적어도 하나의 말단층과 중심층을 가지는 미세구조를 보여주는 예시적인 미세구조 어레이를 도시한다.
도 3a 및 3b는 5분 동안 피부에 적용하기 전(도 3a) 및 후(도 3b)의 예시적인 미세구조 어레이의 현미경 사진이다.
도 4는 피부에 이식된 미세구조 팁을 보여주는, 미세구조 어레이를 5분 동안 적용한 후의 돼지 피부의 현미경 사진이다.
도 5a와 5b는 깔때기 형상을 가지는 예시적인 미세구조를 도시한다. 도 5a는 미세구조의 전면 투시도이고 도 5b는 측면도이다.
도 6은 원주형 깔때기 형상을 가지는 미세구조 어레이의 현미경 사진이다.
도 7a 내지 7c는 본원에 기술된 어레이들의 미세구조에 대한 예시적인 형상들을 도시한다.
도 8a 및 8b는 깔때기 형상을 포함한, 미세구조에 대한 예시적인 형상들을 도시한다. 도 8a는 깔때기 형상의 말단 부분을 가지는 피라미드형 팁을 가지는 미세구조를 도시한다. 도 8b는 원추형 팁, 원주형 몸체 및 원추형 깔때기 말단 부분을 가지는 미세구조를 도시한다.
다양한 미세구조에 대한 두께 및 형상은 장치에 대한 이해를 용이하게 하기 위해 도면에서 과장되었음이 인지될 것이다. 도면은 반드시 "일정 비례"하지 않는다.
다양한 측면들이 이하에서 보다 자세하게 기술되지는 않을 것이다. 그러나 그런 측면들은 상이한 많은 형태로 구체화되고, 본원에서 설명되는 구체예들에 한정되는 것으로 간주되어서는 안되며; 오히려 이들 구체예는 본 명세서가 철두철미해지고 완성될 것이며, 발명의 범주를 해당 기술분야의 숙련자들에게 전달할 수 있도록 제공된다.
본 발명의 실시는, 다르게 표시되지 않는 한, 해당 기술분야의 전문적 기술 수준 내에 있는 화학, 생화학 및 약물학의 종래 방법들을 사용할 것이다. 그런 기법들은 문헌에서 충분히 설명된다. 예를 들면 A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed 참조.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한선과 하한선 사이에 개재된 각각의 값 및 그 표시된 범위의 어떠한 다른 표시된 또는 개재된 값은 본 명세서 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어 만약 1 mm 내지 8 mm의 범위가 표시된다면, 2mm, 3mm, 4mm, 5mm, 6mm 및 7mm가 명백하게 개시될 뿐 아니라, 1mm보다 크거나 같은 값의 범위 및 8mm보다 작거나 같은 값도 포함되는 것으로 의도된다.
I. 정의
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 단일 형태를 지칭하는 단어들은 그 맥락이 분명하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 그러므로 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 단일 중합체뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 부형제를 포함하는 식이다.
본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어가 아래에서 설명되는 정의에 따라 사용될 것이다.
"생체 내 분해성"은 효소적으로, 비-효소적으로 또는 두 가지로 분해되어 정상적인 대사 경로에 의해 제거될 수 있는, 생체 부합하는 및/또는 독물학적으로 안전한 부산물을 생성하는 천연 또는 합성 물질을 말한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, "체온"은 정상적인 체온을 말하는 것으로, 인간의 심부 체온에 대해 약 98.6℉±1 내지 2℉이다. 정상 체온은 측정에 사용된 방법 및/또는 측정이 이루어지는 날의 시간에 따라 약간 달라질 것임이 인지될 것이다.
본원에 사용된 것과 같은 "소수성 중합체"는 수성 용매에 불용성이거나 불량하게 녹는 중합체를 말한다. 본원에 사용된 것과 같은 "친수성 중합체"는 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 중합체를 말한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "미세융기", "미세사출", "미세구조" 또는 "미세바늘"은 각질층 또는 다른 생물학적 막의 적어도 일부를 침투하거나 뚫기 위해 채택된 요소를 말한다. 예를 들어 본원에 제공된 것들 외에, 예시적인 미세구조로는 미국 특허 제 6,219,574호에 기술되어 있는 것과 같은 미세날, 미국 특허 제 6,652,478호에 기술되어 있는 것과 같은 날이 있는 미세바늘 및 미국 특허 공보 U.S. 2008/0269685에 기술되어 있는 것과 같은 미세융기가 있다.
"임의의" 또는 "임의적으로"는 계속해서 기술된 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있어서, 그 기술된 것이 그 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들면 어떤 주어진 양의 90 내지 95% 또는 그 이상을 의미한다.
"경피"는 국소 및/전신적인 치료법을 위해 피부 안으로 및/또는 피부를 통하여 제제를 전달하는 것을 말한다. 동일한 발명의 원리가 다른 생물학적 말, 예컨대 구강, 위-장관, 혈액-뇌 장벽 또는 다른 신체 조직 또는 기관의 내부를 라이닝하는 막 또는 수술 중에 또는 복강경검사 또는 내시경검사와 같은 과정 중에 노출되거나 접근할 수 있는 생물학적 막을 통한 투여에 적용된다.
"수용성"인 물질은 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 것으로서 정의될 수 있어서, 그 물질은 실질적으로 본질상 수성인 피부 또는 다른 막 안으로, 그 내부에서 또는 그 아래에서 용해된다.
II. 미세구조 어레이
분 발명의 어레이 및 방법에 사용하기에 적당한 미세구조 어레이의 일반적인 특징은 미국 특허출원 공개 공보 008/0269685, 미국 특허출원 공개 공 2011/0006458 및 미국 특허출원 공개 공보 2011/0276028에 상사하게 기술되어 있고, 그것들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
도 1은 예시적인 미세구조 어레이를 보여주는 사진이다. 이 어레이의 미세구조들은 기판에 인접한 하위층 또는 중심층 및 그 중심층에 인접한 말단층을 가진다. 바람직하게는, 말단층은 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 바람직하게는 미세구조의 적어도 일부는 미세구조 어레이가 피부에 적용된 후에 기판과 어떠한 남아있는 미세구조가 피부로부터 제거된 후에 피부에 남아있기 위해 어레이로부터 분리되거나, 탈착되거나, 잘라지거나, 갈라지거나, 부서지거나 또는 파괴된다.
도 2는 말단층(14)과 중심층(16)을 가지는 미세구조(12)를 보여주는 예시적인 미세구조 어레이(10)를 도시한다. 이 구체예에서, 미세구조는 전형적으로 적어도 하나의 팁-내-약물(DIT) 층(14)과 적어도 하나의 중심층(16)을 포함하는 것을 특징으로 한다. 말단층(14)과 중심층(16) 사이에는 어떠한 수의 중간층이든지 포함될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 미세구조(12)는 전형적으로 어레이(10)를 형성하기 위하여 제 1 표면(20)과 제 2 표면(22)을 가지는 베이스, 기판 또는 후면층(18) 위에 위치한다. 미세구조는 어떠한 적당한 수단에 의해 기판에 부착될 수 있다. 비-제한적인 한 구체예에서, 미세구조는 접착제를 사용하여 기판에 부착된다. 적당한 접착제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아크릴계 접착제, 아크릴레이트 접착제, 압력 민감성 접착제, 양면 접착 테이프, 양면 접착제 코팅된 부직포 또는 다공성 필름 및 UV 경화성 접착제를 포함한다. 예시적인 양면 테이프의 한 예는 3M으로부터 입수가능한 #1513 이중-코팅된 의료용 테이프이다. 예시적인, 그러나 비-제한적인 UV 경화성 접착제의 한 예는 Dymax로부터 입수가능한 1187-M UV 광-경화성 접착제이다. 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 의료용 장치 접착제든지 미세구조의 적어도 일부가 기판과 일체형인 다른 구체예에서 적당할 것이라는 것이 인지될 것이다. 기판 또는 후면층은 중심층의 전체 또는 일부를 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 기판 또는 후면층이 중심층의 전체를 포함하는 구체예에서, 미세구조는 기판/후면층과 말단층 사이에 추가 층을 포함하거나, 또는 말단층은 미세구조의 중심층을 형성하는 기판/후면층의 일부에 인접할 수 있다. 도 2에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조는 전형적으로 기판으로부터 일정 각도로 위쪽으로 확장된다. 바람직한 구체예에서, 미세구조는 기판에 대해 실질적으로 수직으로 확장된다.
기판 및/또는 후면층(18)은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 생체부합성 및/또는 비-생체 내 분해성 물질로 형성된다. 기판 및/또는 후면층은 미세구조에 대해 필요한 지지체를 제공하는 어떠한 적당한 물질로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 기판 및/또는 후면층은 생체부합성인 합성 또는 천연 물질로 적어도 환자의 피부(20)에 접촉할 수 있는 표면 상에서 형성된다. 적당한 물질은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 금속, 규소 및/또는 중합체를 포함한다. 적당한 물질은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 티타늄, 탄탈륨, 합금, 예컨대 스테인레스 강 및 코발트-크로뮴 합금, 또는 그것의 조합들을 포함한다. 한 구체예에서, 기판 및/또는 후면층은 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 기판 및/또는 후면층은 하나 또는 그 이상의 불용성 중합체를 포함한다. 적당한 중합체는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 또는 다른 필름 형성 중합체를 포함한다. 추가의 적당한 중합체는 미국 특허 제 7,785,301호(이 특허의 전체 내용은 본원에서 참조된다)에 기술되어 있다. 기판 및/또는 후면층은 견고하거나, 실질적으로 견고할 수 있고, 또는 환자의 피부 표면에 순응하기 위하여 적어도 부분적으로 유연할 수 있다. 기판 및/또는 후면층은 전형적으로 실질적으로 평면이지만, 굽은 모양일 수 있다.
