KR20120102601A - Ｊａｋ 저해제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체 - Google Patents

Ｊａｋ 저해제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체 Download PDF

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샐리 옥슨포드
캐서린 벨
넬리 피통
클라우디오 다고스틴
시릴 부자르
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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00467

(식 중, X1 내지 X5, Y, Z1 내지 Z3, 및 R 은 명세서 및 청구범위에 언급된 바와 같은 의미를 가짐)
상기 화합물은 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애, 및 면역학적으로-매개된 질환의 치료 또는 예방을 위한 JAK 저해제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

ＪＡＫ 저해제로서의 헤테로시클릴 피라졸로피리미딘 유사체 {HETEROCYCLYL PYRAZOLOPYRIMIDINE ANALOGUES AS JAK INHIBITORS}
본 발명은 신호 전달, 증식, 및 사이토카인 분비 등 세포 활성을 조정하는 단백질 키나아제 활성을 조정하는데 유용한, 신규한 부류의 키나아제 저해제 그리고 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 대사산물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나아제 활성, 특히 JAK3 활성, 및 전술한 바와 같은 세포 활성과 관련된 신호 전달 경로를 저해, 조절 및/또는 조정하는 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명은 예컨대 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
키나아제는 단백질, 지질, 당, 뉴클레오시드 및 기타 세포 대사산물의 인산화를 촉진시키고 진핵 세포 생리의 모든 측면에서 핵심적인 역할을 담당하고 있다. 특히, 단백질 키나아제 및 지질 키나아제는 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인 등의 세포외 매개자 또는 자극에 응답하여 세포의 활성화, 성장, 분화 및 생존을 제어하는 신호 사건에 관여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 바람직하게는 티로신 잔기를 인산화시키는 것 및 바람직하게는 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 인산화시키는 것의 두 그룹으로 분류된다. 티로신 키나아제는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 등의 세포막 성장 인자 수용체 및 Janus 키나아제 (JAK) 등의 시토졸 비-수용체 키나아제를 포함한다.
부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성이 암, 대사질환, 자가면역 또는 염증 장애를 비롯한 많은 질환에 연루되어 있다. 이러한 영향은 직접적으로 또는 간접적으로 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화로 인한 메카니즘 조절의 실패에 의해 야기될 수 있다. 모든 이들 예시에 있어서, 키나아제의 선택적인 저해가 유익한 영향을 미치는 것으로 기대된다.
최근 약물 전달의 초점이 되어 온 키나아제 중 한 그룹은 Janus 키나아제 (JAK) 패밀리의 비-수용체 티로신 키나아제이다. 포유동물에서, 상기 패밀리는 4 개의 구성원, JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나아제 2 (TYK2) 를 가진다. 각 단백질은 키나아제 도메인 및 촉매적으로 불활성인 유사 (pseudo) - 키나아제 도메인을 가진다. JAK 단백질은 그의 아미노-말단 FERM (Band-4.1, 에즈린, 라딕신, 모에신) 도메인을 통해 사이토카인 수용체와 결합한다. 사이토카인과 그 수용체의 결합 후, JAK 는 활성화되고 수용체를 인산화하며, 그로 인해 신호전달 분자를 위한, 특히 신호 전달자 및 전사 활성화제 (Stat) 패밀리의 구성원을 위한 도킹 부위를 생성한다 (Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).
포유동물에서, JAK1, JAK2 및 TYK2 는 편재하여 발현된다. 반면, JAK3 의 발현은 주로 조혈 세포에 존재하며, 세포 발생 및 활성화에 의해 고도로 조절된다 (Musso et al., 1995. 181(4):1425-31).
JAK-결핍 세포주 및 유전자-표적화된 마우스의 연구를 통해 사이토카인 신호전달에 있어서의 JAK 의 필수적인 비-중복 (non-redundant) 기능이 밝혀졌다. JAK1 녹아웃 마우스는 흡인 (sucking) 을 방지하는 신경학적 작용과 연관될 가능성이 있는, 주산기 치사 표현형을 나타낸다 (Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83). JAK2 유전자의 결실의 결과 적혈구생성의 결함으로 인해 배아기 12.5 일에서의 배아 치사가 야기된다 (Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409). 흥미롭게도, JAK3 결핍은 상염색체 열성 중증 복합형 면역결핍 (SCID) 의 인간에서 처음 확인되었다 (Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68). JAK3 녹아웃 마우스 역시 SCID 를 나타내지만, 비-면역 결핍은 나타내지 않아, 면역억제제로서의 JAK3 의 저해제는 생체내에서 제한된 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 면역억제를 위한 유망한 약물을 제시한다는 것을 시사한다 (Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62).
JAK3 에 대한 돌연변이 활성화는 급성 거대핵세포성 백혈병 (AMKL) 환자에게서 발견되었다 (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75). 이들 JAK3 의 돌연변이 형태는 마우스 모델에 있어서 Ba/F3 세포를 요인-독립적 성장으로 변형시키고 거대핵세포성 백혈병의 특징을 유발할 수 있다.
JAK3 저해와 연관된 질환 및 장애는 예컨대 WO 01/42246 및 WO 2008/060301 에 추가로 기재되어 있다.
여러 JAK3 저해제가 의약 분야에서 유용할 수 있는 문헌에 보고되어 왔다 (O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64). 강력한 JAK3 저해제 (CP-690,550) 는 기관 이식의 동물 모델에서 (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888) 및 임상 실험에서 (Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142 에서 검토됨) 효능을 나타내는 것으로 보고되었다. CP-690,550 저해제는 JAK3 키나아제에 비선택적이며 거의 동등하게 JAK2 키나아제를 저해한다 (Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018). JAK2 보다 더 강력하게 JAK3 을 저해하는 선택적인 JAK3 저해제는 JAK2 의 저해가 빈혈을 야기할 수 있기 때문에 유리한 치유 특성을 가질 수 있는 것으로 기대된다 (Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).
JAK3 및 JAK2 키나아제 저해 활성을 발휘하는 피리미딘 유도체가 WO-A 2008/009458 에 기재되어 있다. JAK 경로를 조정하거나 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK3 를 저해하는 병태의 치료에 있어서의 피리미딘 화합물이 WO-A 2008/118822 및 WO-A 2008/118823 에 기재되어 있다.
JAK3 저해제로서의 플루오로 치환 피리미딘 화합물은 출원번호 PCT/EP2010/054685 의 국제특허출원에 기재되어 있다.
JAK 저해제들이 종래 공지되어 있긴 하지만, 특히 활성, JAK2 키나아제에 대한 선택성, 및 ADME 특성과 같은 보다 효과적인 약학 관련된 특성을 적어도 부분적으로 갖는 추가적인 JAK 저해제를 제공할 필요성이 존재한다.
즉, 본 발명의 목적은 바람직하게는 JAK2 에 대한 선택성을 나타내고 JAK 와 연관된 장애의 치료 또는 예방에 있어서 효과적일 수 있는 JAK 저해제로서의 신규한 부류의 화합물을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다.
Figure pct00001
(식 중, R 은 H 또는 F 이고;
고리 A 는 Z1, Z2 및 Z3 이 독립적으로 C(R1), N, N(R1), O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Z1, Z2, Z3 중 하나 이상은 N 인 5 원 방향족 헤테로사이클이고;
각각의 R1 은 독립적으로 H, 할로겐; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2; N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R3 으로 임의 치환되고;
R2, R2a, R2b 는 독립적으로 H; T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R3 으로 임의 치환되고;
R3 은 할로겐; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 또는 T1 이고;
R4, R4a, R4b 는 독립적으로 H; T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T1 은 C3 -7 시클로알킬; 또는 포화 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 여기서 T1 은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R10 으로 임의 치환되고;
Y 는 (C(R5R5a))n 이고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
R5, R5a 는 독립적으로 H; 및 비치환 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 함께 옥소 (=O) 를 형성하고;
임의적으로, R5, R5a 는 결합하여 비치환 C3 -7 시클로알킬을 형성하고;
X1 은 C(R6) 또는 N 이고; X2 는 C(R6a) 또는 N 이고; X3 은 C(R6b) 또는 N 이고; X4 는 C(R6c) 또는 N 이고; X5 는 C(R6d) 또는 N 이며, 단 X1, X2, X3, X4, X5 중 2 개 이하는 N 이고;
R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R11 로 임의 치환되고;
임의적으로 R6/R6a, R6a/R6b 중 한 쌍은 결합하여 고리 T3 을 형성하고;
R7, R7a, R7b 은 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R8 로 임의 치환되고;
R8 은 할로겐; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); 또는 T2 이고;
R9, R9a, R9b 는 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R12 로 임의 치환되고;
R10 은 할로겐; CN; C(O)OR13; OR13; 옥소 (=O), 여기서 고리는 적어도 부분적으로 포화됨; C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R14 로 임의 치환되고;
R13, R13a, R13b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R14 로 임의 치환되고;
R11, R12 는 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); 또는 T2 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15, R15a, R15b 는 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R14 는 할로겐; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; 또는 OC(O)N(R16R16a) 이고;
R16, R16a, R16b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
T2 는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; C3 -7 시클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11 원 헤테로바이시클릴이고, 여기서 T2 는, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R17 로 임의 치환되고;
T3 은 페닐; C3 -7 시클로알킬; 또는 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 여기서 T3 은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R18 로 임의 치환되고;
R17, R18 은 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR19; OR19; 옥소 (=O), 여기서 고리는 적어도 부분적으로 포화됨; C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R20 으로 임의 치환되고;
R19, R19a, R19b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R20 으로 임의 치환되고;
R20 은 할로겐; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; 또는 OC(O)N(R21R21a) 이고;
R21, R21a, R21b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨).
변수 또는 치환기가 상이한 변이형의 군으로부터 선택될 수 있고, 이러한 변수 또는 치환기가 1 회 넘게 있는 경우, 각 변이형은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어들은 다음과 같이 사용된다:
"알킬" 은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"C1 -4 알킬" 은 1 - 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미하며, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 예컨대 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2- (한 분자의 두 부분이 알킬기로 연결되어 있는 경우) 을 의미한다. C1 -4 알킬 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"C1 -6 알킬" 은 1 - 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미하며, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: C1 -4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸; tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 예컨대 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2- (한 분자의 두 부분이 알킬기로 연결되어 있는 경우) 을 의미한다. C1 -6 알킬 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"C2 -6 알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 사슬을 의미하며, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 또는 예컨대 -CH=CH- (한 분자의 두 부분이 알케닐기로 연결되어 있는 경우) 을 의미한다. C2 -6 알케닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"C2 -6 알키닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 사슬을 의미하며, 예컨대 분자의 말단에 존재하는 경우: -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3, 또는 예컨대 -C≡C- (한 분자의 두 부분이 알키닐기로 연결되어 있는 경우) 을 의미한다. C2 -6 알키닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다.
"C3 -7 시클로알킬" 또는 "C3 -7 시클로알킬 고리" 는 3 - 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 사슬을 의미하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸을 의미한다. 바람직하게, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 지칭한다. 시클로알킬 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C3 -5 시클로알킬" 또는 "C3 -5 시클로알킬 고리" 는 이에 준해 한정된다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일반적으로 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다.
"4 내지 7 원 헤테로시클릴" 또는 "4 내지 7 원 헤테로사이클" 은 이중 결합을 최대 개수까지 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 고리 (완전히, 부분적으로 또는 불-포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 를 의미하며, 이때 적어도 1 개의 고리 원자 내지 4 개까지의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 4 내지 7 원 헤테로사이클에 대한 예는, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술폴란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다. 용어 "5 내지 6 원 헤테로시클릴" 또는 "5 내지 6 원 헤테로사이클" 은 이에 준해 한정된다.
"포화 4 내지 7 원 헤테로시클릴" 또는 "포화 4 내지 7 원 헤테로사이클" 은 완전 포화 "4 내지 7 원 헤테로시클릴" 또는 "4 내지 7 원 헤테로사이클" 을 의미한다.
"5 원 방향족 헤테로시클릴" 또는 "5 원 방향족 헤테로사이클" 은 시클로펜타디에닐 유래의 헤테로사이클을 의미하며, 이때 적어도 1 개의 탄소 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸이다.
"7 내지 11 원 헤테로바이시클릴" 또는 "7 내지 11 원 헤테로바이사이클" 은 7 내지 11 개의 고리 원자를 갖는 두 고리의 헤테로시클릭 시스템을 의미하며, 이때 적어도 1 개의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되며, 이중 결합을 최대 개수까지 포함할 수 있고 (완전히, 부분적으로 또는 불-포화된 방향족 또는 비방향족 고리), 이때 적어도 1 개의 고리 원자 내지 6 개까지의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 7 내지 11 원 헤테로바이사이클의 예는, 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 9 내지 11 원 헤테로바이사이클에는 또한 두 고리의 스피로 구조, 예컨대 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 가교 헤테로사이클, 예컨대 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄이 포함된다.
바람직한 식 (I) 의 화합물은 그 안에 함유된 잔기들 중 하나 이상이 하기에 나타낸 의미를 갖는 화합물이며, 바람직한 치환기 정의의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 식 (I) 의 모든 바람직한 화합물과 관련해서, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기에 언급되는 치환기는 독립적으로 다음의 의미를 지닌다. 따라서, 이들 치환기들 중 하나 이상은 하기에 나타낸 바람직한 또는 더욱 바람직한 의미를 가질 수 있다.
바람직하게는, R 은 H 이다.
바람직하게는, 고리 A 는 피라졸, 피롤 또는 이미다졸 고리이다. 또한 바람직하게는, 고리 A 는 피라졸, 옥사졸, 또는 이속사졸 고리이다. 보다 바람직하게는, 고리 A 는 4-피라졸이다.
바람직하게는, 0, 1, 또는 2 개의 R1 는 동일 또는 상이하며, H 가 아니다.
바람직하게는, R1 은 OR2 또는 C1 -4 알킬 (이는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 R3 으로 임의 치환됨) 이다.
보다 더 바람직하게는, R1 은 C1 -4 알킬이다.
바람직하게는, R3 은 할로겐; CN; OR4; C(O)N(R4R4a); 또는 C(O)T1 이고, 여기서 T1 은 C(O) 에 부착되어 있는 적어도 1 개의 고리 질소 원자를 함유하는 비치환 4 내지 7 원 헤테로사이클 (보다 바람직하게는 모르폴린) 이다. 바람직하게는, R3 은 할로겐; OR4; C(O)N(R4R4a); N(R4R4a); 또는 T1 이다.
바람직하게는, T1 은 비치환되거나 또는, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 비치환 C1 -6 알킬로 치환된다.
바람직하게는, n 은 0, 1 또는 2 이다. 보다 바람직하게는, 0 또는 1 이다.
바람직하게는, R5, R5a 는 H 이다.
바람직하게는, X1, X2, X3, X4, X5 중 어느 것도 N 이 아니거나 또는 그 중 1 개가 N 이다.
한 바람직한 구현예에서, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 H 이다.
다른 바람직한 구현예에서, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 H 가 아니다. 보다 바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 1, 2 또는 3 개는 H 가 아니다. 보다 더 바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); S(O)2NR7R7a); 및 N(R7)S(O)2R7a 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 1 또는 2 개는 H 가 아니다. 보다 더 바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)N(R7R7a); 및 T1 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 1 또는 2 개는 H 가 아니다.
한 바람직한 구현예에서, R6/R6a, R6a/R6b 중 한 쌍은 결합하여 고리 T3 을 형성한다. 또다른 바람직한 구현예에서, R6/R6a, R6a/R6b 중 어느 쌍도 결합하여 고리 T3 을 형성하지 않는다.
바람직하게는, R7, R7a, R7b 는 독립적으로 H; 및 비치환 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 적어도 하나가 H 가 아닌 경우, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 는 식 (Ia) 를 제공하도록 선택되며:
Figure pct00002
단, R6 은 H 가 아니다.
바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 적어도 하나가 H 가 아닌 경우, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 는 식 (Ib) 를 제공하도록 선택되며:
Figure pct00003
단, R6, 및 R6a, R6b, R6c, R6d 중 하나는 H 가 아니다. 보다 더 바람직하게는 R6b 가 H 이다
Figure pct00004
바람직하게는, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 적어도 하나가 H 가 아닌 경우, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 는 식 (Ic) 를 제공하도록 선택되며:
단, R6b 는 H 가 아니다.
바람직하게는, R11 은 할로겐이다.
바람직하게는, R12 는 할로겐이다.
바람직하게는, T2 는 C3 -7 시클로알킬; 또는 포화 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 여기서 T2 는, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 비치환 C1 -6 알킬로 임의 치환된다.
