TWI801372B

TWI801372B - 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法

Info

Publication number: TWI801372B
Application number: TW107111155A
Authority: TW
Inventors: 史堤法諾克洛席那尼; 布魯諾戈麥斯; 艾莉卡豪特斯
Original assignee: 比利時商艾特歐斯比利時有限公司
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2023-05-11
Also published as: TW201839000A; WO2018178338A1

Abstract

本發明係關於式I化合物

Description

作為A2A抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法

本發明係關於新穎的硫胺甲酸酯衍生物，包括其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物。本發明之化合物為腺苷A2A受體之抑制劑且係用作治療化合物，尤其在癌症之治療及/或預防中如此。

腫瘤中的許多免疫抑制機制與正常組織中之生理學免疫調節係共同的。此種免疫調節在保持免疫系統處於控制之下以阻斷自反應性免疫反應並防止進行中免疫反應引起關鍵組織破壞的方面極為重要。缺乏生理學免疫調節常常導致伴隨自體免疫性之壓倒性免疫活化。例如，CTLA-4為藉由透過CD28-B7相互作用阻斷共激訊號來負面地調節T細胞活性之生理機制。缺乏CTLA4引起非特異性T細胞活化，且CTLA-4缺陷性小鼠因大量淋巴球性組織浸潤而在數週內死亡。PD-1亦在與其配位體PD-L1及PD-L2相互作用時提供T細胞抑制訊號。已知在小鼠中缺少PD-1取決於遺傳品系而引起各種類型之自體免疫病症。

除了例如CTLA-4及PD-1的免疫抑制訊號之細胞表面傳導物之外，腫瘤微環境中之免疫抑制涉及消炎細胞介素(IL-10、TGF-β)、酶(吲哚胺-2,3-二氧酶)、及專門免疫調節細胞(調節T細胞、來源於骨髓的抑制性細胞MDSC)。該些免疫抑制機制在正常組織中控制免疫反應方面起重要作用。因為腫瘤利用此種生理學免疫調節機制來保護其組織免於免疫侵襲，所以該些機制意欲預防炎性併發症，現成為妨礙自發癌症退行及免疫癌症治療的主要障礙。腫瘤中對免疫抑制機制之鑑別指出分子目標係恢復抗腫瘤免疫反應。因此,該些陰性免疫調節機制即所謂的免疫查核點變成藥物發現中之焦點。又，已批准PD1、PDL1或CTLA4之抗體作為對大量適應症之抗癌劑療法，該等適應症諸如轉移性黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞惡性腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤、頭頸癌、泌尿上皮細胞惡性腫瘤、肝細胞癌瘤，以及作為患有實體腫瘤之患者的治療，該等實體腫瘤具有已知為失配修復缺陷及高微衛星不穩定性(不管癌症類型)的兩種特異性遺傳特徵之一。

細胞外腺苷已被稱為免疫功能之抑制劑。雖然細胞內腺苷涉及能量代謝、核酸代謝、及甲硫胺酸循環，但細胞外腺苷在細胞間傳訊中起重要作用。其訊號係藉由細胞表面上之G蛋白偶合腺苷受體傳輸且其影響多種生理功能，包括神經學、心血管、及免疫系統。

腫瘤含有高位準之細胞外腺苷，從而暗示腫瘤細胞可受益於其免疫抑制效應及異化代謝能量產生(Allard等人, Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16；Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7: 109)。該些高位準之細胞外腺苷可能係歸因於酶CD73之過度表現，其負責細胞外腺苷之產生。CD73藉由大量腫瘤過度表現，其中所有以下腫瘤藉由免疫組織化學在＞50%之腫瘤表面中過度表現中等或高位準之CD73 (www.proteinatlas.org)：***腫瘤、類癌瘤、子宮頸腫瘤、結腸直腸腫瘤、子宮內膜腫瘤、神經膠質瘤、頭頸腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、黑素瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、***腫瘤、腎腫瘤、胃腫瘤、甲狀腺腫瘤、泌尿上皮細胞腫瘤。

在四種已知類型之腺苷受體中，A2A腺苷受體(A2AR)為大多數免疫細胞中顯著表現的子型。A2AR之刺激通常提供免疫抑制訊號，其抑制以下各項之活性：T細胞(增殖、細胞介素產生、細胞毒性)，NK細胞(細胞毒性)、NKT細胞(細胞介素產生、CD40L上調)、巨噬細胞/樹狀細胞(抗原呈現、細胞介素產生)、及嗜中性球(氧化爆發)。發現腫瘤中高位準之細胞外腺苷之存在在抗腫瘤免疫反應之迴避中起重要作用。尤其，已證實A2AR缺陷性小鼠可自發地使接種腫瘤退行，而野生型小鼠不展示類似的腫瘤退行。A2AR拮抗劑亦在帶腫瘤野生型動物中為有益的。重要地，T細胞及NK細胞之耗盡損害腫瘤生長藉由A2AR拮抗劑之阻滯，從而暗示抗腫瘤細胞免疫反應之改良。T細胞及NK細胞之效應物功能對A2AR刺激敏感。另外，當在A2AR促效劑存在下活化時，T細胞之效應物功能甚至在移除A2AR促效劑之後持續地受損。此結果暗示腫瘤中之腺苷富集環境可誘導對腫瘤細胞應變性缺失的T細胞。

因此，倘若A2A受體在大多數免疫細胞及尤其諸如T細胞及NK細胞之效應物免疫細胞中表現且倘若A2A受體參與其中產生腺苷之組織，則認為A2A抑制劑可在所有癌症適應症中為有幫助的。

因此，需要能夠在腫瘤環境中恢復免疫功能的A2A抑制劑。

已知腺苷為許多其他生理功能之內原性調節劑。例如，在中樞神經系統(central nervous system; CNS)層面，已知腺苷誘導鎮靜、抗焦慮及抗癲癇效應位準。

因此，先前已開發出A2A抑制劑用於治療抑鬱及神經退化性疾病，諸如帕金森氏症或阿茲海默症(Pinna A., CNS Drugs, 2014, 28, 455)。開發用於治療CNS疾病的最先進A2A抑制劑之一為Preladenant(Hodgson RA等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 294-303；Hauser RA等人, JAMA Neurol., 2015, 72(12), 1491-500)。

然而，此等先前開發的A2A抑制劑係設計來跨過血腦阻障，以便靶向CNS中之A2A受體。

倘若在與腦比較時腫瘤中存在較高位準之腺苷，則需要高得多的化合物量來達成對用於治療癌症之免疫功能恢復的所要效應。因此，為避免有害副作用，應提供A2A抑制劑，其具有有限的(若有) CNS滲透性，此與所有先前開發的A2A抑制劑相反。

如下文實驗部分中表明，申請人據此提供新的A2A抑制劑，其不具有任何顯著CNS滲透性，且其可因此用於治療癌症。

本發明因此係關於式(I)化合物

(I) 或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 及R² 係如下文所定義。

根據一個實施例，式(I)化合物為式(Ia)

(Ia) 或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R^1’ 、R^2’ 、R^3’ 、R^4’ 及R^5’ 係如下文所定義。

根據一個實施例，式(Ia)化合物為式(Ia-1)

(Ia-1) 或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R^1’ 、R^2’ 、R^3’ 、R^4’ 及R^5’ 係如式(Ia)中所定義。

根據一個實施例，式(Ia)化合物為式(Ia-2)或(Ia-3)

(Ia-2)

(Ia-3) 或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R^2’ 、R^3’ 、R^4’ 及R^5’ 係如式(Ia)中所定義。

本發明亦係關於醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受的載劑。

本發明進一步係關於藥劑，其包含根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明亦提供用於癌症之治療及/或預防的根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明進一步係關於用作A2A抑制劑的根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

亦提供用於製造根據本發明之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其特徵在於該方法包含在式(A)之胺中間物

(A) 其中X¹ 、X² 、R^1’ 、R^2’ 、R^3’ 、R^4’ 及R^5’ 係在下文定義；與式(B)之中間物之間偶合

其中R¹ 係如下文所定義且Y 表示鹵基、具有1至6個碳原子之烷基磺醯基氧基或具有6至10個碳原子之芳基磺醯基氧基。

本發明亦係關於式(A)之合成中間物。定義

在本發明中，以下術語具有以下含義：

術語「醛」係指基團–CHO。

術語「醛烷基 」係指基團–烷基-CHO，其中烷基係如本文所定義。

術語「烯基」係指不飽和烴基，其可直鏈或支鏈，包含一或多個碳-碳雙鍵。適合的烯基包含在2個與6個之間的碳原子，較佳地在2個與4個之間的碳原子，仍更佳地在2個與3個之間的碳原子。烯基之實例為乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構物、2-己烯及其異構物、2,4-戊二烯基及類似物。

術語「烯基羰基 」係指基團–(C=O)-烯基，其中烯基係如本文所定義。

術語「烯基羰基烷基 」係指基團–烷基-(C=O)-烯基，其中烷基及烯基係如本文所定義。

術語「烯基羰基胺基 」係指基團–NH-(C=O)-烯基，其中烯基係如本文所定義。

術語「烯基羰基胺基烷基 」係指基團–烷基-NH-(C=O)-烯基，其中烷基及烯基係如本文所定義。

術語「烷氧基 」係指基團–O-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基」係指式C_n H_2n+1 之烴基自由基，其中n為大於或等於1之數字。通常，本發明之烷基包含1至8個碳原子，更佳地，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈。適合的烷基包括甲基、乙基丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基。

術語「烷基胺基烷基 」係指基團-烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基胺基烷基胺基羰基 」係指基團–(C=O)-NH-烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「( 烷基胺基烷基 ) ( 烷基 ) 胺基羰基 」係指基團–(C=O)-NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基且R² 為-烷基-NH-烷基，其中烷基係如界定所定義。

術語「烷基胺基烷基羰基 」係指基團–(C=O)-烷基-NH-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基羰基 」係指基團–(C=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基雜芳基 」係指由烷基取代的任何雜芳基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷氧基羰基 」係指基團–(C=O)-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基磺醯基 」係指基團–SO₂ -烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基碸烷基 」係指基團–烷基–SO₂ -烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基碸亞胺基 」係指基團–S(=O)(=NH)-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基亞碸 」係指基團–(S=O)-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「烷基亞碸烷基 」係指基團-烷基-SO-烷基，其中烷基係如本文所定義。

術語「炔烴」係指一類一價不飽和烴基，其中不飽和度由一或多個碳-碳三鍵之存在產生。炔基典型地且較佳地具有與如上文關於烷基所述相同的數量之碳原子。炔基之非限制性實例為乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其異構物、2-己炔基及其異構物，及類似物。

術語「炔烷基 」係指基團-烷基-炔烴，其中烷基及炔烴係如本文所定義。

術語「炔羰基烷基 」係指基團-烷基-(C=O)-炔烴，其中烷基及炔烴係如本文所定義。

術語「胺基」係指基團–NH₂ 。

術語「胺基烷基 」係指基團-烷基-NH₂ ，其中烷基係如本文所定義。

術語「胺基烷基胺基羰基 」係指基團–(C=O)-NH-烷基-NH₂ ，其中烷基係如本文所定義。

術語「胺基烷基羰基胺基 」係指基團–NH-(C=O)-烷基-NH₂ ，其中烷基係如本文所定義。

術語「胺基羰基」係指基團–(C=O)-NH₂ 。

術語「( 胺基羰基烷基 )( 烷基 ) 胺基」係指基團–NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基且R² 為-烷基-(C=O)-NH₂ 基團，其中烷基係如本文所定義。

術語「胺基羰基烷基胺基 」係指基團–NH-烷基-(C=O)-NH₂ ，其中烷基係如本文所定義。

術語「胺基磺醯基 」係指基團–SO₂ -NH₂ 。

術語「芳基」係指具有單環(亦即苯基)或多個稠合在一起之芳環(例如萘基)的多不飽和、芳族烴基，其典型地含有5至12個原子；較佳地5至10個；更佳地芳基為5或6員芳基。芳基之非限制性實例包含苯基、萘基。

術語「羰基」係指基團–(C=O)–。

術語「羰基胺基 」係指基團–NH-(C=O)–。

術語「環烷基 」係指環狀烷基，亦即，具有1或2個環狀結構之一價、飽和、或不飽和烴基。環烷基包括單環或雙環烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子，且大體而言，根據本發明包含3至10個、更佳3至8個碳原子；仍更佳地環烷基為5或6員環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。

術語「環烷氧基 」係指基團–O-環烷基，其中環烷基係如本文所定義。

術語「二烷基胺基 」係指基團–NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 兩者獨立地為如本文所定義的烷基。

術語「二烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 兩者獨立地為如本文所定義的烷基。

術語「二烷基胺基烷基胺基羰基 」係指基團–(C=O)-NH-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 兩個為如本文所定義的烷基。

術語「二烷基胺基烷基羰基 」係指基團–(C=O)-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 兩個為如本文所定義的烷基。

術語「二羥基烷基 」係指由兩個羥基(–OH)基團取代的如本文所定義的基團烷基。

術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基或碘基。

術語「雜芳基 」係指如本文所定義的芳基，其中至少一個碳原子係以雜原子置換。換言之，其係指5至12個碳原子芳族單環，或含有稠合在一起的2個環之環狀系統，其典型地含有5至6個原子；其中一或多個碳原子由氧、氮及/或硫原子置換，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級化。此種雜芳基之非限制性實例包括：噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基及吡咯基。較佳地，雜芳基為5或6員雜芳基、更佳地5或6員雜芳基為呋喃基。

術語「雜環基 」係指非芳族、完全飽和或部分不飽和環狀基團(例如，3至7員單環、7至11員雙環、或含有總共3至10個環原子)，其在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子。較佳地，雜環基為5或6員雜環基。含有雜原子之雜環基之每一環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級化。雜環基可在環或環狀系統的原子價允許之處的任何雜原子或碳原子處連接。多環雜環之環可稠合、橋接及/或經由一或多個螺原子接合。非限制性示範性雜環基包括氮丙啶基(aziridinyl)、氧環丙烷基(oxiranyl)、硫環丙烷基、哌啶基、吖呾基(azetidinyl)、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹嗪基、2-側氧基哌嗪基、哌嗪基、單哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫呾基(thietanyl)、3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己烷基、2,5-二氧咪唑啶基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、四氫喹啉基、四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧橋-1硫代嗎啉-4-基、1-二氧橋-1硫代嗎啉-4-基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧雜環庚烷基(1,3,5-trioxanyl)、1H-吡咯烷基(1H-pyrrolizinyl)、四氫化-1,1-二側氧基苯硫基、N-甲醯基哌嗪基、及嗎啉-4-基。

術語「雜環基 烷基胺基羰基 」係指基團–(C=O)-NH-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。

術語「( 雜環基 )( 烷基 ) 胺基烷基 」係指基團-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基且R² 為雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。

術語「雜環基羰基 」係指基團–(C=O)-雜環基，其中雜環基係如本文所定義。

術語「雜環基烷基 」係指基團-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基係如本文所定義。

術語「雜環基氧基 」係指基團–O-雜環基，其中雜環基係如本文所定義。

術語「雜環基磺醯基 」係指基團–SO₂ -雜環基，其中雜環基係如本文所定義。

術語「羥烷基 」係指基團-烷基-OH，其中烷基係如本文所定義。

術語「羥基烷基胺基烷基 」係指基團-烷基-NH-烷基-OH，其中烷基係如本文所定義。

術語「羥基羰基 」係指基團–C(=O)-OH，其中羰基係如本文所定義。換言之，「羥基羰基」對應於羧酸基團。

術語「側氧基 」係指=O取代基。

術語「磺醯基胺基 」係指基團–NH-SO₂ 。

在數字之前的術語「約」意味著加或減該數字之值的10%。

術語「投與 (administration)」或其變體(例如，「投與 (administering)」意味著單獨或作為醫藥學上可接受的組成物之部分提供活性劑或活性成分(例如A2A抑制劑)至將要治療或預防其病狀、症狀、或疾病的患者。

術語「IC₅₀ 」或「一半最大抑制濃度 」表示活體外50%抑制所需的抑制劑濃度。

術語「抑制劑 」係指天然或合成化合物，其具有生物效應以抑制或顯著減少或下調基因及/或蛋白質之表現，該基因及/或蛋白質具有生物效應以抑制或顯著地減少蛋白質之生物活性。因此，「A2A抑制劑」係指化合物，其具有生物效應以抑制或顯著地減少或下調A2A受體之生物活性。

術語「人類」係指兩種性別及處於發育任何階段之受試者(亦即，新生兒、幼兒、少年、青少年、成人)。

術語「患者」係指溫血動物，更佳地人類，其等待接收或正在接收醫療護理或將為醫學程序之對象。

表達「醫藥學上可接受的 」係指醫藥組合物之成分彼此相容且對投與至的受試者無害。

表達「醫藥學上可接受的載劑 」係指賦形劑，其在投與至動物、較佳人類時不產生不利、過敏性或其他不良反應。其包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及類似物。對於人類投與，製劑應滿足無菌、發熱性、一般安全及純度標準，如藉由諸如例如FDA辦公室或EMA之管制辦公室所要求的。

如本文所使用，術語「前藥」意味著任何化合物，其將經改質以形成藥物物質，其中改質可在身體內部或身體外部發生，且在前藥到達身體的其中經指示藥物投與的區域之前或之後發生。

如本文所使用，術語「預防 (prevent) 」、「預防 (preventing) 」及「預防 (prevention) 」係指延遲或排除病狀或疾病及/或其伴隨症狀之發病，阻礙患者患上病狀或疾病，或減少患者患上病狀或疾病之風險的方法。

如本文所使用，術語「前藥」意味著式I化合物之藥理學上可接受的衍生物，諸如例如酯或醯胺，其活體內生物轉化產物產生生物學上活性藥物。前藥通常藉由增加的生物可用性表徵且容易活體內代謝至生物學活性化合物中。

術語「治療 (treating) 」或「治療 (treatment) 」係指治療性治療及預防性或防禦性措施；其中目標為預防或減慢目標病理學病狀或疾病。需要治療之彼等者包括已患有疾病之彼等者以及傾向於患有疾病之彼等者或將要預防疾病之彼等者。若在接收根據本發明之治療之後，受試者或哺乳動物展示可觀察的及/或可量測的以下一或多者之減少或不存在，則受試者或哺乳動物得以成功地「治療」疾病或感染或病狀：腫瘤之減少；及/或針對與特定疾病或病狀相關聯的症狀之一或多者而言，緩解至某種程度；減少的發病率及死亡率，及生活品質問題之改善。用於評定成功治療及疾病改善之上文參數可容易藉由醫師熟悉的常規程序量測。

術語「志願者 」或「受試者 」係指動物，包括人類。在本發明之意義上，受試者可為患者，亦即，接收醫學關注、正在經歷或已經歷醫學治療、或針對疾病之發展受監視之人。在一個實施例中，受試者為男性。在另一實施例中，受試者為女性。

化合物

本發明因此係關於式I化合物

(I) 或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R¹ 表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R¹ 表示5員雜芳基；更佳地R¹ 表示呋喃基；R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或雜芳基或芳基視需要經兩個取代基取代，該等取代基連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式I中：R¹ 表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R¹ 表示5員雜芳基；更佳地R¹ 表示呋喃基；R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烯基、醛、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式I中：R¹ 表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R¹ 表示5員雜芳基；更佳地R¹ 表示呋喃基；R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、羰基胺基及磺醯基胺基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烯基、醛、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基。

根據較佳實施例，本發明係關於式(Ia)化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R ¹表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R ¹表示5員雜芳基；更佳地R ¹表示呋喃基；X ¹及X ²各自獨立地表示C或N；當X ¹為N時R ^1’不存在；或當X ¹為C時，R ^1’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；R ^2’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基、或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R ^1’及R ^2’連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X ²為N時R ^3’不存在；或當X ²為C時，R ^3’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ^4’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^5’表示H或鹵基，較佳地H或F。

根據一個實施例，在式(Ia)中：R ¹表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R ¹表示5員雜芳基；更佳地R ¹表示呋喃基；X ¹及X ²各自獨立地表示C或N；當X ¹為N時R ^1’不存在；或當X ¹為C時，R ^1’表示H、鹵基、烷基、烷氧基、雜環基氧基、烷基羰基、羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基或雜環基磺醯基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基碸烷基；R ^2’表示H、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基；其中烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烯基、醛、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基碸烷基；或R ^1’及R ^2’連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環、5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基；當X ²為N時R ^3’ 不存在；或當X ² 為C時，R ^3’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ^4’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^5’表示H或鹵基，較佳地H或F。

根據一個實施例，在式(Ia)中：R ¹表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)；較佳地R ¹表示5員雜芳基；更佳地R ¹表示呋喃基； X ¹及X ²各自獨立地表示C或N；當X ¹為N時R ^1’不存在；或當X ¹為C時，R ^1’表示H、鹵基、烷基、烷氧基、雜環基氧基、烷基羰基、羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基或雜環基磺醯基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基；R ^2’表示H、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基；其中烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烯基、醛、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基；或R ^1’及R ^2’連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環、5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸；當X ²為N時R ^3’不存在；或當X ²為C時，R ^3’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ^4’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^5’表示H或鹵基，較佳地H或F。

在本發明之一個特定實施例中，R ¹表示5或6員雜芳基或5或6員芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個以下各項之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟基或氯基)。

在較佳實施例中，R ¹表示5員雜芳基；更佳地，R ¹表示呋喃基。

在本發明之一個特定實施例中，X ¹及X ²各自獨立地表示C或N。在另一特定實施例中，X ¹及X ²兩者都表示C。

在本發明之一個特定實施例中，當X ¹為N時R ^1’不存在。

在另一特定實施例中，當X ¹為C時R ^1’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，當X ¹為C時，R ^1’表示H、鹵基、烷基、烷氧基、雜環基氧基、烷基羰基、羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基或雜環基磺醯基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基。

在較佳實施例中，R ^1’取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：鹵基、羥基、烷基、雜環基烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、雜環基烷基胺基羰基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R ^1’取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸及烷基碸烷基。

在本發明之一個特定實施例中，R ^2’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基、或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R ^2’表示H、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基；其中烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、烷基亞碸、羰基、羰基胺基、胺基羰基或磺醯基胺基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烯基、醛、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基。

在較佳實施例中，R^2’取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、雜環基烷基、二羥基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳基、烷基雜芳基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R^2’取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、二羥基烷基、雜芳基、烷基雜芳基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在本發明之另一特定實施例中，R ^1’及R ^2’連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R ^1’及R ^2’連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環、5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在本發明之一個特定實施例中，當X ²為N時R ^3’不存在。在本發明之另一特定實施例中，當X ²為C，R ^3’表示H或鹵基。在較佳實施例中，當X ²為C，R ^3’表示H或F。

在本發明之一個特定實施例中，R ^4’表示H或鹵基。在較佳實施例中，R ^4’表示H或F。

在本發明之一個特定實施例中，R ^5’表示H或鹵基。在較佳實施例中，R^5’表示H或F。

在一個實施例中，較佳式(Ia)化合物係式(Ia-1)之彼等化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R ¹、R ^1’、R ^2’、R ^3’、R ^4’及R ^5’係如式(Ia)中所定義。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物係式(Ia-1a)之彼等化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；且R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式(Ia-1a)中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；且R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。根據一個實施例，在式(Ia-1a)中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；且R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸。

在本發明之一個特定實施例中，R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸。

在較佳實施例中，R ^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物係式(Ia-1b)之彼等化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；R ^1’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式(Ia-1b)中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；R ^1’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式(Ia-1b)中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；R ^1’表示H或鹵基，較佳地H或F；且 R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸。

在本發明之一個特定實施例中，R ^1’表示H或鹵基。在較佳實施例中，R ^1’表示H或F。

在本發明之一個特定實施例中，R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸。

在較佳實施例中，R ^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：羥基、氰基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物係式(Ia-1c)或(Ia-1d)之彼等化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；R ^1’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^2’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ¹ⁱ及R ¹ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；且R ²ⁱ及R ²ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