미세구조 자체를 참조하면, 일반적으로 미세구조의 적어도 일부는 적어도 표피의 일부에 구멍을 뚫기에 충분한 베이스 또는 구조보다 높은 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조는 각질층의 전체 또는 일부에 구멍을 뚫기에 충분한 높이를 가진다. 전형적으로, 미세구조는 신경 수용체의 밀도가 낮은 표피 안으로 침투하는 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 적어도 약 50㎛ 또는 적어도 약 100㎛, 또는 적어도 약 150㎛, 또는 적어도 약 200㎛, 또는 적어도 약 250㎛ 또는 적어도 약 300㎛의 높이를 가진다. 일반적으로, 미세구조는 약 1mm 이하, 약 500㎛ 이하, 약 300㎛ 이하, 약 200㎛ 이하 또는 약 150㎛ 이하의 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조는 약 50㎛ 내지 1mm의 높이를 가진다. 어레이 내부의 미세구조들은 상이한 높이를 가질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 미세구조들은 적어도 10:1, 바람직하게는 적어도 약 5:1, 보다 바람직하게는 적어도 약 3:1 또는 적어도 약 2:1 또는 적어도 약 1:1의 종횡비(베이스에서 높이 대 직경)를 가질 수 있다. 표피 및/또는 진피의 깊이가 신체 영역에 따라 다를 수 있기 때문에, 미세구조들의 높이는 투여 부위에 따라 조정될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
미세구조에 대한 한 가지 예시적인 형상은 다각형, 예를 들면 육각형 또는 마름모-형상의 바닥을 가진 원뿔형이다. 추가의 미세구조 형상은 예를 들면 미국 특허출원 공개 번호 2004/0087992에 제공된 것들을 포함한다. 구체예들에서, 미세구조 형상의 적어도 일부는 실질적으로 원주형, 원뿔형, 깔때기형 또는 피라미드형일 수 있다. 추가의 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 비대칭 크로스차원 형상을 가진다. 적당한 비대칭 형상은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 직사각형, 정사각형, 계란형, 타원형, 원형, 마름모형, 삼각형, 다각형, 별모양 등을 포함한다. 어떤 구체예에서, 말단층은 다른 방향의 크로스차원보다 더 작은 한 방향으로의 크로스차원을 가진다. 이런 형태를 가진 크로스차원 형상의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 직사각형, 마름모형, 타원형 및 계란형을 포함한다. 비-제한적인 구체예에서, 미세구조 말단층의 베이스는 약 100㎛보다 작은 크로스차원 거리를 가진다. 다른 구체예에서, 말단층의 베이스는 약 70㎛보다 작은 크로스차원 거리를 가진다. 또 다른 구체예에서, 말단층의 베이스는 약 50㎛보다 작은 크로스차원 직경을 가진다. 추가의 구체예에서, 말단층의 베이스는 약 50 내지 100㎛ 미만, 약 50 내지 70㎛ 미만 또는 약 70 내지 100㎛ 미만의 크로스차원 직경을 가진다. 크로스차원 형상은 미세구조의 길이를 따라 달라질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 말단 팁은 <1 마이크론, 또는 <5 마이크론 또는 <10 마이크론의 직경을 가진다. 추가로 미세구조의 상이한 부분들 및/또는 층들은 상이한 크로스차원 형상을 가질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 미세구조의 적어도 일부는 하나 또는 그 이상의 날 또는 천공 요소를 그것의 길이 및/또는 말단 팁을 따라 포함할 수 있다.
미세구조 형상은 팁, 몸체 및 깔때기의 관점에서 이해될 수 있다. 팁에서의 각도는 꼭지각 -평면 또는 원뿔에 의해 포함된 각- 이고, 약 5도 내지 약 60도의 값을 가질 수 있다. 직선 또는 실질적으로 직선 몸체는 특정 미세구조 디자인으로 존재하거나 그러지 않을 수 있다. 말단부를 향한 몸체의 베이스 또는 팁에서, 포함된 각은 불연속성 또는 반사점을 가진다. 포함된 각은 몸체-less 팁에 대한 꼭지점 각보다 큰 값을 취하기 위해 급등하고 몸체를 가진 미세구조에 대해 0도보다 큰 값으로 급등한다. 이 반사점을 지난 미세구조의 부분들은 "깔때기"로서 언급될 수 있다. 도 8a 및 8b는 팁(24), 몸체(26), 반사점 또는 엣지(28) 및 깔때기(30)를 포함하여 상이한 영역들을 묘사한 미세구조의 단면 상승(elevation)의 예시를 보여준다. 도 8b에서, 미세구조의 직경은 말단부로부터의 거리에 관련하여 선형 방식보다 빠르게 커지고 있다. 미세구조가 베이스를 향하여 더 두꺼워지는 경우, 본원에서 "중심 부분", "후면 부분", "하위층" 또는 "파운데이션"으로서 또는 "상부 부분"으로서 언급될 수 있는, 베이스에 인접한 미세구조의 부분은 피부를 침투하지 않도록 디자인될 수 있다.
실시예 4에서 기술된 것과 같이, 중심의 깔때기 형상은 미세구조의 주어진 총 길이에 대해 상대적으로 더 큰 부피가 미세구조 몰드에 분배되는 것을 허용한다. 중심의 깔때기 형상은 미세구조 높이가 비례적으로 증가하는 것을 필요로 하지 않는 더 큰 부피(충전용)를 제공하는데, 그것은 미세구조의 더 긴 약물 함유 부분을 초래한다. 그러므로 중심의 깔때기 형상은 미세구조의 말단 부분에 더 큰 고체 부피를 허용하여 몰드를 1회 충전하는 것을 가능하게 한다. 다른 형상들은 깔때기 형상의 미세구조를 충전하고 건조시키는 사이클과 동일한 양의 고체 말단 부분을 이루기 위해서는 여러 번의 충전과 건조 사이클을 필요로 할 수 있다.
예시적인 한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부분은 도 6의 어레이에서 알 수 있는 것과 같이 원주형 깔때기 형상을 가진다. 사진에서 알 수 있는 것과 같이, 이 형상을 가지는 미세구조는 원주형 몸체와 말단부에서의 깔때기를 가진다. 이 구체예에서, 미세구조의 말단 팁은 전형적으로, 언제나 그런 것은 아니지만, 침투를 쉽게 하고 및/또는 촉진하기 위해 날카롭거나, 끝이 뾰족하거나 또는 원추형의 말단부를 가진다. 미세구조는 나아가 말단부에 깔때기 형상 및 말단부와 중심부 사이에 원주형 몸체를 가진다.
깔때기 형상은 제조 중에 피닝(pinning)(몰드 측면에 액체 제형이 접착되거나 들러붙음)의 감소를 포함한 여러 장점을 제공한다.
깔때기 부분은 또한 침투 깊이를 한정하기 위해 사용될 수 있다. 깔때기가 팁 또는 몸체보다 단위 높이당 여러 배 더 높은 부피를 가지기 때문에, 그것은 또한 침투하기 위해 팁 또는 몸체보다 단위 깊이당 여러 배 더 높은 에너지를 필요로 한다. 그러므로 주어진 에너지에 대해, 미세구조는 전형적으로 팁 및 몸체의 길이보다 얕게 침투할 것이다. 그렇게 깔때기는 침투의 깊이를 한정하는 미세구조에서 디자인 요소로서 효과적으로 작용하고, 그로써 괜찮은 감각을 보장한다. 일반적으로, 어레이의 미세구조의 수는 바람직하게는 적어도 약 50, 적어도 약 100, 적어도 약 500, 적어도 약 1000, 적어도 약 1400, 적어도 약 1600 또는 적어도 약 2000개이다. 예를 들어 어레이의 미세구조의 수는 약 1000 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 4000, 또는 약 2000 내지 약 3500 또는 약 2000 내지 약 3200이다. 미세구조의 영역 밀도는, 작은 크기가 주어질 때, 특별히 높지 않겠지만, 예를 들면 cm2당 미세구조의 수는 적어도 약 50, 적어도 약 250, 적어도 약 500, 적어도 약 750, 적어도 약 1000, 적어도 약 2000 또는 적어도 약 3000일 수 있다.
어레이 자체는 어떠한 수의 형상이든 가질 수 있는 한편, 어레이의 크기는 일반적으로 약 5 밀리미터 내지 약 25 밀리미터, 또는 약 7 내지 약 20 밀리미터 또는 약 8 내지 약 16 밀리미터의 직경을 가진다. 예시적인 직경은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25 밀리미터를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부의 적어도 말단층은 생체 내 분해성, 생체 내 침식성, 생체 내 흡수성 및/또는 생체 부합성 중합체 매트릭스로 형성된다. 본 발명의 미세사출 어레이에 사용하기 위한 생체부합성, 생체 내 분해성, 생체 내 흡수성 및/또는 생체 내 침식성 중합체로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 다가무수물, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에스테르아미드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), EG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL의 블록 공중합체, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜-에틸렌 글리콜의 공중합체(PEG-PPG-PEG, 상표명 Pluronic® 또는 Poloxamer®), 덱스트란, 헤타전분(hetastarch), 펜타전분, 하이드록시에틸 전분, 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(Na CMC), 열민감성 HPMC(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스), 폴리포스파젠, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 다른 다당류, 다가알코올류, 젤라틴, 알긴산염, 키토산, 히알루론산 및 그것의 유도체, 콜라겐 및 그것의 유도체, 폴리우레탄 및 이들 중합체의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 바람직한 하이드록시에틸 전분은 0 내지 0.9 범위의 치환도를 가진다.
미세구조의 생체 내 분해성 또는 가용성은 당을 포함함으로써 촉진될 수 있다. 예시적인 당으로는 덱스트로스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스, 말툴로스, 아이오-말툴로스, 만노스, 락토스, 락툴로스, 슈크로스 및 트레할로스를 포함한다. 당 알코올, 예를 들면 락티톨, 말티톨, 솔비톨 및 만니톨이 또한 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린, 예를 들면 α, β 및 γ 사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 메틸-β-사이클로덱스트린이 또한 미세바늘 어레이에서 유익하게 사용될 수 있다. 당 및 당 알코올이 또한 펩티드 및 단백질의 안정화 및 미세사출의 기계적 특성의 변형에 가소화-유사 효과를 나타냄으로써 도움이 될 수 있다.
