KR101107896B1 - 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체 - Google Patents
고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병, 예컨대 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A, G, R1 내지 R8 및 R17은 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 또는 2-피라진카복스아마이드 유도체의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 비치환되거나 하이드록시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 1-하이드록시-2-인단일, 저급 하이드록시알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 하이드록시알콕시알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일 고리를 형성하고;
G는 -X-R3, -C≡C-R15 및 -CH2-CH2-R16으로 이루어진 군 중에서 선택된 기이고; 이때 X는 O 또는 NR14이고; R14는 수소, 저급 알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환된다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로환식 고리는 비치환되거나 하이드록시, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고; R15는 저급 알콕시알킬, 사이클로알킬, 및 할로겐에 의해 치환된 퓨란일로 이루어진 군 중에서 선택되고; R16은 비치환되거나 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 피리딜 및 이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴, 및 저급 알킬아미노카본일로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R17은 수소, 저급 알킬 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
죽상동맥경화증 및 이와 관련된 관상동맥 심장 질병은 산업화된 세계에서 사망을 일으키는 원인이다. 관상동맥 심장 질병의 발병 위험률은 특정한 혈장 지질 수준과 매우 관련되어 있는 것으로 보여왔다. 지질은 지단백질에 의해 혈액으로 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 에스터)을 갖는 중심 및 극성 지질(인지질 및 비-에스터화된 콜레스테롤)을 갖는 외피이다. 상이한 중심 지질 함량을 갖는 3가지의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저 밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고 밀도 지단백질(HDL); 및 트라이글리세라이드(TG)가 풍부한 초저 밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 그의 상이한 부유 밀도 또는 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
높은 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트라이글리세라이드 수준은 양성적으로 관련되어 있으나, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 심혈관 질병의 발병 위험률과 음성적으로 관련된다.
전체적으로 만족스러운 HDL-향상 치료제가 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 유의적으로 증가시킬 수 있지만, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 미미하게 상승시킨다(-10-12%). 결과적으로, 혈장 HDL 수준을 유의적으로 향상시킬 수 있는 내성이 강한 제제에 대해 상당히 미충족된 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용할 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제와 같은 다른 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 효능 있는 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 그러한 효능이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 목적은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이다.
달리 명시하지 않는한, 이하의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 기술된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는 것으로 사용된다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼로 더욱 예시된다.
용어 "알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'은 저급 알킬이다. 저급 알콕시 기의 예는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는 예컨대, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다. 가장 바람직하게는, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. C3-7-하이드록시알킬 기가 바람직하다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직한 "할로겐" 기는 플루오르 또는 염소이다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는 예컨대, -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시할로겐알킬" 또는 "하이드록시할로겐-C1-7-알킬"은 하이드록시 기에 의해 추가적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 할로겐알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시할로겐알킬 기의 예는, 예컨대 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다.
용어 "카바모일"은 -CO-NH2 기를 지칭한다.
용어 "저급 카바모일알킬" 또는 "카바모일-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 카바모일 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 카바모일알킬 기의 예는 3-카바모일프로필, 4-카바모일뷰틸 및 5-카바모일펜틸이고, 가장 바람직하게는 4-카바모일뷰틸이다.
용어 "저급 알킬카본일"은 -CO-R" 기를 지칭하고, 이때 R"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. "저급 알킬카본일아미노"는 -NH-CO-R" 기를 지칭하고, 이때 R"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
용어 "저급 알킬카본일아미노알킬" 또는 "C1-7-알킬카본일아미노-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나의 수소 원자가 저급 알킬카본일아미노 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬카본일아미노알킬 기는 에틸카본일아미노에틸이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 5개 탄소 원자를 갖는 1가 탄소환식 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 라디칼로 더욱 예시되고, 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 사이클로알킬알킬 기의 예는, 예컨대 -CH2-사이클로프로필, -CH2-CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로펜틸 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아다이아졸릴리딘일, 옥세탄일, 다이옥소란일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모르폴린일을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 옥세탄일 및 [1,3]다이옥소란일이다.
용어 "저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1-8-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 저급 알킬에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴 및 벤조티에닐과 같이 헤테로원자가 1 내지 3개인 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 이환식 방향족 잔기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 아이속사졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 티아졸릴이며, 이 기들은 선택적으로 저급 알킬에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있다. 3-메틸아이속사졸릴, 5-메틸아이속사졸릴, 피리딜, 3-메틸피리딜, 피리미딘일, 1-메틸이미다졸릴, 2-메틸[1,2,4]트라이아졸릴 및 4-메틸티아졸릴이 특히 바람직하다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성"은 아제티딘일, 피롤리딘일, 페피리딘일 또는 아제판일과 같은 N-헤테로환식 고리를 지칭한다. 피페리딘일이 바람직하다. 헤테로환식 고리는, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 티오모르폴린일에서와 같이 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
용어 "옥소"는 헤테로환식 고리의 C 원자가 =O에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 따라서 헤테로환식 고리는 하나 이상의 카본일(-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산과 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 포함하고, 이들은 생물에 독성이 없다. 바람직한 산과의 염은 포름에이트, 말리에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이고, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
상세하게, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 비치환되거나 하이드록시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 1-하이드록시-2-인단일, 저급 하이드록시알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 하이드록시알콕시알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일 고리를 형성하고;
G는 -X-R3, -C≡C-R15 및 -CH2-CH2-R16으로 이루어진 군 중에서 선택된 기이고; 이때 X는 O 또는 NR14이고; R14는 수소, 저급 알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환된다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로환식 고리는 비치환되거나 하이드록시, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고; R15는 저급 알콕시알킬, 사이클로알킬, 및 할로겐에 의해 치환된 퓨란일로 이루어진 군 중에서 선택되고; R16은 비치환되거나 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 피리딜 및 이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴, 및 저급 알킬아미노카본일로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R17은 수소, 저급 알킬 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 비치환되거나 하이드록시, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 1-하이드록시-2-인단일, 저급 하이드록시알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 하이드록시알콕시알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일 고리를 형성하고;
X는 O 또는 NR14이고; 이때 R14는 수소, 저급 알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환된다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로환식 고리는 비치환되거나 하이드록시, 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R17은 수소, 저급 알킬 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A, R1 내지 R8, R15 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 IC를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
A, R1 내지 R8, R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물(이때, A는 CH이다)의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 ID의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이고;
X는 O 또는 NR14이고; 이때 R14는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 X가 O인 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
R1이 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 바람직하고, R1이 하이드록시에 의해 치환된 사이클로헥실인 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
또한, R1이 -CH2-CR9R10-사이클로알킬이고, 이때 R9가 수소이며, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직하게 사용되고, R1이 -CH2-CR9R10-사이클로프로필이고, 이때 R9가 수소이며, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 용도가 보다 바람직하다.
더욱이, R3이 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하고, R3이 사이클로프로필메틸, 2-메톡시에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸인 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
또한, R6이 할로겐이고, R4, R5, R7 및 R8이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하게 사용된다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 IE를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬 또는 -CH2-CR9R10-사이클로알킬이고; 이때 R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3은 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R4, R5, R7 및 R8은 수소이고;
R6은 수소이다.
바람직하게는, 본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로헥실옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-뷰톡시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로헥실옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸옥시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페녹시-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드,
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
[5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-(2-프로피온일아미노-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시 메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-클로로-페녹시)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-아이소프로폭시-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소프로폭시-니코 틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소뷰톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2-에톡시-에톡시)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아 마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(옥세탄-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3-메톡시-프로폭시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필아미노-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클 로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5,6-비스-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5,6-비스-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시 -프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-아제판-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하 이드록시-프로필)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
3'-(4-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4] 트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(3-메틸-아이 속사졸-5-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필에틴일-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥 실)-2-메틸-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-사이클로프로필-에틸)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-피리딘-2-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5- (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-에틸]-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일 -니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-피리딘-2- 일-에틸)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터,
(R)-2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터,
6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-6-프로폭시-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸메톡시-5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드, 및
이의 모든 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다:
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루 오로-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드, 및
이의 모든 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물의 용도가 보다 더 바람직하다:
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
6-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드,
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드
5,6-비스-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염.
따라서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도에 앞서 본원에서 정의한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-사이클로헥실옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-뷰톡시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로헥실옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸옥시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페녹시-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드,
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
[5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-(2-프로피온일아미노-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(2-클로로-페녹시)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시 -사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소프로폭시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로 필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필아미노-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-[(2-메톡시-에틸) -메틸-아미노]-니코틴아마이드,
3'-(4-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)- 2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필에틴일-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드,
5-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-사이클로프로필-에틸)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-피리딘-2-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-에틸]-니코틴아마이드,
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,
(R)-2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터,
6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,
5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-6-프로폭시-니코틴아마이드,
6-사이클로펜틸메톡시-5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,
3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드, 및
이의 모든 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IB를 갖는 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 IB
상기 식에서,
A, R1 내지 R8, R15 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
이 군 내에서, R6이 클로로이고, R4, R5, R7 및 R8이 수소인 화학식 IB의 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 화학식 IB의 화합물은 5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드, 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필에틴일-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
하기 화학식 ID를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 염기성 조건하에 커플링제의 도움으로 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 ID
[상기 식에서,
X는 O이고, R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같다]
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민과의 반응을 위한 커플링제는, 예를 들면 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 이다. 바람직한 커플링제는 TBTU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민이고, 바람직하게는 휘니그(Hunig) 염기이다.
더 나아가, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 하기에 또는 실시예에 주어진 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 11에 따라 달성될 수 있다.
반응식 1에 따른 절차에 따라, 화합물 AA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, CAS RN 78686-77-8)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 AA는 시판되거나 또는 다르게는 문헌의 과정에 따라 6-하이드록시-3-피리딘카복실산으로부터 3 단계 순서, 즉 아세트산 중의 브롬에 의한 브롬화, 옥시염화인 및/또는 오염화인에 의한 5-브로모-6-클로로-3-피리딘 카복실산 클로라이드의 제조 및 메탄올에 의한 가용매분해에 의해 제조될 수 있다.
화합물 AC는 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드에서, 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 적합하게 치환된 화학식 AB의 1차 또는 2차 알콜 또는 화학식 AB의 페놀과의 반응에 의해 화합물 AA로부터 제조될 수 있다.
화합물 AE는 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 톨루엔에서 적 합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재하에 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화합물 AC와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
이어서, 화합물 AF는 당해 분야에 공지된 방법에 의한 화합물 AC의 비누화 반응, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 다이옥세인과 물의 혼합물에서 알칼리금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨과의 비누화 반응에 의해 수득될 수 있다.
다음의 단계에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 화합물 AF 및 상응하는 화학식 AG의 아민으로부터 수득된다. 이들 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 상기 변형에 영향을 줄 수 있다. 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드 중에 예를 들면, TBTU 및 염기, 예컨대 휘니그 염기(N-에틸다이아이소프로필아민)를 사용하는 것이 편리한 방법이다.
반응식 1에 기재된 바와 같이 스즈키(Suzuki) 반응에 이은 비누화 반응 및 아마이드 커플링을 반드시 이러한 순서대로 실행할 필요는 없다. 다른 실행가능한 순서는 비누화 반응에 이어 아마이드 커플링을 수행하고 최종적으로 스즈키 반응을 수행하는 것이다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 시판되는 화합물 BA(5-브로모-6-클로로-3-피콜린, CAS RN 17282-03-0)로부터 출발하는 반응식 2에 따라 제조될 수 있거나, 또는 N-브로모석신이미드(NBS)에 의한 브롬화 및 옥시염화인과의 반응에 의한 문헌의 절차에 따라 6-하이드록시-3-피콜린으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
화합물 BB는 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드에서 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 바람직하게는 70℃에서 적합하게 치환된 화학식 AB의 1차 또는 2차 알콜 또는 화학식 AB의 페놀과의 반응에 의해 화합물 BA로부터 제조된다.
