TW201014832A - 2,4-diaminopyrimidine compound - Google Patents

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TW201014832A TW098129376A TW98129376A TW201014832A TW 201014832 A TW201014832 A TW 201014832A TW 098129376 A TW098129376 A TW 098129376A TW 98129376 A TW98129376 A TW 98129376A TW 201014832 A TW201014832 A TW 201014832A
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Akira Tanaka
Koichiro Mukoyoshi
Shigeki Kunikawa
Yuji Takasuna
Jun Maeda
Noboru Chida
Shinya Nagashima
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Astellas Pharma Inc
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Description

201014832 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物，尤其是可有致作為於移植 時之急性排斥反應之抑制用醫藥組成物之有效成分的2,4_ 二胺基嘧啶化合物。 【先前技術】 蛋白質激酶C(PKC)係蛋白質激酶族群之一，目前為止已 鑑定出至少10種異構酶(iS〇Zyme),由一級構造上之差異而 分類為3種亞族。 此等3種亞族之活性化機制，係於亞族之間有非常大之差 異。藉鈣與二醯基甘油(DAG)所活性化之型式的PKC稱為 典型PKC(classical PKC ’ cPKC)，藉DAG所活性化、但其 活性化時不需要鈣之型式的PKC稱為新型PKC(n()vel PKC，nPKC) ’於活性化時均不需要鈣、DAG之型式的PKC 稱為非典型 PKC(atypical PKC，aPKC)。 再者，各亞族係由複數之異構酶所形成，cPKC分類為 PKCce、PKC/3、PKC7，nPKC 分類為 PKCS、PKCe、PKCr;、 PKC<? ’ aPKC分類為PKC。PKCX。各異構酶之表現分佈雖 含括較廣範圍，但屬於nPKC之一的PKC0的表現係揭限於 T淋巴球與骨骼肌。又，PKC0之基因剔除鼠之表現型為τ 細胞信號傳達阻礙或Τ細胞能量之誘導，又，由於未見到 骨骼肌之異常，故PKC0有希望作為副作用較少的免疫抑制 098129376 4 201014832 劑之la的。 又，在T細胞受器信號傳達路徑中，屬於現行移植醫療 中被廣泛使用的FK506或環孢素(cyclosporine)A之把的分 子的鈣調磷酸酶(calcineurin)係與PKC0具有互補關係，故 藉由併用鈣調磷酸酶抑制劑與PKCe抑制劑，則有可表現相 乘性之免疫抑制效果的可能性。 因此’若選擇性地抑制PKCe ’則以少副作用之狀態表現 6免疫抑制雜，於移植醫療時，有希望抑制移植時之急性排 斥反應，再者，與妈調雜酶抑制劑併用時，認為有能夠表 現相乘性之免疫抑制活性的可能性。 於專利文獻丨+，報告有綱騎之化合物_簡， [化1] :有效作為免疫抑制劑。其雖揭示具有錢構造之化合物作 二具體化合物’但並未具體揭示本發明化合物。
(式中之R2表示 [化2]
等。其他記號參照該公報。） 098129376 5 201014832 專利文獻2中，報告有式(b)所示之化合物抑制ΡΚ(：Θ，可 有效作為免疫抑制劑。其雖揭示具有嘧啶構造之化合物作為 具體化合物，但並未具體揭示本發明化合物。 [化3]
R1/X (式中之R3表示 [化4]
等。其他記號參照該公報。） 專利文獻3中，報告有式(c)所示之化合物抑制PKC0，可 有效作為免疫抑制劑。其雖揭示具有嘧啶構造之化合物作為 具體化合物’彳旦龙未具體揭示本發明化合物。 [化5]
(式中之R1表示 098129376 6 201014832 [化6]
等。其他記號參照該公報。） 專利文獻4中，報告有式⑼所示之化合物對
性激酶(CDK)、極光激酶B之激酶等具有抑制活性'、依存 以過度或異常之細胞增殖騎徵的疾病之治療及預防可=於 揭示具有嘧啶構造之化合物作為具體化合物，並記载方其:雖 於器官移植之免疫抑制，但並未具體揭示本發明化人物助 [化 7] ° 。
(式中之記號參照該公報。） 專利文獻5中，報告有式(E)所示之化合物抑制有絲*** 激酶(Polo like kinase ’ PLK)，可用於有關腫瘤、神經變性 疾病、免疫系統之活性化的疾病的預防及/或治療。其雖揭 示具有嘧啶構造之化合物作為具體化合物，但並未具體揭厂、 本發明化合物，且並無有關PKC0抑制活性之記述或可用於 098129376 7 201014832 移植時之急性排斥反應之抑_記載。 [化8]
(式中之記號參照該公報。） 專利文獻6中，報告有式(F)所示钱合物抑制 共概型受器蛋白質88(G_)’可用於中插疾病的預防及質 或治療。其_示具有錢構造之化合物料㈣化合物 但並未具體揭示本發明化合物，且並無有關p⑽抑制 之記述或可祕移植時之急性排斥反應之抑制的記载。 [化9]
(式中之R1表示51等，A表示亦可取代之雜環基、亦4取代 之雜環烷基、亦可取代之C3-8環烷基等。其他記號參照該公 報。） [專利文獻1]國際公開第 [專利文獻2]國際公開第 [專利文獻3]國際公開第 [專利文獻4]國際公開第 [專利文獻5]國際公開第 2004/067516號說明書 2006/014482號說明書 2007/076247號說明書 2003/032997號說明書 2004/043936號說明書 098129376 8 201014832 [專利文獻6]國際公開第2004/054617號說明書 【發明内容】 (發明所欲解決之問題）
本發明之課題在於提供一種具有 藥’尤其是可有效作為移植時之急性排斥反應之抑制用醫藥 組成物之有效成分的2,4-二胺基嘧啶化合物。 (解決問題之手段） _ 本發明者等人針對具有PKC0抑制活性之化合物進行研 討’結果發現，一種以於2,4-二胺基嘧啶之2位胺基上具有 芳烷基等構造，且於4位胺基上具有金剛烷基烷基等構造為 特徵的化合物或其鹽，係具有優越的PKC0抑制活性，而完 成本發明。 亦即’本發明係關於一種式⑴之化合物或其製藥學上所容 許之鹽，以及含有式⑴之化合物或其製藥學上所容許之鹽及 Φ 製藥學上所容許之賦形劑的醫藥組成物。 [化 10]
(式中之記號表示以下意義。 R1表示選自由 [化 11] 098129376 9 201014832
所組成群之任一個基； R4表示-OH、亦可取代之胺或-CH2NH2; nl表示0或1; R5表示-OH、（亦可被-OH或-NH2所取代之Cm烷基）或 -CN ； R6表示-H或亦可被芳基取代之Cu烷基； p表示0或1 ; q表示1、2、3或4 ; 098129376 10 201014832 R13表示-Η或Cy烷基； R2 表示-CN、-CF3、-N〇2 或鹵素； A表示單鍵或CN6伸烷基； R3表示選自由 [化 12]
❹ 所組成群之任一個基； R9係相同或相異，表示鹵素、亦可被取代之Ck烷基、 -OH、-CN、環烷基、-Q_(亦可被取代之Cw烷基）或亦可被 ' 取代之芳基； Q 表不〇-、、-SO-、-S〇2-或-NHS〇2·， n2表示0、1、2或3; R1G 表不鹵素、Ci_6 烧基、_CN、-0-(Ci-6 烧基）、-S-(Ci_6 烷基）、-sckCm烷基）、-soHCu烷基）、_s_(環烷基）或 098129376 11 201014832 OCF3 ; R12表示-H或南素。） 尚且’在未特別記載之 ㈣ir# m π甘 在將本說明書中某化學式中之 號t * 學式時，同-記號絲邱一意義。 另外，本發明係關於含有式⑴之化合物或其製藥學上所容 許之皿的移植時之急性排斥反應之抑制用醫藥組成物，亦 即，係關於含有式(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽的移 植時之急性排斥反應抑制劑。 再者’本發明侧於祕製祕植時之急性排斥反應抑制 劑的式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽的用途，以及移 植時之急性排斥反應之抑制方法，其包括對患者投予式⑴ 之化合物或其製藥學上所容許之鹽的有效量。 (發明效果） 式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，係具有PKC0 抑制作用，可使用作為移植時之急性排斥反應的抑制劑。 【實施方式】 藉本發明，提供以下者。 [1]式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 [化 13]
(I) 098129376 12 201014832 (式中之記號表示以下意義。 R1表示選自由 [化 14]
所組成群之任一個基； R4表示-OH、亦可取代之胺或-CH2NH2 ; nl表示0或1 ; R5表示-OH、（亦可被_OH或-NH2所取代之Cu烷基）或 098129376 13 201014832 -CN ； R6表示-H或亦可被芳基取代之C】-6烷基； p表示0或1 ; q表示1、2、3或4; R13表示-H或Cw烷基； R2 表示-CN、-CF3、-N02 或鹵素； A表示單鍵或Cu伸烧基； R3表示選自由 [化 15]
所組成群之任一個基； R9係相同或相異，表示鹵素、亦可被取代之Ck烧基、 -OH、-CN、環烷基、-Q-(亦可被取代之Ck烷基）或亦可被 取代之芳基； 098129376 14 201014832 Q 表不、-S·、-SO·、-S〇2-或-NHS〇2·， n2表示0、1、2或3 ; R1G表示鹵素、Cw烷基、-CN、-CKCk烷基）、-SJCk 烷基）、-SCKCk烷基）、烷基）、-s-(環烷基）或 -0CF3 ; R12表示-Η或鹵素。） [2]如[1]之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 藝 R4 為-OH、-NR7R8 或-CH2NH2 ; R7、R8彼此為相同或相異， (a)-H ； (WCu烷基。於此，該Cu烷基亦可被從由以下1)〜12) 所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) -ΟΗ
2) 經保護之-OH _ 3)鹵素
4) -COOH 5) -CONH2 ' 6)側氧基 ' 7)芳基 8) 雜芳基 9) 亦可被從由-OH、經保護之-OH、（亦可被-OH所取代之 Q-6 烷基）、鹵素、-CN、-NR14R15、-CONR14R15、-S02NR14R15、 098129376 15 201014832 (亦可被-OH所取代之Cw烷基)-〇_及側氧基所組成群選擇 之一個以上之基所取代的環炫基 10) 亦可被-OH或（亦可被-〇h、-〇cH3、-cn或鹵素所取 代之Ci-6烷基)所取代的雜環烧基 11) (亦可被-OH或-NH2所取代之雜環烧基)-C〇-及 12) (雜環烷基)-NH-CO-; ' (c) 環烷基。於此，該環烧基亦可被從由以下i)〜6)所組成 群選擇之一個以上之基所取代。 ▲
W 1) -ΟΗ 2) -NHRn 3) 鹵素 4) 側氧基 5) 亦可被-OH所取代之Cu烷基及 6) 亦可被（鹵素、-OH、-CH2OH或-COCH3)所取代之雜環 烷基；
Q (d) 雜環烷基。於此，該雜環烷基亦可被從由以下ιγη) 所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) 亦可被(-ΟΗ、-〇CH3、-CN、鹵素或-CONH2)所取代之 · Ci-6烧基 2) 環烷基 3) 芳基 4) 雜環烷基 098129376 16 201014832 5) 雜環烷基-CO- 6) -COCH3 7) -CONH2
8) -COCH2OH 9) -COOCH2CH3 10) -SO2CH3 n)侧氧基及 g 12)鹵素； (e) 芳基； (f) 菸鹼醯基； (g) -S02CH3 ;或 (h) R7與R8和其等所鍵結之氮原子成為一體，亦可被從由 (-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-C〇NH2 及-CH2OH)所組 成群選擇之一個以上之基所取代的含氮雜環烷基； φ R11係-H、亦可被（鹵素或-0H)所取代之Ck烷基、亦可被 鹵素所取代之環烷基、亦可被-C0CH3所取代之雜環烷基或 -COCH3 ; - R14、R15彼此為相同或相異，為_H、Cl-6烷基或雜環烷基。 [3]如[2]之化合物或其製藥學上所容許之發。 R1為 [化 16] 098129376 17 201014832 R3為 [化Π]
[4]如[3]之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 R4 為-NR7R8， R7、R8彼此為相同或相異， (WCu烷基。於此，該Cw烷基亦可被從由以下1)〜12) 所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) -ΟΗ
2) 由曱基所保護之-OH，或在具有彼此接近之2個OH基 時係由二曱基亞曱基或亞苄基所保護的-OH
3) -F
4) -COOH 5) -CONH2 6) 侧氧基 Ό苯基 8)ϋ比咬基 098129376 18 201014832 9) 亦可被從由-OH及（亦可被·0Η所取代之Ci_6烷基)所組 成群選擇之一個以上之基所取代的環己基 10) 亦可被從由-OH或（亦可被-〇H、-0CH3、-CN或-F所 取代之Cw烷基)所取代之(哌咬基或啦洛咬基） 11) (哌讲基)-CO-或（亦可被-〇H或_>^2所取代之哌啶 基)-CO-及 12) (哌啶基)-NH-CO-; g 或(c)環烷基。於此，該環烷基亦可被從由以下1)〜6)所組 成群選擇之一個以上之基所取代。 1) -ΟΗ 2) -NHRu
3) -F 4) 側氧基 5)亦可被-OH所取代之Ci_6烷基及 ❹ 6)亦可被（鹵素、-OH、-CH；2〇H或-COCH3)所取代之（四氣 氮唉基(azetidinyl)、比洛咬基、旅σ定基、派♦基或咮琳基）； R11 為-Η ; nl 為 1 ; ’ R2 為-CN、-CF3、-N02 或-F ; A為Cm伸烷基； R9為 (i)-F、-C1 或-Br 098129376 19 201014832 ⑴亦可被-OH或鹵素所取代之Cw烷基
(k) -OH
(l) -CN (m) 環丙基 (n) -Q-(亦可被鹵素、-OH、-OCH3、-CN或-CONH2所取代 之Cu烧基）或 (〇)亦可被-CH2NH2所取代之苯基； n2 為 1。 [5]如[4]之化合物或其製藥學上所容許之鹽。 R7、R8彼此為相同或相異， 烷基。於此’該Ci-6烷基亦可被以下之基所取代° 9) 被從由-OH、-CH3、-CH2OH所組成群選擇之一個以上 之基所取代的環己基，及 10) 亦可被-OH或（亦可被_〇H、-OCH3、-CN或-F所取代 之Cu烷基)所取代的痕咬基； 或 (c)環烷基。於此，該環烷基亦可被從由以下1)、2)、5) 所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) ·ΟΗ 2) -NHRn 5)亦可被-OH所取代之Cl·6烷基； R11 為-Η ; 20 098129376 201014832 R2 為-CN ; A為亞甲基； R9為 (i)-F、-Cl 或-Br ⑴亦可被-OH或-F所取代之Cm烧基
(k) -OH
(l) -CN (m) 環丙基 (n) -Q-(亦可被鹵素、-OH、-〇CH3、-CN或-CONH2所取代 之Ci_6烧基）或 (〇)亦可被-CH2NH2所取代之苯基； R10 為-α、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-〇CH(CH3)2、-SCH3、 -SCH2CH3、_sch(ch3)2、-soch3、-so2ch3、各(環戊烧) 或-OCF3。 ⑩[6卜種醫藥組成物，係含謂之化合物或其製藥學上所容 許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。 容許之鹽。 [8] —種移植時之急
，係含 [9] 一種[1]之化合物或其製藥學 ^ + 許之鹽的用途 於製造移植時之急轉歧應抑制劍。 種^糊，樹叫合㈣製藥學上所 ，係用 098129376 21 201014832 n〇J 一種移植時之急性排斥反應之抑制方法 投予[1J記載之化合物或其鹽之有效量。 Ά括野患者 以下詳細說明本發明。 =明書卜「心燒基」係指直鏈或分枝狀之 的烷基，例如甲基、乙基、正丙義、 至 A 笙-丁* 咏一 異兩基、正丁基、異丁 基、第一丁基、第二丁基、正戊基、正已基等。 、 本說明書_，「(:16伸炫基」係指 烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞 3刀、之Cw伸 基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞二四亞甲基、五亞曱 甲基伸乙基、U,2,2-四甲基伸乙基'、乙基伸乙基、二 如L伸燒基，再其他態樣，有如。作為其他態樣，有 樣，有如亞甲基、伸乙基。 2伸燒基’又再其他態 本說明書中，「齒素」係指F、a、Br 本說明書中，「環燒基」係^3二二 有交聯。例如，環丙基、環丁 ’環基’亦可具 環辛基、金·基等。其他態;二基:己=、環庚基、 樣有如烧基，又再其他_有二=基’再其他態 戊基、環己基。 有如王 衣丙基、環丁基、環 本說明書中，「芳基」係指c⑷ 環基，例如笨基、萘基，其他態 基二環式芳香族煙 本說明書中，「雜環」係指選 本基。 個選自氧、硫及氮之雜原子的3〜L之環基.1)含有1〜4 098129376
H
Q 員環(其他態樣為5〜7員 22 201014832 環）的單環雜環；以 環、C5谢繼㈣付雜環1 並含有1〜5個選自氧、硫及氮之雜原子的二〜= 物柯錢於彻子之硫錢被氧化㈣錢化㈣ 「雜環」可舉例如以下態樣。 (1)單環式飽和雜環 e ⑻含1〜4個氮原子者，例如環庚燒基(aZepanyl)、二環庚 烧基”丫丙錢(aziddinyl)、四歧唉基、对錢、味唾 咬基、錢基L定基、旅讲基、氮雜環辛烧基㈣ 等； (b) 含有卜3個氮原子以及卜2個硫原子及蜮i〜2個氧原 子者，例如硫咪録、四氮㈣基、異四氮射基、十圭咬 基、咮啉基等；
(c) 含有1〜2個硫原子者，例如四氫_2H_硫哌喃基等； (d) 含有1〜2個硫原子及1〜2個氧原子者，例如氧硫雜環 戊基(oxathiolanyl)等； (e) 含1〜2個氧原子者，例如環氧乙烧基、雜環丁烧基、 二氧戊環基、四氫呋喃基、四氫-2Η·哌喃基、丨，4_二哼烷基 (2)單環式不飽和雜環基 (a)含有1〜4個氮原子者，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、 098129376 23 201014832 吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡讲基、塔。井 基、***基、四唑基、三讲基、二氫三畊基、氮呼基等； (b) 含有1〜3個氮原子以及1〜2個硫原子及/或1〜2個氧原 子者’例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二氫噻0并基、$ °坐基、異坐基、β号二嗤基、°号_基等； (c) 含有1〜2個硫原子者’例如β塞吩基、嗟庚環基 (thiepinyl)、二氫二硫哌喃基、二氫二亞硫醯基等； (d) 含有1〜2個硫原子及1〜2氧原子者，具體有如二氫巧 硫α辰喃基等； (e) 含1〜2個氧原子者，例如呋喃基、哌喃基、崎庚因基 (oxepinyl)、二氧雜環戊烯基(dioxolyi)等； (3) 縮合多環式飽和雜環基 ⑻含1〜5個氮原子者，例如嘴n定基、7_二吖雙環[2 2】] 庚基、3-二吖雙環[3.2.2]壬基等； (b)含1〜4個氮原子以及1〜3個硫原子及/或卜3個氧原子 者，例如三噻二吖茚基、二氧咪唑啶基等； (0含1〜3個硫原子及/或i〜3個氧原子者，例如2，卜二哼 雙環[3.2.2]辛-7-基等； (4) 縮合多環式不飽和雜環基 ⑻含1〜5個氮原子者，例如，哚基、異吲哚基、吲哚啉 基引讲基、笨并咪唑基、二氫苯并咪唑基、四氩苯并咪唑 基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲唑 098129376 24 201014832 基、咪唑吡啶基、苯并***基、四唑嗒畊基、咔唑基、吖啶 基、啥吟琳基、一虱啥*等嚇基、四氫啥崎琳基、吹啡基、二 虱〇引嗤基、本并,咬基、„奈咬基、啥嗟琳基、吟η若琳基· (b)含有1〜4個氮原子以及1〜3個硫原子及/或u個氧原 子者，例如苯并噻唑基、二氫苯并噻唑、苯并噻二唑、咪唑 塞坐基、咪唾嘆一嗤基、苯并β号唾基、二氫苯并η等唾基、二 氫苯并啊基、苯并ef二唾基、苯并異射基、苯并異十坐等； ❿ （C)含1〜3個硫原子者，例如苯并噻吩基、苯并二硫哌喃 基、二苯并[b，d]噻吩基等； (d) 含有1〜3個硫原子及1〜3個氧原子者，例如苯并^等硫 派喃基、啡η等啡基等； (e) 含1〜3個氧原子者’例如苯并二氧雜環戊烯、苯并咬 味基、二氫苯并料基、異苯并料基、⑨基、#稀基、二 苯并[b，d]呋喃基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基等；等。 ® 本說明書中，「雜環烧基」係指於上述「雜環」中，⑴記 載之單環式鮮雜環基及(3)記敎縮合多環式飽和雜環 基’亦可使屬於環原子之硫錢被氧化，而减氧化物或二 乳化物。作為其他祕，係亦可㈣於環原子之减氣被氣 化，而形成氧化物或二氧化物的（1)記载之單環式飽和雜 環’作為再其他態樣，有如四氫氮唉基、料咬基、派咬基、 痕。井基、咮琳基、四氫_211_硫^南基、四氫雜喃基二氧化 物、四氫-2H-哌喃基。 098129376 25 201014832 本說明書中’所謂「錢雜環絲」係指上述 ⑴⑷、⑻記載之含有至少1個氮原子的單環式飽和雜環及 (3)⑷、⑼記載之含有至少丨個氮原子的縮合多環式飽和雜 環基。作為其他態樣，有如⑴⑷，記載之含有至幻個 氛原子的科式齡雜環，再其他崎有如四狀唉基、吼 σ各咬基、派β定基、π底啡基、味琳基。 本說明書中’「雜芳基」係指上述「雜環」之(2)單環式不 飽和雜環基及(4)縮合多環式不飽和雜環基中，具有芳香族 性的雜環基。作為其他態樣，有如(2)單環式不飽和雜環基 中具有芳香族性的雜環基(單環式雜芳基），再其他態樣有: 0比唆基。 本說明書中，所謂「亦可被取代」，係指無取代、或具有 1〜5個取代基，作為其他態樣，係指無取代、或具有^個 取代基。又，所謂「經取代」係指具有丨〜5個取代基，作為 其他態樣，係指具有1〜3個取代基。又，在具有複數個取代 基時，該等取代基可為相同亦可彼此不同。 所謂「經保護之-OH」，係指該0Ή基由一般用於保護羥 基之保護基所保護著^作為其他態樣，係指由醢基、醚基、 矽烷基醚基或縮醛基所保護著，再其他態樣，係指由Τ基、 或在具有彼此接近之2個〇Η基時則由二甲基亞苄基或亞苄 基所保護著。 本發明化合物⑴之態樣示於以下。 098129376 26 201014832 ⑴R1為 [化 18]
(2)如（1)記載之化合物，R4為·0Η、_NR7R8威_CH2NH2 ’ 其他態樣為-NR7R8。 ❹ （3)如（2)記載之化合物，R7、R8彼此為相同威相異， (a)-H ； (tOCy烷基。於此，該Cl_6烷基亦可被從由以下丨)〜12) 所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) -ΟΗ 2) 經保護之-oh，作為其他態樣，係由曱基所保護之-〇H ’ 或在具有彼此接近之2個OH基時係由二曱基亞甲基或亞¥
〇 基所保護的-OH
3) 鹵素，作為其他態樣係-F
4) -COOH 5) -CONH2 * 6)侧氧基 7) 芳基，作為其他態樣係苯基 8) 雜芳基，作為其他態樣係《比啶基 9) 亦可被從由-OH、經保護之-OH、（亦可被-OH所取代之 098129376 27 201014832
Cw 烧基）、i 素、-CN、_NR14R15、-CONR14R15、-S02NR14R15、 (亦可被-OH所取代之Ci·6燒基)-〇-及側氧基所組成群選擇 之一個以上之基所取代的環烷基’作為其他態樣係亦可被從 由-OH及（亦可被-OH所取代之Ci_6炫基)所組成群選擇之一 個以上之基所取代的環己基，作為又其他態樣係亦可被從由 -OH、-CH3、-CH2〇H所組成群選擇之一個以上之基所取代 的環己基 10) 亦可被-OH或（亦可被-〇H、-OCH3、-CN或鹵素所取 代之Cw烷基)所取代的雜環烷基，作為其他態樣係亦可被 -OH或（亦可被-OH、-〇CH3、-CN或-F所取代之Ci-6烧基) 所取代的（派咬基或β比洛咬基） 11) (亦可被-ΟΗ或-ΝΗ2所取代之雜環烷基)-C〇- ’作為其 他態樣係（哌讲基)-CO-或（亦可被-OH或-NH2所取代之哌啶 基)-CO-;及 12) (雜環烷基）-NH-CO_，作為其他態樣德（11底°定 基)-NH-CO-; (c)環烷基，作為其他態樣係環丁基或環己基。於此，該 環烷基亦可被從由以下1)〜6)所組成群選擇之一個以上之基 所取代。 1) -〇Η
2) -NHRU
3) 鹵素，作為其他態樣係-F 098129376 28 201014832 4) 侧氧基 5) 亦可被-OH所取代之Cw烷基，作為其他態樣係_CH3 或-ch2oh ;及 6) 亦可被（鹵素、-OH、-CH^OH或-COCH3)所取代之雜環 烷基，作為其他態樣係亦可被(_F、-〇H、-CH2〇H或-COCh3) 所取代之（四氳氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基或咮啉 基）； g (d)雜環烷基，作為其他態樣係四氫氮唉基、哌啶基、四 氫-2H-哌喃基或四氫-2H-硫哌喃基。於此，該雜環烷基亦可 被從由以下1)〜11)所組成群選擇之一個以上之基所取代。 1) 亦可被(-OH、-〇CH3、-CN、邊素或-CONH2)所取代之 Cu烷基，作為其他態樣係亦可被(_0H、-〇CH3、-CN、-F 或-CONH2)所取代之Cu烷基 2) 環烷基，作為其他態樣係環丙基 參 3)芳基，作為其他態樣係苯基 4) 雜環烷基，作為其他態樣係四氫_2Η·哌喃基 5) 雜環烷基-CO-，作為其他態樣係咪啉基_c〇- 6) -COCH3 7) -CONH2
8) -COCH2OH 9) -CO〇CH2CH3 10) -SO2CH3 098129376 29 201014832 11) 侧氧基及 12) 鹵素； (e) 芳基，作為其他態樣係苯基； (f) 菸鹼醯基； (g) -S〇2CH3 ;或 (h) R7與R8和其等所鍵結之氮原子成為一體’亦可被從由 (-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、-CONH2 及-CH2OH)所組 成群選擇之一個以上之基所取代的含氮雜環院基，作為其他 態樣係亦可被從由（-OH、-NH2、-COOH、-COCH3、·<：ΟΝΙΙ2 及-ch2oh)所組成群選擇之一個以上之基所取代的（四氫氮 唉基、吡咯啶基、哌啶基或哌畊基）。 (4) 如（3)記載之化合物，R11係-H、亦可被（鹵素或-OH)所 取代之Ck烷基、亦可被產素所取代之環烷基、亦可被 -COCH3所取代之雜環烷基或_c〇CH3，作為其他態樣係-H、 亦可被(-F或-OH)所取代之Ck烷基、亦可被-F所取代之環 烷基、亦可被-COCH3所取代之雜環烷基或-COCH3，作為又 其他態樣係亦可被(-F或-OH)所取代之Cu烷基、亦可被-F 所取代之環己基、四氫-2H·派喃基、亦可被-COCH3所取代 之略咬基或-coch3。 (5) 如（3)記載之化合物，Ri4、R15彼此為相同或相異，為 _H、Ci·6烷基或雜環烷基，作為其他態樣係_H、曱基或四氫 -2H-旅味基。 098129376 30 201014832 (6) 如（1)記載之化合物，nl為1。 (7) R5 為-OH、-CH2OH、-CH2NH2 或-CN 之化合物。 (8) R6為亦可被-H或芳基所取代之Cu烷基’作為其他態 樣係亦可被-H或苯基所取代之CK6烷基的化合物。 (9) R2為-CN之化合物。 (10) 入為Cw伸烷基的化合物，作為其他態樣係亞甲基或 伸乙基，作為又其他態樣係亞甲基。 (11) R3 為 [化 19]
之化合物。 (12)如（11)記載之化合物’ R9為相同或相異’係 ⑴齒素’作為其他態樣係-F、-C1或-Br ; (j) 亦可被取代之Cw烷基，作為其他態樣係亦可被-OH或 鹵素所取代之C!_6烷基’作為又其他態樣係亦可被_〇h或-F 所取代之Ci_6烷基； (k) -OH ； (l) -CN ; (m) 環烷基，作為其他態樣係環丙基； (n) _Q_(亦可被取代之C!-6烷基），作為其他態樣係-Q-(亦可 098129376 201014832 被鹵素、-〇H、-〇CH3、-CN或-CONH2所取代之Ci-6烧基）·’ 或 (ο)亦可被取代之芳基，作為其他態樣係亦可被-CH2NH2 所取代之芳基，作為又其他態樣係亦可被-CH2NH2所取代之 苯基；作為再其他態樣係-c卜-o-cf3、-o-chf2或-SCH3。 (13) 如（11)記載之化合物，n2為1。 (14) 如（11)記載之化合物，R1G為-C卜-CH3、_OCH3、 -OCH2CH3、-〇CH(CH3)2、-SCH3、_SCH2CH3、-SCH(CH3)2、 Q -soch3、-so2ch3、-s-(環戊烷)或-ocf3，作為其他態樣係 -cn、-ch3、-〇ch3 或-sch3。 (15) R12為-H或-Cl之化合物。 (16) 上述（1)〜(15)記載之基中之2個以上之組合的化合物。 式⑴之化合物中’視取代基種類可存在互變異構物或幾何 異構物。本說明書中’式⑴之化合物僅記載異構物之一形 態，但本發明亦包括其以外之異構物，並包括使異構物分離 ❹ 者、或其專之混合物。 另外，式(I)之化合物中，有時具有非對稱碳原子或軸非對 稱的If況，可存在根據此的光學異構物。本發明亦包括式⑴ - 之化合物的光學異構物的經分離者、或其等之混合物。 . 再者’本發明亦包括式⑴所示之化合物於其製藥學上所容 7之前驅藥。所謂其製藥學上所容許之前驅藥，係指在藉加 /谷媒々解或生理學條件下，轉換為本發明化合物的化合物。 098129376 32 201014832 作為形成前驅藥之基，可舉例如pr〇g. Med, 5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」（廣川書店，工年) 第7卷分子設計163-198記載之基。 另外之化合物之鹽’係指_之化合物於其製藥 學上所料之鹽’視取代基的麵，有_成與酸加成鹽或 驗的鹽。具體可舉例如鹽酸、氫演酸、氩碼酸、硫酸、硝酸、 磷酸等之無機酸，或與曱酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、 _ 破贈、反丁烯二酸、順丁焊二酸、乳酸、蘋果酸、苯乙醇 酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲笨甲酿基酒石酸、棒 樣酸、甲續酸、乙雜、笨續酸、對甲苯姐、天冬胺酸、 麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之 無機驗、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等之有 機鹼的鹽，與乙醯基白胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物 的鹽或銨鹽等。 ❹ 再者，本發明亦包括式(I)之化合物及其製藥學上所容許之 鹽的各種水合物或溶媒合物及結晶多形的物質。又，本發明 亦包括以各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。 ' (製造法） 式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，係利用根據其基 本構造或取代基之種類的特徵，可應用各種公知合成法而製 造。此時，視官能基之種類，將該官能基於由原料至中間體 的階段取代為適當之保護基（可輕易地轉化為該官能基的 098129376 33 201014832 基）’此方法在製造技術上具有效果。作為此種保護基，町 舉例如 Wuts(P. G. M. Wuts)及 Greene(T. W. Greene)箸 「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第 4 版， 2006年）」記載之保護基等，可配合此等之反應條件而適當 選擇使用。此種方法中’在導入該保護基並進行反應後，藉 由視需要而去除保護基，則可得到所需的化合物。 另外，式(I)之化合物的前驅藥，係與上述保護基相同地， 藉由於由原料至中間體的階段導入特定基，或使用所得之式 (I)化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由應用通常之酿 化、醯胺化、脫水等同業者公知方法而進行。 以下說明式⑴之化合物的代表性製造法。各製法亦可參煦 該說明所附之參考絲而進行。又，本發明之製造法並不隊 定於以下所示之例。 (製法1) [化 20] ⑵
Lv
⑴
Γ製表示脫離基。以下相同。） 化合物(3):^⑴與胺化合物(2)之求核取代反應製造 應而製造本發明=== 合物(4)之求核取代反 万法於此，脫離基之例子中包 098129376 201014832 括鹵素、甲橫醯氧基、 磺醯氧基等。 甲基亞續醯基、甲基韻基、對甲笨 此反應中，係將化合物⑴與化合物⑺、或化合物(3)與化 合物⑷予以等量切其-者依過㈣使用，將此等之混入 物於對反應呈惰性的溶媒中、或無溶媒下，於冷卻下至:: 回流下、較佳為Ot：〜8(TC下，攪拌通常〇]小時〜5天。^ 為此處所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可舉例如苯 ❹ 甲苯、二曱苯等之芳香族烴類，二乙基醚、四氫咬喃、二$ 烷、二曱氧基乙烷等之醚類，二氣甲烷、丨，2_二氣乙烷、氯 仿等之鹵化烴類’ N，N-二曱基甲醯胺、N-甲基β比洛咬綱、 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基亞砜、醋酸乙酯、乙腈及此 等之混合物。在三乙基胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺或Ν_曱基 味琳等之有機驗’或碳酸卸、碳酸納、或氫氧化卸等之無機驗 的存在下進行反應時，由使反應順利進行而言有時較有利。又， ❹ 亦可先使化合物(1)與⑷反應後’再使化合物(2)反應。 [文獻] S. R. Sandler 及 W. Karo 著’「Organic Functional Group Preparations」，第 2 版’第 1 卷 ’ Academic Press Inc. ’ 1991 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」14卷(2005年)(丸 善） (製法2 :其他之製法） 098129376 35 201014832 丹有· 明化合物，^示之數個化合物，亦可自如以上所得之本發 幾基對執/將公知㈣胺化、絲化、還狀胺基化、 合而製造二/原等同業者通常可採用的步驟予以任意組 方法、同章1如’可製造應用以下反應、後述實施例記載之 (2七醯胺化)當知之方法、或此等之改變法而製造。 合物。&酸化合物與胺化合物進行醯胺化’可得到醯胺化 ❿ 者二酸化合物與胺化合物予以等量或將其- 反應呈^㈣i ^合物於縮合狀存在下，於對 哉〜jvrr媒中，於冷卻下至加熱下、較佳為 溶媒的例子，常G.1棒5天。作為此處所使用之 子並無特別限定’可舉例如苯 :方香::類―一氯仿等之::: ❹ νν：,Γ；；Α^ 此等胺、二甲基㈣、醋酸乙酯、乙腈或水、及 胺基丙基)-3·乙基碳二酿亞胺、如1(3_一甲基 羰基二咪唑、一苯旯德 環己基碳二醯亞胺、 定於此等。有疊氮化物、氧基氯化磷，但並不限 佳。在二乙其 劑(例如經基苯并三靖反應較 有機驗，或：:駿二異丙基乙基胺“甲基咪琳等之 减納、或氫氧化奸等之無機驗的存在 098129376 36 201014832 下進行反應時，由使反應順利進行而言有時較有利。 另外’亦可使用於使羧酸轉換為反應性衍生物後再與胺化 合物進行反應的方法。作為羧酸之反應性衍生物的例子，可 舉例如與氧基氯化磷、氯化亞硫醯基等之鹵化劑進行反應而 得之酸_化物’與氯曱酸異丁基等進行反應而得之混合酸 肝’與1-羥基苯并***等進行縮合而得之活性酯等。此等 之反應性衍生物與胺化合物的反應，可在對鹵化烴類、芳香 ❹ 族烴類、醚類等之反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下〜加熱下、 較佳為_20°C〜60。(：進行。 [文獻] S. R. Sandler 及 W· Karo 著，「〇rganic Functional Group Preparations」’弟 2 版’第 1 卷，Academic Press Inc.，1991 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」16卷(2〇〇5年χ丸 ❹ 善） (2-2 :烷基化） 藉由使胺化合物與具有脫離基之化合物反應而進行烷基 化’可得到烷基胺化合物。 . 烷基化可依與製法1相同之方法進行。 (2-3 :還原性胺基化） 藉由將由羰基化合物與一級或二級胺化合物所調製的亞 胺化合物進行還原，可使胺化合物烷基化。 098129376 37 201014832 此反應中，係將羰基化合物與一級或二級胺化合物予以等 量或將其一者依過剩量使用，將此等之混合物於還原劑之存 在下，於對反應呈惰性的溶媒中，於_45它至加熱回流下、 較佳為0°C〜室溫下，攪拌通常小時〜5天。作為此處所 使用之溶媒的例子，並無特別限定，可舉例如甲醇、乙醇等 之醇類，二氣甲烧、1，2-二氣乙烧或氣仿等之鹵化烴類，二 乙基醚、四氫呋喃、二σ号烷、二甲氧基乙烷等之醚類，及此 等之混合物。作為還原劑’可舉例如氰化氫化硼鈉、三乙醯 氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。有時較佳係於分子篩等之脫水 劑，或醋酸、鹽酸、異丙氧化鈦(IV)錯合物等之酸存在下進 行反應。藉由反應，由羰基化合物與一級或二級胺化合物的 縮合而生成亞胺，有時可予以單離為穩定的中間體。在此種 情況，將亞胺中間體單離後，可藉還原反應得到目標物。又， 亦可取代在上述還原劑中的處理，而於曱醇、乙醇、醋酸乙 酯等之溶媒中，醋酸、鹽酸等之酸的存在下或非存在下，使 用還原觸媒(例如’鈀碳、雷氏鎳等）進行反應。此時，較佳 係在常壓至50大氣壓的氫環境下，以冷卻下至加熱下進行 反應。 [文獻] A. R. Katritzky 及 R. J. K. Taylor 著，「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」，第 2 卷， Elsevier Pergamon，2005 年 098129376 38 201014832 予會編實驗化學講座（第5版）」14卷(2〇〇5年)(丸 善） (2-4 :羰基對羥基的還原） 彳藉由將幾基化合物進行還原而得到醇化合物。 献應中’係於對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下至加熱 姐車义佳為20(：至8GC下，將幾基化合物以等量或過剩量 之還原劑，處理通常〇.；!小_ 』呀〜3天。作為此處所使用之溶 ❹媒的例子，並無制限定，可舉例如二乙基⑽、四氮咬啥、 二崎烷、二曱氧基乙烷等之醚類，曱醇、乙醇、2-丙醇等之 醇類苯ψ苯、一甲苯等之芳香族煙類，N，N_二甲基甲酿 胺、-甲基亞硬、醋酸乙酿、及此等之混合物。作為還原劑， 可適合使用氫化㈣或二異了基氫化料之氳化物還原 劑，鈉、鋅、鐵等之金屬還原劑，其他下述文獻中之還原劑。 [文獻] ® M. Hudlicky 者，「Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACS Monograph : 188)」，ACS，1996 年 R. C. Larock 著，「Comprehensive Organic Transformations」，第 2 版，VCH Publishers，Inc.，1999 年 ' T. J. Donohoe 著，「Oxidation and Reduction in Organic
Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」’ Oxford Science Publications，2000 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」14卷(2005年)(丸 098129376 39 201014832 善） (原料化合物之製法） 本發明化合物之製造時所使用的原料、亦即胺化合物 (2)、胺化合物(4)，係藉由應用例如後述製造例記載之方法、 「製法2 :其他製法」所記載之公知方法或同業者當明白之 方法、或此等之改變法等，而由可取得的公知化合物進行製 造。 式(I)之化合物係被單離、精製為游離化合物、其製藥學上 所容許之鹽、水合物、溶媒合物或結晶多形之物質。式(I) 之化合物之其製藥學上所容許之鹽，亦可藉進行常法之造鹽 反應而製造。 單離、精製係應用萃取、分別結晶化、各種分離層析法等 通常的化學操作而進行。 各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物而製造，或可利 用異構物間之物理化學性質之差別而予以分離。例如，光學 異構物係藉由消旋體之一般光學分割法(例如，引導為與光 學活性之鹼或酸之非鏡像鹽的分別結晶化，或使用了手性管 柱等的層析法等）而得，又，亦可由適當之光學活性之原料 化合物予以製造。 式(I)之化合物的藥理活性，係藉以下試驗確認。 試驗方法1 :人體PKC0酵素抑制活性測定 使用HTRFr KinEASE™ S1套組(CIS bio)實施試驗。於 098129376 40 201014832 384 孔盤（CORNING)加入藥液 4pL、STK Substrate 1-biotin(最終 250nM)及 Full-length human PKC0(Carna Biosciences，最終31ng/mL)混合液3pL並於室溫下靜置30 分鐘後，分注ATP液(最終30μΜ)3μί，將酵素反應於室溫 下進行1小時。其後，分注含有Sa-XL665(最終31.25ηΜ) 及抗體STK-Antibody-Cryptate(最終稀釋800倍)之反應停止 液H^L，於室溫下放置1小時。以Discovery(PACKARD) 測定 620nm(Cryptate)及 665nm(XL665)之榮光強度，將 Vehicle設為0%抑制，Blank設為100%抑制，算出抑制率及 IC50 值。 將試驗結果示於表1。Ex表示後述實施例化合物編號。 [表1]
Ex ICsoinM) Ex ICsoOiM) Ex 11 1.0 169 0.36 302 14 28 1.3 170 110 303 0.065 41 14 178 7.6 318 0.86 43 0.44 183 29 319 4.0 48 54 187 3.8 321 0.25 57 15 189 1.7 340 1.4 60 1.1 194 6.5 341 1.7 70 1.9 195 3.3 342 0.48 74 0.65 196 3.9 344 0.48 76 2.3 200 0.28 348 0.41 107 5.4 204 11 357 1.2 115 3.5 205 0.83 363 0.58 125 89 208 1.6 371 0.70 126 100 211 0.96 372 1.22~ 139 13 21 θ 0.4 383 1.6 140 2.5 240 0.064 387 77 145 1.6 246 0.31 388 3.3 150 5.3 264 1.9 390 2.1 156 67 284 0.28 401 11 1 "V . 0.65 165 2.3 292 10 098129376 41 201014832 試驗方法2 :人體IL-2產生抑制活性測定 i) 質體之調製 選殖出對應於資料庫記載之DNA鹼基序列的Human IL-2 promoter區域的DNA片段(445bp)，***至屬於報導基因分 析（reporter gene assay)用载體之 pGL3 basic 中，取代 pGL3-IL2-pro-43。 ii) Jurkat細胞之維持•繼代 將屬於人體T細胞系培養細胞的Jurkat, CloneE6-l(ATCC No.TIB-152)，以 10%FBS RPMI 1640(Sigma)作為培養基， 依37°C、5%C02、飽和濕度條件下進行培養，在成為 confluent之約90%狀態時進行繼代。 iii) 轉染及播種 使用血球計數板計測細胞數後，以細胞濃度成為 2.5xl07cells/mL 之方式，使用 10%FBS RPMI 1640(Sigma) 調製細胞懸濁液，混合pGL3-IL2-pro-43 10pg。接著，於所 調製之各質體混合液中加入混合調製為2.5xl07cells/mL之 Jurkat細胞400pL，並將全量添加至Gene PulsorR Cuvette(BI〇_RAD)。藉由 Gene PulsorRII(BIO-RAD)，以 300V、975pF導入質體，將質體導入完成的Jurkat細胞全量 輕輕懸濁於 10%FBS RPMI 1640 2.5mL 中後，依 5(^L/well 播種至 96 孔盤(Corning Coster)，依 37°C、5%C〇2、飽和濕 度條件下培養約1〇小時。 098129376 42 201014832 iv)人體IL-2產生抑制活性之測定 將藥物溶液各添加25jitL/well，再將使抗CD3抗體、抗 CD28抗體(Pharmingen)(最終濃度均為1/ig/mL之1000倍液) 以10%FBS RPMI 1640稀釋為250倍的混合液各添加 25pL/well。將其於37°C、5%C〇2、飽和濕度條件下培養約 14小時。分析係以重複(duplicate)實施。 將 Bright-GloTM Luciferase Assay System(Promega)附屬之 藝基質溶液各加入l〇〇ML/well，平穩地混和。將多重標定計測 儀(ARVO SX、WALLAC)設定為反應溫度：25°C、搖動期： lsec、測量時間：lsec，設定各96孔盤的測定盤，測定Firefly luciferase 活性0 試驗方法3 :細胞色素P450(CYP3A4)酵素抑制活性測定 i)抑制試驗1(殘存率I之算出） 使用96孔盤’將基質2μΜ(米達哇倫，midazolam)、試驗 ❹ 化合物5μΜ及人體肝微粒體(〇.lmg protein/mL)，於含有 O.lmM EDTA、ImM NADPH 之 lOOmlV[磷酸缓衝液(pH7.4)、 總量150/iL中以37°C培養20分鐘。其後，加入含乙腈8〇〇/0 之水溶液130/xL使反應停止。其後，以lc/MS/MS分析樣 ' 本，使用下述算式1算出殘存率I。 (算式1) 殘存率 I(%)=Ai，I/Ao，Ixl〇〇 Αι，Ι=抑制試驗I中在試驗化合物存在下的反應後代謝物 098129376 43 201014832 之生成量
Ao，I=抑制試驗I中在試驗化合物非存在下的反應後代謝 物之生成量 ii)抑制試驗11(殘存率II之算出） 使用96孔盤，將試驗化合物5μ]ν[及人體肝微粒體(O.lmg protein/mL)，於含有 O.lmM EDTA、ImM NADPH 之 l〇〇mM 磷酸緩衝液(ρΗ7·4)總量145gL中以37°C培養30分鐘。其 後’添加屬於基質之米達唑倫2μΜ使總量成為150μί，以 37°C培養20分鐘。培養後，加入含乙腈80%之水溶液i3〇pL 使反應停止，以LC/MS/MS分析樣本，使用下述式2算出 殘存率II。 (算式2) 殘存率 II(%)=Ai，II/Ao，II/(Ai，I/Ao，I)xl〇〇
Ai，II=抑制試驗II中在試驗化合物存在下的反應後代謝物 之生成量
Ao，II=抑制試驗Π中在試驗化合物非存在下的反應後代 謝物之生成量 將試驗結果示於表2。Ex表示後述實施例化合物編號。 098129376 44 201014832 [表2] 參