사용된 중합체는 다양한 범위의 분자량을 가질 수 있다. 중합체는 예를 들면 적어도 약 1K Da, 적어도 약 5K Da, 적어도 약 10K Da, 적어도 약 20K Da, 적어도 약 30K Da, 적어도 약 50K Da 또는 적어도 약 100K Da의 분자량을 가질 수 있다. 미세구조가 생체 내 분해성인 경우, 그것은 더 작은 분자량을 가지는 하나 또는 그이상의 중합체를 포함하는 생체 내 분해성 부분(들)을 갖도록 디자인될 수 있다. 중합체에서 강도-분자량 관계는 역비례하여 더 작은 분자량을 가지는 중합체가 더 낮은 강도를 가지고 더 쉽게 생체 내에서 분해되는 경향이 있을 것이다. 나아가 더 낮은 분자량을 가지는 중합체는 더 낮은 강도로 인해 더 잘 파괴될 것이다. 한 구체예에서, 적어도 말단층은 더 낮은 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 말단층은 약 100K Da보다 작은 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 적어도 말단층은 약 20K Da보다 작은 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 적어도 말단층은 약 5K Da보다 작은, 약 10K Da보다 작은, 약 15K Da보다 작은 또는 약 20K Da보다 작은 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 말단층은 약 1K 내지 100K Da 또는 약 1K 내지 20K Da의 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 말단층은 약 1K 내지 100K Da, 약 1000 내지 5000Da, 약 1000 내지 10,000Da, 약 1000 내지 15,000Da, 약 5000 내지 10,000Da, 약 5000 내지 15,000Da, 약 5000 내지 20,000Da, 약 10,000 내지 15,000Da, 약 10,000 내지 20,000Da 및 약 15,000 내지 20,000Da의 분자량을 가지는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 말단층은 저분자량을 가지는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함할 수 있는 한편, 중심층 및/또는 기판은 고분자량을 가지는 중합체를 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 말단 및/또는 중심 부분에 대한 중합체는 미세구조의 적어도 부분의 분리 또는 탈착을 용이하게 하기 위해서는 적어도 부분적으로는 중합체의 분자량을 토대로 선택될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
다른 구체예에서, 적어도 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 말단층은 친수성 중합체가 있거나 없이, 하나 또는 그 이상의 소수성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 친수성 중합체는 말단층을 팽윤시키고 강도를 약하게 하는 물을 흡수하는 경향이 있어서, 말단층의 탈착을 더 쉽게 만든다. 소수성 중합체는 어떠한 물이든지 덜 흡수하는 것 같고, 따라서 만약 초기에 부서지기 쉬운 것이라면 부서지기 쉬운 상태를 유지할 것이다. 이들 부서지기 쉬운 중합체는 깨지기가 더 쉽다. 한 구체예에서, 중합체 매트릭스는 1 내지 100%의 소수성 중합체(들) 및 0 내지 99%의 친수성 중합체(들)을 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 50 내지 100%의 소수성 중합체(들) 및 0 내지 50%의 친수성 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 80 내지 100%의 소수성 중합체(들) 및 0 내지 20%의 친수성 중합체(들)을 포함한다. 매트릭스의 소수성 및/또는 친수성 중합체 부분은 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 적당한 소수성 및/또는 친수성 중합체는 해당 기술분야에 알려져 있다. 예시적인 소수성 중합체로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, PLA, α-하이드록시산, 예컨대 PLGA, 폴리카프로락톤 및 다가무수물을 포함한다. 소수성 및/또는 친수성 중합체는 원하는 분해 속도를 이루기 위해 선택될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 나아가, 중합체는 원하는 분해 속도를 이루기 위해 공중합될 수 있다. 공중합체에 대해, 추가로 원하는 소수성/친수성 및/또는 분해 속도를 이루기 위하여 단량체들의 비율이 조정될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어 락타이드가 풍부한 PLGA 공중합체는 글리콜라이드 풍부한 PLGA 공중합체보다 더 소수성이다. 또한 매트릭스의 소수성:친수성 중합체의 비율은 원하는 분해 속도를 이루기 위해 선택될 수 있다. 중합체 및/또는 비율의 선택은 원하는 소수성/친수성 및/또는 분해 속도를 이루기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어 락타이드 풍부한 PLGA 공중합체는 글리콜라이드 풍부한 PLGA 공중합체보다 더 소수성이다. 추가로, 매트릭스의 소수성:친수성 중합체의 비율은 원하는 분해 속도를 이루기 위해 선택될 수 있다. 중합체 및/또는 비율의 선택은 미세구조의 분리 또는 탈착을 용이하게 하기 위해 원하는 취성을 이루기 위해 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
특정 반-결정뿐 아니라 비정질 중합체는 유리 전이 온도(Tg)를 나타낸다. 중합체의 Tg는 그 중합체가 상대적으로 깨지기 쉬운 경질의 유리-유사 상태로부터 고무-유사 상태로 전환하는 온도이다. 유리 상태에 있는 중합체가 깨지기 더 쉽다. 그러므로 미세구조의 부분들에 대해 사용 중에 Tg 아래에 있는 중합체를 선택하는 것이 바람직할 것이다. 한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 실온에서 유리 상태로 존재하는 적어도 하나의 중합체로 형성된다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 중심층 및/또는 말단층은 실온(전형적으로 약 16℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 25℃)에서 유리 상태로 존재하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 중심층 및/또는 말단층은 체온, 전형적으로 중심 체온(약 98.6℉±1°)에서 유리 상태로 존재하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 이것은 중심층 및/또는 말단층이 사용 중에 상대적으로 깨지기 쉬운 결과를 초래하고, 그로써 어레이로부터 탈착 또는 파괴되는 것이 더 쉽다. 그러므로, 탈착 영역은 원하는 온도에서 유리 상태로 존재하는 중합체 매트릭스의 탈착에 대해 층을 형성함으로써 조절될 수 있다. 비-제한적인 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 실온 또는 그것보다 높은 온도에서 Tg를 가지는 적어도 하나의 중합체로 형성된다. 구체예들에서, 적어도 하나의 중합체는 약 20℃ 또는 그 이상의 온도에서 Tg를 가진다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 중합체는 약 20 내지 25℃ 또는 그 이상의 온도에서 Tg를 가진다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 거의 정상적인 체온 또는 그 이상의 온도에서 Tg를 가지는 적어도 하나의 중합체로 형성된다. 한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 약 37℃±2℃에서 또는 그 이상의 온도에서 Tg를 가지는 적어도 하나의 중합체로 형성된다. 구체예들에서, 적어도 하나의 중합체는 약 35℃ 내지 38℃에서 또는 그 이상의 온도에서 Tg를 가진다. 추가의 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 체온보다 적어도 약 5° 내지 10° 높은 온도에서 Tg를 가지는 적어도 하나의 중합체로 형성된다. 구체예들에서, 적어도 하나의 중합체의 적어도 일부는 약 35℃보다 적어도 약 5℃, 적어도 약 10℃, 또는 적어도 약 15℃ 더 높은 온도에서 Tg를 가진다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 상기 Tg 중 하나 또는 그 이상을 가지는 중합체 매트릭스를 포함한다. 중합체의 Tg를 측정하는 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있고, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 시차주사 열량측정법(DSC) 및 열기계적 분석(TMA)을 포함한다.
바람직하게는, 말단층의 적어도 일부는 중합체 매트릭스와 적어도 하나의 치료제, 활성제 또는 약물(포괄적으로 이하 "제제")을 포함한다. 투여될 제제는 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 치료제, 활성제 또는 약물 중 하나 또는 그 이상일 수 있고, 예를 들면 제한 없이 다음과 같은 화합물들의 광범위한 부류를 포함한다: 체력 회복제; 진통제; 항관절염제; 항암제, 이를테면 항신생물 약물; 항콜린성 약물; 항경련제; 항우울제; 당뇨 억제제; 지사제; 구충제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 혈압 강하제; 감염 방지제, 예컨대 세균 발육 저지 및 살균 화합물; 항염증제; 편두통 억제제; 구토 억제제; 항파킨슨 약제; 항소양제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항결핵제; 항궤양제; 항불안제; 식욕 억제제; 주의력 결핍 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 약물; 심혈관 제제, 이를테면 칼슘 채널 차단제, 항협심증제, 중추신경계 제제, 베타-차단제 및 항부정맥제; 가성제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제, 이를테면 충혈 완화제; 사이토킨; 이뇨제; 유전자 물질; 한방 치료제; 호르몬 용해제; 최면제; 혈당 강하제; 면역억제제; 각질 용해제; 류코트라이엔 억제제; 유사분열 억제제; 근육 이완제; 마취 길항물질; 니코틴; 영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 지방산; 눈 제제, 예컨대 녹내장 방지제; 통증 완화제, 예컨대 마취제; 부교감신경 억제제; 펩티드 약물; 단백질 가수분해 효소; 정신자극제; 호흡계 약물, 이를테면 천식 억제제; 진정제; 스테로이드, 이를테면 프로게스토겐, 에스트로겐, 코르티코스테로이드, 안드로겐 및 동화 제제; 금연제; 교감신경 흥분제; 조직-치유 증강제; 신경 안정제; 이를테면 일반적인 관상 동맥, 말초 및 뇌를 포함한 혈관확장제; 발포제; 및 그것들의 조합. 어떤 구체예에서, 제제는 단백질 또는 펩티드이다. 다른 구체예에서, 제제는 백신이다.
미세구조 어레이와 함께 사용될 수 있는 펩티드 및 단백질의 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음을 포함한다: 부갑상선 호르몬(PTH), 옥시토신, 바소프레신, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 상피 성장 인자(EGF), 프로락틴, 황체형성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 룰리베린 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크리틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 쿄토르핀, 타프트신, 싸이모포이에틴, 싸이모신, 싸이모스티뮬린, 흉선 체액 인자, 혈청 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 자극 인자, 모틸린, 봄베신, 다이놀핀, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래티키닌, 유로키나제, 칼리크레인, 물질 P 유사체 및 길항물질, 안지오텐신 II, 신경 성장 인자, 혈액 응고 인자 VII 및 IX, 리소자임 클로라이드, 레닌, 브래디키닌, 타이로시딘, 그라미시딘, 성장 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 인간 태반 락토겐, 인간 융모성 고나도트로핀, 단백질 합성 자극 펩티드, 위 억제성 펩티드, 혈관작용성 장 펩티드, 혈소판 유도 성장인자, 성장 호르몬 방출 인자, 골 형태형성 단백질 및 그것들의 합성 유사체 및 변형 및 약물학적 활성 단편들. 펩티딜 약물은 또한 LHRH의 합성 유사체, 예컨대 부세렐린, 데스로렐린, 퍼티렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤라이드(류프로렐린), 류트렐린, 나파렐린, 트립토렐린 및 그것들의 약물학적 활성 염을 포함한다. 올리고뉴클레오티드, 이를테면 DNA 및 RNA, 다른 천연 발생 올리고뉴클레오티드, 비천연 올리고뉴클레오티드, 및 그것들의 어떠한 조합 및/또는 단편들의 투여 또한 고려된다. 치료 항체는 오르토클론 OKT3(뮤로모냅 CD3), ReoPro(아비식스맵), Rituxan(리툭시맵), Zenapax(다클리주맵), Remicade(인플릭시맵), Simulect(바실릭시맵), Synagis(팔리비주맵), Herceptin(트라스투주맵), Mylotarg(겜투주맵 오조가미신), CroFab, DigiFab, Campath(알레투주맵) 및 Zevalin(이브리투모맵 티욱세탄)을 포함한다.
다른 구체예에서, 말단층의 적어도 일부는 예방용 및/또는 치료용 백신으로서 사용하기에 적당한 제제를 포함한다. 백신의 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 수두, 디프테리아, 백일해, 간염(A 형 및/또는 B형), 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, 홍역, 이하선염, 풍진, 백일해, 소아마비, 파상풍, 뇌막염, 대상포진 등에 대한 백신을 포함한다.
다른 구체예에서, 말단층의 적어도 일부는 수의학적 용도에 적당한 제제를 포함한다. 그런 용도는 치료적 및 진단적 수의학적 용도를 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
중합체 매트릭스에 약물을 첨가하는 것은 중합체(들) 및/또는 매트릭스의 Tg에 영향을 미칠 수 있다는 것이 인지될 것이다. 매트릭스의 약물의 양은 매트릭스에 대한 원하는 Tg 및/또는 그 결과의 취성/탄성을 이루기 위해 선택될 수 있다. 제제는 매트릭스에 첨가될 때 가소제로서 작용할 수 있어서 매트릭스 Tg의 증가 및 미세구조의 강도의 약화를 초래한다. 나아가 매트릭스에 부하된 제제의 양은 중합체 매트릭스의 Tg 및/또는 취성/탄성에 영향을 미칠 수 있다.
한 구체예에서, 제제는 작은 분자 약물이다. 비-제한적인 구체예에서, 중합체 매트릭스는 용매 또는 공용매 중의 적어도 하나의 중합체와 부분적으로 가용성인 하나 또는 그 이상의 작은 분자 약물을 적어도 약 1 내지 99% 포함한다. 다른 구체예에서, 약물 부하는 매트릭스 중에 적어도 약 5 내지 50%의 약물, 적어도 약 5 내지 40%의 약물 또는 적어도 약 10 내지 30%의 약물이다. 용매 또는 공용매 중의 적어도 하나의 중합체와 녹지 않는 제제는 입자 형태로 첨가되었고 매트릭스에 현탁되거나 분산될 수 있다. 이런 제형은 적어도 단백질 및 펩티드와 같은 큰 분자 약물에 대해 작용할 것이다. 현탁액 또는 분산액의 경우, 매트릭스 중의 약물 부하는 일반적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 적어도 약 1 내지 99%, 적어도 약 1 내지 90%, 적어도 약 5 내지 50%, 바람직하게는 적어도 약 10 내지 40% 또는 적어도 약 20 내지 30%이다.
