KR20140084112A - Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 - Google Patents

Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 Download PDF

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피에르-앙리 스토르크
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프랑소아즈 이본 테오도라 마리 피에라르
스티븐 존 두랜트
벤자민 조제프 리틀러
폴 에인젤
로버트 마이클 휴즈
데이비드 앤드류 시셀
아르만도 어비나
칼 즈위커
니콜라스 로콘트
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Abstract

본 발명은 ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하여 각종 질환, 장애, 및 상태를 치료하는 방법; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법; 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체; 및 본 발명의 화합물의 고체 형태; 및 시험관내 적용에서 상기 화합물을 사용하는 방법, 예컨대 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I-1을 갖는다:
Figure pct00074
I-1
여기서, 변수는 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.
게다가, 본 발명의 화합물은 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00075
II
여기서, 변수는 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

ＡＴＲ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 {COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ATR KINASE}
ATR (관련된 "ATM 및 Rad3") 키나제는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여하는 단백질 키나제이다. ATR 키나제는 ATM ("모세혈관 확장성 운동 실조 변이") 키나제 및 많은 다른 단백질과 함께 작용하여, 흔히 DNA 손상 반응 ("DDR")으로 불리우는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조절한다. DDR은 세포 주기 체크포인트를 활성화시켜 DNA 수복을 촉진하고, 생존을 촉진시키며, 세포 주기 진행을 지연시키는 것으로, 수복을 위해 시간을 부여한다. DDR 없이도, 세포는 DNA 손상에 대하여 훨씬 더 민감하며, DNA 복제와 같은 내인성 세포 과정에 의해 유발되는 DNA 손상 또는 암 요법에 통상 사용되는 외인성 DNA 손상제로 쉽게 사멸된다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR을 비롯하여 DNA 수복을 위한 다수의 상이한 단백질을 필요로 할 수 있다. 경우에 따라서는, 이들 단백질은 기능적으로 잉여적인 DNA 수복 과정을 활성화하여 서로 보상할 수 있다. 대조적으로, 많은 암세포는 몇몇 이들 DNA 수복 과정, 예컨대 ATM 시그널링에서의 결함을 안고 있으므로, ATR을 포함하는 이들의 잔존 무손상 DNA 수복 단백질에 대하여 높은 의존도를 나타낸다.
게다가, 많은 암세포는 활성화 암 유전자를 발현하거나 주요 종양 억제제가 없으며, 이때문에 이러한 암세포가 DNA 복제의 조절 장애 단계로 쉽게 이르게 되므로, 결국은 DNA 손상을 일으킬 수 있다. ATR은 파괴된 DNA 복제에 응하여 DDR의 중요한 성분으로서 관여해왔다. 그 결과, 이들 암세포는 건강한 세포보다도 생존을 위한 ATR 활성에 더욱 의존한다. 따라서, ATR 억제제는 건강한 정상 세포에서보다 많은 암세포에서 세포 생존을 위해 더욱 중요한 DNA 수복 기구를 셧다운하기 때문에, 단독으로 또는 DNA 손상제와 병용하여 암 치료에 유용할 수 있다.
사실상, ATR 기능의 파괴 (예를 들어, 유전자 결실에 의한)는 DNA 손상제의 부재 및 존재 하에 암세포사를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이는 ATR 억제제가 방사선 요법 또는 유전 독성 화학 요법에 대한 단일 제제 및 강력한 감작제 (sensitizer)로서 효과적일 수 있음을 시사한다.
ATR 펩티드는 문헌에 공지된 다양한 방법을 이용하여 발현되고 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [
Figure pct00001
et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002] 참조; 또한 문헌 [ Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006]; 문헌 [Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300]; 및 문헌 [Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713] 참조).
이러한 이유로, 단일 제제로서 또는 방사선 요법 또는 유전 독성 화학 요법과의 병용 요법으로서, 암 치료를 위한 강력한 선택적 ATR 억제제를 개발할 필요가 있다.
<도 1a>
도 1a: 화합물 I-1 유리 염기의 X선 분말 회절도 (powder diffractogram)
<도 1b>
도 1b: 화합물 I-1·염산의 X선 분말 회절도
<도 1c>
도 1c: 화합물 I-1·수화물의 X선 분말 회절도
<도 1d>
도 1d: 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 X선 분말 회절도
<도 1e>
도 1e: 화합물 I-1·염산·수화물의 X선 분말 회절도
<도 2a>
도 2a: 화합물 I-1 유리 염기의 열중량 분석 (TGA) 트레이스 (trace)
<도 2b>
도 2b: 화합물 I-1·염산의 열중량 분석 (TGA) 트레이스
<도 2c>
도 2c: 화합물 I-1·수화물의 열중량 분석 (TGA) 트레이스
<도 2d>
도 2d: 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 열중량 분석 (TGA) 트레이스
<도 2e>
도 2e: 화합물 I-1·염산·수화물의 열중량 분석 (TGA) 트레이스
<도 3a>
도 3a: 화합물 I-1 유리 염기의 시차주사 열량측정 트레이스
<도 3b>
도 3b: 화합물 I-1·염산의 시차주사 열량측정 트레이스
<도 3c>
도 3c: 화합물 I-1·수화물의 시차주사 열량측정 트레이스
<도 3d>
도 3d: 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 시차주사 열량측정 트레이스
<도 3e>
도 3e: 화합물 I-1·염산·수화물의 시차주사 열량측정 트레이스
<도 4>
도 4: 화합물 I-1 유리 염기 단결정 구조의 비대칭 단위의 ORTEP 플롯
<도 5>
도 5: 화합물 I-1·염산의 결정 구조
<도 6>
도 6: 종양에 있어서의 마우스 PO/PK
발명의 내용
본 발명의 화합물은 매우 강력한 ATR 억제제이다. 게다가, 종래 기술의 화합물과 비교하여, 본 화합물은 놀랄 만큼 우수한 pK 프로파일, 예컨대 저 클리어런스 (clearance), 저 분포 용적, 및 양호한 경구 노출 (oral exposure)을 갖는다. 본 화합물은 놀랄 만큼 우수한 시험관 내에서의 단일 제제 활성을 나타낸다. 본 화합물은 또한 시험관 내 모델에서 기타 항암제, 예컨대 시스플라틴과 함께 놀라운 상승효과를 나타낸다. 본 화합물은 암의 다양한 마우스 모델에 있어서의 종양 퇴화를 촉진시키는데 효과적이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 측면은 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I-1
Figure pct00002
.
본 발명의 또 하나의 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 II
Figure pct00003

상기 화학식 II에서,
각 R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 또는 R14b 중 적어도 하나는 중수소이다.
일 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 하나의 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R2는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 하나의 실시 형태에서, R2는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R7은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R7은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R8은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 하나의 실시 형태에서, R8은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R4는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R4는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R5는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R5는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R10은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R10은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 동일하다. 또 하나의 실시 형태에서, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, 및 R6는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, 및 R6는 중수소이고, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, 및 R6는 중수소이고, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R7, R9a, 및 R9b는 동일하다. 또 하나의 실시 형태에서, R7, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R7, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R2 및 R8은 동일하다. 또 다른 실시 형태에서, R2 및 R8은 동일하고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R10은 동일하다. 또 하나의 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R10은 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R10은 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R4, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R4, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R4, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, R14b, 및 R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 동일하다. 또 하나의 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, R14b, 및 R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R12a, R12b, R14a, R14b, 및 R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R6, 및 R10은 동일하다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R6, 및 R10은 중수소이고, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R6, 및 R10은 중수소이고, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
또 하나의 실시 형태에서, R2, R7, R9a, 및 R9b는 동일하다. 또 다른 실시 형태에서, R2, R7, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소 또는 중수소이다. 다른 실시 형태에서, R2, R7, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R9a, R9b, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 동일하다. 또 하나의 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R9a, R9b, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R4, R8, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R9a, R9b, R11a, R11b, R13a, 및 R13b는 중수소이고, R4, R8, R10, R12a, R12b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, 변수는 하기 표 1의 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
Figure pct00004

Figure pct00005

본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 개시된 분류, 하위 분류, 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표 (CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 규정된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 원자들의 특정된 수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1개 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 설명되거나, 본 발명의 특정 분류, 하위 분류 및 종류로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 해당 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 특정기로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다.
달리 명시되지 않는 한, 환의 중심에서 나온 결합에 의해 연결되는 치환기는 치환기가 환의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들어, J1은 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 2개의 환을 통해 나온 결합은 치환기가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있음을 나타낸다. 하기 예 ii에서, 예를 들어, J1은 5원 환 (예를 들어, 질소 원자 상에서), 및 6원 환에 결합될 수 있다.
Figure pct00006

i ii
본 명세서에 사용되는 용어 "안정한"이란, 화합물이 이의 제조, 검출, 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 고려한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄형 (즉, 비분지형), 분지형, 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 지방족기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기일 수 있다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 tert-부틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 지방족기는 또한 환형일 수 있거나, 선형 또는 분지형 및 환형 기의 조합을 가질 수 있다. 이러한 종류의 지방족기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로프로필, CH2CH2CH(CH3)-사이클로헥실을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "지환식" (또는 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 여기서 바이사이클릭 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 구성원을 갖는다. 지환식기의 예로는 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예로는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 환계를 의미한다. 일부 실시 형태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 기는 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
헤테로사이클의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조다이티안, 및 1,3-다이하이드로-이미다졸-2-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
환형 기 (예를 들어, 지환식 및 헤테로사이클)는 선형적으로 융합되거나, 가교되거나, 스피로환형을 나타낼 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 (산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 사차화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "불포화된"은 부분이 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 불포화된 기는 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 기의 예로는 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 완전히 불포화된 기는 방향족, 반방향족 (anti-aromatic), 또는 비방향족일 수 있다. 완전히 불포화된 기의 예로는 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐, 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 상술한 알킬기를 말한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알리파틱 (haloaliphatic)" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 -CF3 및 -CF2CF3와 같은 퍼플루오르화 알킬기를 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트라이아졸릴 (예를 들어, 2-트라이아졸릴 및 5-트라이아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 아이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 아이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-아이소퀴놀리닐, 3-아이소퀴놀리닐, 또는 4-아이소퀴놀리닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"이 2개의 상이한 형태 사이에 평형 상태로 존재하는 특정 종류의 헤테로아릴 환을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 좀 더 구체적으로는, 예를 들어, 하이드로피리딘 및 피리디논 (또한 하이드록시피리미딘 및 피리미디논)과 같은 종류는 "헤테로아릴"의 정의 내에 포함되는 것으로 여겨진다.
Figure pct00007

본 명세서에 사용되는 용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 다수의 반응 부위를 가진 화합물에서 하나 이상의 원하는 작용기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 특정한 실시 형태에서, 보호기는 다음 특성들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 양호한 수율로 작용기에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 안정하며; c) 재생된 탈보호 작용기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하게 되듯이, 몇몇 경우, 상기 시약은 화합물 내의 다른 반응기를 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 또한 화합물 내의 다른 반응기와 반응할 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 본 문헌의 기타 판)]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호기도 상기 보호기에 대해 예시된 특성들을 가지며, 특정한 대표적인 질소 보호기는 또한 문헌 [Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.
일부 실시 형태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 다른 원자 또는 기로 임의로 치환된다. 이러한 원자 또는 기의 예로는 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, 및 -SO2-를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 원자 또는 기는 결합하여 더 큰 기를 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 기의 예로는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR- (여기서, R은 예를 들어, H 또는 C1-6지방족이다)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 기가 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 통해 지방족 쇄의 메틸렌 단위에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 이중 결합을 통해 지방족 쇄에 결합되는 임의의 치환기 (이 경우에는 질소 원자)의 일례로는 -CH2CH=N-CH3가 있다. 경우에 따라서는, 특히 말단에, 임의의 치환기가 삼중 결합을 통해 지방족기에 결합될 수 있다. 이의 일례로는 CH2CH2CH2C≡N이 있다. 이 경우에는, 말단 질소는 다른 원자에 결합되지 않음을 이해할 것이다.
또한 용어 "메틸렌 단위"도 분지형 또는 치환된 메틸렌 단위를 지칭할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 아이소프로필 부분 [-CH(CH3)2]에서, 처음에 열거된 "메틸렌 단위"를 질소 원자 (예를 들어, NR)로 치환하면, 다이메틸아민 [-N(CH3)2]을 형성할 것이다. 이러한 경우에는, 당업자는 질소 원자가 그것에 결합되는 임의의 추가의 원자를 가지지 않으며, "NR"의 "R"이 이러한 경우에 존재하지 않음을 이해할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 치환이 쇄 내 및/또는 쇄의 어느 한 말단에서, 즉, 부착점 및/또는 말단에서도 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환기는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 형성하는 한, 쇄 내에서 서로 인접하게 위치될 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 임의로 2개의 질소 원자로 치환되어, -C-N≡N을 형성할 수 있다. 임의의 치환기는 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 치환할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -NR-, -C(O)-, 및 -NR-로 임의로 치환되어, -NRC(O)NR- (우레아)을 형성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 치환이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단 상의 수소 원자에 결합된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 치환되는 경우에, 형성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 말단 원자가 임의의 자유 원자가 전자를 포함하지 않으면, 수소 원자가 말단 (예를 들어, -CH2CH2CH=O 또는 -CH2CH2C
Figure pct00008
N)에 필요하지 않음을 이해할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 당해 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체)를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 치환기는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00009
로 나타낸 치환기는 또한
Figure pct00010
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체가 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 한 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 그 위치는 수소가 이의 천연 존재비의 동위원소 조성을 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 언급되지 않는 한, 한 위치가 "D" 또는 "중수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 그 위치는 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3340배 큰 존재비, 0.015% (즉, 중수소 50.1% 이상 혼입)의 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
"D" 및 "d"는 중수소를 말한다.
추가로, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 만이 유일한 차이점인 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C 농축 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
고체 형태
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 고체 형태를 제공한다. 일 실시 형태는 화합물 I-1 유리 염기, 화합물 I-1·염산, 화합물 I-1 유리 염기 수화물, 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O, 및 화합물 I-1·염산 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화학식 I-1의 화합물의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00011
I-1.
일부 실시 형태에서, 상기 형태는 결정성이다.
일 실시 형태는 삼사정계, P-1 공간군, 및 120K에서 측정된, Å로 나타낸 하기 단위 셀 치수를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정성 화합물 I-1 유리 염기를 제공한다:
a = 6.7319(2) Å
b = 12.3762(3)Å
c = 17.2422(4)Å.
일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기는 약 25℃ 내지 약 350℃의 온도 범위에서의 약 0.4%의 중량 손실을 특징으로 한다.
다른 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기는 Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 11.6, 14.3, 18.4, 22.4, 및 27.9도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
또 다른 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기는 본 명세서의 피크 차트에 기재된 값에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기는 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시 형태는 결정성 화합물 I-1·염산을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I-1·염산은 약 25℃ 내지 약 250℃의 온도 범위에서의 약 0.7%의 중량 손실을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 I-1·염산은 Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 12.9, 15.3, 15.6, 18.2, 및 23.3도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 I-1·염산은 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시 형태는 결정성 화합물 I-1 유리 염기 수화물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기 수화물은 약 25℃ 내지 약 375℃의 온도 범위에서의 약 0.95%의 중량 손실을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기 수화물은 Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 8.1, 9.4, 14.6, 19.2, 및 19.7도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
또 하나의 실시 형태에서, 화합물 I-1 유리 염기 수화물은 도 1c에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시 형태는 결정성 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O는 Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 7.0, 12.6, 14.0, 16.9, 및 26.1도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 결정성 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O는 도 1d에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시 형태는 결정성 화합물 I·염산 수화물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 형태는 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서의 약 7.5%의 중량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 형태는 Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 7.7, 16.2, 19.0, 19.8, 및 23.4도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
다른 실시 형태에서, 화합물 I·염산 수화물은 도 1e에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 실시 형태는 20 내지 55℃의 범위의 온도에서 약 1.1 당량의 HCl (aq)를 에탄올 중의 화합물 I-1 유리 염기의 용액에 첨가하여, 결정성 화합물 I-1·염산을 생성하는 것을 포함하는, 결정성 화합물 1·염산의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태는 14 내지 42℃의 범위의 온도에서 NaOH 수용액을 에탄올 중의 화합물 I-1·산성염의 용액에 첨가하여, 결정성 화합물 I-1 유리 염기를 생성하는 것을 포함하는, 결정성 화합물 I-1 유리 염기의 제조 방법을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 염
본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리 형태, 또는 필요에 따라, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 수용자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 또한 ATR 단백질 키나제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용가능한 염이 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 시에 원위치에서 제조될 수 있다. 산 부가염은 1) 이의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나, 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 다이글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토바이온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등이 포함된다.
염기 부가염은 1) 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘)염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 사차화도 예상한다. 이러한 사차화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어질 수 있다.
추가의 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 짝이온과 함께 사용하여 형성한 염이 포함된다. 그 밖의 산 및 염기도, 그 자체는 약제학적으로 허용가능하지 않더라도, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 수득함에 있어서의 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
약어
하기 약어가 사용된다:
Figure pct00012