상기에 언급된 기의 일부 또는 전체가 바람직한 의미를 갖는 식 (I) 의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(이속사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(이속사졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-(4-(1-(2-시아노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
2-((6-(1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(3-시아노프로필)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(3-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
N-메틸-4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조산;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페네틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
N-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
N-(2-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
1-(3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
1-벤질-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
1-(3-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄올;
1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복사미드;
1-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-벤질-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
2-플루오로-6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
1-벤질-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-벤질-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(2-(벤질옥시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(5-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
N-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드;
4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
N-(2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)에탄술폰아미드;
4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
(4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논;
2-플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드;
N-(3-플루오로-2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논;
N-(2-히드록시에틸)-3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
(4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올;
1-(3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(S)-1-(3-(2-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,3-디클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-((6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀;
2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(모르폴리노메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페리딘-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(2-메톡시에틸)-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-메틸-2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
에틸 1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트;
3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-(2-아미노피리딘-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N,N-디메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
(R)-1-(6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)아세트아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;
1-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
1-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에틸)피롤리딘-2-온;
1-(3-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피리딘-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
1-(3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로필)피롤리딘-2-온;
N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-올;
3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,1-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;
N-(시아노메틸)-4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,N,1-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-1-일)에탄올;
(1-메틸-4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;
N-(1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(디메틸아미노)-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
N-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-시클로프로필-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
N-(1-((3-((메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-((1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
2-(4-((1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)모르폴린-3-온;
2-(4-((1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
1-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
4-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(3-플루오로-5-(3-옥소모르폴리노)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온;
1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온;
1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
1-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(피페라진-1-일)메타논;
N-(1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
2-(4-((1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
4-(3-((6-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온;
(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
및
(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 바람직한 그룹은 실시예 1 내지 58 의 화합물을 지칭한다. 추가의 그룹은 실시예 59 내지 283 에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 또한 본 발명의 범위내이다.
"프로드러그" 란, 생체내 생리 조건 하에서의 효소, 위산 등과의 반응에 의해, 예를 들어 각각 효소로 실시되는 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환된 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물 내 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어, 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하는 화합물, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트로 전환된 화합물, 예컨대 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물이다. 이들 화합물은 익히 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 대사산물도 또한 본 발명의 범위내이다.
용어 "대사산물" 은 세포 또는 유기체에서, 바람직하게는 포유동물에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유도되는 모든 분자를 지칭한다.
바람직하게, 상기 용어는 생리 조건 하에서 임의의 이러한 세포 또는 유기체에 존재하는 임의의 분자와는 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 여러가지 적절한 방법을 이용해 당업자에게 분명할 것이다.
일반식 (I) 의 화합물의, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체화와 같은 호변이성질체화가 있을 수 있는 경우, 예를 들어 케토 및 에놀 형태와 같은 각 형태는 개별적으로 및 함께 임의의 비율의 혼합물로서 구성된다. 입체이성질체, 예를 들어 거울이성질체체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체 등에도 동일하게 적용된다.
목적에 따라, 이성질체는 당업계에 익히 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 거울이성질체에 대해 예를 들어 키랄 정지 상을 이용함으로써 동일하게 적용된다. 게다가, 거울이성질체는 이들을 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상 순수한 보조 화합물과 커플링 후 생성된 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리할 수 있다. 다르게는, 식 (I) 의 화합물의 임의의 거울이성질체를 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용한 입체선택적 합성으로부터 수득할 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 나아가, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 식 (I) 의 화합물의 다형체는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 을 포함지만 이에 제한되지 않는, 다수의 종래 분석 기법을 이용하여 특성화 및 구별될 수 있다.
식 (I) 에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 약학적으로 또는 독소적으로 허용되는 염, 특히 이의 약학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 포함하는 식 (I) 의 화합물은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예에는, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 식 (I) 의 화합물이 존재할 수 있으며 본 발명에 따라 무기 또는 유기산과의 부가염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 산이 포함된다. 식 (I) 의 화합물이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급한 염 형태에 덧붙여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온) 도 포함한다. 식 (I) 에 따른 각각의 염은 당업자에게 공지되어 있는 통상의 방법, 예를 들어 이들을 유기 또는 무기 산 또는 염기와 용제 또는 분산제 중에서 접촉하거나, 또는 기타 염으로 음이온 교환 또는 양이온 교환함으로써 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리적 적합성으로 인해 그대로 약제에 사용하기에 적합하지는 않지만 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용되는 염 제조의 중간체로서 사용될 수 있는 식 (I) 의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명에 걸쳐, 용어 "약학적으로 허용되는" 이란, 해당 화합물, 담체 또는 분자가 인간에 투여하기 적합한 것을 의미한다. 바람직하게, 이 용어는 동물, 바람직하게는 인간에 사용하기 위해 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (US) 등의 규제 기관 및/또는 기타 국가 규제 기관에서 승인된 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명의 따르면, "JAK" 는 JAK 패밀리의 모든 구성원 (예컨대, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2) 를 포함한다.
본 발명에 따르면, "JAK1" 또는 "JAK1 키나아제" 란 표현은 "Janus 키나아제 1" 을 의미한다. 인간 유전자 인코딩 JAK1 은 염색체 1p31.3 에 위치한다.
본 발명에 따르면, "JAK2" 또는 "JAK2 키나아제" 란 표현은 "Janus 키나아제 2" 를 의미한다. 인간 유전자 인코딩 JAK2 는 염색체 9p24 에 위치한다.
본 발명에 따르면, "JAK3" 또는 "JAK3 키나아제" 란 표현은 "Janus 키나아제 3" 을 의미한다. 인간 유전자 인코딩 JAK3 은 염색체 19p13.1 에 위치하고, 주로 조혈 세포에 존재한다. JAK3 은 인터루킨 2 (IL-2) 수용체의 감마-사슬과 연관되는 세포질 단백질 티로신 키나아제이다. 이 사슬은 또한 인터루킨 IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 을 비롯한 여러 림프영양성 사이토카인의 수용체에 대한 구성요소로서 작용한다 (Schindler et al., 2007. J. Biol. Chem. 282(28):20059-63). JAK3 은 특히 비만세포, 림프구 및 대식세포에서의 사이토카인에 대한 면역 세포의 응답에 있어서 핵심적인 역할을 담당한다. JAK3 의 저해는 이식 거절의 예방에 있어 유익한 효과를 나타낸다 (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888).
게다가, 본 발명에 따르면, "JAK3" 또는 "JAK3 키나아제" 란 표현은 JAK3 의 돌연변이체 형태, 바람직하게는 급성 거대핵세포성 백혈병 (AMKL) 환자에서 발견된 JAK3 돌연변이체를 포함한다. 보다 바람직하게, 이들 돌연변이체는 단일 아미노산 돌연변이이다. JAK3 돌연변이 활성화는 급성 거대핵세포성 백혈병 (AMKL) 환자에게서 관찰되었다 (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75). 따라서, 바람직한 구현예에서, "JAK" 란 표현은 또한 V7221 또는 P132T 돌연변이를 갖는 JAK3 단백질을 포함한다.
본 발명에 따르면, "TYK2" 또는 "TYK2 키나아제" 란 표현은 "단백질-티로신 키나아제 2" 를 의미한다. JAK3 및 TYK2 유전자는 염색체 19p13.1 및 19p13.2 에 각각 집결되어 있다.
실시예에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 JAK2 키나아제에 대한 JAK3 의 선택성에 대해 시험하였다. 제시된 바와 같이, 모든 시험 화합물은 JAK2 보다 더 선택적으로 JAK3 과 결합한다 (하기 표 5 참조)
그 결과, 본 발명의 화합물은 JAK 와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애, 이식 거부, 이식편대숙주병 또는 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 선택적인 JAK3 저해제이다.
이중 JAK1/JAK3 저해제가 동등하게 바람직하다.
본 발명의 화합물이 JAK3 에 대한, 예컨대 그의 키나아제 활성에 대한 영향을 가지는지 여부에 대해 측정함으로써 이를 추가로 특성화할 수 있다 (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 and online supplement; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17(2): 326-331).
간략하게, JAK3 키나아제 활성은 촉매 도메인 (JH1 촉매 도메인) 을 포함하는 재조합 GST-JAK3 융합 단백질을 이용하여 측정할 수 있다. JAK3 키나아제 활성은 ELISA 에 의해 다음과 같이 측정한다: 기질인 랜덤 L-글루탐산 및 티로신 공중합체 (4:1; 100 μg/ml) 로 플레이트를 밤새 코팅한다. 상기 플레이트를 세정하고, 재조합 JAK3 JH1:GST 단백질 (100 ng/웰) 을 저해제와 함께 또는 그 없이 실온에서 30 분간 인큐베이션한다. HPR-컨쥬게이션된 PY20 항-포스포티로신 항체 (ICN) 를 첨가하고, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 에 의해 전개한다 (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 and online supplement).
JAK2 또는 JAK3-독립적 신호 전달에 대한 소분자 약물의 저해 활성을 평가하기 위한 세포 기반 검정 (TF-1 세포 증식) 이 기재되어 있다 (Chen et al., 2006. Bioorg. Med. Chem. Letters 16(21): 5633-5638).
본 발명은 활성 성분으로서 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체를 선택적으로는 하나 이상의 다른 약학 조성물과 조합하여 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
"약학 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분, 뿐만 아니라 임의의 2 개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 집합, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용에 의해 직접적 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼화함으로써 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "담체" 란, 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 멸균액, 예컨대 물 또는 오일일 수 있으며, 여기에는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것이 포함되는데, 이에는 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 물은 약학 조성물이 경구 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 및 수성 덱스트로오스는 약학 조성물이 정맥 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사액용 액체 담체로서 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 필요에 따라, 상기 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁물, 유화물, 정제, 알약, 캡슐, 가루약, 서방성 제형물 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 트리글리세라이드 등의 전형적인 결합제 및 담체와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제형물은 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E.W. Martin 의 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게의 적절한 투여를 위한 형태를 제공할 수 있도록, 치료적 유효량의 치료제, 바람직하게는 정제 형태의 것을 적합한 양의 담체와 함께 포함할 것이다. 제형물은 투여 방식에 적합해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 추가적인 화합물, 예를 들어 조성물 또는 다른 JAK 저해제에 있어서 제 1 의 화합물이 아닌 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함할 수 있다. 추가의 생리활성 화합물은 스테로이드, 류코트리엔 안타고니스트, 시클로스포린 또는 라파마이신일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 기타 약학적 활성제(들)은 함께 또는 별도로 투여할 수 있으며, 별도로 투여하는 경우, 별도로 또는 임의의 순서로 순차적으로 할 수 있다. 동일 제형물에 조합되어 있는 경우, 두 화합물은 안정하고 서로 및 제형물의 다른 성분들과 상용성을 가져야만 한다는 점을 이해할 것이다. 별도로 제형화하는 경우, 이들은 당 분야에 이러한 화합물에 대해 공지된 바와 같은 방식으로 편리하게 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 또다른 약물 또는 약학적 활성제와 조합하여 투여하고/하거나 본 발명의 약학 조성물이 이러한 약물 또는 약학적 활성제를 추가로 포함하는 것은 본 발명에 추가로 포함된다.
이러한 맥락에서, 용어 "약물 또는 약학적 활성제" 는 예컨대 연구원 또는 임상학자가 탐구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생리학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 약학 제제를 포함한다.
"조합된" 또는 "조합하여" 또는 "조합" 은 기능적 병용투여로서 이해되어야 하며, 일부 또는 모든 화합물들은 별도로, 상이한 제형물로, 상이한 투여 방식으로 (예컨대 피하, 정맥내 또는 경구) 및 상이한 투여 시간으로 투여될 수 있다. 이러한 조합물의 개개의 화합물은 별도의 약학 조성물로 순차적으로 뿐만 아니라 조합된 약학 조성물로 동시에 투여될 수 있다.
예를 들어, 류마티스 관절염 치료에 있어서, 다른 화학요법 또는 항체 제제와의 조합이 고려된다. 류마티스 관절염 치료를 위해 본 발명의 화합물 및 그 염과 조합하여 이용될 수 있는 약학적 활성제의 적합한 예는 다음을 포함한다: 면역억제제, 예컨대 암톨메틴 구아실 (amtolmetin guacil), 미조리빈 (mizoribine) 및 리멕솔론 (rimexolone); 항-TNFα 제제, 예컨대 에타너셉트 (etanercept), 인플릭시마브 (infliximab), 아달리마무브 (Adalimumab), 아나킨라 (Anakinra), 아바타셉트 (Abatacept), 리툭시마브 (Rituximab); 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 레플루노미드 (leflunomide); 칼리크레인 (kallikrein) 안타고니스트, 예컨대 수브레움 (subreum); 인터루킨 11 아고니스트, 예컨대, 오프렐베킨 (oprelvekin); 인터페론 베타 1 아고니스트; 히알루론산 아고니스트, 예컨대 NRD-101 (Aventis); 인터루킨 1 수용체 안타고니스트, 예컨대 아나킨라 (anakinra); CD8 안타고니스트, 예컨대 아미프릴로스 (amiprilose) 히드로클로라이드; 베타 아밀로이드 전구체 단백질 안타고니스트, 예컨대 류마콘 (reumacon); 기질금속단백질 분해효소 저해제, 예컨대 시페마스타트 (cipemastat) 및 기타 질환 개선 항류마티스 약물 (disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)), 예컨대 메토트렉세이트 (methotrexate), 술파살라진 (sulphasalazine), 시클로스포린 (cyclosporin) A, 히드록시콜로퀸 (hydroxychoroquine), 아우라노핀 (auranofin), 아우로티오글루코오스 (aurothioglucose), 금 티오말산 나트륨 및 페니실라민 (penicillamine).
특히, 본원에 정의된 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 더하여, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 등의 증식성 질환 치료용 기존 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 조합하여 사용되는 적합한 제제는 다음을 포함한다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는, 항증식/항종양 약물 및 그 조합물, 예컨대 알킬화제 (예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜파란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항제 (예, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테라푸르 (tegafur) 등의 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 시토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항체 (예, 안트라시클린 (anthracyclines), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신 (mitomycin)-C, 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신 (mithramycin)); 항암제 (antimitotic agent) (예, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 비노렐빈 (vinorelbine) 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 탁소테레 (taxotere)); 및 토포이소머라아제 (topoisomerase) 저해제 (예, 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxins), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan) 및 캄토테신 (camptothecins));
(ii) 세포성장억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene), 에스트로겐 수용체 다운 레귤레이터 (예, 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항안드로겐제 (예, 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예, 고세렐린 (goserelin), 루프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스토겐제 (예, 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 (aromatase) 저해제 (예, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 5α-리덕타아제의 저해제, 예컨대 피나스테리드 (finasteride);
(iii) 항-침습 제제 (예, c-Src 키나아제 패밀리 저해제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시-퀴나졸린 (AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (다사티니브 (dasatinib), BMS-354825), 및 금속단백질분해효소 저해제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat) 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제: 예컨대, 이러한 저해제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예, 항-erbB2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [Herceptin™] 및 항-erbBl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]) 를 포함한다; 이러한 저해제로는 또한 예컨대 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브 (gefitinib), ZD 1839), Λ/-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-Λ/-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 라파티니브 (lapatinib)), 헤파토사이트 성장 인자 패밀리의 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 저해제, 예컨대 이마티니브 (imatinib), 세린/트레오닌 키나아제의 저해제 (예, Ras/Raf 신호전달 저해제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라아제 (farnesyl transferase) 저해제, 예컨대 소라페니브 (sorafenib) (BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나아제를 통한 세포 신호전달의 저해제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 세포 성장 인자의 영향을 억제하는 것, 예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) (Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 4-(4-브로모-2-피우오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라니브 (vatalanib) (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티니브 (sunitinib); WO 01/60814), 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예, 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴 (angiostatin));
(vi) 혈관 손상 제제, 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제특허출원 WO 99/02166 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법제, 예컨대 상기 나열한 표적물질을 지향하는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;
(viii) 변종 유전자, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCAl 또는 BRCA2 를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 치료법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균성 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것들 및 화학요법 또는 방사선요법에 내성인 환자를 증가시키는 접근법, 예컨대 다제 내성 유전자 요법을 비롯한, 유전자 치료 접근법; 및
(ix) 생체외 및 생체내에서의 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 등의 사이토카인에 의한 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 수상돌기 세포 등의 트랙스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토카인-트랙스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-유전자형 항체를 이용한 접근법을 비롯한, 면역요법 접근법.
추가적인 조합 치료는 WO-A 2009/008992 및 WO-A 2007/107318 에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함되고 있다.
따라서, 이러한 조합물의 개개의 화합물은 별도의 약학 조성물로 순차적으로 뿐만 아니라 조합된 약학 조성물로 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥 포함), 안구 (눈), 폐 (코 또는 입 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료 대상 병태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
실용상, 식 (I) 의 화합물은 통상적인 의약 컴파운딩 기법에 따라 약학적 담체와 긴밀하게 혼합하여 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조시, 임의의 통상의 약학적 매질, 예를 들어 현탁액, 엘릭세르 및 액제 등의 경구 액상 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체를 사용할 수 있는데 액상 제제 보다 고체 경구 제제가 바람직하다.