根據一個實施例，在式(Ia-1c)或(Ia-1d)中：R ¹及R ^3’係如式(Ia)中所定義；R ^1’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ^2’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ¹ⁱ及R ¹ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸烷基、烷基碸烷基；及R ²ⁱ及R ²ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸烷基、烷基碸烷基。

在本發明之一個特定實施例中，R²’表示H或鹵基。在較佳實施例中，R ^2’表示H或F。

在本發明之一個特定實施例中，R ¹ⁱ及R ¹ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸烷基、烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基、雜環基烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基或雜環基烷基胺基羰基。

在較佳實施例中，R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或(雜環基)(烷基)胺基烷基。

在本發明之一個特定實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在較佳實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、羥烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸烷基。

在較佳實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基、雜環基烷基、二羥基烷基、二烷基胺基烷基或雜環基烷基胺基羰基。在較佳實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基或二烷基胺基烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia)化合物係式(Ia-2)或(Ia-3)之彼等化合物：

(Ia-2)

特定言之，本發明之較佳式I化合物係下文表1中所列的彼等化合物。表 1

及其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物。

在表1中，術語「Cpd」意味著化合物。

表1之化合物係使用ChemBioDraw^® Ultra 12.0版(PerkinElmer)來命名。

對式I及其子式之化合物的所有提及內容包括對其鏡像異構物、鹽、溶劑合物、多形體、多組分複合物及液態結晶之提及。

本發明之化合物包括如前文定義的式I及其子式之化合物，包括其所有多形體及晶體習性、其前藥及異構物(包括光學、幾何及互變異構物)及式I及其子式之同位素標記化合物。

式I及其子式之化合物可含有不對稱中心且因此可作為不同的立體異構形式存在。因此，本發明包括所有可能的立體異構物且不僅包括外消旋化合物而且包括個別鏡像異構物及其非外消旋混合物。當需要化合物作為單一鏡像異構物時，此種化合物可藉由立體特異性合成獲得，藉由最終產物或任何適宜中間物之離析，或藉由如各自在此項技術中已知的對掌性層析方法來獲得。最終產物、中間物、或起始材料之離析可藉由此項技術中所知的任何適合方法來執行。

本發明之化合物可呈醫藥學上可接受的鹽之形式。式I及其子式之化合物之醫藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苄磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽。適合的鹼鹽由形成無毒鹽的鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、三甲醇胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、嗎啉、4-(2-羥基乙基)嗎啉及鋅鹽。亦可形成例如酸及鹼之半鹽，半硫酸鹽及半鈣鹽。較佳的醫藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、重硫酸鹽/硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、及乙酸鹽。

當本發明之化合物含有酸性基以及鹼性基時，本發明之化合物亦可形成內鹽，且此等化合物在本發明之範疇內。當本發明之化合物含有氫給予雜原子(例如NH)時，本發明亦覆蓋藉由該氫原子轉移至分子內之鹼性基或原子形成的鹽及/或異構物。

式I及其子式之化合物之醫藥學上可接受的鹽可藉由該些方法中之一或多者製備： (i)藉由使式I化合物與所需酸反應； (ii)藉由使式I化合物與所需鹼反應； (iii)藉由自式I化合物之適合前驅物移除酸或鹼不穩定保護基或藉由使用所需酸將例如內酯或內醯胺之適合環狀前驅物開環；或 (iv)藉由將式I化合物之一種鹽藉由與適當酸反應轉化成另一種鹽或藉助於適合的離子交換管柱。

所有該些反應係典型地在溶液中進行。鹽可自溶液沉澱且藉由過濾收集或可藉由溶劑之蒸發回收。在鹽中之電離程度可不同於完全地電離達幾乎非電離的。

本發明之化合物可以醫藥學上可接受的鹽之形式投與。術語「醫藥學上可接受的鹽」意欲包括所有可接受的鹽諸如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、重碳酸鹽、順丁烯二酸鹽、硫酸氫鹽、杏仁酸鹽、灑石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、依地酸鈣、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、黏酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸、N-甲基還原葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、依地酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽 (恩波酸鹽)、依託酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、反丁烯二酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇醯對胺基苯胂酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、鹼式乙酸鹽、海卓胺、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙基碘化物、乳酸鹽、泮酸鹽、戊酸鹽、及類似物，其可用作用於改質可溶性或水解特性之劑型或可用於持續釋放或前體藥物配方。取決於本發明之化合物之特定功能性，本發明之化合物之醫藥學上可接受的鹽包括由陽離子及鹼形成的彼等鹽，該等陽離子諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅，且該等鹼諸如氨、乙二胺、N-甲基-麩醯胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苄基伸乙基-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、參(羥甲基)胺基甲烷、及氫氧化四甲銨。

該些鹽可藉由標準程序製備，例如藉由使游離酸與適合有機或無機鹼反應製備。在存在諸如胺基之鹼性基團的情況下，酸式鹽，亦即，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、雙羥萘酸鹽、及類似物可用作劑型。

另外，雖然就本發明之化合物之鹽而言，醫藥學上可接受的鹽通常較佳，但應注意本發明在其廣義上亦包括非醫藥學上可接受的鹽，其可例如用於本發明之化合物之分離及/或純化。例如，利用光學活性酸或鹼形成的鹽可用以形成非立體異構鹽，其可有助於上文式I化合物之光學活性異構物的分離。

本發明之化合物可呈醫藥學上可接受的溶劑合物之形式。式I及其子式之化合物之醫藥學上可接受的溶劑合物含有化學計量或亞化學計量之量的一或多種醫藥學上可接受的溶劑分子，諸如乙醇或水。術語「水合物」係指該溶劑為水時的情況。

本發明亦大體上涵蓋所有醫藥學上可接受的前藥及式I及其子式之化合物之前藥。

此外，在存在醇基的情況下，可使用醫藥學上可接受的酯，例如，乙酸酯、順丁烯二酸酯、三甲基乙醯基氧基甲基、及類似物，以及此項技術中所知用於改質適於用作持續釋放或前藥配方之可溶性或水解特性的彼等酯。製造方法

式I化合物可藉由不同方式利用熟習此項技術者已知的反應來製備。

本發明進一步係關於用於製造式(Ia)化合物之方法：

(Ia) 及其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中X¹ 、X² 、R¹ 、 R^1’ 、 R^2’ 、 R^3’ 、 R^4’ 及R^5’ 係如式(Ia)中所定義；其包含： (a1)使式(A)化合物

(A) 其中X¹ 、X² 、R^1’ 、 R^2’ 、 R^3’ 、 R^4’ 及R^5’ 係如式(Ia)中所定義；與式(B)化合物反應

(B) 其中R¹ 係如式(Ia)中所定義；Y 表示鹵素(較佳地碘、溴或氯)、具有1-6個碳原子之烷基磺醯基氧基(較佳地甲基磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基)或具有6-10個碳原子之芳基磺醯基氧基(較佳地苯基或對甲苯基磺醯基氧基)、或熟習此項技術者已知的任何離去基團。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(a1)可在鹼存在或不存在下執行。在特定實施例中，本發明之方法之步驟(a1)係在選自由以下各項但不限於以下各項組成之群的鹼存在下執行：TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、K₃ PO₄ 、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ ，較佳為DIPEA或TEA。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(a1)可在諸如但不限於DMF、二噁烷、THF、水或其混合物之適合溶劑存在下執行，較佳地在DMF中執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(a1)可在20℃至約180℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24 h。

式(B)化合物可根據以下方案製備：

步驟(b1)：5-胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7(3H,6H)-二酮可轉化成5-胺基-7-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2H,3H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。

根據一個實施例，步驟(b1)可藉由利用1-溴-2-甲氧基乙烷、1-碘-2-甲氧基乙烷、1-甲磺醯基-2-甲氧基乙烷或1-甲苯磺醯基-2-甲氧基乙烷、較佳地1-溴-2-甲氧基甲氧基處理來執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b1)可在鹼存在或不存在下執行。在特定實施例中，步驟(b1)係在諸如但不限於第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、NaH、CsOH、NaOH、K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、較佳地第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或NaH之鹼存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b1)可在諸如但不限於DMF、二噁烷、THF、DMA之適合溶劑存在下執行，較佳地在DMF中執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b1)可在20℃至約180℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24 h。

步驟(b2)：5-胺基-7-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-2H,3H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮可轉化成5-胺基-7-氯-3-(2-甲氧基乙基)-2H,3H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。

根據一個實施例步驟(b2)可在諸如但不限於POCl₃ 、PCl₅ 、SOCl₂ 、較佳地POCl₃ 之氯化劑存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b2)可在適合溶劑之存在或不存在下執行，較佳地在溶劑不存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b2)可在20℃至約180℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24 h。

步驟(b3)：5-胺基-7-氯-3-(2-甲氧基乙基)-2H,3H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮可藉由與其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(C)反應來轉化成其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(D)化合物。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b3)可在適合鹼存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b3)可在適合溶劑存在或不存在下執行，該等溶劑諸如乙醇、丙醇、甲醇、THF、水、二噁烷、或其混合物，較佳地在乙醇存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b3)可在20℃至約180℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24 h。

步驟(b4)：其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(D)化合物可轉化成其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(E)化合物。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b4)可在N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b4)可在六甲基二矽氮烷存在或不存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b4)可在適合溶劑之存在或不存在下執行，較佳地在溶劑不存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b4)可在20℃至約180℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達1小時至數小時範圍之時期，例如1 h至96 h。

步驟(b5)：其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(E)化合物可轉化成其中R¹ 係如式(Ia)中所定義的式(F)化合物。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b5)可在BBr₃ 存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b5)可在適合溶劑之存在或不存在下執行，該溶劑諸如DCM、THF，較佳地在DCM存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b5)可在-20℃至約50℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24 h。

步驟(b6)：其中R¹係如式(Ia)中所定義的式(F)化合物可轉化成其中R¹及Y係如式(Ia)中所定義的式(B)化合物。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b6)可使用熟習此項技術者已知的用於將醇轉化成鹵化烷基或轉化成烷基或芳基磺酸酯之任何試劑來執行，取決於Y之性質，該試劑諸如但不限於甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲烷磺酸氯化物、三氟甲烷磺酸酐、SOCl₂、SO₂Cl₂、POCl₃、PCl₅，較佳地甲苯磺醯氯或甲磺醯氯。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b6)可在諸如但不限於TEA或DIPEA之適合鹼存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b6)可在適合溶劑之存在或不存在下執行，該溶劑諸如DMF、DCM、THF，較佳地在DMF存在下執行。

根據一個實施例，本發明之方法之步驟(b6)可在-20℃至約50℃範圍之溫度下，在有或無微波照射下執行達10分鐘至數小時範圍之時期，例如10分鐘至24h。

一般而言，用於任何個別式(I)化合物之合成路徑將取決於每一分子之特定取代基且取決於中間物必需的就緒可利用性；又，一般技藝人士瞭解此等因素。

根據另一一般方法，式I化合物可使用熟習此項技術者熟知的適合成相互轉化技術轉化成替代式I化合物。

式I及相關式之化合物可另外藉由用溶劑分解劑或氫解劑處理自其官能衍生物之一釋放式I化合物來獲得。

用於溶劑分解或氫解之較佳起始材料為符合式I及相關式之彼等者，但含有對應受保護胺基及/或羥基以替代一或多個游離胺基及/或羥基，較佳地帶有胺基保護基替代鍵結至N原子之H原子的彼等者，詳言之帶有R*-N基團替代HN基團之彼等者，其中R *表示胺基保護基，及/或帶有羥基保護基替代羥基之H原子的彼等者，例如符合式I但帶有-COOR**基團替代-COOH基團之彼等者，其中R**表示羥基保護基。

複數個–相等的或不同的–受保護胺基及/或羥基亦可能存在於起始材料之分子中。若存在的保護基彼此不同，則其在許多情況下可選擇性地***。

術語「胺基保護基」已知呈一般形式且係關於適用於保護(阻擋)胺基抵抗化學反應但在所要化學反應已在分子中之其他處進行之後易於移除的基團。此種基團之典型者尤其為未經取代或經取代醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為胺基保護基在所要反應(或反應序列)之後移除，所以其類型及大小更非關鍵的；然而，偏好具有1-20個、尤其1-8個碳原子之彼等者。術語「醯基」將結合當前方法以最廣意義來理解。其包括來源於脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸及詳言之烷氧羰基、芳氧基羰基及尤其芳烷氧基羰基之醯基。此種醯基之實例為烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基及丁醯基；芳烷醯基，諸如苯乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基及甲苯基；芳氧基烷醯基，諸如POA；烷氧羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (第三丁氧基羰基)及2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如CBZ (「苄氧甲醯基」)、4-甲氧基苄氧基羰基及FMOC；及芳基磺醯基，諸如Mtr。較佳胺基保護基為BOC及Mtr，此外CBZ、Fmoc、苯甲基及乙醯基。

術語「羥基保護基」同樣地已知呈一般形式且係關於適用於保護羥基抵抗化學反應但在所要化學反應已在分子中之其他處進行之後易於移除的基團。此種基團之典型者為上文提及的未經取代或經取代芳基、芳烷基或醯基，此外亦為烷基。羥基保護基之性質及大小不為關鍵，因為其再次在所要化學反應或反應序列之後經移除，偏好具有1-20個、尤其1-10個碳原子之基團。羥基保護基之實例尤其為苄基、4-甲氧基苄基、對硝苯甲醯基、對甲苯磺醯基、第三丁基及乙醯基，其中苯甲基及第三丁基為尤其較佳的。

式I及相關式之化合物係自其官能衍生物釋放-取決於所使用的保護基-例如強無機酸，諸如鹽酸、高氯酸或硫酸；強有機羧酸，諸如三氯乙酸、TFA或磺酸，諸如苯磺酸或對甲苯磺酸。另一惰性溶劑之存在為可能的，但並非總是必需的。適合的惰性溶劑較佳為有機的，例如羧酸，諸如乙酸；醚，諸如四氫呋喃或二噁烷；醯胺，諸如DMF；鹵化烴，諸如二氯甲烷；此外亦為醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，及水。上文提及溶劑之混合物另外為適合的。TFA較佳過量使用而不添加另一溶劑，且高氯酸較佳以乙酸及70%高氯酸以比率9:1之混合物形式使用。用於***之反應溫度有利地在約0與約50℃之間，較佳地在15℃與30℃(室溫)之間。

BOC、OtBu及Mtr基團可例如較佳地使用於二氯甲烷中之TFA或使用於二噁烷中之大致3至5N HCl在15-30℃下***，且FMOC基團可使用二甲胺、二乙胺或哌啶於DMF中之大致5至50%溶液在15-30℃下***。

可氫解移除的保護基(例如CBZ、苄基或脒基自其噁二唑衍生物之釋放)可例如藉由利用氫在觸媒(例如，貴金屬觸媒，諸如鈀，有利地處於諸如碳之支撐體上)存在下處理來***。此處的適合溶劑為上文指示的彼等者，詳言之例如醇，諸如甲醇或乙醇；或醯胺，諸如DMF。氫解通常在約0與100℃之間的溫度及在約1巴與200巴之間的壓力下，較佳地在20-30℃及1-10巴下進行。CBZ基團之氫解例如在甲醇中5至10% Pd/C上或使用在Pd/C上之甲酸銨(替代氫)在甲醇/DMF中在20-30℃下進行得良好。

適合惰性溶劑之實例為烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如二***、二異丙醚、四氫呋喃(tetrahydrofuran; THF)或二噁烷；乙二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或單***或乙二醇二甲醚(二甘二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(N-methylpyrrolidone; NMP)或二甲基甲醯胺(dimethylformamide; DMF)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide; DMSO)；二硫化碳；羧酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯，或該等溶劑之混合物。

酯可例如使用HCl、H₂ SO₄ ，或使用LiOH、NaOH或KOH於水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中在在0與100℃之間的溫度下水解。

游離胺基可另外以習知方式使用醯基氯或酐來醯基化或使用未經取代或經取代鹵化烷基來烷基化，此有利地在諸如二氯甲烷或THF之惰性溶劑及/或在諸如三乙胺或吡啶之鹼存在下，在-60℃與+30℃之間的溫度下進行。

對於所有保護及去保護方法，參見Philip J. Kocienski,「Protecting Groups」, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, 第3版, 1999。

如實例部分所述的反應方案僅為說明性的且不應以任何方式解釋為限制本發明。合成中間物

本發明亦係關於式(A)之合成中間物。

(A-1) 及其鹽及溶劑合物，其中：當X¹ 為N時R¹ ' 不存在；或當X¹ 為C時，R¹ ' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；R² ' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基、或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R¹ ' 及R² ' 連同其連接的原子一起形成5或6員芳基環、5或6員雜芳基環、5或6員環烷基環或5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X ²為N時R ^3’不存在；或當X ²為C時，R ^3’表示H或鹵基，較佳地H或F；R ^4’表示H或鹵基，較佳地H或F；且R ^5’表示H或鹵基，較佳地H或F。

根據一個實施例，用於本發明之方法的式(A)之合成中間物係選自由以下各項組成之群：- 1-(4-((1H-1,2,3-***-5-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌嗪；- 1-(2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪；- 2-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙醯胺；- (S)-1-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪；(R )-1-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪； - (R ,S )-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪； - (S )-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪；及 - (R )-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪。用途

本發明進一步係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物作為A2A抑制劑之用途。

因此，在尤其較佳實施例中，本發明係關於式I及子式之化合物尤其為上文表1之彼等者或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物作為A2A抑制劑之用途。

因此，在另一態樣中，本發明係關於該些化合物或其鹽及溶劑合物用於合成諸如A2A抑制劑之醫藥活性成分的用途。

根據本發明之另一特徵，提供用於在需要此種治療之患者、較佳地溫血動物、且甚至更佳地人類中調節A2A活性之方法，其包含向該患者投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物。

在一個實施例中，本發明係關於式I及子式之化合物尤其為上文表1之彼等者或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物用於增加免疫識別及破壞癌細胞之用途。

本發明之化合物因此適用作藥劑，尤其用於癌症預防及/或治療之藥劑。

本發明進一步係關於用於治療或預防癌症之方法，其包含向有需要的哺乳類物種投與治療有效量的根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物用於製造用於治療及/或預防癌症之藥劑的用途。

本發明亦提供在患者中延遲癌症之發病的方法，其包含將醫藥學上有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物投與至有需要之患者。

較佳地，患者為溫血動物，更佳為人類。

此項技術中已知各種癌症。癌症可為轉移性或非轉移性的。癌症可為家族性的或散發性的。在一些實施例中，癌症係選自由以下各項組成之群：白血病及多發性骨髓瘤。可使用本發明之方法治療的另外的癌症包括例如良性與惡性實體腫瘤及良性與惡性非實體腫瘤。在特定實施例中，癌症係選自乳癌、類癌瘤癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及泌尿上皮細胞癌。在特定實施例中，癌症為乳癌。在特定實施例中，癌症為類癌瘤癌。在特定實施例中，癌症為子宮頸癌。在特定實施例中，癌症為結腸直腸癌。在特定實施例中，癌症為子宮內膜癌。在特定實施例中，癌症為神經膠質瘤。在特定實施例中，癌症為頭頸癌。在特定實施例中，癌症為肝癌。在特定實施例中，癌症為肺癌。在特定實施例中，癌症為黑素瘤。在特定實施例中，癌症為卵巢癌。在特定實施例中，癌症為胰腺癌。在特定實施例中，癌症為***癌。在特定實施例中，癌症為腎癌。在特定實施例中，癌症為胃癌。在特定實施例中，癌症為甲狀腺癌。在特定實施例中，癌症為泌尿上皮細胞癌。

實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠質母細胞瘤及神經管胚細胞瘤)、乳癌、類癌瘤、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅生物(包括鮑文比氏病及佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、神經胚細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間質細胞產生的彼等者)、胰腺癌、***癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、包括生殖細胞腫瘤之睾丸癌(精細胞瘤、及非精細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌)、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺腺癌及髓質癌)及泌尿上皮細胞癌。

實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠質母細胞瘤及神經管胚細胞瘤)、乳癌、類癌瘤、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、上皮內贅生物(包括鮑文比氏病及佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、神經胚細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間質細胞產生的彼等者)、胰腺癌、***癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、包括生殖細胞腫瘤之睾丸癌(精細胞瘤、及非精細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌)、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、及甲狀腺癌(包括甲狀腺腺癌及髓質癌)。

非實體腫瘤之實例包括但不限於血液學贅生物。如本文所使用，血液學贅生物係技術術語，其包括淋巴球性病症、骨髓病症、及AIDS相關聯白血病。

淋巴球性病症包括但不限於急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球增生病症(例如，淋巴瘤、骨髓瘤、及慢性淋巴球性白血病)。淋巴瘤包括例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、及淋巴球性淋巴瘤)。慢性淋巴球性白血病包括例如T細胞慢性淋巴球性白血病及B細胞慢性淋巴球性白血病。

本發明進一步係關於根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物用於預防及/或治療以下各項之用途：輻射誘導纖維化、結締組織疾病(諸如例如Sjogrën症候群，亦即，硬皮症)、慢性細菌感染(諸如例如幽門螺旋桿菌)、異常結疤(瘢痕疙瘩)及多微生物敗血症。

本發明進一步係關於治療或預防輻射誘導纖維化、結締組織疾病(諸如例如Sjogrën症候群，亦即，硬皮症)、慢性細菌感染(諸如例如幽門螺旋桿菌)、異常結疤(瘢痕疙瘩)及多微生物敗血症之方法，其包含向有需要的哺乳類物種投與治療有效量的根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物用於製造供治療及/或預防以下各項之藥劑的用途：輻射誘導纖維化、結締組織疾病(諸如例如Sjogrën症候群，亦即，硬皮症)、慢性細菌感染(諸如例如幽門螺旋桿菌)、異常結疤(瘢痕疙瘩)及多微生物敗血症。

本發明亦提供用於在患者中延遲以下各項之發病的方法：輻射誘導纖維化、結締組織疾病(諸如例如Sjogrën症候群，亦即，硬皮症)、慢性細菌感染(諸如例如幽門螺旋桿菌)、異常結疤(瘢痕疙瘩)及多微生物敗血症，該方法包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物。配方

本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。如上文所指示，本發明亦涵蓋醫藥組合物，其除作為活性成分的本發明之化合物、其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物之外含有另外的治療劑及/或活性成分。

本發明之另一目標為包含至少一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物作為活性成分的藥劑。

根據本發明之另一特徵，提供式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物用於製造供在需要此種治療的患者中調節A2A活性之藥劑的用途，該調節包含向該患者投與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受的鹽及溶劑合物。

大體而言，對於醫藥用途而言，本發明之化合物可調配為醫藥製劑，其包含至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑，及視情況一或多種另外的醫藥學上活性化合物。

藉由非限制性實例，此種配方可呈適用於以下各項之形式：口服投與、非經腸投與(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、局部投與(包括眼部)、藉由吸入、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等等投與。此種適合的投與形式-可為固體、半固體或液體，取決於投與方式-以及用於其製備的方法及載劑、稀釋劑及賦形劑將為熟習此項技術者所明白；對Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本進行參考。

此等製劑的一些較佳但非限制性實例包括錠劑、丸劑、粉劑、***錠、包囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、漿液、氣霧劑、軟膏劑、甜烈酒、洗劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、滴劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑(其通常在使用之前復水)以作為推注劑投與及/或用於連續投與，其可利用本身適於此種配方的載劑、賦形劑、及稀釋劑來調配，該等載劑、賦形劑、及稀釋劑諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、甲基及丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、可食用油劑、植物油及礦物油或其適合的混合物。配方可視情況含有通常用於醫藥配方的其他物質，諸如潤滑劑、濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、分散劑、崩解劑、增積劑、填料、防腐劑、甜味劑、調味劑、流量調節劑、脫模劑等等。組成物亦可經調配以便提供含於其中的活性化合物之快速、持續或延遲釋放。