Figure pct00013

화합물 용도
본 발명의 한 측면은 ATR 키나제의 억제제인 화합물을 제공하며, 따라서 ATR이 질환, 상태, 또는 장애에 관여하는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환에는 증식성 또는 과증식성 질환이 포함된다. 증식성 및 과증식성 질환의 예로는 암 및 골수증식성 질환이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 용어 "암"은 하기 암을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구강: 입속 (buccal cavity), 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지암 (편평 상피 세포 또는 표피, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포성 (세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평 상피 세포 암종, 후두, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자 (선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 상피 세포 암종, 이행 세포암, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양 (adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간암 (간세포암), 담관암, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로 (biliary passage); 골격: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발골수종, 악성 거대세포종 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종 (benign chondroma), 연골 모세포종, 연골 점액양 섬유종, 유골골종 및 거대세포종; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부암, 종양 전 자궁경부 형성이상 (pre-tumor cervical dysplasia)), 난소 (난소암 [장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포종양, 세르톨리라이디히 세포종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 상피 세포 암종, 상피내암, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포암, 편평 상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 나팔관 (암종), 유방; 혈액학적: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 [악성 림프종] 모발 세포; 림프 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포암, 편평 상피 세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암, 미분화 갑상선암, 갑상선 수질암, 다발성 내분비선종양 2A형, 다발성 내분비선종양 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
일부 실시 형태에서, 암은 폐암 또는 췌장암으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌종양으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포암, 또는 난소암으로부터 선택된다.
따라서, 본 명세서에 명시되는 용어 "암세포"에는 상술한 상태 중 어느 하나를 앓고 있는 세포가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장직장암, 갑상선암 또는 유방암으로부터 선택된다.
용어 "골수증식성 질환"에는 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 골수화생 골수섬유증 (myeloid metaplasia with myelofibrosis), 과호산구 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만세포증, 및 조혈 장애, 특히, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 및 급성 림프성 백혈병 (ALL)과 같은 장애가 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭
본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭도 본 명세서에서 특정된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 조성물 중에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 본 명세서에 달리 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약제학적으로 허용가능한 유도체의 예로는 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭"은 수용자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체 또는 이의 염을 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물을 환자에게 투여할 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈중에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 모 화학종에 대한 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로는 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 원하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 개시되어 있다. 통상의 담체 매질이 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 통상의 담체 매질의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드상 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당류, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말상 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 올레산에틸 및 라우르산에틸과 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액이 포함되며, 뿐만 아니라 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 비독성의 상용성 윤활제, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
병용 요법
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 암치료를 필요로 하는 대상의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 치료제의 순차적 또는 공동 투여를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제이다. 다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 DNA 손상제이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 방사선 요법제, 화학 요법제, 또는 전형적으로 방사선 요법제 또는 화학 요법제와 병용되는 기타 제제, 예를 들어 방사선 감작제 및 화학 감작제로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 이온화 방사선이다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 방사선 감작제는 방사선 요법제와 병용될 수 있는 제제이다. 방사선 감작제는 방사선 요법제에 대한 암세포의 감수성을 높이거나, 방사선 요법제와 상승작용하여, 향상된 상승효과를 나타내거나, 방사선 요법제와 상가적으로 작용하거나, 방사선 요법제로 인한 손상으로부터 주위 건강한 세포를 보호하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 방법으로 작용한다. 또한 화학 감작제는 화학 요법제와 병용될 수 있는 제제이다. 유사하게는, 화학 감작제는 화학 요법제에 대한 암세포의 감수성을 높이거나, 화학 요법제와 상승작용하여, 향상된 상승효과를 나타내거나, 화학 요법제에 상가적으로 작용하거나, 화학 요법제로 인한 손상으로부터 주위 건강한 세포를 보호하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 방법으로 작용한다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 DNA 손상제의 예로는 백금 제제 (platinating agent ), 예를 들어 카르보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 다른 유도체; 토포 ( Topo ) I 억제제, 예를 들어 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 다른 유도체; 항대사물질, 예를 들어 엽산 패밀리 (메토트렉세이트, 페메트렉시드 및 상대물 (relative)); 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제 (티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 젬시타빈, 6-메르캅토푸린, 5-플루오로우라실 (5FU) 및 상대물); 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 (사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 아이포스파마이드 및 상대물); 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴); 트라이아젠 (다카르바진, 테모졸로마이드); 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판); 프로카르바진 및 아지리딘; 항생제, 예를 들어 하이드록시우레아, 안트라사이클린 (독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 다른 유도체); 안트라센디온 (미톡산트론 및 상대물); 스트렙토마이세스 패밀리 (블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신); 및 자외선이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제제와 병용할 수 있는 기타 요법 또는 항암제에는 수술, 방사선 요법 (그러나 몇몇 예에서는, 몇 개만 예를 들면, 감마선, 중성자빔 방사선 요법, 전자빔 방사선 요법, 양자선 치료, 근접조사요법, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제 (몇 개만 예를 들면, 인터페론, 인터루킨, 및 종양괴사인자 (TNF)), 온열 요법 및 냉동 요법, 부작용을 경감시키는 제제 (예를 들어, 항구토제), 및 본 명세서에 열거된 DNA 손상제, 방추체 독 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드, 및 메게스트롤), 글리벡™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 사이클로포스파마이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는 기타 승인된 화학요법제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 임의의 치료제와 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스 데포 (Plenaxis depot)®); 알데스루킨 (프로킨 (Prokine)®); 알데스루킨 (프로루킨 (Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄패스 (Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴 (Panretin)®); 알로푸리놀 (자일로프림 (Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌 (Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올 (Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트라이세녹스 (Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파 (Elspar)®); 아자시티딘 (비다자 (Vidaza);®) 베바시주맙 (아바스틴 (Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (타그레틴 (Targretin)®); 벡사로텐 겔 (타그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산 (Blenoxane)®); 보테조밉 (벨케이드 (Velcade)®); 정맥 내의 부설판 (부설펙스 (Busulfex)®); 경구 부설판 (마일레란 (Myleran)®); 칼루스테론 (메토사브 (Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다 (Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴 (Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델 (Gliadel)®); 폴리페프로산 20 임플란트를 함유한 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼 (Wafer)®); 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스 (Erbitux)®); 클로람부실 (류케란 (Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀 (Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴 (Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클롤라 (Clolar)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 (Cytoxan)®, 네오사 (Neosar)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 인젝션 (Injection)®); 사이클로포스파마이드 (사이톡산 타블렛 (Tablet)®); 시타라빈 (사이토사 (Cytosar)-U®); 시타라빈 리포소말 (DepoCyt®); 다카르바진 (디티아이씨-돔 (DTIC-Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐 (Cosmegen)®); 다베포에틴 알파 (아라네스프 (Aranesp)®); 다우노루비신 리포소말 (다우노솜 (DaunoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘 (Cerubidine)®); 데니루킨 디프티톡스 (온탁 (Ontak)®); 덱스라족산 (지네카드 (Zinecard)®); 도세탁셀 (탁소티어 (Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS®); 독소루비신 (아드리아마이신®, 루벡스 (Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 인젝션®); 독소루비신 리포소말 (독실 (Doxil)®); 드로모스타놀론 (dromostanolone) 프로피오네이트 (드로모스타놀론®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론 (masterone) 인젝션®); 엘리어트 B 솔루션 (Elliott's B Solution) (엘리어트 B 솔루션®); 에피루비신 (엘렌스 (Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐 (epogen)®); 에를로티닙 (타세바 (Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트 (Emcyt)®); 에토포시드 포스페이트 (에토포포스 (Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드 (Vepesid)®); 엑세메스탄 (아로마신 (Aromasin)®); 필그라스팀 (뉴포젠 (Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥 내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라 (Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실 (Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스 (Faslodex)®); 제피티닙 (이레사 (Iressa)®); 젬시타빈 (젬자 (Gemzar)®); 젬투주맙 오조가미신 (마일로타그 (Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (Zoladex (졸라덱스) 임플란트®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 (Histrelin) 임플란트®); 하이드록시우레아 (하이드레아 (Hydrea)®); 이브리투모맙 튜세탄 (제발린 (Zevalin)®); 아이다루비신 (아이다마이신 (Idamycin)®); 아이포스파마이드 (아이펙스 (IFEX)®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡®); 인터페론 알파 2a (로페론 (Roferon) A®); 인터페론 알파-2b (인트론 (Intron) A®); 이리노테칸 (캄토사 (Camptosar)®); 레날리도마이드 (레블리미드 (Revlimid)®); 레트로졸 (페마라 (Femara)®); 류코보린 (웰코보린 (Wellcovorin)®, 류코보린 (Leucovorin)®); 류프롤라이드 아세테이트 (엘리가드 (Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔 (Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스터드 (머스타르겐 (Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스 (Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란 (Alkeran)®); 메르캅토푸린, 6-MP (푸리네톨 (Purinethol)®); 메스나 (메스넥스 (Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 탭스 (Mesnex tabs)®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트 (Methotrexate)®); 메톡스살렌 (우바덱스 (Uvadex)®); 미토마이신 C (무타마이신 (Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌 (Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론 (Novantrone)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린 (Durabolin)-50®); 넬라라빈 (아라논 (Arranon)®); 노페투모맙 (베를루마 (Verluma)®); 오프렐베킨 (뉴메가 (Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴 (Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센 (Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol)®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산 (Abraxane)®); 팔리퍼민 (케피반스 (Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아 (Aredia)®); 페가데마제 (아다젠 (Adagen (페가데마제 보빈 (Pegademase Bovine)))®); 페가스파르가제 (온카스파 (Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타 (Neulasta)®); 페메트렉시드 이나트륨염 (알림타 (Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트 (Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트 (Vercyte)®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신 (Mithracin)®); 포르피머 나트륨 (포토프린 (Photofrin)®); 프로카르바진 (마툴란 (Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린 (Atabrine)®); 라스부리카제 (엘리텍 (Elitek)®); 리툭시맙 (리툭산 (Rituxan)®); 사그라모스팀 (루킨 (Leukine)®); 사그라모스팀 (프로킨®); 소라페닙 (넥사바 (Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르 (Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트 (Sutent)®); 탤크 (스클레로솔 (Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스 (Nolvadex)®); 테모졸로마이드 (테모달 (Temodar)®); 테니포시드, VM-26 (부몬 (Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락 (Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌 (Thioguanine)®); 티오테파 (티오플렉스 (Thioplex)®); 토포테칸 (하이캄틴 (Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤 (Fareston)®); 토시투모맙 (벡사 (Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사®); 트라스투주맙 (허셉틴 (Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드 (Vesanoid)®); 우라실 머스터드 (우라실 머스터드 캡슐®); 발루비신 (발스타 (Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반 (Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈 (Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈 (Navelbine)®); 졸레드로네이트 (조메타 (Zometa)®) 및 보리노스타트 (졸린자 (Zolinza)®).
최신의 암요법에 대한 포괄적인 토의를 위해, http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder//cancer/druglistframe.htm, and The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999을 참조하며, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 원용된다.
대상으로의 투여용 조성물
ATR 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 소정량의 ATR 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 본 발명의 또 하나의 실시 형태이다.
치료에 필요한 화합물의 정확한 양은 대상의 종류, 연령 및 전신 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방법 등에 따라, 대상에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 어구 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량이 타당한 의학적 판단 내에서 담당의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 레벨은 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 방출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물, 및 의료 기술에 주지되어 있는 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
일부 실시 형태에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이들 조성물과 병용될 수 있는 공지된 제제의 예로는 "병용 요법" 섹션 하에서, 또한 본 명세서를 통해 상기에 열거되어 있다. 일부 실시 형태는 복합 제제의 동시, 분리 또는 순차적 사용을 제공한다.
투여 방법 및 용량형
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고 또는 점적제로서), 구강 (경구 또는 비강 스프레이로서) 등으로 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻도록, 1일 1회 이상, 약 0.01 mg/kg (대상 체중)/일 내지 약 50 mg/kg (대상 체중)/일, 바람직하게는 약 1 mg/kg (대상 체중)/일 내지 약 25 mg/kg (대상 체중)/일의 투여량 레벨로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 용량형은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들어, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제제는 예를 들어, 세균 보유 (bacterial-retaining) 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사 제제는 또한 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅, 방출 조절용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타의 타정 조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 게다가, 본 발명은 체내에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜서 제조될 수 있다. 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절용 멤브레인을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 무균성 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용가능한 천연 오일과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈 (Tween) 및 스판 (Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제도 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 경구로 허용가능한 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제와 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적절한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기를 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 식염수 중의 미분화 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 형성할 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료 숙주, 특정 투여 방법에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 조성물은 억제제의 0.01 내지 100 mg/kg (체중)/일의 투여량이 이러한 조성물을 받아들이는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획이 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 방출률, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 억제제의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
다른 제제와의 병용 투여
치료 또는 예방할 특정한 단백질 키나제 매개된 상태에 따라, 그러한 상태를 치료 또는 예방하도록 통상 투여되는 추가의 약물은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