화합물 BC는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔에서 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 착체 및 염기, 바람직하게는 탄산나트륨의 존재하에 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하 게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화합물 BB와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 BC로부터 출발하여 화합물 AF는 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. 2001, Wiley & Sons]에서 고찰한 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법에 의한 메틸 기의 직접 또는 다단계 산화에 의해 수득될 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물 BC는 방사선 조사 및 가열, 생성된 모노- 또는 다이브로마이드의 예를 들면 수산화암모늄에 의한 알데하이드 또는 알콜로의 비누화 반응, 및 최종적으로 불활성 용매, 예컨대 피리딘에서 적합한 산화제, 예를 들면 테트라뷰틸암모늄 퍼망간에이트에 의한 산화에 의해, 라디칼 쇄 개시제, 예를 들면 아조-비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN)의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 사염화탄소에서 N-브로모석신이미드(NBS)에 의해 브롬화될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 시판되는 화합물 CA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, CAS RN 29241-62-1)로부터 출발하는 반응식 3에 따라 제조될 수 있거나, 또는 문헌의 방법 또는 피리딘 중의 테트라뷰틸암모늄 퍼망간에이트에 의한 화합물 BA의 산화에 의해 수득되 수 있다.
화합물 CB는 2 당량 이상의 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 바람직하게는 70℃에서, 적합하게 치환된 화학식 AB의 1차 또는 2차 알콜 또는 화학식 AB의 페놀과의 반응에 의해 화합물 CA로부터 수득된다.
이어서, 화합물 AF는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 착체, 및 염기, 바람직하게는 탄산나트륨의 존재하에 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 화학식 AD의 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터와 화합물 CB를 커플링시켜 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 산 기를 적합한 보호기(P)로 탈보호시켜 화합물 DA를 제조함으로써 화합물 CA로부터 출발하여 제조될 수 있다(반응식 4). 적합한 산 보호기는, 예를 들면 벤질(Bn), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 또는 알릴 기 및 실릴 기, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 및 3급-뷰틸다이메틸실릴 에스터이다(보다 자세한 사항은 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]을 참고한다).
화합물 DB는 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 적합하게 치환된 화학식 AB의 1차 또는 2차 알콜 또는 화학식 AB의 페놀과의 반응에 의해 화합물 DA로부터 제조될 수 있다.
불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 착체, 및 염기, 바람직하게는 탄산나트륨의 존재하에 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 화학식 AD의 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터와 화합물 DB를 커플링시킴으로써, 화합물 DC를 수득한다. 차례로, 화합물 AF는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 화합물 DC의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5에 따른 절차에 따라, 화합물 AA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, CAS RN 78686-77-8)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 AA는 시판되거나 또는 다르게는 문헌의 과정에 따라 6-하이드록시-3-피리딘카복실산으로부터 3 단계 순서, 즉 아세트산 중의 브롬에 의한 브롬화, 옥시염화인 및/또는 오염화인에 의한 5-브로모-6-클로로-3-피리딘 카복실산 클로라이드의 제조 및 메탄올에 의한 가용매분해에 의해 제조될 수 있다.
화합물 EB는 염기, 예를 들면 DBU의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 다이 메틸포름아마이드에서, 또는 순수한 DBU에서, 실온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 적합하게 치환된 화학식 EY의 1차 또는 2차 아민과의 반응에 의해 화합물 AA로부터 제조될 수 있다.
화합물 ED는 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 톨루엔에서 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재하에 화학식 EC의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화합물 EB와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
이어서, 화합물 EF는 당해 분야에 공지된 방법에 의한 화합물 ED의 비누화 반응, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 다이옥세인과 물의 혼합물에서 알칼리금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨과의 비누화 반응에 의해 수득될 수 있다.
다음의 단계에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 화합물 EF 및 상응하는 화학식 AG의 아민으로부터 수득된다. 이들 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 상기 변형에 영향을 줄 수 있다. 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드 중에 예를 들면, TBTU 및 염기, 예컨대 휘니그 염기(N-에틸다이아이소프로필아민)를 사용하는 것이 편리한 방법이다.
다르게는, A가 N인 화학식 I의 화합물은 염기성 조건하에 활성화제의 도움으로 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1 내지 R8, R14 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
활성화제는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 아민과의 반응을 위한 커플링제를 포함하며, 예를 들면 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)가 있다.
적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민이고, 바람직하게는 휘니그 염기이다.
다르게는, A가 N인 화학식 I의 화합물은 금속 수소화물 또는 금속 탄산염의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 알콜과 커플링시키는 단계, 및 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1 내지 R8 및 R17은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 금속 수소화물은 수소화나트륨이다. 바람직한 금속 탄산염은 탄산세슘이다.
A가 N인 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 6 내지 8에 따라 달성될 수 있다.
화학식 FA의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 적합함 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 전형적으로 0 내지 120℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에테인 중에 아릴 보론산(이는 페닐보론산, 4-플루오로페닐보론산, 4-클로로페닐보론산, (4-트라이플루오로메틸)페닐보론산 또는 4-트라이플루오로메톡시페닐보론산으로 예시되지만 이에 제한되지 않는다)과의 반응(스즈키 반응으로서 통상 공지된 프로토콜)에 의해 화학식 FB의 화합물로 변형될 수 있다.
화학식 FB의 화합물의 화학식 FC의 화합물로의 변형은 알콜, 예컨대 메탄올을 함유하는 용매에서, 일산화탄소의 분위기하에, 전형적으로 1 내지 200bar의 압력 및 전형적으로 20 내지 150℃의 온도에서, 일산화탄소의 아릴-브롬 결합으로의 팔라듐 촉매화된 삽입에 의해 실행될 수 있다.
화학식 FC의 화합물은 브롬화물의 공급원, 예컨대 금속 브롬화물 또는 브롬 함유 용매, 예컨대 다이브로모메테인 및 활성화제, 예컨대 브롬화수소산 또는 트라이메틸브로모실레인의 존재하에, -20 내지 80℃의 온도에서, 전형적으로 주변 온도 에서, 아질산염의 공급원, 바람직하게는 아이소아밀 나이트리트와의 반응에 의해 화학식 FD의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 FD의 화합물의 화학식 FF의 화합물로의 비누화 반응은 적합한 염기, 예컨대 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 이것의 물과의 혼합물 중에서, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃에서 수행될 수 있다.
화학식 FG의 화합물을 제조하기 위한 화학식 FF의 화합물의 아민과의 커플링은 펩타이드 결합의 형성을 위해 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 한 특정 양태에서, 화학식 V의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메테인 중의 (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-다이메틸-아민과의 반응에 의해 그의 산 염화물로 전환되고, 이어서 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에 아민에 커플링될 수 있다.
화학식 FG의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 다이에틸설폭사이드 중에, 적합한 염기, 바람직하게는 과량의 아민 자체 또는 트라이에틸아민으로 예시되는 3급 아민 염기, 휘니그 염기 또는 N,N,N'N'-테트라메틸구아니딘의 존재하에, 아민과의 반응일 경우 또는 알콜과의 반응일 경우, 적합한 염기, 예컨대 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘의 존재하에, 다양한 알콜 및 아민과 반응되어 화학식 IE의 화합물이 수득될 수 있다.
반응식 6에 기재된 비누화 반응, 아마이드 커플링 및 아민 또는 알콜과의 반 응은 반드시 이 순서대로 실시될 필요는 없다. 다른 실행가능한 순서는 아민 또는 알콜과의 반응에 이어 비누화 반응을 수행하고 최종적으로 아마이드 커플링을 수행하는 것이다.
다르게는, 화학식 FB의 화합물은 본질적으로 화학식 FC의 화합물의 화학식 FD의 화합물로의 전환에 대해 상기 기재된 것과 동일한 조건에 의해 화학식 GC의 화합물로 변형될 수 있다. 화학식 GC의 화합물은 화학식 FG의 화합물의 화학식 IF의 화합물로의 전환에 대해 상기 기재된 조건하에 아민 또는 알콜과 반응되어 화학식 GD의 화합물이 우선적으로 수득될 수 있다. 화학식 GD의 화합물의 화학식 IF의 화합물로의 추가의 변형은 화학식 FB의 화합물의 화학식 FC의 화합물로의 변형 및 화학식 FF의 화합물을 거치는 화학식 FD의 화합물의 화학식 FG의 화합물로의 변형에 대해 기재된 방법을 사용하여 화학식 GG의 중간체 및 화학식 GG의 화합물을 거 쳐 달성될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 GD의 화합물은 적절한 아민의 존재하에, 화학식 FB의 화합물의 화학식 FC의 화합물로의 상기 기재된 변형에 대해 달리 유사한 조건하에 팔라듐 촉매화된 카본일화에 의해 직접적으로 화학식 IF의 화합물로 변형될 수 있다.
화학식 FB의 화합물은 화학식 HG의 화합물(여기에서 약어 Lg는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 기 또는 메실레이트 기를 나타내고, Q는 2 내지 3개의 메틸렌 단위로 이루어진 탄소 쇄 또는 메틸렌 단위, 산소 원자 및 다른 메틸렌 단위로 이루어진 쇄를 나타낸다)과의 반응에 의해 화학식 HC의 화합물로 변형될 수 있다. 화학식 IG의 화합물로의 추가적인 변형은 화학식 GD의 화합물의 화학식 IG의 화합물로의 변형과 유사하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 불활성 용매 중에 적합한 아릴 금속 종 및 촉매 시스템을 사용하는 위치선택적 아릴화에 의해 중간체 IB를 제조함으로써, 화학식 AA로부터 출발하는 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 유리하게는, 상기 아릴 금속 종은 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(다이페닐포스피노페로센)다이클로로팔라듐(II), 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 실온 내지 용매의 비등점까지의 온도에서, 화합물 AA와 반응되는 아릴보론산일 수 있다.
화학식 IC의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IB의 화합물의 비누화 반응은 적합한 염기, 예컨대 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 이것의 물 또는 메탄올과의 혼합물 중에서, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃에서 수행될 수 있다.
화학식 ID의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IC의 화합물의 아민과의 커플링은 펩타이드 결합의 형성을 위해 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 한 특정 양태에서, 화학식 ID의 화합물은 커플링제, 예를 들면 TBTU(O-벤조트라이아졸-1-일옥시)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트)에 의해 활성화되고, 불활성 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에 아민에 커플링될 수 있다.
화학식 ID의 화합물은 화학식 XB의 알킨일과의 반응에 의해 화학식 IE의 화합물로 변형될 수 있다. 유리하게는, 이 반응은 적합한 촉매 시스템, 예를 들면 폴리스타이렌 상의 비스(다이페닐포스피노페로센)다이클로로팔라듐(II), 구리(I)아 이오다이드 및 트라이페닐포스핀의 존재하에, 적합한 염기, 예를 들면 다이아이소프로필에틸아민 또는 다이에틸아민의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드 중에서, 마이크로파 오븐 중 120℃에서 실시된다.
화학식 IE의 화합물은 수소화되어 화학식 IC의 화합물이 제조될 수 있다. 유리하게는, 이 반응은 적합한 촉매 시스템, 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 에탄올 중에서, 적합한 온도와 압력, 예를 들면 실온 및 1bar의 수소 압력에서 실시된다.
다르게는, 화학식 IB의 화합물은 화학식 XB의 알킨일과의 반응에 의해 화학식 JC의 화합물로 변형될 수 있다. 유리하게는, 이 반응은 적합한 촉매 시스템, 예를 들면 폴리스타이렌 상의 비스(다이페닐포스피노페로센)다이클로로팔라듐(II), 구리(I)아이오다이드 및 트라이페닐포스핀의 존재하에, 적합한 염기, 예를 들면 다이아이소프로필에틸아민 또는 다이에틸아민의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드 중에서, 마이크로파 오븐 중 120℃에서 실시된다.
화학식 JC의 화합물은 수소화되어 화학식 JD의 화합물이 제조될 수 있다. 유리하게는, 이 반응은 적합한 촉매 시스템, 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 에탄올 중에서, 적합한 온도와 압력, 예를 들면 실온 및 1bar의 수소 압력에서 실시된다.
화학식 JE의 화합물을 제조하기 위한 화학식 JD의 화합물의 비누화 반응은 적합한 염기, 예컨대 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 이것의 물 또는 메탄올과의 혼합물 중에서, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃에서 수행될 수 있다.