미세구조는 각 층에 하나 또는 그 이상의 제제를 포함할 수 있는 것이 인지될 것이다. 나아가 미세구조의 적어도 일부는 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수 있는 코팅을 포함할 수 있다는 것도 인지될 것이다.
다른 구체예에서, 적어도 하나의 중합체는 중합체에 대한 엉킴 농도(CE)보다 낮거나 밀접한 농도에서 매트릭스에 포함된다. 엉킴 농도는 중합체 사슬이 얽혀서 꼬아지게 되는 매트릭스 중의 중합체의 농도이다. 엉킨 중합체 사슬은 매트릭스 내에서 이동하는 중합체의 능력을 감소시키고, 그로써 미세구조의 일부의 탈착 또는 파괴 능력을 감소시킨다. CE는 더 긴 사슬이 중첩된 후 더 낮은 농도에서 엉키기 때문에 분자량에 좌우된다. 역으로, 낮은 분자량의 중합체는 더 높은 CE를 가진다. 한 구체예에서, 미세구조를 제조하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 CE이거나 그것보다 낮다. CE는 예컨대 중합체 용액의 점도 측정에 의해 측정될 수 있다. 중합체 농도에 대한 점도의 이중 로그 도표에 의해 한 기울기로부터 다른 기울기까지의 전이 지점이 엉킴 농도로서 추정된다.
나아가 도 2에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조는 하나 또는 그 이상의 중심층(16)을 포함한다. 중심층은 바람직하게는 기판의 제 1 표면 및 말단층에 부착되거나 고정되거나 또는 그것과 일체가 된다. 미세구조가 아래에서 논의되는 것과 같이 하나 또는 그 이상의 중간층을 포함하는 경우에, 중심층은 기판의 제 1 표면에 부착되거나, 고정되거나 또는 그것과 일체가 되어 중간층과 인접하게 되는 것이 인지될 것이다. 중심층은 전형적으로 생체부합성이다. 중심층을 하나 또는 그 이상의 생체 내 분해성 및/또는 비-생체 내 분해성 중합체를 포함할 수 있다. 적당한 생체 내 분해성 중합체는 말단층을 참조로 기술된다. 적당한 비-생체 내 분해성 중합체는 해당 기술분야에 알려져 있고, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 양친매성 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄(PEU), 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 및 폴리아미드-이미드(PAI)를 포함한다. 다른 구체예에서, 중심층은 접착층이다. 한 적당한 접착제는 Dymax® 1187-M UV 의료용 장치 접착제이다. 어떠한 생체부합성 접착제든지 중심층과 함께, 중심층에 및/또는 중심층으로서 사용하기에 적당한 것이 인지될 것이다. 이 층은 또한 압력 민감성 접착제로 이중 코팅된 부직포 또는 다공성 필름일 수 있다.
하나 또는 그 이상의 층들이 중심층(16)과 말단층(14) 사이에 포함될 수 있는 것이 인지될 것이다. 이들 중간층은 생체 내 분해성 또는 비-생체 내 분해성 매트릭스를 포함할 수 있다. 중간층은 말단층(들)의 탈착을 촉진하기 위해 제형될 수 있다. 생체 내 분해성 중간층들은 말단층의 제제와 동일하거나 상이한 제제를 하나 또는 그 이상 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 중간층은 말단층의 제제와 상이한 제제를 포함한다. 다른 구체예에서, 중간층은 보조제 또는 말단층의 제제의 작용을 변형시키거나 조절하는 다른 제제를 포함한다. 비-제한적인 한 실례에서, 말단층은 백신을 포함할 수 있는 한편, 중간층은 백신에 대한 보조제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 중간층은 말단층의 제제와 동일한 제제를 포함한다. 이 구체예에서, 제제는 말단층에 존재하는 것과는 상이한 용량(더 많거나 더 적음)으로 존재할 수 있다. 나아가, 중간층은 말단층보다 더 빠르거나 느린 속도로 분해될 수 있다. 예를 들어 말단층은 신속하게(예컨대 수분 내지 시간) 분해되어 제제의 초기 용량을 제공할 수 있는 한편, 중간층은 보다 느리게(예컨대 수시간 내지 수 일, 여러 주 또는 여러 달) 분해되어 제제의 지속적인 방출을 제공한다. 중간층은 또한 미세구조의 분리 또는 탈착을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 중간층은 전체 말단층이 환자의 피부 안에 배치되는 것을 보장하기 위해 탈착을 촉진하기 위해 제형될 수 있다.
바람직하게는, 미세구조의 적어도 일부는 미세구조가 조직 안으로 삽입된 후에 탈착 또는 파괴되고 정상적인 과정에 의해 분해되거나 제거될 때까지 피부에 남아있는다. 바람직하게는, 적어도 일부의 말단층은 그것이 피부 안에 삽입된 후에 미세구조로부터 탈착된다. 말단층은 말단층 내의 지점에서 탈착되거나 또는 말단층은 말단층과 중심층의 교차점 또는 연결점에서 탈착될 수 있다. 다른 구체예에서, 미세구조는 말단층과 중심층 사이에 위치한 중간층에서 또는 그 가까이에서 탈착된다. 탈착 지점은 충분한 제제가 탈착된 부분에 함유되어 치료에 효과적인 한 중요하지 않다. 한 구체예에서, 말단층의 적어도 약 10%가 미세구조로부터 탈착된다. 추가의 구체예에서, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100%의 말단층이 미세구조로부터 탈착된다. 다른 구체예에서, 적어도 약 10 내지 100%의 말단층이 미세구조로부터 탈착된다. 추가의 구체예에서, 적어도 약 15 내지 100%, 적어도 약 25 내지 100%, 적어도 약 30 내지 100%, 적어도 약 40 내지 100%, 적어도 약 50 내지 100%, 적어도 약 60 내지 100%, 적어도 약 70 내지 100%, 적어도 약 75 내지 100%, 적어도 약 80 내지 100%, 적어도 약 90 내지 100%, 적어도 약 95 내지 100% 또는 적어도 약 99 내지 100%의 말단층이 미세구조로부터 탈착된다. 한 구체예에서, 말단 팁은 피부 표면 아래에서 탈착된다. 이것은 전체 탈착된 팁이 피부안으로 분해됨으로써 매트릭스 안의 모든, 실질적으로 모든, 또는 대부분의 제제가 피부 안으로 방출되는 것을 보장한다. 피부 표면 아래에서 말단 팁이 탈착되는 것은 또한 피부가 삽입된 팁의 상부 위를 덮는 것을 허용하고, 그것은 삽입 영역의 치유를 촉진하며 미세구조가 피부 밖으로 뻗어나와 환자에게 짜증을 유발할 수 있는 것을 방지한다.
미세구조의 적어도 일부는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 또는 삽입된 후 즉시 쉽게 탈착된다. 비-제한적인 구체예에서, 미세구조는 삽입 후 약 10초 내지 약 10 내지 15분 이내에 탈착된다. 구체예들에서, 미세구조는 약 1 내지 10분 이내에, 약 2 내지 10분, 약 3 내지 10분, 약 4 내지 10분, 약 5 내지 10분, 약 6 내지 10분, 약 7 내지 10분, 약 8 내지 10분, 약 9 내지 10분, 약 30초 내지 약 6분, 약 1 내지 6분, 약 2 내지 6분, 약 3 내지 6분, 약 4 내지 6분, 약 5 내지 6분, 약 30초 내지 약 5분, 약 1 내지 5분, 약 2 내지 5분, 약 3 내지 5분, 약 4 내지 5분, 약 30초 내지 약 4분, 약 1 내지 4분, 약 2 내지 4분, 약 3 내지 4분, 약 30초 내지 약 3분, 약 1 내지 3분, 약 2 내지 3분, 약 30초 내지 약 2분 또는 약 1 내지 2분 이내에 탈착된다. 다른 구체예에서, 미세구조는 적어도 약 10초 이하, 약 30초 이하, 약 1분 이하, 약 90초 이하, 약 2분 이하, 약 3분 이하, 약 4분 이하, 약 5분 이하, 약 6분 이하, 약 7분 이하, 약 8분 이하, 약 9분 이하, 약 10분 이하 또는 약 15분 이하의 시간 내에 탈착된다.
비-제한적인 구체예에서, 미세구조의 탈착은 말단 팁의 전체 또는 일부가 분해되기 전 또는 그것보다 빠른 시간에 일어난다. 이 구체예에서, 미세구조는 피부 안에 삽입되고 미세구조의 적어도 일부는 어레이로부터 탈착된다. 탈착된 미세구조 부분은 피부 내에서 분해되거나 계속해서 분해된다. 구체예들에서, 미세구조의 탈착은 대부분의 말단 팁이 분해되기 전 또는 그것보다 빠른 시간에 일어난다. 구체예들에서, 미세구조는 말단 팁이 분해되기 전 적어도 약 10초 내지 약 10분 전에 탈착된다. 구체예들에서, 미세구조는 말단 팁이 분해되기 전 약 30초 내지 약 10분 전에, 약 1 내지 10분 전에, 약 2 내지 10분 전에, 약 3 내지 10분 전에, 약 4 내지 10분 전에, 약 5 내지 10분 전에, 약 6 내지 10분 전에, 약 7 내지 10분 전에, 약 8 내지 10분 전에, 약 9 내지 10분 전에, 약 30초 내지 약 6 전에분, 약 1 내지 6분 전에, 약 2 내지 6분 전에, 약 3 내지 6분 전에, 약 4 내지 6분 전에, 약 5 내지 6분 전에, 약 30초 내지 약 5분 전에, 약 1 내지 5분 전에, 약 2 내지 5분 전에, 약 3 내지 5분 전에, 약 4 내지 5분 전에, 약 30초 내지 약 4분 전에, 약 1 내지 4분 전에, 약 2 내지 4분 전에, 약 3 내지 4분 전에, 약 30초 내지 약 3분 전에, 약 1 내지 3분 전에, 약 2 내지 3분 전에, 약 30초 내지 약 2분 전에 또는 약 1 내지 2분 전에 탈착된다. 다른 구체예에서, 미세구조는 말단 팁 또는 그것의 일부 또는 대부분이 분해되기 전 적어도 약 10초 전에, 약 30초 전에, 약 1분 전에, 약 90초 전에, 약 2분 전에, 약 3분 전에, 약 4분 전에, 약 5분 전에, 약 6분 전에, 약 7분 전에, 약 8분 전에, 약 9분 전에, 약 10분 전에 또는 약 15분 전에 탈착된다.