그러한 추가의 제제는 다중 투여 계획의 일부로서, 단백질 키나제 억제제 함유 화합물 또는 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그러한 제제는 단일 조성물 중에서 단백질 키나제 억제제와 함께 혼합된 단일 용량형의 부분이 될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항암제를 순차적 또는 공동 투여하는 것을 포함하는, 암치료를 필요로 하는 대상의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항암제는 백금 제제, 예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 또는 사트라플라틴 및 다른 유도체; 토포 I 억제제, 예를 들어 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 다른 유도체; 항대사물질, 예를 들어 엽산 패밀리 (메토트렉세이트, 페메트렉시드 및 상대물); 푸린 패밀리 (티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-메르캅토푸린 및 상대물); 피리미딘 패밀리 (시타라빈, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 및 상대물); 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 (사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 아이포스파마이드, 및 상대물); 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴); 트라이아젠 (다카르바진, 테모졸로마이드); 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판); 프로카르바진 및 아지리딘; 항생제, 예를 들어 하이드록시우레아; 안트라사이클린 (독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 다른 유도체); 안트라센디온 (미톡산트론 및 상대물); 스트렙토마이세스 패밀리 (블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신) 및 자외선으로부터 선택된다.
또 하나의 실시 형태는 염기 절제 수복 단백질을 억제하거나 조절하는 추가의 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리 (accessory)); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리메라제); PolB, PolG (폴리메라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 PARP1 또는 PARP2로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 치료제는 올라파립 (AZD2281 또는 KU-0059436으로도 알려짐), 이니파립 (BSI-201 또는 SAR240550으로도 알려짐), 벨리파립 (ABT-888로도 알려짐), 루카파립 (PF-01367338로도 알려짐), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, 또는 AZD2461로부터 선택된다.
생물학적 시료
ATR 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 시료에 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 시료를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 시료에서 ATR 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 시험관내 또는 생체외 시료를 의미한다. 용어 "본 명세서에 기재된 화합물"은 화학식 I-1의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 본 출원서 내의 다른 화합물을 포함한다.
생물학적 시료에서의 ATR 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 용도에 유용하다. 이러한 용도의 예로는 수혈, 장기 이식, 및 생물 표본 보관을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
단백질 키나제의 연구
본 발명의 또 하나의 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예로는 생물학적 분석, 예를 들어 효소 분석 및 세포 기반 분석 (cell-based assay)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화 키나제의 키나제 활성 또는 ATP 합성효소 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대체 시험관내 분석은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하며, 결합하기 전에 억제제를 방사성 표지화 (radiolabeling)하고, 억제제/키나제 복합체를 분리하여, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 신규 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 키나제를 사용하여 인큐베이션되는 경쟁 실험을 행하여 측정될 수 있다. ATR의 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 ATR 키나제와 접촉시켜 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
치료 방법
한 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제가 병상에 관여하는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 또 하나의 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 ATR 키나제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제에 결합하여 효소 활성을 억제시키는 화합물을 사용하여, 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 ATR 키나제 억제제로 ATR 키나제의 효소 활성을 억제시켜 키나제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 ATR 키나제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 증식성 및 과증식성 질환, 예를 들어 암으로부터 선택되는 상태를 치료하거나 예방하는데 사용된다.
본 발명의 다른 측면은 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상은 환자이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 암을 치료하거나 예방하는데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 고형 종양을 수반하는 암의 종류를 치료하거나 예방하는데 사용된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 암은 하기 암으로부터 선택된다: 구강: 입속, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지암 (편평 상피 세포 또는 표피, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포성 (세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평 상피 세포 암종, 후두, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자 (선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종), 방광 및 요도 (편평 상피 세포 암종, 이행 세포암, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포암), 담관암, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로 (biliary passage); 골격: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발골수종, 악성 거대세포종 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종 (benign chondroma), 연골 모세포종, 연골 점액양 섬유종, 유골골종 및 거대세포종; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부암, 종양 전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소암 [장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포종양, 세르톨리라이디히 세포종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 상피 세포 암종, 상피내암, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포암, 편평 상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 나팔관 (암종), 유방; 피부: 악성 흑색종, 기저세포암, 편평 상피 세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암; 갑상선 수질암, 다발성 내분비선종양 2A형, 다발성 내분비선종양 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
일부 실시 형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 암으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌종양으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 암은 폐암 또는 췌장암으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포암, 또는 난소암으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 상기 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
한 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 ATR을 억제시키는 방법을 제공한다. 또 하나의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태는 DNA 손상제로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 상기 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질환에 적합하고; 상기 추가의 치료제는 상기 화합물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나, 상기 추가의 치료제는 상기 화합물과 별도로 다회 용량형의 일부로서 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선, 방사선 유사성 네오카르지노스타틴, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설포네이트, 항대사물질, 또는 항생제로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 또는 항생제로부터 선택된다.
백금 제제의 예로는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 다른 유도체를 들 수 있다. 다른 백금 제제로는 로바플라틴, 및 트라이플라틴을 들 수 있다. 다른 백금 제제로는 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프로린닥 및 아로플라틴을 들 수 있다.
토포 I 억제제의 예로는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 다른 유도체를 들 수 있다. 다른 토포 I 억제제로는 벨로테칸을 들 수 있다.
토포 II 억제제의 예로는 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신 및 테니포시드를 들 수 있다.
항대사물질의 예로는 엽산 패밀리, 푸린 패밀리 (푸린 길항제), 또는 피리미딘 패밀리 (피리미딘 길항제)의 구성원을 들 수 있다. 엽산 패밀리의 예로는 메토트렉세이트, 페메트렉시드 및 상대물을 들 수 있고; 푸린 패밀리의 예로는 티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-메르캅토푸린, 및 상대물을 들 수 있으며; 피리미딘 패밀리의 예로는 시타라빈, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 (5FU) 및 상대물을 들 수 있다.
항대사물질의 일부의 다른 특정예로는 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메르캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 젬시타빈, 아자시티딘 및 하이드록시우레아를 들 수 있다.
알킬화제의 예로는 질소 머스터드, 트라이아젠, 알킬 설포네이트, 프로카르바진 및 아지리딘을 들 수 있다. 질소 머스터드의 예로는 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실 및 상대물을 들 수 있고; 니트로소우레아의 예로는 카르무스틴을 들 수 있으며; 트라이아젠의 예로는 다카르바진 및 테모졸로마이드를 들 수 있고; 알킬 설포네이트의 예로는 부설판을 들 수 있다.
알킬화제의 다른 특정예로는 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 아이포스파마이드, 트로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 마노설판, 트레오설판, 카르보쿠온, 티오테파, 트라이아지쿠온, 트라이에틸렌멜라민, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로마이드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신 및 플리카마이신을 들 수 있다.
항생제의 예로는 미토마이신, 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라센디온, 스트렙토마이세스 패밀리를 들 수 있다. 안트라사이클린의 예로는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 다른 유도체를 들 수 있고; 안트라센디온의 예로는 미톡산트론 및 상대물을 들 수 있으며; 스트렙토마이세스 패밀리의 예로는 블레오마이신, 미토마이신 C, 및 악티노마이신을 들 수 있다.
특정 실시 형태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이고; 상기 토포 I 억제제는 캄토테신이며; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드이고; 상기 항생제는 미토마이신이다. 다른 실시 형태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 또는 사트라플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸으로부터 선택되며; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질은 엽산 패밀리, 푸린 패밀리, 또는 피리미딘 패밀리의 구성원으로부터 선택되고; 상기 알킬화제는 질소 머스터드, 니트로소우레아, 트라이아젠, 알킬 설포네이트, 프로카르바진, 또는 아지리딘으로부터 선택되고; 상기 항생제는 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라센디온, 또는 스트렙토마이세스 패밀리로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이온화 방사선이다. 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시스플라틴 또는 카르보플라틴이다. 또 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에토포시드이다. 또 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테모졸로마이드이다.
특정 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 에토포시드, 테모졸로마이드, 또는 이온화 방사선 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시 형태는 다른 공지의 췌장암 치료와 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여, 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 젬시타빈과 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 췌장암은 하기 세포주 중 하나를 포함한다: PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1. 다른 측면에 따르면, 암은 하기 원발성 종양주 중 하나를 포함한다: Panc-M 또는 MRC5.
본 발명의 다른 측면은 방사선 요법제와 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면은 방사선 치료와 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여, 방사선 유도성 G2/M 체크포인트를 폐지하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 하나 이상의 암 요법제와 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 췌장암 세포에 투여하여, 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 화학 방사선 요법제, 화학 요법제, 및/또는 방사선 요법제와 병용된다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 화학 방사선 요법이란 화학 요법제 (예를 들어, 젬시타빈) 및 방사선을 포함하는 치료 계획을 말한다. 일부 실시 형태에서, 화학 요법제는 젬시타빈이다.
또 다른 측면은 암 요법제와 병용하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여, 젬시타빈 또는 방사선 요법제로부터 선택되는 암 요법제에 대한 췌장암 세포의 감수성을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 암 요법제는 젬시타빈이다. 다른 실시 형태에서, 암 요법제는 방사선 요법제이다. 또 다른 실시 형태에서, 암 요법제는 화학 방사선 요법제이다.
다른 측면은 젬시타빈 (100 nM) 및/또는 방사선 (6 Gy)을 이용한 치료 후에 본 명세서에 기재된 화합물을 췌장암 세포에 투여하는 것을 포함하는, 췌장암 세포에서의 Chk1 (Ser 345)의 인산화를 억제시키는 방법을 제공한다.
다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 방사선 요법제와 병용하여 종양 세포에 투여하여, 저산소 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 종양 세포를 방사선 감작시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 젬시타빈과 병용하여 종양 세포에 투여하여, 저산소 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 종양 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 화학 방사선 요법제와 병용하여 종양 세포에 투여하여, 화학 방사선 요법제에 대하여 PSN-1 및 MiaPaCa-2 종양 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 방사선 요법제와 병용하여 췌장암 세포에 투여하여, 손상 유도성 세포 주기 체크포인트를 중단시키는 방법을 제공한다.
다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 하기 하나 이상의 치료제와 병용 투여하여, 췌장암 세포에서의 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 수복을 억제시키는 방법을 제공한다: 화학 방사선 요법제, 화학 요법제, 및 방사선 요법제.
일부 실시 형태에서, 화학 요법제는 젬시타빈이다.
다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 젬시타빈 및 방사선 요법제와 병용 투여하여, 췌장암 세포에서의 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 수복을 억제시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 췌장암 세포는 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1로부터 선택되는 췌장 세포주로부터 유래된다.
다른 실시 형태에서, 췌장암 세포는 암 환자에 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 화합물을 하기 추가의 치료제 중 하나 이상과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다: 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선. 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 시스플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선을 병용한다. 다른 실시 형태에서, 카르보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선을 병용한다.
또 하나의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암세포에서의 세포사를 촉진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암세포에서 DNA 손상의 세포 수복을 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암세포에서 DNA 손상으로 인한 세포 수복을 방지하는 방법을 제공한다.
또 하나의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DNA 손상제에 대하여 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 ATM 시그널링 캐스케이드에 결함을 갖는 암세포에 대하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성이다. 다른 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성이다. 다른 실시 형태에 따르면, 상기 방법은 암, 암세포, 또는 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 세포에 사용된다.
다른 실시 형태에서, 상기 세포는 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암세포이다. 일부 실시 형태에서, 상기 암세포는 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Cyclin E, Cyclin A 및 Rb 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성을 갖는다.
다른 실시 형태에 따르면, 상기 방법은 암에 대하여 사용되고, 암세포, 또는 세포는 염기 절제 수복에 관여하는 단백질 ("염기 절제 수복 단백질")에 결함을 갖는다. 종양이 염기 절제 수복에 결함을 갖는지의 여부를 결정하기 위한 당업계에 공지된 다양한 방법이 있다. 예를 들어, 각 염기 절제 수복 유전자 (예를 들어, UNG, PARP1, 또는 LIG1)의 게놈 DNA 또는 mRNA 산물의 염기 서열 분석 (sequencing)은 유전자 산물의 기능 또는 발현을 조절하는 것으로 예측되는 돌연변이가 존재하는지의 여부를 규명하도록 종양 시료에 대하여 행해질 수 있다 (Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). 돌연변이에 의한 불활성화 이외에도, 종양 세포는 프로모터 영역을 과메틸화 (hypermethylation)하여 DNA 수복 유전자를 조절할 수 있으며, 이는 유전자 발현 감소를 유도한다. 이는 가장 일반적으로는 대상으로 하는 염기 절제 수복 유전자의 프로모터에 대한 메틸화 레벨을 정량화하기 위해, 메틸화 특이적 폴리메라제 연쇄 반응 (PCR)을 이용하여 평가된다. 염기 절제 수복 유전자 프로모터 메틸화의 분석은 상업적으로 이용가능하다 (http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html).
최종적으로, 염기 절제 수복 유전자의 발현 레벨은 각각, 표준 기술, 예를 들어 정량적 역전사 효소 결합 폴리메라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 및 면역 조직 화학 (IHC)을 이용하여 각 유전자의 mRNA 및 단백질 산물의 레벨을 직접적으로 정량화함으로써 평가될 수 있다 (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)).
일부 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리메라제); PolB, PolG (폴리메라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신이다.
일부 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB이다. 다른 실시 형태에서, 염기 절제 수복 단백질은 PARP1 또는 PARP2이다.
상술한 방법 (유전자 서열, 프로모터 메틸화 및 mRNA 발현)은 또한 대상으로 하는 다른 유전자 또는 단백질, 예를 들어 종양에 의해 발현되는 그러한 DNA 손상 종양 유전자의 상태 (예를 들어, 발현 또는 돌연변이) 또는 세포의 ATM 시그널링 캐스케이드의 결함을 특성화하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 형태는 방사선 감작제 또는 화학 감작제로서의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 형태는 암을 치료하기 위한 단일 제제 (단일 요법제 (monotherapy))로서의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 DNA 손상 반응 (DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하는데 사용된다. 다른 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다.
사용을 위한 화합물 및 조성물
일 실시 형태는 방사선 감작제 또는 화학 감작제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 다른 실시 형태는 암을 치료하기 위한 단일 제제 (단일 요법제)로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다.
다른 실시 형태는 DNA 손상 반응 (DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다. 다른 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실이다.
다른 실시 형태는 암을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 추가로, 본 명세서에 기재된 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 추가로, 본 명세서에 기재된 DNA 손상제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 경로에 결함을 갖는다.
의약의 제조
일 실시 형태는 방사선 감작제 또는 화학 감작제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 다른 실시 형태는 암을 치료하기 위한 단일 제제 (단일 요법제)로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 형태는 DNA 손상 반응 (DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다. 다른 실시 형태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실이다.
다른 실시 형태는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 추가의 치료제, 예를 들어 DNA 손상제와 병용된다. 다른 실시 형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 경로에 결함을 갖는다.
반응 도식 및 실시예
본 발명의 화합물은 당업자에 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 본 명세서를 고려하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석) 및 NMR (핵자기 공명)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 하기의 일반적인 반응 도식 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 1H-NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) DPX 400 인스트루먼트 (instrument)를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 질량 분석 시료를 전기분무 이온화를 이용한 단일 MS 모드로 작동되는 마이크로매스 콰트로 마이크로 (MicroMass Quattro Micro) 질량 분석계에서 분석하였다.
반응 도식 A: 화합물 I-1의 일반적인 합성
Figure pct00014