以上各试驗之結果， 用’或CYP抑制減低 應的抑制劑。 式(1)之化合物係具有PKce抑制作 ’故明白其可用於移植之急性排斥反 a有式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽之j種或2 種以上作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域一般所使 用之藥劑用賦形劑、藥劑用載體等，藉一般所使用之方法進 行調製。 投予可為由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等 之經口投予，或關節内、靜脈内、肌肉内等之注射劑，拾劑、 098129376 45 201014832 點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏 膜液劑、經黏膜貼附劑、吸人劑等之非經口投予的任一形態。 作為用於經口投予之固體組成物，係使用錠劑、散劑、顆 粒劑等。於此種固體組成物中，係將i種或2種以上之有效 成分與至少1種之惰性賦形劑，例如乳糖、麥芽糖、葡萄糖、 經丙基纖維素、微結晶纖維素、轉、聚乙^比略㈣及/ 或曱基㈣織料混合。組成物係依常法，亦可含有惰性 添加劑，例如硬脂酸鎮般之潤滑劑或幾曱基澱粉鈉等之崩解 劑、穩定化劑、溶解辅助劑。_或域係視需要而亦可由 糖衣或者胃溶性或腸溶性物質之薄膜所被覆。 用於經口投予魏體組祕，解有藥鮮上所容許之乳 濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，並含有一般所使 用之惰性__，例如精製水或乙醇。該液體組成物係除 了惰性稀釋劑以外’亦可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般 之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 用於非經口投予之注射劑，係含有無菌之水性或非水性之 溶液劑、_賴乳義。作騎性之_，齡有例如注 射用蒸掏水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，有如 醇、聚乙二醇或橄欖油般之植物油，乙醇般之_，或聚山 4醇8曰80(藥典名）等。此種組成物亦可進一步含有等張力 劑、防腐劑、濕咖、乳化劑、分散劑、敎化劑或溶解辅 助劑。此等係例如藉由通過細菌保留薄膜之過濾、殺菌劍之 098129376 46 201014832 調配或照射而予以無菌化。又，此等亦可先製造無菌之固體 組成物，在使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶媒 中而使用。 ' 作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、乳劑、凝膠劑、點貼 劑、喷霧劑、液劑、.點眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用之 軟膏基劑、液基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。 例如，作為軟膏或液基劑，可舉例如聚乙二醇、丙二醇、白 參色凡士林、白笙躐、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油、 硬脂基醇、十城基醇、聚桂醇、山梨料倍半油動旨等。' 吸入劑或經鼻劑等之經勸膜劑係使用固體、液體或半 狀者可依1知方法予以製造。亦可適當添加例如公知之靖 形劑’或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑 滑劑、穩定劑或增侧等。投何使用用於適#吸入或吹: 的裝置。例如’可使用計量投予吸人裝置等之公知裝置或嘖 ⑩霧H，將化合物單獨或作I經處方的混合物粉末，或與醫藥 學上可容許之載體組合而作成溶液或懸濁液再投予。乾燥粉 末吸入器等，可為單次或多次之投予用，可利用乾燥粉末或 含粉末膠囊。或者，亦可為使用了適當之驅出劑例如氣氣 • 烷、氫氟烷或二氧化碳等之適合氣體的加壓氣體溶膠喷霧等 形態。 一般在經口投予之情況，丨日的投予量係每體重約 0.0001〜l〇〇mg/kg左右，將其以i次或分為2至4次投予。 098129376 47 201014832 在靜脈内投予的情況，1日的投予量係每體重約 0.0001〜lOmg/kg左右’將其以丨日i次〜分為複數次投予。 又，在吸入的情況，係每體重約0.0001〜lmg/kg左右，將其 以1日1次〜分為複數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、 性別等而配合各情況適當決定。 式(I)之化合物可與一般認為將上述式⑴之化合物顯系有 效性的疾病之各種治療劑或預防劑一起併用。該併用玎同時 投予，或個別連續投予，或間隔所需時間而投予。同時投予 製劑可為調配劑或個別予以製劑化。 (實施例） 以下，根據實施例更詳細說明式(I)之化合物的製造法。 又，本發明並不限定於下述實施例所記載之化合物。又，將 原料化合物之製法示於製造例。另外，式⑴之化合物的製造 法並不僅限定於以下所示之具體實施例的製造法’式(I)之化 合物亦可藉由此等製造法的組合、或同業者自可明瞭的方法 進行製造。 另外，於實施例、製造例及後述表中’有時使用以下簡略 記號。PEx :製造例編號，Ex .實施例編號’ Str .構造式(構 造式中，例如在HC1之記載時，表示該化合物為鹽酸鹽， 在2HC1之記載時，表示該化合物為2鹽酸鹽。），rd :相 對配置（在PEx或Ex之編號下有rel之記載時，係指記載於 Str棚中之構造式的金剛炫骨架部分的立體表§己表示相對配 098129376 48 201014832 置。），Syn :製造法(在僅有數字的情況係表示進行同樣製 造的實施例編號，在數字前有P的情況係表示進行同樣製造 的製造例編號。），Dat :物理化學數據，NMR1 : DMSO-d6 中 1H NMR 中之 δ(ρρπι)，NMR2 : CDC13 中 1H NMR 中之 δ(ρριη)，NMR3 : D20 中 1H NMR 中之 δ(ρριη)，FAB+ : FAB-MS(陽離子），ESI+ : ESI-MS(陽離子），ESI-: ESI-MS(陰 離子）’ TEA:三乙基胺，TFA:三氟醋酸，THF:四氫呋喃， ❹ DMF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺，DME :二甲氧基乙烷，DMI : 1,3-二曱基-2-咪唑啶酮，MeOH:曱醇，EtOH:乙醇，EtOAc: 醋酸乙酯，MeCN :乙腈，HOBt : 1-羥基苯并三处，WSC : 3-乙基-1-(3-二曱基胺基丙基)碳二酿亞胺，DEAD :偶氮二 羧酸二乙基酯，DIPEA :二異丙基乙基胺，MCPBA :間氯 過苯曱酸’ LAH :氫化紹鐘，Pd/C :飽碳，TLC1 : TLC分 析(條件：展開溶媒；MeOH/氯仿= 1/9,石夕膠盤(石夕膠60 F254， 參 Merck)) ’ TLC2: TLC分析(條件：展開溶媒；己烷/Et〇Ac=1/1， 胺基發膠盤(TLC 盤(NH) ’ FUJI SILYSIA))，TLC3 : TLC 分析(條 件：展開溶媒；EtOAc，胺基矽膠盤(TLC盤(NH)，FUJI SILYSIA)) ’ HPLC : HPLC 分析 ’ rt :保持時間。 另外，於物理化學數據中有時記載HpLC之保持時間 (HPLC : rt) ’所使用之HPLC分析條件係如下述。 (分析條件） 官柱· YMC-Pack ODS-AM(S-5/im，i2nm)(i5〇x4.6mm 098129376 49 201014832 I.D.)，管柱溫度：40°C，檢測方法：UV(254nm)，流速： lmL/min’洗提液A:乙腈，洗提液B: pH3緩衝液(於0.05M NaHJO4水溶液中加入磷酸而調整為pH3) 時間程序： 時間（分） 0 20 30 A 液(％) 10 60 60 B 液(％) 90 40 40 (製造例1) 於代1-[(1艮38,58)-5-({[(苄氧基）羰基]胺基}曱基）金剛烷 _2_基]醋酸(250mg)之曱苯(3ml)溶液中依序加入TEA(127jLtl) 與二苯基磷酸疊氮化物（196μ1)，於80°C攪拌1小時。放冷 至室溫後，於反應混合液中依序加入碘化銅(I)(69mg)與第三 丁醇(3ml)，於80°C攪拌1小時。將反應混合液以Et〇Ac稀 釋，以水、飽和食鹽水依序洗淨有機層，並以無水硫酸納乾 燥。將乾燥劑去除後，減壓下餾除溶媒。將所得之殘潰以石夕 膠快速管柱層析儀（己烧-EtOAc)進行精製，藉此得到节基第 三丁基[(18,3尺，58)-三環[3.3.1.13’7]癸院-1，4-二基雙（亞甲基)] 雙rel-胺甲酸酯113mg。 (製造例2) 於冰冷下，在60%氫化鈉（油懸濁品，25.5mg)之THF(lml)
懸濁液中滴下膦酸基醋酸三乙酯（〇.128ml)，搜拌10分鐘。 於反應混合液中以同溫度分割添加节基rel-{[(ls，3R 098129376 50 201014832 側氧基金剛烧-1-基]甲基}胺曱酸醋（l〇〇mg)，將反應混合液 於室溫下授拌1小時。於反應混合液中加入EtOAc與水， 分取有機層。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將乾燥劑去除後，減壓下餾除溶媒。將所得之 殘渣以石夕膠快速管柱層析儀（己烧-EtOAc)進行精製，藉此得 到reH2EH(lR，3S，5R)-5-({[(¥氧基)幾基]胺基}曱基)三環 [3.3.1.13’7]亞癸-2_基]醋酸乙酯12〇11^。 0 (製造例3) 於第三丁基 氰基嘧啶-4_基}胺基）曱基]金剛烷_2-基}胺曱酸酯（136mg)的 DME(2_7ml)溶液中’加入（3-胺基甲基苯基）蝴酸鹽酸鹽 (89.811^)、肆(三苯基膦)飽(〇)(41.511^)、碳酸鈉（1〇1.611^)、 水(0.34ml) ’於氮氣流下，以140°C攪拌6小時。於反應混 合液中加入(3-胺基曱基苯基)硼酸鹽酸鹽（89.8mg)、2M碳酸 ❹ 鈉水溶液(0.479ml)，再於140°C攪拌4小時。將反應混合液 以EtOAc稀釋，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。將乾燥劑去除後，減壓下餾除溶媒。將所 得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣仿_MeOH)進行精 製’藉此得到第三丁基代1-[(1艮23,38,58)-5-({[2-({[3，-(胺基 甲基)聯苯-3-基]曱基}胺基)-5-氰基嘧啶-4-基]胺基}甲基)金 剛烷-2-基]胺甲酸酯126.6mg。 (製造例4) 098129376 51 201014832 於N-(5-氰基-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶_4·基)甘 胺酸第三丁基酯（616mg)的二氣曱烷(6.16ml)溶液中加入三 氟醋酸(3.4ml) ’於室溫下攪拌。反應結束後，於反應混合液 中加入二異丙基醚。濾取析出之固體，以二異丙基醚洗淨 後’於減壓下乾燥，藉此得到N-(5-氰基-2-{[2·(三氟曱氧基) 苄基]胺基}鳴咬-4-基)甘胺酸三氟醋酸鹽484mg。 (製造例6) 於1H-苯并咪唑-5-羧酸曱基醋（8.5g)之THF(85ml)溶液中 加入3,4-二氫-211-哌喃（5.31111)與（18)-(+)-1〇-樟腦磺酸 (1·lg)，加熱回流24小時。於反應混合液中追加3,4-二氫-2H- °比喃(4.41!11)與（18)-(+)-10-樟腦磺酸(1〇.18)，再加熱回流12 小時。將反應混合液注入至EtOAc與水之混合液中，分取 有機層。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣 以石夕膠快速管柱層析儀（己烧-EtOAc)精製，藉此得到1-(四 氫-211_吡喃-2-基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯與1-(四氫 -2H-吼喃-2-基）-1Η-苯并咪唑-6-羧酸曱基酯的混合物 (7.46g)。 (製造例7) 於冰冷下’於第三丁基代1-[(1尺，28,38,58)-5-(胺基曱基) 金剛烷-2-基]胺曱酸酯（200mg)與TEA(〇.12ml)的二氣曱烷 (4ml)溶液中加入氯甲酸苄酯（0.1 lml)，於室溫下授拌4小 098129376 52 201014832 時。將反應液以EtOAc稀釋，依序以〇 1M鹽酸、水、飽和 蘇打水'水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾 燥劑，將於減壓下鶴除溶媒所得之殘渣以石夕膠管柱層析儀 (己烧-EtOAc)精製’藉此得到苄基 rei_({(ls，3R，4S，5S)_4_[^ 三丁氧基羰基)胺基]金剛烷-1_基}曱基)胺曱酸酯295 〇mg。 (製造例9) 於冰冷下，在代1-1-[(1卫，3,3,5，扑5，沁螺旋[1，3-二噚烷 ⑩ _2,2 -二環 f3.3.1.13’7]癸烷]-5’-基]曱烷胺（2.i5g)之
THF(21.5ml)懸濁液中’依序滴下氯甲酸苄酯（丨光邮與1M 氫氧化鈉水溶液（13.5ml)。將反應混合液升溫至室溫，於室 溫下攪拌3小時。將反應混合液以EtOAc稀釋後，以硫酸 氫鈉水溶液作成pH3 ’分取有機層。依序以水、飽和食鹽水 洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下 餾除溶媒’藉此得到苄基 rel-[(l，R，3，s，5，S)-5，EM^^[l，3-❷二哼烷-2,2’-三環[3_3.1.13,7]癸烷]-5，-基曱基]胺甲酸酯 2.66g。 (製造例10) 將甲磺酸{反-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丁基}甲酯 (80.7mg)與疊氮化鈉(93.9mg)之 DMF(0.81ml)與水(0.081ml) 的懸濁液以120。(：攪拌40分鐘。將反應液冷卻後，以EtOAc 稀釋’依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去 除乾燥劑，將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣以矽膠管柱層析 098129376 53 201014832 儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基[反-3-(疊氮甲基) 環丁基]胺甲酸酯63.1mg。 (製造例11) 於第三丁基[反-3-(疊氮曱基）環丁基]胺甲酸酯（270mg)之 MeOH(13.5ml)溶液中加入 10%Pd/C(50°/〇含水品，81mg)，在 氫環境下，於常壓、室溫下攪拌40分鐘。以矽藻土濾除觸 媒，以MeOH洗淨後，將濾液於減壓下濃縮，對所得之殘 渣以矽膠管柱層析儀（氯仿-MeOH-濃氨水)精製，藉此得到 第三丁基[反-3-(胺基甲基)環丁基]胺甲酸酯120.5mg。 (製造例12) 於N-(5-氰基_2-{[2_(三氟甲氧基）节基]胺基}嘧啶-4-基)甘 胺酸三氟醋酸鹽(30mg)之DMF(0.9ml)溶液中，依序加入第 三丁基（2-胺基乙基）胺曱酸酯（25.0mg)、HOBt(9.3mg)、 WSC(24.2mg)，於室溫下攪拌。反應結束後，將反應混合液 以EtOAc稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無 水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得 之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿-MeOH)精製，藉此得 到第三丁基(2-{[N-(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基} 嘧啶-4-基)甘胺醯基]胺基}乙基)胺曱酸酯10mg。 (製造例19) 於冰冷下，於苄基rel-[(lR，2S,3S,5S)-5-(胺基甲基)金剛烷 -2-基]胺曱酸酯與吡啶（1.4ml)之二氣曱烷(50ml)溶液中加入 098129376 54 201014832 三氟醋酸酐(2.5ml)之二氣曱烷(20ml)溶液，於同溫度下攪拌 30分鐘。再加入吡啶(〇 128mi)、三氟醋酸酐（〇.225ml)，於 冰冷下攪拌30分鐘。在冰冷下，於反應混合液中加水攪拌 後’以EtOAc稀釋’依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層， 以無水破酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，藉 此得到节基rel-[(lR，2S，3S,5S)-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基} 金剛烷_2-基]胺甲酸酯7 〇g。 (製造例20、21) 於比1-(1尺，38,5尺，73)冰{[(节氧基)幾基]胺基}金剛烷_1_叛 酸（12g)之二氣甲烷（120ml)溶液中加入氣化草醯基(4 8ml)， 於室溫下攪拌。反應結束後，將反應混合物於減壓下濃縮， 加入甲苯，再於減壓下濃縮。將所得殘渣溶解於1，4_二噚烷 (12ml)，於冰冷下滴下28%氨水（u〇g)。將反應混合液以
EtOAc萃取，將有機層以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。對 ❹所得錢加人Me〇H使固體析出，料錄。將濾液於減 壓下濃縮’再次以Me〇H使固體析出，予以濾取。將滤液 於減壓下濃縮，再次以MeQH使ϋ體析出，^以濾取。將 所得固體於減壓下乾燥，得到节基rel_[〇R，2R，3s，叫5_胺 甲酿基金剛烧-2-基]胺甲酸醋(2 9g)。將渡液於減壓下濃縮， 使所得之殘渣以矽膠管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得 到节基rel-[(lR，2S，3S，5S)-5-胺甲醯基金剛燒基]胺甲酸輯 1.9g。 9 098129376 55 201014832 (製造例23) 於第三丁基rel-[(lR，2S，3S，5S)-5-{[(三氟乙醯基）胺基]甲 基}金剛烧-2-基]胺甲酸醋（4.6g)之MeOH(46ml)與水(23ml) 的混合溶液中加入碳酸鉀（16.9g)，於室溫下攪拌。反應結束 後，將反應混合液以EtOAc稀釋’以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，藉此 得到第三丁基rel-[(lR,2S，3S，5S)-5-(胺基甲基)金剛烷-2-基] 胺甲酸酯3.78g。 (製造例24) 於冰冷下，在氮氣流下於苄基代1-[(111，28,38,58)-5-胺甲 醯基金剛烷-2-基]胺甲酸酯（500mg)之THF(5.0ml)溶液中滴 下1.17M硼烷-四氫呋喃錯合物之THF溶液(3.9ml)，加熱回 流3小時。將反應混合液冰冷後，小心地滴下水，在攪拌下 注入至二氣曱烷-碳酸鉀水溶液中。分取有機層，再以二氣 甲烷萃取二次。合併所得之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去 除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，藉此得到苄基 rel-[(lR,2S，3S,5S)-5-(胺基曱基）金剛烷-2-基]胺甲酸酯 530mg ° (製造例27) 於冰冷下，在亞胺基二羧酸二第三丁基酯（1.88g)之 DMF(28ml)溶液中少量逐次添加第三丁氧基鉀(970mg)，於 室溫攪拌1小時。在冰冷下於反應混合物中滴下醋酸3-(溴 098129376 56 201014832 甲基)-4-氯苯基酯（i.9〇g)之DMF(lOml)溶液，於6 义至邋下攪拌 2小時。對反應混合物添加水，以EtOAc萃取 ^ 卞取。依序以水、 飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾烨。 '、去除乾燥劑 氣基羰基)胺 後’於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠管挺層析儀 烷-EtOAc)精製，藉此得到醋酸3-{[雙（第三丁 基]曱基}-4-氯苯基酯2.79g。 (製造例28) ❹ 於氬環境下，在[2-(苄氧基）苯基]曱醇（2〇2g)之氯仿 (160ml)溶液中’於室溫下緩慢添加氣化亞硫酿基⑴8mi) 之氯仿(40ml)溶液。於室溫下攪拌90分鐘後，減壓下餾除 揮發性物質，藉此得到1-(苄氧基(氯甲基)苯。其次，於 鼠環境下’在亞胺基二羧酸二第三丁基酯（41〇g)之 DMF(500ml)溶液中在室溫下加入第三丁氧基卸(21如。於 同溫度下攪拌70分鐘後’加入1-(苄氧基(氯曱基）苯之 O DMF(60ml)溶液。在同溫度下攪拌15小時後，加水再攪拌 90分鐘。濾取析出物並以水洗淨後，減壓下乾燥。將所得 之粗製生成物以矽膠管柱層析儀（氣仿）精製，藉此得到 [2_(十氧基）午基]酿亞胺一碳酸三第三丁基醋34 5g。 (製造例29) 於代1-4-({[(13,3尺，43,53)-4-胺基金剛烧_1_基]甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_甲腈（3〇mg)之 DMF(0.6ml)溶液中，加入DIPEA(22/d)、溴醋酸乙酯（5 8/d)， 098129376 57 201014832 於60°C下攪拌。反應結束後’將反應混合液以Et〇Ac稀釋， 依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去 除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽 膠薄層層析儀（氯仿-Me0H)精製，藉此得到 rel-N-[(lR,2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基] 胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛烷-2-基]甘胺酸乙基酯 (26.1mg)。 (製造例31) β 於（2-羥基苄基）醯亞胺二碳酸二第三丁基酯（500mg)之 DMF(5.0ml)溶液中，加入2-溴乙醯胺（320mg)、碳酸鉀 (641mg)及碘化鉀(385mg)，於80°C攪拌3小時。放冷至室 溫後，加水並濾取析出之生成物，藉此得到[2-(2-胺基-2-側 氧基乙氧基）苄基]醯亞胺二碳酸二第三丁基酯546mg。 (製造例36) 於第三丁基（5-甲醯基-2-甲氧基苄基）胺甲酸酯（i.〇g)之 〇 THF(3.0ml)與EtOH(6.0ml)之混合溶液中加入氫化棚鈉 (192.5mg)，於室溫擾拌。反應結束後，於反應混合液中加 水並以EtOAc萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。表除乾 燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠快速官柱 — 層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基[5-(羥基曱 基)-2-曱氧基苄基]胺曱酸酯l.〇9g。 (製造例37) 098129376 58 201014832 於4_氯-2_(甲基磺醢基)嘧啶-5-曱腈(2.2g)之1，3-二曱基咪 唑啶酮溶液中，加入DIPEA(4_13ml)、第三丁基 rel_[(lR，2S，3S，5S)-5-(胺基甲基）金剛烷_2_基]胺甲酸酯 (3.99g)’於至溫下攪拌。反應結束後，將反應混合液以EtOAc 稀釋’依細水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸納乾 燥。去除乾燥劑後，於減壓下顧除溶媒。將所得之殘渣以石夕 膠快速管柱層析儀（己lEt〇Ae)精製，藉此得到第三丁基 ® rel_ [(11^，33,58)_5-({[5-氰基_2-(曱基績醯基)痛咬_4-基]胺 基}甲基)金剛燒基]胺甲酸g旨4 了知。 (製造例54) 冰冷下’於2,4-二氯喷咬士甲腈（1 〇〇幻之麵叩㈣溶 液中滴下2-(曱硫基）节基胺（mmg)之DMF(5mi)溶液及 DIPEAWml) ’於同温度下搜掉i小時。追加2_(甲硫基)节 基胺(44mg)之DMF(2ml)溶液’於室溫下攪拌]1小時。於反 ®應混合物中加入Et〇Ac與水，予以分液。依序以水、飽和 食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎮乾燥。去除乾燥劑後，於 減麼下館除溶媒，將所得之殘渣时膠管柱層析儀（氯仿)精 製’藉此得到4_氯-2-{[2-(甲基磺醯基)节基]胺基}嘧咬·5_甲 • 腈 709mg。 (製造例100、101) 在以冰-食鹽水浴所冷卻的2,4_二氯(三氟f基）嘧啶 (300mg)之 DMF(6.0ml)溶液中加入 mpEA(252 9州與 098129376 59 201014832 1·[2-(三氟甲氧基)苯基]甲烷胺(277.5mg)並於-20°C攪拌。反 應結束後，將反應混合液以EtOAc稀釋’依序以水、飽和 食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後’於 減壓下餾除溶媒，藉此得到4-氣-N-[2-(三氟曱氧基）苄 基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-胺與2-氣-N-[2-(三氟甲氧基）¥ 基]-5-(三氟曱基)嘧啶-4-胺的混合物507mg。 (製造例102、103) 在4-氯-Ν-[2·(三氟甲氧基）苄基]-5-(三氟曱基)嘧啶-2-胺 與2-氯-N-[2-(三氟曱氧基）节基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的 混合物（90mg)之DMF(l.Oml)溶液中加入ΏΙΡΕΑ(84.3μ1)、苄 基代1-[(111,28,38,58)-5-(胺基甲基）金剛烷-2-基]胺曱酸酯 (79_9mg) ’於室溫下攪拌。反應結束後，將反應混合液以 EtOAc稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫 酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘 渣以石夕膠快速管柱層析儀（己烧_EtOAc)精製，藉此得到苄基 rel-[(lR，2S，3S，5S)-5-({[2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺 基}-5-(二氟曱基)嘴咬_4_基]胺基}曱基）金剛烧_2_基]胺曱酸 酯的粗精製物與苄基代1_[(1尺，28,33,58)-5-({[4-{[2-(三氟甲 氧基)节基]胺基}-5_(三氟甲基)嘴啶_2_基]胺基}甲基)金剛燒 -2·基]胺甲酸酯的粗精製物。將所得之各個粗精製物再以矽 膠管柱層析儀（氯仿_MeOH)精製，得到节基 rel-[(lR,2S，3S，5S)-5-({[2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺 098129376 60 201014832 基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}甲基）金剛烷-2-基]胺甲酸 酯（100mg)與节基代1-[(1尺，28,38,58)-5-({[4-{[2-(三氟甲氧基) 苄基]胺基}-5-(三I曱基)嘧啶-2-基]胺基}曱基)金剛烷-2-基] 胺甲酸酉旨（50mg)。 (製造例104) 於苄基rel-[(lR，2S,3S，5S)-5-({[5-氰基-2-(甲基磺醯基)嘧 啶-4-基]胺基}甲基)金剛烷_2-基]胺甲酸酯（50mg)之1,3-二 ⑩甲基咪唑啶-2-酮（1.0ml)溶液中，加入3-溴苯胺(0.114ml)、 4M氯化氫二崎烷溶液(2·6μ1)，於100X：攪拌3小時。放冷 至室溫後’於反應混合液中加水使固體析出並濾取，以水與 己烷洗淨後’於減壓下乾燥，藉此得到苄基 rel-{(lR，2S，3S，5S)-5-[({2-[(3-溴苯基）胺基]-5-氰基嘧啶-4-基}胺基）甲基]金剛烷-2-基}胺曱酸酯46mg。 (製造例105) ❿ 於reHGRJSJSW-GIXf氧基）幾基]胺基}曱基)金剛烷 -2-基]醋酸乙g旨（3〇〇mg)之MeOH(6.0ml)溶液中，加入4M氫 氧化鐘水溶液（1.2ml) ’於60t攪拌3小時。將反應混合液 以EtOAc稀釋後，加入硫酸氫鉀水溶液作成pH2，分取有 機層。依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾 燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，藉此得到 rel-[(lR，3S，5S)-5-({[(苄氧基)羰基]胺基}甲基）金剛烷_2_基] 醋酸 264.6mg。 098129376 61 201014832 (製造例106) 於代1-(111，38风7外4_{[(节氧基燦基]胺基}金剛烧]_叛 酸甲S曰（15g)之1，4-一吟燒(75ml)與Me〇H(75ml)的混合溶液 中，加人1M氫氧化納水溶液(87偏卜再於6〇〇c下授掉4 小時。將反應現合液放冷至室溫後，以硫酸氛鉀水溶液 作成pH4 ’以EtOAc萃取。對所得之有機層以飽和食鹽水 洗淨1 -欠’以無水硫酸鎂乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下德 除溶媒，藉此得到㈣讽机机叫冰附氧基博基浓基} 金剛烷-1-羧酸12g。 (製造例107) 於氮環境下’於-l〇C下在氫化鐘|呂〇 2g)之THF(1〇〇ml) 懸濁液中滴τ 1-(四n比喃_2d_1h_苯并味心幾酸 甲酉曰與1-(四比味_2_基)_1H-苯并咪唾各叛酸甲醋的 混合物(7.0g)之THF(l〇〇ml)溶液，於冰冷下攪拌i小時。分 割追加氫化鋰鋁（0.8g)，於冰冷下再攪拌3〇分鐘。於同溫度 下依序添加水（6.0ml)、15%氫氧化鈉水溶液（6〇ml)、水 (3.0ml)，於室溫下攪拌30分鐘。將不溶物以矽藻土濾除， 將濾液於減壓下濃縮，得到[1 _(四氫吡喃_2-基)_ 1 η-苯并 咪唑-5-基]甲醇與[1_(四氫-2H_吼喃-二基卜丨沁苯并咪唑-6· 基]甲醇的混合物5.48g。 (製造例108) 在冰冷下’於代叩职㈣…瓜仏⑽节氧基德基浓 098129376 62 201014832 基}甲基）二環[3.3.1.1]亞癸_2-基]醋酸乙酯（35〇111§)之 MeOH(6.0ml)溶液中，在氮環境下加入氣化鎳(n)(23 7mg)， 分割添加氫化硼鈉後，以同溫度攪拌〗小時，以室溫攪拌3 小時。於反應混合液中加水’以EtOAc萃取。依序以水、 飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑 後，於減Μ下德除洛媒，藉此得到rel-[(lR 3S 5S)-5-({[(节 氧基)幾基]胺基}甲基)金剛烧-2-基]醋酸乙酯3i〇mg。 0 (製造例109) 於代1-(1尺，38,511，78)-4-侧氧基金剛烧_1_叛酸曱酯（5〇〇11^) 之二氯甲烧(7.5ml)溶液中’依序加入节基胺(〇 262ml)與三乙 醯氧基氫化硼鈉（763mg)，於室溫下攪拌2小時，於反應混 合液中加入飽和蘇打水並攪拌後，以二氣曱烷萃取並分取有 機層。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥。去除乾燥劑後，於減壓下顧除溶媒。將所得之殘渣以石夕 ⑩膠快速管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到 代1-(111，38,511，78)-4-(节基胺基)金剛烷_1_叛酸曱醋757111§。 (製造例112、113) 於苄基rel-{[(lS，3R，4S，5S)-4-胺基金剛烷-1-基]甲基}胺甲 酸醋（760mg)之一氟曱燒(22.8ml)溶液中，加入4-{[第三丁基 (二甲基)石夕烷基]氧基}環己酮（122ml)與三乙醯氧基氫化硼 鈉（l_02g) ’於室溫下攪拌4小時。於反應混合液中加入飽和 蘇打水’以EtOAc萃取。依序以水、飽和食鹽水洗淨有機 098129376 63 201014832 層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑，將於減壓下顧除溶媒 所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此 先使节基代1-({(1尺，38,4尺，5尺)-4-[(順-4-{[第三丁基（二曱基) 石夕烧基]氧基}環己基）胺基]金剛烧-l-基}曱基）胺曱酸醋 674.8mg溶出，再溶出苄基rel-({(lR，3S，4R,5R)-4-[(^-4-{|^ 三丁基（二甲基)矽烷基]氧基}環己基)胺基]金剛烷_1_基}甲 基)胺曱酸醋435.8mg。 所得生成物之立體配置’係將以在胺基矽膠管柱層析儀中 後來溶出之化合物（苄基代1-({(1艮33,411，5尺)-4-[(反-4-{[第 三丁基（二甲基)矽烷基]氧基}環己基）胺基]金剛烷-1-基}曱 基）胺曱酸酯）作為原料而於製造例134所得的rei_反 -4-{[(111，23,33,53)-5-(胺基曱基）金剛烷-2-基]胺基}環己酮 供於實施例45，所得生成物之HPLC保持時間（15.1min)係 藉由與實施例42(反式醇物）一致而決定。 (製造例117) 於冰冷下，在第三丁基代1-[(1艮28,33,53)-5-({[5-氰基 -2-(曱基磺醯基）σ密啶-4-基]胺基}曱基）金剛烷-2-基]胺甲酸 酯（4.7g)的二氯甲烧（5〇ml)溶液中加入75%MCPBA(含水 品）(2.77g)，於同溫度下擾拌。反應結束後，將反應混合液 以EtOAc稀釋’依序以飽和蘇打水、水、飽和食鹽水洗淨 有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後’於減壓下餾除 溶媒。將所得之殘渣以石夕膠快速管柱層析儀（氣仿-Me0H) 098129376 64 201014832 精製，藉此得到第三丁基代1-[(111，28,38,53)-5-({[5-氰基 -2-(甲基亞磺醯基）嘧啶-4-基]胺基}甲基）金剛烷_2_基]胺甲 酸酯5.02g。 (製造例120、121) 於冰冷下，在第三丁基代1_[(1尺，23,33,53)-5-{[5-氰基 -2-{[2-(曱基磺醯基）苄基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛 烷-2-基]胺曱酸酯（147mg)的二氯甲烷（5.0ml)溶液中加入 g 75%MCPBA(含水品，69.6mg)，於同溫度下攪拌1小時。於 反應混合液中加入飽和蘇打水並以EtOAc萃取。依序以水、 飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥齊,j 後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠快速管柱層析 儀（以己烷-EtOAc起始，途中變更為氯仿-MeOH)精製，藉 此得到第三丁基代1-[(1尺，23,33,58)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(曱基 亞磺醯基）苄基]胺基}嘧啶_4_基)胺基]甲基}金剛烷_2-基]胺 ❹ 曱酸酯（123.9mg)與第三丁基代1-[(1尺，28,38,58)-5_{[(5-氰基 -2-{[2-(曱基磺醢基）苄基]胺基}嘧啶_4_基)胺基]曱基}金剛 烷-2-基]胺甲酸酯(28.1mg)。 ' (製造例122) . 冰冷下’於LAH(88mg)之THF(20ml)懸濁液中加入第三丁 基3-氰基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（550mg) ’於室溫 下授拌4小時。冰冷下’加水並以EtOAc萃取，將有機層 以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，藉 098129376 65 201014832 此得到第三丁基3-(胺基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.〗]辛烷_8_餐 酸醋600mg。 (製造例123) 於{2-[2-(甲氧基甲氧基）乙氧基]苄基}醢亞胺二碳酸二第 三丁基酯（288mg)之甲醇（1.4ml)溶液中加入4M氯化氫二^ 烷溶液(3.5ml)，於室溫下攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，轉 此得到2-[2-(胺基曱基)苯氧基]乙醇鹽酸鹽14〇mg。 (製造例124) 於冰冷下，在节基代1-({(13,3厌，43,53)-4-[(第三丁氧基幾 基）胺基]金剛烷-l-基}曱基)胺曱酸g旨(295.〇mg)之二氯甲燒 (3.54ml)溶液中加入三氟醋酸(3,54ml)，於室溫下搜拌2小 時。將反應液於減壓下濃縮後，對殘渣添加碳酸鉀水溶液作 成驗性，以EtOAc萃取。依序以水、飽和食鹽水洗淨有機 層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑，於減壓下餾除溶媒， 得到苄基rel-{[(lS,3R,4S,5S)-4-胺基金剛烷-l_基]曱基}胺甲 酸酉旨242.8mg。 (製造例126) 於[2-(2-曱氧基乙氧基）苄基]醯亞胺二碳酸二第三丁基酯 (341mg)之1,4-二哼烷（17ml)溶液中，在室溫下加入4M氯 化氫二崎烷溶液(3.5ml)，攪拌2小時。於減壓下餾除溶媒， 藉此知到1-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯基]曱烷胺鹽酸鹽155mg。 (製造例132) 098129376 66 201014832 t於第二丁基(2-{4-[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺甲酸 酉曰（900mg)的二氣甲烷（l8ml)溶液中加入三氟醋酸 (2’89ml) ’於室溫下㈣-整夜。將反應混合液於減壓下濃 縮後f十殘邊添加甲笨並再度於減壓下濃縮。對所得殘渣添 加—乙基喊並濾取析出之固體，以二乙基_洗淨後，於減壓 下乾燥。將所得之固體懸濁於EtOH，加入1M氫氧化鈉水 溶液作成鹼性，接著1M鹽酸調整為PH7後，以氯仿萃取。 ❹合併有機層並以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，減壓下餾 除溶媒’藉此得到>^[4_(2_胺基乙基）苯基]甲磺醯胺95mg。 (製造例133) 冰冷下’於苄基代1_[(1艮2\3!5,53)_5_{[(三氟乙醯基)胺基] 甲基}金剛烷-2-基]胺曱酸酯（7.0g)之EtOH (175ml)溶液中依 序加入二第三丁基二碳酸酯（5 5%)、1〇〇/〇Pd/c(5〇0/〇含水品， 7.〇g)、環己-1，4-二烯（15.9ml)，於室溫下攪拌1小時。過濾 〇 去除觸媒後’將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣以矽膠快速 管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基 rel-[(lR，2S,3S，5S)-5-{[(三氟乙醯基)胺基]曱基}金剛烷-2-基] 胺曱酸S旨4.67g。 • (製造例134) 於苄基代1-({(1尺，33,411，51〇-4-[(反-4-羥基環己基)胺基]金 剛炫小基}曱基）胺曱酸酯（380mg)之MeOHG1.41311)溶液中 加入10%Pd/C(50%含水品，76mg) ’於氫環境下’以常壓、 098129376 67 201014832 35°C攪拌2.5小時。以矽藻土濾除觸媒，以MeOH洗淨後， 將遽液於減壓下濃縮，得到rel-反_4-{[(1尺，28,38,58)-5-(胺 基曱基)金剛烷-2-基]胺基}環己酮263,8mg。 (製造例137) 於醋酸3-{[雙（第三丁氧基羰基）胺基]甲基}-4-氯苯基 (2.79g)之甲醇(56ml)溶液中加入碳酸鉀（1.45g) ’於室溫下攪 拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化敍水溶液，濾取析 出物，藉此得到(2-氣-5-羥基苄基)醯亞胺二碳酸二第三丁基 醋 2.15g。 (製造例138) 於代1-4-{[(1’11，3’3,5’3)-5’11-螺旋[1，3-二°等烷-2,2’-三環 [3.3.1.13’7]癸烷]-5’-基甲基]胺基}-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基] 胺基}嘧啶-5-甲腈(385mg)之THF(23.1ml)與水(30.8ml)的混 合溶液中加入甲苯磺酸一水合物（1.42g)，於室溫下攪拌一整 夜。將反應混合液於減壓下濃縮，於殘渣中添加飽和蘇打水 作成鹼性後，以EtOAc萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層， 以無水硫酸鎂乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將 所得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此 得到rel-4-({[(lS，3R，5S)-4-侧氧基金剛烷-1-基]甲基}胺 基)-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺基}嘧咬-5-甲腈300mg。 (製造例139) 於苄基代1-[(1’11，3’3,5’3)-5’11-螺旋[1,3-二》等烷-2,2，-三環 098129376 68 201014832 [3.3.1.13’7]癸烷]-5，-基甲基]胺甲酸酯(2.5呂)之！'11?(251111)與 水(25ml)之混合溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(6 65g)，於 室溫下攪摔一整夜。將反應混合液於減壓下濃縮，於殘渣中 添加飽和蘇打水作成驗性後，以EtOAc萃取。以飽和食鹽 水洗淨所得之有機層，以無水硫酸鎂乾燥。去除乾燥劑後， 於減壓下餾除溶媒，藉此得到苄基rel-{[(lS，3R，5S)-4-侧氧 基金剛烷-1-基]甲基}胺甲酸酯2.26g。 0 (製造例 140) 於苄基 rel-({(lR，3S，4R，5R)_4-[(反-4-{[第三 丁基(二甲基） 矽烷基]氧基}環己基）胺基]金剛烷-l-基}甲基）胺甲酸醋 (446mg)之THF(8.92ml)溶液中加入1M四丁基銨氟化物之 THF溶液(2.54ml) ’於70°C下擾拌5.5小時。於減壓下顧除 溶媒，於殘渣中加水並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，去除乾燥劑並於減壓下餾除溶 ❹ 媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析儀（以氣仿-MeOH起始，途 中改為氯仿-MeOH-濃氨水）精製，得到苄基 代1-({(1尺，33,411，51〇-4-[(反-4_羥基環己基）胺基]金剛烷小基} 曱基)胺曱酸酯385.1mg。 ' (製造例142) 於2-{[1-(四氫-2H- *»比喃-2-基）-1Η-苯并π米〇坐-5-基]曱 基}-1Η-異α弓丨"朵-1,3(2Η)-二酮與2-{[1-(四氫-2Η- *»比喃_2_ 基)-1Η-苯并咪唑-6-基]曱基}-1Η-異吲哚-1,3(211)-二_之混 098129376 69 201014832 合物(3.99g)的EtOH(79.8ml)與THF(79.8ml)的混合溶液中加 入肼一水合物(2.14ml)，並加熱回流。反應結束後，濾除不 溶物’將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣以二氯甲烷稀釋， 以1M氫氧化鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。去除乾 燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得殘渣以胺基矽膠快速管 柱層析儀（氣仿-MeOH)精製，接著以矽膠快速管柱層析儀 (氣仿-MeOH)精製’得到ι_[ι·(四氩·2Η-吡喃-2-基)-1Η-苯并 咪唑-5-基]甲烷胺與1-[1·(四氫·2Η-吡喃-2-基)-1Η-苯并咪唑 -6-基]甲烧胺之混合物〇.42g ^ (製造例143) 於代1-(111，33,511，78)-4-(苄基胺基）金剛烷-1-鲮酸曱酯 (720mg)之EtOH(7.2ml)與水(〇.72ml)的混合溶液中，加入 10%Pd/C(50%含水品，144mg)與曱酸錢(455mg)，加熱回流 30分鐘。將反應混合液放冷至室溫後，以矽藻土濾取觸媒， 將濾液於減壓下濃縮，藉此得到比1-(111,33,511，73)-4-胺基金 剛烷-1-羧酸甲酯482mg。 (製造例144) 於[2-(苄氧基）苄基]醯亞胺二碳酸二第三丁酯（34.5g)之甲 醇（170ml)及 THF(170ml)溶液中加入 10%Pd/C(3.5g)，於氫 環境下，以常壓攪拌14小時。過濾反應混合物，將濾液於 減壓下濃縮，藉此得到(2-羥基苄基)醯亞胺二碳酸二第三丁 酯 27.0g。 098129376 70 201014832 (製造例145) 於醋酸4-氯-3-甲基苯酯（2.06g)之四氯化碳(2〇.6ml)溶液 中加入N-漠琥拍醯亞胺（i.99g)及2,2，-偶氮雙（異丁 腈)(366mg) ’加熱回流1小時。於反應液中加水，以Et〇Ae 萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將殘渣以矽膠管 柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到醋酸3_(溴曱基)_4_ & 氣苯基酯1.87g。 (製造例146) 於第三丁基（2-曱氧基苄基）胺曱酸酯（25 〇g)之