本發明之醫藥製劑較佳地呈單位劑型，且可經適合包裝，例如包裝在盒、護罩、小瓶、瓶子、包囊、安瓿或任何其他適合的單劑量或多劑量固持器或容器(其可經適當標記)中；視情況，帶有一或多個含有產品資訊及/或使用說明書的插頁。

取決於待預防或治療的病狀及投藥路線，本發明之活性化合物可作為單日劑量投與，分為一或多個日劑量，或本質上連續地投與，例如使用點滴輸注來投與。實例

本發明將參考以下實例較好地理解。該些實例意欲表示本發明之特定實施例，且不欲限制本發明之範疇。

使用以下縮寫： Boc：第三丁氧基羰基， BSA：雙(三甲基矽基)乙醯胺或牛血清白蛋白，取決於上下文， Cpd：化合物， DavePhos：2-二環己基膦基-2′-聯苯， DCM：二氯甲烷， DIPEA：N,N-二異丙基乙胺， DMF：二甲基甲醯胺， DMSO：二甲基亞碸， eq.：當量 EtOAc：乙酸乙酯， g：公克， h：小時， HAS：人血清白蛋白， HPLC：高效液相層析法， HMDS：六甲基二矽氮烷， L：公升， LCMS：液體層析質譜法 LHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鋰， M：mol.L^-1 ， MeOH：甲醇， µg：微克， µmol：微莫耳， µL：微升， mg：毫克， mL：毫升， mmol：毫莫耳， mM：mmol.L^-1 ， min：分鐘， mol：莫耳， N：當量濃度， N₂ ：氮， ng：奈克， nM：nmol.L^-1 ， NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮， NMR：核磁共振譜法， quant.：定量(產率)， SFC：超臨界流體層析法， rt或RT：室溫，t Bu：第三丁基， TEA：三乙胺， TFA：三氟乙酸， THF：四氫呋喃， TLC：薄層層析法， VTD：真空托盤乾燥機。I. 化學實例

提供於下文描述的實例中之MS資料係如下獲得： LCMS係使用Agilent 6130或6130B多模(ESI+APCI)記錄。 LCMS方法：管柱：XBridge C8 (50X4.6 mm) 5 µm；方法：A：0.1% TFA於H₂ O中，B：0.1% TFA於ACN中，流動速率：2.0 mL/min。管柱：Zorbax extend C18 (50X4.6 mm) 5 µm；方法：A：10 mM NH₄ OAc於H₂ O中，B：ACN，流動速率：1.2 mL/min。管柱：Zorbax XDB C18 (50X4.6 mm) 3.5 µm；方法：A：0.1% HCOOH於H₂ O中，B：ACN，流動速率：1.5 mL/min。管柱：XBridge C8 (50X4.6 mm) 3.5 μm；方法：A：10 mM NH₄ HCO₃ 於H₂ O中，B：ACN，流動速率：1.2 mL/min。

提供於下文描述的實例中之NMR資料係如下獲得：1H-NMR：Bruker DPX 400 MHz。NMR光譜中觀察到的多重性之縮寫如下：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。

HPLC純度係利用兩種方法中任一種來評估：方法：XB0595TF；管柱：XBridge C8 (50X4.6) mm, 3.5µm；溶析液之梯度係自0.1% TFA於H₂ O中至0.1% TFA於ACN中，流動速率：2.0 mL/min。方法：AM9010A3；管柱：Phenomenex gemini NX-C18 (150X4.6), 3.0µm；溶析液之梯度係自10 mM乙酸銨於水中至ACN，流動速率：1.0 mL/min。方法：XB0595NHC；管柱：XBridge C8 (50X4.6) mm, 3.5µm；溶析液之梯度係自10 mM碳酸氫銨於水中至ACN，流動速率：1.0 mL/min。

購買溶劑、試劑及起始材料且除非另作說明，否則按自商業供應商購得的原樣來使用。

下文描述的中間物及化合物係使用ChemBioDraw^® Ultra 12.0版(PerkinElmer)來命名。I.1. 中間化合物之合成 中間物 1 ： 2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [ 5,4-e][1,2,4] ***并 [ 1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基甲烷磺酸酯

步驟 1 ： 2,6- 二胺基 -5- 硫代氰氧基嘧啶 -4- 醇：在25-30℃下，在氮氣氛下向反應器中之乙酸之攪拌溶液(27500 mL)添加2,6-二胺基嘧啶-4-醇(500 g)。緩慢添加硫氰酸鉀(1586 g)且使溫度升高至90±5℃；直至反應物質變成清透溶液。一旦其變成清透溶液，將反應混合物冷卻至15±5℃且逐滴添加於乙酸(750 mL)中之溴(633 g)，在相同溫度下攪拌2 h。在反應完成之後，使用氨水(9000 mL)中和反應混合物且在20±5℃下攪拌16 h。將形成的沉澱物過濾且利用水(2500 mL)及甲醇(1000 mL)清洗。在VTD中於70℃下乾燥濕物料24小時以得到呈淺黃色固體的標題化合物(206 g，quant)。LCMS: 184.3 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.64 (brs, 2H)。

步驟 2 ： 2,5- 二胺基噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 醇：向2,6-二胺基-5-硫代氰氧基嘧啶-4-醇(步驟-1) (750 g，4.09 mol)於THF (15 L)中之攪拌溶液添加氟化四丁銨(1 M於THF中，6750 mL)且將反應物質加熱至64±3℃歷時24 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至25±5℃歷時1 h。將形成的沉澱物過濾且利用THF (2.25 L)清洗。將濕固體吸收於水(6 L)中且添加濃鹽酸(1.5 L)。將反應混合物攪拌4 h。將反應混合物過濾且利用水(3.75 L)洗滌固體殘餘物且吸乾1 h。利用水(6 L)處理濕物料且添加碳酸氫鈉(3 kg)。將反應物質攪拌4小時，過濾，利用水(3.75 L)洗滌且在VTD中乾燥16 h以得到呈黃色固體之標題化合物(580 g；78%)。LCMS: 184.2 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.46 (s, 2H)。

步驟 3 ： 5- 胺基 -7- 羥基噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -2(3H)- 酮：將2,5-二胺基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-醇(步驟2；570 g, 3.11 mol)及NaNO₂ (570 g, 8.26 mol)於水(5700 mL)中之熱(80℃)混合物緩慢地添加至濃HCl (11400 mL, 15 Vol)之熱溶液(80℃)。將反應混合物攪拌2 h且藉由HPLC監視反應之完成。在反應完成之後，將混合物冷卻至15℃且利用NaOH小球鹼化至pH 12。將反應物質加熱至80℃歷時2小時，隨後冷卻至35℃且使用濃鹽酸將pH調整至5-6。將沉澱的固體過濾，利用水(5V)洗滌且在VTD中乾燥以得到呈淺褐色固體之產物(286 g, 51%)。LCMS: 185.6 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.08 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 6.88 (s, 2H)。

步驟 4 ： 5- 胺基 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -2,7 (3H, 4H)- 二酮： 將5-胺基-7-羥基噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮 (36.2 g, 0.196 mol, 1 eq)吸收在無水DMF (600 mL)中且在密封管中加熱至90℃。在90℃下將反應混合物攪拌30 min，隨後冷卻至30℃。向此反應混合物緩慢地添加60% NaH (10.4 g, 1.1 eq)且攪拌30 min繼之以添加1-溴-2-甲氧基乙烷(32.83 g, 1.1 eq)。將反應混合物再次加熱至100℃。藉由TLC監視反應之完成。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT，完全濃縮且藉由管柱層析法使用DCM/甲醇(90:10)純化以得到白色固體(20 g, 41 %)。LCMS: 243.6 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.10 (s, 1H), 6.92 (brs, 2H), 3.93 (t,J = 6 Hz, 2H), 3.57 (t,J = 6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。

步驟 5 ： 5- 胺基 -7- 氯 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 噻唑并 [ 4,5-d] 嘧啶 -2(3 H)- 酮：將5-胺基-7-羥基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(10 g, 0.0412 mol)用POCl₃ (100 mL)處理且在密封管中加熱至90℃歷時18 h。在藉由TLC監視反應完成之後，將反應混合物濃縮且添加冰冷的水。使用NaHCO₃ 將反應混合物之pH調整至7且利用DCM萃取。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮以得到淺黃色固體(6.8 g, 63%)，其無需進一步純化而原樣用於下一步驟。LCMS: 261.2 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.37 (s, 2H), 4.01 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。

步驟 6 ： N'-(5- 胺基 -3-(2- 甲氧基乙基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 基 ) 呋喃 -2- 卡肼： 向於乙醇中之5-胺基-7-氯-3-(2-甲氧基乙基)噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(6.8 g, 0.026 mol)添加糠酸醯肼(4.9 g, 0.039 mol)且在密封管中加熱至100℃歷時19 h。藉由TLC監視反應。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT，減壓濃縮。向此殘餘物添加石油醚以得到固體，將其過濾且無需進一步純化原樣用於下一步驟(7.2 g, 79%)。LCMS: 351.2 [M+1]⁺ 。

步驟 7 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮：將N'-(5-胺基-3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-卡肼(7.2 g, 0.20 mol)用BSA (50.8 mL, 11 eq)及HMDS (76 mL, 25 eq)處理。將反應混合物加熱至127℃歷時20 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至0℃且添加甲醇(30 mL)。將沉澱析出的固體過濾且利用石油醚洗滌以得到灰白色固體(5.9 g, 87%)，其無需進一步純化原樣用於下一步驟。LCMS: 333.2 [M+1]⁺ 。

步驟 8 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2- 羥基乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮：在-50℃下向5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(5.9 g, 0.017 mol)於無水DCM (100 mL)中之溶液緩慢地添加BBr₃ (11.5 g, 2.6 eq)且維持在25-30℃下歷時19 h。藉由TLC監視反應。在反應完成之後，將反應混合物利用冷卻水(100 mL)淬滅隨後利用10%碳酸氫鈉溶液中和，過濾且利用水洗滌以得到淺黃色固體(3.6 g, 65%)，其無需進一步純化原樣用於下一步驟。LCMS: 319.2 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.31 (s, 2H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.74-6.74 (m, 1H), 4.94 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (t,J = 6.0 Hz, 2H)。

步驟 9 ： 2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基甲烷磺酸酯： 在60℃下將5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-羥基乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2 (3H)-酮(3.6 g, 0.011mol)溶於無水DMF (95 mL)中直至反應混合物變成清透的。將反應物質冷卻至 0℃且添加TEA (3 g, 3 eq)，繼之以添加甲磺醯氯(1.6 g, 1.3 eq)。在RT下將反應混合物攪拌48 h。在反應完成之後，添加乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)且萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發以得到呈黃色固體(3.0 g, 67%)之化合物，其為分析純的以用於下一步驟。LCMS: 397.2 [M+1]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.37 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74-6.74 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)。中間物 2 ： 2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 )- 乙醛

向5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-羥基乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并-[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(根據對中間物1步驟8描述的方案製備, 3.6 g, 10.74 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌溶液添加IBX (15.04 g, 53.72 mmol)於DMSO (35 mL)中之溶液。在RT下將所得混合物攪拌6 h。將反應混合物利用DCM稀釋且將層分離。將有機層利用飽和NaHCO₃ 溶液及飽和鹽水溶液連續洗滌。隨後將其經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得的粗殘餘物(3.0 g, 75%)無需進一步純化而用於下一步驟。LCMS 317 [M+1]⁺ 。I.2. 最終化合物之合成 實例 1 ： 3-(2-(4-(4-((1H -1,2,3- *** -4 基 ) 甲氧基 -2 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-5- 胺基 -(8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H )- 酮 :

步驟 1 ： 4-(2- 氟 -4- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：在0℃下於氮下向4-溴-3-氟苯酚(10 g, 0.052 mol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11.70 g, 0.063 mol)、DavePhos (0.515 g, 0.001 mol)及Pd₂ (dba)₃ (0.958 g, 0.001 mol)之混合物添加LHMDS (115 mL的於THF中之1.0 M溶液, 0.115 mol)。將反應混合物在65℃加熱24 h且藉由TLC監視。將粗反應混合物利用飽和NH₄ Cl中和且利用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併有機層濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(2.25 g, 14.5%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：296.15；觀測值：297.2 (M+1)。

步驟 2 ： 4-(2- 氟 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3) ：在0℃下於氮下向氫化鈉(0.7 g, 0.0304 mol)於DMF (10 mL)中之攪拌懸浮液添加於DMF (20 mL)中之(羥苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2, 4.5 g, 0.0152 mol)。在0℃將反應混合物攪拌15 min且隨後添加於DMF (10 mL)中之溴丙炔(2.71 g, 0.0228 mol)且在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用飽和NH₄ Cl (20 mL)處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得的粗物質係藉由管柱層析法(40% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈褐色膠黏液體之4-(2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.6 g, 70.8%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：334.17；觀測值：335.2 (M+1)。

步驟 3 ： 1-(2- 氟 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 (4) ：在0℃下向4-(2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3, 3.6 g, 10.8 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液逐滴添加於二噁烷中之4 N HCl (mL)且在RT下攪拌4 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將鹽利用碳酸氫鈉溶液中和，利用DCM萃取且將合併有機層利用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨後減壓濃縮以得到呈褐色固體之1-(2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪(2.5 g, 99.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：234.12；觀測值：235.2 (M+1)。

步驟 4 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -( 丙 -2 炔 -1- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 (5) ：向1-(2-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪(4, 1 g, 4.3 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.9 g, 2.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物添加DIPEA (0.6 mL, 6.8 mmol)，且在120℃下將反應混合物攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將反應物質減壓濃縮。將粗產物利用二***及乙腈之混合物洗滌以得到呈棕色固體之5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(丙-2炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(0.7 g, 57.8%)；HPLC純度(XB0595TF): 92.63%; LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：534.16；觀測值：534.8 (M+1)。

步驟 5 ： 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3- *** -4 基 ) 甲氧基 -2 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-5- 胺基 -(8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 1) ：在RT下，向5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(丙-2炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(5, 0.4 g, 0.7 mol)於DMF (4.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中之攪拌溶液添加碘化亞銅(0.030 g, 0.014 mmol)。在0℃下於氮氣氛下向反應混合物逐滴添加三甲基矽基疊氮化物(0.2 mL, 1.4 mmol)且加熱至100℃歷時16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取且將合併有機層利用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。產物藉由利用二***及乙腈(50:50)洗滌來進一步富集以得到呈棕色固體之化合物 1 ：3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)-哌嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(0.115 g, 26.6%)。HPLC純度(XB0595TF): 92.08%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：577.18；觀測值：578.0 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.12 (brs, 1H), 8.32 (brs, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H)。實例 2 ： 5-((4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3H)- 酮

步驟 1 ： 4-(4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 )-2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1, 2 g, 6.75 mmol)及溴乙酸乙酯(1.67 g, 10.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之攪拌溶液添加K₂ CO₃ (2.76 g, 20.0 mmol)且將反應混合物在90℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(20 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(20% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈褐色液體之產物(1.9 g, 73.6%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：382.19；觀測值：383.0 (M+1)。

步驟 2 ： 2-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 (3) ：向4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2 , 1.9 g, 5.0 mmol)於二氯甲烷中之冰***液添加於二噁烷(15 mL)中之4 N HCl且將反應混合物在RT下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，將反應物質利用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且利用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到呈褐色液體之產物(1.00 g, 71.4%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：282.14；觀測值：283.1 (M+1)。

步驟 3 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙酸乙酯 (4) ：向2-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸乙酯(3, 1.0 g, 3.52 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(1.12 g, 2.82 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物添加DIPEA (1.3 g, 11.0 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除且藉由利用二***:乙腈(1:1)混合物再結晶來純化以得到呈暗褐色固體之標題化合物(0.70 g, 42.5%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：582.18；觀測值：583.0 (M+1)。

步驟 4 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙醯肼 (5) ：向2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]-***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸乙酯(4 , 0.2 g, 0.34 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液添加水合肼(50 mg, 1.0 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除且藉由利用二***及乙腈混合物再結晶來純化以得到呈白色固體之標題化合物(150 mg, 76.9%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：568.18；觀測值：569.0 (M+1)。

步驟 5 ： 5-((4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3H)- 酮 ( 化合物 2) ：向化合物5 (0.158 g, 0.27 mol)於1,4-二噁烷(10 mL)及DMF (1 mL)中之懸浮液添加TEA (0.084 g, 0.83 mol)且將反應混合物在100℃下攪拌4 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除且藉由製備HPLC純化來純化以得到呈白色固體之標題化合物 2 (21 mg, 12.7%)；HPLC純度(XB0595TF): 95.33%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：594.16；觀測值：595.1 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (brs, 1H), 8.32 (brs, 2H), 7.96 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.78 (dd,J = 2.0 & 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H)。實例 3 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ： 1-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 (3) ：在RT下向3-氟-4-碘吡啶(2 , 2 g, 4.48 mmol, 1 eq)於NMP (20 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.694 g, 5.38 mmol, 1.2 eq)及哌嗪(1 , 0.484 g, 6.72 mmol, 1.5 eq)。在80℃下將所得混合物攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物吸收於水中且凍乾。將所獲得的膠黏固體利用二***及正戊烷研製以得到呈淡黃色固體的1-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪3 (0.750 g, 92%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：181.21；觀測值；182.2 (M+1)。

步驟 2 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 3) ：在RT下向1-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪(3, 0.071 g, 0.392 mmol, 1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液添加2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[4,5-e][1,2,4]***并[1,5-c]-嘧啶-1(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(4, 0.150 g, 0.392 mmol, 1.03 eq)及DIPEA (0.100 g, 0.775 mmol, 2 eq)。在80℃下將反應攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的殘餘物利用水稀釋且利用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。將合併的有機相乾燥(無水Na₂ SO₄ )，過濾且減壓濃縮。將所獲得的粗產物藉由反相製備HPLC純化以得到呈褐色固體之標題化合物3 (0.013 g, 7%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：481.51；觀測值；482 (M+1)。HPLC純度(XB0595TF.M): 97.75%。實例 4: 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 乙醯胺

步驟 1 ：製備 1-( 苄氧基 )-5- 溴 -2,4- 二氟苯 (2) ：向5-溴-2,4-二氟苯酚(1, 20 g, 95.69 mmol)及溴化苄(18 g, 105.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (39.62 g, 287.08 mmol)且將反應混合物在90℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(200 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(5% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(24 g, 85%)。LCMS (ESI負離子)；m/z: 計算值：297.98；觀測值；296.8 (M-1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.67 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 及5.20 (s, 2H)。

步驟 2 ：製備 4-(5-( 苄氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3) ：向1-(苄氧基)-5-溴-2,4-二氟苯(2, 24 g, 80.08 mmol)、N-Boc哌嗪(16.55 g, 88.88 mmol)及第三丁醇鈉 (17.06 g, 177.77 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液添加t -Bu Xphos (3.43 g, 8.08 mmol)。將反應混合物利用N₂ 沖洗且添加Pd₂ (dba)₃ (3.69 g, 4.04 mmol)。將反應混合物在115℃下加熱16 h且在完成(TLC)之後，將反應混合物冷卻且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且藉由管柱層析法(12-15% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色油之標題化合物(18 g, 55.14%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：404.19；觀測值；405 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.38 (m, 5H), 7.26 (t,J = 11.60 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.90 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 及1.42 (s, 9H)。

步驟 3 ： 4-(2,4- 二氟 -5- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：向4-(5-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3, 18 g, 44.55 mmol)於乙醇(180 mL)中之清透溶液添加10% Pd-C (2.7 g, 15% Wt.)且將反應混合物在H₂ 氣氛下於RT下攪拌5 h。在完成(TLC)之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且利用甲醇(500 mL)洗滌。將濾液濃縮且利用二***研製以得到呈灰白色固體之標題化合物(13 g, 92.6%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：314.14；觀測值；315.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 6.92 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.91 (t,J = 4.80 Hz, 4H), 及1.49 (s, 9H)。

步驟 4 ： 4-(5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (5) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4, 10 g, 31.7 mmol)及溴乙醯胺(5.25 g, 38.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之懸浮液添加K₂ CO₃ (13.14 g, 95.23 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌5 h且藉由TLC監視。在完成之後，將反應混合物利用水(100 mL)稀釋且將粗產物利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且利用二***研製以得到呈淺褐色固體之標題化合物(9.5 g, 80.7%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：371.17；觀測值；372.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 6.92 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.61 (t,J = 5.20 Hz, 4H), 2.98 (t,J = 4.40 Hz, 4H), 及1.51 (s, 9H)。

步驟 5 ： 2-(2, 4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺 (6) ：向4-(5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2,4-二氟苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5, 8.0 g, 21.5 mmol)於DCM中之冰***液添加於二噁烷中之4 N HCl (80 mL)且將反應混合物在RT下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，將HCl鹽過濾。將鹽溶於甲醇中且使用Tosic除酸劑樹脂中和以得到呈灰白色固體之游離鹼(3.5 g, 59.9%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：271.11；觀測值；272.1 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (brs, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.25 (t, J = 11.60 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 及2.81-2.86 (m, 8H)。

步驟 6 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 乙醯胺 ( 化合物 4) ：向2-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙醯胺(6 , 3.5 g, 12.91 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)-乙基甲烷磺酸酯(5.88 g, 14.84 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(70 mL)中之混合物添加DIPEA (8.33 g, 64.57 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將反應物質減壓濃縮至一半體積且冷卻至0℃。產物作為淺黃色固體沉澱。將其過濾且乾燥。因為純度不良，所以將其懸浮在DMSO (150 mL)中且在110℃下加熱1 h且在熱條件下過濾。將濾液冷卻至0℃，利用MeOH稀釋且隨後緩慢地添加水以促進沉澱。將混合物在RT下攪拌1 h且過濾。將固體利用水及甲醇洗滌以得到成淺黃色固體之化合物 4 (2.5 g, 34%)。HPLC純度(XB_0595TF.M): 92.4%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：571.16；觀測值；572.0 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 及2.63 (m, 4H)。實例 5 及 6 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及(R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮：

步驟 1 ：合成 4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基硫基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1, 0.3 g, 1.102 mmol, 1 eq)及1-氯-2-甲基氫硫基-乙烷(0.168 g, 1.519 mmol, 1 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (0.419 g, 3.027 mmol, 2 eq)且將反應混合物在90℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗殘餘物係藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.3 g, 53%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：370.48；觀測值；370.9 (M+)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.40 Hz, 4H), 2.80-2.86 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 及1.42 (s, 9H)。

步驟 2 ：合成 4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3, 4) ：向4-(2-氟-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2, 0.3 g, 0.809 mmol, 1 eq)於乙酸(10 mL)中之冰***液逐滴添加過氧化氫(0.187 mL)且在相同溫度下攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物傾倒至4N NaOH溶液(20 mL)中且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(80% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.29 g, 93%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：386.48；觀測值；387.9 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02-7.04 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.52 Hz, 4H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 及1.41 (s, 9H)。

將外消旋混合物(0.29 g)經受藉由SFC (0.29 g樣本溶於3 mL之甲醇中，管柱-Lux A1移動相：70:30 (A:B)，A =液體CO₂ ，B =甲醇，流動速率：0.9 mL/min；波長：220 nm)之對掌性分離以分別地產生呈灰白色固體的130 mg之峰1 (3 )及130 mg之峰2 (4 )。注意：來自SFC純化之峰1係任意地考慮為(S)異構物且峰2考慮為(R)異構物。合成化合物 5 ：

步驟 3 ：合成 (S)-1-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 (5) ：向(S)-4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 , 0.13 g)於二氯甲烷(1 mL)中之冰***液添加二噁烷中之4M HCl (1 mL)且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在完成之後，在室溫下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的殘餘物利用二***研製。隨後將其溶於甲醇，通過Si-碳酸鹽樹脂以製得游離鹼5 (0.094 g, 59%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：286.37；觀測值；287 (M+1)。

步驟 4 ：合成 (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 5) ：將2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(7 , 0.11 g, 0.303 mmol, 1 eq)、(S)-1-(2-氟-4-(2(甲基亞磺醯基)-乙氧基)苯基)哌嗪(5 , 0.094 g, 0.33 mmol, 1.1 eq)及二異丙基乙胺(0.195 g, 1.514 mmol, 5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監視反應進程。在完成之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。將所獲得的粗殘餘物經受製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之化合物 5 (5 mg)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：586.66；觀測值；587.2 (M+1)。HPLC純度(XB0595TF.M): 91.67%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 2H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.73-6.74 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.87 (m, 5H), 及2.63 (m, 8H)。合成化合物 6 ：

步驟 1 ： (R)-1-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 (6) ：向(R)-4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)-苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 0.13 g)於二氯甲烷(1 mL)中之冰***液添加二噁烷中之4M HCl (0.5 mL)且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在完成(TLC)之後，在室溫下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的粗殘餘物利用二***研製。隨後將其溶於甲醇，通過Si-碳酸鹽樹脂以製得游離鹼6 (0.094 g)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：286.37；觀測值；287 (M+1)。

步驟 2 ： (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 6) ：將2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(7 , 0.11 g, 0.303 mmol, 1 eq)、(R)-1-(2-氟-4-(2(甲基亞磺醯基)-乙氧基)苯基)哌嗪(6 , 0.094 g, 0.33 mmol, 1.1 eq)及二異丙基乙胺(0.195 g, 1.514 mmol, 5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監視反應進程。在完成之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。將所獲得的粗產物經受反相製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之化合物 6 (3 mg)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：586.66；觀測值；587.2 (M+1)。HPLC純度(XB0595TF.M): 96.6%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95-7.95 (s, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 1H), 2.86 (s, 4H), 及2.62-2.70 (m, 8H)。實例 7 、 8a 及 8b ： (R,S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 )- 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c]- 嘧啶 -2(3H)- 酮、 (+)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及(-)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基硫基 ) 乙氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 , 0.5 g, 1.591 mmol, 1 eq)及1-氯-2-甲基氫硫基-乙烷(0.264 g, 2.386 mmol, 1.5 eq)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (0.439 g, 3.181 mmol, 2 eq)且將反應混合物在90℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(2 , 0.5 g, 77%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：388.47；觀測值；389 (M+1)。

步驟 2 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3, 4) ：向4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2 , 0.5 g, 0.001 mmol, 1 eq)於乙酸(10 mL)中之冰***液逐滴添加過氧化氫(0.312 mL)且在相同溫度下攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物傾倒至4N NaOH溶液(20 mL)中且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(80% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.38 g, 86%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：404.47；觀測值；348.9 (M-第三丁基)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.32 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 及1.42 (s, 9H)。上文外消旋化合物(0.38 g)經受藉由SFC (將0.38 g樣本溶於5 mL甲醇中，管柱-Lux A1移動相：70:30 (A:B)，A =液態CO₂ ，B =甲醇，流動速率：0.9 mL/min；波長：220 nm)之對掌性分離以產生分別成灰白色固體之150 mg峰1 (3 , [a]_D = +50.7°, c=1.1, MeOH)及150 mg峰2 (4 , [a]_D =-45.2°, c=1.1, MeOH)。

步驟 3 ：合成 (R,S)-1-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 (5RS) ：向(R,S)-4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 及4 之外消旋混合物, 0.15 g, 0.371 mmol, 1 eq)於二氯甲烷(2 mL)中之冰***液添加二噁烷中之4M HCl (0.5 mL)且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在完成(TLC)之後，在室溫下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得殘餘物利用二***研製以得到外消旋產物。隨後將其溶於甲醇，通過Si-碳酸鹽樹脂以製得游離鹼6 (0.09 g)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：304.36；觀測值；305 (M+1)。

對化合物 7 ，步驟 4 ：合成 (R,S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 )- 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c]- 嘧啶 -2(3H)- 酮：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(6, 105 mg, 0.265 mmol, 1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液添加(R)-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪(5RS , 86.46 mg, 0.278 mmol)及DIPEA (170.85 mg, 0.001 mmol, 5 eq)。將反應物質利用氮脫氣且加熱至120℃歷時16 h。藉由LCMS分析監視反應之進程。在完成之後，將反應混合物減壓濃縮。所獲得粗產物係藉由grace管柱層析法利用於DCM中之5%甲醇純化以得到所需外消旋化合物。將其進一步藉由製備HPLC純化以得到標題化合物 7 (6 mg, 純度96%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：604.65；觀測值；605.2 (M+1)。HPLC純度(XB0595TF.M): 96.68%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.50 (m,1H), 7.27-6.97 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 及2.53-2.58 (m, 6H)。

步驟 3’ ：合成 (+)- 1-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪： 向(+)-4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)-苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 500 mg, 1.23 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之冰冷攪拌溶液添加SnCl₄ (644 mg, 2.47 mmol)。在RT下將所得混合物攪拌2 h。將反應混合物減壓濃縮。將所獲得殘餘物利用冷乙酸乙酯(2 x 10 mL)研製以得到粗產物(580 mg)，其原樣用於下一步驟。LCMS (M+H) 305.1。[a]_D = +24°, c=0.5, MeOH。

對化合物 8a ，步驟 4’ ：合成 (+)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 )- 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c]- 嘧啶 -2(3H)- 酮係根據對化合物7描述的相同程序以(+)-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪開始來製備。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.50 (m,1H), 7.27-6.97 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 及2.53-2.58 (m, 6H)。[a]_D = +24°, c=0.1, AcOH。對掌性中心之絕對立體化學係未知的。

對化合物 8b ，步驟 3’’ 及 4’’ ： (-)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮係根據對化合物7描述的相同程序以(-)-4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸酯(3 )開始，以步驟3’’引導至(-)-1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪來製備。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：604.65；觀測值；605.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.81%;¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 4H), 2.71-2.94 (m, 3H), 及2.64 (s, 6H)。[a]_D =-39°, c=0.1, AcOH。對掌性中心之絕對立體化學係未知的。實例 77 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯： 在敞開小瓶中，將4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(20 g, 51.48 mmol, 如實例7步驟1所述來製備)及尿素過氧化氫(21.78 g, 231.68 mmol)加熱至90℃。在1小時之後，使反應混合物達到室溫。添加約500 mL之乙酸乙酯且攪拌0.5 h，隨後過濾。濾液之濃縮得到粗產物。將其藉由管柱層析法使用於石油醚中之50%乙酸乙酯純化以得到呈灰白色固體之產物(9公克, 42%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 421。

步驟 2 ：合成 1-(2,4- 二氟 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪鹽酸鹽 (7) ：向4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(9 g, 21.40 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之冰***液添加HCl於二***中之溶液(50 mL)。在0℃下攪拌0.5 h之後，使其達到室溫且攪拌16 h。在室溫下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得殘餘物利用二***研製以得到純產物(10 g)。LCMS (ESI正離子) m/z: 321 (M+1)。

步驟 3 ：向1-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(7 g, 22.13 mmol)於無水二氯乙烷(70 mL)中之攪拌懸浮液添加三乙胺(6.259 g, 61.97 mmol)及新鮮製備的2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)-乙醛(7 g, 22.13 mmol)。在室溫下攪拌3 h之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.339 g, 44.26 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌24 h。在完成之後，將反應混合物利用二氯甲烷稀釋。將分離的有機層連續地利用飽和重碳酸鹽溶液及飽和溴溶液(brineution)洗滌。隨後將其經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(230-400矽膠, 5%甲醇/二氯甲烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(3.2 g, 26%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 621 (M+1)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.95 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.82 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.71 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 及2.67-2.68 (m, 4H)。實例 78 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4-(2- 氟 -4- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：在0℃下於氮下向4-溴-3-氟苯酚(1, 10 g, 0.052 mol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11.70 g, 0.063 mol)、DavePhos (0.515 g, 0.001 mol)及Pd₂ (dba)₃ (0.958 g, 0.001 mol)之混合物添加LHMDS (115 mL的於THF中之1.0 M溶液, 0.115 mol)。將反應混合物在65℃加熱24 h且藉由TLC監視。將粗反應混合物利用飽和NH₄ Cl中和且利用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併有機層濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(2.25 g, 14.5%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：296.15；觀測值：297.2 (M+1)。

步驟 2 ：合成 4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基硫基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3) ：向4-(2-氟-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2 , 0.3 g, 1.102 mmol)及1-氯-2-甲基氫硫基-乙烷(0.168 g, 1.519 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物添加碳酸鉀(0.419 g, 3.027 mmol)且將反應混合物在90℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.3 g, 52.8%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：370.48；觀測值：370.9 (M+)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.40 Hz, 4H), 2.80-2.86 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 及1.42 (s, 9H)。

步驟 3 ：合成 4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：向4-[2-氟-4-(2-甲基氫硫基乙氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 , 0.5 g, 0.001 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液添加尿素過氧化氫(507.49 g, 0.005 mmol)。將混合物加熱至85℃歷時16 h。在反應完成之後，將其減壓濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且過濾。將濾液利用水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮。所獲得粗產物經受管柱層析法(於DCM中之1%甲醇的溶劑混合物作為溶析液)以得到產物4-(2-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.22 g, 40%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：402.48；觀測值：403.3 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (brs, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.44 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 4H), 及1.50 (s, 9H)。

步驟 4 ：合成 1-(2- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 (5) ：向4-[2-氟-4-(2-甲基磺醯基乙氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 0.22 g, 0.547 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之冰***液添加於二***(2 mL)中之2M HCl且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在完成(TLC)之後，在室溫下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得殘餘物利用二***研製以得到純產物。隨後將其溶於甲醇，通過Si-碳酸鹽樹脂以製得游離鹼6 (0.105 g粗化合物)，其直接用於下一步驟。

步驟 5 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 78) ：向1-[2-氟-4-(2-甲基亞磺醯基乙氧基)苯基]哌嗪(5 , 105 mg, 0.347 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(125 mg, 0.315 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物添加DIPEA (204 mg, 1.577 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將反應物質減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析法利用於DCM中之5%甲醇純化以得到產物。其係進一步藉由RP製備HPLC純化以得到標題化合物。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：602.66；觀測值：603 (M+1)。HPLC純度(PG_AM9010A3): 93.64%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 4.29 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 及2.68-2.72 (m, 6H)。實例 80 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(S- 甲基碸亞胺基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 1,2- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯 (2) ：向(3,4-二氟苯基)(甲基)硫烷(1 , 3.0 g, 18.73 mmol)於DCM中之冰***液添加3-氯過氧苯甲酸(6.78 g, 39.33 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物用冰冷水(30 mL)稀釋且將粗產物利用DCM萃取。將有機層連續地利用硫代硫酸鈉水溶液、10% NaHCO₃ 、鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗產物係藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題產物2 (2.8 g, 85%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：176.18；觀測值；177.1 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 2.78 (s, 1H)。

步驟 2 ：合成 (3,4- 二氟苯基 )( 亞胺基 )( 甲基 )-l6- 硫酮 (3) ：向1,2-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯(2 , 2.8 g, 15.89 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液添加三氟乙醯胺(3.59 g, 31.79 mmol)、氧化鎂(2.54 g, 63.57 mmol)及二乙酸銠二聚物(0.172 g, 0.429 mmol)且將反應混合物利用N₂ 沖洗2 min。添加碘苯二乙酸鹽(10.23 g, 31.79 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，濃縮且藉由製備管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之標題化合物3 (0.7 g, 23.0%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：191.20；觀測值；192.1 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 3.28 (s, 3H)。

步驟 3 ：合成 (3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )( 亞胺基 )( 甲基 )-l6- 硫酮 (4) ：向(3,4-二氟苯基)(亞胺基)(甲基)-l6-硫酮(0.7 g, 3.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液添加哌嗪(0.32 g, 3.66 mmol)、碳酸鉀(1.51 g, 10.98 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水稀釋且將粗產物利用乙酸乙酯萃取，利用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由製備管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之所要產物4 。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：257.33；觀測值；258.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(S- 甲基碸亞胺基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2 (3H)- 酮 ( 化合物 80) ：將(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基) (亞胺基)(甲基)-l6-硫酮(4, 0.14 g, 0.545 mmol)、2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.18 g, 0.45 mmol)及DIPEA (0.176 g, 1.36 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水稀釋且將粗產物利用乙酸乙酯萃取，利用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：557.62；觀測值；558.1 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF.M): 93.12%.；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 9.2Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.10 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H)。實例 81 ： 5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2,4- 二氟苯甲醯胺

步驟 1 ：合成 5- 胺基 -2,4- 二氟苯甲酸甲酯 (2) ：向5-胺基-2,4-二氟-苯甲酸(1 , 0 g,0.017 mol)於甲醇(20.0 mL)中之冰***液添加亞硫醯氯(2.514 mL, 0.035 mol)。將所得混合物在80℃下加熱1 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物減壓濃縮。將DCM及水添加至反應混合物。將合併有機層經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮以得到產物5-胺基-2,4-二氟-苯甲酸甲酯(2.8 g, 86.0%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：187.15；觀測值；188.2 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.39 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 及3.92 (s, 3H)。

步驟 2 ：合成 2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (3) ：將5-胺基-2,4-二氟-苯甲酸甲酯(2 , 3.0 g, 0.016 mol)及2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺鹽酸鹽(3.719 g, 0.021 mol)於二乙二醇一甲醚(12 mL)中之混合物加熱至170℃歷時2.5 h。藉由TLC監視反應之進程。將水添加至反應混合物且利用乙酸乙酯萃取。將有機部分丟棄。隨後利用碳酸氫鈉調整水性部分之pH且利用乙酸乙酯萃取。將合併的有機部分經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。所獲得粗產物係藉由管柱層析法純化以得到產物(1.5 g, 29.9%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：256.25；觀測值；257.0 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：向2,4-二氟-5-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(3 , 1.0 g, 0.009 mol)於DCM (10 mL)中之冰***液添加三乙胺(1.510 mL, 0.012 mol)及boc酐(1.278 mL, 0.006 mol)。在室溫下將所得混合物攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物利用水稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將合併的有機部分利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮以得到產物(0.800 g, 58%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：356.37；觀測值；357.2 (M+1)。

步驟 4 ：合成 5-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯甲酸 (5) ：向4-(2,4-二氟-5-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 1.0 g, 0.003 mol)於THF:水(20 mL, 3:1)中之攪拌溶液，添加氫氧化鋰(0.176 g, 0.004 mol)且將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物濃縮以移除THF。添加1.5N HCl以使pH成酸性。將所形成固體過濾以得到5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯甲酸(0.800 g, 97%)。LCMS (ESI負離子) m/z: 計算值：342.34；觀測值；341.0 (M-1)。

步驟 5 ：合成 4-(5-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (6) ：向5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯甲酸(5 , 0.200 g, 0.0005 mol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液，連續地添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.062 g, 0.0007 mol)、DIPEA (0.306 mL, 0.002 mol)及T3P溶液(0.438 mL, 0.001 mol)。在RT下將所得混合物攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將水添加至反應混合物且利用二氯甲烷萃取。將合併有機部分經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以得到產物(0.13 g, 46.4%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：412.48；觀測值；413.6 (M+1)。

步驟 6 ：合成 N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 )- 苯甲醯胺 (7) ：向4-(5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 , 0.200 g, 0.0004 mol)於DCM (10 mL)中之冰***液添加二***溶液中之HCl (0.121 mL, 4M溶液)。在RT下將所得混合物攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物利用碳酸氫鈉中和且利用DCM萃取。將有機部分濃縮以得到N-(2-(二甲基胺基)-乙基)-2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺 (0.130 g, 62.28%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：312.36；觀測值；313.2 (M+1)。

步驟 7 ：合成 5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 -[1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2,4- 二氟苯甲醯胺 ( 化合物 81) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(8 , 120 mg, 0.0003 mol)及N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2,4-二氟-5-哌嗪-1-基-苯甲醯胺(7 , 113 mg, 0.00036 mol)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物添加DIPEA (0.129 mL, 0.0009 mol)。將所得混合物加熱至120℃歷時16 h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將所獲得粗殘餘物藉由反相製備HPLC純化進行純化以得到產物。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：612.66；觀測值；613.2 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 92.76%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.63 (t, J =2.00 Hz, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.91 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.12 Hz, 3H), 2.85 (m, 5H), 及2.56 (brs, 6H)。實例 83 及 84 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3R,4R)-4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3S,4S)-4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4- 胺基 -3- 氟苯酚 (2) ：在氮氣氛下向3-氟-4-硝基苯酚(1 , 10 g, 0.064 mol)於乙酸乙酯(140 mL)中之攪拌溶液添加Pd/C (4.0 g, 0.038 mol)。將反應混合物在氫氣囊壓力下攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物經由矽藻土床過濾，且將濾液減壓濃縮以得到呈淺粉色固體的4-胺基-3-氟苯酚(6.9 g, 94%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：127.12；觀測值；128.2 (M+1)。

步驟 2 ：合成 3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯酚鹽酸鹽 (3) ：向4-胺基-3-氟苯酚(2 , 6.9 g, 0.054 mol)於環丁碸(15 mL)中之攪拌溶液添加雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(13.56 g, 0.076 mol)。將反應混合物在150℃下加熱16 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT。添加約30 mL之冷丙酮且在0℃下攪拌0.5 h。將所形成固體過濾，且乾燥以得到呈黑色固體的3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽(10 g, 98%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：196.23；觀測值；197.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(2- 氟 -4- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：向3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽(3 , 3.0 g, 0.015 mol)於DMF (30 mL)中之冰冷攪拌溶液添加三乙胺直至其變成鹼性。隨後添加BOC酐(3.0 mL, 0.041 mol)且將反應保持在0℃下0.5 h。在反應完成之後，將其利用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。所獲得粗產物係藉由管柱層析法純化以得到4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g, 86%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：296.34；觀測值；297.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 4-(2- 氟 -4-((4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (5) ：向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 1.5 g, 0.005 mol)於二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液添加3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(1.089 g, 0.013 mol)及碳酸銫(2.47 g, 0.008 mol)。將反應混合物在100℃下加熱16 h。藉由TLC監視反應之進程。隨後將反應混合物利用10 mL之水稀釋且利用乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。將合併有機層經無水MgSO₄ 乾燥，減壓濃縮以得到呈褐色固體的4-(2-氟-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.800 g, 98%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：382.43；觀測值；383.1 (M+1)。

步驟 5 ：合成 4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 醇 (6) ：向4-(2-氟-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)-苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 , 0.500 g, 0.001 mol)於二噁烷(10 mL)中之冰***液添加二噁烷溶液中之HCl (4M溶液, 1 mL)。在室溫下攪拌16 h之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物利用10%碳酸氫鈉溶液中和且利用DCM萃取。有機部分之濃縮得到4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫呋喃-3-醇(0.250 g, 88%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：282.3；觀測值；283.2 (M+)。

步驟 6 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3R,4R)-4- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c]- 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 83) 及 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3S,4S)-4- 羥基 - 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e]-[1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 84) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)-乙基甲烷磺酸酯(7 , 0.320 g, 0.00080 mol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液添加4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫呋喃-3-醇(6, 0.273 g, 0.0009 mol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.218 mL, 0.002 mol)。將反應混合物在120℃下加熱16 h。在反應完成之後，將反應混合物濃縮且殘餘物係藉由製備HPLC純化進行純化。純產物隨後係藉由對掌性SFC純化進行純化以得到兩種異構物5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(5.29 mg)及5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。

第一溶析鏡像異構物：LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：582.61；觀測值；583.2 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 96.23%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 5.48 (brs, 1H), 4.58 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.708 (m, 2H), 及2.67 (m, 4H)。

第二溶析鏡像異構物：LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：582.61；觀測值；583.2 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 93.44%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.36 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 5.46 (d, J = 3.84 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H),4.08 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 4.02-4.03 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.9277 (m, 4H), 2.9363(m, 2H), 及2.7029 (s, 4H)。實例 88 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -5-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (2-(3- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 )( 第三丁基 ) 二甲基矽烷 (2) ：將3-溴-4-氟苯酚(1, 2.3 g, 0.012 mol)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3.74 g,0.016 mol)於DMF (30 mL)、K₂ CO₃ (2.49 g, 0.018 mol)中之混合物加熱至70℃達16 h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，向反應混合物添加水(20 mL)且利用二氯甲烷(30 mL x 2)萃取。將合併的有機部分利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以得到標題化合物(2 g, 29%)，其係原樣用於下一步驟。

步驟 2 ：合成 1-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2- 氟苯基 )- 哌嗪 (3) ：向2-(3-溴-4-氟-苯氧基)乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(2 , 1.0 g, 0.003 mol)及哌嗪(499 mg, 0.006 mol)於甲苯(15 mL)中之攪拌溶液添加NaOBu-t (412 mg)。將所得混合物利用氮脫氣。隨後添加BINAP (107 mg, 0.00017 mol)及乙酸鈀(262 mg, 0.0003 mol)且將所得混合物加熱至110℃歷時16 h。在完成之後，將反應混合物過濾，且將濾液減壓濃縮。所獲得粗殘餘物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(0.3 g, 29.5%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：354.54；觀測值：355.3 (M+1)。

步驟 3 ：合成 2-(4- 氟 -3-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙 -1- 醇 (4) ：向1-(5-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-哌嗪(3 , 0.354 g, 0.0009 mol)於THF (10 mL)中之冰***液緩慢地添加TBAF (0.499 mL,於THF中之4 M)。使所得混合物達到RT且將其攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物利用水及乙酸乙酯稀釋。將分離的有機層經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所獲得粗產物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(0.240 g, 98.99%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：240.28；觀測值：241.2 (M+1)。

步驟 4 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -5-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 88) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.300 g, 0.0007 mol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液添加2-(4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙-1-醇(4 , 0.218 g, 0.0009 mol)及DIPEA (0.397 mL, 0.002 mol)。將反應混合物加熱至120℃歷時16 h。在完成之後，將反應混合物濃縮且所獲得粗產物係藉由反相製備HPLC純化進行純化以得到呈灰白色固體之標題化合物。HPLC純度(XB_0595TF): 98.29%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：540.57；觀測值：541.0 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.39-8.45 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 及3.69 (s, 2H)。實例 90 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 3-((5-(4-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (2) ：在0℃下向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1 , 1.2 g, 2.9 mmol)及3-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.1 g, 4.3 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液添加三苯基膦(1.8 g, 6.9 mol)繼之以逐滴添加DIAD (1.39 g, 6.9 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(20 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化以得到呈褐色液體之標題化合物(1.4 g, 63.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：547.25；觀測值：548.1 (M+1)。

步驟 2 ：合成 3-((2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (3) ：在氮氣氛下向3-((5-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.5 g, 0.91 mmol)於EtOAc (20mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C (0.2 g)。在室溫下於氫化氣氛下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監視反應進程。在完成之後，使用矽藻土過濾反應混合物以移除Pd/C。將合併有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色膠黏固體之標題化合物(280 mg, 73.5%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：413.21；觀測值：414.3 (M+1)。