화학식 IC의 화합물을 제조하기 위한 화학식 JE의 화합물의 아민과의 커플링은 펩타이드 결합의 형성을 위해 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 한 특정 양태에서, 화학식 JE의 화합물은 커플링제, 예를 들면 TBTU(O-벤조트라이아졸-1-일옥시)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트)에 의해 활성화되고, 불활성 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에 아민에 커플링될 수 있다.
화학식 XB의 화합물은 R16이 아릴 기를 나타내는 경우, 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 화학식 X의 아릴 브로마이드는 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 염기, 예를 들면 다이아이소프로필아민의 존재하에, 승온, 예를 들면 60℃에서 적합한 촉매 시스템, 예를 들면 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 구리(I)아이오다이드를 사용하여 (트라이메틸실릴)아세틸렌과의 소노가쉬라(Sonogashira) 유형 반응으로 커플링 되어 화학식 XA의 화합물이 제조된다.
화학식 XB의 화합물을 제조하기 위한 화학식 XA의 화합물의 탈보호는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 역 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증 의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 HDL-상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 화학식 I의 HDL 상승제는 다른 화합물과 병용 또는 결합할 시에 유용할 수 있으며, 그러한 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물과 병용 또는 결합하여 상기 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물과 병용 또는 결합된 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군 중에서 선택된 치료 효과량의 화합물과 병용 또는 결합하여 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장, 경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예컨대 입속 형태로, 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 비경구로, 예컨대 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 조성물의 제조는 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 함께 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 적합하고 비독성이며 불활성인 치료학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 실행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. (그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다.) 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 경도 개선제, 향미 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 제어하려는 질병, 환자의 나이 및 개별 증상 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 있어 개별적인 필요조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 일일 투여량으로 약 1 내지 100㎎, 특히 약 1 내지 50㎎이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물동태학적 프로파일에 따라 화합물은 일일 또는 수일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 화학식 Ⅰ의 화합물 약 1 내지 100㎎, 바람직하게는 5 내지 50㎎을 함유한다.
하기 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 활성 및 특히 그의 유용한 약리학적 특성을 결정하기 위해 수행된 시험이 기재된다.
MS = 질량 분석; EI = 전자 충격; ISP = ESI(전자스프레이)에 상응하는 이온 스프레이; NMR 데이터는 내부 테트라메틸실레인에 대한 ppm(δ)으로 기록되고, 샘플 용매(달리 진술되지 않는 한 d6-DMSO)로부터의 중수소 락 신호(lock signal)를 기준으로 한다; 커플링 상수(J)는 헤르츠이고, mp = 융점; bp = 비등점; HPLC = LC = 고 성능 액체 크로마토그래피, Rt = 체류 시간, TLC = 박막 크로마토그래피, RT = 실온, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트; DMA = 다이메틸아세트아마이드, DMF = 다이메틸포름아마이드, DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민, CAN = CAS 등록 번호.
실시예 1
야위어 있는 사료-사육된 토끼에서 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 경구(p.o.) 섭식에 의해 화합물이 투여된 야위어 있는 사료-사육된 수컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 토끼에서 결정하였다. 순응 1주 후에, 혈장 지질 결정을 위해 4시간 공복된 동물로부터 혈액 샘플을 모았다. 그 후, HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 동물을 치료 군으로 할당하였다. 5일 동안 매일 1회 씩 섭식에 의해 화학식 I의 화합물을 투여하였다. 대조군 동물은 단지 비히클만 수여 받았다. 혈장 지질 분석을 위해 최종 치료 후 2 시간에 4시간 공복된 토끼로부터 5일째 되는 날 혈액을 모았다. 비색 효소성 분석(독일 만하임 소재의 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 측정함으로써 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 결정하였다. 또한, SMART 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하는 겹쳐진-6 컬럼 상의 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-C를 정량화하였다. 곡선 아래의 면적(AUC)을 계산하기 위해 비선형 최소 자승 곡선 적합 절차를 사용하여 각각의 피크에 대한 가우스 분포를 추정함으로써 지단백질 분포를 계산하였다. 또한, 혈장 중의 화합물 농도를 결정하였다.
| 화합물 | 화합물의 30mg/kg 경구 투여시 HDL 콜레스테롤 수준 [대조군과 비교한 AUC(%)] |
| 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 | +30% |
| N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드 | +73% |
| 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드 | +78% |
| 6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 | +35% |
실시예 2
살찐 고 지방 식이 사육된 토끼에서 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절할 때 화합물의 효능을 화합물 투여 28 내지 29일 후에 살찐 수컷 스프라그-다우레이 토끼에서 또한 결정하였다. 10주된 수컷 스프라그-다우레이 토끼를 3주 동안 고 지방 식이로 사육하였다. 치료 시작 전 1주에 평가된 균질한 BW 및 FI에 따라 살찐 토끼를 군으로 분배하였다. 치료를 사료-어드믹스(Admix)로서 투여하였다. 29일째에, 식후 조건, 즉 사료 제거 후 4시간에 약간의 마취(눈-뒤 방법)하에 아침에 혈액을 취하였다. 저 속도 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고 분비된 기관을 취하였다(예, 간, 지방). 비색 효소성 분석(독일 만하임 소재의 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 측정함으로써 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 결정하였다. 또한, SMART 시스템(파마시아)을 사용하는 겹쳐진-6 컬럼 상의 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-C를 정량화하였다. 곡선 아래의 면적(AUC)을 계산하기 위해 비선형 최소 자승 곡선 적합 절차를 사용하여 각각의 피크에 대한 가우스 분포를 추정함으로써 지단백질 분포를 계산하였다. 또한, 혈장 중의 화합물 농도를 결정하였다.
| 화합물 | 화합물의 30mg/kg 사료 어드믹스시에 HDL 콜레스테롤 수준 [대조군과 비교한 AUC(%)] |
| 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드 | +50%(p<0.01) |
| 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 | +84%(p<0.01) |
| 사료 어드믹스 10mg/kg에서, 리모나반트(Rimonabant) | +11%(충분치 않음) |
실시예 3
햄스터에서 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절할 때 화합물의 효능을 화합물 일일 투여 5일 후에 햄스터에서 결정하였다. 6 내지 8주된 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 순응 1주 후에, 혈장 지질 결정을 위해 4시간 공복된 동물로부터 혈액 샘플을 모았다. 그 후, HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 동물을 치료 군으로 할당하였다. 5일 동안 매일 1회 씩 섭식에 의해 화합물을 투여하였다. 대조군 동물은 단지 비히클만 수여 받았다. 혈장 지질 분석을 위해 최종 치료 후 2 시간에 4시간 공복된 햄스터로부터 5일째 되는 날 혈액을 모았다. 비색 효소성 분석(독일 만하임 소재의 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 결정하였다. 또한, SMART 시스템(파마시아)을 사용하는 겹쳐진-6 컬럼 상의 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 정량화하였다. 곡선 아래의 면적을 계산하기 위해 비선형 최소 자승 곡선 적합 절차를 사용하여 각각의 피크에 대한 가우스 분포를 추정함으로써 지단백질 분포를 계산하였다. 또한, 혈장 중의 화합물 농도를 결정하였다.
| 화합물 | 화합물의 30mg/kg 경구 시에 HDL 콜레스테롤 수준 [대조군과 비교한 AUC(%)] |
| 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드 | +69% |
실시예 4
콜레스테롤/지방 사육된 햄스터에서 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절할 때 화합물의 효능을 콜레스테롤/지방 사육된 햄스터에서 결정하였다. 프로토콜은 동물이 10%(w/w) 포화 지방 및 0.05%(w/w) 콜레스테롤이 풍부한 사료 식이로 사육되는 것을 제외하고는 상기 기재된 것과 동일하였다. 출발 화합물 투여 전 2주에 동물이 이러한 고 지방 식이를 수여 받았고 연구 중에 이러한 식이를 계속하였다. 2주 전-처리는 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드의 증가를 유도하여 LDL-C 및 트라이글리세라이드 변화의 더 나은 평가를 허용하였다.
실시예 5
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(42.2g, 0.169mol, CA 78686-77-8)를 톨루엔(840ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)CH2Cl2(6.9g, 8.4mmol), 4-클로로페닐보론산(27.2g, 0.169mol) 및 탄산나트륨 용액(2M, 170ml)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(400ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 물 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(30.9g)을 제조하였다; MS(EI) 281.1, 283.0(M)+.
b) 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산
6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(30.9g, 0.11mol)를 테트라하이드로퓨란(750ml) 및 물(250ml)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(13.8g, 0.33mol)을 첨가하고 혼합물을 교반하고 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염산(2N, 240ml)으로 산성화하고, 메틸-t-뷰틸에터로 추출하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 농축된 용액으로부터 결정화하였다(정량); MS(ISP) 266.0(M-H).
c) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산
6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산(22.3g, 0.083mol)을 다이메틸설폭사이드(130ml)에 용해시켰다. 이 용액에 (하이드록시메틸)사이클로프로페인(10.1g, 0.125mol) 및 수산화칼륨 분말(18.7g, 0.333mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 마이크로파 중에 20분 동안 반응시켰다(10 분취량). 반응 혼합물을 빙수(500ml)로 모으고 시트르산(10%, 3000ml)을 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반하였으며 이 시간 동안 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과 제거하고 물로 세척하고 에틸아세테이트(1500ml)에서 용해시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 표제 화합물을 백색 고체로서 농축된 용액으로부터 결정화시켰다(21.5g); MS(ISP) 302.2(M-H).
d) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(21.5g, 0.071mol)을 DMF(655ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(25g, 0.078mol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(60.5ml, 0.35mol) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(11.8g, 0.078mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 21.7g을 수득하였다; MS(ISP) 401.2(M+H)+.
실시예 6
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(15g, 65mmol, CA 381247-99-0)를 THF(500ml) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2-메톡시에탄올(7.1ml, 97mmol), 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(21.5ml, 97mmol) 및 트라이페닐포스핀(25.4g, 97mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸아세테이트, 2:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(8.65g)을 제조하였다; MS(ISP) 290.1(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터(8.7g, 29mmol)를 톨루엔(85ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)CH2Cl2(1.2g, 1.4mmol), 4-클로로페닐보론산(4.9g, 29mmol) 및 탄산나트륨 용액(2M, 30ml)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(150ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 물 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸아세테이트, 1:3)에 의해 정제하여 연분홍색 고체로서 표제 화합물(5.3g)을 제조하였다; MS(ISP) 322.1(M+H)+.
c) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산
5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산 메틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 306.2(M-H)+.
d) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 405.2, 407.2(M+H)+.
실시예 7
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드의 제조
a) 2-사이클로프로필-2-트라이메틸실란일옥시-프로피오나이트릴
잘 교반된 사이클로프로필메틸케톤(27.8ml, 0.3mol), 트라이메틸실릴시아나이드(55.8ml, 0.45mol) 및 18-크라운-6(4.87g, 18.5mmol)의 혼합물에 시안화칼륨(2.44g, 37.5mmol)을 첨가하였다. 온도를 약 100℃로 상승시키고, 145℃로 가열하면서 1시간 동안 계속 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(500g 실리카, 헵테인/에틸아세테이트 6:1)에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 47.1g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): 0.23 (s, 9H), 0.56 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 1.63 (s, 3H, CH3).
b) α-(아세틸옥시)-α-메틸-사이클로프로페인아세토나이트릴
잘 교반되고 얼음 냉각된 아세토나이트릴(1000ml) 중 2-사이클로프로필-2-트라이메틸실란일옥시-프로피오나이트릴(188.5g, 1.03mol) 용액에 아세트산 무수물(194ml, 2.06mol) 및 스칸듐 트라이플루오로메테인설폰에이트(5g, 10.3mmol)를 첨가하였다. 온도를 약 10℃로 상승시키고 실온에서 15분 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔여물을 증류시켜 무색 액체로서 표제 화합물 138g을 수득하였다. bp: 84 내지 86℃/6mbar.
c) (R)-α-(아세틸옥시)-α-메틸-사이클로프로페인아세토나이트릴
(경고: 실험 중에 매우 독성인 시안화수소가 형성된다; 사용시 적절한 보호). 라세믹 α-(아세틸옥시)-α-메틸-사이클로프로페인아세토나이트릴 119.8g(782mmol)을 교반에 의해 0.1M 염화나트륨 7.0L/3.8mM 인산나트륨 완충제 pH 7.0에서 에멀젼화하였다. 에멀젼을 10℃로 냉각시키고, 맥아(시그마(Sigma) L-3001)로부터 트라이아실글리세롤 리파아제 8.0g을 첨가함으로써 가수분해 반응을 시작하였고, 10℃에서 강한 교반하에 1.0N 수산화나트륨 용액을 제어하여 첨가함으로써 pH를 7.0에서 유지시켰다. 605.8ml 용액의 소비 후(78% 전환에 상응함), 118시간 후에, 강한 교반하에 다이클로로메테인 6L를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 상 분리를 위해 에멀젼을 밤새 정치시켰다. 유기 상을 제거하였다(규소-처리된 상 분리기(1PS; 와트만(Whatman))를 통해 혼탁 부분을 여과하고, 여과물을 약 1L의 스피덱스(Speedex) 필터 도움으로 교반하였다). 수성 상을 다시 2 × 6L 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켜 약 40ml의 부피로 하향시키고 증류(최종 온도 68 내지 69℃/4mbar)하여 무색 오일로서 (R)-α-(아세틸옥시)-α-메틸-사이클로프로페인아세토나이트릴 17.88g(117mmol; 15%)을 제조하였다.