화학식 I-1의 화합물은 반응 도식 A에 개요된 단계에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A-1과 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 사이의 환원적 아미노화에 의해, 화합물 A-2가 얻어진다. 적절한 환원적 아미노화 조건은 예를 들어, 메탄올 중에서 화합물 A-1을 테트라하이드로-2H-피란-4-아민과 배합시켜, 중간체를 생성시키고, NaBH4로 환원시켜, 화합물 A-2를 생성시키는 것을 포함한다. 그 다음에 화합물 A-2는 당업자에게 공지된 질소 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, 화합물 B-2를 DCM 중에서 (Boc)2O 및 Et3N과 배합시켜, 화합물 A-3 (여기서, PG = Boc)를 생성시킬 수 있다.
화합물 A-3를 적절한 옥심 생성 조건 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 배합시켜, 화합물 A-4를 성성시킬 수 있다. 적절한 옥심 생성 조건은 1단계 절차 또는 2단계 절차를 포함한다. 1단계 절차는 THF/물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1당량의 화합물 A-3를 1.1당량의 NH2OH.HCl과 함께 교반하는 것을 포함한다. 2단계 절차는 먼저 적절한 탈보호 조건 하에 화합물 3의 케탈기를 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 2단계 옥심 생성 조건 하에 옥심을 생성시켜, 화합물 A-4를 생성시키는 것을 포함한다.
화합물 A-4는 적절한 아이속사졸 생성 조건 하에 반응 도식 A에 나타낸 Boc 보호된 아미노피라진과 배합하여, 화합물 A-5를 생성시킬 수 있다. 화합물 A-4는 변환되고, [3+2] 환화 첨가반응에 관여하여, 아이속사졸 A-5를 생성한다. 이러한 변환은 하나의 포트에서 행해질 수 있지만, 2개의 개별 단계를 요한다. 제 1 단계는 옥심 작용기의 나이트론, 또는 동일한 산화도를 갖는 유사한 중간체, 예를 들어 클로로옥심으로의 산화이다. 그 다음에 이러한 반응종은 [3+2] 환화 첨가반응에서 알킨과 반응하여, 아이속사졸 부가물을 생성한다.
최종적으로, 화합물 A-5는 금속에 의해 촉진된 (metal-assisted) 커플링 반응, 이어서 탈보호를 행하여, 화학식 I-1의 화합물을 생성한다. 예를 들어, 화합물 A-5는 스즈키 크로스-커플링 조건 하에 보론산과 배합하고, 이어서 산 매개된 탈보호에 의해, 화학식 I-1의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 AA: 화합물 I-1의 합성예
Figure pct00015

실시예 1: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-1)의 합성
단계 1: N -(4-( 다이에톡시메틸 )벤질) 테트라하이드로 -2 H -피란-4- 아민(A-2)의 제조
Figure pct00016

MeOH (14.3 L) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드 (1.13 kg, 8.21 mol)의 용액을 약 20℃에서 교반한 다음에, Et3N (1.06 kg, 1.43 L, 8.21 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 적어도 5분간 교반한 다음에, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 테레프탈알데히드 다이에틸 아세탈 (1.43 kg, 6.84 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 적어도 45분간 교반하여, 이민을 생성시켰다. 반응 온도를 약 25℃ 미만으로 유지하면서, NaBH4 캐플릿 (414 g, 11.0 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH (13.7 L)를 첨가하여 켄칭 (quenching)한 다음에, MTBE로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (7.13 L)로 세정한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 탁한 오일로서의 화합물 A-2 (HPLC에 의한 2197 g; 109% 수율, 94.4 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 3.38 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2: tert - 부틸 4-( 다이에톡시메틸 )벤질( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 카르바메 이트 (A-3)의 제조
Figure pct00017

CH2Cl2 (22.0 L) 중의 N-(4-(다이에톡시메틸)벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (A-2) (2195 g, 7.48 mol)의 혼합물을 25℃에서 교반한 다음에, 다이-t-부틸 다이카르보네이트 (1.71 kg, 7.86 mol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, Et3N (795 g, 1.10 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 12 내지 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 약 20℃로 냉각시켜, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 0.5 M 시트르산 수용액 (7.48 L, 3.74 mol)으로 켄칭하였다. 유기상을 수집하여, 포화 NaHCO3 (6.51 L, 7.48 mol)로 세정하고, 염수 (6.59 L)로 세정하여, 건조시킨 (Na2SO4) 다음에, 농축시켜, 걸쭉한 호박색 오일로서의 tert-부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-3) (HPLC에 의한 2801 g; 95% 수율, 98.8 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.39 (br s, 3H), 3.93 (br dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 3.40 (br m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.39 (br s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: tert- 부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)카르바메이트 (A-4)의 제조
Figure pct00018

THF (28.0 L) 및 물 (2.80 L) 중의 tert-부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-3) (2.80 kg, 7.12 mol)의 용액을 약 20℃에서 교반하였다. 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (593 g, 8.54 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 16 내지 20시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2 (8.4 L) 및 50% 염수 (11.2 L)로 희석하여, 적어도 5분간 교반하였다. 상을 분리한 다음에, 유기상을 50% 염수 (2 x 2.8 L)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 농축시켰다. 농축물을 MeOH (1.4 L)로 희석시켜, 다시 농축시켰다. 농축물을 MeOH (14.0 L)로 희석시켜, 반응 용기에 옮겼다. 용액을 약 25℃로 가온시킨 다음에, 물 (14.0 L)을 약 1 내지 1.5시간에 걸쳐서 첨가하고; 물 약 10 L를 첨가한 후에, 혼합물을 뿌려, 탁한 현탁액을 관찰하였다. 추가의 물 (8.4 L)을 1.5시간에 걸쳐서 첨가하여, 생성물을 추가로 침전시켰다. 에이징 후에, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 (5.6 L)으로 세정하고, 건조시켜, 회색을 띤 백색 분말로서의 tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4) (HPLC에 의한 1678 g; 71% 수율, 91.5 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.40 (br s, 3H), 3.96 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 2H), 3.41 (br m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 4H), 1.39 (br s, 9H).
단계 4: ( tert -부틸 4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 )벤질 ( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 카르바메이트 (A-4-i)의 제조
Figure pct00019

i-PrOAc (16.6 L) 중의 (E)-tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4) (1662 g, 4.97 mol)의 현탁액을 반응기에서 20℃에서 교반하였다. 약 20℃로 유지하면서, N-클로로석신이미드 (730 g, 5.47 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 약 20℃에서 교반하여, 반응을 완료하였다. 현탁액을 물 (8.3 L)로 희석하고 교반하여, 고체를 용해시켰다. 상을 분리하여, 유기상을 물 (8.3 L)로 세정하였다. 유기상을 농축시킨 다음에, i-PrOAc (831 mL)로 희석하였다. 헵탄 (13.3 L; 8 V)을 서서히 첨가하여, 결정화하였다. 그 다음에, 걸쭉한 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여; 필터 케이크를 헵탄 (2 x 1.6 L; 2 x 1 V)으로 세정하여, 건조시켜, 백색 분말로서의 (Z)-tert-부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4-i) (HPLC에 의한 1628 g, 89%, 98.0 면적 % 순도)를 얻었다.
단계 5: tert -부틸 (5-브로모-3-(3-(4-((( tert -부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)( tert -부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5)의 제조
Figure pct00020

CH2Cl2 (12.8 L) 중의 tert-부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4-i) (1.60 kg, 4.34 mol) 및 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii) (1.73 kg, 4.34 mol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. Et3N (483 g, 665 mL; 4.77 mol)을 첨가하여, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 현탁액을 20℃에서 교반하여, 반응을 완료한 후에, 물 (8.0 L)로 희석하여, 교반하였다. 상을 분리하여, 유기상을 물 (8.0 L)로 세정한 다음에, 농축시켰다. i-PrOAc (1.6 L)를 첨가하여, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 헵탄 (4.0 L)을 서서히 첨가한 다음에, 현탁액을 주위 온도로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 헵탄 (7.2 L)을 현탁액에 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 (2 x 1.6 L)으로 세정하고, 건조시켜, 미세 황갈색 분말로서의 tert-부틸 (5-브로모-3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5) (HPLC에 의한 2.478 kg; 78%, 97.8 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.42 (br m, 3H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.38 (br s, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.36 (s, 27H).
단계 6: tert -부틸 tert -부톡시카르보닐(3-(3-(4-((( tert -부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00021

톨루엔 (2.98 L) 및 물 (850 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5) (425 g, 582 mmol), K2CO3 (161 g, 1.16 mol; 2.0당량), 및 (4-(아이소프로필설포닐)페닐)보론산 (133 g, 582 mmol)의 혼합물을 교반하여, 주위 온도에서 N2로 탈가스하였다. 촉매 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), (Pd(dtbpf)Cl2; 1.90 g, 2.91 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 추가로 10분간 탈가스하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70℃로 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물 (850 mL)로 희석시켜, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 농축시킨 다음에, 잔류물을 EtOH (1.70 L)로 희석시켜, 다시 농축시켰다. 40℃에서 혼합하면서, 농축물을 EtOH (1.70 L)로 희석시켜, 결정화하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시켜, 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 x 425 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜, 베이지색 분말로서의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6)를 얻었다. 고체를 THF (2.13 L)에 용해시켜, 주위 온도에서 바이오티지 MP-TMT 수지 (48 g)로 슬러리화하였다. 수지를 여과에 의해 제거하여, 여과액을 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하였다. 농축물을 EtOH (970 mL)로 희석시켜, 최초 용적의 절반 정도로 다시 농축시켰다. 농축물을 다시 EtOH (970 mL)로 희석시켜, 40℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, 백색 분말로서의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6) (HPLC에 의한 416 g, 86% 수율, 99.3 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.44 (br s, 2H), 3.94 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.25 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.38 (br s, 27H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 7: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (I-1) 유리 염기 형태의 제조
Figure pct00022

CH2Cl2 (410 mL) 중의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6) (410 g; 492 mmol)의 현탁액을 플라스크에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, TFA (841 g, 568 mL; 7.4 mol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 약 3시간 동안 교반하였더니, 반응 완료를 나타내었다. 용액을 약 5 내지 10℃로 냉각시켜, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, EtOH (3.3 L)로 희석하였다. 반응 온도를 약 14℃에서 약 42℃로 상승시키는 동안에, 5.0 M NaOH 수용액 (1.77 L; 8.85 mol)을 첨가하였다. 증류액을 제거하면서, 현탁액을 6시간 동안 70 내지 75℃로 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 필터 케이크를 물 (4 x 1.64 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 x 820 mL)로 세정하고, 건조시켜, 황색 분말로서의 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-1) (HPLC에 의한 257 g; 98% 수율, 99.5 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 7.94 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.79 (br dd, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.57, 151.76, 141.07, 137.58, 135.75, 129.16, 128.53, 126.57, 126.41, 125.69, 124.52, 102.13, 65.83, 54.22, 52.60, 49.19, 33.18, 15.20.
반응 도식 B
Figure pct00023

화학식 I-1의 화합물은 또한 반응 도식 B에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 2: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-1)의 합성
단계 1: 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 2
(트라이메틸실릴)아세틸렌 (1.845 g, 2.655 mL, 18.78 mmol)을 DMF (25 mL) 중의 3,5-다이브로모피라진-2-아민 1 (5 g, 19.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음에 트라이에틸아민 (10.00 g, 13.77 mL, 98.85 mmol), 요오드화구리(I) (451.7 mg, 2.372 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.142 g, 0.9885 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켜, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 추출하여, 합한 유기층을 수세하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (3.99 g, 75% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 0.30 (9H, s), 8.06 (IH, s); MS (ES+) 271.82
단계 2: tert -부틸 N- tert -부톡시카르보닐-N-[5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트 3
5-브로모-3-(2-트라이메틸실릴에티닐)피라진-2-아민 2 (2.85 g, 10.55 mmol)을 DCM (89.06 mL)에 용해시켜, BOC 무수물 (6.908 g, 7.272 mL, 31.65 mmol), 이어서 DMAP (128.9 mg, 1.055 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 DCM 및 NaHCO3로 희석시켜, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM으로 추출하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 다이클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (4.95g, 99% 수율)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 0.27 (9H, s), 1.42 (18H, s), 8.50 (1H, s); MS (ES+) 472.09
단계 3: 다이 - tert -부틸 5- 브로모 -3- 에티닐피라진 -2- 일이미노다이카르보네이트
탄산나트륨 (2 M, 918.5 μL, 1.837 mmol)을 DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(2-트라이메틸실릴에티닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 3 (720 mg, 1.531 mmol)의 용액에 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 20분간 90℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 연속적으로 물 (3 x 10 mL), 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 1.35 (18H, s), 3.45 (1H, s), 8.47 (1H, s).
단계 4: 4-(클로로메틸)벤즈알데히드 옥심 5
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.11 g, 145.5 mmol)를 EtOH 중의 4-(클로로메틸)벤즈알데히드 4 (7.5 g, 48.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (8.1g, 98%)를 얻어 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 4.77 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 11.32 (1H, s).
단계 5: 4-(클로로메틸)- N -하이드록시벤즈이미도일 클로라이드 6
4-(클로로메틸)벤즈알데히드 옥심 5 (15.8 g, 93.16 mmol)를 DMF (300 mL)에 용해시켰다. NCS (13.69 g, 102.5 mmol)를 조금씩 첨가한 다음에, 다이옥산 중의 HCl (4 M, 100 mL, 400.0 mmol)을 서서히 첨가하여, 혼합믈을 빙수욕으로 냉각시켜, 발열을 완화시켜서, 내부 온도를 33℃ 미만으로 유지하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 물 및 염수 (5x200 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 무색 고체 (21.65 g, 95%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 8.36 (1H, s).
단계 6: 5- 브로모 -3-(3-(4-( 클로로메틸 ) 페닐 ) 아이속사졸 -5-일)피라진-2-아민 7
트라이에틸아민 (330.3 mg, 455.0 μL, 3.264 mmol)을 DCM (7 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (1000 mg, 2.511 mmol) 및 4-(클로로메틸)-N-하이드록시-벤즈이미도일 클로라이드 6 (563.6 mg, 2.762 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하여, 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜, 오일을 얻어, DCM (10 mL)에 용해시켰다. TFA (2 mL)를 첨가하여, 혼합물을 진공 중에서 농축시키기 전에 실온에서 15분간 교반하였다. MS (ES-) 364
단계 7: tert - 부틸 N-(3- 에티닐 -5-(4-( 아이소프로필설포닐 ) 페닐 )피라진-2-일)N- tert -부 톡시카르 보닐- 카르바메이트 tert -부틸 8
N-[5-브로모-3-(2-트라이메틸실릴에티닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 3 (3 g, 6.377 mmol) 및 (4-아이소프로필설포닐페닐)보론산 (1.491 g, 6.536 mmol)을 MeCN/물 (60/12 mL)에 용해시켰다. K3PO4 (2.706 g, 12.75 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 질소류로 탈가스하였다 (5 사이클). Pd[P(tBu)3]2 (162.9 mg, 0.3188 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4℃에서 반응 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL), 물 (90 mL) 및 1% 메타중아황산나트륨 수용액의 혼합물에 신속하게 부어, 잘 진탕시켜, 층을 분리하였다. 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 실리카 상에서 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 (0.8 mmol/g, 1 g)로 처리하고, 실리카 겔 상에 미리 흡수시켜, 30 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 황색 점성 오일로서의 생성물을 얻어, 석유 에테르로 트리튜레이션 (trituration)하여, 베이지색 결정 (1.95 g, 61%)으로서의 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.50 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.46 (m, 2H) 및 9.37 (s, IH).
단계 8: tert -부틸 N- tert -부톡시카르보닐-N-[3-[3-[4-(클로로메틸)페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 9
트라이에틸아민 (899.0 mg, 1.238 mL, 8.884 mmol)을 DCM (12 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-에티닐-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 8 (4.05 g, 8.074 mmol) 및 4-(클로로메틸)-N-하이드록시-벤즈이미도일 클로라이드 (2.063 g, 8.494 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음에, DCM과 얼음/물 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시킨 다음에, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액 30 내지 50% EtAc/페트롤)로 정제하여, 무색 결정 (4.53 g, 79 %)으로서의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-[3-[4-(클로로메틸)페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.41 (18H, s), 4.66 (2H, s), 7.37 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (1H, s)
단계 9: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노) 메틸 ) 페닐 ) 아이속사졸 -5-일)피라진-2-아민 (화합물 I)
DMF (51 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-[3-[4-(클로로메틸)페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 9 (4.1 g, 6.127 mmol), 4-아미노테트라하이드로-2H-피란 (2.479 g, 24.51 mmol), KI (1.017 g, 324.9 μL, 6.127 mmol) 및 DIPEA (791.9 mg, 1.067 mL, 6.127 mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 교반된 얼음/물 혼합물 (400 mL)에 서서히 부어, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수세하여, 습윤 페이스트를 얻어, 따뜻한 EtAc (500 mL)에 용해시키고, 물, 이어서 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 폼 (foam)을 얻었다. 상기 물질을 DCM (40 mL)에 용해시켜, 실온에서 TFA (8 mL, 103.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH와 함께 3회 공비시켜, 황색 고체를 얻어, 에탄올 (50 mL)과 물 (50 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 과량의 탄산칼륨 (0.5 M, 20 mL, 10 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 고체를 여과하여, 수세하고, 77℃에서 고 진공 하에 건조시켜, 유리 염기로서의 5-(4-아이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-[(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸] 페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (2.857 g, 5.354 mmol)을 얻었다.
단계 10: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I) 하이드로클로라이드 생성
0℃에서 메탄올 (20 mL)에, 염화아세틸 (420 μL, 5.907 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 그 다음에 이 용액을 DCM (100 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 5-(4-아이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-[(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민 I (2.857 g, 5.354 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과하여, 무수 DCM으로 세정한 다음에, 65 내지 70℃에서 고 진공 하에 건조시켜, 순수한 하이드로클로라이드 염 2.07 g을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.19 (6H, d), 1.62-1.75 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 3.26-3.35 (3H, m), 3.90-3.97 (2H, dd), 4.25-4.29 (2H, m), 7.25 (2H, br hump), 7.79 (2H, d), 7.86 (1H, s), 7.94 (2H, d), 8.12 (2H, d), 8.39 (2H, d), 8.97 (1H, s), 9.35 (2H, br s); MS (ES+) 534.3.
화학식 I-1의 화합물은 반응 도식 A 또는 B에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
중수소화 유사체의 합성
반응 도식 C: d1-보로네이트의 생성
Figure pct00024