步驟 3 ：合成 3-((5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )- 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (4) ：在50 mL密封管中向3-((2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3, 100 mg, 0.242 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(86 mg, 0.218 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (94 mg, 0.726 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除。將反應物質利用水處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係藉由製備TLC純化以得到呈暗褐色固體之標題化合物(25 mg, 14.4%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：713.26；觀測值：714.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 90) ：在0℃下向3-((3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-4,5-二氟苯氧基)-甲基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4 , 25 mg, 0.035 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加二噁烷中之4 N HCl (1.5 mL)且將反應混合物在RT下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮以得到粗產物，將其利用乙腈洗滌以得到呈褐色固體之標題化合物(16 mg, 73.3%)；HPLC純度(AM9010A3): 98.49%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：613.20；觀測值：614.1 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (brs, 1H), 9.53 (brs, 2H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (t,J = 11.20 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 4H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 6H), 3.27 (m, 3H), 2.98 (m, 4H)。實例 91 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4-(5-((1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0g, 17.22 mmol)及6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(3.82 g, 20.67 mmol)於無水DMF (30 mL)中之懸浮液添加K₂ CO₃ (7.13 g, 51.67 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮且粗物質係藉由管柱層析法純化以得到呈顏色較少液體之標題化合物2 (3.5 g, 36%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：533.57；觀測值：534.1 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.28 (m, 6H), 6.89-6.88 (m, 1H), 5.49-5.48 (m, 1H), 5.10-4.65 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.96-2.88 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)。

步驟 2 ：合成 4-(5-(((3S,4S)-1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (3) ：將4-(5-((1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.5 g, 6.56 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液冷卻至-70℃且緩慢地添加DAST (2.11 g, 0.013 mmol)，且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水稀釋且將粗產物利用二氯甲烷萃取。將有機層連續地利用10% NaHCO3、水、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。所形成非鏡像異構物係藉由正常矽石管柱層析法分離為峰1 及峰2 。存在於峰1 中之鏡像異構物經由SFC對掌性管柱分離；方法：YMC纖維素SC_IPA；70:30 (A:B)，A =液態CO₂ ，B = IPA，流動速率：0.9 mL/min；波長：220 nm。將溶析出對掌性管柱之第一峰濃縮以得到呈灰白色固體之標題化合物3 (0.7 g, 19%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：535.56；觀測值；536.2 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.29 (m, 6H), 6.97-6.95(m, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 7H), 3.22-3.16 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。

步驟 3 ：合成 (3S, 4S)-3-(2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：將4-(5-(((3S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.23 g, 0.429 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之懸浮液裝填10%碳載鈀(0.049 g)且在室溫下於氫氣囊壓力下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，將反應物質經由矽藻土襯墊過濾且濃縮以得到呈淺褐色固體之標題化合物4 (0.16 g, 92.8%)；LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：401.43；觀測值；402.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 6.92 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.91 (t,J = 4.80 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H)。

步驟 4 ：合成 (3R,4R)-3-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (5) ：向(3S, 4S)-3-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.16 g, 0.399 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.15 g, 0.39 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(0.13 g, 0.83 mmol)且將反應混合物在密封管中在120℃下加熱16 h。在反應完成(LCMS)之後，將反應混合物減壓濃縮且藉由製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之標題化合物5 (0.06 g, 21.4%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：701.73；觀測值；702.3 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.95 (t, J = 0.80 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.88 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.06 (t,J =12 Hz, 2H), 3.60-3.49 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

步驟 5 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((3R,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 91) ：在氮壓力下向(3R,4R)-3-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.06 g, 0.086 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之冰***液添加二***中之2M HCl (3 mL)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮，利用二***研製且乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物91 (0.02 g, 38.9%)。LCMS (ESI正離子)；m/z: 計算值：601.61；觀測值；602.2 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF): 97.51%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (brs, 1H), 9.83 (brs, 2H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (d,J = 0.30 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H),4.33(m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 10H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H)。實例 95 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (R)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基甲烷磺酸酯 (6) ：在0℃下向(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮(5, 1.0 g, 9.9 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液添加TEA (2.0 g, 19.8 mmol)及甲磺醯氯(1.36 g, 11.9 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物利用NH₄ Cl溶液淬滅且利用DCM萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質係藉由管柱層析法純化以得到純產物(1.2 g, 67.0%)；¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 5.17 (t,J = 7.96 Hz, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H)。

步驟 2 ：合成 (S)-4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 , 900 mg, 2.86 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液添加K₂ CO₃ (791 mg, 5.73 mmol)及(R)-2-側氧基吡咯啶-3-基甲烷磺酸酯(6, 769 mg, 4.3 mmol)且在80℃下加熱16 h。在反應完成之後，將反應混合物利用飽和NH₄ Cl溶液處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗反應混合物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(900 mg, 78%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：397.18；觀測值：398.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 (S)-3-(2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -2- 酮 (3) ：在0℃下向(S)-4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2, 900 mg, 2.26 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加二噁烷中之4 N HCl (2.5 mL)且在RT下攪拌3 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將鹽溶於甲醇中且使用tosic除酸劑樹脂中和以得到呈灰白色膠狀物之游離鹼(400, 58.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：297.13；觀測值：298.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 95) ：向(S)-3-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(3, 350 mg, 1.18 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (608 mg, 4.71 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(420 mg, 1.06 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除且將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將分離有機層利用鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮且藉由急驟管柱層析法使用(3%甲醇/二氯甲烷)純化以得到標題化合物(250 mg, 34.1%)；HPLC純度(XB0595TF): 96.08%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：597.17；觀測值：598.0 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.97 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 6.74-6.73 (m,1H), 4.92 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 6H), 2.03-1.98 (m, 1H)。實例 96 ： (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (S)-2- 側氧基吡咯啶 -3- 基甲烷磺酸酯 (6) ：在0℃下向(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(5 , 2.0 g, 0.02 mol)於DCM (10 mL)中之溶液添加三乙胺(4.0 g, 0.04 mol)及甲磺醯氯(2.49 g, 0.022 mol)。將所得反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物利用NH₄ Cl溶液淬滅且利用DCM萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到呈淺黃色液體之(S)-2-側氧基吡咯啶-3-基甲烷磺酸酯(1.4 g, 39.5%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：179.03；觀測值：180.1 (M+1)。

步驟 2 ：合成 (R)-4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 , 1.5 g, 4.8 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加(S)-2-側氧基吡咯啶-3-基甲烷磺酸酯(6 , 1.3 g, 7.2 mmol)及K₂ CO₃ (1.32 g, 9.6 mmol)且加熱至90℃歷時16 h。在反應完成之後，將反應混合物利用飽和NH₄ Cl溶液處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗反應混合物係藉由管柱層析法純化以得到呈淺褐色固體之標題化合物(1.0 g 45.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：397.18；觀測值：398.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 (R)-3-(2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -2- 酮 (3) ：在0℃下向4-[2,4-二氟-5-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2 , 1.0 g, 2.5 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液逐滴添加二噁烷中之4 N HCl (10 mL)且在RT下攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將鹽溶於甲醇中且使用Tosic除酸劑樹脂中和以得到呈灰白色膠狀物之游離鹼(600 mg 72.9%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：297.13；觀測值：298.2 (M+1)。

步驟 4 ：合成 (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-((2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 96) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(300 mg, 0.76 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加DIPEA (0.49 g, 3.79 mmol)及(R)-3-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(337 mg, 1.14 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除且將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將分離有機層利用鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮且藉由急驟管柱層析法使用(3%甲醇/二氯甲烷)純化以得到標題化合物。HPLC純度(XB0595TF): 97.73%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：597.17；觀測值：598.0 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.97 (t,J = 8.64 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.93 (t,J = 7.56 Hz, 2H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.64-2.73 (m, 6H), 1.98-2.03 (m, 1H)。實例 99 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 3-((4-(4-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (2) ：在RT下向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1, 2.0 g, 6.05 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液添加3-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.63 g, 12.1 mmol)、三苯基膦(4.76 g, 12.1 mmol)及DIAD (2.45 g, 12.1 mmol)。在密封管中將反應混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監視反應進程。在反應完成之後，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配且將分離有機層利用鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且真空濃縮以得到粗產物。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化以得到3-((4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.0 g, 31.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：529.26；觀測值：530.1 (M+1)。

步驟 2 ：合成 3-((3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 )- 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (3) ：在RT下向3-((4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2 , 600 mg, 1.1 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C (120 mg)且在氫氣氛下攪拌16 h。在完成之後，使用矽藻土過濾反應混合物以移除Pd/C。將合併有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到呈膠黏固體之3-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(350 mg, 61.7%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：395.22；觀測值：396.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 3-((4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e]-[1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )- 甲基 )- 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (4) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(200 mg, 0.631 mmol)及3-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(300 mg, 0.756 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (292 mg, 2.27 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監視反應進程，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將分離有機層利用NaHCO₃ 溶液、鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到粗產物。粗產物係藉由製備HPLC純化以得到純的3-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]-***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(80 mg, 21.4%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：695.26；觀測值：696.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 99) ：向3-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e]-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4, 80 mg, 0.11 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加二***中之2 N HCl (2 mL)且將所得反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮以得到粗化合物且將其藉由製備HPLC純化以得到純的呈灰白色固體之5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(15 mg, 22%)；HPLC純度(XB0595TF): 95.90%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：595.21；觀測值：596.1 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 0.80 Hz及3.40 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 10.00 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 2.80 Hz及14.00 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 2.00 Hz及3.40 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 2.40 Hz及8.80 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (t,J = 10.80 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 4H), 2.63 (m, 4H)。實例 100 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 嗎啉 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 2-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (2) ：向2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1 , 5.0 g, 23.01 mmol)於無水DCM (50 mL)中之冷卻懸浮液逐滴添加甲烷磺醯氯(3.42, 29.92 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水稀釋且將粗產物利用DCM萃取，濃縮且藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈淺黃色膠狀物之標題化合物2 (6.0 g, 87%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：295.35；觀測值；196.1 (M+1-100)。

步驟 2 ：合成 2-((4-(4-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (3) ：向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2, 0.5 g, 1.51 mmol)及2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.53 g, 1.81 mmol)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液添加K₂ CO₃ (0.63 g, 4.54 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱用於16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應物質經由矽藻土襯墊過濾且將濾液濃縮且藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物3 (0.35 g, 39%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：529.61；觀測值：530.3 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.35 (m, 5H), 7.32-7.00 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.64-3.43 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.89 (m, 4H)。

步驟 3 ：合成 2-((3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (4) ：將2-((4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3 , 0.33 g, 0.62 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液裝填10%碳載鈀(0.060 g)且在室溫下將反應混合物於氫氣囊壓力下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾且將濾液減壓濃縮以得到呈淺褐色固體之標題化合物4 (0.18 g, 65%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：395.48；觀測值：396.3 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (t,J = 10.00 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.33-2.99 (m, 9H), 1.42 (s, 9H)。

步驟 4 ：合成 2-((4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )- 甲基 )- 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 (5) ：在密封管中在120℃下將2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.16 g, 0.40 mmol)、2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4, 0.176 g, 0.444 mmol)及DIPEA (0.26 g, 2.01 mmol)於無水DMF (3 mL)中之混合物加熱16 h。在完成(TLC)之後，將反應混合物冷卻至RT，利用水稀釋且將粗固體過濾且藉由管柱層析法(70% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物5 (0.05 g, 16.4%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：695.77；觀測值：696.0 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (brs, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 6.69 (d,J = 8.80 Hz, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

步驟 5 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 嗎啉 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 100) ：向2-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5 , 0.04 g, 0.057 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之冰***液添加二***中之2 M HCl (1 mL)且將反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將所形成固體(HCl鹽)過濾，減壓乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物100 (0.014 g, 36%)；HPLC純度(XB_0595TF.M): 95.72%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：595.35；觀測值：596.2 (M+1)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (brs, 1H), 9.39-9.41 (m, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.04 (t,J = 9.64 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 4.14 (t,J = 3.32 Hz, 2H), 3.99-4.03 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.78 (t,J = 12.12 Hz, 1H), 3.60-3.61 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 3H), 3.271-3.198 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 4H)。實例 101 及 102 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3R,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4-(2- 氟 -4- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (2) ：向4-溴-3-氟苯酚(1 , 15 g, 0.079 mol)、哌嗪-1-甲酸苄酯(20.76 g, 0.094 mol)、DavePhos (3.704 g, 0.009 mol)、Pd₂ (dba)₃ (7.186 g, 0.008 mol)於THF (100 mL)中之冰冷攪拌溶液添加LHMDS (100 mL)。在添加之後，使反應達到室溫。隨後將其加熱至65℃歷時24 h。在完成之後，將反應混合物利用飽和氯化銨溶液淬滅且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(230-400矽膠(30% EA/Pet醚作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(10.00 g, 30.1%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：330.36；觀測值：331.1 (M+1)。

步驟 2 ：合成 4-(4-((1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (3) ：向4-(2-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.8 g, 20.58 mmol)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(4.986 g, 26.76 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液添加Cs₂ CO₃ (10.3 g, 30.88 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。隨後將其過濾以移除無機物。濃縮濾液時獲得的粗殘餘物係藉由管柱層析法(230-400矽膠(30% EA/Pet醚作為溶析液)純化以得到灰白色固體(6.00 g, 56.0%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：515.58；觀測值：516.2 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(4-((-1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (4A & 4B) ：在-20℃下向4-(4-((1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3, 6 g, 11.64 mmol)於DCM (30 mL)中之冰冷攪拌溶液，向該反應混合物添加DAST (5.816 g 34.91 mmol)。將所得混合物在-20℃下攪拌0.5 h且隨後在RT下攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物利用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且利用DCM萃取。將合併有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(230-400矽膠(30% EA/己烷作為溶析液)純化以得到產物之兩個餾分。餾分-1-1.4 g，餾分-2-900 mg。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：517.57；觀測值：518.2 (M+1)。

兩個餾分係進一步藉由對掌性SFC純化(IPA中之0.5% DEA，YMC纖維素-SC)純化以得到鏡像異構物4A及4B

步驟 4 ：合成 (3R,4R)-3- 氟 -4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (5A) ：在氮氣氛下向4-(4-(((3R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4A , 430 mg, 0.831 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之攪拌溶液添加Pd/C 10% (200 mg)。將所得混合物在RT下於氫氣氛下攪拌32 h。隨後將其經由矽藻土襯墊過濾以移除Pd/C。在濾液濃縮時獲得的粗殘餘物得到黏性物質。粗物質(0.23 g, 69.3%)無需純化而在下一步驟中採用。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：383.44；觀測值：384.3 (M+1)。

步驟 5 ：合成 (3R,4R)-3-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 -[5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7A) ：向(3R,4R)-3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并-[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5A , 100 mg, 0.261 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液添加2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙醛(82 mg, 0.261 mmol)及Et₃ N (52 mg, 0.552 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。隨後添加NaBH(OAc)₃ (165 mg 0.522 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌24 h。在完成之後，將反應混合物利用DCM稀釋。將所分離的有機部分連續地利用飽和重碳酸鹽溶液、飽和鹽水溶液洗滌。在經無水Na₂ SO₄ 乾燥之後，將其過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(230-400矽膠(5% MeOH/DCM作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.025 g, 14.0%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：683.74；觀測值：684.3 (M+1)。

步驟 6 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3R,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 101) ：

向(3R,4R)-3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7A , 25 mg, 0.037 mmol)於DCM (1 mL)中之冰冷攪拌溶液添加***中之HCl (0.073 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將所獲得粗產物利用***研製以得到呈灰白色固體之產物(0.013 g, 52.75%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：583.62；觀測值：584.0 (M+1)。HPLC純度(XB0595TF): 92.31%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (brs, 1H), 9.69 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.32 (brs, 2H), 3.72-3.92 (m, 2H) 3.62 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.20 Hz, 5H), 及3.02 (brs, 5H)。

步驟 4 ：合成 (3S,4S)-3- 氟 -4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (5B) ：在氮氣氛下向4-(4-(((3S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4B , 380 mg, 0.734 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之攪拌溶液添加Pd/C 10% (200 mg)。將所得混合物在RT下於氫氣氛下攪拌32 h。隨後將其經由矽藻土襯墊過濾以移除Pd/C。在濾液濃縮時獲得的粗殘餘物得到黏性物質。粗物質(0.2 g, 71.04%)無需純化而在下一步驟中採用。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：383.44；觀測值：384.3 (M+1)。

步驟 5 ：合成 (3S,4S)-3-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 -[5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7B) ：向(3S,4S)-3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并-[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5B , 70 mg, 0.187 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液添加2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙醛(57 mg, 0.187 mmol)及Et₃ N (52 mg, 0.548 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。隨後添加NaBH(OAc)₃ (77 mg, 0.365 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌24 h。在完成之後，將反應混合物利用DCM稀釋。將所分離的有機部分連續地利用飽和重碳酸鹽溶液、飽和鹽水溶液洗滌。在經無水Na₂ SO₄ 乾燥之後，將其過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(230-400矽膠(5% MeOH/DCM作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(0.027 g, 19.9%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：683.74；觀測值：684.3 (M+1)。

步驟 6 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )- 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 102) ：向(3S,4S)-3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-苯氧基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7B , 25 mg, 0.037 mmol)於DCM (1 mL)中之冰冷攪拌溶液添加***中之HCl (0.073 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。在反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮。將所獲得粗產物利用***研製以得到呈灰白色固體之產物(0.017 g, 69.7%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：583.62；觀測值：584.4 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 93.18%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (brs, 1H), 9.69-9.82 (m, 2H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.75 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.73-3.93 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 3H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 3H), 及3.07-3.10 (m, 2H)。實例 111 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((1s,4s)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成四氫 -2H- 噻喃 -4- 基甲烷磺酸酯 (2) ：向四氫-2H-噻喃-4-醇(2.0 g, 16.94 mmol)及三乙胺(4.26 g, 42.2 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之冰***液逐步添加甲烷磺醯氯(2.1 g, 18.62 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌12 h。在反應完成之後，將反應混合物利用水稀釋且將粗產物利用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(20% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈淺褐色液體之標題化合物2 (3.1 g, 94%)。將粗物質直接原樣在下一步驟採用。

步驟 2 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-(( 四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3) ：向四氫-2H-噻喃-4-基甲烷磺酸酯(2, 2.25 g, 11.45 mmol)及4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 g, 9.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (2.69 g, 19.04 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水(30 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利鹽水溶液、水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，其係進一步藉由管柱層析法(20% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物3 (1.7 g, 42.54%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：414.51；觀測值：415.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5-((1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：將4-(2,4-二氟-5-(四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 , 1.7 g, 4.101 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液冷卻至0℃，添加H₂ O₂ (30%, 2 mL)且將反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用冷卻的10% NaOH溶液中和且將粗產物利用二氯甲烷萃取。將有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到呈灰白色固體之外消旋產物。產率：(1.62 g, 91.8%)。存在於外消旋混合物中之異構物係經由SFC對掌性方法分離。將溶析出的第一峰(峰1 )濃縮以得到呈灰白色固體之標題化合物4 (0.65 g, 80%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：430.51；觀測值：431.1 (M+1)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t,J = 12 Hz, 1H), 6.97-6.93 (s,J = 8.8 Hz 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.46-3.16 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 6H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

步驟 4 ：合成 (1s, 4s)-4-(2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1- 氧化物 (5) ：向4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 0.48 g, 1.11 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冰***液添加三氟乙酸(1.3 mL)且將反應混合物在RT下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，藉由蒸發移除過量TFA且將反應混合物藉由tosic酸性樹脂處理中和以得到呈灰白色固體之標題化合物5 (0.31 g, 84%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：330.39；觀測值：331.0 (M+1)。

步驟 5 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((1s, 4s)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4]- ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 111) ：在密封管中在120℃下將2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.35 g, 0.88 mmol)、(1s,4s)-4-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫-2H-噻喃1-氧化物(5, 0.32 g, 0.97 mmol)及DIPEA (0.34 g, 2.64 mmol)於無水DMF (3 mL)中之混合物加熱16 h。在完成(TLC)之後，將反應混合物冷卻至RT，利用水稀釋且將粗固體過濾且藉由管柱層析法(70% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物111 。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：630.39；觀測值：631.1 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF.M): 96.25%。

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (t,J = 10.72 Hz, 2H), 6.80 (t,J = 8.52 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 1.72 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 9.08 Hz, 1H), 4.05 (t,J = 7.32 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.79 (d,J = 11.56 Hz, 2H), 2.73 (d,J = 8.80 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 9.92 Hz, 4H), 2.14 (q,J = 10.68 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 12.84 Hz, 2H)。實例 112 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((1r,4r)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (1r, 4r)-4-(2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1- 氧化物 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-(((1r, 4r)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 , 0.3 g, 0.697 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冰***液添加三氟乙酸(1.3 mL)且將反應混合物在RT下攪拌5 h。在反應完成(TLC)之後，藉由蒸發移除過量TFA且將反應混合物藉由tosic酸性樹脂處理中和以得到呈灰白色固體之標題化合物2 (0.20 g, 85%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：330.39；觀測值：331.0 (M+1)。

步驟 2 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((1r,4r)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4]- ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 112) ：在密封管中在120℃下將2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.23 g, 0.58 mmol)、(1r,4r)-4-(2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫-2H-噻喃1-氧化物(2 , 0.21 g, 0.63 mmol)及DIPEA (0.23 g, 1.74 mmol)於無水DMF (2.5 mL)中之混合物加熱16 h。在完成(TLC)之後，將反應混合物冷卻至RT，利用水稀釋且將粗固體過濾且藉由管柱層析法(70% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物3 。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：630.39；觀測值：631.1 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF.M): 94.36%。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 6.85 (t,J = 8.64 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 1.72 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.05 (t,J = 7.32 Hz, 2H), 2.93 (brs, 6H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.85 (d,J = 12.84 Hz, 2H)。實例 119 及 120 ： (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及(S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (3,4- 二氟苯基 )( 甲基 ) 硫烷 (2) ：在密封管中在0℃下向3,4-二氟苯硫醇(1 , 8.0 g, 54.74 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液添加K₂ CO₃ (9.08 g, 65.68 mmol)繼之以MeI (8.5 g, 60.21 mmol)且在RT下攪拌16 h。在完成(TLC)之後，將反應物質傾倒至冰冷水中且利用二***萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到標題化合物。粗產物(8.05 g, 88.1%)無需純化即用於下一步驟。

步驟 2 ：合成 1,2- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯 (3) ：在0℃下向(3,4-二氟苯基)(甲基)硫烷(2 , 8.0 g, 49.94 mmol)於DCM中之攪拌溶液添加mCPBA (8.6 g, 49.94 mmol)且在RT下攪拌16 h。在完成(TLC)之後，將反應物質利用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且利用DCM萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(5.0 g, 55.6%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：176.01；觀測值：177.0 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4, 5) ：在0℃下向哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.3 g, 28.38 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液添加K₂ CO₃ (7.8 g, 56.76 mmol)繼之以1,2-二氟-4-(甲基亞磺醯基)-苯(3 , 5.0 g, 28.38 mmol)。將反應混合物在145℃下攪拌16 h。在完成(TLC)之後，將反應物質利用水淬滅且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(2.2 g, 22.7%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：342.14；觀測值；343.0 (M+1)。

將外消旋混合物(0.22 g)經受藉由SFC (0.22 g樣本溶於3 mL之甲醇中，管柱-Lux A1移動相：70:30 (A:B)，A =液體CO₂ ，B =甲醇，流動速率：3.0 mL/min；波長：220 nm)之對掌性分離以分別地產生810 mg之峰1 (4 )及820 mg之峰2 (5 )。

注意： 來自SFC純化之峰1係任意地考慮為(S)異構物且峰2考慮為(R)異構物。

步驟 4 ：合成 (S)-1-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 (6) ：在0℃下向(S)-4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 800 mg, 0.292 mmol)於DCM (18 mL)中之攪拌溶液添加TFA (1.3 g, 11.68 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將鹽溶於甲醇中且使用Tosic除酸劑樹脂中和以得到呈游離鹼之標題化合物(510 mg, 88.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：242.09；觀測值：243.1 (M+1)。

步驟 5 ：合成 (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 120) ：在密封管中向(S)-1-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪(6 , 200 mg, 0.825 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (426.7 mg, 3.302 mmol)繼之以2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(294 mg, 0.743 mmol)且在120℃下攪拌16 h。在完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除。將反應物質利用水淬滅且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(180 mg, 37.7%)；HPLC純度(XB0595TF): 94.08%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：542.13；觀測值：543.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.24 (d,J = 3.60 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (m, 4H)。

實例 119 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (R)-1-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 (7) ：

在0℃下向(R)-4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 , 800 mg, 0.292 mmol)於DCM (18 mL)中之攪拌溶液添加TFA (1.3 g, 11.68 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將鹽溶於甲醇中且使用Tosic除酸劑樹脂中和以得到呈游離鹼之標題化合物(510 mg, 88.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：242.09；觀測值：243.1 (M+1)。

步驟 2 ：合成 (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 119) ：在密封管向(R)-1-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪(7, 200 mg, 0.825 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (426.7 mg, 3.302 mmol)繼之以2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(294 mg, 0.743 mmol)且在120℃下攪拌16 h。在完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除。將反應物質利用水處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(120 mg, 25.1%)；HPLC純度(XB0595TF): 93.75%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：542.13；觀測值：541.0 (M-1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.25 (d,J = 3.16 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.52 Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 9H)。實例 121 及 122 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((1s,4s)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮及5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((1r,4r)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成四氫 -2H- 噻喃 -4- 醇 (11) ：向四氫噻喃-4-酮(10, 5 g, 0.043 mol)於甲醇(40 mL)中之冰***液緩慢地添加5N氫氧化鈉溶液(10 mL)。隨後逐份添加硼氫化鈉(0.488 g, 0.013 mol)。在添加之後，使反應混合物達到室溫。在反應完成(約1 h)之後，將反應混合物傾倒於水中且利用二氯甲烷萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析法使用DCM中之5%甲醇純化以得到純產物(4 g, 51.90%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.69 (d, J = 4.24 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.47 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 及1.96-1.99 (m, 2H)。

步驟 2 ：合成四氫 -2H- 噻喃 -4- 基甲烷磺酸酯 (12) ：向四氫噻喃-4-醇(11 , 3.5 g, 0.030 mol)於二氯甲烷(40 mL)中之冰***液添加三乙胺(5.982 g, 0.059 mol)及甲烷磺醯氯(0.727 g, 0.006 mol)。在3 h之後，將反應混合物傾倒於水中且利用二氯甲烷萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且減壓濃縮。粗物殘餘物係經受使用DCM中之2%甲醇作為溶析液之管柱層析法以得到產物(6 g, 98.07%)。

步驟 3 ：合成 4-(2- 氟 -4-(( 四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 , 1.6 g, 5.399 mmol)及四氫噻喃-4-基甲烷磺酸酯(12 , 1.272 g, 6.479 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (1.490 g, 10.80 mmol)。將所得混合物加熱至100℃歷時16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(1.5 g, 69%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：396.52；觀測值；397.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 4-(2- 氟 -4-((1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (3, 4) ：向4-(2-氟-4-四氫噻喃-4-基氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.650 g, 4.161 mmol, 1 eq)於乙酸(25 mL)中之冰冷混合物逐滴添加過氧化氫(1 mL)且在相同溫度下攪拌1 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物傾倒至4N氫氧化鈉溶液(20 mL)中且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得粗物質藉由管柱層析法(80% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈灰白色固體之產物(1.4 g, 80.7%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：412.52；觀測值；413.2 (M+1)。

將外消旋混合物(1.4 g)經受藉由SFC (1.4 g樣本溶於10 mL之甲醇中)之對掌性分離，管柱-YMC Amylose-SA移動相：70:30 (A:B)，A =液體CO₂ ，B =甲醇中之0.5% DEA，流動速率：3 mL/min；波長：210 nm。產率為600 mg之峰1 (3 )及500 mg之峰2 (4 )。

步驟 5 ：合成 (1s,4s)-4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1- 氧化物 (5) ：向4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3 , 0.5 g, 1.212 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冰***液添加三氟乙酸(0.207 g, 0.002 mol)。在0℃下攪拌1 h之後，在環境溫度下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的殘餘物利用二***研製。隨後將其溶於甲醇中，通過Si-碳酸鹽樹脂以得到游離鹼(0.38 g, 99.35%)，其直接用於下一步驟。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (t, J = 2.40 Hz, 4H), 2.93-2.99 (m, 4H), 2.85 (t, J =11.20 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 10.00 Hz, 2H), 及1.96 (d, J = 12.40 Hz, 2H)。

步驟 6 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((1s,4s)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4]- *** -[1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 121) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(7, 0.385 g, 0.971 mmol)及(1s,4s)-4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫-2H-噻喃1-氧化物(0.334 g, 1.068 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物添加DIPEA (0.626 g, 4.856 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。粗產物係藉由反相製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之產物(0.045 g, 7.5%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：612.70；觀測值；613 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 99.21%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 6H), 2.27-2.33 (m, 2H)及1.80-1.83 (m, 2H)。實例 122 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((1r,4r)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 5 ：合成 (1r,4r)-4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1- 氧化物 (6) ：向4-(2-氟-4-(((1r, 4r)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4, 0.5 g, 1.212 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冰***液添加三氟乙酸(0.207 g, 0.002 mol)。在0℃下攪拌1 h之後，在環境溫度下將反應混合物減壓濃縮。將所獲得的殘餘物利用二***研製。隨後將其溶於甲醇中，通過Si-碳酸鹽樹脂以得到游離鹼(0.375 g, 98.05%)，其直接用於下一步驟。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (t, J = 2.40 Hz, 4H), 2.93-2.99 (m, 4H), 2.85 (t, J =11.20 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 10.00 Hz, 2H), 及1.96 (d, J = 12.40 Hz, 2H)。

步驟 6 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((1r,4r)-1- 氧橋四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4]- ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 122) ：向2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(7 , 0.235 g, 0.593 mmol)及(1s,4s)-4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)四氫-2H-噻喃1-氧化物(0.204 g, 0.652 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物添加DIPEA (0.382 g, 2.964 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物利用水(10 mL)稀釋且利用乙酸乙酯萃取。將合併有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。粗產物係藉由反相製備HPLC純化以得到呈灰白色固體之產物(0.031 g, 8.4%)。LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：612.70；觀測值；613.1 (M+1)。HPLC純度(XB_0595TF): 98.46%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 4.39 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 2.72-2.95 (m, 6H), 2.63-2.70 (m, 6H), 2.13-2.33 (m, 2H) 及1.85-1.99 (m, 2H)。實例 126 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(1- 氧橋硫代嗎啉基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 4- 溴 -2- 氟苯胺 (2) ：向4-溴-2-氟-1-硝基苯(1 , 9.0 g, 13.64 mmol)及乙酸(11.5 g, 0.57 mol)於乙醇(60 mL)中之攪拌溶液添加鐵粉(15.9 g, 0.285 mol)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。在反應完成之後，將反應混合物利用EtOAc稀釋且經由矽藻土床過濾。將濾液減壓濃縮以得到粗化合物且將其直接用於下一步驟(6.0 g, 76.5%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：188.96；觀測值：192.0 (M+1)。

步驟 2 ：合成 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 (3) ：向4-溴-2-氟苯胺(2 , 6.0 g, 31.58 mmol)於二甘二甲醚(4.8 mL)中之攪拌溶液添加雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(6.7 g, 37.89 mmol)且將反應混合物在160℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物冷卻至RT且利用冷丙酮處理。將沉澱固體過濾且直接用於下一步驟(5.0 g, 61%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：258.02；觀測值：259.0 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (4) ：在0℃下向1-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪(3 , 4.0 g, 15.4 mmol)及TEA (3.1 g, 30.9 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液添加重碳酸二第三丁酯(5.04 g, 23.1 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水處理且利用DCM萃取。將分離有機層利用NaHCO₃ 溶液、鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(4.0 g, 72.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：358.07；觀測值：259.0 (M-99+1)。

步驟 4 ：合成 4-(2- 氟 -4- 硫代嗎啉基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (5) ：在密封管中向4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 , 4.0 g, 11.1 mmol)及硫代嗎啉(1.3 g, 12.3 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌溶液添加XPhos (530 mg, 1.11 mmol)繼之以NaO^t Bu (2.34 g, 24.4 mmol)。將反應混合物利用N₂ 氣體沖洗且添加Pd(OAc)₂ (250 mg, 1.11 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用水處理且利用乙酸乙酯萃取。將分離有機層利用NaHCO₃ 溶液、鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(1.53 g, 33.9%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：381.19；觀測值：382.1 (M+1)。

步驟 5 ：合成 4-(2- 氟 -4- 硫代嗎啉基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (6) ：在0℃下向4-(2-氟-4-硫代嗎啉基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 , 1.8 g,4.7 mmol)於乙酸(20 mL)中之攪拌溶液添加過氧化氫(160.48 mg, 4.7 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物利用10% NaOH溶液(aq.)處理且利用DCM萃取。將分離有機層利用NaHCO₃ 溶液、鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(1.2 g, 62.6%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：397.18；觀測值：398.1 (M+1)。

步驟 6 ：合成 4-(3- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 硫代嗎啉 1- 氧化物 (7) ：在0℃下向4-(2-氟-4-(1-氧橋硫代嗎啉基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 , 1.2 g, 3.0 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液添加TFA (330 mg, 9.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於甲醇中且使用Tosic除酸劑樹脂中和以得到游離鹼(750 mg, 82.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：297.13；觀測值：298.1 (M+1)。

步驟 7 ：合成 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(1- 氧橋硫代嗎啉基 ) 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 126) ：向1-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-4-酮 (350 mg, 1.26 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液添加2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[4,5-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-1(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(500 mg, 1.26 mmol)及DIPEA (815 mg, 6.31 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在完成之後，將反應物質減壓濃縮且利用乙腈及二***再結晶以得到純的5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧橋硫代嗎啉基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]-***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物 126 ) (150 mg, 19%) ；HPLC純度(XB0595TF): 95.08%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：597.17；觀測值：598.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 7H), 2.74-2.63 (m, 7H)。實例 127 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-(2,3- 二羥基丙氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 (S)-(2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基甲烷磺酸酯 (7) ：在0℃下向(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(6, 2.5 g, 19 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(9.6 g, 95 mmol)及甲烷磺醯氯(4.33 g, 38 mmol)。使反應混合物在0℃下攪拌3 h。藉由TLC監視反應且在完成之後，將反應混合物利用水稀釋且利用DCM萃取。將合併有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾隨後減壓濃縮以得到呈黃色膠黏液體之標題化合物(3.0 g, 75.4%)；¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.39-4.43 (m, 1H), 4.25 (d,J = 5.20 Hz, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。

步驟 2 ：合成 (R)-4-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (2) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1 , 1 g, 2.9 mmol)及(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基甲烷磺酸酯(7 , 1.15 g, 5.8 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(1.19 g, 8.7 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃歷時16 h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，將反應物質利用水稀釋且利用EtOAc萃取。將合併有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且隨後減壓濃縮。粗物質係藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色固體之(R)-4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2 ) (800 mg, 56.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：462.20；觀測值：463.0 (M+1)。

步驟 3 ：合成 (R)-1-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟 - 苯基 ) 哌嗪 (3) ：在氮氣氛下向(R)-4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2 , 0.8 g, 1.73 mmol)於EtOAc (20 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C (0.2 g)。將反應混合物在H₂ 氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，使用矽藻土過濾反應混合物以移除Pd/C。將合併有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色膠狀物質之(R)-1-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪(3 ) (0.45 g, 76.2%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：328.16；觀測值：329.1 (M+1)。

步驟 4 ：合成 (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 (4) ：向(R)-1-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪(3, 0.45 g, 1.4 mmol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(0.48 g, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.71 g, 5.5 mmol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除。將反應物質利用水處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析法(14-16% MeOH/DCM)純化且藉由利用50% ACN/二***混合物洗滌來進一步富集以得到呈淺黃色固體之(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮化合物(4) (100 g, 13.1%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：628.20；觀測值；629.0 (M+1)；

步驟 5 ：合成 (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-(2,3- 二羥基丙氧基 )-2,4- 二氟苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 127) ：在0℃下向(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(4 , 50 mg, 0.08 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液添加二噁烷中之4 N HCl (20 mL)。使反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將其減壓濃縮以移除溶劑。粗產物係使用乙腈再結晶以得到呈淺褐色固體之(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物 127 ) (35 mg, 67.3%)；HPLC純度(XB0595TF): 92.58%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：588.17；觀測值：589.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.86 (t,J =8.40 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 3H), 3.77 (t,J = 5.20 Hz,1H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H)。實例 128 ： (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-(2,3- 二羥基丙氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮

步驟 1 ：合成 5- 胺基 -2,4- 二氟苯酚 (2) ：向2,4-二氟-5-硝基苯酚(1 , 25 g, 0.143 mol)於EtOAc (200 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C (4.55 g, 0.043 mol)。在RT下將反應混合物在H₂ 下攪拌16 h。在反應完成(TLC)之後，將反應混合物藉由使用矽藻土床過濾，利用EtOAc (1000 mL)洗滌且減壓濃縮以得到呈淺褐色固體之5-胺基-2,4-二氟苯酚(2) (20.10 g, 94.6%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：145.03；觀測值：146.2 (M+1)。

步驟 2 ：合成 2,4- 二氟 -5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯酚 (3) ：向5-胺基-2,4-二氟苯酚(2 , 20 g, 0.131 mol)於環丁碸(30 mL)中之攪拌溶液添加雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(31 g, 0.170 mol)。將所得混合物在150℃下於氮氣氛下攪拌16 h。將其冷卻至RT且向粗反應混合物添加丙酮且在0℃下攪拌1 h。在1 h之後，將沉澱固體過濾且利用冷丙酮於氮氣氛下洗滌。將固體物質真空乾燥以得到呈灰白色固體之2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚(3 )(23 g, 80.3%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：214.09；觀測值：215.1 (M+1)。

步驟 3 ：合成 4-(2,4- 二氟 -5- 羥基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (4) ：在0℃下向2,4-二氟-5-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽(3, 25 g, 0.117 mol)於THF (250 mL)中之攪拌溶液添加NaHCO₃ (14.7 g, 0.175 mol)及Cbz-Cl (16.66 mL, 0.117 mol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。將反應混合物利用乙酸乙酯萃取且將合併有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且隨後減壓濃縮。所獲得粗物質係藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷作為溶析液)純化以得到呈白色固體之4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(20 g, 45.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：348.13；觀測值：349.2 (M+1)。

步驟 4 ：合成 (R)-(2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基甲烷磺酸酯 (10) ：在0℃下向(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(9 , 12 g, 0.091 mol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(37.76 mL, 0.272 mol)及甲烷磺醯氯(8.4 mL, 0.109 mol)。使反應混合物在0℃下攪拌3 h。藉由TLC監視反應且在完成之後，將反應混合物利用水稀釋且利用DCM萃取。將合併有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾隨後減壓濃縮以得到呈黃色膠黏液體之標題化合物(21.8 g, 77.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：210.06；觀測值：211.0 (M+1)。

步驟 5 ：合成 (S)-4-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (5) ：向4-(2,4-二氟-5-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4 , 10 g, 0.029 mmol)及(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基甲烷磺酸酯(10 , 7.2 g, 0.034 mol)於DMF (70 mL)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(11.9 g, 0.086 mol)，且將反應混合物加熱至90℃歷時16 h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，將反應物質利用水稀釋且利用EtOAc萃取。將合併有機層利用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且隨後減壓濃縮。粗物質係藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺褐色固體之(S)-4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5) (13 g, 70.50%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：462.20；觀測值：463.1 (M+1)。

步驟 6 ：合成 (S)-1-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟 - 苯基 ) 哌嗪 (6) ：在氮氣氛下向(S)-4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5 , 13 g, 0.028 mol)於EtOAc (100 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd/C (4 g)。將反應混合物在H₂ 氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監視反應之進程。在完成之後，使用矽藻土過濾反應混合物以移除Pd/C。將合併有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮以得到呈褐色膠狀物質之(S)-1-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪(6 ) (8.55 g, 93.0%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：328.16；觀測值：329.2 (M+1)。

步驟 7 ：合成 (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-((2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 (7) ：向(S)-1-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪(6 , 7 g, 0.021 mol)及2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基甲烷磺酸酯(7.6 g, 0.019 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (11.12 mL, 0.064 mol)且將反應混合物在120℃下攪拌16 h。在反應完成(TLC & LCMS)之後，將溶劑減壓移除。將反應物質利用水處理且利用乙酸乙酯萃取。將有機層利用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係藉由管柱層析法(14-16% MeOH/DCM)純化且藉由利用50% ACN/二***混合物洗滌來進一步富集以得到呈淺黃色固體之(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮化合物(7 ) (2.6 g, 17.8%)；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：628.20；觀測值；629.2 (M+1)。

步驟 8 ：合成 (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(5-(2,3- 二羥基丙氧基 )-2,4- 二氟苯基 )- 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 ( 化合物 128) ：在0℃下向(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(7 , 1.4 g, 2.23 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液添加二噁烷中之4 N HCl (20 mL)。使反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監視反應之進程。在反應完成之後，將其減壓濃縮以移除溶劑。粗產物係使用乙腈再結晶以得到呈白色固體之(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物 128 ) (1.2 g, 87%) ；HPLC純度(AM9010A3): 95.05%；LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：588.17；觀測值：589.2 (M+1)；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (brs, 1H), 8.40 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H)。

以下實例係根據與對上文實例描述的彼等程序類似的程序製備：

實例 9 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：522.18；觀測值：523.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.0%；¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.79 (s, 1H), 7.28 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.69 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.01 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.86 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H)。

實例 10 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙酸鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：536.16；觀測值：536.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.00%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.44 (brs, 2H), 7.97 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 0.6 & 3.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.75 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.92 (m, 2H)。

實例 11 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：535.58；觀測值：535.8 (M+)；HPLC純度(XB0595TF): 92.65%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 4.40 Hz, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.68 (d,J = 6.00 Hz, 2H), 2.61 (m, 3H), 及2.30 (s, 2H)。

實例 12 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(4-(2,3- 二羥基丙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：552.19；觀測值：552.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 91.20%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.7 (brs, 1H), 9.0 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.98 (dd,J = 0.8 & 1.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.76-7.68 (m, 3H), 4.39 (m, 3H), 3.28 (m, 3H), 2.85 (m, 4H)。

實例 13 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(4-(2- 胺基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z: 計算值：521.6；觀測值；522.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.52%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (brs, 2H), 8.23 (brs, 3H), 7.96 (dd,J = 2 Hz, 1H), 7.25 (d,J =3.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 9.20 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 2.40 Hz, 2H), 6.74 (t,J = 1.60 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 5.20 Hz, 2H), 3.88 (d,J = 10.80 Hz, 2H), 3.69 (d,J = 12.00 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 及3.14-3.20 (m, 6H)。

實例 14 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：505.56；觀測值；506.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.08%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (brs, 1H), 7.73 (brs, 3H), 7.24 (brs, 1H), 6.91-7.01 (m, 3H), 6.73 (brs, 1H), 4.09 (brs, 2H), 3.19 (brs, 4H), 及2.69 (brs, 6H)。

實例 15 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：519.58；觀測值；520.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.07%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (brs, 2H), 8.13 (d,J = 4.40 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.60 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 3.32 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.64 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 1.72 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.16 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.72-2.74 (m, 5H), 及2.62-2.70 (m, 4H)。

實例 16 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-(4-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：591.24；觀測值：592.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.39 %；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.73-6.72 (m, 1H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (t,J = 4.0 Hz, 4H), 2.94 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 8H), 2.46 (m, 4H)。

實例 17 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：549.22；觀測值：549.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.54%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.95 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.61(m, 4H), 2.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。

實例 18 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯磺醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：541.13；觀測值：542.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.64%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.94 (d,J = 0.40 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 6H)。

實例 19 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N- 甲基苯磺醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：555.15；觀測值：556.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.45%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (q,J = 4.80 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 6H), 2.34 (d,J = 5.20 Hz, 3H)。

實例 20 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS: (ESI正離子)m /z : 計算值：540.62；觀測值；541.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.58%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.80 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.80 Hz, 2H), 6.73 (q,J = 2.00 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.08 (m, 3H), 2.71 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 及2.51 (m, 4H)。

實例 21 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-(4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：524.14；觀測值：525.1；HPLC純度(XB0595TF): 98.99%；¹ H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 9H)。

實例 22 ： 3-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：505.16；觀測值：506.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.01%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 6H)。

實例 23 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-(3-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：522.18；觀測值：522.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.67%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (brs, 1H), 8.43 (brs, 2H), 7.96 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.46 (dd,J = 2.0 & 8. 0 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.97-3.85 (m, 6H), 3.70 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.03 (m, 2H)。

實例 24 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2- 側氧基 -2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子)m /z : 計算值：622.68；觀測值；623.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.01%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (brs, 2H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 5.20 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 13.60 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.30 (b s, 2H), 3.94 (b s, 2H), 3.64 (t,J = 4.80 Hz, 4H), 3.49 (t,J = 5.20 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.18 (brs, 2H), 3.1 (brs, 2H), 及 2.94 (brs, 2H)。

實例 25 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：593.23；觀測值：594.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.25%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 2.4 & 14.0 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.05 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。

實例 26 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：592.21；觀測值：592.9 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF):95.39%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (brs, 1H), 9.22 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (dd,J = 1.6 & 12.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.17 (m, 6H), 2.32 (m, 6H)。

實例 27 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：608.24；觀測值：609.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 91.12%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (brs, 1H), 9.71 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 4.40 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 4.33 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.24 (m, 3H), 3.11 (m, 3H)。

實例 28 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 哌嗪 -1- 基磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：628.18；觀測值：628.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.55%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.91 (brs, 1H), 9.26 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.3 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.07 (m, 8H), 3.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (m, 4H)。

實例 29 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS: (ESI正離子)m /z : 計算值：558.61；觀測值；559.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.88%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (t,J = 8.40 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (brs, 4H), 及2.73-2.65 (m, 6H)。

實例 30 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2- 胺基乙基 )-3- 氟苯甲醯胺鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子)m /z : 計算值：566.62；觀測值；567.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.16 %；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (brs, 1H), 8.79 (t,J = 5.60 Hz, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.10 (s, 3H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.16 (t,J = 9.20 Hz, 1H), 6.74 (q,J = 1.60 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 5.20 Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 及2.97 (m, 2H)。

實例 31 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子)m /z : 計算值：580.21；觀測值；581.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.97 %；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (b s, 1H), 8.94 (brs, 2H), 8.83 (t,J = 4.80 Hz, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 6.74 (q,J = 1.20 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.93 (d,J = 9.20 Hz, 2H), 3.68 (m, 6H), 3.26 (t,J = 11.60 Hz, 4H), 3.09-3.08 (m, 2H), 及2.563 (t, J=4.8 Hz, 3H)。

實例 32 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-3- 氟苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：594.23；觀測值：595.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF.M): 96.47%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (m, 3H), 7.95 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.72 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.42 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。

實例 33 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2- 羥基乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：567.18；觀測值：567.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.37%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.48 (m, 6H), 3.03 (m, 4H)。

實例 34 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2,3- 二羥基丙基 )-3- 氟苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：597.19；觀測值：597.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.11%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.31 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.65 (m, 4H)。

實例 35 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：554.15；觀測值：555.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.30%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 2.8, 14.0 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.28 (q,J = 10.0 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 12.00 Hz, 2H)。

實例 36 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 乙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：572.14；觀測值：572.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.07%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (dd,J = 0.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 0.80 & 3.2 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.25 (m, 4H)。

實例 37 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：568.17；觀測值：568.8 (M+1); HPLC (XB0595TF): 95.55%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 14.00 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 1.60 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.83 (q,J = 6.80 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.48 (t,J = 6.4 Hz, 3H)。實例 38 及 53 ： (S)-2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙酸及(R)-2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙酸

使如對上文實例所述製備的產物之外消旋混合物(135 mg)經受對掌性分離(0.08 g樣本溶於10 mL乙醇中)，Phenomenex Lux C4移動相：正己烷中之0.1% TFA:乙醇(30:70)，流動速率：1.0 mL/min；以分別產生13 mg之峰1(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸及13 mg之峰2((R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸)。注意：峰1係任意地考慮為(S)異構物且峰2考慮為(R)異構物。

(S)-2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：568.17；觀測值：568.9 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.79%；對掌性HPLC純度: 100%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.82 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.48 (d,J = 5.60 Hz, 3H)。

(R)-2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：568.17；觀測值：569.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.05%；對掌性HPLC純度: 95.46%;¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.82 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.48 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。

實例 39 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-2- 甲基丙酸鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：582.61；觀測值；582.8 (M+)；HPLC純度(XB0595TF): 90.46%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (br s, 1H), 8.40 (brs, 2H), 7.96 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.01 (t,J = 10.00 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.32 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 3.88 (d,J = 11.20 Hz, 2H), 3.57 (d,J = 4.00 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 8.80 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 9.60 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 11.60 Hz, 2H), 及1.48 (s, 6H)。

實例 40 ： 3-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：553.18；觀測值：552.9；HPLC純度(XB0595TF): 93.92%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.74 (dd,J = 2.0 & 3.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.32 (m, 2H)。

實例 41 ： 4-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丁酸鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子);m /z : 計算值：582.61；觀測值；582.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.04 %；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.31 (br s, 1H) 8.41 (brs, 2H), 7.97 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.87 (q,J = 2.40 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (d,J = 11.60 Hz, 2H), 3.28 (d,J = 10.00 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.36 (t,J = 7.20 Hz, 2H), 及1.91 (t,J = 6.80 Hz, 2H)。

實例 42 ： 2-(3-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,6- 二氟苯氧基 ) 乙酸鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子);m /z : 計算值：572.55；觀測值；573.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.35%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (t,J = 0.96 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 4.04 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 9.40 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.32 (d,J = 5.20 Hz, 2H), 3.92 (d,J = 8.84 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (d,J = 12.04 Hz, 2H), 3.29 (d,J = 9.16 Hz, 2H), 及3.10 (t,J = 11.28 Hz, 2H)。

實例 43 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 乙酸鹽酸鹽 . LC-MS: (ESI正離子);m /z : 計算值：572.55；觀測值；573.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.60%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (brs, 1H), 10.23 (brs, 1H), 8.40 (brs, 2H), 7.96-7.96 (m, 1H), 7.33 (t,J = 11.60 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), ), 及3.07 (t,J = 11.6 Hz, 2H)。

實例 44 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：524.14；觀測值：525.0；HPLC純度(XB0595TF):89.07%；¹ H NMR:(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (brs, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.95 (dd,J = 0.8 & 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 2.0 & 14.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 0.8 & 3.2 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 6H)。

實例 45 ： 2-((2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子);m /z : 計算值：596.64；觀測值；597.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 94.28%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (brs, 1H), 9.12 (brs, 2H), 7.96 (t,J = 0.80 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 2.80, 13.60 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.33-4.32 (m, 2H), 4.24 (t,J = 5.20 Hz, 2H), 3.76-3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 8H), 及3.118 (m, 2H)。

實例 46 ： 2-((2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：610.22；觀測值：611.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.25%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.93 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 2.8 & 14.0 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 8H), 2.31 (s, 3H)。

實例 47 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：579.22；觀測值：580.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.3%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (brs, 1H), 8.89 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。

實例 48 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：565.20；觀測值：566.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.96%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 9.50 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 2.4 & 13.6 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.28 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)。

實例 49 ： 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4- *** -3- 基 ) 甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：577.17；觀測值：578.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.44%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.09 (brs, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.31 (brs, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 6H)。

實例 50 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：610.22；觀測值：611.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.20%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (brs, 1H), 8.79 (brs, 2H), 8.42 (brs, 3H), 7.97 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 2.4 & 13.6 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.74 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。

實例 51 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：624.24；觀測值：625.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.22%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.20 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 6H), 2.29 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H)。

實例 52 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-N-(2- 胺基乙基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：596.21；觀測值：597.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.18%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (brs, 1H), 8.39 (brs, 3H), 7.97 (m, 3H), 7.26 (dd,J = 0.8 & 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 2.4 & 13.6 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.28 (a,J = 10.00 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.90 (m, 2H)。

實例 54 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：553.16；觀測值：554.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.07%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H),7.52 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.05 (t,J = 9.20 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (m, 4H)。

實例 55 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N- 甲基 -N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：594.23；觀測值：595.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.61%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (brs, 1H), 8.63 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 0.8 & 3.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.67 (m, 6H), 3.15 (m, 6H), 2.96 (s, 3H)。

實例 56 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-3- 氟 -N- 甲基苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：608.70；觀測值；609.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.46%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.36 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00 (t,J = 8.48 Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.09 (t,J = 12.60 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 8H), 2.22 (m, 3H), 及2.02 (m, 3H)。

實例 57 ： (R)-4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 )-3- 氟苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：608.24；觀測值：609.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.79%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 6H), 2.15 (m, 6H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 58 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-N- 甲基 -N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：624.24；觀測值：625.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.37%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (brs, 1H), 8.63 (brs, 2H), 8.41 (brs, 1H), 7.96 (dd,J = 0.8 & 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.06-6.90 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.91 (d,J = 10.80 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 3H)。

實例 59 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )-2- 甲基丙酸鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子);m /z : 計算值：600.60；觀測值；601.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.84%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (brs, 1H), 8.40 (brs, 2H), 7.96 (brs, 1H), 7.34 (t,J = 11.20 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.80 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.60 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.03 (t,J = 11.20 Hz, 2H), 及1.45 (s, 及6H)。實例 60 及 61 ： (S)-2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 丙酸及(R)-2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 丙酸

使如對上文實例所述製備的產物之外消旋混合物(0.08 g)經受對掌性分離(0.08 g樣本溶於10 mL乙醇中)，管柱-chiralpak AD-H，且移動相：正己烷中之0.1%二乙胺:乙醇(70:30)，流動速率：1.0 mL/min；以分別產生10 mg之峰1((S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸)及13 mg之峰2((R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸)。注意：峰1係任意地視為(S)異構物且峰2考慮為(R)異構物。

(S)-2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：586.16；觀測值：587.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.69 %；對掌性HPLC純度: 100%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (brs, 1H), 8.29 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.67 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (q,J = 6.80 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 6H), 1.47 (d,J = 6.80 Hz, 3H)。

(R)-2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 丙酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：586.16；觀測值：587.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 94.42%；對掌性HPLC純度: 98.71%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (brs, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.91 (q,J = 6.40 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 6H), 1.48 (d,J = 6.40 Hz, 3H)。

實例 62 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )-N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：628.21；觀測值：629.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.15%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (brs, 1H), 8.66 (brs, 2H), 8.42 (brs, 2H), 8.33 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 11.60 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 2.00 & 3.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。

實例 63 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：642.23；觀測值：643.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.98%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (brs, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.67-6.74-6.67 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.07 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.19 (q,J = 6.40 Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.71 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.27 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H)。

實例 64 ： 5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2,4- 二氟 -N- 甲基苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：626.69；觀測值；627.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.93%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.97-2.56 (m, 13H), 2.34-2.29 (m, 5H), 及1.90 (s, 3H)。

實例 65 ： 4-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 丁酸 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：600.17；觀測值：601.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.64%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.84 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 1.6 & 3.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.06 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (t,J = 12.00 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.93 (t,J = 6.80 Hz, 2H)。

實例 66 ： 3-(2-(4-(5-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：596.16；觀測值：596.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.14%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.78-2.67 (m, 4H)。

實例 67 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-((1- 甲基 -1H-1,2,4- *** -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：591.63；觀測值；592.8 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.87%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.01-6.73 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 4H), 及2.72-2.67 (m, 6H)。

實例 68 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-((1- 甲基 -1H-1,2,4- *** -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：609.62；觀測值；610.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.03%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32-7.07 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.69 (m, 4H), 及3.08 (m, 4H)。

實例 69 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2-( 甲基 ( 氧呾 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：636.24；觀測值：637.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 97.10%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.68 (m, 6H), 2.11 (s, 3H)。

實例 70 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：610.22；觀測值：611.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.51%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (brs, 1H), 8.72 (brs, 3H), 8.40 (brs, 2H), 7.95 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.25 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 3.68-3.56 (m, 8H), 3.16-3.03 (m, 6H)。

實例 71 ： 2- 胺基 -N-(2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子);m /z : 計算值：596.64；觀測值；597.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 94.31%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 1H), 8.22 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 7.95 (t,J = 0.40 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 0.80 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.81 (dd,J = 2.80, 14.00 Hz, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.08 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.95 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 3.45 (q,J = 5.60 Hz, 2H), 3.24 (brs, 2H), 2.85 (brs, 4H), 2.70-2.67 (m, 2H), 及2.63 (m, 4H)。

實例 72 ： (S)-2- 胺基 -N-(2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 )-3- 甲基丁醯胺鹽酸鹽 . LCMS: (ESI正離子);m /z : 計算值：638.72；觀測值；639.1 (M+1)；HPLC純度(AM9010A3): 98.36%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (brs, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.05-4.08 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.71-2.671 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 及0.894-0.853 (m, 6H)。

實例 73 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 乙酸乙酯 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：600.17；觀測值：601.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.15%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (q,J = 6.80 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 6H), 1.19 (t,J = 6.80 Hz, 3H)。

實例 74 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 ) 乙腈 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：553.14；觀測值：554.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.92%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 10.80 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 6H)。

實例 75 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-( 吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：463.15；觀測值：464.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.77%；¹ H NMR:(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 8.13 (d,J = 6.40 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 3.60 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 6.40 Hz, 2H), 6.72 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.58 (m, 4H)。

實例 76 ： 5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-3-(2-(4-( 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：464.15；觀測值：465.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.02%；¹ H NMR:(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (brs, 2H), 8.16 (d,J = 6.40 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 0.8 & 6.0 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6 & 3.2 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.69 (t,J = 6.80 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H)。

實例 79 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(6- 氟 -2- 側氧基吲哚啉 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：535.16；觀測值：536.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 82.71%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.60 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.60 (d,J = 12.00 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H)。

實例 82 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(5- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：495.54；觀測值：496.1(M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.17%；H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 　 8.31 (brs, 2H), 8.08 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.00 Hz, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 4H), 及2.33 (s, 3H)。

實例 85 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：568.20；觀測值：569.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.42%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.79-6.66 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 6H), 1.17 (s, 6H)。

實例 86 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：538.60；觀測值：539.2(M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 94.02%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 2.92 (brs, 4H), 2.64-2.71 (m, 6H), 及1.38 (s, 6H)。

實例 87 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：608.16；觀測值：609.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.69%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (dd,J = 0.8 Hz及1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 0.8 Hz及3.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.60 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 2.80 Hz及14.00 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.63 (d,J = 6.80 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.70 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 2.63 (m, 4H)。

實例 89 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-( 嗎啉 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：613.64；觀測值：614.2 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF): 96.82%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (brs, 1H), 9.71 (m, 1H), 9.51-9.49 (m, 1H), 8.40 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (t,J = 11.6Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.89 (t,J = 8.4Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 3H), 4.01-3.79 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.15-2.96 (m, 6H), 2.95-2.93 (m, 2H)。

實例 92 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((3S,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：601.61；觀測值：602.2 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF): 96.09% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 9.92 (s, 2H), 8.40 (s, 2H), 7.96 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t,J =11.6 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 4.33(m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 8H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H)。

實例 93: 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((3R,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z: 計算值：601.61；觀測值；602.1 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF): 95.74%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 9.83-9.75 (m, 2H), 8.41 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.41 (t,J = 11.60 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 6.74 (q,J = 1.60 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (d,J = 10.80 Hz, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.38 (s, 4H), 3.16 (d,J = 8.80 Hz, 2H)。

實例 94 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(((3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：601.61；觀測值；602.2 (M+1)；HPLC純度(PG_AM9010.M): 91.76%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.83 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.09 (t,J = 6 Hz, 2H), 2.91 (m, 5H), 2.73-2.63(m, 8H), 1.92 (s, 4H)。

實例 97 ： 2-(5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟苯氧基 )-N-(2- 嗎啉基乙基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：684.24；觀測值：685.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.92%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 5.60 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.23 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.35 (m, 6H)。

實例 98 ： 5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟 -N-( 嗎啉 -3- 基甲基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子)m /z : 計算值：640.67；觀測值；641.1 (M+1)；HPLC純度(XB_0595TF): 95.86%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 9.50 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 9.29 (d,J = 8.00 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.75 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 8H), 3.11-3.33 (m, 7H)。

實例 103 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3R,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：583.62；觀測值：584.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 90.29%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (brs, 1H), 9.69-9.82 (m, 2H), 8.41 (brs, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.75 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.73-3.93 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 3H), 3.30-3.39 (m, 3H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.07-3.10 (m, 2H)。

實例 104 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(((3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：583.62；觀測值：584.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.80%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (brs, 1H), δ 9.94 (m, 2H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 5.49 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.39 (m, 6H), 及3.02-3.33 (brs, 4H)。

實例 105 ： 2-(4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 )-N-(2- 嗎啉基乙基 ) 乙醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：666.25；觀測值：667.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.35%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.24 (dd,J = 0.8 Hz及3.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 10.00 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.00 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H), 2.37-2.34 (m, 6H)。

實例 106 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2- 嗎啉基乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：636.71；觀測值：637.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.87%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29-8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 4H), 及2.51 (m, 6H)。

實例 107 ： 4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-( 嗎啉 -3- 基甲基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：622.68；觀測值：623.3 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.43%；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):10.58 (brs, 1H), 9.52 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.74-6.75 (m, 1H), 4.33 (brs, 2H), 3.86-3.96 (m, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.58 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 3.46-3.51 (m, 4H), 3.44 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.18-3.32 (m, 6H), 及3.05-3.08 (m, 1H)。

實例 108 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(4-( 吖呾 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：533.20；觀測值：534.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 88.50%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (brs, 1H), 9.22 (brs, 1H), 9.09 (brs, 1H), 8.41 (brs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.25 (d,J = 3.56 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 8.92 Hz, 2H), 6.73 (t,J = 1.64 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.97 (m, 2H)。

實例 109 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：560.12；觀測值：561.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.33%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (dd,J = 9.2 Hz及12.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.73 (dd,J = 1.6 Hz及3.2 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 6H)。

實例 110 ： (R)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：560.12；觀測值：561.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 98.18%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.42 (dd,J = 9.2 Hz及12.0 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.74-6.73 (dd,J = 1.6 Hz及3.2 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.99-2.98 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 6H)。

實例 113 ： (S)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：631.68；觀測值：632.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.04%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 4H), 及2.60 (s, 3H)。

實例 114 ： (R)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：631.68；觀測值：632.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 96.65%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 4H), 2.60 (s, 3H)。

實例 115 ： (S)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟 -N- 甲基 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：645.70；觀測值：646.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 99.10%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.37 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.64-6.66 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.08 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.39-3.66 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 10H), 2.89-3.01 (m, 2H), 及2.60-2.67 (m, 3H)。

實例 116 ： (R)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氟 -N- 甲基 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：645.7；觀測值：646.1(M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 93.418%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 及2.47-2.50 (m, 2H)。

實例 117 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(1- 氧橋硫代嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：643.69；觀測值：644.1(M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 92.78%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ　7.85-7.88 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.16 (t, J = 9.20 Hz, 2H), 3.79-4.01 (m, 1H), 3.51-3.77 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 4H), 及2.75-2.90 (m, 3H)。

實例 118 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(1- 氧橋硫代嗎啉基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：615.68；觀測值：616.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595NHC): 93.08%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 6H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 2H), 及2.50-2.63 (m, 4H)。

實例 123 ： (S)-4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：613.17；觀測值：612.0 (M-1)；HPLC純度(XB0595NHC): 99.46%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 3H). 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 7H)。

實例 124 ： (R)-4-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-3- 氟 -N-(2-( 甲基亞磺醯基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：613.17；觀測值：614.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595NHC): 98.08%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 3H). 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.60 (m, 7H)。

實例 125 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(2- 氟 -4-(1- 氧橋硫代嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：625.17；觀測值：626.0 (M+1)；HPLC純度(XB0595TF): 95.09%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.08 (t,J = 6.04 Hz, 2H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.59 (m, 4H)。

實例 129 ： (S)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2,3- 二羥基丙基 )-2,4- 二氟苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：615.62；觀測值：616.1 (M+1)；HPLC純度(XB0595NHC): 97.60%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 在1H NMR中觀測到寬峰。

實例 130 ： (R)-5-(4-(2-(5- 胺基 -8-( 呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -3(2H)- 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(2,3- 二羥基丙基 )-2,4- 二氟苯甲醯胺 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：615.62；觀測值：616.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595NHC): 95.00%；¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brm, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.56 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.65-2.71 (m, 6H)。

實例 131 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(4-( 吖呾 -3- 基氧基 )-2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：551.19；觀測值：552.2 (M+1)；HPLC純度(XB0595NHC): 90.50%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (brs, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 8.42 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.44-4.32 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.43-3.06 (m, 6H)。

實例 132 ： 5- 胺基 -3-(2-(4-(5-( 吖呾 -3- 基氧基 )-2,4- 二氟苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：569.18；觀測值：570.0 (M-1)；HPLC純度(XB0595TF): 94.68%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (brs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (t,J = 8.40 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.07 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 3.71 (t,J = 7.20 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H)。

實例 133 ： (S)-5- 胺基 -3-(2-(4-(2,4- 二氟 -5-(3-( 甲基亞磺醯基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-8-( 呋喃 -2- 基 ) 噻唑并 [5,4-e][1,2,4] ***并 [1,5-c] 嘧啶 -2(3H)- 酮 . LCMS (ESI正離子) m/z: 計算值：618.16；觀測值：617.2 (M-1)；HPLC純度(XB0595NHC): 97.91%；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 4H), 2.89 (m, 5H), 2.77-2.55 (m, 10H), 2.05 (m, 2H)。II. 生物學實例 II.1. 用於 A2A 功能活性之檢定

以下兩個檢定旨在藉由展示本發明之化合物抑制A2A受體之功能活性來展示本發明之化合物有效地抑制A2A受體。II.1.A. HEK 細胞中 cAMP 產生之抑制

目的 . 當A2A受體活化時，誘導cAMP之產生。因此當前檢定旨在展示cAMP產生回應於其暴露於本發明之化合物而在HEK細胞中受抑制。

方法 . 具有A2A受體之穩定轉染的HEK-293細胞係購自PerkinElmer® (#ES-011-C)。在37℃及5% CO₂ 下將細胞在補充有10% FBS (Lonza, #DE14-801F)及200 μg/ml之G418 (Tocris, #4131)的EMEM培養基(Lonza, #BE12-611F)中培養。直接在實驗之前當天添加不具有選擇標誌物之新鮮培養基以停止選擇壓力。

使用來自PerkinElmer® (#TRF0262)之LANCE® Ultra cAMP套組在白色半區96孔板(PerkinElmer®, #6005560)上進行cAMP抑制及拮抗劑IC50測定。在兩個不同的刺激緩衝液中進行檢定： a)具有1X HBSS (Gibco®, #141750-95)、5 mM HEPES (Lonza, #BE17-737E)、0.1% BSA及25 µM Rolipram的正常緩衝液，及 b)具有1X HBSS (Gibco®, #141750-95)、5 mM HEPES (Lonza, #BE17-737E)、2%人血清白蛋白(Sigma-Aldrich®-A1653)、30 µM之EHNA (Tocris-# 1261)及100 µM Rolipram之HSA。刺激緩衝液b)藉由增加存在於檢定中之白蛋白之量來模擬人類情形。

取決於所執行的檢定將本發明之化合物在任一緩衝液中稀釋100X。利用本發明之化合物將總共每孔1000個細胞預孵化10分鐘，之後添加A2A促效劑之對應EC80 (正常緩衝液中的3 nM之NECA及HSA緩衝液中的5 nM之NECA)或5 µM腺苷達總共30分鐘之反應時間。反應之總體積為20 µl (10 µl之細胞、5 µl之拮抗劑及5 µl之促效劑)。反應最終藉由添加10 µl之4X EU-cAMP 追蹤劑工作溶液及10 µl之4X ULight-抗cAMP工作溶液來終結。在1小時之後使用Spectramax Paradigm (Molecular Devices)量測TR-FRET訊號。

結果 . 如下文表2中所證明，本發明之化合物回應於過度表現A2A之HEK細胞與A2A促效劑或與腺苷在不同條件下之刺激來抑制cAMP之產生。表 2

II.1.B. 藉由人類 T 細胞恢復促炎性細胞介素之產生

目的 . 當活化T細胞時，其產生促炎性細胞介素。當A2A受體在T細胞中活化時，回應於T細胞之刺激產生的細胞介素之量減少。因此當前檢定旨在展示促炎性細胞介素藉由T細胞之產生可藉由暴露於本發明之化合物來恢復。

PBMC 及 CD3+ T 細胞分離 . 經由ImmuneHealth (Centre Hospitalier Universitaire Tivoli, La Louviere, Belgium)獲得健康志願者之靜脈血液，該等健康志願者全部簽署藉由倫理委員會批准的知情同意書(FOR-UIC-BV-050-01-01 ICF_HBS_HD第5.0版)。藉由密度梯度離心，使用SepMate-50管(StemCell Technologies, Grenoble, France)及Lymphoprep (Axis-shield, Oslo, Norway)根據製造商之說明收集單核細胞。藉由免疫磁性去除性選汰，使用EasySep人類T細胞分離套組(StemCell Technologies)按照製造商之說明分離CD3+ T細胞。將CD3+ T細胞在液氮中儲存在含有10% DMSO之熱鈍化牛胎血清(hiFBS；Gibco, ThermoFisher Scientific, Merelbeke, Belgium)中。

人類 IL-2 T 細胞檢定 . 將純化的人類CD3+ T細胞解凍且利用補充有1x非必需胺基酸(Lonza)、2% Pen/Strep (Lonza)及1mM丙酮酸鈉(Gibco) (完全培養基)、含有10% hiFBS之RPMI1640培養基(具有UltraGlutamine；Lonza, Verviers, Belgium)洗滌兩次。將細胞懸浮於含有20% hiFBS之完全培養基或100%熱鈍化人類血清(hiHS；Sigma-Aldrich, Diegem, Belgium)中。藉由添加懸浮於含有20% hiFBS之完全培養基或100% hiHS中之抗CD3及抗CD28經塗佈微珠(Dynabeads人類T-活化劑CD3/CD28；Life Technologies, Paisley, UK)來活化細胞。在0.5或5 mM之最終檢定濃度下添加選擇性A_2A R促效劑CGS-21680 (Sigma-Aldrich；10 mM於DMSO中之儲備溶液)。製備本發明之化合物之連續稀釋液且添加至孔中。將細胞置於具有5% CO₂ 之37℃濕潤組織培養孵化器中歷時72小時。在72小時之後，將上清液取樣且使用IL-2 (人類) AlphaLISA無生物素偵測套組(AL333F；Perkin-Elmer, Zaventem, Belgium)根據製造商之說明定量IL-2。

結果 . 將A2A選擇性促效劑CGS-21680添加至CD3+ T細胞回應於由抗CD3及抗CD28經塗佈微珠之刺激而減小所產生的細胞介素之量。本發明之化合物劑量依賴性地恢復CGS-21680處理的人類T細胞中促炎性細胞介素IL2之產生，其中效力在下文表3中指示。表 3

II.1.C. 在人類全血中恢復促炎性細胞介素之產生

試管之製備 . 含有選定刺激劑(SEB、LPS、酵母聚糖、抗CD3/CD28)之管及TruCulture培養基係購自Myriad RBM (目錄號分別為782-001124、782-001087、782-001259及782-001125)且添加A2a促效劑(CGS-21680及NECA)且將管直接在-20℃下冷凍直至在細胞培養實驗中使用。

以10 mM將化合物7 溶於DMSO中且隨後利用TC培養基製得稀釋液。將溶液顯微鏡檢查以排除粒子之存在。將新鮮製備的含化合物7 之溶液添加至含有刺激劑及適當時含有1 µM CGS-21680之解凍TC管。

細胞培養 . 從來自HOT Screen GmbH之測試前供體池的健康供體(年齡：20-65歲，兩種性別)抽取血液。將來自3位健康供體之肝素化新鮮末梢全血(1 mL)添加至解凍的TC管且在加熱區塊中於37℃下孵化24小時(LPS及酵母聚糖刺激)或48小時(SEB及抗CD3/CD28刺激)。在培養期結束時，***seraplas過濾器以收穫上清液。小心地收集上清液，混合，等分且在-20℃下冷凍。

介體定量 . 在TC上清液中釋放的細胞介素及化學激活素係使用用於Luminex檢定之人類細胞介素MAP A板來量測。分析以下介體：GM-CSF、IFNg、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-18、MCP-1、MIP-1a、MIP-1b、TNF-a、TNF-b。

資料分析 . 為評定CGS-21680及NECA之生物活性，分析在TC上清液中藉由增加A2A促效劑之劑量誘導的細胞介素及化學激活素分泌之變化。如下針對每一刺激條件計算可溶性介體(soluble mediator; SM)之濃度的變化百分比：變化%= 100 x [SMTC+A2A促效劑]/[SMTC-A2A促效劑]。為評定化合物7 之生物活性，分析CGS-21680補充的TC中細胞介素及化學激活素分泌至基線位準(亦即，沒有補充CGS-21680之TC刺激)之化合物7 誘導恢復。

如下針對全血TC之每一刺激條件藉由計算控制百分比來估計細胞介素分泌之復原(rescue)：控制%= 100 x [SMTC+CGS+ 化合物7 ]/[SMTC-CGS-化合物7 ]。

結果 . LPS、酵母聚糖、SEB及抗CD3/CD28誘導全血細胞培養物中若干細胞介素及化學激活素之分泌。評定兩種A2A促效劑(CGS-21680及NECA)對利用LPS、酵母聚糖、SEB或抗CD3/CD28刺激的全血細胞培養物之生物活性。兩種促效劑劑量依賴性地改變若干細胞介素及化學激活素之分泌。該效應跨於三種測試供體為可再現的，儘管在個體之間變化程度有所不同。

當將1 µM CGS-21680或NECA添加至LPS或酵母聚糖刺激的全血培養物時，對促炎性細胞介素及消炎細胞介素兩者之釋放的效應達到平臺區。詳言之，促炎性細胞介素IFNg及TNFa之位準減少多於50%，而消炎細胞介素IL-8及IL-10之位準翻倍。

評定在利用LPS、酵母聚糖、或抗CD3/CD28刺激的全血細胞培養物上化合物7 反轉藉由CGS-21680誘導的細胞介素及化學激活素分泌之變化的能力。如第 1A 圖及第 1B 圖所示，化合物7 劑量依賴性地恢復藉由CGS-21680誘導的細胞介素及化學激活素分泌之變化，其中取決於所測試的條件，以100-1000 nM之化合物達成完全復原。該效應跨於三種測試供體為可再現的，儘管在個體之間變化程度有所不同。

在LPS及酵母聚糖刺激的全血TC中，IFNg、TNFa、IL-8及IL-10之分泌主要受CGS-21680處理影響，且藉由40-100 nM化合物7來完全復原。II.2. pCREB 之調節 II.2.A. 人類免疫細胞中 pCREB 之調節

目的 . 已知A2A受體介導CREB磷酸化。當前檢定旨在藉由展示CREB磷酸化可藉由將人類免疫細胞暴露於本發明之化合物來抑制而展示本發明之化合物有效地抑制A2A受體。

方法 . 經由ImmuneHealth (Centre Hospitalier Universitaire Tivoli, La Louviere, Belgium)獲得健康志願者之靜脈血液，該等健康志願者全部簽署藉由倫理委員會批准的知情同意書(第5.0版)。利用A2AR促效劑CGS-21680或NECA (Sigma-Aldrich, Diegem, Belgium)及本發明之化合物之連續稀釋液(所有所用的儲備溶液處於DMSO中之10 mM)處理末梢血液細胞。所有稀釋液係在RPMI1640培養基(具有UltraGlutamine；Lonza, Verviers, Belgium)中製備，且將細胞利用化合物在具有5% CO₂ 之37℃濕潤組織培養孵化器中孵化。在刺激之後，將細胞固定且透化，繼之以使用小鼠抗人類pCREB抗體(純系J151-21；BD Biosciences)在室溫下細胞內染色。使用LSRFortessa流式細胞儀(BD Biosciences)獲取資料且使用FlowJo軟體(FlowJo, LLC, Ashland, Oregon)分析。

結果 . 發現本發明之化合物抑制A2A介導的CREB磷酸化。例如，化合物4 展現在末梢血液淋巴細胞中藉由NECA活化的20 nM之IC₅₀ ，如第2圖所示。II.2.B. 在小鼠中離體調節 pCREB

目的 . 已知A2A受體介導CREB磷酸化。當前檢定旨在藉由展示CREB磷酸化可在小鼠中藉由將本發明之化合物給藥至小鼠來抑制而展示本發明之化合物有效地抑制A2A受體。

方法 . 在10% DMSO、10% solutol、80%水pH 3中調配化合物7 以獲得均質溶液。計算體積以便經口(per oral; PO)投與100 ml之最終劑量。BALB/cAnNCrl雌性小鼠係購自Charles River實驗室。利用單劑量之A2A受體拮抗體經口治療小鼠。在特定時間點，利用200 µl於PBS中之克他明10%/甲苯噻嗪0.1%之IP注射來將動物麻醉且在EDTA管中經由後眶骨流血收集血液。將45 μl血液/孔分配在主區塊中。在補充有培養基2%青黴素/鏈黴素(Lonza)及50 µM 2-巰基乙醇(Sigma)之RPMI 1640 (Lonza)中以3 µM之濃度製備A2A受體促效劑NECA (Tocris)，且將50 µl添加至孔並在具有5% CO₂ 之37℃濕潤細胞培養孵化器中孵化45分鐘。檢定中DMSO之最終濃度為0.125%。藉由每一孔中添加1 ml之預加溫溶解/固定緩衝液(BD Biosciences)來固定細胞，小心地混合且在具有5% CO₂ 之37℃濕潤細胞培養孵化器中孵化10分鐘。藉由在600xg下離心5分鐘使細胞團塊化。在利用具有Ca2+Mg2+的1 ml之DPBS (Lonza)洗滌之後，將細胞利用200 µl之冰冷Perm緩衝液II (BD Biosciences)透化且在冰上孵化30分鐘。在透化期間，將細胞轉移至96孔U型底部板。將細胞團塊化且利用藉由PBS (Lonza)、0.1% BSA (VWR)、2 mM EDTA (Ambion)構成的FACS緩衝液洗滌兩次。藉由將細胞再懸浮於含有FACS緩衝液之Fc區塊(CD16/CD32單株抗體(93), eBioscience)中來執行FACS染色；在室溫下5 min孵化之後，添加抗體混合物且在室溫下將細胞孵化1小時。利用FACS緩衝液洗滌細胞且再懸浮於FACS緩衝液中以供在BD Fortessa (BD Biosciences)進行獲取。

利用FlowJo 10.4軟體分析由流式細胞術獲得的資料。評估吾等所關注的標誌物pCREB之MFI (中值螢光強度)，藉由相應DMSO對照(比率)正規化且以圖表形式報告。利用GraphPad Prism 7.0軟體使用應用於S形劑量反應模型之非線性迴歸來分析劑量反應資料。使用LSRFortessa流式細胞儀(BD Biosciences)獲取資料且使用FlowJo軟體(FlowJo, LLC, Ashland, Oregon)分析。

結果 . 化合物8a 證明以0.1 mg/Kg之劑量在p.o.之後30分鐘在CD4+ T細胞對A2A傳訊路徑之完全抑制(表4)。在1 mg/Kg之劑量下，在給藥之後12小時仍觀測到多於70%的A2A訊號路徑抑制。針對CD8+ T細胞獲得類似的資料(表5)。表 4. 在口服投與之後30分鐘的化合物8a 之活性在CD4+ T細胞中評定CREB磷酸化

表 5. 在口服投與之後12小時的化合物8a 之活性在CD4+ T細胞中評定CREB磷酸化

II.3. 細胞毒性檢定

目的 . A2A受體之活化提供抑制細胞毒性之免疫抑制訊號。當前檢定旨在藉由展示細胞毒性可藉由暴露於本發明之化合物增加而展示本發明之化合物有效地抑制A2A受體。

方法 . 進行細胞毒性檢定以評定OT-I CD8細胞針對OVA脈衝靶細胞之抗原特異性細胞毒性活性，及本發明之化合物減輕細胞毒性之A2AR介導抑制的效應：OT1細胞係自C57BL/6-Tg (TcraTcrb) 1100Mjb/Crl小鼠(Charles River)之脾分離。在5 µM CGS-21680 (Sigma-Aldrich)及漸增濃度的本發明之化合物存在下，在具有5% CO₂ 之37℃濕潤組織培養孵化器中利用1 ug/ml OVA肽(卵清蛋白(257-264)雞(S7951-1MG), Sigma Aldrich)起始OT1細胞。在第3天，將所有細胞彙集且計數。對於第3天的細胞毒性檢定，利用1 μg/ml OVA脈衝Panc02 (靶細胞)。靶細胞及非脈衝Panc02細胞(非標靶旁觀者)係根據製造商說明分別利用CFSE (C1157 (ThermoFisher))及CellTrace™ Far Red細胞增殖套組(C34564, ThermoFisher)標記。所刺激的OT-1細胞係作為效應細胞以10:1效應物對標靶比率來添加。共培養反應係在具有5% CO₂ 之37℃濕潤組織培養孵化器處孵化。在24 hr之後，將細胞洗滌且利用活/死的可固定紫色死細胞染色套組(Molecular Probes, L34955)染色。隨後藉由透過流式細胞術(MACSQuant®分析器10-Miltenyi Biotec)監視活靶細胞對非靶細胞之比率的改變來量測靶細胞之細胞毒性殺死。細胞毒性%係如下計算：細胞毒性% = (1-R1/R2)*100 其中R1 = 在效應細胞存在下(靶細胞之%)/(非靶細胞之%)*100且R2 =在效應細胞不存在下(靶細胞之%)/(非靶細胞之%)*100

結果 . 向培養基添加A2A促效劑CGS-21680導致細胞毒性之減少，該細胞毒性可藉由本發明之化合物劑量依賴性地減少(表6)。對本發明之化合物4及31，此例如在第3圖中說明。表 6

III. 藥物動力學實例 III.1. 在 Caco-2 細胞中測定滲透性及流出物

目的 . 如在介紹中所提及，本發明之化合物必須展現有限(若存在)的CNS滲透性，以便避免若該些化合物顯著地滲透至腦中可發生的有害副作用。

當前檢定旨在藉由展示本發明之化合物為將其自腦流出的運送物之底物而展示本發明之化合物不具有任何顯著的CNS滲透性。

的確，此項技術中熟知的是，為諸如P-醣蛋白的運輸物之底物的異生物質在滲透血腦阻障中不為有效的，且因此在中樞神經系統中有效性較小(Alfred H. Schinkel, 「P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood–brain barrier」, Advanced Drug Delivery Reviews 36 (1999) 179–194)。

當前檢定因此旨在展示本發明之化合物為存在於Caco-2細胞系中之此種運輸物之底物且因此不會跨過血腦阻障。

材料 . 用於研究中之運輸緩衝液(TB, pH 7.4)為具有10 mM HEPES的pH 7.4的亨克氏緩衝鹽水溶液(HBSS, Gibco, Cat#14025-076)。胎牛血清(fetal bovine serum; FBS) (Corning, Cat #Corning-35-076-CV或其他供應商)、最低必需培養基(Minimum Essential Media; MEM) (Gibco, Cat # 41500-034)以及其補充物係購自Invitrogen (Carlsbad, CA, USA)。Caco-2細胞系(Cat #HTB-37)係購自ATCC (Rockville, MD, USA)。用於研究中之有機溶劑係購自Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA)。

工作溶液之製備 . 對參考化合物(非諾特羅、心得安及地谷新)及測試化合物，藉由利用DMSO稀釋10 mM或其他適當濃度之DMSO儲備溶液來製備0.4 mM中間溶液。參考化合物及測試化合物之2 μΜ給藥溶液係藉由在具有及不具有1 μΜ Zosuquidar的情況下將適當體積之中間溶液摻入TB來製備。DMSO之最終濃度不大於1% (v/v)。

Caco-2 細胞培養 . Caco-2細胞係在補充有2 mM L-麩醯胺、10% FBS、100 U/mL青黴素-G及100 μg/mL鏈黴素之MEM中生長。在37℃、5% CO2及相對飽和濕度下孵化細胞。在達到80-90%融合之後，利用0.05%胰蛋白酶-EDTA溶液輕柔地分拆細胞。以1×10⁵ 個細胞/cm² 之密度將傳代30-50的細胞接種在96孔BD***系統(Cat #359274)上，且培養21-28，其中每4-5天改變培養基。

運輸程序 . 在運輸檢定之前將TB及給藥溶液預加溫至37℃。利用含有10 mM HEPES之HBSS將細胞單層洗滌兩次。對A-B (頂端至底側面)方向性運輸檢定，將75 μL給藥溶液添加至頂端孔。利用250 μ LTB填充每一底側面孔。對B-A (底側面至頂端)方向性運輸檢定，在利用75 μL TB填充每一頂端孔之後，將250 μL之給藥溶液添加至底側面孔。在1 μM zosuquidar存在或不存在下，在兩個方向上以2 μM一式兩份測試測試化合物及地谷新。在zosuquidar不存在下，在A至B方向上以2 μM一式兩份測試阿替洛爾及心得安。將板在37℃下以5% CO₂ 及飽和濕度孵化120分鐘。時間零點樣本係藉由將測試化合物或參考化合物之50 μL初始給藥溶液與100 μL TB及 250 μL淬滅溶液(乙腈(ACN)或具有內標之其他適當溶劑，基於生物分析方法發展)混合來產生。在120分鐘，自每一A-B受體孔收集150 μL溶液繼之以添加250 μL淬滅溶液以得到A-B受體樣本。此外，對其他樣本(A-B供體、B-A供體及受體)，自每一對應孔收集50 μL之溶液繼之以添加250 μL淬滅溶液及100 μL TB。將所有樣本渦旋混合且在3220 g下離心20分鐘。隨後，將上清液利用超純水稀釋以供LC-MS/MS分析。所有樣本中測試化合物之濃度係藉由LC-MS/MS測定且表示為分析物對內標之峰面積比率。

樣本之濃度係使用分析物對內標(分析物/IS)之峰面積比率來表示。

表現滲透係數(P_app )係使用以下方程式計算： P_app =V_R /(面積*時間)*(C_R /C₀ ) 其中V_R 為受體腔室中之溶液體積(頂側上為0.075 mL，底側面側上為0.25 mL)；面積為運輸之表面面積，亦即，對單層面積而言為0.0804 cm² ；時間為孵化時間，以秒表示，2 h = 2×3600 s；C₀ 為供體腔室中之初始濃度；C_R 為受體腔室中之最終濃度。

流出物比率係使用以下方程式計算：流出物比率= P_app (A-B)/P_app (B-A) 其中P_app (A-B)及P_app (B-A)分別為頂端至底側面方向性運輸中化合物之P_app 值及底側面至頂端方向性運輸中化合物之P_app 值。

結果 . 當流出物比率之值＞ 3時，化合物通常係考慮為P-醣蛋白底物。本發明之化合物典型地具有＞ 3之流出物比率，如下文表7中所證明。表 7

III.2. 相較於血漿在腦及腦脊髓液中測定 A2A 拮抗劑之濃度

目的 . 當前檢定旨在藉由相較於血漿在腦及腦脊髓液(cerebrospinal fluid; CSF)中測定本發明之化合物的濃度來展示該些化合物不具有任何顯著的CNS滲透性。

方法 . 在10 mg/kg之劑量下，以調整至pH 3-4的於10%DMSO+10%solutol+80%水中之1.00 mg/mL懸浮液(均質不透明懸浮液)經口給藥7-9週齡雌性Balb-c小鼠(自SLAC Laboratory Animal Co. Ltd., Shanghai, China或SIPPR-B & K Laboratory Animal Co. Ltd., Shanghai, China獲得)。

在投藥之前將動物禁食至少12小時。在給藥後4小時使所有動物任意採食合格的齧齒動物飲食(Catalog # M01-F, SLAC Laboratory Animal Cl. Ltd., Shanghai, China)。自下頜下或隱靜脈執行連續流血(每個時間點約30 μL血液)。將彼等樣本轉移至含有2 μL之K2EDTA (0.5 M)作為抗凝劑之預冷卻微離心管中且置於濕冰上以供進一步處理。直接在血液收集之後，在設計時間點立即收穫完整腦。在給藥後的選定時間點，自大池收集CSF。

在收集之半小時內，藉由在大致4℃、3000 g 15 min下離心處理血液樣本之血漿。將血漿樣本儲存在聚丙烯管中，經乾冰快速冷凍且在-70℃下保持直至LC/MS/MS分析。將腦樣本稱重，在冷蒸餾水中清洗以移除血液，且以1:4之比率(1 g腦使用4 mL水)使用預冷卻水均質化。此外，腦均質物係保持在-70℃下直至LC/MSMS分析。CSF經乾冰快速冷凍且保持在-70℃下直至LC/MS/MS分析。

結果 . 例如，對本發明之化合物 4 而言，在該些條件下，在小鼠之腦或CSF中未發現可量測之數量。

在PO投與 (10 mg/kg)之後實例4之個別及平均濃度提供在下文表8中。表 8

III.3. 藉由移動運動檢定測定 CNS 活性

目的 . 除腺苷免疫抑制效應之外，亦已確立的是，腺苷在中樞神經系統中經由其與A2AR之相互作用調節神經元功能。此相互作用介導多巴胺路徑中涉及移動之部分。已證實在腦中藉由諸如Preladenant (原來係合成用於預防帕金森氏症)之腦部高滲透性A2AR拮抗劑化合物防止此傳訊在動物中誘導過度移動運動。此可潛在地對目的係用於帕金森療法之化合物(如Prelandenant)帶來問題，即重置目的以用於癌症免疫療法。

當前檢定旨在藉由使用Hodgson等人公開的方法(J. Pharma. And Exp. Thera. 2009)展示本發明之化合物不具有任何顯著的CNS活性。此檢定之原理在於作為腦滲透性A2AR特異性腺苷類似物的CGS21680在小鼠中皮下(s.c.)注射之後數分鐘內誘導不可移動性(過低移動運動)。因此，在利用CGS21680治療之前用腦滲透性A2AR拮抗劑治療的小鼠將預防過低移動運動。

在各種經口(per os; PO)濃度下，將參考腦滲透性化合物Preladenant與本發明之化合物針對其對CGS21680誘導不可移動性之效應進行比較。

方法 . 在CGS21680之前30 min投與化合物且歷經30 min時期監視移動運動。針對不可移動性使用表10中描述的記分範圍將小鼠記分(表9)。

結果 . 當以1 mg/kg (s.c.)單獨投與時，在30 min之後，CGS21680誘導完全不可移動性。當以10 mg/kg P.O.投與時，Preladenant抑制CGS21680誘導的不可移動性，而當以等效劑量投與時，本發明之化合物未能完全地防止不可移動性。該些資料支援來自腦及脊髓液之PK資料，從而證實本發明之化合物相較於Preladenant具有減小的腦滲透性及CNS活性。表9.本發明之化合物具有減小的腦滲透性活性

* 在至少60-100%之小鼠中歷時30分鐘觀測到的記分，n = 3-5只小鼠/組表 10. 移動運動記分

無

第 1 圖為展示在A2a促效劑CGS24680存在下，末梢血液淋巴細胞中釋放的細胞介素之百分比隨本發明之化合物7 之濃度變化的圖表。第1A圖係關於利用LPS刺激的全血細胞培養物且第1B圖係關於利用抗CD3/CD28刺激的全血細胞培養物。

第 2 圖為展示末梢血液淋巴細胞中之pCREB抑制百分比隨本發明之化合物4 之濃度變化的圖表。

第 3 圖為展示細胞毒性之百分比隨本發明之化合物4 及31 之濃度變化的圖表。

國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無

國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，
其中：R¹表示呋喃基；R²表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基) 胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或雜芳基或芳基視需要經兩個取代基取代，該等取代基與其連接的原子一起形成一5或6員芳基環、一5或6員雜芳基環、一5或6員環烷基環或一5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia)
或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中：R¹係如請求項1中所定義；X¹及X²各自獨立地表示C或N；當X¹為N時R^1’不存在；或當X¹為C時，R^1’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；R^2’表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基碸亞胺基、羰基胺基、磺醯基胺基、或烷基碸烷基；該等取代基視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R^1’及R^2’連同其連接的原子一起形成一5或6員芳基環、一5或6員雜芳基環、一5或6員環烷基環或一5或6員雜環基環；視需要經一或多個選自以下各項之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X²為N時R^3’不存在；或當X²為C時，R^3’表示H或鹵基；R^4’表示H或鹵基；且R^5’表示H或鹵基。
如請求項1或請求項2所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia-1)
或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹、R^1’、R^2’、R^3’、R^4’及R⁵’係如請求項2中所定義。
如請求項3所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia-1a)
或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中：R¹及R^3’係如請求項2中所定義；且R^1”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
如請求項3所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia-1b)
或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中：R¹及R^3’係如請求項2中所定義；R^1’表示H或鹵基；且R^2”表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下各項之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
如請求項3所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia-1c)或(Ia-1d)

或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中：R¹及R^3’係如請求項2中所定義；R^1’表示H或鹵基；R^2’表示H或鹵基；R¹ⁱ及R¹ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；且R²ⁱ及R²ⁱⁱ各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。
如請求項1或請求項2所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其具有式(Ia-2)或(Ia-3)

或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹、R^2’、R^3’、R^4’及R^5’係如請求項2中所定義。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其係選自由以下各項組成之群：3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-***-4基)甲氧基-2氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1- 基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯甲醯胺；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯磺醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯磺醯胺；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶 -2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)丙酸；4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸；2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸；2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺；2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺；(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-氟苯甲醯胺；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸；(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并 [1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺；4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸；3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶 -2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺；2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺；(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲基碸亞胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺；5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉基乙基)乙醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(4-(吖呾-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶 -2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧橋硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧橋硫代嗎啉基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c] 嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧橋硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧橋硫代嗎啉基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺； (R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；5-胺基-3-(2-(4-(4-(吖呾-3-基氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；5-胺基-3-(2-(4-(5-(吖呾-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲基亞磺醯基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及其醫藥學上可接受的鹽或水合物。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽或水合物。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(+)-5-胺基 -3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽或水合物。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中該化合物為(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮或其醫藥學上可接受的鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，及至少一種醫藥學上可接受的載劑。
一種藥劑，其包含如請求項1至16中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物。
一種如請求項1至16中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物在製造用於治療癌症的藥物的用途。
如請求項19所述之用途，其中該癌症係選自乳癌、類癌瘤癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及泌尿上皮細胞癌。
一種如請求項1至16中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物在製造用作A2A抑制劑的藥物的用途。
一種用於製造如請求項2至16所述之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物的方法，其特徵在於該方法包含以下步驟：在式(A)之胺中間物
其中X¹、X²、R^1’、R^2’、R^3’、R^4’及R^5’係如請求項2中所定義；與式(B)之中間物與之間偶合
其中R¹係如請求項2中所定義且Y表示鹵基、具有1至6個碳原子之烷基磺醯基氧基或具有6至10個碳原子之芳基磺醯基氧基。