분석: 순도 > 99% GC; 98.0%ee (컬럼: BGB-176; 30m × 0.25mm; 100-140℃, 2℃/분; H2; 90kPa; Inj. 200℃; Det. 210℃); αD 20: +32.92°(c = 1.00; EtOH).
d) (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올
THF(250ml) 중 잘 교반되고 얼음 냉각된 리튬 알루미늄하이드라이드(10.1g, 0.266mol)의 현탁액에 냉각된 반응 혼합물의 온도가 30℃ 초과로 상승하지 않도록 THF(50ml) 중 (R)-α-(아세틸옥시)-α-메틸-사이클로프로페인아세토나이트릴(13.6g, 89mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료될 경우, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 잔여 리튬 알루미늄하이드라이드를 물(17ml); 수산화나트륨 용액(15%; 34ml) 및 물(51ml)의 순차적 첨가에 의해 소실시켰다. 혼합물을 THF(150ml)로 희석하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 증류하여 무색 오일로서 표제 화합물 4.4g을 수득하였다. bp: 70 내지 72℃/7mbar, αD 20: +12.09°(MeOH).
e) 6-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터 및 4-플루오로페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5a와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 266.1(M+H)+.
f) 6-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴산
6-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5b와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(EI) 251.1(M)+.
g) 5-(4-플루오로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산
6-클로로-5-(4-플루오로-메틸)-니코틴산 및 (하이드록시메틸)사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 286.0(M-H)
h) N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드
5-(4-플루오로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 385.2(M+H)+.
실시예 8
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 330.3(M-H).
b) N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 492.2(M+H)+.
실시예 9
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-(4-플루오로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다; MS(ISP) 385.2(M+H)+.
실시예 10
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산
아세트산(75ml) 중의 1,6-다이하이드로-6-옥소-피리딘카복실산(40g, 288mmol)의 현탁액에 브롬(69g, 431mmol)을 교반하면서 적가하였다. 온도를 45℃로 증가시키고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산의 조질 잔여물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
b) 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
이전 단계의 조질 물질 63g에 온도가 30℃ 초과로 상승하지 않도록 옥시염화인(75ml)을 기계적으로 교반하면서 첨가한 후 오염화인(120g)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메테인(150ml)에 용해시키고 메탄올(150ml)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 비등시킨후 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 다이에틸 에터와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 6:1)에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 4g을 수득하였다. mp. 78 내지 79℃.
c) 5-브로모-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
사이클로펜탄올(1ml, 11mmol)을 DMF(25ml)에 용해시키고, 오일 중 수소화나트륨 분산액(55 내지 65%, 480mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(2.5g, 10mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 이후에 혼합물을 물과 다이에틸 에터 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.48g을 수득하였다. MS(EI) 299.0, 301.0(M)+.
d) 5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산 메틸 에스터
5-브로모-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(0.33g, 1.1mmol)를 DMF(3.5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 [2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산(370mg, 1.6mmol), 팔라듐(II)아세테이트(7mg), 트라이페닐포스핀(18mg) 및 트라이에틸아민(0.46ml)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 20시간 동안 100℃에서 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고 다이클로로메테인 및 물과 진한 수산화암모늄 용액의 혼합물(물/암모니아 4:1 v/v) 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 6:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.27g을 수득하였다. MS(ISP) 400.4(M+H)+.
e) 5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(0.27g, 0.7mmol)를 다이옥세인(6ml)에 용해시켰다. 물(6ml) 및 수산화나트륨 용액(2ml, 2N)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 비등시키고, 실온으로 냉각시키고 다이에틸 에터와 염산(1N) 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물, 오렌지-황색 고체로서 표제 화합물 0.27g을 다음 단계로 정제없이 도입하였다. MS(ISP) 386.5(M+H)+.
f) 5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-3-피리딘카복실산(0.14g, 0.3mmol)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(0.12g, 0.4mmol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(0.3ml, 1.7mmol) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(58g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 무색 고체 오일로서 표제 화합물 0.11g을 수득하였다. MS(ISP) 483.4(M+H)+.
실시예 11
6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 3-브로모-5-메틸-2(1H)-피리딘온
5-메틸-2(1H)-피리딘온(50g, 0.46mol)을 다이클로로메테인(500ml)에 현탁시켰다. N-브로모석신이미드(82g, 0.46mol)를 냉각하면서 소량씩 첨가하였다. 15분 후에 첨가를 완료하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이클로로메테인과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 55g을 수득하였다. mp. 156 내지 161℃.
b) 3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘
3-브로모-5-메틸-2(1H)-피리딘온(25g, 0.13mol) 및 옥시염화인(500ml)의 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 비등시켰다. 옥시염화인을 증류에 의해 제거하고 잔여물을 빙수(800ml)에 부었다. 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물, 회색빛 고체로서 표제 화합물 23.4g을 다음 단계로 정제없이 도입하였다. MS(EI) 204.9, 206.9(M)+.
c) 3-브로모-2-뷰톡시-5-메틸-피리딘
오일 중 수소화나트륨 분산액(55 내지 65%, 1.16g)을 DMF(50ml) 중 1-뷰탄올(2.4ml, 27mmol)의 잘 교반된 용액으로 소량씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후, 3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘(5.0g, 24mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 그리고 70℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 정제하여 밝은 적색 오일로서 표제 화합물 4.2g을 수득하였다. MS(EI) 243.1, 245.1(M)+.
d) 2-뷰톡시-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-피리딘
3-브로모-2-뷰톡시-5-메틸-피리딘(0.96g, 3.9mmol)을 톨루엔(6ml)에 용해시켰다. 이 용액에 [2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산(1.2g, 5.9mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)다이클로로-메테인 착체(161mg) 및 2N 탄산나트륨 용액(5.9ml)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고 10g 켐엘루트(ChemElut)(바리안(Varian)) 상에서 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.99g을 수득하였다. MS(ISP) 328.3(M+H)+.
e) 6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산
N-브로모석신이미드(1.2g, 6.7mmol) 및 2,2'-아조비스-(2-메틸-프로피오나이트릴)(5mg)을 사염화탄소(30ml) 중 2-뷰톡시-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-피리딘(0.96g, 2.9mmol)의 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 할로겐 램프로 방사선 조사시키고 비등시켰으며 이 시간 동안 2,2'-아조비스-(2-메틸-프로피오나이트릴) 5mg을 매 30분 마다 첨가하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 나트륨 바이설피트 용액(38 내지 40%, 30ml)으로 부었다. 이를 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 모으고 물로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔여물 (5-브로모메틸-2-뷰톡시-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘 및 2-뷰톡시-5-다이브로모메틸-3-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘의 혼합물)을 에탄올(19ml)에 용해시켰다. 수산화암모늄 용액(농축 5ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염산(1N, 100ml)으로 붓고, 다이에틸 에터로 분배시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물 ([6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메탄올 및 6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카브알데하이드의 혼합물)을 피리딘(28ml)에 용해시켰다. 테트라뷰틸암모늄 퍼망간에이트(3.1g, 8.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고, 나트륨 바이설피트 용액(38 내지 40%, 40ml)을 첨가하고, 혼합물을 염산(250ml, 2N)에 의해 산성 pH로 조정하고 다이에틸 에터로 분배시켰다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.51g을 수득하였다. MS(ISP) 356.1(M-H)+.
f) 6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
6-뷰톡시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(0.10g, 0.3mmol)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(0.10g, 0.3mmol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(0.24ml, 1.4mmol) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(47g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 78g을 수득하였다. mp. 172 내지 178℃, MS(ISP) 455.3(M+H)+.
실시예 12
6-사이클로헥실옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로헥산올, [2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 481.1(M+H)+.
실시예 13
6-뷰톡시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, n-뷰탄올, [2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 455.4(M+H)+.
실시예 14
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로헥실옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로헥산올, [4-클로로-페닐]-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 429.3(M+H)+.
실시예 15
6-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 1-뷰탄올, [4-클로로-페닐]-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 403.2(M+H)+.
실시예 16
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로프로페인메탄올, [4-클로로-페닐]-보론산 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 401.2(M+H)+.
실시예 17
6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로펜탄올, [2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 467.3(M+H)+.
실시예 18
6-사이클로펜틸옥시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로펜탄올, [2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 467.3(M+H)+.
실시예 19
6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
a) 5-브로모-3-(2-클로로-페닐)-피라진-2-일아민
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.24g)을 실온에서 다이메톡시에테인(12ml) 중 2-아미노-3,5-다이브로모피라진(0.51g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 탄산나트륨(0.53g), 물(6ml) 및 2-클로로페닐보론산(0.32g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 시트르산(10%, 20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 모으고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메테인을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.31g을 수득하였다. mp. 138.5 내지 139.5℃.
b) 5-브로모-3-(2-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피라진
수소화나트륨(0.55g)을 실온에서 DMF(10ml) 중 5-브로모-3-(2-클로로-페닐)-피라진-2-일아민(0.23g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 1-브로모-4-클로로뷰테인(0.21g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 시트르산(10%, 20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 모으고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 헵테인/에틸 아세테이트 2:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.27g을 수득하였다. MS(ISP) 338.1, 340.0(M+H)+.
c) 6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
메탄올 7ml 중 5-브로모-3-(2-클로로-페닐)-2-피롤리딘-1-일-피라진(0.25g)의 용액에 에틸 아세테이트 2ml, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)클로라이드의 다이클로로메테인과의 1:1 착체 0.035g 및 트라이에틸아민 0.25ml를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 70bar 일산화탄소하에 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 헵테인:에틸 아세테이트 2:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 포말로서 표제 화합물 0.15g을 수득하였다. MS(ISP) 318.1(M+H)+.
d) 6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산
테트라하이드로퓨란(2ml), 물(0.5ml) 및 메탄올(0.5ml) 중 6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.15g)의 용액에 실온에서 물 중 수산화리튬 1M 용액 1ml를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.14g을 수득하였다. MS(ISP) 304.1(M+H)+.
e) 6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
DMF 3.0ml 중 6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 0.10g의 용액에 1,1'-카본일-다이이미다졸 0.082g, N-에틸다이아이소프로필아민 0.22ml 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드 0.057g을 실온에서 첨가하고, 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시트르산 10% 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 10% 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔여물을 헵테인/에틸 아세테이트 40/60을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.055g을 수득하였다. MS(ISP) 401.3(M+H)+.
실시예 20
6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
실시예 19와 유사하게 단계 b)에서 5-브로모-3-(2-클로로-페닐)-피라진-2-일아민 및 브로모사이클로펜테인을 사용하고, 단계 c)에서 카본일화하고, 단계 d)에서 비누화 반응을 하고, 단계 e)에서 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드와 아마이드 커플링함으로써, 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 415.3(M+H)+.
