WO2012053606A1 - アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 - Google Patents

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carboxamide
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逸郎 島田
松矢　高広
一雄 黒澤
一彦 飯久保
晃雄 神川
貞夫 黒光
信昭 新堂
崇史 二見
竜也 川瀬
佐野　頼方
文 山中
西村　耕一
真 浅海
冨山　泰
辰憲 岩井
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アステラス製薬株式会社
壽製薬株式会社
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    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an arylamino heterocyclic carboxamide compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for cancer treatment.
  • Lung cancer occurs when cells in the trachea, bronchus, and alveoli lose their normal function and proliferate in a disorderly manner, and the death toll from lung cancer accounts for 17% of all cancer deaths. About 1.3 million people die from lung cancer each year.
  • Treatment for lung cancer is broadly divided into surgery (surgical therapy), anticancer drug (chemotherapy), and radiation (radiotherapy), but the effectiveness of the treatment varies depending on the tissue type.
  • a definitive diagnosis of lung cancer is made by cytopathological diagnosis of a microscopic specimen by a pathologist's hand.
  • Small cell lung cancer which accounts for about 20% of lung cancer, is generally highly malignant and rapidly increases and progresses. Since many metastases to other organs are seen, it is often advanced cancer at the time of discovery. For this reason, chemotherapy and radiation therapy are often performed, but the prognosis is not so good because many recurrences are relatively sensitive to these.
  • non-small cell lung cancer which accounts for the remaining 80%, is considered for surgical treatment up to a certain stage, but is rarely indicated for surgery after that stage, and chemotherapy and radiation therapy are the main treatments. Become.
  • ALK Anaplastic lymphoma kinase
  • ALK is a receptor tyrosine kinase, a protein having a transmembrane region in the center, a tyrosine kinase region on the carboxyl terminal side, and an extracellular region on the amino terminal side.
  • full-length ALK is expressed in cancer cells originating from several ectoderm, such as neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, melanoma (International Journal of Cancer, 100, 49, 2002).
  • the ALK gene is fused with other genes (eg, NPM gene, CLTCL gene, TFG gene, TPM3 gene, ATIC gene, and TPM4 gene) as a result of chromosomal translocation.
  • other genes eg, NPM gene, CLTCL gene, TFG gene, TPM3 gene, ATIC gene, and TPM4 gene
  • NPM gene e.g., NPM gene, CLTCL gene, TFG gene, TPM3 gene, ATIC gene, and TPM4 gene
  • ALK gene has been confirmed to be present in cells derived from patients with neuroblastoma and overexpression with gene amplification and gene amplification (Nature, vol.455, p.971, 2008; Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008).
  • a compound having an inhibitory activity on the kinase activity of ALK protein may exhibit an antitumor effect on cancer patient-derived cells positive for mutant ALK polynucleotides or cells derived from cancer patients with overexpression of ALK polynucleotides. (Cancer Research, Vol. 68, p. 3389, 2008).
  • ALK fusion genes two variants have been reported that cause reduced sensitivity to ALK inhibitors (Report 1: Biochemistry 2009, 48, 3600-3609, Report 2: American Association Cancer Research Annual Meeting 2010, LB-298), a common mutation in these reports is the L256M mutation (report 2 reported as the L1196M mutation).
  • the position of the 256th leucine in ALK exists in a position called a gatekeeper in the kinase domain, and the amino acid mutation at the gatekeeper position is also resistant to inhibitors in other anticancer drug target kinases ABL, KIT and EGFR.
  • ALK inhibitors tested (Cpmd1 in Report 1, Report 2) for cell growth dependent on the gene encoding NPM-ALK fusion protein with L256M mutation or gene encoding EML4-ALK fusion protein PF-02341066 and AP26113) have been observed to have a clear decrease in inhibitory activity as compared to the cell growth inhibitory activity dependent on the NPM-ALK fusion gene or EML4-ALK fusion gene without mutation.
  • ALK fusion polynucleotide-positive cancer patients are treated with the ALK inhibitors used in the study in the above report, these ALK inhibitors cannot sufficiently inhibit cell proliferation. It is envisaged that the fusion polynucleotide-positive cancer may newly relapse. Therefore, even with respect to cell growth dependent on the ALK fusion polynucleotide having the L256M mutation, a compound having sufficient inhibitory activity, particularly, cell growth dependent on the ALK fusion polynucleotide having no mutation is equal to or higher than that.
  • a compound having an inhibitory activity is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating ALK fusion polynucleotide-positive cancer and resistant ALK fusion polynucleotide-positive cancer due to mutation.
  • RET Rearranged-during-transfection
  • a receptor tyrosine kinase a protein having a transmembrane region at the center, a tyrosine kinase region on the carboxyl terminal side, and an extracellular region on the amino terminal side.
  • a compound having an inhibitory activity on the kinase activity of a RET protein may exhibit an antitumor effect on cells derived from cancer patients positive for mutant RET polynucleotides or cancer patients positive for fused RET polynucleotides. It is known (Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560).
  • ROS v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1
  • v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1 is a receptor tyrosine kinase with a transmembrane region at the center, a tyrosine kinase region at the carboxyl terminal side, and an extracellular region at the amino terminal side It is a protein.
  • ROS gene fusion with FIG gene, SLC34A2 gene and CD74 gene has been confirmed in cells or cancer tissue samples derived from non-small cell lung cancer and glioblastoma (Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52, Cell, 2007, 131, 1190-1203).
  • siRNA that suppresses the expression of the molecule against cell lines derived from cancer patients positive for SLC34A2-ROS fusion polynucleotide shows an antitumor effect (Cell, 2007, 131, 1190-1203).
  • FLT3 Fms-like-tyrosine-kinase-3 is a receptor tyrosine kinase, a protein having a transmembrane region in the center, a tyrosine kinase region on the carboxyl terminal side, and an extracellular region on the amino terminal side.
  • FLT3 gene has been confirmed to have an active point mutation in cells derived from patients with acute myeloid leukemia and an internal tandem duplication mutation (FLT3-ITD) in the region near the membrane.
  • Fusion with SPTBN1 gene has been confirmed in cells derived from patients with myeloid leukemia (active point mutation in acute myeloid leukemia and intra-gene tandem duplication in the region near the membrane: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449- 3457; fusion in atypical chronic myeloid leukemia: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727).
  • a compound having an inhibitory activity on the kinase activity of FLT3 protein has an anti-tumor effect on cells derived from cancer patients positive for mutant FLT3 polynucleotides or cancer patients positive for SPTBN1-FLT3 fusion polynucleotides.
  • are known Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 173-1727).
  • examples of the compound having the inhibitory activity of the EML4-ALK fusion protein include the following formulas A to D, and the inhibitory activity value of the EML4-ALK fusion protein has been specifically reported (Patent Document 1). All of these compounds are known compounds as ALK inhibitors, the compound of formula A is called WHI-P154, and the compound of formula C is called TAE684. However, this document does not specifically disclose the arylamino heterocyclic carboxamide compound according to the present invention.
  • Non-patent Document 2 It has been reported that WHI-P154 induces cell growth inhibition and apoptosis in ALK fusion-expressing lymphoma cells.
  • Non-patent Document 3 describes that the inhibitory activity of the NPM-ALK fusion protein inhibited the progression of anaplastic large cell lymphoma (ALCL).
  • a number of compounds including TAE684 have been reported to be useful for the prevention and / or treatment of non-small cell lung cancer and small cell lung cancer because they have adhesion spot kinase (FAK) inhibitory activity (patents) Reference 2).
  • FAK adhesion spot kinase
  • Reference 2 does not describe any specific treatment effect for lung cancer. There is no specific disclosure of the compound of the formula (I) of the present invention described later.
  • ELM4-ALK is expressed in NCI-H2228 non-small cell lung cancer cells
  • TFG-ALK is expressed in non-small cell lung cancer patients
  • TAE684 inhibits the growth of NCI-H2228 cells.
  • a compound of the following formula (E) has Syk inhibitory activity and is reported to be useful as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diseases involving Syk such as allergy, inflammation, autoimmune disease, thrombus and cancer.
  • Patent Document 3 there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of EML4-ALK fusion protein and no specific disclosure about the therapeutic effect on cancer.
  • the compound of the present invention has a structure different from that of the compound of formula (E) in the group R 4 of formula (I) described later.
  • R 2 is H, lower alkyl, halogen, lower alkyl substituted with halogen, —O-lower alkyl, —S-lower alkyl, —O-aryl, —O-lower alkylene-aryl, —S— A lower alkylene-aryl, nitro or cyano group (see other publications for other symbols)
  • the compound of the following formula (F) has protein kinase C inhibitory activity and is useful as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diseases involving protein kinase C such as diabetic complications, ischemia, inflammation and cancer. It has been reported (Patent Document 4).
  • Patent Document 4 the following compounds of Ex.26-22 are disclosed, but there is no specific disclosure of the compound of the present invention described in the following formula (I), and disclosure or suggestion of the inhibitory activity of the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein There is also no specific disclosure about the therapeutic effect on cancer.
  • a compound of the following formula (G) has kinase inhibitory activity of EML4-ALK fusion protein and mutant EGFR protein, and is useful as an active ingredient of cancer therapeutic agents including lung cancer (patent) Reference 5).
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (G) in that it has pyrazine or pyrimidone as a partial structure.
  • the compound of the following formula (H) has inhibitory activity of various kinases including ALK and is useful for the treatment of cell proliferative diseases (Patent Document 6).
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (H) in that the carboxamide group is essential and that pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • R 1 and R 2 are independently halo, OR 12 , NR (R 12 ), SR 12 , or optionally substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2- 6 is alkynyl, or one of R 1 and R 2 is H.
  • R 1 and R 2 are independently halo, OR 12 , NR (R 12 ), SR 12 , or optionally substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2- 6 is alkynyl, or one of R 1 and R 2 is H.
  • the compounds of the following formulas (J-1) and (J-2) have ALK and / or c-Met inhibitory activity and are useful for the treatment of proliferative disorders ( Patent Document 7).
  • the compounds of the present invention differ in structure from the compounds of formula (J-1) and formula (J-2) in that they have pyrazine or pyrimidone as a partial structure.
  • the compound of the following formula (K) has inhibitory activity of various kinases including ALK and is useful for the treatment of hyperproliferative diseases and angiogenic diseases (Patent Document 8).
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (K) in that the carboxamide group is essential and pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • R a is H, R b is halogen, or R a and R b together with the atoms to which they are bonded are fused together to form a pyrimidine ring having one or two R 4 groups, a pyrazolo ring or a pyrrolo ring.
  • Z is N or CH.
  • a compound of the following formula (N) has Aurora-B kinase inhibitory activity and is useful for treatment of cancer, infectious diseases, inflammation and autoimmune diseases (Patent Document 11).
  • Patent Document 11 there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein.
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (N) in that the carboxamide group is essential and that pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • R 1 is a group selected from halogen and C 1-4 haloalkyl. For other symbols, refer to the publication.
  • the compound of the following formula (O) has STAT6 activation inhibitory activity and Th2 cell differentiation inhibitory activity, and is useful for the treatment of respiratory diseases, asthma and chronic obstructive pulmonary disease ( Patent Document 12).
  • Patent Document 12 there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of EML4-ALK fusion protein, and there is no specific disclosure about the therapeutic effect on cancer.
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (O) in that the carboxamide group is essential and that pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, and H, optionally substituted lower alkyl or 0-lower alkyl. For other symbols, refer to the publication.
  • a compound of the following formula (P) has PKC inhibitory activity and is useful for the treatment of allergy, inflammation, diabetes, cancer and the like (Patent Document 13).
  • Patent Document 13 there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of EML4-ALK fusion protein, and there is no specific disclosure about the therapeutic effect on cancer.
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (H) in that the carboxamide group is essential and that pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • X is alkyl, substituted alkyl, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, aminocarbonyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, halo, nitro, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl and trihalomethyl (Refer to the publication for other symbols.)
  • the compound of the following formula (Q) has PLK-1 and PLK-3 inhibitory activity and is useful for the treatment of cancer, cell proliferative diseases, viral infections, autoimmune diseases, and neurodegenerative diseases. It has been reported (Patent Document 14). However, there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein.
  • Q 1 and Q 2 are independently N or CR 1 , where one of Q 1 and Q 2 is necessarily N, and R 1 is carboxamide, etc. For other symbols, see the publication.)
  • a compound of the following formula (S) has ALK, c-Met and Mps1 kinase inhibitory activity and is useful for the treatment of hyperproliferative diseases, cancers and angiogenic diseases (Patent Literature) 16).
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (S) in that the carboxamide group is essential and pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • the compound of the following formula (T) has Syk and Jak inhibitory activity, and is reported to be useful for the treatment of heart disease, inflammation, autoimmune disease and cell proliferative disease (Patent Document 17).
  • Patent Document 17 the following compound of Ex.174 is disclosed, but there is no specific disclosure of the compound of the present invention described in the following formula (I) having pyrazine or pyrimidone as a partial structure. Further, this document does not disclose or suggest the inhibitory activity of the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein.
  • the compound of the following formula (U) has IKK inhibitory activity and is useful for treatment of inflammation, immune abnormality, cancer, neurodegenerative disease, age-related disease, heart disease and metabolic abnormality. It has been reported (Patent Document 18). However, there is no specific disclosure of the compound of formula (I) of the present invention described later in this document, and there is no disclosure or suggestion about the inhibitory activity of the kinase activity of EML4-ALK fusion protein.
  • R 3 is —C (O) NR 9 R 10 and the like, R 9 and R 10 are each independently H and the like, R 2 is cycloalkyl and the like, Q is a bond or —NH
  • R 2 is 1 or 2 or more C 1-6 alkyl, cyano, halogen, (C 1-6 ) alkoxy, aryloxy, acylamino, aminocarbonyl, urea, (C 1-6 ) alkylsulfonylamino , NR 4 2 , C (O) OR 5 , C (O) R 6 , OC (O) R 7 , NRC (O) OR 8 or substituted or unsubstituted with a substituted or unsubstituted heterocyclyl (For other symbols, refer to the publication.)
  • the compound of the following formula (W) has inhibitory activity of various kinases including ALK and is useful for the treatment of cell proliferative diseases and cancer (Patent Document 19).
  • at least one of R a and R g is a —P ( ⁇ O) (R 3 ) 2 moiety, or —P ( ⁇ O) (R 3 ) as a ring component.
  • the structure differs from that of the compound of the present invention in that it is a ring system containing a)-moiety.
  • X 1 is NR b1 or CR b
  • X 3 is NR d1 or CR d
  • X 4 is NR e1 or CR e .
  • X 1 is NR b1 or CR b
  • X 3 is NR d1 or CR d
  • X 4 is NR e1 or CR e .
  • a compound of the following formula (X-1) or (X-2) has ALK, ROS, IGF-1R or InsR kinase inhibitory activity and is useful for the treatment of cell proliferative diseases.
  • Patent Document 20 the compound of the present invention differs from the compound of the formula (X-1) or the formula (X-2) in that the carboxamide group is essential and a pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • a compound of the following formula (Y-1) or formula (Y-2) has ALK, ROS, IGF-1R or InsR kinase inhibitory activity and is useful for the treatment of cell proliferative diseases.
  • Patent Document 21 the compound of the present invention differs from the compound of the formula (Y-1) or the formula (Y-2) in that the carboxamide group is essential and a pyrazine or pyrimidone is a partial structure.
  • R 3 is C 1-6 alkyl substituted with halogen, C 1-6 alkyl or halogen, R 4 is H.
  • a compound of the following formula (Z) has Syk or Jak inhibitory activity, and is reported to be useful for the treatment of heart disease, inflammation, autoimmune disease and cell proliferative disease (Patent Document 22). .
  • Patent Document 22 the inhibitory activity of the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein.
  • the compound of the present invention differs from the compound of the formula (Z) in that it has pyrazine or pyrimidone as a partial structure.
  • Patent Document 23 the invention relating to the pyrazine or pyrimidone derivative having the kinase inhibitory action of the EML4-ALK fusion protein, which is the previous invention by the inventors of the present application, has been published after the priority claim date of the present application (Patent Document 23). .
  • a compound that is useful as an active ingredient in a pharmaceutical composition particularly a pharmaceutical composition for treating cancer, and that can be used more safely as an active ingredient in a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have found that the arylamino heterocyclic carboxamide compound of the present invention has an excellent inhibitory activity on the kinase activity of EML4-ALK fusion protein. In addition, it also inhibits the kinase activity of RET fusion protein, the kinase activity of ROS fusion protein, etc., and also has good tumor growth suppression or regression effect when administered orally to animal models. Thus, the present invention was completed.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient.
  • R 1 is -H or halogen
  • R 2 is heterocycle from Group G 1 1 or more cycloalkyl which may be substituted with a group selected, to one or more non-aromatic may be substituted with a group selected from Group G 1, G is a lower alkyl optionally substituted with one or more groups selected from Group 2 or an aromatic heterocyclic ring optionally substituted with R 00
  • Q is C (R 4 )
  • one of R 3 and R 4 is (i) a group represented by -WYZ, (ii) a group represented by -WV, (iii) -NR 00 2 (Iv) a bicyclic saturated heterocyclic ring optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of R 00 and -OH or
  • -A- is-(CH 2 ) n- n is the same or different and is 1 or 2, R 8 is R 00 or benzyl, T is CH or N.
  • -W- is a bond, or each of which may be substituted with -OH, cyclohexane-1,4-diyl, pyrrolidine-1,2-diyl, pyrrolidine-1,3-diyl, piperidine-1,3- Diyl, piperidine-1,4-diyl or piperazine-1,4-diyl, -Y- is a bond, -O- (lower alkylene)-, lower alkylene, -O- or -NH-, Z is a non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with one or more groups selected from Group G 3 ;
  • —NR 00 2 and —C ( ⁇ O) —NR 00 2 two R 00 contained in each group may be the same or different. Moreover, in —NR Z 2 , two R Z may be the same or different.
  • the present invention also includes a kinase activity of an EML4-ALK fusion protein, a kinase activity of a mutant EML4-ALK fusion protein, a RET protein kinase activity, a kinase activity of a RET fusion protein, comprising the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention relates to an inhibitor of ROS protein kinase activity, kinase activity of ROS fusion protein, and / or FLT3 protein kinase activity.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating cancer containing a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • this pharmaceutical composition includes the cancer therapeutic agent containing the compound or its salt of Formula (I).
  • ALK fusion polynucleotide positive cancer mutant ALK fusion polynucleotide positive cancer, mutant ALK polynucleotide positive cancer, RET fusion polynucleotide positive cancer, mutant RET polynucleotide positive cancer, or And a therapeutic agent for ROS fusion polynucleotide-positive cancer.
  • Still another embodiment includes a therapeutic agent for non-small cell lung cancer positive for ALK fusion polynucleotide and / or ROS fusion polynucleotide, or a therapeutic agent for non-small cell lung cancer positive for ROS fusion polynucleotide.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating cancer, a use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the treatment of cancer,
  • the present invention relates to a method for treating cancer comprising administering to a patient an effective amount of a compound of (I) or a salt thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof according to the present invention has an EML4-ALK fusion protein kinase inhibitory activity and an EML4-ALK fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and is suitable for cancer, particularly lung cancer, It can be used for the prophylaxis and / or treatment of small cell lung cancer or small cell lung cancer, especially ALK fusion polynucleotide positive or mutant ALK fusion polynucleotide positive cancer. Furthermore, it can be used for the treatment of mutant ALK polynucleotide positive cancers, particularly neuroblastoma.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a RET protein kinase inhibitory activity and a RET fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and is a thyroid cancer, adrenal pheochromocytoma, colon cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer. It can be used for the treatment of mesothelioma, lung cancer, non-small cell lung cancer, especially cancers positive for mutant RET polynucleotides and RET fusion polynucleotides.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has ROS protein kinase inhibitory activity and ROS fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and glioblastoma and other ROS fusion polynucleotide-positive cancers such as, for example, It can be used for the treatment of lung cancer, non-small cell lung cancer, glioblastoma and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has an inhibitory activity on the kinase of FLT3 protein and can be used for the treatment of acute myeloid leukemia, atypical chronic myeloid leukemia and the like.