반응 도식 C는 d1-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-할로-(아이소프로필설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D2O로 켄칭한다. 그 다음에 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 D: d6 - 보로네이트의 생성
Figure pct00025

반응 도식 D는 d6-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-할로-(메틸설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D3CI로 켄칭한다. 이러한 반응은 원하는 양의 중수소가 분자에 혼입될 때까지 반복된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 E: d7 - 보로네이트의 생성
Figure pct00026

반응 도식 E는 d7-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판으로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 F: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00027

반응 도식 F는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-요오도-4-브로모-아릴 유도체는 촉매, 예컨대 CuI를 사용하여 금속 촉매 커플링 조건 하에 치환된 티올, 예컨대 프로판-2-티올로 처리된다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 브로마이드는 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다. 또한, 1-브로모-(아이소프로필설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D2O로 켄칭할 수 있다. 그 다음에 브로마이드는 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 G: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00028

반응 도식 G는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 치환된 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판으로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 H: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00029

반응 도식 H는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 치환된 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 예를 들어, MeI로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 설폰은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D3CI로 켄칭한다. 이러한 반응은 원하는 양의 중수소가 분자에 혼입될 때까지 반복된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2·DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 I: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00030

반응 도식 I는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이에틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 LiAlH4, NaBH4, NaBD4 또는 LiAlD4와 같은 시약을 사용하여 환원되어, 대응하는 알데히드를 얻을 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민 또는 d3-메틸아민을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있으며, 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 J: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00031

반응 도식 J는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 K: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00032

반응 도식 K는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민, d3-메틸아민, 포름알데히드 또는 d2-포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 L: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00033

반응 도식 L은 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 수산화암모늄을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있으며, 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 에스테르는 적절한 환원제, 예컨대 LiBH4 또는 NaBH4를 사용하여, 대응하는 알코올로 환원될 수 있다. 알코올은 MnO2 또는 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane)과 같은 시약을 사용하여, 알데히드로 산화될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, 수성 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 M: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00034

반응 도식 M은 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드를 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민 또는 d3-메틸아민을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있으며, 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 N: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00035

반응 도식 N은 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 메틸 4-(다이메톡시메틸)벤조에이트의 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 O: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00036

반응 도식 O는 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 메틸 4-(다이메톡시메틸)벤조에이트의 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민, d3-메틸아민, 포름알데히드 또는 d2-포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 P: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00037

반응 도식 P는 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-치환된 벤질아민은 예를 들어, BOC 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 에스테르는 적절한 환원제, 예컨대 LiBH4 또는 NaBH4를 사용하여, 대응하는 알코올로 환원될 수 있다. 알코올은 MnO2 또는 데스-마틴 페리오단과 같은 시약을 사용하여, 알데히드로 산화될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, 수성 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 Q: 아이속사졸 유도체의 생성
Figure pct00038

반응 도식 Q는 중수소화 피라진-아이속사졸 유도체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 3,5-다이브로모피라진-2-아민은 예를 들어, 촉매로서 Pd(PPh3)4 및 CuI를 사용하여 표준 소노가시라 (Sonogashira) 조건 하에 대응하는 실릴 보호된 알킨으로 전환된다. 그 다음에, 피라진 NH2는 예를 들어, 다이-BOC 유도체로서 보호될 수 있다. 표준 스즈키 크로스 커플링 조건 하에서의 피라진 브로마이드와 보로네이트의 커플링, 예를 들어 상기 반응 도식 1 내지 6에 요약된 커플링, 이어서 실릴 보호기의 제거에 의해 원하는 알킨 중간체가 얻어진다. 상기 반응 도식 7 내지 14에 요약된 것과 같은 옥심은 예를 들어, NCS를 사용하여, 대응하는 클로로옥심으로 전환될 수 있다. 알킨 및 클로로옥심 중간체는 표준 조건 하에, 예를 들어 Et3N의 첨가에 의해, [3+2] 환화 첨가를 행하여 대응하는 아이속사졸을 얻을 수 있다. BOC 보호기는 DCM 중의 TFA 또는 MeOH/DCM 중의 HCl과 같은 산성 조건 하에 제거되어, 중수소화 피라진 아이속사졸 유도체를 얻을 수 있다.
반응 도식 R: 중수소화 아이속사졸 유도체의 생성
Figure pct00039

반응 도식 R은 중수소화 아이속사졸 유도체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 피라진 NH2 및 벤질아민아민 NH는 트라이플루오로아세트산 무수물을 사용한 표준 조건 하에 보호될 수 있다. 예를 들어, NIS를 사용한 아이속사졸 환의 할로겐화, 이어서 염기성 조건 하에 트라이플루오로아세테이트 보호기를 제거하여, 원하는 할로겐화 중간체를 얻는다. 그 후에 할로겐은 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환될 수 있다.
반응 도식 S: 중수소화 피란 유도체의 생성
Figure pct00040

반응 도식 S는 중수소화 피란 유도체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 피라논은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D2O로 켄칭한다. 이러한 반응은 원하는 양의 중수소가 분자에 혼입될 때까지 반복된다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 수산화암모늄을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 대안적으로, 케톤은 LiAlH4, NaBH4, NaBD4 또는 LiAlD4와 같은 시약을 사용하여 환원되어, 대응하는 알코올을 얻을 수 있다. 알코올은 추가로 이탈기, 예컨대 메실레이트 또는 할라이드로 변환될 수 있다.
반응 도식 T: 중수소화 피란 유도체의 생성
Figure pct00041

반응 도식 T는 중수소화 피란 유도체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 피라논을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 수산화암모늄을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 대안적으로, 케톤은 LiAlH4, NaBH4, NaBD4 또는 LiAlD4와 같은 시약을 사용하여 환원되어, 대응하는 알코올을 얻을 수 있다. 알코올은 추가로 이탈기, 예컨대 메실레이트 또는 할라이드로 변환될 수 있다.
반응 도식 U: 중수소화 피란 유도체의 생성
Figure pct00042

반응 도식 U는 중수소화 피란 유도체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 케토에스테르, 예컨대 다이메틸 2-옥소말로네이트는 예를 들어, 케탈로서 보호될 수 있다. 에스테르 작용기는 LiAlH4, NaBH4, NaBD4 또는 LiAlD4와 같은 시약을 사용하여 환원되어, 대응하는 다이올을 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, 미츠노부 (Mitsunobu) 조건을 이용하여, 보호된 피란 유도체로 환화될 수 있다. 케탈 탈보호에 의해, 원하는 피라논 유도체를 생성할 수 있다.
실시예 3: 5-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1 (트라이듀테리오메틸)에틸] 설포닐페닐]-3-[3-[4-[(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (화합물 II-2)의 합성
Figure pct00043

단계 1: N -[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸]테트라하이드로피란-4-아민
Figure pct00044

2
실온에서 2분간에 걸쳐서 MeOH (3.922 L) 중의 테트라하이드로피란-4-아민 1 (100 g, 988.7 mmol)의 용액에, 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드 (196.1 g, 941.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 알디민 생성이 완료될 때까지 (NMR로 판단됨) 실온에서 80분간 교반하였다. NaBH4 (44.49 g, 1.176 mol)를 45분간에 걸쳐서 조심스럽게 첨가하고, 온도를 빙욕에 의해 24℃ 내지 27℃로 유지하였다. 실온에서 75분 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 1M NaOH (1 L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 염수 (2.5 L)와 TBDME (4 L, 이어서 2 x 1 L) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수 (500 mL)로 세정하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조혼합물을 DCM (2 L)에 다시 용해시켰다. 수상을 분리하여, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일 (252.99 g, 91% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 6H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.85 - 1.89 (m, 2H), 3.40 (td, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.00 (dt, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.33 (d, 2H) 및 7.45 d, 2H) ppm; MS (ES+) 293.9.
단계 2: tert -부틸 N -[[4-( 다이에톡시메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]- N - 테트라하이드로피란 -4-일-카르바메이트
Figure pct00045

3
DCM (2.530 L) 중의 N-[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸] 테트라하이드로피란-4-아민 (252.99 g, 862.3 mmol) 및 BOC 무수물 (191.9 g, 202.0 mL, 879.5 mmol)의 용액을 3.3℃로 냉각시켰다. Et3N (89.00 g, 122.6 mL, 879.5 mmol)을 4분간에 걸쳐서 첨가하여, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 종료 45분 후에 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 0.5 M 시트르산 (1 L), 포화 NaHCO3 용액 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일 (372.38 g, 110% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다; 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.47 - 1.70 (m, 5H), 3.41 (br s, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.96 (dd, 2H), 4.41 (br s, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.23 (d, 2H) 및 7.42 (d, 2H) ppm.
단계 3: tert -부틸 N -[[4-하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]- N -테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00046

4
tert-부틸 N-[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (372.38 g, 946.3 mmol)를 THF (5 L) 및 물 (500 mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (72.34 g, 1.041 mol)를 한번에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 L)과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1 L x 2)로 세정하였다. 유기상을 약 2 L의 용적으로 진공 중에서 농축시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 점성 무색 오일을 얻어, 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. (334.42 g, 106%). 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.47 - 1.69 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.97 (dd, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.85 (s, 1H) 및 8.14 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 325.2 (M-BOC).
단계 4: tert -부틸 N -[[4-[클로로- N -하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]- N -테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00047

5
tert-부틸 N-[[4-하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (334.13 g, 999.2 mmol)를 아세트산아이소프로필 (3.0 L)에 용해시켰다 (혼합물을 40℃로 가온시켜, 고체를 모두 용액 상태로 되게 하였다). N-클로로석신이미드 (140.1 g, 1.049 mol)를 5분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하여, 반응 혼합물을 55℃ (외부 블록 온도)로 가열하였다. 55℃에서 45분 후에, 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여, 아세트산아이소프로필 (1 L)로 린스하였다. 합한 유기 추출물을 연속적으로 물 (1.5 L, 5회) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 점성 황색 오일 (355.9 g, 96% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.47 - 1.67 (m, 5H), 3.44 (br s, 2H), 3.98 (dd, 2H), 4.43 br s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.88 (d, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm.
단계 5: tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00048

6
실온에서 20분간에 걸쳐서 Et3N (76.97 g, 106.0 mL, 760.6 mmol)을 DCM (2.330 L) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (233.0 g, 585.1 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-[클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (269.8 g, 731.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민의 첨가 시에, 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켜, 발열을 안정화시킨 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켜, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 물 (1.5 L, 3회) 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 헵탄 (1.5L)을 첨가하여, 연속해서 농축시켜, 황색-오렌지색 고체 547.63 g을 얻었다. 542.12 g을 약 2배 용적 (1 L)의 아세트산에틸에 용해시켰다. 혼합물을 내부에서 74 내지 75℃로 가열시켜, 고체가 용액이 될 때까지 교반하였다. 헵탄 (3.2 L)을 첨가 깔때기를 통해 고온 용액에 서서히 첨가하고, 내부 온도를 71℃ 내지 72℃로 유지하였다. 첨가 종료 후에, 암갈색 용액에 약간의 재결정 생성물을 뿌려, 반응 혼합물을 교반하지 않고 실온으로 냉각시켜, O/N을 결정화하였다. 고체를 여과하여, 헵탄 (2 x 250 mL)으로 린스한 다음에, 진공 중에서 건조시켜, 표제 생성물 (307.38 g, 72% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 1.30 (s, 27H), 1.40 - 1.55 (m, 4H), 1.63 - 1.75 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 4.40 - 4.50 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (d, 2H) 및 9.04 (s, 1H).
단계 6: 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설파닐-벤젠
Figure pct00049

8
0℃에서 수소화나트륨 (246.5 mg, 6.163 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 4-브로모벤젠티올 화합물 7 (970.9 mg, 5.135 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 온도에서 15분간 교반한 후에, 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판 (1 g, 5.649 mmol)을 첨가하여, 반응물을 18시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르 (x 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 물 (x 2), 염수 (x 2)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 부표제 화합물을 얻어, 100% 수율 및 순도로 가정하고 추가의 정제없이 직접 사용하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.55 (m, 2H) 및 7.25 - 7.37 (m, 2H) ppm.
단계 7: 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐-벤젠
Figure pct00050

9
0℃에서 mCPBA (2.875 g, 12.83 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설파닐-벤젠 (1.223 g, 5.134 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하여, 반응물을 17시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 1M NaOH 수용액 (x 2), 포화 Na2S2O3 수용액 (x 3), 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (1.19 g, 86% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.77 - 7.81 (m, 2H) 및 7.88 - 7.92 (m, 2H) ppm.
단계 8: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸] 설포닐페닐] -1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00051

10
Pd(dppf)Cl2.DCM (179.8 mg, 0.2202 mmol)을 다이옥산 (10 mL) 중의 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐-벤젠 (1.19 g, 4.404 mmol), 비스(다이피나콜라토)다이보론 (1.342 g, 5.285 mmol) 및 KOAc (1.296 g, 13.21 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 5 x 질소/진공 사이클을 통해 질소 분위기 하에 두어, 혼합물을 4.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O와 물 사이에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/석유 에테르 (35 mL)에 용해시켜, 1.2 g의 플로로실 (Florosil)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음에, 여과하여, 고체를 추가의 분취량의 30% EtOAc/페트롤 (Petrol) (x 3)로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 10% EtOAc/석유 에테르로 트리튜레이션하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여, 석유 에테르로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 회색을 띤 백색 고체 (1052.1 mg, 75% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.33 (s, 12H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 및 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm.
단계 9: tert -부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]- N -테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트
Figure pct00052