실시예 21
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, 사이클로펜탄올, 4-클로로페닐-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 415.2(M+H)+.
실시예 22
5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드의 제조
3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘, (하이드록시메틸)사이클로프로페인, [2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-보론산 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 469.1, 471.0(M+H)+.
실시예 23
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페녹시-니코틴아마이드의 제조
a) 3-브로모-5-메틸-2-페녹시-피리딘
오일 중 수소화나트륨 현탁액(약 70%, 0.68g)을 DMA(100ml) 중 페놀(1.33g, 14mmol)의 잘 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 1시간 동안 50℃에서 혼합물을 교반한 후, 3-브로모-2-클로로-5-메틸-피리딘(2.68g, 13mmol)을 첨가하고 100℃에서 28시간 동안 계속 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물에 붓고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 1.4g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ = 2.27 (s, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
b) 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2-페녹시-피리딘
3-브로모-5-메틸-2-페녹시-피리딘(0.79g, 3.0mmol)을 톨루엔(5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)다이클로로-메테인 착체(120mg), 4-클로로페닐보론산(0.7g, 4.5mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액(4.7ml)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 90℃로 교반하면서 가열하고 실온으로 냉각시키고 10g 켐엘루트(바리안) 상에서 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸아세테이트 구배)에 의해 정제하여 황색빛 오일로서 표제 화합물 0.61g을 제조하였다; MS(ISP) 296.4(M+H)+.
c) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페녹시-니코틴아마이드
3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2-페녹시-피리딘 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 11, 단계 e) 및 f)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 422.9(M+H)+.
실시예 24
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드의 제조
실시예 19와 유사하게 단계 a)에서 2-아미노-3,5-다이브로모피라진 및 4-클로로페닐보론산을 사용하고, 단계 b)에서 1-브로모-5-클로로펜테인을 사용하고, 단계 c)에서 카본일화하고, 단계 d)에서 비누화 반응을 하고, 단계 e)에서 2-아미노-1-인단올과 아마이드 커플링함으로써, 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 449.3(M+H)+.
실시예 25
6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
실시예 19와 유사하게 단계 a)에서 2-아미노-3,5-다이브로모피라진 및 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 단계 b)에서 1-브로모-4-클로로뷰테인을 사용하고, 단계 c)에서 카본일화하고, 단계 d)에서 비누화 반응을 하고, 단계 e)에서 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올과 아마이드 커플링함으로써, 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 435.3, 437.2(M+H)+.
실시예 26
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 2-메톡시-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 405.4(MH+).
실시예 27
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 2-메톡시-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 모르폴린(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 377.1(MH+).
실시예 28
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-(2-프로피온일아미노-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-클로로-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-니코틴아마이드
5-브로모-6-클로로-니코틴산(2.0g, 8.46mmol)을 DMA(20ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(3.1g, 9.3mmol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(7.4ml, 42mmol) 및 (D)-루시놀(1.1g, 9.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸아세테이트 구배)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 2.6g을 제조하였다. MS(ISP) 337.1(M+H)+.
b) (5-브로모-6-클로로-피리딘-3-일)-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
5-브로모-6-클로로-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-니코틴아마이드(2.6g, 8.0mmol)를 2,2-다이메톡시프로페인(25ml, 200mmol)에 용해시켰다. 이 용액에 캄포설폰산(19mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 트라이에틸아민 방울을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸아세테이트 구배)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 2.0g을 제조하였다.
c) [6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
(5-브로모-6-클로로-피리딘-3-일)-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온(2.0g, 5.5mmol)을 톨루엔(10ml)에 용해시켰다. 이 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)다이클로로-메테인 착체(226mg), 4-클로로페닐보론산(1.34g, 8.3mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액(8.3ml)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 90℃로 교반하면서 가열하고 실온(RT)으로 냉각시키고 10g 켐엘루트(바리안) 상에서 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.81g을 제조하였다.
d) N-{2-[3-(4-클로로-페닐)-5-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카본일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드
오일 중 수소화나트륨 분산액(약 55%, 72mg)을 THF(13ml) 중 N-(2-하이드록시에틸)프로피온아마이드(71mg, 0.6mmol)의 잘 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, [6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온(225mg, 0.55mmol)을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 89mg을 수득하였다. MS(ISP) 488.2(M+H)+.
e) 5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-(2-프로피온일아미노-에톡시)-니코틴아마이드
N-{2-[3-(4-클로로-페닐)-5-((R)-4-아이소뷰틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카본일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-프로피온아마이드(82mg, 0.16mmol)를 메탄올(0.35ml)에 용해시켰다. 이 용액에 캄포설폰산(1.6mg, 0.007mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 55mg을 수득하였다. MS(ISP) 448.3(M+H)+.
실시예 29
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 2-메톡시-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 407.4(M+H+).
실시예 30
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 2-메톡시-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 L-3급-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 407.4(MH+).
실시예 31
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산
DMSO(12ml) 중 5-브로모-6-클로로-니코틴산 3.0g(13mmol), (하이드록시메틸)사이클로프로페인 1.4g(19mmol) 및 수산화칼륨 2.85g(51mmol)의 혼합물을 6분 동안 마이크로파 방사선하에 100℃로 가열하였다. 물 50ml 및 시트르산(10%) 150ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고 에틸 아세테이트에서 재용해시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헵테인 1:1로부터 용매의 증발시에 생성물을 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.1g(71%)을 수득하였다. MS(ISP) 270.3(M-H).
b) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(2.3g, 8.5mmol)을 DMF(75ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(2.99g, 9.3mmol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(7.2ml, 42mmol) 및 (트랜스)-2-아미노-사이클로헥산올(1.4g, 9.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸아세테이트 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.5g을 제조하였다. MS(ISP) 368.9, 371.0(M+H)+.
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-(트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 3,4-다이플루오로페닐보론산(시판됨)으로부터, 실시예 5a의 제조에 기재된 스즈키 반응 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 403.4(M+H)+.
실시예 32
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-N-(트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드 및 4-플루오로페닐보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 385.4(M+H)+.
실시예 33
6-사이클로프로필메톡시-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-(트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 435.4(M+H)+.
실시예 34
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-(트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 3,4-다이플루오로메틸페닐보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 437.3(M+H)+.
실시예 35
5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-(트랜스-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 4-사이아노페닐보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 392.2(M+H)+.
실시예 36
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드의 제조
a) 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민
1,2-다이메톡시에테인 60ml 중 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민 2.5g의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 1.19g을 실온에서 첨가하고 1/2시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액에 물 30.0ml 중 탄산나트륨 2.65g 용액 및 p-클로로페닐보론산 1.56g을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질은 TLC에 의해 입증되는 바와 같이 완전히 소비되었다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발하고 헵테인:에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 결정으로서 표제 화합물 2.37g을 수득하였다. MS(ISP) 284.0, 286.0(M+H)+.
b) 2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진
다이브로모메테인 15ml 중 2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진 2.36g 용액에 아이소아밀나이트리트 1.3ml를 첨가하였다. 생성된 용액에 다이브로모메테인 5ml 중 트라이메틸브로모실레인 1.50g 용액을 주변 온도에서 약 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 암색 용액에 10% 중탄산나트륨 수용액 30ml를 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 결정화가 일어날 때 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 모아 약한 황색 결정으로서 표제 화합물 2.13g을 수득하였다. MS(ISP) 350.0(M+H)+.
c) 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로프로필메톡시-피라진
다이메틸설폭사이드 2ml 중 사이클로프로판올 0.079g의 용액에 오일 중 55% 수소화나트륨 0.096g을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진 0.348g을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 헵테인:다이클로로메테인 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 0.199g을 수득하였다. mp. 86 내지 87℃.
d) 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드
실시예 19와 유사하게 단계 c)에서 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로프로필메톡시-피라진을 카본일화하고, 단계 d)에서 비누화 반응을 하고, 단계 e)에서 (R)-루시놀과 아마이드 커플링함으로써, 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 404.5(M+H)+.
실시예 37
(RS)-5-(4-클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진, 2-메톡시-에탄올(시판됨) 및 rac-1-아미노-3-메톡시-2-프로판올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 395.1(M+H)+.
실시예 38
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진, 3-메틸-1-뷰탄올(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 418.2(M+H)+.
실시예 39
5-(2-클로로-페녹시)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
a) 5-아미노-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 19c의 제조에 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민의 카본일화에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. mp.: 186 내지 188℃.
b) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 36b의 제조에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로서 사용하고, 반응물로서 아이소아밀나이트리트, 다이브로모메테인 및 트라이메틸브로모실레인을 사용하여 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 제조함으로써, 표제 화합물을 합성하였다.
c) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 비누화 반응 하여, 실시예 19d의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 312.9(M-H)+.
d) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 19e의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 410.0, 412.0(M+H)+.
e) 5-(2-클로로-페녹시)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드 및 클로로페놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36c의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. mp.: 154 내지 155 ℃. MS(ISP) 458.3, 460.3(M+H)+.
실시예 40
6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
a) 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민
2-아미노-3,5-다이브로모피라진 및 4-플루오로페닐보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 19a의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 268.1, 270.2(M+H)+.
b) 6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민, 3-메톡시-1-프로판올(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 404.4(M+H)+.
실시예 41
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민, 하이드록시메틸사이클로프로페인(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 386.4(M+H)+.
실시예 42
6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), (R)-(-)-2-뷰탄올(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 403.5(M+H+).
실시예 43
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터 325mg(1.3mmol), 2-메톡시에탄올 233mg(3.24mmol) 및 DBU 493mg(3.24mmol)의 혼합물을 2분 동안 마이크로파 방사선하에 180℃로 가열하였다. 물 0.65ml 및 5N KOH(수성) 0.49ml를 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 마이크로파 방사선하에 160℃로 가열하였다. 혼합물을 1N HCl(수성)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발 후, 잔여물을 아세토나이트릴/물/HCOOH로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 237mg(66%)을 수득하였다. MS(ISP) 274(M-H).
b) N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드
5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴산, 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31b의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 439.0(M+H+).
실시예 44
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 2-메톡시-에탄올(시판됨), 4-트라이플루오로메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 455.1(M+H+).
실시예 45
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-아이소프로폭시-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 2-아이소프로폭시-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 433.2(M+H+).
실시예 46
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소프로폭시-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), 아이소프로판올(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 389.3, 391.4(M+H+).
실시예 47
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), (2-메톡시-에틸)-메틸-아민(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 452.0(M+H+).
실시예 48
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), rac-1-메톡시-2-프로판올(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 419.1(M+H+).
실시예 49
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), rac-1-메톡시-2-뷰탄올(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 433.3, 435.3(M+H+).
실시예 50
6-(4-플루오로-페닐)-5-((S)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민, (S)-(+)-2-메톡시프로판올(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 404.4(M+H)+.
실시예 51
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소뷰톡시-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 2-메틸-1-프로판올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 403.4(M+H+).
실시예 52
5-(4-클로로-페닐)-6-(2-에톡시-에톡시)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 2-에톡시에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 419.3(M+H+).
실시예 53
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민, (R)-(-)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란(시판됨) 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 432.3, 434.3(M+H)+.
실시예 54
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민, (R)-(-)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란(시판됨) 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 432.3(M+H)+.
실시예 55
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, (S)-(+)-2-메톡시프로판올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 419.2(M+H+).
실시예 56
6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, rac-2-뷰탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 403.2(M+H+).
실시예 57
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(옥세탄-2-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, rac-2-하이드록시메틸옥세테인(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 417.2(M+H+).
실시예 58
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2-아미노-3,5-다이브로모피라진, 4-트라이플루오로메틸페닐보론산, 2-메톡시-에탄올(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40 a) 내지 b)의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 440.3(M+H)+.
실시예 59
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2-아미노-3,5-다이브로모피라진, 4-트라이플루오로메틸페닐보론산, 하이드록시메틸사이클로프로페인(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40 a) 내지 b)의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 436.1(M+H)+.
실시예 60
5-(3-메톡시-프로폭시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2-아미노-3,5-다이브로모피라진, 4-트라이플루오로메틸페닐보론산, 3-메톡시-1-프로판올(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40 a) 내지 b)의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 454.2(M+H)+.
실시예 61
5-뷰톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2-아미노-3,5-다이브로모피라진, 4-트라이플루오로메틸페닐보론산, 1-뷰탄올(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40 a) 내지 b)의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 438.1(M+H)+.
실시예 62
6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 36 a) 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39 a) 내지 d)의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 고체로서 수득하였다. mp.: 125 내지 126℃.
b) 6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
다이메틸설폭사이드 2ml 중 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 0.020g의 용액에 피롤리딘 0.017g을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. HPLC 및 TLC에 의해 입증되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비되었다. 반응 혼합물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기 층을 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 0.017g(89% 수율)을 수득하였다. MS(ISP) (M+H+) = 401.3
실시예 63
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 아이소아밀아민을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 417.4(M+H)+.
실시예 64
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 아미노메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 401.3(M+H)+.
실시예 65
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필아미노-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 사이클로프로필아민을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 387.3(M+H)+.
실시예 66
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 3-메톡시-아제티딘(CAN 110925-17-2)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 417.5(M+H)+.
실시예 67
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 3-하이드록시-아제티딘(CAN 45347-82-8)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 403.3(M+H)+.
실시예 68
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸에스터, 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 429.1(M+H+).
실시예 69
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸에스터, 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(시판됨), 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 463.1(M+H+).
실시예 70
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 1-(3-하이드록시프로필)-2-피롤리딘(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 6의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 472.1(M+H+).
실시예 71
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a), (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호) 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 386.3(M+H)+.
실시예 72
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a), (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호) 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 386.3(M+H)+.
실시예 73
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 3-메톡시-1-프로판올(시판됨), 4-플루오로메틸-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 사용하여, 실시예 31의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 403.5(M+H)+.
실시예 74
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2,2,2-트라이플루오로에탄올 1.0ml 중 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 62a) 0.041g(0.001mol)의 용액에 탄산세슘 0.200g(0.006mol)을 첨가하고 혼합물을 7일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트 2:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 0.042g(98% 수율)을 수득하였다. mp.: 96 내지 97℃.
실시예 75
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민, (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호) 및 (S)-(-)-테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 432.0(M+H)+.
실시예 76
5-(4-클로로-페닐)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 사이클로프로필메틸 메틸아민 하이드로클로라이드(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 414.3(M+H+).
실시예 77
6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 사이클로프로필메틸 메틸아민 하이드로클로라이드(시판됨), 4-플루오로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.3(M+H+).
실시예 78
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 사이클로프로필메틸 메틸아민 하이드로클로라이드(시판됨), 4-플루오로페닐-보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.0(M+H+).
실시예 79
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 하이드록시메틸사이클로프로페인(시판됨), 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 435.3(M+H+).
실시예 80
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민, (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호) 및 1-뷰탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 404.4(M+H)+.
실시예 81
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, N-메틸-N-프로필아민, (4-클로로-페닐)-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 402.3(M+H+).
실시예 82
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, N-메틸-N-프로필아민, (4-클로로-페닐)-보론산 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 402.5(M+H+).
실시예 83
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
2-아미노-3,5-브로모-피라진, 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산, (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호) 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 436.1(M+H)+.
실시예 84
5-아제판-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 헥사메틸렌 이민을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 429.5(M+H)+.
실시예 85
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
a) 5-브로모-3-(4-트라이플루오로-페닐)-피라진-2-일아민
2-아미노-3,5-다이브로모피라진 및 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 19의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 317.9, 320.0(M+H)+.
b) 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
5-브로모-3-(4-트라이플루오로-페닐)-피라진-2-일아민 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 39의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 444.1, 446.0(M+H)+.
c) 5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 메틸아이소아밀아민을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 465.5(M+H)+.
실시예 86
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 메톡시에탄올(시판됨), 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 거울상이성질체를 키랄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. MS(ISP) 439.0(M+H+).
실시예 87
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, N-(2-메톡시에틸)메틸아민(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 418.3(M+H+).
실시예 88
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, N-메틸-N-프로필아민(시판됨), 4-플루오로페닐-보론산(시판됨) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 386.2(M+H+).
실시예 89
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 사이클로프로필메탄올(시판됨), 4-플루오로페닐보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 거울상이성질체를 키랄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. MS(ISP) 385.3(M+H+).
실시예 90
3'-(4-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피페리딘(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 414.4(M+H+).
실시예 91
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 사이클로프로필메탄올(시판됨), 4-트라이플루오로메톡시페닐보론산(시판됨) 및 rac-1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 거울상이성질체를 키랄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. MS(ISP) 451.1(M+H+).
실시예 92
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복시산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-메탄올(CAN 91616-36-3) 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 442.1(M+H+).
실시예 93
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-6-하이드록시-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(1.0g, 4.3mmol)를 테트라하이드로퓨란에서 현탁시키고, 1-메틸-1H-이미다졸-2-메탄올(0.72g, 6.5mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.70g, 6.5mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(1.35ml, 6.5mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 상에서 헵테인/에틸아세테이트/메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.38g을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 326.0, 328.0(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
5-브로모-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(0.35g, 1.1mmol)를 톨루엔(6ml)에서 용해시켰다. 이 용액에 (4-클로로-페닐)-보론산(0.17g, 1.1mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)다이클로라이드-메테인 착체(43mg) 및 2N 탄산나트륨 용액(2ml)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 90℃로 교반하면서 가열하고 실온으로 냉각시키고 10g 켐엘루트(바리안) 상에서 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.29g을 수득하였다. MS(ISP) 358.1(M+H)+.
c) 5-(4-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산
5-(4-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(0.28g, 0.8mmol)를 테트라하이드로퓨란(4.5ml)에 용해시켰다. 물(1.5ml) 및 수산화리튬(99mg, 2.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산(4ml, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물의 정량 수율을 제조하였다. MS(ISP) 342.0(M-H)-.
d) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 5d의 제조에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 441.2(M+H)+.
실시예 94
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-메탄올(CAN 91616-36-3) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 442.1(M+H+).
실시예 95
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복시산 메틸 에스터, 4-클로로페닐-보론산(시판됨), 4-(하이드록시메틸)-피리딘 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 5의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 438.1(M+H+).
실시예 96
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a) 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)을 출발 물질로서 사용하여 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 생성하고 2,2,2-트라이플루오로에탄올에 의한 실시예 74의 반응과 유사하게 표제 화합물을 백색 고체로서 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 414.5(M+H)+.
실시예 97
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a) 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드를 생성하고 2,2,2-트라이플루오로에탄올에 의한 실시예 74의 반응과 유사하게 표제 화합물을 백색 고체로서 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. mp.: 133 내지 134℃.
실시예 98
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 2-(메틸아미노)에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 405.3(M+H)+.
실시예 99
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a), (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 및 2-메톡시에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 390.4(M+H)+.
실시예 100
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a), (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 386.3(M+H)+.
실시예 101
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(실시예 31a)으로부터, 4-사이아노페닐-보론산과의 스즈키 반응(실시예 31c와 유사하게) 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/106054 호)과의 아마이드 커플링(실시예 31b와 유사하게)함으로써 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 392.2(M+H)+.
실시예 102
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 사이클로프로페인메탄올, (4-클로로-페닐)-보론산 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여 백색 고체로서 5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 401.3(M+H)+.
실시예 103
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 사이클로프로페인메탄올, (4-클로로-페닐)-보론산 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여 무색 고체로서 5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 401.3(M+H)+.
실시예 104
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 3-메틸-5-아이속사졸메탄올, (4-클로로-페닐)-보론산 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여 백색 포말로서 5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 442.1(M+H)+.
실시예 105
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 하이드록시메틸사이클로프로판올, (4-플루오로-페닐)-보론산 및 1-아미노-사이클로펜테인메탄올을 출발 물질로서 사용하여 무색 포말로서 6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 385.1(M+H)+.
실시예 106
5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 다이에탄올아민을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 435.3(M+H)+.
실시예 107
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a와 유사하게 제조됨), (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 452.3(M+H)+.
실시예 108
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a와 유사하게 제조됨), (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올 및 사이클로프로필메틸-메틸-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 회백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 465.4(M+H)+.
실시예 109
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 40a와 유사하게 제조됨), (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올 및 하이드록시메틸사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 36의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 452.0(M+H)+.
실시예 110
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 하이드록시메틸-사이클로프로페인, 4-플루오로페닐보론산 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 359.1(M+H)+.
실시예 111
5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
a) 6-(4-클로로-페닐)-5-트라이에틸실란일에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
트라이에틸아민 5ml 중 비스트라이페닐포스핀팔라듐 다이클로라이드 7.0mg 및 구리아이오다이드 4mg의 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 용액에 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 62a) 0.41g 및 트라이에틸실레인 0.28g을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-클로로-페닐)-5-트라이에틸실란일에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 0.45g을 응고화 포말로서 수득하였다.
b) 6-(4-클로로-페닐)-5-에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
메탄올 10ml 중 6-(4-클로로-페닐)-5-트라이에틸실란일에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 0.40g의 용액에 암모늄 플루오라이드 0.40g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 상을 분리하고, 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-클로로-페닐)-5-에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
c) 5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
트라이에틸아민 3ml 중 비스트라이페닐포스핀팔라듐 다이클로라이드 7.0mg 및 구리아이오다이드 0.004g의 혼합물을 0.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 6-(4-클로로-페닐)-5-에틴일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 0.100g 및 2,5-다이브로모퓨란 0.20g을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고(TLC에 의한 반응 없음), 이어서 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고무로서 수득하였다. MS(ISP) 502.0(M+H)+.
실시예 112
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드의 제조
a) 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
실시예 5d와 유사하게 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산(실시예 5b) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올로 부터 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드를 무색 고체로서 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 364.9, 366.9(M+H)+
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드
DMF 10ml 중 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드(450mg), 비스트라이페닐포스핀팔라듐 다이클로라이드 52mg, 구리아이오다이드 14mg, 트라이페닐포스핀 146mg 및 메틸 프로파길 에터(0.12ml)의 혼합물에 다이에틸아민(1.9㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 헵테인:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 구배 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.13g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 399.1(M+H)+
실시예 113
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필에틴일-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
실시예 112와 유사하게 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 에틴일사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여 회백색 고체로서 생성물을 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 395.3, 397.2(M+H)+
실시예 114
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-브로모-6-클로로-2-메틸-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(CAN 41598-77-0)(0.7g, 2.5mmol), 하이드록시메틸사이클로프로페인(0.57ml, 6.2mmol) 및 DBU(0.94ml)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 15분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 사이클로헥세인:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 314.0, 316.0(M+H)+
b) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-메틸-니코틴산
수산화나트륨 용액(1N, 3.6ml)을 THF(5.3ml) 중 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터(0.58g, 1.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하고, 냉각시키고, 염산(1N, 1.8ml)을 사용하여 중화시켰다. 시트르산의 첨가 후, 생성물이 침전되었고, 이를 다이클로로메테인:메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 284.1(M-H)+
c) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-메틸-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31b의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 383.1, 385.1(M+H)+.
d) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드 및 5-클로로페닐-보론산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 31c의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 415.3(M+H)+.
실시예 115
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 5-메틸-3-아이속사졸메탄올, (4-클로로-페닐)-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 442.1(M+H)+.
실시예 116
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 2-피리딘메탄올, (4-플루오로-페닐)-보론산 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여 N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 442.0(M+H)+.
실시예 117
5-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
TEA 2.0ml 중 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 0.1g의 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 0.015g, 구리 아이오다이드 0.002g 및 메타-에틴일피리딘 0.034g을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 100℃에서, 1 1/2 시간에서 처리하였다. HPLC에 의해 입증되는 바와 같이 출발 물질이 완전히 소비되었다. 이 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트중 1N HCl 용액을 첨가하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 물 중 10% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 중간체를 수소화시키고 용매의 여과 및 증발 후 회백색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP) 487.3(M+H)+.
실시예 118
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 114와 유사하게 5-브로모-6-클로로-2-메틸-3-피리딘카복실산 에틸 에스터, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, ((1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올 및 (4-클로로-페닐)-보론산을 출발 물질로서 사용하여 회백색 고체로서 생성물을 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 443.4(M+H)+.
실시예 119
6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 티오모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 밝은 황색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 415.3(M+H-(H2O))+.
실시예 120
6-(4-클로로-페닐)-5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 451.1(M+H)+.
실시예 121
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-사이클로프로필-에틸)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 에틴일사이클로프로페인을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 117과 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 400.1(M+H)+.
실시예 122
5-(2-피리딘-2-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
실시예 117과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 오르쏘-에틴일피리딘을 출발 물질로서 사용하여 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득함으로써 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 487.4(M+H)+.
실시예 123
(RS)-6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 하이드록시메틸사이클로프로페인, 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(CAN [354-68-7])을 출발 물질로서 사용하여 (RS)-6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드를 회백색 고체로서 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 463.0(M+H)+.
실시예 124
(RS)-6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 하이드록시메틸사이클로프로페인, 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(CAN [354-68-7])을 출발 물질로서 사용하여 (RS)-6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 479.0(M+H)+.
실시예 125
5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, (3-메틸-피리딘-2-일)-메탄올, (4-플로오로-페닐)-보론산 및 ((1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 436.2(M+H)+.
실시예 126
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 2-피리딘메탄올, (4-클로로-페닐)-보론산 및 ((1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 440.2(M+H)+.
실시예 127
6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 제조
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피페리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 62의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 이를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 421.1(M+H)+.
실시예 128
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
a) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-하이드록시-사이클로펜틸에틴일)-니코틴아마이드
실시예 112과 유사하게 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 1-에틴일사이클로펜탄올을 출발 물질로서 사용하여 무색 고체로서 생성물을 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 439.1, 441.2(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-에틸]-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-하이드록시-사이클로펜틸에틴일)-니코틴아마이드(120mg, 0.27mmol)를 에틸아세테이트(15ml)에 용해시키고 실온 및 대기압에서 활성탄(10%) 상의 팔라듐의 존재하에 수소화시켰다. 용매의 여과 및 증발 후, 잔여물을 에틸 아세테이트:메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP) 443.1, 445.1(M+H)+.
실시예 129
5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 4-피리딘메탄올, (4-사이아노-페닐)-보론산 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 392.2(M+H)+.
실시예 130
6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드의 제조
실시예 31과 유사하게 5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, 하이드록시메틸사이클로프로페인, 4-플루오로페닐보론산 및 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(CAN [354-68-7])을 출발 물질로서 사용하여 (RS)-6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드를 수득함으로써, 표제 화합물을 합성하였다. 두 개의 거울상이성질체를 키랄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 백색 고체. MS(ISP) 413.1(M+H)+.
실시예 131
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(CAN 862111-61-3)(1.3g, 3.6mmol)를 THF(15ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 하이드록시메틸사이클로프로페인(0.35ml, 4.3mmol), 트라이페닐포스핀(1.1g, 4.3mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(0.69ml, 4.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 다이클로로메테인:메탄올 4:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 368.0, 370.0(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(0.3g, 0.81mmol)를 다이옥세인(1.6ml)에 용해시켰다. 이 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)CH2Cl2(33mg, 0.04mmol), 4-클로로페닐보론산(197mg, 1.2mmol) 및 탄산나트륨 용액(2M, 1.2ml)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(150ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 물 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올, 4:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(0.37g)을 제조하였다. MS(ISP) 400.1(M+H)+.
c) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터를 출발 물질로서 사용하여 실시예 5c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 370.0(M-H)+.
d) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-1-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 469.3(M+H)+.
실시예 132
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3-메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.3(M+H+).
실시예 133
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.2(M+H+).
실시예 134
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3-클로로-4-메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 416.4(M+H+).
실시예 135
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3-메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.3(M+H+).
실시예 136
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 398.2(M+H+).
실시예 137
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-트라이플루오로메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 436.4(M+H+).
실시예 138
N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-트라이플루오로메톡시페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 452.3(M+H+).
실시예 139
5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-사이아노페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 393.4(M+H+).
실시예 140
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-(4-클로로-페닐)-6-피리딘-2-일에틴일-니코틴산 메틸 에스터
테트라하이드로퓨란 및 N-에틸다이아이소프로필아민(1:1, 10ml) 중 2-에틴일-피리딘(2.0mmol, CAN 1945-84-2)의 탈기된 용액을 테트라하이드로퓨란 및 N-에틸다이아이소프로필아민(1:1, 5ml) 중 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(1.0mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(1:1)(49mg, 0.06mmol), 중합체 지지된 트라이페닐포스핀(135mg, 1.48mmol/g, 0.2mmol) 및 구리(I)아이오다이드(11mg, 0.06mmol)의 탈기된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하고, 유기 액체를 모으고 포화 염화암모늄 수용액으로 세척(3 × 50ml)하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(20% 에틸 아세테이트/헵테인)는 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산 메틸 에스터
탄소 상의 팔라듐(10% w/w, 30mg)을 에탄올(10ml) 중의 5-(4-클로로-페닐)-6-피리딘-2-일에틴일-니코틴산 메틸 에스터(0.83mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응관을 질소로 퍼징하고 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산 메틸 에스터(59% 수율)를 제조하였다.
c) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산
1M 수산화리튬 수용액(2.25ml, 2.25mmol)을 테트라하이드로퓨란 및 메탄올(6:1, 7ml) 중 65-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산 메틸 에스터(0.49mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 다이옥세인(0.56ml, 2.25mmol) 중 4M HCl로 처리하고, 진공하에 농축하여 조질 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산을 제조하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 후속 아마이드 커플링 단계에서 사용하였다.
d) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드
5-(4-클로로-페닐)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 3.10: 98%, m/z (ES+): 436.4(M+H).
실시예 141
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
5-에틴일-1-메틸-1H-이미다졸(CAN 71759-92-7), 6-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 140의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 3.11: 100%, m/z (ES+): 473.5(M+H).
실시예 142
5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
2-에틴일-5-플루오로-피리딘(CAN 884494-34-2), 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 140의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 4.12: 99%, m/z (ES+): 454.5(M+H).
실시예 143
6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
2-에틴일-5-플루오로-피리딘(CAN 884494-34-2), 6-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 140의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 4.26: 95%, m/z (ES+): 488.5(M+H).
실시예 144
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드의 제조
2-에틴일-피리딘(CAN 1945-84-2), 6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 140의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 3.16: 88%, m/z (ES+): 436.4(M+H).
실시예 145
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드의 제조
2-에틴일-피리딘(CAN 1945-84-2), 6-클로로-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로페인메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 140의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 3.30: 98%, m/z (ES+): 470.5(M+H).
실시예 146
2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터의 제조
a) 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.12g, 0.97mmol, 0.05당량)을 1,2-다이메톡시에테인(100ml) 중 2-아미노-3,5-다이브로모피라진(5.01g, 19.76mmol, 1.0당량)의 용액에 실온에서 소량씩 첨가하고 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 물(50ml) 중 탄산나트륨(5.30g, 50.5mmol, 2.6당량)의 용액을 생성된 혼합물에 소량씩 첨가하고, 이어서 4-플루오로페닐보론산(3.08g, 21.9mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수성 시트르산(25ml)과 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 중탄산나트륨(25ml) 및 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 헵테인:다이클로로메테인의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민을 수득하였다. 수율: 3.22g (60%). HPLC-MS = 100%; 1.89분(MW = 268; M+1 = 270.1).
b) 5-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민(1.87g, 6.97mmol, 1.0당량)의 메탄올 용액(35ml)에 에틸 아세테이트 15ml를 실온에서 첨가하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)클로라이드의 다이클로로메테인과의 1:1 착체(0.26g, 0.32mmol, 0.05당량)를 반응 혼합물에 소량씩 첨가하고 이어서 트라이에틸아민(1.95ml, 13.5mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 70bar의 일산화탄소하에 110℃에서 교반하면서 가열하였다. 일산화탄소의 냉각 및 제거시에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔여물을 헵테인:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 1.26g(73%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.80 (3H, s), 7.11 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J = 8.87 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 8.56 (1H, s). HPLC-MS = 100%; 1.49분 (MW = 247; M+1 = 248.3).
c) 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
다이브로모메테인(25ml) 중 5-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.26g, 5.10mmol, 1.0당량)의 현탁액에 아이소아밀 나이트리트(0.85ml, 6.29mmol, 1.2당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 트라이메틸브로모실레인(0.82ml, 5.90mmol, 1.15당량)의 다이브로모메테인(5ml) 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시간 이후에 혼탁 용액을 수성 중탄산나트륨(10%, 15ml)에 첨가하였다. 상을 혼합하고, 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 헵테인 중 헵테인:10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 0.81g(51%). 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3.92 (3H, s), 7.38 (2H, t, J = 8.98 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 8.98 (1H, s). HPLC-MS = 100%; 2.13분 (MW = 311; M+1 = 313.0).
d) 6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
피페리딘(0.48ml, 4.82mmol, 2.0당량)을 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.75g, 2.41mmol, 1.0당량)의 아세토나이트릴(2ml) 용액에 실온에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 마이크로파 중 100℃에서 방사선 조사하였다. HPLC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 가리켰다. 조질 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(10ml) 중에 재용해시키고, 물(5ml)로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서 여과하고 진공하에 증발한 후, 잔여물을 헵테인 중 헵테인:10% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 수율: 0.48g(63%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.53 (6H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (2H, t, J = 8.78 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 8.68 (1H, s).
e) 6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산
6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(0.48g, 1.52mmol, 1.0당량)의 테트라하이드로퓨란(5ml) 용액에 물 중 수산화리튬 용액(1M, 1.52ml, 1.52mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 이 시간 이후에 생성 용액을 염산(약 pH 5)으로 산성화시키고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 10ml)로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 0.42g (91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.46-1.53 (6H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.32 (2H, t, J = 8.87 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.62 (1H, s).
f) 2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산(0.107g, 0.358mmol, 1.0당량)의 다이클로로메테인(1ml) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.136g, 1.07mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반하고 이 시간 이후에 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메테인(3ml) 중에 재용해시키고 아미노아이소뷰티르산 메틸 에스터(0.066g, 0.429mmol, 1.2 당량)의 다이클로로메테인(1ml) 용액에 소량씩 첨가하였다. PS-N,N-다이아이소프로필-에틸아민(0.31g, 1.04mmol, 3.0당량) 수지를 반응에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. PS-아이소사이아네이트(0.15g, 0.358mmol, 1.0당량) 및 PS-아미노메틸(0.15g, 0.358mmol, 1.0당량) 수지를 반응에 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고 수지를 성공적으로 다이클로로메테인으로 세척(2 × 3ml)하였다. 합한 여과물을 진공하에 농축시키고 잔여물을 헵테인:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다. 수율: 0.030g(21%). HPLC-MS = 100%; 2.52분 (MW = 400; M+1 = 401.2).
실시예 147
(R)-2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터의 제조
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터, 피롤리딘 및 (R)-발린 메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여, 실시예 146의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 215nm에서 LC; Rt 2.43: 100%, m/z (ES+): 401.2(M+H).
실시예 148
6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴산
5-브로모-6-클로로-니코틴산 및 1,5-펜테인다이올을 출발 물질로 사용하여, 실시예 31a의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 생성물을 갈색빛 오일로서 제조하였다. MS(ISP) 302.3(M-H+).
b) 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴아마이드
5-브로모-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 출발 물질로 사용하여, 실시예 31b의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 생성물을 백색 고체로서 제조하였다. MS(ISP): 403.4(M+H+).
c) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴아마이드
5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴아마이드 및 4-클로로페닐-보론산을 출발 물질로 사용하여, 실시예 31c의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 생성물을 백색 고체로서 제조하였다. MS(ISP) 433.4, 435.4(M+H+).
d) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피리딘-2-일옥시]-펜탄산
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-하이드록시-펜틸옥시)-니코틴아마이드(0.23g, 0.5mmol)를 다이클로로메테인(15ml)에 용해시켰다. 이 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시(1mg), 테트라뷰틸암모늄클로라이드(1.5mg), 중탄산나트륨(0.5M) 및 탄산칼륨(0.05M)의 수용액 5ml, 및 N-클로로석신이미드(0.146g, 1.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 시트르산(10%, 20ml)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(일부 출발 알콜로 오염된 알데하이드)을 3급-뷰탄올(5ml)에 재용해시켰다. 이 용액에 2-메틸-뷰텐 용액(THF 2M 중, 5ml), 아염소산나트륨(210mg) 및 인산이수소나트륨(0.345g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 이어서 시트르산(10%, 50ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고 MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 구배)에 의해 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 0.062g을 수득하였다. MS(ISP) 445.2(M-H)+.
e) 6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피리딘-2-일옥시]-펜탄산(20mg)을 DMF(1ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TBTU(16mg), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(0.038ml, 42) 및 (N)-뷰틸아민(0.005ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔여물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 21mg을 수득하였다. MS(ISP) 502.1, 504.1(M+H)+.
실시예 149
5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드의 제조
a) 3-{4-[2-사이클로프로필메톡시-5-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피리딘-3-일]-페닐}-프로피온산
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드 및 4-(2-카브에톡시에틸)벤젠-보론산(시판됨)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 31c의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 생성물을 백색 고체로서 제조하였다. MS(ISP) 437.2(M-H+).
b) 5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드
3-{4-[2-사이클로프로필메톡시-5-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피리딘-3-일]-페닐}-프로피온산 및 (N)-뷰틸아민을 출발 물질로 사용하여, 실시예 148e의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 생성물을 백색 포말로서 제조하였다. MS(ISP) 494.3(M+H+).
실시예 150
5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-6-프로폭시-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, n-프로판올(시판됨), 2,4-다이클로로페닐보론산(시판됨) 및 아미노에탄올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 369.2, 371.2(M+H+).
실시예 151
6-사이클로펜틸메톡시-5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 하이드록시메틸사이클로펜테인프로판올(시판됨), 2,4-다이클로로페닐보론산(시판됨) 및 아미노에탄올(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 409.3, 411.3(M+H+).
실시예 152
5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 402.3(M+H+).
실시예 153
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3,4-다이클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 436.3(M+H+).
실시예 154
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-클로로-3-메틸페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 416.3(M+H+).
실시예 155
5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 2-플루오로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 386.4(M+H+).
실시예 156
5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-플루오로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 386.4(M+H+).
실시예 157
5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 402.4(M+H+).
실시예 158
5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 4-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 402.4(M+H+).
실시예 159
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드의 제조
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3,4-다이클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (R)-(-)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 436.3, 438.3(M+H+).
실시예 160
3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드의 제조 및
5-브로모-6-클로로-니코틴산 메틸 에스터, 피롤리딘(시판됨), 3-클로로페닐-보론산(시판됨) 및 (S)-(+)-루시놀(시판됨)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 43의 제조에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS(ISP) 416.4(M+H+).
실시예 161
콜레스테롤 유출 분석
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력을 96-웰 마이크로판에서 THP-1 세포의 복제 배양으로 결정하였다. 150,000 세포/웰의 초기 밀도에서 세포를 평판배양하고 10% 소 태아 혈청, β-머캅토에탄올 3㎕/L, RPMI-1640 배지에서 72시간 동안 PMA(100ng/ml)를 첨가하면서 대식세포로 분화시켰다. RPMI-1640으로 세포를 1회 세척하고 37℃에서 48시간 동안 2% FCS, 아세틸화된 LDL 50㎍/ml 및 10μCi/ml [3H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지로 충전하였다. 충전 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고 지방산-부재 소 혈청 알부민(BSA) 1mg/ml를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터 관심있는 화합물과 함께 배양하였다. 배양 세포를 1회 세척하고, 콜레스테롤 유출물을, BSA 1mg/ml를 함유하는 RPMI-1640에서 추가로 6시간 동안 화합물의 존재하에 알포지단백질 AI 10㎍/ml의 첨가에 의해 유도하였다. 배양 방사성활성을 상청액에서 결정한 후 콜레스테롤 유출물을 DMSO로만 처리된 복재 배양에 대한 자극 비율로서 표현하였다. XLfit3 프로그램(영국 소재의 ID 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution Ltd.))을 사용하여 S자 곡선에 일치시키고 EC50 값을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 분석에서 0.01μM 내지 100μM 범위의 EC50 값을 나타내었다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.01μM 내지 10.0μM, 보다 바람직하게는 0.01μM 내지 1μM 범위의 EC50 값을 갖는다.
실시예 162
하기 성분을 함유하는 막 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
| 성분 | 정제 당 | |
| 커넬: | ||
| 화학식 I의 화합물 | 10.0mg | 200.0mg |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 23.5mg | 43.5mg |
| 함수 락토스 | 60.0mg | 70.0mg |
| 포비돈(Povidone) K30 | 12.5mg | 15.0mg |
| 나트륨 전분 글라이콜레이트 | 12.5mg | 17.0mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.5mg | 4.5mg |
| (커넬 중량) | 120.0mg | 350.0mg |
| 필름 코트: | ||
| 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 | 3.5mg | 7.0mg |
| 폴리에틸렌 글라이콜 6000 | 0.8mg | 1.6mg |
| 활석 | 1.3mg | 2.6mg |
| 산화철(황색) | 0.8mg | 1.6mg |
| 이산화티탄 | 0.8mg | 1.6mg |
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350mg의 커넬을 수득하였다. 커넬을 수성 용액/상술한 필름 코트의 현탁액으로 락커칠하였다.
실시예 163
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
| 성분 | 캡슐 당 |
| 화학식 I의 화합물 | 25.0mg |
| 락토스 | 150.0mg |
| 옥수수 전분 | 20.0mg |
| 활석 | 5.0mg |
성분을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐로 충전하였다.
실시예 164
주사 용액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
| 화학식 I의 화합물 | 3.0mg |
| 폴리에틸렌 글라이콜 400 | 150.0mg |
| 아세트산 | pH 5.0이 되게하는 양 |
| 주사 용액용 물 | 1.0ml이 되게하는 양 |
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알(vial)에 충전하고 멸균시켰다.
Claims (44)
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- 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:화학식 I
상기 식에서,A는 CH 또는 N이고;R1은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 1-하이드록시-2-인단일, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 C1-7-알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 C1-7-알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고; R13은 C1-7-알킬이고;R2는 수소이거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일 고리를 형성하고;G는 -X-R3, -C≡C-R15 및 -CH2-CH2-R16으로 이루어진 군 중에서 선택된 기이고; 이때 X는 O 또는 NR14이고; R14는 수소, C1-7-알킬 및 하이드록시-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3은 C1-7-알킬, 사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카바모일-C1-7-알킬, C1-7-알킬카본일아미노-C1-7-알킬, 페닐-C1-7-알킬, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환된다), 헤테로아릴-C1-8-알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 C1-7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로환식 고리는 비치환되거나 하이드록시, C1-7-알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고; R15는 C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이클로알킬, 및 할로겐에 의해 치환된 퓨란일로 이루어진 군 중에서 선택되고; R16은 비치환되거나 하이드록시 또는 C1-7-알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 피리딜 및 이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬아미노카본일로 이루어진 군 중에서 선택되고;R17은 수소, C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;R6은 수소, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된다. - 제 19 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:화학식 IA
상기 식에서,A는 CH 또는 N이고;R1은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 1-하이드록시-2-인단일, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 C1-7-알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 C1-7-알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고; R13은 C1-7-알킬이고;R2는 수소이거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린일 고리를 형성하고;X는 O 또는 NR14이고; 이때 R14는 수소, C1-7-알킬 및 하이드록시-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;R3은 C1-7-알킬, 사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카바모일-C1-7-알킬, C1-7-알킬카본일아미노-C1-7-알킬, 페닐-C1-7-알킬, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 또는 옥소에 의해 치환된다), 헤테로아릴-C1-8-알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 C1-7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하고, 이때 상기 헤테로환식 고리는 비치환되거나 하이드록시, C1-7-알콕시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;R6은 수소, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;R17은 수소, C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다. - 제 19 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:화학식 IB
상기 식에서,A, R1 내지 R8, R15 및 R17은 제 19 항에서 정의된 바와 같다. - 제 19 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:화학식 IC
상기 식에서,A, R1 내지 R8, R16 및 R17은 제 19 항에서 정의된 바와 같다. - 제 19 항에 있어서,A가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,A가 N인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 말초 혈관 질병, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:화학식 ID
상기 식에서,R1은 비치환되거나 하이드록시 또는 C1-7-알콕시에 의해 치환된 사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시할로겐-C1-7-알킬, -CH2-CR9R10-사이클로알킬, 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군 중에서 선택되고; 이때 R9는 수소 또는 C1-7-알킬이고; R10은 수소, 하이드록시 또는 C1-7-알콕시이고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고; R13은 C1-7-알킬이고;R2는 수소이고;X는 O 또는 NR14이고; 이때 R14는 수소 또는 C1-7-알킬이고;R3은 C1-7-알킬, 사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카바모일-C1-7-알킬, 페닐-C1-7-알킬, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬, 헤테로아릴-C1-8-알킬(이때, 헤테로아릴 기는 비치환되거나 C1-7-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된다), 및 비치환되거나 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는R3 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환식 고리를 형성하고;R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;R6은 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된다. - 제 19 항에 있어서,X가 O인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,R1이 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,R1이 -CH2-CR9R10-사이클로알킬이고, 이때 R9가 수소이고, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,R3이 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,R6이 할로겐 또는 할로겐-C1-7-알킬이고, R4, R5, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,R1이 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬 또는 -CH2-CR9R10-사이클로알킬이고; 이때 R9가 수소 또는 C1-7-알킬이고; R10이 수소, 하이드록시 또는 C1-7-알콕시이고;R2가 수소이고;X가 O이고;R3이 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;R6이 할로겐인,화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 25 항에 있어서,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드, 및6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,6-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드,6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,5,6-비스-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-니코틴아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드,N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-사이클로프로필메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-니코틴아마이드,5-(4-사이아노-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드, 및3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡착 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군 중에서 선택된 다른 화합물과 병용 또는 결합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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- 6-사이클로헥실옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-뷰톡시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로헥실옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-사이클로펜틸옥시-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-사이클로펜틸옥시-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,6-(2-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,6-(2-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸아미노-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로펜틸옥시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페녹시-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-인단-2-일)-아마이드,6-(3,4-다이클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,[5-(4-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-(2-프로피온일아미노-에톡시)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-펜틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((트랜스)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-니코틴아마이드,5-(2-클로로-페녹시)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-((R)-2급-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-아이소프로폭시-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(1-메톡시메틸-프로폭시)-니코틴아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-((R)-2-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-((S)-2-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,6-2급-뷰톡시-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰틸아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필아미노-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-니코틴아마이드,5-(4-플루오로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로폭시)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(메틸-프로필-아미노)-니코틴아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메톡시-에톡시)-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드,3'-(4-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(피리딘-4-일메톡시)-니코틴아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(5-브로모-퓨란-2-일에틴일)-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필에틴일-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-니코틴아마이드,5-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-티오모르폴린-4-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-클로로-페닐)-5-(2-사이클로프로필-에틸)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(2-피리딘-2-일-에틸)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,6-(4-플루오로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-에틸]-니코틴아마이드,6-사이클로프로필메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-5-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴아마이드,5-(4-사이아노-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴아마이드,(R)-2-{[6-(4-플루오로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카본일]-아미노}-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터,6-(4-뷰틸카바모일-뷰톡시)-5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-[4-(2-뷰틸카바모일-에틸)-페닐]-6-사이클로프로필메톡시-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-니코틴아마이드,5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-6-프로폭시-니코틴아마이드,6-사이클로펜틸메톡시-5-(2,4-다이클로로-페닐)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(2-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-플루오로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(3-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(4-클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드,5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((R)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드, 및3'-(3-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-뷰틸)-아마이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물:화학식 IB
상기 식에서,A, R1 내지 R8, R15 및 R17은 제 19 항에서 정의된 바와 같다. - 삭제
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