정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성으로 인해 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우 고체 약학적 담체가 사용되는 것은 분명하다. 요구된다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 포함해야한다. 이들 조성물 내 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 편의상 단위의 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트 중량일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 유효 투여가 획득되게 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강 내, 예를 들어 액적 또는 스프레이로 투여될 수도 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산2칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 덧붙여 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다.
다양한 기타 물질이 코팅물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭세르는 활성 성분에 더해 수크로오스를 감미제로서, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로서, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 수중에서 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필-셀룰로오스와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 이용 조건에 하에, 이들 제제는 미생물 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.
주사용에 적합한 약학적 형태는 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균이어야 하며 용이하게 주사가능할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균류와 같은 미생물체의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 포유동물, 특히 인간에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게, 식 (I) 의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료 대상 병태 및 치료 대상 병태의 중증도에 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 투여량을 손쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 통상 예컨대 동물의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제형물의 속성, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 염증 질환, 예컨대 류마티즘 관절염 (RA) 의 치료를 위한 식 (I) 의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용자 (포유동물) 의 체중 1 kg 당 1 일 0.1 내지 100 mg 의 범위, 보다 일반적으로 1 일 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 의 범위일 것이다. 즉, 70 kg 의 성체 포유동물의 경우, 1 일 실제량은 통상 70 내지 700 mg 일 것이고, 이 양은 1 일 단일 투여로 제공되거나, 보다 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일하도록 하여 1 일 다수 (예, 2, 3, 4, 6 또는 6 회) 의 하위 투여량으로 제공될 수 있다. 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 대사산물의 유효량은 식 (I) 의 화합물 자체의 유효량의 비로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기에 언급된 기타 병태의 치료에 적절하게 될 것으로 예상된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예컨대 연구원 또는 임상학자가 탐구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생리학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
더욱이, 용어 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체에 비해 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 저감시키는 결과를 가져오는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 통상의 생리적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 그 범주 내에 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 의약으로서 사용되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 양태는 JAK 와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 맥락에서, JAK 와 연관된 질환 또는 장애는 JAK 가 연루되어 있는 질환 또는 장애로서 한정된다.
바람직한 구현예에서, JAK 와 연관된 질환 또는 장애는 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병이다.
그 결과, 본 발명의 또다른 양태는 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
조직 및 기관의 염증은 광범위한 장애 및 질환에서 야기되며, 특정 변형에서는 사이토카인 패밀리의 수용체의 활성화의 결과 발생된다. JAK 의 활성화와 연관된 염증 장애의 예로는 비제한적으로 방사선 노출로 인한 피부 염증, 천식, 알러지성 염증 및 만성 염증을 포함한다.
본 발명에 따르면, 자가면역 질환은 고유의 구성성분, 예컨대 단백질, 지질 또는 DNA 에 대한 신체의 면역 반응에 의해 적어도 일부 유발되는 질환이다. 기관-특이적 자가면역 장애의 예는 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병 (I 형), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병, 위에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병 및 에디슨병, 간에 영향을 미치는 만성 활성 간염; 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 셀리악병, 건선, 염증성 장 질환 (IBD) 및 강직성 척추염이다. 비-기관-특이적 자가면역 장애의 예는 류마티즘 관절염, 다발성 경화증, 전신 루푸스 및 중증 근무력증이다.
I 형 당뇨병은 랑게르한스섬의 인슐린 분비 베타-세포에 대한 자가반응성 T-세포의 선택적인 공격에 의해 생긴다. 이러한 질환에서의 JAK3 표적화는 JAK 경로를 통해 신호전달하는 다중 사이토카인이 베타-세포의 T-세포 매개된 자가면역 파괴에 참여하는 것으로 알려져 있다는 관찰에 기초한다. 실제로, JAK3 저해제, JANEX-1 은 I 형 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 자발적인 자가면역 당뇨병 발증을 예방하는 것이 보여졌다.
바람직한 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티즘 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD; 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 및 다발성 경화증 (MS) 으로 이루어진 군에서 선택된다.
류마티즘 관절염 (RA) 은 전세계 인구의 1% 정도에 영향을 미치는 만성 진행의 쇠약성 염증 질환이다. RA 는 손 및 발의 소관절에 주로 영향을 미치는 대칭성 다관절 관절염이다. 활액막 내 염증 외에도, 관절 라이닝인 판누스라 불리는 공격성 프론트가 국소 관절 구조를 침습하여 파괴한다 (Firestein 2003, Nature 423:356-361).
염증성 장 질환 (IBD) 은 만성 재발성 장 염증을 특징으로 한다. IBD 는 크론병과 궤양성 대장염 표현형으로 나누어진다. 크론병은 가장 빈번하게 말단 회장 및 결장을 포함하며, 벽경유이고 비연속적이다. 반면, 궤양성 대장염에서는, 염증이 연속적이며 직장 및 결장 점막층에 한정된다. 직장 및 결장에 국한된 경우 중 대략 10% 에 있어서는, 크론병 또는 궤양성 대장염을 한정적으로 분류할 수 없으며 '불확정 대장염' 이라 한다. 양 질환은 피부, 눈 또는 관절의 장외 염증을 포함한다. 뉴트로필 (Neutrophil)-유발성 손상은 뉴트로필 이동 억제제의 사용에 의해 예방될 수 있다 (Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9).
건선은 인구의 2% 정도에 영향을 미치는 만성 염증성 피부염이다. 두피, 팔꿈치, 및 무릎에서 통상 발견되는 붉은 비닐모양의 피부 패치가 특징이며 중증 관절염과 연관이 있을 수 있다. 병소는 비정상 케라틴세포 증식 및 염증 세포의 진피 및 표피로의 침입에 의해 야기된다 (Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912).
전신성 홍반성 낭창 (SLE) 은 T-세포 매개된 B-세포 활성화에 의해 생성된 만성 염증 질환으로서, 그 결과 사구체신염 및 신부전이 야기된다. 인간 SLE 는 초기 단계에서 장기 지속 자가반응성 CD4+ 기억 세포의 팽창을 특징으로 한다 (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596).
다발성 경화증 (MS) 은 염증성 및 탈수초 신경 질환이다. 이는 CD4+ 타입 1 T 헬퍼 세포에 의해 매개된 자가면역 장애로서 여겨져 왔으나, 최근의 연구에서는 다른 면역 세포의 역할이 지적되었다 (Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).
거대 세포 발현 JAK3 및 JAK3 은 염증 매개자의 방출을 비롯한 IgE 매개의 거대 세포 반응의 핵심적인 조정자이다. JAK3 은 거대 세포 매개의 알러지성 반응의 치료에 있어서 유효한 표적으로 보여졌다. 거대 세포 활성화와 연관된 알러지성 장애는 타입 I 즉시 과민 반응, 예컨대 알러지성 비염 (고초열), 알러지성 두드러기 (두드러기), 혈관부종, 알러지성 천식 및 아나필락시스, 예컨대 아나필라틱 쇼크를 포함한다. 이들 장애는 JAK3 활성의 저해에 의해, 예컨대 본 발명에 따른 JAK3 저해제의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.
이식 거부 (동종이식편 이식 거부) 는 한정되지 않지만 예컨대 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식에 따르는 급성 및 만성 동종이식편 거부를 포함한다. T 세포는 동종이식편 거부의 특이적 면역 반응에 있어서 중심적인 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 초급성, 급성 및 만성 기관 이식 거부가 치료될 수 있다. 초급성 거부는 이식 후 바로 발생한다. 급성 거부는 일반적으로 이식 6 내지 12 개월 내에 발생한다. 초급성 및 급성 거부는 통상 면역억제제로 치료하는 경우 가역적이다. 만성 거부는 기관 기능의 점진적인 손실을 특징으로 하며, 이식 후 언제든지 일어날 수 있기 때문에 이식 환자에 대해 지속적인 관심 대상이다.
이식편대숙주병 (GVDH) 는 동종이식편 골수 이식 (BMT) 에서의 주요 합병증이다. GVDH 는 조직적합성 복합 시스템에서의 수용자 차이에 대해 인식되고 반응하는 도너 T 세포에 의해 야기되며, 그 결과 상당한 질환률 및 사망률을 유발한다. JAK3 은 GVHD 의 유발에 있어 핵심적인 역할을 담당하며, JAK3 저해제, JANEX-1 로의 치료는 GVHD 의 심각함을 약화시키는 것으로 나타났다 (Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004 에서 검토됨).
바람직한 구현예에서, 염증 질환은 안 질환이다.
안구 건조증 (DES, 건선 각막결막염으로도 알려짐) 은 안과의에 의해 치료되는 가장 통상적인 문제 중 하나이다. 때때로, DES 는 눈물기능이상증으로도 지칭되곤 한다 (Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394). DES 는 20 내지 45 세 사이의 인구의 10% 까지 영향을 미치며, 이 퍼센트는 연령에 따라 증가한다. 다양한 인공 눈물 제품이 입수가능하지만, 이러한 제품들은 증상의 일시적인 완화만 제공할 뿐이다. 이에, 건성안을 치료하는 제제, 조성물 및 치료법이 요구되고 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "건성안 장애" 는 Dry Eye Workshop (dEWS) 의 최근 공식적인 보고서에 요약되어 있는 질환 상태를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서는 건성안을 "불편감, 시력 장애, 및 안구 표면에 잠재적인 손상을 주는 눈물막 불안정성의 증상이 발생하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환. 눈물막의 삼투압 증가 및 안구 표면의 염증에 의해 수반된다" 라고 정의하고 있다 (Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92). 건성안은 또한 때때로 건성각결막염으로도 지칭되곤 한다. 일부 구현예에서, 건성안 장애의 치료는 건성안 장애의 특정 증상, 예컨대 안구 불편감, 시력 장애, 눈물막 불안정성, 눈물 고삼투압, 및 안구 표면의 염증을 포함한다.
포도막염은 가장 흔한 형태의 안내 염증으로 시력 손실의 중요한 원인으로 남아 있다. 현재의 포도막염 치료는 심각한 부작용을 갖는 전신 투약을 채용하고 있으며 전반적으로 면역억제성을 지닌다. 임상적으로, 만성 진행 또는 재발 형태의 비전염성 포도막염은 국소 및/또는 전신 코르티코스테로이드로 치료된다. 또한, 마크롤라이드, 예컨대 시클로스포린 및 라파마이신이 사용되며, 일부 경우에 있어 세포독성 제제, 예컨대 시클로포스파미드 및 클로람부실, 및 항대사물질, 예컨대 아자티오프린, 메토트렉세이트, 및 레플루노미드가 사용되고 있다 (Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017).
추가적인 안 질환, 조합 치료 및 투여 경로는 예컨대 WO-A 2010/039939 에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로써 포함된다.
추가의 바람직한 구현예에서, JAK 와 연관된 질환 또는 장애는 증식성 질환, 특히 암이다.
JAK 와 특히 연관된 질환 및 장애는 증식성 장애 또는 질환, 특히 암이다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
암은 비정상 세포의 조절되지 않은 성장 및 확산을 특징으로 하는 질환군을 포함한다. 모든 유형의 암은 통상적으로 세포 성장, 분열 및 생존의 제어에서의 일부 비정상으로 인해 세포의 악성 성장이 생기는 것을 포함한다. 상기 세포의 악성 성장에 원인이 되는 핵심 요인은 성장 신호, 항-성장 신호에 대한 불감성, 아포토시스의 회피, 무한 복제 잠재력, 지속적인 혈관생성, 조직 침습 및 전이, 및 게놈 불안정성과 무관하다 (Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70).
통상, 암은 혈액암 (예를 들어, 백혈병 및 림프종) 및 고형암, 예컨대 육종 및 암종 (예컨대 뇌, 유방, 폐, 결장, 위, 간, 췌장, 전립선, 난소의 암) 으로 분류된다.
본 발명의 JAK 저해제는 또한 피부암 및 혈액 악성종양, 예컨대 임파종 및 백혈병을 비롯한 특정 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
특히 JAK-STAT 신호 전달 경로가 예컨대 JAK3 의 활성화로 인해 활성화되어 있는 암은 JAK3 저해제로의 치료에 응답하는 것으로 기대된다. JAK3 돌연변이를 포함하는 암의 예는 급성 거대핵세포성 백혈병 (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75) 및 유방암 (Jeong et al., 2008. Clin. Cancer Res. 14, 3716-3721) 이다.
증식성 질환 또는 장애는 골수증식성 장애 (MPD), 예컨대 진성적혈구증가증 (PV) 에서 관찰되는 세포 증식 증가를 특징으로 하는 질병군을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 JAK 와 연관된 질환 및 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
이러한 본 발명의 용도와 관련하여, JAK 와 연관된 질환 및 장애는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양태는 JAK 와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태를 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태를 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 증식성 질환, 특히 암을 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.
본 발명의 이들 방법과 관련하여, JAK 와 연관된 질환 및 장애는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료" 는 질환의 진행을 늦추는 것, 방해, 저지 또는 중지시키는 것일 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없다.
본 발명의 약학 조성물과 관련하여 상기 논의된 모든 구현예는 또한 전술한 본 발명의 제 1 의 또는 제 2 의 의학적 용도 또는 방법에 적용된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 식 (II) 의 화합물:
Figure pct00005
(식 중, B' 는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로이고, R 은 상기 지시된 바와 같은 의미를 지님)
을 하기 식의 화합물:
Figure pct00006
과 반응시켜 식 (III) 의 화합물:
Figure pct00007
을 수득하는 단계; 및
(b) 식 (III) 의 화합물을 식 (IV) 의 화합물:
Figure pct00008
(식 중, X1 내지 X5 및 Y 는 상기 지시된 바와 같은 의미를 지니고, C' 는 적합한 반응기, 예컨대 브로모임)
과 반응시켜 식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계.
본 발명의 화합물의 제조 경로의 예는 이하에 기재되어 있다. 당업자에게 있어 특히 활성화 또는 보호 화학기의 도입과 함께 이러한 경로를 조합하거나 조절하는 것은 자명하다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 경로의 예는 도식 1 및 2 에 개략적으로 나타나 있으며, 여기서 예를 들어 R 은 H 이고, Y 는 화학 결합 (n = 0) 또는 메틸렌 (n = 1 및 R5, R5a 는 H 임) 이고, X1 내지 X5 는 CH (페닐기 Ph 가 생성됨) 이다.
도식 1
Figure pct00009
도식 2
Figure pct00010
실시예
분석 방법
NMR 스펙트럼을 Brucker dpx400 에서 수득했다. LCMS 를 Gemini C18, 3 x 30 mm, 3 미크론을 이용해 Agilent 1100 상에서 수행했다. 컬럼 유량은 1.2 mL/min 이고, 사용 용매는 물 및 아세토니트릴 (0.1% 포름산 - 높은 pH, 0.1% 암모니아 - 낮은 pH) 이었으며, 주입량은 3 μL 이었다. 파장은 254 및 210 nm 이었다.
방법 A
칼럼: Phenomenex Gemini-C18, 3 x 30 mm, 3 미크론. 유량: 1.2 mL/min
Figure pct00011
방법 B
칼럼: Phenomenex Gemini-C18, 4.6 x 150 mm, 5 미크론, 유량: 1.0 mL/min
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실험
절차 A:
4-아미노-1-N-알킬화-피라졸의 합성을 위한 일반 절차
4-니트로피라졸 (300mg, 2.65mmol), 탄산칼슘 (2eq) 및 알킬화제 (1.1eq) 의 아세토니트릴 (10mL) 중의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 미정제 잔사를 메탄올 (10mL) 에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (50mg) 을 첨가하고, 반응을 수소 벌룬 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
절차 B:
4-아미노-3-메틸-1-N-알킬화 피라졸의 합성을 위한 일반 절차
3-메틸피라졸 (1.96mL, 24.0mmol) 의 황산 (15mL) 중의 용액을 -5℃ 로 냉각하고, 질산칼륨 (1.1eq) 을 분할 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 수산화암모늄 용액으로 중화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 공기-건조하여 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 수득하였다. 3-메틸-4-니트로피라졸 (300mg, 2.6mmol), 탄산칼슘 (2eq) 및 알킬화제 (1.1eq) 의 아세토니트릴 (10mL) 중의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 미정제 잔사를 메탄올 (10mL) 에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (50mg) 을 첨가하고, 반응을 수소 벌룬 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
절차 C:
3-메톡시, N-치환 피라졸의 합성을 위한 일반 절차
3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸 (200mg, 1.4mmol), 탄산칼슘 (2eq) 및 알킬화제 (1.1eq) 의 아세토니트릴 (10mL) 중의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 미정제 잔사를 메탄올 (10mL) 에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (50mg) 을 첨가하고, 반응을 수소 벌룬 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1: 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00016
단계 (i)
1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (173mg, 1.29mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (200mg, 1.29mmol) 및 HCl (25μL, 디옥산 중 4M) 의 이소프로판올 (2mL) 중의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 냉 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세정하여 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 수득하였다.
단계 (ii)
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (100mg, 0.46mmol), 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.1eq) 및 탄산칼슘 (2eq) 의 DMF (2mL) 중의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 2: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 3: 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 4: 2-((6-(1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 5: 2-((6-(이속사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 이속사졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 6: 2-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 7: 2-((6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 8: 2-((6-(이속사졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 이속사졸-3-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 9: 2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00032
실시예 10: 2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00033
실시예 11: 2-((6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 에틸 요오다이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00034
실시예 12: 2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 이소프로필 요오다이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00035
실시예 13: 2-(4-(1-(2-시아노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 알킬화제로서 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00036
실시예 14: 2-((6-(1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-모르폴리노에타논을 알킬화제로서 2-클로로-1-모르폴리노에타논을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00037
실시예 15: 2-((6-(1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 알킬화제로서 3-브로모프로판니트릴을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00038
실시예 16: 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00039
2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 1 참조) (40mg, 0.24mmol), 수산화나트륨 (0.5mL, H2O 중 1M) 및 과산화수소 (33% 수중 용액 0.2mL) 의 에탄올 (5mL) 중의 현탁액을 60℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 17: N-메틸-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00041
단계 (i)
4-브로모아닐린 (1.00g, 5.81mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1eq) 의 디클로로메탄 (10mL) 및 피리딘 (5mL) 중의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이후 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 N-(4-브로모페닐)메탄술폰아미드를 수득하였다.
단계 (ii)
N-(4-브로모페닐)메탄술폰아미드 (200mg, 0.80mmol), 탄산칼슘 (2eq) 및 메틸 요오다이드 (2eq) 의 DMF (2mL) 중의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 N-(4-브로모페닐)-N-메틸메탄술폰아미드를 수득하였다.
단계 (iii)
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 1 참조, 단계 (i)) (60 mg, 0.28mmol), N-(4-브로모페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (1.1 eq), 요오드화 구리 (0.1eq), 인산칼륨 (2eq) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.1eq) 의 디옥산 (2mL) 중의 현탁액을 마이크로웨이브에서 160℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 18: N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드
하기 화합물을 실시예 17 (단계 i 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00043
실시예 19: 2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00044
실시예 20: 2-((6-(1-(3-시아노프로필)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴을 알킬화제로서 4-브로모부탄니트릴을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00045
실시예 21: 2-((6-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00046
실시예 22: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00047
실시예 23: 2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 1-브로모-2-메톡시에탄을 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00048
실시예 24: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 알킬화제로서 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00049
실시예 25: 2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00050
실시예 26: 1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 1-(1-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00051
실시예 27: 1-(2-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00052
실시예 28: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민 이후 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00053
실시예 29: 1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00054
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 30: 1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00056
실시예 31: 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠을 이용하여실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00057
실시예 32: 2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00058
실시예 33: 2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1일)에탄올 및 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00059
실시예 34: 2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1일)에탄올 및 1-(브로모메틸)-2플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00060
실시예 35: 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 알킬화제로서 4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17, 단계 ( iii ) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00061
실시예 36: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
하기 화합물을 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 24) 을 이용하여 실시예 16 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00062
실시예 37: 2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민.히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00063
실시예 38: 2-((6-(3-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 3-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00064
실시예 39: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00065
2,2-디플루오로메탄 술포네이트를, 2,2-디플루오로에탄올 (0.38mL, 6.1mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.94mL, 12.2mmol) 및 피리딘 (5mL) 의 디클로로메탄 (10mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반함으로써 제조하였다. 혼합물을 이후 디클로로메탄으로 희석하고, H2O 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 2,2-디플루오로메탄 술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 40: N-메틸-4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 알킬화제로서 4-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00067
4-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드를, 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (400mg, 1.57mmol), 메틸아민 (0.78mL, THF 중 2M 용액) 및 피리딘 (1mL) 의 디클로로메탄 (5mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반함으로써 제조하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, H2O 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 4-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 41: 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조산
Figure pct00069
단계 (i)
메틸-o-톨루에이트 (0.93mL, 6.6mmol), N-브로모숙신이미드 (1.25g, 7.0mmol) 및 아자이소부티로니트릴 (11mg, 0.07mmol) 의 클로로포름 (10mL) 중의 용액을 65℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄로 희석하고, H2O 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 수득하였다.
단계 (ii)
메틸 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조에이트를 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
메틸 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조에이트 (15mg, 0.04mmol) 및 수산화나트륨 (1mL, 4M 수용액) 의 THF (3mL) 중의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 HCl (2M) 로 산성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 42: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
하기 화합물을 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 39 참조) 을 이용하여 실시예 16 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00071
실시예 43: 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
하기 화합물을 2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 22 참조) 을 이용하여 실시예 16 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00072
실시예 44: 2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00073
실시예 45: 1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00074
단계 (i)
2-플루오로피리딘-3-카르복스알데히드 (400mg, 3.2mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (121mg, 3.2mmol) 의 메탄올 (8mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 EtOAc 로 희석하고 H2O, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 (2-플루오로피리딘-3-일)메탄올을 수득하였다.
단계 (ii)
(2-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (400mg, 3.1mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.37mL, 4.7mmol) 및 트리에틸아민 (0.88mL, 6.30mmol) 의 디클로로메탄 (10mL) 중의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 디클로로메탄으로 희석하고, H2O, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 (2-플루오로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 (2-플루오로피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 46: 1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 3-플루오로피리딘-4-카르복스알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00076
실시예 47: 1-(2,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00077
실시예 48: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페네틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(브로모에틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00078
실시예 49: 2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 2-플루오로벤질브로마이드를 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00079
실시예 50: 2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 2,3-디플루오로벤질브로마이드를 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00080
실시예 51: 2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 알킬화제로서 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 2,5-디플루오로벤질브로마이드를 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00081
실시예 52: 4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 알킬화제로서 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다:
Figure pct00082
실시예 53: 4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
하기 화합물을 4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 52 참조) 을 이용하여 실시예 16 에 따라 제조하였다:
Figure pct00083
실시예 54: N-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
하기 화합물을 6-브로모피리딘-3-아민을 이용하여 실시예 17 (단계 i 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00084
실시예 55: N-(2-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
하기 화합물을 6-브로모-2-메틸피리딘-3-아민을 이용하여 실시예 17 (단계 i 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00085
실시예 56: 1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-브로모-4-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00086
실시예 57: 1-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-브로모-4-클로로벤젠을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00087
실시예 58: 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00088
실시예 59: (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 (R)-3-메틸모르폴린을 이용하여 실시예 188 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00089
실시예 60: 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산을 이용하여 실시예 74 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00090
실시예 61: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 4-메탄술포닐페닐보론산을 이용하여 실시예 74 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00091
실시예 62: 1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00092
실시예 63: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00093
실시예 64: 1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00094
실시예 65: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-트리플루오로메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00095
실시예 66: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00096
실시예 67: 1-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00097
실시예 68: 3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00098
실시예 69: 1-(3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00099
실시예 70: 1-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00100
실시예 71: 4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을, 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 수득한 후 알킬화제로서 4-브로모벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00101
실시예 72: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00102
실시예 73: 2-(4-((1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을, 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조한 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00103
실시예 74: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00104
단계 (i)
6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (100mg, 0.65mmol), 벤젠 보론산 (1.5eq), 아세트산구리 (2eq) 및 피리딘 (2eq) 의 디클로로메탄 (2mL) 중의 현탁액을 마이크로웨이브에서 80℃ 에서 15 분 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 6-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 녹색 오일로서 수득하고 (138mg, 92%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 6-클로로-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 75: N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00106
단계 (i)
6-클로로-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘 (305 mg, 1.97 mmol), 2-니트로벤질브로마이드 (1.97 mmol) 및 탄산칼슘 (3.94 mmol) 의 DMF 중의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 H2O 로 세정하고, DCM 으로 추출한 후 소수성 프리트 (frit) 를 이용해 건조하였다. 유기상을 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM:EtOAc) 로 정제하여 6-클로로-1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 (ii)
6-클로로-1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (170 mg, 0.59 mmol) 및 주석 클로라이드 (2.95 mmol) 의 에탄올 중의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 H2O 로 세정하고, DCM 으로 추출한 후 소수성 프리트를 이용해 건조하였다. 유기상을 진공 농축하여 2-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아닐린을 수득하였다.
단계 (iii)
2-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아닐린 (260 mg, 1.00 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.65mmol) 의 DCM:피리딘 (50:50) 중의 현탁액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 H2O 로 세정하고, DCM 으로 추출한 후 소수성 프리트를 이용해 건조하였다. 유기상을 진공 농축하여 N-(2-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 (iv)
N-(2-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (53 mg, 0.16 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.24 mmol) 및 HCl (0.26 mmol, 디옥산 중 4M) 의 이소프로판올 중의 현탁액을 마이크로웨이브에서 140℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 H2O 로 세정하고, DCM 으로 추출한 후 소수성 프리트를 이용해 건조하였다. 유기상을 진공 농축하였다. 정제를 분취 HPLC 를 이용해 수행하였다. 목적하는 분획을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 76: 1-벤질-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00108
실시예 77: 1-(2-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00109
실시예 78: 1-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00110
실시예 79: 1-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00111
실시예 80: 3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (실시예 68) 을 실시예 16 에서의 절차에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 81: 1-(3-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-플루오로-3-(2-브로모에틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00113
실시예 82: 1-(4-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00114
실시예 83: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00115
실시예 84: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00116
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00117
실시예 85: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00118
실시예 86: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00119
실시예 87: 1-(2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(클로로메틸)-2-(메톡시)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00120
실시예 88: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차 따라 제조하였다:
Figure pct00121
실시예 89: 1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올을 알킬화제로서 1-브로모프로판-2-올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다:
Figure pct00122
실시예 90: 1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00123
실시예 91: 1-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00124
실시예 92: (2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄올
하기 화합물을 (2-(브로모메틸)페닐)메탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00125
실시예 93: 1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차 이후 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00126
실시예 94: 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (2-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차 이후 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00127
실시예 95: 1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논
Figure pct00128
1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (56mg, 0.18mmol), (실시예 88) 의 DCM (2mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (38μL, 1.5eq) 및 아세틸 클로라이드 (15μL, 1.2eq) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 유기상을 조합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 96: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00130
단계 (i)
4-니트로-1H-피라졸 (250mg, 2.2mmol) 의 DCM (5mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (0.46mL, 1.5eq) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.20mL, 1.2eq) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 5mL 메탄올에 용해하고, 탄소상 팔라듐을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-아민을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.34g, 2.1mmol, 96%).
단계 (ii)
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 97: N-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00132
단계 (i)
4-니트로피라졸 (500mg, 4.4mmol) 및 알루미나상 팔라듐 (50mg) 의 에탄올 (10mL) 및 염산 (2mL, 6M 수용액) 중의 용액을 실온에서 H2 벌룬 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 3-클로로-1H-피라졸-4-아민을 수득하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 3-클로로-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 98: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00134
실시예 99: 1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00135
실시예 100: 1-(3-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 3-이소프로필벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00136
실시예 101: 1-(2-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-이소프로필벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00137
실시예 102: 1-(2-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 하기와 같이 합성한 2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
살리실알데히드 (0.50mL, 4.7mmol), (2-브로모메틸)메틸에테르 (0.54mL, 1.2eq) 및 탄산칼슘 (0.66g, 1eq) 의 메탄올 (1.5mL) 중의 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 100℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 증발 후, 잔사를 석유 에테르로 분쇄하고, 분쇄물을 진공 농축하여 2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (0.64g, 3.6mmol, 75%).
Figure pct00138
실시예 103: 4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복사미드
Figure pct00139
1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 88), (111mg, 0.36mmol) 의 ACN / H2O (9:1, 4mL) 중의 용액에 칼륨 시아네이트 (35mg, 1.2eq) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨으로 중화하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 104: 1-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00141
실시예 105: 1-벤질-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 메틸 요오다이드를 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00142
실시예 106: 2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00143
실시예 107: 2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 2-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 이용하여 실시예 41 (단계 i-ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00144
실시예 108: 2-플루오로-6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴
하기 화합물을 2-플루오로-6-메틸벤조니트릴을 이용하여 실시예 41 (단계 i-ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00145
실시예 109: 1-벤질-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 메틸 요오다이드를 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00146
실시예 110: 1-벤질-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 메틸 요오다이드를 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00147
실시예 111: 1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-시클로프로필벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00148
실시예 112: 1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
하기 화합물을 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 알킬화제로서 1-클로로-2-메틸프로판-2-올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00149
실시예 113: 2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00150
실시예 114: 1-(2-(벤질옥시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(벤질옥시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00151
실시예 115: 1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00152
실시예 116: 1-(5-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00153
실시예 117: 1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-플루오로-6-메틸벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00154
실시예 118: 1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00155
실시예 119: 1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00156
실시예 120: 1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00157
실시예 121: 4-(6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차 이후 4-브로모벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00158
실시예 122: 3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 3-브로모벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00159
실시예 123: N-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2-클로로-N,N-디에틸에탄아민·히드로클로라이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00160
실시예 124: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 4-(2-클로로에틸)모르폴린·히드로클로라이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00161
실시예 125: N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민·히드로클로라이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00162
실시예 126: N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드
하기 화합물을 프로판-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 75 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00163
실시예 127: 4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (실시예 118 참조)을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차 이후 4-브로모벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00164
실시예 128: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00165
실시예 129: 1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00166
실시예 130: 2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00167
실시예 131: N-(2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 히드로클로라이드
하기 화합물을 단계 (iv) 에서의 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 75 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00168
실시예 132: 1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 3-히드록시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 102 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00169
실시예 133: 2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 알킬화제로서 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00170
실시예 134: 2,2,2-트리플루오로-N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)에탄술폰아미드
하기 화합물을 단계 (iii) 에서의 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 75 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00171
실시예 135: 4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드
하기 화합물을 4-브로모벤즈아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00172
실시예 136: N-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드
하기 화합물을 하기와 같이 제조한 4-브로모-N-메틸벤즈아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00173
4-브로모벤조산 (300mg, 1.49mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.1eq), 1(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl (1.1eq) 및 디이소프로필에틸아민 (2eq) 의 DMF (2mL) 중의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 메틸아민 (1eq) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 4-브로모-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 137: (4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논
하기 화합물을 (2-브로모페닐)(모르폴리노)메타논을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. (2-브로모페닐)(모르폴리노)메타논을 모르폴린을 이용하여 실시예 136 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00175
실시예 138: 2-플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 4-브로모-2-플루오로벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00176
실시예 139: N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드
하기 화합물을 2-아미노에탄올을 이용하여 실시예 40 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00177
실시예 140: N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
하기 화합물을 단계 (i) 에서의 3-(브로모메틸)아닐린을 이용하여 실시예 75 (단계 i, iii-iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00178
실시예 141: N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드
하기 화합물을 3-(브로모메틸)아닐린 (단계 i) 및 프로판-2-술포닐 클로라이드 (단계 iii) 를 이용하여 실시예 75 (단계 i, iii-iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00179
실시예 142: N-(3-플루오로-2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠을 이용하여 실시예 75 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00180
실시예 143: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 1-(2-클로로에틸)피페리딘을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00181
실시예 144: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 1-(3-클로로프로필)피페리딘을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00182
실시예 145: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-아민을 4-(3-클로로프로필)모르폴린을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00183
실시예 146: (3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논
하기 화합물을 (3-브로모페닐)(모르폴리노)메타논을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. (3-브로모페닐)(모르폴리노)메타논을 3-브로모벤조산 및 모르폴린을 이용하여 실시예 136 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00184
실시예 147: N-(2-히드록시에틸)-3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드
하기 화합물을 3-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 3-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 3-브로모벤조산 및 2-아미노에탄올을 이용하여 실시예 136 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00185
실시예 148: N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드
하기 화합물을 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 2-아미노에탄올을 이용하여 실시예 136 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00186
실시예 149: (4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
하기 화합물을 (4-브로모페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. (4-브로모페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 1-메틸피페라진을 이용하여 실시예 136 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00187
실시예 150: 1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00188
실시예 151: 2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 B 에 의해 제조하였다:
Figure pct00189
실시예 152: 1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00190
실시예 153: 2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 C 에 의해 제조하였다:
Figure pct00191
실시예 154: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-2-메틸벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00192
실시예 155: 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00193
실시예 156: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00194
실시예 157: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00195
실시예 158: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2,3,5-트리플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00196
실시예 159: 1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-4-메톡시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00197
실시예 160: 1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00198
실시예 161: 1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-시클로프로필-2-((메틸술포닐)메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다. 1-시클로프로필-2-((메틸술포닐)메틸)벤젠을 2-시클로프로필벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i 및 ii) 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00199
실시예 162: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00200
단계 (i)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (80mg, 0.185mmmol) 을 디옥산 (1.2mL) 에 용해하고, 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. Cs2CO3 (150mg, 0.462mmol) 및 X-Phos 리간드 (디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, 4.4mg, 9.2μmol) 및 모르폴린 (40μL, 0.462mmol) 의 혼합물을 이후 교반 용액에 첨가한 후, 촉매 Pd2(dba)3 (1.65mg, 1.8μmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 질소를 이용해 5 분간 탈기하고, 튜브를 질소 하에서 밀봉하였다. 상기 튜브를 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 140℃ 에서 가열한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하였다. 상기 용액을 이후 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 미정제 고체를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100% 에서 에틸 아세테이트/MeOH = 85:15) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (38mg, 52% 수율).
Figure pct00201
실시예 163: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 3-(브로모메틸)-1,2,4,5-테트라플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00202
실시예 164: 1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00203
실시예 165: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00204
1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 제조하기 위해, 디에틸 아조디카르복실레이트 (500mg, 451μl, 2.86mmol) 를 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄올 (287mg, 2.2mmol), 4-니트로피라졸 (250mg, 2.2mmol), 및 트리페닐포스핀 (696mg, 2.64mmol) 의 무수 THF (10mL) 중의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM (100mL) 으로 희석하고, 물 (50mL) 로 세정하였다. 유기물을 수합하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 감축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 100% 에서 석유 에테르/에틸 아세테이트, 70:30) 로 정제하여 목적 중간체를 수득하였다. 잔사를 메탄올 (10mL) 에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (50mg) 을 첨가하고, 반응을 수소 벌룬 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00205
실시예 166: 2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올
Figure pct00206
단계 (i)
3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤즈알데히드를 2-벤질옥시에탄올을 이용하여 실시예 171 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i 내지 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (39mg, 86μmol) 을 2mL 메탄올에 용해한 후, 탄소상 팔라듐을 불활성 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 분취 HPLC 에 의한 정제 후 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 167: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00208
단계 (i)
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.7g, 1.5eq) 를 3-히드록시벤즈알데히드 (2.0g, 16mmol), 트리에틸아민 (3.4mL, 1.5eq) 및 디메틸아미노피리딘 (50mg, 0.025eq) 의 DCM (100mL) 중의 용액에 분할 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈알데히드를 수득하였다 (3.6g, 16mmol, 100%).
단계 (ii)
3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀을 마지막 단계에서 TBDMS 기를 동시에 탈보호하면서 실시예 45 (단계 i 내지 iii) 에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀 (15mg, 47μmol) 의 DMF (1mL) 중의 용액에 1-(2-클로로에틸)피페리딘, HCl (24mg, 1.5eq) 및 탄산칼슘 (30mg, 2.5eq) 을 첨가하였다. 60℃ 에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 DCM 과 물 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.2mg, 5μmol, 11%) . LC-MS 방법 B, (ES+) 433.10, RT = 5.18min.
실시예 168: 2-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올
하기 화합물을 2-히드록시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 166 (단계 i-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00209
LC-MS 방법 B, (ES+) 366.0, RT = 7.03min.
실시예 169: 1-(3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을, 3-메톡시-1-프로판올을 이용하여 실시예 171 에서와 같이 제조한 3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00210
실시예 170: 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 6-플루오로피콜린알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00211
실시예 171: (S)-1-(3-(2-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (S)-3-(2-메톡시프로폭시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00212
(S)-3-(2-메톡시프로폭시)벤즈알데히드를 제조하기 위해, 트리페닐포스핀 (0.96g, 3.66mmol) 을 질소 하에서 2 구 플라스크 내의 건조 THF (4mL) 에 용해하였다. 혼합물을 빙욕에서 0℃ 로 냉각하고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.638g, 3.66mmol) 를 적가한 후, (S)-2-메톡시프로판-1-올 (0.33g, 3.66mmol) 을 적가하였다. 마지막으로, 3-히드록시벤즈알데히드 (0.343g, 2.82mmol) 의 건조 THF (4mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 디에틸 에테르 (25mL) 에 희석하고, 물 (20mL) 및 염수 (20mL) 로 세정하였다. 유기상을 이후 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 플래시 크로마토그래피 (헥산 100% 에서 헥산:에틸 아세테이트, 1:1) 로 정제하여 수율 (S)-3-(2-메톡시프로폭시)벤즈알데히드를 투명 오일로서 수득하였다 (64mg, 12% 수율).
Figure pct00213
실시예 172: 1-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을, 알킬화제로서 3-히드록시벤즈알데히드 및 (브로모메틸)시클로프로판을 이용하여 실시예 102 에서와 같이 합성한 3-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00214
실시예 173: 1-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 2-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드를 알킬화제로서 2-히드록시벤즈알데히드 및 (브로모메틸)시클로프로판을 이용하여 실시예 102 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00215
실시예 174: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00216
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 170) (27mg, 0.08mmol) 을 질소 하에 마이크로웨이브 튜브 내 모르폴린 (0.6ml) 에 용해하여 밀봉하고 180℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 로 희석하고, 물로 세정하고, 물을 DCM 으로 재추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색조의 고체로서 수득하였다 (20mg, 64% 수율).
Figure pct00217
실시예 175: 1-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴린을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00218
실시예 176: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00219
단계 (i)
3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 알킬화제로서 1-브로모-2-메톡시에탄을 이용하여 실시예 172 의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
3-(2-메톡시에톡시)벤질 메탄술포네이트를 3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i 및 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 및 3-(2-메톡시에톡시)벤질 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트 (실시예 39 참조) 를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 177: N-(1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 3-(아제티딘-1-일)프로판-1-올을 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00221
실시예 178: 1-(2,3-디클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(브로모메틸)-2,3-디클로로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00222
실시예 179: 2-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀
Figure pct00223
단계 (i)
보란-테트라히드로푸란 (THF 중 1M, 4.6mL, 1.4eq) 을 THF (30mL) 중의 2-메틸-3-히드록시벤조산 (0.50g, 3.3mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 3-(히드록시메틸)-2-메틸페놀을 정량적인 수율로서 수득하였다.
단계 (ii)
2-메틸-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐 메탄술포네이트를 실시예 45 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
2-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐 메탄술포네이트를 2-메틸-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 합성하였다
단계 (iv)
이전 단계로부터의 잔사 (0.24mmol) 를 에탄올 (2mL) 및 수산화나트륨 (0.5mL, 수중 10%) 에 용해하였다. 10% 수산화나트륨을 규칙적으로 첨가하면서 완료될 때까지 (수 일) 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 증발 후, 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 180: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00225
단계 (i)
2-플루오로벤즈알데히드 (0.5mL, 4.8mmol), 모르폴린 (0.6mL, 1.5eq) 및 탄산칼슘 (1.3g, 2eq) 의 혼합물을 125℃ 에서 2.5 시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 증발 후, 잔사를 물과 DCM 사이에 분해시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 2-모르폴리노벤즈알데히드를 수득하였다 (0.57g, 63%).
단계 (ii)
표제 화합물을 2-모르폴리노벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i-iii) 에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 181: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 테트라히드로푸란-3-올을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 182: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00229
단계 (i)
tert-부틸 4-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다
단계 (ii)
tert-부틸 4-(2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
과량의 염산 용액 (디옥산 중 4N, 2ml) 을 4-(2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (117mg, 0.225mmol) 의 디옥산 (2mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 고 pH 의 분취 HPLC 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 183: 1-((6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00231
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 170) (45mg, 0.138mmol) 을 질소 하에서 마이크로웨이브 튜브 내 DMF (0.6ml) 에 용해하였다. 이를 밀봉하고 180℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 분취 HPLC 로 정제하여 1-((6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 황색조의 고체로서 수득하였다 (20mg, 42% 수율).
Figure pct00232
실시예 184: N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00233
단계 (i)
3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 알킬화제로서 1-브로모-2-메톡시에탄을 이용하여 실시예 102 의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
3-(2-히드록시에톡시)벤질 메탄술포네이트를 3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i 및 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민, HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다 .
단계 (iv)
표제 화합물을 3-(2-히드록시에톡시)벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 185: 1-(3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00235
단계 (i)
0℃ 의 3-히드록시-2-메틸벤조산 (0.50g, 3.3mmol) 의 DMF (6mL) 중의 용액에 탄산칼슘 (1.4g, 3eq) 을 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.4mL, 4.5eq) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 2-메톡시에틸 3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조에이트를 수득하였다 (0.83g, 3.1mmol, 94%).
단계 (ii)
0℃ 의 2-메톡시에틸 3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조에이트 (0.83g, 3.1mmol) 의 DCM (50mL) 중의 용액에 DIBAL (THF 중의 1M, 13.6mL, 4.4eq) 을 불활성 분위기 하에 적가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 젤 상태의 침전물이 용해될 때까지 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 (3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)메탄올을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 (3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 186: N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00237
단계 (i)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 (3-모르폴리노페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민, HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다 .
단계 (iii)
표제 화합물을 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 187: (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (S)-테트라히드로푸란-3-아민.토실레이트를 이용하여 실시예 183 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00239
실시예 188: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00240
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 170) (45mg, 0.138mmol) 을 질소 하에 마이크로웨이브 튜브 내 디옥산/피롤리딘 (0.6mL, 1:1) 에 용해하였다. 이것을 밀봉하고, 160℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고, MeOH (2mL) 에 재용해하였다. 16 시간에 걸쳐 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수합하고, 추가의 MeOH 로 분쇄하여 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다 (17mg, 33% 수율).
Figure pct00241
실시예 189: 4-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀
Figure pct00242
단계 (i)
5-히드록시-2-메틸벤조산 (0.50g, 3.3mmol) 을 실시예 179 (단계 i) 에서와 같이 3-(히드록시메틸)-4-메틸페놀로 정량적 수율로 환원시켰다.
단계 (ii)
3브롬화인 (0.70mL, 2.25eq) 을 0℃ 의 20 mL DCM 중의 알코올의 용액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 포화 탄산수소나트륨으로 반응을 켄칭시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 벤질브로마이드를 수득하였다 (0.56mg, 2.8mmol, 85%).
단계 (iii)
표제 화합물을 3-(브로모메틸)-4-메틸페놀을 이용하여 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00243
실시예 190: 2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00244
단계 (i)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 (3-모르폴리노페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00245
실시예 191: (3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논
Figure pct00246
단계 (i)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠을 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (54mg, 0.13mmol), 팔라듐 아세테이트 (1.4mg, 0.05eq), 잔포스 (Xantphos) (7.2mg, 0.1eq) 및 인산칼륨 (106mg, 4eq) 의 혼합물을 일산화탄소로 여러 차례 퍼징한 후, 톨루엔 (1mL) 및 모르폴린 (33μL, 3eq) 을 첨가하였다. 2 시간 동안 80℃ 에서 교반 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40mg, 96μmol, 74%).
Figure pct00247
실시예 192: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-(브로모메틸)-1-메틸피페리딘을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00248
실시예 193: (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00249
(R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (22mg, 0.214mmol) 을 질소 하에서 2 구 플라스크 내 건조 DMF (1mL) 중의 NaH (10mg, 0.246mmol) 의 용액에 첨가하였다. 또다른 분량의 NaH (10mg, 0.246mmol) 를 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (실시예 170) (50mg, 0.154mmol) 의 DMF (1ml) 중의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 2 구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (포화 용액, 1mL) 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 로 희석하였다. 유기물을 분리하고, NaHCO3 (포화 용액, 20mL) 으로 세정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 10mL) 로 재추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하여 분취 HPLC 로 정제하였다. (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다 (24mg, 38% 수율).
Figure pct00250
실시예 194: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다: 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00251
실시예 195: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(모르폴리노메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (3-(모르폴리노메틸)페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00252
실시예 196: 2-(4-((1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 3-(브로모메틸)-1,2,4,5-테트라플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00253
실시예 197: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페리딘-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 피페리딘을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00254
실시예 198: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00255
단계 (i)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠을 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
ACN / 물 (1:1, 2mL) 중 1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (50mg, 0.12mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (29mg, 1.2eq), 탄산나트륨 (31mg, 2.5eq) 및 비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II)-DCM-복합물 (5mg, 0.05eq 을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 티올 칼럼에 통과시키고, 메탄올로 세정하고, 증발시켰다. 잔사를 DCM 에 용해하고, 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 1-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 수득하였다.
단계 (iii)
1-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 메탄올 (8mL) 에 용해하고, 탄소상 팔라듐을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13mg, 32μmol, 2 단계에 걸쳐 38%).
Figure pct00256
실시예 199: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 N-메틸피페라진을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00257
실시예 200: N-(2-메톡시에틸)-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드
하기 화합물을 2-메톡시에탄아민을 이용하여 실시예 191 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00258
실시예 201: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00259
단계 (i)
2-메틸-3-모르폴리노벤조산 (0.5g, 2.26mmol) 을 질소 하에 건조 THF (12mL) 에 용해하고, 용액을 빙욕을 이용해 0℃ 에서 냉각하였다. BH3 (THF 중 1M, 3.39mL, 3.39mmol) 의 용액을 적가하고, 반응을 밤새 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 NH4Cl (포화 용액, 2mL) 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 물 (10mL) 및 염수 (10mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 (2-메틸-3-모르폴리노페닐)메탄올을 미정제 오일로서 수득하여 2 시간에 걸쳐 결정화하였다 (0.5g, 정량적).
단계 (ii)
(2-메틸-3-모르폴리노페닐)메탄올 (0.468g, 2.26mmol) 을 트리에틸아민 (0.669mL, 4.82mmol) 을 포함하는 건조 DCM (14mL) 에 용해하고, 이 교반 용액을 빙욕에서 0℃ 에서 냉각하였다. 메실 클로라이드 (0.415g, 3.62mmol) 를 적가하고, 반응을 밤새 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 DCM (25mL) 에 희석하고, 물 (20mL) 로 세정하고, 물을 DCM (20mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-(3-(클로로메틸)-2-메틸페닐)모르폴린을 미정제 오일로서 수득하였다 (0.5g, 98% 수율).
단계 (iii)
표제 화합물을 4-(3-(클로로메틸)-2-메틸페닐)모르폴린 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 4-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-메틸페닐)모르폴린 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00260
실시예 202: N-메틸-2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드
Figure pct00261
단계 (i)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 (3-모르폴리노페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00262
실시예 203: 에틸 1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00263
실시예 204: 3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
Figure pct00264
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 3-클로로프로판아미드를 이용하여 실시예 186 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00265
실시예 205: 1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00266
단계 (i)
5-아미노-2-플루오로 벤질 알코올 (500mg, 3.5mmol) 의 톨루엔 (12mL) 중의 용액에 DIEA (2eq) 및 2-브로모에틸에테르 (1.5eq) 를 첨가하고, 반응을 90℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 2(2-플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올 (550mg, 74%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 (ii)
4-(3-(브로모메틸)-4-플루오로페닐)모르폴린을 실시예 209, (단계 ii) 에 준하는 방법을 이용하여 2-플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올로부터 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-4-플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00267
실시예 206: 1-(3-(2-아미노피리딘-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00268
단계 (i)
2-아미노-4-브로모피리딘 (0.50g, 2.9mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.1g, 1.5eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.13g, 0.05eq), X-phos (0.14g, 0.1eq) 및 아세트산칼륨 (0.57mg, 2eq) 을 질소 하에서 디옥산 중 (2.5ml) 에서 혼합한 후, 110℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물 메탄올로 희석하고, 티올 카트리지에 통과시키고, 증발시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 수득하여 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 (ii)
스즈키 (Suzuki) 반응을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 198 (단계 ii) 에 기재된 바와 같이 수행하고, 분취 HPLC 로 정제한 후 표제 화합물을 수득하였다 (5.6mg, 14μmol, 12%).
Figure pct00269
실시예 207: N,N-디메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
Figure pct00270
단계 (i)
3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸프로판아미드를 3-히드록시-N,N-디메틸프로판아미드를 이용하여 실시예 165 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 (3-모르폴리노페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N,N-디메틸프로판아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 208: (R)-1-(6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
하기 화합물을 피롤리딘-3-올을 이용하여 실시예 188 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00272
실시예 209: 2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)아세트아미드
Figure pct00273
단계 (i)
3-히드록시벤질 알코올 (500mg, 4mmol) 의 아세토니트릴 (10mL) 중의 용액에 2-브로모아세트아미드 (1eq) 및 탄산칼슘 (1eq) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 와 H2O 사이에 분해시켰다. 수성층을 묽은 HCl (2M) 로 산성화한 후, EtOAc (3 x 50mL) 로 재추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: 메탄올) 로 정제하여 2-(3-(히드록시메틸)페녹시)아세트아미드를 수득하였다 (320mg, 43%).
단계 (ii)
2-(3-(히드록시메틸)페녹시)아세트아미드 (320mg, 1.76mmol) 를 디클로로메탄 (12mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 0℃ 로 냉각시켰다 (빙욕). 3브롬화인 (1.5eq) 을 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 18 시간 동안 교반 후, 반응을 NaHCO3 (포화 수성) 을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하여 2-(3-(브로모메틸)페녹시)아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 2-(3-(브로모메틸)페녹시)아세트아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00274
실시예 210: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00275
단계 (i)
3-아미노-2,5,6-트리플루오로 벤조산 (500mg, 2.6mmol) 의 THF (4mL) 중의 용액을 0℃ 로 냉각하였다 (빙욕). 보란 (2.5eq., THF 중 1M) 을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온으로 천천히 가옥시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (aq) 을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 H2O 에 이어 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하여 (3-아미노-2,5,6-트리플루오로페닐)메탄올을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다 (425mg, 92%)
단계 (ii)
(3-아미노-2,5,6-트리플루오로페닐)메탄올 (200mg, 1.1mmol) 의 DMF (3mL) 중의 용액에 DIEA (1.6mL) 및 2-브로모에틸에테르 (5eq) 를 첨가하고, 반응을 80℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, H2O 에 이어 포화 NH4Cl (aq) 로 세정하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 (2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올을 수득하였다 (110mg, 48%).
단계 (iii)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 실시예 209, 단계 (ii) 에 준하는 방법을 이용하여 (2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올로부터 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00276
실시예 211: 3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 3-브로모프로판-1-올을 이용하여 실시예 202 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00277
실시예 212: 1-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서의 4,4-디플루오로피페리딘을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00278
실시예 213: 3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00279
단계 (i)
4-니트로-1H-피라졸 (0.50g, 4.4mmol) 을 DMF (5mL) 에 용해하였다. 메틸-3-브로모프로피오네이트 (0.72mL, 1.5eq) 및 탄산칼슘 (0.92g, 1.5eq) 의 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (5mL) 중의 수산화리튬 (3M, 수성) (4.4mL, 3eq) 을 이용해 실온에서 30 분에 걸쳐 가수분해하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로피온산을 정량적 수율로 수득하였다.
단계 (ii)
5mL DMF 중의 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로피온산 (4.4mmol) 의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.2mL, 1.5eq), 피페리딘 (0.66mL, 1.5eq), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.90g, 1.5eq) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (1.27g, 1.5eq) 를 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반 후, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 정량적 수율로 수득하였다.
단계 (iii)
3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 (4.4mmol) 을 5mL 메탄올에 용해하고, 탄소상 팔라듐을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하여 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 정량적 수율로 수득하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 이용하여 실시예 186 (단계 i 및 iii) 에 따라 제조하였다.
Figure pct00280
실시예 214: 1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00281
단계 (i)
3-아미노-2-플루오로 벤조산 (500mg, 3.1mmol) 의 DMF (10mL) 중의 용액에 DIEA (4.5mL) 및 2-브로모에틸에테르 (5eq) 를 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, NH4Cl (aq) 로 세정하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 2-(2-브로모에톡시)에틸 2-플루오로-3-모르폴리노벤조에이트 (450mg, 38%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 (ii)
2-(2-브로모에톡시)에틸 2-플루오로-3-모르폴리노벤조에이트 (450mg, 1.2mmol) 의 THF (5mL) 중의 용액에 리튬 보로히드라이드 (1.5eq) 를 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (aq) 을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 생성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc) 로 정제하여 (2-플루오로-3-모르폴리노페닐)메탄올을 수득하였다.
단계 (iii)
4-(3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)모르폴린을 실시예 209, (단계 ii) 에 준하는 방법을 이용하여 (2-플루오로-3-모르폴리노페닐)메탄올로부터 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00282
실시예 215: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00283
단계 (i)
tert-부틸-4-(3-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.20g, 0.60mmol) 를 THF (1mL) 에 용해하고, 리튬 보로히드라이드 (0.10g, 7.5eq) 를 3 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 빙냉 하에 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다 (0.16mg, 0.54mmol, 90%).
단계 (ii)
tert-부틸-4-(3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸-4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
tert-부틸-4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.10g, 2.25mmol) 를 TFA / DCM (1:2, 12mL) 으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 증발 건조 후, 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (103mg, 0.26mmol, 2 단계에 걸쳐 12%).
Figure pct00284
실시예 216: N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서 알킬화제로서 2,2-디플루오로메탄 술포네이트를 이용하여 실시예 202 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00285
실시예 217: N-메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
하기 화합물을 단계 (ii) 에서 3-클로로-N-메틸프로판아미드를 이용하여 실시예 202 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 218: 1-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 실시예 198 (단계 i 및 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00288
실시예 219: 6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
하기 화합물을 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 이용하여 실시예 17 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00289
Figure pct00290
실시예 220: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 단계 (ii) 에서 1-(브로모메틸)나프탈렌을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00291
실시예 221: 1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 2-히드록시벤즈알데히드 및 2-벤질옥시에탄올을 이용하여 실시예 171 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00292
실시예 222: 1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 실시예 166 (단계 i-ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00293
실시예 223: 4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드
표제 화합물을 단계 (ii) 에서 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00294
실시예 224: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-페녹시벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00295
실시예 225: 1-(2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에틸)피롤리딘-2-온
하기 화합물을, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 171 에서와 같이 제조한, 3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다
Figure pct00296
실시예 226: 1-(3-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00297
실시예 227: 4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00298
단계 (i)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (50mg, 0.12mmol) 의 디옥산 (1mL) 중의 용액에 모르폴린-3-온 (15mg, 1.25eq), 요오드화 구리 (4.4mg, 0.2eq), 인산칼륨 (49mg, 2eq) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (5μl, 0.4eq) 을 첨가하였다. 16 시간 동안 90℃ 에서 교반 후, 반응 혼합물을 0.5M EDTA 와 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 HPLC 로 정제하여 분취하여 표제 화합물을 수득하였다 (23mg, 56μmol, 47%).
Figure pct00299
실시예 228: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메탄올을 이용하여 실시예 209 (단계 ii-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00300
실시예 229: 1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄올을 이용하여 실시예 209 (단계 ii-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00301
실시예 230: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피리딘-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (iii) 에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 198 (단계 i 및 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00302
실시예 231: 4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00303
단계 (i)
4-(3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 (3-요오도페닐)메탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
4-(3-(브로모메틸)페닐)모르폴린-3-온을 4-(3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 189 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민, HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)페닐)모르폴린-3-온 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00304
실시예 232: 4-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
표제 화합물을 단계 (iii) 에서 2-브로모에탄올을 이용하여 실시예 231 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00305
실시예 233: 1-(3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로필)피롤리딘-2-온
하기 화합물을 단계 (ii) 에서 (3-모르폴리노페닐)메탄올 및 단계 (iii) 에서 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 45 (단계 ii 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)피롤리딘-2-온을 1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00306
실시예 234: N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00307
단계 (i)
4-니트로-1H-피라졸 (0.5g, 4.42mmol) 및 K2CO3 (1.22g, 8.84mmol) 을 질소 하에 2 구 플라스크 내 아세토니트릴 (30mL) 에 현탁시키고, (3-(브로모메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (1.36g, 7.52mmol) 을 적가하였다. 반응을 60℃ 에서 16 시간 동안 가열하고, 용액을 진공 하에 부피의 약 1/3 이 되게 농축한 후, DCM (50mL) 과 물 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올을 투명 오일로서 수득하였다 (0.94g, 정량적 수율).
단계 (ii)
(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (0.6g, 2.8mmol) 을 트리에틸아민 (0.778mL, 5.6mmol) 을 포함하는 DCM (16ml) 에 용해하고, 반응을 0℃ 에서 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (0.415g, 3.62mmol) 를 적가하고, 반응을 밤새 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 DCM (25mL) 에 희석하고, 물 (20mL) 로 세정하고, 물을 DCM (20mL) 으로 재추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. (3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트를 황색조의 오일로서 수득하였다 (0.9g, 정량적 수율).
단계 (iii)
(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트 (0.225g, 0.935mmol) 를 마이크로웨이브 바이알 내에서 K2CO3 (0.297g, 2.15mmol) 및 디메틸아민 (MeOH 중 2M, 1.87mL, 3.75mmol) 을 포함하는 아세토니트릴 (6mL) 에 현탁시키고, 질소 하에 밀봉시켰다. 이것을 70℃ 에서 36 시간 동안 가열한 후, DCM (20mL) 으로 희석하고, 물 (20mL) 및 염수 (20mL) 로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 N,N-디메틸-1-(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄아민을 백색 고체로서 수득하였다 (33mg, 15% 수율).
단계 (iv)
N,N-디메틸-1-(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄아민 (33mg, 0.137mmol) 을 실시예 213 (단계 iii) 에서의 조건에 따라 수소화하여, 1-((3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였다 (29mg, 정량적 수율).
단계 (v)
표제 화합물을 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 (실시예 202, 단계 (i)) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-((3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00308
실시예 235: 4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-올
Figure pct00309
단계 (i)
4-(3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐) 모르폴린-3-온을 실시예 227 에서와 같이 합성하였다.
단계 (ii)
4-(3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온 (45mg, 0.12mmol) 의 4mL 메탄올 중의 용액에 리튬 보로히드라이드 (170mg, 10 분 마다 7 번에 나누어 70eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5mg, 12μmol, 10%).
Figure pct00310
실시예 236: 3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00311
실시예 237: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민을 4-니트로-1H-이미다졸 및 메틸 요오다이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다
Figure pct00312
실시예 238: 2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 3-니트로-1H-피라졸 및 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00313
실시예 239: 4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure pct00314
단계 (i)
4-니트로피롤-2-카르복실산 히드레이트 (200 mg, 1.28 mmol), 메틸아민 (1.28 mmol, THF 중 2M), 히드록시벤조트리아졸 (1.41 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (1.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.56 mmol) 의 DMF 중의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 H2O 로 세정하고, DCM 으로 추출한 후, 소수성 프리트를 이용해 건조하였다. 유기상을 진공 농축하여 N-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 (ii)
N-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드 (75 mg, 0.44 mmol) 의 메탄올 중의 용액을 탈기시키고, N2 (g) 로 플러싱하였다. 활성탄 상의 10% Pd 를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, N2 (g) 로 플러싱하였다. H2 (g) 를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공 농축하여 4-아미노-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드를 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 3-아미노-N-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00315
실시예 240: 2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)에탄올
Figure pct00316
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에탄올을 ACN 대신 DMF 중에서 4-니트로-1H-이미다졸 및 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (ii)
6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 6-클로로-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00317
실시예 241: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-메틸-1H-피롤-3-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-메틸-1H-피롤-3-아민을 3-니트로-1H-피롤 및 메틸 요오다이드를 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00318
실시예 242: 4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,1-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산을 이용하여 실시예 239 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00319
실시예 243: 4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산 및 2-모르폴리노에탄아민을 이용하여 실시예 239 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00320
실시예 244: (4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논
표제 화합물을 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산 및 모르폴린을 이용하여 실시예 239 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00321
실시예 245: N-(시아노메틸)-4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산 및 2-아미노아세토니트릴을 이용하여 실시예 239 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00322
실시예 246: 4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,N,1-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산 및 디메틸아민을 이용하여 실시예 239 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00323
실시예 247: 2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-1-일)에탄올
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(3-아미노-1H-피롤-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(3-아미노-1H-피롤-1-일)에탄올을 3-니트로-1H-피롤 및 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00324
실시예 248: (1-메틸-4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00325
단계 (i)
(4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논을 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실산 및 모르폴린을 이용하여 실시예 239 (단계 i-ii) 에서와 같이 제조하였다:
단계 (ii)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 실시예 202 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 (4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논 및 단계 (ii) 에서 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 249: N-(1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 (3-모르폴리노페닐)메탄올 및 1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 45 (단계 ii 및 iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-아민을 3-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올을 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00327
단계 (i)
1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-아민을 3-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올을 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다:
단계 (ii)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 실시예 202 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 단계 (ii) 에서 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00328
실시예 250: 1-(디메틸아미노)-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
Figure pct00329
단계 (i)
4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.8 mmol), 글리시돌 (0.58mL, 8.8mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.14 g, 10.6 mmol) 의 THF (40 mL) 중의 교반된 냉각 (0℃) 용액에 DIAD (2.25mL, 11.4mmol) 를 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합한 유기층을 세정하고 (염수), 건조하고 (무수 MgSO4), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (Isolera, silica, 50g, 석유 에테르 중 0-90% 에틸 아세테이트) 에 의해 4-니트로-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.71g, 48% 수율). LCMS (UPLC, 저 pH), RT = 0.74min.
단계 (ii)
4-니트로-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-피라졸 (200mg, 1.2mmol) 을 디메틸아민 (메탄올 중 2M, 5mL) 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 1-(디메틸아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올을 황색 고체로서 수득하였다 (정량적). LC-MS (UPLC, 고 pH), (ES+) 215.2, RT = 0.75min.
단계 (iii)
1-(디메틸아미노)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (253mg, 1.18mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10%, 25 mg) 을 수소 벌룬 하에서 24 시간 동안 에탄올 (5mL) 에서 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 용액을 농축하여 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올을 갈색 오일 (200mg) 로서 수득하였으며, 이를 다음 반응에서 미정제 상태로 이용하였다.
단계 (iv)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 실시예 202 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (v)
표제 화합물을 단계 (i) 에서의 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올 및 단계 (ii) 에서의 (3-3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00330
실시예 251: N-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00331
단계 (i)
tert-부틸 (3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트를 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트를 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 실시예 202 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 (3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트를 단계 (i) 에서 tert-부틸 (3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 및 단계 (ii) 에서 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 Boc 탈보호에 의헤 제조하였다.
Figure pct00332
실시예 252: N-시클로프로필-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드
표제 화합물을 단계 (ii) 에서 3-클로로-N-시클로프로필프로판아미드를 이용하여 실시예 202 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00333
실시예 253: 1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00334
단계 (i)
tert-부틸 4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 단계 (ii) 에서 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 227 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 탈보호하였다.
Figure pct00335
실시예 254: 2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00336
실시예 255: 1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00337
단계 (i)
2-(2-브로모에톡시)에틸 2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤조에이트를 5-아미노-2,3-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 205 (단계 i) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
(2,3-디플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올을 2-(2-브로모에톡시)에틸 2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤조에이트를 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
4-(3-(브로모메틸)-4,5-디플루오로페닐)모르폴린을 실시예 189 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-4,5-디플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00338
실시예 256: 1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 3-아미노-2,6-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 255 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00339
실시예 257: 2-(4-((1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 214 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00340
실시예 258: 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00341
단계 (i)
1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을, 3-브로모-2-플루오로벤조산을 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서의 절차에 따라 4-(2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 형성한 후 실시예 189 (단계 ii) 에서의 브롬화 절차에 따라 합성하였다.
단계 (ii)
1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00342
실시예 259: N-(1-((3-((메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00343
단계 (i)
N-메틸-1-(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄아민을 메틸아민을 이용하여 실시예 234 (단계 i-iii) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
N-메틸-1-(3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄아민 (0.13g, 0.575mmol) 을 질소 하에 2 구 플라스크 내 Et3N (0.24mL, 1.72mmol) 을 포함하는 DCM (6mL) 에 용해하였다. 교반 용액을 아세톤/드라이아이스 욕에서 -10℃ 에서 냉각시킨 후, DCM (3mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (0.241g, 1.15mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응을 이후 3 시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 반응을 NH4Cl (포화 용액, 2mL) 로 켄칭시키고, DCM (20mL) 로 희석하고, H2O (20mL) 로 세정하였다. 수성상을 DCM (10mL) 으로 1 회 추출하고, 수합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드 화합물을 황색조 오일로서 수득하였다 (0.198g, 정량적 수율).
단계 (iii)
N-((3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드를 이용하여 실시예 213 (단계 iii) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (iv)
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((3-((4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드를 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 (실시예 202 참조, 단계 (i)) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 N-((3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (v)
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((3-((4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드 (22mg, 37.5μmol) 를 작은 바이알 내 MeOH (1mL) 에 용해하였다. K2CO3 (26mg, 187 μmol) 의 H2O (60μL) 중의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 밀폐 바이알을 1.5 시간 동안 55℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 이후 EtOAc (7mL) 로 희석하고, H2O (5ml) 로 세정하였다. 수성물을 CHCl3/IPA = 2:1 (3mL x 2) 의 혼합물로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제물 (22mg) 을 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2mg).