구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부의 적어도 약 10 내지 100%는 쉽게 탈착된다. 특수한 비-제한적 구체예에서, 적어도 약 10 내지 99%, 약 10 내지 95%, 약 10 내지 90%, 약 10 내지 85%, 약 10 내지 80%, 약 10 내지 75%, 약 10 내지 70%, 약 10 내지 65%, 약 10 내지 60%, 약 10 내지 50%, 약 10 내지 40%, 약 10 내지 30%, 약 30 내지 99%, 약 30 내지 99%, 약 30 내지 95%, 약 30 내지 90%, 약 30 내지 85%, 약 30 내지 80%, 약 30 내지 75%, 약 30 내지 70%, 약 30 내지 65%, 약 30 내지 60%, 약 30 내지 50%, 약 30 내지 40%, 약 40 내지 99%, 약 40 내지 95%, 약 40 내지 90%, 약 40 내지 85%, 약 40 내지 80%, 약 40 내지 75%, 약 40 내지 70%, 약 40 내지 65%, 약 40 내지 60%, 약 40 내지 50%, 약 50 내지 99%, 약 50 내지 95%, 약 50 내지 90%, 약 50 내지 85%, 약 50 내지 80%, 약 50 내지 75%, 약 50 내지 70%, 약 50 내지 65%, 약 50 내지 60%, 약 60 내지 99%, 약 60 내지 95%, 약 60 내지 90%, 약 60 내지 85%, 약 60 내지 80%, 약 60 내지 75%, 약 60 내지 70%, 약 60 내지 65%, 약 65 내지 99%, 약 65 내지 95%, 약 65 내지 90%, 약 65 내지 85%, 약 65 내지 80%, 약 65 내지 75%, 약 65 내지 70%, 약 70 내지 99%, 약 70 내지 95%, 약 70 내지 90%, 약 70 내지 85%, 약 70 내지 80%, 약 70 내지 75%, 약 85 내지 99%, 약 85 내지 95%, 약 85 내지 90%, 약 90 내지 99%, 약 90 내지 95% 또는 약 95 내지 99%가 탈착된다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100%가 탈착된다.
미세구조는 피부 안으로 삽입된 후에 전체 또는 일부의 미세구조가 중심층, 기판 또는 후면, 또는 중간층으로부터 파괴되거나 용해되도록 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 미세구조는 미국 특허 출원 번호 2009/0155330에 기술되어 있는 것과 같이 보다 낮은 pH에서 더 쉽게 분해될 수 있는 균질한 물질로 형성될 수 있다. 다른 구체예에서, 적어도 말단 팁은 삽입된 미세구조에 인접한 피부 내부에의 접착을 촉진하는 생체 내 접착성 물질 또는 중합체를 포함할 수 있다. 그러므로, 생체 내 접착제는 말단층의 탈착을 용이하게 한다. 다른 구체예에서, 미세구조는 탈착을 촉진할뿐 아니라 미세구조의 특정 영역에서 탈착을 촉진하기 위하여 식각되거나, 들쭉날쭉하거나 뾰족해질 수 있다.
미세구조는 또한 삽입 후 전체 또는 일부의 미세구조의 탈착을 촉진하기 위해 형상화되거나 제형될 수 있다. 미세구조 형상 및 내용물은 적어도 일부의 미세구조의 탈착을 촉진 및/또는 조절하기 위해 디자인될 수 있다. 예를 들어 미세구조는 미국 특허 출원 2009/0043279에 기술되어 있는 것과 같이 특정 지점에서 연화 또는 용해시키기 위해 제형될 수 있다. 나아가, 중합체(들)은 하나 또는 그 이상의 층에 그 층 또는 다른 층들의 탈착을 촉진하기 위해 포함되기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어 소수성 중합체, 높은 Tg를 가지는 중합체 및/또는 저분자량을 가지는 중합체가 탈착을 촉진하기 위해 선택될 수 있다. 층의 조성은 단독으로 또는 중합체 선택에 더불어, 미세구조의 전체 또는 일부의 탈착을 촉진하기 위해 조정되거나 조작될 수 있다. 예를 들어 매트릭스 중의 엉킨 농도에서 또는 그 근처에서의 중합체 매트릭스 중의 약물의 백분율 및/또는 중합체의 사용은 탈착을 촉진할 수 있다. 나아가, 미세구조 형상은 탈착을 촉진하기 위해 디자인되거나 조작될 수 있다. 실례로 비대칭 횡단면 직경을 가지는 형상을 가지는 것을 들 수 있다. 미세구조는 중합체 층에 약물의 백분율을 조정하는 것을 포함하여 상기에서 논의된 것과 같이 하나 또는 그 이상의, 또는 모든 특징을 사용하여, 이를테면 저분자량을 가지는 중합체를 사용하여 높은 Tg를 가지는 중합체, 소수성 중합체를 사용하여 엉킴 농도 또는 그것보다 낮은 농도의 매트릭스 중의 중합체를 사용하여, 및/또는 미세구조의 형상을 디자인하여 제형될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
전체 또는 일부의 미세구조는 미국 특허출원 공개 번호 2012/0150023에 기술되어 있는 것과 같이 피부에 미세구조의 삽입 및 탈착의 시각적인 증거를 제공하기 위해 지표를 포함할 수 있다. 그 지표는 바람직하게는 그것이 전형적으로 미세구조가 분해됨에 따라 피부 안으로 전달될 것이기 때문에 생체부합하는 것이다.
III. 미세구조 어레이의 제조 방법
제조 방법을 상세하게 설명하기 전에, 그 방법들은 그 자체로 달라질 수 있는 특정한 용매, 물질 또는 장치 구조에 제한되지 않는다는 것이 인지되어야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 특별한 구체예만을 기술할 목적에 대한 것으로, 제한하려는 의도는 아니라는 것이 인지되어야 한다.
상이한 형태를 가지는 다양한 미세구조 어레이를 형성하는 실례는 실시예 1 및 4에 제시된다. 한 예시적인 방법에서, 어레이는 (a) 몰드를 미세구조의 네거티브에 해당하는 공동으로 생체부합성 중합체와 같은 생체부합성 물질과 용매를 포함하는 주조 용액을 사용하여 충전하고, (b) 그 용매를 제거하며, (c) 그 결과의 어레이를 몰드로부터 탈형시킴으로써 제조된다. 용매는 어떠한 적당한 수단, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 주조용액으로 충전된 몰드를 오븐에서 건조시킴으로써 제거될 수 있다. 주조 용액은 바람직하게는 활성제 또는 성분을 함유한다. 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 미세구조 자체는 상이한 생체부합성 물질, 예컨대 금속으로 만들어진 미세구조 또는 미세바늘 상에 코팅으로서 존재하는 활성 성분을 가지는 것과는 반대로, 중합체 매트릭스에 혼합되거나 분산된 활성 성분을 포함한다. 전형적으로, 과잉 제형은 건조 전에 몰드 표면으로부터 긁어지거나 닦여진다. 미세구조가 기판 또는 후면층과 일체형이 아닌 경우, 미세구조는 기판이나 후면층에 탈형되기 전에 접착제로 부착된다.
IV. 사용 방법
본원에 기술된 방법, 키트, 미세구조 어레이 및 관련된 장치들은 임의의 조건을 처리하기 위해 사용될 수 있다. 미세구조 어레이는 2013년 3월 15일에 출원되고 본원에 전체 내용이 참조되는 미국 공개 번호 2011/0276027 및 미국 임시 출원(변리사 사건 번호 091500-0132 및 091500-0133)에서 기술된 어플리케이터를 포함한 임의의 적절한 어플리케이터로 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
V. 실시예
다음의 실시예는 본질상 예시하는 것으로 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 숫자(예컨대 양, 온도 등)에 관련하여 정확성을 보장하기 위해 많은 노력을 기울였지만, 약간의 오류와 편차를 고려해야만 한다. 다르게 표시되지 않는 한, 부는 중량에 의한 부이고, 온도는 ℃이며, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예 1
2-층 어레이의 주조
클로니딘을 아세토니트릴(ACN)/DMSO (7/3, v/v) 혼합물에 35% (w/w)의 농도로 녹여 약물 용액을 형성하였다.
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA, L/G 75/25)(Durect Corporation으로부터 입수가능함 (PN B6007-1P), IV 0.55-0.75) 및 SurModics (1A, IV 0.1)로부터의 PLGA(L/G 75/25)를 40%의 농도로 ACN에 녹여 중합체 용액을 형성하였다.
액체 약물 제형을 약물 용액과 중합체 용액을 혼합함으로써 제조하였다.
약 75μL의 액체 약물 제형을 실리콘 몰드 상에 배정하고, 22 mm x 30 mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 몰드 상에 제형을 확산시킨 후 50 psi에서 1분 동안 가압하였다.
제형을 닦고 몰드를 32℃의 오븐에서 약 1시간 반 동안 건조시켰다.
UV 접착제를 몰드의 약물 제형 상에 배정하고, 5mL의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 또는 폴리카보네이트(PC) 필름으로 덮어서 접착제를 확산시키고 UV 융합시스템을 사용하여 경화시켰다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조(팁 말단층에 약물 및 PET 상에 UV 접착제 중심층)를 11 또는 16mm 펀치로 다이 커팅하였다.
그 결과의 미세구조를 현미경으로 조사하였다.
실시예 2
미세구조 어레이의 투여
치료제를 포함하는 미세구조 어레이를 실시예 1에 따라 제조한다. 그 미세구조 어레이를 피부에 적용하고 미세구조의 적어도 일부를 피부 안에 삽입하기에 적당한 힘을 기체의 제 2 표면에 가한다. 그 미세구조 어레이를 5분 후에 피부로부터 제거한다.
미세구조의 말단 부분을 어레이를 제거하는 중에 미세구조 어레이로부터 탈착시키고 피부에 이식된 채로 유지시킨다. 도 3a는 피부에 적용하기 전의 미세구조 어레이의 예시를 도시한 것이고, 도 3b는 적용 후의 어레이를 도시한 것이다. 도 3b에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조의 말단 부분은 미세구조의 중심 부분으로부터 탈착되거나 파괴된다. 도 4는 예시적인 미세구조 어레이의 적용 및 제거 후의 돼지 피부를 도시한다. 얼룩 내부의 백색 반점은 피부에 이식된 미세구조 말단부이다.
실시예 3
깔때기 형상의 미세구조 주조
실시예 1에서 기술한 것과 같이 제조한 액체 약물 용액을 깔때기 형상의 공동을 가지는 몰드 표면 위에 놓는다. 채워진 몰드를 가압하여 공동을 채운다. 몰드 표면을 닦아서 과잉 액체 약물 용액을 몰드로부터 제거한다. 닦은 후에, 약물 용액을 포함한 몰드를 건조시킨다. 건조 중에 고체 건조된 매트릭스가 말단 미세구조 공동에 형성된다. 이 건조된 매트릭스는 액체 약물 용액 중의 고체 함량에 따라 말단 미세구조의 부분을 채운다. 더 많은 용량의 약물을 부하하기 위하여, 몰드 공동을 가능한 많은 액체 약물 용액으로 채워서 약물을 함유하는 최대 건조 고체 매트릭스를 이룰 것이다. 더 많은 깔때기 부피는 건조 후에 더 큰 고체 매트릭스, 특히 원주형상의 미세구조를 유발한다.
1. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
후면의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 적어도 하나의 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 치료제와 적어도 하나의 중합체로 구성되는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
2. 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체를 포함하는, 구체예 1의 미세구조 장치.
3. 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 99%의 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 또는 2의 미세구조 장치.
4. 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 50%의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 3의 미세구조 장치.
5. 말단층은 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 20%의 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 중합체를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 4의 미세구조 장치.
6. 적어도 하나의 치료제는 용매 또는 공용매 중의 적어도 하나의 중합체에 적어도 부분적으로 녹을 수 있는 작은 분자 약물인, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 5의 미세구조 장치.