MeCN(200ml)溶液中添加N-漠琥珀酸醯亞胺（19.7g)，於室 溫下擾拌一整夜。於反應混合液中追加N-溴琥珀酸醯亞胺 (lO.Og)，再於室溫攪拌8小時。將反應混合液於減壓下濃縮 後，以EtOAc稀釋殘渣，依序以水、飽和食鹽水洗淨，以 參 無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所 得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀（曱苯)精製，藉此得到第三 丁基(5-溴-2-曱氧基苄基)胺曱酸酯9.55g。 ' (製造例147) ' 於第三丁基（5-溴-2-曱氧基苄基）胺曱酸酯（5.0g)之 DMF(50ml)溶液中添加雙（三苯基膦）二氯化鈀(II)(222mg)、 三苯基膦(83mg)、碳酸氫納（1.61g)，於一氧化碳環境下，以 常壓、11CTC加熱攪拌。將反應混合液以EtOAc稀釋，依序 098129376 201014832 以水、碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠快 速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基(5甲醯 基-2-曱氧基苄基)胺甲酸酯i.69g。 (製造例148) 於冰冷下，在[1-(四氫-2H-n比喃_2_基)_1H_笨并咪唑巧基] 甲醇與[1_(四氫_2H_吼痛_2_基)_1H_苯并〇米峻_6·基]甲醇的混 合物(2.0g)的甲苯(40ml)溶液中添加琥珀酸醯亞胺（152幻、 二苯基膦(2.7lg)、DEAD(1.62ml)，於同溫度下攪拌3小時。 將反應混合液以EtOAc稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將 所得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀（氣仿_Me〇H)精製，藉此 得到2-{[1-(四氫-2H-吡喃-2-基）_1H-苯并咪唑_5_基]甲 基}·1Η_ 異’嗓-1，3(2H)-二酮與 四氫·2Η_ d比喃 士 基)-1Η·苯并咪嗤_6_基]曱基}_1H_異吲嗓酮之混 合物4.12g。 (製造例149) 於冰冷下，於第三丁基[反_3僅基甲基)環丁基]胺甲酸醋 (6〇mg)與TEA(0.066ml)之二氯甲院(4ml)溶液中加入甲續酿 基氯化物(0.035ml)，於同溫度下攪拌3〇分鐘。將反應液以 EtOAc稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣以矽 098129376 72 201014832 膠管柱層析儀（己烷_Et0Ac)精製，藉此得到甲磺酸{反 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}甲酯83 3mg。 (製造例150) 冰冷下，於第三丁基[2-(4-胺基苯基）乙基]胺甲酸酯（1.初 之氯仿（15ml)溶液中，依序加入TEA(0.973ml)與甲磺醯基氯 化物(0.540ml) ’於室溫下攪拌3小時。依序加入TEA(1 326ml) 與甲磺醯基氯化物(0.737ml)，於室溫下再攪拌3小時。將反 ❹ 應混合液於減壓下濃縮’將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱 層析儀（己烷-EtO Ac)精製’藉此得到第三丁基(2_{4_ [(甲基磺 醯基)胺基]苯基}乙基)胺甲酸酯l.〇3g。 (製造例154) 於冰冷下，在第三丁基哌啶_4_基胺甲酸酯（4〇〇mg)與 DIPEA(0.30ml)之二氯甲烷(6ml)溶液中加入氯乙醯基氯化 物(0.175ml)，於同溫度下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌2 $ 參 小時。於反應混合物中加入EtOAc與0.5M鹽酸予以分液 後，依序以水、飽和蘇打水、水、飽和食鹽水洗淨有機層， 以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將 ’ 殘渣以矽膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第 —_ 三丁基[1_(氯乙醯基)哌啶-4-基]胺曱酸酯545mg。 (製造例202) 於6-氯菸鹼甲腈(400mg)與第三丁基哌啶_4_基胺甲酸酯 (693mg)之 DMF(4.8ml)溶液中加入碳酸鉀(598mg)，以 12(Γ(： 098129376 73 201014832 攪拌2小時。於反應混合物中加入EtOAc與水予以分液後， 依序以水(3次）、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾 燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，濾取析出之粉末。 以EtOAc洗淨後，予以乾燥，得到第三丁基[1-(5-氰基吡啶 -2-基)哌啶-4-基]胺甲酸酯504mg。 (製造例238) 於冰冷下，在4-[({(13,3艮43,58)-4-[(3-{[第三丁基二曱基) 矽烷基]氧基丙基）胺基]金剛烷-l-基}曱基）胺基]-2-{[2-(曱 基磺醯基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈(65mg)之MeOH(1.3ml)溶 液中加入35%曱醛水溶液(34mg)及氫化氰基硼鈉(27mg)，於 室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入飽和蘇打水(5ml)， 濾取所析出之白色固體。將所得固體溶解於氣仿中，以胺基 矽膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，得到 ^[({(^^^^^-[^{[第三丁基二曱基^烷风基丙 基)（曱基)胺基]金剛烷-l-基}甲基)胺基]甲基磺醯基) V基]胺基}嘴淀-5-曱猜60mg。 (製造例239、240) 於代1-4-({[(13,311，48,53)-4-胺基金剛烷-1-基；|甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_甲腈（1〇〇mg)之 EtOAc(l.Oml)溶液中加入第三丁基(4_侧氧基環己基)胺甲酸 酯（67.7mg)與異丙氧基鈦(ΐν)(25〇μ1)，於室溫下攪拌2〇分 崔里。接著於反應混合液中加入氧化翻（12mg)，於氫環境下， 098129376 74 201014832 以室溫搜拌220分鐘。於反應混合液中依序加入水、Et0Ac 並攪拌，將不溶物以矽藻土濾除。將濾液於減壓下濃縮，以 EtOAc萃取殘渣。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸納 乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將殘渣以胺基矽 膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此先使第三丁基 rel-(順_4-{[(lR，2S，3S，5S)_5_{[(5_氰基_2·{[2_(三氟甲氧基）节 基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]曱基}金剛烷_2_基]胺基}環己基） ❹胺甲酸酯（86,6mg)溶出，接著使第三丁基rel_(反 _4-{[(lR，2S，3S，5S)-5-{[(5_氰基三氟甲氧基）苄基]胺 基}嘧啶-4-基)胺基]甲基}金剛烷_2_基]胺基}環己基)胺甲酸 酉旨（28.4mg)。 (製造例241) 於冰冷下’在（4-甲乳基n比唆-3-基）曱醇（58mg)之氯仿 (0.6ml)溶液中加入氯化亞硫醯基(〇.〇46ml)，於室溫授拌1 ❹ 小時。將反應液於減壓下濃縮’於殘潰中添加飽和蘇打水， 以EtOAc萃取。以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫 酸鎂乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，得到3-(氣 曱基)-4-甲氧基0比唆65mg。 (製造例245) 於冰冷下，在第三丁基5-氰基-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑 -1-羧酸酯（l〇〇mg)之MeOH(3ml)溶液中缓慢加入氣化鈷 (11)6水合物（192mg)與氫化硼鈉(61mg)’於室溫攪拌1小 098129376 75 201014832 時。於反應液中加入1M鹽酸（lml)，將不溶物以矽藻土濾 除。以氣仿（10ml)洗淨濾液，對水層添加鹽酸(4ml)並減 壓〉農縮’得到1-(4,5,6,7-四氫-1H-笨并咪唾_5_基）甲基胺2 鹽酸鹽72mg。 (製造例246) 於第三丁基（2-乙烯基苄基）胺甲酸酯（3〇mg)之丙酮 (0.15ml)-水(0.075ml)溶液中，在室溫下添加4%四氧化锇水 溶液(41mg)及4-曱基咮啉N-氧化物(23mg)。在同溫度下授 拌2小時後’於冰冷下加入10%亞硫酸納水溶液。將混合物 以EtOAc萃取’以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎮 乾燥。去除乾燥劑後’於減壓下餾除溶媒，將所得之殘潰以 石夕膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基 [2-(1，2_二羥基乙基）节基]胺曱酸酯24mg。 (製造例260) 於冰冷下’在第三丁基5·胺曱醯基-4,5,6,7-四氫-1H_苯并 咪唑· 1 -羧酸酯（500mg)之THF(5ml)溶液中加入三氟醋酸酐 (〇.32ml)與他咬(〇.32ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添 加飽和蘇打水（10ml)，以EtOAc(40ml)萃取。以水（1〇1111)及 飽和食鹽水（10ml)洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥後，去 除乾燥劑並於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠快速管 柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到第三丁基5_氰基 -4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唾-1-羧酸酯380mg。 098129376 76 201014832 (製造例261) 於冰冷下，在2-(曱基磺醯基）菸鹼醯甲腈（382mg)之 MeOH(6ml)溶液中加入氯化始(11)6水合物（1 69g)，將氫化 硼納(346mg)於同溫度下少量逐次添加。於室溫攪拌3小時 後，將析出物以矽藻土濾除。將濾液於減壓下濃縮，於殘渣 中添加1M鹽酸，以氯仿洗淨。於水層添加28%氨水予以驗 性後，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下餾 Φ 除溶媒’得到H2-(甲基磺醯基)吡啶-3·基]曱基胺237mg。 (製造例262) 於冰冷下’在代1-4-({[(18,311，48,58)-4-(3-羥基四氫氮唉-1_ 基)金剛烷-1-基]曱基}胺基)-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基} 嘧啶-5-曱腈（50mg)之THF(2ml)與曱笨（3ml)之混合溶液 中，添加琥珀酸醯亞胺（19.8mg)、三苯基膦（29.8mg)、 DEAD(17.8pl)，於室溫下授摔。追加破珀酸醯亞胺 〇 (33.4mg)、三苯基膦(74.4mg)、DEAD(44.5pl)、THF(2ml)、 甲苯(lml)，於室溫下再攪拌。反應結束後，將反應混合液 以EtOAc稀釋’將有機層依序以水p次）、飽和食鹽水洗淨， ' 以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒，將 所得之殘渣以石夕膠快速管柱層析儀（己烧_EtOAc)精製，藉此 得到 rel-4-[({(lS,3R，4S,5S)-4-[3-(l,3-二侧氧基-1，3-二氫 -2H-異吲哚-2-基）四氫氮唉_丨_基]金剛烷_1_基}甲基）胺 基]-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基丨嘧啶_5•曱腈70.7mg。 098129376 77 201014832 (製造例263) 於冰冷下，在如-(18,3]1，牝，％)_4_胺基金剛烷_1_羧酸 (100mg)之1，4-二噚烷(〇 7ml)懸濁液中加入1M氫氧化鈉水 溶液(〇.62ml) ’於同溫度下攪拌1〇分鐘使其溶解。於冰冷 下，滴下二第三丁基碳酸酯（115mg)之二嘮烷(〇丨爪…容 液，在至胍下擾拌4小時。於冰冷下，加入1M鹽酸(〇 74ml) 並以EtOAc萃取，以水(2次）、接著飽和食鹽水洗淨。將有 機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後若進行減壓濃縮則析出結 晶，故於乾固前懸濁於己烷（3ml)中，予以濾取，得到 代1-(18,311，48,58)-4-[(第三丁氧基幾基）胺基]金剛烧_1_叛酸 lll.lmg 〇 (製造例267) 於以乾冰-丙酮浴所冷卻之（曱氧基曱基三苯基）氯化鱗 (164.57g)之THF(500ml)懸濁液中，在氮氣流下，以_55°c以 下滴下正丁基鋰之己烷溶液（濃度1.65M，281.3ml)。滴下 後，將反應混合液升溫，於室溫下擾拌1小時》攪拌後，將 反應混合液冰冷’滴下4-羥基-4-曱基環己酮（20.51g)之 THF(205ml)溶液。滴下後，將反應混合液升溫至室溫，授 拌15小時。於反應混合液中依序加入水及EtOAc並授摔 後’分取有機層。再以EtOAc萃取水層，合併有機層並以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減 壓下餾除溶媒。將殘渣以矽膠快速管柱層析儀（己烷_Et〇Ae> 098129376 78 201014832 精製’藉此得到4_(甲氧基亞甲基甲基環己醇(21 37g)。 (製造例269) 於第三丁基代1_[(1尺，28,33,58)_5_(疊氮化甲基）金剛烷_2_ 基]胺甲酸酯（300mg)之THF(3ml)溶液中加入三苯基膦 (300mg)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加水 (1.8ml) ’於室溫攪拌2小時後，於減壓下德除溶媒。將殘潰 以矽膠快速管柱層析儀（先僅以EtOAc洗提出副產物後，再 ❿ 將洗提溶媒變更為MeOH/氯仿/28%NH3aq.(l/9/0.1))精製， 藉此得到第三丁基代1_[(1心28,38,58)-5-(胺基甲基）金剛烷 -2-基]胺曱酸酯270mg。 (製造例286) 於第三丁基此1_[(1艮28,38,53)_5_{[(2_氯_5_氟嘧啶_4_基) 胺基]甲基}金剛烷-2-基]胺甲酸酯（lOOmg)與2-(三氟甲氧基) 苄基胺(280mg)之 DMI(0.8ml)溶液加入 DIPEA(0.127ml)，於 〇 165°C以微波照射4小時。將反應液以EtOAc稀釋，依序以 水、飽和氣化銨水溶液、水、飽和蘇打水、水、飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶 媒。將所得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc)精 製，藉此得到第三丁基-rel-[(lR，2S，3S，5S)-5-{[(5-氟 -2-{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基}嘧啶_4_基)胺基]曱基}金剛 烷-2-基]胺曱酸酯78.3mg。 (製造例288) 098129376 79 201014832 於冰冷下，在第三丁基[(2_氯吡啶·3_基）甲基]胺曱酸酯 (450mg)之DMF溶液(2ml)中加入環戊烷硫醇(〇.65ml)及氫 化鈉（約添加40%礦物油，220mg)。於室溫下攪拌4小時。 接著將反應液冰冷’追加環戊烷硫醇(〇.4〇ml)及氫化鈉（約添 加40%礦物油，14〇mg)，於室溫下攪拌2小時。再將反應 液冰冷，加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取。將有機層以 無水硫酸鈉乾燥，去除乾燥劑後，於減壓下鶴除溶媒，將所 得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀（己烷_Et0Ac)精製，藉此得 到第二丁基{[2-(環戊基績醯基）σ比咬_3_基]甲基}胺曱酸酉旨 400mg 〇 (製造例289) 於室溫下，在代1-(18,311，43,53)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基] 金剛烧-1-缓酸(99.0mg)之DME(〇99ml)懸濁液中加入N-曱 基咪啉(0.044ml)予以溶解。於冰冷下，滴下氣碳酸異丁酯 (0.052ml) ’於同溫度下攪拌4〇分鐘。濾除析出之白色不溶 物，以DME(0.5ml)洗淨。將濾液冰冷，加入氫化硼鈉 (25.3g)，接著緩慢滴下Me〇H(〇 495ml)。於室溫下攪拌五 小時後，將反應液冰冷，以Et〇Ac稀釋。加入1M鹽酸（1 〇ml) 作成酸性，分取有機層。將有機層以水(2次）、飽和蘇打水、 水、接著飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後， 減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析儀（己烷_Et〇Ac)精製。將 含目標物之餾分減壓濃縮後，將殘渣溶解於Et〇Ac中減 098129376 201014832 壓濃縮至O.lml左右。少量逐次加入己烷（1.5ml)使其結晶 化，濾取結晶而得到第三丁基rel-[(lR,2S，3S，5S)-5-@l*T 基)金剛烷-2-基]胺甲酸酯77.3mg。 (製造例294) 將代1-(111，33,511，73)-4-侧氧基金剛烷_1-羧酸（1.(^)溶解於 氨之MeOH溶液（濃度8M，20ml)中，加入10%Pd/C(50%含 水品，100mg)，於3氣壓之氫環境下，以25°C攪拌10小時。 φ 將大量析出之生成物以水(2〇ml)溶解，以矽藻土濾除觸媒。 於減壓餾除MeOH之殘渣中滴下乙腈(30ml)並於室溫下攪 拌1小時。過濾取得析出物，以MeCN(lOml)洗淨後，以45°C 減壓乾燥，而依反式物與順式物之比率為3.5 : 1之混合物 的型式得到rel-(lS，3R，5S)-4-胺基金剛烷-1-羧酸982mg。 (製造例316) 將rel_(lS，3R，5S)-4-胺基金剛烷-1-羧酸(反式物與順式物 φ 之比率為3·5: 1的混合物，l〇〇mg)懸濁於水(4ml)中，以75°C 攪拌30分鐘。一邊攪拌、一邊回復至室溫，緩慢滴下 MeCN(4ml)後，於同溫度攪拌30分鐘。濾取析出物，以乙 • 腈（lml)洗淨後，於45°C減壓乾燥而得到Γel-(lS,3R，4S,5S)·4- … 胺基金剛烷-1-羧酸50.0mg。 (製造例322、323) 於4-(曱氧基亞甲基)-1-曱基環己醇(5.0g)之MeCN(50ml) 溶液中，依序加入水(8.6ml)與TFA(3.6ml)，於室溫下攪拌4 098129376 81 201014832 小時。將反應混合液以飽和蘇打水調節成中性後，以Et〇AC 萃取4次。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以 矽膠快速管柱層析儀（己烧-EtOAc)精製，先使順_4-羥基-4-甲基環己烧甲搭(^1^1(!611>^16)(2.37层），接著使反_4-經基-4-曱基環己烷甲醛(2.7g)溶出。 與上述製造例之方法同樣進行，使用各種對應之原料製造 各製造例化合物。各製造例化合物之構造與製法及物理化學 數據係示於下表。 098129376 82 201014832[表3]
PEx Str PEx 2 rel Str 1 rel CH3 0 3 rel Η2Νν^ΛΛγ^ 4 Hv> 〇C a 5 (XCf3 CF3A)H 6 °"°Η3 7 rel 8 rel 9 rel <〇p^«1〇^0 10 11 的Vr、 3 H 12 心〜 tt!〇P3 098129376 83 201014832 [表4]
098129376 84 201014832 [表5] PEx 23 rel Str PEx Str h^〇at^ 24 rel (r°xf 25 rel H 26 rel c^NH2 27 ¥ml 3 28 H H3C ? 1%C^ 0八 N 八(T^CH3 (V 29 rel d, 30 rel 31 H3c^3 S i H33<°H3 h3g入0人Ijl人。入ch3 CX〇/^nh2 0 32 ^ΦΧ 8 H3Vch3 H3d^TjjHH3 八 CN 33 ^λλΗ^ H3C八0八1|1八〇八叫 rV 34 H3£kf3 fl H3(T^0八 Ijl 八。八 ch3 CX〇/^\/〇、CH3 098129376 85 201014832 [表6]
098129376 86 201014832 [表7]
098129376 87 201014832 [表8]
098129376 88 201014832 [表9] PEx 61 rel Str PEx Str 62 rel 5ΛΛ^〇Ν 63 rel c^, 64 rel V、 Cl 65 rel 〇,V 66 rel 67 rel 〇τΛ^^0Ν c/ · 68 rel ό 69 rel 必。又 οΓ 70 rel V Br 098129376 89 201014832 [表 10]
ΡΕχ 71 re I Str HtrXX^H PEx 72 rel Str Cl 73 re I 0,^, 74 rel 0^s-ch3 75 0|^, 76 rel 77 78 h》VV^5t°n re I OH rel OH 098129376 90 201014832 [表 ii]
098129376 91 201014832 [表 12]
098129376 92 201014832 [表 13]
098129376 93 201014832 [表 14]
098129376 94 201014832[表 15]
PEx Str PEx Str 117 rel 118 rel 0 119 rel 120 rel c? 0 121 rel H3^〇JV®^r"N 122 上nh2 Ψ (f^Q H3七3 123 Ψ2 HCI 124 rel 125 rel CF3义。H 126 ,ch3 0^° ζ^§~Λ HCI ^-7 nh2 127 f2 HrX^ -I ch3 128 P2 HCI ^Χ〇/γΝΗ2 0 098129376 95 201014832 [表 16] ΡΕχ Str ΡΕχ 130 Str 129 ofHCI 八CN lj!H2 131 HCI β f2 132 133 rel 134 rel HO.賞〜 H 135 rel ΗΧν^ΝΗί H 136 rel CH3 0 137 II Λ 9¾ f] Q H3C ΛΜ 138 rel 〇C 139 rel 140 rel Ηχΐ,^^Ο Η 141 rel Η 142 <XX^H2 ο 098129376 96 201014832 [表 17] PEx Str PEx Str 143 re I 144 145 146 147 0 hA^CH3 η1τϋ ^A〇-CH3 148 149 150 〇 Η 151 ΟΠ CH3 152 rel H〇2c^r©j^CN ΗΝ Ν CCc, 2TFA 153 J^-Q 〇h3〇^ 154 cia〇M> Η CH3 098129376 97 201014832 [表 18] PEx Str PEx Str 155 ο,ΛΧ)^ 156 °Y^CI 157 Ϊ：Λ^Λ〇^〇Η3 CCs,h3 3 158 Η：ΛΛΛ〇^Η3 Ov0^h3 159 ί：Λ^Λ)^Η3 〇C 3 160 V^S^H3 161 rel (X 162 rel 0^,- 163 rel ryVY^?r ° 164 rel s；^V， ^ (X, 165 OH CCs，H3 166 rel ch3 098129376 98 201014832 [表 19]
098129376 99 201014832 [表 20]
098129376 100 201014832 [表 21]
098129376 101 201014832 [表 22]
ΡΕχ Str PEx Str 191 rel 〔Λ， 192 rel 193 rel CN 194 rel 双 195 rel 〇L 196 rel H< 197 rel 〇i 198 rel cC 098129376 102 201014832 [表 23] PEx Str PEx Str 199 rel 200 rel 201 rel 202 203 rel H3cJ*3 3 OC^ch3 204 rel hcj»3 d3 205 rei € 206 rel 098129376 103 201014832 [表 24] PEx Str PEx Str 207 rel CHs ° 〇l 208 rel h3c ch3 h Hji^Sr Us-ch3 209 rel 210 rel ^ H〇C 211 rel OC^ch3 212 rel 减Ccrr^r 213 rel 214 rel cC〇h3 215 rel CCcrr^i^N 216 rel 〇L 217 rel "cd 218 rel • 〔λ為 098129376 104 201014832 [表 25]
PEx Str PEx Str 219 rel VV^ 220 rel 雜 〇l 221 rel cC 222 rel 〇; 223 rel "〇4 224 rel c^Lf2 225 rel 226 rel ^ό.γθ^〇ν of 227 rel 〇T 228 rel 〇!, isomer A 098129376 105 201014832 [表 26] PEx Str PEx Str 229 rel i saner B 230 rel 231 rel 〇l3 232 rel ch3 0 ¥"3〇^r^S"N (X 233 rel 0^ch3 isomer A 234 rel H^Vxxre^N 0^為 isomer B 235 rel H hnAJ 〇l 236 rel rfcl 237 rel q H HrV 〇L3 238 rel h3c % hj-^t Las^h3 098129376 106 201014832 [表 27]
PEx Str PEx Str 239 rel 乂 240 rel H3C H 〇l3 241 C^1h3 242 cc" 243 rel 母 CH3 244 rel 245 H2rX〇 H 2HCI 246 ηΛ^η3 J u CHg 3 c6h 、0H 247 ψζ ccVHCI 248 f2 o6/2HCI 249 UCI - 250 ljlH2 2HCI 251 CCH2 V HCI 252 JH2 TFA 、0H 098129376 107 201014832 [表 28]
098129376 108 201014832 [表 29]
PEx Str PEx Str 263 re! 3 H 264 、入。1 265 H0Y^^nh 。亦 l^〇CF3 TFA 266 HO^H xVN HN N Cl0CF3 - 267 ?h3 h3c oh 268 rel 269 rel 270 0 AV ( 271 初。方 cC 272 V)cn 098129376 109 201014832 [表 30]
098129376 110 201014832 [表 31]
098129376 111 201014832 [表 32] PEx Str PEx Str 291 HCI 292 、入 S八 CH3 HCI 293 re I 294 rel fp^0H H2NT^^ 295 rel 0 296 rel 297 rel PC ^CH3 298 rel ' 我 299 rel ^〇cnr^CN * 〇：、 300 rel 3 我 098129376 112 201014832 [表 33] PEx Str PEx Str 301 rel 卜 HljJ八Ν’ oi, 302 rel #〇CTr%CN 〔*Μ工 S'CH3 303 rel 3 〇C 304 rel cC 305 rel ^cnr^CN 3 306 rel H；g^^5CN 〔N工0碼 307 rel 3 〇C 308 rel 〇C 309 rel 310 rel 311 rel ^CTn^CN • % Cl 312 rel €^cn^CN ! 098129376 113 201014832 [表 34] PEx Str PEx Str 313 re I H；〇^Crr^rCN OH 314 rel 3 oL, 315 rel 3 316 rel ^0H 317 rel C^fCH3 0 318 rel HljJ入 Q^h3 319 C〇43 - 320 2HCI 321 f|IH2 [ΓΧ Si 入 S^CH3 2HCI 322 h3c oh 323 H丫。 0 h3c oh 098129376 114 201014832[表 35]
PEx Syn Dat PEx Syn Dat 1 P1 ES1+:451 2 P2 ESI+：384 3 P3 ESI+：594 4 P4 ESI+：368 5 P4 ESI+：382 6 P6 ES1+:283 7 P7 ESI+：437 8 P7 ESI+：344 9 P9 ESI+：358 10 P10 ES1+:249 11 P11 ESI+：223 12 P12 ESI+：510 13 P12 ESI+：536 14 P12 ES1+:536 15 P12 ESI+.572 16 P12 ESI+：572 17 P12 ESI+：572 18 P12 ESI+：55a 19 P19 ESI+：411 20 P20 ESI+：351 21 P21 ESI+：351 22 P20 ESI+：238 23 P23 ESI+：281 24 P24 ESI+：315 25 P24 ESI+：315 26 P24 ESI+：224 27 P27 ESI+:422,424 28 P28 FAB+：414 29 P29 ES1+:559 30 P29 ESI+：559 31 P31 ESI+：403 32 P31 ES1+:385 33 P31 ES1+:404 34 P31 ESI+：434 35 P31 ES1+:437,439 36 P36 ES卜:290 37 P37 ES1+:430 38 P37 ES 1+:529 39 P37 ESI+：555 40 P37 ESI+：607 41 P37 ESI+：607 42 P37 ESI+：424 43 P37 ESI+：516 44 P37 ESl+：507 45 P37 ESI+.507 46 P37 ESI+：464 47 P37 ESI+:474,476 48 P37 ESI+：613,615,617 49 P37 ESI+：621 50 P37 ESI+：587 51 P37 ES1+:460 52 P37 ESI+：524 53 P37 ESI+：493 54 P54 ESI+：313,315 55 P54 ESI+：531 56 P54 ESI+：519 .57 P54 ESI+：597 58 P54 ES1+:503 59 P54 ESI+：519 60 P54 ESI+：490 61 P54 ES1+:490 62 P54 ESI+：490 63 P54 ESI+:523,525 64 P54 ES1+:523,525 65 P54 £SI+:523,525 66 P54 ES1+:567,569 67 P54 ESI+.529 68 P54 ESI+：515 69 P54 ES1+:505 70 P54 ES1+:589,591 71 P54 ESl+：549 72 P54 ESI+：579,581,583 73 P54 ESI+：579,581,583 74 P54 ESI+：535 098129376 115 201014832 [表 36] PEx Syn Dat PEx Syn Dat 75 P54 no data 76 P54 ESI+：557,559,561 77 P54 ESI+：519 78 P54 ESI+:553,555 79 P54 ESI+：596 80 P54 ESI+：549 81 P54 ESI+：524( 526 82 P54 ESI+：579 83 P54 ESI+：351,353 84 P54 no data 85 P54 no data 86 P54 ESI+：571 87 P54 ESI+：584 88 P54 ESI+：571 89 P54 ESI+：575,577 | 90 P54 ESI+：566 91 P54 ESI+：563 92 P54 ESI+：541 93 P54 ESI+：541 94 P54 ESI+：571 95 P54 ESI+:555 96 P54 ESI+：561,563 97 P54 ESI+：618,620 98 P54 ES卜:301,303 99 P54 ESI+：297,299 100 P100 ESI+：372,374 101 P101 ES1+:372,374 102 P100 ES1+:650 103 P100 ESI+：650 104 P104 ESI+:587,589 105 PI 05 ESI+：380 106 PI 06 ESI+：352 107 P107 ESI+：255 108 PI 08 ES1+:408 109 P109 ES1+:300 110 PI 09 ESI+：661 111 P109 ES1+:677 112 P112 ESI+：527 113 P113 ESI+:527 114 P112 ESI+：649 115 P112 ESI+：611 116 P112 ESI+：606,608 117 P117 ESI+：468 118 P117 ES卜:480 119 P117 ES1+:496 120 P120 ESI+：551 121 P121 ESI+：589 122 P122 no data 123 P123 ESI+：168 124 P124 ESI+：315 125 P124 ES1+：329 126 PI 26 ESI+：182 127 P126 ESI+：168 128 P126 ESI+：181 129 PI 26 .NMR1：3.91-4.01 (2H,m), 5.23(2H, s),7.09-7.14 (1H,m),7.19-7.23(1H,m), 7.30-7.51 (2H, m), 8.27-8.45(3H,m) 130 P126 ESI+：158,160 131 P126 ESI+：215,217 132 P132 ESI+：215 133 P133 ESI-：375 134 P134 ESI+：279 135 P134 ESI+：279 136 P134 ESI+：295 137 Pt37 ESI+:380,382 138 P138 ESI+：472 139 P139 ESI+：314 140 P140 ESI+：413 098129376 116 201014832 [表 37]
PEx Syn Dat PEx Syn Dat 141 P140 ESI+：413 142 P142 ESI+：232 143 P143 ESI+：210 144 P144 FAB+：324 145 PI 45 ESI+：285, 287,289 146 P146 ESI+：338,340 147 P147 ESI+：288 148 P148 ESI+：362 149 P149 ESI+：302 150 P150 ESI+：337 151 P3 ESI+：270 152 P4 ES1+:481,483 153 P20. P21 ESI+：288 154 P154 ESI+:299,301 155 P154 ESI+：299, 301 156 P154 ESI+：285,287 157 P27 ESI+：355 158 P27 ESI+：339 159 P27 ESI+：365,367 160 P27 ESI+：377 161 P29 ESI+：537,539 162 P29 ESI+：663,665 163 P29 ESI+：663, 665 164 P29 ESI+:649,651 165 P37 ESi+：156 166 P37 ESI+：373 167 P37 ESI+：515 168 P37 ESI+：460t 462 169 P54 ESI+：545 170 P54 ESI十:559 171 P54 ESI+：611 172 P54 ESI+：478 173 P54 ESI十:571 174 P54 ES1+:537 175 P54 ESI+:559,561 176 P54 ES1+:559,561 177 P54 ESI+：559,561 178 P54 ESl+：542 179 P54 ESI+：536 180 P54 ESI+：539 181 P54 ESI+：547 182 P54 ESI+：565 183 P54 ES卜:565 184 P54 ESI+：546,548 185 P54 ESI+：559,561 186 P54 ESI+：558 187 P54 ESI+：536 188 P54 ESI+：547 189 P54 ESI+：520 190 P54 ES1+:501 191 P54 ESI+：485 192 P54 ES卜:533 193 P54 ESI+：584 194 P54 ES卜:557 195 P54 ESI+：555 196 P54 ESI+：529 197 P54 ESI+：565,567 198 P54 ESI+：466,468 199 P54 ESI+：567 200 P54 ES卜:601,603 201 P54 ESI+：569 202 P202 ES1+:325 203 PI 09 ESI+：618 204 P109 ESI+：656 205 PI 09 ESI+：628 206 P109 ESI+：606,608 207 P109 ESI+：592,594 208 Π12、P113 ES1+:607 209 P112、 P113 ESI+：620,622 210 P112、 P113 ES1+:670 211 P112. P113 ESI+：547 212 P112、 P113 ESI+：675 213 P112、PU3 ESI+:663,665 214 P112、 P113 ESI+.676 098129376 117 201014832 [表 38] PEx Syn Dat PEx Syn Dat 215 P112、 P113 ESI+：660 216 P112, P113 ESI+：654 217 P112、 P113 ESI+:649,651 218 P112, P113 ESI+：662 219 P112、 P113 ESI+：646 220 P112、 P113 ESI+：640 221 P112、 P113 ESK699 222 P112. P113 ESH :485,487,489 223 PI12, PI13 ESI+：683 224 P112、 P113 ESI+.681 225 P112、 P113 ESI+:655 226 P112v P113 ESI+:620,622； TLC2:Rf=0.5 227 P112、P113 ESI+:620,622； TLC2：Rf=0.45 228 P112、 P113 ESI+:634,636； TLC1：Rf=0.8 229 P112、 P113 ESI+：634,636； TLC1：Rf=0.7 230 P112、P113 ES1+:634,636 231 P112、 P113 ESI+：650 232 P112、 P113 ESI+:578,580 233 P112、 P113 ESI+：616； TLC2：Rf=0.5 234 P112、P113 ESI+：616； TLC2：Rf=0.45 235 P112, P113 no data 236 P112. P113 ESI+:592,594 237 P112, P113 no data 238 P238 ESI+：621 239 P239、 P240 ESl+：670； TLC2：Rf=0.5 240 P239、 P240 ESI+：670； TLC2：Rf=0.45 241 P241 ESI+：158,160 242 P241 ESI+:174,176 243 P117 ESI+:389 244 P117 ESI+：484 245 P245 ESI+：152 246 P246 ESI+：290 247 P126 ESI+M55 248 PI 26 ESI+H39 249 P126 ESI+:143,145 250 PI 26 ESI+：155 251 PI 26 ESI+：148 252 P132 ESI+：168 253 PI 32 ESI+：203 254 P138 ESl+：434 255 P138 ESI+：457 256 P138 ESI+：441 257 P138 ESI+：422,424 258 P138 no data 259 P138 no data 260 P260 ESI+：270 261 P261 ESI+：155 262 P262 ES1+:658 263 P263 ESI+：318 264 P263 NMRIM^OOH, s), 4.11-4.28(2H,in), 7.38-7.76(2H,m), 7. 64-7.76(1H.m), 8： 25-8.33(1H,m) 265 P4 ES!+：395 266 P4 ESI-:408 098129376 118 201014832 [表 39] PEx Syn Dat PEx Syn Dat 267 P267 NMR2：1.23(3H, s), 1.43-1.50(2H.m), 1.56-1.64 (2H,m). 1.88-1.94 (1H，ni), 2.14-2.23(2H,m), 2.33-2.39 (1H, m), 3.54(3H, s),5. 78(1H, s) 268 P10 ESI+.329 269 P269 ESI+：281 270 P12 ESI-：562 271 P12 ESI-:576 272 P12 ESI+：563 273 P12 ESI+：563 274 P27 ESI+：383 275 P27 ESI+：369 276 P37 ESI+：411,413 277 P37 ESI-:450 278 P37 ESI+：466 279 P54 ESI+：548 280 P54 ES1+:548 281 P54 ESI+：564 282 P54 ESI+：593 283 P54 ESI+：591 284 P54 ESl+：550 285 P54 ESI+：587 286 P286 ESI+：566 287 P286 ES1+:516,518 288 P288 ESI+：309 289 P289 ESI+：304 290 P289 ESI+：170 291 P241 ESI+：202,204 292 P241 ESI+:188,190 293 P149 ES1+:382 294 P294 ESI+：196 295 P112, P113 ESI+：678 296 P112. P113 ESI+.694 297 P112、 P113 ESI+：689 298 P112. P113 ESI+：675 299 P112. P113 ES1+：713 300 P112. P113 ESI+:691 301 P112, P113 ESI+：624,626 302 P112、 P113 ESI+：662 303 P112, P113 ESI+：719 304 P112、 P113 ESI+:669,671 305 P112、P113 ESI+:649, 651 306 P112、 P113 ES1+:646 307 P112, P113 ESI+：692 308 P112、P113 ESI+：642,644 309 P112、 PI13 ESI+：677 310 P112、 P113 ESI+：676 311 P112、 P113 ESI+：705r707 312 P112、 P1t3 ESI+：695 313 P112. P113 ES1+:679, 681 314 P112、 P113 ESI+：699 315 P112、 P113 ESI+：713 316 P316 NMR3：1.66-1.75(2H,m ),1.82-1. 95(6H,m), 1.95-2.08(3H,m), 2.12-2.20(2H,m), 3.50-3.55(1H,m) 098129376 119 201014832 [表 40] PEx Syn Dat PEx Syn Dat 317 P120 ESI+：574 318 PI 20 ESI+：568 319 P126 ESI+：183 320 P126 ESI+：209 321 P126 ESI+：169 322 P322、 P323 NMR2：1.26(3H,s), 1.40-1.48 (2H,m). 1.68-1.86 (6H,m), 2· 13-2.19(恨 m), 9.640H. s) 323 P322、 P323 NMR2：1.22(3H, s), 1.46-1.73(6H，m), 1.92-1.99 (2H,rn), 2.30-2.36(1H,m), 9. 69 (1H, s) (實施例1) 於 rel-l-[(lR，3S，5S)_5-{[(5-氰基_2·{[2-(三氟甲氧基）辛基] 胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛烧_2_基]_D-脯胺酸苄基酯 (100mg)之 EtOH(5ml)溶液中加入 i〇〇/〇Pd/c(5〇〇/〇含水品， 20mg)，於氫環境下，於常壓、室溫下攪拌。反應結束後， 以矽藻土過濾濾除觸媒，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣 以分類用氧化鋁薄層層析儀（氣仿-MeOH)精製，藉此得到 rel-l-[(lR,3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2·(三氟曱氧基）苄基]胺基} 嘧啶-4-基)胺基]甲基}金剛烷-2-基]-D-脯胺酸74.4mg。 (實施例3) 於代1-4-({[(18,3艮48,58)-4-胺基金剛烷-1-基]甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基}嘧啶_5_甲腈（5〇mg)之 DMF(0.2ml)溶液中加入碘化苯（14.2μ1)、醋酸铯(50.8mg)、 蛾化銅（1)(20.2mg) ’於微波照射下，以9〇。〇授拌24小時。 098129376 120 201014832 將反應混合液以EtOAc稀釋後，依序以水、飽和食鹽水洗 淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾 除溶媒，將所得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿 -Me0H)精製，藉此得到灿4-({[(18,311，43,58)-4-苯胺金剛 院-1-基]曱基}胺基)-2-{[2-(三說曱氧基）节基]胺基}哺咬-5_ 甲腈5.1mg。 (實施例4) ❹ 於冰冷下’在44-«[(18风48,58)-4-胺基金剛烷小基] 甲基}胺基）-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_甲腈 (50mg)之DMF(l.Oml)溶液中依序加入DIpEA(27 7⑹、氣化 乙醯基（10.3μ1)，於同溫度下攪拌！小時。將反應混合物以 EtOAc稀釋後，依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水 硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之 殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氯仿_MeOH)精製，藉此得到 參 代1-1^-[(1尺，28,38,58)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三說曱氧基）节美] 胺基}°密咬-4-基)胺基]曱基}金剛烧-2-基]乙醢胺46mg。 (實施例5) " 於 rel-(4R)小[(lR，3S，5S)-5-{[(5_氰基_2_{[2_(三氟曱氧基) 一 苄基]胺基}^密°定-4-基)胺基]曱基}金剛烧-2-基]-4-經基-D-捕 胺酸（23mg)之DMF(0.5ml)溶液中，依序加入氣化錢 (6.3mg)、HOBt(15.9mg)、WSC(18.3mg)，於室溫下授拌一 整夜。將反應混合物以EtOAc稀釋後，依序以水、飽和食 098129376 121 201014832 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餘 除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀(THF)精 製，接著以胺基梦膠快速管枉層析儀（氣仿_MeOH)精製，|| 此得到 rel-(4R)-l-[(lR，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧 基）苄基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛烷-2-基]-4-經基 -D-脯胺酸酿胺l〇mg。 (實施例6) 於比1-4-({[(18,3尺,48,58)-4-胺基金剛烷-1-基]甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈（5〇mg)之 DMF(l.Oml)溶液中，依序加入於鹼酸（14.3mg)、 HOBt(15.7mg)、WSC(18.1mg)，於室溫下攪拌一整夜。將反 應混合物以EtOAc稀釋後，依序以水、飽和食鹽水洗淨有 機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶 媒。將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（己烷_Et〇Ac) 精製’藉此得到 rel-N-[(lR,2S,3S,5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2_(三 氟曱氧基）节基]胺基}嘧啶-4·基)胺基]甲基}金剛烷-2-基]於 驗酿胺58mg。 (實施例7) 於比1-4-({[(18,3艮48,58)-4-胺基金剛烷-1-基]曱基}胺 基）-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈（50mg)之 N,N-二甲基乙醯胺(2.5ml)溶液中，加入碳酸鈉(44.8mg)、1，3-二溴丙烷(43.2μ1)，於微波照射下，以1〇〇。(：攪拌30分鐘。 098129376 122 201014832 將反應混合物以EtOAc稀釋後’依序以水、飽和食缺水洗 淨有機層’以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下顧 除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氯仿 -MeOH)精製，藉此得到代1-4-({[(18,311，48,58)-4-四氫氮唉 -1-基金剛烷-1-基]甲基}胺基)-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺基} β密咬-5-曱猜45mg。 (實施例16) _ 於 1^1-4-({[(13,311，43,53)-4-胺基金剛烷-1-基]甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-甲腈（3〇mg)之 DMF(0.6ml)溶液中，加入 ϋΙΡΕΑ(22.1μ1)、2·溴乙醇(4.5μ1)， 以60°C加熱攪拌。將反應混合物以EtOAc稀釋後，依序以 水、飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥 劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄層 層析儀（氣仿-MeOH)精製，其次以分類用氧化鋁薄層層析儀 ❿（氣仿-MeOH)精製，藉此得到 rel-4-[({(lS，3R，4S，5S)-4-[(2-羥基乙基)胺基]金剛烷-l-基}甲基)胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基) 苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈25mg。 • (實施例32) ' 於4-({[(lS,3R,4S，5S)_4-胺基金剛烷-1-基]甲基}胺 基）-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基}嘧啶_5·甲腈（5〇mg)之 DMF(lml)溶液中加入(2,2-二甲基-1，3-二呤烷-5-基）甲基4· 甲基苯磺酸酯(47.7mg)及碳酸鉀(29.2mg)，於7(TC攪拌12 098129376 123 201014832 小時。於反應混合物中加水，以EtOAc萃取。將有機層以 無水硫酸鎂乾燥。去除乾燥劑後’於減壓下顧除溶媒。將所 得之殘渣以矽膠管柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到 4-({[(18,311，48,53)-4-{[(2,2-二甲基-1，3_二噚烷_5_基）曱基] 胺基}金剛烷-1-基]曱基}胺基)-2-{[2·(三氟曱氧基）苄基]胺 基}鳴咬-5-甲腈21mg。 (實施例36) 於比1-4-({[(18,311，48,58)-4-胺基金剛燒_1_基]曱基}胺 基)-2-{[2-(三氟甲氧基）¥基]胺基},咬_5_曱腈（50mg)之 EtOH(l.Oml)與THF(0.5ml)混合溶液中力口入^号烧_2_基甲醇 (8.2μ1)，於室溫攪拌24小時。追加嘮烷_2_基甲醇（82 1μ1)， 再於室溫下攪拌48小時。將反應混合液以胺基矽膠快速管 柱層析儀（氣仿-MeOH)精製，藉此得到 代1-4-[({(18,311，48,58)-4-[(2,3-二羥基丙基）胺基]金剛烷_1_ 基}曱基）胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺基}嘧啶_5_曱腈 25mg 〇 (實施例39) 於代1-4-({[(18,3艮48,58)-4-胺基金剛烷_1-基]曱基}胺 基）-2-{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基}嘧啶-5-甲腈（50mg)之 1,3-二曱基咪唑啶-2-酮（l.〇ml)溶液中’加入 ϋΙΡΕΑ(36.9μ1)、2,2,2-三氟乙基三氟曱磺酸醋（18.3μ1)，於室 溫下攪拌。反應結束後，將反應混合液直接以矽膠快速管柱 098129376 124 201014832 層析儀（氯仿_Me0H)精製’藉此得到 代1-4-[({(13,311，48,58)-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]金剛烷_1_基} 甲基）胺基]-2-{[2-(三氟曱氧基）¥基]胺基}嘧啶_5-甲腈 55mg ° (實施例40) 於4-({[(lS，3R，4S，5S)_4_胺基金剛烧-1-基]曱基}胺 基）-2·{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈（50mg)之 φ 1，3-二甲基咪唑啶-2-酮(0.5ml)溶液中加入2,2-雙（溴甲基）丙 烷-1，3-二醇(221.8mg)及碳酸鉀（146.3mg)，於室溫下攪拌4 曰。將反應混合物直接以梦膠管柱層析儀（氯仿-MeOH)精 製，藉此得到[({(lS，3R，4S，5S)-4-[3,3-雙(羥基曱基)四氫氮唉 -1-基-金剛烷-l-基}曱基）胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺 基}嘧咬-5-甲腈5mg。 (實施例41及42) ❿ 將rel-4-[({(lR，3S，5R)-4-[(反-4-經基環己基)胺基]金剛院 -l-基}曱基）胺基]-2-{[2-(三氣曱氧基）节基]胺基}嘧啶-5-曱 腈之立體異構物混合物(39mg)以逆相液體層析儀（洗提液： : 0.2%曱酸/MeOH與水之混合液)進行分離分取精製，藉此分 '· 別以單一異構物之型式得到代1-4-[({(111，38,411，511)-4-[(反 -4-羥基環己基)胺基]金剛烷-l-基}曱基)胺基]·2-{[2-(三氟甲 氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-甲腈之曱酸鹽與 代1-4-[({(1艮33,43,511)_4-[(反-4-羥基環己基)胺基]金剛烷-1- 098129376 125 201014832 基}曱基）胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基丨嘧啶_5_曱腈 之甲酸鹽。其次，將各個曱酸鹽分別以胺基矽膠快速管柱層 析儀（己烧-EtOAc)精製，藉此得到 rel-4-[({(lR，3S，4R，5R)-4-[(反冰羥基環己基)胺基]金剛炫_ι_ 基}甲基）胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基]胺基丨嘧啶_5_曱腈 19.1mg、比1-4-[({(111，33,48,5幻-4-[(反-4-羥基環己基)胺基] 金剛烷-l-基}甲基）胺基]_2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧 0定-5-曱腈 10.4mg。 (實施例43) 於rel-反-4-{[(111，28,38,58)-5-(胺基甲基）金剛烷-2-基]胺 基}環己醇(8〇mg)之1，3_二甲基味嗤咬_2·酮〇 〇ml)溶液中， 加入DIPEA(0.20ml)、4-氣_2-{[2-(曱基磺醯基）节基]胺基} 嘧啶-5-曱腈（108.6mg)，於室溫下攪拌一整夜。將反應混合 液以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣仿_MeOH)精製，藉此得到 代1-4-[({(111，38,411，51〇-4-[(反_4_羥基環己基)胺基]金剛烧_1_ ❹ 基}甲基)胺基]-2-{[2-(甲基磺醯基）节基]胺基}嘴啶_5_曱腈 73.4mg 0 (實施例63) ·. 於 rel-N-[(lR，2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三 I 甲氧基） 苄基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛烷-2-基]甘胺酸乙基 酯（24mg)之THF(2_4ml)溶液中，加入4M氫氧化鋰水溶液 (0.1ml)，於室溫下攪拌。反應結束後，於反應混合液中加入 098129376 126 201014832 1M鹽酸(0.4ml)並攪拌後，將反應混合液於減壓下濃縮。對 所得殘渣加水並過濾取得固體後，於減壓下乾燥。對所得固 體加入EtOAc與一異丙基醚予以懸濁後，過遽取得固體， 於減壓下乾燥，藉此得到 rel-N-[(lR，2S，3S，5S)-5-{[(5·^* -2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}喊啶_4_基)胺基]甲基丨金剛 烷-2-基]甘胺酸ll.Omg。 (實施例64) ❹ 於rel_4_({[(ls，3R，5SM_側氧基金剛烧小基]曱基}胺 基)_2_ {[2·(三氟甲氧基）¥基]胺基}嘧啶_5_曱腈(4〇mg)之二 氣曱烧(0.8ml)溶液中，加入反-4·胺基環己醇（14 7mg)與三乙 醯氧基氫化硼鈉（53.9mg)，於室溫下攪拌一整夜。於反應混 合液中加入飽和蘇打水，以EtOAc萃取後，將有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓 下餾除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿 ⑩ _MeOH)精製，藉此得到 rel_4-[({(lR，3S，5R)-4-[(反-4-羥基環 己基）胺基]金剛烧-l-基}曱基）胺基]三氟甲氧基）苄 基]胺基}嘯咬-5-曱腈18mg。 : (實施例68) 於‘（({[(即尺來圳-^胺基金剛烷小基^^基^胺 基KK甲基確醯基）节基]胺基}·-5_甲猜(5〇mg)之二 氯甲烧(3.5ml)溶液中，加人4·經基環己嗣(39 4mg)與三乙醢 氧基氫化蝴納（l46.3mg)，於室溫下欖拌2小時。於反應混 098129376 127 201014832 合液中加入飽和蘇打水，以Et0Ac萃取後，以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶 媒。將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氯仿_1^〇11) 精製，藉此得到rel-4-[({(lS,3R，4S，5S)-4-[(4-經基環己基)胺 基]金剛烷-l-基}曱基)胺基]甲基磺醯基）苄基]胺基} 癌咬-5-甲腈60.6mg。 (實施例105) 於比1-4_[({(18,311，48，叫4-[(4-經基環己基）胺基]金剛烷 -l-基}曱基）胺基]-2-U2-(三氟甲氧基）苄基]胺基}嘧啶_5甲 腈（50mg)之MeOH (2ml)溶液中’加入37〇/〇曱盤水溶液 (28.4μ1)與氫化氰基棚納(8.3mg)，於室溫下授掉$小時。於 反應混合液中加入飽和蘇打水，以Et〇Ac萃取後，以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下 餾除溶媒。將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣仿 -MeOH)精製，藉此得到代1-4-[({(18，讯，48,58)_4_[(4_經基環 己基)（甲基）胺基]金剛烷-l-基}曱基）胺基]_2_{[2 (三氣甲氧 基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈37.6mg。 (實施例117) 於代1-4-({[(18,3尺，53)-4-侧氧基金剛烷_1_基]甲基}胺 基）-2- {[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘯啶_5_甲腈（3 〇mg)之 MeOH (3ml)溶液中，加入氫化硼鈉（13.5mg)，於室溫下擾 拌。反應結束後’將反應混合物以EtOAc稀釋後，將有機 098129376 128 201014832 層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾 燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄 層層析儀（氯仿-MeOH)精製’藉此得到rel_4_({[(1S 3R，5S)_4- 羥基金剛烷-1·基]曱基}胺基)-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基} 喊咬-5-曱腈25.6mg。 (實施例118及119) 於冰冷下’在rel-2-[(2-甲氧基苄基)胺基]_4_[(；{(iS，3R，4S，5S)_4-❿ [(4_側氧基環己基)胺基]金剛烷-l-基}甲基）胺基]嘴啶_5_甲 腈(40mg)之THF(2ml)溶液中’於氮環境下滴入〇 97M溴化 曱基鎂之THF溶液(〇.4〇ml)，於同溫度下攪拌3小時。於反 應混合液中加入水，以EtOAc萃取後，將有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾 除溶媒。將所得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿 -MeOH-28%氨水)精製，先得到 rel4_[({(ls，3R,4S,5S)-4-[(4- 籲 羥基_4_甲基環己基)胺基]金剛烷-l-基}曱基)胺基]-2-[(2-甲 氧基苄基）胺基]嘧啶-5-甲腈（異構物A)4.3mg ’接著得到 代1-4-[({(18,311,43,58)-4-[(4-羥基_4-甲基環己基）胺基]金剛 : 烷-l-基}曱基)胺基]-2-[(2·曱氧基节基)胺基]鳴啶-5-曱腈(異 • 構物 B)5.3mg (實施例120) 於4-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)胺基]-2-{[2-(三氟甲 氧基）节基]胺基}嘧啶-5-甲腈(40mg)之二氯曱烷（lml)溶液 098129376 129 201014832 中’於冰冷下加入77%MCPBA(含水品，21mg)，於室溫下 擾摔3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氮納水溶液，以 EtOAc萃取。將有機層以無水硫酸納乾燥，去除乾燥劑後， 於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析 儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到4-[(1-氧化物-氮雜雙環[2 2 2] 辛-3-基曱基)胺基]-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_曱 腈 19mg。 (實施例121) 於 rel-4_({[(lS,3R,4S，5S)-4-(四氫_2H-硫比锋_4_基胺基）金 剛烷-1-基]曱基}胺基)-2·{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基}嘴啶 -5-曱腈（88mg)之二氯甲烷（2ml)溶液中，加入 75%MCPBA(含水品，106.1mg)，於室溫下攪拌6小時。於 反應混合液中加入飽和蘇打水，以EtOAc萃取，將有機層 以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後， 於減壓下餾除溶媒。將所得之殘渣以矽膠快速管柱層析儀 (氯仿-MeOH)精製，接著使用分類用矽膠薄層層析儀（氯仿 -MeOH)精製’藉此得到 rel-4-[({(lS，3R，4S，5S)-4-[(l 1-二氧 化四氫-2H-硫吡喃-4-基）胺基]金剛烷小基}曱基）胺 基]-2-{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基}。密唆_5_甲腈8 。 (實施例122) 於4-{[(3-内）-8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基]胺 基}-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_甲腈（16mg)之 098129376 130 201014832
MeOH (lml)溶液中，加入曱酸銨（1〇〇mg)與觸媒量之 10%Pd/C(5G%含水品），加熱⑽6小時。將反應混合液放 冷至至溫後，去除觸媒，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣 溶解於⑽Ac巾’依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之殘 渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿_Me〇H)精製，藉此得到 4-[(3_内）_8·氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基胺基]心-似作氣甲氧基) 參 > 基]胺基}•嘴咬-5-甲猜8.〇mg。 (實施例123) 於第二丁基 rel-{(lR，2S，3S，5S)-5-[({2-[(2-氣苄基)胺基;]_5·
氰基嘧啶-4-基}胺基）甲基]金剛烷_2_基]胺曱酸酯（7〇mg)之 二氯曱烷（lml)溶液中，加入三氟醋酸(〇 135ml)，於室溫下 擾拌一整伐·。將反應/昆合液於減壓下濃縮，對所得殘渣添加 碳酸钟水溶液’於室溫下授拌3小時。濾取析出之固體並水 洗後’於減壓下乾無’猎此得到rel-4-({[(lS,3R 4S 胺基金剛烧-1-基]甲基}胺基)-2_[(2-氯苄基)胺基]嘧啶_5_甲 腈 55mg 0 (實施例170) 於第二丁基3-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基）嘧 啶-4-基)胺基]曱基}-8-氮雜雙環[3.2」]辛烷羧酸醋之二〇等 烧(0_6ml)溶液中加入4M氯化氫二噚烷溶液(〇 28ml)，於室 溫下攪拌10小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到4_[(8_ 098129376 131 201014832 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）苄基] 胺基}嘧啶-5-甲腈2鹽酸鹽56mg。 (實施例175) 於4-({[1-(四氫-2Η-β比喊-2-基)-1Η-苯并咪唾-5-基]曱基} 胺基)-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺基卜密啶_5_曱腈(5〇mg)之
EtOH (3ml)溶液中’加入鹽酸（lml)，於60°C下攪拌24 小時。於反應混合液中追加1M鹽酸（lml)，再於6(rc下授 拌24小時。將反應液於減壓下濃縮，對所得殘渣添加Et〇Ac 與EtOH。遽取析出之固體，以Et〇Ac洗淨後，於減壓下乾 燥’藉此得到4·[(1Η-苯并咪唑_5_基曱基)胺基]_2_{[2_(三氟 曱氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈2鹽酸鹽53.lmg。 (實施例176) 於 ¥ 基 rel-[(lR,2S，3S，5S)-5-{[(5-氰基-2_{[2-(三 I 曱氧基） 苄基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]甲基}金剛烷_2_基]胺曱酸酯 (55mg)之 MeOH(3ml)溶液中，加入 1〇%pd/c(5〇%含水品， 15mg)，於氫環境下，以常M、室溫攪拌6 j、時。濾除觸媒， 將濾、液於減壓下濃縮。將轉之缝时__薄層層析 儀（氣仿-MeOH)精製’藉此得到 reM ({[(is，3R，4S，5S)_4^ 基金剛烧-1-基]甲基}胺基叫叫王氟曱氧基)节基]胺基} 喊咬-5-曱腈20.0mg。 (實施例186) 於节基代1-{队28,33,58)-5_[({5_氰基_2_[(2,5_二氣节基） 098129376 132 201014832 胺基卜密咬-4-基}胺基）甲基]金剛燒_2_基}胺甲酸醋(45mg) 之醋酸（1.5ml)溶液中，加入48%溴化氫酸〇 51111)，於室溫 下挽拌24小時。將反應液於減壓下濃縮後，將殘淺以腿^ 溶解，依序以碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所得之 殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣仿_Me〇H)精製，藉此得 到rel-4-({[(lS,3R，4S，5S)-4-胺基金剛烧小基]曱基}胺 ❹ 基)-2-[(2,5-二氯节基)胺基]鳴啶_5_曱腈18mg。 (實施例188) 於 rel_4-({[(1S，3R，4S，5s>4_{[(2_苯基_13 二嘮烷冬基）甲 基]胺基}金剛烷-1-基]甲基}胺基三氟曱氧基）节基] 胺基} -5-甲腈(54mg)之THF(l.5ml)溶液中，加入1M鹽酸 (1.5ml)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物冰冷，加入飽 和蘇打水。濾取析出物，將藉由於減壓下乾燥所得的固體以 ❿ 胺基矽膠管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到 基}曱基）胺基]-2-{[2-(三氣曱氧基）苄基]胺基}哺咬_5_曱腈 : 41.2mg。 * (實施例191) 於代1-4-[({(13,3尺，43,53)-4-[(2,2-二甲基-1，3_二噚烷_5_基） 胺基]金剛烷-l-基}甲基）胺基]-2-{[2-(三氟甲氧基）节基]胺 基}嘧啶-5-甲腈(55mg)之THF(l.Oml)溶液t，加入1M鹽酸 098129376 133 201014832 (1.0ml)，於室溫下授拌。反應結束後，將反應混合液於減壓 下濃縮，對殘渣添加二氣甲烷並於減壓下濃縮。對所得殘渔 添加二乙基醚，濾取析出之固體，以二乙基醚洗淨後，於減 壓下乾燥，藉此得到代1-4-({[(18,3艮48,58)-4-{[2-羥基_1_(經 基甲基）乙基]胺基}金剛烷-1-基]曱基}胺基)-2-{[2-(三就甲 氧基）苄基]胺基}嘧啶-5-曱腈2鹽酸鹽50.5mg。 (實施例203) 於冰冷下’在代1-4-({[(13,311，48,53)-4-胺基金剛烷_1_基] 曱基}胺基）-2-{[2-(三I曱氧基）苄基]胺基定_5_曱腈 (50mg)之 DMF(l.Oml)溶液中，依序加入 DIPEA(27.7]Ltl)與曱 烷磺醯基氯化物（8.6μΙ〇,於同溫度下攪拌1小時。以EtOAc 稀釋反應混合液，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將所 得之殘渣以分類用矽膠薄層層析儀（氣仿-MeOH)精製，藉此 得到代1-1^-[(111，23,38,53)-5-{[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基） 苄基]胺基}°密咬-4-基)胺基]甲基}金剛炫-2_基]甲續酸醯胺 31mg。 (實施例206) 於冰冷下’在 rel-2-[(2-氯苄基）胺基]-4-({[(lS，3R，5S)-4-旅讲-1-基金剛烷-1-基]甲基}胺基）嘧啶-5-甲腈（18mg)之 DMF(360μΙ)溶液中，依序加入三乙基胺(3·6μ1)、醋酸酐（7·6μ1) 並於室溫下攪拌。反應結束後，將反應混合液以EtOAc稀 098129376 134 201014832 釋’以水(3次）、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去 除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將殘渣以胺基矽膠快速管 柱層析儀（己烷-EtOAc)精製，藉此得到 rel-4-({[(lS,3R，5S)-4-(4-乙醯基哌畊-1-基)金剛烷基]曱基} 胺基)-2-[(2-氣节基)胺基p密啶_5_曱腈16.2mg。 (實施例207) 於 rel_2-[(2-氯节基）胺基]_4-[({(lS，3R，4S，5S)-4-[(2j6 ❹ 基）胺基]金剛烷小基}曱基）胺基]嘧啶-5-甲腈（27.0mg)與 (2S)-吡咯啶-2-基甲醇(7.9mg)之DMF(0.27ml)溶液中，加入 碘化鉀（13.8mg)與DIPEA(0.02ml)，於75°C下攪拌2小時 後，追加(2S)-吡咯啶-2-基曱醇（1.1 mg)並於同溫度下再攪拌 2小時。於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣以胺基矽膠快速 管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到2-[(2-氯苄基）胺 基]-4-({[(1尺,311，48,58)-4-({2-[(23)-2-(羥基曱基吼咯啶-1-基] 〇 乙基}胺基)金剛烷-1-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈25.4mg。 (實施例220) 於rel-4-[({(lR，3S,4R，5R)-4-[(順-4-胺基環己基)胺基]金剛 : 烷-l-基}甲基）胺基]-2-[(2-氯¥基)胺基]嘧啶-5-甲腈(30mg) 之DMI(l.Oml)溶液中，加入DIPEA(80.4/il)與2-溴乙醇 (8·2μ1)，於120°C下加熱攪拌。反應結束後，將反應混合物 以氯仿稀釋，直接以胺基矽膠快速管柱層析儀（氯仿-MeOH) 精製，藉此得到 rel-2-[(2-氯苄基）胺 098129376 135 201014832 基]-4-({[(1尺，38,4尺，511)-4-({順-4-[(2-羧基乙基）胺基]環己基} 胺基)金剛烷-1_基]曱基}胺基)嘧啶甲腈17*6mg。 (實施例235) 於 rel-2-[(2-氣苄基）胺基]-4-[({(lS，3R，4S，5S)-4-[(4^m 基環己基)胺基]金剛烷-l-基}甲基)胺基]响咬_5_曱腈(50mg) 之二氯曱烷(3.0ml)溶液中，依序加入4,4-二氟哌啶鹽酸鹽 (30.4mg)、三乙基胺（26.7μ1)、三乙醯氧基氫化棚鈉 (61.2mg)，於室溫下攪拌。反應結束後’於反應混合液中加 入飽和蘇打水，以氯仿萃取，於減壓下餾除溶媒。將所得之 殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣仿_Me0H)精製，藉此得 到 rel-2-[(2-氯节基）胺基]-4-({[(岱，3艮43,58)-4-{[4-(4,4-二 氟旅讲-1_基)環己基]胺基}金剛烧-1-基]曱基}胺基）嘴唆-5-甲腈 13.1mg。 (實施例281) 於rel-4-[({(lR,3S，4R，5R)-4-[(順-4-胺基環己基)胺基]金剛 炫•-l-A}曱基)胺基]-2-[(2-氣¥基)胺基]。密咬-5·曱腈(4〇mg) 之二氯曱烧(2.0ml)溶液中，加入1-乙醯基娘咬_4-嗣(21.7mg) 與三乙醯氧基氳化硼鈉(48.9mg)，於室溫下攪拌。反應結束 後’於反應混合液中加入飽和蘇打水，以氯仿萃取，於減壓 下餾除溶媒。將所得之殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氯
仿-MeOH)精製’藉此得到 rel-4-({[(lR，3S，4R，5R)-4-(W -4-[(l -乙醯基0底咬-4-基）胺基]環己基}胺基）金剛烧小基]曱 098129376 136 201014832 基}胺基)-2-[(2-氯苄基)胺基]嘧啶-5-甲腈54mg。 (實施例338) 於代1-4-({[(18,3尺，48,58)-4-({[反-4-({[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}曱基)環己基]甲基}胺基)金剛烷小基]甲基}胺 基)-2-[(2-氰基 > 基)胺基]喷咬-5-甲腈(68mg)之]VIeOH(1.4ml) 懸濁液中，加入1M鹽酸(0.6ml)，於室溫下擾拌1小時。於 減壓下顧除>谷媒後’將殘>查以氯仿稀釋，於冰冷下加入飽和 ❹ 蘇打水。將混合物以氣仿-MeOH(l〇 : 1)混合溶媒萃取，將 有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥 劑去除後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣以胺基矽膠快 速管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到rel_2_[(2_氰基苄 基廉基]-4-({[(18,3尺，48,58)-4-({[反_4-(經基甲基)環己基]甲 基}胺基)金剛烧-1-基]曱基}胺基)哺咬_5_甲腈49 4mg。 (實施例351) ❹ 於冰冷下，在4-[({(is，3r，4s，5sm-[(h^三丁基二曱基） 矽烷基]氧基丙基）（曱基）胺基]金剛烷-1-基}曱基）胺 基]-2-{[2-(甲基々酿基）节基]胺基卜密唆_5_甲猜（遍幻之 ' THF(2mL)溶液中，六η λ 1^ 加入1Μ四丁基氟化銨之THF溶液 (0.20mL)於至/JDL下授拌i小時。將溶媒減壓餾除，直接以 胺基石夕膠決速g枝層析儀（氣仿她㈣精製，藉此得到 4 [({⑽风彳呂圳-彳你經基丙似曱基谈基^金剛烧卜基} 甲基）胺基]-2Κ甲基確醯基）节基]胺基}哺唆-5-甲腈 098129376 137 201014832 25mg ° (實施例353) 於 rel-4_[({(lS，3R,4S，5S)-4-[3-(l，3-二側氧基-1,3-二氫 -2H·異吲哚-2-基）四氫氮唉基]金剛烷_丨_基}曱基）胺 基]-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基密唆_5_曱腈（64mg)之 EtOH (1.28ml)與THF(1.28ml)之混合溶液中，加入肼一水合 物（18.9μ1)，予以加熱回流。將不溶物過濾去除後，將濾液 於減壓下濃縮。對所得殘渣添加氣仿，以水洗淨2次，以無 水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後，於減壓下餾除溶媒。將殘渣 以胺基發膠快速管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製，藉此得到 rel-4-({[(lS，3R，4S，5S)-4-(3-胺基四氫氮唉小基)金剛烧_1基] 甲基}胺基）-2-{[2-(三氟曱氧基）节基]胺基丨喷咬_5-曱腈 14mg 〇 (實施例356) 於 rel-2-[(2-氯苄基)胺基]-4-[({(lS，3R，4S，5S)-4-[(^«^_4-基曱基)胺基]金剛烧-l-基}甲基)胺基]鳴°定-5-曱腈(4〇mg)之 DMI溶液（lml)中，加入卜氟-3-峨丙烧（igmg)與 DIPEA(0.017ml)，於100°C照射微波1小時。將反應混合物 以氣仿稀釋，直接以胺基矽膠快速管柱層析儀（己烷-EtOAc) 精製，藉此得到 rel_2-[(2_氯苄基）胺 基]-4-({[(18,311，43,53)-4-({[卜(3-氟丙基）哌啶_4-基曱基]曱 基}胺基)金剛烷-1-基]甲基}胺基)’啶曱腈20mg。 098129376 138 201014832 (實施例376) 於冰冷下，在第三丁基4-{4-[(5-氰基-2-{[2-(三氟甲氧基) 苄基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]丁醯基}哌啡-1-羧酸酯（205mg) 之二氯曱烷(4.1ml)溶液中，加入TFA(0.75ml)，於室溫下攪 拌18小時。將反應混合液濃縮，於冰冷下，加入碳酸鉀水 溶液，於室溫下攪拌。濾取析出之固體，乾燥後，以胺基矽 膠快速管柱層析儀（氯仿-MeOH)精製。將含有所需化合物的 φ 餾分濃縮，於殘渣中加入4M氯化氫醋酸乙酯溶液後，予以 濃縮乾固’藉此得到4-{[4-側氧基-4-(哌讲-1-基）丁基]胺 基}-2-{[2-(三氟曱氧基）苄基]胺基}嘧啶_5_曱腈2鹽酸鹽 65.6mg。 (實施例412) 於代1-4-[({(18,3艮43,53)-4-[(1，4-二崎螺旋[4.5]癸-8-基甲 基)胺基]金剛烷-l-基}甲基)胺基]_2_({[2-(甲基磺醯基)吼啶 ❹冬基]曱基}胺基)°密啶-5-甲腈（140mg)之THF溶液(3ml)中， 加入1M鹽酸(2ml) ’於室溫下攪拌2小時》將反應混合物 於減壓下濃縮後，加入飽和蘇打水以m〇Ac萃取。將有機 ' 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。去除乾燥劑後， • 於減壓下鶴除溶媒。將殘渣以胺基矽膠快速管柱層析儀（氣 仿-MeOH)精製，藉此得到rel_2_(《[2_(曱基甲磺醯基)n比啶·3_ 基]曱基}胺基)-4-({[(18,311，43,53)-4-{[(4-側氧基環己基）曱 基]胺基}金剛烷-1-基]甲基}胺基)嘧啶_5_甲腈l〇〇mg。 098129376 139 201014832 與上述實施例之方法同樣地進行，使用各種對應原料製造 各實施例化合物。各實施例化合物之構造與製法及物理化學 數據係示於以下表。 098129376 140 201014832 [表 41]
098129376 141 201014832 [表 42]
098129376 142 201014832 [表 43]
098129376 143 201014832 [表 44]
098129376 144 201014832 [表 45]
Ex Str Ex Str 33 rel 乂 34 rel ¥ fV Vs-°H3 35 rel QC^ch3 36 rel oh H hnV cC 37 rel h〇-N^n-^3ycn OH H H 〇C3 38 rel ho^V^n^^Oycn 〇H H HJI^V 39 rel 〇t3 40 rel H0 ^Scf3 098129376 145 201014832 [表 46]
098129376 146 201014832 [表 47]
098129376 147 201014832 [表 48]
098129376 148 201014832 [表 49]
098129376 149 201014832 [表 50]
098129376 150 201014832 [表 51]
098129376 151 201014832 [表 52]
098129376 152 201014832 [表 53]
Ex Str Ex Str 97 rel H0^r^j^yCN 〇T 98 rel 〇 丫0 H」 ζ) CC〇^h3 99 rel 100 rel OC^CHj 101 rel 〇i3 102 rel 〇T 103 rel 104 rel h3c ch3 η ηνΛ^ cC 098129376 153 201014832 [表 54]
Ex Str Ex Str 105 rel ch3 HN^^Sr 〇C 106 rel η3:^Τ©Ρ^°ν ην"^τ C5^ocf3 107 rel hn^St (^ν〇Η3 108 rel Ν^γ°Ν k ηνΛτ 〇4 109 rel oh ch3 hn^St 〇C 110 rel η；^^ΘΧν CH3 HN^Si」 〇C 111 rel ^ HrV 〇C 112 rel _rrr^ H^S0J CH3 hnA^ HIC < 098129376 154 201014832 [表 55]
098129376 155 201014832 [表 56]
098129376 156 201014832 [表 57]
098129376 157 201014832 [表 58]
098129376 158 201014832 [表 59]
098129376 159 201014832 [表 60]
098129376 160 201014832 [表 61]
098129376 161 201014832 [表 62]
098129376 162 201014832 [表 63]
Ex Str Ex Str 177 re I 178 rel ηνΛ^ cC 179 rel jCF3 OXc, 180 rel 181 rel 182 rel 6 183 rel H2IkJ^^/CN hnV 〇C 184 rel .0、 098129376 163 201014832 [表 64]
098129376 164 201014832 [表 65]
098129376 165 201014832 [表 66]
Ex Str Ex Str 201 re I a：, 202 rel 203 rel 〇C 204 rel <Κ〇γ^©^^0Ν 。β 205 rel & 206 rel rr^?r Η3〇γΝν^ HN^Sj^ 。a： 207 rel cweov™ 、0Η H acl 208 rel Η〇Χ)^γθ^ HN fl 209 rel 〇T 210 rel H3—ar^eN a!, 098129376 166 201014832[表 67]
Ex Str Ex Str 211 rel H〇^ HirSj^ 212 rel 一0 213 rel 一0 〇T 214 rel 〇：, 215 rel 〇T 216 rel 〇；, 217 rel h3c、0^^Nv^ h Hijr"Sr^ ex, 218 rel rrr^?r HN^Sr 〇；, 219 rel H Hljl 人」 〇l 220 rel 0^, 098129376 167 201014832 [表 68]
098129376 168 201014832 [表 69]
098129376 169 201014832 [表 70]
Ex Str Ex Str 237 rel isomer A 238 rel 0^, isomer A 239 rel ^XX!r©XcN 〇T isomer A 240 rel 乂 isomer A 241 rel 〇ί isomer A 242 rel OC^ch3 243 rel ffJbv@?rCN 〇C 244 rel 乂 098129376 170 201014832 [表 71]
098129376 171 201014832 [表 72]
098129376 172 201014832 [表 73]
Ex Str Ex Str 261 re I al 262 re I ΗΟτχ®χ; H htV 〇cl 263 re I U^s^h3 264 re I Ον〇Η3 265 re I 0^s， 266 rel a!, 267 re I $ μΟ^ΘΧον CC 268 rel 乂 098129376 173 201014832 [表 74]
098129376 174 201014832 [表 75]
Ex 277 rel Str Ex Str 278 rel H〇!, 279 rel CH3 Hjl入」 (JC§^ch3 280 rel H〇XX^)> ch3 ηΛ^ CXs-ch3 281 rel cc 282 rel α!Λ 283 rel 284 rel ci 285 rel HN^ir 286 rel rV 、0H 098129376 175 201014832 [表 76]
098129376 176 201014832 [表 77]
098129376 177 201014832 [表 78]
098129376 178 201014832 [表 79]
098129376 179 201014832 [表 80]
098129376 180 201014832 [表 81]
098129376 181 201014832 [4 82]
Ex Str Ex Str 335 rel 〇T 336 rel 〇C 337 rel < 338 rel wkAJ H HlfX7 〇: 339 rel ηο^Λ^ h hnA^ 0^〇η3 340 rel ^Y^XcN hn-^St 〇：, 341 rel H hnA^ CC 342 rel ηο^Λ^1 h 343 rel hkA^ h hnA,^ cC°h3 344 rel ^••'^n-®Qycn HO^U H HN I/ 〇C^CH3 098129376 182 201014832 [表 83]
098129376 183 201014832 [表 84]
Ex Str Ex Str 355 Ι^κ,Α^κ,η ° ^rCN HN N 0；〇, 356 rel ^if®?TCN 〇l 357 rel 358 rel HH°c^ (NZS， 359 rel 〔N工，H3 360 rel 0<JT®SCN / 叫八n〆 361 rel rX^?TCN HN 〇；, 362 rel ΓΓ^?ί0Ν H mXJ 〇C 363 rel H〇，^J H 364 rel Ηχπτ®^Ν HN N H3C 八 cf3 098129376 184 201014832 [表 85]
Ex Str Ex Str 365 rel rr^ftCN H HNA ^ H3C 八 cf3 366 rel hh°jU h ηνΛν^ 3 0^3 、入〇入ch3 367 rel H HN V 368 rel h〇P^h CCch3 369 rel ho-tU h hnV H3C a；, 370 rel h〇P^h hnV a；, 371 rel h// 372 rel H〇，^jT H X^J 3 ( 373 rel hnV 374 rel ot〇 098129376 185 201014832 [表 86]
098129376 186 201014832 [表 87]
Ex Str Ex Str 383 rel 卜 HijJ八〆 〇：, 384 HN J n〜CN U〇CP3 385 rel 、N入S八CH3 386 h〇^h H h々CN cC 387 hnO1^^ h々CN ( 388 rel h2n-®^n〇2 〇C 389 rel h2^®x9cn 〇csx> 390 rel Ooc, 098129376 187 201014832 [表 88]
098129376 188 201014832 [表 89]
098129376 189 201014832 [表 90]
098129376 190 201014832 [表 91]
Ex Syn Dat 1 1 NMR1 ： 1.00-2.03 (18H, ra), 2.67-2.98 (4H, m), 3. 21 ~3.68 (2H, m), 4.52-4.5 6 (2H, m), 7.21-7.35 (5H, m), 8.03-8.18 (2H, m) ； ESI+：571 2 1 NMR1 ： 0.94-2.23 (16H, m). 2. 61 ->3.15 (5H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 4.20 (1H ,brs), 4.53 (2H, d, J=6.0Hz), 7.13-7.35 (5H, m), 8.03-8.18 (2H, m)； ES1+:587 3 3 NMR1 ： 1.47-2.02 (13H, m), 2.99 (2H, d, J=6.2Hz) f 3.17 (1 Hf br s), 4.56 (2H ,d, J=6.2Hz), 5.36 and 5.45 (tota I 1H, each d. J =7.2Hz), 6.47 (1H, t, J= 7.8Hz), 6.55 and 6.61 (tota 1 2H. each d, J=7.8Hz) f 7.03 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.22-7.37(5H. ni), 7.92 and 8.16(total 1Ht each t, J=6.2Hz). 8.20 (1H,s);ES 1+:549 4 4 NMR1 ： 1.18-1.95 (13H, m), 1.83 (3H, s), 2.95 and 3.15 (tota 1 2H, each d, J =6.3Hz), 3.60 and 3.74(total 1H, each d, J = 7.3Hz), 4.52 4.56(total 2H. each d, J=6.0Hz). 7.23-7.35 (5H, in), 7.62 and 7. 72 (tota 1 1H, each d, J=7. 7Hz), 7.91 and 8.16-8.13(totaI 1H, each m), 8.18(1H, s)； ESI+：515 5 5 NMR1 ： 0. 82-2.67 (17H, m), 2.84-3.14 (4H, m), 4.12 (1H, brs), 4.53 (2H, d, J =6.0Hz). 5.09-5.12 (1H, m), 6.91 -7.02 (1H. m), 7.17-7.34 (6H, m). 7.8»-8.18(2H,m)；ESI+：586 6 6 NMR1：1.22-2.10(13H,m).2.99 and 3.19(total 2H,each d,vJ=6.3Hz). 3.83 and 3.97 (tota I 1H. each m), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.48 (1Ή, dd. J=4.7,7.9Hz). 7.93-8.18 (3H. m). 8.19 (1H. s), 8.68(1H. dd. J=1.6.4.8Hz), 8.95(1H, d, J=2.2Hz) ；ESl+：578 7 7 NMR1 ： 1.04-2.33 (16H. m), 2.95 (4H, br s), 4.04 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J= 6.0Hz), 7.28-7. 37(5H, m), 7.92-8.19(2H, m) ；ESI+：513 8 7 NMR1 ： 1.20-2.33 (18H, m), 2.96 and 3.15 (tota 1 2H. each d, J=6.3Hz), 3,00(2H, brs), 3.54(2H, brs), 4. 53(2H, d, J=6.0Hz), 7. 28-7.42(5H, m), 7.92-8.20(2H,m)；ESI+：527 9 7 NMR1 ： 1.19-2.79 (24H, m), 2.96 and 3.16 (tota 1 2H, each d, J=6.3Hz). 4.53 (2Hf d, J=6.0Hz). 7.28-7.36 (5H. m), 7,91 and 8.17 (tota 1 1H. each m),8.19(IH.s)；ESI+：541 10 7 NMR1:1.06-1.99(16H,m), 2. 94 and 3.14(totaI 2H,each dtJ=6.3Hz), 3.41 (2H, brs), 4.14(1H. brs), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.19(1H, brs), 7. 2 7-7.36(5Hrm), 7.91 and 8.17(total 1H, each m). 8.19(1H, s) ；ESI+：529 098129376 191 201014832 [4 92]
Ex Syn Dat 〇 11 7 NMR1 ：1.19-1. 99 0 9H, m), 2.50(1H, brs), 2. 95 and 3.16(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.31-3.32 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.53 (2H, d, J=6.0Hz), 7.28-7.35 (5H, m), 7.91 and 8.17 (tota IIH, each m)，8.19 (1H, s); ESI+：543 12 7 NMR1：1.05-2.20(18H,m),2.79(1H,brs),2.94 and 3.15(total 2H,each d, J=6.3Hz), 3.91 (2H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.53 (2H. d. J=6.0Hz) .7.19-7.34(5H,m),7.9t and 8.15(total 1H,each t, J=6.3Hz),8.18(1H, s)； ESI+：559 13 7 NMR1 ： 1. 08-2.33 (18H, m), 2.95 and 3.15 (tota I 2H. each d, J=6.3Hz), 3.58 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=6.1Hz), 7. 21-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.15 (total IH.each t, J=6.3Hz),8.19(1H,s) ；ESI+：543 14 7 NMR1:1. 23-2.67 ⑵ H, m), 2.99 and 3.17 (tota 1 2H. each d,J=6.3Hz). 3. 80-3. 83 (3H. m), 4.21 (1H. brs), 4.43 (2H, dt J=6.0Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 6.95-6.99 (1H. m), 7.05-7.08 (1H, m). 7.19-7.29 (2H, m). 7.71 and 7.98(total 1H,each brs),8.15 and 8.17(total 1H,each s)； ESI+：489 15 7 NMR1:1.09-2.65(20H,m),2.95 and 3.17(total 2H,each d,J=6.3Hz), 4.17 (1H, brs), 4.52 (2H, d, J=6.2Hz), 4.6 (1H, d, J=4.6Hz), 7.20-7.34 (4 H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.92-8. 21 (2H,m) ;ESI+：493,495 16 16 NMR1：1.08-2.34(15H,m),2.53-2.61(2H,m),2.94 and 3.14(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.44 (2H, m), 4.44 (1H, brs), 4.54 (2H. d, J=6.0 Hz), 7.18-7.34(5H,m),7.91 and 8.15(totaI 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18(1H, s)；ESI+：517 17 16 NMR1 ： 1.02-2.08 (14H, m), 2.37 and 2.56 (tota I 1H, each brs), 2. 92 and 3.14(totaI 2H,each d, J=6.3Hz), 3.65 and 3.69(totaI 2H, each s), 4.51 and 4.55 (tota I 2H, each d, J=6. 2Hz), 7.19-7.35 (1 OH, m), 7. 91 and 8.14-8.16(total 1H,each m),8.18(1H, s)；ESI+：563 18 16 NMR1：1.05-2.00(14H,m),2.27(1H,brs),2.93 and 3,14(total 2H,each d, J=6.3Hz), 2.99-3.04 (tota 1 2H, each 3),4. 52 (2H, d, J=6. 〇Hz), 7.05-7.36(7H,m), 7.91 and 8.16(totaI IH.each t, J=6.3Hz),8.18 (1H, s)；ESI+：530 19 16 NMR1 ： 1.02-2.01 (13H, m). 2.53 (1H, brs). 2.94 (2H, d, J=6.3Hz), 3.13 and 3.19(totaI 4H,each s),4.52(2H,d,J=6.0Hz),7.00(2H,brs), 7.22-7.35 (5H, m), 7.65 (2H, brs), 7.92 and 8.16 (tota I 1H, each t, J=6.3 Hz), 8.180H, s)；ESI+：587 098129376 192 201014832 [表 93]
Ex Syn Dat 20 16 NMR1：1.04-2.67(18H,m),2.94 and 3.16(total 2H,each d,J=6.3Hz), 3.38-3.42 (4H, m), 4.34 (2H, t, J=5.2Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 7.18-7.3 4(5H,m),7.90 and 8.14(total 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18(1H, s)； ESI+：561 21 16 NMR1 ： 1.00-2.01 (15H. m), 2.33 (1H, brs), 2.43-2.69 (2H. m). 2.94 (2H, d. J=6.4Hz), 3.09-3.33 (1H, m), 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 4.46-4.62 (1H, br s) ,4.54 (2H, d, J=6.4Hz), 7.21-7. 39 (5H, m). 8.14(1H, t, J=6.4Hz), 8.18 (1H,s)；ESI+：531 22 16 NMR1 ： 0.78-2.03 (17H, m). 2.28-2.63 (3H. m), 2.94 (2H, d, J=6.4Hz), 3.09 -3.35 (1H. m), 3.38 (2H, t, J=6.0Hz) f 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 4.69 (1H, brs ),7.23-7.41 (5H, m), 8.14(1H, t, J=6.4Hz), 8.18(1H, s) ；ESl+：545 23 16 NMRl：1.23-2.56(14H,m),2.86-3.07(3H(m),2.99 and 3.17(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.43 and 3.63 (tota 1 2H, each m), 3.80-3.83 (3H, m), 4.42-4.43 (2H, m), 5.00 (1H, brs), 6.84-6.' 87 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m). 7.07(1H,d,J=7.4Hz),7.17-7.31(2H,m),l71 and 7,99(totaI IH.eaqh t，J=6.'3Hz), 8. .16 and 8.17 (total 1H，each·?) :ESI+:463 24 16 NMR1 ： 1.00-2.00 (15H, m), 2.36 (1H, brs), 2.44-2.60 (2H, m), 2. 97 (2H, d, J =6.4Hz), 3.11-3.44 (1H, m), 3.45 (2H, t, J=6.0Hz), 3.83 (3H. s), 4.43 (2H, d, J=6.0Hz), 4.57 (1H, brs), 6. 71-7.29(5H, ra), 7.66-8.17 (2Ht m)； ESl+：477 25 16 NMR1 ： 1.03-2.05 (17H, m), 2.28-2.56 (3H, m), 2. 91-3.34 (3H, m), 3.35-3. 44 (2H, m), 3.83 (3H, s). 4.43 (2H, d, J=5. 6Hz), 4.69 (1H, br), 6.80-7.27 (5H,m), 7.67-8.18(2H,m) ；ESI+：491 26 16 NMR1：1.08-2.57(17H,ni).2.95 and 3.17(total 2H,each d,J=6.3H2), 3.45 (2H, m). 4.47 (1H. brs), 4.52 (2H, d, J=6.2Hz), 7.20-7.34 (4H, m), 7. 42-7.44(1H, m), 7.92-8.23(2H, m) ；ESI+：467,469 27 16 NMR1:1.07-2.54(20H,ni).2.96 and 3.17(2H,d, J=6.3Hz),3.44(2Hf q. J= 5.6Hz), 4.43-4.45 (3H, in), 7.06-7.30 (5H, m), 7.83 and 8.11 (tota 1 1H, each t. J=6.3Hz), 8.16(1H, s) ；ESI+：479 28 16 NMR1:0.77-2.06 (15H, m), 2.34 (1H, brs), 2.39-2.72 C2H, m), 2. 95 (2H, d, J=6.0Hz), 3.11 -3.43 (1H, m). 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 4.44-4.63 (3H, m). 7.16-7.47(5H,m), 8.14-8.23(2H,m) ；ESI+：481,483 29 16 NMR1 ： 1.00-2.05 (15H, m), 2.33 (1H, brs). 2.39-2. 68 (5Hf m), 2. 95 (2H, d, J=6.0Hz), 3.09-3.42 (1H, m), 3.48 (2H, t. J=6,0Hz), 4.45 (2H. d, J=6.0Hz ),4.58 (1H, br), 7.04-7.32 (5H, m). 8.12 (1H. t. J=6.0Hz). 8.17 (ΪΗ, s)； ESI+：493 098129376 193 201014832 [表 94] Έχ Syn Dat 30 16 NMR1 ： 0.81 -2.00 (17H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.38-2.70 (2H, m), 2.95 (2Hr d, J-6.4Hz), 3.11 -3.36 (1H, m), 3.39 (2H, d, J=6.4Hz), 4.52 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.70C1H, br), 7.14-7.49 (5H, m), 8.13-8.25 (2Ht m) ；ESI+：495,497 31 16 NMR1 ： 1, 01 -2.05 (17H, m), 1.59 (3H, s), 2.29-2. 36 (1H, m), 2. 37-2. 69 (2H, m), 2. 95 (2H, d, J=6.0Hz), 3.13-3.35 (1H, m), 3.39 (2H, d, J=6； OHz), 4.44 ( 2H, d, J=6. OHz), 4.70 (1H, brs), 7.05-7.35 (5H, m). 8.11 (1H, t, J=6. OHz), 8.16C1H. s)；ESI+：507 32 32 NMR1 ： 1.00-2.01 (14H. m), 1.29 (3H, s), 1.31 (3H. s), 2. 25-2.70 (3H, m), 2.94 (2H, d, J=6. OHz), 3.35-3.43 (1H. m), 3.52-3.66 (2H, m), 3. 76-3.89 ( 2H, m), 4.54 (2H, d, J=6. OHz), 7.24-7.40 (5H, m), 8.14 (1H, t, J=6. OHz), 8.18(1H, s)；ESI+：601 33 32 NMR1 ： 1. 01 -2； 00 (15H, m) r 1. 25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 2. 29~2. 69 (3H, m). 2.94 (2H, d, J=6. OHz), 3.09-3.34 (1H, m), 3.46 (1H, t, J=7.6Hz), 3.99 (1H fdd,J=7.6 and 6.0Hz),4.04-4.13(1 H,m)t4.53(2H,d,J=6.OHz),7.24-7.43(5H,rn), 8.14(1H, t, J=6. OHz), 8.18(1H, s) ；ESI+：601 34 32 NMR1 ： 0.97-2.01 (14H, m), 1. 29 (3H, s), 1.31 (3H, s). 2.18-2. 69 (3H, m), 2.97 (2H, d. J=6. OHz), 3.08-3.38 (1H, m). 3.52-3.63 (2H. m), 3.75-3.89 ( 2H, m), 3.82 (3H, s), 4.43 (2H. d, J=6. OHz). 6.77-7.29 (5H. m), 7.66-8.00 (1H,m),8.15(1H；s)；ESI+：547 35 32 NMR1 ： 0.99-2.05 (15H, in) ,1.25 (3H. s), 1.30 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, m), 2.97 (2H, d, J=6. OHz), 3.12-3.33 (1H. m), 3.46 (1H, t, J=6. OHz), 3.82 (3H .s), 3.94-4.13 (2H, m), 4. 23 (2H. d, J=6. OHz), 6.79-7.28 (5Hf m), 7.66-7.99(1H,ni).8.15(1H, s)；ESI+：547 36 36 NMR1：1.08-2.59(18H,ra).2.94 and 3.15(total 2H.each d,J=6.3Hz), 3.29-3.38 (2H, m), 3.50-3.51 (1H, m), 4.53-4.55 (3H, m), 7.16-7.34 (5H. m), 7.90 and 8.14 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18 (1H, s) ； ES1+： 547 37 36 NMR1:1.07-2.67⑵H,m).2.94and3_15(tota丨2H.eachd,J=6.3Hz)， 3.36 and 3.50 (tota 1 1H, each in), 4.53-4.57 (2H, m). 7.18-7.34 (5H. m). 7.91 and 8.15(total 1H,each ΐ,ϋ=6,3Ηζ),8.18(1 H,s)；ES 1+:547 38 36 NMR1：1.08-2.67(19H,ra),2.97 and 3.16(totaI 2H,each d, J=6.3Hz), 3.35 and 3.51 (total 1H,each brs),3.80-3.83(3H,m),4-43(2Hfd, J= 6. OHz), 4.53-4.58 (2H, m), 6.82-6.86 (1H. m), 6.96-6.98 (1H, ra), 7.05-7.26(3H. m). 7.71 and 7.96(total 1H, each t, J=6.3Hz). 8.15 and 8.16 (total 1H, each s)；ESI+：493 098129376 194 201014832 [表 95]
Ex Syn Dat 39 39 NMR1 ： 1.07-2.00 (11H, m), 2.20-2.23 (1H, m), 2.43 (1H, br s), 2.94 (2H, d, J =6.3Hz), 3.11-3.21 (4H, m), 4.53 (2H, d, J=6.0Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.15(total 1H, each t, J=6.3Hz) 18.18(1H, s) ；ESI+：555 40 40 NMR1 ：0.73-2.07 (13H, m), 2.25-2.76 (4H, in). 2.94 (2H, d, J=6. OHz) (3.13-3.64 (1H, m), 4.27 (4Hf s), 4.54 (2H. d, J=6. OHz). 4.87 (2H, brs), 7.21 -7.39 (5H. m), 8.10-8.20 (2H, m)；ES 1+:573 41 41 NMR1 ：0.79-2.71 (24H, nO, 2.86-3.14 (2H, m), 3.27-3.52 (1H. m), 4.41-4. 59(3H,m),7.02-7.4t(5H,m).7.92 and 8.12(total IH.each t,J=6.3 Hz),8.17 and 8.18(total IH.each s) ；ESI+：571 ；HPLC：rt=16.3inin 42 42 NMR1 ：0.76-2.69 (24H, m), 2.88-3.19 (2H, in), 3.25-3.45 (1H, m). 4.41-4. 59(3H,m).7.13-7.41(5H,m),7.89 and 8.14(total IH.each t,J=6.3 Hz), 8.18(1H, s) ；ESI+：571 ；HPLC：rt=15.1rain 43 43 NMR1 ： 0.72-2.71 (25H, m), 2.49 (3H. s), 2.90-3.18 (2H, m), 3.27-3.41 (1H ,m), 4.41-4.48 (3H. m), 7.05-7.37 (5H, m), 7.82 and 8.11 (tota I 1H. each t, J=6.2Hz), 8.17 (1H, s) ；ESI+：533 44 43 NMR1 ：0.72-2.72 (24H, m), 2.49 (3H, s), 2.90-3.19 (2H, ra), 3.55-3.65 (1H ,m), 4.23-4.48 (3H, in), 7.05-7.37 (5H, in), 7.82 and 8.11 (tota 11H, each t,J=6.2Hz),8.17(1H, s)；ESI+：533 45 43 NMR1 ：0. 69-2.69 (24H, m), 2.88-3.17 (2H, m), 3. 22-3.41 (1H, m), 4.41-4. 59 (3H, m), 7.13-7.43 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota 1 1H, each t, J=6.3 Hz), 8.18 (1H, s) ； ES1+： 571; HPLC ： rt=15.1 m i n 46 43 NMR1：1.18-t.94(15H,m),2.93 and 3.14(total 2H,each d,J=6.3Hz), 4. 53 (2H, d, J=6. OHz), 7.16-7.34 (5Hr m), 7.90 and 8.15 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz),8. i8(1H, s)；ESI+：458 47 43 NMR1：t.03-1.47(14H,ffl),1.84-2.03(2H.m),2.97 and 3.18(total 2Hf each d, J=6.4Hz), 4.53 (2H, d, J=6.4Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.90 and 8.15(total 1H,each t. J=6.4Hz),8.18(1H,s) ；ESI+：473 48 43 NMR1 ： 1.13-2.10 (5H, m), 2.51-2.67 (6H, m), 3.13 (2H, t, J=6. OHz), 4.15 ( 1H, d, J=6. OHz), 4.55 (2H, d, J=6. OHz), 7.33-7.36 (4H,m), 7.56-7.57 (1H ,ra)f8.14-8.18(2H.d)；ESI+：433 49 43 NMR1 ： 0.97-1.53 (6H. m) f 2.67-2.78 (6H, m), 2.99 (2H. d. J=6.4Hz), 4.50 ( 2H, d, J=6. OHz). 7.31-7.38(5H. m), 8.17-8.20(2H, nO ；ESI+：433 098129376 195 201014832 [表 96]
Ex Syn Dat 50 43 NMR1:1.26-1.97(8H,m),2.99 and 3.15(total 2H,each brs>,3.55 and 3.64 (tota I 2H, each s), 4.21 and 4.43 (tota I 1H. each brs), 4.55-4.58 (2H, m), 7.19-7.36(10H,m), 7.88and8.11 (total 1H.each t, J=6.3 Hz), 8.19(tHf s)；ESI+：509 51 43 NMR1 ： 1.25-2.20(13H. m), 3.77 (1H. brs), 4.38 (1H, brs), 4.51-4- 58 (2H, m )(6.27 (1H. d, J=5.2Hz), 7.29-7.38 (4H, ra). 8.20-8.27 (2H. m) ； ESI+： 458 52 43 NHRI ： t. 23-2.51 (13H. m). 3.68-3.70 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 4.51 (2H, df J=6.0Hz), 6.26 (1H. d. J=5.6Hz), 7.29-7.39 (4H. m), 8.21-8.24 (2H, ra)； ESI+：482 53 43 NMR1 ： 1.39-2.23 (13H, m), 3.84 (ί H, brs). 4.51 (2H. d, J=6.0Hz), 6.63 (1H ,d, J=5.2Hz), 7.27-7.41 (4H, m), 8.23-8.26(2H, m) ；ESI-：467 54 43 NMR1 ： 1. 〇a-2.09 (13H, m), 2.93 (2H, d. J=5.2Hz), 3.82 (1H, brs), 4.32 (1H ,t, J=5.2Hz), 4.50 (2H, ά, J=6.0Hz), 6.28 (1H, d, J=6.0Hz), 7.31 -7.38 (4H. m), 8.19-8.24 (2H, m) ；ESl+：474；TLCt ：Rf=0.5 55 43 NMR1 ： 1.14-2.14 (13H. m) f 2.92 (2H, d, J=5.2Hz). 3.81 -4.07 (1H, m), 4.31 (1H, t, J=5.2Hz), 4.51 (2H. d, J=6. OHz), 6.18 (1H, d. J=5.6Hz). 7.31-7.36 (4H, ra). 8.20-8.23 (2H, m) ； ESI+： 496； TLC1 ： Rf=0.4 56 43 NMR1 ： 1.59-2.05 (8Ht m), 2.98 and 3.12 (tota I 2H, each brs), 3.44 and 3.47 (tota 1 2H, each s), 3.98 and 4.21 (tota 1 1H, each brs), 4.53 and 4. 56(total 2H,each d, J=6. OHz), 6.52 and 6.60(total IH.each d,J= 5. 3Hz). 7.21-7.37 (9H, m), 8.03 and 8.20-8.22 (tota 1 1H, each m), 8.21 (1H, s)；ESI+：509 57 43 NMR1：0.97-1.54(14H,m), 1.81 and 2.00(totaI 2H,each brs),2.10 and 2.20 (totaI 2H, each s), 3. 96 and 3.25 (totaI 2H, each d, J=6.3Hz), 4.54 (2H, d, J=6. OHz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18 and 8.24(totaI 1H,each s) ；ESI+：487 58 43 NMR1 ：2.57-2.83 (2H, m), 3.44 and 3.59 (tota 1 2H, each brs), 4.55-4.56 (2H, ra), 6.45-6.89 (1H, m), 7.32-7.58 (6H, m), 8. 01 and 8.16-8.21 (total IH.each m),8.18(1H, s), 11.75(1H,brs) ；ESI+：404 59 43 NMR1 ： 0.71-2.70 (24H, m), 2.90-3.19 (2H, m), 3.56-3.64 (1H. m), 4.23-4.59(3H(m),7.14-7.4K5H,m),7.90 and 8.14(totaI 1H,each t J=6.3 Hz),8.18(1H, s)；ESI+：571 60 43 NMR1 ： 0.92-2.69 (24H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.27-3.43 (1H, m), 4.42-4. 58 (3H, m), 7.15-7.44 (5H. m), 7.86~8.23 (2H, m) ； ES1+： 521,523 098129376 196 201014832 [表 97]
Ex Syn Dat 61 43 NMR1 ：0.90-2.61 (24H, m), 2.90-3. t9(2H. in), 3.58-3.66(1H,m). 4.23-4.30 (1H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 7.14-7. 45 (5H, m), 7.85-8.22 (2H, m)； ESI+:521.523 62 43 NMR1:0.81-2.62(24H,m),2.94-3.18(2H,ra),3.29-3.39(1H,n»),3.80 and 3.82 (tota 1 3H, each s), 4.41 -4.57 (3H, ra) f 6.81-7.28 (5H, ra), 7.66-7.99 (1H,m).8.15 and 8.16(total 1H,each s) ；ESI+：517 63 63 NMR1 ：1.11-2.09 (14H, m), 2.82 (1H, brs), 2. 94 (2H. d, J=6.3Hz), 3.13-3.18(2H, m), 3.60(1H, brs), 4.52 (2H, d. J=6.0Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.93 and 8.18(total 1H,each t, J=6.2Hz),8.180H, s) ；ESl+：531 64 64 NMR1 ：0.81-2.71 (24H, in), 2.87-3.19 (2H. m). 3.19-4.61 (4H, m), 7.01-7.42 (5H, m), 7.85-7.96 and 8.07-8.17 (tota I 1H, each in), 8.17 and 8.18 (total 1H,each s)；ESI+：571；HPLC：rt=15.2min, 16.^lin 65 64 NMR1 ： 0.87-1.99 (25H, m), 2.93-3.13 (3H. m), 4.54 (2H. d. J=6.1 Hz). 7.24 ^-7.35 (5H, n〇, 7.90 and 8.15 (tota 1 1H, each t, J=6. OHz), 8.18 and 8.19 (total 1H, each s)；ES1+:555 66 64 NMR1:0.85-2.74 ⑵ H, m) · 2.94”3. 27 (4H, in), 4.34 (1H, brs)，4· 47-4.60 ( 2H,m).7.21-7.34(5H,m).7.91 and 8.14(total 1H,each m),8.18 and 8.19(total 1H, each s) ；ESI+：557 67 64 NMR1 ： 0.84-2.67 (21H, ra), 2.94-3.28 (4H. m). 4.32 (1H, brs), 4.52-4.56 (2H. m), 7.06-7.35 (5H, ra), 7.91 and 8.13 (tota 1 1H. each m), 8.18 and 8.19 (tota I1H, each s);ES 1+:557 68 68 NMR1 ：0.68-2.71 (27H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.28-3.65 (1H, m). 4.23-4.51(3H,m),7.03~7.34(5H,m),7.79-7.85 and 8.07-8.14(total 1H. each m),8.17 and 8.32(total 1H,each s)；ESI+：533 69 68 NMR1 ：0.75-2.35 (9H, m), 2.09 (3H, s), 2.82-3.37 (4H, m), 4.55 (2H, d, J= 6.0Hz), 7.14-7. 62(5H, m), 7.89-8.24(2H, m) ；ESI+：447 70 68 NMR1:1.06-1.95 (14H, m), 2.07 and 2.13 (tota 1 6H, each s)，2_ 94 and 3.16(total 2H, eachd, J=6.3 Hz),4.54(2H,d, J=6.0Hz), 7.21^-7.34(5H, m),7.90 and 8.15(tota 11H.each t，J=6.3Hz),8.19(1H.s);ESI+:501 098129376 197 201014832 [4 98]
Ex Syn Dat 71 68 NMR1 ： 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz). 1.05-1.88 (15H, m). 2.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.94 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz),4.54(2H, d, J=6.0Hz), 7.18-7.33(5H,m)-,7.91 and 8.15(total 1H,each t, J=6.3Hz),8.18 (1H, s)；ESI+：501 72 68 NMR1 ： 0. 86 (6H, t, J=7.0Hz), 1.06-2.15 (14H, m), 2.34-2.59 (4H, m), 2.95 and 3.16 (tota I 2H, each df J=6. 3Hz). 4.54 (2H, d, J= 6.0Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.15 (tota I 1H. each tf J=6.3Hz), 8.18 (1 Hr s)； ES1+:529 73 68 NMR1：1.06-2.60(15H,m),2.70-2.72(4H.in)t2；93 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4.53 (2H, d, J=6,0Hz), 7.16-7.33 (1 OH. m), 7. 91 and 8.15(total 1H,each tt J=6.3Hz),8.18(1H,s) ；ESI+：577 74 68 NMR1：1.02-1.89(18H.m),2,54-2.74(2H,m),2.94 and 3.17(totaI 2H, each d, J=6.3Hz), 3.27 (2H, t, J=11.6Hz), 3.81 (2H, d, J=11. 6Hz). 4.54 (2H,d,J=6.0Hz),7.16-7,34(5H,m),7.89 and 8.14(total 1H,each t,J=6.3Ηζ),8.18(ίΗ, s) ；ESI+：557 75 68 NMR1 ： 1.05-2.12 (14H, m), 2.38 and 2.58 (tota I 1H, each brs), 2.93 and 3.14 (tota I 2H, each d, J=6.3Hz), 3.75 and 3.79 (tota I 2H, each s), 4.51 and4.55(total 2H,eachd, J=6.0Hz),7.16-7.33(6H,m),7.45 (1H, d, J=7.8Hz), 7.72-7.76 (1H, in). 7.89 and 8.13 (tota 1 1W, each t. J=6.3 Hz). 8. t7(1H, s), 8.49(1H,d, J=4.1Hz) ；ESI+：564 76 68 NMR1 ： 1.04-2.04 (14H, m) f 2.35 and 2.55 (total 1H, each brs), 2.93 and 3.14(totaI 2H,each d,J=6.3Hz),3.67 and 3.71 (total 2H,each s),4.52 and 4.55(total 2H.each d, J=6.0Hz),7.15-7.35(6H.m),7.75 (1H.d.J=7.8Hz).7.89 and 8.13(total IH.each t, J=6.3Hz),8.17(1H, s). 8.43 (1H. dd. J=1.6,4.7Hz), 8.53 (1H, d, J=1. 6Hz) ； ES 1+： 564 77 68 NMR1:1.04-2.13(14H,m),2.34aH,s).2.93 and 3.14(total 2H,each d, J=6.3Hz). 3.68 and 3.72 (tota 1 2H, each s), 4.51 and 4.55 (tota I 2H, each d, J=6.0Hz). 7.15-7.34 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=5.8Hz), 7.88 and 8.13 (tota 1 1H, each t, J=6.3Hz) .8.17 (1H, s), 8.48 (2H, dd. J=1.4,4.4 Hz)；ESI+：564 78 68 NMR1 ： 1.05-2.33 (13H, m), 2.42 (2H. t, J=6. 7Hz), 2.95 (2H, d, J=6.3Hz), 3.17 (3H. d, J=5.4Hz), 3..42-3.47 (2H, ni) f 4.09 (1H, q. J=5.4Hz), 4.27 (1H ,t, J=5.4Hz). 4.54 (2H, d, J=6.2Hz). 7.18-7.34 (5H, m). 7.89 and 8.14 (tota I 1H, each t, J=6.2Hz). 8.18 (1H, s) ； ESI+： 531 098129376 198 201014832 [表 99]
Ex Syn Dat 79 68 刚 RUO. 91-1.22 (14H, m) Λ 45-1 · 99 (11H, ra), 2.32(1H, n〇, 2_ 93 and 3.15 (total 2H,each d, J=6.3Hz),4.54(2H.d,J=6.0Hz),7.16-7.35(5H, m), 7.89 and 8.14(totai 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18(1H, s) ；ESI+：555 80 68 NMR1：0.94(6H,d.J=6.2Hz),0.97-1.97(14H,m).2.46 and 2.65(total 1H, each brs), 2. 70-2. 75 (1H, m), 2.94 and 3.15 (tota l 2H, each d, J= 6.3 Hz), 4.54 (2H, d, J=6. OHz) ,7.16-7.35 (5H, ra), 7.90 and 8,14 (tota 1 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18(1 H, s) ；ESI+：515 81 68 NMR1 ： 1.07-2.71 (24H,m), 2.93 and 3.14(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4.54 (2H, cU=6. OHz), 7.17-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota 1 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18(1H, s) ；ESI+：573 82 68 NMR1 ： 1.08-1.99 (22H, m), 2.46 (1H, br s), 2.59-2.66 (1H, m), 2.94 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4. 54(2H, d, J=6. OHz), 7.17-7.34(5H, tn),7.90 and 8.14(total IH.each d, J=6.3Hz),8.18(1H,s) ；ESI+：591 83 68 NMR1 ： 0. 96-1. 96 (15H, m), 2.08 (3H, s), 2.36-2.44 (2H, m) r 2.65-2. 68 (1H ,m), 2.94 (2H, d, J=6.4Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 4.40 (1H, brs), 4.54 (2H, d ,J=6.4Hz), 7.12-7. 44 (5H, m). 8.14 (1H, t, J=6. 4Hz). 8.18 (1H, s)； ESI+：545 84 68 NMR1 ： 0. 79-2. 70 (24H. m). 2.88-3.20 (2H. ra), 3.28-3.65 (1H, m), 4.23-4.60{3Htm),7.12-7.41(5H,in),7.86-7.93 and 8.10-8.18(total 1H； each ro),8.18(1H,s) ；ESI+：571 ；HPLC：rt=15.1min, 15.8min 85 68 NMR1 ： 1.05-1.96 (14H, in). 2.45-2,53 (1H, m), 2.73-2.86 (1H, ro). 2.94 and 3.15(tota丨 2H,each d,J=6.2Hz),3.21-3.27(10H,m),4.50-4.58(2H， m), 7.14-7.40(5H,m), 7.90 and 8.15(total 1H, each t, J=6.2Hz), 8.18 and 8.32(totaI 1H, each s)；ESI+：575 86 68 NMR1 ： 0.90-2.71 (24H, ra), 2.91 -3.20 (2H, in), 3,26-3.65 (1H. m). 3.75-3.89(3H,ra),4.22-4.50(3H(m),6.79-7.27(5H,m),7.66-7.73 and 7.91-7.99(total 1H,each ra),8.12-8.18(1H,m) ；ESI+：517 87 68 NMR1：1.05-2.68(22H.m),2.93 and 3.15(total 2H,each d.J=6.3Hz), 3.48 (2H, dd, J=8.2,11.3Hz), 3.76 (2H, dd, J=4.3,11.3Hz), 4.54 (2H, d, J =6. OHz), 7.17-7.34 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota I 1H, each t, J=6.3 Hz), 8.18(1H, s)；ESI+：587 098129376 199 201014832 [表 100]
Ex Syn Dat 88 68 NMR1：1.08-1.95(14H,m),2.75-2.87(1H,in),2.97 and 3.15(total 2H. each d,J=6.6Hz),3.21-3.33(11H.ni).3.80 and 3.83(total 3H,each s). 4.40-4.46 (2H, m), 6.80-6.89 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m). Ί. 04-7.27 (3 H,m), 7.70 and 7.96(total 1H, each t, J=6.6Hz). 8.15 and 8.16(total IH.each s)；ESI+：521 89 68 NMR1 ： 0. 86 (3H, d, J=6.4Hz), 1.02-2.00 (13H. m). 2.42-2.47 (1 Ht m), 2.53-2.70 (2H, in), 2. 94 (2H. d. J=6.0Hz), 3.10-3.28 (2H, m), 4.46 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 7.23-7.40 (5H, in), 8.14 (1H, t, J=6.0Hz), 8.18 (1H, s)；ESI+：531 90 68 NMR1 ： 0.88 (3H, d, J=6.0Hz). 1.05-2.00 (13H, rn), 2.56-2.68 (2H, m), 2.97 (2H. d. J=6.0Hz). 3.11-3.28 (3H, m). 3.83 (3Hf s), 4.33-4.50 (3H, ra), 6.78-7.28 (5H, m), 7.96 (1H, tf J=6.0Hz), 8.15 (1H, s) ； ESI+：477 91 68 NMR1 ： 0.78 (3H, s). 1.00-1.89 (13H, m), 1.97 (3H. s), 2.42-2.62 (1H, m), 2.64-2.69 (1H, in), 2.95 (2H, d, J=6.0Hz), 3. tO-3.44 (2H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.55 (2H, d, J=6. OHz), 7. 22-7.40 (5H. in). 8.14 (1H, t. J=6. OHz), 8.18(1H,s)；ESi+：545 92 68 NMR1 ：0.95-2.71 (27H,m), 2.97 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.80-3.82 (3H, m), 4.43 (2H, d, J=6. OHz), 6. «2-6.86 (1H, ra). 6. 95 (1H. d, J=8.0Hz),7.07-7.23(2H,m),7.70 and 7.95(total IH.each t,J=6.3 Hz),8.14 and 8.16(total 1H,each s) ；ESI+：501 93 68 NMR1 ： 1.10-2.74 (20H, m), 2. 97 and 3.15 (tota 1 2H, each d. J=6.3Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.80-3.82 (5H. m), 4.43 (2H, d, J=6. OHz), 6.82-6.86 ( 1H, m), 6.95 (1H, d. J=7.5Hz), 7.06-7.25 (3H, m), 7.70 and 7.95 (tota I IH.each t,J=6.3Hz),8.14 and 8.16(total IH.each s)；ESI+：503 94、 68 NMR1:1.07-2.55 (22H, m). 2.97 and 3.15 (tota 1 2H，each d, J=6.3Hz), 3.46-3.51 (2H, m). 3.75-3.82 (5H, m), 4.43 (2H. d, J=6. OHz), 6.83-6.86 ( 1H,m),6.95-6.97(1H.in),7.05-7.24(3H,ra).7.70 and 7.96(totaI 1H( each t,J=6.3Hz),8.15 and 8.16(totai IH.each s)；ESI+：533 95 68 NMR1 ：0.78-2.71 (24H, m), 2.89-3.21 (2H. m). 3.28-3.65 (1H, m), 4.23-4.59(3H,m),7.13-7.37(4H,m),7.37-7.45(1 H.m).7.88-7.95 and 8.14-8.34 (tota I 2H. each m) ； ESI+: 521,523 96 68 NHRI ：0.87(3H, d, J=6. OHz), 1.05-1.98(13H, m), 2. 42-2.68 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2. 95 (2H, d, J=6.4Hz), 3.10-3.27 (2H, m), 4.34-4.52 (3H, m), 7.04-7.52 (5H, m), 8.11 (1H, t, J=6.4Hz), 8.17 (1H, s) ；ES 1+:493 098129376 200 201014832 [表 ιοί]
Ex Syn Dat 97 68 NMR1 ：0.87 (3H, s, J=6.0Hz) f 1.02-2.00 (13H, m), 2.42-2.69 (3H, m), 2.95( 2H, d, J=6,4Hz), 3.10-3. 29 (2H, m), 4.40-4.57 (3H, m), 7.05-7.45 (5Hr m), 8.07-8.22(2H,m)；ESI+：481 98 68 NMR1 ： 1.07-1.29 (7H, m), 1.37-1.73 (6H, m), 1.78-2.02 (2H, tn), 2.31 -2.49 (1H,m),2.56-2.69(3H,m),2.97 and 3.16(total 2H,each d,J=each 6.4Hz), 3.80 and 3.8.1 (tota 1 3H, each s), 3.88-3.98 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 4.40-4.46 (2H, in) f 5.52 and 5.53 (tota I 1H, each s), 6.80-6.89 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.03-7.28 (3H, tn), 7.30-7.44 (5H, m), 7.7t and 7.94 (total 1H,each t, J=6.4Hz),8.15 and 8.16(total 1H,each s);ESI+：595 99 68 NMR1 ： 1.10-2.65(19H,ra). 2.95 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.17 (1H. s), 3.23-3.32 (2H. m), 3.78-3.86 (2H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 7.21-7.43(5H, m), 7.91-8.21 (2H. m) ；ESI+：507,509 100 68 NMR1:1.12-2.71 (23H, m), 2.87-2.91 (1H, ra). 2. 99 and 3.16 (tota I 2H, each d, J=6.3Hz). 3.80-3.82 (3H, m), 4.44 (2H, d, J=6.1Hz), 6.83-6.88 (1H. m), 6.95-6.98(1H. ra). 7.06-7.27(3H, in), 7.70 and 7.96(total 1H, each t, J=6.3Hz),8.15 and 8.16(total IH.each s)；ESI+：515 101 68 NMRt ： t. 02-2.03 (15H, m), 1.25 (3H. s), 1.30 (3H. s), 1.58 (3H, s). 2.28-2. 68 (3H, m), 2.95 (2H, d, J=6.0Hz), 3.13-3.39 (1H, m), 3.46 (1H, t, J=7.6 Hz). 3.95-4.14 (2H. m), 4.44 (2H. d, J=6.0Hz). 7.04-7.33 (5H, m), 8.11 (1H, t, J=6.0Hz), 8.17(1H, s) ；ESI+：563 102 68 NMR1 ： 0. 98-2.04 (15H( m), 1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s). 2.26-2.77 (3H, m), 2. 95 (2H. d, J=6.4Hz) 13.10-3.38 (1H, m), 3.46 (1HF t, J=7.6Hz). 3.93-4.15 (2H, m), 4.51 (2H, d, J=6.4Hz), 7.14-7.46 (5H, m), 8.13-8.23 (2H, m) ；ES1+:551,553 103 68 NHRI ： 0.77-2.17 (17Hr m), 1.25 (6H, s), 1.30 (6Ht s), 2.28-2.69 (5H. m). 2. 95 (2H, d, J=6.0Hz), 3.44 (2H, t, J=6.4Hz), 3.90-4.06 (4H, m), 4,52 (2H ,d, J=6.0Hz), 7.16-7.45(5H, m), 8.15-8.22(2H,m) ；ESI+：679,681 104 68 NMR1 ： 0. 99-2.04 (17H, m), 1.06 (6H, s), 2.28-2.69 (3H, m). 2.85 (2H, d, J= 6.4Hz),3.12-3. 37(1H,fn).4.46-4. 56(3H,m),7.14-7.45(5H.m),8.14-8.22(2H.m)；ESI+：523,525 105 105 NMR1 ： 1.04-2.55 (26H, m), 2.95 and 3.16 (tota I 2H, each d. J=6.3Hz). 3.29 and 3.77(total 1H, each brs), 4.20 and 4.45(total 1H, each d, J= 3.1 Hz), 4.55 (2H, d, J=6.0Hz), 7. 28-7.33 (5H, m). 7.90 and 8.13 (tota 1 1H, each t, J=6.3Hz),8.18(1H,s) ；ES 1+:585 1 098129376 201 201014832 [表 102]
Ex Syn Dat 106 105 NMR1:1.00-1.97(13H,m),2.10 and 2.15(total 3H,each s),2.30-2.36 (1H,m),2.84 and 2.95(total 2H,each d,扣 6.2Hz),3.05-3.25(7H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 4.49-4.57 (2H, tn), 7.13-7.42 (5H. m), 7.91 and 8.15(total 1H,each t, J=6.2Hz),8.18 and 8.32(total 1H,eachs)； ESI+：589 107 105 NMR1 ： 1.00-2.00 (17H, m), 2.07 (3H, s), 2. 26-2.71 (2H, m), 2.93-3.50 (5H, m), 3.82 (3H, s), 4.32-4.54 (3H, m), 6.80-7.32 (5H, m), 7. 66-8.19 (2H, m)； ES1+:505 108 Ϊ05 NMR1:0.78-1.96 (17H, m), 2.07 (3H, s), 2.24-2.60 (2H, m), 2.95 (2H. d, J= 6.0Hz), 3.10-3.30(1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 4.40(1H, t, J=5.2Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 8.14 (1H, t, J=6.0Hz), 8.18 (t H ,s)；ESI+：559 109 105 NMR1：1.05-2.41(19H,m),2.95 and 3.16(total 2H,each d,J=6.3Hz), 3.29 (1H, m), 3.36 (1H. m), 3.59 (1H, m), 4· 29 (1H, d, JM. 4Hz), 4.50 (1H, t .J=5.5Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 7.19-7.34 (5H, m). 7. 90 and 8.14 (tota 1 1 Hr each t, J=6.3Hz), 8.18 (1H, s) ； ESI+： 561 110 105 NMR1：1.05-2.55(24H,m),2.95 and 3.16(total 2H,d. J=6.3Hz), 3.62-3.66 (2H, m), 3.79-3.84 (2H, m), 4.54 (2H, d. J=6.1 Hz), 7.21-7.35 (5H. ra) ,7. 89 and 8.14(total 1H, each t, J=6.3Hz), 8 18(1H, s) ;ESI+：601 111 105 NMR1 ： 1.00-1,98 (15H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-2.71 (2H. m), 2. 95 (2H, d, J= 6.4Hz). 3.13-3.51 (4H,m), 4.48(1H, brs), 4.54(2H, d, J=6.4Hz), 4. 60(1 H, brs), 7.20-7.40 (5H, m), 8.14 (1H. t, J=6.4Hz), 8.18 (1H, s); ESI+： 575 112 105 NMR1 ： 0.78-1.96 (14H, m), 1.30 (6H, s). 2.04 (3Hr s), 2.15-2.70 (3H, m), 2.94 (2H, d, J=6.4Hz), 3.48-3.87 (4H, in). 4.54 (2H. d, J=6.4Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 8.14(1H, t, J=6.4Hz), 8.18 (1H, s) ；ES 1+:615 113 105 NMR1 ： 1.00-2.17 (15H, m). 1.82 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.28-2.69 (3H, m), 2.96 (2H, df J=6.0Hz), 3.11-3.45 (3H, m), 4.39-4.65 (4H, m), 7.05-7.34 ( 5H. m), 8.12(1H, t. J=6,0Hz), 8.17(1H, s) ；ESI+：537 114 105 NMR1 ： 1.00-1.88 (15H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-2.72 (3H, m), 2.96 (2H, d. J= 6.0Hz), 3.16-3.45 (3H, m), 4.45-4.62 (4H, m), 7.17-7.45 (5H, m), 8.15-8.22(2H,m)；ESI+：525,527 115 105 NMR1 ： 1.05-2.55 (26H, m), 2.95 and 3.16 (tota I 2H, each d, J=6.2Hz), 3.27-3. 29 (1H, m), 4. 45 (1H. d, J=4.4Hz), 4.54 (2H, d, J=6.2Hz), 7.18-7.33(5H,m), 7.90 and 8.14(total 1H, each t, J=6.3Hz),8.16(1H, s)； ESI+：585 098129376 202 201014832 [表 103]
Ex Syn Dat 116 105 NMR1 ： 1.05-2.55 (26H, m), 2.95 (2H, d, J=6.4Hz), 3.77 (1H, brs), 4.20 (1H, d, J=3.1 Hz). 4.54 (2H, d, J=6.2Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota 1 1H, each t, J=6.2Hz), 8.18 (1H, s) ； ESI+： 585 117 117 NMR1：0.86-1.93(13H,111),2.90-3.14(2H,m),3.43 and 3.49(total 1H, each brs), 4.42 and 4.45 (tota I 1H, each d, J=3.1 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.11-7.34(5H,m), 7.91 and 8.15(total 1H, each m). 8.17 and 8.18 (total 1H,each s)；ESI+：474 118 118 NMR1 ： 1.08-2.67 (27H, in), 2.97 and 3.15 (tota I 2H, each d, J=6.2Hz), 3.80-4.11 (4H, in), 4.43 (2H, d, J=6.0Hz), 6.67-7.24 (5H, m). 7.71 and 7.97(totaI 1H, each t, J=6.3Hz), 8.15 and 8,16(total IH.each s)； ESI+：53t；HPLC：rt=13.0min 119 118 NMR1：1.07-2.67(27H,m),2.97 and 3.15(total 2H,each d, J=6.2Hz), 3.80-3. 90 (4H, n0,4.43 (2H, d, J=5.9Hz), 6.82-7.25 (5Hf m), 7.70 and 7.96(total IH.each t, J=6.3Hz),8.15 and 8.16(totaI IH.each s); ESI+：531；HPLC：rt=H.3min 120 120 NMR1 ： 1. 20-2.20 (6H, m), 2. 62-3.23 (8H, m), 4； 50-4. 6t (2H, m), 7.26-7.45 (4H, fn), 7.58-7. 75 (1H, m), 8.05-8. 32 (1H, m), 8. 21 (1H, s)； ES1+:449 121 121 NN1R1 ： 1.05-2.39 (19H, m). 2.64-2.71 (2H, m), 2.86 (1H. brs), 2.95 and 3.16(total 2H,each d, J=6.3Hz)f3.26-3.28(2H.m),4.54(2H. d, J=6.0 Hz), 7.18-7.34(5H,m)^ 7.90 and 8.15(t〇tal 1H, t, J=6；3Hz),8.18(1H, s)；ESI+：605 122 122 NMR1：1.16-1.99(10H.m).3.23(1H,brs),3.93 and 4.20(total IH.each brs) F 4.51 and 4.56 (tota 1 2H, each d, J=6.1 Hz), 6.47-6.51 (1H, m), 7.32-7.39(4H, m), 8.04 and 8.19-8.23(total 1H, each in), 8.20(tH. s)； ESI+：419 123 123 NMRI: 1.07-2.03 (15H, m). 2.62 and 2.80 (tota 1 1H, each brs), 2.94 and 3.16(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4.51-4.54(2H,m), 7.15-7. 31 (4H,m), 7.42 (1H, d, J=7.4Hz), 7.92 and 8.19 (tota 1 1H, each t, J=6.3Hz), 8.18 (1H, s)；ESI+：423,425 124 123 NMR1 ：0. 79-2.03 (9H, m), 2.99-3.39 (2H, m), 3.44-3.75 (1H, m), 4.41-4.61 (2H,m), 7.29-7.60(5H, m), 7.87-8. 25(2H, m) ；ESI+：407 125 123 NMR1 ： 1.46-2.44 (7H, m), 3.17-3.47 (3H, m), 4.52 and 4.56 (tota I 2H, each d,J=6.2Hz),7.30-7.42(4H,m),7.42-7_57(1H,m),7.93-8.01 and 8.12-8. 22 (tota 1 2W, each m) ； ESI+： 393 098129376 203 201014832 [表 104]
Ex Syn Dat 126 123 NMR1 ： 0. 92-1.84 (8H, m), 2.08-2.33 (1H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 4.47-4. 60 (2H. m), 7. 29-7.55 (5H, m), 7. 90-8.20 (2H, m)； ESI+：407 127 123 NMR1 ： 0. 95-1.86 (15H, m). 2.43-2.58 (2H, m), 2.91-3.15 (3Ht m). 4.54 (2H, d, J=6.0Hz), 6.58-7.35 (5H, m), 7.90 and 8.14 (tota 1 1H, each brs), 8.18(1H, s)；ESI+：487 128 123 NMR1 ：1.13-2.01 (15H, m), 2.74 and 2.91 (total 1H, each brs), 2.94 and 3.16 (tota 1 2H, each d, J=6.3Hz), 4.46 (2H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.20 (2H, nj),7.29-7.33(2H,m),7.60(1H.dIJ=7.8Hz),7.91 and 8.21(total 1H, each t. J=6.3Hz), 8.18(1 H, s) ；ESI+：467.469 129 123 NMR1 ： 1.13-2.02 (15H, m). 2.68 and 1.79 (tota 1 1H, each brs), 2.99 and 3.13 (tota I 2H, each d, J=6. 3Hz), 4,44 and 4.47 (tota I 2H, each d, J= 6.0Hz). 7. t3-7.35(5H, m). 7.96 and 8.19 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz), 8.17 and 8.20 (totaMH，each s) ;ESI+:423,425 130 123 NHR1:1.12-2.02 (15H, m), 2.66 and 2.79 (tota Μ H, each brs), 2.98 and 3.12(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4.42 and 4.45(tota! 2H, each d, J= 6.0Hz), 7.11-7.28 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95 and 8.17(total 1H,each t, J=6.3Hz),8.15(1H,s) ；ESI+：423,425 131 123 NMR1 ： 1.08-2.03 (15H, m). 2,63 and 2.80 (tota 1 1H, each brs). 2.93 and 3.15(totaI 2H, each d, J=6. 3Hz), 4. 52 and 4. 56(total 2H, each d, J= 6.0Hz), 7.12-7. 26 (3H, m), 7. 68-7.74 (1H, m), 7.91 and 8.15 (tota I 1H, each d, J=6.3Hz), 8.18(1H, s), 8.49(1H, d, J=4.2Hz) ：ESI+：390 132 123 NNIR1 ：1.14-2.02(15H,m), 2.69 and 2. 79(totaI 1H, each brs), 3.01 and 3.12(totaI 2Hteach d,J=6.3Hz)f4.46-4.50(2H.m),7.13 and 7.28 (total 1H, each t, J=6.3Hz), 7.32(1H, dd, J=4.8,7. 7Hz), 7.63-7.65 (1H , m), 7.97-8. 21 (2H, m), 8.41 -8.42 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m)； ES1+:390 133 •123 NMR1 ： 1.09-2.03 (15H. m), 2.65 and 2.79 (tota 1 1H. each brs), 2.93 and 3.14 (tota 1 2H, each d. J=6.3Hz), 4.45 and 4.48 (tota 1 2H, each d, J= 6.1Hz), 7.15 and 7.27(total 1H,each t, J=6.3Hz), 7. 23(2H, d, J=5.8 Hz), 7.99 and 8.19 (tota I 1H, each t, J=6.1 Hz), 8.17 (1H, s). 8.46 (2H, dd,J=1.6,4.5Hz)；ESI+：390 098129376 204 201014832 [表 105]
Ex 134 Syn Dat 123 NMR1 ： 1.11-2.02 (15H, m), 2.65 and 2.79 (tota 1 1H. each brs). 2.99 and 3.13(total 2H,each d, J=6.3Hz), 4.80-4.52(2H,m),4.58 and 4.62 (total 2H, each d. J=4.1Hz), 5.17(1H, brs), 7.09-7.24(4H.m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.78 and 8.04 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz), 8.14 and 8.18 (totaI 1H, each s) ；ESI+：419 135 123 NMR1 ： 1.09-2.03 (15H, m), 2.64 and 2.80 (tota I 1H, each brs), 2.97 and 3.15(total 2H, each d,J=6.3Hz), 3.80 and 3.82(total 3H,each s), 4.43 (2H, d, J=6.0Hz), 6.82-6.89 (JH, m), 6.95-6. 98 (1H, m), 7.06-7.23 (3H,m), 7.71 and 7. 95(total 1H, each t, J=6.2Hz), 8.14 and 8.16 (total 1H,each s)；ESI+：419 136 123 NMR1 ： 1.09-2.04 (15H, m), 2.27 and 2.31 (tota 1 3H, each s), 2.64 and 2. 79(total 1H, each brs), 2.98 and 3.15(totaI 2H, each d, J=6.3Hz), 4. 42-4.46 (2H, m). 7.08-7.24 (5H, m), 7.82 and 8.09 (tota I 1H, each t, J =6.2Hz),8.15 and 8.18(total IH.each s)；ESI+：403 137 123 NMR1：1.12-2.03(15H,ni),2.67 and 2.79(total IH.each brs).2.99 and 3.14(total 2H, each d, J=6.3Hz), 4.49 and 4.52(totaI 2H, each d, J= 6.0Hz). 7.10-7.28 (5H, m), 7.90-8.19 (2H, m) ；ES 1+:407 138 123 NMR1 ： 1.27-2.00 (14H, m), 3.04 and 3.16 (tota 1 2H, each d, J=6.2Hz), 3.11 and 3.26 (tota 1 1H, each brs), 4.40 (2H, d, J=6.0Hz) (6.67-6.81 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m). 7,26 and 7. 33 (tota I 1H, each t, J=6.3Hz), 7. 74 and 7.98 (tota I 1H, each t, J=6.0Hz), 7.87-7. 92 (3H, m), 8.16 and 8.22(total IH.each s),9.50(1H,brs) ；ESI+：405 139 123 NMR1 ： 1.11-2.32 (14H, m), 2.66 and 2.80 (tota I 1H, each brs). 2.98 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.78 and 3.81 (total 3H, each s), 4.34 and 4.35 (tota I 2H, each s), 4.43 and 4.45 (tota I 2H, each d, J= 6.3Hz), 5.00 (1H, brs), 6.89-6.92 (2H, m), 7.08-7.23 (3Hr m), 7. 71 and 7.95(totaI 1H, each t, J=6.3Hz),8.14 and 8.16(total 1H,each s)； ES1+:449 140 123 NMR1：1.06-2.03(15H,m),2.63-2.67(1H.m),2.91 and 3.15(total 2H, each d, J=6. 3Hz), 4.52-4.56(2H, m), 7.17 and 7.21 (total 1H, each d, J= 7.0Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.49 and 7.53 (tota I 1H, each d, J=7.0Hz), 7.99 and 8.26(totaI 1H,each t, J=6.2Hz), 8.19(1H, s)； ES1+:457,459,461 098129376 205 201014832 [表 106]
Ex Syn Dat 141 123 NMR1 ： 1.06-2.00 (15H( m), 2.65 (1H, brs) f 2.93 and 3.15 (tota 1 2H, each d, J=6. 3Hz), 4.47 and 4； 50 (tota 1 2H, each d, J=6.1Hz), 7.19 and 7.24 (tota I 1H, each d, J=8.4Hz), 7. 34 (1H, t, J=6.4Hz). 7.36 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz),7.60(1H,d,J=2.1Hz),7.95 and 8.23(total 1H,each t,J=6.1 Hz), 8.18(1H, s) ；ESI+:457,459.461 142 123 NMR1：11.〇7-2.03(15H,m),2.49(3H.s),2.63 and 2.81 (total IH.each brs), 2.95 and 3.15 (tota I 2H, each d, J=6.3Hz), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 7.06-7.27 (5H, m), 7.84 and 8.11 (tota 1 1H. each t, J=6.0Hz), 8.16(1H, s)；ESI+：435 143 123 NMR1 ： 1.22-1.25 (2H, m). 1.43-1. 62 (1 OH. m). 1.77 (1H, brs), 1.98-2.01 ( 2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.10 and 3.19 (tota I 2H, each d, J=6.3Hz), 4.71 (2H, d； J=6.0Hz), 7.08 and 7.28 (tota I 1H. each brs), 7.36 (1H, t. J=7.8 Hz), 7. 48 (2H. d, J=7.8Hz), 7.60 and 7.79(total 1H. each brs). 8.13 and 8.27(total IH.each s) ;ES 1+:457,459,461 144 123 NMR1M. 11-2.78 (16H. m), 2.70 (3H, s). 2.87-3.04 (2H, m), 3.14-3.17 (1H ,m), 4. 34-4.67 (2H, m), 7.18 and 7.25 (tota I1H, each brs). 7.33-7.39 (1H,m),7.45-7.52(2H,m),8.01 and 8. 25(total IH.each brs), 8.17 (1H, s)；ESI+：451 145 123 NMR1 ： 1.41-1,58 (8H, m). 1.89-1.92 (3H, m), 2.00 (2H, brs), 2.66-2.72 (2 H, m) r 3.13 and 3.23 (tota 1 2H, each d, J=6.2Hz). 3.24 (1H, brs), 3, 39-3.45 (2H. in), 6.66 and 6.68 (tota 1 2H, each d, J=8.4Hz). 6.98 and 7.03(total 2H. each d, J=8.4Hz), 7.28 and 7.70(total 1H, each brs), 7.56 and 7.95(total 1H, each brs), 7.92(3H,brs), 8.23 and 8.26 (total 1H,each s).9.25(1H,brs) ；ESI+：419 146 123 NMR1:1 · 42-1.59 (9H, m), 1 90-1 · 93 (3H，m)，2.00 (2H. brs), 2.6^-2. 73 (2 H, m), 3.13 and 3.22 (tota 1 2H, each d, J=6.2Hz), 3.26 (1H, brs), 3.41-3.47 (2H, m), 6.86 arid 6.89 (tota 1 1H, each d, J=8.2Hz). 6.96 and 6.99 (tota I 1H, each dd, J=2.0,8.2Hz), 7.14 and 7.19 (tota 1 1H, each d, J=2.0Hz), 7.30 and 7.73(total 1H, each brs), 7.58 and 8.00(totaI ίΗ,each brs), 7.94(3H, brs),8.24 and 8.25(total 1H, each s), 10.01 (1H,brs)；ESI+：453,455
098129376 206 201014832 [表 107]
Ex Syn Dat • 147 123 NMR1 ： 1.07-1.31 (7H, m), 1.42-1.55 (3H, m), 1.60-1.71 (1H, in), 1.78-2.04 (2H(m),2.65-2.70 and 2.82-2.85(total 1H,each m),3.00 and 3.14(total 2H,each d, J=6.3Hz), 3. 77(3H, s),3. 78(3H, s),4.44-4. 51 (2H, m), 6,66-6.71 and 6.74-6. 78 (tota 1 1H. each m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.05-7.11 and 7.20-7.26 (1H, m), 7.72-7. 78 and 7.96-8.03 (tota 1 1H,each m),8.15 and 8.18(total 1H, each s)；ES 1+:449 148 123 NMR1：i.05-2.57(15H,m),2.94 and 3.15(total 2H,each d,J=6.1Hz), 3.28 (3H, s), 3.34 (1H, m), 4.86 and 4.96 (tota 1 2H, each d, J=5.9Hz), 7.20 and 7. 28(total 1H, each t, J=6.7Hz),7.40-7.66(3H,m), 7.90-7. 96(1H, m), 8.01 and 8.14(total 1H, each t, J=6.6Hz), 8.20(IH, s)；ESI+：467 ❹ 149 123 NMR1 ： 1.10-1.33 (6H, m), 1.41 -1.55 (3H. m), 1.62-1. 69 (1H, m), 1.77-2.0 4(3H,m),2.65-2.69 and 2.78-2.81 3.02 and 3J3(total 2H, each d, J=6.2Hz), 4.45-4.56 (4H. m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.07-7.25 (3H, m), 7.42-7.61 (2H, m), 7.82 and 8.01 (tota I 1H, each t, J=6.2Hz), 8.14 and 8.17 (tota I 1H, each s)；ES 1+:462 150 123 NMR1 ： 1.15-1.34 (6H, m), 1.41 -1. 99 (7H, m), 2. 96-3.02 and 3.16-3. 21 (tota I 2H, each m), 3.05-3.08 and 3,21 -3. 24 (tota I 1H, each m), 3. 67 and 3. 69(total 3H, each s), 4,43-4.53(2H, m), 6.73-6.87(2H, m), 7. 27-7.74 (5H, m). 7.86-8.25 (2H. m) ； ESI+： 453,455 151 123 NMR1：1.10-2.01 (13H,m),2.67 and 2.82(total 1H. eaclrbrs),3.01 and 3.14 (tota 1 2H, each m) f 3.25-3.51 (4H. m), 3.78 and 4.15 (tota I 2H. each brs),4.51 and 4.55(totaI 2H, each d, J=5.8Hz),7.11-7.58(9H, m),7. 99-8.24(2H,m)；ESI+：494 NMR1:1.14-1.35 (7H, m), 1.42-2.02 (6H, m), 2.77-2.82 and 2.90-2.95 ❹ 152 123 (tota 1 1H, each m), 2.98 and 3.16 (tota 1 2H, each d, J=6.3Hz), 3.61 and 3.63 (tota 1 3H. each s), 3.74 and 3.77 (tota 1 3H. each s). 4.35-4.44 (2H. m). 6.61-6.67 (1H. in), 6. 70-6.77 (1H, in), 6.86-6.92 (1H, m), 7.12-7.18 and 7.24-7.30 (total 1H,each m), 7.69-7.75 and 7.94-8.01 (total 1H.each m),8.16 and 8.17(tota| 1H. each s)；ESI+：449 NMR1：1.11-1.33(7H,m), 1.41-2.04(6H,m)f2.72-2.76 and 2.87-2.90 — 153 123 (total 1H. each m),3.00 and 3.15(total 2H, each d, J=6.3Hz), 3.34 (3H, s). 3.66-3.73 (2H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 4. 37-4.49 (2H, m), 6.65-6.89(1H,m),6.95-7.28(4H,m),7.56-7.61 and 7.84-7.92(totaI 1H, each ra),8.15 and 8.17(1H, each s)；ESI+：463 098129376 207 201014832 [表 108]
Ex Syn Dat 154 123 NMRI ： 1.06-1.29 (7H, m), 1.43-1.53 (3H, m), 1.59-1.68 (1H, m). 1.77-2.04 (2H, m), 2.62-2.66 and 2.77-2.82 (tota 1 1H, each m), 2.97 and 3.15 (total 2H,each d. J=6.2Hz),4.43-4.49(2H,m),5.21 and 5.24(total 2H. each s). 6.95-7.03 (1H, in). 7.07-7.19 (2H, ra). 7.21-7.30(1H, m), 7.78 and 7.99(total 1H,each t, J=6.2Hz),8.16 and 8.17(totaI 1H, each .s) :ES 1+:444 155 123 NMRI ： 1.16-1.38 (7H, m), 1.42-2.03 (6H, m), 2.71-2.75 and 2.88-2.92 (tota I 1H, each m), 3.00-3.16 (2H, ra), 4.39-4.48 (4H. m). 5.05-5.15 (1H, br), 7.06-7.29 (5H. m), 7.87-8,21 (2H. m) ；ESl+：419 156 123 NMRI ： 2.32-2.35 (2H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 3.08-3.35 (5H, m), 3.43 and 3.56(total 2H, each q, J=6.7Hz), 4.54 and 4.58(total 2H, each d, J= 6.0Hz). 7.33-7.42 (5H, m), 8.03-8.21 (2H, ra) ； ESI+：450 157 123 NMR1 ： 1.12-1.37 (6H, m), 1.42-1.57 (3H, m), 1.61-2.24 (4H, ra), 2.66-2.72 and 2.77-2.81 (total 1H, each m), 3.00-3.06 and 3.11-3.15 (tota 1 2H, each ra). 4.40-4.53 (4H. m), 5.11-5.23 (1H, br), 7.06-7.17 (2H. m), 7.19-7.27 (3H, m), 7.90-8.21 (2H, m) ； ESI+： 419 158 123 NMRI：1:21-2.00(13H,ra)f 2.32-2.81 (4H,m),2.91 (3H,s),3.10 and 3.18 (total 2H,each d.J=6.2Hz).3.41-3.48(4H.m),7.05 and 7.29(totaI 1H, each t, J=6.3Hz), 7.08-7.19 (4H, m), 7.44 and 7.69 (tota I 1H, each t, J=6.0Hz), 8.11 and 8.20(totaI 1H,each s)；ES1+:496 159 123 NMRI ： 1.10-1.39 (1 OH, m). 1.42-2.10 (6H, m), 2. 69-2.75 and 2.85-2.89 (tota I 1H, each m), 2.98 and 3.15 (tota I 2H, each d, J=6.4Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 4.41-4.48(2H, m), 6. 79-6.88(1H, m), 6.91-6.98OH, m), 7.03-7.31 (3H. m), 7.66 and 7.92 (tota 1 1H, each t, J=6.4Hz), 8.15 and 8.17(total 1H, each s).；ESI+：433 160 123 NMRI ： 1.11-1.32 (7H, m), 1.43-1.57 (3H, m), 1. 62-1.71 (1H, m), 1.78-2.0 4(2Hrm),2.69-2.73 and 2.82-2.86(total IH.each m),3.02 and 3.14(total 2H.each df J=6.2Hz), 3.70-3.78(2H,m),3.98-4.05(2H,m), 4.43-4.50 (2H, m), 4.84-5.00 (1H, br). 6.81-6.88 (1H, m). 6.93-6.98 (1H ,m),7.06-7.25 (3H,m),7.68and7.90(totaI 1H,eacht,J=6.2Hz),8.14 and 8.17 (tota I 1H, each s) ；ES 1+:449 161 123 NMR1 ： 1.44-1.95 (4H, m), 2.16-3.08 (4H. m), 3.18-3.56 (5H, m), 4.53 and 4.57(total 2H, each d. J=6.1Hz), 7.14-7.39(5H.m), 8.06-8. 21 (2H,m)； ESI+：450 098129376 208 201014832 [表 109]
Ex Syn Dat 162 123 NMR1 ： 1.51-1.87 (4H, m). 2.20-3.06 (4H, m), 3.18-3.55 (5H, m), 4.53 and 4. 57 (tota 1 2H, each d, J=6.1Hz), 7.32-7.40 (5H, m). 8.06-8. 21 (2H, m); ESI+：450 163 123 NMR1：2.31-2.70(4H,m),3.01-3.39(5H；m),4.01 and 4.18(totaI 2H. each s),4.51 and 4.57(tota 1 2H,each d, J=5.2Hz),7.17-7.38(5H.m), 8.01-8.26(2H,m)；ESI+：436 164 123 NMR1 ： 1.40-1.58 (8H. m), 1.89 (2H, br s), 1.92 (1H, brs), 1.99 (2H, br s), 2. 67-2. 74 (2H, m), 3.13-3.23 (3H. m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.57-6,77 (3H, m). 7.31-8.05 (5H, m). 8.26 (1H. s) ； ESI+ ： 449 165 123 NMR1 ：1.16-2.63 (15H. m), 2.95 and 3.18 (tota I 2H, each d. J=6.4Hz), 3.07 and 3.23 (tota I 1H, each brs). 4.50 (2H, d, J=6.0Hz), 7.37-7.40 (1H. m). 7.57 (1H. t, J=6.0Hz), 7.64 (1H, d. J=6.0Hz), 7.87 (3H. m), 8.21-8.30(2H. m), 8.39(1H, t, J=6. OHz) ；ESI+：424,426 166 123 NMR1 ： 1.39-1.57 (4H, ni), 1.98-1.88 (3H. ra), 2.71-2. 76 (2H. in). 3.00-3.23 (2H, m), 3.46-3.47 (1H, m), 3.72-3. 75(8H, m), 6.44-6.50(3H, in), 7. 25-7. 98 (5H, m>, 8.23(1H, s) ；ESI+：479 167 123 NMR1 ：1.16-1.35 (7H, m), 1.40-1. 62 (1H. m), 1.68-2.03 (5H. m). 2.99 and 3.19 (tota I 2H? each d, J=6.2Hz). 3.07-3.14 and 3.24-3.31 (tota I 1H, each m), 4.39-4.46 (2H, m), 6.58-6. 69 (2H, in). 7.15-7.23 (1H, m), 7.31 and 7. 50 (tota Μ H, each t ,J=6.2Hz〉，7.75-7.93 (3H, m). 8.19-8.30 (2H, m), 9.46-9. 64 (1H, br) ；ESI+：439,441 168 123 NMR1 ： 1.13-1.34 (7H, m), 1.42-1. 59 (2H, m). 1. 62-1.67 (1H, m). 1.72-2.0 1 (3H,m). 2.74-2.78 and 2.90-2.93(total 1H, each ra), 2.95-3.00 and 3.15-3.19 (tota 1 1H, each m), 4.32 and 4. 36 (tota 1 2H, each s), 4.44-4.52 (2H, m), 6.78-6.90 (2H, m), 7.16-7.41 (3H, m), 7.51-7.58 (1H. ra), 7.86-8.21 (2H, m) ；ESI+：496,498 169 123 NMR1 ：0.95-2.92(25H, m), 2.92-3.18(2H, m), 4.49-4.56(2H, m), 7.14-7. 44(5H,m),7.87-7.94 and 8.15-8.22(total 2H,each m) ；ES 1+:506,508 170 170 NMR1 ： 1.32-2.08 (9H, m), 3.08-3.29 (2H, m), 3. 74-4.08 (3H, m), 4.66 (2H, d, J=6. OHz), 7.30-7.50 (5H, m), 8.50~8.75 (2H, m). 8.85-9.18 (2H, m)； ESI+：433 171 170 NMR1 ： 1.16-1.56 (4H, ra), 1.60-2.04 (4H, m), 2.78-2.98 (t H, m)|3. 63-3.77 and 3. 93-4.05(tota 1 IH.each m),4.58(2H,d, J=5.7Hz).7.31-7.47 (4H, m). 7.91-8. 78(6H, m) ；ESI+：407 098129376 209 201014832 [表 110]
Ex Syn Dat 172 170 NMR1 ： 1.22-1.89 (2H, m). 2.32-3.01 (3H. m), 3.23-3.57 (2H, m), 3.80-4.08 (3H, in). 4.52 and 4.56 (tota I 2H, each d, J=6.0Hz), 7.31-7.55 (5H, m), 7.84-7.97 (1H, m), 8.06-8.12 (1H, m), 8.22 and 8.25 (tota 1 1H, each s); ESI+：436 173 170 NMR1 ： 1.23-2.40 (2H, m), 2.61-2.88 (2H, m), 3.21-3.51 (3H, ra). 3.81-4.09 (3H, in), 4.52 and 4.57 (tota 1 2H, each d, J=6.0Hz), 7.32-7.54 (5H, in), 7.87 and 7.97 (tota 1 1H, each d, J=7.2Hz), 8.06-8.11 (1H. m), 8.22 and 8.24(total 1H,each s) ；ESI+：436 174 170 NMR1 ： 1.79(2H,brs),2.47 and 2.57(total 2H,each t,J=6.3Hi)r2.95 and 3.05 (tota 1 2H, each q. J=6.0Hz), 3.82 and 3.92 (tota 1 2H, each d, J =4.1 Hz), 4.46-4.61 (2H, m), 7,33-7.40 (4H, ra), 7.48 and 7.57 (tota 1 1H, each brs).7.77 and 7.87(total IH.each brs),8.02 and 8.13(total 1H, each t, J=6.2Hz), 8.22 and 8.25(total 1H,each s) ；ESI+：410 175 175 NMR1 ：4.55 and 4.58(total 2H, each d, J=5.9Hz),4.66 and 4. 75(total 2H, each d, J=5.9Hz), 7.15-7.82 (10H, m), 8.27 and 8.83 (tota 1 1H, each brs), 8.32 and 8.52 (tota 11H, each brs), 8.37 and 9.11 (total 1H, each brs),9.57 and 9.60(total IH.each s)；ESI+：440 176 176 NHRI ： 1.01-2.02 (15H, m). 2.63 and 2.79 (tota 1 1H. each s), 2.94 and 3.14(total 2H,each dr J=6.4Hz),4.54(2Hf d, J=6.4Hz>,7.14-7.34(5H, m),8.90 and 8.14(total 1H,each t, J=6.4Hz),8.18(1H,s) ；ESI+：473 177 176 NMR1：0.88-1.85(15H.m).2.72and2.82(total IH.each brs),2.91 and 3.11 (tota I 2H, each d, J=6.3Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0Hz) r 7.10-7.35 (5H, m), 7.91 and 8.13(total 1H, each t, J=6.3Hz),8.17C1H, s) ；ESI+：473 178 176 NHRI ： 1.04-2.03 (15H, m). 2.60 (1H, brs), 3.00 and 3.22 (tota I 2H. each d. J=6.1 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.2Hz), 6.29 and 6.43 (tota I 1H, each brs), 7.3(i-7.34(4H.m),7.68 and 7.89(total IH.each brs),8.03(1H,s)； ESI+：516 179 176 NMR1 ： 1.06-1.91 (16H, m), 2.61 (1H, brs), 2.78 and 3.03 (tota 1 1H, each d, J=6.6Hz), 4.66 (2H, d, J=5. 7Hz). 7.19-7.47 (6H, m), 8.01 and 8.09 (totaI 1H, each s)；ESI+:516 180 176 NMR1:1.10-2.10 (13H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 3.00-3.05 (2H, m). 4.40-4.50 (2H, m). 7.05-7.38 (7H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.11 -8.22 (2H, m)； ESI+：389 098129376 210 201014832 [表 111]
Ex Syn Dat 181 176 NMR1 ： 1.17-1.30 (2H. in), 1.38-1.57 (6H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), t. 94-2.08 (2H, in), 2.74-2.87 (3H, m), 3.05-3.14(1H, m). 3.20 (2H ,d, J=6.4Hz), 3. 42-3. 52 (2H, m), 6.98-7.49 (6H, ra), 7.65-7.75 (1H, m), 8.11(1H,s)；ESI+：403 182 176 NMR1 ： 1.19-1.28 (2H, m), 1.40-1.51 (8H, m), 1. 7-1.85 (1H, m), 1. 93-2.04 ( 2H, m), 2. 75-2.81 (1H, m). 3.18-3.25 (2H, m), 7. Ot (1H, dd, J=7.3,7.3Hz), 7.30 (2H, dd, J=7.3,8.1 Hz) ,7.51 -7.64 (1H. br). 7. 77 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.66-9.84(1H,br)；ESI+：375 183 176 NMR1 ： 1. 07-2.18 (17H, m), 3.22-3.34 (3H, m), 4.57 (2H, d, J=6.0Hz), 7. 31 -7.57 (5H, m), 7.88 and 8.09 (tota 1 1H, each m), 8.17 (1H, s) ； ESI+； 487 184 t76 NMR1 ： 1.13-2.02 (25H, m), 2.77 (1H, s), 3.13-3.14(2H, ra), 3.68 (1H, brs) ,6.90 and 7.28 (tota 1 1H, each t, J=6.6Hz), 7.25 and 7.48 (tota I 1H, each d, J=7.9Hz), 8,09 and 8.18 (tota I 1H, each s)；ESI+：381 185 176 NMR1 ： 0.87-2.03 (26H, m), 2.78 (1H, brs), 3.05-3.15 (4H, m). 6. 94 and 7.23(total 1H, each t. J=6.4Hz). 7.40 and 7.68(total 1H, each t, J= 6.2Hz), 8.08 and 8.18 (tota 1 1H, each s) ； ESI+： 395 186 186 NMR1 ： 1.08-2.03 (15H, ra), 2.62 and 2.80 (tota 1 1H, each brs). 2.94 and 3.16(total 2Hreach d,J=6.3Hz).4.49(2H,d,J=6.0Hz),7.18(1H,d, J= 2.6Hz),7.23 and 7.36(total IH.each ra),7.33(1H.dd, J=2.6,8.5Hz), 7. 50 (1H, d, J=8.6Hz), 7. 95 and 8.20 (tota 11H, each m), 8.20 (1H, s)； ESI+：457,459,461 187 186 NMR1 ： 1. 24-2.02 (16H, m), 2.80 (1H, brs), 3.23 (2H, d, J=6.2Hz), 7.18 (1H ,d, J=7.9Hz), 7.25 (1H, t. J=7.9Hz), 7.53 (1Hr d, J=7.9Hz), 7.66 (1H, brs ),8.36 (1H, s), 8. 37 (1H, brs) ；ES 1+:453,455 188 188 NMR1 ： 1. 05-1.30 (7H, m), 1.42-1.66 (6H, m), 1. 78-2.01 (2H, m), 2.31 -2.62 (4H, m), 2.94 and 3.15 (tota 1 2H, each d, J=6.4Hz), 3.43-3. 54 (2H,m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.29-4.58 (3H, m), 7.15-7.38 (5H, m), 7. 91 and 8.15 (total 1H,each t, J=6.4Hz),8.18C1H,s) ；ESI+：561 189 188 NMR1 ： 1.06-1.30 (7H, m), 1.43-1. 66 (6H, m). 1. 78-2.01 (2H, m) ,2.31-2. 55(4H,m),2.97 and 3.16(totaI 2H,each d, J=6.2Hz),3.45-3. 53 (2H, m), 3.57-3.65 (1H, m). 3.80 and 3.83 (tota 1 3H, each s), 4.38-4.44 (3H, m), 6.81 -6.89 (1H, m), 6. 94-6. 99 (1H, m), 7.03-7. 28 (3H, m), 7.71 and 7.97 (total 1H, each t, J=6.2Hz), 8.15 and 8.16(total 1H, each s)；ESI+：507 098129376 211 201014832 [表 112]
Ex Syn Dat 190 188 NMR1 ： 1.04-1.31 (7H, m), 1.43-1.64 (6H, m), 1.78-2.03 (2H, m), 2.28-2.58 (7H,m).2.96 and 3.16(total 2H,each d,J=6.1Hz),3.45-3.68(3H,m), 4.33-4.72 (3H, m). 7.05-7.48 (5H, m), 7.83 and 8.11 (tota I 1H, each t, J=6.1Hz), 8.17 and 8.18(total 1H, each s) ；ESI+：523 191 191 NMR1 ： 1.20-1.27 (8H, m), 1.39-1. 58 (1H, m), 1. 74 (1H, brs), 2.05-2.10 (4H ,m), 3.01 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.13 (1H, in), 3.24 (1H. br s), 3.67 (4H, d, J=5.3 Hz), 4.61 (2H, d, ϋ=6.3Hz). 7.35-7.41 (5H. m), 8.22-8.33 (3H, m), 8.50 (1H ,s),8.83(1H, brs)；ESI+：547 192 191 NHRI ： 1.17-1.94 (14H, m), 2.01-2.07 (3H, in), 2.91-3.06 (2H, in). 3.47-3.56 (2H, m). 3.51-3.57 (2H. m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.57 (3H, d). 7.25-7.44 (5H. m). 8.27-8.52 (4H, m) ； ESI+： 561 193 191 NMRI ： 1.01-2.01 (15H, m). 2.26-2.72 (3H. ra). 2.94 (2H. d, J=6.0Hz), 3.09 -3.40 (3H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 4.53 (2H, d, J=6.0Hz), 4.72 (1H, br s), 4.96 (1H, brs), 7.14-7.41 (5H, rn), 8.15 (1H, t, J=6.0Hz). 8.18 (1H, s)； ES1+.561 194 191 NMRI: 1.05-2.00 (14H, m), 2.29-2. 69 (2H, ra). 2.97 (2H, d, J=6. OHz), 3.11 -3.58(6H. rn). 3.83(3H, s), 4.43(2H, d, J=6. OHz), 4.73(1H, br). 4.96(1H ,br), 6.80-7.28 (5H, m). 7.67-8.00(1H, m), 8.15 (1H, s) ； ESI+： 507 195 191 NMRI: t. 05-2.00 (15H. m), 2.31-2.69 (3H, m). 2.97 (2H, d, J=6.4Hz), 3.05 -3.56(4H, m), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=6.4Hz), 4.75 (1H. br). 4.96 (1H ,br), 6.80-7. 23 (5H, m), 7.67-7. 99 (1H, m), 8.15 (1H, s) ；ESI+：507 196 191 NMR1：1.00-1.26(7H,m),1.38-2.56(7H,m).2.76 and 2. 80(totaI 4H. each s), 2.96 and 3.15 (tota I 2H, each d, J=6.1Hz), 3.46-3.52 (4H, m), 3.80 and 3.84 (tota I 3H, each s), 4.40-4.46 (2H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 6.81-6.89 (1H, m), 6.98-7.28 (4H, m), 7. 70 and 7.96 (tota 1 1H, each t, J=6.1Hz),8.15 and 8.16(totaI 1H, each s) ；ESI+'-519 197 191 NMR1 ： 1.00-2.35 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.94 (2H, d, J=6. OHz), 3.13-3.46 (6H, m), 4.41 -4.60 (4H, m), 7.16-7.40 (5H, ni), 8.08-8.20 (2H. m)； ESI+：575 198 191 NMR1:1.11-2.68 (17H, m), 2.97 and 3.15 (tota 1 2H, each d, J=6.3Hz). 3.25-3.36 (4H, ra), 3.80-3.83 (3H, ra). 4. 35 (1H, brs), 4.43 (2H. d. J=6.0 Hz), 6.82-6.86 (1H, ra), 6.95-6. 98 (1H, m), 7.05-7.26 (3H. m), 7.70 and 7. 97(total IH. each t, J=6.2Hz),8.15 and 8.16(tota 1 1H, each s)； ESI+：493 098129376 212 201014832 [表 113]
Ex Syn Dat 199 188 NMR1 ： 1.04-2.43(19H,m),2.96 and 3.16(total 2H,each t,J=6.2Hz), 3.37-3.46 (3H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.54 (2H, d, J=6.2Hz), 7,13-7.34 (5H,m),8.15-8.18(2H,m)；ESI+：561 200 191 NMR1 ： 1.02-2.03 (15H, m), 1. 59 (3H, s), 2.20-2. 70 (3H, m), 2. 95 (2H, d, J= 6.0Hz). 3.14-3. 60 (4H. tn), 4.44 (2H, d, J=6. OHz). 4.73 (1H, br). 4.98 (1H, br),7.03-7.38(5H,m),8.12(1Hft,J=6.0Hz),8.17(1H.s). ；ESI+： 523 201 191 NMR1 ： 1.01 -2.00 (15H, m), 2. 27-2.68 (3H, m), 2.85 (2H, d, J=6.4Hz) ,3.14 -3.58 (4H, m). 4.51 (2H, d, J=6.4Hz), 4.73 (1H, br), 4.96 (1H, br), 7.13-7.68 (5H, m), 8.15-8.22 (2H, m) ； ESI+： 511,513 202 191 NMR1 ： 1.02-1.98 (17H, m), 2.08-2. 72 (5H, m), 2. 95 (2H. d, J=6. OHz) ,3.13 -3.43 (2H. m), 4.43-4.56 (W. in), 7.16-7.45 (5H, m), 8.16-8.22 (2H, m); ESI+：599,601 203 203 NMR1 ： 1.17-1.97 (13H, m), 2.88 (3Hr s), 2.90 and 2.95 (tota 1 2H, each d, J=6.3Hz),3.16(1H,brs)t4.52-4.56(2H,ffl).6.93 and 7.01 (total 1H, each d.J=6.5Hz),7.28-7.35(5H,ni),7.91 and 8.16-8.18(total 1H, each m),8.19(1H,s)；ESI+：551 204 5 NMR1 ：1.00-2.03(18H, m). 2.31-a. 96C10H, m). 4.48-4.58(2H,m), 4.71-4. 757.16-7.45(5H,m), 7.88-7· 94 and 8· 14-8.24(total 2H, each m);ES1+:564,566 205 6 NMR1 ：0. 78-2.06(20H, m). 2.42-3.67(6H, m), 4.00-4.56(5H, m), 7.11-7.44(5H, m), 7.84-8.22(2H,in) ；ESI+：564.566 206 206 NMR1 ：0.90-2.36(21H. m). 2.96-3.17(2H, m), 3.37-3.42 (4H, m), 4.51-4.54 (2H. m), 7.20-7.44 (5H, m), 7.91-8.20 (2H, m);ESI+： 534,536 207 207 NMR1:1.01 -3.40 (30H, m). 4.34-4.59 (3H, m), 7.14-7.46 (5H, m), 7.88-7.95 and 8.13-8.24(total 2H, each m) ；ESI+：550.552 208 207 NMR1 ： 1.01-3.52 (30H, m), 4.47-4.57 (3H. in), 7.13-7.45 (5H, m). 7.87-7.95 and 8.14-8.22(total 2H,each m) ；ESI+：550.552 209 16 NMR1 ： 0.97-2.00 (22H, m), 2.33 (2H, t. J=6.4Hz), 2.60-3.20 (4H, m), 3.38 -3.51 (2H,m).4.30(1H,t. J=5.2Hz), 4.52(2H, d. J=6.4Hz), 7. t6-7.44 (5H, m), 7.66-8.33 (2H, m) ； ES1+： 550,552 098129376 213 201014832 [表 114]
Ex Syn Dat 210 16 NMR1 ： 1. 03-2. 33 (22H, m), 2.41 (2H, t, J=6.0Hz), 2.65-3.20 (4H, m) r 3.22 (3H, s), 3. 40 (2H, t, J=6. OHz), 4.51 (2H, d, J=6. OHz), 7.17-7.44 (5H, m), 7.86-8. 21 (2H,m)；ESI+:564,566 211 16 NMR1 ： 1.03-1.99 (14H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 2. 94-3.17 (2H, m), 3.40-3.42 (2H. m), 4.11-4.16 (1H, m), 4.51-4. 52 (2H. m), 5.18 (1H, d, J=6.7Hz) ,7.21-7.46(5H,m), 7.92-8.21 (2H, m) ；ESI+：479,481 212 16 NMR1 ： 1.00-2.05 (22H, m), 2.27-3.72 (6H, m), 4.40-4.59 (4H, m), 7.13-7.45 (5H, m), 7.87-8.24 (2H, m) ；ESI+：552,554 213 16 NMR1 ： 0.96-2.08 (22H, m), 2.27-3.20 (8H. m), 4.52 (2H, d, J=6.4Hz), 7.11 -7.45 (5H, m), 7. 87-8.23(2H, m) ；ESl+：559,561 214 16 NMR1 ：0. 98-2.14 (22H, m), 2.28-3.18 (6H, m), 4.51 (2H, d, J=6. OHz), 7.00 -7.44(7H, m), 7.88-8.22(2H, m) ；ESI+：563,565 215 16 NMR1 ： 0.92-2.23 (20H, m), 2.28-3.23 (6H, m), 3.67 (2H, s), 4.52 (2H, d. J= 6. OHz). 7.11-7.46 (5H, m), 7.86-8.33 (2H, m) ；ES 1+:545,547 216 16 NMRI ： 0. 75-2.06 (23H, m), 2. 23-3.19 (7Hf m), 3.46 (2H. q, J=5. 6Hz), 4.30 (1H, t, J=5.6Hz), 4.52 (2H. d, J=6.4Hz), 7.12-7.46 (5H, m), 7.87-8.32 (2H,m):ES 丨+:564,566 217 16 NMR1:1.00-2.01 (2丨 H, m), 2.23-3.彳 9 (9H, m), 3· 22 (3H, s), 3.40 (2H, t, J= 6. OHz), 4.52 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.12-7.46 (5H. m), 7.87-8.24 (2H, m)； ESI+：578,580 218 16 NMR1 ： 0.98-2.04 (21H, m), 2. 26-3.20 (11H, m), 4.51 (2H, d, J=6. OHz), 7.14-7.44(5H,in), 7. 88-8.23(2H, ra) ；ESI+：573,575 219 16 NMR1 ： 0. 98-2.01 (21H, m), 2.22-3.20 (9H, m), 4.10-4.60 (4H, m), 7.10-7.47 (5H, m), 7.87-8.27 (2H, m) ；ESI+：566,568 220 220 NMR1 ： 1.08-2.00 (24H, m), 2.46-2.56 (4H, m), 2. 94-3.17 (2H, m), 3.41-3.45 (2H, m), 4.29-4. 44 (1H, ra), 4. 51 -4. 53 (2H, m), 7,19-7.41 (5H, m), 7.91-8.20(2H,m)；ESI+：564,566 221 220 NMR1 ： 0.86-2.67 (27H, m), 2.94-3.17 (2H, m), 3.48-3.50 (2H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.51-4.52 (2H, m), 5.27 (1H, brs), 7.22-7.43 (5H, m), 7. 90 -8.22(2H,m)；ESI+：576,577 098129376 214 201014832 [表 115]
Ex Syn Dat 222 220 NMR1 ： 1.07-3.17 (30H, m), 4.36-4.52 (4H, m), 7.21 -7.41 (5H, m), 7.90-8.18(2H,m)；ESI+：566,568 223 220 NMR1 ： 1.09-2.68 (30H, m), 2.85-3.17 (2H, m), 3.55-3.57 (3H, m), 4.51 -4.53(2Hf m), 7.18-7.41 (5H,ra), 7.90-8.20(2H,m) ；ESI+：590,592 224 43 NMR1 ：0.79-2.69 (6H. m). 4.18-4.60 (3H. m), 7.17-7.71 (7H, m). 7.90-8.24(2Hfm)；ESI+：430 225 43 NMRI ：0.77-2.67 (7H, ra), 3.11-3.23 (2H. m), 4.43-4.64 (2H, m), 7.18-7.71 m, m), 7.90-8.24 (2H, m) ；ESI+：444 226 64 NMR1 ： 0.85-2.17 (18H, m), 2.29-2.69 (2H, ra), 2.50 (3H, s), 2.90-3.26 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 4.39-4.48 (3H. ra). 7.05-7.40 (5H. m), 7.78-8.20(2H,m)；ESI+：519 227 64 NNIR1 ：0.75-1.91 (23H, m), 2. 20-2.71 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.90-3.23 (4Ht m). 4.29-4.36 (1H, m), 4.39-4.48 (2H, in), 7.00-7. 30 (5H. m), 7.80-8.19(2H,tn)；ESI+：547 228 64 NMR1 ：0.74-2.62 (29H, m), 2.88-3.40 (3H, ra), 4.38-4.49 (3H, m), 6.97-7. 33 (5H, m), 7. 78-8.19 (2H, m); ESI+:547 229 64 NMR1 ：0.69-2.02{24Ht m), 2.19-2.69 (3H, m), 2.48 (3H. s). 2.87-3.25 (4H, m), 4.28-4.34 (1 Ht ra), 4.40-4.49 (2H, m), 7.00-7.30 (5H, in). 7.78-8.18(2H,m);ES 丨+:561 230 64 NMR1 ：0.70-2.75 (25H, in), 2.91-3.37 (4H. ra). 4.28-4.40 (1H, m), 4.48-4.57(2H,m), 7.13-7.44(5H,m), 7.88-8.22(2H,ro) ；ESI+：535,537;HPLC： rt=11.9rain, 13.3rain 231 64 NMRI ： 0.79-2.13 (25H, ra), 2.53-2r 58 (3H, m), 2.90-3.24 (4H. m), 4.30-4.42 (3H. m). 7.02-7.11 (1H. m), 7.18-7.42 (2H, m), 7.83-8.22 (2H. m), 8.27-8.38(m«n);ES 1+:548 232 64 NMR1 ： 0.78-2.69 (25H, m), 2.89-3.23 (4H. m), 3.87-3.94 (3H, m), 4.29-4.43 (3H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 7.00-7.44 (2H, m), 7.74-8.09 (2H, m), 8.16 and 8.17(total 1H, each s) ；ESI+：532 233 64 NMR1 ： 0.90-3.47 (29H, m), 4.53-4.55 (2H. m), 7.05-7.34 (5H, m), 7.92-8.18(2H,m) ；ESi+：570；HPLC：rt=10.1min, 11. lmin 098129376 215 201014832 [表 116]
Ex Syn Dat 234 64 NMR1 ：0.88-1.83 (24H, m), 2.67-3.47 (5H, m), 4.52-4.53 (2H. in). 7.21-7.44(5H.m), 7.91-8.19(2H,in) ；ESI+:520,522；HPLC：rt=8.9 min, 9. 9 min 235 235 NMR1 ： 1.09-2.67 (33H, m), 2.94-3.17 (2H, m), 4.51-4.53 C2H, m), 7. 20-7.41 (5H,fn),7.90-8.19(2H,m) ；ESI+：624,626；HPLC：rt=10.2min 236 235 NMR1 ： 1.11-2.27 (26H, m). 2.66-3.16 (7H. m), 4.51-4.53 (2H. m), 7. 21-7.42(5H,m),7.89-8.18(2H,m) ；ESI+：€10,612；HPLC：rt=10.1min 237 235 NMR1 ： 1.03-2.67 (29H, ra). 1.97-1.99 (3H. m), 2.94-3.17 (2H, ro), 3. 37-3.41 (4Hr m), 4.51-4.53 (2H, ra). 7.21-7.41 (5H, ra). 7.89-8.19 (2H. m); ESI+：631；HPLC：rt=9.2min 238 235 NMR1 ： 1.09-1.87 (24H, m), 2.38-3.32 (12H. m). 4.32 (1H, brs), 4.51 -4.53 (2H.m). 7.19-7.41 (5H.m), 7. 90-8.20(2H,ro) ；ESI+：604,606；HPLC：rt= 15.4min 239 235 NMR1 ：0.86-1.99(27H. m), 2.38-4.35 (10H, m). 4.51-4.54(2H, ni). 7.19-7.41 (5H.m). 7.91-8.20(2H,ra) ；ESI+:604,606；HPLC：rt=17.2ιπίn 240 235 NMR1 ：0.83-2.43 (29H, m), 2.60-2.82 (3H. m). 2.93-3.31 (4H, m), 4.34 (1 Hf brs), 4.53-4.56 (2H. m), 7.17-7.32 (5H. m), 7.90-8.18 (2H, m)； ESI+：654',HPLC：rt=7.8min 241 235 NMR1 ： 1.08-2.55 (30H, in), 2.60-3.30 (6H, m). 4.53-4.56 (2H. m). 4.32 (1H, m), 7.16-7.32 (5H, m), 7.89-8.18 (2H, m) ；ESI+：654 ； HPLG：rt=13.1 min 242 68 NMR1 ： 1.00-2.03 (18H, m). 2.28-2.53 (2H. m), 2.48 (3H, s). 2.90-3.18 (2H, m), 4.16-4.26 (1H. m). 4.40-4.48 (2H, m), 4.77 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03-7.31 (5H, m), 7.78-8.18(2H, m) ；ESI+：505 243 68 NMR1 ： 0.93-1.92 (t 9H. m). 1.97 (3H. s), 2.30-3.20 (5H, m), 3.65-4.21 (2H, fti), 4.54 (2H, d, J=6.4Hz), 7.11-7,40(5H, m), 7.84-8.22 (2H, m)； ESI+：598 244 68 NMR1 ：0.78-2.39 (22H, m), 2.11 (3H. s), 2.60-3.17 (4H, m) (4.54 (2H, d, J= 6.0Hz), 7.10-7.40(5H, m), 7.84-8. 20(2H, m) ； ESI+:570 245 68 NMR1 ：0.97 (3H, t, J=7.2Hz), ί. 02-2.03 (18H, m). 2.26 (2H, q, J=7.2Hz) t 2. 65-3.15 (8H, m), 4.54 (2H, d, J=6. OHz), 7.12-7.45 (5H, m), 7.87-8.22 (2H,m)；ESI+：584 098129376 216 201014832 [表 117]
Ex Syn Dat 246 68 NMR1 ：0.93 (6H, d, J=6.8Hz), 1.00-2.15(18H, m), 2.21-3.17 (9H, m), 4.54 (2H, d, J=6.4Hz), 7.11-7.42(5H, in). 7.86-8.21 (2H, m) ；ESI+：598 247 68 NMR1 ：0. 97-1.91 (19H, m), 1.93 (3H, s), 2.52-3.20(5H, m), 3.68-4.20 (2H, ni), 4,52 (2H, d, J=6.0Hz), 7.15-7.45 (5H, m). 8.12-8.22 (2H, m)； ESI+：548,550 248 68 NMR1 ：0.77-2.38 (22H, m). 2.11 (3H, s), 2.54-3.16(4H, in), 4.52 (2H, d, J= 5.6Hz), 7.13-7.46 (5H, m), 8.14-8.21 (1H. m). 8.31 (1H. s)； ESI+：520,522 249 68 NMR1 ：0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.03-2.39 (20H, ra). 2.41-3.42 (8H. m), 4.52 (2H. d, J=6.0Hz),7.16-7.44(5H,m),8.14-8.32(2H,m) ；ESI+：534,536 250 68 NMR1 ： 0. 94 (6H, d, J=6.4Hz), 0.90-2.20 (18H, ra), 2.21-3.17 (9H, m). 4.52 (2H, d, J=6. OHz), 7.14-7.46(5H, m), 7.88-8.12(2H, m) ；ESI+：548,550 251 68 NMR1 ：0. 91-2.69 (24H, m), 2.90-3.19 (2H, m), 3.31-3.64 (1H, m), 4.22-4.44 (1H, m). 4.52-4.64 (2H, m). 7.17-7.38 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.91-8.25 (2H, m)., 8.35-8.45 (2H, ra) ； ESI+： 522,524 252 68 NMR1 91-2.71 (24H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.30-3.64 (1H, m), 3.89 and 3.92 (total 3H, each s). 4.22-4.44 (3H, m), 6.86-6.95 (1H. m). 7.09-7.31 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.76-8.08 (2H, m), 8.16 (1H. s)； ESI+：518 253 68 NMR1 ： 0. 92-2.69 (24H, m), 2.96-3.16 (2H, m), 3.28-3.63 (1H, m), 3.86 and 3.88(total 3H,each s),4.23-4.46(3H,m),7.00-7.04(1H,m), 7.09-7.31 (1H, m), 7.70-8.02 (1H, m), 8.12-8.20 (2H, m), 8.29-8.36 (1H, m)； ESi+：518 254 68 NMR1 ：0. 78-2.35(26H, ra), 2.59-3.03(5H. m), 4.51 (2H, d, J=6.4Hz), 7.07 -7.44(5H,m), 8.14-8.31 (2H,m) ；ESI+：546,548 255 68 NMR1 ： 1.01-2.02 (20H, m). 2.52-3： 67 (5H, m) r 4.53 (2H. d. J=6. 〇Hz), 6.67 -7.45 (11H. ra), 7.87-8.30 (2H, in) ；ESI+：582,584 256 68 NMR1 ： 1.02-2.07 (21H, m), 2,57-3.49 (5H, m), 2.83 (3H, s), 4.52 (2H, d, J= 6. OHz) ,7.11 -7. 45 (5H, m), 7.86-8.34 (2H, m) ； ESI+： 584.586 257 68 NMR1:0. 75-2.04 ⑵ H, m): 2.42-3.20 (5H, m), 4.52 (2H. d, J=6. OHz), 5.83 (2H, s), 7,11-7.46 (5H, m), 7.87-8.24 (2H, m) ； ES 1+:549,551 098129376 217 201014832 [表 118]
Ex Syn Dat 258 68 NMR1 ：0.90-2.70(27H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.27-3.64 (1H. m), 4.23-4.48 (3H, m), 7.04-7.42 (3H, m), 7.84-8. 21 (2H, m), 8.26-8. 37 (1H, m)； ESI+:534 , 259 68 NMR1 ：0.91-2.69 (27H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.28-3.64 (1H, m), 4.22-4.47 (3H, m), 7.14-7.35 (2H. m), 7.80-8. 21 (3H, m), 8.26-8.36 (1H, m)； ES1+:534 260 68 NMR1 ：0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.00-2.40 (21H, m), 2.26 (2H, q, J=7.2Hz). 2.31 -3.19 (5H, m), 2.47 (3H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0Hz), 7.03-7. 34 (5H, m) ,7. 77-8.19(2H,m)；ESI+：546 261 68 NMR1 ：0.90-2.69 (24H, m) r 2.91-3.17 (2H. m), 3.29-3.63 (1H, m), 4.23-4.44 (1H, m), 4.61-4.70 (2H, m). 7.15-7.46 (3H. ra), 7.60-7. 68 (tH, m), 7. 77-7.84(1H,m), 8.00-8.35(2H,m) ；ESI+：512 262 68 NMR1 ： 0.90-2.69 (24H, m), 2.88-3.19 (2H, m), 3.29-3.64 (1H. m), 4.23-4.53 (3H, m), 7.17-7.42 (2H, m), 7.57-7. 67 〇H, m), 7.92-8.31 (3H, m)； ESI+：522,524 263 68 NMR1 ： 0.79-2.03 (23H, m). 2.21 -2. 62 (6H, m), 2.90-3.19 (2H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 4.38-4.50 (3H, m), 7.04~7. 31 (5H, m), 7.78-8.22 (2H, m)； ESI+： 547；TLC3：Rf=0.44 264 68 NMRt ： 1.00-2.69 (29H, m), 2.91-3. ί 9 (2H, in), 3. 64-3.75 (1H, s), 4. Ϊ 9-4.25 (1H. ra), 4.40-4.49 (2H, m), 7.04-7. 32 (5H, ra). 7.79-8.22 (2Hr m)； ESI+：547；TLC3：Rf=0.50 265 68 NMR1 ： 0. 94 (6H. d. J=6.8Hz), 1.00-2.37 (22H, m), 2.49 (3H, s), 2.56-3.19 (5H. m), 4.44 (2H, d, J=6. OHz). 7.03-7.32 (5H. m). 7.78-8.20 (2H. m)； ES1+:560 266 68 NMR1 ：0.92-2.13(26Hf m), 2.26-3.04 (7H. m), 3. 28-3.90 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=6. OHz). 7.09-7.52(5H,m), 7.80-8.10(2H.m) ；ESI+：590,592 267 68 NMR1 ： 0. 99-2.04 (22H, m), 2.45-3.53 (12H. m), 4.52 (2H, d, J=6. OHz), 7.08-7.48(5H, m), 7.84-8.32(2H. m) ； ESI+：619,621 268 68 NMR1 ： 0.77-2.02 (20H, m), 2.39-3.87 (6H, m), 4.54 (2H, d, J=6. OHz). 5.84 (2H, s), 7.09-7.42 (5H, m). 7.85-8.32 (2H, m) ； ESI+.599 098129376 218 201014832 [表 119]
Ex Syn Dat 269 68 NMR1 ： 0, 76-2.04 (20H, m), 2.49 (3H, s), 2. 62-3.18 (4H, tn), 3.76-3.87 (2H, m), 4.44 (2H, d, J=6.0Hz), 5.83 (2H. s), 7. 02-8.37 (5H, m), 7.77-8.32 (2H,m)；ESI+：561 270 68 NMR1 ： 1.11-2.57 (24H, m), 1.78 (3H, s), 2.94-3.17 (2H, m), 3. 62-3. 64 (1H, m). 4.51-4.53 (2H, m), 7.19-7. 67 (6H, m), 7.89-8.18 (2H, m)； ESI+：562,564；HPLC：rt=11.7fnin 271 68 NMR1 ： 0.97-2.02 (20H, m), 1.17 (3H, t, J=7. 2Hz), 2.29-3.17 (4H, m), 3. 70-3. 94 (2H, m), 4.01 (2H, q, J=7.2Hz), 4. 51 (2H, d, J=6. OHz), 7.13-7.46 (5H, m), 7.87-8.23 (2H, m) ； ESI+：578,580 272 68 NMR1:0 j〇-2.03 ⑵ H，m), 1 · 00 (6H, s), 1.09 (6H, s), 2.29-3.39 (4H, m), 4. 52 (2H, d, J=6. OHz), 7.13-7.45 (5H, m), 7.87-8. 22 (2H, m)； ES1+:562,564 273 68 NMR1 ：0.92-2.41 (24H, m), 2.64-3. 91 (11H, m), 4.54 (2H, d, J=6. OHz), 7.11-7.41 (5H.m), 7.86-8.22(2H, m) ；ESI+：640 274 68 NMR1 ： 0.77-2.09 (21H, m), 0.04 (6H, d, J=6： 8Hz), 2.20-3.22 (8H, m), 4.54 (2H, d, J=6. OHz), 7.11-7.41 (5H, m), 7.86-8.32 (2H, m) ； ESI+：612 275 68 NMR1 ： 0. 94 (6H, d, J=6.8Hz), 0.97-2.16 (21H. m), 2. 22-3.20 (8H, m), 4.51 (2H, d, J=6. OHz), 7.10-7.50(5H, m), 7.84-8.33(2H, m) ；ESI+：562,564 276 68 NMR1 ： 0. 77-2.10 (21H, m), 2. 24-3.17 (8H, m), 4.48-4.67 (6Hf rn), 7.13-7.44(5H, m), 7.87-8.23 (2H, m) ；ESI+：598, 600 277 68 NMR1 ： 0. 91-2.72 (24H, m), 3.12-3.64 (3H, ra), 4.22-4.66 (3H, m), 7.20-7. 32 (3H, m). 7.41 -7.47 (1 H( m), 8.44-8,59 (1H, m) (8. 83-8.92 (2H, m)； ES 1+:541.543 278 68 NMR1 ： 0. 79-2.74 (25H, m), 2.91-3.34 (4H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 4.48-4.57 (2H, m). 7.12-7.44 (5H, m), 7. 87-8.22(2H, m) ； ESI+： 535,537 ； HPLC：rt=12.0min, 12.2min 279 105 NMR1 ： 1.05-2.55 (29Ht m), 2.96-3.16 (2Ht m), 3.77-3.78 (1H, m), 4.19-4.20 (1H, m), 4.44-4.45 (2H, m), 7.06-7.30 (5H, m), 7.83-8.11 (1H, m), 8.170H, s)；ESI+：547 280 105 NMR1 ： 1.05-2.54 (29H, m), 2.96-3.28 (3H, m), 4,44-4.46 (3H, m). 7.06-7.29(5H,m), 7.81-8.11(1Η,(π), 8.17(1H, s) ；ESI+：547 098129376 219 201014832 [表 120]
Ex Syn Dat 281 281 NMR1 ：0.97-2.46 (32H, m). 2.64-2.70 (3H, m), 2.94-3.17 (3H, m). 3.69-3.73 (1H, m), 4.14-4.17 (tH, m), 4.51-4.53 (2H. m), 7.15-7.41 (5H. m), 7.90-8.20(2H,m)；ESI+：645,647 282 281 NMR1 ： 1.08-2.46 (29H, m), 2. 65-2. 70 (2H, m), 2.94-3.17 (2H. m), 3.24-3.30 (2H, m), 3. 79-3.81 (2H, in), 4. 52-4.53 (2H. m), 7.19-7.41 (5H. m), 7.90-8.20 (2H,m)；ESI+：604,606 283 281 NMR1 ：0.95-2.71 (35H, m), 2.94-3.15 (2H, m). 4.51-4.53 (2H, m), 7.19-7.41 (5H,m), 7.91-8.20(2H,m) ；ESI+：638,640 284 281 NMR1 ： 1.08-2.67 (31H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3. 79-3.82 (2H, m), 4.53-4.55 (2H, m), 7. 27-7.34 (5H, m), 7.88-8.18 (2H. in)； ES1+:654 285 123 NMR1 ： 1.02-2.06 (15H, m), 2.59-2.82 (1H, m), 2.88-3.19 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 7.16-7.42 (2H, m), 7.57-7. 66 (1H, in), 7.93-8. 32 (3H, m)； ES丨+:424,426 286 123 NMR1 ： 1.02-2.05 C15H, m), 2.62-2.68 and 2.76-2.81 (tota 1 1H. each m), 2.89-3.16 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 4. 50-4.57 (2H, m). 4.74-4,90 (2H. m), 5.16-5.22 (1H, m), 7.06-7.48 (5H, m), 7. 71-7.78 and 7.92-7.99 (total 1H,each m),8.16 and 8.18(totaI 1H,each s)；ESI+：449 287 123 NMR1 ： 1.14-2.05 C17H, m), 2.71-3.18 (5H, m). 5.45-5.60(1H, m), 6.99-7.29(5H,m),7.70-7.77 and 7. 90-7.98(tota 1 IH.each m),8.15 and 8.26(total 1H, each s)；ESI+：415 288 123 NMR1 ：0.71-2.06 (14H, m), 2. 25-2.59 (2H, m), 2.64-3.17 (2H, m). 4.59-4. 78(2H. tn), 7.10-7.81 (6H, m), 7. 97-8. 37 (2H. m) ；ESI+：445 289 123 NMR1 ：0.92-2.02(19H,m), 2. 20-3.18(8H,m),4. 54(2Hf d, J=6.0Hz), 7.10 -7.45 (5H, m) 17.82-8.32 (2H, m) ； ESI+： 556 290 123 NMR1 ： 0.95-2.02 (20H, m), 2.30-2.56 (3H. in), 2.49 (3H. s), 2.65-3.18 (4H, m), 4.44 (2H. d, J=6.0Hz). 7.04-7,34 (5H. in), 7. 79-8.31 (2H, m)； ESI+：518 291 123 NMR1 ： 1.16-2.05 (15H, m). 2.73-2.80 (1H, m), 2.90-2.98 (2H. m), 3.08-3.18 (2H, ni), 3.47-3.56 (2H. m), 7.01-7.71 (6H, m). 8.10 and 8.20 (total IH.each s):ES1+:437,439 ❹ Ο 098129376 220 201014832 [表 121]
Ex Syn Dat 292 123 NMR1 ： 1.18-2.09 (15H, m), 2. 74-2.87 (3H, m), 3.07-3. 21 (2H, in), 3.42-3. 52 (2H, m), 7.01-7.35 (5H, m), 7.42-7.74 (1H, m), 8.11 and 8. 20 (tota I IH.each s) ；ESI+：437,439 293 123 NMR1:1.16-2.05 (15H. m), 2. 73-2.85 (3H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.41 -3.50 (2H, ra), 7.00-7.37 (5H, m), 7.44-7.71 (1H, m), 8.11 and 8.21 (totaI 1H, each s);ESl+:437,439 294 123 NMR1 ： 1.02-2.05 (15H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.90-3.17 (2H, m), 3.89 and 3. 92(total 3H, each s), 4.34-4.41 (2H. m). 6.87-6. 95(1H, m), 7.10-7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, in), 7. 78-8.09 (2H, m), 8.16 (1 H( s)； ESI+：420 295 123 NMR1 ： 1.06-2.06 (15H, m), 2. 62-2.83 (1H, m), 2. 90-3.17 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.15-7.31 (1H, ra), 7.37-7.45 (2H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7. 78-7.85 (1H. tn), 8.00-8.57 (2H, m) ；ESI+：414 296 123 NMR1:1.16-2.05 (17H, m), 2.55-2.81 (3H, m), 3.09-3.30 (4H, m), 6.95-7. 29(6H,m), 7.42-7.68C1H,m), 8.10 and 8.19(total 1H, each s)； ESI+：417 297 123 NMR1:1.18-2.04C15H, m), 2.74-2.80(1H, m), 3.07-3.18 (2H. m), 4.47-4.56 (2H, m), 7,01 -7.41 (4H, m). 7. 70-8.06 (1H, rn), 8.12 and 8.23 (tota I IH.each m)；ES 1+:425 298 123 NMR1 ： 0. 77-2.07 (20H, ra), 2.18-2.57 (3H, m), 1.65-3.18 (4H. m), 4.60-4.76(2H. m), 7.11-7. 79(6H,m), 7.98-8.65(2H,m) ；ESI+：528 299 123 NMR1 ：1.18-2.04 (15H, m), 2. 74-2.79 (1H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 7.05-7.48 (3H, m), 7.77-8.26 (2H, m) ； ES1+： 443 300 123 NMR1 ： 1.06-2.05 (15H, m), 2.65-2.83 (1H, m), 2.95-3.17 (2H, m). 4.46-4.57 (2H, ni), 6.84-6. 97 (1H, tn), 7.17-7.45 (2H, in), 7. 89-8.24 (2H, m)； ES!+：443 301 123 NMR1 ： 1.05-2.06 (15H, m), 2. 62-2.82 (1H, m), 2. 92-3.17 (2H, m), 4.52-4.60 (2H. m), 7.14-7.38 (1H, ra), 7.50-7.57 (1H, m), 7. 92-8. 26 (2H, m), 8.36-8.45(2H, m) ；ESI+：424,426 302 123 NMR1 ： 1.03-2.07 (18H, m), 2.66-3.27 (3H, m), 5.25-5.47 (1H, m), 7.00-7.49(5H, m), 8.01-8.33(2H, m) ；ESI+：437,439 098129376 221 201014832 [表 122]
Ex Syn Dat — 303 123 NMR1:1.09-2.72 (27H, m), 2.93-3.16 (2H, m), 4.53-4.56 (2H, m). 7.15-7.35 (5H, m), 7.89-8.15 (1H. m), 8.18 (1H, s) ； ESI+： 570； HPLC:rt=10.4min 304 123 NMR1 ：0.94-2.67(27H, in), 2.93-3.15(2H, m), 4.53-4.55 (2H, in), 7.15-7.35(5Ht m), 7.89-8.15(1H,m), 8.18(1H, s) ；ESI+：570； HPLC:rt=10. Imin 305 123 NMR1:1.08-2.69 (27H, m), 2.94-3.17 (2H, in), 4.51 -4.53 (2H. m), 7.19-7.41 (5Htra). 7.90-8.20(2H.m) ；ESI+：529.522；HPLC：rt=9. Imin 306 123 NMR1 ：0.92-2.69(27H. m). 2.94-3.16(2H, m). 4.51-4.53 (2H, m). 7.1θ-7.41 (5Η,ιη),7.9α-8,20(2Η,ιη) ；ESI+：520t522；HPLC：rt=8.9min 307 123 NMR1 ： 1.06-2.32 (15Ht ra), 2. 92-3.14 (2H, m), 3.24-3.43 (6H, m). 4.52-4.54(2H, m), 7.15-7.34(5H,ra), 7.90-8.18(2H, m) ；ESI+：528 308 123 NMR1 ： 1.04-2.33 (15H, m). 2.93-3.16 (2H. ra), 3.25-3.51 (6H, m), 4.51-4.52(2H, m), 7.21-7.43 (5H, m), 7.90-8. 20(2H, m) ；ESI+：478.480 309 123 NMR1 ： 1.07-2.05 (15H, m), 2. 64-2.81 (1H, m), 2.95-3.17 (2H, ra). 4.38-4.47 (2H, m). 7.05-7.41 (4H, in), 7.90-8.22 (2H, m) ；ESI+：425 310 123 NMR1 ： 1.09-2.06(15H, m), 2.65-2.81 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m). 3.86 and 3.88(total 3H, each s), 4.39-4.46(2H,m), 6.99-7.05(1H, m). 7.08-7.29 (1H. m), 7.72-8.02 (1H, m), 8.13-8.20 (2H, m), 8.30-8.36 (1H, m)； ES1+:420 311 123 NMR1: [ 01-2.07(15H, m). 2.54 and 2.55(tota 丨 3H, each s). 2.58-2.82 (1Hf m), 2. 90-3.18 (2H, in). 4.29-4.41 (2Hr m), 7.02-7.11 (1H, in). 7.14-7.4K2H, m), 7,86-8.23(2H.in).8.29-8.37(1H,in) ；ESI+： 436 312 123 NMR1 ：1.10-2.00C25H,m), 2.47(tH.m). 2.65-2. 70(1H,m), 2.97-3.16(2H ,m), 3. 80-3.82 (3H. m), 4.42-4.44 (2H. m). 6.82-7.25 (5H, m).7.70-7.97(1Hfm),8.14-8.16(1H,m)；ESI+：516；HPLC：rt=10.6min 313 123 NMR1:0.97-2.67(27H.m),2.96-3.f5(2H,m),3.80-3.82(3H,m),4.42-4.44 (2H, ra), 6.82-7.24 (5H, m). 7.68-7.97 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m)； ESI+：516；HPLC：rt=10.3min 098129376 222 201014832 [表 123]
Ex BBMCssSBaOK 314 Syn Dat 123 NMR1 ： 0. 98-0.99 (3H, m), 1.04-2.33 (24H, in), 2.94-3.16 (2H, m), 3.43-3.45 (1Hf m), 4.33-4.35 (1H, m), 4.51-4.53 (2H, m), 7.19-7.41 (5H, ra), 7.91-8, 20 (2H,m)；ES 1+:534,536 315 123 NMR1 ： 1. 08-2. Od (24H, m). 2.23 (3H, s), 2.36-2.66 (2H, m), 2.94-3.15 (2H, m), 4.51-4.53 (2H, m), 7.19-7.41 (5H, m), 7.90-8.20(2H, m)； ESI+：534,536；HPLC：rt=11.6 min 316 123 NMR1 ： 0. 96-2.70 (29H, m), 2. 94-3.16 (2H. m), 4.51-4.53 (2H. m), 7.19-7.41 (5H, m), 7. 91-8.20 (2H, ra) ； ESI+：534,536 ；HPLC： rt=11.2m in 317 123 NMR1：1.07-2.05(15H.m),2.52 and 2.53(total 3H,each s),2.61-2.81 (1H, ra), 2.93-3.18 (2H. m), 4.36-4.45 (2H. m). 7.13-7.35 (2H, m) ,7.81-8.22 (3H, m), 8.28-8.35 C1H, ra) ； ESI+：436 318 123 NMR1 ： 0. 90-2.23 (23H. m), 2.86-3.18 (4H. in). 4.51-4.54 (2H, m). 7.20-7.43 (5H, m), 7.91-8.18(2H, m);ES丨+:506,508 319 123 NMR1 ：0.88-2.32 (19H, m), 2.63-2.68(4H, m), 2.93-3.18(2H. ra). 4.51-4.53(2H, m), 7.20-7.43(5H,ra), 7.91-8.20(2H,m) ；ESI+：492,494 320 123 NMR1 ： 1.10-1.79 (2H, m). 1.98-3.53 (8H, ni), 4.45-4.63 (2H, ra), 7.27-7.43(4H,in). 7.48-7.657.73-8.02 and 8.11-8.24(total 2H, each in) ；ES 1+:393 321 123 NMR1 ：0. 73-2.09 (22H, ra), 2.15-3.55 (7H, ni), 4. 51 (2H, d, J=6.0Hz). 7.11 -7.47 (5H, m), 7.87-8.32 (2H, m) ；ESI+:520,522 322 123 NMR1 ： 1.06-2.05 (14H, m), 1.42 (6H, s), 2.63-2. 80 (1H. m), 2.98 (2H, s). 3. 00-3.17 (2H, m), 4.36 (2H, d. J=6.0Hz), 6.64-7.31 (5H, m), 7.62-8.22 (2H,m)；ESI+：459 323 123 NMR1 ： 1.17-2.11 (29H, m), 2. 74-2.83 (1H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.96-4.04(1H,m),6.85-7.55(2H,m),8.13 and 8.20(total IH.each s)； ES1+:433 324 123 NMR1 ： 1. 20-2.25 (19H, m), 2. 77-3.47 (5H, m), 3.95-4.15 (1H, m), 4.35-4.53 (2H, m), 6.92-7.86 (4H, m), 8.12 and 8.22 (tota 1 1H, each * s), 8.45-8.50(tH,m)；ESJ+：484 325 123 NMR1 ：0.99-1.97 (15H, m), 2.57-2.85 (1H, m), 2.98-3.13 (2H, m). 4.68-4.72 (2H, m). 7.11-7.47 (4H, m), 7.91-8.25 (4H, m) ； ESI+：445 098129376 223 201014832 [表 124]
Ex Syn Dat 326 123 NMR1 ： 1.00-1.99 (15H, m), 2.56-2.80 (1H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 4.65-4.68 (2H, m), 7.12-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.6,2.0Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 8.00-8. 27 (4H, m) ； ES1+： 479,481 327 123 NMR1 ：0.97-2.05(15H, m), 2.30-3. 43 (3H, in). 4.72 (2H, d, J=6. OHz), 7.11 -7. 77 (5H, m), 7.89-8.24(2H, m) ；ESI+：489 328 123 NMR1 ： t. 06-1.97 (16H, m), 2.33-3. 44 (9H, m), 4.51-4.52 (2H, m), 7.17-7.43(5H,m), 7.92-8.21 (2H, m) ；ESI+：492,494 329 123 NIIIR1 ：0.76-2.03(22H, m), 2.22-3.44(7H, m), 4.54(2H, d, J=6.4Hz), 7.10-7.43(5H,m),7.86-8.32(2H, m) ；ESI+：570 330 123 NMR1 ： 0.96-2.04 (20H. m), 2.30-3.43 (8H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.46-4.58 (2H, m), 7.15-7.36 (4H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.89-7.96 and 8.15-8.24(total 2H,each m)；ESI+：563,565 331 123 NMR1 -Ί.01 -2.56 (22H, m), 2.82-3.19 (6H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 4.47-4.56 (2H, m), 7.16-7.36 (4H, m), 7.38-7.44 (1H, in), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89-7.95 and 8.16-8.23(total 2H. each m) ；ESI+：563,565 332 123 NMR1 ：1.09-2.02 (15H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 4.51 -4.55 (2H, m), 7.03-7.30 (4H, m), 7.97-8. 23 (2H, m) ；ESI+：469 333 123 NMR1 ： 1.00-2.05 (14H, ni), 2. 22-2.71 (6H. m), 2.88-3.19 (2H, m). 3.23-3.44 (6H, m), 4.48-4.56 (2H, m), 7.16-7. 36 (4Hf m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.89-7.95 and 8.15-8.24(total 2H,each m)；ESI+：549,551 334 123 NMR1 ：0.95-2.09(15H. m), 2. 50-2. 83(1Hrm), 2.85-3. 20(2H,m), 4. 61-4.72(2Hfm),7.14-7.76(5H,m),7.92-8.01 and 8.16-8.27(tota 1 2H, each ra);ES1+:457 335 123 NMRt ： 1.07-1.87 (13H, m). 1.87-2. 09 (2H, m), 2. 63-2. 84 (1H, m), 3.12-3.33 (2H, m), 4.54-4.66 (2H, m). 7.22-7.33 (3H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 8.43-8.60 and 8.82-8. 93(total 3H,each ra)；ES1+:443,445 336 123 NMR1 ： 1.05-2.06 (15H, m), 2.60-2.82 (1H, m), 2. 92-3.18 (2H, m), 4.46-4.55 (2H, m), 7.01-7.44 (6H, m), 7.81-8.12 (1H, m), 8.16 and 8.18 (tota 1 1H, each s)；ESI+：455 337 123 NMR1 ： 0.57-0.68 (2H, m), 0.85-0.97 (2H. m), 1.02-2.06 (16H, m), 2.58-2.82 (1H, in), 2.93-3.19 (2H, m), 4. 60-4. 71 (2H, m), 6.93-7.29 (5H, m), 7. 80-7.87 and 8.06-8.13 (tota I 1H, each m), 8. t6 and 8.18 (tota I 1H, each s);ES1+:429 098129376 224 201014832 [表 125]
Ex Syn Dat 338 338 NMR1 ： 0.77-2.03 (24H, m), 2.34-2.68 (3H, m), 2.90-3.23 (4H. m), 4.31 (1H ,t, J=5. 3Hz), 4.61-4. 68 (2H, m), 7.15-7.31 (1H, tn), 7,36-7.46 (2H, m), 7.60-7. 68 (1H. m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.00-8.34(2H, m) ；ESI+：540 - 339 338 NMR1 ： 0. 77-2.03 (24H, m), 2.24-2. 68 (6H, m), 2. 92-3.27 (4H, m), 4. 29-4.36 (1H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 7.05-7.33(5H, m), 7. 79-8.13 (1H, m), 8.16(1H, s)；ESI+：561 340 338 NMR1 ：0.79-2.03 (23H, tn), 2.20-2. 61 (3H, m), 2. 89-3.19 (2H, m), 3.26-3. 37 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.48-4.56 (2H, m), 7.12-7.45 (5H, m) t 7. 87-8.22(2H,m)；ESI+：535,537 ❹ 341 338 NMR1 ：0.77-2.03 (24H, m), 2.24-2. 69 (3H, m), 2. 92-3.23 (4H. m), 4.31 (1H ,t, J=5. 3Hz), 4.49-4.56 (2Hf m), 7.13-7.44 (5H, m), 7.87-8.21 (2H, m)； ESI+:549,551 342 338 NMR1 ：0.76-2.04 (24H, m), 2.25-2. 68 (6H, m), 2. 90-3.23 (4H, m), 4.29-4.40 (3H, m), 7.03-7.41 (3H, m), 7.84-8. 21 (2H, rn), 8. 27-8.38 (1H, m)； ESI+：562 343 338 NMR1 ： 0.76-2.03 (24H, m), 2. 25-2. 68 (3H, m), 2.89-3.23 (4H, ra), 3.89 and 3.92 (total 3H, each s), 4.29-4.42 (3H, m) ； 6.86-6.96 (1H, m), 7.09-7.31 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7. 77-8.09 (2H, m), 8.16 (1H, s)； ESI+：546 344 338 NMR1 ： 0,79-2.04 (23H, m), 2.21 -2. 62 (6H, m), 2.88-3.18 (2H, m), 3.24-3.38 (1H, m), 4.30-4.40 (2H. m), 4.41 -4.45 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.13-7.41 (2H, m), 7.84-8.21 (2H, m), 8.26-8.37(1H, m) ；ESI+：548 鲁 345 338 NMR1 ：0.79-2.03 (23H, m). 2.22-2. 61 (3H, m). 2.88-3.19 (2H, m), 3.25-3.38(1H,m),3.89 and 3.92(total 3H,each s),4.33-4.46(3H.m), 6.86-6.96 (1H, m), 7.08-7.34 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7. 75-8.09 (2H, m),8.16(1H,s)；ESI+：532 346 338 NMR1 ：0.78-2.56 (26H, m), 2.89-3.18 (2H, m), 3. 25-3.41 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4. 60-4.68 (2H, m), 7.14-7.33 (1H, m), 7.34-7.46 (2H. m). 7.59-7.69(1H, m), 7.77-7.85(1H, m), 7.99-8. 35 (2H, m) ；ESI+：526 098129376 225 201014832 [表 126]
Ex Syn Dat 347 338 NMR1 ：0.78-2.62(26H, m), 2.89-3.18(2H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 7. ί0-7.40 (5H. m) f 7.85-8.21 (2H, m)； ESI+：585 348 338 NMR1 ： 0. 78-2.56 (26H, m). 2.91 -3.19 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 4.42-4.55(3H.m),7.02-7.44(6H,m),7.82-7.88 and 8.05-8.13(total 1H, each m),8.17 and 8.18(total 1H,each s)；ESI+：567 349 338 NMR1 ：0. 79-2.58 (26H, w), 2.86-3.19 (2H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 4.43-4.48 (1H. m). 4.62-4.71 (2H. m), 7.18-7. 73 (5H, ra), 7.93-8.01 and 8.16-8.27(total 2H, each ro)；ESI+：569 350 338 NMR1:0.58-0.68 (2H, m), 0.78-2.58 (29H, ra). 2.93-3.18 (2H, m), 3.25-3.37 (1H, m). 4.42-4.69 (3H, m), 6.94-7. 29 (5H, ra). 7.79-7.86 and 8.05-8.13(total 1H,m),8.i7 and 8.18(total 1H.each s) ；ESI+：541 351 351 NMR1 ：0.80-2.00(15H, m), 2.08 (3H, s), 2.29-2.43 (3H. m). 2.49 (3Ht s), 3.90-3.19 (2H. m), 3.35-3.47 (2H, m), 4.34-4.49 (3H, m). 7.05-7.32 (5H, m),7.78-8.20(2H,m)；ESI+：507 352 191 NMR1 ： 1.03-2,00 (16H, ra), 2.30-3.34 (7H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 3.77-3. 87 (3H, m), 4.43 (2H. d. J=6. O'Hz). 4.62-5.07 (2H, m). 6.80-7.29 (5H. m) ,7.67-8.20(2H,m)；ESI+：507 353 353 NMR1 ： 1,02-2.37 (17H, rn). 2.93-3.15 (2H, m), 3.27-3.41 (4H. m), 4.52-4.54 (2H, m), 7.17-7.36 (5H, m), 7.90-8.18 (2H, ra) ； ES1+ ： 528 354 5 NMR1 ： 2.16-2.69 (6Hf m). 3.17-3.59 (9H, ra), 4.50-4.62 (2H. m). 7.26-7.45(5H, ni), 7.97-8.24(2H,ra) ；ESI+：464 355 5 NMR1 ：2. 36 and 2.63(total 2H, each t, J=6.8Hz). 3.13-3.62(tOH,m), 4.51-4.61 (2H, m), 7.29-7.43 (5H, m), 7.98-8.24 (2H, ra) ；E$I+：451 356 356 NMR1 ：1.01-2.38(27H.m), 2. 59-3.43(5H,m), 4.37-4.59(4H.m), 7.11-7.45 (5H, m), 7.86-8. 22 (2H, m) ；ESI+：580,582 357 356 NMR1 ： 1.01 -2.42 (23H, m), 2. 60-3.41 (7H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 5.92-6.28 (1H, m), 7.10-7.48 (5H, m). 7.85-8.24 (2H, m) ； ES 1+： 584,586 358 68 NMR1 ：0.83-1.98 (28H, ra), 2.54-2.56 (4H, m), 2. 94-3.18 (2H, m), 3.91 (1H, brs), 4.34-4.38 (2H, m), 7.06-7.37 (3H, m), 7.87-8. 20 (2H, m), 8. 30-8.35(1H,m)；ESI+：562 098129376 226 201014832 [表 127]
Ex Syn Dat 359 68 NMR1 ： 1.02-1.99 (28H, m), 2.54-2.56 (4H, m), 2.94-3.18 (2H, m), 4.20 (1H. br s), 4.34-4.38 (2H, m), 7.05-7.37 (3H. m), 7.87-8.20 (2H, m), 8. 30-8. 35(1H,m)；ESI+：562 360 68 NMR1 ：0. 82-2.37 (25H, m). 2.55 (3H, s), 2.90-3.35 (3H, m), 3.83 (4H, s), 4.30-4.39 (2H, m), 7.02-7.40(3H, m), 7.84-8.32 (3H, m) ；ESI+：590 361 68 NMR1 ： 1. 00-2.41 (21H, m), 2. 91-3.39 (5H, m), 3.77-3.89 (2H, m). 4.40-4. 59 (2H, m), 7.11-7.44 (5H, m). 7.87-8. 22 (2H, m) ；FAB+： 521,523 362 68 NMR1 ： 0. 85-2.67 (29H, m). 2. 95-3.17 (2H. m), 394 (1H, brs), 4. 53-4. 57 (2H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 7.88-8.19 (2H, m) ； ES1+： 599 363 68 NMR1 ： 0.82-2.40 (29H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 4,18 (1H, brs). 4.53-4. 56 (2H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7. 89-8.16 (2H. m) ； ES1+： 599 364 68 NMR1 ： 0.82-2.55 (29H, m), 2. 97-3.17 (2H, m), 3.9t (1H, brs), 4.47-4.49 (2H. m), 4. 79 (2H, q, J=8.0Hz), 6.95-7.30 (5H, m), 7.67-7.97 (1H, m), 8.17ΠΗ, s)；ESI+：613 365 68 NMR1 ： 0. 86-2.31 (29H, m), 2. 95-3.15 (2H, m), 4.15 (1H, s), 4.47-4.49 (2H. m), 4.77 (2H, q, J=8. OHz), 6.94-7.25 (5H, m), 7. 67-7.94 (1H, m), 8.16(1H, s)；ESI+：613 366 68 NMR1 ： 1. 06-2. 56 (27H, m), 1.09 (3Ht s), 1.33 (6H. d, J=4. OHz), 2. 97-3.17 (2H, m), 3. 93 (1H, brs), 4.34-4. 39 (2H, m), 5.28-5.34(1H, m), 6.84-7.40 (2H, m), 7. 68-8.02(2H, m). 8.18(1H, s) ；ESI+：574 367 68 NMR1 ： 0. 86-2.00 (32H, m), 2.29-2.34 (3H, m), 2. 95-3.15 (2H, m). 4.15 (1H, brs), 4.35-4.39 (2H. m), 5. 28-5.34 (1H, m), 6.83-7.33 (3H, m), 7. 67-8.00(2H, m), 8.17 (1H, s) ；ESI+：574 368 68 NMR1 ： 0. 98-2. 32 (32H, m). 2. 93-3.16 (2H, m), 3. 22 (2H, q, J=8. OHz), 4.15 (1H, s), 4.31-4.35 (2H, m), 7.03-7.38 (3H, m), 7.84-8.18(2H, m), 8.27-8.34(1H(m)；ESI+：576 369 68 NMR1 ： 1.08-2.40 (29H, m), 2. 93-3.18 (2H, m), 3.82-3.90 (1H, m). 4.50-4.54 (2H, m), 7.18-7.44 (5H, m), 7.90-8.19 (2H, m) ； ES 1+： 549f 551 370 68 NMR1 ：0. 94-2.40(29H,rn), 2. 93-3.17(2H,m), 4.16(1H, s), 4.41-4.55 (2H, m), 7.15-7.42 (5H, m), 7. 89-8.19 (2H, m) ； ES 1+： 549,551 098129376 227 201014832 [表 128]
Ex Syn Dat 371 68 NMR1 ： 1.04-2.41 (29H, m), 2. 98-3.17 (2H, m), 3.86 (1H, br), 4.49-4. 56 (2H, m), 7.02-7.42 (6H, rn). 7.80-8.09 (1H, m), 8.16-8.18 (1H, m)； ESI+：581 372 68 NMR1 ：0. 95-2.39 (29H, m) 12. 95-3.17 (2H, m), 4.16 (1H, s), 4.50-4.54 (2H, m), 7.02-7.43 (6H, ni). 7.81 -8.09 (1H. m), 8.16-8.18 0 H, m)； ESI+：581 373 68 NMR1 ： 0. 85-2.38 (29H, m), 2. 93-3.16 (2H,.m), 3. 89 and 3.92 (tota I 3H, each s), 4.17 (1H, br), 4.36-4.40 (2H, m), 6.88-6. 94 (1H, m), 7.13-7.43 (2H, m), 7. 73-8.04 (2H, m), 8.16 (1H, s) ； ES1+ ： 546 374 68 NMR1 ： 1.03-2.37 (33H, m), 1.08 (3H, s), 2.90-3. 38 (3H, m), 3.84 (1H, br s), 4.09-4.22 (1H, m), 4.26-4.35 (2H, m). 7.00-7.09 (1H, m), 7. 28-7.38 (2H, m), 8. 08-8.34 (3H, m) ； ES 1+： 616 375 68 NMR1 ： 0. 80-2.38 (33H, m), 1.07 (3H, s), 2.90-3.38 (3H, m), 4.07-4.22 (2H, m). 4. 24-4.36 (2H, m). 6. 99-7.40 (3H, m), 7.82-8.35 (3H, ra)； ESI+：616 376 376 HMR1 ： 1. 57-1.85 (2H, m), 2.18-2.43 (2H, m), 2.95-3.15 (4H, m), 3.25-3.44 (2H, m), 3.53-3. 71 (4H, m), 4.55-4. 67 (2H, ni), 7.31-7.50 (4H, rn), 7.57-8. 81 (3H. m), 9.27-9.47(2H, m) ；ESI-：462 377 123 NMR1：1.03-2.06(15H,m)r2.59-2.81(1H,m),2.84 and 2.85(totaI 3H, each s), 2. 89-3.19 (2H, m), 4.69-4. 92 (2H, m), 7.16-7.36 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m). 7.72-7.85 (1H, m), 7.90-8. 22 (2H, m), 8. 55-8.64(1 H, m)； ESI+:452 378 123 NMR1 ： 0. 96-207 (15H, m). 2.52-2. 83 (1H, m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.43 (3H, s), 4.87-4.96 (2H, m), 7.19-7.37 (1H, m), 7.62-7. 70 (1H, m), 7. 76-7.85 (1H, m), 7.88-8.24(2H, m), 8. 50-8.59(1H，m) ;ESI+:468 379 123 NMR1 ： 1.11-2.02C15H, m), 2.16-2.21 (6H, m), 2.66-2.79 (1H. m), 3.01-3.15 (2H, ra), 3.71 (3H, s), 4.49-4.53 (2H, m), 7.09-7.23 (1H, m), 7.44-7. 79 (1H, m), 8.11 -8.23 (2H, m) ； ES 1+： 448 380 123 NMR1:1.06-2.03 ⑵H,n0,2.61-2.79(1H,m),2.94-3·15(2H,nl),4.34-4.38(2H. m), 5.26-5.34(1H, m), 6.83-8.01 (5H, m), 8.17 OH, s)； ES1+:448 098129376 228 201014832[表 129]
Ex Syn Dat 381 123 NMR1 ： 1.07-2.03 (15H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 4.47-4. 79 (2H, m), 4. 75-4.81 (2H, m), 6.94-7.26 (5H. m), 7.70-7. 95 (1H, m), 8.16(1H,s)；ESI+：487 382 123 NMR1 ： 1. 07-1.02 (21H, m), 2. 62-2.80 (1H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 7.03-7.39 (3H, m), 7.82-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.30-8. 33 {1H, m) ； ES1+： 464 383 123 NMR1 ： 0. 96-2.10 (17H, m), 2.26-3.39 (8H, m), 4. 38-4. 73 (3H, m), 7.11 -7.48(5H, m), 7.82-8. 35(2H, m) ；ESI+：524,526 384 123 NMR1 ： 1. 23-1.62 (4H, m), 2.05-2.43 (3H, in) r 2.51 -2.69 (4H, m), 3.12-3.43 (6H, m). 4.48-4.61 (2H, m), 7.28-7.56 (5H, m), 7. 91-8. 22 (2H, m)； ES1+:478 385 123 NMR1 ： 1.06-2.02 (15H, m), 1.32 (3H, t, J=8.0 Hz) 12.61 -2.79 (1H, m), 2.93 -3.17 (2H, m), 3.22 (2H, q, J=8.0Hz), 4. 31-4. 34 (2H, m), 7.04-7.35 (3H, m), 7. 87-8.17 (2H, m), 8. 29-8.33 (1H, m) ； ES 1+ ： 450 386 123 NMRt：1.31-1.48(2H,m),1.70-1.83(2H,m),2.24 and 2.40(total 2H, each t, J=6.8Hz), 2.68-2.82 (2H, m), 3.02-3.14(2H, m), 3.38-3.61 (4H, m), 3. 64-3. 79 (1H, m). 4.51-4.61 (2H, m), 7.26-7.47 (4H, m), 7. 78-7.97 (1H, m), 7.98-8,23 (2H, m) ； ES 1+： 464 387 123 NMR1 ： 1. 59-1.83 (2H. m). 2.22-2.94 (6H, m), 3.15-3. 64 (7H, m), 4.49-4.61 (2H, m), 7.25-7.43 (5H, m), 7.97-8. 23(2H, m) ；ESI+：464 388 123 NMR1 ： 1.07-1.85 (13H, m), 1.89-2.08 (2H, m), 2. 63-2.83 (1H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 4.54-4.68 (2H. m), 7.29-7. 42 (4H, m), 8.42-8.90 (3H, m)； ESI+：493 389 123 NMR1 ： 0. 99-2. 26 (23H, ra), 2.57-3. 61 (3H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.23-4.38(2H,m), 6.98-7.40(3H,m), 7.69-8.35(3H,m) ；ESI+：490 390 123 NMRt ： 1.04-1.74 (13H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2. 62-2. 72 (1H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 4. 36-4.50 (2H, m), 6.93-7.09 (2H, m), 7.23-7.39 (4H, m), 7.66(1H,d,J=4.0Hz)；ESI+：466 391 123 NMR1 ：0. 97-1. 74(t3Hfm), 1.85-2.00(2H.m). 2.61-2. 74(1 H,m), 2.86-3.04 (2H, m), 4.36-4.49 (2H, m), 6.58-7.13 (2H, m), 7.16-7.47 (4H, m), 7.66(1H, d, J=4.4Hz) ；ESI+：416,418 098129376 229 201014832 [表 130]
Ex Syn Dat 392 338 NMR1 ：0. 80-2.58(26H,m), 2.84 and 2.86{total 3H, each s), 2.88-3.17 (2H, m), 1 25-3.38 (1H, m), 4.42-4.45 (1H, m). 4. 69-4.93 (2H, m), 7.16-7. 37 (1H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 7. 71-7.86 (1H, m), 7.89-8.23 (2H, m), 8.52-8.64 (1H,m)；ES 1+:564 393 338 NMR1 ： 0. 78-2.55 (26H, m), 2.8S-3.20 (2H, m), 3. 25-3.37 (1H, m), 3.43 (3H, s), 4.41-4.47 (1H, m), 4.86-4.97 (2H, m), 7.19-7.39 (1H, m), 7.61-7.71(1 H, m), 7.75-7.86 (1H. m), 7.86-8.18 (1H, m), 8.18 and 8. 21 (tota I 1H, each s), 8.45-8. 60(1H, m) ；ESI+：580 394 338 NMR1 ：0.78-2.00 (23H, m). 1.42 (6H, s). 2.21-2.70 (3H, m), 2.98 (2H, s), 3.00-3.37 (3H. m), 4.36 (2H, d, J=4.0 Hz) ,4.43(1H, d, J=4.0Hz), 6.65- 6. 74 (1H. m). 6.82-6.9t (1H. rn), 6.95-7.05 (1H, m), 7.06-7.29 (1H, ni), 7. 62-7.97 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m) ； ESI+： 571 395 338 NMR1 ：0.82-2.67 (33H, m). 2.95-3.18 (2H, m), 4.32-4.42 (3Ht m), 5.28-5.34 (1H, m), 6.83-7.40 (3H, m). 7.65-8.00 (2H. m), 8.16 (1H, s)； ESI+：560 396 338 NMR1 ：0.82-2.31 (27H, m), 2.96-3.17 (2H, m). 4.41 (1H, d. J=4.0Hz), 4.48 -4.49 (2H, m), 4.77 (2H, q, J=8. OHz), 6.94-7.23 (5H, m). 7. 64-7.91 (1H, m),8.16(tH. s)；ESI+：599 397 338 NMR1 ： 0.82-2.32 (33H, m), 2.94-3.17 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.29-4. 33 (2H, m), 4.42-4.43 (1H, m), 7.03-7.08 (1H, m). 7.16-7.39 (2H, m), 7. 84-8.17 (1H, m), 8.17 (1H, s). 8.27-8.33 (1H, m) ； ESI+： 576 398 338 NMR1 ： 0.81-2.04 (23H, m), 2. 20-2. 69 (3H, m), 2. 54-2.56 (3H, each s), 2. 88-3.42 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 4.30-4. 44 (2H, m), 7.00-7.22 (1H, m), 7. 26-7.44 (2H, m), 7.82-8.24 (2H, m), 8. 25-8.38 (1H,m)；ESI+：547 399 338 NMR1 ： 0.81-2.31 (27H, m), 1.32 (3H, t, J=8. OHz), 2.93-3.17 (2H. m), 3.22 (2H, a, J=8. OHz). 4.31-4.36 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=4. OHz), 7.03-7.38 (3H, m), 7.85-8.17 (2H, m), 8.26-8.33 (1H, m) ；ESI+： 562 400 338 NMR1 ： 1.08-2.36 (29H, rn), 2. 94-3.17 (2H, m), 3. 22 (2H, q, J=8. OHz), 3. 72 (1H, brs), 4.22-4.33 (1H, m), 4. 31-4.36 (2H, m), 7.04-7.37 (3H, m), 7.86 -8.28 (2H, m), 8.27-8.33 (1H, m) ；ESI+：562 098129376 230 201014832 [表 131]
Ex Syn Dat 401 338 NMR1 ： 1.04-2.01 (23H, m), 2.28-2.38 (3H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.68-3.72 (1H, in), 4.19-4.23 (1H. m), 4.50-4.54 (2H, m), 7.15-7.46 (5H. m), 7.90-8.19(2H,m)；ESI+：535,537 402 338 NMR1 ： 1.06-2.02 (23H, m), 2.30-2.36 (3H, m). 2.93-3.18 (2H, m), 3.68-3.74(1H,m),3.89 and* 3.92(total 3H,each s),4.20-4.40(3H,m), 6.88-6.94(1H, in). 7.06-7.44 (2H. ni), 7.76-8.06 (2H, rn). 8.15-8.16(1H, m)；E$I+：532 403 338 NMR1 ： 0.78-2.39 (26H, in), 3.09-3.36 (3H, m), 4.42 (1H, d, J=4： 4Hz), 4.54 -4.68 (2H, m), 7.29-7.43 (4H, m), 8.43-8.84 (2H, m), 8.90 (1H, s)； ESi+：605 404 338 NMR1 ： 0. 79-2.39 (26H, m), 3.11 -3.36 (3H. m), 4.42 (1H, d, J=4.4Hz). 4.54 -4.66 (2H, m). 7.20-7.32 (3H, m), 7.42-7.47 (1H, m). 8.42-8.59 (1H. m) t 8.81-8.92(1H,m),8.89 and 8.90(total IH.each s) ；ES1+:555,557 405 338 mm ： 0.82-2.55 (27H, m), 2. 98-3.13 (2H. ra). 4.43 (1H, d, J=4.0Hz), 4.65 -4.68(2H,in), 7.11-7.59(3H,m),7.98-8.31 (4H.ro) ；ESI+：591,593 406 338 NMR1 ：0.82-2.36 (27H, m), 2.97-3.15 (2H. ra), 4.43 (1H, d, J=4.0Hz) 14.52 -4. 55 (2H. m), 7.02-7.30 (4H, ra). 7.95-8.22 (2H, ra) ； ES1+： 581 407 338 NMR1 ： 0.80-1.32 (15H, m), 1. 66-t. 91 (9H, m), 2.26-2.28 (2H, m), 2.36 (1H, br s) (2.93-2.94 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=4.0Hz), 4.45 (2H, d, J=8. OHz ),6.99>7.04 (2H, m), 7.29-7.35 (4H, ra), 7.67 (1H, d, J=4. OHz)； ESI+：578 408 338 NMR1 ： 0.81 -1.31 (15H, m), 1.65-1.91 (9H, m), 2.26-2.28 (2H, m), 2.37 (1H, brs), 2.95 (2H, brs), 4.42-4.43 (3H. m), 6.99-7.07 (2H, m), 7.16-7.28 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=4. OHz) ； ESI+： 528,530 409 338 NMR1 ：0.81-2.48 (28H, m), 2.68-2.72 (2H, ra), 3.10-3.19 (2H, ra), 3.37-3.51 (2H, m). 4.41 (1H, brs), 6.84-7.03(2H( m), 7.13-7.19(1H, m), 7.25 -7.68 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m) ； ESI+： 565,567 410 338 NMR1 ： 1.06-2.31 (26H, ra). 2.93-3.16 (2H, m), 3.71 (1H, brs). 4.21 (1H. d, J=4. OHz), 4.53-4.55 (2H, m), 7.14-7.33 (5H, m), 7.89-8.14 (1H, ra), 8.18 (1H, s)；ESI+：585 098129376 231 201014832 [表 132]
Ex Syn Dat 411 338 NMR1 ： 1.07-2.35 (26H, m), 2.96-3.17 (2H. m), 3. 71 (1H, brs), 4. 20-4.21 (1H, m), 4.47-4.49 (2H, m), 4. 77 (2H, q, J=8.8Hz), 6.94-7.24 (5H. m), 7.67-7. 94 (1H, m). 8.16(1 H, s) ；ESI+：599 412 412 NMR1 ： 1.00-2.46(25H,m), 2.54-2. 56(3H, each s),2. 90-3.37(3H,in), 4.31-4.40(2H.m), 7.02-7.40(3H, m), 8.11-8. 22(2H,m), 8.27-8.37(1H, m)；ESI+：546 以下表中所示之化合物，係與上述製造例及實施例同樣地 可使用各自對應之原料予以製造。 098129376 232 201014832 [表 133]
098129376 233 201014832 [表 134]
No Str No Str A11 rel h〇i,'M H hh\^ HsC ^\)CHF2 A12 rel rr^9V ho"'M H hivtV "c c*3 、入〇入〇% A13 rel A14 rel rrWCN Η2^Τ^ H hn^n^ A15 rel H3C、NH HN^Sl^ iHs 〇C A16 rel aNX)^$rCN H 〇C A17 rel rrY®??N Hfjl 又N」 〇：, A18 rel mr®WCN H2N^|^J H Hijl 又N」 。〇Ls A19 rel A20 rel 0 a：, 098129376 234 201014832 [表 135]
098129376 235 201014832 [表 136]
No Str No Str A31 rel 〇L: A32 rel a；, A33 rel H0，,1M h hh\^ H3C 、N^S 八 CH3 A34 rel a：, A35 rel ΓΥΥ®?? H3C、〇J^J H hn^nt A36 rel h〇s^0AJ h HljrV 〇4 A37 rel rr^9? "〇cU A38 rel π梦 〇C A39 rel rrr®?? H3C、N，·^* H A40 rel axr^x^ H 098129376 236 201014832 [表 137]
No Str No Str mmessi=a aaatctBsnB ammeemmem^^sssat^mmmaa^^eaai^sa^B^m
(產業上之可利用性) 式(i)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，係具有PKce 抑制作用，可使用作為移植時之急性排斥反應的抑制劑。 098129376 237

Claims (7)

  1. 201014832 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)之化合物或其製藥學上所容許之鹽； [化 21] r、nh
    (式中之記號表示以下意義； R1表示選自由 [化 22] 098129376 238 201014832
    ο Η 1 1
    所組成群之任一個基； R4表示-OH、亦可取代之胺或-CH2NH2; nl表示0或1 ; R5表示-0H、（亦可被-OH或-NH2所取代之CU6烷基）或 -CN ； R6表示-H或亦可被芳基取代之Cu烷基； p表示0或1 ; 098129376 239 201014832 q表示1、2、3或4; R13表示-Η或Cu烷基； R2 表示-CN、-CF3、-N02或鹵素； A表示單鍵或Cu伸烧基； R3表示選自由 [化 23]
    CN 所組成群之任一個基； R9係相同或相異，表示鹵素、亦可被取代之CU6烷基、 -OH、-CN、環烷基、-Q-(亦可被取代之烷基）或亦可被 取代之芳基； Q 表示-〇、-S-、-SO-、-S〇2-或-NHS〇2_ ; n2表示0、1、2或3 ; R10表示鹵素、Cu烷基、-CN、-CKCw烷基）、-S-CCw 098129376 240 201014832 燒基）、-SOJCk炫基）、烧基）、-S-(環燒基）或 -OCF3 ; R12表示-Η或鹵素）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之 鹽，其中， R4 為-OH、-NR7R8 或-CH2NH2 ; R7、R8彼此為相同或相異，係為： φ ⑷-H ; (lOCw烷基；於此，該Cw烷基亦可被從由以下1)〜12) 所組成群選擇之一個以上之基所取代； 1) _0H 2) 經保護之-OH 3) 鹵素
  2. 4) -COOH _ 5)-CONH2 6) 侧氧基 7) 芳基 : 8)雜芳基 ~ 9)亦可被從由-OH、經保護之-OH、（亦可被-OH所取代 之 Ci_6 烧基）、鹵素、-CN、-NRi4Rl5、-CONRi4Rl5、 _S02NR14R15、（亦可被-OH所取代之。卜6烷基)-0_、及側氧 基所組成群選擇之一個以上之基所取代的環烷基 098129376 241 201014832 10) 亦可被-OH或（亦可被-0H、-〇CH3、-CN或鹵素所 取代之Q-6烷基)所取代的雜環炫基 11) (亦可被-OH或-NH2所取代之雜環烧基)-CO-、及 12) (雜環烷基)-NH-CO-; (c) 環烧基；於此，該環烧基亦可被從由以下丨)~6)所組成 群選擇之一個以上之基所取代； 1) -ΟΗ
  3. 2) -NHRn 3) 鹵素 4) 侧氧基 5) 亦可被-OH所取代之Cu烷基、及 6) 亦可被（鹵素、-OH、-CH2OH或-COCH3)所取代之雜 環烧基； (d) 雜環烷基；於此，該雜環烷基亦可被從由以下1^4^ 所組成群選擇之一個以上之基所取代； 1) 亦可被(-OH、-〇CH3、-CN、鹵素或-CONH2)所取代 之Cw烷基 2) 環烷基 3) 芳基 4) 雜環烷基 5) 雜環烷基-CO- 6) -C〇CH3 098129376 242 201014832
  4. 7) -CONH2
  5. 8) -COCH2〇H
  6. 9) -COOCH2CH3
  7. 10) -SO2CH3 11) 側氧基、及 12) 鹵素； (e) 芳基； (f) 於驗酿基； (g) -S02CH3 ;或
    成群選擇之一個以上之基所取代的含氮雜環烷基； R14、R15彼此為相同戒相異，為-Η、Cm烷基或雜環烷基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其象藥予上所容許之 鹽，其中， R11係-H、亦可被（鹵素或-OH)所取代之Cu烧基、亦可被 鹵素所取代之環烷基、亦可被-COCH3所取代之雜環烧基或 _ -COCH3 ; R1為 [化 24]
    098129376 243 201014832 R3為 Hb 25]
    4.如申請專利範圍第3項之化合物或其製藥學上所容許之 鹽，其中， R4 為-NR7R8， R7、R8彼此為相同或相異，係為： (b)Ci_6烧基；於此，該Ci_6烧基亦可被從由以下1)〜12) 所組成群選擇之一個以上之基所取代； 1) -ΟΗ 2) 由曱基所保護之-OH，或在具有彼此接近之二個oh 基時係由二甲基亞曱基或亞苄基所保護的_〇H 3) -F 4) -COOH 5) -CONH2 6) 侧氧基 7) 苯基 8) β比啶基 9) 亦可被從由-OH及（亦可被-OH所取代之Ci 6燒基)所 組成群選擇之一個以上之基所取代的環己| 098129376 244 201014832 10) 亦可被從由-OH或（亦可被-〇H、-OCH3、-CN或-F 所取代之Cu烷基)所取代之(哌啶基或吡咯啶基） 11) (哌讲基)-CO-或（亦可被-OH或-NH2所取代之派咬 基)-CO-、及 12) (哌啶基)-NH-CO-; ' 或(c)環烷基；於此，該環烷基亦可被從由以下1)〜6)所組 成群選擇之一個以上之基所取代；
    1) -ΟΗ 2) -NHRn 3) -F 4) 側氧基 5) 亦可被-OH所取代之Q_6烷基、及 6) 亦可被（鹵素、-OH、-CH2OH或-COCH3)所取代之（四 氳氮唉基(azetidinyl)、β比洛咬基、旅咬基、派讲基或昧淋基）； R11 為-Η ; nl 為 1 ; R2 為-CN、-CF3、-N〇2 或-F ; A為C1 伸院基； R9為 (i)-F、-C1 或-Br ⑴亦可被-OH或鹵素所取代之Cu烷基 (k)-OH 098129376 245 201014832 " (l) -CN (m) 環丙基 (n) -Q-(亦可被鹵素、-〇H、-OCH3、-CN 或-CONH2 所取 代之Ci-6烧基）或 (o) 亦可被-CH2NH2所取代之苯基； n2 為 1。 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其製藥學上所容許之 鹽，其中， R7、R8彼此為相同或相異’係為： 0)(^-6烷基；於此，該Cw烷基亦可被以下之基所取代. 9) 被從由-OH、-CH3、-CH2〇H所組成群選擇之〜個以 上之基所取代的環己基’及 10) 亦可被-OH或（亦可被-〇H、-〇CH3、-CN或所取 代之Cu烷基)所取代的旅咬基； 或 (c)環烷基；於此，該環烧基亦可被從由以下1)、2)、5) 所組成群選擇之一個以上之基所取代； 1) -ΟΗ 2) -NHRn A 5)亦可被-OH所取代之Ci-6烷基； R11 為-Η ; R2 為-CN ; 246 098129376 201014832 * A為亞甲基； R9為 (i)-F、-Cl 或-Br ⑴亦可被-OH或-F所取代之Cu烷基 (k) -OH (l) -CN (m) 環丙基 (n) -Q-(亦可被鹵素、-OH、-OCH〗、-CN或-CONH2戶斤取 代之C!_6烷基）或 (0)亦可被-CH2NH2所取代之苯基； R10 為-C卜-CH3、-OCH3、-0CH2CH3、-0CH(CH3)2、-SCH3、 -SCH2CH3、-SCH(CH3)2、_soch3、-S02CH3、-s-(環戊烧) 或-OCF3。
    6. —種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第i項之化合物 或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。 7. -種P⑽抑制’係含有申請專利範圍f丨項之化合 物或其製藥學上所容許之鹽。 q W用醫樂組成物，係含 有申請專鄕㈣！項德合物Μ製藥學上所料之越。 9.一種”專利範圍第丨項之化合物或其製藥學: 之鹽的用途，制於製造移㈣（紐排斥反 許 1〇·一種移_之祕排斥反敲抑制方法，係包括以 098129376 247 201014832 4 者投予申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之有效量。 098129376 248 201014832 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [化 10]
    098129376
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