11
tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (200 mg, 0.2737 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란 (95.53 mg, 0.3011 mmol)을 MeCN (2.000 mL)/물 (2.000 mL) 중에서 현탁시켜, Na2CO3 (2 M, 273.7 μL, 0.5474 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3 x 질소/진공 사이클로 탈가스하였다. Pd(tBu3P)2 (13.99 mg, 0.02737 mmol)를 첨가하여, 반응물을 다시 3회 탈가스한 다음에, 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, EtOAc/물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x 1)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 회색을 띤 백색 고체 (152.3 mg, 66% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.31 (s, 18H) 1.31-1.45 (m, 9H), 1.52 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 11.5, 10.8, 2.8 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 및 9.52 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 741.1 (M-BOC).
단계 10: 5-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]-3-[3-[4-[(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (화합물 II-2)
Figure pct00053

II-2
MeOH 중의 3M HCl (3 M, 1 mL, 3.000 mmol)을 DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (152 mg, 0.1807 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 16시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 황색 고체 (80.5 mg, 73% 수율)로서의 표제 화합물의 다이-HCl 염을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.66 (ddd, J = 14.0, 10.1, 2.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H) 및 9.10 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 541.3.
중간체의 합성
반응 도식 V: 중간체 A-4-ii의 합성
Figure pct00054

화학식 A-4-ii의 화합물은 반응 도식 C에 요약된 단계에 따라 제조될 수 있다. 소노가시라 커플링 반응은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 2007, 874-922] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 소노가시라 커플링 조건은 아이소프로판올 중에서의 1 당량의 화학식 C-1의 화합물, 1 당량의 TMS-아세틸렌, 0.010 당량의 Pd(PPh3)2Cl2, 0.015 당량의 CuI 및 1.20 당량의 NMM의 첨가를 포함한다. 생성물은 물을 알코올 반응 혼합물에 첨가하여 분리될 수 있다.
생성물의 아민 염은 아민을 통상적인 유기 용매에 용해시키고 산을 첨가하여 생성될 수 있다. 적절한 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산), 에스테르 (예를 들어, EtOAc, IPAC) 및 기타 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 적절한 산의 예로는 HCl, H3PO4, H2SO4, MSA, 및 PTSA를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 용매는 IPAC이고, 산은 PTSA이다. 일부 실시 형태에서, 산부가염은 적절한 용매 및 적절한 염기의 존재 하에 유리 아민 염기로 다시 전환된다. 적절한 용매로는 EtOAc, IPAC, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름, 2-MeTHF를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 적절한 염기로는 NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KOH, KHCO3 , K2CO3, 또는 Cs2CO3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 적절한 용매는 EtOAc이며, 적절한 염기는 KHCO3이다.
화합물 C-2의 아민은 다양한 아민 보호기, 예컨대 BOC (tert-부톡시카르보닐)로 보호될 수 있다. BOC 보호기의 도입은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 조건은 EtOAc 중에서의 1.00 당량의 아민, 2.10 당량의 다이-tert-부틸 다이카르보네이트, 및 0.03 당량의 DMAP의 첨가를 포함한다.
Pd에서의 환원은 금속 스캐빈저 (실리카 겔, 작용화 수지, 활성탄)로 처리함으로써 달성된다. 일부 실시 형태에서, 적절한 조건은 활성탄을 첨가하는 것을 포함한다.
화합물 C-3의 TMS (트라이메틸실릴) 보호기는 당업자에게 공지된 조건에 의해 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, TMS 제거 조건은 TMS 보호된 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적절한 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산), 에스테르 (예를 들어, EtOAc, IPAC), 기타 비프로톤성 용매 및 알코올 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH, iPrOH)를 들 수 있다. 적절한 염기의 예로는 예를 들어, NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 실시 형태에서, 적절한 조건은 1.00 당량의 TMS 보호된 아세틸렌, 1.10 당량의 K2CO3, EtOAc 및 EtOH를 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알코올 용매, 예컨대 EtOH는 최후에 반응물에 첨가된다. 일부 실시 형태에서, 생성물 아세틸렌은 물을 첨가하여 분리된다.
반응 도식 VV: 화합물 A-4-ii의 합성예
Figure pct00055

실시예 4: 화합물 A-4-ii의 합성
Figure pct00056

단계 1: 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 (화합물 C-2)의 제조
Figure pct00057

아이소프로판올 (8.0 L)을 반응기에 주입하고, 교반하여, N2 기류를 스파징하였다. 3,5-다이브로모피라진-2-아민 (화합물 C-1) (2000 g, 7.91 mol), Pd(PPh3)2Cl2 (56 g, 0.079 mol), CuI (23 g, 0.119 mol), 및 NMM (1043 mL, 9.49 mol)을 N2 분위기 하에 반응기에 첨가하였다. 반응 온도를 25℃로 조정하였다. 반응기를 적어도 3회 진공/N2 퍼징 사이클을 행하여, N2로 퍼징하였다. TMS-아세틸렌 (1.12 L, 7.91 mol)을 반응 혼합물에 주입하여, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 반응이 완료될 때에, 반응 혼합물의 온도를 15℃로 낮춘 다음에, 물 (10 L)을 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 고체를 1:1 IPA/물 (2 x 6 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시킨 다음에, 반응기에 주입하여, EtOAc (12.5 L)에 용해시켰다. PTSA 수화물 (1.28 kg, 6.72 mol)을 고체로서 반응기에 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 적어도 5시간 동안 교반한 다음에, 고체를 여과에 의해 수집하여, 1:1 헵탄/EtOAc (3.5 L), 이어서 헵탄 (3.5 L)으로 세정하였다. 필터 케이크를 건조시켜, PTSA 염 (HPLC에 의한 2356 g, 67% 수율, 98.9 면적 % 순도)으로서의 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 (화합물 C-2)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
단계 2 및 3
Figure pct00058

단계 2: tert -부틸 N - tert -부톡시카르보닐- N -[5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트 (화합물 C-3)의 제조
EtOAc (11.5 L) 중의 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 (화합물 C-2) PTSA 염 3 (2350 g, 5.31 mol)의 용액을 20% w/w KHCO3 수용액 (4.5 kg, 1.5 eq.)과 함께 적어도 30분간 교반하였다. 층을 분리하여, 유기층을 농축시킨 다음에, EtOAc (7 L)에 용해시켜, 반응기에 첨가하였다. DMAP (19.5 g, 0.16 mol)를 첨가한 후에, EtOAc (3 L) 중의 Boc2O (2436 g, 11.16 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 적어도 30분간 교반하여, 완전 반응이 되게 한 다음에, 활성탄 (Darco G-60, 720 g) 및 셀라이트 (720 g)를 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체 패드를 EtOAc (2 x 1.8 L)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트 (화합물 C-3)를 얻어, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 N -(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)- N -tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii)의 제조
K2CO3 (811 g, 5.87 mol)를 반응기에 주입한 후에, EtOAc (4.6 L)에 용해된 화합물 C-3 (2300 g, 4.89 mol)의 용액을 교반을 개시하였다. EtOH (9.2 L)를 서서히 첨가하여, 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하여, 반응을 완료시킨 다음에, 물 (4.6 L)을 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 1:1 EtOH/물 (4.6 L, 이어서 2.3 L), 이어서 EtOH (2.3 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 건조시켜, tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)-N-tert -부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii) (HPLC에 의한 1568 g, 78% 수율, 97.5 면적 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 1.42 (s, 18H).
화합물 I-1의 고체 형태
화합물 I-1은 염 및 수화물을 비롯한 다양한 고체 형태로 제조되었다. 본 발명자들은 본 명세서에서 하기 표 S-1에 주어진 화합물 I-1의 5개의 신규 고체 형태를 설명한다:
[표 S-1]
Figure pct00059

실시예 4: 화합물 I-1 (유리 염기)
화합물 I-1 유리 염기는 실시예 1, 단계 7 및 실시예 2, 단계 9에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다.
화합물 I-1 (유리 염기)의 XRPD
화합물 I-1의 XRPD 패턴을 밀봉관 Cu 소스 및 반테크 (Vantec) PSD 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS, 애셋 (Asset) V014333)를 장착한 브루커 D8 어드밴스 (Advance) 회절계를 사용하여 반사 모드로 실온에서 기록하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 40 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 넣었다. 데이터를 스텝 사이즈 (step size)가 0.0140°이고 드웰 시간 (dwell time)이 스텝 당 1s인 4° 내지 45° 2 세타의 범위에 걸쳐서 QL 스캐닝 모드로 기록하였다. 0.2 mm의 고정 발산 슬릿 (fixed divergence slit)을 사용하였다. 도 1a는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00060

화합물 I-1 유리 염기의 열분석
화합물 I-1 유리 염기의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 (Instruments) TGA Q5000 (애셋 V014258)을 사용하여 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정할 수 있다. 샘플 (8.040 mg)을 미리 중량을 잰 알루미늄 팬에 첨가하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 2a에 나타낸 TGA 결과로부터, 용융 또는 열분해 전에 관측된 중량 손실은 거의 없음을 알 수 있다. 주위 온도 내지 250℃에서의 중량 손실은 0.4368%이다.
화합물 I-1 유리 염기의 시차주사 열량측정
화합물 I-1 유리 염기의 시차주사 열량측정은 TA 인스트루먼트 DSC Q2000 (애셋 V005642)을 사용하여 측정될 수 있다. 샘플 (4.000 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 3a에 나타낸 DSC 결과로부터, 하나가 184℃ (180℃의 개시 온도, 엔탈피 28 J/g)에서, 다른 하나가 219℃ (218℃의 개시 온도, 엔탈피 82 J/g)에서 관측되는 2개의 흡열 피크가 있음을 알 수 있다.
화합물 I-1 유리 염기의 결정 구조
화합물 I-1 유리 염기 (40 mg)를 신틸레이션 바이알로 칭량하였다. DCM (2.5 mL)을 첨가하여, 계를 30초간 볼텍스시켰다. 얻어진 용액을 0.45 μm PTFE 시린지-팁 (syringe-tip) 필터로 여과하였다. 그 다음에, n-헵탄 (100 μL)을 용액에 첨가하였다. 용액을 용매 캐비닛에 8일간 방치시켜 증발시켰다.
블레이드형 결정을 마이크로마운트 (MicroMount) 상에 놓고, 실온에서 Cu Kα 선을 사용하여 브루커 아펙스 (APEX) II CCD 회절계에 초점을 맞추었다.
결정은 P-1 공간군을 갖는 삼사정계 셀을 나타낸다. 격자 파라미터는 a = 6.7319(2)Å, b = 12.3762(3)Å, c = 17.2422(4)Å, α = 77.438(1) °, β = 88.865(1) °, γ = 81.271(1) °, 셀 용적 = 1385.78(6) Å3이다. 비대칭 단위에 1개의 완전 규칙 분자가 있다. 2개의 인접 분자가 H 결합으로 쌍을 이루어서, R 2,2 (8) 그래프 세트가 얻어진다. 이러한 쌍은 3.4Å의 거리로 적층된다.
실시예 5: 화합물 I-1·염산
화합물 I-1의 모노-HCl 염은 아세톤 (160.0 mL) 및 물 (20.0 mL) 중에 화합물 I-1 유리 염기 (워터 (Water) (0.5)) (20.0 g, 36.86 mmol)를 현탁시켜 생성될 수 있다. HCl (2.0 M, 20.28 mL, 40.55 mmol)을 첨가하여, 반응물을 30℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 필터 케이크를 아세톤/물 (4/1, 50 mL) (2x), 이어서 아세톤 (50 mL)으로 세정하였다. 그 다음에 고체를 공기 건조시키고 진공 건조시켜 (2.7 kPa (20 torr)/N2 블리드 (bleed)/55℃), 미세 황색 분말로서의 화합물 I-1·염산 19.13 g (91%)을 얻었다.
화합물 I-1·염산의 XRPD
화합물 I-1·염산의 XRPD 패턴을 밀봉관 Cu 소스 및 반테크 PSD 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS, 애셋 V014333)를 장착한 브루커 D8 어드밴스 회절계를 사용하여 반사 모드로 실온에서 기록하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 40 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 실리콘 홀더에 넣었다. 데이터를 스텝 사이즈가 0.0140°이고 드웰 시간이 스텝 당 1s인 4° 내지 45° 2 세타의 범위에 걸쳐서 QL 스캐닝 모드로 기록하였다. 0.2 mm의 고정 발산 슬릿을 사용하였다. 도 1b는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
화합물 I-1·염산의 대표적인 XRPD 피크:
Figure pct00061

화합물 I-1·염산의 열분석
화합물 I-1·염산의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q5000 (애셋 V014258)을 사용하여 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 샘플 (9.517 mg)을 미리 중량을 잰 알루미늄 팬에 첨가하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 2b에 나타낸 TGA 결과로부터, 용융 또는 열분해 전에 관측된 중량 손실은 거의 없음을 알 수 있다. 주위 온도 내지 250℃에서의 중량 손실은 0.7311%이다.
화합물 I-1·염산의 시차주사 열량측정
화합물 I-1·염산의 시차주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q200 (애셋 V005642)을 사용하여 측정하였다. 샘플 (3.920 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 3b에 나타낸 DSC 결과에 의하면, 분해 직전에 313℃ (302℃의 개시 온도)에서 단일 흡열 피크를 나타낸다.
실시예 6: 화합물 I-1 유리 염기 수화물
Figure pct00062

화합물 A-6 (10.0 g, 11.99 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다 (DCM (10.0 mL) 중에서 20℃). TFA (27.34 g, 18.47 mL, 239.8 mmol)를 2분간에 걸쳐서 첨가하여, 현탁액이 용액으로 되었다. 용액을 저속 N2 기류와 함께 80℃로 가열하여, 잔존 DCM을 제거하였다. 반응 혼합물을 2분간에 걸쳐서 물 (100.0 mL)로 희석하여, 수분 후에 현탁액으로 되었다. NaOH (2.0 M, 149.9 mL, 299.8 mmol)를 1시간에 걸쳐서 적가하여, 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 필터 케이크를 물 (20.00 mL) (2x), 이어서 EtOH (20.00 mL) (2x)로 세정한 다음에, 공기 건조시키고 진공 건조시켜 (50℃/2.7 kPa (20 torr)), 미세 황색 분말로서의 화합물 I-1 수화물 6.03 g (94%)을 얻었다.
화합물 I-1 유리 염기 수화물의 XRPD
화합물 I-1 수화물의 XRPD 패턴을 밀봉관 소스 및 하이-스타 (Hi-Star) 면적 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS, 애셋 V012842)를 장착한 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드로 실온에서 획득하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 35 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 넣었다. 2개의 프레임을 각각 120 s의 노출시간으로 기록하였다. 계속해서, 데이터 프레임을 스텝 사이즈가 0.02°인 4.5° 내지 22.4° 및 21° 내지 39.0 ° 2세타의 범위에 걸쳐서 적분하여, 하나의 연속 패턴으로 머징 (merging)하였다. 도 1c는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00063