7. 말단층은 약 1 내지 99%의 작은 분자 약물을 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 6의 미세구조 장치.
8. 말단층은 약 1 내지 50%의 작은 분자 약물을 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 7의 미세구조 장치.
9. 말단층은 약 5 내지 40%의 작은 분자 약물을 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 8의 미세구조 장치.
10. 말단층은 약 10 내지 30%의 작은 분자 약물을 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 9의 미세구조 장치.
11. 적어도 하나의 치료제는 말단층에 분산되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 10의 미세구조 장치.
12. 말단층은 약 1 내지 90%의 분산된 제제를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 11의 미세구조 장치.
13. 말단층은 약 1 내지 50%의 분산된 제제를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 12의 미세구조 장치.
14. 말단층은 약 10 내지 40%의 분산된 제제를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 13의 미세구조 장치.
15. 말단층은 약 20 내지 30%의 분산된 제제를 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 14의 미세구조 장치.
16. 적어도 하나의 중합체는 실온에서 유리(glass) 상태로 존재하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 15의 미세구조 장치.
17. 적어도 하나의 중합체는 약 체온보다 위의 유리 전이 온도(Tg)를 가지는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 16의 미세구조 장치.
18. 말단층의 적어도 약 10%는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 17의 미세구조 장치.
19. 말단층의 적어도 약 50%는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 18의 미세구조 장치.
20. 말단층의 적어도 약 70%는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 19의 미세구조 장치.
21. 말단층의 적어도 약 90%는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 20의 미세구조 장치.
22. 말단층의 적어도 약 100%는 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 21의 미세구조 장치.
23. 미세구조의 적어도 일부는 제 2 크로스차원 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가지는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 22의 미세구조 장치.
24. 미세구조의 적어도 일부는 다이아몬드, 직사각형 및 타원형으로 이루어진 군으로부터 선택된 크로스차원 형상을 가지는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 23의 미세구조 장치.
25. 미세구조의 적어도 일부는 비대칭 크로스차원 형상을 가지는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 24의 미세구조 장치.
26. 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 엉킴 농도(CE)보다 낮은, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 25의 미세구조 장치.
27. 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 CE인, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 26의 미세구조 장치.
28. 중심 및/또는 말단층의 적어도 일부는 깔때기 형상을 가지는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 27의 미세구조 장치.
29. 미세구조는 후면의 제 1 표면에 부착되는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 28의 미세구조 장치.
30. 후면의 적어도 일부는 중심층을 형성하는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 29의 미세구조 장치.
31. 추가로 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체를 포함하고, 후면의 제 2 표면은 기체의 제 1 표면에 부착되어 있는, 단일 또는 조합된 구체예 1 내지 30의 미세구조 장치.
32. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체;
기체의 제 1 표면에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 기체의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 소수성 중합체와 적어도 하나의 치료제로 구성되는 말단층
을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
33. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
후면의 제 1 표면 상에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 중합체와 약 1 내지 90%의 치료제를 포함하는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
34. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
후면의 제 1 표면 상에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 중합체와 치료제를 포함하며, 적어도 하나의 중합체는 적어도 대략 체온보다 위의 유리 전이 온도(Tg)를 가지는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
35. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
후면의 제 1 표면 상에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
분자량이 약 1 내지 100K Da인 적어도 하나의 중합체와 치료제를 포함하는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
36. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
후면의 제 1 표면 상에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 중합체와 치료제를 포함하는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 약 10 내지 100%는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
37. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체;
기체의 제 1 표면 상에 부착되고 그곳으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 기체의 제 1 표면 사이에 위치한 중심층을 포함하는 미세구조;
적어도 하나의 중합체와 치료제를 포함하고, 그 말단층은 제 2 크로스차원 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가지는 말단층을 포함하며;
말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
38. 단일 또는 조합된 구체예 2 내지 31과 조합된 구체예 32 내지 37의 미세구조 장치.
39. 치료제를 용매에 녹이거나 현탁시켜서 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하고;
적어도 하나의 중합체를 용매에 녹여 중합체 용액을 형성하며;
치료제 용액 또는 현탁액과 중합체 용액 또는 현탁액을 혼합하여 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하고;
그 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세구조 공동의 어레이를 가진 몰드 위에 놓고, 이어서 가압하며;
몰드 표면 상의 과잉 용액 또는 현탁액 중합체 매트릭스를 제거하고, 매트릭스를 건조시키며; 그리고
하위층 또는 후면층을 몰드 표면 상에 놓고;
그 하위층 또는 후면층을 건조시키는 것을 포함하는, 미세구조 장치의 제조 방법.
40. 추가로 하위층 또는 후면층을 기체에 부착시키는 것을 포함하는, 구체예 39의 방법.
41. 추가로 접착제로 이중코팅된 부직포 또는 다공성 필름을 사용하여 하위층 또는 후면층을 기체에 부착시키는 것을 포함하는, 단일 또는 조합된 구체예 39 내지 40의 방법.
많은 예시적인 측면과 구체예들이 상기에서 논의된 한편, 해당 기술분야의 숙련자들은 그것의 특정 변형, 치환, 첨가 및 하위 조합들을 인지할 것이다. 그러므로 다음의 첨부되는 청구범위 및 이하에 도입된 청구범위는 그런 모든 변형, 치환, 첨가 및 하위 조합을 그것들의 진정한 사상 및 범주 내에 있는 것으로서 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개공보는 그것의 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다. 그러나 표현에 대한 정의를 포함한 특허, 특허 출원 및 공개공보가 참조로 포함되는 경우, 그런 표현에 대한 정의는 반드시 본 출원의 본문, 특히 본 출원의 청구범위가 아닌, 그것들이 발견된 포함된 특허, 특허 출원 및 공개공보에 적용되는 것으로 인지되어야 하고, 그런 경우 본원에 제공된 정의들은 대체되는 것을 의미한다.

Claims (37)

  1. 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 후면;
    후면의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 확장되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이;
    생체 내 분해성 말단층 및 그 말단층과 후면의 제 1 표면 사이에 위치한 적어도 하나의 중심층을 포함하는 미세구조;
    적어도 하나의 치료제와 적어도 하나의 중합체로 구성되는 말단층을 포함하며;
    말단층의 적어도 일부는 어레이가 피부 안으로 삽입될 때 쉽게 탈착되는 미세구조 장치.
  2. 제 1항에 있어서, 말단층의 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 소수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 말단층의 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 99%의 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 말단층의 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 50%의 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 말단층의 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 소수성 중합체와 약 0 내지 20%의 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 용매 또는 공용매 중에 적어도 하나의 중합체와 함께 적어도 부분적으로 녹을 수 있는 작은 분자 약물인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  7. 제 6항에 있어서, 말단층은 약 1 내지 99%의 작은 분자 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  8. 제 6항에 있어서, 말단층은 약 1 내지 50%의 작은 분자 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  9. 제 6항에 있어서, 말단층은 약 5 내지 40%의 작은 분자 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  10. 제 6항에 있어서, 말단층은 약 10 내지 30%의 작은 분자 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 말단층에 분산되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  12. 제 11항에 있어서, 말단층은 약 1 내지 90%의 분산된 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  13. 제 11항에 있어서, 말단층은 약 1 내지 50%의 분산된 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  14. 제 11항에 있어서, 말단층은 약 10 내지 40%의 분산된 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  15. 제 11항에 있어서, 말단층은 약 20 내지 30%의 분산된 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 중합체는 실온에서 유리(glass) 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 중합체는 약 체온보다 위의 유리 전이 온도(Tg)를 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 10%의 말단층은 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 50%의 말단층은 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70%의 말단층은 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90%의 말단층은 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 100%의 말단층은 어레이가 피부 안에 삽입될 때 쉽게 탈착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 일부의 미세구조는 제 2 크로스차원 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  24. 제 23항에 있어서, 적어도 일부의 미세구조는 다이아몬드형, 직사각형 및 타원형으로 이루어진 군으로부터 선택된 크로스차원 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 적어도 일부의 미세구조는 비대칭 크로스차원 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 엉킴 농도(CE)보다 낮은 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  27. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 미세구조를 형성하기 위해 사용된 중합체 주조 용액 중의 적어도 하나의 중합체의 농도는 그 중합체에 대한 CE인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 일부의 중심층 및/또는 말단층은 깔때기 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 미세구조는 후면의 제 1 표면에 부착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 일부의 후면은 중심층을 형성하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 표면과 그것에 대해 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체를 더 포함하고, 이때 후면의 제 2 표면은 기체의 제 1 표면에 부착되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 말단층은 적어도 하나의 중합체와 약 1 내지 90%의 적어도 하나의 치료제로 구성되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 중합체의 적어도 하나는 약 1 내지 100K Da의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  34. 제 23항에 있어서, 말단층은 제 2 크로스차원 직경보다 큰 제 1 크로스차원 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  35. 치료제를 용매에 녹이거나 현탁시켜서 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하고;
    적어도 하나의 중합체를 용매에 녹여 중합체 용액을 형성하며;
    치료제 용액 또는 현탁액과 중합체 용액 또는 현탁액을 혼합하여 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하고;
    그 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세구조 공동의 어레이를 가진 몰드 위에 놓고, 이어서 가압하며;
    몰드 표면 상의 과잉 용액 또는 현탁액 중합체 매트릭스를 제거하고, 매트릭스를 건조시키며; 그리고
    하위층 또는 후면층을 몰드 표면 상에 놓고;
    그 하위층 또는 후면층을 건조시키는 것을 포함하는,
    미세구조 장치의 제조 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 하위층 또는 후면층을 기체에 부착시키는 것을 더 포함하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 접착제로 이중코팅된 부직포 또는 다공성 필름을 사용하여 하위층 또는 후면층을 기체에 부착시키는 것을 더 포함하는 방법.
KR1020157019673A 2012-12-21 2013-12-20 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법 KR102265808B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745513P 2012-12-21 2012-12-21
US61/745,513 2012-12-21
PCT/US2013/077281 WO2014100750A1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150100807A true KR20150100807A (ko) 2015-09-02
KR102265808B1 KR102265808B1 (ko) 2021-06-16

Family

ID=49943595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019673A KR102265808B1 (ko) 2012-12-21 2013-12-20 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11052231B2 (ko)
EP (1) EP2934660B1 (ko)
JP (3) JP6865524B2 (ko)
KR (1) KR102265808B1 (ko)
CN (1) CN105073178B (ko)
AU (1) AU2013364053B2 (ko)
BR (1) BR112015014969B1 (ko)
CA (1) CA2896188C (ko)
ES (1) ES2743404T3 (ko)
IL (1) IL239557B (ko)
MX (1) MX2015008157A (ko)
RU (1) RU2698095C2 (ko)
WO (1) WO2014100750A1 (ko)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170032803A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR20170032810A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치
KR20170032811A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 홍역 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 패치
KR20170032807A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 소아마비 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR20170032813A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 Ｈｐｖ 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR20170032804A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 항염 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR20170046044A (ko) * 2015-10-20 2017-04-28 주식회사 엘지생활건강 아토피 피부염에서 가려움증 치료제를 함유한 용해성 미세바늘 패치
KR20170077809A (ko) * 2015-12-28 2017-07-06 주식회사 엔도더마 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법
KR101879851B1 (ko) * 2016-04-07 2018-07-18 랩앤피플주식회사 생체흡수성 금속을 이용한 마이크로 니들
KR20190012397A (ko) * 2017-07-27 2019-02-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법
KR20190047805A (ko) * 2017-10-30 2019-05-09 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR20190065863A (ko) * 2017-12-04 2019-06-12 한국화학연구원 단일층 그래핀을 포함하는 템플릿을 이용하는 금속 초박막의 제조방법
KR20230085234A (ko) * 2021-11-29 2023-06-14 주식회사 쿼드메디슨 다층 구조 마이크로 니들

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2820335T3 (es) 2007-04-16 2021-04-20 Corium Inc Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
JP6865524B2 (ja) 2012-12-21 2021-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
MX2015012155A (es) 2013-03-12 2015-11-30 Corium Int Inc Aplicadores de microproyeccion.
