CN103958507A - 可用作atr激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

可用作atr激酶抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103958507A
CN103958507A CN201280057953.0A CN201280057953A CN103958507A CN 103958507 A CN103958507 A CN 103958507A CN 201280057953 A CN201280057953 A CN 201280057953A CN 103958507 A CN103958507 A CN 103958507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
cell
agent
carcinoma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280057953.0A
Other languages
English (en)
Inventor
J-D·沙里耶
P-H·斯托克
J·斯塔德利
F·Y·T·M·皮耶拉尔
S·J·达兰特
B·J·利特勒
P·安杰尔
R·M·休斯
D·A·西塞尔
A·厄比纳
C·兹维克
N·洛孔特
T·巴德尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103958507A publication Critical patent/CN103958507A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明所述化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明所述化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；用于制备本发明所述化合物的方法；用于制备本发明所述化合物的中间体；本发明所述化合物的固体形式；以及在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如对生物学和病理学现象中的激酶的研究；对这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新激酶抑制剂的对比评价。本发明的所述化合物具有式I-1：其中所述变量如本文所定义。另外，本发明的所述化合物具有式II：

Description

可用作ATR激酶抑制剂的化合物
背景技术
ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其DNA修复过程(例如ATM信号传导)的一些中隐藏缺陷，从而对其剩余的未受损DNA修复蛋白(包括ATR)的表现出更大依赖性。
此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR的关键成分。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。
实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。
可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见例如，et al,PNAS99:10,pp6673-6678,May14,2002(等人，《美国科学院院刊》，第99卷第10期，第6673-6678页，2002年5月14日)；还可参见Kumagai et al.Cell124,pp943-955,March10,2006(Kumagai等人，《细胞》，第124卷，第943-955页，2006年3月10日)；Unsal-Kacmaz et al.Molecular and Cellular Biology,Feb2004,p1292-1300(Unsal-Kacmaz等人，《分子和细胞生物学》，2004年2月，第1292-1300页)；以及Hall-Jackson et al.Oncogene1999,18,6707-6713(Hall-Jackson等人，《致癌基因》，1999年，第18卷，第6707-6713页))。
由于所有这些原因，对于研发作为单一药剂或作为联合疗法与放疗或具遗传毒性的化疗联用的用于治疗癌症的有效和选择性的ATR抑制剂存在需求。
附图说明
图1A：化合物I-1游离碱的X-射线粉末衍射图
图2A：化合物I-1游离碱的热重分析(TGA)曲线
图3A：化合物I-1游离碱的差示扫描量热法曲线
图1B：化合物I-1·盐酸的X-射线粉末衍射图
图2B：化合物I-1·盐酸的热重分析(TGA)曲线
图3B：化合物I-1·盐酸的差示扫描量热法曲线
图1C：化合物I-1·水合物的X-射线粉末衍射图
图2C：化合物I-1·水合物的热重分析(TGA)曲线
图3C：化合物I-1·水合物的差示扫描量热法曲线
图1D：化合物I-1·2HCl·1.5H2O的X-射线粉末衍射图
图2D：化合物I-1·2HCl·1.5H2O的热重分析(TGA)曲线
图3D：化合物I-1·2HCl·1.5H2O的差示扫描量热法曲线
图1E：化合物I-1·盐酸·水合物的X-射线粉末衍射图
图2E：化合物I-1·盐酸·水合物的热重分析(TGA)曲线
图3E：化合物I-1·盐酸·水合物的差示扫描量热法曲线
图4：化合物I-1游离碱单晶结构的不对称单元的ORTEP图。
图5：化合物I-1·盐酸的晶体结构
图6：在肿瘤中的小鼠PO/PK
发明内容
本发明的化合物是非常高效的ATR抑制剂。此外，与现有技术中的化合物相比，这些化合物具有出奇的好的pK属性，例如低清除率、低分布体积和良好的经口暴露。这些化合物在体外显示出奇的好的单药活性。这些化合物还显示出与其他癌症药物(例如顺铂)在体外模型中的令人惊讶的协同作用。这些化合物在癌症的各种小鼠模型中有效促进肿瘤消退。
具体实施方式
本发明的一个方面提供式I-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中各R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b独立地为氢或氘，并且
R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a或R14b中的至少一个为氘。
在一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b和R3c是相同的。在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b和R3c为氘，并且R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在另一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b和R3c为氘，并且R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在其他实施例中，R2为氘，并且R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在另一个实施例中，R2为氘，并且R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R6为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在又一个实施例中，R6为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R9a和R9b是相同的。在其他实施例中，R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在一些实施例中，R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R7为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R7为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在又一个实施例中，R8为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在另一个实施例中，R8为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b和R3c是相同的。在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b和R3c为氘，并且R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b和R3c为氘，并且R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在又一个实施例中，R4为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R4为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R5为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在又一个实施例中，R5为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在一些实施例中，R9a或R9b中的至少一个为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R9a或R9b中的至少一个为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在又一个实施例中，R10为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R10为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在一些实施例中，R11a、R11b、R13a和R13b是相同的。在另一个实施例中，R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氘或氢。在又一个实施例中，R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氢。
在其他实施例中，R12a、R12b、R14a和R14b是相同的。在一些实施例中，R12a、R12b、R14a和R14b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R13a和R13b为氘或氢。在又一个实施例中，R12a、R12b、R14a和R14b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R13a和R13b为氢。
在另一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c和R6是相同的。在其他实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c和R6为氘，并且R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在又一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c和R6为氘，并且R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在一些实施例中，R7、R9a和R9b是相同的。在另一个实施例中，R7、R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R7、R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R2和R8是相同的。在又一个实施例中，R2和R8是相同的，并且R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在其他实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c和R10是相同的。在另一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c和R10为氘，并且R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c和R10为氘，并且R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在又一个实施例中，R4、R11a、R11b、R13a和R13b是相同的。在其他实施例中，R4、R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氘或氢。在一些实施例中，R4、R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氢。
在其他实施例中，R12a、R12b、R14a、R14b以及R9a或R9b中的至少一个是相同的。在另一个实施例中，R12a、R12b、R14a、R14b以及R9a或R9b中的至少一个为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R13a和R13b为氘或氢。在又一个实施例中，R12a、R12b、R14a、R14b以及R9a或R9b中的至少一个为氘，并且R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11a、R11b、R13a和R13b为氢。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R6和R10是相同的。在又一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R6和R10为氘，并且R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氘或氢。在其他实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R6和R10为氘，并且R4、R5、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在另一个实施例中，R2、R7、R9a和R9b是相同的。在又一个实施例中，R2、R7、R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢或氘。在其他实施例中，R2、R7、R9a和R9b为氘，并且R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R8、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b为氢。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R9a、R9b、R11a、R11b、R13a和R13b是相同的。在另一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R9a、R9b、R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R4、R8、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氘或氢。在又一个实施例中，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R6、R7、R9a、R9b、R11a、R11b、R13a和R13b为氘，并且R4、R8、R10、R12a、R12b、R14a和R14b为氢。
在一些实施例中，变量如包括下表1中的化合物在内的本公开化合物中所示。
表1
本发明化合物包括本文一般性描述的那些，且它们由本文公开的类、亚类和种类进一步举例说明。如本文所述，除非另有说明，否则应当适用如下定义。对于本发明目的而言，化学元素根据Periodic Table of theElements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.(元素周期表，CAS版，《化学与物理手册》，第75版)标识。另外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999(《有机化学》，Thomas Sorrell，大学科学书籍出版社，索萨利托，1999年)和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001(《马奇高等有机化学》，第5版，Smith,M.B.和March,J.编辑，约翰·威利父子出版公司，纽约，2001年)中有所描述，其全部内容据此以引用方式并入。
如本文所述，原子的指定数量范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明化合物可任选被诸如本文一般性说明的取代基或如以本发明的具体类、亚类和种所示例的取代基的一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般来讲，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选”均表示用特定取代基基团替代给定结构中的氢基团。除非另外指明，否则任选取代的基团可在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定的结构中不止一个位置可以被不止一个选自指定群组的取代基所取代时，在每个位置上的取代基可能相同或者不同。本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上切实可行的化合物的那些取代基组合。
除非另外指明，否则从环中心画出的键所连接的取代基意指该取代基可键合至该环中的任何位置上。在如下例子i中，例如，J1可键合至吡啶基环上的任何位置。对于双环而言，贯穿两个环画出的键指示该取代基可从该双环的任何位置上键合。在如下例子ii中，例如，J1可键合至5元环(例如键合于氮原子上)和6元环。
本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，该化合物在经受了能够对它们进行制备、检测、回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上不会发生改变。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是当在没有水分或其他化学反应性条件存在的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时实质上不会发生改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即无支链)、支链或环状的取代或未取代的烃链，该烃链是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，其与分子其余部分具有单个连接点。
除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，并且在其他实施例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基团可为直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体例子包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团也可以是环状的，或者具有直链或支链基团与环状基团的组合。这些类型的脂族基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、-CH2-环丙基、CH2CH2CH(CH3)-环己基。
术语“脂环族的”(或者“碳环”或“碳环基”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，该烃是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但其为非芳族的，其与分子的其余部分具有单个连接点，其中所述双环环系中的任何单独的环具有3-7个成员。脂环族基团的例子包括但不限于环烷基和环烯基。具体例子包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意指非芳族单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施例中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且***中的每个环含有3至7个环成员。
杂环的例子包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员所知的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的例子包括但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族、反芳族或非芳族的。完全不饱和基团的例子包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指经由氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子连接的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，例如–CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代基”和“卤”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大部分中的一部分的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该***中的至少一个环是芳族的并且其中该***中的每个环均含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的较大部分中的一部分的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该***中的至少一个环是芳族的，该***中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中的每个环均含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。杂芳基环的例子包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
应当理解，术语“杂芳基”包括某些类型的杂芳基环，这些杂芳基环以在两种不同形式之间的平衡形式存在。更具体地说，例如，诸如氢化吡啶和吡啶酮(以及同样的，羟基嘧啶和嘧啶酮)的物质意在涵盖于“杂芳基”的定义内。
本文所用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施例中，保护基具有如下特征中的一者或多者或优选为全部：a)以良好收率选择性地加至官能团而产生受保护的底物；b)对于在一个或多个其他反应性位点发生的反应稳定；以及c)可用不会攻击该再生的、去保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地移除。本领域的技术人员会理解，在一些情形中，所述试剂不攻击化合物中的其他反应性基团。在其他情况下，所述试剂也可与化合物中的其他反应性基团反应。保护基的例子在Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，ThirdEdition,John Wiley&Sons,New York:1999(Greene,T.W.、Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年)(以及该书的其他版本)中有详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。本文所用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上对保护基所示例的特征，并且某些示例性氮保护基也在Chapter7in Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition,John Wiley&Sons,New York:1999(Greene,T.W.、Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年)的第7章中进行了详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。
在一些实施例中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选被另一原子或基团替代。此类原子或基团的例子包括(但不限于)氮、氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可结合以形成更大的基团。这些更大的基团的例子包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R是例如H或C1-6脂族基团。应当理解，这些基团可以经由单键、双键或三键与脂族链的亚甲基单元键合。经由双键与脂族链键合的任选替代基团(在这种情况下，是氮原子)的例子是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况下，尤其是在末端上，任选的替代基团可以经由三键与脂族基团键合。这种情况的一个例子可以是CH2CH2CH2CN。应当理解，在这种情况下，末端氮未与另一个原子键合。
还应当理解，术语“亚甲基单元”还可以指支链或取代的亚甲基单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]中，替换第一个所述“亚甲基单元”的氮原子(NR)可以产生二甲胺[-N(CH3)2]。在诸如这些的情况下，本领域技术人员应当理解，氮原子将不具有任何另外的与其键合的原子，并且来自“NR”的“R”在这种情况下是不存在的。
除非另外指明，否则任选的替代能够形成化学上稳定的化合物。任选的替代可在链内和/或在链的任一端处发生；即，在连接点处和/或也在末端。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物即可。例如，C3脂族基团可任选地被2个氮原子替代以形成–C–NN。任选的替代还可完全替代链中的所有碳原子。例如，C3脂族基团可任选被-NR-、-C(O)-和-NR-替代而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另外指明，否则如果替代发生于末端上，那么替代原子与末端上的氢原子键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选被-O-替代，那么所得的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应当理解，如果末端原子不含任何自由价电子，则在末端上无需氢原子(例如-CH2CH2CH＝O或-CH2CH2CN)。
除非另外指明，否则本文描绘的结构也旨在包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明内。本领域的技术人员会理解，取代基可围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为的取代基也代表
因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。
除非另外指明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。
在本发明的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子均意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另外指明，否则当某一位置具体指定为“H”或“氢”时，则应当理解该位置具有其天然丰度同位素组成的氢。另外，除非另外指明，否则当某一位置具体指定为“D”或“氘”时，则应当理解该位置具有丰度大于氘的天然丰度(0.015％)至少3340倍的氘(即，至少50.1％的氘掺入)。
“D”和“d”均指代氘。
另外，除非另外指明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构，不同的是用氘或氚替换氢或用富含13C-或14C的碳替换碳的化合物在本发明范围之内。这种化合物可用作(例如)生物测定法中的分析工具或探针。
固体形式
本发明的另一个方面提供本发明化合物的固体形式。一个实施例提供式I-1的化合物的固体形式：
其中该形式选自化合物I-1游离碱、化合物I-1·盐酸、化合物I-1游离碱水合物、化合物I-1·2HCl·1.5H2O和化合物I-1·盐酸水合物。
在一些实施例中，该形式为晶体。
一个实施例提供特征在于三斜晶系、具有P-1空间群并且在120K测量时具有单位为的以下单位晶胞尺寸的晶体化合物I-1游离碱：
在一些实施例中，晶体化合物I-1游离碱的特征在于在约25℃至约350℃的温度范围内重量损失为约0.4％。
在其他实施例中，晶体化合物I-1游离碱的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约11.6、14.3、18.4、22.4和27.9度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
在其他实施例中，晶体化合物I-1游离碱的特征在于在本文的峰值图表中所述的值处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。在一些实施例中，晶体化合物I-1游离碱的特征在于具有基本上与图1A中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
另一个实施例提供晶体化合物I-1·盐酸。在一些实施例中，化合物I-1·盐酸的特征在于在约25℃至约250℃的温度范围内重量损失为约0.7％。在其他实施例中，化合物I-1·盐酸的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约12.9、15.3、15.6、18.2和23.3度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。在其他实施例中，化合物I-1·盐酸的特征在于具有基本上与图1B中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
另一个实施例提供晶体化合物I-1游离碱水合物。在一些实施例中，晶体化合物I-1游离碱水合物的特征在于在约25℃至约375℃的温度范围内重量损失为约0.95％。
在一些实施例中，晶体化合物I-1游离碱水合物的特征在于在使用CuKα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约8.1、9.4、14.6、19.2和19.7度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
在另一个实施例中，化合物I-1游离碱水合物的特征在于具有基本上与图1C中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。。
另一个实施例提供晶体化合物I-1·2HCl·1.5H2O。在一些实施例中，晶体化合物I-1·2HCl·1.5H2O的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约7.0、12.6、14.0、16.9和26.1度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
在一些实施例中，晶体化合物I-1·2HCl·1.5H2O的特征在于具有基本上与图1D中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
另一个实施例提供晶体化合物I·盐酸水合物。在一些实施例中，所述形式的特征在于在约25℃至约100℃的温度范围内重量损失为约7.5％。在一些实施例中，所述形式的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约7.7、16.2、19.0、19.8和23.4度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
在其他实施例中，化合物I·盐酸水合物的特征在于具有基本上与图1E中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
另一个实施例提供用于制备晶体化合物1·盐酸的方法，包括在20-55℃范围内的温度下向化合物I-1游离碱的乙醇溶液中添加约1.1当量的HCl(水溶液)以形成晶体化合物I-1·盐酸。
又一个实施例提供用于制备晶体化合物I-1游离碱的方法，包括在14-42℃范围内的温度下向化合物I-1·酸盐的乙醇溶液中添加NaOH水溶液以形成晶体化合物I-1游离碱。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以用于治疗的游离形式存在，或在适当时，以药学上可接受的盐形式存在。
“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的任何无毒盐，所述盐在施用给接受者时，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。如本文所用，术语“其具有抑制活性的代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是ATR蛋白激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页)中详细描述了药学上可接受盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备这些盐。可通过如下制备酸加成盐：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并2)分离由此形成的盐。
药学上可接受无毒酸加成盐的例子为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换而形成氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
可通过如下制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应并2)分离由此形成的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如，镁和钙)盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想到本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。通过这种季铵化可获得水或油可溶性或可分散性的产物。
适当时，另外的药学上可接受盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。虽然其他酸和碱本身并不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的过程中可用作中间体的盐。
缩写
使用如下缩写：
ATP     三磷酸腺苷
Boc     氨基甲酸叔丁酯
Cbz     羧基苄基
DCM     二氯甲烷
DMSO     二甲亚砜
Et3N     三乙胺
2-MeTHF  2-甲基四氢呋喃
NMM      N-甲基吗啉
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
TMS      三甲基甲硅烷基
MTBE     甲基叔丁基醚
EtOAc    乙酸乙酯
i-PrOAc  乙酸异丙酯
IPAC     乙酸异丙酯
DMF      二甲基甲酰胺
DIEA     二异丙基乙胺
TEA      三乙胺
t-BuONa  叔丁醇钠
K2CO3    碳酸钾
PG       保护基
pTSA     对甲苯磺酸
TBAF     四正丁基氟化铵
1HNMR    质子核磁共振
HPLC     高效液相色谱法
LCMS     液相色谱-质谱联用法
TLC      薄层色谱法
Rt       保留时间
化合物的用途
本发明的一个方面提供了这样的化合物，这些化合物是ATR激酶的抑制剂，并因此可用于治疗如下的疾病、病症或障碍或减轻其严重性，其中ATR牵涉到该疾病、病症或障碍中。
本发明的另一个方面提供可用于治疗表征为过度或异常的细胞增殖的疾病、障碍和病症的化合物。这类疾病包括增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的例子包括而不限于癌和骨髓增殖性病症。
在一些实施例中，所述化合物选自本文所述的化合物。术语“癌症”包括但不限于如下癌症。口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌症(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(small bowel/small intestine)癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel/large intestine)癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤(Wilm's tumor)[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神 经***癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、***症(***、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；血液学癌症：血液癌症(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]、毛细胞癌症；淋巴障碍；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺癌症：***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：成神经细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肺癌或胰腺癌。在其他实施例中，癌症选自肺癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。在其他实施例中，癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈部癌、膀胱癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。
因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包括受上文所鉴定的病症中的任一种侵害的细胞。在一些实施例中，癌症选自结肠直肠癌、甲状腺癌或乳腺癌。
术语“骨髓增殖性病症”包括诸如以下的障碍：真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓组织化生、高嗜酸性粒细胞综合征、青少年粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞病和造血功能障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
药学上可接受的衍生物或前药
除本发明化合物之外，本发明化合物的药学上可接受衍生物或前药也可以用于组合物中来治疗或预防本文所鉴定的病症。
本发明的化合物还可以药学上可接受的衍生物形式存在。
“药学上可接受的衍生物”为施用给有需要的患者时能够直接或间接提供如本文以别的方式描述的化合物或其代谢产物或残余物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的例子包括但不限于酯和这种酯的盐。
“药学上可接受衍生物或前药”意指本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐或其其他衍生物或盐，这些物质在施用给接受者后，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是给患者施用这些化合物时可增加本发明化合物的生物利用率(例如，通过使经口施用的化合物更容易地吸收进血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物学区室(例如脑或淋巴***)的递送的那些衍生物或前药。
本发明化合物的药学上可接受前药包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类以及磺酸酯类。
药物组合物
本发明还提供了可用作ATR激酶抑制剂的化合物和组合物。
本发明的一个方面提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包含任何本文所述的化合物并且任选包含药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。
本文所用的药学上可接受的载体、辅剂或媒介物包括任何及所有的适于所需特定剂型的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)(《雷氏药学大全》，第十六版，E.W.Martin，宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版有限公司，1980年)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其已知的制备技术。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的一种或多种任何其他组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。
可以充当药学上可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
联合疗法
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括施用本发明化合物或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括依次或共同施用所述化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。
在一些实施例中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。在其他实施例中，所述另外的治疗剂是DNA损伤剂。在其他实施例中，所述另外的治疗剂选自放射疗法、化学疗法或通常与放射疗法或化学疗法联合使用的其他药剂(例如放射增敏剂和化学增敏剂)。在其他实施例中，所述另外的治疗剂是电离辐射。
正如本领域技术人员所知，放射增敏剂是可以与放射疗法联合使用的药剂。放射增敏剂以多种不同的方式起作用，包括但不限于使癌细胞对放射疗法更敏感、与放射疗法起协同作用以提供改善的协同效应、与放射疗法起累加作用或防止周围的健康细胞受到放射疗法所引起的损伤。同样，化学增敏剂是可以与化学疗法联合使用的药剂。类似地，化学增敏剂以多种不同的方式起作用，包括但不限于使癌细胞对化学疗法更敏感、与化学疗法起协同作用以提供改善的协同效应、与化学疗法起累加作用或防止周围的健康细胞受到化学疗法所引起的损伤。
可以与本发明化合物联合使用的DNA损伤剂的例子包括但不限于铂化 剂(Platinating agent)，例如卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、赛特铂(Satraplatin)以及其他衍生物；Topo I抑制剂，例如托泊替康(Topotecan)、伊立替康(irinotecan)/SN38、鲁比替康(rubitecan)以及其他衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)及相关物)；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨(Fludarabine)、克拉屈滨(Cladribine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)及相关物)；烷化剂，例如氮芥类(环磷酰胺(Cyclophosphamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)及相关物)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀(Carmustine))；三氮烯类(达卡巴嗪(Dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide))；烷基磺酸酯类(例如白消安(Busulfan))；丙卡巴肼(Procarbazine)和氮丙啶类(Aziridine)；抗生素，例如羟基脲、蒽环类(亚多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)以及其他衍生物)；蒽二酮类(米托蒽醌(Mitoxantrone)及相关物)；链霉菌家族(博来霉素(Bleomycin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、放线菌素(actinomycin))；以及紫外光。
可以与本发明的本发明药剂联合使用的其他疗法或抗癌剂包括外科手术、放射疗法(仅举几例，有γ-放射疗法、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法以及全身性放射性同位素等等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白细胞介素以及肿瘤坏死因子(TNF)等等)、高温和冷冻疗法、减弱任何不良影响的药剂(例如止吐剂)，以及其他经过批准的化学治疗药物，包括但不限于本文所列的DNA损伤剂、纺锤体毒素(长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)、伊立替康、托泊替康)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(顺铂(Cisplatin)、卡铂)、酶类(天冬酰胺酶)，以及激素类(他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他米特(Flutamide)以及甲地孕酮(Megestrol))、GleevecTM、阿霉素(adriamycin)、***(dexamethasone)以及环磷酰胺。
本发明化合物还可以与如下治疗剂中的任一者联合用于治疗癌症：阿巴瑞克阿地白介素阿地白介素阿仑单抗阿利维A酸别嘌呤醇六甲蜜胺氨磷汀阿那曲唑三氧化二砷天门冬酰胺酶阿扎胞苷贝伐单抗蓓萨罗丁胶囊蓓萨罗丁凝胶剂博来霉素硼替佐米静脉用白消安口服用白消安卡普睾酮卡培他滨卡铂卡莫司汀卡莫司汀使用聚苯丙生20植入物的卡莫司汀塞来考昔西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨氯法拉滨环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺阿糖胞苷(Cytosar-阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪更生霉素、放线菌素D达依泊汀α柔毛霉素脂质体柔毛霉素、柔红霉素柔毛霉素、柔红霉素地尼白介素右雷佐生多烯紫杉醇多柔比星多柔比星 多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(masterone)；Elliott's B溶液(Elliott's B)；表柔比星阿法依泊汀埃罗替尼雌莫司汀磷酸依托泊苷依托泊苷、VP-16依西美坦非格司亭氟尿苷(动脉内)氟达拉滨氟尿嘧啶、5-FU氟维司群吉非替尼吉西他滨吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)醋酸戈舍瑞林(Zoladex)；醋酸戈舍瑞林醋酸组胺瑞林羟基脲替伊莫单抗伊达比星异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼干扰素α2a干扰素α-2b伊立替康来那度胺来曲唑亚叶酸醋酸亮丙瑞林左旋咪唑环己亚硝脲、CCNU双氯乙基甲胺、氮芥醋酸甲地孕酮美法仑、L-PAM巯嘌呤、6-MP美司钠美司钠甲氨蝶呤甲氧沙林丝裂霉素C米托坦米托蒽醌苯丙酸诺龙奈拉滨诺莫单抗(Nofetumomab)奥普瑞白介素奥沙利铂紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白结合粒子帕利夫明帕米膦酸盐培加酶(Adagen)；培门冬酶培非格司亭培美曲塞二钠喷司他丁哌泊溴烷普卡霉素、光辉霉素卟吩姆钠丙卡巴肼奎纳克林拉布立酶利妥昔单抗沙格司亭沙格司亭索拉非尼链脲霉素顺丁烯二酸舒尼替尼滑石他莫昔芬替莫唑胺替尼泊苷、VM-26睾内酯硫鸟嘌呤，6-TG噻替派托泊替康托瑞米芬托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗维甲酸、ATRA尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)；戊柔比星长春花碱长春新碱长春瑞滨唑来膦酸盐和伏立诺他
关于最新癌症疗法的综合性论述，参见http://www.nci.nih.gov/，http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上的FDA批准的肿瘤药物的列表，以及The Merck Manual,Seventeenth Ed.1999(《默克诊疗手册》，第十七版，1999年)，这些文献的全部内容据此以引用方式并入。
用于施用进受试者的组合物
可以将ATR激酶抑制剂或其药用盐配制成用于施用给动物或人的药物组合物。包含有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的量的ATR抑制剂和药学上可接受的载体的这些药物组合物是本发明的另一个实施例。
治疗所需的化合物的确切量将在受试者之间有所不同，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、具体的药剂、其施用模式等。优选将本发明化合物配制成单位剂型以易于施用和保持剂量均匀。本文所用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括如下各项在内的多种因素：所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及***速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
在一些实施例中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。例如，化学治疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物联合用于治疗增殖性疾病和癌症。可以与这些组合物联合的已知药剂的例子在上文中列于“联合疗法”部分中并且还贯穿于整个说明书中。一些实施例提供了同时、单独或依次使用组合制剂。
施用模式和剂型
本发明的药学上可接受的组合物可通过经口、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊、以口腔或鼻喷雾剂形式等方式施用给人和其他动物，这取决于所治疗的感染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg并且优选以每天每公斤受试者体重约1mg至约25mg的剂量水平经口或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物发释放速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或***施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或***腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其他压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
也可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、***的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型中常用的其他乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，来经口施用本发明药物组合物。就供口服使用的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道疾病)时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。
对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
可以与载体物质组合以产生单个剂型的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者每天每公斤体重施用0.01mg-100mg之间的剂量的抑制剂。
还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、***速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的特定化合物。
与另外的药剂一起施用
取决于有待治疗或预防的特定蛋白激酶介导的病症，可以将通常施用来治疗或预防该病症的另外的药物连同本发明化合物一起施用。
那些另外的药剂可以作为多重给药方案的一部分与含有该蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单个剂型的一部分，与所述蛋白激酶抑制剂一起混合于单个组合物中。
本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括依次或共同施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。在一些实施例中，所述抗癌剂选自铂化剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或赛特铂和其他衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱(Camptothecin)、托泊替康、伊立替康/SN38、鲁比替康和其他衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)及相关物)；嘌呤家族(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤及相关物)；嘧啶家族(阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶及相关物)；烷化剂，例如氮芥类(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、双氯乙基甲胺、异环磷酰胺及相关物)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀)；三氮烯类(达卡巴嗪(Dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide))；烷基磺酸酯类(例如白消安)；丙卡巴肼(Procarbazine)和氮丙啶类(Aziridine)；抗生素，例如羟基脲；蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物)；蒽二酮类(米托蒽醌(Mitoxantrone)及相关物)；链霉菌家族(博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素)和紫外光。
另一个实施例提供了将本发明化合物与抑制或调节碱基切除修复蛋白的另外的治疗剂一起施用。在一些实施例中，碱基切除修复蛋白选自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3辅助因子)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(内切酶)或Aprataxin。在其他实施例中，碱基切除修复蛋白选自PARP1、PARP2或PolB。在其他实施例中，碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。在一些实施例中，所述药剂选自奥拉帕尼(Olaparib)(也被称为AZD2281或KU-0059436)、Iniparib(也被称为BSI-201或SAR240550)、Veliparib(也被称为ABT-888)、Rucaparib(也被称为PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。
生物样品
作为ATR激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物还可用于生物样品中。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的ATR激酶活性，该方法包括使所述生物样品与本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或它们的提取物。术语“本文所述的化合物”包括式I-1、式II的化合物以及本申请中的其他化合物。
抑制生物样品中的ATR激酶活性可用于为本领域技术人员所知的多种目的。这些目的的例子包括但不限于输血、器官移植和生物标本储存。
蛋白激酶的研究
本发明的另一个方面涉及对生物学和病理学现象中的蛋白激酶进行研究；对由这些蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径进行研究；以及对新的蛋白激酶抑制剂进行对比评价。这些用途的例子包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。
可以在体外、体内或在细胞系中对化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性进行测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的测定法。备选的体外测定法可定量抑制剂结合蛋白激酶的能力并且可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合体并且测定所结合的放射性标记的量，或者通过进行竞争实验来测量，在所述竞争实验中，将新的抑制剂与结合至已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定在本发明中用作ATR抑制剂的化合物的详细条件在下文实例中示出。
本发明的另一个方面提供了通过使本文所述的化合物与ATR激酶接触来调节酶活性的方法。
治疗方法
在一个方面，本发明提供了用于治疗其中ATR激酶牵涉于疾病状态中的疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。在另一个方面，本发明提供了用于治疗ATR激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中对酶活性的抑制牵涉于对疾病的治疗。在另一个方面，本发明提供了使用通过与ATR激酶结合来抑制酶活性的化合物治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。另一个方面提供了通过用ATR激酶抑制剂抑制ATR激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。
本发明的一个方面涉及抑制患者中的ATR激酶活性的方法，该方法包括对所述患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性和过度增殖性疾病(例如癌症)的病症。
本发明的另一个方面提供了用于治疗、预防增殖性或过度增殖性疾病或减轻增殖性或过度增殖性疾病的严重性的方法，该方法包括给有需要的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，所述受试者是患者。本文所用的术语“患者”意指动物，优选人。
在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防癌症。在一些实施例中，所述方法用于治疗或预防具有实体瘤的一种类型的癌症。在另一个实施例中，所述癌症选自如下癌症：口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌症(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(small bowel/small intestine)癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel/large intestine)癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、***症(***、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺癌症：***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：成神经细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自本文所述的癌症。在一些实施例中，所述癌症是肺癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。在其他实施例中，所述癌症选自肺癌或胰腺癌。
在其他实施例中，癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈部癌、膀胱癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。
在某些实施例中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗所述疾病的量。根据本发明方法，可以使用有效治疗所述疾病或减轻所述疾病的严重性的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物。
一个方面提供了用于抑制患者中的ATR的方法，该方法包括如本文所述地施用本文所述的化合物。另一个实施例提供了治疗癌症的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物，其中变量是如本文所定义的。
一些实施例包括给所述患者施用选自DNA损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适用于所治疗的疾病；并且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单剂量形式一起施用或者作为多剂量形式的部分与所述化合物分开施用。
在一些实施例中，所述DNA损伤剂选自电离辐射、类放射性新制癌菌素(radiomimetic neocarzinostatin)、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯、抗代谢物或抗生素。在其他实施例中，所述DNA损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。
铂化剂的例子包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、赛特铂和其他衍生物。其他铂化剂包括洛铂(Lobaplatin)和三铂(Triplatin)。其他铂化剂包括四硝酸盐、皮卡铂(Picoplatin)、赛特铂、ProLindac和Aroplatin。
Topo I抑制剂的例子包括喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、鲁比替康和其他衍生物。其他Topo I抑制剂包括贝洛替康(Belotecan)。
Topo II抑制剂的例子包括依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星(Aclarubicin)、表柔比星、伊达比星、氨柔比星(Amrubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、戊柔比星、佐柔比星(Zorubicin)和替尼泊苷。
抗代谢物的例子包括叶酸家族、嘌呤家族(嘌呤拮抗剂)或嘧啶家族(嘧啶拮抗剂)的成员。叶酸家族的例子包括甲氨蝶呤、培美曲塞及相关物；嘌呤家族的例子包括硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤及相关物；嘧啶家族的例子包括阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5FU)及相关物。
抗代谢物的一些其他具体例子包括氨蝶呤(Aminopterin)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞(Raltitrexed)、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、喃氟啶(Tegafur)、卡莫氟(Carmofur)、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷(Azacitidine)和羟基脲。
烷化剂的例子包括氮芥类、三氮烯类、烷基磺酸酯类、丙卡巴肼和氮丙啶类。氮芥类的例子包括环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥及相关物；亚硝基脲类的例子包括卡莫司汀；三氮烯类的例子包括达卡巴嗪和替莫唑胺；烷基磺酸酯类的例子包括白消安。
烷化剂的其他具体例子包括双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺(Trofosfamide)、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀(Prednimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(Semustine)、福莫司汀(Fotemustine)、尼莫司汀(Nimustine)、雷莫司汀(Ranimustine)、链脲霉素、白消安、甘露舒凡(Mannosulfan)、苏消安(Treosulfan)、卡波醌(Carboquone)、噻替派、三亚胺醌(Triaziquone)、曲他胺(Triethylenemelamine)、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇(Mitobronitol)、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素。
抗生素的例子包括丝裂霉素、羟基脲；蒽环类、蒽二酮类、链霉菌家族。蒽环类的例子包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星及其他衍生物；蒽二酮类的例子包括米托蒽醌及相关物；链霉菌家族的例子包括博来霉素、丝裂霉素C和放线菌素。
在某些实施例中，所述铂化剂是顺铂或奥沙利铂；所述Topo I抑制剂是喜树碱；所述Topo II抑制剂是依托泊苷；并且所述抗生素是丝裂霉素。在其他实施例中，所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或赛特铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、鲁比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢物选自叶酸家族、嘌呤家族或嘧啶家族的成员；所述烷化剂选自氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、烷基磺酸酯类、丙卡巴肼或氮丙啶类；并且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌家族。
在一些实施例中，另外的治疗剂是电离辐射。在其他实施例中，另外的治疗剂是顺铂或卡铂。在另外的实施例中，另外的治疗剂是依托泊苷。在另外的实施例中，另外的治疗剂是替莫唑胺。
在某些实施例中，另外的治疗剂选自如下的一者或多者：顺铂、卡铂、吉西他滨、依托泊苷、替莫唑胺或电离辐射。
另一个实施例提供了通过施用本文所述的化合物与另一种已知的胰腺癌治疗的组合来治疗胰腺癌的方法。本发明的一个方面包括施用本文所述的化合物与吉西他滨的组合。在一些实施例中，胰腺癌包含如下细胞系中的一者：PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1。根据另一个方面，癌症包含如下原发性肿瘤细胞系中的一种：Panc-M或MRC5。
本发明的另一个方面包括施用本文所述的化合物与放射疗法的组合。另一个方面提供了通过施用本文所述的化合物与放射治疗的组合来消除放射诱导的G2/M检查点的方法。
另一个方面提供了通过给胰腺癌细胞施用本文所述的化合物与一种或多种癌症疗法的组合来治疗胰腺癌的方法。在一些实施例中，将所述化合物与化学放射疗法、化学疗法和/或放射疗法组合。本领域技术人员将会了解，化学放射治疗是指包括化学疗法(例如吉西他滨)和放射疗法二者在内的治疗方案。在一些实施例中，化学疗法是吉西他滨。
另一个方面提供了通过施用本文所述的化合物与所述癌症疗法的组合来增加胰腺癌细胞对选自吉西他滨或放射疗法的癌症疗法的敏感性的方法。
在一些实施例中，所述癌症疗法是吉西他滨。在其他实施例中，所述癌症疗法是放射疗法。在又另一个实施例中，所述癌症疗法是化学放射疗法。
另一个方面提供了抑制胰腺癌细胞中的Chk1(Ser345)磷酸化的方法，该方法包括在用吉西他滨(100nM)和/或放射(6Gy)治疗后给胰腺癌细胞施用本文所述的化合物。
另一个方面提供了通过给肿瘤细胞施用本文所述的化合物与放射疗法的组合来使缺氧性PSN-1、MiaPaCa-2或PancM肿瘤细胞对放射敏感的方法。
另一个方面提供了通过给肿瘤细胞施用本文所述的化合物与吉西他滨的组合来使缺氧性PSN-1、MiaPaCa-2或PancM肿瘤细胞敏感的方法。
另一个方面提供了通过给肿瘤细胞施用本文所述的化合物与化学放射疗法的组合来使PSN-1和MiaPaCa-2肿瘤细胞对化学放射疗法敏感的方法。
另一个方面提供了通过给胰腺癌细胞施用本文所述的化合物与放射疗法的组合来破坏由损伤所诱导的细胞周期检查点的方法。
另一个方面提供了通过施用本文所述的化合物与如下治疗中的一者或多者的组合来抑制胰腺癌细胞中通过同源重组对DNA损伤进行修复的方法：化学放射疗法、化学疗法和放射疗法。
在一些实施例中，化学疗法是吉西他滨。
另一个方面提供了通过施用本文所述的化合物与吉西他滨和放射疗法的组合来抑制胰腺癌细胞中通过同源重组对DNA损伤进行修复的方法。
在一些实施例中，所述胰腺癌细胞源自选自PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1的胰腺细胞系。
在其他实施例中，所述胰腺癌细胞处于癌症患者中。
本发明的另一个方面提供了治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括对患者施用本文所述的化合物与如下另外的治疗剂中的一者或多者的组合：顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射。一些实施例包括给患者施用本文所述的化合物与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射的组合。在一些实施例中，所述组合是顺铂、依托泊苷和电离辐射。在其他实施例中，所述组合是卡铂、依托泊苷和电离辐射。
另一个实施例提供了促进癌细胞发生细胞死亡的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。
另一个实施例提供了防止癌细胞中DNA损伤的细胞修复的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。另一个实施例提供了防止癌细胞中由DNA损伤所引起的细胞修复的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。
另一个实施例提供了使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。
在一些实施例中，将所述方法用于在ATM信号级联放大方面具有缺陷的癌细胞。在一些实施例中，所述缺陷是如下中的一者或多者的表达或活性发生改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1。在其他实施例中，所述缺陷是如下中的一者或多者的表达或活性发生改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。根据另一个实施例，将所述方法用于表达DNA损伤致癌基因的癌症、癌细胞或细胞。
在另一个实施例中，所述细胞是表达DNA损伤致癌基因的癌细胞。在一些实施例中，所述癌细胞的如下中的一者或多者的表达或活性发生改变：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
根据另一个实施例，将所述方法用于在涉及碱基切除修复的蛋白质(“碱基切除修复蛋白”)中具有缺陷的癌症、癌细胞或细胞。存在多种本领域已知用于测定肿瘤是否在碱基切除修复方面具有缺陷的方法。例如，可以对肿瘤样品中每个碱基切除修复基因(例如UNG、PARP1或LIG1)的基因组DNA或mRNA产物进行测序以确定是否存在预期会调节基因产物的功能或表达的突变(Wang et al.,Cancer Research52:4824(1992)(Wang等人，《癌症研究》，第52卷，第4824页，1992年))。除突变失活之外，肿瘤细胞还可以通过使DNA修复基因的启动子区超甲基化，从而使得基因表达减少来调节DNA修复基因。这最常使用甲基化特异性聚合酶链反应(PCR)来进行评估以对所关注的碱基切除修复基因启动子的甲基化水平进行定量。对碱基切除修复基因启动子甲基化的分析可商购获得(http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html)。
最后，可以通过分别使用诸如定量逆转录酶偶联聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学法(IHC)的标准技术对每个基因的mRNA和蛋白质产物的水平直接进行定量来评估碱基切除修复基因的表达水平(Shinmura etal.,Carcinogenesis25:2311(2004)(Shinmura等人，《癌发生》，第25卷，第2311页，2004年)；Shinmura et al.,Journal of Pathology225:414(2011)(Shinmura等人，《病理学杂志》，第225卷，第414页，2011年))。
在一些实施例中，碱基切除修复蛋白是UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3辅助因子)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸内切酶)或Aprataxin。
在一些实施例中，碱基切除修复蛋白是PARP1、PARP2或PolB。在其他实施例中，碱基切除修复蛋白是PARP1或PARP2。
上述方法(基因序列、启动子甲基化和mRNA表达)还可以用于表征所关注的其他基因或蛋白质的状态(例如表达或突变)，如肿瘤所表达的DNA损伤致癌基因或细胞ATM信号级联放大中的缺陷。
另一个实施例提供了本文所述的化合物作为放射增敏剂或化学增敏剂的用途。
其他实施例提供了本文所述的化合物作为用于治疗癌症的单一药剂(单一疗法)的用途。在一些实施例中，本文所述的化合物用于治疗患有具有DNA损伤应答(DDR)缺陷的癌症的患者。在其他实施例中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。
供使用的化合物和组合物
一个实施例提供了如本文所述的用作放射增敏剂或化学增敏剂的化合物或组合物。另一个实施例提供了如本文所述的用作用于治疗癌症的单一药剂(单一疗法)的化合物或组合物。
另一个实施例提供了如本文所述的用于治疗患有具有DNA损伤应答(DDR)缺陷的癌症的患者的化合物或组合物。在一些实施例中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。在其他实施例中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1的突变或缺失。
另一个实施例提供了本文所述的用于治疗癌症的化合物或组合物。在一些实施例中，还将所述化合物或组合物与本文所述的另外的治疗剂组合。在一些实施例中，还将所述化合物或组合物与本文所述的DNA损伤剂组合。
在一些实施例中，所述癌症在本文所述的途径方面具有缺陷。
药物的制造
一个实施例提供了本文所述的化合物或组合物用于制造用作放射增敏剂或化学增敏剂的药物的用途。另一个实施例提供了本文所述的化合物或组合物用于制造用作用于治疗癌症的单一药剂(单一疗法)的药物的用途。
另一个实施例提供了本文所述的化合物或组合物用于制造用于治疗患有具有DNA损伤应答(DDR)缺陷的癌症的患者的药物的用途。
在一些实施例中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。在其他实施例中，所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1的突变或缺失。
另一个实施例提供了本文所述的化合物或组合物用于制造用于治疗癌症的药物的用途。在一些实施例中，将所述化合物或组合物与本文所述的诸如DNA损伤剂的另外的治疗剂组合。在另一个实施例中，所述癌症在本文所述的途径方面具有缺陷。
方案和实例
按照本说明书使用本领域一般技术人员通常已知的步骤可以制备本公开的化合物。那些化合物可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱联用法)和NMR(核磁共振)来分析。如下通用方案和实例示出了如何制备本公开化合物。这些实例仅用于举例说明目的且不应该理解为以任何方式限制本发明的范围。使用Bruker DPX400仪在400MHz下记录1H-NMR谱。在使用电喷雾离子化的以单MS模式操作的MicroMassQuattro Micro质谱仪上分析质谱样品。
方案A：化合物I-1的一般合成
式I-1的化合物可根据方案A中概述的步骤而制备。化合物A-1与四氢-2H-吡喃-4-胺之间的还原胺化产生化合物A-2。合适的还原胺化条件包括例如将化合物A-1与四氢-2H-吡喃-4-胺在甲醇中合并以形成中间体，该中间体用NaBH4还原以形成化合物A-2。然后可用本领域技术人员已知的氮保护基团保护化合物A-2。例如，可将化合物B-2与(Boc)2O和Et3N在DCM中合并以形成化合物A-3(其中PG＝Boc)。
可将化合物A-3与盐酸羟胺在合适的肟形成条件下合并以形成化合物A-4。合适的肟形成条件包括一步式程序或两步式程序。一步式程序包括将1当量的化合物A-3与1.1当量的NH2OH.HCl在THF/水的10:1v/v混合物中搅拌。两步式程序包括首先在合适的去保护条件下使化合物3的缩酮基团去保护成醛，然后在合适的两步式肟形成条件下形成肟从而形成化合物A-4。
可将化合物A-4与方案A中所示的Boc保护的氨基吡嗪在合适的异噁唑形成条件下合并而形成化合物A-5。使化合物A-4转化并参与[3+2]环加成而形成异噁唑A-5。该转化可以一锅法进行但需要两个截然不同的步骤。第一个步骤是肟官能团氧化为硝酮或具有相同氧化度的类似中间体，例如氯代肟。该反应性物质然后与炔烃进行[3+2]环加成反应而形成异噁唑加合物。
最后，化合物A-5发生金属辅助的偶合反应，然后去保护以形成式I-1的化合物。例如，可将化合物A-5与硼酸在Suzuki交叉偶合条件下合并，然后进行酸介导的去保护以形成式I-1的化合物。
方案AA：化合物I-1的实例合成
实例1：5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)甲基)苯 基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I-1)的合成
步骤1：N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(A-2)的制备
在约20℃下搅拌四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(1.13kg,8.21mol)在MeOH(14.3L)中的溶液，然后添加Et3N(1.06kg,1.43L,8.21mol)。将混合物搅拌至少5分钟，然后添加对苯二甲醛缩二乙醛(1.43kg,6.84mol)，同时将反应温度维持在20-25℃之间。将混合物搅拌至少45分钟以形成亚胺。添加NaBH4囊片(414g,11.0mol)，同时将反应温度维持在低于约25℃。完成添加后，将混合物搅拌1小时。通过添加1M NaOH(13.7L)猝灭反应混合物，然后用MTBE萃取。将有机溶液用盐水(7.13L)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩得到混浊油状的化合物A-2(2197g；收率109％，94.4面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),5.49(s,1H),4.66(br s,1H),4.03–3.91(m,2H),3.82(s,2H),3.69–3.47(m,4H),3.38(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),2.78–2.65(m,1H),1.90–1.81(m,2H),1.53–1.37(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2：4-(二乙氧基甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A- 3)的制备
在25℃下搅拌N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(A-2)(2195g,7.48mol)在CH2Cl2(22.0L)中的混合物，然后添加二碳酸二叔丁酯(1.71kg,7.86mol)。然后添加Et3N(795g,1.10L)，同时将反应温度维持在20-25℃之间。将反应混合物在约25℃下搅拌12-20小时。反应完成后，将混合物冷却到约20℃，并用0.5M柠檬酸水溶液(7.48L,3.74mol)猝灭，同时将反应温度维持在20-25℃之间。收集有机相，用饱和NaHCO3(6.51L,7.48mol)洗涤，用盐水(6.59L)洗涤，并干燥(Na2SO4)，然后浓缩得到浓稠的琥珀色油状的4-(二乙氧基甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-3)(2801g；收率95％，98.8面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),5.49(s,1H),4.39(br s,3H),3.93(br dd,J＝10.8,3.8Hz,2H),3.67–3.47(m,4H),3.40(brM,2H),1.68-1.59(m,4H),1.39(br s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤3：4-((羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (A-4)的制备
在约20℃下搅拌4-(二乙氧基甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-3)(2.80kg,7.12mol)在THF(28.0L)和水(2.80L)中的溶液。添加盐酸羟胺(593g,8.54mol)，同时将反应温度维持在20-25℃之间。将反应混合物在约20℃搅拌16-20小时，然后用CH2Cl2(8.4L)和50％盐水(11.2L)稀释，并搅拌至少5分钟。分离各相，然后将有机相用50％盐水(2×2.8L)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。用MeOH(1.4L)稀释浓缩物，并再次浓缩。用MeOH(14.0L)稀释浓缩物，并将其转移到反应容器中。将溶液升温至约25℃，然后将水(14.0L)经约1-1.5小时加入；加入约10L水后，在混合物中加入晶种，并观察到浑浊悬浮液。在1.5小时内加入额外的水(8.4L)以进一步沉淀出产物。老化后，通过过滤收集固体。将滤饼用庚烷(5.6L)洗涤并干燥，得到灰白色粉末状的4-((羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-4)(1678g；收率71％，91.5面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),4.40(br s,3H),3.96(dd,J＝10.4,3.6Hz,2H),3.41(brM,2H),1.69-1.61(m,4H),1.39(br s,9H)。
步骤4：4-(氯(羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁 酯(A-4-i)的制备
在20℃下在反应器中搅拌(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-4)(1662g,4.97mol)在i-PrOAc(16.6L)中的悬浮液。添加N-氯代丁二酰亚胺(730g,5.47mol)，将温度维持在约20℃。在约20℃下搅拌悬浮液以完成反应。用水(8.3L)稀释悬浮液，并搅拌以溶解固体。分离各相，并用水(8.3L)洗涤有机相。浓缩有机相，然后用i-PrOAc(831mL)稀释。缓慢加入庚烷(13.3L；8V)以引起结晶。然后将浓稠悬浮液搅拌1小时。通过过滤收集固体；将滤饼用庚烷(2×1.6L；2×1V)洗涤，然后干燥得到白色粉末状的(Z)-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-4-i)(1628g，89％，98.0面积％纯度，通过HPLC测定)。
步骤5：(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯 基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(A-5)的制备
在20℃下搅拌4-(氯(羟基亚氨基)甲基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(A-4-i)(1.60kg,4.34mol)和N-(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(化合物A-4-ii)(1.73kg,4.34mol)在CH2Cl2(12.8L)中的溶液。添加Et3N(483g,665mL；4.77mol)，并将反应温度维持在低于30℃。在20℃下搅拌悬浮液以完成反应，然后用水(8.0L)稀释并搅拌。分离各相，并将有机相用水(8.0L)洗涤然后浓缩。加入i-PrOAc(1.6L)，并将混合物在50℃加热。缓慢加入庚烷(4.0L)，然后让悬浮液冷却到环境温度并搅拌过夜。将另外的庚烷(7.2L)加入悬浮液，并将其搅拌1小时。通过过滤收集固体。将滤饼用庚烷(2×1.6L)洗涤，并干燥得到细的棕褐色粉末状(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(A-5)(2.478kg；78％，97.8面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(m,3H),4.42(brM,3H),4.03–3.82(m,2H),3.38(br s,2H),1.60(m,4H),1.36(s,27H)。
步骤6：叔丁氧羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲 基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯 的制备
在环境温度下搅拌(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(A-5)(425g,582mmol)、K2CO3(161g，1.16mol；2.0当量)和(4-(异丙基磺酰基)苯基)硼酸(133g,582mmol)在甲苯(2.98L)和水(850mL)中的混合物，并用N2脱气。加入催化剂[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl2；1.90g,2.91mmol)，并使混合物再脱气10分钟。将混合物在70℃加热直到反应完成。将混合物冷却到50℃，用水(850mL)稀释，并通过硅藻土床过滤。分离各相。浓缩有机相，然后将残余物用EtOH(1.70L)稀释并再次浓缩。在40℃混合下，将浓缩物用EtOH(1.70L)稀释以引起结晶。将悬浮液冷却到20℃，并搅拌4小时。通过过滤收集固体。将滤饼用EtOH(2×425mL)洗涤，并风干得到米黄色粉末状的叔丁氧羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A-6)。在环境温度下将固体溶于THF(2.13L)，并与Biotage MP-TMT树脂(48g)形成浆液。通过过滤除去树脂，并浓缩滤液以除去大部分THF。将浓缩物用EtOH(970mL)稀释并再次浓缩到大约一半的初始体积。将浓缩物再次用EtOH(970mL)稀释，并在40℃下混合1小时。将悬浮液冷却到环境温度，并通过过滤收集固体，然后干燥得到白色粉末状的叔丁氧羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A-6)(416g，收率86％，99.3面积％纯度，通过HPLC测定)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.38–8.28(m,2H),8.10–8.01(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(m,3H),4.44(br s,2H),3.94(dd,J＝10.5,3.5Hz,2H),3.40(br s,2H),3.25(hept,J＝6.8Hz,1H),1.65(m,4H),1.38(br s,27H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤7：5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(I-1)游离碱形式的制备
在环境温度下在烧瓶中搅拌叔丁氧羰基(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A-6)(410g；492mmol)在CH2Cl2(410mL)中的悬浮液。加入TFA(841g,568mL；7.4mol)，同时将反应温度维持在20-25℃之间。将溶液在环境温度下搅拌约3小时，此时分析表明反应完成。将溶液冷却到约5-10℃，并用EtOH(3.3L)稀释，同时将温度维持在低于20℃。加入5.0M NaOH水溶液(1.77L；8.85mol)，同时使反应温度从约14℃升至约42℃。将悬浮液在70-75℃加热6小时，同时移除馏出物。将悬浮液冷却到环境温度。通过过滤收集固体，并用水(4×1.64L)洗涤滤饼。将滤饼用EtOH(2×820mL)洗涤，并干燥得到黄色粉末状的5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I-1)(257g；收率98％，99.5面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.44–8.33(m,2H),7.94(t,J＝8.2Hz,4H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,2H),3.83(m,1H),3.80(s,3H),3.46(hept,J＝6.8Hz,1H),3.25(td,J＝11.4,2.1Hz,2H),2.66–2.54(m,1H),1.79(br dd,2H),1.36–1.22(m,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.57,151.76,141.07,137.58,135.75,129.16,128.53,126.57,126.41,125.69,124.52,102.13,65.83,54.22,52.60,49.19,33.18,15.20。
方案B
式I-1的化合物也可根据方案B中所述的方法制备。
实例2：5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)甲基)苯 基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I-1)的合成
步骤1：5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺2
将(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.845g,2.655mL,18.78mmol)逐滴加入3,5-二溴吡嗪-2-胺1(5g,19.77mmol)在DMF(25mL)中的溶液。然后添加三乙胺(10.00g,13.77mL,98.85mmol)、碘化亚铜(I)(451.7mg,2.372mmol)和Pd(PPh3)4(1.142g,0.9885mmol)，并将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并进行层的分离。用EtOAc进一步萃取含水层，并将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过柱层析(用15％EtOAc/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的产物(3.99g，收率75％)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ0.30(9H,s),8.06(IH,s)；MS(ES+)271.82
步骤2：N--叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基] 氨基甲酸叔丁酯3
将5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-胺2(2.85g,10.55mmol)溶于DCM(89.06mL)，并用BOC酸酐(6.908g,7.272mL,31.65mmol)然后用DMAP(128.9mg,1.055mmol)处理。将反应物在环境温度下搅拌2小时。然后用DCM和NaHCO3稀释混合物，并进行层的分离。将含水层用DCM进一步萃取、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(用二氯甲烷洗脱)纯化所得的残余物，得到无色油状的所需产物(4.95g，收率99％)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ0.27(9H,s),1.42(18H,s),8.50(1H,s)；MS(ES+)472.09
步骤3：5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯
将碳酸钠(918.5μL,2M,1.837mmol)加入N-[5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯3(720mg,1.531mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在室温下将所得的溶液在90℃下加热20分钟。然后使反应混合物在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间分配。将合并的有机萃取物依次用水(3×10mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色固体状的产物。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ1.35(18H,s),3.45(1H,s),8.47(1H,s)。
步骤4：4-(氯甲基)苯甲醛肟5
将盐酸羟胺(10.11g,145.5mmol)加入4-(氯甲基)苯甲醛4(7.5g,48.51mmol)在EtOH中的溶液中。将混合物在50℃下加热3小时，然后真空浓缩。使残余物在DCM与水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到无需进一步纯化即可使用的白色固体(8.1g,98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.77(2H,s),7.46(2H,d,J＝8.0Hz),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),8.15(1H,s),11.32(1H,s)。
步骤5：4-(氯甲基)-N-羟基苯甲亚胺基氯化物6
将4-(氯甲基)苯甲醛肟5(15.8g,93.16mmol)溶于DMF(300mL)中。分批加入NCS(13.69g,102.5mmol)，然后缓慢加入HCl的二噁烷溶液(100mL,4M,400.0mmol)，用冰水浴冷却混合物以缓和放热，从而保持内部温度低于33℃。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。使溶液在EtOAc与水之间分配，并将有机萃取物用水和盐水(5×200mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压条件下浓缩以生成无色固体(21.65g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(2H,s),7.45(2H,d,J＝8Hz),7.86(2H,d,J＝8Hz),8.36(1H,s)。
步骤6：5-溴-3-(3-(4-(氯甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺7
将三乙胺(330.3mg,455.0μL,3.264mmol)添加至N-(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(1000mg,2.511mmol)和4-(氯甲基)-N-羟基-亚胺苄基氯化物6(563.6mg,2.762mmol)在DCM(7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在DCM与水之间分配，并将有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩从而得到溶于DCM(10mL)的油状物。加入TFA(2mL)并将混合物在室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩。MS(ES-)364
步骤7：N-(3-乙炔基-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)N-叔丁氧羰 基-氨基甲酸叔丁酯8
将N-[5-溴-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯3(3g,6.377mmol)和(4-异丙基磺酰基苯基)硼酸(1.491g,6.536mmol)溶于MeCN/水(60/12mL)中。添加K3PO4(2.706g,12.75mmol)，并将反应混合物用氮气流脱气(5个循环)。添加Pd[P(tBu)3]2(162.9mg,0.3188mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。在4℃下将反应混合物迅速倒入乙酸乙酯(500mL)、水(90mL)和1％焦亚硫酸钠水溶液的混合物中，充分摇晃，并进行层的分离。将有机馏分用MgSO4干燥，过滤并用预吸收在硅胶上的3-巯丙基乙基硫化物/硅石(0.8mmol/g,1g)处理滤液，然后通过在硅胶上用30-40％EtOAc/石油醚洗脱而柱层析纯化。将溶剂真空浓缩，留下黄色粘稠油状产物，用石油醚湿磨该产物，得到米黄色晶体状的产物(1.95g,61％)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.20(m,6H),1.39(s,18H),3.50(m,1H),5.01(s,1H),8.03(m,2H),8.46(m,2H)和9.37(s,IH)。
步骤8：N-叔丁氧羰基-N-[3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]-5-(4-异丙 基磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯9
将三乙胺(899.0mg,1.238mL,8.884mmol)加入N-叔丁氧羰基-N-[3-乙炔基-5-(4-异丙基磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯8(4.05g,8.074mmol)和4-(氯甲基)-N-羟基-亚胺苄基氯化物(2.063g,8.494mmol)在DCM(12mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌22小时，然后在DCM与冰/水溶液之间分配。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并在减压条件下浓缩，然后通过柱色谱法在硅胶上层析(洗脱剂30-50％EtAc/汽油)纯化，从而得到无色晶体状的N--叔丁氧羰基-N-[3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]-5-(4-异丙基磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.53g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(18H,s),4.66(2H,s),7.37(1H,s),7.54(2H,d,J＝8.0Hz),7.90(2H,d,J＝8.0Hz),8.66(1H,s)
步骤9：5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)甲基)苯 基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I)
将N-叔丁氧羰基-N-[3-[3-[4-(氯甲基)苯基]异噁唑-5-基]-5-(4-异丙基磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯9(4.1g,6.127mmol)、4-氨基四氢-2H-吡喃(2.479g,24.51mmol)、KI(1.017g,324.9μL,6.127mmol)和DIPEA(791.9mg,1.067mL,6.127mmol)在DMF(51mL)中的溶液在40℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物缓慢倒到经搅拌的冰/水混合物(400mL)上，并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并用水洗涤以得到湿的糊剂，将其溶于温热的EtAc(500mL)，用水然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色泡沫。将上述材料溶于DCM(40mL)，并在室温下用TFA(8mL,103.8mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物与DCM/MeOH共沸三次，从而得到黄色固体，在乙醇(50mL)和水(50mL)的混合物中搅拌所得的黄色固体。添加过量的碳酸钾(20mL,0.5M,10mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将固体滤除，用水洗涤，并在高真空下在77℃干燥，从而得到作为游离碱的5-(4-异丙基磺酰基苯基)-3-[3-[4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺(2.857g,5.354mmol)。
步骤10：5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)甲基) 苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物I)盐酸盐的形成
在0℃下向甲醇(20mL)中逐滴加入乙酰氯(420μL,5.907mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后将该溶液逐滴加入5-(4-异丙基磺酰基苯基)-3-[3-[4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺I(2.857g,5.354mmol)在DCM(100mL)和甲醇(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。滤除黄色沉淀，并用无水DCM洗涤，然后在高真空下在65-70℃下干燥，得到2.07g纯的盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.19(6H,d),1.62-1.75(2H,m),2.02-2.07(2H,m),3.26-3.35(3H,m),3.90-3.97(2H,dd),4.25-4.29(2H,m),7.25(2H,br hump),7.79(2H,d),7.86(1H,s),7.94(2H,d),8.12(2H,d),8.39(2H,d),8.97(1H,s),9.35(2H,br s)；MS(ES+)534.3。
式I-1的化合物可根据方案A或B中所述的方法制备。
氘代类似物的合成
方案C：d1-硼酸酯的形成
方案C示出了用于制备d1-硼酸酯中间体的一般合成方法。将合适的1-卤代-(异丙基磺酰基)苯用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如D2O的氘源猝灭阴离子。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将卤素转化成合适的硼酸酯衍生物。
方案D：d6-硼酸酯的形成
方案D示出了用于制备d6-硼酸酯中间体的一般合成方法。将合适的1-卤代-(甲基磺酰基)苯用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如D3CI的氘源猝灭阴离子。重复该反应，直到所需量的氘掺入到分子中。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将卤素转化成合适的硼酸酯衍生物。
方案E：d7-硼酸酯的形成
方案E示出了用于制备d7-硼酸酯中间体的一般合成方法。将4-溴硫代苯酚用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如1,1,1,2,3,3,3-七氘-2-碘代-丙烷的氘源猝灭阴离子。然后使用(例如)mCPBA或过硫酸氢钾将硫化物氧化成相应的砜。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将卤素转化成合适的硼酸酯衍生物。
方案F：芳环氘代硼酸酯的形成
方案F示出了用于制备其中芳环被氘取代的硼酸酯中间体的一般合成方法。将合适的1-碘代-4-溴代-芳基衍生物用取代的硫醇(例如丙烷-2-硫醇)在金属催化偶合条件下使用诸如CuI的催化剂进行处理。然后使用(例如)mCPBA或过硫酸氢钾将硫化物氧化成相应的砜。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将溴化物转化成合适的硼酸酯衍生物。然后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘。此外，将1-溴代-(异丙基磺酰基)苯用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如D2O的氘源猝灭阴离子。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将溴化物转化成合适的硼酸酯衍生物。然后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘。
方案G：芳环氘代硼酸酯的形成
方案G示出了用于制备其中芳环被氘取代的硼酸酯中间体的另一种一般合成方法。将取代的4-溴硫代苯酚用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如1,1,1,2,3,3,3-七氘-2-碘代-丙烷的氘源猝灭阴离子。然后使用(例如)mCPBA或过硫酸氢钾将硫化物氧化成相应的砜。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将卤素转化成合适的硼酸酯衍生物。然后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘。
方案H：芳环氘代硼酸酯的形成
方案H示出了用于制备其中芳环被氘取代的硼酸酯中间体的另一种一般合成方法。将取代的4-溴硫代苯酚用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用例如MeI猝灭阴离子。然后使用(例如)mCPBA或过硫酸氢钾将硫化物氧化成相应的砜。将砜用诸如(但不限于)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如D3CI的氘源猝灭阴离子。重复该反应，直到所需量的氘掺入到分子中。然后经由(例如)通过(例如)Pd(tBu3)2或Pd(dppf)Cl2·DCM催化的金属介导的交叉偶合将卤素转化成合适的硼酸酯衍生物。然后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘。
方案I：芳环氘代肟中间体的形成
方案I示出了用于制备其中芳环被氘取代的肟中间体的一般合成方法。可在诸如AIBN催化溴化的条件下用NBS将适当取代的4-甲基苯甲酸甲酯衍生物的甲基转化成相应的二溴化物。然后例如使用丙酮/水中的AgNO3将该二溴化物水解成相应的醛。作为合适的缩醛(例如二乙缩醛)保护醛，并且随后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘，得到氘代酯中间体。可使用诸如LiAlH4、NaBH4、NaBD4或LiAlD4的试剂将酯官能团还原，从而得到相应的醛。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如甲胺或d3-甲胺)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使该醛反应，从而得到相应的胺衍生物。可用(例如)BOC基团保护该衍生物，然后使用例如盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案J：芳环氘代肟中间体的形成
方案J示出了用于制备其中芳环被氘取代的肟中间体的另一种一般合成方法。可在诸如AIBN催化溴化的条件下用NBS将适当取代的4-甲基苯甲酸甲酯衍生物的甲基转化成相应的二溴化物。然后例如使用丙酮/水中的AgNO3将该二溴化物水解成相应的醛。作为合适的缩醛(例如二甲缩醛)保护醛，并且随后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘，得到氘代酯中间体。酯官能团可在标准条件下(例如与氨的甲醇溶液加热)转化成相应的伯酰胺。可使用不限于LiAlH4或LiAlD4的试剂将酰胺还原成相应的胺。可用(例如)Boc基团保护该胺。氨基甲酸酯NH可在碱性条件下使用(例如)NaH、LiHMDS或KHMDS烷基化，然后用诸如MeI或D3CI的氘源猝灭阴离子。可使用(例如)盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案K：芳环氘代肟中间体的形成
方案K示出了用于制备其中芳环被氘取代的肟中间体的另一种一般合成方法。可在诸如AIBN催化溴化的条件下用NBS将适当取代的4-甲基苯甲酸甲酯衍生物的甲基转化成相应的二溴化物。然后例如使用丙酮/水中的AgNO3将该二溴化物水解成相应的醛。作为合适的缩醛(例如二甲缩醛)保护该醛，并且随后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘，得到氘代酯中间体。所述酯官能团可在标准条件下(例如与氨的甲醇溶液加热)转化成相应的伯酰胺。可使用不限于LiAlH4或LiAlD4的试剂将酰胺还原成相应的胺。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如甲胺或d3-甲胺、甲醛或d2-甲醛)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使该胺反应，从而得到相应的胺衍生物。可用(例如)Boc基团保护该胺。可使用(例如)盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案L：芳环氘代肟中间体的形成
方案L示出了用于制备其中芳环被氘取代的肟中间体的另一种一般合成方法。可在诸如AIBN催化溴化的条件下用NBS将适当取代的4-甲基苯甲酸甲酯衍生物的甲基转化成相应的二溴化物。然后例如使用丙酮/水中的AgNO3将该二溴化物水解成相应的醛。作为合适的缩醛(例如二甲缩醛)保护醛，并且随后在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将剩余的取代基转化成氘，得到氘代酯中间体。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如氢氧化铵)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使该酯中间体反应，从而得到相应的胺衍生物。可用(例如)BOC基团保护该衍生物，并在使用(例如)NaH、LiHMDS或KHMDS的碱性条件下将氨基甲酸酯NH烷基化，然后用诸如MeI或D3CI的氘源猝灭阴离子。可使用诸如LiBH4或NaBH4的合适的还原剂将酯还原成相应的醇。可使用诸如MnO2或戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodane)的试剂将醇氧化成醛。可使用(例如)羟胺水溶液将缩醛转化成肟。
方案M：氘代肟中间体的形成
方案M示出了用于制备氘代肟中间体的一般合成方法。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如甲胺或d3-甲胺)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使4-(二乙氧基甲基)苯甲醛反应，从而得到相应的胺衍生物。可用(例如)BOC基团保护该衍生物，然后使用例如盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案N：氘代肟中间体的形成
方案N示出了用于制备氘代肟中间体的另一种一般合成方法。4-(二甲氧基甲基)苯甲酸甲酯的酯官能团可在标准条件下(例如与氨的甲醇溶液加热)转化成相应的伯酰胺。可使用不限于LiAlH4或LiAlD4的试剂将酰胺还原成相应的胺。可用(例如)Boc基团保护该胺。氨基甲酸酯NH可在碱性条件下使用(例如)NaH、LiHMDS或KHMDS烷基化，然后用诸如MeI或D3CI的氘源猝灭阴离子。可使用(例如)盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案O：氘代肟中间体的形成
方案O示出了用于制备氘代肟中间体的另一种一般合成方法。4-(二甲氧基甲基)苯甲酸甲酯的酯官能团可在标准条件下(例如与氨的甲醇溶液加热)转化成相应的伯酰胺。可使用不限于LiAlH4或LiAlD4的试剂将酰胺还原成相应的胺。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如甲胺或d3-甲胺、甲醛或d2-甲醛)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使该胺反应，从而得到相应的胺衍生物。可用(例如)Boc基团保护该胺衍生物。可使用(例如)盐酸羟胺的THF/水溶液将缩醛转化成肟。
方案P：氘代肟中间体的形成
方案P示出了用于制备氘代肟中间体的另一种一般合成方法。可用(例如)BOC基团保护4-取代的苄胺。氨基甲酸酯NH可在碱性条件下使用(例如)NaH、LiHMDS或KHMDS烷基化，然后用诸如MeI或D3CI的氘源猝灭阴离子。可使用诸如LiBH4或NaBH4的合适的还原剂将酯还原成相应的醇。可使用诸如MnO2或戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodane)的试剂将醇氧化成醛。可使用(例如)羟胺水溶液将缩醛转化成肟。
方案Q：异噁唑衍生物的形成
方案Q示出了用于制备氘代吡嗪-异噁唑衍生物的一般合成方法。在标准Sonagashira条件下利用(例如)Pd(PPh3)4和CuI作为催化剂将3,5-二溴吡嗪-2-胺转化成相应的甲硅烷基保护的炔烃。然后可将吡嗪NH2作为(例如)二-BOC衍生物加以保护。在标准Suzuki交叉偶合条件下使吡嗪溴化物与硼酸酯(例如在上述方案1至6中概述的那些硼酸酯)偶合，然后移除甲硅烷基保护基，得到所需的炔烃中间体。可使用(例如)NCS将肟(例如在上述方案7至14中概述的那些肟)转化成相应的氯代肟。炔烃和氯代肟中间体可在标准条件下，例如通过添加Et3N)来进行[3+2]环加成以得到相应的异噁唑。可在酸性条件下(例如TFA的DCM溶液或HCl的MeOH/DCM溶液)移除BOC保护基以得到氘代吡嗪异噁唑衍生物。
方案R：氘代异噁唑衍生物的形成
方案R示出了用于制备氘代异噁唑衍生物的一般合成方法。可在标准条件下使用三氟乙酸酐保护吡嗪NH2和苄胺NH。用(例如)NIS卤化异噁唑环，然后在碱性条件下移除三氟乙酸酯保护基，得到所需的卤化中间体。然后可在氘气氛围下使用合适的金属催化剂(例如钯碳)通过(例如)金属催化的卤素-氘交换将卤素转化成氘。
方案S：氘代吡喃衍生物的形成
方案S示出了用于制备氘代吡喃衍生物的一般合成方法。将合适的吡喃酮用诸如但不限于NaH、LiHMDS或KHMDS的碱处理，然后用诸如D2O的氘源猝灭阴离子。重复该反应直到所需量的氘结合到分子中。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如氢氧化铵)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使该吡喃酮中间体反应，从而得到相应的胺衍生物。作为另外一种选择，可使用诸如LiAlH4、NaBH4、NaBD4或LiAlD4的试剂还原酮，从而得到相应的醇。可将醇进一步转化成离去基团，例如甲磺酸根或卤离子。
方案T：氘代吡喃衍生物的形成
方案T示出了用于制备氘代吡喃衍生物的另一种一般合成方法。可在还原胺化条件下使用合适的胺(例如氢氧化铵)使用还原剂(例如NaBH4或NaBD4)使合适的吡喃酮反应，以得到相应的胺衍生物。作为另外一种选择，可使用诸如LiAlH4、NaBH4、NaBD4或LiAlD4的试剂还原酮，从而得到相应的醇。可将醇进一步转化成离去基团，例如甲磺酸根或卤离子。
方案U：氘代吡喃衍生物的形成
方案U示出了用于制备氘代吡喃衍生物的另一种一般合成方法。可将诸如2-酮基丙二酸二甲酯的酮酸酯作为(例如)缩酮进行保护。可使用诸如LiAlH4、NaBH4、NaBD4或LiAlD4的试剂将酯官能团还原，以得到相应的二醇。可使用(例如)Mitsunobu条件使该二醇环化得到被保护的吡喃衍生物。缩酮去保护使得能够形成所需的吡喃酮衍生物。
实例3：5-[4-[1,2,2,2-四氘-1(三氘甲基)乙基]磺酰基苯基]-3-[3-[4-[(四 氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺(化合物II-2)的合成
步骤1：N-[[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基]四氢吡喃-4-胺
在室温下历时2分钟向四氢吡喃-4-胺1(100g,988.7mmol)在MeOH(3.922L)中的溶液添加4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(196.1g,941.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌80分钟，直至醛亚胺形成完成(通过NMR可见)。将NaBH4(44.49g,1.176mol)历时45分钟小心地加入，通过冰浴将温度维持在24℃至27℃之间。室温下75分钟后，反应完成。用1M NaOH(1L)淬灭该反应混合物。使反应混合物在盐水(2.5L)与TBDME(4L，然后2×1L)之间分配。将有机相用盐水(500mL)洗涤并真空浓缩。将该粗制混合物溶解于DCM(2L)中。分离水相，将有机相用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(252.99g，收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(t,6H),1.43–1.52(m,2H),1.85–1.89(m,2H),3.40(td,2H),3.53–3.66(m,4H),3.85(s,2H),4.00(dt,2H),5.51(s,1H),7.33(d,2H)和7.45d,2H)ppm；MS(ES+)293.9。
步骤2：N-[[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔 丁酯
将N-[[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基]四氢吡喃-4-胺(252.99g,862.3mmol)和BOC酸酐(191.9g,202.0mL,879.5mmol)在DCM(2.530L)中的溶液冷却到3.3℃。将Et3N(89.00g,122.6mL,879.5mmol)历时4分钟加入，保持内部温度低于5℃。在添加结束后45分钟移除该浴。并将反应混合物室温下搅拌过夜。将反应混合物依次用0.5M柠檬酸(1L)、饱和NaHCO3溶液(1L)和盐水(1L)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到无需进一步纯化即可使用的无色油状物(372.38g，收率110％)；1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ1.25(t,6H),1.40(s,9H),1.47-1.70(m,5H),3.41(br s,2H),3.53–3.67(m,4H),3.96(dd,2H),4.41(br s,2H),5.51(s,1H),7.23(d,2H)和7.42(d,2H)ppm。
步骤3：N-[[4-羟基亚氨基甲基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸 叔丁酯
将N-[[4-(二乙氧基甲基)苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(372.38g,946.3mmol)溶解于THF(5L)和水(500mL)中。一次性添加盐酸羟胺(72.34g,1.041mol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在DCM(5L)与水之间分配。用水(1L×2)洗涤合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩至体积为约2L。将有机层用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩以得到粘的无色油状物，其在真空下静置时结晶。(334.42g,106％)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.47–1.69(m,2H),1.86–1.89(m,1H),3.43(br s,1H),3.77(t,1H),3.97(dd,2H),4.42(s,2H),5.32(s,1H),7.27(d,2H),7.53(d,2H),7.85(s,1H)和8.14(s,1H)ppm；MS(ES+)325.2(M-BOC)。
步骤4：N-[[4-[氯-N-羟基-碳亚氨基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基 甲酸叔丁酯
将N-[[4-羟基亚氨基甲基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(334.13g,999.2mmol)溶于乙酸异丙酯(3.0L)(将混合物升温至40℃以让所有固体溶解)。历时5分钟分批添加N-氯代丁二酰亚胺(140.1g,1.049mol)并将该反应混合物加热至55℃(外部块温度)。55℃下45分钟后，反应完成。将反应混合物冷却至室温。滤出固体并用乙酸异丙酯(1L)冲洗。将合并的有机萃取物依次用水(1.5L，5次)和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩以得到粘稠的黄色油状物(355.9g；收率96％)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),1.47–1.67(m,5H),3.44(br s,2H),3.98(dd,2H),4.43br s,2H),7.26(d,2H),7.88(d,2H)和8.97(s,1H)ppm。
步骤5：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基] 苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯
在室温下历时20分钟将Et3N(76.97g,106.0mL,760.6mmol)加入N-(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)-N--叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(233.0g,585.1mmol)和N-[[4-[氯-N-羟基-碳亚氨基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(269.8g,731.4mmol)在DCM(2.330L)中的溶液。在添加三乙胺期间，通过在冰浴中冷却该混合物来稳定放热，然后将该反应混合物逐步升温至室温并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物依次用水(1.5L，3次)和盐水洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥、过滤并在真空下部分浓缩。添加庚烷(1.5L)并继续浓缩，从而得到547.63g黄色-橙色固体。将542.12g吸收于～2体积(1L)乙酸乙酯中。将该混合物加热至内部温度为74-75℃并搅拌直至所有的固体溶解。将庚烷(3.2L)通过加料漏斗缓慢加入内部温度保持在71℃与72℃之间的热溶液中。在添加结束时，用一些重结晶产物对深棕色溶液进行接种，并在不进行任何搅拌的情况下使反应混合物冷却到室温以使O/N结晶。将固体滤除，并用庚烷(2×250mL)冲洗，然后真空干燥得到标题产物(307.38g，收率72％)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ1.30(s,27H),1.40-1.55(m,4H),1.63-1.75(m,2H),3.26-3.35(m,1H),3.80-3.88(m,2H),4.40-4.50(m,2H),7.40(d,2H),7.85(s,1H),7.98(d,2H)和9.04(s,1H)。
步骤6：1-溴-4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]硫烷基-苯
在0℃下将氢化钠(246.5mg,6.163mmol)分批加入4-溴苯硫酚7(970.9mg,5.135mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液。在该温度下搅拌15分钟后添加1,1,1,2,3,3,3-七氘-2-碘代-丙烷(1g,5.649mmol)，并让反应物经18小时升温至环境温度。通过添加水猝灭反应，然后将混合物搅拌10分钟。用***(×3)萃取混合物，并将合并的有机萃取物用水(×2)、盐水(×2)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到子标题化合物，假定其收率和纯度为100％，则无需进一步纯化即可直接使用；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.48-7.55(m,2H)和7.25-7.37(m,2H)ppm。
步骤7：1-溴-4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基-苯
在0℃下将mCPBA(2.875g,12.83mmol)分批加入1-溴-4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]硫烷基-苯(1.223g,5.134mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液，并让反应物经17小时升温至环境温度。将混合物用1M NaOH水溶液(×2)、饱和Na2S2O3水溶液(×3)、盐水(×1)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过柱层析(ISCO Companion，80g柱，用0至40％EtOAc/石油醚洗脱，在DCM中上样)纯化残余物，得到无色油状的子标题化合物(1.19g，收率86％)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77-7.81(m,2H)和7.88-7.92(m,2H)ppm。
步骤8：4,4,5,5-四甲基-2-[4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基苯 基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将Pd(dppf)Cl2.DCM(179.8mg,0.2202mmol)加入1-溴-4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基-苯(1.19g,4.404mmol)、联硼酸频那醇酯(1.342g,5.285mmol)和KOAc(1.296g,13.21mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌悬浮液中。通过5个氮气/真空循环将反应物置于氮气氛围下，并将混合物在80℃下加热4.5小时。将反应物冷却到环境温度，并真空移除溶剂。将残余物分配在Et2O与水之间，并进行层的分离。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。将残余物溶于30％EtOAc/石油醚(35mL)中，并添加1.2g合成硅酸铝载体(Florosil)。将混合物搅拌30分钟，然后过滤，用另外的30％EtOAc/Petrol等分试样(×3)洗涤固体。将滤液真空浓缩，并从10％EtOAc/石油醚中湿磨。通过过滤分离所得的固体，用石油醚洗涤并真空干燥，得到灰白色固体状的子标题化合物(1052.1mg，收率75％)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.33(s,12H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)和7.94(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
步骤9：N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲 基)乙基]磺酰基苯基]吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨 基甲酸叔丁酯
使N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.2737mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-[4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(95.53mg,0.3011mmol)悬浮在MeCN(2.000mL)/水(2.000mL)中，并加入Na2CO3(273.7μL,2M,0.5474mmol)。将反应物用3个氮气/真空循环脱气。添加Pd(tBu3P)2(13.99mg,0.02737mmol)，并使反应物再脱气3次，然后加热到65℃维持18小时。将反应物冷却至环境温度并用EtOAc/水稀释。用EtOAc(×1)萃取含水层，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过柱层析(ISCO Companion，40g柱，用0至25％的EtOAc/石油醚洗脱，在DCM中上样)纯化残余物，得到灰白色固体状的子标题产物(152.3mg，收率66％)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.31(s,18H)1.31-1.45(m,9H),1.52(d,J＝13.1Hz,2H),1.70(ddd,J＝11.5,10.8,2.8Hz,2H),3.27-3.30(m,3H),3.85(d,J＝13.3Hz,2H),4.47(s,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),8.02(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,2H),8.65(d,J＝8.6Hz,2H)和9.52(s,1H)ppm；MS(ES+)741.1(M-BOC)。
步骤10：5-[4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基苯基]-3-[3-[4-[(四 氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺(化合物II-2)
将3M HCl的MeOH溶液(1mL,3M,3.000mmol)加入N-[[4-[5-[3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-6-[4-[1,2,2,2-四氘-1-(三氘甲基)乙基]磺酰基苯基]吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(152mg,0.1807mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液，并将反应物在回流下加热16小时。将反应物冷却到环境温度，并通过过滤分离所得的沉淀，从而得到黄色固体状的标题化合物二盐酸盐(80.5mg，收率73％)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.66(ddd,J＝14.0,10.1,2.8Hz,2H),2.06(d,J＝11.5Hz,2H),3.34(t,J＝11.9Hz,2H),3.62(s,1H),3.96(dd,J＝10.9,3.6Hz,2H),4.26-4.33(m,2H),7.23(s,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.39(d,J＝8.7Hz,2H),8.97(s,1H)和9.10(s,2H)ppm；MS(ES+)541.3。
中间体的合成
方案V：中间体A-4-ii的合成
式A-4-ii化合物可根据方案C中所概述的步骤来制备。Sonogashira偶合反应在本领域中是已知的(参见如，Chem.Rev.2007,874-922(《化学评论》，2007年，第874-922页))。在一些实施例中，合适的Sonogashira偶合条件包括在异丙醇中添加1当量的式C-1化合物、1当量的TMS-乙炔、0.010当量的Pd(PPh3)2Cl2、0.015当量的CuI和1.20当量的NMM。可通过向醇反应混合物中添加水来分离产物。
产物的胺盐可通过将胺溶于常见有机溶剂中并添加酸而形成。合适的溶剂的例子包括氯化溶剂(如，二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿)、醚(如，THF、2-MeTHF和二噁烷)、酯(如，EtOAc、IPAC)和其他非质子溶剂。合适的酸的例子包括(但不限于)HCl、H3PO4、H2SO4、MSA和PTSA。在一些实施例中，溶剂为IPAC并且酸为PTSA。在一些实施例中，在存在合适的溶剂和合适的碱的情况下将酸加成盐转化回游离胺碱。合适的溶剂包括但不限于EtOAc、IPAC、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿、2-MeTHF]，并且合适的碱包括但不限于NaOH、NaHCO3、Na2CO3、KOH、KHCO3、K2CO3或Cs2CO3。在一些实施例中，合适的溶剂为EtOAc并且合适的碱为KHCO3。
可用诸如Boc(叔丁氧羰基)的各种胺保护基保护化合物C-2的胺。Boc保护基的引入在本领域中是已知的(参见如Protecting Groups inOrganic Synthesis,Greene and Wuts(《有机合成中的保护基》，Greene和Wuts))。在一些实施例中，合适的条件包括在EtOAc中添加1.00当量的胺、2.10当量的二碳酸二叔丁酯和0.03当量的DMAP。
通过用金属清除剂(硅胶、官能化树脂、木炭)处理来实现Pd的还原。在一些实施例中，合适的条件包括添加木炭。
可通过本领域的技术人员已知的条件移除化合物C-3上的TMS(三甲基甲硅烷基)保护基。在一些实施例中，TMS移除条件包括使TMS保护的化合物与合适的碱在合适的溶剂中反应。合适的溶剂的例子包括氯化溶剂(如，二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿)、醚(如，THF、2-MeTHF和二噁烷)、酯(如，EtOAc、IPAC)、其他非质子溶剂和醇溶剂(如，MeOH、EtOH、iPrOH)。合适的碱的例子包括(但不限于)(如，NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3)。在某些实施例中，合适的条件包括添加1.00当量的TMS保护的乙炔、1.10当量的K2CO3、EtOAc和EtOH。在一些实施例中，在反应中最后添加诸如EtOH的醇溶剂。在一些实施例中，通过添加水来分离产物乙炔。
方案VV：化合物A-4-ii的实例合成
实例4：化合物A-4-ii的合成
步骤1：5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(化合物C-2)的 制备
将异丙醇(8.0L)装入反应器中，搅拌并用N2流冲洗。在N2氛围下向反应器中添加3,5-二溴吡嗪-2-胺(化合物C-1)(2000g,7.91mol)、Pd(PPh3)2Cl2(56g,0.079mol)、CuI(23g,0.119mol)和NMM(1043mL,9.49mol)。将反应温度调节至25℃。通过进行至少三个真空/N2吹扫循环用N2吹扫反应器。将TMS-乙炔(1.12L,7.91mol)加入反应混合物中，并将反应温度维持低于30℃。当反应完成时，将反应混合物的温度降低到15℃，然后添加水(10L)并搅拌至少2小时。通过过滤收集固体，用1:1IPA/水(2×6L)洗涤固体。在真空下干燥滤饼，然后将其装入反应器，并溶于EtOAc(12.5L)中。将PTSA水合物(1.28kg,6.72mol)作为固体装入反应器。将混合物在环境温度下搅拌至少5小时，然后通过过滤收集固体，相继用1:1庚烷/EtOAc(3.5L)和庚烷(3.5L)洗涤。对滤饼进行干燥得到作为PTSA盐的5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(化合物C-2)(2356g，收率67％，98.9面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.29(s,3H),0.26(s,9H)。
步骤2和3
步骤2：N-叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基] 氨基甲酸叔丁酯(化合物C-3)的制备
将5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(化合物C-2)PTSA盐3(2350g,5.31mol)在EtOAc(11.5L)中的溶液与20％w/w KHCO3水溶液(4.5kg，1.5当量)一起搅拌至少30分钟。分离各层，并将有机层浓缩，然后溶于EtOAc(7L)中并添加到反应器中。添加DMAP(19.5g,0.16mol)，然后缓慢加入Boc2O(2436g,11.16mol)在EtOAc(3L)中的溶液。将反应物搅拌至少30分钟以确保完全反应，然后加入活性炭(Darco G-60,720g)和硅藻土(720g)，并搅拌至少2小时。过滤混合物，用EtOAc(2×1.8L)洗涤固体垫。浓缩滤液，得到N-叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物C-3)，其直接用于下一步中。
步骤3：N-(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯 (化合物A-4-ii)的制备
将K2CO3(811g,5.87mol)装入反应器中，然后加入溶于EtOAc(4.6L)的化合物C-3(2300g,4.89mol)的溶液，开始搅拌。缓慢加入EtOH(9.2L)，并将混合物搅拌至少1小时以确保反应完成，然后加入水(4.6L)并搅拌至少2小时。通过过滤收集固体，并用1:1EtOH/水(4.6L，然后是2.3L)然后用EtOH(2.3L)洗涤。对滤饼进行干燥，得到N-(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(化合物A-4-ii)(1568g，收率78％，97.5面积％纯度，通过HPLC测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),3.52(s,1H),1.42(s,18H)。
化合物I-1的固体形式
已以各种固体形式制备了化合物I-1，包括盐和水合物。申请人在本文描述了化合物I-1的五种新型固体形式，在下表S-1中提供：
表S-1
实例 形式 化学计量
实例4 化合物I-1游离碱 N/A
实例5 化合物I-1·盐酸 1:1
实例6 化合物I-1游离碱水合物 ---
实例7 化合物I-1·2HCl·1.5H2O 1:2:1.5
实例8 化合物I-1·盐酸水合物 ---
实例4：化合物I-1(游离碱)
化合物I-1游离碱可根据实例1步骤7以及实例2步骤9中所述的方法形成。
化合物I-1(游离碱)的XRPD
在室温下使用配备有密封管Cu源和Vantec PSD检测器的Bruker D8Advance衍射仪(美国威斯康星州麦迪逊布鲁克衍射荧光事业部(BrukerAXS,Madison,WI)，Asset V014333)以反射模式记录化合物I-1的XRPD图案。以40kV的电压和40mA的电流操作X射线发生器。将粉末样品置于硅托盘中。以0.0140°的步长和1秒/步的停留时间在4°-45°2θ范围内以QL扫描模式记录数据。使用0.2mm的固定发散狭缝。图1A示出了晶体药物所特有的样品X-射线粉末衍射图。
得自化合物I-1的代表性XRPD峰：
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
1 5.4 56.2
2* 11.6 27.2
3 13.4 19.8
4* 14.3 83.9
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
5 14.9 41.1
6 15.9 54.2
7 16.3 21.4
8 16.9 28.1
9 17.7 17.2
10* 18.4 20.9
11 20.4 14.4
12 20.9 100.0
13 21.3 38.8
14* 22.4 52.7
15 23.0 27.6
16 24.0 21.2
17 24.6 25.4
18 25.3 29.0
19 25.8 11.1
20 26.6 48.9
21 27.4 65.2
22* 27.9 34.6
23 29.0 19.9
24 31.7 11.8
25 34.2 12.4
26 36.3 10.3
27 37.1 16.3
28 38.7 12.0
化合物I-1游离碱的热分析
可使用TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)进行化合物I-1游离碱的热重分析以确定重量损失百分比与时间的关系。将样品(8.040mg)添加到预先配衡的铝盘中，并以10℃/分钟从环境温度加热到350℃。图2A中所见的TGA结果显示在熔融或热降解之前可观测到非常小的重量损失。从环境温度到250℃，重量损失为0.4368％。
化合物I-1游离碱的差示扫描量热分析
可使用TA Instrument DSC Q200(Asset V005642)测量化合物I-1游离碱的差示扫描量热分析。在预穿孔的针孔铝密封盘中称取样品(4.000mg)，并以10℃/分钟从环境温度加热到350℃。图3A中所见的DSC结果显示存在两个可观察到的吸热峰，一个在184℃处(起始温度180℃，焓28J/g)，另一个在219℃处(起始温度218℃，焓82J/g)。
化合物I-1游离碱的晶体结构
将化合物I-1游离碱(40mg)称取到闪烁小瓶中。加入DCM(2.5mL)，并将***涡旋30秒。将所得的溶液通过0.45μm PTFE注射式过滤器过滤。然后将正庚烷(100μL)添加到溶液中。让溶液在溶剂柜中蒸发八天。
在室温下将刀片状晶体安装在MicroMount上，并使其在具有Cu Kα辐射的Bruker APEX II CCD衍射仪上居中。
晶体显示出具有P-1空间群的三斜晶胞。晶格参数为 α＝77.438(1)°、β＝88.865(1)°、γ＝81.271(1)°、晶胞体积在不对称单元中存在一个完全有序的分子。两个相邻的分子通过氢键配对，从而得到R2,2(8)图集。此类配对以的距离叠堆。
实例5：化合物I-1·盐酸
化合物I-1的单盐酸盐可通过将化合物I-1游离碱(水(0.5))(20.0g,36.86mmol)悬浮在丙酮(160.0mL)和水(20.0mL)中而形成。加入HCl(20.28mL,2.0M,40.55mmol)，并使反应在30℃下搅拌过夜。通过过滤收集固体，并将滤饼用丙酮/水(4/1,50mL)(2x)然后用丙酮(50mL)洗涤。然后将固体风干并真空干燥(20托/N2流/55℃)，得到19.13g(91％)细的黄色粉末状的化合物I-1·盐酸。
化合物I-1·盐酸的XRPD
在室温下使用配备有密封管Cu源和Vantec PSD检测器的Bruker D8Advance衍射仪(美国威斯康星州麦迪逊布鲁克衍射荧光事业部(BrukerAXS,Madison,WI)，Asset V014333)以反射模式记录化合物I-1？盐酸的XRPD图案。以40kV的电压和40mA的电流操作X射线发生器。将粉末样品置于硅托盘中。以0.0140°的步长和1秒/步的停留时间在4°-45°2θ范围内以QL扫描模式记录数据。使用0.2mm的固定发散狭缝。图1B示出了晶体药物所特有的样品X-射线粉末衍射图。得自化合物I-1π盐酸的代表性XRPD峰：
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
1 4.3 13.5
2 10.7 13.1
3* 12.9 19.0
4 14.8 12.3
5* 15.3 36.1
6* 15.6 34.2
7 17.2 26.9
8 17.5 45.0
9* 18.2 32.3
10 18.9 34.7
11 20.1 10.6
12 20.5 28.4
13 20.9 55.9
14 21.3 22.8
15 21.9 12.3
16 22.6 15.8
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
17* 23.3 23.7
18 24.0 17.7
19 24.5 29.7
20 25.4 21.2
21 26.0 40.0
22 26.6 14.5
23 27.0 29.2
24 27.5 100.0
25 29.9 20.0
26 30.3 13.1
27 32.2 11.8
28 33.6 14.7
29 35.2 18.2
30 36.2 12.4
31 37.3 14.1
32 39.0 10.9
33 39.5 11.7
化合物I-1·盐酸的热分析
使用TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)进行化合物I-1·盐酸的热重分析以确定重量损失百分比与时间的关系。将样品(9.517mg)添加到预先配衡的铝盘中，并以10℃/分钟从环境温度加热到350℃。图2B中所见的TGA结果显示了在熔融或热降解前非常小的观测到的重量损失。从环境温度到250℃，重量损失为0.7311％。
化合物I-1·盐酸的差示扫描量热分析
使用TA Instrument DSC Q200(Asset V005642)测量化合物I-1·盐酸的差示扫描量热分析。在预穿孔的针孔铝密封盘中称取样品(3.920mg)，并以10℃/分钟从环境温度加热到350℃。图3B中所见的DSC结果显示了在即将降解之前在313℃处的单个吸热峰(起始温度302℃)。
实例6：化合物I-1游离碱水合物
在环境温度(20℃)下搅拌化合物A-6(10.0g,11.99mmol)在DCM(10.0mL)中的悬浮液。历时2分钟加入TFA(27.34g,18.47mL,239.8mmol)，并且悬浮液变成溶液。在80℃和缓慢的N2流下加热溶液以除去剩余的DCM。将反应混合物历时2分钟用水(100.0mL)稀释，并且在几分钟后变成悬浮液。历时1小时逐滴加入NaOH(149.9mL,2.0M,299.8mmol)，并将反应冷却到环境温度并搅拌过夜。通过过滤收集固体，并将滤饼用水(20.00mL)(2x)然后用EtOH(20.00mL)(2x)洗涤，然后风干并真空干燥(50℃/20托)，得到6.03g(94％)细的黄色粉末状的化合物I-1水合物。
化合物I-1游离碱水合物的XRPD
在室温下使用配备有密封管源和Hi-Star面积检测器的Bruker D8Discover衍射仪(美国威斯康星州麦迪逊布鲁克衍射荧光事业部(BrukerAXS,Madison,WI)，Asset V012842)以反射模式获得化合物I-1水合物的XRPD图案。以40kV的电压和35mA的电流操作X射线发生器。将粉末样品置于镍托盘中。配准两个帧，暴露时间均为120秒。随后将数据帧在4.5°-22.4°和21°-39.0°2θ范围内以0.02°的步长积分，并合并成一个连续图案。图1C示出了晶体药物所特有的样品X-射线粉末衍射图。
得自化合物I-1游离碱水合物的代表性XRPD峰
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
1 5.6 59.9
2* 8.1 72.6
3* 9.4 42.4
4 13.8 47.3
5* 14.6 100.0
6 15.8 45.2
7 17.3 56.4
8 17.9 52.2
9* 19.2 97.8
10* 19.7 51.6
11 20.0 77.3
12 20.8 41.8
13 25.0 29.1
14 26.9 53.0
15 28.0 31.8
16 29.9 23.1
化合物I-1游离碱水合物的热重分析
使用TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)进行化合物I-1水合物的热重分析以确定重量损失百分比与时间的关系。将样品(5.667mg)添加到预先配衡的铝盘中，并以5℃/分钟从环境温度加热到375℃。图2C中所见的TGA结果显示早期重量损失为0.95％。
化合物I-1游离碱水合物的差示扫描量热分析
使用TA Instrument DSC Q200(Asset V005642)测量化合物I-1水合物的差示扫描量热分析。在预穿孔的针孔铝制密封盘中称取样品(2.500mg)，并以3℃/分钟从5℃加热到350℃，每60秒调制±1℃。图3C中所见的DSC结果显示存在两个可观察到的吸热峰，一个在203℃处(起始温度198℃，焓23J/g)，另一个在217℃处(起始温度213℃，焓82J/g)。
实例7：化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O
化合物I-1·2HCl·1.5H2O可通过将化合物I-1游离碱(23.58g,44.19mmol)溶于DCM(825.3mL)和MeOH(82.53mL)中来制备。将混合物冷却到0℃，并历时2分钟加入HCl的MeOH溶液(58.93mL,3M,176.8mmol)。将反应混合物加热至室温过夜。过滤混合物，并用DCM洗涤，然后在高真空(0.77毫巴；Edward泵)条件下在约60℃下干燥过夜，从而得到24.79g黄色固体。
化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O的XRPD
在室温下使用配备有密封管源和Hi-Star面积检测器的Bruker D8Discover衍射仪(美国威斯康星州麦迪逊布鲁克衍射荧光事业部(BrukerAXS,Madison,WI)，Asset V012842)以反射模式获得化合物I-1·2HCl的XRPD图案。以40kV的电压和35mA的电流操作X射线发生器。将粉末样品置于镍托盘中。配准两个帧，暴露时间均为120秒。随后将数据帧在4.5°-22.4°和21°-39.0°2θ范围内以0.02°的步长积分，并合并成一个连续图案。图1D示出了晶体药物所特有的样品X-射线粉末衍射图。
得自化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O的代表性XRPD峰
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
1 5.6 100.0
2* 7.0 37.9
3* 12.6 31.1
4 13.1 27.0
5* 14.0 40.3
6 15.0 45.0
7* 16.9 43.9
8 178 374
9 18.8 27.6
10 22.7 34.6
11 25.2 35.9
12* 26.1 25.2
13 26.9 33.2
14 31.6 20.4
化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O的热重分析
使用TA Instrument TGA Q500(Asset SD001280)进行化合物I-1·2HCl·1.5H2O的热重分析以确定重量损失百分比与时间的关系。将样品(4.836mg)添加到预先配衡的铝盘中，并以10℃/分钟从环境温度加热到300℃。图2D中所见的TGA结果显示高达100℃时重量损失为4.2％，然后高达225℃时额外重量损失为5.1％。该材料的降解起始温度为293℃。
化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O的差示扫描量热分析
使用TA Instrument DSC Q2000(Asset SD001279)测量化合物I-1·2HCl·1.5H2O的差示扫描量热分析。在预穿孔的针孔铝密封盘中称取样品(4.033mg)，并以10℃/分钟从25℃加热到285℃。图3D中所见的DSC结果显示了在215℃(起始温度195℃)、247℃(起始温度246℃)和273℃(起始温度267℃)处的三个宽吸热熔融事件。
化合物I-1·2HCl·1.5H 2 O的CHN元素分析
在英国Medac公司(Medac LTD,UK)进行了化合物I-1·2HCl·1.5H2O的CHN元素分析。CHN结果表明为2个HCl，1.5水合物。
元素 C H N S Cl
％理论值 53.08 5.73 11.05 5.06 11.19
％实测值1 53.36 5.44 11.08 4.96 10.93
％实测值2 53.37 5.37 11.13 5.04 10.89
实例8：化合物I-1·盐酸水合物
化合物I-1·盐酸水合物可通过将化合物I-1游离碱(300mg)在乙腈(3.0mL)中处理2至5分钟来制备。然后添加1N HCl水溶液(562.2μL)，并将悬浮液在室温下搅拌72小时。然后将悬浮液离心，并分离残余的固体，并在室温真空烘箱中干燥过夜。
化合物I-1·盐酸水合物的XRPD
在室温下使用配备有密封管源和Hi-Star面积检测器的Bruker D8Discover衍射仪(美国威斯康星州麦迪逊布鲁克衍射荧光事业部(BrukerAXS,Madison,WI)，Asset V012842)以反射模式获得化合物I-1·盐酸水合物的XRPD图案。以40kV的电压和35mA的电流操作X射线发生器。将粉末样品置于镍托盘中。配准两个帧，暴露时间均为120秒。随后将数据帧在4.5°-22.4°和21°-39.0°2θ范围内以0.02°的步长积分，并合并成一个连续图案。图1E示出了晶体药物所特有的样品X-射线粉末衍射图。
得自化合物I-1·盐酸·水合物的代表性XRPD峰
XRPD峰 角度(2θ±0.2) 强度％
1 4.7 34.4
2* 7.7 79.8
3 11.8 26.2
4 14.0 100.0
5 14.8 59.9
6 15.2 32.2
7* 16.2 49.1
8 16.6 26.1
9 17.2 29.8
10 17.9 39.9
11 18.7 50.3
12* 19.0 28.9
13* 19.8 61.3
14 20.5 25.3
15 21.8 19.7
16 22.7 35.1
17* 23.4 39.4
18 23.7 28.9
19 24.5 26.5
20 25.7 23.2
21 26.8 50.8
22 27.6 31.5
23 29.0 22.0
24 29.9 24.0
25 30.4 20.1
26 32.0 17.0
27 32.6 22.4
28 33.3 16.0
29 33.8 14.7
30 36.1 16.0
化合物I-1·盐酸水合物的热重分析
使用TA Instrument TGA Q500(Asset V014840)进行化合物I-1·盐酸水合物的热重分析以确定重量损失百分比与时间的关系。将样品(3.648mg)添加到预先配衡的铝盘中，并以10℃/分钟从环境温度加热到300℃。图2E显示了TGA结果，其中在加热到100℃时发生了7.5％的重量损失，其对应于约2.3摩尔当量的水。
使用TA Instrument DSC Q200(Asset V005642)测量化合物I-1·盐酸水合物的差示扫描量热分析。在预穿孔的针孔铝制密封盘中称取样品(3.340mg)，并以2℃/分钟从20℃加热到250℃，每60秒调制±1℃。图3E显示了DSC结果，其中在58℃处具有一个宽的吸热峰，其对应于在TGA中观测到的水的重量损失。在192-196℃处还存在一个放热峰。
实例9：细胞ATR抑制测定法：
可使用免疫荧光显微镜测定法来检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化来筛选化合物抑制细胞内ATR的能力。以14,000个细胞/孔将HT29细胞涂布接种于96孔黑色成像板(BD353219)中的McCoy’s5A培养基(西格玛公司(Sigma)M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH生物科学公司(JRH Biosciences)12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539)和2mM L-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，让其在37℃下在5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以3倍连续稀释液从25μM的终浓度开始添加至细胞培养基，将细胞在37℃下在5％CO2中温育。15分钟后，添加羟基脲(西格玛公司H8627)至2mM的终浓度。
在用羟基脲处理45分钟后，在PBS中洗涤细胞，在稀释于PBS中的4％甲醛(Polysciences公司18814)中固定10分钟，用PBS中的0.2％Tween-20(洗涤缓冲液)洗涤，并且在PBS中的0.5％Triton X-100中透化10分钟，全部操作均在室温下进行。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤一次，在室温下于在洗涤缓冲液中稀释的10％山羊血清(西格玛公司G9023)(封闭缓冲液)中封闭30分钟。为了检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞在室温下于在封闭缓冲液中以1:250稀释的一抗(小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AX Ser139抗体；Upstate05-636)中温育1小时。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤五次，接着在室温下在黑暗中于分别在洗涤缓冲液中以1:500和1:5000稀释的二抗(山羊抗小鼠Alexa Fluor488缀合抗体；英杰公司(Invitrogen)A11029)和Hoechst染料(英杰公司H3570)的混合物中温育1小时。然后将细胞用洗涤缓冲液洗涤五次，最后将100μL PBS添加至每个孔中，然后成像。
使用BD Pathway855Bioimager和Attovision软件(BD生物科学公司(BD Biosciences)，1.6/855版)针对Alexa Fluor488和Hoechst强度对细胞进行成像，以分别定量磷酸化的H2AX Ser139和DNA染色。然后使用BDImage Data Explorer软件(BD生物科学公司，2.2.15版)对各孔计算20倍放大倍数下9个图像的剪辑画面中磷酸化Η2ΑΧ阳性细胞核的百分比。将磷酸化Η2ΑΧ阳性细胞核定义为所关注的Hoechst阳性区，其含有的AlexaFluor488强度是未用羟基脲处理的细胞中平均Alexa Fluor488强度的1.75倍。最后将H2AX阳性细胞核的百分比对每种化合物的浓度作图并且使用Prism软件(GraphPad Prism，用于Macintosh的3.0cx版，美国加利福尼亚州圣地亚哥GraphPad Software公司(GraphPad Software,San Diego California,USA))测定胞内ATR抑制的IC50。
还可以根据本领域中已知的其他方法测试本文所述的化合物(参见Sarkaria et al，“Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by theRadiosensitizing Agent,Caffeine:Cancer Research59:4375-5382(1999)(Sarkaria等人，“通过射线增敏剂咖啡因抑制ATM和ATR激酶活性”，《癌症研究》，第59卷，第4375-5382页，1999年)；Hickson et al，“Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of theAtaxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM”Cancer Research64:9152-9159(2004)(Hickson等人，“毛细血管扩张性共济失调突变激酶ATM的新型和特异性抑制剂的鉴定和表征”，《癌症研究》，第64卷，第9152-9159页，2004年)；Kim et al，“Substrate Specificities and Identification ofPutative Substrates of ATM Kinase Family Members”The Journal of BiologicalChemistry,274(53):37538-37543(1999)(Kim等人，“ATM激酶家族成员的推定底物的底物特异性和鉴定”，《生物化学杂志》，第274卷，第53期，第37538-37543页，1999年)；以及Chiang et al,“Determination of thecatalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family”Methodsmol.Biol.281:125-41(2004)(Chiang等人，“磷脂酰肌醇-3-激酶相关的激酶家族的mTOR和其他成员的催化活性的测定”，《分子生物学方法》，第281卷，第125-141页，2004年))。
实例10：ATR抑制测定法：
可使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制ATR激酶的能力。测定法在50mM Tris/HCl(pH7.5)、10mM MgCl2和1mM DTT的混合物中进行。最终底物浓度为10μM[γ-33P]ATP(3mCi33P ATP/mmol ATP，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))和800μM靶肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。
在存在5nM全长ATR的情况下在25℃进行测定。制备含有除ATP和所关注测试化合物之外的所有上面列出的试剂的测定储备缓冲溶液。将13.5μL储备溶液放入96孔板中，然后添加2μL含有测试化合物的连续稀释物的DMSO储备溶液(通常从3倍连续稀释液的15μM终浓度开始)，一式两份(DMSO终浓度为7％)。将板在25℃预温育10分钟，通过添加15μL[γ-33P]ATP(终浓度10μM)引发反应。
24小时后通过添加30μL含有2mM ATP的0.1M磷酸终止反应。用100μL0.2Μ磷酸预处理多筛选磷酸纤维素滤膜96孔板(密理博公司(Millipore)，目录号MAPHN0B50)，然后添加45μL终止测定混合物。用5×200μL0.2M磷酸对板进行洗涤。干燥后，将100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(珀金埃尔默公司)添加到孔中，然后进行闪烁计数(1450Microbeta液体闪烁计数器，Wallac公司)。
在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPadPrism，用于Macintosh的3.0cx版，美国加利福尼亚州圣地亚哥GraphPadSoftware公司(GraphPad Software,San Diego California,USA))通过对初始比率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
实例11：顺铂增敏测定法
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法来筛选化合物增加HCT116结肠直肠癌细胞对顺铂的敏感性的能力。将在对顺铂的ATM信号传导中具有缺陷的HCT116细胞(参见Kim et al.；Oncogene21:3864(2002)(Kim等人，《致癌基因》，第21卷，第3864页，2002年)；还可参见Takemura et al.；JBC281:30814(2006)(Takemura等人，《生物化学杂志》，第281卷，第30814页，2006年))以470个细胞/孔涂布接种于96孔聚苯乙烯板(Costar3596)的150μl McCoy’s5A培养基(西格玛公司M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH生物科学公司12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539)和2mM L-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物和顺铂二者以从10μM最高终浓度开始的2倍连续稀释液作为整套浓度同时添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μL，然后将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40μL MTS试剂(普洛麦格公司(Promega)G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。最后，用SpectraMax Plus384读出器(分子仪器公司(Molecular Devices))在490nm测量吸光度并可报道将单独的顺铂的IC50降低至少3倍(至1个小数位)所需的化合物浓度。
实例12：单剂HCT116活性
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法筛选化合物的对抗HCT116结肠直肠癌细胞的单剂活性。将HCT116以470个细胞/孔涂布接种于96孔聚苯乙烯板(Costar3596)的150μL McCoy’s5A培养基(西格玛公司M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH生物科学公司12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(西格玛公司P7539)和2mM L-谷氨酰胺(西格玛公司G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以从10μM最高最终浓度开始的2倍连续稀释物作为整套浓度添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μM，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40μL MTS试剂(普洛麦格公司(Promega)G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。最后，用SpectraMaxPlus384读出器(分子仪器公司)在490nm测量吸光度并且可以计算IC50值。
实例13：药代动力学
可使用Watson Bioanalytical LIMS(版本7.4；赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))通过血液或血浆样品分析非房室药代动力学参数。按照静脉内(IV)给药估计如下参数；终末清除半衰期(T1/2＝ln(2)/λz，其中λz为于曲线的末端(log-线性)部分相关的一级速率常数。曲线下面积(AUC最后＝给药时至最后可测量浓度的曲线下面积)。外推至无穷大的曲线下面积(AUC0-∞＝AUC最后+C最后/λz)。清除率(Cl；Cl＝剂量IV/AUC0- ∞)。
一阶矩曲线下面积(AUMC最后＝给药时至最后可测量浓度的浓度乘时间-时间曲线下面积)。外推至无穷大的一阶矩曲线下面积(AUMC0-∞＝AUMC最后+C最后x t/λz+C最后/λz2)。平均滞留时间(MRT＝AUMC0-∞/AUC0-∞)以及稳态分布体积(Vdss＝MRT×Cl)。
清除率和分布体积也可使用本领域技术人员已知的方法获得(参见例如，Handbook of Essential Pharmacokinetics,Pharmacodynamics and DrugMetabolism for Industrial Scientists,Younggil Kwon,pp18-28(Non-compartmental Approach)(《工业科学家用药物代谢动力学，药效动力学，药物代谢精要手册》，Younggil Kwon，第18-28页，非房室模型方法))。
化合物分析数据
比较数据
生物学比较数据
化合物药代动力学比较数据
化合物编号 清除率(mL/min/Kg) Vss(l/kg) T1/2(h)
I-1 7.1 2.8 4.7
II-2 ----- ----- -----
P-110(S) ----- ----- -----
P-110(R) 12.7 ----- 2.7
化合物I-1和II-2与现有技术中的化合物相比表现出奇的好的特性。将上述化合物I-1和II-2与WO2010/071837中所公开的化合物P-110及其异构体进行比较。化合物I-1作为单一药剂具有令人惊讶地更好的杀灭癌细胞的能力(参见单一药剂HT116IC50)，更好的对全长重组ATR蛋白的抑制活性(参见ATR抑制Ki)，更好的ATR细胞抑制(参见ATR细胞IC50)以及更好的与顺铂的协同作用(参见顺铂增敏)。化合物I-1还展现出较低的清除率以及较长的半衰期。类似地，化合物II-2作为单一药剂显示出令人惊讶地更好的杀灭癌细胞的能力(参见单一药剂HT116IC50)，更好的对全长重组ATR蛋白的抑制活性(参见ATR抑制Ki)，以及更好的与顺铂的协同作用(参见顺铂增敏)。
在移植有肿瘤的小鼠中，与化合物P-110相比，化合物I-1在肿瘤中具有更大的经口暴露(参见图6)。
实例14：COLO205模型
在使用伊立替康(20mg/kg)作为DNA损伤剂的Colo205模型中，化合物I-1以40mg/kg的溶液经口给药，四天为一个周期连续给药三天，持续五个周期(PO,qd3)，从而使肿瘤明显消退。
化合物I-1：在第13天，％T/C＝10.9
在相同的模型中以45mg/kg一天给药两次(bid)的化合物P-110未显示出敏化作用。
T/C＝治疗组的肿瘤大小与对照组的肿瘤大小相比
实例15：原发性非小细胞肺癌(NSCLC)模型
在使用顺铂(3mg/kg)作为DNA损伤剂的原发性NSCLC模型中，以30mg/kg uid q2d施用化合物I-1，从而使肿瘤明显消退；
化合物I-1：在第20天，％T/C＝1.7
在相同的模型中以30mpk bid给药(给药/1天停药)的化合物P-110未显示出敏化作用。
T/C＝治疗组的肿瘤大小与对照组的肿瘤大小相比
尽管我们已经描述了本发明的许多实施例，但显而易见，可以改变我们的基础实例以提供使用本发明化合物、方法和工艺的其他实施例。因此，应当理解本发明的范围由随附权利要求而非本文已借助实例来体现的具体实施例限定。

Claims (105)

1.一种式I-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.一种用于治疗患者中的癌症的方法，包括施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括给所述患者施用选自DNA损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适用于所治疗的疾病；并且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单剂量形式一起施用或者作为多剂量形式的部分与所述化合物分开施用。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自化学疗法或辐射治疗。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自电离辐射、拟辐射性新制癌菌素、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯类或抗生素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂或烷基磺酸酯类。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、皮卡铂、赛特铂、ProLindac和Aroplatin；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、鲁比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢物选自氨蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、喃氟啶、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲霉素、白消安、甘露舒凡、苏消安、卡波醌、噻替哌、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述铂化剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或赛特铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、鲁比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢物选自甲氨蝶呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、烷基磺酸酯类、丙卡巴肼或氮丙啶类；并且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌家族。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述DNA损伤剂为铂化剂或电离辐射。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗代谢物为吉西他滨。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂为电离辐射。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂为选自顺铂或卡铂的铂化剂。
15.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂为选自依托泊苷的Topo II抑制剂。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述DNA损伤剂为选自替莫唑胺的烷化剂。
17.根据权利要求6所述的方法，其所述DNA损伤剂选自如下中的一种或多种：顺铂、卡铂、吉西他滨、依托泊苷、替莫唑胺或电离辐射。
18.根据权利要求3-17中任一项所述的方法，其中所述癌症为选自如下癌症的实体瘤：口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏 癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌症(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠 癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌 症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经 ***癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、***症(***、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺癌症：***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：成神经细胞瘤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自肺或胰腺的癌症。
20.根据权利要求3-17中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。
21.根据权利要求3-17中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈部癌、膀胱癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。
22.根据权利要求4所述的方法，其中所述另外的治疗剂为吉西他滨并且所述癌症为胰腺癌。
23.一种治疗胰腺癌的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物与选自吉西他滨、放射疗法的另一治疗剂或者与吉西他滨和放射疗法二者一起的组合。
24.一种增加胰腺癌细胞对选自化学疗法或放射疗法的癌症疗法的敏感性的方法，所述方法通过给患者施用根据权利要求1所述的化合物来实现。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述化学疗法为吉西他滨。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症疗法为吉西他滨。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症疗法为辐射。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症疗法为吉西他滨和辐射。
29.一种抑制胰腺癌细胞中Chk1(Ser345)的磷酸化的方法，包括施用根据权利要求1所述的化合物与吉西他滨(100nM)和/或辐射(6Gy)的组合。
30.一种增加胰腺癌细胞对化学放射疗法的敏感性的方法，所述方法通过施用根据权利要求1所述的化合物与化学放射疗法的组合来实现。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述化学放射疗法是吉西他滨和辐射。
32.一种使缺氧性胰腺癌细胞放射增敏的方法，所述方法通过施用根据权利要求1所述的化合物与放射疗法的组合来实现。
33.一种使缺氧性胰腺癌细胞增敏的方法，所述方法通过施用根据权利要求1所述的化合物与化学疗法的组合来实现。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述癌细胞为PSN-1、MiaPaCa-2或PancM癌细胞。
35.一种破坏损伤诱导的细胞周期检查点的方法，所述方法通过施用根据权利要求1所述的化合物与放射疗法和/或吉西他滨的组合来实现。
36.一种抑制胰腺癌细胞中通过同源重组进行的DNA损伤修复的方法，所述方法通过施用根据权利要求1所述的化合物与放射疗法和/或吉西他滨的组合来实现。
37.根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用给患者。
38.根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用给胰腺癌细胞。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述胰腺癌细胞衍生自选自PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1的胰腺细胞系。
40.一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物与如下另外的治疗剂中的一种或多种的组合：顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射。
41.根据权利要求40所述的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射的组合。
42.一种促进癌细胞的细胞死亡的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物。
43.一种防止细胞对DNA损伤进行修复的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物。
44.一种抑制生物样品中的ATR的方法，所述方法包括使根据权利要求1所述的化合物与所述生物样品接触的步骤。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述生物样品为细胞。
46.一种使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，包括给患者施用根据权利要求1所述的化合物。
47.根据权利要求3-46中任一项所述的方法，其中所述细胞为在ATM信号级联放大中具有缺陷的癌细胞。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述缺陷为如下一种或多种的表达或活性的改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述缺陷为如下一种或多种的表达或活性的改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。
50.根据权利要求3-46中任一项所述的方法，其中所述细胞为表达DNA损伤致癌基因的癌细胞。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌细胞的如下一种或多种的表达或活性的改变：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
52.根据权利要求3-46中任一项所述的方法，其中所述癌症、癌细胞或细胞具有碱基切除修复蛋白的缺陷。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白为UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3辅助因子)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸内切酶)或Aprataxin。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白为PARP1、PARP2或PolB。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白为PARP1或PARP2。
56.根据权利要求3-55中任一项所述的方法，还包括给所述患者施用另外的治疗剂，其中所述治疗剂抑制或调节碱基切除修复蛋白。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白选自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3辅助因子)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸内切酶)或Aprataxin。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白选自PARP1、PARP2或PolB。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述治疗剂选自奥拉帕尼(也称为AZD2281或KU-0059436)、Iniparib(也称为BSI-201或SAR240550)、Veliparib(也称为ABT-888)、Rucaparib(也称为PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。
61.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用作辐射敏化剂或化学致敏剂。
62.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用作治疗癌症的单一药剂(单一疗法)。
63.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于治疗患有具有DNA损伤应答(DDR)缺陷的癌症的患者。
64.根据权利要求63所述的用途，其中所述缺陷为ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。
65.根据权利要求63所述的用途，其中所述缺陷为ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1的突变或缺失。
66.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于治疗癌症。
67.根据权利要求66所述的用途，其中将所述化合物与另外的治疗剂组合，该另外的治疗剂选自权利要求4-17和56-60中任一项中所述的治疗剂。
68.根据权利要求66或67所述的用途，其中所述癌症在途径中具有缺陷，所述途径选自权利要求47-55和63-65中所述的任一途径。
69.根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造用作辐射敏化剂或化学致敏剂的药物。
70.根据权利要求1所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用作用于治疗癌症的单一药剂(单一疗法)。
71.根据权利要求1所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗患有癌症的患者，所述癌症具有DNA损伤应答(DDR)缺陷。
72.根据权利要求71所述的用途，其中所述缺陷为ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1的突变或缺失。
73.根据权利要求71所述的用途，其中所述缺陷为ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX的突变或缺失。
74.根据权利要求1所述的化合物用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
75.根据权利要求66或权利要求74所述的用途，其中将所述化合物与另外的治疗剂组合，该另外的治疗剂选自权利要求4-17和56-60中任一项中所述的治疗剂。
76.根据权利要求66或权利要求74所述的用途，其中所述癌症在途径中具有缺陷，所述途径选自权利要求47-55和63-65中所述的任一途径。
77.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中各R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b独立地为氢或氘，并且
R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a或R14b中的至少一个为氘。
78.式I-1的化合物的固体形式：
其中所述形式选自化合物I-1游离碱、化合物I-1·盐酸、化合物I-1游离碱水合物、化合物I-1·2HCl·1.5H2O和化合物I-1·盐酸水合物。
79.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为化合物I-1游离碱。
80.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为晶体化合物I-1游离碱。
81.根据权利要求80所述的固体形式，具有三斜晶系、具有P-1空间群，并在120K测量时具有单位为的以下晶胞尺寸：
82.根据权利要求80所述的固体形式，特征在于在约25℃至约350℃的温度范围内重量损失为约0.4％。
83.根据权利要求80所述的固体形式，特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约11.6、14.3、18.4、22.4和27.9度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
84.根据权利要求80所述的固体形式，特征在于具有基本上与图1A中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
85.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为化合物I-1·盐酸。
86.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为晶体化合物I-1·盐酸。
87.根据权利要求86所述的固体形式，特征在于在约25℃至约250℃的温度范围内重量损失为约0.7％。
88.根据权利要求86所述的固体形式，特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约12.9、15.3、15.6、18.2和23.3度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
89.根据权利要求86所述的固体形式，特征在于具有基本上与图1B中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
90.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为化合物I-1游离碱水合物。
91.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为晶体化合物I-1游离碱水合物。
92.根据权利要求91所述的固体形式，特征在于在约25℃至约375℃的温度范围内重量损失为约0.95％。
93.根据权利要求91所述的固体形式，特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约8.1、9.4、14.6、19.2和19.7度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
94.根据权利要求91所述的固体形式，特征在于具有基本上与图1C中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
95.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形为化合物I-1·2HCl·1.5H2O。
96.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形为晶体化合物I-1·2HCl·1.5H2O。
97.根据权利要求96所述的固体形式，特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约7.0、12.6、14.0、16.9和26.1度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
98.根据权利要求96所述的固体形式，特征在于具有基本上与图1D中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
99.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为化合物I-1·盐酸水合物。
100.根据权利要求78所述的固体形式，其中所述形式为晶体化合物I-1·盐酸水合物。
101.根据权利要求100所述的固体形式，特征在于在约25℃至约100℃的温度范围内重量损失为约7.5％。
102.根据权利要求100所述的固体形式，特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在约7.7、16.2、19.0、19.8和23.4度处有以2θ±0.2表示的一个或多个峰。
103.根据权利要求100所述的固体形式，特征在于具有基本上与图1E中所示的相同的X-射线粉末衍射图案。
104.一种用于制备晶体化合物1·盐酸的方法，包括在20-55℃范围内的温度下向化合物I-1游离碱的乙醇溶液中添加约1.1当量的HCl(水溶液)以形成晶体化合物I-1·盐酸。
105.一种用于制备晶体化合物I-1游离碱的方法，包括在14-42℃范围内的温度下向化合物I-1·酸盐的乙醇溶液中添加NaOH水溶液以形成晶体化合物I-1游离碱。
CN201280057953.0A 2011-09-30 2012-09-28 可用作atr激酶抑制剂的化合物 Pending CN103958507A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161541861P 2011-09-30 2011-09-30
US61/541,861 2011-09-30
US201161554174P 2011-11-01 2011-11-01
US61/554,174 2011-11-01
US201261620698P 2012-04-05 2012-04-05
US61/620,698 2012-04-05
PCT/US2012/058121 WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Compounds useful as inhibitors of atr kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103958507A true CN103958507A (zh) 2014-07-30

Family

ID=47019162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280057953.0A Pending CN103958507A (zh) 2011-09-30 2012-09-28 可用作atr激酶抑制剂的化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8846686B2 (zh)
EP (1) EP2751099B1 (zh)
JP (1) JP2014528419A (zh)
KR (1) KR20140084112A (zh)
CN (1) CN103958507A (zh)
AR (1) AR088091A1 (zh)
AU (1) AU2012315611A1 (zh)
CA (1) CA2850564A1 (zh)
IL (1) IL231814A0 (zh)
IN (1) IN2014KN00943A (zh)
MX (1) MX2014003796A (zh)
TW (1) TW201332999A (zh)
WO (1) WO2013049722A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109507429A (zh) * 2018-02-14 2019-03-22 复旦大学 基于CRISPR/cas9和过氧化物酶APEX2***识别分析特异性位点相互作用蛋白的方法
CN112694497A (zh) * 2020-12-25 2021-04-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-异丙基磺酰基苯硼酸的制备方法
WO2023016525A1 (zh) * 2021-08-13 2023-02-16 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN116444496A (zh) * 2023-06-16 2023-07-18 北京科翔中升医药科技有限公司 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850566C (en) * 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
US8853217B2 (en) * 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
IN2014CN02501A (zh) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) * 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
CN105471583B (zh) * 2014-09-11 2019-01-29 比亚迪股份有限公司 车载电器的电子认证方法和电子认证***
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
WO2017123588A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
FR3058062A1 (fr) * 2016-10-27 2018-05-04 Selexel Nouvelle utilisation d'un oligonucleotide double brin
WO2018153969A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
US11712440B2 (en) 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
WO2020064971A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
WO2020078905A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
EP3866805A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
WO2022237875A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 正大天晴药业集团股份有限公司 含有亚磺酰亚胺基的atr抑制剂化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071837A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
CN1146561C (zh) 1998-07-16 2004-04-21 盐野义制药株式会社 具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE60037905T2 (de) 1999-12-17 2009-01-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Pyrazin-basierte hemmer der glycogen-synthase-kinase 3
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
AU2002305450A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
EP1446387B1 (en) 2001-11-21 2009-11-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
CA2475633C (en) 2002-02-06 2013-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
CN101450934B (zh) 2002-03-13 2012-10-10 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP4414881B2 (ja) 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA05009245A (es) 2003-03-11 2005-10-19 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de pirazina como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
EP1606266A4 (en) 2003-03-21 2008-06-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CN101468965A (zh) 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007076360A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
ES2368338T3 (es) 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
CA2630460C (en) 2005-12-01 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
WO2007066805A1 (ja) 2005-12-09 2007-06-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
ATE453635T1 (de) 2006-03-22 2010-01-15 Vertex Pharma C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen
US7700601B2 (en) 2006-03-31 2010-04-20 Schering Corporation Substituted indazoles of formula 1.0 that are kinase inhibitors
CN101472912A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
US9216963B2 (en) 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
KR101107896B1 (ko) 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
AR064348A1 (es) 2006-12-15 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de estas, composiciones farmaceuticas que las comprenden, metodos para prepararlas y sus usos
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
AU2008235089B8 (en) 2007-04-10 2014-04-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2157090A4 (en) 2007-06-21 2011-09-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZINAMIDVERBINDUNG
CN101784269A (zh) 2007-06-26 2010-07-21 莱西肯医药有限公司 治疗由5-羟色胺介导的疾病和病症的方法
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
KR101552742B1 (ko) 2007-07-19 2015-09-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물
AU2008275891B2 (en) 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009106445A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PT2247592E (pt) 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
BRPI0907928A2 (pt) 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
EP2250172B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
WO2010048131A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
JP5930278B2 (ja) 2008-11-25 2016-06-08 ユニバーシティー オブ ロチェスター Ｍｌｋ阻害剤および使用方法
BRPI0922937A2 (pt) 2008-12-05 2019-09-24 Hoffmann La Roche inibidores de pirrolopirazinil uréia quinase
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
MX2012000711A (es) 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
US20130030237A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Charles Theuer Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2571881A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
CN103502249A (zh) 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
IN2014CN02501A (zh) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2013071090A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071837A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109507429A (zh) * 2018-02-14 2019-03-22 复旦大学 基于CRISPR/cas9和过氧化物酶APEX2***识别分析特异性位点相互作用蛋白的方法
CN112694497A (zh) * 2020-12-25 2021-04-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-异丙基磺酰基苯硼酸的制备方法
WO2023016525A1 (zh) * 2021-08-13 2023-02-16 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN116444496A (zh) * 2023-06-16 2023-07-18 北京科翔中升医药科技有限公司 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用
CN116444496B (zh) * 2023-06-16 2023-11-24 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2751099B1 (en) 2017-06-14
CA2850564A1 (en) 2013-04-04
US8846686B2 (en) 2014-09-30
TW201332999A (zh) 2013-08-16
AU2012315611A1 (en) 2014-04-17
US20130089625A1 (en) 2013-04-11
KR20140084112A (ko) 2014-07-04
IN2014KN00943A (zh) 2015-08-21
JP2014528419A (ja) 2014-10-27
IL231814A0 (en) 2014-05-28
AU2012315611A8 (en) 2014-05-08
EP2751099A1 (en) 2014-07-09
AR088091A1 (es) 2014-05-07
MX2014003796A (es) 2015-01-16
WO2013049722A1 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103958507A (zh) 可用作atr激酶抑制剂的化合物
CN104582795B (zh) 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
US8853217B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN103562204A (zh) 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
US8841337B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN105934435B (zh) 用作atr激酶抑制剂的化合物，其制备，及其放射性标记的衍生物
US8841450B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846918B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2751088A1 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178124A1 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2909202A1 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ719163B2 (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1196606

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140730

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1196606

Country of ref document: HK