화합물 I-1 유리 염기 수화물의 열중량 분석
화합물 I-1 수화물의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q5000 (애셋 V014258)을 사용하여 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 샘플 (5.667 mg)을 미리 중량을 잰 알루미늄 팬에 첨가하여, 5℃/min으로 주위 온도에서 375℃로 가열하였다. 도 2c에 나타낸 TGA 결과에 의하면, 0.95%의 초기 중량 손실을 나타낸다.
화합물 I-1 유리 염기 수화물의 시차주사 열량측정
화합물 I-1 수화물의 시차주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q200 (애셋 V005642)을 사용하여 측정하였다. 샘플 (2.500 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 3℃/min으로 5℃에서 350℃로 가열하여, 60초마다 ± 1℃로 조절하였다. 도 3c에 나타낸 DSC 결과로부터, 하나가 203℃ (198℃의 개시 온도, 엔탈피 23 J/g)에서, 다른 하나가 217℃ (213℃의 개시 온도, 엔탈피 82 J/g)에서 관측되는 2개의 흡열 피크가 있음을 알 수 있다.
실시예 7: 화합물 I-1·2-염산·1.5 H 2 O
화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O는 화합물 I-1 유리 염기 (23.58 g, 44.19 mmol)를 DCM (825.3 mL) 및 MeOH (82.53 mL)에 용해시켜 제조될 수 있다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, MeOH 중의 HCl (3 M, 58.93 mL, 176.8 mmol)을 2분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 여과하여, DCM으로 세정한 다음에, ~60℃에서 하룻밤 동안 고 진공 하에 (77 Pa (0.77 mbar); 에드워드 (Edward) 펌프) 건조시켜, 황색 고체 24.79 g을 얻었다.
화합물 I-1·2-염산·1.5 H 2 O의 XRPD
화합물 I-1 · 2-염산의 XRPD 패턴을 밀봉관 소스 및 하이-스타 면적 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS, 애셋 V012842)를 장착한 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드로 실온에서 획득하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 35 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 넣었다. 2개의 프레임을 각각 120 s의 노출시간으로 기록하였다. 계속해서, 데이터 프레임을 스텝 사이즈가 0.02°인 4.5° 내지 22.4° 및 21° 내지 39.0 ° 2세타의 범위에 걸쳐서 적분하여, 하나의 연속 패턴으로 머징하였다. 도 1d는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00064

화합물 I-1·2-염산·1.5 H 2 O 의 열중량 분석
화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q500 (애셋 SD001280)을 사용하여 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 샘플 (4.836 mg)을 미리 중량을 잰 알루미늄 팬에 첨가하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 300℃로 가열하였다. 도 2d에 나타낸 TGA 결과로부터, 100℃ 이하에서의 중량 손실이 4.2%, 이어서 225℃ 이하에서의 추가의 중량 손실이 5.1%임을 알 수 있다. 본 물질은 분해 개시 온도가 293℃이었다.
화합물 I-1·2-염산·1.5 H 2 O의 시차주사 열량측정
화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 시차주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000 (애셋 SD001279)을 사용하여 측정하였다. 샘플 (4.033 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 10℃/min으로 25℃에서 285℃로 가열하였다. 도 3d에 나타낸 DSC 결과에 의하면, 215℃ (195℃의 개시 온도), 247℃ (246℃의 개시 온도), 및 273℃ (267℃의 개시 온도)에서 3개의 광범위한 흡열 용융 이벤트를 나타낸다.
화합물 I-1·2-염산·1.5 H 2 O의 CHN 원소 분석
화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O의 CHN 원소 분석을 영국에 소재하는 메탁 리미티드 (Medac LTD)에서 행하였다. CHN 결과는 다이-HCl 1.5 수화물을 나타낸다.
Figure pct00065

실시예 8: 화합물 I-1·염산 수화물
화합물 I-1·염산 수화물은 2 내지 5분간 화합물 I-1 유리 염기 (300 mg)를 아세토니트릴 (3.0 mL) 중에서 생성될 수 있다. 그 다음에, 1N HCl 수용액 (562.2 μL)을 첨가하여, 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음에 현탁액을 원심분리하고, 잔류 고형분을 분리하여, 실온 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켰다.
화합물 I-1·염산 수화물의 XRPD
화합물 I-1·염산 수화물의 XRPD 패턴을 밀봉관 소스 및 하이-스타 면적 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS, 애셋 V012842)를 장착한 브루커 D8 디스커버 회절계를 사용하여 반사 모드로 실온에서 획득하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 35 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 넣었다. 2개의 프레임을 각각 120 s의 노출시간으로 기록하였다. 계속해서, 데이터 프레임을 스텝 사이즈가 0.02°인 4.5° 내지 22.4° 및 21° 내지 39.0 ° 2세타의 범위에 걸쳐서 적분하여, 하나의 연속 패턴으로 머징하였다. 도 1e는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00066

화합물 I-1·염산 수화물의 열중량 분석
화합물 I-1·염산 수화물의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA Q500 (애셋 V014840)을 사용하여 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 샘플 (3.648 mg)을 미리 중량을 잰 알루미늄 팬에 첨가하여, 10℃/min으로 주위 온도에서 300℃로 가열하였다. 도 2e로부터, TGA 결과는 100℃로의 가열 시에 7.5%의 중량 손실을 나타내는데, 이는 물의 ~2.3 몰당량에 해당한다.
화합물 I-1·염산 수화물의 시차주사 열량측정을 TA 인스트루먼트 DSC Q200 (애셋 V005642)을 사용하여 측정하였다. 샘플 (3.340 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 2℃/min으로 20℃에서 250℃로 가열하여, 60초마다 ± 1℃로 조절하였다. 도 3e로부터, DSC 결과는 58℃에서 광범위한 흡열 피크를 나타내는데, TGA에서 관측된 물 중량 손실과 일치한다. 또한 192 내지 196℃에 발열 피크가 존재한다.
실시예 9: 세포 ATR 억제 분석:
화합물에 대하여, 하이드록시우레아 처리 세포에서의 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화를 검출하기 위해 면역 형광 현미경 검사법을 사용하여 세포내 ATR을 억제시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 (JRH Biosciences) 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (시그마 (Sigma) P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (McCoy's 5A medium) (시그마 M8403)에서 96-웰 흑색 이미징 플레이트 (BD 353219)에 웰당 14,000개의 세포로 HT29 세포를 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시킨다. 그 다음에 화합물을 25 μM의 최종 농도로부터 3배 단계 희석하여 세포 배지에 첨가하여, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션한다. 15분 후에, 하이드록시우레아 (시그마 H8627)를 2 mM의 최종 농도로 첨가한다.
하이드록시우레아로 처리한 지 45분 후에, 세포를 실온에서 PBS로 세정하고, PBS에 희석된 4% 포름알데히드 (폴리사이언시즈 인코포레이티드 (Polysciences Inc) 18814)에 10분간 고정시키며, PBS (세정 완충액) 중의 0.2% 트윈 (Tween)-20으로 세정하고, PBS 중의 0.5% 트리톤 (Triton) X-100에 10분간 투과시킨다. 그 다음에 세포를 세정 완충액으로 1회 세정하고, 세정 완충액 (블록 완충액 (block buffer))에 희석된 10% 염소 혈청 (시그마 G9023)에서 실온에서 30분간 블록시킨다. H2AX 인산화 레벨을 검출하기 위해, 그 다음에 세포를 블록 완충액에서 1:250으로 희석된 일차 항체 (마우스 모노클로널 인산화 항히스톤 H2AX Ser139 항체; 업스테이트 (Upstate) 05-636)에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 그 후에 세포를 세정 완충액으로 5회 세정한 다음에, 각각 세정 완충액에서 1:500 및 1:5000으로 희석된 이차 항체 (염소 항마우스 알렉사 플루오르 (Alexa Fluor) 488 컨쥬게이트된 항체; 인비트로겐 (Invitrogen) A11029)와 훽스트 (Hoechst) 염색제 (인비트로겐 H3570)의 혼합물에서 어둠 속에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 그 다음에 세포를 세정 완충액으로 5회 세정하여, 최종적으로 100 μL PBS를 이미징하기 전에 각 웰에 첨가한다.
세포에 대하여, BD 패스웨이 855 바이오이미저 (Bioimager) 앤드 아토비젼 소프트웨어 (BD Pathway 855 Bioimager and Attovision software) (BD 바이오사이언시즈, 버전 1.6/855)를 사용하여 알렉사 플루오르 488 및 훽스트 강도 (intensity)를 이미징하여, 각각 인산화 H2AX Ser139 및 DNA 염색을 정량화한다. 그 다음에 20x 배율의 9개의 이미지의 몽타주에서의 인산화 H2AX 양성 세포핵의 비율은 BD 이미지 데이터 익스플로러 (Image Data Explorer) 소프트웨어 (BD 바이오사이언시즈 버전 2.2.15)를 사용하여 각 웰에 대하여 계산된다. 인산화 H2AX 양성 세포핵은 하이드록시우레아로 처리되지 않은 세포의 평균 알렉사 플루오르 488 강도의 1.75배로 알렉사 플루오르 488 강도를 포함하는 대상으로 하는 헥스트 양성 영역 (Hoechst-positive region)으로서 정의된다. H2AX 양성 세포핵의 비율은 각 화합물에 대한 농도에 대하여 최종적으로 플롯되며, 세포내 ATR 억제에 대한 IC50은 프리즘 (Prism) 소프트웨어 (매킨토시용 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 측정된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 당업계에 공지된 다른 방법에 따라 테스트될 수 있다 (문헌 [Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999)]; 문헌 [Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004)]; 문헌 [Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999)]; 및 문헌 [Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)] 참조).
실시예 10: ATR 억제 분석:
화합물에 대하여, 방사성 인산염 결합 분석을 이용하여 ATR 키나제를 억제시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 50 mM 트리스/HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2 및 1 mM DTT의 혼합물에서 분석을 행하였다. 최종 기질 농도는 10 μM [γ-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 및 800 μM 표적 펩티드 (ASELPASQPQPFSAKKK)이었다.
5 nM 전장 ATR의 존재 하에 25℃에서 분석을 행하였다. ATP 및 대상으로 하는 시험 화합물을 제외하고는, 상기에 열거된 시약을 모두 함유하는 분석 스톡 완충 용액을 제조하였다. 13.5 μL의 스톡 용액을 96-웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 단계 희석액 (전형적으로 15 μM의 최종 농도로부터 개시하여 3배 단계 희석함)을 함유하는 DMSO 스톡 2 μL를 2벌 (최종 DMSO 농도 7%)로 첨가하였다. 플레이트를 10분간 25℃로 프리인큐베이션하여, 15 μL [γ-33P]ATP (최종 농도 10 μM)를 첨가하여 반응을 개시하였다.
2 mM ATP를 함유하는 0.1M 인산 30 μL를 첨가한 지 24시간 후에 반응을 중지하였다. 멀티스크린 포스포셀룰로오스 필터 96-웰 플레이트 (밀리포어 (Millipore), 카탈로그 넘버 MAPHN0B50)를 중지된 분석 혼합물 45 μL를 첨가하기 전에 0.2 M 인산 100 μL로 전처리하였다. 플레이트를 5 x 200 μL 0.2M 인산으로 세정하였다. 건조시킨 후에, 100 μL 옵티페이즈 (Optiphase) '슈퍼믹스 (SuperMix)' 액체 신틸레이션 칵테일 (퍼킨 엘머)을 신틸레이션 카운팅 (1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 카운터 (Microbeta Liquid Scintillation Counter), 왈락 (Wallac)) 이전에 웰에 첨가하였다.
모든 데이터 포인트에 대한 평균 백그라운드 값을 제거한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시용 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
실시예 11: 시스플라틴 감작 분석
화합물에 대하여, 96시간의 세포 생존 (MTS) 분석을 이용하여 시스플라틴에 대하여 HCT116 결장직장암 세포를 감작시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 시스플라틴에 대한 ATM 시그널링에 결함을 갖는 HCT116 세포 (문헌 [Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002)] 참조; 또한 문헌 [Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)] 참조)를 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (시그마 P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (시그마 M8403) 150 μL에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (코스타 (Costar) 3596)에 웰당 470개의 세포로 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시켰다. 그 다음에 화합물 및 시스플라틴을 200 μL의 최종 세포 용적에서 농도의 풀 매트릭스 (full matrix)로서 10 μM의 상부 최종 농도로부터 2배 단계 희석하여 세포 배지에 동시에 첨가한 다음에, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96시간 후에, 40 μL의 MTS 시약 (Promega G358a)을 각 웰에 첨가하여, 세포를 1 시간 동안 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 (SpectraMax Plus) 384 리더 (몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices))를 사용하여 490 nm에서 측정하여, 시스플라틴 단독의 IC50를 적어도 3배 (소수점 이하 한 자리 수까지)로 감소시키는데 요구되는 화합물의 농도를 기록할 수 있다.
실시예 12: 단일 제제 HCT116 활성
화합물에 대하여, 96시간의 세포 생존 (MTS) 분석을 이용하여 HCT116 결장직장암 세포에 대한 단일 제제 활성을 검사할 수 있다. HCT116를 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (시그마 P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (시그마 M8403) 150 μL에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (코스타 3596)에 웰당 470개의 세포로 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시켰다. 그 다음에 화합물을 200 μL의 최종 세포 용적에서 농도의 풀 매트릭스로서 10 μM의 상부 최종 농도로부터 2배 단계 희석하여 세포 배지에 첨가한 다음에, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96시간 후에, 40 μL의 MTS 시약 (Promega G358a)을 각 웰에 첨가하여, 세포를 1 시간 동안 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 384 리더 (몰레큘라 디바이시즈)를 사용하여 490 nm에서 측정하여, IC50 값을 계산할 수 있다.
실시예 13: 약물 동태
비구획 (Noncompartmental) 약물 동태 파라미터를 와트슨 바이오애너리티컬 (Watson Bioanalytical) LIMS (버전 7.4; 서모 피셔 사이언티픽 (Thermo Fisher Scientific))를 사용하여 혈액 또는 혈장 시료로부터 분석할 수 있다. 하기 파라미터는 정맥내 (IV) 투여를 행하여 추정된다: 말단 배출 반감기 (T1/2= ln(2)/λz (여기서, λz는 곡선의 말단 (로그 선형) 부분과 관련된 1차 속도 상수이다)). 혈중 농도 곡선하 면적 (AUC최종= 투여 시부터 최종 측정가능한 농도까지의 곡선하 면적). 무한대까지 외삽한 혈중 농도 곡선하 면적 (AUC0-∞= AUC최종 + C최종/λz). 클리어런스 (Cl; Cl = 투여량IV/AUC0-∞).
제 1 모멘트 곡선하 면적 (area under the first moment curve) (AUMC최종= 투여 시부터 최종 측정가능한 농도까지의 혈중 농도 도달 시간-시간 곡선하 면적). 무한대까지 외삽한 제 1 모멘트 곡선하 면적 (AUMC0-∞= AUMC최종+ C최종 x t/λz + C최종/λz2). 평균 체류 시간 (MRT =AUMC0-∞/AUC0-∞) 및 정상 상태 분포 용적 (Vdss=MRT x Cl).
클리어런스 및 분포 용적도 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 구할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Handbook of Essential Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism for Industrial Scientists, Younggil Kwon, pp18-28 (Non-compartmental Approach)] 참조).
Figure pct00067

Figure pct00068

Figure pct00069

Figure pct00070

화합물 I-1 및 II-2는 종래 기술의 화합물과 비교하여, 놀랄 만한 우수한 특성을 나타내었다. 상기에서, 화합물 I-1 및 II-2는 WO 2010/071837에 개시된 화합물 P-110, 및 이의 이성질체와 비교하였다. 화합물 I-1은 단일 제제로서 암세포를 사멸시키는 놀랄 만한 우수한 능력 (단일 제제 HT116 IC50 참조), 전장 재조합 ATR 단백질에 대한 우수한 억제 활성 (ATR 억제 Ki 참조), 우수한 ATR 세포 억제 (ATR 세포 IC50 참조), 및 시스플라틴과의 우수한 상승효과 (시스플라틴 감작 참조)를 나타낸다. 화합물 I-1은 또한 낮은 클리어런스 및 긴 반감기를 나타낸다. 화합물 II-2는 유사하게는 단일 제제로서 암세포를 사멸시키는 놀랄 만한 우수한 능력 (단일 제제 HT116 IC50 참조), 전장 재조합 ATR 단백질에 대한 우수한 억제 활성 (ATR 억제 Ki 참조), 및 시스플라틴과의 우수한 상승효과 (시스플라틴 감작 참조)를 나타낸다.
종양이 이식된 마우스에서, 화합물 I-1은 화합물 P-110과 비교하여, 종양에서 큰 경구 노출을 나타낸다 (도 6 참조).
실시예 14: COLO205 모델
DNA 손상제로서 이리노테칸 (20 mg/kg)을 사용한 Colo205 모델에서, 5회의 사이클에서 4일간의 1회 사이클 중 연속 3일간 (경구 투여 (PO), 매일 3일간 (qd3)), 40 mg/kg으로 용액으로서 경구 투여된 화합물 I-1은 현저한 종양 퇴화를 유도하였다.
화합물 I-1: %T/C = 13일째에 10.9
동일한 모델에서 45 mg/kg으로 1일 2회 (bid) 투여된 화합물 P-110은 감작을 유발하지 않았다.
T/C = 대조군과 비교한 처리군의 종양 크기
실시예 15: 원발성 비소세포 폐암 (NSCLC) 모델
DNA 손상제로서 시스플라틴 (3 mg/kg)을 사용한 원발성 NSCLC 모델에서, 화합물 I-1을 30 mg/kg으로 1일 1회 매일 2일간 (uid q2d) 투여하여, 현저한 종양 퇴화를 유도하였다;
화합물 I-1: %T/C = 20일째에 1.7
30 mpk로 1일 2회 (on /1 day off)로 동일한 모델에 투여된 화합물 P-110은 감작을 유발하지 않았다.
T/C = 대조군과 비교한 처리군의 종양 크기
본 발명자가 다수의 본 발명의 실시 형태에 대하여 설명하였지만, 본 발명의 기본 예는 본 발명의 화합물, 방법, 및 공정을 이용하는 다른 실시 형태를 제공하도록 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주가 본 명세서에서 예로서 나타낸 특정 실시 형태보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 것으로 인지될 것이다.

Claims (105)

  1. 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-1
    Figure pct00071
  2. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, DNA 손상제로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하며; 여기서 상기 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질환에 적합하고; 상기 추가의 치료제는 상기 화합물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나, 상기 추가의 치료제는 상기 화합물과 별도로 다회 용량형의 일부로서 투여되는, 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 화학 요법제 또는 방사선 치료제로부터 선택되는, 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선, 방사선 유사성 네오카르지노스타틴 (radiomimetic neocarzinostatin), 백금 제제 (platinating agent), 토포 (Topo) I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설포네이트, 또는 항생제로부터 선택되는, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 또는 알킬 설포네이트로부터 선택되는, 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 또는 항생제로부터 선택되는, 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 백금 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트라이플라틴 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프로린닥 및 아로플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 벨로테칸으로부터 선택되며; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신 및 테니포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질은 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메르캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 젬시타빈, 아자시티딘 및 하이드록시우레아로부터 선택되며; 상기 알킬화제는 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 아이포스파마이드, 트로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 마노설판, 트레오설판, 카르보쿠온, 티오테파, 트라이아지쿠온, 트라이에틸렌멜라민, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로마이드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신 및 플리카마이신으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 백금 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 또는 사트라플라틴으로부터 선택되고; 상기 토포 I 억제제는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸으로부터 선택되며; 상기 토포 II 억제제는 에토포시드로부터 선택되고; 상기 항대사물질은 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 젬시타빈, 6-메르캅토푸린, 또는 5-플루오로우라실로부터 선택되며; 상기 알킬화제는 질소 머스터드, 니트로소우레아, 트라이아젠, 알킬 설포네이트, 프로카르바진, 또는 아지리딘으로부터 선택되고; 상기 항생제는 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라센디온, 또는 스트렙토마이세스 패밀리로부터 선택되는, 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 백금 제제 또는 이온화 방사선인, 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 항대사물질은 젬시타빈인, 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 이온화 방사선인, 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 시스플라틴 또는 카르보플라틴으로부터 선택되는 백금 제제인, 방법.
  15. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 에토포시드로부터 선택되는 토포 II 억제제인, 방법.
  16. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 테모졸로마이드로부터 선택되는 알킬화제인, 방법.
  17. 제 6 항에 있어서, 상기 DNA 손상제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 에토포시드, 테모졸로마이드, 또는 이온화 방사선 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제 3 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기 암으로부터 선택되는 고형 종양인, 방법: 구강: 입속 (buccal cavity), 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지암 (편평 상피 세포 또는 표피, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포성 (세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평 상피 세포 암종, 후두, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 또는 작은 창자 (선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종), 방광 및 요도 (편평 상피 세포 암종, 이행 세포암, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포암), 담관암, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로 (biliary passage); 골격: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성섬유조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포육종), 다발골수종, 악성 거대세포종 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종 (benign chondroma), 연골 모세포종, 연골 점액양 섬유종, 유골골종 및 거대세포종; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부암, 종양 전 자궁경부 형성이상 (pre-tumor cervical dysplasia)), 난소 (난소암 [장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립난포막 세포종양, 세르톨리라이디히 세포종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 상피 세포 암종, 상피내암, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포암, 편평 상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 나팔관 (암종), 유방; 피부: 악성 흑색종, 기저세포암, 편평 상피 세포 암종, 카포시 육종, 각화극 세포종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암; 갑상선 수질암, 다발성 내분비선종양 2A형, 다발성 내분비선종양 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 암은 폐암 또는 췌장암으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제 3 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌종양으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제 3 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 담도암, 두경부암, 방광암, 결장직장암, 교아세포종, 식도암, 유방암, 간세포암, 또는 난소암으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제 4 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 젬시타빈이고, 상기 암은 췌장암인, 방법.
  23. 제 1 항의 화합물을 젬시타빈, 방사선 요법제, 또는 젬시타빈 및 방사선 요법제 둘 다로부터 선택되는 추가의 치료제와 함께 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암을 치료하는 방법.
  24. 제 1 항의 화합물을 환자에게 투여하여, 화학 요법제 또는 방사선 요법제로부터 선택되는 암 요법제에 대한 췌장암 세포의 감수성을 증가시키는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 화학 요법제는 젬시타빈인, 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 암 요법제는 젬시타빈인, 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 암 요법제는 방사선인, 방법.
  28. 제 24 항에 있어서, 상기 암 요법제는 젬시타빈 및 방사선인, 방법.
  29. 제 1 항의 화합물을 젬시타빈 (100 nM) 및/또는 방사선 (6 Gy)과 병용 투여하는 것을 포함하는, 췌장암 세포에서의 Chk1 (Ser 345)의 인산화를 억제시키는 방법.
  30. 제 1 항의 화합물을 화학 방사선 요법제와 병용 투여하여, 화학 방사선 요법제에 대하여 췌장암 세포를 감작시키는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 화학 방사선 요법제는 젬시타빈 및 방사선인, 방법.
  32. 제 1 항의 화합물을 방사선 요법제와 병용 투여하여, 저산소 췌장암 세포를 방사선 감작시키는 방법.
  33. 제 1 항의 화합물을 화학 요법제와 병용 투여하여, 저산소 췌장암 세포를 감작시키는 방법.
  34. 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암세포는 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 PancM 암세포인, 방법.
  35. 제 1 항의 화합물을 방사선 요법제 및/또는 젬시타빈과 병용 투여하여, 손상 유도성 세포 주기 체크포인트를 중단시키는 방법.
  36. 제 1 항의 화합물을 방사선 요법제 및/또는 젬시타빈과 병용 투여하여, 췌장암 세포에서의 상동 재조합에 의한 DNA 손상의 수복을 억제시키는 방법.
  37. 제 29 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 환자에게 투여하는, 방법.
  38. 제 29 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 췌장암 세포에 투여하는, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 췌장암 세포는 PSN-1, MiaPaCa-2 또는 Panc-1로부터 선택되는 췌장 세포주로부터 유래되는, 방법.
  40. 제 1 항의 화합물을 하기 추가의 치료제 중 하나 이상과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비소세포 폐암을 치료하는 방법: 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선.
  41. 제 40 항에 있어서, 제 1 항의 화합물을 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 에토포시드, 및 이온화 방사선과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  42. 제 1 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암세포에서의 세포사를 촉진시키는 방법.
  43. 제 1 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DNA 손상의 세포 수복을 방지하는 방법.
  44. 생물학적 시료에서 ATR을 억제시키는 방법으로서, 제 1 항의 화합물을 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ATR을 억제시키는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 세포인, 방법.
  46. 제 1 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DNA 손상제에 대하여 세포를 감작시키는 방법.
  47. 제 3 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 ATM 시그널링 캐스케이드에 결함을 갖는 암세포인, 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성인, 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성인, 방법.
  50. 제 3 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암세포인, 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 암세포는 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Cyclin E, Cyclin A 및 Rb 중 하나 이상의 변형 발현 또는 활성을 갖는, 방법.
  52. 제 3 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암, 암세포, 또는 세포는 염기 절제 수복 단백질에 결함을 갖는, 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리 (accessory)); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2(폴리(ADP-리보스) 폴리메라제); PolB, PolG (폴리메라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신인, 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB인, 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 PARP1 또는 PARP2인, 방법.
  56. 제 3 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 치료제는 염기 절제 수복 단백질을 억제하거나 조절하는, 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 액세서리); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리메라제); PolB, PolG (폴리메라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신으로부터 선택되는, 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 PARP1, PARP2, 또는 PolB로부터 선택되는, 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 염기 절제 수복 단백질은 PARP1 또는 PARP2로부터 선택되는, 방법.
  60. 제 56 항에 있어서, 상기 치료제는 올라파립 (AZD2281 또는 KU-0059436으로도 알려짐), 이니파립 (BSI-201 또는 SAR240550으로도 알려짐), 벨리파립 (ABT-888로도 알려짐), 루카파립 (PF-01367338로도 알려짐), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, 또는 AZD2461로부터 선택되는, 방법.
  61. 방사선 감작제 또는 화학 감작제로서의 제 1 항의 화합물의 용도.
  62. 암을 치료하기 위한 단일 제제 (단일 요법제 (monotherapy))로서의 제 1 항의 화합물의 용도.
  63. DNA 손상 반응 (DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  64. 제 63 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실인, 용도.
  65. 제 63 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실인, 용도.
  66. 암을 치료하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 화합물은 제 4 항 내지 제 17 항 및 제 56 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항의 제제로부터 선택되는 추가의 치료제와 병용되는, 용도.
  68. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서, 상기 암은 제 47 항 내지 제 55 항 및 제 63 항 내지 제 65 항에 기재된 어느 하나의 경로로부터 선택되는 경로에 결함을 갖는, 용도.
  69. 방사선 감작제 또는 화학 감작제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  70. 암을 치료하기 위한 단일 제제 (단일 요법제)로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  71. DNA 손상 반응 (DDR) 결함을 갖는 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 또는 SMC1의 돌연변이 또는 손실인, 용도.
  73. 제 71 항에 있어서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실인, 용도.
  74. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  75. 제 66 항 또는 제 74 항에 있어서, 상기 화합물은 제 4 항 내지 제 17 항 및 제 56 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항의 제제로부터 선택되는 추가의 치료제와 병용되는, 용도.
  76. 제 66 항 또는 제 74 항에 있어서, 상기 암은 제 47 항 내지 제 55 항 및 제 63 항 내지 제 65 항에 기재된 어느 하나의 경로로부터 선택되는 경로에 결함을 갖는, 용도.
  77. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure pct00072

    상기 화학식 II에서,
    각 R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
    R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 또는 R14b 중 적어도 하나는 중수소이다.
  78. 화합물 I-1 유리 염기, 화합물 I-1·염산, 화합물 I-1 유리 염기 수화물, 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O, 및 화합물 I-1·염산 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화학식 I-1의 화합물의 고체 형태:
    화학식 I-1
    Figure pct00073
  79. 제 78 항에 있어서, 화합물 I-1 유리 염기인, 고체 형태.
  80. 제 78 항에 있어서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기인, 고체 형태.
  81. 제 80 항에 있어서, 삼사정계, P-1 공간군, 및 120K에서 측정된, Å로 나타낸 하기 단위 셀 치수를 갖는, 고체 형태:
    a = 6.7319(2) Å
    b = 12.3762(3)Å
    c = 17.2422(4)Å.
  82. 제 80 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 350℃의 온도 범위에서의 약 0.4%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  83. 제 80 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 11.6, 14.3, 18.4, 22.4, 및 27.9도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  84. 제 80 항에 있어서, 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  85. 제 78 항에 있어서, 화합물 I-1·염산인, 고체 형태.
  86. 제 78 항에 있어서, 결정성 화합물 I-1·염산인, 고체 형태.
  87. 제 86 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 250℃의 온도 범위에서의 약 0.7%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  88. 제 86 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 12.9, 15.3, 15.6, 18.2, 및 23.3도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  89. 제 86 항에 있어서, 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  90. 제 78 항에 있어서, 화합물 I-1 유리 염기 수화물인, 고체 형태.
  91. 제 78 항에 있어서, 결정성 화합물 I-1 유리 염기 수화물인, 고체 형태.
  92. 제 91 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 375℃의 온도 범위에서의 약 0.95%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  93. 제 91 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 8.1, 9.4, 14.6, 19.2, 및 19.7도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  94. 제 91 항에 있어서, 도 1c에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  95. 제 78 항에 있어서, 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O인, 고체 형태.
  96. 제 78 항에 있어서, 결정성 화합물 I-1·2-염산·1.5 H2O인, 고체 형태.
  97. 제 96 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 7.0, 12.6, 14.0, 16.9, 및 26.1도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  98. 제 96 항에 있어서, 도 1d에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  99. 제 78 항에 있어서, 화합물 I-1·염산 수화물인, 고체 형태.
  100. 제 78 항에 있어서, 결정성 화합물 I-1·염산 수화물인, 고체 형태.
  101. 제 100 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서의 약 7.5%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  102. 제 100 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 7.7, 16.2, 19.0, 19.8, 및 23.4도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  103. 제 100 항에 있어서, 도 1e에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  104. 20 내지 55℃의 범위의 온도에서 약 1.1 당량의 HCl (aq)를 에탄올 중의 화합물 I-1 유리 염기의 용액에 첨가하여, 결정성 화합물 I-1·염산을 생성하는 것을 포함하는, 결정성 화합물 1·염산의 제조 방법.
  105. 14 내지 42℃의 범위의 온도에서 NaOH 수용액을 에탄올 중의 화합물 I-1·산성염의 용액에 첨가하여, 결정성 화합물 I-1 유리 염기를 생성하는 것을 포함하는, 결정성 화합물 I-1 유리 염기의 제조 방법.
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