WO2014150293A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
EP2968751B1 (en) 2013-03-15 2022-11-30 Corium, Inc. Multiple impact microprojection applicators
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
AU2014233695A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
CN105492064B (zh) * 2013-06-17 2019-08-02 诸必克株式会社 无痛及无膜片的注射微型结构体
ES2944885T3 (es) * 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP6906885B2 (ja) * 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
JP6784442B2 (ja) * 2015-04-13 2020-11-11 エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド 神経伝達物質の排出を調節する成分が含まれた溶解性マイクロニドル
KR102203633B1 (ko) * 2015-04-14 2021-01-15 주식회사 엘지생활건강 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘
EP3283158B1 (en) * 2015-04-17 2023-04-05 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery devices having separable microneedles
KR102493996B1 (ko) * 2015-04-29 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017011320A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
JP2017023511A (ja) * 2015-07-24 2017-02-02 凸版印刷株式会社 針状体
JP6541128B2 (ja) * 2015-12-15 2019-07-10 株式会社ラボ・ジュヴェルサ マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
BR112018075703A2 (pt) * 2016-06-16 2019-04-02 Endoderma Co., Ltd. microestrutura do ácido hialurônico tendo exce-lentes características de solubilidade
KR101692266B1 (ko) * 2016-08-01 2017-01-03 부산대학교 산학협력단 마이크로니들 패치 및 이의 제조 방법
EP3582752A1 (en) * 2017-02-17 2019-12-25 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
EP3395336A1 (en) * 2017-04-28 2018-10-31 Nitto Denko Corporation Transdermal absorption preparation
TWI645870B (zh) * 2017-06-27 2019-01-01 韓商安道德瑪股份有限公司 經皮吸收用微結構體及其製造方法
JP7096880B2 (ja) 2017-09-12 2022-07-06 ダブリュ．エル．ゴア アンド アソシエイツ，インコーポレイティド 医療装置用の回転可能ストラットを持つ基材
US11730937B2 (en) 2017-10-11 2023-08-22 Georgia Tech Research Corporation Separable microneedle arrays for sustained release of drug
JP6681378B2 (ja) * 2017-12-08 2020-04-15 株式会社ジオテクノロジー マイクロニードルとその製造方法
WO2019136033A2 (en) * 2018-01-02 2019-07-11 Evonik Corporation Microneedle delivery system with anchor
CN112399908B (zh) 2018-06-25 2023-04-07 考里安公司 形成主模、铸模的方法以及制备微结构阵列的方法
WO2020045933A1 (ko) * 2018-08-28 2020-03-05 연세대학교 산학협력단 타공판 마이크로 구조체 모듈
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
CN110772376A (zh) * 2019-11-20 2020-02-11 韩熠 一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法
WO2023164306A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Georgia Tech Research Corporation Melting microneedle patches and methods of manufacturing thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065463A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Nano Device And System Research Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
US20080269685A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Parminder Singh Solvent-cast microneedle arrays containing active

Family Cites Families (455)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
NL92403C (ko) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (ko) 1967-12-13 1971-12-27
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3873255A (en) 1971-01-27 1975-03-25 Johnson & Johnson Apparatus for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (ko) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
DE3686927T2 (de) 1985-02-26 1993-03-25 Univ Johns Hopkins Neovaskularisierungsinhibitoren und deren herstellung.
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
EP0305123B1 (en) 1987-08-24 1993-05-05 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web and method and apparatus for making it
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
DE69114390T2 (de) 1990-07-19 1996-06-05 Nardino Righi Sicherheitsspritze zum einmaligen Gebrauch.
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
TW279133B (ko) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
NZ241650A (en) 1992-02-18 1995-02-24 Chicopee Apertured film of stretchable thermoplastic polymeric material with microholes: method of forming and sanitary napkin having covering of above material
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
CA2157040C (en) 1993-03-22 2007-12-11 Steven B. Heinecke Windowless frame delivered dressing and method of manufacture
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
AU667766B2 (en) 1993-05-27 1996-04-04 Paul Hartmann Ag Hydrogel wound dressing product
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
WO1995022612A2 (en) 1994-02-22 1995-08-24 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
JP2551742B2 (ja) 1994-05-23 1996-11-06 三星電機株式会社 医薬品投与用皮膚傷形成装置
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
WO1996017648A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Novartis Ag Transdermales system
WO1996037155A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
AU5869796A (en) 1995-05-22 1996-12-11 Ned A. Godshall Micromechanical patch for enhancing the delivery of compound s through the skin
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
DK0914178T3 (da) 1996-06-18 2003-04-22 Alza Corp Anordning til forøgelse af transdermal afgivelse eller prøveudtagning af et middel
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
ES2200187T3 (es) 1996-07-03 2004-03-01 Altea Therapeutics Corporation Microporacion mecanica multiple de la piel o de la mucosa.
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
CA2265906C (en) 1996-09-17 2003-11-11 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
DE69806963T2 (de) 1997-12-11 2002-11-21 Alza Corp Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
PT1037686E (pt) 1997-12-11 2005-10-31 Alza Corp Aparelho para potenciar o fluxo de agente transdermico
KR100557261B1 (ko) 1997-12-11 2006-03-07 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
KR100576583B1 (ko) 1997-12-22 2006-05-04 알자 코포레이션 서방성 약물 송달 장치용 속도 조절막
WO1999033504A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Minimed Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
EP1190229B1 (en) 1998-05-22 2011-10-26 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
CA2330207C (en) 1998-06-10 2005-08-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
JP2002523195A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド ブレードを備える電子輸送装置
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
WO2000035530A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Minimed Inc. Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
DE60044084D1 (de) 1999-06-04 2010-05-12 Georgia Tech Res Inst Vorrichtungen zur vergrösserten penetration von mikronadeln in biologischen hautschichten
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
WO2001008242A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 E Ink Corporation Preferred methods for producing electrical circuit elements used to control an electronic display
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
CA2390252A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Velcro Industries B.V. Skin attachment member
JP2003514677A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア ナノメートルスケールの細孔のある膜を形成するための装置及び方法
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
WO2001039675A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Aesthetic Technologies, Inc. Skin abrasion system and method
ES2253278T3 (es) 1999-12-10 2006-06-01 Alza Corporation Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias.
AU782610B2 (en) 1999-12-10 2005-08-11 Alza Corporation Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery
CA2394171A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Alza Corporation Device for enhancing transdermal flux of sampled agents
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
AU2000261716A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
US6691752B2 (en) 2000-09-15 2004-02-17 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
AU2001293460A1 (en) 2000-10-05 2002-04-15 Thomas Marsoner Medical injection device
DE60138411D1 (de) 2000-10-13 2009-05-28 Alza Corp Vorrichtung und verfahren zum durchstechen der haut mit micronadeln
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
CZ20031035A3 (cs) 2000-10-13 2004-02-18 Alza Corporation Nárazový aplikátor opatřený množinou mikročepelek
CN1479589A (zh) 2000-10-13 2004-03-03 用于冲击敷贴器的微凸起构件保持器
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6821281B2 (en) 2000-10-16 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Microstructures for treating and conditioning skin
MXPA03003815A (es) 2000-10-26 2004-08-12 Johnson & Johnson Dispositivos de suministro transdermico de farmaco que tienen microrresaltos recubiertos.