Figure pct00344
실시예 260: 2-(4-((1-(2-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 1-(브로모메틸)-2-시클로프로필벤젠 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00345
실시예 261: 2-(4-((1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00346
실시예 262: N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00347
단계 (i)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민.HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (ii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민을 이용하여 절차 A 에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 실시예 210 (단계 i-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 및 단계 (ii) 에서 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00348
실시예 263: N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 단계 (iv) 에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 214 에서의 절차에 따라 제조하였다. 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민.HCl 을 이용하여 절차 A 에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00349
실시예 264: 2-(4-((1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 단계 (iii) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 205 에서의 절차에 따라 형성하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 합성하였다:
Figure pct00350
실시예 265: 2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00351
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 합성하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 단계 (iv) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 210 에서의 절차에 따라 형성하였다.
Figure pct00352
실시예 266: 4-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00353
단계 (i)
1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을, 3-브로모-2-플루오로벤조산을 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서의 절차에 따라 4-(2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 형성한 후 실시예 189 (단계 ii) 에서와 같은 브롬화 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
2-(4-((1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 2-(4-((1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00354
실시예 267: 2-(4-((1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00355
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 단계 (iii) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 215 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00356
실시예 268: 1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00357
단계 (i)
3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트를 (3-모르폴리노페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산을 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 165 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
tert-부틸 3-((4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 3-모르폴리노벤질 메탄술포네이트 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (v)
표제 화합물을 tert-부틸 3-((4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00358
실시예 269: 1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00359
단계 (i)
(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)메탄올을 3-아미노-5-플루오로벤조산을 이용하여 실시예 214 (단계 i-iii) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 단계 (ii) 에서 4-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
Figure pct00360
실시예 270: 4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00361
단계 (i)
1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을, 3-브로모-2-플루오로벤조산을 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서의 절차에 따라 (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올을 형성한 후, 실시예 189 (단계 ii) 에서의 브롬화 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민.HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (iii)
1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 1-(3-아미노-2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00362
실시예 271: 2-(4-((1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
표제 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 269 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다:
Figure pct00363
실시예 272: 4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00364
단계 (i)
1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00365
실시예 273: 4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00366
단계 (i)
1-(5-브로모-2,3-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올을 이용하여 실시예 45 (단계 ii-iii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 1-(5-브로모-2,3-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00367
실시예 274: 1-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00368
단계 (i)
Tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 단계 (iii) 에서 1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 및 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 258 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00369
실시예 275: 1-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00370
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 258 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 탈보호하였다.
Figure pct00371
실시예 276: 2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00372
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 단계 (iv) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 255 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00373
실시예 277: 1-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00374
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 4-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 227 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00375
실시예 278: 4-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
표제 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 272 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다:
Figure pct00376
실시예 279: 4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
표제 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 273 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다:
Figure pct00377
실시예 280: 1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00378
단계 (i)
tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 3-((4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 단계 (ii) 에서 tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 202 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 Boc 탈보호함으로써 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 281: 4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00380
단계 (i)
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 10.5mL, 1.1eq.) 을 0℃ 의 THF (25mL) 중의 디이소프로필아민 (4.0mL, 1.2eq.) 의 용액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, LDA 용액을 -78℃ 의 THF (50mL) 중의 2,4,5-트리플루오로브로모벤젠 (5.0g, 24mmol) 의 용액에 40 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 교반한 후, 디에틸에테르 (65mL) 중의 드라이 아이스 (50g) 의 슬러리로 옮겼다. 반응을 실온으로 가온시키고, 1M HCl 로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층을 0.5M NaOH 로 추출하였다. 염기성 추출물을 6M HCl 을 이용해 pH 1 로 산성화하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (3.2g, 52%).
단계 (ii)
3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산을 실시예 179 (단계 i) 에서와 같이 (3-브로모-2,5,6-트리플루오로페닐)메탄올로 환원시켰다.
단계 (iii)
4-(2,4,5-트리플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 (3-브로모-2,5,6-트리플루오로페닐)메탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온을 실시예 189 (단계 ii) 에 따라 제조하였다.
단계 (v)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 1 에 따라 제조하였다.
Figure pct00381
실시예 282: 4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
표제 화합물을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조한 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 281 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00382
Figure pct00383
실시예 283: 2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00384
단계 (i)
2,3,5,6-테트라플루오로테레프탈로니트릴 (1g, 5mmol) 을 질소 하에 2 구 플라스크 내 아세톤 (15mL) 에 용해하였다. 물 (3mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.39g, 7.5mmol) 의 용액을 이후 첨가한 다음 트리에틸아민 (1.01g, 10mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 8 시간 동안 55℃ 로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과한 후, 아세톤으로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔사를 다시 DCM (30mL) 에 용해시키고, 1M HCl (30mL) 로 1 회 세정하고, 염수 (30mL) 로 1 회 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-(2,5-디시아노-3,4,6-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.938g, 51% 수율).
단계 (ii)
tert-부틸 4-(2,5-디시아노-3,4,6-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.52g, 1.42mmol) 를 환저 바이알 내 77% H2SO4 (1.5ml) 의 교반 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉한 후, 천천히 165℃ 로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, MeOH (10mL) 로 희석하고, 셀라이트 카트리지로 여과하였다. 여액을 증발시키고, THF (10mL) 및 트리에틸아민 (3.4mL, 25mmol) 에 재용해하였다. THF (1.68mL,1.68mmol) 중 Boc 무수물 1M 의 용액을 이후 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하게 두었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (30mL) 로 희석하고, pH=3 의 수성 완충액 (30mL) 으로 세정하고, 수성상을 이후 에틸 아세테이트 (2x 10mL) 로 추출하였다. 수합한 유기물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,5,6-트리플루오로벤조산을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.84g)
단계 (iii)
3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,5,6-트리플루오로벤조산 (0.84g) 을 THF 중의 보란과 표준 환원 조건에서 반응시켰다 (실시예 179, 단계 i 참조). 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 구배액 (9:1 에서 1:4 로) 을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2,4,5-트리플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.18g, 단계 ii 초기에서 37% 수율)
단계 (iv)
tert-부틸 4-(2,4,5-트리플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (180mg, 0.52mmol) 를 DCM 중의 PBr3 과 표준 조건 하에서 반응시켜 (실시예 189, 단계 ii 참조) tert-부틸 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다 (57mg).
단계 (v)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
단계 (vi)
tert-부틸 4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를, 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차 이후 (tert-부틸 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 tert-부틸 4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하여 제조하였다.
단계 (vii)
tert-부틸 4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 디옥산 (1.5mL) 및 MeOH (0.7mL) 에 용해하고, HCl 용액 (4.0M 디옥산, 0.5mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 이후 증발시키고, 잔사를 DMSO (0.5mL) 에 용해하고, 분취 HPLC 로 정제하여 2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 황색 고체로서 수득하였다 (3mg).
Figure pct00385
실시예 284: 1-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00386
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-((1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 단계 (i) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 단계 (ii) 에서 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 및 2-(4-((1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00387
실시예 285: 1-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00388
단계 (i)
1-(3-브로모-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 단계 (ii) 에서 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00389
실시예 286: 1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00390
단계 (i)
1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 단계 (ii) 에서 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물 1-(3-요오도벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 및 3-메톡시아제티딘을 이용하여 실시예 162 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00391
실시예 287: N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
표제 화합물을 단계 (vi) 에서 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 283 에서의 절차에 따라 제조하였다
Figure pct00392
Figure pct00393
실시예 288: 1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00394
단계 (i)
3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산을 3-브로모-2-플루오로벤조산 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 162 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 4-(2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산을 이용하여 실시예 179 (단계 i) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 4-(3-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 201 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (iv)
tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 단계 (ii) 에서 tert-부틸 4-(3-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (v)
표제 생성물을 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에 준하는 절차에 따라 탈보호함으로써 형성하였다.
Figure pct00395
실시예 289: 2-(4-((1-(3-플루오로-5-(3-옥소모르폴리노)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00396
단계 (i)
1-H 니트로피라졸 (2.0 g, 17.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 mL, 2 eq) 의 THF (20 mL) 중의 교반 용액에 Boc 무수물 (1.2eq, 2.3mL, THF 중 2M) 을 첨가하였다. 20℃ 에서 18 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물에 이어 염수로 세정하고, 건조하고 (포화 MgSO4), 농축시켰다. 석유 에테르 40-60 중의 0-50% EtOAc 의 구배액으로 정제 (실리카, Isolera) 하여 tert-부틸 4-니트로-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (1.7 g, 45% 수율).
Figure pct00397
단계 (ii)
tert-부틸 4-니트로-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 20℃ 에서 18 시간 동안 수소 분위기 하에 에탄올 (20mL) 중에서 탄소상 팔라듐 (10%, 170mg) 과 함께 교반하였다. 팔라듐을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 수득하였다 (1.48g).
Figure pct00398
단계 (iii)
(3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올을 실시예 179 (단계 i) 에서의 절차를 이용하여 3-브로모-5-플루오로벤조산을 환원시킴으로써 형성하였다.
단계 (iv)
4-(3-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (v)
4-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온을 4-(3-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 189 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (vi)
4-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (vii)
4-(3-((6-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온을 4-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온 단계 (iii) 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (viii)
표제 화합물을 4-(3-((6-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온 및 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에서의 조건에 따라 제조하였다.
Figure pct00399
실시예 290: 2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00400
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00401
실시예 291: 2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00402
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 2-브로모-N-메틸아세트아미드를 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-6-플루오로피리딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00403
실시예 292: 4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 에서의 절차에 따라 형성하였다:
Figure pct00404
실시예 293: 4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00405
단계 (i)
4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온을 단계 (i) 에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 (단계 i-iv) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (ii) 에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온 이후 단계 (i) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
Figure pct00406
실시예 294: 4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00407
단계 (i)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온을 실시예 281 (단계 i-iv) 에서와 같이 형성하였다.
단계 (ii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민.HCl 을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민 및 단계 (ii) 에서 4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 1 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00408
실시예 295: 1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00409
단계 (i)
(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올을 5-브로모-2,3-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 179 (단계 i) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)메탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 45, 단계 (ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을, tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에 이어 실시예 1 (단계 ii) 에서와 같이 하여 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 수득하여 제조하였다.
단계 (v)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에 준하는 절차에 따라 탈보호함으로써 형성하였다.
Figure pct00410
실시예 296: 1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00411
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에 따라 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (iv) 에서 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 295 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00412
실시예 297: 4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00413
단계 (i)
레이니 니켈 (5.3g, 수중 50% 슬러리) 을 4-아미노-3-브로모-2,5-디플루오로-벤조니트릴 (4.0g, 17.2mmol) 의 포름산 (60mL) 중의 용액에 첨가하였다. 85℃ 에서 1 시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 으로 세정하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM 에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 조심스럽게 중화하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 4-아미노-3-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드를 수득하였다 (3.4g, 14.3mmol, 83%).
단계 (ii)
4-아미노-3-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (3.4g, 14.3mmol) 를 아세트산 (18mL) 에 용해한 후, 하이포인산 (수중 50%, 39mL) 을 첨가하였다. 물 (8mL) 중 아질산나트륨 (1.4eq, 1.4g) 의 용액을 이후 빙냉하에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 에서 10% 에틸 아세테이트) 를 실시하여 3-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드를 수득하였다 (1.3 g, 6.3 mmol, 44%).
Figure pct00415
단계 (iii)
(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)메탄올을 3-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드를 이용하여 실시예 45 (단계 i) 에서와 같이 수득하였다.
단계 (iv)
4-(2,5-디플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)모르폴린-3-온을 (3-브로모-2,5-디플루오로페닐)메탄올을 이용하여 실시예 227 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (v)
4-(3-(브로모메틸)-2,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온을 실시예 189 (단계 ii) 에 따라 제조하였다.
단계 (vi)
표제 화합물을 4-(3-(브로모메틸)-2,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온 및 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00416
실시예 298: 4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00417
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 단계 (vi) 에서 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 297 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00418
실시예 299: 4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00419
단계 (i)
4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온을 단계 (i) 에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 (단계 i-iv) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 알킬화제로서 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민.HCl 을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차 이후 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
Figure pct00420
실시예 300: 1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00421
단계 (i)
3-브로모-2,6-디플루오로벤조산을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 295 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00422
실시예 301: 1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00423
단계 (i)
3-브로모-2,6-디플루오로벤조산을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 (단계 i) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,6-디플루오로벤조산을 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 162 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2,6-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 179 (단계 i) 에서의 절차에 따라 형성하였다.
단계 (iv)
tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 45 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (v)
tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에 이어 단계 (ii) 에서의 절차에 따라 합성하였다.
단계 (vi)
표제 생성물을 tert-부틸 tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 와 유사한 절차에 따라 탈보호함으로써 형성하였다.
Figure pct00424
실시예 302: 1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온
Figure pct00425
단계 (i)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
3-브로모-2,6-디플루오로벤조산을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 이용하여 실시예 281 (단계 i) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 (iv)
표제 화합물을 단계 (i) 에서 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산 및 단계 (iv) 에서 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 295 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 303: 1-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (ii) 에서 4-메톡시피페리딘을 이용하여 실시예 162 에서의 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00427
실시예 304: 2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 단계 (v) 에서 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (실시예 302, 단계 (ii) 참조) 을 이용하여 실시예 301 에 따라 제조하였다:
Figure pct00428
실시예 305: 2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 단계 (i) 에서 5-브로모-2,3-디플루오로벤조산 및 단계 (v) 에서 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (실시예 302, 단계 (ii) 참조) 을 이용하여 실시예 301 에 따라 제조하였다:
Figure pct00429
Figure pct00430
실시예 306: 1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00431
단계 (i)
tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 165 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
tert-부틸 3-((4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 이후 1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 및 tert-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 tert-부틸 3-((4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 Boc 탈보호함으로써 제조하였다.
Figure pct00432
실시예 307: (3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논
하기 화합물을 단계 (i) 에서 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 191 에 따라 제조하였다:
Figure pct00433
실시예 308: (3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(피페라진-1-일)메타논
Figure pct00434
단계 (i)
tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 단계 (i) 에서 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-플루오로벤젠 및 단계 (ii) 에서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 191 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 tert-부틸 4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 215 (단계 iv) 에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00435
실시예 309: N-(1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
Figure pct00436
단계 (i)
tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 289 (단계 i-ii) 에 따라 형성하였다.
단계 (ii)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 실시예 210 (단계 i-iii) 에 따라 제조하였다.
단계 (v)
4-(3-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 실시예 1 (단계 ii) 에서와 같이 커플링하여 4-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린을 수득한 후 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서와 같이 하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 310: 2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00438
단계 (i)
4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린을 단계 (i) 에서 3-아미노-2,6-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 255 (단계 i-iii) 에 따라 제조하였다.
단계 (ii)
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 따라 형성하였다.
단계 (iii)
표제 화합물을 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서의 절차에 따라 2-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 형성하여 제조하였다. 이후, 4-(3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린을 이용하여 실시예 1 (단계 i) 에서의 절차를 따랐다.
Figure pct00439
실시예 311: 2-(4-((1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 단계 (iv) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 288 에 따라 제조하였다:
Figure pct00440
실시예 312: 4-(3-((6-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온
하기 화합물을 실시예 289 단계 (i-vii) 에 따라 제조하였다:
Figure pct00441
실시예 313: (2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논
Figure pct00442
단계 (i)
2-(4-((1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 이후 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 1 (단계 ii) 에서와 같이 제조하였다.
단계 (ii)
표제 화합물을 2-(4-((1-(3-브로모-2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 191 (단계 ii) 에 따라 제조하였다.
Figure pct00443
실시예 314: 2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올
하기 화합물을 단계 (i) 에서 6-플루오로피콜린알데히드를 이용하여 및 단계 (iii) 에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 이용하여 실시예 45 에서의 절차에 따라 제조하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 알킬화제로서 2-브로모에탄올을 이용하여 절차 A 에 의해 제조하였다:
Figure pct00444
실시예 315: 1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민
하기 화합물을 단계 (i) 에서 5-브로모-2,3-디플루오로벤조산을 이용하여 실시예 301 에 따라 제조하였다:
Figure pct00445
Figure pct00446
실시예 316: (2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논
하기 화합물을 단계 (i) 에서 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 이용하여 실시예 191 에 따라 제조하였다:
Figure pct00447
실시예 317: 생물학적 검정
본 발명에 따른 화합물의 JAK 에 대한 영향의 측정
이전 실시예에 기재된 본 발명의 화합물들을 ZAP-70 (WO-A 2007/137867) 에 기재된 바와 같은 Kinobeads™ 검정으로 시험하였다. 간략하게, 시험 화합물 (여러 농도) 및 고정화시킨 아미노피리도-피리미딘 리간드 24 를 포함하는 친화성 매트릭스를 세포 용해물 분취량에 첨가하고, 용해물 시료 중의 단백질과 결합하게 하였다. 인큐베이션 시간 후, 단백질이 포획되어 있는 비드를 용해물로부터 분리하였다. 결합된 단백질을 이후 용출시키고, 도트 블롯 절차 및 오디세이 (Odyssey) 적외 검출 시스템에서 특정 항체를 이용하여 JAK2 및 JAK3 의 존재를 검지 및 정량화하였다. 개개의 키나아제에 대한 투여량 응답 곡선을 제작하고, IC50 값을 산출하였다. ZAP-70 (WO-A 2007/137867) 및 키나아제 선택성 프로파일링 (WO-A 2006/134056) 에 대한 Kinobeads™ 검정은 앞서 기재하였다.
프로토콜
친화성 매트릭스의 세정
친화성 매트릭스를 0.2% NP40 (IGEPAL? CA-630, Sigma, #I3021) 을 함유하는 1xDP 완충액 15mL 로 2 회 세정한 후, 0.2% NP40 (3% 비드 슬러리) 을 함유하는 1xDP 완충액에 재현탁시켰다.
5xDP 완충액: 250mM 트리스-HCl pH 7.4, 25% 글리세롤, 7.5mM MgCl2, 750mM NaCl, 5mM Na3VO4; 0.22μm 필터를 통해 5xDP 완충액을 여과하여 -80℃ 에서 분취량으로 저장함. 5xDP 완충액을 H2O 을 이용해 1mM DTT 및 25mM NaF 를 함유하는 1xDP 완충액으로 희석한다.
시험 화합물의 제조
시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 에서 제조하였다. 96 웰 플레이트에서, DMSO 중의 5 mM 로 희석된 시험 화합물의 용액 30μL 를 제조하였다. 이 용액으로 출발하여 1:3 희석 시리즈 (9 단계) 를 제조하였다. 대조 실험에 대해서는 (시험 화합물 없음) 2% DMSO 를 함유하는 완충액을 이용하였다.
세포 배양 및 세포 용해물의 제조
Molt4 세포 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1582) 및 Ramos 세포 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1596) 를 0.15 x 106 내지 1.2 x 106 세포/mL 의 농도로 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen) 으로 보충시킨 RPMI 1640 배지 (Invitrogen, #21875-034) 중의 현탁액으로 1L Spinner 플라스크 (Integra Biosciences, #182101) 에서 생육시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 1 x PBS 완충액 (Invitrogen, #14190-094) 으로 1 회 세정하고, 세포 펠릿을 액체 질소로 냉동시킨 후, -80℃ 에 보관하였다. 세포를 용해 완충액 : 50mM 트리스-HCl, 0.8% NP40, 5% 글리세롤, 150mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 25 mM NaF, 1mM 나트륨 바나데이트, 1mM DTT, pH 7.5 중에서 Potter S 호모게나이저로 균질화시켰다. 25mL 완충액 당 하나의 완전 EDTA-프리 정제 (프로테아제 저해제 칵테일, Roche Diagnostics, 1873580) 를 첨가하였다. 기계화된 POTTER S 를 이용하여 상기 물질을 10 회 다운싱 (douncing) 하고, 50mL 팔콘 (falcon) 튜브로 옮기고, 얼음에서 30 분간 인큐베이션하고, 4℃ 에서 20,000g 에서 10 분간 스핀 다운시켰다 (Sorvall SLA600 에서 10,000 rpm, 예비냉각). 상청액을 초원심분리기 (UZ)-폴리카르보네이트 튜브 (Beckmann, 355654) 로 옮기고, 4℃ 에서 100,000g 에서 1 시간 스핀 다운시켰다 (Ti50.2 에서 33,500 rpm, 예비냉각). 상청액을 새로운 50mL 팔콘 튜브로 다시 옮기고, 단백질 농도를 Bradford 검정 (BioRad) 에 의해 측정하고, 분취량 당 50 mg 의 단백질을 포함하는 시료를 제조하였다. 상기 시료를 즉시 실험에 이용하거나 또는 액체 질소에서 냉동시켜 -80℃ 에 보관하였다.
세포 용해물의 희석
세포 용해물 (플레이트 당 약 50mg 단백질) 을 실온의 수욕에서 해동시킨 후, 얼음에 보관하였다. 해동시킨 세포 용해물에 프로테아제 저해제를 포함하는 1xDP 0.8% NP40 완충액 (25mL 완충액에 대해 1 개의 정제; EDTA-프리 프로테아제 저해제 칵테일; Roche Diagnostics 1873580) 을 첨가하여 최종 단백질 농도가 10mg/mL 총 단백질에 이르게 하였다. 희석한 세포 용해물을 얼음에 보관하였다. 혼합한 Molt4/Ramos 용해물을 1 부피의 Molt4 용해물 및 2 부피의 Ramos 용해물 (비 1:2) 을 조합하여 제조하였다.
시험 화합물 및 친화성 매트릭스를 포함하는 용해물의 인큐베이션
96 웰 필터 플레이트 (Multiscreen HTS, BV Filter Plates, Millipore #MSBVN1250) 에 각 웰 당 100μL 친화성 매트릭스 (3% 비즈 슬러리), 3μL 의 화합물 용액, 및 50μL 의 희석 용해물을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 750rpm 의 플레이트 쉐이커 (Heidolph tiramax 1000) 상에서 저온실에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 230μL 세정 완충액 (1xDP 0.4% NP40) 으로 3 회 세정하였다. 필터 플레이트를 콜렉션 플레이트 (Greiner bio-one, PP-마이크로플레이트 96 웰 V-형, 65120) 의 맨 위에 올려놓고, 이후 비드를 20μL 의 시료 완충액 (100 mM 트리스, pH 7.4, 4% SDS, 0.00025% 브로모페놀 블루, 20% 글리세롤, 50 mM DTT) 으로 용출시켰다. 용출액을 -80℃ 에서 재빨리 냉동시켜 -20℃ 에 보관하였다.
용출된 키나아제의 검지 및 정량화
니트로셀룰로오스 멤브레인 상에 스폿팅하고 대상 키나아제에 대해 지향되는 1 차 항체 및 형광 표지 2 차 항체 (anti-rabbit IRDye™ antibody 800 (Licor, # 926-32211) 를 이용하여 용출액 내 키나아제를 검지 및 정량화하였다. LI-COR Biosciences (Lincoln, Nebraska, USA) 로부터의 오디세이 적외 이미징 시스템을 제조업체에 의해 제공된 지시사항에 따라 작동시켰다 (Schutz-Geschwendener 등., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com).
용출액의 스폿팅 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인 (BioTrace NT; PALL, #BTNT30R) 을 실온에서 1 시간 동안 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR, 927-40000) 을 이용해 인큐베이션하여 1 차 블록킹하였다. 블록킹한 멤브레인을 이후 16 시간 동안 표 4 에 제시된 온도에서 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR #927-40000) 에 희석시킨 1 차 항체를 이용해 인큐베이션하였다. 그 후, 멤브레인을 실온에서 0.2% Tween 20 을 함유하는 PBS 완충액을 이용해 10 분간 2 회 세정하였다. 멤브레인을 이후 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR #927-40000) 에 희석시킨 검지 항체 (anti-rabbit IRDye™ antibody 800, Licor, # 926-32211) 를 이용해 실온에서 60 분간 인큐베이션하였다. 그 후, 멤브레인을 실온에서 0.2% Tween 20 을 함유하는 1 x PBS 완충액을 각각 이용해 10 분간 2 회 세정하였다. 이후, 멤브레인을 PBS 완충액으로 1 회 헹구어 잔여 Tween 20 을 제거하였다. 멤브레인을 4℃ 의 PBS 완충액에 보관한 후, 오디세이 기기로 스캔하였다. 제조업체의 지시사항에 따라 형광 신호를 기록 및 분석하였다.
항체의 공급원 및 희석액
표적 키나아제 1 차 항체
(희석)		 1 차 인큐베이션 온도 2 차 항체
(희석)
Jak2 Cell signaling #3230
(1:100)		 실온 Licor anti-rabbit 800
(1:15000)
Jak3 Cell signaling #3775
(1:100)		 4℃ Licor anti-rabbit 800
(1:5000)
결과
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458

Claims (24)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 대사산물:
    Figure pct00459

    (식 중, R 은 H 또는 F 이고;
    고리 A 는 Z1, Z2 및 Z3 이 독립적으로 C(R1), N, N(R1), O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Z1, Z2, Z3 중 하나 이상은 N 인 5 원 방향족 헤테로사이클이고;
    각각의 R1 은 독립적으로 H, 할로겐; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2; N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R3 으로 임의 치환되고;
    R2, R2a, R2b 는 독립적으로 H; T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R3 으로 임의 치환되고;
    R3 은 할로겐; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 또는 T1 이고;
    R4, R4a, R4b 는 독립적으로 H; T1; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    T1 은 C3 -7 시클로알킬; 또는 포화 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 여기서 T1 은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R10 으로 임의 치환되고;
    Y 는 (C(R5R5a))n 이고;
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    R5, R5a 는 독립적으로 H; 및 비치환 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 함께 옥소 (=O) 를 형성하고;
    임의적으로, R5, R5a 는 결합하여 비치환 C3 -7 시클로알킬을 형성하고;
    X1 은 C(R6) 또는 N 이고; X2 는 C(R6a) 또는 N 이고; X3 은 C(R6b) 또는 N 이고; X4 는 C(R6c) 또는 N 이고; X5 는 C(R6d) 또는 N 이며, 단 X1, X2, X3, X4, X5 중 2 개 이하는 N 이고;
    R6, R6a, R6b, R6c, R6d 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R11 로 임의 치환되고;
    임의적으로 R6/R6a, R6a/R6b 중 한 쌍은 결합하여 고리 T3 을 형성하고;
    R7, R7a, R7b 은 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R8 로 임의 치환되고;
    R8 은 할로겐; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); 또는 T2 이고;
    R9, R9a, R9b 는 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R12 로 임의 치환되고;
    R10 은 할로겐; CN; C(O)OR13; OR13; 옥소 (=O), 여기서 고리는 적어도 부분적으로 포화됨; C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R14 로 임의 치환되고;
    R13, R13a, R13b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R14 로 임의 치환되고;
    R11, R12 는 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); 또는 T2 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15, R15a, R15b 는 독립적으로 H; T2; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    R14 는 할로겐; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; 또는 OC(O)N(R16R16a) 이고;
    R16, R16a, R16b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
    T2 는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; C3 -7 시클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 또는 7 내지 11 원 헤테로바이시클릴이고, 여기서 T2 는, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R17 로 임의 치환되고;
    T3 은 페닐; C3 -7 시클로알킬; 또는 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 여기서 T3 은, 동일 또는 상이한 하나 이상의 R18 로 임의 치환되고;
    R17, R18 은 독립적으로 할로겐; CN; C(O)OR19; OR19; 옥소 (=O), 여기서 고리는 적어도 부분적으로 포화됨; C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R20 으로 임의 치환되고;
    R19, R19a, R19b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 R20 으로 임의 치환되고;
    R20 은 할로겐; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; 또는 OC(O)N(R21R21a) 이고;
    R21, R21a, R21b 는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; 및 C2 -6 알키닐은, 동일 또는 상이한, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨).
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 H 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 피라졸, 옥사졸 또는 이속사졸인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 0, 1 또는 2 개의 R1 이 동일 또는 상이하며 H 가 아닌 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 OR2 또는 C1 -4 알킬 (이는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 R3 으로 임의 치환됨) 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 할로겐; CN; OR4; C(O)N(R4R4a); 또는 C(O)T1 이고, 여기서 T1 이 C(O) 에 부착된 적어도 1 개의 고리 질소 원자를 포함하는 비치환 4 내지 7 원 헤테로사이클인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R5a 가 H 인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, X4, X5 중 어느 것도 N 이 아니거나 또는 그 중 하나가 N 인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 가 H 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 적어도 하나가 H 가 아닌 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R6, R6a, R6b, R6c, R6d 가 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); S(O)2NR7R7a); 및 N(R7)S(O)2R7a 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R6, R6a, R6b, R6c, R6d 중 1 또는 2 개는 H 가 아닌 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, R7, R7a, R7b 가 독립적으로 H; 및 비치환 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 가 하기 식 (Ia) 를 제공하도록 선택되는 화합물:
    Figure pct00460

    (단, R6 은 H 가 아님).
  15. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 가 하기 식 (Ib) 를 제공하도록 선택되는 화합물:
    Figure pct00461

    (단, R6, 및 R6a, R6b, R6c, R6d 중 하나는 H 가 아님).
  16. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 에서 Y, X1, X2, X3, X4, X5 가 하기 식 (Ic) 를 제공하도록 선택되는 화합물:
    Figure pct00462

    (단, R6b 는 H 가 아님).
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(이속사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(이속사졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-(4-(1-(2-시아노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-((6-(1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    N-메틸-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
    2-((6-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(3-시아노프로필)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    2-((6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(3-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    N-메틸-4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조산;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    2-((6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    2-((6-(1-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페네틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(1-(2,3-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-(1-(2,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    4-플루오로-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    N-(6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    N-(2-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(5-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-(3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    1-벤질-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    1-(3-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-플루오로페네틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
    1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄올;
    1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에타논;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-이소프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복사미드;
    1-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-벤질-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    2-플루오로-6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    1-벤질-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-벤질-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(2-(벤질옥시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(5-플루오로-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-벤질-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    N-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드;
    4-(6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    N-(2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)에탄술폰아미드;
    4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
    N-메틸-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
    (4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논;
    2-플루오로-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤젠술폰아미드;
    N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)프로판-2-술폰아미드;
    N-(3-플루오로-2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(모르폴리노)메타논;
    N-(2-히드록시에틸)-3-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈아미드;
    (4-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    1-(2,5-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,6-디플루오로벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-시클로프로필벤질)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(2-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올;
    1-(3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (S)-1-(3-(2-메톡시프로폭시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,3-디클로로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-((6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-메틸-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페놀;
    2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    (3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (R)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(모르폴리노메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페리딘-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-메틸-2-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    에틸 1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트;
    3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-(2-아미노피리딘-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N,N-디메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    (R)-1-(6-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)아세트아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올;
    1-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-메틸-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    1-(3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    6-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페녹시)에틸)피롤리딘-2-온;
    1-(3-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(피리딘-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    1-(3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로필)피롤리딘-2-온;
    N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-올;
    3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
    2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,1-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
    4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
    (4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;
    N-(시아노메틸)-4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
    4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,N,1-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
    2-(3-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-1-일)에탄올;
    (1-메틸-4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피롤-2-일)(모르폴리노)메타논;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(디메틸아미노)-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올;
    N-(1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-시클로프로필-3-(4-((1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드;
    1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    N-(1-((3-((메틸아미노)메틸)옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-(3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-((1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    2-(4-((1-(3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)모르폴린-3-온;
    2-(4-((1-(3-플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    1-(2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    4-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    1-(3-모르폴리노벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(2,4,5-트리플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    2-(4-((1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(3-플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(3-플루오로-5-(3-옥소모르폴리노)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4,5-트리플루오로페닐)모르폴린-3-온;
    1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(3,4-디플루오로-5-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(2,5-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)모르폴린-3-온;
    4-(3-((6-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2,4-디플루오로페닐)모르폴린-3-온;
    1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    1-(2,4-디플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)피페라진-2-온;
    1-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(2-플루오로벤질)-N-(1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    (3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
    (3-플루오로-5-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(피페라진-1-일)메타논;
    N-(1H-피라졸-4-일)-1-(2,3,6-트리플루오로-5-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-((1-(2,6-디플루오로-3-모르폴리노벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    2-(4-((1-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    4-(3-((6-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로페닐)모르폴린-3-온;
    (2-플루오로-3-((6-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논;
    2-(4-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
    1-(2,3-디플루오로-5-(피페라진-1-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    및
    (2-플루오로-3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)(모르폴리노)메타논.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체를, 선택적으로는 하나 이상의 다른 약학 조성물과 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, JAK 와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. JAK 와 연관된 질환 및 장애로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 병태를 치료, 제어, 지연 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    (a) 식 (II) 의 화합물:
    Figure pct00463

    (식 중, B' 는 적합한 이탈기이고, R 은 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 지시된 바와 같은 의미를 지님)
    을 하기 식의 화합물:
    Figure pct00464

    과 반응시켜 식 (III) 의 화합물:
    Figure pct00465

    을 수득하는 단계; 및
    (b) 식 (III) 의 화합물을 식 (IV) 의 화합물:
    Figure pct00466

    (식 중, X1 내지 X5 및 Y 는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 지시된 바와 같은 의미를 지니고, C' 는 적합한 반응기임)
    과 반응시켜 식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계.
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