  • halogen means F, Cl, Br and I.
  • “Lower alkyl” is linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms (hereinafter abbreviated as “C 1-8 ”), for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-isoamyl, neopentyl, n-hexyl, 2-methylpentan-3-yl, n-heptyl, 2,4-dimethylpentan-3-yl, n-octyl, etc., in another embodiment C 1-7 alkyl, in yet another embodiment C 1-4 alkyl, and in yet another embodiment methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl. is there.
  • C 1-8 carbon atoms
  • “Lower alkenyl” is a monovalent group of a hydrocarbon chain having at least one double bond of C 2-6 linear or branched, such as vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl and the like. Another embodiment is C 1-4 alkenyl, and yet another embodiment is vinyl and isopropenyl.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment is methylene and ethylene.
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group which may be bridged, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, Bicyclo [3.1.1] heptyl, adamantyl and the like. Also included are cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclooctadienyl, bicyclo [3.1.1] heptenyl, etc., which have partially unsaturated bonds.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • Cyclic amino has at least one nitrogen atom and further has one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and having 3 to 8 ring members A monovalent group of a monocyclic non-aromatic cyclic amine, wherein at least one nitrogen atom has a bond.
  • Specific examples include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, azocanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, oxazepanyl, thiomorpholinyl, thiazepanyl and the like.
  • Another embodiment is a monocyclic non-aromatic having 5 to 6 ring members, which has at least one nitrogen atom and may further have one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholinyl are monovalent groups of group cyclic amines. These rings may be bridged with lower alkylene such as 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonyl and the like.
  • you may have an unsaturated bond in a part of ring like dihydropyrrolyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrazyl.
  • Non-aromatic heterocycle means a monovalent non-aromatic heterocycle having 3 to 10 ring members having 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, oxazepanyl, thiomorpholinyl, thiazepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, dioxanyl, tetrahydrothylyl Etc.
  • nitrogen, oxygen and sulfur Groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl, piperazinyl, homopiperaziny
  • Another embodiment is a monovalent group of a 5- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring. These rings are 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, It may be bridged with a lower alkylene such as 9-azabicyclo [3.3.1] nonyl, 3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonyl.
  • a part of the ring may have an unsaturated bond such as dihydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrazyl and the like.
  • Another embodiment is a monovalent group of a monocyclic non-aromatic heterocycle having 5 to 7 ring members having 1 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur,
  • the monocyclic non-cyclic ring having 5 to 7 ring members which has at least one nitrogen atom and may further have one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a monovalent group of an aromatic heterocycle and in another embodiment, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl, 3 -Azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonyl and dihydropyranyl.
  • Ridinyl, piperazinyl and tetrahydropyranyl
  • the “aromatic heterocycle” is a monovalent group of a monocyclic aromatic heterocycle having 5 to 10 ring members and having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • they are pyridyl, imidazolyl, and pyrazolyl.
  • pyrazolyl are pyridyl.
  • Bicyclic saturated heterocycle means two monocyclic saturated heterocycles having 1 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and having 5 to 7 ring members Is a monovalent group of a bicyclic condensed ring having 8 to 12 ring members (the two monocyclic saturated heterocyclic rings to be condensed may be the same or different).
  • Another embodiment is a monovalent group of a bicyclic condensed ring having 8 to 12 ring members condensed with a nitrogen-containing monocyclic saturated heterocyclic ring having 1 to 2 nitrogen atoms and having 5 to 7 ring members (note that The two nitrogen-containing monocyclic saturated heterocycles to be fused may be the same or different), for example, octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, etc. It is.
  • the “ALK fusion polynucleotide” is a fusion polynucleotide in which an ALK gene and other genes are fused to express a fusion tyrosine kinase having canceration ability, such as EML4-ALK fusion polynucleotide, TFG-ALK Fusion polynucleotide, KIF5B -ALK fusion polynucleotide, NPM-ALK fusion polynucleotide, CLTCL-ALK fusion polynucleotide, TPM3-ALK fusion polynucleotide, TPM4-ALK fusion polynucleotide, ATIC-ALK fusion polynucleotide, CARS-ALK fusion Polynucleotides, SEC31L1-ALK fusion polynucleotides, RanBP2-ALK fusion polynucleotides, and the like, and in another aspect, EML4-ALK fusion polyn
  • ALK fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of an ALK fusion polynucleotide.
  • EML4-ALK fusion polynucleotide is a fusion-type polynucleotide in which an ALK gene and an EML4 gene are fused (EML4-ALK fusion gene) to express an ALK fusion protein having oncogenic potential, and variants thereof, for example, EML4-ALK fusion polynucleotide v1 (polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 of Patent Document 1), EML4-ALK fusion polynucleotide v2 (comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 6 of Patent Document 1) Polynucleotide) and EML4-ALK fusion polynucleotide v3 (polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 129 of Patent Document 1), as well as various variants (Annals of surgical oncology, vol.17, p.889,
  • EML4-ALK fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of an EML4-ALK fusion polynucleotide.
  • L256M mutant ALK fusion protein is an ALK fusion protein in which the 256th leucine of ALK is mutated to methionine.
  • L256M mutant ALK fusion polynucleotide is a polynucleotide encoding an L256M mutant ALK fusion protein.
  • L256M mutant EML4-ALK fusion protein is an EML4-ALK fusion protein in which the 256th leucine of ALK is mutated to methionine.
  • L256M mutant EML4-ALK fusion polynucleotide is a polynucleotide encoding an L256M mutant EML4-ALK fusion protein.
  • the “RET fusion polynucleotide” is a fusion polynucleotide in which a RET gene and other genes are fused to express a fusion tyrosine kinase having canceration ability, such as KIF5B-RET fusion polynucleotide, H4-RET Fusion polynucleotide, H4L-RET fusion polynucleotide, PRKAR1A-RET fusion polynucleotide, NCOA4-RET fusion polynucleotide, GOLGA5-RET fusion polynucleotide, HTIF1-RET fusion polynucleotide, HTIF1-RET fusion polynucleotide, TKTN1-RET fusion Polynucleotides, RFG9-RET fusion polynucleotides, ELKS-RET fusion polynucleotides, PCM1-RET fusion polynucleotides, RFP-RET fusion polyn
  • RET fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of a RET fusion polynucleotide.
  • KIF5B-RET fusion polynucleotide is a fusion polynucleotide in which a RET gene and a KIF5B gene are fused (KIF5B-RET fusion gene) and a RET fusion protein having canceration ability is expressed.
  • KIF5B-RET fusion polynucleotide v1S polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1
  • KIF5B-RET fusion polynucleotide v1L polynucleotide comprising the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 3
  • various variants including.
  • KIF5B-RET fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of a KIF5B-RET fusion polynucleotide.
  • the “ROS fusion polynucleotide” is a fusion polynucleotide in which a ROS gene and other genes are fused to express a fusion tyrosine kinase having oncogenic potential.
  • SLC34A2-ROS fusion polynucleotides and CD74-ROS fusion polynucleotides and in another embodiment, SLC34A2-ROS fusion polynucleotides is there.
  • ROS fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of a ROS fusion polynucleotide.
  • the “SLC34A2-ROS fusion polynucleotide” is a fusion polynucleotide in which an ROS gene and an SLC34A2 gene are fused (SLC34A2-ROS fusion gene) and an ROS fusion protein having canceration ability is expressed.
  • SLC34A2-ROS long fusion polynucleotide (polynucleotide consisting of a base sequence represented by Cell, 2007, 131, 1190-1203, GenBank Accession Number; EU236946) and SLC34A2-ROS (short) fusion polynucleotide (Cell, In addition, various variants are included in addition to polynucleotides consisting of base sequences represented by 2007, 131, 1190-1203, GenBank Accession Number; EU236947).
  • SLC34A2-ROS fusion protein is a fused tyrosine kinase produced by expression of a SLC34A2-ROS fusion polynucleotide.
  • the group represented by -WYZ means a group represented by -WO- (lower alkylene) -Z.
  • “It may be substituted” means unsubstituted or having 1 to 5 substituents. When substituted with a plurality of groups, these groups may be the same or different.
  • Substituted means having 1 to 5 substituents. When substituted with a plurality of groups, these groups may be the same or different.
  • lower alkyl optionally substituted with one or more halogens is, for example, lower alkyl optionally substituted with 1 to 7 identical or different halogens, and in another embodiment 1 to 5 identical Or lower alkyl optionally substituted with different halogens. Yet another embodiment is lower alkyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different halogens.
  • lower alkenyl optionally substituted with one or more halogens is, for example, lower alkenyl optionally substituted by 1 to 3 identical or different halogens.
  • (1-5) -X— is —C ( ⁇ O) —N (R 7 ) —, and R 7 is R 00 or cycloalkyl.
  • (2-3) Q is C (R 4 ), and R 4 is In another embodiment, the compound is halogen, R 00 or —OR 00 , or (2-4) a compound in which Q is C (R 4 ) and R 4 is —F, methyl or methoxy, or Its salt.
  • the compound in which H is H, or (3-3) a compound in which L is S or a salt thereof.
  • R 2 is tetrahydropyranyl, in another embodiment, (5-2) R 2 is optionally substituted with -OH or methoxy cyclohexyl
  • R 2 is one or more lower alkyl which may be substituted with a group selected from G 2 group compound
  • R 2 is -OH, from group G 1 Cycloalkyl optionally substituted with one or more selected groups, Non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with one or more groups selected from Group G 1 , —OR 00 , halogen, —NR 00 2 and one or more groups selected from the group consisting of —C ( ⁇ O) —NH—R 00
  • R 2 is isopropyl, A compound which is tert-butyl, 1-hydroxypropan-2-yl or 1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl, or a salt thereof.
  • (6) In the formula (I), (6-1) a compound in which R 3 is a group represented by -WYZ, and in another embodiment, (6-2) R 3 is a group represented by -WYZ; -W- is a bond, piperidine-1,4-diyl (wherein the carbon atom to which R 3 is bonded is bonded to the nitrogen atom at position 1 of the piperidine, and -Z is bonded to the carbon atom at position 4 of the piperidine) Or a compound which is piperazine-1,4-diyl, -Y- is a bond, and -Z is a non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with lower alkyl, -3) A compound or a salt thereof, wherein R 3 is 4- (4-methylpipe
  • a compound or a salt thereof which is a combination of any two or more of (1) to (6) above.
  • Examples of the above aspects (1) to (7) include (8-1) the compound (1-5) above, and another aspect (8-2) (1-5) above. And (2-1) and (3-2) and (4) and (6-1), and in another aspect, (8-3) (1-6) and (2-1) And (3-2) and (4) and (6-1), and in another aspect, (8-4) a compound of (5-5) above, and still another aspect 8-5) Compounds (5-5) and (2-1) and (3-2) and (4) and (6-1) above, and as another aspect, (8-6) 5-5) and (2-1) and (3-2) and (4) and (6-1) and (1-1), and in another aspect, (8-7) the above ( 1-1) and (5 4) compounds wherein, in a further aspect, (8-8) compound or a salt thereof is the above (3-3).
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds.
  • the compound of formula (I) there may exist tautomers and geometric isomers (including cis-trans isomers of compounds having a saturated ring group such as a cycloalkyl group) depending on the type of substituent.
  • geometric isomers including cis-trans isomers of compounds having a saturated ring group such as a cycloalkyl group
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and forms an acid addition salt or an addition salt with a base depending on the type of substituent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • an appropriate protecting group a group that can be easily converted into the functional group
  • protecting groups include protecting groups described in Greene and Wuts, "Greene's Protective Groups Organic Organic Synthesis (4th edition, 2007)", etc.
  • the reaction conditions may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) may be further reacted by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or by using the obtained compound of formula (I), in the same manner as the above protecting group. Can be manufactured.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • -L A represents a leaving group, for example, lower alkylsulfanyl.
  • This production method is a method for producing the compound (Ia) of the present invention by reacting the compound (1a) with the compound (2).
  • the compound (1a) and the compound (2) are used in an equivalent amount or in excess of one, and these mixtures are preferably used in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent from cooling to heating under reflux. Is stirred at 0 ° C. to 180 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days. It may be advantageous to perform the reaction using a microwave reaction apparatus in order to make the reaction proceed smoothly.
  • the solvent used here are not particularly limited as long as they are inert to the reaction, but include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane.
  • Ethers such as 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N, N-dimethylformamide ( DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile and mixtures thereof.
  • NMP N, N-dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • DI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile dimethyl sulfoxide
  • the reaction is carried out in the presence of the base as described above, depending on the properties of the raw material compound, the desired reaction may not proceed or may not proceed easily, for example, the raw material compound decomposes.
  • the reaction is carried out in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as acetic acid or propionic acid, or a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. In some cases, it is advantageous for smooth progress.
  • -L A is a lower alkyl sulfanyl, an S atom Oxone (registered trademark), m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), it is oxidized with various oxidizing agents such as peracetic acid, lower alkylsulfinyl or lower A method of reacting with compound (2) after conversion to alkylsulfonyl may also be advantageous for allowing the reaction to proceed smoothly.
  • S atom Oxone registered trademark
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • -L D represents a leaving group, for example, F, Cl, halogen such as I, methanesulfonyloxy, p- toluenesulfonyloxy, sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy.
  • R 7a represents R 00 or cycloalkyl.
  • This production method is a method for producing the present compound (Ia2) by reacting the present compound (Ia1) and the compound (8).
  • the compound (I-a1) of the present invention and the compound (8) are used in an equal amount or in excess, and the mixture is heated in the presence of a base in a solvent inert to the reaction from under cooling.
  • the mixture is stirred at reflux, preferably at 0 to 80 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • bases include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, organic bases such as n-butyllithium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, lithium hydride, potassium Inorganic bases such as tert-butoxide are included. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium chloride. (3rd manufacturing method)
  • -L B represents a leaving group, for example, F, halogen such as Cl, methanesulfonyloxy, p- toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy sulfonyloxy groups such as oxy or lower alkylsulfanyl or lower, And alkylsulfonyl.
  • This production method is a method for producing the compound (Ib) of the present invention by reacting the compound (1b) and the compound (2).
  • -L C represents a leaving group, and examples thereof include halogens such as F and Cl, and sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like.
  • R A represents acyl, benzyl, lower alkyl or —H, and M represents an alkali metal.
  • compound (6) is reacted with compound (5) obtained by reacting compound (3) and compound (4), and then R A is removed by a deprotection reaction. In this way, the compound (1a-a) is produced.
  • the method of the first production method can be applied mutatis mutandis.
  • the method of the first production method can be applied mutatis mutandis, and the reaction can be carried out using the compound (6) or a reagent that generates the compound (6) in the system.
  • the deprotection reaction can be performed by appropriately selecting the reaction conditions described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2007)” by Greene and Wuts.
  • examples of the compound (6) include sodium acetate and sodium methoxide.
  • compound (1a-a) can also be produced by reacting with hydrogen peroxide water and then acid-treating with hydrochloric acid or the like. (Raw material synthesis 2)
  • This production method is a method for producing compound (1a-b) by reacting compound (1a-a) with compound (8).
  • the method of the second production method can be applied mutatis mutandis.
  • This production method is a method for producing compound (1b) by reacting compound (7) with compound (4).
  • the method of the first production method can be applied mutatis mutandis.
  • the compound of the formula (I) is isolated and purified as a free compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • optical isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be optically purified by general optical resolution methods (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Can lead to the body.
  • it can also manufacture from a suitable optically active raw material compound.
  • the pharmacological activity of the compound of formula (I) was confirmed by the following test. Unless otherwise noted, the following test examples can be carried out according to the method described in European Patent Application Publication No. EP1914240 and other known methods, and are commercially available when using commercially available reagents and kits. It can be implemented according to the product instructions.
  • the EML4-ALK fusion protein v1 is a polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 of Patent Document 1
  • the EML4-ALK fusion protein v3 is represented by SEQ ID NO: 130 of Patent Document 1.
  • Test Example 1 Evaluation of inhibitory activity of EML4-ALK fusion protein kinase activity
  • Recombinant retrovirus was prepared from expression plasmid FLAG-EML4-ALKv1 / pMX-iresCD8 incorporating cDNA of EML4-ALK fusion protein v1, and mouse lymphoid cell line BA / F3 cells were infected.
  • Cell surface CD8-expressing cells were purified using a magnetic bead reagent for cell separation and a purification column (magnetic bead-binding monoclonal antibody against CD8 and MiniMACS purification column; both Miltenyi Biotec), and EML4-ALK fusion protein v1 expression BA / F3 Cells were established.
  • EML4-ALK fusion protein v1 was purified from the cells and subjected to kinase activity evaluation.
  • the phosphorylation activity of EML4-ALK fusion protein v1 on the peptide substrate was examined using a kinase activity detection kit (HTRF KinEASE-TK; Cisbio).
  • the test compound was added to the reaction solution containing the enzyme protein so that the final concentration was 8 steps from 1000 nM to 0.3 nM, and then ATP was added and reacted for 1 hour. ATP concentration was 100 ⁇ M.
  • a reaction solution containing enzyme protein and not containing a test compound (0.4% of DMSO as a solvent instead of the test compound) was prepared and reacted in the same manner with or without adding ATP. When no test compound was added, ATP was not added and the phosphorylation counts at the time of addition were 100% inhibition and 0% inhibition, respectively, and the test compound concentration (IC 50 ) at 50% inhibition was calculated by the logistic regression method.
  • Table 1 shows the results of tests carried out using several example compounds of the present invention.
  • Ex represents the example number given later in the test compound.
  • surface As a comparative example, the result of having tested similarly using the compound of the following prior art literature was shown in the table
  • Compound X Racemate of the compound of Ex.174 described in Patent Document 17 (Pamphlet of International Publication No.
  • EML4-ALK fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity evaluation EML4-ALK fusion protein v1-expressing BA / F3 cells can proliferate even in the absence of IL-3. That is, this cell grows in an EML4-ALK fusion protein v1-dependent manner.
  • BA / F3 cells expressing EML4-ALK fusion protein v1 were seeded in a 384-well plate (Iwaki) in RPMI 1640 medium (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum so that the number of cells per well was 500 cells.
  • a test compound final concentration 10 ⁇ M to 0.1 nM
  • DMSO which is a solvent for the test compound
  • Table 2 shows the test results of some example compounds.
  • the comparative compounds CompoundCompX and Compound Y in the table are compounds described in the prior art document described in Test Example 1.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on the kinase activity of EML4-ALK fusion protein v1 and an inhibitory activity on the growth of BA / F3 cells expressing EML4-ALK fusion protein v1.
  • Compound X and Compound Y described in the prior art have an inhibitory activity on the kinase activity of EML4-ALK fusion protein v1 and an inhibitory activity on proliferation of BA / F3 cells expressing EML4-ALK fusion protein v1 compared to the compound of the present invention. It was confirmed that it was extremely weak.
  • Test Example 3 Anti-tumor test using mice bearing EML4-ALK fusion protein-dependent cells (in vivo) An EML4-ALK fusion protein v1-expressing 3T3 cell was established by introducing the expression plasmid EML4-ALKv1 / pMXS into which EML4-ALK fusion protein v1 cDNA was incorporated into 3T3 fibroblasts by the calcium phosphate method. 3 ⁇ 10 6 EML4-ALK fusion protein v1-expressing 3T3 cells suspended in PBS were injected subcutaneously into the back of 5-week-old male Balb / c nude mice (Charles River Japan). Administration of the test compound was started 7 days after planting.
  • the test was conducted with 4 animals each in the solvent group and the compound administration group, and the test compound was suspended in a solvent of 0.5% methylcellulose and orally administered at 10 mg / kg / day. Administration was performed once a day for 5 days, and body weight and tumor diameter were measured every other day. The following formula was used to calculate the tumor volume.
  • [Tumor volume (mm 3 )] [Tumor major axis (mm)] ⁇ [Tumor minor axis (mm)] 2 ⁇ 0.5
  • the regression rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume on the test compound administration start day was 0% regression, and the tumor disappeared was 100% regression.
  • Table 3 shows the test results using some example compounds.
  • tumor regression was confirmed in mice carrying EML4-ALK fusion protein v1-expressing 3T3 cells by oral administration of the compound of the present invention, and the compound of the present invention has good antitumor activity by oral administration. was confirmed.
  • Test Example 4 Anti-tumor test using mice carrying EML4-ALK fusion protein-dependent cells (in vivo) Instead of 3T3 cells expressing EML4-ALK fusion protein v1 in Test Example 3, human non-small cell lung cancer cell line NCI-H2228 cells (EML4-ALK fusion polynucleotide-positive cells derived from lung cancer patients (EML4-ALK fusion protein v3-dependent) As shown below, the anti-tumor effect on cells dependent on the EML4-ALK fusion protein was confirmed.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume on the test compound administration start day and the tumor volume of the solvent group on the administration end day were respectively 100% inhibition and 0% inhibition.
  • the compound of Example 143 inhibited tumor growth by 75% by oral administration of 1 mg / kg / day in mice bearing NCI-H2228 cells. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention has a good tumor growth inhibitory activity in an animal model bearing human non-small cell lung cancer cells NCI-H2228.
  • the comparative test conducted using the Compound X and Compound Y which are compounds described in the prior art documents, even in a group administered with these compounds at 30 mg / kg / day, it was significant compared to the solvent group. It did not show tumor growth inhibitory activity. The significant difference test was performed by Student's test.
  • the compounds of the present invention have an inhibitory activity on the kinase activity of the EML4-ALK fusion protein and an inhibitory activity on cell proliferation dependent on the EML4-ALK fusion protein in Test Examples 1 and 2. It was done. Further, based on these actions, it was confirmed in Test Example 3 and Test Example 4 that an anti-tumor action was observed in an animal model carrying EML4-ALK fusion protein-dependent cells.
  • the compound of the present invention is cancer, in some embodiments, lung cancer, in another embodiment, non-small cell lung cancer or small cell lung cancer, and in another embodiment, ALK fusion polynucleotide positive cancer, In another embodiment, ALK fusion polynucleotide positive lung cancer, in another embodiment, ALK fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer, in another embodiment, ALK fusion protein positive cancer, still another embodiment As an ALK fusion protein positive lung cancer, and in another aspect, an ALK fusion protein positive non-small cell lung cancer, and in another aspect, an EML4-ALK fusion polynucleotide positive cancer, EML4-ALK fusion polynucleotide positive lung cancer, in another aspect, EML4-ALK fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer, and in still another aspect, EML4-ALK fusion Cancer protein positive, in a further aspect, the EML4-ALK fusion protein-positive lung cancer still yet another aspect
  • the compound of the present invention is a neuroblastoma, in some embodiments, a cancer positive for a mutant ALK polynucleotide, in another embodiment, a cancer having an overexpression of an ALK polynucleotide, and in another embodiment, a mutant ALK. It can also be used for the treatment of polynucleotide-positive neuroblastoma, and in another embodiment, neuroblastoma with ALK polynucleotide overexpression.
  • test examples shown below were carried out in accordance with known methods unless otherwise specified, and in accordance with instructions for commercially available products when using commercially available reagents and kits.
  • Test Example 5 L256M Mutant EML4-ALK Fusion Protein-Dependent Cell Proliferation Inhibitory Activity Evaluation
  • L256M mutant EML4-ALK fusion protein v1 EML4-ALK in which the 256th leucine of ALK was mutated to methionine
  • BA / F3 cells expressing fusion protein v1 BA / F3 cells expressing fusion protein v1
  • RPMI1640 medium Invitrogen
  • a test compound final concentration 10 ⁇ M to 0.17 nM
  • DMSO which is a solvent for the test compound
  • Test Example 6 Anti-tumor test using mice carrying cells dependent on L256M mutant EML4-ALK fusion protein (in vivo)
  • An L256M mutant EML4-ALK fusion protein v1-expressing 3T3 cell was established by introducing an expression plasmid incorporating the cDNA of L256M mutant EML4-ALK fusion protein v1 into 3T3 fibroblasts.
  • 3 ⁇ 10 6 L256M mutant EML4-ALK fusion protein v1-expressing 3T3 cells suspended in PBS were injected by subcutaneous injection into the back of 5-week-old male Balb / c nude mice (Charles River Japan). Administration of the test compound was started 14 days after planting.
  • the test was carried out with 4 animals each in the solvent group and the compound administration group.
  • the test compound was suspended in a solvent of 0.5% methylcellulose, and 30 mg / kg / day was orally administered. Administration was carried out once a day for 9 days, and body weight and tumor diameter were measured after 3, 6, and 9 days.
  • the following formula was used to calculate the tumor volume.
  • [Tumor volume (mm 3 )] [Tumor major axis (mm)] ⁇ [Tumor minor axis (mm)] 2 ⁇ 0.5
  • the regression rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume on the test compound administration start day was 0% regression, and the tumor disappeared was 100% regression.
  • the compound of formula (I) of the present invention is a mutant ALK fusion polynucleotide-positive cancer, in one embodiment, a mutant EML4-ALK fusion polynucleotide-positive cancer, As a variant EML4-ALK fusion polynucleotide positive lung cancer, as another embodiment, a mutant EML4-ALK fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer, and as another embodiment, an L256M variant ALK fusion polynucleotide Positive cancer, in another aspect, L256M mutant EML4-ALK fusion polynucleotide positive cancer, in another aspect, L256M mutant EML4-ALK fusion polynucleotide positive lung cancer, and in still another aspect, It can be used for treatment of non-small cell lung cancer positive for L256M mutant EML4-ALK fusion polynucleotide.
  • Test Example 7 Inhibitory activity evaluation of kinase activity of RET protein
  • a partial protein of only the kinase domain of RET protein was purchased from Carna Biosciences. The phosphorylation activity on peptide substrates was examined using EZreader (Caliper). The test compound was mixed with the protein solution so that the final concentration was 100 nM to 0.03 nM in 8 steps, and then ATP and a substrate peptide (Caliper) mixture were added and reacted for 30 minutes. The ATP concentration was 100 ⁇ M.
  • a reaction solution containing protein and not containing a test compound (0.8% only DMSO as a solvent was added instead of the test compound) was prepared and reacted in the same manner with or without adding ATP. The test compound concentration (IC 50 ) at 50% inhibition was calculated by the logistic regression method, assuming that the phosphorylated peptide peak when ATP was not added and when the test compound was not added was 100% inhibition and 0% inhibition, respectively.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is a thyroid cancer, as an aspect, adrenal pheochromocytoma, as another aspect, colorectal cancer, as another aspect, pancreatic cancer,
  • ovarian cancer in another embodiment, mesothelioma, in another embodiment, mutant RET polynucleotide-positive cancer, in another embodiment, mutant RET polynucleotide-positive lung cancer, In yet another embodiment, the mutant RET polynucleotide-positive non-small cell lung cancer, in another embodiment, the mutant RET polynucleotide-positive small cell lung cancer, and in another embodiment, the mutant RET polynucleotide-positive thyroid cancer.
  • mutant RET polynucleotide-positive adrenal pheochromocytoma and in another embodiment, the mutant RET polynucleotide-positive colon cancer, and another embodiment Mutated RET polynucleotide positive pancreatic cancer, in yet another embodiment, RET fusion polynucleotide positive cancer, in another embodiment, RET fusion polynucleotide positive thyroid cancer, and in another embodiment, It can be used for the treatment of RET fusion polynucleotide-positive ovarian cancer, and in another embodiment, RET fusion polynucleotide-positive mesothelioma.
  • Test Example 8 Antitumor test using mice carrying KIF5B-RET fusion protein-dependent cells (in vivo) Lentivirus incorporating cDNA of KIF5B-RET fusion protein v1S (polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2) was infected to 3T3 fibroblasts to establish 3T3 cells expressing KIF5B-RET fusion protein v1S. 3 ⁇ 10 6 KIF5B-RET fusion protein v1S-expressing 3T3 cells suspended in PBS were implanted by subcutaneous injection into the back of 5-week-old male Balb / c nude mice (Charles River Japan). Administration of the test compound was started 9 days after planting.
  • the test was carried out with 4 animals each in the solvent group and the compound administration group.
  • the test compound was suspended in a solvent of 0.5% methylcellulose, and 30 mg / kg / day was orally administered. Administration was performed once a day for 9 days, and body weight and tumor diameter were measured every other day. The following formula was used to calculate the tumor volume.
  • [Tumor volume (mm 3 )] [Tumor major axis (mm)] ⁇ [Tumor minor axis (mm)] 2 ⁇ 0.5
  • the regression rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume on the test compound administration start day was 0% regression, and the tumor disappeared was 100% regression.
  • RET fusion gene As shown in Test Example 9 and Test Example 10 below, in a cancer tissue sample obtained from a lung cancer patient, a fusion gene of KIF5B (Kinesin family protein 5B) and RET (KIF5B-RET fusion gene) Furthermore, it was found that these fusion genes have tumorigenicity and are causative genes for cancer.
  • the compound of formula (I) is a RET fusion polynucleotide-positive cancer, in one embodiment, a RET fusion polynucleotide-positive lung cancer, or another embodiment.
  • RET fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer in another embodiment, KIF5B-RET fusion polynucleotide positive cancer, in some embodiments, KIF5B-RET fusion polynucleotide positive lung cancer, and yet another As an embodiment, it can be used for the treatment of KIF5B-RET fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer and the like.
  • the formula (I ) Is a thyroid cancer, in some embodiments, ovarian cancer, in another embodiment, mesothelioma, in another embodiment, a RET fusion polynucleotide positive thyroid cancer, and in another embodiment, It can be used for the treatment of RET fusion polynucleotide-positive ovarian cancer, and in another embodiment, RET fusion polynucleotide-positive mesothelioma.
  • Test Example 9 Isolation of KIF5B-RET Fusion Polynucleotide v1 Reverse transcriptase (SuperScript III, Life Technologies) and oligo (dT) against RNA derived from lung cancer tissue of non-small cell lung cancer (Asterland, USA) Lg165 sample RNA Using a primer (oligo (dT) 20 primer, Life Technologies), reverse transcription was performed according to the protocol of the kit to synthesize cDNA.
  • DNA polymerase (PrimeSTAR HS DNA Polymerase; Takara Bio Inc.) is used for PCR. (35 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 60 ° C. for 15 seconds, 68 ° C. for 3.5 minutes) and electrophoresis revealed that a PCR product of about 3 kb was obtained.
  • This PCR product was digested with NotI, and cloned into the NotI site present at the multicloning site of the expression vector (pTracer-CMV-bsd; Life Technologies) to construct an expression plasmid.
  • the insert was sequenced by the dideoxy sequencing method (BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit; Life Technologies).
  • KIF5B NM 004521
  • CDS a short form of RET (NM 020630) CDS exon 12 to the CDS C-terminal fusion product (KIF5B-RETv1S) (SEQ ID NO: 1) was found to exist.
  • the polypeptide encoded by SEQ ID NO: 1 is shown in SEQ ID NO: 2.
  • Test Example 10 Examination of anchorage-independent growth-promoting action and tumorigenicity of KIF5B-RET fusion polynucleotide v1
  • SEQ ID NO: 9 introduced with a SpeI site
  • SalI The primer of SEQ ID NO: 10 into which the site was introduced was designed.
  • This PCR product is purified (QIAquick Gel Extraction Kit; Qiagen), and the PCR product is digested with SpeI and SalI digested product is present in the multicloning site of the lentiviral expression vector (pLenti6.3 / V5-TOPO; Life Technologies) The SpeI-XhoI site was cloned. (It was named FLAG-KIF5B-RETv1S / pLenti6.3.)
  • transfection reagent LipofectAmine2000; Life Technologies
  • 3 ⁇ g of FLAG-KIF5B-RETv1S / pLenti6.3 and 9 ⁇ g of packaging plasmid (ViraPower TM Packaging Mix; Life Technologies), 293FT cell packaging cells (Life Technologies).
  • the culture supernatant 3 days after the introduction was recovered as a lentivirus, polybrene (Sigma) was added at a concentration of 6 ⁇ g / ml, and then added to mouse NIH3T3 cells.
  • NIH3T3 cells Two days later, the culture supernatant of NIH3T3 cells was replaced with DMEM medium (Invitrogen) supplemented with 10% bovine serum (Invitrogen) and Blastcidin (Invivogen) 5 ⁇ g / ml, and further cultured for 2 weeks.
  • DMEM medium Invitrogen
  • Blastcidin Invivogen 5 ⁇ g / ml
  • FLAG-KIF5B-RETv1S / NIH3T3 cells and the parent strain NIH3T3 are each 10% fetal bovine serum so that there are 3 ⁇ 10 3 cells per well. Seeded in a medium containing After culturing at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 , the number of cells on the next day (Day 1) and 6 days (Day 6) was determined according to the manual method using a cell number measurement reagent (CellTiter-Glo TM Luminescent Cell Viability Assay; Promega). It was measured.
  • CellTiter-Glo TM Luminescent Cell Viability Assay Promega
  • a luminescence measuring device (Envision; Perkin Elmer) was used for detection.
  • NIH3T3 cells did not increase in cell count from Day1 to Day6, whereas FLAG-KIF5B-RETv1S / NIH3T3 cells showed an increase in cell count from Day1 to Day6. From the above, it was revealed that FLAG-KIF5B-RETv1S / NIH3T3 cells exhibited anchorage-independent cell proliferation.
  • this cell line was transplanted into nude mice, and the tumorigenicity was examined.
  • 3 ⁇ 10 6 FLAG-KIF5B-RETv1S / NIH3T3 cells were subcutaneously inoculated into nude mice and observed for 8 days, tumor formation was confirmed. From the above, it was shown that KIF5B-RET fusion polynucleotide v1S is a causative gene for cancer.
  • Test Example 11 Inhibitory Activity Evaluation of ROS Protein Kinase Activity
  • a partial protein containing only the kinase domain of ROS protein was purchased from Carna Biosciences, and the test was carried out in the same manner as in Test Example 5.
  • the ATP concentration in the mixed solution of ATP and substrate peptide (Caliper) was 50 ⁇ M.
  • Table 4 shows the results of several compounds of the examples of the present invention.
  • Test Example 12 Anti-tumor test using mice bearing SLC34A2-ROS fusion protein-dependent cells (in vivo) A retrovirus incorporating the cDNA of SLC34A2-ROS fusion protein (fusion protein created by the expression of SLC34A2-ROS (long) fusion polynucleotide (Cell, 2007, 131, 1190-1203, GenBank Accession Number; EU236946)) 3T3 By infecting fibroblasts, 3T3 cells expressing SLC34A2-ROS fusion protein were established. 3 ⁇ 10 6 SLC34A2-ROS fusion protein-expressing 3T3 cells suspended in PBS were implanted by subcutaneous injection into the back of 5-week-old male Balb / c nude mice (Charles River Japan).
  • the inhibition rate of the test compound was calculated assuming that the tumor volume in the solvent group on the test compound administration start date and the administration end date was 100% inhibition and 0% inhibition, respectively.
  • Table 5 shows the inhibition rates of some compounds of the examples of the present invention.
  • oral administration of the compound of the present invention suppresses tumor growth in mice carrying 3T3 cells expressing SLC34A2-ROS fusion protein, and the compound of the present invention is good for ROS fusion polynucleotide positive cancer by oral administration. It was confirmed that there was an antitumor activity.
  • the compound of formula (I) is glioblastoma, in some embodiments, ROS fusion polynucleotide-positive cancer, and in another embodiment, ROS fusion polynucleotide-positive lung cancer.
  • ROS fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer in another embodiment, ROS fusion polynucleotide positive glioblastoma, and in another embodiment, SLC34A2-ROS fusion polynucleotide positive
  • it can be used for the treatment of SLC34A2-ROS fusion polynucleotide positive non-small cell lung cancer and the like.
  • Test Example 13 Inhibitory Activity Evaluation of Kinase Activity of FLT3 Protein
  • a partial protein having only the kinase domain of FLT3 protein was purchased from Carna Biosciences, and the test was conducted in the same manner as Test Example 5.
  • the compound of the formula (I) is found to be an acute myelogenous leukemia, in one aspect, a patient with atypical chronic myelogenous leukemia, in another aspect, a mutant FLT3 polynucleotide positive cancer, and in another aspect Treatment of mutant FLT3 polynucleotide positive acute myeloid leukemia, in another embodiment, FLT3 fusion polynucleotide positive cancer, and in another embodiment, FLT3 fusion polynucleotide positive atypical chronic myelogenous leukemia Can be used for
  • Test Example 14 Ames test (1) Test system (test bacteria) Salmonella typhimurium TA100, TA98, TA1535, TA1537 and Escherichia coli WP2urvA (2) Culture solution and medium (2-1) Preculture solution Nutrient broth (DIFCO) and sodium chloride were dissolved in water for injection at a ratio of 0.8 and 0.5%, respectively, and then autoclaved. (2-2) Minimal Glucose Agar Plate Medium A commercially available Kurimedia AM-N medium (Oriental Yeast Co., Ltd., hereinafter referred to as plate) was used. Table 7 shows the composition.
  • S9 is a 9000 ⁇ g supernatant fraction prepared from the liver of a Sprague Dawley (Slc: SD) male rat intraperitoneally administered with phenobarbital and 5,6-benzoflavone.
  • Table 8 shows the composition of S9 Mix.
  • Test substance Dimethyl sulfoxide (DMSO) was used as a solvent for the test substance (the maximum concentration was 50 mg / mL). The maximum dose was 5000 ⁇ g / plate, and a total of 5 doses with a common ratio of 2 were provided. Solvent (DMSO) was used as a negative control substance. As a positive control substance, 2-nitrofluorene, 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide and 2-aminoanthracene were used. (5) Test procedure (5-1) Preculture Inoculate 10 ⁇ L of the test stock suspension into an L-shaped test tube containing 5 mL of the preculture and shake at 37 ° C for about 8 hours (about 100 hours).
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a pharmaceutical excipient or drug that is usually used in the art. It can be prepared by a commonly used method using a carrier or the like.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients contain at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. . If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. In addition to the inert diluent, the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.005 to 30 mg / kg, more preferably 0.01 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • an antitumor agent when administered alone in chemotherapy for tumors, particularly malignant tumors, the effect is limited in terms of side effects, and sufficient antitumor effects are often not obtained. Therefore, multi-drug combination therapy combining two or more drugs with different mechanisms of action is performed in clinical settings.
  • antitumor agents with different mechanisms of action are combined to 1) reduce the insensitive cell population, 2) prevent or delay the emergence of drug resistance, and 3) combine toxic agents with different toxicity.
  • the purpose is to reduce side effects such as dispersing, and to enhance antitumor action.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • drugs that can be used in combination include chemotherapeutic agents such as alkylating agents and antimetabolites, immunotherapeutic agents, hormonal therapeutic agents, and cell growth factor inhibitors.
  • chemotherapeutic agents such as alkylating agents and antimetabolites
  • immunotherapeutic agents such as hormonal therapeutic agents, and cell growth factor inhibitors.
  • cisplatin, carboplatin, paclitaxel examples include drugs such as docetaxel, gemcitabine, irinotecan, vinorelbine, bevacizumab, and pemetrexed.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown in a manufacture example, respectively.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • the compound numbered with * in the Example number has a cis-trans isomer and shows either cis or trans configuration. It indicates that it is a racemate (a mixture of SS and RR, or a mixture of SR and RS).
  • the configuration is represented by either cis or trans in the case of a compound in which the cis or trans configuration has been determined. In the case of a compound whose steric configuration has not been determined, the steric configuration was not displayed.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) Ver.12.02 may be used for compound naming.
  • Production Example 100 Continuous hydrogenation of a mixture of 3-benzyl-9- (2,2,2-trifluoroethyl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecane (Production Example 99) (750 mg) and methanol (60 mL) Using a reactor (H-Cube (registered trademark); manufactured by ThalesNano), CatCart (registered trademark) palladium hydroxide (produced by ThalesNano), flow rate 1 ml / min, temperature 50 ° C, pressure 50 bar . The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3- (2,2,2-trifluoroethyl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecane (446 mg).
  • H-Cube registered trademark
  • CatCart registered trademark
  • palladium hydroxide produced by ThalesNano
  • Production Example 129 4-chloro-6- ⁇ [4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -3-methoxyphenyl] amino ⁇ -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxamide ( Production Example 126) To a mixture of (6.11 g) and DMF (61 mL) was added sodium acetate (2.15 g), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.5 hours.
  • reaction mixture is allowed to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, the precipitated solid is collected by filtration, and 5-carbamoyl-6- ⁇ [4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8- Yl) -3-methoxyphenyl] amino ⁇ -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl acetate (4.86 g).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane) to obtain 4-[(2-chloro-5-nitrophenyl) sulfonyl] morpholine (1.30 g) as a brown solid. It was.
  • Production Example 254 1- ⁇ 1- [2- (3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl) -4-nitrophenyl] piperidin-4-yl ⁇ -4-methylpiperazine (Production Example 255) (436 mg ), Methanol (4 mL) and water (2 mL) were added with ammonium chloride (700 mg) and zinc powder (700 mg), and the mixture was stirred at 55 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, insoluble material was filtered off using celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane), and 1- (4-nitrophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfone. Nart (867 mg) was obtained as a yellow oil.
  • Production Example 404 3-( ⁇ 4- [4- (2-aminoethyl) piperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -5-chloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide (Production Example 405) (526 mg) and methanol ( 5 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (307 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 11 6-ethyl-3-( ⁇ 3-methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -5- (piperidin-4-ylamino) pyrazine-2 -Carboxamide (Example 148) (100 mg), methoxyacetic acid (19 mg) and DMF (2 mL) were mixed with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (47 mg) and 1 -Hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (33 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hr.
  • Example 17 5-chloro-3-( ⁇ 3- (cyclobutyroxy) -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -6-ethylpyrazine-2-carboxamide Production
  • Example 41 6-chloro-5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] -3- ⁇ [4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (Example 714) (950 mg), 1-methylpiperazine (0.38 mL), dichloroethane (30 mL), and THF (30 mL) were added with sodium triacetoxyborohydride (727 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and 2-propanol.
  • Example 55 3-( ⁇ 4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -3- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) -5-[(1-methylpiperidin-4-yl ) Amino] -6- (prop-1-en-2-yl) pyrazine-2-carboxamide (Example 715) (144 mg), ethanol (15 mL) and THF (5 mL) were added to atmospheric pressure hydrogen. Under atmosphere, 10% palladium on carbon (100 mg) was added and stirred at room temperature for 13 hours.
  • Example 58 N-hydroxyacetamidine (128 mg) was added to a mixture of 60% oily sodium hydride (62 mg) and THF (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Methyl 5- ⁇ [3-carbamoyl-5-ethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrazin-2-yl] amino ⁇ -2- [4- (4-methylpiperazine-1) -Yl) piperidin-1-yl] benzoate (Example 57) A mixture of (200 mg) and THF (10 mL) and molecular sieve 3A (1 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Stir for 6 hours.
  • Example 59 6-ethyl-5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] -3-( ⁇ 3- (methoxymethoxy) -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] Phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (Example 769) (90 mg), THF (0.9 mL) and methanol (0.9 mL) were added with concentrated hydrochloric acid (0.08 mL) under ice-cooling, then 60 Stir overnight at ° C.
  • Example 68 5-[(2,4-Dimethoxybenzyl) amino] -6-ethyl-3-( ⁇ 3-methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino )
  • pyrazine-2-carboxamide 200 mg
  • dichloromethane 2 mL
  • trifluoroacetic acid 2 mL
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 105 4-( ⁇ 3-Methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -2- (methylsulfanyl) -6-oxo-1,6-dihydro
  • pyrimidine-5-carboxamide Example 726
  • tetrahydro-2H-pyran-4-amine acetate 239 mg
  • NMP 2.1 mL
  • Example 383 4- ⁇ [3-Methoxy-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino ⁇ -1-methyl-6-oxo-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -1,6 -Dihydropyrimidine-5-carboxamide (Example 768) (105 mg), 1-methylpiperazine (34 mg) and 1,2-dichloroethane (2.1 mL) were mixed with sodium triacetoxyborohydride (71 mg). The mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation.
  • Example 385 5-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine 2-Carboxamide (Example 739) To a mixture of (1.89 g), ethanol (38 mL) and acetic acid (19 mL) was added palladium hydroxide (0.96 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere. . After separating the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and chloroform and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the resulting residue for liquid separation operation.
  • Example 386 6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -5- (piperidin-4-ylamino) pyrazine-2-carboxamide
  • a mixture of (100 mg), triethylamine (0.035 mL) and 1,2-dichloroethane (3 mL) was stirred with benzenesulfonyl chloride (37 mg) at the same temperature for 30 minutes under ice cooling.
  • Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 423 3-( ⁇ 3-Fluoro-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] phenyl ⁇ amino) -6-isopropyl-5- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrazine-2 -Carboxamide (Example 421) To a mixture of (80 mg) and dichloromethane (1 mL) were added pyridine (0.02 mL) and acetic anhydride (0.03 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 450 2- [4- (4- ⁇ [3-carbamoyl-5-isopropyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrazin-2-yl] amino ⁇ -2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl ]
  • ethyl acetate Example 831
  • methanol 2 mL
  • potassium carbonate 20 mg
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and poured into water for extraction.
  • Example 545 1-ethyl-2- (isopropylamino) -4- ⁇ [3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] amino ⁇ -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide
  • Example 755 To a mixture of (5.3 g) and dichloroethane (106 mL) was added 1-methylpiperazine (2.05 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (3.95 g) was added. And stirred at room temperature overnight. Chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and liquid separation operation was performed.
  • Example 573 6-chloro-5- (isopropylamino) -3- ⁇ [4- (piperidin-4-yl) phenyl] amino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (Example 775) (140 mg), ethanol (4 mL) and THF To the mixture (4 mL) was added 1H-benzotriazol-1-ylmethanol (56 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then sodium triacetoxyborohydride (114 mg) was added and stirred at room temperature for 6 hours. did. Chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and liquid separation operation was performed.
  • Example 612 1-ethyl-2- (isopropylamino) -4- ⁇ [3-methyl-4- (piperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide (Examples) 804) To a mixture of (200 mg), methyl iodide (70 mg) and DMF (2 mL) was added potassium carbonate (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 647 A mixture of palladium acetate (2.2 mg), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthalene (9.3 mg), cesium carbonate (13.0 mg) and THF (0.1 mL) was added under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3-[(3-bromophenyl) amino] -6-ethyl-5-[(4-hydroxycyclohexyl) amino] pyrazine-2-carboxamide (Example 707) (9.5 mg) , A mixture of thiomorpholine 1,1-dioxide (9.5 mg) and THF (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight.
  • Example 651 5-chloro-6-ethyl-3-( ⁇ 3-methyl-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (Production Example 520) ) (11.8 mg), cyclopentylamine (6.0 mg) and NMP (0.6 mL) were stirred at 190 ° C. for 30 minutes using a microwave reactor.
  • Example 712 3- ⁇ [4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] amino ⁇ -5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] pyrazine-2-carboxamide
  • N-bromosuccinimide (399 mg) was added to a mixture of (1.00 g) and chloroform (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Silica gel (10 g) was added to the reaction solution and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 713 3- ⁇ [4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] amino ⁇ -5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] pyrazine-2-carboxamide
  • Example 711 To a mixture of (1.30 g) and chloroform (65 mL) was added N-chlorosuccinimide (389 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hr. After allowing the reaction solution to cool, silica gel (10 g) was added and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 714 6-chloro-3- ⁇ [4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] amino ⁇ -5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] pyrazine-2 -Carboxamide (Example 713)
  • Concentrated hydrochloric acid (1 mL) was added to a mixture of (1.15 g), acetic acid (10 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool, diluted with ethyl acetate, and neutralized by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution little by little.
  • Example 721 6-Bromo-3- ⁇ [4- (1,4-dioxa-8-azospiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] amino ⁇ -5-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] pyrazine-2 -Carboxamide (Example 712) (462 mg), cyclopropylboric acid (145 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (195 mg), potassium carbonate (583 mg), dioxane (23 mL) and water (4.5 mL) The mixture was stirred at 115 ° C. overnight.
  • the reaction solution was allowed to cool and then subjected to a liquid separation operation with chloroform, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 738 5-carbamoyl-6- ⁇ [4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -3-methoxyphenyl] amino ⁇ -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl acetate
  • Example 129 To a mixture of (4.86 g), ethanol (50 mL) and THF (50 mL) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (19.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hr. 1M Hydrochloric acid (19.9 mL) was added, water (200 mL) was further added, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Example 742 4- ⁇ [4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -3-methylphenyl] amino ⁇ -6-oxo-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino ) -1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide (Example 740) (740 mg), potassium carbonate (317 mg) and DMF (7.4 mL) were added with ethyl iodide (0.19 mL) at room temperature. Stir for 25 hours. Water, ethyl acetate, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and extraction operation was performed.
  • Example 768 4- ⁇ [4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -3-methoxyphenyl] amino ⁇ -1-methyl-6-oxo-2- (tetrahydro-2H-pyran 4-ylamino) -1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide (Example 767) (296 mg), acetic acid (6 mL), water (6 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.24 mL) Stir overnight at ° C. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation.
  • Example 804 tert-butyl 4- (4- ⁇ [5-carbamoyl-1-ethyl-2- (isopropylamino) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl] amino ⁇ -2-methylphenyl) piperazine-
  • 1-carboxylate Example 803
  • dichloromethane 2.5 mL
  • trifluoroacetic acid 2.5 mL
  • Example 884 tert-butyl 4- (4- ⁇ [5-carbamoyl-1-ethyl-6-oxo-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -1,6-dihydropyrimidin-4-yl] amino ⁇ -
  • 2-methylphenyl piperidine-1-carboxylate
  • dichloromethane 4.2 mL
  • trifluoroacetic acid 1.9 mL
  • Tables 10 to 75 show the chemical structural formulas of the production example compounds
  • Tables 76 to 102 show the production methods and physicochemical data of the production example compounds
  • Tables 103 to 228 show the chemical structural formulas of the example compounds.
  • Table 229 to Table 244 show the production methods and physical data of the example compounds.
  • Tables 245 to 268 show the structures of other compounds of the present invention. These are synthesized or can be synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof according to the present invention has an EML4-ALK fusion protein kinase inhibitory activity and an EML4-ALK fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and is suitable for cancer, particularly lung cancer, It can be used for the prophylaxis and / or treatment of small cell lung cancer or small cell lung cancer, especially ALK fusion polynucleotide positive or mutant ALK fusion polynucleotide positive cancer. Furthermore, it can be used for the treatment of mutant ALK polynucleotide positive cancers, particularly neuroblastoma.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a RET protein kinase inhibitory activity and a RET fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and is a thyroid cancer, adrenal pheochromocytoma, colon cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer. It can be used for the treatment of mesothelioma, lung cancer, non-small cell lung cancer, especially cancers positive for mutant RET polynucleotides and RET fusion polynucleotides.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has ROS protein kinase inhibitory activity and ROS fusion protein-dependent cell growth inhibitory activity, and glioblastoma and other ROS fusion polynucleotide-positive cancers such as, for example, It can be used for the treatment of lung cancer, non-small cell lung cancer, glioblastoma and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has an inhibitory activity on the kinase of FLT3 protein and can be used for the treatment of acute myeloid leukemia, atypical chronic myeloid leukemia and the like.
  • each base sequence represented by the sequences of SEQ ID NOs: 5 to 10 in the sequence listing is an artificially synthesized primer sequence.

Abstract

　EML4-ALK融合タンパク等のキナーゼ活性の阻害剤として有用な化合物を提供する。　本発明者らは、癌治療に有用な化合物について鋭意検討した結果、本発明のアリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物が、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害作用を有し、さらに、RET融合タンパクのキナーゼ活性やROS融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性をも有し、良好な抗腫瘍増殖抑制若しくは退縮作用を有することを知見し、本発明を完成させた。本発明化合物は、癌、殊に、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等の予防及び／又は治療用医薬組成物として使用できる。

Description

アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
　本発明は医薬組成物、殊に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なアリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物に関する。
　肺癌は、気管、気管支、肺胞の細胞が正常機能を失った結果、無秩序に増殖することにより発生するものであり、肺癌による死亡者数は全癌死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどが肺癌で死亡している。
　肺癌に対する治療は、手術（外科療法）、抗癌剤（化学療法）、放射線照射（放射線療法）に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。
　従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。
　ALK（Anaplastic lymphoma kinase）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。これまでに、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳がん、メラノーマ等、いくつかの外胚葉を起源とする癌細胞において全長ALKが発現していることが報告されている（International Journal of Cancer、100巻、49頁、2002年）。また、ヒト悪性リンパ腫の一部の症例において、ALK遺伝子が染色体転座の結果、他の遺伝子（例えば、NPM遺伝子、CLTCL遺伝子、TFG遺伝子、TPM3遺伝子、ATIC遺伝子及びTPM4遺伝子）と融合し、癌化能を持った融合型チロシンキナーゼを作ることが報告されている（Science, vol.263, p.1281, 1994；Blood, vol.86, p.1954, 1995；Blood, vol.95, p.3204, 2000；Blood, vol.94, p.3265, 1999；Oncogene, vol.20, p.5623, 2001）。炎症性筋線維芽細胞腫瘍（Inflammatory Myofibroblastic Tumor）においても、染色体転座の結果、CARS遺伝子、SEC31L1遺伝子及びRanBP2遺伝子等の他の遺伝子とALK遺伝子が融合し、融合型チロシンキナーゼを作ることが知られている（Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.83, p.1255, 2003；International Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006；Medicinal Research Reviews, vol.28, p.372, 2008）。ALKと融合するパートナー分子の多くは複合体形成ドメインを有し、融合体自身も複合体を形成していると考えられており、この複合体形成がALKのチロシンキナーゼ活性の制御不能を引き起こし、細胞内シグナルが異常に活性化される結果、癌化を引き起こしていると考えられている（Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004；Nature Reviews Cancer, vol.8, p.11, 2008）。
　また、最近の報告では食道癌においてTPM4-ALK融合タンパクが存在していることがプロテオミックス解析手法によって示されている（World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.7104, 2006；Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007）。さらに、肺癌患者の検体からEML4(echinoderm microtubule associated protein like-4)とALKとの融合遺伝子が確認され、このEML4-ALK融合遺伝子に腫瘍形成能があり、癌の原因遺伝子であること及びそのキナーゼ活性の阻害剤がEML4-ALK融合タンパクが発現した各種細胞の増殖を抑制することが報告されている（特許文献１、非特許文献１）。さらに当該文献には、EML4-ALK融合タンパクの阻害剤が、EML4-ALKポリヌクレオチド陽性の肺癌に対する治療薬として有用であることが記載されている。また肺癌においてEML4-ALKの多くのバリアントの存在が確認されており（特許文献１、Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、
Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、
Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008）、例えばTFG-ALK（Cell, vol.131, p.1190, 2007）及びKIF5B-ALK（Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009）の存在が報告されている。さらに、EML4-ALKは肺癌以外にも大腸癌や乳癌の患者でも発現している例があることが知られている（Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009）。
　これまでALK遺伝子に関しては、神経芽腫患者由来の細胞において、複数種類の活性型点変異の存在や遺伝子増幅を伴う過剰発現が確認されている（Nature, vol.455, p.971, 2008；Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008）。また、ALKタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌患者由来細胞やALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008）。
　さらに、これまでALK融合遺伝子に関しては、ALK阻害剤に感受性低下を引き起こす変異型が二つ報告されており（報告１：Biochemistry 2009, 48, 3600-3609、報告２：American Association for Cancer Research Annual Meeting 2010, LB-298）、これらの報告で共通な変異がL256M変異である（報告２ではL1196M変異として報告されている）。また、ALKの256番目のロイシンの位置はキナーゼドメイン内のゲートキーパーと呼ばれる位置に存在しており、他の抗癌剤標的キナーゼであるABL、KIT及びEGFRにおいてもゲートキーパー位のアミノ酸変異が阻害剤耐性の原因になっていることがよく知られている（Blood 2005, 15, 2128-2137、Clinical Cancer Research 2007, 15, 4874-4881、New England Journal of Mrdicine 2005, 352, 786-792）。L256M変異を有するNPM-ALK融合タンパクをコードする遺伝子又はEML4-ALK融合タンパクをコードする遺伝子に依存した細胞増殖に対して、試験に供されたALK阻害剤（報告１でのCpmd1、報告２でのPF-02341066及びAP26113）は、変異の無いNPM-ALK融合遺伝子又はEML4-ALK融合遺伝子に依存した細胞増殖の阻害活性と比較して、明らかな阻害活性の減弱が観察されている。即ち、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌の患者が、上記報告で試験に供されたALK阻害剤による治療を受けたとしても、これらのALK阻害剤では細胞増殖を十分に阻害できないL256M変異を有するALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌が新たに再燃する可能性が想定される。従って、L256M変異を有するALK融合ポリヌクレオチドに依存的な細胞増殖に対しても、十分な阻害活性を有する化合物、特には変異の無いALK融合ポリヌクレオチドに依存的な細胞増殖と同程度若しくはそれ以上の阻害活性を有する化合物は、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌及び変異による耐性ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌の予防や治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると期待されている。
　RET（Rearranged during transfection）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
　これまでRET遺伝子に関しては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌及び膵臓癌由来の細胞又は癌組織検体において、活性型点変異が確認されており、また、甲状腺癌、卵巣癌及び中皮腫由来の細胞または癌組織検体において、H4、H4L、PRKAR1A、NCOA4、GOLGA5、HTIF1、TIF1G、TKTN1、RFG9、ELKS、PCM1、RFP及びHOOK3遺伝子との融合が確認されている（非小細胞肺癌での点変異：Nature Genetics, 2007, 39, 347-351；小細胞肺癌での点変異：Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130；甲状腺癌での融合及び点変異：Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560；副腎腫瘍での点変異：Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046；大腸癌での点変異：Science, 2006, 314, 268-274；膵臓癌での点変異：Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544；卵巣癌での融合：Internatinal Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110；中皮腫での融合：Cancer letters, 2008, 265, 55-66）。また、RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞や融合型RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560）。
　ROS（v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
　これまでROS遺伝子に関しては、非小細胞肺癌及び膠芽腫由来の細胞又は癌組織検体において、FIG遺伝子、SLC34A2遺伝子及びCD74遺伝子との融合が確認されている（Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52、Cell, 2007, 131, 1190-1203）。また、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞株に対して当該分子発現を抑制するsiRNAが抗腫瘍作用を示すことが知られている（Cell, 2007, 131, 1190-1203）。
　FLT3（Fms- like tyrosine kinase 3）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
　これまでFLT3遺伝子に関しては、急性骨髄性白血病患者由来の細胞において活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複（Internal tandem duplication）変異（FLT3-ITD）が確認されており、また、異型慢性骨髄性白血病患者由来の細胞において、SPTBN1遺伝子との融合が確認されている（急性骨髄性白血病での活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複：Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457；異型慢性骨髄性白血病での融合：Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727）。また、FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞やSPTBN1-FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457；Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727）。
　一方、EML4-ALK融合タンパクの阻害活性を有する化合物としては、以下の式Ａ～Ｄが例示され、そのEML4-ALK融合タンパクの阻害活性値が具体的に報告されている（特許文献１）。なお、いずれの化合物もALK阻害剤として公知の化合物であり、式Ａの化合物はWHI-P154、式Ｃの化合物はTAE684と称されている。しかし、当該文献には、本発明に係るアリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　ALK融合体発現リンパ腫細胞において、前記WHI-P154が細胞増殖抑制、アポトーシスを誘導することが報告されている（非特許文献２）。
　前記TAE684がNPM遺伝子とALK遺伝子との融合遺伝子による融合タンパクの阻害剤であることが報告されている（非特許文献３）。当該文献にはNPM-ALK融合タンパクの阻害活性により、未分化大細胞性リンパ腫（ALCL）の進展を阻害したことが記載されている。また、TAE684を含む多数の化合物について、接着斑キナーゼ（FAK）の阻害活性を有することから非小細胞肺癌及び小細胞肺癌等の予防及び／又は処置に有用であることが報告されている（特許文献２）。しかしながら、当該文献には具体的な肺癌の治療効果については全く記載されていない。また、後記本願発明式（Ｉ）の化合物の具体的開示もない。
　ELM4-ALKが非小細胞肺癌細胞NCI-H2228で発現していること、TFG-ALKが非小細胞肺癌患者で発現していること、TAE684がNCI-H2228細胞の増殖を阻害することが報告されている（特許文献１、非特許文献４及び５）。
　下記式（Ｅ）の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー、炎症、自己免疫疾患、血栓及び癌等のSykが関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献３）。しかし、当該文献にはEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性についての開示や示唆及び癌に対する治療効果についての具体的な開示はない。また、本願発明の化合物は、後記式（Ｉ）の基R4において、式（Ｅ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（式中、R2はH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-O-アリール、-O-低級アルキレン-アリール、-S-低級アルキレン-アリール、ニトロ又はシアノ基である。他の記号は、当該公報を参照。）
　下記の式（Ｆ）の化合物が、プロテインキナーゼＣ阻害活性を有し、糖尿病性合併症、虚血、炎症及び癌等のプロテインキナーゼＣが関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献４）。例えば、下記Ex.26-22の化合物が開示されるが、後記式（Ｉ）に記載の本願発明化合物の具体的な開示はなく、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆及び癌に対する治療効果についての具体的な開示もない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｇ）の化合物が、EML4-ALK融合タンパク及び変異EGFRタンパクのキナーゼ阻害活性を有し、肺癌等を含む癌治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献５）。しかし、本発明化合物はピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｇ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　（式中、-X-は、置換されていてもよい1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル又はキナゾリン-2,4-ジイルである。他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｈ）の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献６）。しかし、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｈ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　（式中、R1及びR2は独立してハロ、OR12、NR(R12)、SR12、または、所望により置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであるか、あるいは、R1及びR2の一方がHである。他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｊ－１）及び式（Ｊ－２）の化合物が、ALK及び／又はc-Metの阻害活性を有し、増殖性障害の治療に有用であることが報告されている（特許文献７）。しかし、本発明化合物は、ピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｊ－１）及び式（Ｊ－２）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｋ）の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、過剰増殖性疾患や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献８）。しかし、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｋ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　（式中、RaはH、Rbはハロゲンであり、又はRaとRbは結合する原子と共に一体となってピリミジン環に縮合する1又は2のR4基を有するピラゾロ環又はピロロ環を形成し、ZはN又はCHである。他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｌ）の化合物が、IGF-1RやALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、癌治療に有用であることが報告されている（特許文献９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｍ）の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１０）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｎ）の化合物が、Aurora-Bキナーゼ阻害活性を有し、癌、感染症、炎症や自己免疫疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１１）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。また、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｎ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　（式中、R1はハロゲン及びC1-4ハロアルキルから選択される基である。他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｏ）の化合物が、STAT6活性化阻害活性やTh2細胞分化抑制活性を有し、呼吸器疾患、喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１２）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。また、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｏ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（式中、R1及びR2は同一又は互いに異なって、H、置換基を有していてもよい低級アルキル又は0-低級アルキルである。その他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｐ）の化合物が、PKC阻害活性を有し、アレルギー、炎症、糖尿病や癌等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１３）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。また、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｈ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　（式中、Ｘはアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル及びトリハロメチルからなる群より選択される基である。その他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｑ）の化合物が、PLK-1及びPLK-3阻害活性を有し、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患、神経変性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１４）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｒ）の化合物が、HSP-90阻害活性を有し、癌、炎症、関節炎、血管新生疾患のような細胞増殖に関する疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１５）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　（式中、Q1及びQ2は独立してN又はCR1、但しQ1及びQ2の一つは必ずNであり、R1はカルボキサミド等である。他の記号は当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｓ）の化合物が、ALK、c-MetやMps1キナーゼ阻害活性を有し、過剰増殖性疾患、癌や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１６）。しかし、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｓ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（式中、ZはN又はCHであり、Raは水素、Rbはハロゲン、等である。他の記号は、当該公報を参照のこと。）
　また、下記式（Ｔ）の化合物が、SykやJak阻害活性を有し、心疾患、炎症、自己免疫疾患や細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１７）。例えば、下記Ex.174の化合物が開示されるが、ピラジン又はピリミドンを部分構造として有する後記式（Ｉ）に記載の本願発明化合物の具体的な開示はない。また、当該文献にはEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
　また、下記式（Ｕ）の化合物が、IKK阻害活性を有し、炎症、免疫異常、癌、神経変性疾患、加齢に伴なう疾患、心疾患や代謝異常の治療に有用であることが報告されている（特許文献１８）。しかし、当該文献には後記本願発明式（Ｉ）の化合物の具体的な開示はなく、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　（式中、R3は-C(O)NR9R10等であり、R9及びR10はそれぞれ独立してH等であり、R2はシクロアルキル等であり、Qは結合又は-NH-であり、R2は1又は2以上のC1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、(C1-6)アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、、ウレア、(C1-6)アルキルスルホニルアミノ、NR4 2、C(O)OR5、C(O)R6、OC(O)R7、NRC(O)OR8又は置換された若しくは無置換のヘテロサイクリルで置換された又は無置換のシクロアルキル、アリール又はへテロサイクリルである。その他の記号は、当該公報を参照。）
　下記式（Ｗ）の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患や癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献１９）。しかし、式（Ｗ）の化合物はRaとRgの少なくとも一方が、-P(=O)(R3)2部分であるか、或いは環の構成部分として-P(=O)(R3)-部分を含んだ環系である点等で本願発明化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　（式中、X1は、NRb1又はCRbであり、X3は、NRd1又はCRdであり、X4は、NRe1又はCReである。その他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｘ－1）又は（Ｘ－２）の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献２０）。しかし、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｘ－１）又は式（Ｘ－２）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｙ－１）又は式（Ｙ－２）の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献２１）。しかし、本発明化合物はカルボキサミド基を必須とする点及びピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｙ－１）又は式（Ｙ－２）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　（式中、R3はハロゲン、C1-6アルキル又はハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、R4はHである。他の記号は、当該公報を参照。）
　また、下記式（Ｚ）の化合物が、SykやJak阻害活性を有し、心疾患、炎症、自己免疫疾患や細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献２２）。しかし、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。また、本発明化合物はピラジン又はピリミドンを部分構造とする点で式（Ｚ）の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　（式中の記号は、当該公報を参照。）
　さらに、本願発明者らによる先の発明であるEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ阻害作用を有するピラジン又はピリミドン誘導体に係る発明が、本願の優先権主張日よりも後に公開されている（特許文献２３）。
欧州特許出願公開EP 1914240号公報 国際公開第WO 2004/080980号パンフレット 国際公開第WO 00/75113号パンフレット 国際公開第WO 00/76980号パンフレット 国際公開第WO 2009/008371号パンフレット 国際公開第WO 2008/073687号パンフレット 国際公開第WO 2008/051547号パンフレット 国際公開第WO 2009/032703号パンフレット 国際公開第WO 2009/020990号パンフレット 特開2008-13499号公報 国際公開第WO 2008/077885号パンフレット 国際公開第WO 2004/002964号パンフレット 国際公開第WO 2009/012421号パンフレット 国際公開第WO 2009/040399号パンフレット 国際公開第WO 2008/024974号パンフレット 国際公開第WO 2009/032694号パンフレット 国際公開第WO 2009/136995号パンフレット 国際公開第WO 2009/089042号パンフレット 国際公開第WO 2009/143389号パンフレット 国際公開第WO 2009/126514号パンフレット 国際公開第WO 2009/126515号パンフレット 国際公開第WO 2009/145856号パンフレット 国際公開第WO 2010/128659号パンフレット
Nature、448巻、2号、561頁、2007年 Laboratory Investigation、85巻、1544頁、2005年 Proceedings of the National Academy of Science、104巻、1号、270頁、2007年 Cell、131巻、 1190頁、2007年 Proceedings of the National Academy of Science、104巻、50号、19936頁、2007年
　医薬組成物、特に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用かつ医薬組成物の有効成分としてより安全に使用しうる化合物を提供する。
　本発明者らは、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、本発明のアリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物が、優れたEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有し、さらに、RET融合タンパクのキナーゼ活性、ROS融合タンパクのキナーゼ活性等をも阻害すること、さらには、動物モデルへの経口投与で良好な腫瘍増殖抑制若しくは退縮作用を有することから、癌治療に有用であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　（式中、
Qは、C(R4)又はNであり、
Lは、N(R5)又はSであり、
-X-は、-N=C(R6)-又は-C(=O)-N(R7)-であり、
R1は、-H又はハロゲンであり、
R2は、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、G2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又はR00で置換されていてもよい芳香族へテロ環であり、
Qが、C(R4)である場合、R3及びR4のいずれか一方は、(i)-W-Y-Zで示される基、(ii)-W-Vで示される基、(iii)-NR00 2、(iv)R00及び-OHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい二環式飽和へテロ環又は(v)オキソで置換されていてもよいシクロアルキルであり、R3及びR4の残りの一方は、-H、-OH、ハロゲン、R00、シクロアルキル、芳香族へテロ環、-O-R00、-C(=O)-O-R00、-O-RZ、-O-シクロアルキル、-O-R00で置換されていてもよいフェニル、-S02-R00、-SO2-(非芳香族へテロ環)、-SO2-NH-(シクロアルキル)、-C(=O)-O-R00で置換されていてもよい低級アルケニル、-O-RD、非芳香族へテロ環、-NH-C(=O)-低級アルケニル、-NH2又はシアノであり、
Qが、Nである場合、R3は、(i)-W-Y-Zで示される基、(ii)-W-Vで示される基、(iii)-NR00 2、(iv)R00又は-OHで置換されていてもよい二環式飽和へテロ環又は(v)オキソで置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R5は、-H又は低級アルキルであり、
Lが、N(R5)である場合、Lは、R2と一体となって、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
R6は、-H、ハロゲン、R00、RD、シクロアルキル、RZ又は-(低級アルキレン)-O-RZであり、
R7は、-H、R00又はシクロアルキルであり、
Vは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　（式中、
-A-は、-(CH2)n-であり、
nは、それぞれ同一又は異なって、1又は2であり、
R8は、R00又はベンジルであり、
Tは、CH又はNである。）
-W-は、結合、又は、それぞれ-OHで置換されていてもよい、シクロヘキサン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,2-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル若しくはピペラジン-1,4-ジイルであり、
-Y-は、結合、-O-(低級アルキレン)-、低級アルキレン、-O-又は-NH-であり、
Zは、G3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり、
G1群は、ベンジル、-OH、-NR00 2、-C(=O)-O-R00、-C(=O)-NR00 2、-C(=O)-NH-R00、-O-R00、R00、-C(=O)-RZ、シクロアルキル、-NH2、-NH-C(=O)-R00、-NH-SO2-R00、-NH-RZ、-NH-R00、-SO2-フェニル、-C(=O)-R00、-C(=O)-フェニル、-SO2-R00、-C(=O)-(シアノで置換されていてもよいシクロアルキル)、オキソ、RZ、-S-R00、非芳香族へテロ環、ハロゲン及び-O-ベンジルからなる群であり、
G2群は、1以上の-O-R00で置換されていてもよいフェニル、-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群であり、
G3群は、R00、-C(=O)-O-R00、シクロアルキル、RZ、-OH、オキソ、-NH-RZ、-NH-R00、-NR00 2、R00で置換されていてもよいフェニル、-C(=O)-R00、-SO2-R00、ハロゲン、-N(RZ)-C(=O)-R00、-N(R00)-C(=O)-R00、-NRZ 2、-N(R00)-RZ、-N(RZ)-C(=O)-O-R00、-N(R00)-C(=O)-O-R00、-NH2及び-NH-C(=O)-O-R00からなる群であり、
R00は、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
RZは、シアノ、-NH-SO2-R00、-C(=O)-O-R00、-SO2-R00、-O-C(=O)-R00、-NH-C(=O)-O-R00、シクロアルキル、-OH、-O-R00、-NH2、-NH-R00及び-NR00 2からなる群より選択される1以上の基で置換されており、更に1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、及び、
RDは、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルである。）
　なお、-NR00 2及び-C(=O)-NR00 2において、各基に含まれる二つのR00は同一であっても異なっていてもよい。また、-NRZ 2において、二つのRZは、同一であっても異なっていてもよい。
　また、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性、変異EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性、RETタンパクキナーゼ活性、RET融合タンパクのキナーゼ活性、ROSタンパクキナーゼ活性、ROS融合タンパクのキナーゼ活性、及び／又は、FLT3タンパクキナーゼ活性の阻害剤に関する。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌治療剤を包含する。ある態様としては、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経芽腫、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、中皮腫、肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、急性骨髄性白血病又は異型慢性骨髄性白血病の治療剤、別の態様としては非小細胞肺癌の治療剤を包含する。また、別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌、又は、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌の治療剤を包含する。さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び／又はROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の治療剤、又は、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の治療剤を包含する。
　また、本発明は、癌治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌治療方法に関する。
　本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼの阻害活性並びにEML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、殊に、肺癌、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、殊にALK融合ポリヌクレオチド陽性又は変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌の予防及び／又は治療に使用できる。さらに、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、殊に、神経芽腫の治療に使用できる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物は、RETタンパクのキナーゼの阻害活性並びにRET融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、中皮腫、肺癌、非小細胞肺癌、殊に変異RETポリヌクレオチド陽性の癌やRET融合ポリヌクレオチド陽性の癌の治療に使用できる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物は、ROSタンパクのキナーゼの阻害活性並びにROS融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、膠芽腫やその他のROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、例えば、肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫等の治療に使用できる。
　さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、FLT3タンパクのキナーゼの阻害活性を有し、急性骨髄性白血病、異型慢性骨髄性白血病等の治療に使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを意味する。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至８（以下、「C1-8」と略す。）のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-イソアミル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンタン-3-イル、n-ヘプチル、2,4-ジメチルペンタン-3-イル、n-オクチル等であり、別の態様としてはC1-7アルキルであり、さらに別の態様としてはC1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルである。
　「低級アルケニル」とは、C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素鎖の1価基であり、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としてはC1-4アルケニルであり、さらに別の態様としてはビニル及びイソプロペニルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン及びエチレンである。
　「シクロアルキル」とは、架橋していてもよいC3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、アダマンチル等である。また、部分的に不飽和結合を有した、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプテニル等も含む。別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。
　「環状アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1つ以上有していてもよい環員数3乃至8の単環式非芳香族環状アミンの1価基であり、少なくとも1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル等である。別の態様としては、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1つ有していてもよい環員数5乃至6の単環式非芳香族環状アミンの１価基であり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、低級アルキレンで架橋されていてもよい。また、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
　「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル等である。別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基である。なお、これらの環は、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、低級アルキレンで架橋されていてもよい。また、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。別の態様としては、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基であり、さらに別の態様としては、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1つ有していてもよい環員数5乃至7の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基であり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル及びジヒドロピラニルであり、さらに別の態様としては、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルである。
　「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数5乃至10の単環式芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、1,2,4-オキサジアゾリル等である。別の態様としては、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、さらに別の態様としては、ピラゾリルである。
　「二環式飽和へテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至２個有する、環員数5乃至7の２つの単環式飽和ヘテロ環が縮合した環員数8乃至12の二環式縮合環の1価基である（なお、縮合する２つの単環式飽和へテロ環は、同一又は異なっていてもよい）。別の態様としては、窒素原子を１乃至２個有する環員数5乃至7の含窒素単環式飽和ヘテロ環が縮合した環員数8乃至12の二環式縮合環の1価基であり（なお、縮合する２つの含窒素単環式飽和ヘテロ環は、同一又は異なっていてもよい）、例えば、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル等である。
　「ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とその他の遺伝子が融合し、癌化能を有する融合型チロシンキナーゼを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド、TFG-ALK融合ポリヌクレオチド、KIF5B -ALK融合ポリヌクレオチド、NPM-ALK融合ポリヌクレオチド、CLTCL-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM3-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM4-ALK融合ポリヌクレオチド、ATIC-ALK融合ポリヌクレオチド、CARS-ALK融合ポリヌクレオチド、SEC31L1-ALK融合ポリヌクレオチド、及びRanBP2-ALK融合ポリヌクレオチド等であり、別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド、TFG-ALK融合ポリヌクレオチド及びKIF5B-ALK融合ポリヌクレオチドである。
　「ALK融合タンパク」とは、ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　「EML4-ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とEML4遺伝子が融合（EML4-ALK融合遺伝子）し、癌化能を有するALK融合タンパクを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、そのバリアント、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1（特許文献１の配列番号１で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv2（特許文献１の配列番号６で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）及びEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv3（特許文献１の配列番号１２９で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）の他、各種バリアント（Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008等）を含む。
　「EML4-ALK融合タンパク」とは、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　「L256M変異ALK融合タンパク」とは、ALKの256番目のロイシンがメチオニンに変異したALK融合タンパクである。
　「L256M変異ALK融合ポリヌクレオチド」とは、L256M変異ALK融合タンパクをコードするポリヌクレオチドである。
　「L256M変異EML4-ALK融合タンパク」とは、ALKの256番目のロイシンがメチオニンに変異したEML4-ALK融合タンパクである。
　「L256M変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド」とは、L256M変異EML4-ALK融合タンパクをコードするポリヌクレオチドである。
　「RET融合ポリヌクレオチド」とは、RET遺伝子とその他の遺伝子が融合し、癌化能を有する融合型チロシンキナーゼを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、例えば、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチド、H4-RET融合ポリヌクレオチド、H4L-RET融合ポリヌクレオチド、PRKAR1A-RET融合ポリヌクレオチド、NCOA4-RET融合ポリヌクレオチド、GOLGA5-RET融合ポリヌクレオチド、HTIF1-RET融合ポリヌクレオチド、HTIF1-RET融合ポリヌクレオチド、TKTN1-RET融合ポリヌクレオチド、RFG9-RET融合ポリヌクレオチド、ELKS-RET融合ポリヌクレオチド、PCM1-RET融合ポリヌクレオチド、RFP-RET融合ポリヌクレオチド及びHOOK3-RET融合ポリヌクレオチド等であり、別の態様としては、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチドである。
　「RET融合タンパク」とは、RET融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　「KIF5B-RET融合ポリヌクレオチド」とは、RET遺伝子とKIF5B遺伝子が融合（KIF5B-RET融合遺伝子）し、癌化能を有するRET融合タンパクを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、そのバリアント、例えば、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチドv1S（配列番号１で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）及びKIF5B-RET融合ポリヌクレオチドv1L（配列番号３で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）の他、各種バリアントを含む。
　「KIF5B-RET融合タンパク」とは、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　「ROS融合ポリヌクレオチド」とは、ROS遺伝子とその他の遺伝子が融合し、癌化能を有する融合型チロシンキナーゼを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、例えば、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド、CD74-ROS融合ポリヌクレオチド及びFIG-ROS融合ポリヌクレオチド等であり、別の態様としては、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド及びCD74-ROS融合ポリヌクレオチドであり、またさらに別の態様としてはSLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチドである。
　「ROS融合タンパク」とは、ROS融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　「SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド」とは、ROS遺伝子とSLC34A2遺伝子が融合（SLC34A2-ROS融合遺伝子）し、癌化能を有するROS融合タンパクを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、そのバリアント、例えば、SLC34A2-ROS(long)融合ポリヌクレオチド（Cell, 2007, 131, 1190-1203、GenBank Accession Number; EU236946）で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）及びSLC34A2-ROS(short)融合ポリヌクレオチド（Cell, 2007, 131, 1190-1203、GenBank Accession Number; EU236947）で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）の他、各種バリアントを含む。
　「SLC34A2-ROS融合タンパク」とは、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
　式（Ｉ）における-X-が-N=C(R6)-である場合の式（Ｉ）の化合物又はその塩とは、式（ＩＶ）の化合物又はその塩であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（Ｉ）における-X-が-C(=O)-N(R7)-である場合の式（Ｉ）の化合物又はその塩とは、式（Ｖ）の化合物又はその塩であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　式（Ｉ）におけるQがC(R4)である場合のR3又はR4、或いは、式（Ｉ）におけるQがNである場合のR3において、-Y-が-O-(低級アルキレン)-である場合の-W-Y-Zで示される基とは、-W-O-(低級アルキレン)-Zで示される基であることを意味する。
　「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
　「置換されており」とは、置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
　「１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、例えば1乃至7つの同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、別の態様としては1乃至5つの同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。さらに別の態様としては1乃至3つの同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
　「１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル」とは、例えば1乃至3つの同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルである。
　ここに、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、
（a）-X-が、-C(=O)-N(R7)-であり、R7がR00又はシクロアルキルである、
（b）R2が、-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、
（c）Lが、Sである、
（d）-X-が、-N=C(R6)-であり、R6がハロゲン又は低級アルキルであり、R2がG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、又は、
（e）5-(tert-ブチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-{[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({3-フルオロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び、
1-エチル-4-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドからなる群から選択される、化合物又はその塩である。
　さらに、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）において、（１－１）-X-が-N=C(R6)-であり、R6がハロゲン又は低級アルキルである化合物、別の態様としては、（１－２）-X-が-N=C(R6)-であり、R6がハロゲンである化合物、さらに別の態様としては、（１－３）-X-が-N=C(R6)-であり、R6が低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（１－４）-X-が-N=C(R6)-であり、R6がクロロ、エチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、（１－５）-X-が-C(=O)-N(R7)-であり、R7がR00又はシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、（１－６）-X-が-C(=O)-N(R7)-であり、R7が低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（１－７）-X-が-C(=O)-N(R7)-であり、R7がエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、（１－８）-X-が-C(=O)-N(R7)-であり、R7がエチルである化合物、またさらに別の態様としては、（１－９）-X-が-C(=O)-N(R7)-であり、R7がイソプロピルである化合物、又は、その塩。
（２）式（Ｉ）において、（２－１）QがC(R4)である化合物、別の態様としては、（２－２）QがC(R4)であり、R4が-H、-OH、ハロゲン、R00、シクロアルキル、芳香族へテロ環、-O-R00、-C(=O)-O-R00、-O-RZ、-O-シクロアルキル、-O-R00で置換されていてもよいフェニル、-S02-R00、-SO2-(非芳香族へテロ環)、-SO2-NH-(シクロアルキル)、-C(=O)-O-R00で置換されていてもよい低級アルケニル、-O-RD、非芳香族へテロ環、-NH2又はシアノである化合物、さらに別の態様としては、（２－３）QがC(R4)であり、R4がハロゲン、R00又は-O-R00である化合物、またさらに別の態様としては、（２－４）QがC(R4)であり、R4が-F、メチル又はメトキシである化合物、又は、その塩。
（３）式（Ｉ）において、（３－１）LがN(R5)である化合物、別の態様としては、（３－２）LがN(R5)であり、R5が-Hである化合物、さらに別の態様としては、（３－３）LがSである化合物又はその塩。
（４）式（Ｉ）において、R1が-Hである化合物又はその塩。
（５）式（Ｉ）において、（５－１）R2がテトラヒドロピラニルである化合物、別の態様としては、（５－２）R2が-OH又はメトキシで置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（５－３）R2が4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メトキシシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、（５－４）R2がG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（５－５）R2が-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（５－６）R2が-OHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（５－７）R2が-OHで置換されていてもよいイソプロピル、又は-OHで置換されていてもよいtert-ブチルである化合物、またさらに別の態様としては、（５－８）R2がイソプロピル、tert-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル又は1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルである化合物、又は、その塩。
（６）式（Ｉ）において、（６－１）R3が-W-Y-Zで示される基である化合物、別の態様としては、（６－２）R3が-W-Y-Zで示される基であり、-W-が結合、ピペリジン-1,4-ジイル（ただし、R3が結合する炭素原子は、当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する）又はピペラジン-1,4-ジイルであり、-Y-が結合であり、-Zが低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物、さらに別の態様としては、（６－３）R3が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル又は4-メチルピペラジン-1-イルである化合物又はその塩。
（７）上記（１）乃至（６）の矛盾しないいずれか二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
（８）上記（１）乃至（７）の態様の例としては、（８－１）上記（１－５）である化合物、別の態様としては、（８－２）上記（１－５）かつ（２－１）かつ（３－２）かつ（４）かつ（６－１）である化合物、さらに別の態様としては、（８－３）上記（１－６）かつ（２－１）かつ（３－２）かつ（４）かつ（６－１）である化合物、さらに別の態様としては、（８－４）上記（５－５）である化合物、さらに別の態様としては、（８－５）上記（５－５）かつ（２－１）かつ（３－２）かつ（４）かつ（６－１）である化合物、さらに別の態様としては、（８－６）上記（５－５）かつ（２－１）かつ（３－２）かつ（４）かつ（６－１）かつ（１－１）である化合物、さらに別の態様としては、（８－７）上記（１－１）かつ（５－４）である化合物、さらに別の態様としては、（８－８）上記（３－３）である化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物が挙げられる。
5-(tert-ブチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-{[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({3-フルオロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、又は、
1-エチル-4-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、若しくは、これらの塩。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体（シクロアルキル基等の飽和環基を有する化合物のシス-トランス異性体を含む）が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　（式中、-LAは脱離基を示し、例えば、低級アルキルスルファニルが挙げられる。）
　本製法は、化合物(1a)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物（Ｉ－ａ）を製造する方法である。
　この反応では、化合物(1a)と化合物(2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～180℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。マイクロウェーブ反応装置を使用して反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、1,3-ジメチル-2-イミダゾイジノン（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、上記のような塩基の存在下で反応を行なった場合、原料化合物の性質等によっては、例えば、原料化合物が分解する等、望む反応が進行しない、若しくは進行しにくい場合がある。その場合には、塩酸や臭化水素酸等の鉱酸、酢酸やプロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸やp-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。さらに、-LAが低級アルキルスルファニルである場合、S原子をオキソン(登録商標)、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酢酸等の種々の酸化剤で酸化して、低級アルキルスルフィニルや低級アルキルスルホニルに変換した後に化合物(2)と反応させる方法も、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[文献]
S. R. Sandler 及び W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会「実験化学講座（第5版）」14巻（2005年）（丸善）
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　（式中、-LDは脱離基を示し、例えば、F、Cl、I等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基が挙げられる。また、式中、R7aはR00又はシクロアルキルを示す。）
　本製法は、本発明化合物（Ｉ－ａ１）と化合物(8)とを反応させ、本発明化合物（Ｉ－ａ２）を製造する方法である。
　この反応では、本発明化合物（Ｉ－ａ１）と化合物（8）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
（第３製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　（式中、-LBは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルキルスルホニルが挙げられる。）
　本製法は、化合物(1b)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物（Ｉ－ｂ）を製造する方法である。
　この反応では、第１製法の方法を準用することができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、-LCは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基が挙げられる。また、式中、RAはアシル、ベンジル、低級アルキル又は-Hを示し、Mはアルカリ金属を示す。）
　本製法は、化合物(3)と化合物(4)とを反応させて得られる化合物(5)に対して、化合物(6)を反応させた後、脱保護反応に付してRAを除去することで化合物(1a-a)を製造する方法である。
　化合物(5)を得る反応では、第１製法の方法を準用することができる。また、化合物(1a-a)を得る反応では、第１製法の方法を準用して、化合物(6)や系中で化合物(6)を発生させる試薬を用いて反応させることができ、その後、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の反応条件を適宜選択して、脱保護反応を行うことができる。ここで、化合物(6)の例としては、酢酸ナトリウムやナトリウムメトキシドが挙げられる。なお、化合物(6)を用いる代わりに、過酸化水素水を用いて反応させた後、塩酸等で酸処理することで化合物(1a-a)を製造することもできる。
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　本製法は、化合物(1a-a)と化合物(8)とを反応させ、化合物(1a-b)を製造する方法である。
　この反応では、第２製法の方法を準用することができる。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　本製法は、化合物(7)と化合物(4)とを反応させ、化合物(1b)を製造する方法である。
　この反応では、第１製法の方法を準用することができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ等）により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認された。特に断りがない場合、以下に示す試験例は、欧州特許出願公開EP 1914240号公報に記載の方法やその他の公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。なお、EML4-ALK融合タンパクv1とは、特許文献１の配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドであり、EML4-ALK融合タンパクv3とは、特許文献１の配列番号１３０で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
　試験例１　EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
　EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドＦＬＡＧ－ＥＭＬ４－ＡＬＫｖ１／ｐＭＸ－ｉｒｅｓＣＤ８から組み換えレトロウィルスを作製し、マウスリンパ系細胞株ＢＡ／Ｆ３細胞に感染させた。細胞分離用磁気ビーズ試薬及び精製カラム（ＣＤ８に対する磁気ビーズ結合モノクローナル抗体とＭｉｎｉＭＡＣＳ純化カラム；共にＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて、細胞表面ＣＤ８発現細胞を純化し、EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞を樹立した。本細胞からEML4-ALK融合タンパクv1を精製してキナーゼ活性評価に供した。EML4-ALK融合タンパクv1のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は100μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
　いくつかの本発明の実施例化合物を用いて行った試験の結果を表１に示す。表中Exは被験化合物の後記実施例番号を示す。なお、比較例として、以下の先行技術文献記載の化合物を用いて同様に試験した結果を表中に示した。
Compound X:前記特許文献１７（国際公開第WO 2009/136995号パンフレット）に記載のEx.174の化合物のラセミ体（rac-2-{[(1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-{[4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド）
Compound Y：前記特許文献４（国際公開第WO 00/76980号パンフレット）に記載のEx.26-22の化合物（5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-6-エチル-3-[(3-メチルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド））
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　試験例２　EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性評価
　EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞はIL-3非存在下でも増殖することができる。即ち、本細胞はEML4-ALK融合タンパクv1依存的に増殖する細胞である。
　384ウェルプレート（Iwaki）に、EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞を、1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地（Invitrogen）で播種した。被験化合物（最終濃度10μMから0.1nM）及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃で2日間培養し、細胞数測定試薬（AlmarBlue; Biosource社）を添加し150分間培養した後、発光測定装置（Safire ; Tecan社）を用いて、試薬に添付された方法にて蛍光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度（IC50値）をロジスティック回帰法により求めた。
　いくつかの実施例化合物の試験結果を表２に示す。なお、表中の比較化合物Compound X及びCompound Yは、試験例１に記載の先行技術文献記載の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　上記の試験例１及び２の結果より、本発明化合物は、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性を有していることが確認された。一方、先行技術記載のCompound X及びCompound Yは、本発明化合物と比較して、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性が極めて弱いことが確認された。
　試験例３　EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞を担持したマウスを用いた抗腫瘍試験（in vivo）
　EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドＥＭＬ４－ＡＬＫｖ１／ｐＭＸＳをリン酸カルシウム法で３Ｔ３線維芽細胞に導入することによりEML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞を樹立した。PBSに懸濁したEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、10 mg/kg/dayを経口投与した。投与は5日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
　被験化合物投与開始日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍が消失した状態を100％退縮として、披験化合物の退縮率を算出した。
　いくつかの実施例化合物を用いた試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　以上の様に、本発明化合物の経口投与により、EML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞を担持させたマウスにおいて、腫瘍退縮が確認され、本発明化合物は経口投与により良好な抗腫瘍活性があることが確認された。
　試験例４　EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞を担持したマウスを用いた抗腫瘍試験（in vivo）
　試験例３のEML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞に替えて、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞（EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌患者由来の細胞（EML4-ALK融合タンパクv3依存的な細胞））を用いて、下記のとおり、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍効果が確認した。
　50% Matrigel（Invitrogen）に懸濁したNCI-H2228細胞3×106個を5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールズリバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け3週後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び被験化合物投与群各6匹で行い、10% 1-メチル-2-ピロリドン(SIGMA-ALDRICH社)/90% ポリエチレングリコール300(Fluka社)の組成の溶媒に被験化合物を溶解し、1 mg/kg/dayを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
被験化合物投与開始日の腫瘍体積及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
　試験の結果、例えば、実施例143の化合物は、NCI-H2228細胞を担持するマウスにおいて、1 mg/kg/dayの経口投与により、腫瘍の増殖を75%抑制した。従って、本発明化合物はヒト非小細胞肺癌細胞NCI-H2228担持動物モデルにおいて、良好な腫瘍増殖抑制活性があることが確認された。一方、先行技術文献記載の化合物である前記Compound X及びCompound Yを用いて行った比較試験の結果、これらの化合物を30 mg/kg/day投与した群においても、溶媒群と比較して有意な腫瘍増殖抑制活性を示さなかった。なお、有意差検定はStudent's t検定により行った。
　以上の結果より、本発明化合物は、試験例１～２において、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有すること、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有することが確認された。また、これらの作用に基づき、試験例３及び試験例４においては、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞を担持する動物モデルにおいて、抗腫瘍作用を有することが確認された。以上のことから、本発明化合物が、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、またさらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の治療に使用できる。
　さらに、本発明化合物は、神経芽腫、ある態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、また別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌、さらに別の態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の神経芽腫、さらに別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある神経芽腫等の治療にも使用できる。
　以下に示す試験例は、特に断りがない場合、公知の方法に従って、また、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施した。
　試験例５　L256M変異EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性評価
　96ウェルプレート（Iwaki）に、L256M変異EML4-ALK融合タンパクv1（ALKの256番目のロイシンがメチオニンに変異したEML4-ALK融合タンパクv1）を発現するBA/F3細胞を、1ウェル当り2000細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地（Invitrogen）で播種した。被験化合物（最終濃度10μMから0.17nM）及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃で3日間培養し、細胞数測定試薬（CellTiter-GloTM; Promega社）を添加し、測定装置（EnVision ; PerkinElmer社）を用いて、試薬に添付された方法にて発光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度（IC50値）をロジスティック回帰法により求めた。
　その結果、本発明のいくつかの実施例化合物が、L256M変異EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞に対し増殖抑制活性を示すことを確認した。
　試験例６　L256M変異EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞を担持したマウスを用いた抗腫瘍試験（in vivo）
　L256M変異EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドを３Ｔ３線維芽細胞に導入することによりL256M変異EML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞を樹立した。PBSに懸濁したL256M変異EML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け14日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、30 mg/kg/dayを経口投与した。投与は9日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を3日、6日及び9日後に測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
　被験化合物投与開始日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍が消失した状態を100％退縮として、披験化合物の退縮率を算出した。
　その結果、いくつかの本発明実施例化合物が、L256M変異EML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞担持マウスにおいて、腫瘍を退縮させることを確認した。
　試験例５及び試験例６の結果に基づき、本発明の式（Ｉ）の化合物は、変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、ある態様としては、変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、また別の態様としては、変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、L256M変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、L256M変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、L256M変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、またさらに別の態様としては、L256M変異EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌等の治療に使用できる。
　試験例７　RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
　RETタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ペプチド基質に対するリン酸化活性をEZreader(Caliper社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度100 nMから0.03 nMの8段階になるようにタンパク溶液と混合し、次いでATP及び基質ペプチド（Caliper社）混合液を添加し30分間反応させた。ATP濃度は、100μMとした。タンパクを含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.8%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化ペプチドピークをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
　その結果、いくつかの本発明実施例化合物が、RETタンパクのキナーゼ活性に対して、阻害活性を示すことを確認した。
　以上の結果より、本発明の式（Ｉ）の化合物は、甲状腺癌、ある態様としては、副腎褐色細胞腫、また別の態様としては、大腸癌、さらに別の態様としては、膵臓癌、さらに別の態様としては、卵巣癌、さらに別の態様としては、中皮腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の副腎褐色細胞腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の大腸癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の膵臓癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の卵巣癌、またさらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の中皮腫等の治療に使用できる。
　試験例８　KIF5B-RET融合タンパク依存的な細胞を担持したマウスを用いた抗腫瘍試験（in vivo）
　KIF5B-RET融合タンパクv1S（配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド）のcDNAを組み込んだレンチウイルスを３Ｔ３線維芽細胞に感染させ、KIF5B-RET融合タンパクv1S発現３Ｔ３細胞を樹立した。PBSに懸濁したKIF5B-RET融合タンパクv1S発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け9日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、30 mg/kg/dayを経口投与した。投与は9日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
　被験化合物投与開始日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍が消失した状態を100％退縮として、披験化合物の退縮率を算出した。
　その結果、いくつかの本発明実施例が腫瘍を退縮させることを確認した。
　また、RET融合遺伝子に関しては、下記試験例９及び試験例１０に示すとおり、肺癌患者から得た癌組織検体において、KIF5B（Kinesin family protein 5B）とRETとの融合遺伝子（KIF5B-RET融合遺伝子）が存在すること、さらにこれらの融合遺伝子が腫瘍形成能を有し、癌の原因遺伝子であることを見出した。
　以上のことから、試験例７及び試験例８の結果に基づき、式（Ｉ）の化合物は、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、ある態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、また別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、ある態様としては、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、またさらに別の態様としては、KIF5B-RET融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌等の治療に使用できる。
　また、前述したとおり、甲状腺癌、卵巣癌及び中皮腫由来の細胞または癌組織検体において、RET融合遺伝子が確認されていることから、試験例７及び試験例８の結果に基づき、式（Ｉ）の化合物は、甲状腺癌、ある態様としては、卵巣癌、また別の態様としては、中皮腫、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の卵巣癌、またさらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の中皮腫等の治療に使用できる。
　試験例９　ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合ポリヌクレオチドｖ１の単離
　非小細胞肺癌患者肺癌組織由来ＲＮＡ（米国アステランド社）Ｌｇ１６５検体ＲＮＡに対して、逆転写酵素（ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩ、ライフテクノロジーズ社）及びオリゴ（ｄＴ）プライマー（オリゴ　（ｄＴ）２０プライマー、ライフテクノロジーズ社）を用いて、キットのプロトコールにしたがって逆転写反応を行い、ｃＤＮＡを合成した。
　次に、制限酵素ＮｏｔＩ認識配列を含んだ配列番号５及び配列番号６のプライマーを用いて、上記で得たｃＤＮＡを鋳型として、ＤＮＡポリメラーゼ（ＰｒｉｍｅＳＴＡＲ　ＨＳ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；タカラバイオ株式会社）を行いてＰＣＲ（９８℃１０秒、６０℃１５秒、６８℃３．５分を３５サイクル）を行い、電気泳動したところ、約３ｋｂのＰＣＲ産物を得たことがわかった。本ＰＣＲ産物をＮｏｔＩ消化し、発現ベクター（ｐＴｒａｃｅｒ―ＣＭＶ―ｂｓｄ；ライフテクノロジーズ社）のマルチクローニングサイトに存在するＮｏｔＩサイトにクローニングし発現プラスミドを構築した。インサートはダイデオキシシーケンス法により配列を決定した（ＢｉｇＤｙｅ　Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ　ｖ３．１　Ｃｙｃｌｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｋｉｔ；ライフテクノロジーズ）。この結果、ＮＣＢＩに登録されているＫＩＦ５Ｂ（ＮＭ　００４５２１）のコーディングシーケンス（以下ＣＤＳ）のＮ末端からエキソン１５までが、ＲＥＴのショートフォーム（ＮＭ　０２０６３０）のＣＤＳのエキソン１２からＣＤＳのＣ末端までと融合している転写産物（ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ）（配列番号1）が存在していることが明らかになった。配列番号１によりコードされるポリペプチドを配列番号２に示す。
　また、同様にＮｏｔＩ配列を含んだ配列番号５及び配列番号７のプライマーを用いてＰＣＲを行い、クローニングした結果、ＮＣＢＩに登録されているＫＩＦ５ＢのＣＤＳのＮ末端からエキソン１５までが、ＲＥＴのロングフォーム（ＮＭ　０２０９７５）のＣＤＳのエキソン１２からＣＤＳのＣ末端までと融合している転写産物（ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｌ）（配列番号３）が存在していることを見出した。配列番号３によりコードされるポリペプチドを配列番号４に示す。
　また、ＫＩＦ５Ｂ―ＲＥＴｖ１Ｓ及びＫＩＦ５Ｂ―ＲＥＴｖ１ＬのＯＲＦ全長をＮ末端にＦＬＡＧタグが付加されたタンパク質として発現するため、ＮｏｔＩサイト及びＦＬＡＧ配列を導入した配列番号８及び配列番号６のプライマー及び配列番号８及び配列番号７のプライマーにて、上記ＫＩＦ５Ｂ―ＲＥＴｖ１Ｓ及びＫＩＦ５Ｂ―ＲＥＴｖ１ＬのＯＲＦ全長を含むＰＣＲ産物をそれぞれ鋳型として、同条件によるＰＣＲを行い、発現ベクター（ｐＴｒａｃｅｒ―ＣＭＶ―ｂｓｄ；ライフテクノロジーズ社）のマルチクローニングサイトに存在するＮｏｔＩサイトにクローニングし発現プラスミドを構築した。（（ＦＬＡＧ―ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ　／ｐＴｒａｃｅｒ―ＣＭＶ―ｂｓｄ、ＦＬＡＧ―ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｌ　／ｐＴｒａｃｅｒ―ＣＭＶ―ｂｓｄ）
　試験例１０　ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合ポリヌクレオチドｖ１の足場非依存的増殖亢進作用及び腫瘍形成能の検討
　ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ　ＯＲＦ全長をレンチウイルス発現ベクターにサブクローニングするため、ＳｐｅＩサイトを導入した配列番号９及び、ＳａｌＩサイトを導入した配列番号１０のプライマーを設計した。
　上記ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ｐＴａｒｃｅｒ－ＣＭＶ―ｂｓｄを鋳型として、（ＰｒｉｍｅＳＴＡＲ　ＨＳ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；タカラバイオ株式会社）を行いてＰＣＲ（９８℃１０秒、６０℃１５秒、６８℃３．５分を３５サイクル）を行ったところ、約３ｋｂのＰＣＲ産物が得られた。本ＰＣＲ産物を精製し（ＱＩＡｑｕｉｃｋ　Ｇｅｌ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ；キアゲン社）、本ＰＣＲ産物をＳｐｅＩ、ＳａｌＩ消化した産物をレンチウイルス発現ベクター（ｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５－ＴＯＰＯ；ライフテクノロジーズ社）のマルチクローニングサイトに存在するＳｐｅＩ－　ＸｈｏＩサイトにクローニングした。（ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ｐＬｅｎｔｉ６．３と命名した。）
　上記、ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ｐＬｅｎｔｉ６．３を３μｇ、パッケージング用プラスミド９μｇ（ＶｉｒａＰｏｗｅｒＴＭ　Ｐａｃｋａｇｉｎｇ　Ｍｉｘ；ライフテクノロジーズ社）と共に、トランスフェクション試薬（ＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ２０００；　ライフテクノロジーズ社）を用いて、２９３ＦＴ細胞パッケージング細胞（ライフテクノロジーズ社）に導入した。導入３日後の培養上清を、レンチウイルスとして回収し、ポリブレン（ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ；Ｓｉｇｍａ社）を６μｇ／ｍｌの濃度で添加した後、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞に添加した。２日後にＮＩＨ３Ｔ３細胞の培養上清をＤＭＥＭ培地（インビトロジェン社）に１０％牛血清（インビトロジェン社）、Ｂｌａｓｔｃｉｄｉｎ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）５μｇ／ｍｌを添加したものに交換し、さらに２週間培養を続け、Ｎ末端にＦＬＡＧが付加されたＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞（ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ＮＩＨ３Ｔ３と命名）を取得した。
　９６ウェルスフェロイドプレート（スミロンセルタイトスフェロイド９６Ｕ；住友ベークライト）に、ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞、及び親株であるＮＩＨ３Ｔ３を、それぞれ１ウェル当り３×１０３個となるように１０％牛胎児血清を含む培地で播種した。５％ＣＯ２存在下、３７℃にて培養後、翌日（Ｄａｙ１）及び６日後（Ｄａｙ６）の細胞数を細胞数測定試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ；Ｐｒｏｍｅｇａ社）をマニュアルの方法に従って測定した。検出には発光測定装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ；パーキンエルマー社）を用いた。ＮＩＨ３Ｔ３細胞はＤａｙ１からＤａｙ６までで細胞数のカウントは増加しなかったのに対して、ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞はＤａｙ１からＤａｙ６までで細胞数のカウントの増加が確認された。以上から、ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞は足場非依存的細胞増殖を示すことが明らかとなった。
　次に、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける造腫瘍能を検討するため本細胞株をヌードマウスに移植し腫瘍形成能を検討した。ＦＬＡＧ－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴｖ１Ｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞をヌードマウスの皮下に３ｘ１０６個ずつ接種し８日観察したところ腫瘍形成が確認された。以上から、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合ポリヌクレオチドｖ１Ｓは癌の原因遺伝子であることが示された。
　試験例１１　ROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
　ROSタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例５と同様に試験を実施した。ただし、ATP及び基質ペプチド（Caliper社）混合液におけるATP濃度は50μMとした。
　いくつかの本発明実施例化合物の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　試験例１２　SLC34A2-ROS融合タンパク依存的な細胞を担持するマウスを用いた抗腫瘍試験（in vivo）
　SLC34A2-ROS融合タンパク（SLC34A2-ROS(long)融合ポリヌクレオチド（Cell, 2007, 131, 1190-1203、GenBank Accession Number; EU236946）の発現により作られた融合タンパク）のcDNAを組み込んだレトロウイルスを３Ｔ３線維芽細胞に感染させ、SLC34A2-ROS融合タンパク発現３Ｔ３細胞を樹立した。PBSに懸濁したSLC34A2-ROS融合タンパク発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け10日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、10 mg/kg/dayを経口投与した。投与は5日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
　被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
　いくつかの本発明実施例化合物の抑制率を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　上記の通り、本発明化合物の経口投与により、SLC34A2-ROS融合タンパク発現３Ｔ３細胞を担持するマウスにおいて、腫瘍増大が抑制され、本発明化合物は経口投与によりROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌に対して良好な抗腫瘍活性があることが確認された。
　試験例１１及び試験例１２の結果に基づき、式（Ｉ）の化合物は、膠芽腫、ある態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の膠芽腫、さらに別の態様としては、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、またさらに別の態様としては、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌等の治療に使用できる。
　試験例１３　FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
　FLT3タンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例５と同様に試験を実施した。
　いくつかの本発明実施例化合物のIC50値を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　以上の結果から、式（Ｉ）の化合物は、急性骨髄性白血病、ある態様としては、異型慢性骨髄性白血病患者、また別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、さらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌、またさらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の異型慢性骨髄性白血病等の治療に使用できる。
　試験例１４　Ames試験
（１）試験系（試験菌）
　Salmonella typhimurium TA100, TA98, TA1535, TA1537 及びEscherichia coli WP2urvA
（２）培養液及び培地
（２－１）前培養液
　注射用水にニュートリエントブロス（DIFCO)と塩化ナトリウムをそれぞれ0.8及び0.5％の割合で溶解し、高圧蒸気滅菌したものを使用した。
（２－２）最少グルコース寒天平板培地
　市販のクリメディアAM-N 培地（オリエンタル酵母工業（株）以下プレートと称する）を用いた。表７にその組成を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
 （２－３）上層用寒天培地
　注射用水に塩化ナトリウムと寒天（Bacto-Agar）をそれぞれ0.5 及び0.6%の割合で添加して高圧蒸気滅菌したものに、0.5 mM L-ヒスチジン・0.5 mM D-ビオチン・0.5 mM L-トリプトファン溶液を容量比 10:1 の割合で用時に加えた。
（３）S9 Mix
　超低温冷凍庫（設定温度: -80℃）に保存されたS9 Mix（キッコーマン（株））を用時に解凍して使用した。なお、S9 は、フェノバルビタールと 5,6-ベンゾフラボンを腹腔内投与したSprague Dawley (Slc:SD)系雄ラットの肝臓より調製した9000×ｇ上清画分である。S9 Mix の組成を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
 （４）試験物質
　被験物質の溶媒としてジメチルスルホキシド（DMSO）を用いた(最高濃度は、50mg/mL)。最高用量を5000 μg/plate とし、以下公比2 で合計5 用量設けた。
陰性対照物質として、溶媒（DMSO）を用いた。陽性対照物質は、2-ニトロフルオレン、2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド及び2-アミノアントラセンを用いた。
（５）試験操作
（５－１）前培養
　前培養液を5 mL 分注したＬ字型試験管に試験用保存菌懸濁液 10 μL を接種し、37℃で約8 時間振盪（約100 回／分）し、試験用菌懸濁液を作製した。
（５－２）試験培養
　表９に示す組成の反応液を37℃で約20 分間振盪培養した後、約45℃に加温した上層用寒天培地2 mL を加えて撹拌し、これをプレート上に重層してさらに37℃で約48 時間培養した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
 （５－３）観察
　プレート上のコロニー（復帰変異コロニー）をコロニーアナライザー(CA-11，システムサイエンス株式会社)を用いて計数した。
（５－４）評価方法
　被験物質で処理したプレートの復帰変異コロニー数(平均値)が溶媒対照の復帰変異コロニー数(平均値)の2 倍以上に増加し、用量依存性が認められた場合に遺伝子突然変異誘発性を有すると判断した。
　その結果、いくつかの本発明実施例化合物は遺伝子突然変異誘発性を有さず、安全性の高い化合物であることを確認した。
　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分が、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.005～30 mg/kg、更に好ましくは0.01～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法において抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり、十分な抗腫瘍効果が得られない場合が多い。そのため、臨床の場では作用機序の異なる2剤若しくは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行なわれている。この併用療法は、作用機序の異なる抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１）非感受性細胞集団を減少させる、２）薬剤耐性出現を予防若しくは遅延させる、３）毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させる、等の副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的とする。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　併用しうる薬剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤を挙げることができ、具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド等の薬剤を挙げることができる。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Rex：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Structure：化学構造式、Data：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS[M+H]+、ESI+：ESI-MS[M+H]+、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する)、FAB-：FAB-MS[M-H]-、ESI-：ESI-MS[M-H]-、EI:EI[M]+、1H-NMR(CDCl3)：重クロロホルム中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CD3OD)：重メタノール中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）、HCl：塩酸塩として得られたことを示す、2HCl：2塩酸塩として得られたことを示す、TFA：トリフルオロ酢酸塩として得られたことを示す、FM：フマル酸塩として得られたことを示す、2FM：2フマル酸塩として得られたことを示す、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、tBu：tert-ブチル、cPr：シクロプロピル、cBu：シクロブチル、nBu：ノルマルブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、cHep：シクロヘプチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル、CN：シアノ、Tf：トリフルオロメチルスルホニル、2Py：2-ピリジル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、Syn：製造方法（当該化合物が、表記された製造例又は実施例と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。1)、2)等とある場合は、対応する原料から番号順に連続反応を行って得られたことを示す（例えば、製造例番号４９９の化合物は、対応する原料（製造例番号５００の化合物）から、製造例６と同様に反応後、製造例１２、続いて製造例１９と同様の反応を行うことにより得られたことを示す））。
　なお、実施例の表中において、実施例番号に＊を付した化合物は、シス-トランス異性体が存在し、シス又はトランスのいずれか一方の立体配置を示すが、それらシス又はトランスいずれかのラセミ体（SS体及びRR体の混合物、又はSR体及びRS体の混合物）であることを示す。これらの化合物の化学構造式中での立体配置の表示は、シス又はトランスの立体配置が決定済みの化合物の場合は、シス体のいずれか一方、又はトランス体のいずれか一方とし、シス又はトランスの立体配置が未決定の化合物の場合は、立体配置の表示を行わなかった。
　また、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）Ver.12.02 等の命名ソフトを使用している場合がある。
　製造例５
　tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(3.16 g)、4-ブロモ-3-メトキシ-1-ニトロベンゼン(2.63 g)及びDMF（N,N-ジメチルホルムアミド）(31.6 mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン付加体(0.50 g)及び炭酸カリウム(4.24 g)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液の分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1:0-2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(2.21 g)を黄色固体として得た。
　製造例６
　tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (製造例５) (2.21 g)、エタノール(40 mL)及びTHF（テトラヒドロフラン）(20 mL)の混合物に、10%パラジウム担持炭素(1.0 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ別した後、ろ液を減圧留去し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.97 g)を灰色固体として得た。
　製造例７
　2-クロロ-5-ニトロフェノール(5.0 g）、炭酸カリウム(8.0 g)及びDMF(50 mL)の混合物に、2-ヨードプロパン(5.44 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、1-クロロ-2-イソプロポキシ-4-ニトロベンゼン(5.73 g)を薄茶色固体として得た。
　製造例１２
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(990 mg)、3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (製造例４) (1.37 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.78 mL)及びジオキサン(60 mL)の混合物を、110℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1）で精製し、5-クロロ-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.06 g)を橙色固体として得た。
　製造例１６
　5-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (製造例４７８) (2.45 g)及び酢酸(30 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(990 mg)を黄色固体として得た。
　製造例１８
　tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例６) (4.25 g)及びTHF(100 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(1.28 g)及び水(30 mL)を加えた後、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.98 mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.92 g)を無色アモルファスとして得た。
　製造例１９
　tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例１８) (4.92 g)、トリフルオロ酢酸(10 mL)及び1,2-ジクロロエタン(50 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え固体化し、ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート(3.24 g)を白色固体として得た。
　製造例２０
　ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (製造例１９) (1.52 g)及び1,2-ジクロロエタン(70 mL)の混合物に、ホルマリン(3.62 mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.42 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製し、ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート(1.26 g)を白色固体として得た。
　製造例２２
　ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (製造例２０) (1.26 g)、エタノール(20 mL)及びTHF(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(0.38 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をセライトを用いてろ別した後、ろ液を減圧留去し、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)アニリン(0.80 g)を薄いピンク色固体として得た。
　製造例２６
　2-クロロ-5-ニトロフェノール(2.0 g）、ピリジン(9.32 mL)及びジクロロメタン(37 mL)の混合物に2,4,6-トリビニルボロキシン-ピリジン錯体(1.83 g)及び酢酸銅(II) (2.09 g)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=4:1）で精製し、1-クロロ-4-ニトロ-2-(ビニロキシ)ベンゼン(0.73 g)を薄黄色固体として得た。
　製造例２７
　1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(3.0 g）、炭酸カリウム(5.35 g)及びDMF(30 mL)の混合物に、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.15 g)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-100:1）で精製して、8-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5.13 g)を黄色固体として得た。
　製造例２８
　8-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (製造例２７) (5.13 g)、エタノール(45mL)及びTHF(15mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(0.54 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。触媒をセライトを用いてろ別した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルアニリン(4.40 g)を薄紫色固体として得た。
　製造例３２
　アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（15 mL）を氷冷し、ジエチル亜鉛（5.1 mL, 1.0M n-ヘキサン溶液）を加え後に、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)をゆっくり滴下し、氷冷下、30分間撹拌した。続いてジヨードメタン(0.40 mL)をゆっくり滴下し、さらに30分間撹拌した。反応液に、1-クロロ-4-ニトロ-2-(ビニロキシ)ベンゼン (製造例２６) (0.51 g)及びジクロロメタン（10 mL）の混合液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=4:1）で精製し、1-クロロ-2-(シクロプロピロキシ)-4-ニトロベンゼン(160 mg)を黄色固体として得た。
　製造例５９
　2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノール(1.12 g)及びTHF(30 mL)の混合物に、氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(0.87 g)を加え、30分間攪拌した。反応液に1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(1.0 g)及びTHF(20 mL)の混合液を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10:0:0-10:1:0.1）で精製し、1-メチル-4-[2-(2-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン(1.42 g)を薄黄色油状物として得た。
　製造例６４
　2-クロロ-5-ニトロフェノール(2.0 g）、トリフェニルホスフィン(4.54 g)、2-フルオロエタノール(1.11 g)及びTHF(40 mL)の混合物に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(7.86 mL, 2.2M in トルエン)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=1:0-5:1）で精製し、1-クロロ-2-(2-フルオロエトキシ)-4-ニトロベンゼン(2.5 g)を得た。
　製造例８１
　1-{1-[2-(メトキシメトキシ)-4-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル}-4-メチルピペラジン（製造例８０） (400 mg)、THF(4 mL)及びメタノール(4 mL)の混合物に、氷冷下、濃塩酸(0.55 mL)を加えた後、60℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えた。析出した固体をろ取した後、乾燥し、2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロフェノール (280mg)を得た。
　製造例９９
　3-ベンジル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン ２塩酸塩(1.00 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.23 mL)、炭酸水素ナトリウム(0.93 g)及びエタノール(10 mL)の混合物を、80℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10:0:0-10:1:0.1）で精製し、3-ベンジル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(750 mg)を得た。
　製造例１００
　3-ベンジル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン (製造例９９) (750 mg)及びメタノール(60 mL)の混合液を、連続水素化反応装置(H-Cube（登録商標）; ThalesNano製)を用い、CatCart（登録商標） 水酸化パラジウム (ThalesNano製)、流速 1 ml/min、温度50℃、圧力 50 bar条件下で反応を行った。溶媒を減圧留去し、3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン(446 mg)を得た。
　製造例１２６
　4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.50 g)、4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシアニリン (製造例３１) (3.96 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.15 mL)及びジオキサン(35 mL)の混合物を、110℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製し、4-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(6.12 g)を得た。
　製造例１２９
　4-クロロ-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例１２６) (6.11 g)及びDMF(61 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(2.15 g)を加え、100℃で3.5時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル アセテート(4.86 g)を得た。
　製造例１３６
　5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (製造例７６) (300 mg)及びトリフルオロ酢酸(3 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルシラン(1.29 mL)を加え、氷冷で10分間、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(240mg)を得た。
　製造例１９３
　2-クロロ-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.00 g)及びTHF(5 mL)の混合物に、氷冷下、モルホリン(1.5 mL)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液を5%塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：n-ヘキサン）にて精製し、4-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)スルホニル]モルホリン(1.30 g)を褐色固体として得た。
　製造例２００
　1-[1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (製造例１６８) (790 mg)、シクロプロピルボロン酸(632 mg)、ジオキサン(45 mL)及び水(9 mL)の混合物に、アルゴン気流下、炭酸カリウム(2.54 g)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(850 mg)を加え、4日間加熱還流した。反応液を放冷後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、1-[1-(2-シクロプロピル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン(439 mg)を橙色固体として得た。
　製造例２２８
　1-{4-[1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]モルホリン-2-イル}メタンアミン (製造例２２９) (265 mg)及びジクロロメタン(4 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.22 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、N-({4-[1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]モルホリン-2-イル}メチル)メタンスルホンアミド(273 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例２２９
　2-({4-[1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]モルホリン-2-イル}メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (製造例２３０) (1.17 g)、エタノール(20 mL)及びTHF(10 mL)の混合物に、ヒドラジン一水和物(0.25 mL)を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に10 %水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え溶解し、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、1-{4-[1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]モルホリン-2-イル}メタンアミン(846 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例２３７
　1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピラジン (製造例２３８) (669 mg)及びジクロロメタン(3 mL)の混合物に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(348 mg)及び3-クロロ過安息香酸(658 mg)を加え、氷冷下で10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、3-ヒドロキシ-1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン(412 mg)を黄色固体として得た。
　製造例２３８
　1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン(1.00 ｇ)及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.9 mL)とトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(0.9 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、1-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピラジン(669 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例２４５
　1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オン(800 mg)及びジクロロメタン(8 mL)の混合物に、1-メチルピぺラジン(383 mg)を加え、室温で17時間攪拌した。次いで反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(810 mg)を加え、室温で6.5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、[1-ベンジル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル]メタノール(534 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例２５２
　1-[1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (製造例１６８) (578 mg)、トリエチルアミン(1.7 mL)、アクリル酸エチル(0.44 mL)及びアセトニトリル(9 mL)の混合物に、アルゴン気流下、トリ-o-トリルホスフィン(245 mg)と酢酸パラジウム(90 mg)を加え、80℃で24時間攪拌した。反応液を放冷後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、(2E)-3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロフェニル}アクリル酸エチル(416 mg)を褐色固体として得た。
　製造例２５４
　1-{1-[2-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-4-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル}-4-メチルピペラジン (製造例２５５) (436 mg）、メタノール(4 mL)及び水(2 mL)の混合物に、塩化アンモニウム(700 mg)と亜鉛粉末(700 mg)を加え、55℃で1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(366 mg)を黒色個体として得た。
　製造例２６９
　1-[1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (製造例１６８) (435 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(634 mg)及びDMF(4 mL)の混合物に、アルゴン気流下、炭酸カリウム(210 mg)及び[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン錯体(41 mg)を加え、90℃で20時間攪拌した。反応液を放冷後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、1-{1-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル}-4-メチルピペラジン(87 mg)を褐色固体として得た。
　製造例３２３
　1-(4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート (製造例３２４) (867 mg)及びジオキサン(8 mL)の混合物に、アルゴン気流下、酢酸カリウム(724 mg)、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）(41 mg)、ビス（ピナコラト）ジボロン(639 mg)及び[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン錯体(60 mg)を順次加え、80℃で15時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n-ヘキサン）で精製し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(664 mg)を黄色固体として得た。
　製造例３２４
　ジイソプロピルアミン(1.5 mL)とTHF(20 mL)の混合物に、氷冷下、n-ブチルリチウム (3.8 mL, 2M n-ヘキサン溶液)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。次いで-78 ℃に冷却後、1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン(2.00ｇ)とTHF(20 mL)の混合液を滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応液にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）(3.90 g)加えた後、室温まで昇温し、14時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、1-(4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート(867 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例３４３
　4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-2-オン (製造例３４４) (364 mg)とDMF(3 mL)の混合物に、63 %油性水素化ナトリウム(70 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。次いでヨウ化メチル(1.1 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム:メタノール）で精製し、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン(162 mg)を黄色油状物として得た。
　製造例４０４
　3-({4-[4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-クロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド (製造例４０５) (526 mg)及びメタノール(5 mL)の混合物に、二炭酸　ジ-tert-ブチル(307 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、tert-ブチル [2-(4-{4-[(3-カルバモイル-6-クロロ-5-エチルピラジン-2-イル)アミノ]フェニル}ピペラジン-1-イル)エチル]カルバマート(402 mg)を赤色固体として得た。
　製造例４０９
　5-クロロ-3-({4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3-メトキシフェニル}アミノ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (製造例４１０) (279 mg)及びジクロロメタン(2 mL)の混合物に、ピリジン(0.5 mL)と無水酢酸(0.06 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-[4-(4-{[3-カルバモイル-6-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル アセテート(362 mg)を黄色固体として得た。
　製造例４５５
　3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド(1.58 g)とTHF(20 mL)の混合物に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0 mL)及びクロロメチルメチルエーテル(2.1 mL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、3,5-ジクロロ-6-[1-(メトキシメトキシ)エチル]ピラジン-2-カルボキサミド(1.36 g)を黄白色固体として得た。
　製造例４６１
　4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(800 mg)とDMF(8 mL)の混合物に、炭酸カリウム(558 mg)及び2-ブロモエタノール(0.29 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-[4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]エタノール(913 mg)を褐色油状物として得た。
　製造例４９６
　5-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド (製造例４９７) (108 mg)、THF(1.5 mL)及び酢酸(1.5 mL)の混合物に、5%塩酸水溶液(1 mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(89 mg)を黄色固体として得た。
　実施例１１
　6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例１４８) (100 mg)、メトキシ酢酸(19 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(47 mg)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(33 mg)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-100:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、6-エチル-5-{[1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(63 mg)を薄黄色粉体として得た。
　実施例１７
　5-クロロ-3-({3-(シクロブチロキシ)-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド (製造例４８) (140 mg)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(153 mg)及びNMP（1-メチル-2-ピロリドン）(3 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、190℃で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製し、3-({3-(シクロブチロキシ)-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(57 mg)を黄色固体として得た。
　実施例４１
　6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１４) (950 mg)、1-メチルピペラジン(0.38 mL)、ジクロロエタン(30 mL)及びTHF(30 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(727 mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(312 mg)を黄色固体として得た。
　実施例５５
　3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-5-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１５) (144 mg)、エタノール(15 mL)及びTHF(5 mL)の混合物に、常圧水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、室温で13時間攪拌した。セライトを用いて触媒をろ別した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで洗浄し、6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-5-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(65 mg)を淡黄色固体としてを得た。
　実施例５８
　60%油性水素化ナトリウム(62 mg)及びTHF(5 mL)の混合物に、N-ヒドロキシアセトアミジン(128 mg)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液にメチル 5-{[3-カルバモイル-5-エチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]ベンゾエート (実施例５７) (200 mg)とTHF（10 mL)の混合液及びモレキュラーシーブ3A(1 g)を加え、室温で30分間攪拌した後、50℃で6時間攪拌した。反応液に氷と1M塩酸(1.5 mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、モレキュラーシーブ3Aをろ別した後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0:-10:1で精製後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1)で精製した。得られた粗精製物とメタノール(3 mL)、THF(2 mL)、１M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)の混合液を50℃で5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製した。得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、6-エチル-3-({3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(10 mg)を黄色固体として得た。
　実施例５９
　6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-(メトキシメトキシ)-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７６９) (90 mg)、THF(0.9 mL)及びメタノール(0.9mL)の混合物に、氷冷下、濃塩酸(0.08 mL)を加えた後、60℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、析出した固体をろ取し、6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-ヒドロキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(33.5 ｍｇ)を得た。
　実施例６８
　5-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例６７) (200 mg)及びジクロロメタン(2 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、5-アミノ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(104 ｍｇ)を得た。
　実施例１０５
　4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例７２６) (140 mg)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン　酢酸塩(239 mg)及びNMP(2.1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて200℃で2時間加熱した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで固体化し、4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(11.6 mg)を得た。
　実施例３８３
　4-{[3-メトキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例７６８) (105 mg)、1-メチルピペラジン(34 mg)及び1,2-ジクロロエタン(2.1 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(71 mg)を加え、室温24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで洗浄し、4-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(51 mg)を白色固体として得た。
　実施例３８５
　5-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７３９) (1.89 g)、エタノール(38 mL)及び酢酸(19 mL)の混合物に、水酸化パラジウム(0.96 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行った。水層に塩化ナトリウムを加えて、再度分液操作を行った。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(1.08 g)を薄黄色固体として得た。
　実施例３８６
　6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例３８５) (100 mg)、トリエチルアミン（0.035 mL）及び1,2-ジクロロエタン(3 mL)の混合物に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド(37 mg)、同温度にて30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-100:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-{[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (99 mg)を薄黄色粉体として得た。
　実施例４２３
　3-({3-フルオロ-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例４２１) (80 mg)及びジクロロメタン(1 mL)の混合物に、ピリジン(0.02 mL)と無水酢酸(0.03 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）で精製し、2-[4-(4-{[3-カルバモイル-5-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル アセテート(42 mg)を黄色固体として得た。
　実施例４５０
　2-[4-(4-{[3-カルバモイル-5-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]エチル アセテート (実施例８３１) (60 mg)及びメタノール(2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(20 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水中に注ぎ抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、3-({4-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシフェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(40 mg)を橙色固体として得た。
　実施例５４５
　1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例７５５) (5.3 g)及びジクロロエタン(106 mL)の混合物に、1-メチルピペラジン(2.05 mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.95 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水）で精製し、1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例４３８) (5.16 g)と1-エチル-4-{[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例５４５) (69 mg)を得た。
　実施例５７３
　6-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-3-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７７５) (140 mg)、エタノール(4 mL)及びTHF(4 mL)の混合物に、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール (56 mg)を加え、室温で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(114 mg)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄し、6-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(50mg)を薄い黄色固体として得た。
　実施例６１２
　1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例８０４) (200 mg)、ヨウ化メチル(70 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(100 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水）で精製し、1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(39 mg)を得た。
　実施例６４７
　酢酸パラジウム(2.2mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(9.3 mg)、炭酸セシウム(13.0 mg)及びTHF(0.1 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した後、3-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７０７) (9.5 mg)、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(9.5 mg)及びTHF（0.1 mL）の混合物を加え、70℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、クロロホルムと水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧留去し、得られた残渣をHPLC（カラム：サンファイア（SunFire；登録商標）　C18　5μm　19mmｘ100mm、溶媒：MeOH/0.1% HCOOH-H2O = 10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速：25 mL/min）にて分取精製を行い、3-{[3-(1,1-ジオキシドモルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(1.0 mg)を得た。
　実施例６５１
　5-クロロ-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (製造例５２０) (11.8 mg)、シクロペンチルアミン(6.0 mg)及びNMP(0.6 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、190℃で30分間攪拌した。室温に冷却後、有機層を減圧留去し、得られた残渣をHPLC（カラム：サンファイア（SunFire；登録商標）　C18　5μm　19mmｘ100mm、溶媒：MeOH/0.1% HCOOH-H2O = 10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速：25 mL/min）にて分取精製を行い、5-(シクロペンチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.0 mg)を得た。
　実施例７１２
　3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１１) (1.00 g)及びクロロホルム(50 mL)の混合物に、N-ブロモコハク酸イミド(399 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にシリカゲル(10 g)を加え溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0:0-30:1)で精製し、6-ブロモ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(0.46 g)を黄色アモルファスとして得た。
　実施例７１３
　3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１１) (1.30 g)及びクロロホルム(65 mL)の混合物に、N-クロロコハク酸イミド(389 mg)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を放冷後、シリカゲル(10 g)を加え溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0:0-10:1)で精製し、6-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(1.15 g)を黄色アモルファスとして得た。
　実施例７１４
　6-クロロ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１３) (1.15 g)、酢酸(10 mL)及び水(10 mL)の混合物に濃塩酸(1 mL)を加え、80℃で14時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加え中和した。反応液の分液操作を行った後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (950 mg)を黄色固体として得た。
　実施例７２１
　6-ブロモ-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アゾスピロ[4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例７１２) (462 mg)、シクロプロピルホウ酸(145 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(195 mg)、炭酸カリウム(583 mg)、ジオキサン(23 mL)及び水(4.5 mL)の混合物を115℃にて終夜攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0-10:1）で精製し、6-シクロプロピル-3-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ4.5]デカ-8-イル)フェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド(290 mg)を得た。
　実施例７３８
　5-カルバモイル-6-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル アセテート (実施例１２９) (4.86 g)、エタノール(50 mL)及びTHF(50 mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(19.9 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。1M塩酸(19.9 mL)を加え、更に水(200 mL)を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。析出した固体をろ取し、4-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(4.07 g)を得た。
　実施例７４２
　4-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例７４０) (740 mg)、炭酸カリウム(317 mg)及びDMF(7.4 mL)の混合物に、ヨウ化エチル(0.19 mL)を加え、室温で25時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-40:1:0.1）で精製し、4-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}-1-エチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(416 mg)を薄黄色固体として得た。
　実施例７６８
　4-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-メトキシフェニル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (実施例７６７) (296 mg)、酢酸(6 mL)、水(6 mL)及び濃塩酸(0.24 mL)の混合液を、80℃で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-40:1:0.1）で精製し、4-{[3-メトキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(240 mg)を得た。
　実施例８０４
　tert-ブチル 4-(4-{[5-カルバモイル-1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル]アミノ}-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (実施例８０３) (510 mg)及びジクロロメタン(2.5 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加え、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えた。析出した固体をろ取し、1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(359 mg)を得た。
　実施例８８４
　tert-ブチル 4-(4-{[5-カルバモイル-1-エチル-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル]アミノ}-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例８８３) (835 mg)及びジクロロメタン(4.2 mL)の混合物に、氷冷下トリフルオロ酢酸(1.9 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にメタノール(4mL)を加えた後、0.4M炭酸カリウム水溶液（50 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。析出した固体を固体をろ取、乾燥し、1-エチル-4-{[3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (622 mg)を白色固体として得た。
　上述の製造例及び実施例と同様にして、後記表に示す化合物を製造した。
　以下の表１０から表７５に製造例化合物の化学構造式を、表７６から表１０２に製造例化合物の製造方法及び物理化学的データを、表１０３から表２２８に実施例化合物の化学構造式を、表２２９から表２４４に実施例化合物の製造方法及び物理学的データを示す。
　表２４５～表２６８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法、及び、当業者にとって自明である方法、又は、これらの変法を用いることにより合成されたか、合成することができる。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
　本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼの阻害活性並びにEML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、殊に、肺癌、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、殊にALK融合ポリヌクレオチド陽性又は変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌の予防及び／又は治療に使用できる。さらに、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、殊に、神経芽腫の治療に使用できる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物は、RETタンパクのキナーゼの阻害活性並びにRET融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、中皮腫、肺癌、非小細胞肺癌、殊に変異RETポリヌクレオチド陽性の癌やRET融合ポリヌクレオチド陽性の癌の治療に使用できる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物は、ROSタンパクのキナーゼの阻害活性並びにROS融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、膠芽腫やその他のROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、例えば、肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫等の治療に使用できる。
　さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、FLT3タンパクのキナーゼの阻害活性を有し、急性骨髄性白血病、異型慢性骨髄性白血病等の治療に使用できる。
　以下の配列表の数字見出し<223>は、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号5～10の配列で表される各塩基配列は、人工的に合成したプライマー配列である。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、
    Qは、C(R4)又はNであり、
    Lは、N(R5)又はSであり、
    -X-は、-N=C(R6)-又は-C(=O)-N(R7)-であり、
    R1は、-H又はハロゲンであり、
    R2は、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、G2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又はR00で置換されていてもよい芳香族へテロ環であり、
    Qが、C(R4)である場合、R3及びR4のいずれか一方は、(i)-W-Y-Zで示される基、(ii)-W-Vで示される基、(iii)-NR00 2、(iv)R00及び-OHからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい二環式飽和へテロ環又は(v)オキソで置換されていてもよいシクロアルキルであり、R3及びR4の残りの一方は、-H、-OH、ハロゲン、R00、シクロアルキル、芳香族へテロ環、-O-R00、-C(=O)-O-R00、-O-RZ、-O-シクロアルキル、-O-R00で置換されていてもよいフェニル、-S02-R00、-SO2-(非芳香族へテロ環)、-SO2-NH-(シクロアルキル)、-C(=O)-O-R00で置換されていてもよい低級アルケニル、-O-RD、非芳香族へテロ環、-NH-C(=O)-低級アルケニル、-NH2又はシアノであり、
    Qが、Nである場合、R3は、(i)-W-Y-Zで示される基、(ii)-W-Vで示される基、(iii)-NR00 2、(iv)R00又は-OHで置換されていてもよい二環式飽和へテロ環又は(v)オキソで置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    R5は、-H又は低級アルキルであり、
    LがN(R5)である場合、Lは、R2と一体となって、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、
    R6は、-H、ハロゲン、R00、RD、シクロアルキル、RZ又は-(低級アルキレン)-O-RZであり、
    R7は、-H、R00又はシクロアルキルであり、
    Vは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（式中、
    -A-は、-(CH2)n-であり、
    nは、それぞれ同一又は異なって、1又は2であり、
    R8は、R00又はベンジルであり、
    Tは、CH又はNである。）
    -W-は、結合、又は、それぞれ-OHで置換されていてもよい、シクロヘキサン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,2-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル若しくはピペラジン-1,4-ジイルであり、
    -Y-は、結合、-O-(低級アルキレン)-、低級アルキレン、-O-又は-NH-であり、
    Zは、G3群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり、
    G1群は、ベンジル、-OH、-NR00 2、-C(=O)-O-R00、-C(=O)-NR00 2、-C(=O)-NH-R00、-O-R00、R00、-C(=O)-RZ、シクロアルキル、-NH2、-NH-C(=O)-R00、-NH-SO2-R00、-NH-RZ、-NH-R00、-SO2-フェニル、-C(=O)-R00、-C(=O)-フェニル、-SO2-R00、-C(=O)-(シアノで置換されていてもよいシクロアルキル)、オキソ、RZ、-S-R00、非芳香族へテロ環、ハロゲン及び-O-ベンジルからなる群であり、
    G2群は、1以上の-O-R00で置換されていてもよいフェニル、-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群であり、
    G3群は、R00、-C(=O)-O-R00、シクロアルキル、RZ、-OH、オキソ、-NH-RZ、-NH-R00、-NR00 2、R00で置換されていてもよいフェニル、-C(=O)-R00、-SO2-R00、ハロゲン、-N(RZ)-C(=O)-R00、-N(R00)-C(=O)-R00、-NRZ 2、-N(R00)-RZ、-N(RZ)-C(=O)-O-R00、-N(R00)-C(=O)-O-R00、-NH2及び-NH-C(=O)-O-R00からなる群であり、
    R00は、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
    RZは、シアノ、-NH-SO2-R00、-C(=O)-O-R00、-SO2-R00、-O-C(=O)-R00、-NH-C(=O)-O-R00、シクロアルキル、-OH、-O-R00、-NH2、-NH-R00及び-NR00 2からなる群より選択される1以上の基で置換されており、更に1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、及び、
    RDは、1以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルである。）
  2. （１）-X-が、-C(=O)-N(R7)-であり、かつ、R7がR00又はシクロアルキルである、
    （２）R2が、-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、
    （３）Lが、Sである、
    （４）-X-が、-N=C(R6)-であり、R6がハロゲン又は低級アルキルであり、R2がG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、又は、
    （５）5-(tert-ブチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    6-エチル-5-{[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    3-({3-フルオロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
    6-クロロ-5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び、
    1-エチル-4-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. -X-が、-C(=O)-N(R7)-であり、かつ、R7がR00又はシクロアルキルである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. Qが、C(R4)であり、LがN(R5)であり、R5が-Hであり、R1が-Hであり、及び、R3が-W-Y-Zで示される基である、請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. R7が、低級アルキルである、請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. R2が、-OH、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-O-R00、ハロゲン、-NR00 2及び-C(=O)-NH-R00からなる群より選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  7. Qが、C(R4)であり、LがN(R5)であり、R5が-Hであり、R1が-Hであり、及び、R3が-W-Y-Zで示される基である、請求項６記載の化合物又はその塩。
  8. -X-が、-N=C(R6)-であり、かつ、R6がハロゲン又は低級アルキルである、請求項７記載の化合物又はその塩。
  9. Lが、Sである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  10. -X-が、-N=C(R6)-であり、R6がハロゲン又は低級アルキルであり、R2がG2群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルである、請求項２記載の化合物又はその塩。
  11. 5-(tert-ブチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    6-エチル-5-{[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    3-({3-フルオロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
    1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
    6-クロロ-5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
    1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び、
    1-エチル-4-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその塩。
  12. 5-(tert-ブチルアミノ)-6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、である、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  13. 6-エチル-5-{[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]アミノ}-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  14. 6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  15. 3-({3-フルオロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-イソプロピル-5-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  16. 1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  17. 6-クロロ-5-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  18. 1-エチル-2-(イソプロピルアミノ)-4-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  19. 1-エチル-4-{[3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-2-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである、請求項１１記載の化合物又はその塩。
  20. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  21. 癌治療剤である請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経芽腫、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、中皮腫、肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、急性骨髄性白血病又は異型慢性骨髄性白血病の治療剤である請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 非小細胞肺癌の治療剤である請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌、又は、変異FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌の治療剤である請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び／又はROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の治療剤である請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の治療剤である請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 癌治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  28. 癌の治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  29. 請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌の治療方法。
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