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
US9302903B2 (en) 2000-12-14 2016-04-05 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
JP2004524172A (ja) 2001-02-05 2004-08-12 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー マイクロ突起物アレイおよびマイクロ突起物の製造方法
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
JP2004528900A (ja) 2001-04-20 2004-09-24 アルザ・コーポレーシヨン 有益な作用物質を含有するコーティングを有する微小突起アレイ
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
ATE336276T1 (de) 2001-06-08 2006-09-15 Becton Dickinson Co Vorrichtung zur manipulation von nadeln oder polierarray
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
WO2003000236A1 (en) 2001-06-23 2003-01-03 Lyotropic Therapeutics, Inc Particles with improved solubilization capacity
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
JP2005503210A (ja) 2001-09-14 2005-02-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 回転可能構造を用いて皮膚を介して組成物を皮膚に送達するための微細構造
CA2460673A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 The Procter & Gamble Company Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures and apparatus therefor
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
AU2002327675A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Biovalve Technologies, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
WO2003026733A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
US20030199810A1 (en) 2001-11-30 2003-10-23 Trautman Joseph Creagan Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
CA2474742C (en) 2002-02-04 2012-01-17 Becton, Dickinson And Company Dermal access member
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US7226461B2 (en) 2002-04-19 2007-06-05 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release
EP1534376B1 (en) 2002-06-25 2016-08-31 Theraject, Inc. Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
AU2003279641B2 (en) 2002-06-28 2009-06-18 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
AU2003251831B2 (en) 2002-07-19 2009-06-11 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and microneedle delivery apparatus
DE60326049D1 (de) 2002-07-22 2009-03-19 Meito Sangyo Kk Zusammensetzung zur förderung der vermehrung von lactobacillus casei subsp. casei
AR040819A1 (es) 2002-08-08 2005-04-20 Alza Corp Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
CA2497103C (en) 2002-08-29 2011-07-19 Becton, Dickinson And Company Microabrader with controlled abrasion features
WO2004024224A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Sung-Yun Kwon Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
WO2004033021A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
KR20060029162A (ko) 2003-06-30 2006-04-04 알자 코포레이션 피부 피어싱 미세돌출부를 코팅하는 방법
EP1643918A1 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Alza Corporation Microprojection array immunization patch and method
CN1863572A (zh) 2003-08-04 2006-11-15 阿尔扎公司 提高药剂经皮流通量的方法和装置
JP2007508914A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法
ES2377647T3 (es) 2003-10-31 2012-03-29 Alza Corporation Aplicador auto-actuado para ordenamiento de microproyecciones
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
WO2005065765A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
US20060003008A1 (en) 2003-12-30 2006-01-05 Gibson John W Polymeric devices for controlled release of active agents
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
US20070191761A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
JP5085317B2 (ja) 2004-03-24 2012-11-28 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 経皮送達デバイス
US20050220854A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Yuh-Fun Maa Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
KR20070011481A (ko) 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
BRPI0509788A (pt) 2004-05-13 2007-10-23 Alza Corp aparato e método para liberação transdérmica de agentes de hormÈnio paratireóides
EP1773444B1 (en) 2004-06-10 2017-09-20 3M Innovative Properties Company Patch application device and kit
US7537590B2 (en) 2004-07-30 2009-05-26 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
TW200618830A (en) 2004-08-10 2006-06-16 Alza Corp Micorprojection apparatus and system with low infection potential
GB2417462A (en) 2004-08-31 2006-03-01 Eastman Chem Co Moulding of thermoplastic polyesters
US20060067943A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Yuh-Fun Maa Stabilization of alum-adjuvanted immunologically active agents
CN101102809B (zh) 2004-11-18 2010-05-26 3M创新有限公司 涂敷微针阵列的遮蔽方法
WO2006055771A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
AU2005306422A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Low-profile microneedle array applicator
DE602005027397D1 (de) 2004-11-18 2011-05-19 3M Innovative Properties Co Mikronadelanordungsapplikator und halter
DE602005024038D1 (de) 2004-12-10 2010-11-18 3M Innovative Properties Co Medizinische vorrichtung
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
KR20070100820A (ko) 2005-01-31 2007-10-11 가부시키가이샤 바이오세렌택 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
WO2006101459A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
US10035008B2 (en) 2005-04-07 2018-07-31 3M Innovative Properties Company System and method for tool feedback sensing
US20060253078A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
US20080195035A1 (en) 2005-06-24 2008-08-14 Frederickson Franklyn L Collapsible Patch and Method of Application
EP1901799B1 (en) 2005-06-27 2012-06-13 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device
CA2613114C (en) 2005-06-27 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly and method of applying
JP2009502261A (ja) 2005-07-25 2009-01-29 ナノテクノロジー ビクトリア ピーティーワイ リミテッド マイクロアレイデバイス
EP1940459B1 (en) 2005-09-06 2014-04-09 Theraject, Inc. Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
EP1948139A4 (en) 2005-11-18 2012-04-04 3M Innovative Properties Co COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
WO2007075806A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
JP2009529400A (ja) 2006-03-10 2009-08-20 アルザ コーポレイション 高バリア保持具を備えた微小突起アレイの適用
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
WO2008024141A2 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
US20080063866A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
WO2008011625A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
EP2047882B1 (en) 2006-07-27 2014-09-10 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle and method for producing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
WO2008020633A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-21 Toppan Printing Co., Ltd. Micro-aiguille et timbre à micro-aiguilles
EP2054109B1 (en) 2006-08-24 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Insertion device for insertion heads, in particular for infusion sets
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
JPWO2008062832A1 (ja) 2006-11-22 2010-03-04 凸版印刷株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
WO2008091602A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
US20100004608A1 (en) 2007-01-29 2010-01-07 Medrx Co., Ltd. Process for producing microneedle of thermosensitive substance
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
US7578985B2 (en) 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
EP2153863B1 (en) 2007-05-15 2022-03-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method of coating microneedle
CN101680118A (zh) * 2007-05-30 2010-03-24 陶氏环球技术公司 高输出溶剂基静电纺纱
CA2692740A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Apogee Technology, Inc. Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
US8366677B2 (en) 2007-08-06 2013-02-05 Transderm, Inc. Microneedle arrays formed from polymer films
AU2008302516B2 (en) 2007-09-17 2013-09-19 Tecpharma Licensing Ag Insertion devices for infusion devices
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
JP5559054B2 (ja) 2007-09-28 2014-07-23 ザ クイーンズ ユニヴァーシティ オブ ベルファスト 送達装置および方法
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
WO2009054988A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
WO2009066763A1 (ja) 2007-11-21 2009-05-28 Bioserentach Co., Ltd. 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート
CA2745339C (en) 2007-12-24 2016-06-28 The University Of Queensland Coating method
JP5267910B2 (ja) 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
CA2728400C (en) 2008-05-21 2014-03-25 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof
CA2760680A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents
JP2010069270A (ja) * 2008-09-17 2010-04-02 Yoshiichi Tobinaga 機能剤投与デバイス、その製造方法及び製造装置
KR20100037389A (ko) 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
CN102202720B (zh) 2008-10-07 2015-12-16 金拓 相转化聚合物微针
EP2344234A4 (en) 2008-10-16 2015-07-29 Univ Queensland METHOD AND ASSOCIATED APPARATUS FOR COATING PROJECTIONS ON A PIECE ASSEMBLY
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
EP2379160B1 (en) 2008-12-22 2014-09-10 The University Of Queensland Patch production
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2010233674A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
WO2010124255A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
ES2691259T3 (es) 2009-06-10 2018-11-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dispositivo de microagujas
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
KR101686692B1 (ko) 2009-07-23 2016-12-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 어레이
KR101712226B1 (ko) 2009-07-31 2017-03-03 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 중공형 미세침 어레이
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
DK2327433T3 (da) 2009-11-26 2012-07-23 Hoffmann La Roche Udefra udløselig kanyleanordning
EP2338557A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
JPWO2011105496A1 (ja) 2010-02-24 2013-06-20 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US20110306853A1 (en) 2010-03-19 2011-12-15 Michael Darryl Black Body fluid sampling/fluid delivery device
KR20130018783A (ko) 2010-03-30 2013-02-25 우노메디컬 에이/에스 의료기구
MX2012012567A (es) 2010-04-28 2012-11-21 Kimberly Clark Co Metodo para aumentar la permeabilidad de una barrera epitelial.
MX351458B (es) 2010-05-04 2017-10-16 Corium Int Inc Star Aplicadores para microagujas.
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
KR101539683B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-30 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
EP2399624B1 (en) 2010-06-21 2015-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Device for inserting a soft member into the tissue of the body of a patient
ES2531577T3 (es) 2010-08-20 2015-03-17 Novartis Ag Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
EP4218891A1 (en) * 2010-10-19 2023-08-02 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same
WO2012064802A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN102000020B (zh) 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
JP5663278B2 (ja) 2010-11-19 2015-02-04 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
CA2822428A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
US20140079642A1 (en) 2011-01-24 2014-03-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Nanoparticles based for dermal and systemic delivery of drugs
AU2012225609B2 (en) 2011-03-07 2015-10-01 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle devices and methods
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
US11179553B2 (en) 2011-10-12 2021-11-23 Vaxxas Pty Limited Delivery device
KR102143435B1 (ko) 2011-11-30 2020-08-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치 및 이의 제조 및 사용 방법
CN104114572A (zh) * 2011-12-16 2014-10-22 现代治疗公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
CN102580232B (zh) * 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针***和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
EP2866608A4 (en) 2012-06-29 2016-07-06 Elc Man Llc MICRO NEEDLES COMPRISING ONE OR MORE COSMETIC INGREDIENTS
CN104755128B (zh) 2012-11-02 2018-05-11 考司美德制药株式会社 视黄酸微针
EP2921203A4 (en) 2012-11-13 2016-07-13 Fujifilm Corp STRUCTURE STRATIFORM OF TRANSDERMAL ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
WO2014077242A1 (ja) 2012-11-13 2014-05-22 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
US9332991B2 (en) 2012-11-29 2016-05-10 Massachusetts Institute Of Technology Adhesive articles containing a combination of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereof
JP6865524B2 (ja) 2012-12-21 2021-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
EP2974768A4 (en) 2013-03-12 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Micro-needle patch
MX2015012155A (es) 2013-03-12 2015-11-30 Corium Int Inc Aplicadores de microproyeccion.
WO2014150293A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
AU2014233695A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105188569B (zh) 2013-03-15 2020-11-20 考里安公司 用于递送活性剂的微结构阵列
EP2968751B1 (en) 2013-03-15 2022-11-30 Corium, Inc. Multiple impact microprojection applicators
EP3033138A4 (en) 2013-08-12 2017-03-29 Nanomedical Systems Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
RU2719937C1 (ru) 2014-04-24 2020-04-23 Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн Микроиглы и способы их изготовления
ES2944885T3 (es) 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP5931155B2 (ja) 2014-09-30 2016-06-08 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法
CA2967028A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Corium International, Inc. Medical device packaging
WO2016149152A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
US11285308B2 (en) 2015-12-28 2022-03-29 Endoderma Co., Ltd. Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065463A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Nano Device And System Research Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
US20080269685A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Parminder Singh Solvent-cast microneedle arrays containing active

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170032803A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR20170032810A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치
KR20170032811A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 홍역 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 패치
KR20170032807A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 소아마비 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR20170032813A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 Ｈｐｖ 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR20170032804A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 항염 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR20170046044A (ko) * 2015-10-20 2017-04-28 주식회사 엘지생활건강 아토피 피부염에서 가려움증 치료제를 함유한 용해성 미세바늘 패치
WO2017116076A1 (ko) * 2015-12-28 2017-07-06 주식회사 엔도더마 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법
KR20170077809A (ko) * 2015-12-28 2017-07-06 주식회사 엔도더마 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법
JP2019505279A (ja) * 2015-12-28 2019-02-28 エンドダーマ カンパニー リミテッドＥｎｄｏｄｅｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 経皮吸収用マイクロ構造体及びその製造方法
RU2701361C1 (ru) * 2015-12-28 2019-09-27 Эндодерма Ко., Лтд. Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения
US11285308B2 (en) 2015-12-28 2022-03-29 Endoderma Co., Ltd. Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same
KR101879851B1 (ko) * 2016-04-07 2018-07-18 랩앤피플주식회사 생체흡수성 금속을 이용한 마이크로 니들
KR20190012397A (ko) * 2017-07-27 2019-02-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법
KR20190047805A (ko) * 2017-10-30 2019-05-09 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR20190065863A (ko) * 2017-12-04 2019-06-12 한국화학연구원 단일층 그래핀을 포함하는 템플릿을 이용하는 금속 초박막의 제조방법
KR20230085234A (ko) * 2021-11-29 2023-06-14 주식회사 쿼드메디슨 다층 구조 마이크로 니들

Also Published As

Publication number Publication date
CA2896188C (en) 2021-02-23
AU2013364053B2 (en) 2018-08-30
AU2013364053A1 (en) 2015-07-16
WO2014100750A9 (en) 2014-12-11
CA2896188A1 (en) 2014-06-26
WO2014100750A1 (en) 2014-06-26
IL239557A0 (en) 2015-08-31
ES2743404T3 (es) 2020-02-19
EP2934660A1 (en) 2015-10-28
CN105073178A (zh) 2015-11-18
US20140180201A1 (en) 2014-06-26
JP2021041208A (ja) 2021-03-18
JP2019048107A (ja) 2019-03-28
JP2016511014A (ja) 2016-04-14
BR112015014969A2 (pt) 2017-07-11
US11052231B2 (en) 2021-07-06
BR112015014969B1 (pt) 2021-12-07
JP6865524B2 (ja) 2021-04-28
CN105073178B (zh) 2019-07-30
EP2934660B1 (en) 2019-07-17
KR102265808B1 (ko) 2021-06-16
IL239557B (en) 2022-01-01
MX2015008157A (es) 2016-02-22
RU2015129771A (ru) 2017-01-30
RU2698095C2 (ru) 2019-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102265808B1 (ko) 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법
JP6894455B2 (ja) 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
JP2016511014A5 (ko)
KR102341601B1 (ko) 치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법
ES2817249T3 (es) Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
US20180001071A1 (en) Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin
JP2016512754A5 (ko)
WO2011140274A2 (en) Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
EP3441106B1 (en) Microneedle structure for efficient skin perforation
JP7398606B2 (ja) 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
TWI631965B (zh) 微針裝置及其製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant