PT2247592E - Inibidores de pirrolpirazina-cinase - Google Patents

Inibidores de pirrolpirazina-cinase Download PDF

Info

Publication number
PT2247592E
PT2247592E PT09713736T PT09713736T PT2247592E PT 2247592 E PT2247592 E PT 2247592E PT 09713736 T PT09713736 T PT 09713736T PT 09713736 T PT09713736 T PT 09713736T PT 2247592 E PT2247592 E PT 2247592E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pyrrolo
pyrazin
dimethyl
propan
methyl
Prior art date
Application number
PT09713736T
Other languages
English (en)
Inventor
David Bernard Smith
Joe Timothy Bamberg
Mark Bartlett
Daisy Joe Du Bois
Todd Richard Elworthy
Robert Than Hendricks
Johannes Cornelius Hermann
Rama K Kondru
Remy Lemoine
Yan Lou
Timothy D Owens
Jaehyeon Park
Michael Soth
Hanbiao Yang
Calvin Wesley Yee
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT2247592E publication Critical patent/PT2247592E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE PIRROLPIRAZINA-CINASE A presente invenção tem por objecto a utilização de novos derivados de pirrolpirazina que são inibidores de JAK e SYK e inibem selectivamente JAK3 e são úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias.
As proteínas cinases constituem uma das maiores famílias das enzimas humanas e regulam muitos processos diferentes de sinalização por meio da adição de grupos fosfato às proteínas; particularmente as proteínas tirosina-cinases fosforiladas na parte álcool dos resíduos de tirosina. A família da tirosina-cinases inclui elementos que controlam o crescimento, a migração e a diferenciação das células. A actividade anormal da cinase tem sido implicada numa variedade de doenças humanas incluindo cancros, doenças auto-imunes e inflamatórias. Dado que as proteínas cinases estão entre os reguladores-chave da sinalização das células, providenciam meios para regular a função celular com pequenos inibidores de moléculas da actividade da cinase e assim permitem encontrar bons alvos para a concepção de fármacos. Para além dos processos de tratamento de doenças mediadas por cinase, os inibidores selectivos e eficazes da actividade da cinase são também úteis para investigar processos de sinalização de células e identificação de outros alvos celulares de interesse terapêutico.
Os azaindoles e a sua utilização no tratamento de estados de doença capazes de serem regulados pela inibição das proteína cinases estão descritos em WO 03/000 688 Al, US 2007/0049 615 Al e WO 03/082 868 Al. 1
As JAK (cinases de Janus) são uma família de tirosina-cinases de proteínas citoplásmicas que incluem JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Cada uma das JAKs está preferencialmente associada a uma porção intracitoplásmica de receptores discretos de citocina (Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322) . As JAK são activadas no seguimento da ligação do ligando e iniciam a sinalização por meio da fosforilação dos receptores de citocina que, per se, estão isentos da actividade intrínseca da cinase. Esta fosforilação cria sítios de ancoragem nos receptores para outras moléculas conhecidas como proteínas ST AT (transdutores de sinal e activadores de transcrição) e as JAK fosforiladas ligam-se a várias proteínas STAT. As proteínas STAT ou STAT são proteínas de ligação do ADN activadas por fosforilação de resíduos de tirosina e funcionam tanto como moléculas de sinalização como factores de transcrição e, em última análise, ligam-se a sequências de ADN específicas presentes nos promotores dos genes sensíveis à citicina (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888). A sinalização de JAK/STAT tem sido implicada na mediação de muitas respostas imunitárias anormais, tais como, alergias, asma, doenças auto-imunes, tais como, rejeição de transplantes (homotransplantes), artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, assim como, em elementos malignos sólidos e hematológicos, tais como, leucemia e linfomas.
Assim, as JAK e as STAT são componentes de múltiplas vias de transdução do sinal entrelaçadas (Oncogene 19 (2000), p. 5662-5679), que indicam a dificuldade de atingir especificamente um elemento do circuito de JAK-STAT sem interferir com outros circuitos de transdução do sinal. 2
As cinases JAK, incluindo JAK3, são expressas de forma abundante em células leucémicas primárias de crianças com leucemia linfoblástica aguda, a forma mais comum de cancro na infância e alguns estudos têm correlacionado a activação de STAT em certas células com a apoptose de regulação de sinais (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; e Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Também são conhecidas por serem importantes para a diferenciação, funcionamento e sobrevivência dos linfócitos. A JAK3, em particular, desempenha um papel essencial na função dos linfócitos, macrófagos e mastócitos. Dada a importância desta cinase JAK, os compostos que regulam o circuito da JAK, incluindo os que são selectivos para JAK3, podem ser úteis para o tratamento de doenças ou estados clínicos em que está envolvida a função dos linfócitos, macrófagos ou mastócitos (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878) . Os estados clínicos em que se considera que atingir o circuito de JAK ou a regulação das cinases JAK, particularmente JAK3 é particularmente útil, sob o ponto de vista terapêutico, incluem leucemia, linfoma, rejeição de transplantes (por exemplo, rejeição dos transplantes dos ilhéus do pâncreas), aplicações de transplantes de medula óssea (por exemplo, doença do hospedeiro versus o enxerto), doenças auto-imunes (por exemplo, diabetes) e inflamação (por exemplo, asma, reacções alérgicas). Os estados clínicos que podem beneficiar da inibição de JAK3 vão ser discutidos com maior detalhe a seguir.
Contudo, em contraste com a expressão relativamente ubíqua de JAK1, JAK2 e Tyk2, JAK3 tem uma expressão mais restrita e regulada. Enquanto se utilizam algumas JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) por meio de uma variedade de receptores de 3 citocina, a JAK3 é utiliza apenas por citocinas que contém um yc no seu receptor. Por isso, JAK3 desempenha um papel na sinalização de citocinas, para citocinas cujo receptor tem mostrado, até à data, utilizar a cadeia comum gama; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK1 interage, entre outros, com os receptores das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, enquanto JAK2 interage, entre outros, com os receptores de IL-9 e FNT-alfa. Após a ligação de algumas citocinas aos seus receptores (por exemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ocorre a oligomerização do receptor, resultando em caudas citoplásmicas de cinases JAK associadas que são levadas à proximidade e facilitam a trans-fosforilação de resíduos de tirosina na cinase JAK. Esta trans-fosforilação resulta na activação da cinase JAK.
Estudos em animais têm sugerido que JAK3 não só desempenha um papel crítico na maturação dos linfócitos B e T, mas JAK3 é constitutivamente necessária para manter a função das células T. A regulação da actividade imunitária através deste novo mecanismo pode provar ser útil no tratamento de distúrbios proliferativos das células T, tais como, rejeição de transplantes e doenças auto-imunes.
Em particular, JAK3 tem sido implicada numa variedade de processos biológicos. Por exemplo, a proliferação e a sobrevivência de mastócitos de murinos induzidas por IL-4 e IL-9 têm mostrado estar dependentes da sinalização da cadeia gama e de JAK3 (Suzuki et al., (2000), Blood 96: 2172-2180). JAK3 também desempenha um papel crucial nas respostas de granulação de mastócitos mediadas pelo receptor de IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813) e a inibição da cinase JAK3 tem mostrado que previne reacções de hipersensibilidade do tipo I incluindo anafilaxia (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038). A 4 inibição de JAK3 também tem mostrado que resulta na supressão imunitária para a rejeição de homotransplantes (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270). As cinases JAK3 também têm sido implicadas no mecanismo envolvido nos estádios precoces e tardios da artrite reumatóide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901); esclerose lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Câncer Res. 5: 1569-1582); micoses de fungóides, uma forma de linfoma das células T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sei. USA 94: 6764-6769); e crescimento anormal das células (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115).
Os inibidores de JAK3 são úteis na terapia como agentes imunossupressores para transplantes de órgãos, xeno-transplantação, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoriase, diabetes do tipo I e complicações provenientes da diabetes, cancro, asma, dermatite atópica, distúrbios auto-imunes da tiróide, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, leucemia e outras indicações em que é desejável a imuno-supressão. A expressão não-hematopoiética de JAK3 também já foi referenciada embora o seu significado funcional tenha ainda que ser clarificado (J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482). Como os transplantes de medula óssea para SCID são curativos (Blood 103 (2004), pp. 2009-2018), parece improvável que JAK3 tenha funções essenciais não redundantes noutros tecidos ou órgãos. Por isso, ao contrário de o que se passa com outros alvos de fármacos imunossupressores, a distribuição restrita de JAK3 é apelativa. Os agentes que actuam em alvos moleculares com a expressam limitada para o sistema imunitário podem levar a uma relação óptima de eficácia: 5 toxicidade. 0 direccionamento de JAK3, oferece por isso, teoricamente, uma supressão imunitária quando necessário (isto é, em células que participam activamente em respostas imunitárias) sem resultar em quaisquer efeitos fora destas populações de células. Embora tenham sido descritas respostas imunitárias defeituosas em várias estirpes de STAT (J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239), a distribuição ubíqua de STAT e facto dessas moléculas terem falta de actividade enzimática que possa ser direccionada com inibidores de moléculas pequenas, tem contribuído para a sua não selecção como alvos chaves para a imunossupressão. A SYK (tirosina-cinase do pâncreas, em inglês, Spleen Tyrosine Kinase) é uma tirosina-cinase não receptora que é essencial para a activação de células B através da sinalização de BCR. A SYK torna-se activa depois de se ligar a BCR fosforilada e assim iniciar eventos de sinalização precoce no seguimento da activação de BCR. Murganhos deficientes em SYK exibem um bloqueio precoce no desenvolvimento das células B (Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378: 298, 1995) . Por isso, a inibição da actividade enzimática de SYK em células tem sido proposta como um tratamento para doenças auto-imunes, através dos seus efeitos na produção de auto-anticorpos.
Para além do papel de SYK na sinalização de BCR e na activação de células B, também desempenham um papel chave na desgranulação de mastócitos mediada por FcsRI e na activação de eosinófilos. Assim, SYK está implicada em distúrbios alérgicos incluindo asma (revisto em Wong et al. Expert Opin
Investig Drugs 13:743, 2004). SYK liga-se à cadeia gama fosforilada de FcsRI por via dos domínios de SH2 e é essencial para a sinalização a jusante (Taylor et al. Mol. 6
Cell. Biol. 15: 4149, 1995). Os mastócitos deficientes em SYK demonstram uma desgranulação defeituosa, secreção de ácido araquidónico e citocina (Costello et al. Oncogene 13: 2595, 1996) . Isto também tem sido demonstrado para agentes farmacológicos que inibem a actividade de SYK em mastócitos (Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306: 1174, 2003) . O tratamento com oligonucleótidos antiparalelos de SYK inibe a infiltração de eosinófilos e neutrófilos induzidos por antigénios em modelos de asma em animais (Stenton et al. J Immunol 169: 1028, 2002) . Os eosinófilos deficientes em SYK também mostram uma activação perturbada na resposta à estimulação de FcsR (Lach-Trifilieffe et al. Blood 96: 2506, 2000) . Por isso, os inibidores de moléculas pequenas de SYK serão úteis para o tratamento de doenças inflamatórias induzidas por alergias incluindo a asma.
Tendo em vista os numerosos estados clínicos que se considerem que podem beneficiar do tratamento que envolva a regulação dos circuitos de JAK e/ou de SYK, torna-se imediatamente evidente que novos compostos que regulem os circuitos de JAK e/ou SYK e processos de utilização desses compostos devem providenciar benefícios terapêuticos substanciais a uma ampla variedade de doentes. Providencia-se aqui então novos derivados de pirrolpirazina para serem utilizados no tratamento de estados clínicos nos quais o direccionamento dos circuitos de JAK e/ou de SYK ou a inibição das cinases de JAK ou SYK, particularmente, JAK3, e que são úteis sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias.
Os novos derivados de pirrolpirazina providenciados pela presente invenção inibem selectivamente JAK3 e são úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias. Os compostos da presente invenção regulam os circuitos de JAK 7 e/ou de SYK e são novos derivados de pirrolpirazina úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias, em que os compostos preferidos inibem selectivamente JAK3. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem inibir JAK3 e SYK, em que os compostos preferidos são selectivos para JAK3 das cinases de JAK e são novos derivados de pirrolpirazina úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias. Além disso, os compostos da presente invenção podem inibir JAK3 e JAK2, sendo que os compostos preferidos são selectivos para JAK3 das cinases de JAK e são novos derivados de pirrolpirazina úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias. Do mesmo modo, os compostos da presente invenção podem inibir JAK3 e JAK1, sendo que os compostos preferidos são selectivos para JAK3 das cinases de JAK e são novos derivados de pirrolpirazina úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias.
0 presente pedido de patente tem por objecto um composto de fórmula I
1 em que: R representa R1, R2, R3 ou R4; R1 representa alquilo Ci-6/ alcoxi Ci-6, fenilo, benzilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilalquilo, eventualmente substituído com um ou ma is Rla;
Rla representa Rlb ou Rlc;
Rlb representa halogéneo, oxo, hidroxi ou -CN;
Rlc representa -C (=0) 0 (Rlf) , -C (=0) 0¾ (Rlc) , -S (Rlf) , — S (0) 2 (Rlf) ou -S (=0) (Rlf) , alquilo Ci-6/ alcoxi Ci-6, amino, amido, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi ou heterocicloalquiloxi, eventualmente substituído com um ou ma is Rld;
Rld representa H, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6;
Rle representa H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-β, -CN, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Rlf representa H, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; R2 representa N(R2a)2; cada R2a representa, independentemente, H ou R2b; cada R2b representa, independentemente, alquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquileno, eventualmente substituído com um ou mais R2c; R2c representa R2d ou R2e; R2d representa halogéneo, oxo, ou hidroxi; R2e representa -N(R2g)2, -C (=0) (R2g) , -C (=0) 0 (R2g) , C (=0) N (R2g) 2, -N(R2g) C (=0) (R2g) , -S(0)2(R2g), -S (0) 2N (R2g) 2, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalquilo Ci_6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais R2f ; cada R2f representa, independentemente, H, halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6,* cada R2g representa, independentemente, H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou fenilo; R3 representa -C(=0)R3a; R3a representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, fenilo ou N (R3b) 2 ; 9 cada R3b representa, independentemente, H ou alquilo Ci-6; R4 representa -0(R4a); R4a representa H ou R4b; R4b representa alquilo Ci-6, fenilo, benzilo, halogeno-alquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hetero-arilo, eventualmente substituído com um ou mais R4c; R4c representa halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6; Q2 representa cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q; Q2a representa Q2b ou Q2c; Q2b representa halogéneo, oxo, hidroxi, -CN, -SC3, -S (0)2C3, ou -S (=0) C3; Q2c representa Q2d ou Q2c; ou dois Q2a considerados em conjunto formam um sistema de anel bicíclico, eventualmente substituído com um ou mais Q2b ou Q2c; Q2d representa -0(Q2e), -S (=0) 2 (Q2e) , -C (=0) N (Q2e) 2, -s (0) 2 (Q2c) , -C (=0) (Q2e) , -C(=0)0(Q2c) , -N(Q2e)2, -N (Q2e) C (=0) (Q2e) , -N (Q2e) C (=0) 0 (Q2e) ou -N (Q2e) C (=0) N (Q2e) 2 ; cada Q2e representa, independentemente, H ou Q2c'; cada Q2e' representa, independentemente, alquilo C1-6, fenilo, benzilo, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo, ciclo-alcenilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2f; Q2f representa Q2g ou Q2h; Q2g representa halogéneo, hidroxi, ciano, oxo, ou -C (=0) (Q2h) ; Q representa alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, fenilo, benzilo, cicloalquilo, hetero- 10 cicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q21; e Q21 representa halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-β; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa variante da modalidade anterior, R representa R1.
Numa variante da modalidade anterior, R1 representa alquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior, alquilo Ci-6 representa terc-butilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa -CC(C3)3.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa iso-butilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa iso-propilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa cicloalquilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa heterocicloalquilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa benzilo. 11
Numa modalidade do composto de fórmula I, R1 representa fenilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R representa R2 e R2 representa NH(R2a) .
Numa variante da modalidade anterior, R2a representa R2b.
Numa variante da modalidade anterior, R2b representa alquilo inferior.
Numa variante da modalidade anterior, alquilo Ci-6 representa iso-propilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R2b representa heterocicloalquilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R2b representa cicloalquilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, R2b representa heterocicloalquilalquileno.
Numa variante da modalidade anterior, o heterocicloalquilo representa pirrolidina.
Numa variante da modalidade anterior, o alquileno representa metileno.
Numa variante de qualquer uma das modalidades anteriores, Q2 representa heterocicloalquilo. 12
Numa variante da modalidade anterior, Q2 representa heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a.
Numa variante da modalidade anterior, o heterocicloalquilo representa pirrolidina.
Noutra variante da modalidade anterior, o heterocicloalquilo representa piperidina.
Noutra variante da modalidade anterior, Q2 representa pirrolidina.
Noutra variante da modalidade anterior, Q2 representa piperidina.
Numa modalidade do composto de fórmula I, Q2 representa heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a.
Numa variante da modalidade anterior, o heteroarilo representa piridina.
Numa modalidade do composto de fórmula I, Q2 representa heteroarilo, Q2a representa Q2c e Q2c representa heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2d.
Numa variante da modalidade anterior, o heterocicloalquilo representa piperazina.
Noutra variante da modalidade anterior, Q2c representa piperazina.
Noutra variante da modalidade anterior, o heterocicloalquilo representa pirrolidina. 13
Noutra variante da modalidade anterior, Q2c representa pirrolidina.
Ainda noutra variante da modalidade anterior, o hetero-cicloalquilo representa piperidina.
Noutra variante da modalidade anterior, Q2c representa piperidina.
Numa modalidade do composto de fórmula I, Q2 representa cicloalquilo.
Numa modalidade do composto de fórmula I, Q2 representa heteroarilo.
Em certas modalidades da fórmula I, os compostos em questão são, mais especificamente, de fórmula II:
R1 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, fenilo, benzilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, eventualmente substituído com um ou mais
Rla ;
Rla representa Rlb ou Rlc;
Rlb representa halogéneo, oxo, hidroxi ou -CN;
Rlc representa -C (=0) 0 (Rlf) , -C (=0) CH2 (Rle) , -S (Rlf) , -S(0)2(Rlf) ou -S (=0) (Rlf) , alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, 14 amino, amido, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi ou heterocicloalquiloxi, eventualmente substituído com um ou ma is Rld; R representa H, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6/
Rle representa H, alquilo Ci-ç,, alcoxi Ci-6, -CN, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo;
Rlf representa H, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; e Q2 tem o significado já definido aqui.
Em certas modalidades da fórmula II, R1 representa alquilo Ci-6, preferencialmente, terc-butilo.
Em certas modalidades de fórmula I, os compostos em questão são, mais especificamente, de fórmula III:
em que R2b representa, independentemente, alquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalquilalquileno, eventualmente substituído com um ou mais R2c; R2c representa R2d ou R21e; R2d representa halogéneo, oxo, ou hidroxi; 15 R2e representa -N(R2g)2, -C(=0)(R2g), -C (=0) 0 (R2g) , -C (=0) N (R2g) 2, -N (R2g) C (=0) (R2g) , -S (=0) 2 (R2g) , -S (0) 2N (R2g) 2, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou ma is R2 f ; cada R2f representa, independentemente, H, halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalquilo Ci_6; cada R2g representa, independentemente, H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou fenilo; e Q2 tem o significado já definido aqui.
Em certas modalidades de fórmula III, R2b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais R2c, tal como definido aqui.
Em certas modalidades de fórmula III, R2b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais R2d, tal como definido aqui. Preferencialmente, R2d representa hidroxi.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II ou III, Q2 representa heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a, tal como definido aqui.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II ou III, Q2 representa cicloalquilo ou cicloalcenilo, preferencialmente, cicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a, tal como definido aqui.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II ou III, Q2 representa piperidinilo, pirrolidinilo, iso-indolinilo, di-hidroisoquinolinilo, piperazinilo, 16 morfolinilo, tetra-hidrocarbolinilo, imidazolinilo, indolilo, piridinilo, pirrolpirazinilo, triazol, tiofenilo, furanilo, indazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, benzotiofenilo, pirrolpiridinilo ou pirrolpirazinilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a, tal como definido aqui.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II ou III, Q2 representa piperidinilo, pirrolidinilo, iso-indolinilo, di-hidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetra-hidrocarbolinilo ou imidazolinilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a, tal como definido aqui.
Em certas modalidades de qualquer uma das fórmulas I, II ou III, Q2 representa indolilo, piridinilo, pirrolpirazinilo, triazol, tiofenilo, furanilo, indazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, benzotiofenilo, pirrolpiridinilo ou pirrolpirazinilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a, tal como definido aqui. 0 presente pedido de patente providencia um composto de fórmula I do grupo que consiste em: 1-[2-(l-Benzeno-sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona;
Isopropilamida do ácido 2-ciclo-hex-l-enil-5H-pirrol-[2,3-b]pirazino-7-carboxílico;
Isopropilamida do ácido 2-ciclo-hexil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico; 1—{2 —[2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pir-rol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 17 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; Éster terc-butílico do ácido [ 1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbâmico;
Isopropilamida do ácido 2-(3-metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol\2,3—b]pirazino-7-carboxílico; composto com ácido trifluoro-acético; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il)-propan-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2'-pirrolidin-l-il-5H-[2, 5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-7'-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(1-Ciclopentil-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol-[2, 3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2 r2-Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-[2-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-5H-prrolo[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1- [2-(2,3-Di-hidro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2- [7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona; 18 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-piperidin-2-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(4-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-SH-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-piridin-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; Éster terc-butilico do ácido [ 1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbâmico; Ácido 2-(3-metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]-pirazino-7-carboxilico; isopropilamida; compostos com ácido trifluoro-acético; (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2- dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofe-no-3-carboxílico;
Ciclopentilamida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxilico; (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5—[7— (2,2 — dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno- 2- carboxi lico; 1- (2-Ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-di-metil-propan-l-ona; Ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxilico; 19 (2-Dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico; 1-{2-[2-(3-Metoxi-fenil)-ciclopent-l-enil]-5H-pirrol-[ 2, 3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; Éster etílico do ácido 6-{2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-piridi-no-2-carboxílico; 2, 2-Dimetil-l-[2-(2-fenil-ciclopent-l-enil)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; Éster etílico do ácido 5-{2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-1H-indol-2-carboxílico;
Cianometil-metil-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tio-fen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona; 1-(2-Furan-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-Metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2, 2-Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1—{2 —[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 20 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(2-Azepan-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2—[2—((S)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[2-((R)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-piri-din-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-[2-(2-Ciclopent-l-enil-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1- [2-(4-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 5-[7-(l-Metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-2-il]-tiofeno- 2- carboxílico; {2-[5-(3,3-Difluoro-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-me-tanona; {2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-meta-nona; 21 (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[2-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metano-na; {2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metilciclo-hexil)-metanona; {2-[5-(3-Hidroxi-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 1— {2 —[2 —((IS,5R,6R)-6-Hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]-hex-3-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tio-fen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona; Dietilamida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbo-nil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxili- co;
Ciclopentil-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen- 2- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona;
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona;
Cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; 22
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; 1—{2 —[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tio-fen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 3-Dimetilamino-1-{5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirro-lo[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carbonil}-azetidino-3-carbonitrilo; 1-{2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[4-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[4-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[4-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(4-metil-piperizino-l-carbo-nil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona ; {2-[5-(4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 1-(2-Ciclopent-l-enil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il)-propan-l-ona; 23 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2'-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-1'-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; N-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-2-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1- [2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin 7 — i1]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-morfolin-4-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin 7 — i1)-propan-l-ona; 1-[2-(5-Fluoro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(5-Metoxi-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Indol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dime til-propan-l-ona; 1-(2-Indazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-di me til-propan-l-ona; 1- [2-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,9-tetra-hidro-[3-carbolin-2-il) 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2- {1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-2-il]-lH-indol-3-il}-acetamida; 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]in-dol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-(2-Imidazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-metil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3 b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-meti1-4,5-di-hidro-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(2-Etil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiofen-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-oxazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-7-il]-propan-l-ona; Éster terc-butilico do ácido 4-[ 7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirazol-l-car-boxílico; 2.2- Dimetil-l-(2-pirazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2H-pirazol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 3-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-lH-indol-5-carbonitrilo; 1-[2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; [2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 25 1-{2-[1-(2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)- 2.2- dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-fenil-lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Hidroxi-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Metano-sulfonil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pir-rolo[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(l-Etil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 26 2.2- Dimetil-l-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil) -1H-indo1-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1—{2 —[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-pirrol-[2, 3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Amino-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pir-rolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Imidazo[1,2 — a]piridin-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pir-rolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(ΙΗ-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-5H-pir-rolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-5H-pir-rolo [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-[1-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etil)-lH-in-dol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 27 1-(2 —{1—[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-in-dol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piri-din-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 2,2-Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil] -lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-pro-pan-l-ona; (1-Metil-ciclopentil)-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piri-din-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimeti]-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; ((S)-2-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-amida do ácido 2-ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico; Ácido 4- [7- (1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxilico; (2-Amino-2-metil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil ) -5H-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; (3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2-ciclopropil-5íí-pirrol [2,3-b] pirazino-7-carboxilico; 28
Terc-butilamida do ácido 2-ciclopropil-5/í-pirrol [2,3-b]pirazino-7-carboxílico ; Éster terc-butílico do ácido 2-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5íí-pirrol [2,3-b]pirazin-2-il] -pirrol-1-carboxílico; e (3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida do ácido 2-tiofen-2-il-5/í-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de um estado clinico inflamatório e/ou auto-imune compreendendo a administração a um paciente que disso necessite de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula I.
Numa variante do processo anterior, o processo anterior ainda compreende a administração de um agente terapêutico adicional seleccionado entre um agente quimioterapêutico ou um agente anti-proliferativo, um agente anti-inflamatório, um agente imuno-regulador ou imuno-supressor, um factor neurotrófico, um agente para o tratamento de doenças cardiovasculares, um agente para o tratamento de diabetes ou um agente para o tratamento de distúrbios de imuno-deficiência.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de um estado clinico inflamatório, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I, em que R representa R1.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a inibição de um distúrbio proliferativo de células T, compreendendo a administração, a um paciente que 29 dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a inibição de um distúrbio proliferativo de células T, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I, em que R representa R2.
Numa variante do processo anterior, o distúrbio proliferativo é um cancro.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de distúrbios proliferativos de células B, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de distúrbios imunitários incluindo lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoriase, diabetes do tipo I, complicações resultantes de transplantes de órgãos, xeno-transplantação, diabetes, cancro, asma, dermatite atópica, distúrbios auto-imunes da tiróide, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Alzheimer e leucemia, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a prevenção ou o tratamento de todas as formas de rejeição de órgãos, incluindo a rejeição aguda de alo-enxertos ou de xeno-enxertos e a rejeição crónica de alo- 30 enxertos ou xeno-enxertos de transplantes vascularizados ou não vascularizados, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a prevenção ou o tratamento de todas as formas de rejeição de órgãos, incluindo a rejeição aguda de alo-enxertos ou de xeno-enxertos e a rejeição crónica de alo-enxertos ou xeno-enxertos de transplantes vascularizados ou não vascularizados, compreendendo a administração, a um paciente que dela necessite, de um composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a inibição da actividade de JAK3, que compreende a administração do composto de fórmula I, em que o composto exibe uma CI50 de 50 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de JAK3.
Numa variante do processo anterior, o composto exibe uma CI50 de 100 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de JAK3.
Numa variante do processo anterior, o composto exibe uma CI50 de 10 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de JAK3.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para a inibição da actividade de SIK, que compreende a administração do composto de fórmula I, em que o composto exibe uma CI50 de 50 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de SIK. 31
Numa variante do processo anterior, o composto exibe uma CI50 de 100 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de SYK.
Numa variante do processo anterior, o composto exibe uma CI50 de 10 micromolar ou menos num ensaio bioquímico, in vitro, da actividade de SYK.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de estados clínicos inflamatórios, compreendendo a co-administração, a um paciente que dela necessite, de um composto anti-inflamatório, em combinação com uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de estados clínicos inflamatórios, compreendendo a co-administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto anti-inflamatório em combinação com o composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de distúrbios imunitários, compreendendo a co-administração, a um paciente que dela necessite, de um composto imuno-supressor, em combinação com uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula I.
Num aspecto, o presente pedido de patente descreve um processo para o tratamento de distúrbios imunitários, compreendendo a co-administração, a um paciente que dela necessite, de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista 32 terapêutico de um composto imuno-supressor em combinação com o composto de fórmula I. 0 presente pedido de patente tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I, misturado com pelo menos um veiculo, excipiente ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa variante, a composição farmacêutica anterior ainda compreende um agente terapêutico adicional seleccionado entre um agente quimioterapêutico ou anti-proliferativo, um agente anti-inflamatório, um agente imuno· -regulador ou imuno- supressor, um factor neurotrófico, um agente para o tratamento de doenças cardiovasculares, um agente para o tratamento de diabetes e um agente para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência.
Num aspecto, o presente pedido de patente tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I, II ou III no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios.
Num aspecto, o presente pedido de patente tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios.
Num aspecto, o presente pedido de patente tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I, II ou III no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio auto-imune.
Num aspecto, o presente pedido de patente tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I no fabrico 33 de um medicamento para o tratamento de um distúrbio auto-imune .
Num aspecto, o presente pedido de patente tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I, II ou III no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios ou um distúrbio auto-imune.
0 presente pedido de patente tem por objecto um composto de fórmula IV
IV em que: R representa R1, R2, R3 ou R4; R1 representa alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, benzilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilalquilo, eventualmente substituído com um ou ma is Rla;
Rla representa Rlb ou Rlc;
Rlb representa halogéneo, oxo, hidroxi, ou -CN;
Rlc representa -C (=0) 0 (Rlf) , -C (=0) C2 (Rle) , -S (Rlf) , -S (0) 2 (Rlf) , ou -S (=0) (Rlf) , alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, amido, halogenoalquilo inferior, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi ou heterocicloalquiloxi, eventualmente substituído com um ou mais Rld;
Rld representa H, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogenoalquilo inferior;
Rle representa H, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CN, halogenoalquilo inferior, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; 34
Rlf representa H, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; R2 representa N(R2a)2; cada R2a representa, independentemente, H ou R2b; cada R2b representa, independentemente, alquilo inferior, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo ou heterocicloalquilalquileno, eventualmente substituído com um ou mais R2c; R2c representa R21 ou R2e; R2d representa halogéneo, oxo, ou hidroxi; R2e representa -N(R2g)2, -C (=0) (R2g) , -C (=C) C (R2g) , -C (=0) N (R2g) 2, -N (R2g) C (=0) (R2g) , -S (=0) 2 (R2g) , -S (0) 2N (R2g) 2, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalquilo inferior, fenilo, heteroarilo, hetero-ariloxi, cicloalquilo ou heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais R2f; cada R2f representa, independentemente, H, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalquilo inferior; cada R2g representa, independentemente, H, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalquilo inferior ou fenilo; R3 representa -C(=0)R3a; R3a representa alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo ou N (R3b) 2 ; cada R3b representa, independentemente, H ou alquilo inferior; R4 representa -0 (R4a) ; R4a representa H ou R4b; R4b representa alquilo inferior, fenilo, benzilo, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais R4c; 35 R4c representa halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou alcoxi inferior; Q representa Q1, Q2, Q3, ou Q4; Q1 representa fenil, eventualmente substituído com um ou ma is Qla;
Qla representa Qlb ou Qlc;
Qlb is halogéneo, hidroxi, -CN, -S (Qle) , — S (0)2 (Qle) ou -S (=0) (Qle) ;
Qlc representa Qld ou Qle; ou dois Qla considerados em conjunto formam um sistema de anel biciclico, eventualmente substituído com um ou mais Qlb ou Qlc; Qld representa -0(Qle) -S (=0)2 (Qle) , -Cl !=0) N (Qle) 2, -S(=0)2(Qle) , Ci (=0) (Qle) , -C(=0)0(Qle) , -N (Qle) 2, -N (Qle) C (=0) (Qle) , -N (Qle) C (=0) 0 (Qle) ou -N (Qle) C (=0) N (Qle) 2/ cada Qle representa, independentemente, H ou Qle; cada Qle representa, independentemente, alquilo inferior, fenilo, benzilo, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Qlf;
Qlf representa Qlg ou Qlh;
Qlg representa halogéneo, hidroxi, oxo, ou -C (=0) (Qlh) ;
Qlh representa alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, benzilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q11; Q11 representa halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou alcoxi inferior; Q2 representa cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a; Q2a representa Q2b ou Q2c; 36 Q2b representa halogéneo, oxo, hidroxi, -CN, -SC3, -S (0) 2C3, ou -S (=0) C3; Q2c representa Q2d ou Q2e; ou dois Q2 considerados em conjunto formam um sistema de anel biciclico, eventualmente substituído com um ou mais Q2b ou Q2c; Q2d representa -0(Q2e), -S (=0) 2 (Q2e) , -C (=0) N (Q2e) 2, -S (0) 2 (Q2e) , -C(=0)(Q2e), -C (=0) 0 (Q2e) , -N (Q2e) 2, -N(Q2e)C(=0) (Q2e) , N (Q2e) C (=0) 0 (Q2e) ou -N (Q2e) C (=0) N (Q2e) 2; cada Q2 representa, independentemente, H ou Q2e; cada Q2e representa, independentemente, alquilo inferior, fenilo, benzilo, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2f; Q2f representa Q2g ou Q2h; Q2g representa halogéneo, hidroxi, oxo, ou - C (=0) (Q2h) ; Q2h representa alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, benzilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2i; Q21 representa halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior ou alcoxi inferior; Q3 representa -0-Q3a, -S-Q3a, -C(=0)(Q3a), -S (=0) (Q3a) , -S (=0)2 (Q3a) -N(Q3a)2, -NHC (=0) (Q3) , -C (=0) N (Q3a) 2 ou -NHC (=0) N (Q3a) 2; cada Q3a representa, independentemente, Q3b ou Q3c; Q3b representa H; Q3c representa alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q3d; Q3d representa halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogenoalquilo inferior; Q4 representa Q4a ou Q4b; 37 Q4a representa H ou halogéneo; e Q4b representa alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior ou halogenoalquilo inferior; com a condição de que quando R representa R4, R4 representa -0(R4a), R4a representa H e Q4 representa Q4a, então Q4a não representa H; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 termo "um" ou "uma" entidade, tal como se utiliza aqui, refere-se a uma ou mais dessas entidades. Por exemplo, um composto, refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos a um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser utilizados intermutavelmente. A expressão "tal como definido aqui antes" refere-se à definição mais ampla para cada grupo, tal como indicado no sumário da presente invenção ou à mais ampla das reivindicações. Em todas as outras modalidades indicadas a seguir, os substituintes podem estar presentes em cada modalidade e aqueles que não são definidos explicitamente retêm a definição mais ampla dada no sumário da presente invenção.
Tal como se utiliza na presente memória descritiva, numa frase transitória ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretados como tendo um significado bastante aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinónimos das frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando utilizado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos as etapas citadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando utilizado no contexto de um 38 composto ou de uma composição, o termo "compreendendo" significa que o composto ou a composição incluem pelo menos as caracteristicas ou os componentes citados, mas podem também incluir caracteristicas ou componentes adicionais.
Tal como se utiliza aqui, a menos que seja especificamente indicado de outra forma, a palavra "ou" é utilizada no sentido de "inclusive" de "e/ou" e não no sentido "exclusivo" de "ou/ou". 0 termo "independentemente" é utilizado aqui para indicar que uma variável é aplicada em qualquer exemplo sem ter em conta a presença ou a ausência de uma variável que tenha a mesma definição ou uma definição diferente dentro do mesmo composto. Assim, num composto em que R" aparece duas vezes e é definido como "independentemente carbono ou azoto", ambos os R" podem ser carbono, ambos os R" podem ser carbono, ambos R" podem ser azoto ou um R" pode ser carbono e o outro azoto.
Quando qualquer variável (por exemplo, R, R' ou Q) ocorre mais do que uma vez numa parte ou numa fórmula descrevendo compostos utilizados ou reivindicados na presente invenção, a sua definição, em cada ocorrência, é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Também são permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis apenas se esses compostos resultarem em compostos estáveis.
Os símbolos no fim de uma ligação ou "------" desenhados através de uma ligação referem-se, cada um, ao ponto de ligação de um grupo funcional ou de outra parte química ao resto da molécula ao qual faz parte. Assim, por exemplo: 39
MeC(=0)0R4, em que R4'
MeC(~0)0~~<C3
Uma ligação desenhada num sistema de anel (em posição à ligada a um vértice distinto) indica que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos apropriados do anel. 0 termo "eventual" ou "eventualmente", tal como se utiliza aqui, significa que um evento descrito subsequentemente ou numa determinada circunstância podem ocorrer, mas não ocorrem necessariamente, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou a circunstância ocorrem e exemplos em que isso não acontece. Por exemplo, "eventualmente substituído" significa que a parte eventualmente substituída pode incorporar um hidrogénio ou um substituinte. A frase "considerados em conjunto para formar um sistema de anel bicíclico", tal como se utiliza aqui, significa a junção para formar um sistema de anel bicíclico, em que cada anel pode ser constituído quer por 4-7 átomos de carbono ou por 4-7 carbonos e heteroátomos e pode estar saturado ou insaturado. 0 termo "cerca de" é utilizado aqui para definir aproximadamente, na região de, mais ou menos ou à volta de. Quando o termo "cerca de" é utilizado em conjunto com um intervalo numérico, modifica esse intervalo estendendo os seus limites para cima e para baixos dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca de" é utilizado aqui para mudar o valor numérico para cima e para baixo do valor estabelecido por uma variância de 20 %. 40
As definições aqui descritas podem ser anexadas para formar combinações que sejam relevantes sob o ponto de vista químico, tal como, "heteroalquilarilo", "halogenoalquil-heteroarilo", "arilalquilo-heterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo", "cicloalquilalquilo" e similares. Quando o termo "alquilo" é utilizado como um sufixo seguindo outro termo, tal como em "fenilalquilo" ou "hidroxialquilo", entende-se que se refere a um grupo alquilo, tal como definido antes, que está substituído com um a dois substituintes seleccionados de outros grupos especificamente mencionados. Assim, por exemplo, "fenilalquilo" refere-se a um grupo alquilo que tem um a dois substituintes de fenilo e assim inclui benzilo, feniletilo e bifenilo. Um "alquil-aminoalquilo" é um grupo alquilo que tem um a dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquilo" inclui 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metil-propilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 2-(hidroxi-metilo), 3-hidroxipropilo, etc. De acordo com isto, tal como se utiliza aqui, o termo "hidroxialquilo" é utilizado para definir um subconjunto de grupos heteroalquilo tal como se define a seguir. 0 termo -(ar)alquilo refere-se quer a um grupo alquilo insubstituído, quer a um grupo aralquilo insubstituído. 0 termo (hetero)arilo ou (het)arilo refere-se quer a um grupo arilo ou a um grupo heteroarilo.
Os compostos de fórmula I podem exibir tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconvertíveis. Os tautómeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogénio ligado covalentemente entre dois átomos. Os tautómeros geralmente existem em equilíbrio e as tentativas para isolar os tautómeros individuais normalmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio depende das 41 características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e acetonas alifáticos, tais como, acetaldeído, a forma ceto predomina, enquanto em fenóis a forma enol predomina. Os tautómeros prototrópicos comuns incluem tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- £5 -C(-0H)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- t; -C(-OH)=N-) e amidina (- C(=NR)-NH- -C (-NHR) =N-) . Estes últimos dois são particularmente comuns em anéis de heteroarilo e heterocíclicos e a presente invenção engloba todas as formas tautoméricas dos compostos.
Os termos científicos e técnicos utilizados aqui têm o significado normalmente entendido por um especialista nesta técnica para os quais a presente invenção se dirige, a menos que sejam definidos de outra maneira. Faz-se referência aqui a várias metodologias e materiais conhecidos pelos especialistas na matéria. Trabalhos padrão de referência que estabelecem os princípios gerais da farmacologia incluem Goodman and Gilman's The Pharmacological Basins of Therapeutics, 10a Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Quaisquer materiais e/ou processos apropriados conhecidos pelos especialistas na matéria podem ser 42 utilizados na realização da presente invenção. Contudo descrevem-se os materiais e os processos preferidos. Os materiais, os reagentes e similares aos quais se faz referência na descrição e nos exemplos, podem ser obtidos de fontes comerciais, a menos que seja assinalado de outra forma. 0 termo "acilo", tal como se utiliza aqui, indica um grupo de fórmula -C(=0)R, em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, tal como definido aqui. 0 termo "alquilcarbonilo", tal como se utiliza aqui, indica um grupo de fórmula -C(=0)R, em que R representa alquilo, tal como definido aqui. 0 termo "acilo refere-se a um grupo - C(=0)R, que contém 6 átomos de carbono. 0 termo "arilcarbonilo", tal como se utiliza aqui, significa um grupo de fórmula -C(=0)R, em que R representa um grupo arilo; o termo "benzoílo", tal como se utiliza aqui, representa um grupo "arilcarbonilo", em que R representa fenilo. 0 termo "alquilo", tal como se utiliza aqui, indica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou não ramificada, saturado, monovalente, contendo de 1 a 10 átomos de carbono. A expressão "alquilo inferior", indica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-i0", tal como se utiliza aqui, refere-se a um alquilo composto por 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, grupos alquilo inferior que incluem metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo ou pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo e octilo.
Quando o termo "alquilo" é utilizado como um sufixo a seguir a outro termo, tal como em "fenilalquilo" ou "hidroxialquilo", entende-se que isto se refere a um grupo 43 alquilo, tal como se definiu antes, substituído com um a dois substituintes seleccionados de outros grupos especificamente nomeados. Assim, por exemplo, "fenilalquilo" indica o radical R/R"-, em que R' representa um radical fenilo e R" representa um radical alquileno, tal como se definiu aqui, com o entendimento que o ponto de ligação da parte fenilalquilo estará no radical alquileno. Exemplos de radicais arilalquilo incluem, mas não se limitam a, benzilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Os termos "arilalquilo", "aril-alquilo" ou "aralquilo", são interpretados de forma semelhante excepto no facto de R' ser um radical arilo. Os termos "heteroarilo-alquilo" ou "heteroarilalquilo", são interpretados de forma semelhante excepto no facto de R' ser, eventualmente, um radical arilo ou heteroarilo. 0 termo "halogenoalquilo", tal como se utiliza aqui, indica um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, tal como se definiu antes, em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por um halogéneo. A expressão "halogenoalquilo inferior" indica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono, em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por um halogéneo. São exemplos 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-iodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromo-metilo, tri-iodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromo-etilo, 1-iodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromo-etilo, 2-iodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo ou 2,2,2-trifluoroetilo. 0 termo "alquileno", tal como se utiliza aqui, indica um radical de hidrocarboneto divalente, linear, saturado, com 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, (CH2)n) ou um radical de hidrocarboneto divalente, ramificado, saturado, com 2 a 10 44 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(i-Pr)CH2-) , a menos que seja indicado de outra forma. Excepto no caso do metileno, as valências abertas de um grupo alquileno não estão ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais alquileno incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etil-butileno. 0 termo "alcoxi", tal como se utiliza aqui, significa um grupo -O-alquilo, em que alquilo tem o significado definido antes, tal como, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluindo os seus isómeros. "alcoxi inferior", tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo alcoxi com um grupo "alquilo inferior", tal como se definiu previamente. "Alcoxi C1-10", tal como se utiliza aqui, refere-se a um -O-alquilo, em que o alquilo representa C1-10. 0 termo "hidroxialquilo", tal como se utiliza aqui, indica um radical alquilo, tal como se definiu aqui, em que um a três átomos de hidrogénio em átomos de carbono diferentes está/estão substituídos por grupos hidroxilo. 0 termo "cicloalquilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a um anel carboxílico saturado, contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. "Cicloalquilo C3-7", tal como se utiliza aqui, refere-se a um cicloalquilo composto por 3 a 7 carbonos num anel carbocíclico. 0 termo "cicloalcenilo" refere-se a um grupo carbocíclico parcialmente insaturado, contendo 5 a 7 átomos de carbono, salvo indicação em contrário e tendo uma ligação 45 dupla carbono-carbono dentro do anel. Por exemplo, cicloalcenilo C5-6 refere-se a um grupo cicloalcenilo com 5 a 6 átomos no núcleo. Em certas modalidades os grupos cicloalcenilo têm uma ligação dupla carbono-carbono dentro do anel. Noutras modalidades, os grupos cicloalcenilo têm mais do que uma ligação dupla carbono-carbono dentro do anel. Contudo, os anéis de cicloalcenilo não são aromáticos. Os grupos cicloalcenilo podem estar eventualmente substituídos com um ou mais substituintes. Exemplos de cicloalcenilo incluem, mas não se limitam a, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. 0 termo "halogéneo" ou "halo", tal como se utiliza aqui, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "heteroarilo", tal como se utiliza aqui, significa um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico, com 5 a 18 átomos no anel, tendo pelo menos um anel aromático contendo quatro a oito átomos por anel, incorporando um ou mais heteroátomos de N, 0 ou S, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de carbono com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarilo estará no anel aromático. Como é sabido pelos especialistas na matéria, os anéis heteroarilo têm um carácter menos aromático do que as suas contrapartes exclusivamente com carbono. Assim, para os propósitos da presente invenção, um grupo heteroarilo não precisa de ter o mesmo grau de carácter aromático. Exemplos de partes de heteroarilo incluem heterociclos aromáticos, monocíclicos, contendo 5 a 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos e incluem, mas não se limitam a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo-oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, triazolilo, tiofenilo, furanilo, tiadiazol e oxadiaxolina que podem estar eventualmente substituídos com um ou mais, 46 preferencialmente, um ou dois substituintes seleccionados entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, halogenoalcoxi inferior, alquiltio, halo, halogenoalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogéneo, amino, alquilamino, dialquil-amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo e dialquilamino-alquilo, nitro, alcoxicarbonilo e carbamoilo, alquil-carbamoílo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquil-carbonilamino e arilcarbonilamino. Exemplos de partes biciclicas incluem, mas não se limitam a, quinolinilo, indazolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, pirrolpiridinilo, pirrolpirazinilo e benzisotiazol. 0 termo "heterocicloalquilo", "heterociclilo" ou "heterociclo", tal como se utiliza aqui, indicam um radical monovalente, saturado, cíclico, consistindo em um ou mais anéis, preferencialmente, um a dois anéis ou um a três anéis, com três a oito átomos por anel, incorporando um ou mais átomos de carbono no anel e um ou mais heteroátomos no anel (escolhidos entre N, 0 ou S {=0)0-2)/ em que o ponto de ligação pode estar quer num átomo de carbono ou num heteroátomo e que pode eventualmente estar substituído independentemente com um ou mais, preferencialmente, um ou dois ou três substituintes seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, alquiltio, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, aril-sulfonilo, alquilamino-sulfonilo, arilamino-sulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que seja indicado de outra forma. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexa-hidroazepinilo, oxetanilo, tetra-hidro-furanilo, tetra-hidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 47 piperidinilo, isoindolinilo, di-hidroisoquinolinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrocarbolinilo, imidazolinilo, tio-morfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo. A expressão "rejeição de órgão" inclui a rejeição aguda de aio-enxerto ou xeno-enxerto e a rejeição crónica de aio-enxerto ou xeno-enxerto no estabelecimento de transplantes vascularizados e/ou não vascularizados (por exemplo, medula óssea, células dos ilhéus pancreáticos).
As abreviaturas normalmente utilizadas incluem: acetilo (Ac) , azo-jbis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmosferas (Atm) , 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN ou BBN), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo ou anidrido de Boc (B0C20) , benzilo (Bn) , butilo (Bu), número de registo no Chemical Abstracts (NRCAS), benziloxicarbonilo (CBZ ou Z) , carbonil-di-imidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST), di-benzilidenoacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4,3, 0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N,Ν'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), di-clorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD), hidreto de di-iso-butil-alumínio (DIBAL ou DIBAL-H), di-isopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetil-acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1, 1' -bis-(difenilfosfino) etano (dppe) , Ι,Ι'-jbis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), éster etílico do ácido 2-etoxi-2fí-quinolino-l-carboxílico (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , hexafluorofosfato de ácido 0-(7-azabenzo-triazol-l-il)-N,N,Ν' Ν'-tetrametilurónio-acético (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografia 48 liquida de alta pressão (CLAR), iso-propanol (IPA), dissilazano de hexametilo e litio (LiHMDS), metanol (MeOH), ponto de fusão (pf) , MeS02- (mesilo ou Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) , espectro de massa (em), éter de metilo e t-butilo (MTBE), N-bromo-succinimida (NBS), N-carboxianidrido (NCA), N-cloro-succinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), iso-propilo (i-Pr) , libras por polegada quadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (ta ou TA), terc-butildimetilsililo ou t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA ou Et3N) , 1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), triflato ou CF3S02- (Tf), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-2,2,6,6- tetrametil-heptano-2,6-diona (TMHD), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TBTU), cromatografia de camada fina (CCF), tetra-hidrofurano (THF), trimetilsililo ou Me3Si (TMS), mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4S02- ou tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA). A nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (i~), secundário (sec-) , terciário (terc-) e neo têm os significados habituais quando utilizados com uma parte alquilo. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Exemplos de compostos representativos englobados pela presente invenção e dentro do âmbito da presente invenção estão indicados no quadro a seguir. Estes exemplos e as preparações que se seguem são dados para permitir aos especialistas na matéria um melhor entendimento e a prática da presente invenção. Não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção, mas como sendo meramente ilustrativos e representativos dela. 49
Em geral, a nomenclatura utilizada neste pedido de patente baseia-se no AUTONOMTM v.4.0, um sistema computorizado do Beilstein Institute, para a geração da nomenclatura sistemática da IUPAC. Se houver alguma discrepância entre uma estrutura descrita e um dado nome dessa estrutura, deve-se dar mais peso à estrutura descrita. Além disso, se a estereoquimica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não for indicada, por exemplo, a negrito ou linhas a tracejado, a estrutura ou a porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os seus estereoisómeros. 0 quadro I descreve compostos exemplificado de acordo com a fórmula I. QUADRO I. COMPOSTO | NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF C O > Benzeno-sulfonil-lH-l-il)-5H-pirrol[2,3-η-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 267,0-268,0 1-2 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona 1-3 Isopropilamida do ácido 2-ciclo-hex-l-enil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico 50 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-4 Isopropilamida do ácido 2-Ciclo-hexil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico lo 1-5 1-{2-[2-(4-Acetil-piperazin-l-il) -piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona W o 257,0-260,0 1-6 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 215-223,6 1-7 Éster terc-butilico do ácido [1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbâmico ΟγΜ' 251-252 1-8 Isopropilamida do ácido 2 —(3 — metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico; composto com ácido trifluoro-acético y K Oy H 54-64 1-9 2,2-Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona 0 51 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-10 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2'-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-1'-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona ô 1-11 2,2-Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona O-o 275,1-276,4 1-12 1-[2-(1-Ciclopentil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona ó 193,3-199,3 1-13 2,2-Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4' - il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -propan-l-ona 250,0-251,0 1-14 1-{2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona Q-aK 226,0-228,0 1-15 2,2-Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona V™/ 287,0-290,0 52
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-16 2,2-Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il} -propan-l-ona 220.0-221.0 1-17 1- [2-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona V^N 1-18 1-[2-(2,3-Di-hidro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona O N. N Mco 1-19 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona p 1-20 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona o N. O 53
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-21 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona O HN^— N M O \ 0 1-22 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-piperidin-2-ona o o 1-23 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrolidin-2-ona \J* ,0 c? 1-24 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona H i / Tir o 1-25 2,2-Dimetil-l-[2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona O tr \í O 54 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-26 2,2-Dimetil-l-[2-(4-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona N Pi O-O 1-27 2,2-Dimetil-l-(2-piridin-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona o ff \ 1-28 Éster terc-butilico do ácido [ 1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il) -piperidin-3-il]-metil-carbâmico rv.o \ / 1-29 Isopropilamida do ácido 2 —(3 — metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico; composto com ácido trifluoro-acético B \ u 1 J* H 1-30 (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico Λ K> 55
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-31 Ciclopentilamida do ácido 5-[7 - (2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico ΗΝ-~Λ.Ο V-" A ^ 1.X) ° H 1-32 (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico tf W j^o 0 H 1-33 1-(2-Ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona Hf~\ /0 f \_ 1-34 Ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico ΠΝ—^ O * A Oszf™* OH 1-35 (2-Dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3— b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico Y\J* ύητ «A m \ ^ bi— / 1-36 1-{2-[2-(3-Metoxi-fenil) -ciclopent-l-enil]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona T\,o Af A 56 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-37 Éster etílico do ácido 6—{2 — [7 - (2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-piridino-2-carboxílico jyc 1 ^ o^ / 1-38 2,2-Dimetil-l-[2-(2-fenil-ciclopent-l-enil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 1-39 Éster etílico do ácido 5 —{2 — [7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-lH-indol-2-carboxílico X o_y 1-40 Cianometil-metil-amida do ácido 4-[7-(1-Metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico T\^·0 X 1-41 (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona A 0 1-42 1- (2-Furan-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona HN ^ ^0 * v] 57
COMPOSTO
NOME SISTEMÁTICO
ESTRUTURA
PF 1-43 (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico
1-44 {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona
1-45 2,2-Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona
1-4 6 2,2-Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -propan-l-ona
1-{2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4- 1-47 il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il}-2,2-dimetil-propan-l-ona
58 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-48 2,2-Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona Hf/ \_j Jr%H fyr\ 1-49 2,2-Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona o Q-ò 1-50 1-{2-[2-(3-Hidroxi-pirolidin-1-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona “çtfr \-- . -OH tvor 1-51 1—{2 —[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona o fM"' 1-52 1-[2-(2-Azepan-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona o fV-O 1-53 1-{2- [2- ( (S)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona 9 β«κ*( „H ·τ 59
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-54 1-{2- [2-( (R)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 W \J 1-55 1-{2-[2-(1,l-Dioxo-Ιλ6-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona o ΝΓ \ \^y vo 1-56 1-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona /Λ 1 \=f/ 1-57 2,2-Dimetil-l-{2-[2-(1-oxo-lX4-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona //* Q 1-58 1-[2-(2-Ciclopent-l-enil-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona _ p 1-59 (1-Metil-ciclo-hexil)—[2—(2— pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona 0 CVO 60 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-60 1- [2-(4-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-4' -il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona íH-c Λ M 1-61 (1-Etil-propil)-amida do ácido 5-[7-(1-Metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico o / ! h /— o 1-62 {2-[5-(3,3-Difluoro-azetidino-1-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona 0 t \>··^ / CLo*- 0 1-63 {2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona p cyCr™ o 1-64 (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[2-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona o j W V/-a 1-65 [2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona o <1 o o 61
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-66 {2-[5-(3-Hidroxi-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona f ] /7 0 1-67 1-{2-[2-((IS,5R,6R)-6-Hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona H 1-68 (1-Metil-ciclo-hexil)- { 2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona p ΟγΟ Q 1-69 Dietilamida do ácido 5— [7—(1 — metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico u i r O 1-70 Ciclopentil-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico o O 62
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-71 {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona p CLcx O 1-72 Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico OH ^ ]j ^ OH d 1-73 (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico o 0 1-74 [2-[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-1-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona P \ Ji -OH o 1-75 Cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico o N% \ 0 1-76 Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico gÁ tpd 1 OH 63 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-77 1-{2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 1-78 1-{2-[5-(Azetidino-1-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-piopan-l-ona O 1-79 2,2-Dimetil-l-{2-[5-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona p ô 1-80 2,2-Dimetil-l-{2-[5-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona p o 1-81 3-Dimetilamino-l-[5-[7-(2,2— dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carbonil}-azetidino-3-carbonitrilo p V/ QiyO ÁÁ 64 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-82 1-{2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona o V/ Q OH 1-83 1—{2 —[4-(Azetidino-1-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona o tsf N 1-84 2,2-Dimetil-l-{2-[4-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona Η. .N ^_ff o^0 1-85 2,2-Dimetil-l-{2-[4-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona p N N ]T\ ° u 65 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-86 (1-Metil-ciclo-hexil)- { 2-[5-(4-metil-piperizino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona Ο ι 1-87 {2-[5-(4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona p N M V~S CIH Q 1-88 1-(2-Ciclopent-l-enil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona o N. M 1-89 2,2-Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona O N /N ^ 0 66 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-90 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil) -2'-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-7'-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona v O 1-91 N-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida 1-92 2,2-Dimetil-l-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona o o" 1-93 1-[2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona Çj'' N~™\ \—N 1-94 2,2-Dimetil-l-(2-morfolin-4-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona P γ/ ΛΛ '—o 67 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-95 1- [2-(5-Fluoro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona p \J* 1-96 1-[2-(5-Metoxi-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona P V/ 1-97 1- (2-Indol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 1-98 1-(2-Indazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona Q v/ 1-99 1-[2-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona o ^3 1-100 2,2-Dimetil-l-[2-(1,3,4,9-tetra-hidro-p-carbolin-2-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 68 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-101 2-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-lH-indol-3-il}-acetamida Qp H;N 1-102 2,2-Dimetil-l-[2-(1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona N* .N ti 1-103 2,2-Dimetil-l-[2-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -propan-l-ona 1-104 1- [2-(2-Benzil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 1-105 1-[2- (1-Benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 0_Λ JHt 1-106 (1-Metil-ciclo-hexil)—(2— tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-metanona 69 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-107 1-(2-Imidazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona O HN 1 YN WN 1-108 2,2-Dimetil-l-[2-(2-metil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 0 \ HM V Yj / 1-109 2,2-Dimetil-l-[2-(2-metil-4,5-di-hidro-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona o HH JL γ^ϊ / LY 1-110 1-[2-(2-Etil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona HM, 11 x W 1-111 2,2-Dimetil-l-(2-tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona p 0 1-112 2,2-Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 0 M M Y/ \ H π 70 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-113 2,2-Dimetil-l-(2-tiofen-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona p HnX/^X^ w 1-114 2,2-Dimetil-l-(2-oxazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona p HfyV o H 1-115 2,2-Dimetil-l-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona .0 W A N. .N ^_ff f\ N H 1-116 Éster terc-butilico do ácido 4-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirazol-l-carboxilico O N. N % ^ o. N 9"k> 1-117 2,2-Dimetil-l-(2-pirazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona o Nv ,N % ^ λ, / u Nx 3 71
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-118 2,2-Dimetil-l-[2-(2H-pirazol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona Q NwN \ H Λ—N / \ 1-119 2,2-Dimetil-l-(2-pirrol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona 0 1M. ,N ^^ 1-120 2,2-Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-i)]-propan-l-ona p N. ^_ff h H 1-121 2,2-Dimetil-l-(2-tiazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona 0 N N 1-122 3-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo P y- ff m N ^ H 72
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-123 1-[2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona V/ F Ν' H 1-124 [2-(lH-Indol-3-il)-5H-Pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(l-metil-ciclo-hexil)-metanona O N N u π 1-125 1-{2-[1-(2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil)-lH-indol-3-il]-51-l-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona HO (jH 1-126 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona H 'ys&N o 1-127 1-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 MN V 73
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-128 2,2-Dimetil-l-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 0 MN Jl y~\ 1-129 2,2-Dimetil-l-[2-(1-metil-lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona o HN i 1-130 1-[2-(lH-Indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona rb( "Vk 1-131 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona α λ ncP H 1-132 2,2-Dimetil-l-[2-(1-metil-l-H-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona HN. \ \ 1-133 2,2-Dimetil-l-[2-(5-fenil-lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 0 HN j| H 74
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-134 1-{2-[1-(2-Hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 HN. V r| OH 1-135 1-[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona O HN. 1 i Γ V-F N H 1-136 1-{2-[1-(2-Metano-sulfonil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona V AT / o 1-137 1-[2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 ' ' O" ""'H H 1-138 1-[2-(l-Etil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 ΗΝ,Ι 7 1-139 2,2-Dimetil-l-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona / H 75
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-140 2,2-Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona 0 O 'N \ 1-141 2,2-Dimetil-l-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona O hnA 'ΛT o 1-142 1-{2-[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona o HN Jl ΊΓΐ —N /--( HO ) HO 1-143 1-{2-[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona HN\i Y | />*\ ff N /-( HO \ Hf/ 1-144 2,2-Dimetil-l-[2-(6-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona 0 Hf/ \ r rv- H 76 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-145 1-[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona 0 HH. V . W,N H 1-146 1-{2-[1-(2-Amino-etil)-1H-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona &γΟ NHf 1-147 2,2-Dimetil-l-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -propan-l-ona 0 Ίι "V n\A/án 1-148 (1-Metil-ciclo-hexil)—[2—(6— morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona HN. V γ 1-149 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona Q 1-150 1-(2-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona o HN \ σ 77
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-151 2,2-Dimetil-l-[2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona O * -t/ H 1-152 2,2-Dimetil-l-[2-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona HN 1 ' NU Íí / \ llM u Π 1-153 2,2-Dimetil-l-[2-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona o Kxry H 1-154 2,2-Dimetil-l-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona HN \ ' Λ 1-155 2,2-Dimetil-l-{2-[1-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona '—N 0=3^ \ / H 78 COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-156 1—(2—{1—[2—(4-Amino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-3-il} -5H-pirrol[ 2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona Q. y rH 1 1 L // 4 UH, 1-157 (1-Metil-ciclo-hexil)—[2—(1— metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona HN \ Λ 1-158 2,2-Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil] -lH-indol-3-il} -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-i) ) -propan-l-ona o τιΓ) —N O \_ff o \ 1-159 (1-Metil-ciclopentil)—[2—(1— metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona ff N ^ 1-160 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona fY1 79
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-161 (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico o °Y^S J 1-162 {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona 9 ' OH 1-163 (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico YVy: Λ N Q / Y " OH 0 1-164 ((S)-2-Hidroxi-l,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2-ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico p Μ « V-l> 1-165 Ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico HM 0 V~S Qísy^ OH 80
COMPOSTO NOME SISTEMÁTICO ESTRUTURA PF 1-166 (2-Amino-2-metil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico Hf~\ /0 Os*/ MH 1-167 {2 - [ 5- ( 4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona ΗΓ"\ J3 M|T V" \-S 0¾^ Q 1-168 (3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2-ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico p N M 1 ' 1-169 Terc-butilamida do ácido 2-ciclopropil-5fí-pirrol [2,3-b] pirazino-7-carboxilico ϊ/ N V 1-170 Éster terc-butilico do ácido 2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrol-l-carboxilico V & ° 1-171 (3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico "CtV>C» A—S 81
DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser formulados numa ampla variedade de formas farmacêuticas para administração oral com veiculos. A administração oral pode estar sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões, xaropes ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por outras vias de administração incluindo administração parentérica tópica continua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente que aumente a penetração), bucal, nasal, administração por inalação e supositórios, entre outras vias de administração. A maneira preferida para fazer a administração é geralmente a administração oral, utilizando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição e com a resposta do doente ao principio activo.
Um composto ou os compostos da presente invenção, assim como os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um ou mais excipientes, veiculos ou diluentes convencionais podem ser preparados sob a forma de composições farmacêuticas e doses unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de doses unitárias podem incluir os ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem a adição de compostos ou princípios activos e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do composto activo que se compagine com o intervalo de dose diária pretendida a ser utilizada. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sólidos, tais como, comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós formulações de libertação sustentada ou líquidos, tais como, soluções, suspensões, emulsões, elixires 82 ou cápsulas cheias para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções injectáveis esterilizadas para uso parentérico. Uma preparação típica conterá entre cerca de 5 % e cerca de 95 % do composto ou dos compostos activos (p/p). 0 termo "preparação" ou "forma farmacêutica" entende-se que inclui tanto as formulações sólidas como as líquidas do composto activo e um especialista da matéria entenderá que um composto activo pode existir em diferentes preparações consoante ou o órgão ou tecido alvo e consoante a dose desejada e os parâmetros farmacocinéticos desejados. 0 termo "excipiente", tal como se utiliza aqui, refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente seguro, não tóxico e não é indesejável nem sob o ponto de vista biológico ou nem sobre outro ponto de vista qualquer e inclui excipientes que são aceitáveis para utilização em veterinária, assim como, para utilização farmacêutica em seres humanos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente mas, geralmente, serão administrados em mistura com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, assim como diluentes, seleccionados tendo a vista a via de administração pretendida e as práticas farmacêuticas padrão. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, que é normalmente segura, não tóxica e não é indesejável nem sob o ponto de vista biológico, nem sob outro ponto de vista qualquer e inclui os que são aceitáveis para utilização veterinária, assim como, utilização farmacêutica em seres humanos. 83
Uma forma de "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" de um principio activo também pode conferir inicialmente uma propriedade farmacocinética desejável do principio activo que estaria ausente na forma de não sal e pode mesmo afectar positivamente a fármacodinâmica do principio activo no que respeita à sua actividade terapêutica no corpo. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" de um composto significa um sal que é aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e que possui actividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido 4-clorobenzeno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido 4-tolueno-sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glico-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril-sulfúrico, ácido glicónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e similares; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto parental é substituído por um ião de metal, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalino-terroso ou um ião de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica, tal como, 84 etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares.
As preparações sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, pastilhas, cápsulas, pílulas, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação. Nos pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido que está misturado com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos o componente activo geralmente está misturado com o veículo, tendo a necessária capacidade de ligação, em proporções apropriadas e depois compactado com a forma e a dimensão desejada. Os veículos apropriados incluem, mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. As preparações de uma forma sólida podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.
As formulações líquidas são também apropriadas para administração oral e incluem formulações líquidas incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparações sob a forma sólida que se pretende converter em preparações de forma líquida imediatamente antes da sua utilização. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas em propileno-glicol ou podem conter agentes emulsionantes, tais como, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia. As 85 soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente activo e em água e adição de corantes, aromatizantes, agentes de estabilização e espessantes apropriados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injecção, por exemplo, injecção de bolus ou infusão continua) e podem apresentar-se numa forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, recipientes de infusão de pequeno volume ou em doses múltiplas com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas, tais como, suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno-glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes ou dissolventes oleosos ou não aquosos incluem propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo) e podem conter agentes de formulação, tais como, agentes conservantes, de molhagem, emulsionantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o princípio activo pode estar sob a forma de um pó, obtido por isolamento acético do sólido esterilizado ou por liofilização a partir de uma solução para reconstituição antes da sua utilização com um veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada isenta de pirogénio.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme sob a forma de pomadas, drenos ou loções ou como um adesivo transdérmico. As pomadas 86 e cremes podem ser formulados, por exemplo, como base aquosa ou oleosa, com acção dos agentes de espessamento e/ou geleificação apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, conterão um ou mais agentes emulsionantes, agentes de estabilização, agente dispersantes, agentes de suspensão, agentes de espessamente ou agentes corantes. As formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes compreendendo os agentes activos numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas contendo o principio activo numa base inerte, tal como, gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios contendo o principio activo num veiculo liquido apropriado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Primeiro funde-se uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo de forma homogénea, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes com a dimensão conveniente, deixa-se arrefecer e deixa-se solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. São conhecidos desta técnica e são apropriados pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aerossóis contendo, para além do principio activo, outros veículos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões aplicam-se directamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um aerossol. As formulações podem ser dadas numa única dose ou em doses 87 múltiplas. Neste último caso de um conta-gotas ou uma pipeta, consegue-se uma administração apropriada ao doente de um volume pré-determinado da solução ou da suspensão. No caso de um aerossol, pode conseguir-se, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização por atomização com um medidor.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração sob a forma de aerossóis, particularmente para o trato respiratório e incluindo a administração intranasal. 0 composto geralmente terá uma pequena dimensão de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) microns ou menos. Essa dimensão de partícula pode ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. 0 princípio activo é fornecido numa embalagem pressurizada com um propelente apropriado, tal como, clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. 0 aerossol pode também conter de uma forma apropriada, um tensioactivo, tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por meio de uma válvula medidora. Alternativamente, os princípios activos podem ser dados sob a forma de um pó anidro, por exemplo, uma mistura de pós do composto numa base de pó apropriada, tal como, lactose, amido, derivados de amido, tais como, hidroxipropilmetil-celulose e polivinilpirrolidina (PVP). 0 veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode estar presente numa forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cassetes ou, por exemplo, em embalagens de gelatina ou blister, a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para uma libertação sustentada ou controlada do princípio activo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de libertação de fármaco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de libertação são vantajosos quando é necessária uma libertação sustentada do composto e quando a tolerância do doente em relação ao regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de libertação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido que adere à pele. 0 composto de interesse para ser então combinado com um melhorador da penetração, por exemplo, Azone (l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de libertação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por meio de cirurgia ou de injecção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto numa membrana solúvel de lipidos, por exemplo, borracha de silicone ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliáctico.
As formulações apropriadas, assim como, os veículos, diluentes e excipientes estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Um cientista competente em formulações pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da memória descritiva para providenciar numerosas formulações para uma via de administração particular sem tornar as composições da presente invenção instáveis e sem comprometer a sua actividade terapêutica. A modificação dos compostos da presente invenção para os tornar mais solúveis em água ou noutro veículo, por exemplo, pode ser facilmente conseguida através de modificações menores (formulação de sal, esterificação, etc.), que estão bem dentro das competências dos especialistas nesta técnica. Também está bem dentro das competências dos especialistas desta técnica modificar a via de administração e o regime de 89 dosagem de um composto particular de modo a gerir a farmacocinética dos compostos da presente invenção para retirar efeitos benéficos máximos para os pacientes. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico", tal como se utiliza aqui, significa uma quantidade necessária para reduzir os sintomas da doença num indivíduo. A dose será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Essa dose pode variar dentro de amplos limites consoante numerosos factores, tais como, gravidade da doença a ser tratada, a idade e estado geral de saúde do doente, outro medicamentos com os quais o doente está a ser tratado, via e forma de administração e preferências e experiências do médico envolvido. Para a administração oral, uma dose diária entre cerca de 0,01 e cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal por dia deverá ser apropriada em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Uma dose diária preferida será entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente, 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e, mais preferencialmente, 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para administração a uma pessoa que pese 7 0 kg, o intervalo da dose deverá ser de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou pode ser dividida em várias doses, normalmente entre 1 e 5 doses por dia. Geralmente, o tratamento inicia-se com doses mais pequenas, que estão abaixo da dose óptima do composto. Por isso, a dose vai aumentando por incrementos pequenos até se chegar ao efeito óptimo no doente de uma forma individualizada. Um especialista no tratamento de doenças aqui descritas será capaz sem mais experimentação que será desnecessária e baseando-se no seu conhecimento e experiências pessoais e na memória descritiva no presente pedido de invenção, acertar uma quantidade eficaz sob o ponto 90 de vista terapêutico dos compostos da presente invenção para uma dada doença e um dado doente.
As preparações farmacêuticas estão preferencialmente em formas de doses unitárias. Nessas formas, a preparação está dividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dose unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem pode conter quantidades discretas da preparação, tais como, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou em ampolas. Também a forma de dose unitária pode ser uma cápsula, um comprimido, uma pílula ou uma pastilha ou pode ser um número apropriado de qualquer um destes de uma forma embalada.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação e a avaliação biológica dos compostos dentro do âmbito da presente invenção. Estes exemplos e preparações que se seguem são dados para permitir que os especialistas na matéria compreendam de forma mais clara e pratiquem a presente invenção. Não devem ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção mas meramente como sendo ilustrativos e representativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1.
1-(2-Bromo-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona 91 A uma pasta de 5-bromo-4,7-diazaindol (1,97 g, 9,95 mmole) , em 40 mL de diclorometano, a 0-5 °C, adicionou-se cloreto de dietilo-aluminio (1,0 M em hexano, 30 mL, 30 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a 0-5 °C, durante 30 min., depois adicionou-se cloreto de pivaloilo (12 mL, 97 mmole). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo e agitou-se, durante 15 h, depois arrefeceu-se para 0-5 °C. Adicionou-se, cuidadosamente, NaHCC>3 aquoso, saturado (40 mL) e depois repartiu-se a mistura entre 300 mL de uma solução aquosa, saturada de NaCl e 300 mL de acetato de etilo.
Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com 300 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 20-> 60 %) , originou 2,50 g (89 %) de 1—(2 — bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido branco sujo.
Exemplo 2.
1-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona
Agitou-se, a 160 °C, num microondas, durante 30 min, uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,430 g, 1,53 mmole), ácido 2-cloro-piridino-4-borónico (0,362 g, 2,30 mmole), carbonato de 92 potássio (0,782 g, 5,66 mmole) , Pd (dppf) CI2CH2CI2 (0, 098 g, 0,12 mmole), 10 mL de dioxano e 2,5 mL de água. Repartiu-se a mistura vermelha resultante entre 80 mL de acetato de etilo e 150 mL de água. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 80 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCq, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 0-> 100 %) originou 0,155 g (32 %) de 1—[2 — (2-cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido vermelho.
Preparou-se 1-{2-[3-(3-metoxi-pirrolidin-l-il)-fenil]- 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona de acordo com o processo geral anterior e obteve-se por substituição do ácido 2-cloropiridino-4-borónico por 3-metoxi-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirrolidina: p.f. 194-195 °C; EM m/z 379 (M+H).
Preparou-se 1-{2-[3-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona de acordo com o processo geral anterior e obteve-se por substituição do ácido 2-cloropiridino-4-borónico por 2-[3-(4-metoxi-benziloxi )-fenil]-4,4,5,4,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolano: p.f. > 300 °C; EM m/z 416 (M+H).
Preparou-se 1-(2-ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona de acordo com o processo geral anterior e obteve-se por substituição do ácido 2- cloropiridino-4-borónico por ciclopropiltrifluoroborato de potássio, substituindo o carbonato de potássio por fosfato de potássio, substituindo o dioxano por tolueno, depois substituindo o sal de paládio (II) por tetraquis- [ trifenilfosf ino] paládio (0): p.f. 266-268 °C; EM m/z 244 (M+H) . 93
Exemplo 3.
2,2-Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona
Agitou-se, a 150 °C, num tubo à pressão, durante 3 h, uma mistura de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,030 g, 0,095 mmole), 0,100 mL de pirrolidina e 1,5 mL de N-metil- pirrolidinona. Repartiu-se a solução negra resultante entre 30 mL de acetato de etilo e 40 mL de água. Lavou-se a camada orgânica com três porções de 30 mL de água, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 0-> 60 %), originou 0,020 g (61 %) de 2,2-dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona, sob a forma de um sólido amarelo.
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o processo geral anterior: 2.2- Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-thiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 94 1-{2-[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(2-Azepan-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[2-((S)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[2-((R)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piri-din-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; Metil-ciclo-hexil)-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1- [2-(4-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona;
Metil-ciclo-hexil)-(2-[2- (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona; 1—{2—[2—((1S,5R,6R)-6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]-hex-3-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}- 2.2- dimetil-propan-l-ona.
Exemplo 4.
95 2,2-Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona e 1-[7'-(2,2-dimetil-propionil)-2'- pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona
Adicionou-se DMSO (2 mL) a uma mistura de iodeto de cobre (10 mg, 0,05 mmole) , d, 1-prolina (12 mg; 0,10 mmole) , carbonato de potássio (108 mg; 0,77 mmole), e 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (100 mg, 0,35 mmole). Adicionou-se pirrolidina (0,6 mL, 7,1 mmole) e agitou-se a mistura resultante, a 110 °C (banho de óleo), durante 24 h. A análise por CCF (MeOH/DCM a 5 %) mostrou dois produtos mais polares. Verteu-se a mistura reaccional em 50 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre MgSC>4 e
concentraram-se, para se obter um óleo amarelo. A cromatografia (SiC>2, MeOH/DCM a 1 %) , originou 1— [7' — (2,2 — dimetil-propionil)-2'-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol-[2,3-b]pirazinil]-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (36 %; EM = 474 [M+H]; RMN do ^ (DMSO): δ 7,83 (s), 8,64 (s), 8,91 (s), 9,54 (s) ppm) como o produto superior de Rf e 2,2-dimetil-l- (2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona (17 %; EM = 273 [M+H]; RMN do ^ (DMSO): δ 7,71 (s), 8,1 (s) ppm) como o produto inferior de Rf.
Exemplo 5.
Adicionou-se trimetilsililacetileno (11,1 mL, 80 mmole) a uma solução de 2-amino-3,6-dibromopirazina (5,06 g, 20 96 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (0,140 g, 0,20 mmole), trietilamina (11,4 mL, 80 mmole) e iodeto de cobre (I) (0,114 g, 0,60 mmole), em 50 mL de tetra-hidrofurano, a 0-5 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA e agitou-se, durante 64 h. Adicionou-se mais trimetilsililacetileno (5,6 mL, 40 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (0,140 g, 0,20 mmole) e iodeto de cobre (I) (0,114 g, 0,60 mmole) e agitou-se a mistura, a 50 °C, durante 22 h e depois deixou-se arrefecer para a TA. Diluiu-se a mistura com 200 mL de acetato de etilo e 200 mL de hexanos e depois lavou-se sequencialmente com três porções de 200 mL de água e 2 00 mL de uma solução aquosa, saturada de NaHC03, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se, para se obter um resíduo. A cromatograf ia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 0-> 25 %), originou 4,36 g (76 %) de 3,5-bis-trimetilsilaniletinil-pirazin-2-ilamina, sob a forma de um óleo castanho.
Exemplo 6.
Adicionou-se, gota-a-gota, terc-butóxido de potássio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 45,6 mL, 45,6 mmole), a uma solução de 3,5-bis-trimetilsilaniletinil-pirazin-2-ilamina (4,36 g, 15,2 mmole), em 60 mL de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo e agitou-se, durante 15 h, deixou-se arrefecer para a TA, depois tratou-se com 100 mL de água. Diluiu-se a mistura resultante com 250 mL de acetato de etilo e filtrou-se através de uma almofada de celite, lavou-se com 200 mL de acetato de etilo e 100 mL de água. Separaram-se as camadas do filtrado e lavou-se sequencialmente a camada orgânica com duas porções de 200 mL 97 de água e 200 mL de uma solução aquosa, saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se, para se obter 0,911 g (42 %) de 2-etinil-5H-pirrol[2,3—b]pirazina, sob a forma de um sólido castanho impuro, que se utilizou sem mais purificação.
Exemplo 7.
1-(2-Etinil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-pro-pan-l-ona
Adicionou-se cloreto de dietil-alumínio (1,0 M em hexanos, 19,1 mL, 19,1 mmole) a uma suspensão de 2-etinil-5H-pirrol[2,3-b]pirazina impura (0,911 g, 6,36 mmole), em 25 mL de diclorometano, a 0-5 °C. Agitou-se a mistura, a 0-5 °C, durante 30 min., depois adicionou-se lentamente cloreto de pivaloilo (7,8 mL, 63,6 mmole). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo e agitou-se, durante 6 h e depois arrefeceu-se para 0-5 °C. Adicionou-se, cuidadosamente,
NaHCCh aquoso, saturado (50 mL) e diluiu-se a mistura resultante com 100 mL de acetato de etilo e filtrou-se através de uma almofada de celite, lavou-se com acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas do filtrado e extraiu-se a camada aquosa com 250 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se para se obter um resíduo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 20-> 60 %) , originou 0,180 g (12%) de 1-(2-etinil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-di-metil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido castanho. 98
Exemplo 8.
1- [2-(1-Benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona
Agitou-se, durante 1,5 h, uma solução de 1-(2-etinil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,100 g, 0,44 mmole) , azida de benzilo (0, 055 mL, 0,44 mmole) , CuS04 (0, 007 g, 0,04 mmole), e ácido L-ascórbico (0,078 g, 0,44 mmole) , em 3 mL de terc-butanol e 3 mL de água e depois diluiu-se com 30 mL de água e extraiu-se com 100 mL de acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter um resíduo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanos a 0->50 %), originou 0,036 g (23 %) de 1-[2-(1-benzil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido branco sujo. EM: 361 M+l, P.F. 235,0-237,0 °C.
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o processo geral anterior: 1-[2-(1-Ciclopentil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(1-Ciclo-hexil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona. 99
Exemplo 9. Desprotecção de TBAF \/ \ o o
' o R5 TBAF, THF h i
1-[2-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona A uma solução de 1-[2-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (270 mg, 0, 599 mmole) , em 7 mL de THF, adicionou-se 5,99 mL (5,99 mmole) de TBAF 1,0 M, em THF. Aqueceu-se a mistura para 85 °C, durante 2 h. Parou-se a
mistura reaccional com 5 mL de acetona e 15 mL de NaHC03 aquoso, saturado e depois diluiu-se com acetato de etilo e água e repartiu-se. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se. A recristalização em diclorometano, originou 153,3 mg (rendimento de 80 %) de 1-[2-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido branco.
Preparado anterior:
100
Produto isolado sob a forma de um sólido branco, 0,1533 <3r rendimento de 80 %. RMN do ΧΗ (CDC13, 400 MHz): 12 m co 1H ), 8,18 (s, 1H) 1 , 7,76 (s, 1H) , 7,37 (m, 4 H) 4,93 ( s, 4H), 1, 54 ppm (s, 9H) . RMN do 13C (CDCI3, 101 MHz) : 200, 6, 150,1, 137,6, 136,1, 135,6, 132,1, 127,7, 124,8, 123,2, 113,7, 53, 1,43,2, 26, 0 ppm. P.F. = 292-293 °C. IR (KBr) : 1652, 1559, 1500, 1485, 1465, 1399, 1235, 951 cnf1. EM (E/I): 321 (M+H). 1-[2-(2,3-Di-hidro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona. No seguimento do exemplo anterior:
Produto isolado sob a forma de um sólido amarelo brilhante, 0, 1026 g, rendimento de 75 %. RMN do 1H (CDCI3, 400 MHz) : 8,28 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,3-6,9 (m, 4H) , 4,20 (t, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 1,56 ppm (s, 9H) . RMN do 13C (CDC13, 76 MHz): 148, 6, 144,5, 136, 4, 135, 3, 131, 4, 127,2, 126, 6, 124,9, 120, 9, 115, 6, 112,4, 50, 1, 43, 7, 27, 8, 26, 0 ppm. P.F. = 216-217 °C. IR (KBr): 3428, 1641, 1553, 1492, 1455, 1401, 1384, 472, 401 cm1. EM (E/I): 321 (M+H).
101 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Produto isolado sob a forma de uma espuma amarela, 0, 0606 g, rendimento de 29 %. RMN do 1H (CDCI3, 400 MHz) : 10,87 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,6- 7,2 (m, 3H) , 4,40 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,22 (t, 2H, J = 6,4
Hz) 1,49 ppm (s, 9H) . RMN do 13C (CDC13, 76 MHz): 201,6, 165, 1, 146, 9, 139, 1, 138, 6, 136, 6, 135, 4, 132,8, 132, 6, 129, 3, 129, 0, 127,3, 127,2, 115, 7, 46, 2, 43,7, 28,5, 26,1 ppm. P.F. = 113-115 °C. IR (KBr) : 3427, 2920, 1646, 1384, 1249, 1079, 468, 443, 405 cm-1. EM (E/I) : 349 (M+H)
1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Produto isolado sob a forma de um sólido amarelo, 0,1626 g, rendimento de 87 %. RMN do 1H (CDCI3, 400 MHz) : 8,31 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 6,35 (m, 1H) , 3,14 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) 1,35 ppm (s, 9H) . RMN do 13C (CDCI3, 76 MHz): 201,3, 171, 6, 143,2, 140,7, 140,3, 137,9, 137,8, 135, 0, 128,0, 127,2, 125, 6, 123, 6, 116, 9, 115, 6, 43, 8, 32,2, 26,2, 25,6 ppm. P.F. = 257-259 °C. IV (KBr): 3430, 2963, 1695, 1684, 1670, 1653, 1636, 1604, 1495, 1457, 1384, 1364, 1336, 1311 cm-1. EM (E/I) : : 349 (M+H) 102 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona
Produto isolado sob a forma de um sólido branco sujo, 0,081 g, rendimento de 49 %. RMN do 1H (CDCI3, 400 MHz) : 12,95 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,9-7,5 (m, 4H) , 5,2 (s, 2H) , 1,47 ppm (s, 9H) . RMN do 13C (CDC13, 76 MHz): 199,9, 166, 6, 144, 0, 141,5, 138,7, 138,0, 132,7, 131,9, 131, 6, 129,2, 128,2, 123,8, 123,4, 113,7, 49,5, 42,9, 25,8 ppm. P.F. = 287-289 °C. IV (KBr): 3427, 1706, 1653, 1494, 1470, 1400, 1374, 1345, 1301, 1245 cm-1. EM (E/l) : 335 (M+H)
Exemplo 10. Preparação de Aminas C-5 de Pirrolpirazina
1-[2-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. EM (E/I): 451 (M+H) 103 1-[2-(2,3-Di-hidro-indol-l-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. EM (E/I): 451 (M+H)
Exemplo 11.
4-{3-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilan.il-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-fenil}-1,5-dime-til-piperazin-2-ona: RMN do ^ (CDCI3, 4 00 MHz) : 8, 83 (s, 1H) , 8, 46 (s, 1H) 7, 82 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 6, 98 (m, 1H) , 5, 74 (s, 2H) 4, 15 (m, 1H) , 3, 88 (m, 2H), 3, 65 (t, 2H) , 3/ 14 (s, 2H) 3, 10 (s, 3H) , 1,63 (s / 9H) , 1,4 (d, 3H) , 0, 98 (t, 2H) o, 01 ppm (s, 9H) . 3-Metil-4-{3-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-tri-metilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-fe-nil}-piperazin-2-ona: RMN do XH (CDCI3, 400 MHz) : 8,83 (s, ih; ) , 8,45 (s, 1H), 7, 81 (s , 1H), 7,58 (d, 1H ) , 7,47 (t, 1H ) , 7,01 (d, 1H), 6, 37 (s largo, 1H), 5,74 ( s, 2H) , 4,52 ( q, 1H) , 3,7 6 (m, 2H) , 3, 65 (t, 2H) , 3, 52 ( m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,7-1,4 (m, 11H ), 1,54 (d, 3H), 0, 97 (t, 2H), 0, 01 ppm (s, 9H) . 104 [2-(3-Ciclopentilamino-fenil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona: EM (E/I): 533 (M+H). 1-[2-(3-Ciclopentilamino-fenil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-pro-pan-l-ona: EM (E/I): 493 (M+H). 1-[2-[3-(2-Hidroxi-ciclopentilamino)-fenil]-5-(2-trime-tilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: EM (E/I): 509 (M+H). 2.2- Dimetil-l-[2-[3-(l-metil-pirrolidin-3-ilamino)-fe nil] -5- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona: EM (E/I): 508 (M+H). 2.2- Dimetil-l-[2-[3-(tetra-hidro-furan-3-ilamino)-fenil] -5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona: EM (E/I): 495 (M+H). 1-[2-[3-(l-Metano-sulfonil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: EM (E/I): 586 (M+H). 1-[2-[3-((Cis)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-fenil]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona: EM (E/I): 509 (M+H). 1-[2-[3-((Trans)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-fenil]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona: EM (E/I): 509 (M+H).
Exemplo 12. Preparação de Amidas C-5 de Pirrolpirazina 105
2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxime-til)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona
Adicionou-se tolueno a uma mistura de 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona (0,250 g, 0,606 mmole), 2,3-di- hidro-isoindol-l-ona (0,097 g, 0,727 mmole), iodeto de cobre (11,6 mg, 0,061 mmole) e carbonato de potássio (0,168 g, 1,212 mmole), em atmosfera de árgon. Em seguida, adicionou-se, dimetilo-etilenodiamina (0,013 mL, 0,011 g, 0,121 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, durante 16 h, a 110 °C.
Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se através de uma almofada de sílica antes de se concentrar in vacuo. A cromatografia em gel de sílica (EtOAc/ hexanos a 0-> 25 %, durante 30 minutos), originou 0,2206 g (rendimento de 78 %) de 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]- 2.3- di-hidro-isoindol-l-ona. EM (E/I): 465 (M+H) 106 2-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-l-ona. EM (E/I): 479 (M+H) 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-lH-quino-lin-2-ona. EM (E/I): 479 (M+H)
Exemplo 13.
1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-piperidin-2-ona. Os processos gerais descritos nestes exemplos foram seguidos excepto na etapa 2, a desprotecção do grupo SEM foi realizada à temperatura de refluxo de EtOH, durante 6 h. RMN do 1H (CDCI3) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 3 Hz, 2H) , 4, 08-4,05 (m, 2H) , 2,72-2, 69 (m, 2H) , 2,07-2,02 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); EM [M+H]+: 301.
Exemplo 14.
1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrolidin-2-ona. Os processos gerais descritos nestes 107 exemplos foram seguidos excepto na etapa 2, a desprotecção do grupo SEM foi realizada à temperatura de refluxo de EtOH, durante a noite. RMN do 1H (CDC13) : δ 11,32 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,76 (t, J = 12 Hz, 2H) , 2,26 (quin, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,49 (s, 9H) ; EM [M+H]+: 287.
Exemplo 15.
1-[2-(3-Etil-fenil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona
Carregou-se um tubo de microondas com 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (152 mg, 0,54 mmole), ácido 3-etilfenilborónico (89 mg, 0,59 mmole), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II) (35 mg, 0, 042 mmole) e K2CO3 (186 mg, 1,34 mmole). Adicionou-se dioxano (4 mL) e água (1 mL) e levou-se o tubo de microondas a 150 °C, durante 45 min. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite. Recolheu-se o filtrado e repartiu-se entre EtOAc/água. Recolheram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um sólido castanho-escuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em gel de silica, utilizando EtOAc em hexanos a 20-50 % como eluente, para se obter 82 mg (50 %) de 1-[2-(3-etil-fenil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido amarelo. P.F. 199-200,1 °C, M+H = 308. 108
Exemplo 16. (1-Metil-ciclo-hexil) -(2-tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-metanona
Preparou-se (1-metil-ciclo-hexil)-(2-tiofen-2-il-5H- pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-metanona a partir de (2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona e ácido tiofeno-2-borónico, seguindo os procedimentos gerais descritos nestes exemplos. P.F. 224-225 °C, M+H = 326.
Exemplo 17.
109 obteve-se o éster etílico do ácido 6-{2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-piridino-2-carboxílico seguindo a sequência de reacções.
Etapa 1: Adicionou-se ácido 2-bromociclopent-l-enil-l-borónico (3,5 g, 18 mmole, obtido de acordo com a patente WO 2005/037793) a uma mistura de 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (3,30 g, 8,0 mmole), tolueno (35 mL), etanol (15 mL), carbonato de potássio (4,2 g, 30 mmole) e tetraquis[trifenilfosfino]paládio (0) (462 mg, 0,40 mmole), em atmosfera de árgon. Aqueceu-se a suspensão, à temperatura de refluxo, durante 16 horas. Deixou-se arrefecer e repartiu-se entre água (40 mL) e acetato de etilo (4 X 50 mL) . Armazenaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro. Obteve-se um sólido ceroso (1,65 g) no seguimento da cromatografia em gel de sílica (eluente: 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) com propriedades espectroscópicas consistentes com o brometo de alcenilo desejado.
Etapa 2: Dissolveu-se o brometo de alcenilo da etapa 1 (176 mg, 0,37 mmole) em 1,4-dioxano (7 mL) e depois tratou-se com acetato de potássio (110 mg, 1,1 mmole), e paládio (II) (dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmole), em atmosfera de árgon. Adicionou-se bis(pinacol)diboro (100 mg, 0,39 mmole, CombiBlocks) e aqueceu-se a mistura, para 90 °C, durante 3 dias.
Etapa 3: Nesse momento, tratou-se a suspensão escura com ácido etil-6-cloropiridino-2-carboxílico (76 mg, 0,41 mmole, CombiBlocks), carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmole) e água (0,2 mL) . Aqueceu-se a mistura para 75 °C, durante 40 horas. Após arrefecimento, repartiu-se a mistura entre ácido acético aquoso, diluído e acetato de etilo. Obteve-se a 110 piridina desejada (45 mg) no seguimento de uma cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo - hexanos de 10 a 30 %) .
Etapa 4: Dissolveu-se a piridina (41 mg, 0,073 mmole, obtida na etapa 3) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e tratou-se com fluoreto de tetrabutilamónio (0,15 mL, solução THF 1 M) , num tubo selado e aqueceu-se para 85 °C, durante 1,5 horas. Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma (5 mg) no seguimento de uma cromatograf ia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo - hexanos de 10 a 80 %) : p.f. da espuma; EM m/z 419 (M+H).
Obteve-se l-{(2-[2-(3-metoxi-fenil)-ciclopent-l-enil]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona por substituição de bis(pinacol)diboro por ácido 3-metoxifenilborónico da etapa 2 e omitindo a etapa 3: p.f. da espuma; EM m/ z 376 (M+H).
Obteve-se 2,2-dimetil-l-[2-(2-fenil-ciclopent-l-enil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona por substituição de bis(pinacol)diboro por ácido fenil-borónico da etapa 2 e omitindo a etapa 3: p.f. 207-209 °C; EM m/z 346 (M+H).
Obteve-se o éster etílico do ácido 5-(2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil) -lH-indol-2-carboxílico por substituição de ácido etil-6-cloropiridino-2-carboxílico por ácido etil-5-bromoindol-2-carboxílico da etapa 3: p.f. 278-280 °C; EM m/z 457 (M+H). 111
Exemplo 18.
Etapa 1: Adicionou-se o ácido 2-tiofenoborónico e o éster metílico do ácido 5-carboxílico (390 mg, 2,1 mmole, obtidos de acordo com CiVenti Chem), a uma mistura de 1—[2 — bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,8 g, 1,9 mmole), 1,4-dioxano (12 mL) , metanol (2 mL) água (2 mL) , carbonato de césio (1,23 g, 3,8 mmole) e Pd(dppf)2 (78 mg, 0,1 mmole) e aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 18 horas. 112
Isolou-se um pó branco por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo de 5 a 40 %) e as propriedades espectroscópicas obtidas foram consistentes com o éster desej ado.
Etapa 2: Dissolveu-se o éster (93 mg, 0,2 mmole) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e fluoreto de tetrabutilamónio (1 mL, 1 mmole, solução de THF 1 M) e aqueceu-se a mistura para 80 °C, num recipiente selado, durante 2 horas. Tratou-se então a mistura com hidróxido de lítio aquoso (35 mg, 1,5 mmole, 1 M) e agitou-se, durante 20 horas. Repartiu-se a mistura entre ácido acético aquoso a 5 % e acetato de etilo (3 X 30 mL) . Armazenaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro. Obteve-se o ácido desejado (aproximadamente, 150 mg, 0,2 mmole), sob a forma de uma mistura com sais de tetrabutilamónio e utilizou-se na etapa seguinte.
Etapa 3: Dissolveu-se o ácido (0,2 mmole) em N,N-dimetilformamida (3 mL) e purgou-se em vácuo com árgon, à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonil-di-imidazol (35 mg, 0,22 mmole) e agitou-se vigorosamente a solução borbulhante, durante 7 minutos. Adicionou-se 4-aminotetra-hidropirano (70 mg, 0,69 mmole) como uma solução de DMF (1,5 mL) e aqueceu-se a solução resultante para 60 °C. Passadas 3,5 horas, eliminaram-se os voláteis por destilação em vácuo com a temperatura do recipiente aumentada para 70 °C.
Arrefeceu-se o resíduo do recipiente e repartiu-se entre água e acetato etilo (4 X 25 mL) . Armazenaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro. Obteve-se a (tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxí-lico, sob a forma de um sólido (25 mg) no seguimento da cromatografia em gel de sílica (eluente: etanol em acetato de 113 etilo de 0 a 5 %): p.f. > 300 °C; ES-EM m/z 413 (M+l) para MW de 412.
0
Preparou-se a ciclopentilamida do ácido 5—[7—(2,2—di— metil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico (13 mg, pó branco), tal como antes, substituindo 4-aminotetra-hidropirano por ciclopentilamina na etapa 3: p.f. > 300 °C; EM m/z 397 (M+H).
Exemplo 19.
Preparou-se a (tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico substituindo o ácido 2-tiofenoborónico e o éster metílico do ácido 5-carboxílico da etapa 1 por o éster etílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-tiofeno-3-carboxílico que, por sua vez, foi gerado a partir de 4-carboxilato de etil-2-bromotiofeno (1,15 g, 4,9 mmole) de acordo com a patente WO 2007/145921, dissolvido em 1,4-dioxano anidro (25 mL), tratado com acetato 114 de potássio (1,44 g, 14,7 mmole) e um sal de adição de diclorometano e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-paládio (II) (Strem, 200 mg, 0,25 mmole) e depois purgou-se em vácuo com azoto. Após 3 lavagens, adicionou-se bis(pinacol)diboro (Combi-Blocks, 1,31 g, 5,1 mmole) e aqueceu-se a suspensão castanha cor de ferrugem a 90 °C, durante 5 horas. Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um pó: p.f. 265-267 °C; EM m/z 413 (M+H).
Exemplo 20.
Obteve-se o ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxilico substituindo o ácido 2-tiofenoborónico e o éster metilico do ácido 5-carboxílico na etapa 1 por éster etílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofeno-3-carboxílico, que, por sua vez, foi gerado a partir de 4-carboxilato de etil-2-bromotiofeno (1,15 g, 4,9 mmole) de acordo com a patente WO 2007/145921, dissolvido em 1,4-dioxano anidro (25 mL), tratado com acetato de potássio (1,44 g, 14,7 mmole) e um sal de adição de diclorometano e dicloro [ 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (Strem, 200 mg, 0,25 mmole) e depois purgou-se em vácuo com azoto. Após 3 lavagens, adicionou-se bis(pinacol)diboro (Combi-Blocks, 1,31 g, 5,1 mmole) e aqueceu-se a suspensão castanha cor de ferrugem a 90 °C, durante 5 horas. Não se realizou a etapa 3. Obteve-se o composto do título, sob a forma de um pó: p.f. > 300 °C; EM m/z 330 (M+H). 115
Exemplo 21.
Preparou-se (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido 5— [ 7 — (2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofe-no-3-carboxílico substituindo o ácido 2-tiofenoborónico e o éster metílico do ácido 5-carboxílico na etapa 1 por éster etílico do ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofeno-3-carboxílico, que, por sua vez, foi gerado a partir de 4-carboxilato de etil-2-bromotiofeno (1,15 g, 4,9 mmole) de acordo com a patente WO 2007/145921, dissolvido em 1,4-dioxano anidro (25 mL) , tratado com acetato de potássio (1,44 g, 14,7 mmole) e o sal de adição de diclorometano e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (Strem, 200 mg, 0,25 mmole) e purgou-se em vácuo com azoto. Após 3 lavagens, adicionou-se bis(pinacol)diboro (Combi-Blocks, 1,31 g, 5,1 mmole) e aqueceu-se a suspensão castanha cor de ferrugem a 90 °C, durante 5 horas. Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido substituindo 4-aminotetra-hidropirano por N,N-dimetiletileno-diamina na etapa 3: p.f. 229-231 °C; EM mlz 400 (M+H). 116
Exemplo 22.
Preparou-se cianometil-metil-amida do ácido 4—[7—(1— metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico da seguinte forma:
Etapa 1: Dissolveu-se ácido 4-bromotiofeno-2-carboxílico (10 g, 48 mmole, Frontier Chemical) em metanol (20 mL) e diclorometano (100 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se trimetilsilil-diazometano (24 mL, solução de hexano 2 M da Aldrich), durante 7 minutos. Agitou-se a solução, durante 1,5 horas e parou-se a reacção com ácido acético aquoso a 10 %. 117
Extraiu-se a mistura com clorofórmio e armazenou-se sobre sulfato de sódio anidro. Obteve-se o éster desejado (10,2 g) no seguimento da eliminação dos voláteis, sob a forma de um óleo acastanhado. Dissolveu-se o éster (2,4 <3t 11 mmole) em 1,4-dioxano anidro (100 mL), tratou- se com acetato de potássio (2,94 g, 30 mmole) e o sal de adição de diclorometano e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) (Strem, 409 mg, 0,50 mmole) e depois purgou-se em vácuo com azoto. Após 3 lavagens, adicionou-se bis-(pinacol)diboro (Combi-Blocks, 2,72 g, 10,7 mmole) e aqueceu-se a suspensão castanha cor de ferrugem a 90 °C, durante 2,8 horas.
Etapa 2: 0 produto intermédio A foi utilizado sem purificação e tratou-se com (2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (3,23 g, 10,0 mmole) e carbonato de potássio (2,1 g, 15 mmole, dissolvido em 8 mL de água). Aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 44 horas. Arrefeceu-se e repartiu-se entre ácido acético aquoso a 5 % e acetato de etilo (4 X 100 mL) .
Armazenaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se o éster desejado por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo em hexanos de 20 a 60 %) e obteve-se sob a forma de um pó branco (1,27 g) . O pó branco tinha as propriedades espectroscópicas consistentes com o éster desejado. Dissolveu-se (1,27 g, 3,3 mmole) em tetra-hidrofurano (25 mL) e metanol (1 mL) . À temperatura ambiente, tratou-se a solução com hidróxido de lítio (200 mg, 8,3 mmole, dissolvido em 10 mL de água) e agitou-se durante 18 horas. Formou-se um sólido acastanhado depois da adição de bissulfato de potássio (aquoso 0,2 M), que foi recolhido e seco. 118
Etapa 3: Dissolveu-se o ácido (150 mg, 0,41 mmole) em N, N-dimetilformamida (5 mL) e purgou-se em vácuo com árgon, à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonil-di-imidazol (70 mg, 0,43 mmole) e agitou-se vigorosamente a solução borbulhante, durante 10 minutos. Adicionou-se o sal do cloridrato de metilamino-acetonitrilo (65 mg, 0,62 mmole) e di-iso-propil-etilamina (0,2 mL, 1,23 mmole) e aqueceu-se a solução resultante para 40 °C. Passadas 13 horas, aqueceu-se então a mistura para 70 °C, durante 5 horas e depois eliminaram-se os voláteis por destilação em vácuo. Arrefeceu-se o resíduo do recipiente e repartiu-se entre água e acetato de etilo (4 X 25 mL) . Armazenaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se a amida desejada (19 mg) por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo em hexanos de 20 a 100 %), para se obter o composto do título, sob a forma de um pó: p.f. 191-193 °C; EM m/z 422 (M+H).
Obteve-se a metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4- carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona substituindo o sal do cloridrato de metilamino-acetonitrilo por morfolina enquanto se aquecia para 70 °C e se omitia a etapa 3: p.f. 260-262 °C; EM m/z 439 (M+H). 119
Obteve-se (1-etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico substituindo o sal de cloridrato de metilamino-acetonitrilo por 3-pentilamina enquanto se aquecia para 70 °C, omitindo a etapa 3: p.f. 273-275 °C; EM m/z 439 (M+H).
Obteve-se {2-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidino-l- carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona substituindo o sal de cloridrato de metilamino-acetonitrilo por o sal de cloridrato de 4-hidroxi-4-metilpiperidina enquanto se aquecia para 70 °C, omitindo a etapa 3: p.f. 257-259 °C; EM m/z 467 (M+H). 120
Exemplo 23.
Etapa 1 - Agitou-se, a 95 °C, durante a noite, uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il)-2,2-di-metil-propan-l-ona (0,1 g, 0,354 mmole), ácido benzotiofeno-2-borónico (0,095 g, 0,532 mmole) e tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0) (0,041 g, 35 pmole) , em 3,25 mL de 1,4- dioxano e 0,35 mL de K2CO3 aquoso 2 M antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. O resíduo adsorvido em sílica e purificado por cromatografia com S1O2 (hexanos/AcOEt 30 %,
EtOAc), para se obter 0,015 g de 1: 1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 13 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando o ácido 5-fenil-2-tienilborónico (rendimento de 29 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando o ácido N-metilindol-2-borónico (rendimento de 31 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- 121 il)-ΙΗ-pirrol[2,3—b]piridina (rendimento de 24 %). Mesta reacção utilizou-se 1 equivalente de éster borónico e 2 equivalentes de K2C03.
Preparou-se o éster terc-butilico do ácido 2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-indol-1-carboxílico seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial o ácido l-B0C-indol-2-borónico disponível comercialmente. Obteve-se o produto com um rendimento de 52 % após cromatografia em Si02 (tolueno/EtOAc 0-30 %, EtOAc).
Utilizou-se na síntese de 1-[2-(lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona.
Exemplo 24.
Etapa 1: Desgaseificou-se uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,1 g, 0,354 mmole), 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]morfolina (0,206 g, 0,709 mmole) disponível comercialmente, K2C03 (0,147 g, 1,063 mmole) e tetraquis(tri-fenilfosfino)paládio (0) (0,041 g, 35 micromole) , em 3 mL de MeOH e 1 mL de DCM, fazendo borbulhar árgon através da mistura. Depois agitou-se, a 110 °C, durante 25 minutos, sob uma radiação de microondas antes de se arrefecer para a TA e evaporou-se. 0 resíduo foi adsorvido em Si02 e purificou-se duas vezes por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-50 %, EtOAc, seguido de DCM/MeOH a 0-4 %, MeOH) , para se obter 122 0,073 g de 2,2-dimetil-l-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona (rendimento de 56
Preparou-se (1-metil-ciclo-hexil)-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial (2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (rendimento de 29 %) .
Exemplo 25.
Etapa 1 - Desgaseificou-se uma pasta de ácido N-BOC-pirrol-2-borónico disponível comercialmente (5 g, 23,69 mmole), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (1,37 g, 1,186 mmole) e Na2CC>3 (7,5 g, 70,76 mmole), em 200 mL de DME, 100 mL e 50 mL de H20, com árgon, durante 1 hora. Depois adicionou-se iodobenzeno (6 mL, 53,62 mmole) e agitou-se a mistura resultante, a 90 °C, durante 2 horas, antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre DCM e H20. Extraiu-se novamente a camada aquosa uma vez com DCM. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por 123 cromatografia em Si02 (hexanos/DCM a 25 %, DCM) , para se obter 4,8 g de 1 (rendimento de 83 %) .
Etapa 2 - Agitou-se, a 180 °C, durante 30 minutos, uma mistura bi-fásica de 1 (4,7 g, 19,32 mmole) , em 20 mL de etileno-glicol, antes de se arrefecer para a TA. Adicionou-se H20, filtrou-se o precipitado, lavou-se com H20 e secou-se em vácuo, para se obter 2,6 g de 2 (rendimento de 94 %) .
Etapa 3 - Adicionou-se, em porções, a 0 °C, uma dispersão de NaH em óleo a 60 % (0,8 g, 20 mmole), a uma solução de 2 (2,6 g, 18,16 mmole), em 100 mL de DMF. Quando cessou a libertação de hidrogénio, adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tri-isopropilsililo (4 mL, 18,69 mmole) e deixou-se a mistura resultante atingir a TA antes de se agitar, a 40 °C, durante a noite e antes de se arrefecer para a TA, parou-se a reacção por adição de NH4CI saturado e repartiu-se entre H20 e Et20. Voltou a extrair-se a camada aquosa três vezes com Et20. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSCL) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo púrpura escuro por cromatograf ia em Si02 (hexanos/DCM a 7 %, DCM) , para se obter 4 g de 3 (rendimento de 74 %).
Etapa 4 - Adicionou-se 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolano (0,15 mL, 1,002 mmole), à TA, em atmosfera de árgon, a uma mistura de um dímero de (1,5-ciclocitadieno)-(metoxi)irídio (I) (0,033 g, 50 pmole) e 4,4'-di-terc-butil- 2,2'-dipiridilo (0, 013 g, 50 micromole), em 0,8 mL de hexanos. Agitou- se a solução vermelha resultante, à TA, durante 10 minutos, antes de se adicionar 3 (0,3 g, 1, 002 mmole) , em 0,7 mL de hexanos. Observou-se a geração de hidrogénio. Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite, antes de se filtrar através de Si02. O filtrado evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em 124
Si02 (tolueno/EtOAc a 0-5 %, EtOAc), para se obter 0,085 g de 4 (rendimento de 20 %) .
Etapa 5 - Desgaseificou-se uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,05 g, 0,177 mmole), 4 (0,087 g, 0,204 mmole), tetraquis(trifenilo- fosfino) paládio (0) (0,02 g, 18 pmole) , em 1,5 mL de 1,4- dioxano desgaseif içado e 0,27 mL de K2C03 2 M (5,32 mmole), agitou-se, a 95 °C, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo às mesmas condições da reacção com tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) fresco e K2C03, mas agitando a 95 °C, durante o fim-de-semana. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-30 %, EtOAc). As fracções contendo o produto evaporaram-se. Recolheu-se o resíduo em MeOH. Submeteu-se a suspensão a ultra-sons, filtrou-se o material insolúvel, lavou-se com MeOH e secou-se em vácuo, para se obter 0,009 g de 5: 2,2-dimetil-l-[2-(5-fenil-lH-pirrol-3- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona (rendimento de 15 %) .
Exemplo 26.
.F N í Ts N f Ts Ts fv
H Ts
Hf 125
Etapa 1 - A uma solução, vigorosamente agitada, de 5-fluoroindol disponível comercialmente (5 g, 37 mmole) e hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio (1,9 g, 5,6 mmole), em 100 mL de tolueno, a 0 °C, adicionou-se NaOH aquoso a 50 % (100 mL) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (10,6 g, 55,6 mmole). Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, para a TA ao longo do fim-de-semana, antes de se repartir entre tolueno e H20. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso, saturado, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se, para se obter 10 g de 1 (rendimento de 94 %) .
Preparou-se 6-fluoro-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 6-fluoroindol (rendimento de 98 %).
Etapa 2 - Adicionou-se, à TA, brometo de cobre (II) (9,3 g, 41,64 mmole), a uma solução de 1 (4 g, 13,83 mmole), em 100 mL de acetonitrilo. Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 24 horas, antes de se parar a reacção por adição de 100 mL de amónia metanólica 7 M e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se, para se obter 4,8 g de 2 (rendimento de 94 %).
Preparou-se 3-bromo-6-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 6-fluoro-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol (rendimento de 98 %) .
Preparou-se 3-bromo-5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol seguindo o mesmo processo utilizando 5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol (rendimento de 53 %) . 126
Preparou-se 3-bromo-5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol seguindo o mesmo processo utilizando 5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol.
Preparou-se 3-bromo-6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol seguindo o mesmo processo utilizando 6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol (rendimento de 68 %) .
Preparou-se 3-bromo-6-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol seguindo o mesmo processo utilizando 5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol (rendimento de 86 %).
Etapa 3 - Adicionou-se, a -78 °C, t-butil-litio 1,7 M, em pentano (6,5 mL, 11,05 mmole) , a uma solução de 2 (2 g, 5, 431 mmole) , em 40 mL de THF. Agitou-se a mistura resultante, a -78 °C, durante 15 minutos, antes da adição de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametildioxaborolano (2,2 mL, 10,78 mmole). Depois, agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 1 hora, antes de se parar a reacção com cloreto de amónio aquoso, saturado, aqueceu-se para a TA e repartiu-se entre DCM e H20. Extraiu-se novamente a camada aquosa uma vez com DCM. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-15 %, EtOAc) , para se obter 1,5 g de 3 (rendimento de 67 %).
Preparou-se 6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 3-bromo-6-fluoro-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Utilizou-se o produto impuro na reacção seguinte.
Preparou-se o éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-l-carbo- 127 xílico seguindo o mesmo processo utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-ciano-indol-l-carboxílico. Isolou-se o produto por precipitação em EtOAc (rendimento de 42 %) .
Preparou-se 5-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo utilizando 3-bromo-5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Utilizou-se o produto impuro sem mais purificação na reacção seguinte.
Preparou-se 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo utilizando 3-bromo-5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Utilizou-se o produto impuro sem mais purificação na reacção seguinte.
Preparou-se 6-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo utilizando 3-bromo-6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Utilizou-se o produto impuro sem mais purificação na reacção seguinte.
Preparou-se 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo utilizando 3-bromo-6-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Utilizou-se o produto impuro sem mais purificação na reacção seguinte.
Etapa 4 - Desgaseificou-se uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,1 g, 0, 354 mmole), 3 (0,16 g, 0, 435 mol) , K2C03 (0,15 g, 1,085 mmole) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloreto de paládio (II) e DCM (0,03 g, 36, 74 pmole) , em 3,5 128 mL de uma mistura de 4/1 de 1,4-dioxano e H2O, durante 10 minutos, fazendo borbulhar árgon através da mistura. Agitou-se a mistura resultante sob radiação de microondas, a 120 °C, durante 15 minutos, antes de se arrefecer para a TA. Filtrou-se a camada de 1,4-dioxano através de uma pequena almofada de sílica, lavou-se a sílica com EtOAc e o filtrado evaporou-se. Recolheu-se o resíduo em DCM, filtrou-se o produto insolúvel e lavou-se com DCM e MeOH, para se obter 0,125 g de 4 (rendimento de 84 %).
Preparou-se 1- [2- (l-benzeno-sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial o ácido l-benzeno-sulfonil-lH-indol-3-borónico. Utilizou-se nesta reacção como catalisador tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) e agitou-se a mistura reaccional, a 150 °C, durante 30 minutos, sob radiação de microondas. Obteve-se o produto com um rendimento de 68 % após a purificação por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-40 %, EtOAc).
Preparou-se 1—{2 —[5-fluoro-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol (19 % nas duas etapas).
Preparou-se o éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-2-il]-indol-1-carboxílico seguindo o mesmo processo utilizando o éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-l-carboxílico.
Preparou-se 1-(2-[5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan- 129 1-ona seguindo o mesmo processo utilizando 5-metoxi-3-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Isolou-se o produto com um rendimento de 75 % nas duas etapas, por cromatograf ia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[5-metil-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Isolou-se o produto com um rendimento de 29 % nas duas etapas, por cromatograf ia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc).
Preparou-se 1—{2 —[6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona seguindo o mesmo processo utilizando 6-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Isolou-se o produto com um rendimento de 45 % nas duas etapas, por cromatograf ia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[6-metil-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-indol. Isolou-se o produto com um rendimento de 32 % nas duas etapas, por cromatograf ia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc).
Preparou-se 1-(2-imidazol[1,2-a]piridin-3-il-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 3-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina disponível 130 comercialmente. Isolou-se o produto com um rendimento de 10 % por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-5 %, MeOH).
Etapa 5 - Agitou-se, a 7 0 °C, durante 3 horas, uma suspensão de 4 (0,12 g, 0,245 mmole) e NaOH (0,078 g, 1,957 mmole), em 15 mL de uma mistura a 4/1/1 de 1,4-dioxano, H20 e MeOH, antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Recolheu-se o resíduo em H20, filtrou-se a parte insolúvel, lavou-se com H20 e secou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em Si02 (DCM/MeOH 9,5/0,5), para se obter 0,035 g de 5: 1-[2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 43 %).
Preparou-se 1-[2-(lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]- pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 1— [2— (1 — benzeno-sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona. Nesta reacção, agitou-se a mistura reaccional, a 50 °C, durante 4 horas. Obteve-se o produto com um rendimento de 47 % após purificação por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH 9,5/0,5).
Preparou-se 1-[2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 1—{2—[5— fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 24
Preparou-se 1-[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando l-{2-[5-metoxi-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 59 %). 131
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 2,2-dimetil-l-{2-[5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 68 %).
Preparou-se 1-[2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 1-{2-[6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2, 2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 42 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(6-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 2,2-dimetil-l-{2-[6-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 56 %).
Preparou-se [ 2-(lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial [2-(1-benzeno-sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona. Obteve-se o produto com um rendimento de 70 % após purificação por cromatografia em S1O2 (DCM/[DCM/MeOH a 9,5/1] de 10/0 para 0/10).
Preparou-se 1-(2-(lH-indol-3-il)-5-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-{5-meti1-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona. Obteve-se o produto com um rendimento de 49 % após purificação por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 30 %, EtOAc). 132
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-5H-pirrol[2, 3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-1-{2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[2,3-c]piri-din-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona. Obteve-se o produto com um rendimento de 18 % após purificação por cromatografia em S1O2 (/MeOH a 0-10 %, MeOH).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando 2,2-dimetil-l-(2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 64 %) .
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(lH-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando 2,2-dimetil-l-{2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[3,2-c]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 17 %).
Exemplo 27.
Etapa 1 - Adicionou-se, a 0 °C, 3-bromo-lH-pirrol[2,3-c]piridina (0,5 g, 2, 538 mmole) , em 5 mL de DMF, a uma suspensão de uma dispersão de NaH em óleo a 60 %, em 5 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 30 minutos, antes de se arrefecer para 0 °C e depois adicionou-se p-TsCl (0,508 g, 2,664 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite, antes de se parar a 133 reacção por adição de H2O e de se extrair três vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSCg) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-25 %, EtOAc) , para se obter 0,535 g de 1 (rendimento de 60 %).
Preparou-se 3-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-[2,3—b]-piridina seguindo o mesmo processo partindo de 3-bromo-lH-pirrol[2,3-b]piridina disponível comercialmente (rendimento de 59 %).
Alternativamente, preparou-se 3-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[3,2-c]piridina de acordo com o processo descrito na patente WO 2004 078756 (página 100) a partir de 3-bromo-lH-pirrol[3,2-c]piridina preparada a partir de 1H-pirrol[3,2-c]piridina utilizando o processo descrito em Synlett 2007, 2, 211-214.
Etapa 2 - Processo a: Agitou-se, a 70 °c, durante a noite, uma mistura de 1 (0,25 g, 0, 712 mmole), bis- (pinacolato)diboro (0,208 g, 0,819 mmole) 1, complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio (II) e DCM (0, 058 g, 71 pmole) e KOAc (0,21 g, 2,135 mmole) , em 4 mL de 1,4-dioxano, antes de se arrefecer para a TA e filtrou-se através de celite. O filtrado evaporou-se para se obter 2. Utilizou-se o resíduo impuro na etapa seguinte.
Preparou-se 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina seguindo o mesmo processo utilizando 3-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina.
Preparou-se 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[3,2-c]piridina seguindo 134 o mesmo processo utilizando 3-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[3,2-c]piridina.
Processo b: Adicionou-se terc-butil-litio 1,7 M, em pentano (0,75 ml, 1,278 mmole), a -78 °C, a uma solução de 3-bromo-l-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,18 g, 0,853 mmole). Agitou-se a mistura resultante, a -78 °C, durante 20 minutos, antes de se adicionar 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolano (0,26 mL, 1,278 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 3 horas, antes de se parar a reacção pela adição de uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSC>4) , filtrou-se e evaporou-se. Utilizou-se o resíduo impuro na etapa seguinte.
Preparou-se metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-zolidin-2-il)-lH-pirrol[2,3-b]piridina seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 3-bromo-l-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina.
Preparou-se metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxazo-lidin-2-il)-ΙΗ-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 3-bromo-l-metil-lH-indol.
Etapa 3 - Processo a: Desgaseificou-se uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,25 g, 0,367 mmole), 2 (teoricamente 0,712 mmole), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio (II) e DCM (0, 030 g. 37 pmole) e 0,73 mL de K2C03 aquoso 2 M (1,47 mmole), em 4 mL de 1,4-dioxano, fazendo borbulhar árgon através da mistura, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional, a 90 °C, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de 135
NaHCC>3 e H20. Após uma nova extracção das camadas aquosas com EtOAc, secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em S1O2 (DCM/acetona a 0-50 %, acetona) , para se obter 0,032 g de 3: 2,2-dimetil-l-{2-[1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrol[2,3-c]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 18 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona utilizando o mesmo processo a partir de 3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina (rendimento de 24 %).
Nesta reacção, utilizou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) em vez do complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloreto de paládio (II) e DCM.
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol[3,2-c]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona utilizando o mesmo processo a partir de 3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol[3,2-c]piridina (rendimento de 67 %) .
Nesta reacção, utilizou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) em vez do complexo de [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroce-nojdicloreto de paládio (II) e DCM.
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando l-metil-3-(4, 4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxazolidin-2-il)-lH-pirrol[2,3-b]piridina. Nesta reacção, aqueceu-se a mistura, a 150 °C, durante uma hora, sob radiação de microondas. 136
Exemplo 28.
Etapa 1 - Agitou-se, à temperatura de refluxo com um recipiente Dean Stark, durante 2 horas, uma mistura de benzaldeido (2,6 mL, 25,442 mmole), 2-hidroximetil-l,3-propanodiol (2,97 g, 27,986 mmole) e p-Ts0H.H20 (0,484 g, 2,544 mmole), em 500 mL de tolueno, antes de se arrefecer para a TA e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-40 %, EtOAc) , para se obter 2,09 g de 1, sob a forma de uma mistura de isómeros de cis e trans (rendimento de 42 %).
Etapa 2 - Adicionou-se MsCl (1 mL, 12,912 mmole), a 0 °C, a uma solução de 1 (2,09 g, 10,76 mmole), em 100 mL de piridina. Deixou-se a mistura resultante atingir a TA, durante a noite. Adicionou-se mais MsCl (0,3 mL) e agitou-se a mistura reaccional, durante mais 2 horas, à TA, antes de se repartir entre NH4CI saturado e DCM. Extraiu-se novamente a camada aquosa com DCM. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se, para se obter 2,74 g de 2 (rendimento de 94 137 %). Utilizou-se o produto na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 3 - Adicionou-se uma dispersão de NaH em óleo a 60 % (0,091 g, 2,284 mmole), a 0 °C, a uma solução de 3-bromo-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,3 g, 1,523 mmole) disponível comercialmente, em 12 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 20 minutos, antes de se adicionar 2 (0,829 g, 3,045 mmole) e antes de se aquecer para a TA e depois agitou-se, a 50 °C, durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e repartiu-se entre NH4C1 saturado arrefecido com gelo e Et20. Extraiu-se a camada aquosa com Et20. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com H20, secaram-se (Na2SC>4) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-15 %, EtOAc) , para se obter 0,41 g de 3 (rendimento de 72 %).
Etapa 4 - Adicionou-se, a -78 °C, terc-butil-lítio 1,7 M, em pentano (0,97 mL, 1, 648 mmole), a uma solução de 3 (0,41 g, 1,098 mmole). Agitou-se a mistura resultante, a -78 °C, durante 20 minutos, antes de se adicionar 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0,34 mL, 1,648 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 2 horas, antes de se parar a reacção por adição de NH4C1 aquoso, saturado e extraiu-se com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Utilizou-se o resíduo impuro na reacção seguinte.
Etapa 5 - Desgaseificou-se uma mistura de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,15 g, 0,532 mmole), 4 (teoricamente 1,098 mmole), um complexo de [1, 1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio (II) 138 e DCM (0,043 g, 53 pmole) e K2CO3 (0,22 g, 1,595 mmole), em 4 mL de 1,4-dioxano e 1 mL de H2O, fazendo borbulhar árgon através da mistura. Agitou-se então a mistura reaccional, a 130 °C, sob radiação de microondas, durante 20 minutos, antes de se arrefecer para a TA e repartiu-se entre H2O e EtOAc. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc), para se obter 0, 058 g de 5 (rendimento de 22 %).
Etapa 6 - Agitou-se, a 70 °C, durante 2,5 horas, uma suspensão de 5 (0,055 g, 0,11 mmole) em 1 mL de AcOH a 80 %, antes de se arrefecer para a TA e repartiu-se entre H2O e EtOAc. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em S1O2 (DCM/MeOH a 0-7 %, MeOH), para se obter 0,036 g de 6: 1-{2-[1-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-pirrol[2,3-b]-piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-pro-pan-l-ona (rendimento de 22 %).
Exemplo 29.
Etapa 1 - Adicionou-se, a 0 °C, cloreto de metano- sulfonilo (4 mL, 51,68 mmole), a uma mistura de 2-fenil-l,3- 139 dioxan-5-ol (2 g, 11,10 mmole), em 20 mL de piridina. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, para a TA, durante a noite, antes de se verter em 200 mL de H20 gelada. Formou-se um precipitado, filtrou-se e lavou-se cuidadosamente com H20 gelada, antes de se secar, para se obter 2,6 g de 1 (rendimento de 91 %).
Etapa 2 - Agitou-se, a 80 °C, durante a noite, uma mistura de 1-[2-(lH-indol-3-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,2 g, 0,446 mmole), 1 (0,23 g, 0,892 mmole) e carbonato de césio (0,29 g, 0, 892 mmole), em 4 mL de acetonitrilo. A CCF (hexanos/EtOAc a 7/3) mostrou pouca conversão, por isso, adicionou-se NaH a 60 % numa dispersão em óleo (0, 067 g, 1,672 mmole) e quando parou a libertação de hidrogénio, agitou-se a mistura reaccional, a 130 °C sob uma radiação de microondas, durante 2 horas, antes de se arrefecer para a TA. Repartiu-se a mistura reaccional entre EtOAc e cloreto de amónio aquoso, saturado, extraiu-se a novamente a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-20 %, EtOAc) e depois uma segunda vez (tolueno/acetona a 0-10 %, acetona), para se obter 0,028 g de 2 (rendimento de 10 %)
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-[1-(2-fenil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo um processo semelhante mas utilizado como material inicial o éster 2-fenil-[1,3]dioxan-5-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (rendimento de 68 %) . Nesta reacção, utilizou-se a dispersão de NaH em óleo a 60 % e aqueceu-se a mistura reaccional, a 50 140 °C, durante a noite. Obteve-se o produto após purificação por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-25 %, EtOAc).
Preparou-se 2, 2-dimetil-l-[2-[1-(2-metilsulfanil-etil)-lH-indol-3-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial metilsulfureto de 2-cloro (rendimento de 22 %) . Nesta reacção, utilizou-se uma dispersão de NaH a 60 % em óleo, adicionou-se 1,5 equivalentes de Kl e aqueceu-se a mistura reaccional, a 50 °C, durante a noite. Obteve-se o produto após a purificação por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-30 %, EtOAc).
Etapa 3 - Adicionou-se, à TA, 0,3 mL de ácido trifluoroacético, a uma solução de 2 (0, 028 g, 45, 84 pmole), em 0,7 mL de DCM. Agitou-se, à TA, durante a noite, a mistura resultante cor de laranja escura/vermelha, antes de se evaporar e co-evaporar duas vezes com tolueno. Recolheu-se o resíduo impuro em 0,5 mL de EtOH e adicionou-se acetato de sódio (0,04 g, 0, 488 mmole) . Agitou-se, à TA, durante 2 horas, a mistura vermelha escura resultante, antes de se evaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia em S1O2 (DCM/ [DCM/MeOH a 5 %, MeOH] de 10/0 a 0/10) e depois por CCF preparativa (DCM/MeOH a 10 %, MeOH), para se obter 0,004 g de 3: 1—{2—[1-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 22 %).
Preparou-se 1—{2 —[1-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-[2-[1-(2-fenil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona (rendimento de 52 %). 141
Nesta reacção, purificou-se o produto por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-7 %, MeOH).
Exemplo 30.
o
Etapa 1 - Agitou-se, a 95 °C, durante a noite, uma mistura de 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,5 g, 1,212 mmole), ácido 1-(fenilsulfonil)-3-indol-borónico (0,452 g, 1,455 mmole) disponível comercialmente e tetraquis-(trifenilfosfino)paládio (0) (0,14 g, 0,121 mmole), em 10 mL de 1,4-dioxano desgaseifiçado e 1,8 mL de K2CO3 aquoso 2 M (3, 637 mmole), antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-25 %, EtOAc) , para se obter 0, 67 g de 1 (rendimento de 94 %) .
Etapa 2 - Agitou-se, a 7 0 °C, durante 1 hora, uma mistura de 1 (0,665 g, 1,129 mmole), em 9 mL de 1,4-dioxano, 3 mL de MeOH e 3 mL de NaOH aquoso 3 M, antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre H20 e EtOAc. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtraram-se e 142 evaporaram-se, para se obter 0,504 de 2, sob o ponto de vista quantitativo. Utilizou-se o produto na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 3 - Adicionou-se, a 0 °C, uma dispersão de NaH a 60 % em óleo (0,021 g, 0,518 mmole) , a uma mistura de 2 (0,155 g, 0,345 mmole) e Kl (0,086, 0,518 mmole), em 3 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 15 minutos, antes de se adicionar metilsulfureto de 2-cloroetilo (0,05 mL, 0,518 mmole) disponível comercialmente. Deixou-se a mistura reaccional atingir a TA e depois agitou-se, a 50 °C, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e repartiu-se entre uma solução aquosa, saturada de NH4C1 e Et20. Extraiu-se a camada aquosa com Et2<0. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2SO), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em SÍO2 (hexanos/EtOAc a 0-30 %, EtOAc) , para se obter 0,039 g de 3 (rendimento de 22 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo um processo similar utilizando iodometano. Nesta reacção, não se utilizou Kl e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 5 horas, antes de ser tratada. Utilizou-se o produto na reacção seguinte sem mais purificação.
Preparou-se 1—[2—{1—[2—(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo utilizando como electrófilo 2-bromoetoxi-t-butilsilano disponível comercialmente. Nesta reacção, não se utilizou Kl e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite, antes de se tratar a mistura. Obteve.se o produto com 143 um rendimento de 80 % após purificação por cromatografia em S1O2 (hexanos/EtOAc a 0-5 %, EtOAc).
Etapa 4 - Adicionou-se, à TA, oxono (0, 069 g, 0,112 mmole), a uma solução de 3 (0,039 g, 75 pmole), em 0,6 mL de MeOH e 0,2 mL de H20. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 4 horas, antes de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre NaOH 3 M e EtOAc. Secou-se a camada orgânica (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, EtOAc) , para se obter 4 sob o ponto de vista quantitativo.
Etapa 5 - Adicionou-se, à TA, TFA (0,5 mL) , a uma solução de 4 (0,05 g, 90 pmole) em 0,7 mL de DCM. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 4 horas, antes de se evaporar e co-evaporar duas vezes com tolueno. Recolheu-se o resíduo em 1 mL de EtOH e adicionou-se NaOAc (0, 074 g, 0,9 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite, antes de se evaporar. Recolheu-se o resíduo em H20, submeteu-se a suspensão a ultra-sons e depois filtrou-se. Lavou-se a substância insolúvel com H20 e secou-se em vácuo, para se obter 0,029 g de 5: 1-{2-[1-(2-metano-sulfonil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 76 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-[2- (l-metil-lH-indol-3-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona. Obteve-se o produto com um rendimento de 60 % depois de ter sido purificado por cromatografia em Si02 (tolueno/EtOAc a 10-60 %, EtOAc). 144
Preparou-se 1-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 1 — [2 — {1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trimetilsila-nil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona. Obteve-se o produto com um rendimento de 67 % por meio de trituração em MeOH.
Exemplo 31.
Etapa 1 - Adicionou-se p-tolueno-sulfonato de 2- cloroetilo (0,24 mL, 1,337 mmole) disponível comercialmente, a uma mistura de 1-[2-(lH-indol-3-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-pro-pan-l-ona (0,5 g, 1,114 mmole) e CS2CO3 (0,436 g, 1,337 mmole), em 10 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 50 °C, durante a noite, antes de se adicionar 2 mL de CH3CN. Continuou-se a agitação, a 70 °C, durante 4 horas, antes de se arrefecer a mistura reaccional para a TA. Repartiu-se a mistura entre uma solução aquosa, saturada de NH4CI e Et2<0 arrefecida com gelo. Extraiu-se a camada aquosa com Et2<0. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2SC>4) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-30 %, EtOAc) , para se obter 0,378 g de 1 (rendimento de 66 %). 145
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[5-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-2-(l-vinil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo um processo semelhante. Isolou-se o produto com um rendimento de 27 % como a eliminação do produto 1.
Etapa 2 - Agitou-se, a 80 °C, durante a noite, uma mistura de 1 (0,2 g, 0,391 mmole), Kl (0,078 g, 0,47 mmole), e NaN3 (0,031 g, 0,47 mmole), em 3,5 mL de DMSO, antes de se arrefecer para a TA e repartiu-se entre H20 e EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-20 %, EtOAc), para se obter 0,134 g de 2 (rendimento de 66 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo um processo semelhante mas utilizando como material inicial morfolina (2,6 equivalentes). Nesta reacção, utilizou-se 1,3 equivalentes de Cs2C03 e Kl. Utilizou-se CH3CN como dissolvente e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante dois dias, a 50 °C, durante a noite e, finalmente, a 80 °C, durante 24 horas. Obteve-se o produto com um rendimento de 63 % após purificação por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-3 %, MeOH).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-[2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il ) -etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona seguindo um processo semelhante mas utilizando como material inicial 1-metilpiperazina (2,6 equivalentes). Nesta reacção, utilizou-se 1,3 equivalentes de Cs2C03 e Kl. Utilizou-se CH3CN como 146 dissolvente e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante dois dias, a 50 °C, durante a noite e, finalmente, a 80 °C, durante 24 horas. Obteve-se o produto com um rendimento de 71 % após purificação por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-7 %, MeOH).
Etapa 3 - Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio (1 atm), durante a noite, à TA, uma mistura de 2 (0,13 g, 0,251 mmole) e Pd 10 % em peso em carvão (0,02 g) , em 1 mL de EtOH e 1 mL de EtOAc, antes de se filtrar. 0 filtrado evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-5 %, MeOH seguido por DCM/MeOH a 0-7 %, MeOH), para se obter 0, 089 g de 3 (rendimento de 72 %) .
Etapa 4 - Adicionou-se TFA (0,7 mL), à TA, a uma solução de 3 (0, 085 g, 0,173 mmole), em 1,3 mL de DCM. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante a noite, antes de se evaporar e de se co-evaporar duas vezes com tolueno. Recolheu-se o resíduo em 2 mL de EtOH e adicionou-se NaOAc (0,142 g, 1,729 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 3 horas, antes de se evaporar. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatograf ia em Si02 (DCM/ [DCM/MeOH/NH4OH a 60/10/1] de 100 % a 60 %, DCM, seguido por 100 % a 50 %, DCM) e depois fez-se uma CCF preparativa (DCM/[DCM/MeOH/NH4OH a 60/10/1] a 80 %, DCM), para se obter 0,013 g de 4: 1 — {2 — [ 1 — (2-amino-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 21 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-[2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-indol-3-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona. Isolou-se o produto com um rendimento 147 de 39 % após duas purificações por cromatograf ia em S1O2 (DCM/MeOH de 0 a 4 % MeOH, seguido de hexanos/EtOAc de 20 a 60 %, EtOAc, durante 2 0 minutos e DCM/MeOH de 0 a 3 %, durante 20 minutos).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -etil]-lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-pro-pan-l-ona seguindo um processo semelhante mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-[2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2, 3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona. Isolou-se o produto com um rendimento de 75 % por cromatograf ia em S1O2 (DCM/[DCM/MeOH/NH4OH a 60/10/1] a 100-75 %, DCM).
Exemplo 32.
Etapa 1 - Adicionou-se uma solução de LÍOH.H2O (0,093 g, 2,209 mmole), em 1 mL de H20, a uma solução de éster metílico do ácido {3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil )-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-indol-l-il}-acético (0,23 g, 0, 442 mmole), em 3 mL de THF e 2 mL de MeOH. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 5 horas, antes de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre HC1 1 M e EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se, para se obter 1 sob o 148 ponto de vista quantitativo. Utilizou-se o produto na reacção seguinte sem mais purificação.
Etapa 2 - Adicionou-se hexaf luorofosf ato de 0-(7- azabenzotiazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (0,095 g, 0,25 mmole) , a uma mistura de 1 (0,115 g, 0, 227 mmole) , 1- metil-piperazina (0,027 g, 0,272 mmole) e DIPEA (0,4 mL, 0,227 mmole), em 3 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante a noite, antes de se evaporar. Repartiu-se o residuo entre NaOH 3 M e DCM. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com DCM. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSCg) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em S1O2 (DCM/MeOH a 0-8 %,
MeOH), para se obter 0,075 g de 2: 2,2-dimetil-l-[2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trime-tilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona (rendimento de 56 %).
Exemplo 33.
Etapa 1 - Adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, brometo de bromoacetilo (1,3 mL, 14,979 mmole), a uma solução de N,N-dimetilanilina (1,89 mL, 14,979 mmole) e éster terc-butílico do ácido piperidino-4-il-carbâmico (3 g, 14,979 mmole), em 50 mL de carbonato de dimetilo. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 1 hora, antes de se evaporar. Recolheu-se o 149 resíduo em EtOAc, lavou-se com ácido cítrico a 10 %, NaHCC>3 a 5 % e salmoura. Secou-se a camada orgânica (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se, para se obter 1 sob o ponto de vista quantitativo. Utilizou-se o resíduo na reacção seguinte sem mais purificação.
Preparou-se éster terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperizino-l-carboxílico quantitativamente, seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial éster terc-butílico do ácido piperizino-l-carboxílico.
Etapa 2 - Adicionou-se, a 0 °C, 1-[2-(lH-indol-3-il)-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,1 g, 0,223 mmole) , em 1 mL de DMF, a uma suspensão de NaH a 60 % dispersa em óleo (0,012 g, 0,312 mmole), em 2 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 30 minutos, antes de se arrefecer para 0 °C. Adicionou-se uma solução de 1 (0,086 g, 0,267 mmole), em 2 mL de DMF e deixou-se a mistura reaccional atingir a TA, durante a noite, antes de se parar a reacção pela adição de H20 e extraiu-se 3 vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-40 %, EtOAc), para se obter 0,1 g de 2 (rendimento de 65 %).
Preparou-se o éster terc-butílico do ácido 4— (2—{3— [ 7 — (2,2-dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-indol-l-il}-acetil)-piperizino-1-carboxílico seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial o éster terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperizino-l-carboxílico (rendimento de 57 %) .
Preparou-se éster metílico do ácido {3-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3- 150 b]pirazin-2-il]-indol-l-il}-acético seguindo o mesmo processo mas utilizando como electrófilo bromoacetato de metilo. Nesta reacção, agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 2 horas, antes de se tratar a reacção. 0 produto foi obtido quantitativamente e foi utilizado na reacção seguinte sem mais purificação.
Etapa 3 - Adicionou-se, à TA, 0,7 mL de TFA, a uma solução de 2 (0,1 g, 0,145 mmole) , em 1,5 mL de DCM. Agitou-se, à TA, durante 2 horas, a mistura resultante cor de laranja escura/vermelha, antes de se evaporar e de se co-evaporar duas vezes com tolueno. Recolheu-se o resíduo impuro em 1,5 mL de EtOH e adicionou-se NaOAc (0,119 g, 1,451 mmole) . Agitou-se, à TA, durante a noite, a mistura amarela escura resultante, antes de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre H20 e EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Recolheu-se o resíduo em H20, filtraram-se as substâncias insolúveis, lavaram-se e secaram-se em vácuo, para se obter 0,063 g de 3: 1— (2—{1—[2—(4-amino-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-1H-indo1-3-il}-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 95 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-{2-[1-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-1-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial éster terc-butílico do ácido 4-(2-{3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-indol-l-il}-acetil)-piperizino-l-carboxílico (rendimento de 71 %).
Preparou-se 2,2-dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)- 151 propan-l-ona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2,2-dimetil-l-[2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-3-il}-5-(2-trimetilsila-nil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona. Isolou-se o produto com um rendimento de 67 % por cromatografia em S1O2 (DCM/MeOH a 0-10 %, MeOH).
Exemplo 34.
Etapa 1 - Adicionou-se, a 0 °C, uma solução de 1 — (2 — bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,5 g, 1,772 mmole), em 3 mL de DMF, a uma suspensão de uma dispersão de NaH a 60 % em óleo (0,078 g, 1,949 mmole), em 5 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 30 minutos, antes de se adicionar p-TsCl (0,375 g, 1,949 mmole), em 2 mL de DMF. Deixou-se a mistura resultante atingir a TA e agitou-se, à TA, durante 1 hora, antes de se adicionar 0,4 equivalentes de p-TsCl. Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite, antes de se parar a reacção por adição de H2O e extraiu-se com EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o 152 resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-5 %,
EtOAc), para se obter 0,51 g de 1 (rendimento de 66 %) .
Etapa 2 - Agitou-se, a 90 °C, durante 36 horas, uma mistura de 1 (0,23 g, 0,527 mmole), éster terc-butílico do ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-1-carboxílico (0,199 g, 0,58 mmole) e tetraquis(trifenilo-fosfino) paládio (0) (0,061 g, 53 pmole) , em 5 mL de 1,4-dioxano desgaseifiçado e 0,53 mL de K2C03 2 M (1,06 mmole), antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-15 %, EtOAc), para se obter 0,12 g de 2 (rendimento de 40 %).
Etapa 3 - Adicionou-se 0,5 mL de HC1 4 M, em 1,4-dioxano, à TA, a uma mistura de 2 (0,12 a, 0,21 mmole), em 1,6 mL de DCM e 0,4 mL de trietilsilano. Agitou-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA, e de se evaporar. Recolheu-se o resíduo em 1,6 mL de DCM e adicionou-se 8 equivalentes de TFA. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e de se lavar com NaHC03 saturado. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com DCM. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtraram-se e evaporaram-se, para se obter 3, quantitativamente. Utilizou-se o produto na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 4 - Adicionou-se, a 0 °C, uma dispersão de NaH a 60 % em óleo (0,011 g, 0,273 mmole), a uma solução de 3 (0,099 g, 0,21 mmole), em 1,5 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 30 minutos, antes de se adicionar iodometano (0,02 mL, 0,273 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 1 hora, antes de se parar a reacção pela adição de NH4C1 saturado e extraiu-se com EtOAc. 153
Extraiu-se novamente a camada aquosa com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-30 %, EtOAc), para se obter 0, 045 g de 4: 2,2-dimetil-l-{5-metil-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona (rendimento de 44 %) . A migração do tosilato foi acidental.
Exemplo 35.
Etapa 1 - Adicionou-se, à TA, uma solução de LiOH.H20 (3,423 g, 81,575 mmole) , em 7 mL de H20, a uma solução de éster metílico do ácido 1-metil-ciclopentanocarboxílico (2,9 g, 20,394 mmole), em 21 mL de THF e 14 mL de MeOH. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante a noite, antes de se evaporar. Repartiu-se o resíduo entre HC1 2 M e EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se, para se obter 1, quantitativamente. Utilizou-se o produto na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparou-se o éster metílico do ácido metil-ciclopentanocarboxílico de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 1985, 41 (7), 1267-1275. 154
Etapa 2 - Adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (0,93 mL, 10,65 mmole), a uma solução de 1 (1,05 g, 8,192 mmole) , em 5 mL de DCE + 1 gota de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 3 horas, antes de se evaporar e de se co-evaporar três vezes com DCE, para se obter 2, quantitativamente. Utilizou-se o produto na etapa seguinte sem mais purificação.
Etapa 3 - Adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, cloreto de dietil-aluminio 1 M, em hexanos (1,67 mL, 1,67 mmole), a uma suspensão de 2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazina (0,11 g, 0,555 mmole), em 4 mL de DCE. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 30 minutos, antes de se adicionar 2 (0, 652 g, 4,444 mole), em 2 mL de DCE. Deixou-se a mistura resultante atingir a TA e depois agitou-se, a 40 °C, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e parou-se a reacção por adição de NaHCCh saturado. A mistura bi-fásica evaporou-se até à eliminação do DCE e extraiu-se novamente a camada aquosa remanescente duas vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSCh) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-20 %, EtOAc), para se obter 0,04 g de 3 (rendimento de 23 %).
Etapa 4 - Desgaseificou-se uma mistura de 3 (0,04 g, 0,13 mmole), l-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,084 g, 0,324 mmole) e complexo de [1,1' ]-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloreto de paládio (II) e DCM, em 2 mL de 1,4-dioxano e 0,2 6 mL de K2C03 2 M (0,519 mmole), fazendo borbulhar árgon através da mistura, antes de se agitar, durante 1 hora, a 150 °C, sob uma radiação de microondas e arrefeceu-se para a TA. Adicionou-se 2,5 equivalentes de éster borónico, 2 equivalentes de K2CO3 e 0,05 equivalentes de catalisador e 155 agitou-se a mistura resultante, a 150 °C, sob uma radiação de microondas, durante mais hora, antes de se arrefecer para a TA. A mistura reaccional evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre H20 e EtOAc. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Filtraram-se as camadas orgânicas combinadas através de celite, secaram-se (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por CCF preparativa em Si02 (DCM/MeOH a 0,5 %, MeOH) , para se obter 0, 005 g de 4: (1-metil-ciclopentil)-[2-(1-metil-lH-pirrol-[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il]-metanona (rendimento de 11
Etapa 5 - Adicionou-se, a 0 °C, uma dispersão de NaH a 60 % em óleo (0,07 g, 1,73 mmole) , a uma solução de 3: (2- bromo-5H-pirrol-[2,3—b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanona (0,41 g, 1,33 mmole), em 8 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 30 minutos, antes de se adicionar SEM-C1 (0,28 mL, 1,596 mmole) . Deixou-se a mistura reaccional atingir a TA, durante a noite, antes de se parar a reacção pela adição de H20 gelada e extraiu-se duas vezes com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com H20, secaram-se (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc a 0-10 %, EtOAc), para se obter 0,512 g de 5: [2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclopentil)-metanona (rendimento de 88 %).
Preparou-se 2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol-[2,3—b]pirazin-7-il]-(1-metilciclo-hexil)-metanona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial (2-bromo-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-7-il)-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (rendimento de 90 %) . 156
Preparou-se 2-bromo-7-(2-terc-butil-[1,3]dioxolan-2-il)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazina quantitativamente, seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 2-bromo-7-(2-terc-butil-[1,3]dioxolan-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazina.
Exemplo 36.
Etapa 1 - Desgaseificou-se, durante 10 minutos, uma mistura de (2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (0,1 g, 0,31 mmole), ácido 1-fenil-sulfonilindol-3-borónico (0,11 g, 0,365 mol), K2CO3 (0,13 g, 0,941 mmole) e um complexo de [1,1']-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloreto de paládio (II) e DCM (0,025 g, 31,01 pmole) , em 3 mL de uma mistura a 4/1 de 1,4-dioxano e H2O, fazendo borbulhar árgon através da mistura. Agitou-se então a mistura reaccional, sob uma radiação de microondas, a 120 °C, durante 15 minutos, antes de se arrefecer para a TA. Purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 5 %, MeOH) , para se obter 0,04 g de 1: [2-(1-benzeno- sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (rendimento de 26 %).
Preparou-se (1-metil-ciclo-hexil)-[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial l-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxazolidin-2-il)-ΙΗ-indol. Neste momento, agitou-se a mistura reaccional, a 150 °C, sob uma 157 radiação de microondas, durante 1 hora, antes de se adicionar 0,5 equivalentes de éster borónico, 0,05 equivalentes de catalisador fresco e 2 equivalentes de K2C03. Agitou-se a mistura resultante, a 150 °C, sob radiação de microondas, durante mais 1 hora. Obteve-se o produto com um rendimento de 17 %, depois da purificação por cromatografia em Si02 (DCM/MeOH a 0-5 %, MeOH).
Exemplo 37.
Etapa 1 - Agitou-se, em atmosfera de hidrogénio, à TA, durante 1 hora, uma mistura de 2,2-dimetil-l-[5-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-2-(l-vinil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-piopan-l-ona (0,145 g, 0,305 mmole) e Pd/C a 10 % em peso (0,03 g), em 5 mL de EtOH, antes de se filtrar. 0 filtrado evaporou-se, para se obter 0,137 g de 1 (rendimento de 94 %).
Etapa 2 - Adicionou-se, à TA, TFA (1 mL) , a uma solução de 1 (0,135 g, 0,283 mmole), em 2 mL de DCM. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante a noite, antes de se evaporar e de se co-evaporar duas vezes com tolueno. Recolheu-se o resíduo em 3 mL de EtOH e adicionou-se NaOAc (0,232 g, 2,832 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 4 horas, antes de se evaporar. Recolheu-se o resíduo em H20. Após tratamento com ultra-sons, filtrou-se a parte insolúvel e lavou-se com H20, antes de se adsorver em Si02 e purificada por cromatografia em Si02 (tolueno/EtOAc a 0-50 %, 158
EtOAc). As fracções contendo o produto evaporaram-se e recolheu-se o resíduo numa quantidade mínima de DCM. Filtrou-se a parte insolúvel e secou-se, para se obter 0,025 g de 2: 1-[2-(l-etil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 25 %) .
Exemplo 38. o
Etapa 1 - Agitou-se, a 190 °C, durante uma hora, uma suspensão de éster terc-butílico do ácido 5-ciano-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-2-il]-indol-1-carboxílico (0,07 g, 0,158 mmole), em 10 mL de etileno-glicol, antes de se arrefecer para a TA. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e H20. Extraiu-se novamente a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, filtraram-se e evaporaram-se. Recolheu-se o resíduo numa quantidade mínima de acetona. Filtrou-se a parte insolúvel, lavou-se com uma quantidade mínima de MeOH e secou-se, para se obter 0, 035 g de 1: 3 —[7 — (2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-1H-indol-5-carbonitrilo (rendimento de 65 %) . 159
Exemplo 39.
Etapa 1 - Adicionou-se, à TA, 0,39 mL de K2C03 2 M (0,789 mmole), a uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-indol-l-carboxílico (0,11 g, 0,263 mmole), em 2 mL de MeOH. Agitou-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante a noite, antes de se arrefecer para a TA e de se evaporar. Recolheu-se o resíduo numa quantidade mínima de Et20. Após tratamento com ultra-sons, filtrou-se a parte insolúvel, lavou-se com H20, e secou-se em vácuo, para se obter 0,049 g de 1: 1-[2-(lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3- b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (rendimento de 59
Exemplo 40.
Etapa 1 - Adicionou-se, a 0 °C, uma dispersão de NaH a 60 % em óleo (0, 326 g, 8,153 mmole), a uma solução de 5-metoxi-indol (1 g, 6,794 mmole) disponível comercialmente, em 50 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 30 minutos, antes de se adicionar p-TsCl (1,943 g, 10,192 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA, durante a noite, antes de se parar a reacção pela adição de NH4CI aquoso, saturado. Filtrou-se o precipitado, lavou-se 160 com H20 e secou-se, para se obter 1,93 g de 5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol (rendimento de 94 %).
Preparou-se 5-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 5-metil-lH-indol disponível comercialmente. Nesta reacção, obteve-se o produto com um rendimento de 90 % após purificação por cromatografia em Si02 (hexanos/EtOAc, com um rendimento de 0 a 20 %).
Preparou-se 6-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 6-metoxi-lH-indol disponível comercialmente (rendimento de 85 %).
Preparou-se 6-metil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol seguindo o mesmo processo mas utilizando como material inicial 6-metil-lH-indol disponível comercialmente. Nesta reacção, obteve-se o produto quantitativamente após extracção com Et20 da mistura reaccional depois de parada a reacção.
Exemplo 41.
H
Etapa 1 - Adicionou-se, a 0 °C, uma solução de 3-bromo-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,53 g, 2,69 mmole) disponível comercialmente, em 4 mL de DMF, a uma suspensão da dispersão de NaH a 60 % em óleo (0,14 g, 3,497 mmole), em 4 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, à TA, durante 30 minutos, antes de se arrefecer para 0 °C e de se adicionar iodometano (0,67 mL, 10,759 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA, durante a noite, antes de se parar a 161 reacção pela adição de H2O e extraiu-se três vezes com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (MgS04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em SÍO2 (hexanos/EtOAc a 0-20 %, EtOAc), para se obter 0,386 g de 3-bromo-l-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (rendimento de 68 %).
Exemplo 42.
2.2- Dimetil-l-(2-tiazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona A um frasco para microondas, adicionou-se 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona, 0, 075 g (0,182 mM) , tris(di-benzilidenoacetona)dipaládio (0), 0,001 g (0, 002 mM) , trifenilarsina, 0,003 g (0,01 mM) e 1 mL de THF. Selou-se o frasco, fez-se o vácuo e encheu-se três vezes com árgon. Depois de se agitar durante alguns minutos, a cor foi desaparecendo e adicionou-se, por via de uma seringa, 5-tributilestananil-tiazol, 0,10 g (0, 267 mM) . Colocou-se o frasco num banho de óleo, a 70 °C, durante 19 horas e depois 20 horas, a 80 °C. Arrefeceu-se o frasco para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura e purificou-se por cromatografia em coluna, para se obter o produto, 0,068 g (0,163 mM, rendimento de 89 %) . Eliminou-se o grupo de protecção SEM pelo procedimento em JTB prep 1 e o produto recristalizou em acetonitrilo, para se obter 2,2-dimetil-l- 162 (2-tiazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona, 0,0118 g (0,041 mM) , M+l 287, p.f. 281-282 °C. 4-Amino-N-{5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol-[2,3— b]-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzeno-sulfonamida, M+l 464, p.f. 264-266 °C.
Preparação de B:
Inundou-se com árgon uma mistura de A (0,20 g, 0,48 mmole), imidazol (0,049 g, 0,72 mmole), carbonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmole), iodeto de cuproso (0,014 g, 0,07 mmole) e DL-prolina (0,016 g, 0,14 mmole), em 3 mL de DMSO, durante 5 minutos, depois aqueceu-se para 100 °C, durante 18 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna em gel de sílica, eluindo-se com metanol-diclorometano a 0,5 %, se obter o produto B desejado, sob a forma de um óleo (0,13 g, rendimento de 68 %).
Preparação de 1-(2-imidazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona:
Adicionou-se, a uma solução de B (0,125 g, 0,31 mmole), em THF (3 mL), uma solução 1 Molar de TBAF, em THF (1,75 mL) e rxn resultante. Aqueceu-se a mistura, a 70 °C, sob refluxo, durante 8 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e 163 acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com metanol-diclorometano a 3 %, para se obter o produto desejado, 1-(2-imidazol-l-il-5fí-pirrol [2,3-b] pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um pó amarelo claro (0,023 g, rendimento de 28 %) p.f. 215-217 °C.
Exemplo 43.
A G
Preparação de C:
Inundou-se com árgon uma mistura de A (0,20 g, 0,48 mmole), 2-metilimidazol (0,059 g, 0,72 mmole), carbonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmole), iodeto cuproso (0,014 g, 0,07 mmole) e DL-prolina (0,016 g, 0,14 mmole), em 2,5 mL de DMSO, durante 5 minutos e depois aqueceu-se para 100 °C, durante 18 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre de água e acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com metanol-diclorometano a 2,5 %, para se obter o produto desejado C, sob a forma de um óleo (0,098 g, rendimento de 48 164
Exemplo 44.
Preparação de 2,2-dimetil-l-[2-(2-metil-imidazol-l-il)-5H-pirrol [2,3-b]pirazin-7-il] -propan-l-ona :
Adicionou-se uma solução de C (0,098 g, 0,23 mmole), em THF (3 mL), adicionou-se uma solução 1 Molar de TBAF, em THF (1,5 mL) e rxn resultante. Aqueceu-se a mistura, a 70 °C, sob refluxo, durante 6 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com metanol-diclorometano a 3 %, para se obter o produto desejado, 2,2-dimetil-l-[2-(2-metil-imidazol-l-il) -5íí-pirrol [2,3-b] pirazin-7-il] -propan-l-ona, sob a forma de um pó castanho claro (0,0118 g, rendimento de 18 %) p.f. 247-249 °C.
Exemplo 45.
Preparação de 1-[2-(2-etil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona:
Purgou-se com árgon, durante 2 minutos, uma mistura de D (0,15 g, 0,53 mmole), 2-etilimidazol (0,21 g, 2,12 mmole), carbonato de potássio (0,16 g, 1,2 mmole), iodeto cuproso (0,015 g, 0,08 mmole) e DL-prolina (0,018 g, 0,16 mmole), em 2,5 mL de DMSO, num tubo selado, depois submeteu-se a 165 radiação de microondas, a 110 °C, durante 10 h. Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e DCM, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com DCM:NH4OH-MeOH a 1 % (9,5:0,5), para se obter o produto desejado, 1-[2-(2-etil-imidazol-l-il) -5H-pirrol [2,3-£>] pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um pó castanho claro (0,055 g, rendimento de 35 %) p.f. 276-278 °C.
Exemplo 46.
Preparação de 2,2-dimetil-l-[2-(2-metil-4,5-di-hidro-imidazol-l-il) -5íí-pirrol [2,3-b] pirazin-7-il] -propan-l-ona:
Purgou-se com árgon, durante 2 minutos, uma mistura de D (0,15 g, 0,53 mmole), 2-metil-2-etilimidazolina (0,17 g, 2,1 mmole), carbonato de potássio (0,16 g, 1,2 mmole), iodeto cuproso (0,015 g, 0,08 mmole) e DL-prolina (0,018 g, 0,16 mmole), em 2,5 mL de DMSO, num tubo selado e depois submeteu-se a radiação de microondas, a 100 °C, durante 10 h.
Repartiu-se a mistura arrefecida entre água e DCM, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com DCM:NH4OH-MeOH a 1 % (9:1), para se obter o produto desejado, 2,2-dimetil-l-[2-(2-metil-4,5-di-hidro-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7- 166 il]-propan-l-ona, sob a forma de um pó castanho claro (0,035 g, rendimento de 23 %) p.f. 235-236 °C.
Exemplo 47.
1-[2-(2-Ciclopent-l-enil-piridin-4-il)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona
Agitou-se, a 160 °C, num microondas, durante 30 min, uma mistura de 1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,060 g, 0,19 mmole), ácido ciclopenten-l-il-borónico (0,032 g, 0,29 mmole), carbonato de potássio (0,101 g, 0,73 mmole) e
Pd (dppf) CI2CH2CI2 (0,012 g, 0,015 mmole), em 3 mL de 1,4-dioxano e 0,75 mL de água. Repartiu-se a suspensão negra resultante entre 30 mL de acetato de etilo e 30 mL de água e extraiu-se a camada aquosa com 30 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCg, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos a 0 -> 60 %), originou 0,016 g (25 %) de 1-[2-(2-ciclopent-l-enil-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido amarelo claro. 167
Exemplo 48.
Cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico
Agitou-se, a 160 °C, num microondas, durante 30 min, uma mistura de éster metilico do ácido tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-borónico (0,350 g, 1,88 mmole), 1-[2-bromo-5-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol-[2,3-b]-pirazin-7-il]-2,2-dimetil-pro-pan-l-ona (0,705 g, 1,71 mmole), carbonato de potássio (0,898 g, 6,50 mmole), e Pd(dppf)C12CH2C12 (0,140 g, 0,171 mmole), em 12 mL de 1,4-dioxano e 3 mL de água. Repartiu-se a suspensão vermelha escura resultante entre 50 mL de acetato de etilo e 100 mL de água e extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCL, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um residuo. A cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos a 0 -> 80 %), originou 0,620 g (77 %) de éster metilico do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]-pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de um sólido vermelho. 168
Exemplo 49.
Agitou-se, durante 2,5 h, uma solução de éster metilico do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxi-lico (0, 350 g, 0, 739 mmole) , em 8 mL de diclorometano e 3 mL de ácido trifluoroacético e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo resultante em 10 mL de etanol e tratou-se com hidróxido de litio (0,177 g, 7,39 mmole). Agitou-se a mistura, durante a noite e depois concentrou-se. Repartiu-se o resíduo resultante entre 100 mL de acetato de etilo e 50 mL de uma solução de ácido acético a 10 %. Extraiu-se a camada aquosa com 30 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se, para se obter 0,232 g (95 %) de ácido 5—[7 — (2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofe-no-2-carboxílico ligeiramente impuro, sob a forma de um sólido castanho, que se utilizou sem mais purificação.
Exemplo 50.
Agitou-se, durante 1 h, uma solução de ácido 5— [7— (2,2 — dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico (0,060 g, 0,18 mmole), metilaminoacetonitrilo (0,200 mL, 1,64 mmole) e EDCI (0,315 g, 1,64 mmole), em 3 mL de etanol e 3 mL de diclorometano e depois concentrou-se. 169
Repartiu-se o resíduo resultante entre 30 mL de acetato de etilo e 30 mL de uma solução de ácido cítrico a 10 % e extraiu-se a camada aquosa com 30 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCg, filtraram-se e concentraram-se para se obter um resíduo. A cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos a 0 -> 40 %) , originou 0,040 g (58 %) de cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo claro.
Prepararam-se os compostos que se seguem de uma forma semelhante à da preparação da cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico:
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil ) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; 1—{2 —[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tio-fen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona;
Sal de cloridrato de metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(4-metil-piperazino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona;
Sal de cloridrato de {2-[5-(4-dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 170
Exemplo 51. {2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona
Agitou-se, a 120 °C, num microondas, durante 40 min, uma mistura de ácido 5-(di-hidroxiboril)-2-tiofeno-carboxílico (1,0 g, 5,4 mmole), [2-bromo-5-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil ) -metanona (2,2 g, 4,9 mmole), carbonato de potássio (2,0 g, 15 mmole) e Pd(dppf)CI2CH2CI2 (0,400 g, 0,489 mmole), em 12 mL de 1,4-dioxano e 3 mL de água. Repartiu-se a suspensão vermelha resultante entre 60 mL de acetato de etilo e 100 mL de água e extraiu-se a camada aquosa com três porções de 60 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCq, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos a 0->50 %), originou 1,24 g (46 %) de ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-trimetilsila-nil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico, sob a forma de um sólido castanho. 171
Exemplo 52.
Agitou-se, durante a noite, uma solução de ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxime-til)-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico (0, 080 g, 0,16 mmole), BOP (0,071 g, 0,16 mmole) e 4- hidroxipiperidina (0,162 g, 1, 6 mmole) , em 2 mL de N, N- dime t i1f0 rmami da. Recolheu-se a mistura negra resultante em 30 mL de acetato de etilo e lavou-se com três porções de 20 mL de uma solução aquosa, saturada de NH4CI, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se, para se obter um resíduo. A cromatograf ia em coluna (EtOAc/hexanos a 0 -> 50 %), originou 0,032 g (34 %) de [2-[5-(4-hidroxi-piperidino-l- carbonil)-tiofen-2-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona, sob a forma de um óleo acastanhado.
Exemplo 53.
Agitou-se, durante 2 h, uma solução de [2-[5-(4-hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona (0,032 g, 0,056 mmole), em 1 mL de diclorometano e 1 172 mL de ácido trifluoroacético e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 2 mL de etanol e tratou-se com tri-hidrato de acetato de sódio (0,076 g, 0,56 mmole). Agitou-se a mistura durante a noite, depois concentrou-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos a 0 -> 50 %), originou 0,019 g (76 %) de {2-[5-(4-hidroxi- piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pir-rolo[2,3—b]-pirazin-7-il}-(1-metilciclo-hexil)-metanona, sob a forma de um sólido branco sujo.
Prepararam-se os compostos que se seguem de uma forma semelhante à de {2-[5-(4-hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3—b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona: (1-Etil-propil)-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(3,3-Difluoro-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; (2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; (2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metilciclo-hexil)-metanona; (2-[5-(3-Hidroxi-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona;
Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona;
Dietilamida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbo-nil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; 173
Ciclopentil-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidina-l-carbonil)-tiofen-2 — i1]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona;
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona.
Exemplo 54.
HO
1-{2-[3-(Azetidino-l-carbonil)-pirrol-l-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,13 mL, 1,5 mmole), a uma mistura de ácido l/í-pirrol-3-carboxílico (0,111 g, 1,00 mmole) e 1 gota de N, iV-dimetilformamida, em 5 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura, durante 15 h, depois 174 concentrou-se, depois dissolveu-se novamente em 5 mL de diclorometano e arrefeceu-se para 0-5 °C. Adicionou-se azetidina (0,21 mL, 2,5 mmole) e agitou-se a mistura, durante 1 h, a 0-5 °C e depois absorveu-se numa coluna em gel de sílica e concentrou-se. A cromatografia em coluna (MeOH/CH2C12 a 2 -> 10 %) , originou 0, 059 g (39 %) de azetidin-l-il-(lH-pirrol-3-il)-metanona, sob a forma de um sólido branco sujo.
Exemplo 55.
Agitou-se, a 90 °C, durante 64 h, uma mistura de 1 — [2 — bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0,578 g, 0,432 mmole), pirrol (0,059 g, 0,39 mmole), carbonato de césio (0,256 g, 0, 786 mmole), iodeto de cobre (I) (0, 008 g, 0,04 mmole) e prolina (0,009 g, 0,08 mmole), em 0,8 mL de dimetil-sulfóxido e depois deixou-se arrefecer. Repartiu-se a mistura entre 50 mL de acetato de etilo e 25 mL de água e extraiu-se a camada aquosa com 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCd, filtraram-se e concentraram-se, para se obter um resíduo. A cromatografia em coluna (MeOH/CH2Cl2 a 0->3 %), originou 0, 066 g (32 %) de 1-[2-[3-(azetidino-l-carbonil)-pirrol-l-il]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um óleo amarelo. 175
Exemplo 56.
Agitou-se, durante 5 h, uma solução de 1—[2— [ 3 — (azetidino-l-carbonil)-pirrol-l-il]-5-(2-trimetilsilanil-eto-ximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (0, 066 g, 0,137 mmole) , em 2 mL de diclorometano e 1 mL de ácido trifluoroacético e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo resultante em 1 mL de etanol e tratou-se com tri-hidrato de acetato de sódio (0,186 g, 1,37 mmole). Agitou-se a mistura, durante 17 h e depois concentrou-se. A cromatografia em coluna (MeOH/CH2Cl2 a l->8 %) , originou 0,015 g (31 %) de 1-{2-[3-(azetidino-l-carbonil)-pirrol-l- il] -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona, sob a forma de um sólido amarelo.
Prepararam-se o composto que se segue de uma forma semelhante à de 1-{2-[3-(azetidino-l-carbonil)-pirrol-l-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona: 2,2-Dimetil-l-{2-[3-(pirrolidino-l-carbonil)-pirrol-l-il ] -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona. 176
Exemplo 57.
ο
1-(2-Indol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona
Adicionou-se DMSO (3 mL) a uma mistura de iodeto de cobre (10 mg, 0,05 mmole) , d, 1-prolina (12 mg, 0,10 mmole) , carbonato de potássio (111 mg, 0,79 mmole) e 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (150 mg, 0,36 mmole). Adicionou-se indol (327 mg, 2,91 mmole) e agitou-se a mistura resultante, a 100 °C (banho de óleo) , durante 24 h. A análise por CCF (EtOAc/hexanos a 25 %) mostrou um novo produto mais polar. Verteu-se a mistura reaccional em 50 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre MgSCg e concentraram-se, para se obter um óleo amarelo. A cromatograf ia (SiCb; EtOAc em hexanos a 0-15 %), originou 1-[2-indol-l-il-5-(2-trimetil- silanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona (61 %; EM = 449 [M+H] ) , sob a forma de um óleo castanho claro. Seguindo o processo geral descrito nestes exemplos, eliminou-se o grupo SEM, para se obter 1- (2-indol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona (53 %; EM = 319 [M+H]; RMN do ^ (DMSO): δ 8,83 (s), 8,64 (s) , 8,48 (d, largo), 8,11 (d, largo), 7,69 (d), 7,31 (t), 7,21 (t), 6,83 (d) ppm; P.F.: 205-207 °C). 177
Prepararam-se os compostos que se seguem utilizando o acoplamento Cul/prolina e a via de eliminação de SEM aqui descrita:
N-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol [2,3-b]pira-zin-2-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida: (M+H)+ = 330/ RMN do 1H (DMSO) : δ 8,12 (d), 7,71 (s) , 4,4 (m) , 3,7 (m) , 2,2 (m) , 3,32 (s), 1,42 (s) ppm; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona: (M+H)+ = 287; P.F. = 197-198 °C; 1-[2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 330; P.F. = 213-214 °C; 2.2- Dimetil-l-(2-morfolin-4-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin- 7-il)-propan-l-ona: (M+H)+ = 289; P.F. = 238-239 °C;
1-[2-(5-Fluoro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 337; RMN do 1H (DMSO): δ 8,83 (s) , 8,64 (s) , 8,54 (dd) , 8,2 (d), 7,47 (dd) , 7,18 (dt) , 6,82 (d), 1,45 (s) ppm;
1-[2-(5-Metoxi-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 349; RMN do 1H (DMSO): δ 8,81 (s), 8,60 (s) , 8,46 (d), 8,09 (d), 7,19 (d), 6,94 (dd) , 6,74 (d), 3,81 (s) , 1,46 (s) ppm; 1-(2-Indazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 320/ RMN do 1H (DMSO) : δ 9,09 (s), 8,97 (d, largo) , 8, 68 (s), 8,53 (s, largo), 7,96 (d), 7,68 (t, largo), 7,38 (t, largo) , 1,50 (s) ppm; 1-[2-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 335/ P.F. = 220-222 °C; 178 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,9-tetra-hidro-beta-carbolin-2- il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona: (M+H)+ = 374; P.F. = 190-195 °C; 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,5-tetra-hidro-pirrol[4,3-b]in-dol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona: (M+H)+ = 374; P.F. = 264-265 °C; 2.2- Dimetil-l-[2-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona: (M+H)+ = 349; P.F. = 237-238 °C; 2-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-2-il]-lH-indol-3-il}-acetamida: (M+H)+ = 376; RMN do ^ (DMSO) : δ 8,77 (s) , 8,62 (s) , 8,46 (d), 7,97 (s, largo), 7,68 (d), 7,33 (t, largo), 7,23 (t, largo), 3,61 (s), 1,46 (s) ppm; 1-[2-(2-Benzil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona: (M+H)+ = 363; P.F. = 162-164 °C;
Preparou-se ainda os compostos que se seguem seguindo os processos gerais descritos nestes exemplos: 2.2- Dimetil-l-(2-pirazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona (Preparou-se utilizando 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona em vez de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona e o grupo de protecção SEM foi eliminado seguindo os processos gerais descritos nestes exemplos) M+l 269 p.f. 256-258 °C; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona (Preparou-se utilizando 1-[2-bromo-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona em vez de 1-(2-bromo-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona e o 179 grupo de protecção SEM foi eliminado seguindo os processos gerais descritos nestes exemplos) M+l 269.
Exemplo 58.
A 1-[2-(3-amino-fenil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona, num frasco de microondas, adicionou-se 0,032 g (0,075 mM) de 1-[2-(3-amino-fenil)-5-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona seguido de 0,75 mL de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M, em THF. Selou-se o frasco e colocou-se num banho de óleo, a 80 °C, durante duas horas e depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite. Diluiu-se a mistura com 10 mL de acetato de etilo, lavou-se com água (3 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo. A purificação numa placa de cromatografia de camada fina preparativa com gel de silica (MeOH/CH2Cl2 a 5/95), originou 0,014 g (rendimento de 64 %) de 1-[2-(3-aminofenil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]- 2.2- dimetil-propan-l-ona, M+l 295, P.F. 239-241 °C.
Exemplo 59.
180
1 NaH, OMF 2, SE MCI
Encheram-se 5 frascos de microondas, cada um deles com 1,19 gramas de A, 0,88 gramas de hexametilenotriamina (1,05 eq.) e 10 mL de ácido trifluoroacético. Selaram-se e aqueceram-se num equipamento de microondas, a 80 °C, durante 15 minutos. Juntaram-se os frascos e fez-se uma centrifugação. Verteram-se em carbonato de sódio aquoso, agitaram-se e filtraram-se. Secou-se, depois da cromatografia obteve-se 7,74 gramas de material impuro numa coluna de silica (metanol/diclorometano de 5 % a 10 %, com hidróxido de amónio), para se obter 4,69 gramas do meterial B que foi utilizado na etapa seguinte.
Agitou-se B em 4 0 mL de DMF num banho de gelo em atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,16 gramas de NaH a 60 % em porções, depois agitou-se no frio, durante duas horas. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 4,4 mL de cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo. Agitou-se, durante duas horas, depois verteu-se em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois salmoura. Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, depois concentrou-se e bombeou-se, para se obter 6,84 gramas do produto impuro. Fez-se uma cromatografia de 50 gramas numa coluna Supelco Versaflash (acetato de etilo/hexano de 0 % a 40 %), para se obter 3,24 gramas (30 %) de C, o bromo, aldeído protegido por sem. 181
Preparação de B:
Inundou-se com árgon, durante 5 minutos, uma mistura de A (0,33 g, 0,93 mmole), ácido ciclopropil-borónico (0,12 g, 1,39 mmole), triciclo-hexil-fosfina (0,026 g, 0,09 mmole), acetato de paládio (II) (0,01 g, 0,046 mmole) e fosfato de potássio tri-básico (0,63 g, 2,97 mmole), em 4 mL de tolueno e 0,5 mL de água e depois aqueceu-se, a 100 °C, durante 18 h. Filtrou-se a mistura arrefecida através de uma almofada SolkaFloc (um filtro auxiliar de celulose), lavou-se com EtOAc e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com uma mistura de EtOAc-hexano a 10 %, para se obter o produto B desejado, sob a forma de um pó amarelo (0,24 g, rendimento de 81 %) p.f. 98-100 °C.
Preparação de C: A uma solução de B (0,24 g, 0,75 mmole), em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) , a 0 °C, adicionou-se ácido sulfâmico (0,44 g, 4,54 mmole), seguido da adição, gota a gota, de uma solução de clorito de sódio (0,09 g, 0,98 mmole) e di- 182 hidrogeno-fosfato de potássio (1,22 g, 9,0 mmole), em 6 mL de água. Após a adição, eliminou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 2 h. Repartiu-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o óleo residual com hexano, para se obter o produto C desejado, sob a forma de pó amarelo claro (0,22 g, rendimento de 87 %) p.f. 92-94 °C.
Preparação de D: A uma solução de C (0,22 g, 0,65 mmole), em 10 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, adicionou-se sal de HC1 da amina (0,11 g, 0,79 mmole), EDC1 (0,15 g, 0,79 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,096 g, 0,79 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante, à temperatura ambiente, durante 2 h. Eliminou-se o dissolvente in vacuo, diluiu-se o resíduo com EtOAc, lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Carregou-se o óleo residual numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com metanol-diclorometano a 1,5 %, para se obter o produto desejado D, sob a forma de um óleo (0,18 g, 66 %) . A uma solução de D (0,18 g, 0,43 mmole), em 3,0 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto, adicionou-se 1,0 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 4 h. Eliminou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o óleo residual em metanol (10,0 mL) enquanto se agitava, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (2 mL) seguida de trietilamina (2,0 mL) e agitou-se a mistura reaccional resultante, à temperatura ambiente, durante 3 h. Eliminou-se o dissolvente in vacuo, co-evaporou-se com tolueno, para eliminar a água, tratou-se o resíduo com EtOAc-hexano a 50 %, 183 filtrou-se o sólido branco sujo formado, lavou-se com éter e secou-se, para se obter ( (S)-2-hidroxi-l,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2-ciclopropil-5fí-pirrol [2,3—b] pirazino-7-carboxílico, sob a forma de um pó branco sujo (0,091 g, 73 %) p.f. 272-274 °C.
Informação sobre o Ensaio de JAK
Determinação de CI50 da inibição da cinase de Janus (JAK):
As enzimas e o substrato de péptidos utilizados estão descritos a seguir: JAK1: Domínio recombinante de cinase humana da
Invitrogen (Cat # PV4774). JAK3: Domínio recombinante de cinase humana da Millipore (Cat # 14-629) ou preparada. JAK2: Domínio recombinante de cinase humana da Millipore (Cat # 14-640) Substrato: péptido 14-mer biotinilado no terminal N derivado do anel de activação de JAK1 com a sequência do substrato do péptido: Biotina- KAIETDKEYYTVKD.
As condições do ensaio utilizadas estão descritas a seguir:
Tampão de Ensaio: Tampão de cinase JAK: Hepes 50 mM [pH 7,2], MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, 1 mg/mL de ASB. O ensaio foi realizado neste tampão.
Formato do Ensaio: Mede-se a actividade da cinase das três cinases JAK utilizando um ensaio de end-point 184 radioactivo e com quantidades em traços de 33P-ATP. Os ensaios são realizados em placas de polipropileno de 96 poços.
Processo Experimental:
Todas as concentrações são concentrações finais na mistura reaccional e todas as incubações foram realizadas à temperatura ambiente. As etapas do ensaio estão descritas a seguir:
Diluiram-se os compostos em série em DMSO a 100 % normalmente a uma concentração lOx começando em 1 mM. A concentração final de DMSO na reacção é de 10 %.
Os compostos são pré-incubados com enzima (JAK3 a 0,5 nM (disponível comercialmente), JAK3 a 0,2nM (preparado), JAK2 1 nM, JAKl 5 nM), durante 10 minutos.
As reacções iniciam-se pela adição de um cocktail de dois substratos (ATP e péptido pré-misturado em tampão de cinase JAK). Nos ensaios de JAK2/JAK3, utiliza-se ATP e o péptido em concentrações de 1,5 um e 50 uM, respectivamente. O ensaio de JAKl realiza-se a uma concentração de ATP a 10 uM e a uma concentração de péptido de 50uM. A duração do ensaio para JAK2 e JAK3 é de 20 minutos. O ensaio de JAKl realiza-se durante 40 minutos. Com as três enzimas, as reacções terminaram pela adição de EDTA a 0,5 M a uma concentração final de 100 mM.
Transferiu-se 25 uL das misturas reaccionais após a reacção terminada para 150 uL de uma pasta a 7,5 % (v/v) de pérolas de sefarose revestidas com estreptavidina em 185 lx de solução salina tamponada com fosfato isenta de MgCl2 e CaCÍ2 contendo EDTA 50 mM, nos 96 poços, nas placas de filtros MultiScreen-BV 1,2 um. Passados 30 minutos da incubação, lavaram-se as pérolas em vácuo com os seguintes tampões: 3 a 4 lavagens com 200 uL de NaCl 2 M; 3 a 4 lavagens com 200 uL de NaCl 2 M mais ácido fosfórico a 1 % (v/v); 1 lavagem com água.
Secaram-se as placas lavadas num forno a 60 °C, durante entre 1 a 2 horas.
Adiciona-se 70 uL de fluido de cintilação Microscint 20 a cada poço das placas de filtrada e, passados pelo menos 30 minutos de incubação, medem-se as contagens radioactivas num contador de cintilação de microplacas da Perkinelmer.
Os resultados representativos da CI50 estão a seguir no quadro II:
Quadro II.
Composto CI50 h-jak3-sf21-c 1-40 0,04474 1-41 0,03524 1-73 0,01799 1-74 0,02834 186
Informação do Ensaio SYK
Determinação da CI50 da inibição da tirosina-cinase de baço (SYK): 0 ensaio da cinase SYK é um ensaio padrão de cinases adaptado a um formato de placas com 96 poços. Este ensaio realiza-se num formato de 96 poços para a determinação de CI50 com 8 amostras que representam 10 diluições semi-logarítmicas e um volume reaccional de 40 μΐ. O ensaio mede a incorporação de γΑΤΡ marcado radioactivamente com 33P num substrato de péptido biotinilado no terminal N, derivado de uma sequência de consenso dum fosfo-receptor de ocorrência natural (Biotin-llaa DY*E). Detectaram-se os produtos fosforilados após o fim das reacções com EDTA e a adição de pérolas revestidas com estreptavidina. Os resultados representativos encontram-se antes no quadro II.
Placas de ensaio: placas de filtros de 0,65 um da Multiscreen de 96 poços (Millipore Cat. N°.: MADVNOBIO) Pérolas revestidas com estreptavidina: Sefarose TM e estreptavidina, suspensão 5, 0 mL), em EDTA/SBF 50 mM diluído (1:100), (Amersham, Cat. N°.: 17-5113-01)
Compostos: 10 mM em dimetilo-sulfóxido (DMSO) a 100 %, concentração final: composto 0,003-100 uM em DMSO a 10 %
Enzima: SYK RPA purificada, estrutura truncada de
tirosina-cinase de baço aa 360-635, solução concentrada de 1 mg/mL MW: 31,2 KDa, concentração final: 0,0005 μΜ 187 Péptido 1: péptido biotinilado derivado de uma sequência de consenso receptora de fósforo de ocorrência natural (Biotina-EPEGDYEEVLE), ordem especial a partir de QCB, solução concentrada 20 mM, concentração final: 5,0 μΜ ATP: Adenosina-5'-trifosfato 20 mM, (ROCHE Cat. N°. : 93202720), concentração final: 20 μΜ
Tampão: HEPES: ácido 2-hidroxietil-piperizino-2-etano-sulfónico (Sigma, Cat. N°. : H-3375) concentração final: HEPES 50 mM, a pH 7,5 ASB: albumina de soro bovino, fracção V, isenta de ácido gordo (Roche Diagnostics GmbH, Cat. N°. 9100221), diluída para uma concentração final de 0,1 %
EDTA: solução concentrada de EDTA 500 mM, (GIBCO, Cat. N°.: 15575-038), concentração final: 0,1 mM
DTT: 1,4-ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, Cat. N°.: 197777), concentração final: 1 mM
MgCl2 x 6H20: MERCK, Cat. N° . : 105833.1000, concentração final: 10 mM
Tampão de diluição do ensaio (TDE) : HEPES 50 mM, EGTA 0,1 mM, vanadato de Na 0,1 mM, β-glicerofosfato 0,1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, ASB a 0,1 %, a pH 7,5
Tampão de lavagem das pérolas: 10 μ/L de STF (solução salina com fosfato), com NaCl 2 M + ácido fosfórico a 1
Processo Experimental:
Num volume de 40 pL, misturou-se 26 pL de TDE diluído, SYK360-635 humana, recombinante, purificada [0,5 nM] , com 4 pL de lOx concentrações dos compostos de ensaio, [normalmente 100 μΜ-0, 003 μΜ] em DMSO [a 10 % ] e incubou-se a mistura, durante 10 min, à TA.
Iniciou-se a reacção da cinase pela adição de 10 pL de 4x de cocktail de substrato contendo o substrato do péptido DYE [0 ou 5 pM] , ATP [20 pM] e γΑΤΡ de 33P [2 pCi/rxn] . Após a incubação, a 30 0 c, durante 15 min, a reacção terminou pela transferência de 25 pL da amostra da reacção para uma membrana/placa MADVNOB 0,65 pm de 96 poços da Millipore, contendo 200 pL EDTA a 5 mM e pérolas revestidas com estreptavidina a 20 % em STF.
Lavaram-se os radionucleótidos não ligados em vácuo, com 3x 250 pL de NaCl 2 M; 2 x 250 pL NaCl 2 M + ácido fosfórico a 1 %; 1 x 250 pL de H20. Depois da última lavagem das placas/membrana transferiram-se para uma placa adaptadora, secou-se por aquecimento, durante 15 min, a 60 °C e adicionou-se 50 pL de um cocktail de cintilação a cada poço e, 4 h mais tarde, contou-se a quantidade de radioactividade num contador de topo.
Calculou-se a percentagem de inibição com base na taxa de enzima não inibida: % de Inibição = 100 / (1 + (CIso/concentração do inibidor)") A CI50 foi calculada utilizando uma curva não linear ajustada com o programa informático XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, RU). 189 A presente invenção foi descrita com algum detalhe a titulo de ilustração e exemplificativo para fins de esclarecimento e compreensão. Será óbvio para um especialista na matéria que podem ser praticadas alterações e modificações dentro do âmbito das reivindicações em anexo. Por isso, deve entender-se que a descrição anterior pretende ser ilustrativa e não restritiva. 0 âmbito da presente invenção deve ser por isso determinado não em referência à descrição anterior mas, em vez disso, deve ser determinado em referência às reivindicações em anexo que se seguem.
Lisboa, 21 de Outubro de 2011. 190

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    " H I R caracterizado pelo facto de: R representar R1, R2, R3 ou R4; R1 representar alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, fenilo, benzilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Rla ; Rla representar Rlb ou Rlc; Rlb representar halogéneo, oxo, hidroxi ou -CN; Rlc representar -C (=0) 0 (Rlf) , -C (=0) CH2 (Rlc) , -S (Rlf) , -S (0) 2 (Rlf) OU -s (=0) (Rlf) , alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, amido, halogenoalquilo Ci-β, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi ou heterocicloalquiloxi, eventualmente substituído com um ou mais Rld; Rld representar H, halogéneo, hidroxi, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6,* Rle representar H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, -CN, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo; Rlf representar H, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; R2 representa N(R2a)2,‘ cada R2a representar, independentemente, H ou R2b; cada R2b representar, independentemente, alquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquileno, eventualmente substituído com um ou mais R2c; R2c representar R2d ou R2e; R2d representar halogéneo, oxo ou hidroxi; R2e representar -N(R2g)2, -C (=0) (R2g) , -C (=0) 0 (R2g) , C (=0) N (R2g) 2, -N(R2g) C (=0) (R2g) , -S(0)2(R2g), -S (0) 2N (R2g) 2, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci_6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo ou heterociclo-alquilo, eventualmente substituído com um ou mais R2f; cada R2f representar, independentemente, H, halogéneo, alquilo C2_6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6; cada R2g representar, independentemente, H, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou fenilo; R3 representar -C(=0)R3a; R3a representar alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, fenilo ou N (R3b) 2; cada R3b representar, independentemente, H ou alquilo Ci-6; R4 representar -0(R4a); R4a representar H ou R4b; R4b representar alquilo Ci_6, fenilo, benzilo, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hetero-arilo, eventualmente substituído com um ou mais R4c; R4c representar halogéneo, hidroxi, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6/ Q2 representar cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2; Q2a representar Q2b ou Q2c; Q2b representar halogéneo, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(0)2CH3, ou -S (=0) CH3; Q2c representar Q2d ou Q2c; ou dois Q2a, considerados em conjunto, formam um sistema de anel biciclico, eventualmente substituído com um ou mais Q2b ou Q2c; Q2d representar -0(Q2e), -S (0=) 2 (Q2e) , -C (=0) N (Q2e) 2, -S(0)2(Q2c), -C (=0) (Q2e) , -C(=0)0(Q2c) , -N(Q2e)2, -N(Q2e) C (=0) (Q2e) , -N (Q2e) C (=0) 0 (Q2e) ou -N (Q2e) C (=0) N (Q2e) 2 ; cada Q2e representar, independentemente, H ou Q2e'; cada Q2e' representar, independentemente, alquilo Ci_6, fenilo, benzilo, halogenoalquilo Ci_6, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2f; Q2f representar Q2g ou Q2h; Q2g representar halogéneo, hidroxi, ciano, oxo, ou -C (=0) (Q2h) ; Q2h representar alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, fenilo, benzilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ou heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q21; e Q21 representar halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci_6 ou alcoxi Ci_6; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R representar R1. 2, caracterizado alquilo C2-6,
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação pelo facto de R1 representar preferencialmente, terc-butilo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R representar R2 e R2 representar NH(R2a), tal como preferencialmente, em que R2a representa R2b, definido na reivindicação 1.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Q2 representar heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Q2 representar heteroarilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2a.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de Q2 representar piridina.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de Q2a representar Q2c e Q2c representar heterocicloalquilo, eventualmente substituído com um ou mais Q2d.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Q2 representar cicloalquilo.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: 1-[2-(l-Benzeno-sulfonil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; Isopropilamida do ácido 2-ciclo-hex-l-enil-5H-pirrol-[2,3-b]pirazino-7-carboxílico; Isopropilamida do ácido 2-ciclo-hexil-5H-pirrol[2,3-b]-pirazino-7-carboxílico; 1-{2-[2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-5H-piγ-γο lo [2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; Éster terc-butilico do ácido [ 1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbâmico; Isopropilamida do ácido 2-(3-metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxílico; composto com ácido trifluoro-acético; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il)-propan-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2'-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-7'-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(1-Ciclopentil-lH-[1,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-[2-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1- [2-(2,3-Di-hidro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2- [7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona; 1- [7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il] -3, 4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona; 2- [7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-piperidin-2-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirrolidin-2-ona; 1- [2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il] -2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(4-pirrolidin-l-il-piridin-2-il)-SH-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-piridin-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; Éster terc-butilico do ácido [ 1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbâmico; Ácido 2- (3-metilamino-piperidin-l-il)-5H-pirrol[2,3- b]pirazino-7-carboxílico; isopropilamida; compostos com ácido trifluoro-acético; (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-di-metil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofe-no- 3- carboxílico; Ciclopentilamida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (Tetra-hidro-piran-4-il)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil ) -5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno- 2- carboxílico; 1-(2-Ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-di-metil-propan-l-ona; Ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]- pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico; (2-Dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-3-carboxílico; 1-{2-[2-(3-Metoxi-fenil)-ciclopent-l-enil]-5H-pirrol-[ 2, 3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; Éster etílico do ácido 6-{2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-piridi-no-2-carboxílico; 2, 2-Dimetil-l-[2-(2-fenil-ciclopent-l-enil)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; Éster etílico do ácido 5-{2-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-ciclopent-l-enil}-1H-indol-2-carboxílico; Cianometil-metil-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tio-fen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona; 1-(2-Furan-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-Metil-ciclo- hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2, 2-Dimetil-l-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1—{2 —[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4 il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(2-Azepan-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2—[2—((S)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[2-((R)-3-Fluoro-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-5H pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[2-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[2-(l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-piri-din-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-[2-(2-Ciclopent-l-enil-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1- [2-(4-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-4'-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 5-[7-(1-Metil-ciclo hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-2-il]-tiofeno- 2- carboxílico; {2-[5-(3,3-Difluoro-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-me-tanona; {2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-meta-nona; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[2-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metano-na; {2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metilciclo-hexil)-metanona; {2-[5-(3-Hidroxi-azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 1— {2 —[2 —((IS,5R,6R)-6-Hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]-hex-3-il)-piridin-4-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(morfolino-4-carbonil)-tio-fen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona; Dietilamida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbo-nil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxili- co; Ciclopentil-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen- 2- il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico; {2-[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; Cianometil-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; Bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 5-[7-(2,2-dimetil propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; 1—{2 —[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tio-fen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[5-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[5-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 3-Dimetilamino-1-{5-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirro lo[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carbonil}-azetidino-3-carbonitrilo; 1-{2-[5-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[4-(Azetidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[4-(pirrolidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[4-(piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-{2-[5-(4-metil-piperizino-l-carbo nil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-metanona ; {2-[5-(4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-2-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; 1-(2-Ciclopent-l-enil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2 dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrolidin-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il)-propan-l-ona; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-2’-pirrolidin-l-il-5H-[2,5']bi[pirrol[2,3-b]pirazinil]-1’-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; N-{1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-2-il]-pirrolidin-3-il}-acetamida; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol- [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1- [2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin 7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-morfolin-4-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin 7-il)-propan-l-ona; 1-[2-(5-Fluoro-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(5-Metoxi-indol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2, 2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Indol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dime til-propan-l-ona; 1-(2-Indazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-di me til-propan-l-ona; 1- [2-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,9-tetra-hidro-p-carbolin-2-il) 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2- {1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-2-il]-lH-indol-3-il}-acetamida; 2.2- Dimetil-l-[2-(1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]in-dol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-(2-Imidazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-metil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3 b]-pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2-meti1-4,5-di-hidro-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(2-Etil-imidazol-l-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiofen-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-oxazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-7-il]-propan-l-ona; Éster terc-butilico do ácido 4-[ 7-(2,2-dimetil propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-pirazol-l-car-boxílico; 2.2- Dimetil-l-(2-pirazol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(2H-pirazol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pi-razin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-pirrol-l-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-tiazol-5-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 3-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-lH-indol-5-carbonitrilo; 1-[2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; [2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-(1-metil-ciclo-hexil)-metanona; 1-{2-[1-(2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)- 2.2- dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-2-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-2-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5-metil-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-fenil-lH-pirrol-3-il)-5H-pirrol-[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Hidroxi-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Metano-sulfonil-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pir-rol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-[2-(l-Etil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3— b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil) -1H-indo1-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1—{2 —[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1—{2 —[1-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-propil)-lH-pirrol-[2, 3-b]piridin-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-metil-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 1-[2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7 il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-{2-[1-(2-Amino-etil)-lH-indol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-5H-pir-rolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1-[2-(lH-Indol-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona; 1-(2-Imidazo[1,2 — a]piridin-3-il-5H-pirrol[2,3-b]pira-zin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5H-pir-rol [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(ΙΗ-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-5H-pir-rol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(lH-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-5H-pir-rol [2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-l-ona; 2.2- Dimetil-l-[2-[1-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etil)-lH-in dol-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-l-ona; 1-(2 —{1—[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-in-dol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; (1-Metil-ciclo-hexil)-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piri-din-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 2,2-Dimetil-l-(2-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil] -lH-indol-3-il}-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il)-pro-pan-l-ona; (1-Metil-ciclopentil)-[2-(1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piri-din-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-metanona; 1-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimeti]-propan-l-ona; (1-Etil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil-ciclo hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2 carboxilico; {2-[5-(4-Hidroxi-4-metil-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; (2-Hidroxi-etil)-metil-amida do ácido 5-[7-(2,2-Dimetil propionil)-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-car-boxílico; ((S)-2-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-amida do ácido 2 ciclopropil-5H-pirrol[2,3-b]pirazino-7-carboxilico; Ácido 4-[7-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-5H-pirrol[2,3 b]pirazin-2-il]-tiofeno-2-carboxilico; (2-Amino-2-metil-propil)-amida do ácido 4-[7-(1-metil ciclo-hexanocarbonil) -5H-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il] -tiofeno-2-carboxilico; {2- [5-(4-Dimetilamino-piperidino-l-carbonil)-tiofen-3-il]-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-7-il}-(1-metil-ciclo-he-xil)-metanona; (3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida do ácido 2 ciclopropil-5fí-pirrol [2,3-b] pirazino-7-carboxilico; Terc-butilamida do ácido 2-ciclopropil-5fí-pirrol [2,3-b]pirazino-7-carboxilico; Éster terc-butílico do ácido 2-[7-(2,2-dimetil-propionil) -5íí-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il] -pirrol-1-carboxílico; e (3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida do ácido 2-tiofen-2-il-óH-pirrol [2,3-b] pirazino-7-carboxilico.
  11. 11. Utilização do composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório ou de um distúrbio auto-imune.
  12. 12. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de se utilizar no tratamento de um distúrbio inflamatório ou de um distúrbio auto-imune. Lisboa, 21 de Outubro de 2011.
PT09713736T 2008-02-25 2009-02-16 Inibidores de pirrolpirazina-cinase PT2247592E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3103508P 2008-02-25 2008-02-25
US20572409P 2009-01-22 2009-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2247592E true PT2247592E (pt) 2011-11-03

Family

ID=40514094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT09713736T PT2247592E (pt) 2008-02-25 2009-02-16 Inibidores de pirrolpirazina-cinase

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7939531B2 (pt)
EP (1) EP2247592B1 (pt)
JP (1) JP5368485B2 (pt)
KR (1) KR101261514B1 (pt)
CN (1) CN101939324B (pt)
AR (1) AR070468A1 (pt)
AT (1) ATE522535T1 (pt)
AU (1) AU2009218607B2 (pt)
BR (1) BRPI0908494A2 (pt)
CA (1) CA2713710A1 (pt)
CL (1) CL2009000406A1 (pt)
DK (1) DK2247592T3 (pt)
IL (1) IL206358A0 (pt)
MX (1) MX2010008198A (pt)
PE (1) PE20091493A1 (pt)
PL (1) PL2247592T3 (pt)
PT (1) PT2247592E (pt)
RU (1) RU2503676C2 (pt)
TW (1) TWI380987B (pt)
WO (1) WO2009106442A1 (pt)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952295B (zh) * 2008-02-25 2013-11-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
ATE517107T1 (de) * 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
ATE522536T1 (de) * 2008-02-25 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazin-kinasehemmer
BRPI0907928A2 (pt) * 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
CA2727032C (en) 2008-06-10 2018-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
WO2010054398A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
RU2016141566A (ru) 2008-12-19 2018-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr
DK3141252T3 (en) 2009-06-17 2018-11-19 Vertex Pharma INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION
BR112012005382A2 (pt) * 2009-09-10 2016-03-29 Hoffmann La Roche inibidores de jak
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
RU2570416C9 (ru) 2009-12-01 2019-11-25 Эббви Инк. Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
US20130045992A1 (en) 2010-01-28 2013-02-21 President And Fellows Of Harvard College Compositions and Methods for Enhancing Proteasome Activity
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9096584B2 (en) 2010-05-12 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143425A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
CA2799904A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
MX2012013194A (es) * 2010-05-20 2013-01-22 Hoffmann La Roche Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).
JP6086326B2 (ja) * 2010-05-24 2017-03-01 ユニヴァーシティー オブ ロチェスター 二環式ヘテロアリールキナーゼ阻害剤および使用方法
JP2013529643A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
KR20140027974A (ko) 2011-04-05 2014-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｔｒａ 키나제의 억제제로서 유용한 아미노피라진 화합물
CA2835610C (en) 2011-05-12 2017-03-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
EP2710006A1 (en) * 2011-05-17 2014-03-26 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178124A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520815A (ja) * 2011-07-05 2014-08-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アザインドールを作製するための方法および中間体
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
CA2844730A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN104024258B (zh) * 2011-09-01 2017-02-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
BR112014007721B1 (pt) 2011-09-30 2022-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processos para preparar compostos úteis como inibidores de atr quinase
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
EP2751099B1 (en) 2011-09-30 2017-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR20140095513A (ko) 2011-11-01 2014-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리다진 화합물
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN104159891B (zh) 2012-01-10 2016-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途
CA2869309C (en) 2012-04-05 2021-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
CN104507945B (zh) * 2012-08-21 2018-03-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为syk抑制剂的吡咯并[2,3‑b]吡嗪
PL3181567T3 (pl) 2012-09-10 2019-09-30 Principia Biopharma Inc. Związki pyrazolopirymidonowe jako inhibitory kinazy
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SG11201503977PA (en) 2012-11-20 2015-06-29 Principia Biopharma Inc Azaindole derivatives as jak3 inhibitors
WO2014085795A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 University Of Rochester Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies
RS62174B1 (sr) 2012-12-07 2021-08-31 Vertex Pharma 2-amino-n-(piperidin-1-il-piridin-3-il)pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboksamid kao inhibitor atr kinaze
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN105209435B (zh) * 2013-05-14 2018-02-02 3M创新有限公司 包含吡啶或吡嗪的化合物
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
EP3421468B1 (en) 2013-11-13 2020-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3074025A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Baylor College Of Medicine Csgp4-specific chimeric antigen receptor for cancer
CN103665803B (zh) * 2013-12-05 2015-07-01 湖南大学 一种基于金属环钯化合物的结晶聚乳酸及其制备方法和金属环钯化合物的应用
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
US9670215B2 (en) 2014-06-05 2017-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
CN107074805B (zh) 2014-07-03 2021-02-26 德州大学***董事会 用于治疗疾病的gls1抑制剂
WO2016004413A2 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
MA42422A (fr) 2015-05-13 2018-05-23 Vertex Pharma Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2017004359A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
US20170100396A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
BR112018007677A2 (pt) 2015-10-16 2018-11-06 Abbvie Inc. processos para a preparação de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida e suas formas em estado sólido
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
KR20180095677A (ko) 2015-12-22 2018-08-27 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 (ｒ)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-6-메틸피리딘-2-일)아세트아미도)피리다진-3-일)-2-플루오로부틸)-ｎ-메틸-1ｈ-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 염 형태 및 다형체
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
WO2019079632A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System GLUTAMINASE INHIBITOR THERAPY
WO2019110589A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-b]pyrazine compounds as cccdna inhibitors for the treatment of hepatitis b virus (hbv) infection
PE20211090A1 (es) * 2018-01-05 2021-06-14 Ac Immune Sa Derivados de 1,3,4,5-tetrahidro-2h-pirido[4,3-b]indol para el tratamiento, alivio o prevencion de trastornos asociados con los agregados de tau
AU2020300689A1 (en) * 2019-07-03 2022-02-24 Borah, Inc. Chemical compounds
CN115087655A (zh) 2019-12-20 2022-09-20 辉瑞公司 苯并咪唑衍生物
WO2023025109A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL139586A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Pfizer Prod Inc PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE COMPOUNDS
HUP0203895A3 (en) * 1999-12-24 2004-09-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Substituted azaindoles and pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DE60316542T2 (de) * 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
AU2004308299B2 (en) * 2003-12-19 2011-11-24 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
AU2005269387A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CN101098872B (zh) * 2004-11-22 2012-09-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡嗪和吡唑并吡嗪
US7456289B2 (en) * 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010008198A (es) 2010-08-23
PL2247592T3 (pl) 2012-01-31
US7939531B2 (en) 2011-05-10
DK2247592T3 (da) 2011-09-26
CA2713710A1 (en) 2009-09-03
TW200938547A (en) 2009-09-16
EP2247592B1 (en) 2011-08-31
RU2503676C2 (ru) 2014-01-10
TWI380987B (zh) 2013-01-01
IL206358A0 (en) 2010-12-30
CN101939324B (zh) 2014-10-15
JP2011513262A (ja) 2011-04-28
BRPI0908494A2 (pt) 2015-08-11
KR20100114094A (ko) 2010-10-22
CL2009000406A1 (es) 2010-09-21
RU2010139566A (ru) 2012-04-10
AU2009218607B2 (en) 2014-02-13
WO2009106442A1 (en) 2009-09-03
AU2009218607A1 (en) 2009-09-03
EP2247592A1 (en) 2010-11-10
KR101261514B1 (ko) 2013-05-07
JP5368485B2 (ja) 2013-12-18
US20090215750A1 (en) 2009-08-27
PE20091493A1 (es) 2009-09-25
ATE522535T1 (de) 2011-09-15
AR070468A1 (es) 2010-04-07
CN101939324A (zh) 2011-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009218607B2 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP5368484B2 (ja) ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
KR101481872B1 (ko) Ｊａｋ의 억제제
KR101716011B1 (ko) Btk 활성의 억제제인 알킬화된 피페라진 화합물
EP2417138B1 (en) Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
JP4792126B2 (ja) ピラゾール化合物およびＲａｆ阻害剤としてのその使用
WO2011117145A2 (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
KR20140074912A (ko) 피롤로피라진 키나아제 억제제
KR20140096100A (ko) 이환 피페라진 화합물
MX2012013194A (es) Derivados pirrolopirazinas como inhibidores de cinasas tirocina-cinasa del baso (syk) y cinasa de janus (jak).
EP3772513A1 (en) Shp2 inhibitors
MX2012013378A (es) Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).
EP4313983A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
EP2448942A1 (en) FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS NOVEL mTOR INHIBITORS
ES2370973T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirrolopirazina.