MX2011002306A - Compuesto de 2,4-diaminopirimidina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto que es útil como un ingrediente activo para un farmacéutico que tiene una actividad de inhibición de PKC?, particularmente una composición farmacéutica para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante. Los presentes inventores han conducido estudios extensos con respecto a un compuesto que tiene una actividad de inhibición de PKC?, y como resultado, han encontrado que un compuesto que tiene una estructura tal como aralquilo y similares en un grupo amino en la posición 2 y que también tiene una estructura tal como un grupo adamantilalquilo y similares en un grupo amino en la posición 4 de la 2,4-diaminopirimidina, o una sal de la misma, tiene una actividad excelente de inhibición de PKC?, que de tal modo concluye la presente invención. El compuesto de 2,4-diaminopirimidina de la presente invención se puede utilizar como un inhibidor de PKC? o como un inhibidor del rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

Description

COMPUESTO DE 2,4-DI AMI NOPI RI I DI N A Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de 2,4-diaminopirimidina que es útil como un ingrediente activo para una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

Antecedentes de la Invención La proteína cinasa C (PKC) es una de las familias de la proteína cinasa, de la cual por lo menos diez clases de isoenzimas se han identificado hasta ahora y que se han clasificado en tres subfamilias de acuerdo a diferencias en las estructuras primarias.

Los mecanismos de activación de estas tres subfamilias son enormemente diferentes entre las subfamilias. Un tipo de PKC que es activado por calcio y diacilglicerol (DAG) es llamado un PKC clásico (cPKC), y un tipo de PKC el cual es activado por DAG pero el cual no necesita calcio en esta activación es llamado un PKC nuevo (nPKC) y un tipo de PKC que no necesita calcio o DAG es llamado PKC anormal (aPKC).

Además, cada subfamilia consiste de isoenzimas plurales, el cPKC se clasifica en PKCa, PKC y PKCy, el nPKC está clasificado en PKC5, PKCs, ???? y PKCe, y el aPKC está clasificado en ???? y PKCX.

La distribución de expresión de cada isozima cubre un intervalo relativamente amplio, pero la expresión de un PKC0 el cual es u n nPKC está restringido a los linfocitos T y los músculos esqueléticos . Además, el fenotipo del ratón transgénico de PKCG exhibe inh ibición de la señalización de la célula T o inducción de anergia de la célula T, y además, del punto de vista q ue las anormalidades de los músculos esqueléticos no se observan , el PKCG es prometedor como un objetivo de un inmunosupresor que tiene pocos efectos secundarios.

Por otra pa rte , puesto que PKC9 está en relación complementaria en la trayectoria de señalización del receptor de célula T con calcineurina, que es una molécula objetivo de FK506 y ciclosporina A, que se ha utilizado ampliamente en el medicamento del trasplante actual , hay una posibilidad que el uso de combinación de un inhibidor de calcineurina y un inhibidor de PKC0 expresará u n efecto inmunosupresivo sinérgico.

Por lo tanto, se considera que si PKC9 se inh ibe selectivamente, una actividad inm unosupresiva está expresada con un bajo nivel de efectos secundarios, y como un medicamento de trasplante, es prometedora en vista de la inhibición del rechazo agudo q ue ocu rre en el trasplante, y también , hay una posibilidad que podrá expresar una actividad inmunosupresiva sinérgica cuando se utiliza en combinación con un in hibidor de calcineurina .

En la Cita de Patente 1 , se reporta que un compuesto representado por la fórmula (A) inhibe PKC9 y es útil como un inmunosupresor. Como un compuesto específico, se describe u n compuesto que tiene una estructura de pirimidina, pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención.

[Compuesto químico 1] (R2 en la fórmula representa [Compuesto Químico 2] o similares. Para los otros símbolos, puede hacerse referencia a la publicación.) En la Cita de Patente 2, se reporta que un compuesto representado por la fórmula (B) inhibe el PKC9 y es útil como un inmunosupresor. Como un compuesto específico, se describe un compuesto que tiene una estructura de pirimidina, pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención.

[Compuesto Químico 3] (R3 en la fórmula representa [Compuesto Químico 4] Para los otros símbolos, puede hacerse referencia a la publicación.) En la Cita de Patente 3, se reporta que un compuesto representado por la fórmula (C) inhibe el PKC9 y es útil como un inmunosupresor. Como un compuesto específico, se describe un compuesto que tiene una estructura de pirimidina, pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención.

[Compuesto químico 5] (R1 en la fórmula representa [Compuesto químico 6] Para los otros símbolos, puede hacerse referencia a la publicación . ) En la Cita de Patente 4, se reporta que un com puesto representado por la fórmula (D) tiene una actividad inhibitoria contra una cinasa dependiente de ciclina (CDK) , una cinasa de Aurora B , o similares, y es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades caracterizadas por crecimiento celular excesivo o anormal . Como u n compuesto específico, se describe un compuesto q ue tiene una estructura de pirimidina y hay una descripción que el compuesto es útil para la inmunosupresión en el trasplante de órgan os, pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención .

[Compuesto Qu ímico 7] Fórmula (D) (Para los símbolos en la fórmula, puede hacerse referencia a la publicación.) En la Cita de Patente 5, se describe que un compuesto representado por la fórmula (E) in hibe u na cinasa similar a polo (PLK) y es así útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con tumores, enfermedades neurodegenerativas, y activación de sistemas inmunológicos. Como un compuesto específico, se describe un compuesto que tiene una estructura de pirimidina, pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención . Tampoco hay descripción de tecnolog ías con relación a una actividad in hibidora de PKC6 n i descripción q ue el compuesto es útil para la inhibición del rechazo agudo que ocurre en el traspla nte.

[Compuesto Qu ímico 8] Fórmula (E) (Para los símbolos en la fórmula , puede hacerse referencia a la publicación .) En la Cita de Patente 6, se reporta que un compuesto representado por la fórmula (F) inhibe una proteína del receptor acoplado a proteína G 88 (GPR88) y es así útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Como un compuesto específico, se describe un compuesto que tiene u na estructu ra de pirimidina , pero no hay descripción específica del compuesto de la presente invención . Tampoco hay descripción de tecnolog ías con relación a u na actividad inhibidora de PKC9 n i descripción que el compuesto es útil para la inhibición del rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

[Compuesto Químico 9] (R1 en la fórmula representa hidrógeno o similares y A representa un grupo heterocíclico que puede ser sustituido, alquilo heterocíclico que puede ser sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede ser sustituido, o similares. Para los otros símbolos, puede hacerse referencia a la publicación.) Cita de la Técnica Anterior Cita de Patente [Cita de Patente 1] Folleto de Publicación Internacional WO 2004/067516 [Cita de Patente 2] Folleto de Publicación Internacional WO 2006/014482 [Cita de Patente 3] Folleto de Publicación Internacional WO 2007/076247 [Cita de Patente 4] Folleto de Publicación Internacional WO 2003/032997 [Cita de Patente 5] Folleto de Publicación Internacional WO 2004/043936 [Cita de Patente 6] Folleto de Publicación Internacional WO 2004/054617 Breve Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de 2,4-diaminopirimidina el cual es útil como un ingrediente activo de un fármaco que tiene una actividad inhibidora de PKC0, particularmente, una composición farmacéutica para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

Medios para Solucionar el Problema Los presentes inventores han conducido estudios extensos en un compuesto que tiene una actividad inhibidora de PKC9, y como un resultado, han encontrado que un compuesto que tiene una estructura tal como aralquilo y similares en un grupo amino en la posición 2 y también tiene una estructura tal como un grupo adamantilalquilo y similares sobre un grupo amino en la posición 4 de 2,4-diaminopirimidina, o una sal del mismo tiene una actividad inhibidora de PKC9 excelente, de tal modo concluyendo así la presente invención.

Así, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[Compuesto Químico 10] (los símbolos en la fórmula tienen los significados siguientes: R1 representa cualquier grupo seleccionado del grupo que consiste de: [Compuesto Químico 11] R4 representa -OH, amina que se puede sustituir, o -CH2NH2; n1 representa 0 ó 1 ; R5 representa -OH, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o -NH2), o -NC; R6 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con arilo; p representa 0 ó 1 ; q representa 1, 2, 3, ó 4; R13 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa -CN, -CF3, -N02, o halógeno; A representa un solo enlace o alquileno de 1 a 6 átomos carbono; R3 representa cualquier grupo seleccionado del grupo consiste de: [Compuesto Químico 12] R9 es igual o diferente entre sí y representa halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, -OH, -NC, cicloalquilo, -Q(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse), o arilo que puede sustituirse, Q representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NHS02-; n2 representa 0, 1, 2, ó 3; R10 representa halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S-(alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -SO-(alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono) , -S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S-(cicloalquilo), o -OCF3; y R1 2 representa -H o halógeno .

A este respecto, cuando un símbolo en cierta fórmula q uímica en esta especificación se utiliza en una diferente fórmula q u ímica , el mismo símbolo tiene el mismo significado, a menos que se ind ique lo contrario.

Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para inhibir el rechazo ag udo q ue ocurre en el trasplante; es decir, un agente para inh ibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante, que comprende el compuesto de fórmu la ( I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Por otra parte, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un inhibidor del rechazo agudo q ue ocurre en el trasplante, y un método para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante, que comprende admin istrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I ) o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una acción inhibidora de PKC9 y puede utilizarse como un in hibidor del rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

Mejor Modo para Realizar la I nvención De acuerdo con la presente invención , se proporcionan los siguientes. [1 ] Un compuesto de fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Compuesto Q u ímico 13] (los símbolos en la fórmula tienen los siguientes sig nificados: R representa cualquier grupo seleccionado del grupo que consiste de: [Compuesto Q uímico 14] R4 representa -OH , amina que puede sustituirse, o -CH2N H2; n 1 representa 0 ó 1 ; R5 representa -O H , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o -N H2), o -NC; R6 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con arilo; p representa 0 ó 1 ; q representa 1 , 2 , 3, ó 4; R1 3 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa -NC, -CF3, -N02, o halógeno; A representa un solo enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa cualquier grupo seleccionado del grupo que consiste de: [Compuesto Químico 1 5] R9s son iguales o diferentes entre sí y representan halógeno , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse , -OH , -NC , cicloalquilo, -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse), o arilo que puede sustituirse; Q representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NHS02-; n2 representa 0, 1 , 2 , ó 3; R10 representa halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , -CN , -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -SO-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S-(cicloalquilo), o -OCF3; y R 2 representa -H o halógeno). [2] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en [1 ], en donde R4 es -OH, -NR7R8, o -CH2NH2¡ R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y representan: (a) -H; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 12): 1) -OH 2) -OH protegido 3) halógeno 4) -COOH 5) -CONH2 6) oxo 7) arilo 8) heteroarilo 9) cicloalquilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -OH protegido, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH), halógeno, -CN, -NRi4R15, -CONR14R15, -S02NR14R15, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH)-0-, y oxo 10) heterocicloalquilo que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3l -CN, o halógeno) 11) (heterocicloalquilo que puede sustituirse con -OH o -NH2) -CO-, y 12) (heterocicloalquilo)-NH-CO-; (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ) a 6): 1) -OH 2) -NHR11 3) halógeno 4) oxo 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, y 6) heterocicloalquilo que puede sustituirse con (halógeno, -OH, -CH2OH, o -COCH3); (d) heterocicloalquilo, en el cual el heterocicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 11): 1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (-OH, -OCH3, -CN, halógeno, o -CONH2) 2) cicloalquilo 3) arilo 4) heterocicloalquilo 5) heterocicloalquilo-CO 6) -COCH3 7) -CONH2 8) -COCH2OH 9) -COOCH2CH3 10) -SO2CH3 11 ) oxo, y 12) halógeno, (e) arilo; (f) nicotinoilo; y (g) -S02CH3; o (h) R7 y R8, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, son un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de (-OH, -NH2, -COOH, -COCH3, -CONH2 y -CH2OH); R11 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (halógeno o -OH), cicloalquilo que puede sustituirse con halógeno, heterocicloalquilo que puede sustituirse con -COCH3, 0 -COCH3; y R14 y R15 son iguales o diferentes entre sí y son -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterocicloalquilo. [3] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en [2], en donde R es [Compuesto Químico 16] R3 es [Compuesto Químico 17] [4] El compuesto o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en [3], en donde R4 es -N R7R8; R7 y R8 son ig uales o diferentes entre sí y son (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ) a 1 2) : 1 ) -OH 2) -O H protegido con el grupo metilo, o cuando tiene dos grupos OH adyacente entre sí , -OH se protege con un grupo dimetilmetileno o un grupo bencilideno 3) -F 4) -COOH 5) -CONH2 6) oxo 7) fenilo 8) piridilo 9) ciciohexilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH y (alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono que puede sustituirse con -OH) 1 0) (piperidinilo o pirrolidinilo) que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3, -NC, o -F) 11) (piperazinilo)-CO- o (piperidinilo que puede sustituirse con -OH o -NH2)-CO-, y 12) (piperidinilo)-NH-CO-; o (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ) a 6): 1) -OH 2) -NHR1 3) -F 4) oxo 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, y 6) (azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo) que puede sustituirse con (halógeno, -OH, -CH2OH, o R1 es -H; n1 es 1 ; R2 es -CN, -CF3, -N02, o -F; Á es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es (i) -F, -Cl, o -Br (j) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o halógeno, (k) -OH, (I) -NC, (m) ciclopropilo, (n) -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con halógeno, -OH, -OCH3, -CN, o -CONH2), o (o) fenilo que puede sustituirse con -CH2NH2; y n2 es 1. [5] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en [4], en donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y son (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con los siguientes grupos: 9) ciclohexilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -CH3, y -CH2OH, y 10) piperidinilo que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3, -CN, o -F); o (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ), 2), y 5): 1) -OH 2) -NHR11 , y 5) alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse on -OH; R11 es -H; R2 es -NC; A es metileno; R9 es (i) -F, -Cl, o -Br (j) alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o -F, (k) -OH, (D-NC, (m) ciclopropilo o, (n) -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con halógeno, -OH, -OCH3, -CN, o -CONH2), o (o) fenilo o que puede sustituirse con -CH2NH2; y R10 R 0 es -Cl, -CH3> -OCH3, -OCH2CH3l -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -S02CH3> -S-(ciclopentano) , o -OCF3. [6] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la misma descrita en [1], y un excipiente farmacéuticamente aceptable. [7] Un inhibidor de PKC9 que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en [1]. [8] U na composición farmacéutica pa ra inhibir el rechazo agudo que ocu rre en el trasplante, que comprende el compuesto o sa l farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en [ 1 ], [9] Uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en [1 ] para la fabricación de un inhibidor del rechazo agudo que ocu rre en el trasplante. [10] U n método para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante, que comprende administrar a un paciente una ca ntidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en [1 ].

A contin uación, la presente invención se describirá detalladamente.

En la presente especificación , el "alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono" es alquilo o lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo , n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.

En la presente especificación , el "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" es alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, 1 , 1 ,2,2-tetrametiletileno, y similares. En otra modalidad , es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en una modalidad adicional, alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y en aún una modalidad adicional , un metileno o etileno .

En la presente especificación , el "halógeno" significa F , Cl , Br, o I .

En la presente especificación , el "cicloalquilo" es un g ru po del anillo de hidrocarburo saturado, que puede tener un enlace. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, y similares. En otra modalidad , es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en u na modalidad adicional, cicloalquilo o de 3 a 6 átomos de carbono, y en aún u na modalidad adicional, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

En la presente especificación , el "arilo" es un grupo del anillo de h idrocarburo monocíclico a tricíclico aromático, y ejemplos del mismo incluyen fenilo y naftilo, y en otra modalidad , fenilo.

En la presente especificación , el "anillo heterocíclico" es un grupo del anillo seleccionado de i) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros monocíclico, y preferiblemente, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, e ii) un grupo del anillo heterocíclico bicíclico a tricíclico que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, y nitrógeno, formado por condensación con u no o dos anillos en los cuales el grupo del anillo heterocíclico monocíclico se selecciona del grupo que consiste de un grupo del anillo heterocíclico monocíclico, un anillo de benceno, cicloalcano de 5 a 8 átomos de ca rbono, y cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para forma r un óxido o dióxido.

Ejemplos del "anillo heterocíclico" incluyen las siguientes modalidades. (1 ) Anillo heterocíclico saturado monociclico (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo , azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidin ilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocan ilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolid inilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfoiiniio, y similares ; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre , por ejemplo , tetrahidro-2H-tiopiranilo o y similares; (d) los q ue contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxatiolanilo y similares; y (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo , oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetra idrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1 ,4-dioxanilo, y similares; (2) Grupo heterocíclico insaturado monociclico (a) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinílo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, di hidrotriazin ilo , azepinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiazol ilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, di hid rotiazinilo, oxazolilo, isoxazol ilo, oxad iazolilo, oxazin ilo, y similares ; (c) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo , dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, y similares ; (d) los que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, dihidroxatiopiranilo o y similares; y (e) los que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, furilo, piranilo, oxepin ilo, dioxolilo, y similares; (3) G rupo heterocíclico saturado policíclico condensado (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, quinuclidinilo, 7-azabiciclo[2.2. 1 ]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonan ilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo, y similares; y (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, 2 ,6-dioxabiciclo[3.2.2]octo-7-ilo, y similares; (4) Grupo heterocíclico insaturado policíclico condensado del anillo (a) los que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo , indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolidinilo, benzoimidazolilo, dihid robenzoimidazolilo, tetrahizorobenzimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoqui nolilo, tetrahidroisoq uinolilo , indazolilo , imidazopiridilo , benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazol ilo , acridi nilo, quinoxalinilo, dihid roquinoxalinilo, tetrahid roqunioxa lin ilo , ftalazin ilo, dihid roindazolilo , benzopirimidinilo, naftiridin ilo , quinazolinilo, cinnolinilo, y similares; (b) los que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzotiazolilo , dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo , imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihid robenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo , benzoisoxazolilo, y similares; (c) los que contienen 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo , benzotienilo , benzod itiopiranilo, dibenzo[b,d]tienilo, y similares; (d) 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo , fenoxadinilo y similares; y (e) los que contienen 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, dibenzo[b,d]furanilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares ; etc.

En la presente especificación , el "heterocicloalquilo" es el grupo del anillo heterocíclico satu rado monocíclico descrito en (1 ) y el grupo del anillo heterocíclico saturado policíclico condensado descrito en (3) entre los "anillos heterocíclicos" descritos anteriormente en los cuales un átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxida rse pa ra formar un óxido o un dióxido . En otra modalidad , es el grupo del anillo heterocíclico satu rado monocíclico descrito en ( 1 ) , en el cual un átomo del anillo, azufre o nitrógeno , puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido, y en una modalidad adicional , es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, dióxido de tetrahidrotiopiranilo, o tetrahidro-2H-piranilo.

En la presente especificación , el "heterocicloalquilo que contiene nitrógeno" es el anillo heterocíclico satu rado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno descrito en ( 1 ) (a) y (b) , y el grupo del anillo heterocíclico saturado policíclico condensado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno descrito en (3) (a) y (b), entre los "anillos heterocíclicos descritos anteriormente". En otra modalidad , el heterocicloalquilo que contiene nitrógeno es el anillo heterocíclico satu rado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno descrito en ( 1 ) (a) y (b) , y en una modalidad adicional , azetidinilo, pirrolidinilo , piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo.

En la presente especificación , el "heteroarilo" es el anillo heterocíclico que tiene una aromaticidad entre (2) el g rupo del anillo heterocíclico insaturado monocíclico y (4) el grupo del anillo heterocíclico aromático entre los grupos del anillo heterocíclico insatu rado policíclico condensado del "anillo heterocíclico" descrito anteriormente. En otra modalidad, es el anillo heterocíclico q ue tiene una aromaticidad entre (2) el grupo del a nillo heterocíclico aromático, (heteroarilo monocíclico), y en una modalidad adicional, piridilo.

En la presente especificación, la expresión "que puede sustituirse" significa que no se sustituye o que tiene 1 a 5 sustituyentes, y en una modalidad adicional, que no se sustituye o que tiene 1 a 3 sustituyentes. Además, la expresión" (que es) sustituido" significa que tiene 1 a 5 sustituyentes, y en otra modalidad, que tiene 1 a 3 sustituyentes. Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales que o diferentes entre sí.

El "-OH protegido" significa que el grupo OH es protegido con un grupo protector usado generalmente para la protección de un grupo hidróxido. En otra modalidad, significa que es protegido con un grupo acilo, un grupo éter, un grupo sililéter, o un grupo acetal, y en una modalidad adicional, significa la protección con un grupo metilo o en caso de que dos grupos OH estén adyacentes entre sí, la protección con un grupo dimetilmetileno o un grupo bencilideno.

Las modalidades con respecto al compuesto (I) de la presente invención se muestran a continuación. (1) El compuesto, en donde R es [Compuesto Químico 18] (2) El compuesto como se describe en (1), en donde R4 es -OH, -NR7R8, o -CH2NH2, y en otra modalidad, -NR7R8. (3) El compuesto como se describe en (2), en donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y son (a) -H; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 12): 1) -OH 2) -OH protegido, y en otra modalidad, -OH protegido con un grupo metilo, o en el caso de tener dos grupos OH que están adyacente entre sí, -OH protegido con un grupo dimetilmetileno o un grupo bencilideno 3) halógeno, y en otra modalidad, -F 4) -COOH 5) -CONH2 6) oxo 7) arilo, y en otra modalidad, fenilo o 8) heteroarilo, y en otra modalidad, piridilo 9) cicloalquilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -OH protegido, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH), halógeno, -CN, -NR14Ri5, -CONR14R15, -S02NR14R15, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH) -O, y oxo, en otra modalidad, ciclohexilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH y (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH), y en una modalidad adicional, ciclohexilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -CH3, y -CH2OH 10) heterocicloalquilo que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3, -NC, o halógeno), y en otra ' modalidad, (piperidinilo o pirrolidinilo) que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3> -NC, o F) 11) (heterocicloalquilo que puede sustituirse con -OH o -NH2) -CO-, y en otra modalidad, (piperazinilo)-CO- o (piperidinilo que puede sustituirse con -OH o -NH2)-CO-, y 12) (heterocicloalquilo)-NH-CO-, y en otra modalidad, (piperidina)-NH-CO-; (c) cicloalquilo, y en otra modalidad, ciclobutilo o ciclohexilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 6): 1) -OH 2) -NHR 3) halógeno, y en otra modalidad, - F 4) oxo 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, y en otra modalidad, -CH3 o -CH2OH, y 6) heterocicloalquilo que puede sustituirse con (halógeno, -OH, -CH2OH, o -COCH3), y en otra modalidad, (azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo) que puede sustituirse con (-F, (d) heterocicloalquilo, y en otra modalidad, azetidinilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, o tetrahidro-2H-tiopiranilo, en la cual el heterocicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 11): 1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (-OH, -OCH3, -CN, halógeno, o -CONH2), y en otra modalidad, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (-OH, -OCH3, -CN, -F, o -CONH2) 2) cicloalquilo, y en otra modalidad, ciclopropilo 3) arilo, y en otra modalidad, fenilo 4) heterocicloalquilo, y en otra modalidad, tetrahidro-2H-piranilo 5) heterocicloalquilo-CO, y en otra modalidad, morfolinil-CO 7) -CONH2 8) -COCH2OH 9) -COOCH2CH3 10) -S02CH3 11) oxo, y 12) halógeno; (e) arilo, y en otra modalidad, fenilo; (f) nicotinoilo; y (h) R7 y R8, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, son un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de (-OH, -NH2, -COOH, -COCH3l -CONH2 y -CH2OH), y en otra modalidad, (azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo) que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de (-OH, -NH2, -COOH, -COCH3, -CONH2, y -CH2OH). (4) El compuesto como se describe en (3), en donde R11 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (halógeno o -OH), cicloalquilo que puede sustituirse con halógeno, heterocicloalquilo que puede sustituirse con -COCH3, o -COCH3, en otra modalidad, -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (-F o -OH), cicloalquilo que puede sustituirse con -F, heterocicloalquilo que puede sustituirse con -COCH3, o -COCH3, y en otra modalidad, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (- F o -OH), ciclohexilo que puede sustituirse con -F, tetrahidro-2H-piranilo, piperidinilo sustituido con -COCH3, o -COCH3. (5) El compuesto como se describe en (3), en donde R14 y R 5 son ¡guales o diferentes entre sí y son -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterocicloalquilo, y en otra modalidad, -H, metilo, o tetrahidro-2H-piranilo. (6) el compuesto como se describe en (1), en donde n1 es 1. (7) el compuesto, en donde R5 es -OH, -CH2OH, -CH2NH2, o -CN. (8) el compuesto, en donde R6 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con arilo, y en otra modalidad, -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con fenilo. (9) El compuesto, en donde R2 es -NC. (10) El compuesto, en donde A es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, en otra modalidad, metileno o etileno, y en otra modalidad, metileno. (11) El compuesto, en donde R3 es [Compuesto Químico 19] (12) El compuesto como se describe en (11), en donde los R s son iguales o diferentes entre sí y son (i) halógeno, y en otra modalidad, -F, -Cl, o -Br; (j) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, en otra modalidad, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o halógeno, y en otra modalidad, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o -F; (k) -OH; (I) -NC; (m) cicloalquilo, y en otra modalidad, ciclopropilo; (n) -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse), y en otra modalidad, -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con halógeno, -OH, -OCH3, -NC, o -CONH2); u (o) arilo que puede sustituirse, en otra modalidad, arilo que puede sustituirse con -CH2NH2, y en otra modalidad, el fenilo que puede sustituirse con -CH2NH2, y en otra modalidad, en donde R9 es -Cl, -0-CF3, -0-CHF2, o -SCH3. (13) El compuesto como se describe en (11), en donde n2 es 1. (14) El compuesto según lo descrito en (11), en donde R10 es -Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2l -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -S02CH3, -S-(ciclopentano), o -OCF3, y en otra modalidad, -Cl, -CH3, -OCH3, o -SCH3. (15) El compuesto, en donde R 2 es -H o -Cl. (16) El compuesto, que es una combinación de dos o más de los grupos como se describe en (1) a (15) antes.

El compuesto de fórmula (I) puede existir en la forma de propiedades tautoméricas o isómeros geométricos en algunos casos, dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto será descrito en solamente una forma de isómero, sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o quiralidad axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.

Además, los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula ( I) también se incluyen en la presente invención . El profá rmaco fa rmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto el cual se convierte en el compuesto de la presente invención por la solvolisis o bajo una condición fisiológ ica . Los ejemplos del grupo para forma r un profármaco incluyen aquéllos como se describe en Prog . Med . , 5, 21 57-21 61 ( 1 985) o "lyaku hin no Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Shoten , 1 990) , Vol . 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design) , 1 63-1 98.

Además, el compuesto de fórmula (I) se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I ), y puede formar una sal con un ácido o una base, dependiendo de la clase de los sustituyentes. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorh íd rico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico , ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos ta l como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico , ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y simila res, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio , aluminio, y similares, y bases orgánicas tal como metilami na , etilamina , etanolam ina , Usina , ornitina , y similares , sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido ta l como acetileucina y similares , sales de amonio, y otros.

Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También , la presente invención incluye compuestos marcados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.

(Métodos de Preparación) El compuesto de fórmula (I ) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse aplica ndo varios métodos de síntesis conocidos, que utilizan las características basadas en sus estructuras básicas o la clase de sustituyentes. En este momento, dependiendo del tipo de los g rupos funcionales, es en alg unos casos efectivo, desde el punto de vista de las técnicas de preparación , para sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado (u n grupo que sea capaz de fácilmente convertirse en el gru po funcional), du ra nte las etapas de las materias primas a intermediarios. Los ejemplos de grupo protector incluyen los descritos en "Green's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición , 2006)", editado Wuts (P. G . M. Wuts) y Greene (T. W. Green) , que pueden seleccionarse y utilizarse apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, u n compuesto deseado puede obtenerse introduciendo el g rupo protector para realizar la reacción, y después, si se desea, eliminar el grupo protector.

Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico durante las etapas de las materias primas a intermediarios, de la misma manera en cuanto a los grupos protectores anteriormente mencionados, o realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción puede realizarse aplicando un método conocido por un experto en la técnica, tal como esterificación general, amidación, deshidratación, y similares.

A continuación, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a las Referencias anexas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestra a continuación.

Proceso de Producción 1 [Compuesto Químico 20] (1) (3) (I) (en donde Lv1 y Lv2 representan un grupo saliente. Lo mismo se aplicará más adelante.) El presente proceso de producción es un método en el cual un compuesto (1) y un compuesto de amina (2) se somete a una reacción de sustitución nucleofílica para preparar un compuesto (3) , y el compuesto obten ido (3) y un compuesto de amina (4) se someten a una reacción de sustitución n ucleofílica pa ra preparar el compuesto (I) de la presente invención . Aqu í , los ejemplos del g rupo saliente incluyen halógeno, u n g ru po de metansulfoniloxi, un g ru po de metilsulfinilo, u n g rupo de metilsulfonilo, un grupo de p-toluensulfoniloxi, y similares .

En esta reacción , el compuesto (1 ) y el compuesto (2) , o el compuesto (3) y el compuesto (4) se utilizan en cantidades equivalentes o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva , y la mezcla se agita bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento con reflujo en un solvente que sea inerte a la reacción o sin un solvente, preferiblemente de 0°C a 80°C , generalmente du rante 0.1 horas a 5 días. El solvente usado en la presente no es particularmente limitado, pero los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y simila res, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroeta no, cloroformo , y similares, ? ,?-dimetilformamida , N-metilpirrolidona , 1 ,3-dimetil-2-im¡dazolidínona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos pa ra el progreso sin obstáculos de la reacción para realizar la reacción en presencia de bases orgánicas tal como trietilamina, ? , ?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares , o bases inorgánicas tal como carbonato de potasio, carbonato sódico , hidróxido de potasio , y similares. A este respecto, el compuesto (2 ) puede hacerse reaccionar después primero hacer reaccionar el compuesto ( 1 ) y el compuesto (4) .

[Citas] "Organic Functional Group Preparations", editado por S . R . Sandler y W. Karo, 2a edición , vol. 1 , Academic Press I nc. , 1 991 "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)" , editada por The Chemical Society of Japan , Vol. 14 (2005) (Maruzen) Proceso de Producción 2 : Otros Procesos de Producción Por otra parte, varios compuestos representados por la fórmula (I) pueden prepararse del compuesto de fórmula (I ) de la presente invención obtenida antes, por cualquier combinación de los procesos que pueden utilizarse generalmente por un experto en la técnica , tal como amidación bien conocida, alquilización , aminación reductiva , reducción de un g rupo carbonilo a u n grupo hidroxilo, y similares . Por ejemplo, pueden prepararse, por ejemplo, por las reacciones como se describe más adelante, los métodos como se describen en los ejemplos que se describirán más adelante, los métodos conocidos por un experto en la técnica, o un método modificado del mismo. 2-1 : Amidación Un compuesto de amida puede obtenerse sometiendo un compuesto del ácido carboxílico y un compuesto de amida a amidación .

En esta reacción , un compuesto del ácido carboxílico y un compuesto de amida se utilizan en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en u na cantidad excesiva , y la mezcla de la misma se agita a cualq u ier temperatu ra de debajo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -20°C a 60°C , generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente que sea inerte a la reacción , en presencia de un agente de condensación . Los ejemplos del solvente como se utiliza en la presente no son particularmente limitados, e incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno , tolueno, xileno, y similares, hidrocarbu ros halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo , y similares , éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano , dimetoxietano, y similares, ? , ?-dimetilformamida , dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, agua , y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1 , 1 '-carbonildiimidazol , azida difenilfosfórica, y oxicloruro de fósforo, pero son limitar a los mismos. Puede ser preferible que la reacción en algunos casos utilice un aditivo (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol). Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de lisado de la reacción realice la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, ? ,?-diisopropiletilamina , N-metilmorfolina , y similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, y similares .

Además, u n método en el cual el ácido carboxílico se convierte en un derivado reactivo del mismo, y después el derivado reactivo se hace reaccionar con el compuesto de amida puede también utilizarse. Los ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxí lico incluyen haluros ácidos obtenidos por la reacción de un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, y similares, los anhíd ridos ácidos mezclados obtenidos por la reacción de cloroformiato de isobutilo o similares, ésteres activos obtenidos por la condensación con 1 -hidroxibenzotriazol o similares, etc. La reacción del derivado reactivo y el compuesto de amida puede realizar a cualq u ier temperatura de debajo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a -20°C a 60°C , en un solvente que sea inerte a la reacción , tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, y similares.

[Citas] "Organic Functional Group Preparations" , Editado por S. R . Sandler y W. Karo, 2a Edición , Vol . 1 , Academic Press I nc. , 1 991 "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)", Editado por The Chemical Society of Japan , Vol. 16 (2005) (Maruzen) 2-2: Alq uilización Un compuesto alquilamina puede prepararse alquilando el compuesto de amida con un compuesto que tiene un grupo saliente.

La alquilización puede realizarse por el mismo método como en el Proceso de Prod ucción 1 . 2-3: Aminación red uctiva Un compuesto de amida puede alquilarse reduciendo u n compuesto de ¡mina que se prepara de un compuesto de carbon ilo y un compuesto de amina primaria o secundaria .

En esta reacción , el compuesto de carbonilo y el compuesto amina primaria o secundaria se utiliza n en cantidades equivalentes, o con cualquiera del mismo en una cantidad excesiva, y la mezcla del mismo se agita en cualquier temperatura de debajo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a una temperatu ra de -45°C de calentamiento bajo reflujo, y preferiblemente a 0° C a temperatura ambiente, generalmente durante 0. 1 horas a 5 d ías, en un solvente q ue sea inerte a la reacción, en presencia de un reductor. Los ejemplos del solvente como se utiliza en la presente no son particula rmente limitados, e incluyen alcoholes tal como metanol, etanol , y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente red uctor incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidru ro de sodio, y similares. La reacción puede realizarse preferiblemente en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares y similares, o un ácido tal como ácido acético, ácido clorh ídrico, complejos de isopropóxido de titanio (IV) , y similares en algunos casos. De acuerdo con la reacción , puede haber algunos casos donde una imina es producida por la condensación del compuesto de carbonilo con el compuesto de amina primaria o secundaria y puede aislarse como un intermedia rio estable. En este caso, el intermediario de imina puede aislarse , y después someter a una reacción de reducción , de tal modo obteniendo un producto deseado. Además, la reacción puede realizarse en un solvente tal como metanol, etanol , acetato de etilo, y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhíd rico, y similares, utilizando un catalizador de reducción (por ejemplo, paladio en el carbono, n íquel de Raney, y similares), en vez del tratamiento con el agente reductor. En este caso, es preferible realizar la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal a 50 atmósferas de debajo de enfriamiento a bajo calentamiento .

[Citas] "Comprehensive Organic Functional Group Transformations I I" , editado por A. R . Katritzky y R. J . K. Taylor, Vol. 2 , Elsevier Pergamon , 2005, "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)" , editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) . 2-4: Reducción del Grupo Carbonilo al Grupo Hidróxido Un compuesto de alcohol puede obtenerse sometiendo un compuesto de carbonilo a reducción.

En esta reacción, el compuesto de carbonilo se trata con una cantidad equivalente o una cantidad excesiva de un agente reductor a cualquier temperatura de debajo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a u na temperatura de -20°C a 80°C , genera lmente durante 0.1 horas a 3 días, en u n solvente que sea inerte a la reacción . Los ejemplos del solvente como se utiliza en la presente no son particularmente limitados, e incluyen éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano , dimetoxietano, y similares , alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, N , N-dimetilformamida , dimetilsulfóxido, acetato de etilo, y una mezcla de los mismos. Como el agente reductor, los agente reductores de hidruro tal como borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, y similares, agente reductores de metal tal como sodio, zinc, hierro, y similares, u otros descritos en los sig uientes documentos se utilizan adecuadamente.

[Citas] "Red uctions in Organic Chemistry, 2a Ed. (ACS Monog raph : 1 88)" editado por M . Hudlicky, ACS, 1996 "Comprehensive Organic Transformations" editado por R . C . Larock, 2a ed , VCH Publishers, Inc. , 1 999 "Oxidation y Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)" editado por T. J . Donohoe , Oxford Science Publications, 2000 "Jikken Kagaku Koza (Cou rses in Experimental Chemistry) (5a Edición)", editado por The Chemical Society of Japan, Vol . 14 (2005) (Maruzen) .

(Proceso de Producción para Compuesto de Inicio) Las materias primas usadas en la preparación del compuesto de la presente invención, es decir, el compuesto de amida (2) y el compuesto de amida (4) pueden prepararse, por ejemplo, de compuestos bien conocidos disponibles, utilizando los métodos descritos en Ejemplos de Preparación como se describe más adelante, métodos bien conocidos descritos en "Production Process 2: Other Production Processes", o métodos evidentes por un experto en la técnica, o métodos modificados de los mismos, o similares.

El compuesto de fórmula (I) se aisla y purifica como compuestos libres, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) puede también prepararse de acuerdo con un método convencional para una reacción de formación de sal.

El aislamiento y purificación se realizan utilizando operaciones químicas generales tal como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía de fracción, y similares.

Varios isómeros pueden separarse seleccionando un compuesto inicio apropiado o haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, el isómero óptico puede derivarse en un isómero estereoquímicamente puro por medio de métodos de resolución óptica generales (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir sales de diastereómero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía utilizando una columna quiral y similares, y otros) . Además, los isómeros pueden también prepararse de un compuesto de in icio ópticamente activo apropiado.

La actividad fa rmacológica del compuesto de fórmula ( I ) se confirmó por la siguiente prueba .

Método de Prueba 1 : Medición de actividad de inhibición de la enzima PKC9 humana La prueba se realizó utilizando un kit de HTRFR KinEASE™ S 1 (CIS bio) . A una placa de 384 pozos (CORN I NG) se clocaron 4 µ? de un agente l íquido y 3 µ? de un líq uido mezclado de 1 -biotina del Sustrato de STK (final 250 n M), y PKC9 humano de long itud completa (Cama Biosciences, final 31 ng/ml) , seg uido por reposo a temperatura ambiente d urante 30 minutos. Después, se distribuyeron 3 µ? de un líquido de ATP (final 30 µ?) en el mismo para realizar una reacción enzimática a temperatura ambiente durante 1 hora . Posteriormente, la reacción se detuvo por la adición de 10 µ? de una solución de Sa-XL665 (final 31 .25 n M) y un STK-Antibody-Cryptate de anticuerpo (finalmente diluido 800 veces) , y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h a intensidades de fluorescencia a 620 nM (Cryptate) y 665 nm (XL665) se midieron en Discovery (PACKARD), y con referencia a u n Veh ículo a 0% de inhibición y un Objetivo de 1 00% de inhibición , se calcularon las velocidades de inhibición y valores de C o- Los resultados de prueba se muestran en la Tabla 1 . Ej representa el Compuesto No. de los Ejemplos como se describe más adelante.

Método de Prueba 2: Medición de actividad de inhibición de producción de LI-2 humano i) Preparación del Plásmido Los fragmentos de ADN (445 bp) en la región del promotor IL-2 humano que corresponde a la secuencia de ADN como se describe en la base de datos se clonaron e insertaron en pGL3 básico que es un vector para que el Ensayo del Gen Reportero para adquirir pGL3-IL2-pro-43. ii) Mantenimiento/Paso de células de Jurkat Jurkat, Clon E6-1 (ATCC No. TIB-152), que es una célula de cultivo basada en célula T humano se cultivó bajo condiciones de 37°C, 5% de C02, y humedad saturada, utilizando 10% de FBS RPMI 1640 (Sigma) como un medio, y en un punto de tiempo de una confluencia de aproximadamente 90%, el paso se realizó. iii) Transfección y Sembrado Una suspensión celular de una concentración de 2.5 x 107 células/ml se preparó utilizando 10% de FBS RPMI 1640 (Sigma) contando las células utilizando una placa de conteo celular, y 10 pg de pGL3-IL2-pro-43 se mezclaron la misma. Después, 400 pl de células de Jurkat preparadas a 2.5 x 107 de células/ml se agregaron a cada una de la mezcla de plásmido preparada y mezcló, siguiendo agregándola enteramente al recipiente de Gene PulsorR (BIO-RAD). Por Gene PulsorRll (BIO-RAD), un plásmido se introdujo en 300 V y 975 pF, y la cantidad entera de células de Jurkat que tienen la introducción de plásmido terminada se suspendió suavemente en 2.5 mi de 10% de FBS RPMI 1640. Después, se sembraron las células a una placa de 96 pozos (Corning Coster) en 50 µ?/????, y cultivaron por aproximadamente 10 horas bajo condición de 37°C, 5% de C02, y humedad saturada. iv) Medida de Actividad de Inhibición de Producción de IL-2 Humano Se agregó una solución de fármaco respectivamente en 25 µ?/????, y adicionalmente, un líquido mezclado obtenido por dilución 250 veces de un anticuerpo anti-CD3, se agregó un anticuerpo anti-CD28 (Pharmingen) (todo el líquido de 1000 veces de la concentración final de 1 pg/ml) con 10% de FBS RPMI1640 respectivamente al mismo en 25 µ?/????. El resultado se cultivó por aproximadamente 14 horas bajo condición de 37°C, 5% de C02, y humedad saturada. Se realizó el ensayo dos veces.

Se agregó una solución de sustrato suministrada por un Sistema de Ensayo Bright-Glo™ Luciferase (Promega) respectivamente en 100 µ?/???? y mezcló suavemente. Un contador Multilabel (ARVO SX, WALLAC) se ajustó a una temperatura de reacción: 25°C, Duración de agitación: 1 seg, y tiempo de medida: 1 seg, la medida de cada uno de las placas de 96 pozos se ajustó, y se midió una actividad de luciferasa de Luciérnaga.

Método de Prueba 3: Medida de Actividad de Inhibición de Enzima del Citocromo P450 (CYP3A4) i) Prueba de Inhibición I (Cálculo del índice Restante I) Utilizando una placa de 96 pozos, se incubaron 2 µ? de un sustrato (midazolam), 5 µ? de un compuesto de prueba, y microsoma de hígado humano (0.1 mg proteína/ml) a 37°C durante 20 minutos en una cantidad total de 150 µ? de 100 mM de amortiguador de fosfato (pH 7.4) que contiene 0.1 mM de EDTA y 1 mM de NADPH. Entonces, la reacción se detuvo agregando 130 µ? de una solución acuosa que contiene 80% de acetonitrilo. Posteriormente, las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS, y los índices restantes se calcularon utilizando la siguiente ecuación 1.

(Ecuación 1) Indice restante I (%) = Ai, l/Ao, 1x100 Ai, l = Cantidad de metabolito producido después de la reacción en presencia del compuesto de prueba en la prueba de inhibición I Ao, l = Cantidad de metabolito producido después de la reacción en ausencia del compuesto de prueba en la prueba de inhibición I ii) Prueba de Inhibición II (cálculo del índice Restante II) Utilizando una placa de 96 pozos, se incubaron 5 µ? de un compuesto de prueba y microsoma de hígado humano (0.1 mg /mi de proteína) a 37°C durante 30 minutos en una cantidad total de 145 µ? de 100 mM de amortiguador de fosfato (pH=7.4) que contiene 0.1 mM de EDTA y 1 mM de NADPH. Después, se agregaron 2 µ? de midazolam como el sustrato a la misma en una cantidad total de 150 µ? de e incubaron a 37°C durante 20 minutos. Después de la incubación, se detuvo la reacción agregando 130 µ? de una solución acuosa que contiene 80% de acetonitrilo. Posteriormente, se analizaron las muestras mediante LC/MS/MS, y el índice restante II se calculó utilizando la siguiente ecuación 2.

(Ecuación 2) índice restante II (%)=Ai, ll/Ao, ll/(Ai, l/Ao, I)x100 Ai, ll = Cantidad del metabolito producido después de la reacción en presencia del compuesto de prueba en la prueba de inhibición II Ao, l = cantidad de metabolito producido después de la reacción en ausencia del compuesto de prueba en la prueba de inhibición II Los resultados de prueba se muestran en la Tabla 2. Ej representa el No. de los Compuestos de Ejemplo como se describe a continuación.

[Tabla 2] Como un resultado de cada una de las pruebas anteriores, el compuesto de fórmula (I ) tiene u na acción de inhibición de PKC9 y una reducción en la inh ibición de CYP , de la cual es evidente que el compuesto es útil para u n inhibidor del rechazo agudo q ue ocurre en el trasplante, o similares .

Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo puede prepa ra rse de acuerdo con un método generalmente usado, utilizando un excipiente farmacéutico, un portador farmacéutico, o similares, q ue se utilizan generalmente en la técnica.

La administración puede realizarse con cualquier modo de administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos , polvos , preparaciones líquidas, o similares, o administración parenteral vía inyecciones tal como intraarticular, intravenosa, intramuscular, y similares, supositorios, gotas para ojos, ungüentos para ojos , preparaciones líquidas transdermales, ungüentos, pa rches transdermales, preparaciones líquidas transmucosales, pa rches transmucosales, inhalaciones, y similares.

Con respecto a la composición sólida para administración oral, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida , uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo, por ejemplo, lactosa, man itol, glucosa, hidroxipropilcelulosa , celulosa microcristalina , almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato de aluminio y magnesio, o similares.

De acuerdo con un método convencional , la composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, u n lubricante tal como estearato de magnesio y similares, un desintegrador tal como carboximetilalmidón de sodio y similares, un estabilizador, y un agente solu bilizante. M ientras la ocasión lo exige, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con un revestimiento de azúcar, o un agente de revestimiento gástrico o entérico.

La composición l íquida para administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones , suspensiones, jarabes, elixires, o similares, y contiene un diluyente inerte generalmente usado, tal como agua purificada o eta nol . Además del diluyente inerte, la composición líquida puede contener adyuvantes tal como un agente solubilizante, un agente h idrata nte, y un agente de suspensión , dulcificante, sabor, aromático , y antiséptico.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas. Como el solvente acuoso, se incluyen por ejemplo, agua destilada para inyección o salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietílenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva y similares, alcoholes tal como etanol y similares, polisorbato 80 (Pharmacopeia), etc. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad , u n antiséptico, u n agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un estabilizador, o un agente solubilizante. Éstos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezclando con bactericidas , o irradiación. Además, éstos pueden también utilizarse produciendo una composición sólida estéril , y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.

Los ejemplos del agente para uso externo incluyen ungüentos , yesos, cremas, jaleas, parches, aerosoles, lociones, gotas para ojos, ungüentos para ojos, y similares. Los agentes contienen bases de ungüento, bases de loción , preparaciones líquidas acuosas o no acuosas , suspensiones , emulsiones generalmente usadas , y similares. Los ejemplos de las bases de ungüento o las bases de loción incluyen polietilenglicol , propilenglicol, vaselina blanca , cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol de estearilo, alcohol cetílico , lauromacrogol , sesquioleato de sorbitán, y similares.

Como agentes tra nsmucosales tal como una inhalación , un agente transnasal , y similares, se utilizan éstos en la forma de estado sólido, líquido, o semisólído, y pueden prepararse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente ajustador de pH , antiséptico, tensioactivo, lubricante, agente estabilizador, agente espesante, o similares pueden agregarse apropiadamente a los mismos. Para su administración , puede utilizarse un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o como polvo de mezcla formulada , o como u na solución o suspensión en combinación con u n portador farmacéuticamente aceptable , utilizando un dispositivo o rociador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida , y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso en u na sola o múltiple administración , y puede utilizarse u n polvo seco o una cápsula que contiene polvo . Alternativamente, este puede estar en una forma tal como un espray en aerosol presurizado el cual utiliza un propulsor apropiado , por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares, u otras formas .

Generalmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria es de aproximadamente 0.0001 a 1 00 mg/kg por peso corporal , administrada en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se ad min istra adecuadamente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces un d ía. Además, en el caso de inhalación , el agente se administra en una dosis de aproximadamente 0.0001 a 1 mg/kg por peso corporal , una vez al d ía o dos o más veces un día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta al caso individual tomando en consideración los síntomas, edad , género, y similares.

El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse en combinación con varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) de la presente invención se considera ser efectivo. Las preparaciones combinadas pueden administrarse simultánea , o separada y continuamente, o en u n intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se coadministrarán pueden ser una mezcla o pueden prepararse individualmente.

Ejemplos A contin uación , se describe los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) más detalladamente con referencia a los Ejemplos . Además, la presente invención no se desea para limitar a los compuestos descritos en los ejemplos a continuación . Además, se muestran los procesos de producción para los compuestos de inicio en los Ejemplos de Preparación. Además, no se limitan los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) a los métodos de preparación específicos en los Ejemplos presentados a continuación , pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante combinaciones de los métodos de preparación, o métodos evidentes para un experto en la técnica.

Por otra parte, las siguientes abreviaturas se utilizan en algunos casos en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación , y Tablas que se describirán más adelante.

PEx: Ejemplo de Preparación No. , Ex: Ejemplo No. , Str: fórmula estructural (una descripción de, por ejemplo, HCI, en la fórmula estructural indica que el compuesto es un clorhid rato, y u na descripción de 2HCI indica que el compuesto es diclorhidrato) , reí : configuración relativa (una descripción de reí bajo el PEx o Ex No. indica que las indicaciones estéricas en la porción esquelética de adamantano en la fórmula estructural descrita en la sección de la configuración relativa representa Str), Syn: Método de Preparación (el número solamente muestra el Ejemplo No. que tiene la misma manera de preparación, y cuando P se prefija antes del número, el número muestra el Ejemplo de Preparación No. que tiene la misma manera de preparación), Dat: datos fisicoquímicos, RMN1: d (ppm) 1H-RMN en DMSO-d6, RMN2: d (ppm) en 1H-RMN en CDCI3, RMN3: d (ppm) 1H-RMN en D20, FAB+:FAB-MS (ion positivo), ESI + : ESI-MS (ion positivo), ESI-: ESI-MS (ion negativo), TEA: trietilamina, TFA: ácido trifluoracético, THF: tetrahidrofurano, DMF: N,N-dimetilformamida, DME: dimetoxietano, DMI: 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, MeOH: metanol, EtOH: etanol, EtOAc: acetato de etilo, MeCN: acetonitrilo, HOBt: 1 -hidroxibenzotriazol, WSC: 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, DEAD: dietilazodicarboxilato, DIPEA: diisopropiletilamina, MCPBA: ácido m-cloroperbenzoico, LAH: hidruro de litio y aluminio, Pd/C: paladio en carbono, TLC1: Análisis de TLC (condición: solvente de elución; MeOH/cloroformo=1 /9, placa de gel de sílice (gel de sílice 60 F254, Merck)), TLC2: Análisis de TLC (condición: solvente de elución; hexano/EtOAc=1/1 , placa de gel de sílice y amino (placa de TLC (NH), FUJI SILYSIA)), TLC3: Análisis de TLC (condición: solvente de elución; EtOAc, placa de gel de sílice y amino (placa de TLC (NH), FUJI SILYSIA)), HPLC: Análisis de HPLC, rt: tiempo de retención.

Además, hay descripciones del tiempo de retención (HPLC:rt) en HPLC en los datos fisicoquímicos, en los cuales los condiciones de análisis de HPLC son como sigue.

(Condiciones de Análisis) Columna: YMC-Pack ODS-AM (S-5 µ??, 12 nm) (150x4.6 mm de I.D.), temperatura de columna: 40°C, Método de detección: UV (254 nm), Velocidad de flujo: 1 ml/min, Eluyente A: acetonitrilo, Eluyente B: amortiguador de pH 3 (ácido fosfórico que es agregado a 0.05 M de solución de NaH2P04 acuoso para ajusfar el pH 3) Programa de tiempo: Tiempo (min) 0 20 30 Eluyente A (%) 10 60 60 Eluyente B (%) 90 40 40 Ejemplo 1 de la preparación A una solución del ácido rel-[(1 R,3S,5S)-5-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)adamantan-2-il]ácetico (250 mg) en tolueno (3 mi) se agregado secuencialmente TEA (127 µ?) y azida de difenilfosforilo (196 µ?), siguiendo agitando a 80°C durante 1 hora. Después de dejar enfriarse a temperatura ambiente, se agregó al líquido de reacción mezclado secuencialmente yoduro de cobre (I) (69 mg) y terc-butanol (3 mi), siguiendo agitando a 80°C durante 1 hora. Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 113 mg de [(1S,3R,5S)-triciclo[3.3.1.137]decano-1 ,4-dül bis(metileno)]bis rel-carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 2 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una suspensión de 60% de hidruro de sodio (dispersión de aceite, 25.5 mg) en THF (1 mi) gota a gota trietilfosfonoacetato (0.128 mi), siguiendo agitando durante 10 minutos. Se agregó al líquido de reacción mezclada en porciones rel-{[(1 S,3R,5S)-4-oxoadamantan-1 -il] metí l}carba mato de bencilo (100 mg) a la misma temperatura, y el líquido de reacción mezclado se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó al líquido de reacción mezclado EtOAc y agua, y se recolectó la capa orgánica mediante separación. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 120 mg de rel-(2E)-[(1 R,3S,5R)-5-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilideno]acetato de etilo.

Ejemplo de Preparación 3 A una solución de rel-{(1 R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(3-bromobencil)amino]-5-cianopirimidin-4-il}amino)metil]adamantan-2-il}carbamato de tere-butilo (136 mg) en DME (2.7 mi) se agregó clorhidrato del ácido (3-aminometilfenilo)borónico (89.8 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (41.5 mg), carbonato de sodio ( 101 .6 mg) , y agua (0.34 mi) , siguiendo agitando a 140°C durante 6 horas bajo flujo de aire de nitrógeno. Se agregó al líquido de reacción mezclado clorh idrato del ácido (3-aminomet¡lfen ilo)borónico (89.8 mg) y 2M de solución de carbonato sódico acuoso (0.479 mi) , sig uiendo agitando a 140°C d urante 4 horas adicionales . Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, el solvente se evaporó bajo presión reducida . Se purificó el resid uo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice y amino (cloroformo-MeOH) para obtener 1 26.6 mg de rel-[(1 R ,2S,3S,5S)-5-({[2-({[3'-(aminometil)bifenil-3-il]metil}amino)-5-cianopirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 4 Se agregó a una solución de N-(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-ilo)glicinato de tere-butilo (61 6 mg) en diclorometano (6.16 mi) ácido trifluoroácetico (3.4 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de termina r la reacción , se agregó al l íquido de reacción mezclado diisopropiléter. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, lavado con diisopropiléter, y secó bajo presión reducida para obtener 484 mg de trifluoroacetato de N-(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino} pirimidin-4-ilo)glicina .

Ejemplo de Preparación 6 Se agregó a una solución de 1 H-benzimidazole-5-carboxilato de metilo (8.5 g) en TH F (85 mi) 3,4-dihid ro-2H-piran (5.3 mi) y ácido ( 1 S)-(+)-1 0-camforsulfónico ( 1 .1 g) , siguiendo calentando y sometiendo a reflujo durante 24 horas. Se agregó al l íquido de reacción mezclado 3,4-dihidro-2H-pira n (4.4 mi) y ácido ( 1 S)-(+)-1 0-camforsulfónico ( 1 0.1 g) , siguiendo calentando y sometiendo a reflujo por 1 2 horas adicionales. Se vertió el líquido de reacción mezclado en un l íquido mezclado de EtOAc y agua, y se recolectó la capa orgánica mediante separación . Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y se secó sobre sulfato de sodio anh idro. Después de que el desecante se elim inó, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener una mezcla (7.46 g) de 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1 H-benzimidazole-5-carboxilato de metilo y 1 -(tetrahidro-2 H-piran-2-ilo)- 1 H-benzimidazole-6-carboxilato de metilo.

Ejemplo de Preparación 7 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a u na solución de rel-[(1 R ,2S, 3S,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (200 mg) y TEA (0.12 mi) en diclorometano (4 mi) cloroformiato de bencilo (0.1 1 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó el líquido de la reacción con EtOAc, lavó secuencialmente con 0.1 M de ácido clorhídrico, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera saturada , y secó sobre el sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 295.0 mg de rel-({( 1 S, 3R ,4S , 5S)-4-[(terc-butoxicarbonilo)amino]adamantan-1 -il}metil)carbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 9 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una suspensión de rel-HO 'R.S'S .S'ShS'H-espiron .a-d ioxolano^ ^'-triciclo[3.3.1 . 1 3'7]decan]-5'-il]metanamina (2.1 5 g) en TH F (21 .5 mi) gota a gota cloroformiato de bencilo ( 1 .92 mi) y 1 M de solución de hidróxido de sodio acuosa ( 1 3.5 mi) . Se entibió el liquido de reacción mezclado a temperatura ambiente, siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc y después ajustó a pH 3 con u na solución de sulfato de hidrógeno sódico acuosa , y se recolectó la capa orgánica mediante separación . Se lavó la capa orgánica secuencialmente con ag ua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 2.66 g de rel-[(1 'R, 3'S, 5'S)-5'H-espiro[1 , 3-dioxolano-2,2'-triciclo[3.3.1 .1 3 7]decan]-5'-ilmetil]carbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 10 Se agitó una suspensión de metansulfonato de {trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}metilo (80.7 mg) y azida de sodio (93.9 mg) en DM F (0.81 mi) y agua (0.081 mi) a 120°C du rante 40 minutos. Se enfrió el líquido de reacción, después diluyó con EtOAc, lavó con ag ua y salmuera saturada en este orden , y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 63.1 mg de [trans-3-(azidometíl)ciclobutil]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 1 1 Se ag regó a una solución de [trans-3-(azidometil)ciclobutil]carbamato de tere-butilo (270 mg) en MeOH (1 3.5 mi) 1 0% de Pd/C (humedecido con 50% de agua, 81 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente du rante 40 minutos en una presión normal bajo una atmósfera de hid rógeno. Se sepa ró el catalizador mediante filtración a través de Celite y lavó con MeOH , y después se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice (amon íaco acuoso de cloroformo-MeOH-concentrado) para obtener 120.5 mg de [trans-3-(aminometil)ciclobutil]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 1 2 Se ag regó secuencialmente a una solución de trifluoroacetato de N-(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)glicina (30 mg) en DM F (0.9 mi) (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (25.0 mg), HOBt (9.3 mg), y WSC (24.2 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y lavó la capa orgánica secuencialmente con ag ua y salmuera satu rada , y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión red ucida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa delgada preparativa de gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1 0 mg de (2-{[N-(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)glicil]amino}etil)carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 1 9 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a u na solución de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo y piridina ( 1 .4 mi) en diclorometano (50 mi) una solución de anh ídrido trifluoracético (2.5 mi) en diclorometano (20 mi) , sig uiendo agitando a la misma temperatu ra d urante 30 minutos . Se ag regaron pirid ina (0.1 28 mi) y an h ídrido trifluoracético (0.225 mi) adicíonalmente a la misma , siguiendo agitando durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua al líquido de reacción mezclado, siguiendo agitando y después dilución con EtOAc, y se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre I sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 7.0 g de rel-[( 1 R,2S,3S,5S)-5-{[(trifluoroacetil)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de bencilo.

Ejemplos de Preparación 20 y 21 Se agregó a una solución de ácido rel-( 1 R,3S,5R ,7S)-4- {[(benciloxi)carbon il]amino}adamanta no-1 -carboxílico ( 1 2 g) en diclorometano ( 120 mi) cloruro de oxalilo (4.8 mi), siguiendo agita ndo a temperatu ra ambiente. Después de terminar la reacción , se concentró la mezcla de reacción bajo presión red ucida, y se ag regó tolueno a la misma , seg uido por concentración adicional bajo presión reducida . Se disolvió el residuo obtenido en 1 ,4-dioxano ( 1 2 mi) , y se agregó gota a gota a 28% de amoníaco acuoso ( 1 1 0 g) bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y lavó la capa orgánica con ag ua tres veces y con salmuera saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Al residuo obtenido se agregó MeOH para precipita r el sólido, que se recolectó mediante filtración . Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se utilizó MeOHo de nuevo para precipita r el sólido, que se recolectó mediante filtración . Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se utilizó MeOHo varias veces para precipitar el sólido, que se recolectó mediante filtración . Se secó el sólido obtenido bajo presión reducida para obtener rel-[(1 R,2R, 3S,5S)-5-carbamoiladamantan-2-il]carbamato de bencilo (2.9 g). Se concentró el filtrado bajo presión reducida y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1 .9 g de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-carbamoiladamantan-2-il]carbamato de bencilo .

Ejemplo de Preparación 23 Se agregó a una solución mezclada de rel-[(1 R,2S ,3S , 5S)-5- {[(trifluoroacetil)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (4.6 g ) en MeO H (46 mi) y agua (23 mi) carbonato de potasio ( 1 6.9 g), siguiendo agitando a temperatu ra ambiente. Después de termina r la reacción , se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, lavó con salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhid ro . Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 3.78 g de rel-[( 1 R ,2S , 3S, 5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 24 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-carbamoiladamantan-2-il]carbamato de bencilo (500 mg) en TH F (5.0 mi) gota a gota 1 .17 M de solución de u n complejo de borano-tetrahidrofura no en THF (3.9 mi) bajo un flujo de aire de nitrógeno , siguiendo calentando y sometiendo a reflujo durante 3 horas. El líquido de reacción mezclado se enfrió con hielo, y después se agregó agua cuidadosamente gota a gota en el mismo. Después, se vertió el líquido en una solución de carbonato de diclorometano-potasio acuosa bajo agitación. Se recolectó la capa orgánica mediante separación , y extrajo adicionalmente con diclorometano dos veces. Se combinó la capa orgánica obtenida y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se eliminó, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 530 mg de rel-[( 1 R,2S,3S,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-iljcarbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 27 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de ¡minodicarboxilato de di-terc-butilo ( 1 .88 g) en DM F (28 ml) terc-butóxido de potasio (970 mg) en pequeñas porciones , sig uiendo agitando a temperatu ra ambiente durante 1 hora . Se agregó a la mezcla de reacción gota a gota u na solución de acetato de 3-(bromometil)-4-clorofenilo ( 1 .90 g) en DM F ( 1 0 ml) bajo enfriamiento con hielo, siguiendo ag itando a temperatura ambiente dura nte 2 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua , seguido por extracción con EtOAc. Se seco la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión red ucida . Se purificó el residuo obten ido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 2.79 g de acetato de 3-{[bis(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4-clorofenilo.

Ejemplo de Preparación 28 Bajo una atmósfera de argón , se agregó a una solución de [2-(benciloxi)fenil]metanol (20.2 g) en cloroformo ( 1 60 ml) lentamente una solución de cloruro de tionilo (1 3.8 ml) en cloroformo (40 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, se evaporaron las sustancias volátiles bajo presión reducida para obtener 1 -(benciloxi)-2-(clorometil)benceno. Después, bajo una atmósfera de argón , se agregó a una solución de ¡minodicarboxilato de di-terc-butilo (41 .0 g) en DM F (500 ml) terc-butóxido de potasio (21 .2 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 70 minutos, se agregó una solución de 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno en DMF (60 mi) a la misma. Después de agitar a la misma temperatura durante 15 horas, se agregó agua a la misma, siguiendo agitando durante 90 minutos adicionales. Se recolectó el precipitado mediante filtración, lavó con agua, y después secó bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener 34.5 g de [2- (benciloxi)bencil]imidodicarbonato de di-terc-butilo.

Ejemplo de Preparación 29 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]met¡l}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]am¡no}pirimidin-5-carbonitrilo (30 mg) en DMF (0.6 mi) DIPEA (22 µ?) y acetato de etilbromo (5.8 µ?), siguiendo agitando a 60°C. Después de terminar la reacción, se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y seco la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener rel-N-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]glicinato de etilo (26.1 mg).

Ejemplo de Preparación 31 Se agregó a una solución de (2-hídroxibencil)imidodicarbonato de di-terc-butilo (500 mg) en DMF (5.0 mi) 2-bromoacetamida (320 mg), carbonato de potasio (641 mg), y yoduro de potasio (385 mg), siguiendo agitando a 80°C durante 3 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y se recolectó el producto precipitado mediante precipitación para obtener 546 mg de [2-(2-amino-2-oxoethoxi)bencil]imidodicarbonato de di-terc-butilo.

Ejemplo de Preparación 36 Se agregó a una solución mezclada de (5-formil-2-metoxibencil)carbamato de tere-butilo (1.0 g) en THF (3.0 mi) y EtOH (6.0 mi) borohidruro de sodio (192.5 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se agregó agua al líquido de reacción mezclado, seguido por extracción con EtOAc, y se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1.09 g de [5-(hidroximetil)-2-metoxibenciljcarbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 37 A una solución de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbonitrilo (2.2 g) en 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona se agregó DIPEA (4.13 mi) y rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (3.99 g), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y seco la capa orgánica secuencialmente con ag ua y salmuera saturada , y secó sobre su lfato sódico a nhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 4.76 g de rel-[( 1 R,2S,3S ,5S)-5-({[5-ciano-2-(metilsu lfa ni l)pirimidin-4-il]amino}metil)ada manta n-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 54 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de 2 ,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo ( 1 .00 g) en DM F (1 5 mi) gota a gota una solución de 2-(metiltio)bencilamina (881 mg) en DMF (5 m i) y DI PEA (1 .2 mi) , sig uiendo agitando a la misma temperatu ra du rante 1 hora . Se agregó una solución de 2-(metiltio)bencilamina (44 mg) en DMF (2 mi) a la misma, siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se agregó a la mezcla de reacción EtOAc y agua, seguido por separación de l íquido. Se seco la capa orgá nica secuencialmente con ag ua y salmuera saturada, y seco sobre sulfato de magnesio anhidro . Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión reducida, y purificó el resid uo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener 709 mg de 4-cloro-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplos de Preparación 100 y 101 A una solución de 2 ,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (300 mg) en DMF (6.0 mi) que se ha enfriado en un baño de hielo-salmuera se agregó DI PEA (252.9 µ?) y 1 -[2-(trifluorometoxi)fenil]metanamina (277.5 mg) , siguiendo agitando a -20°C . Después de terminar la reacción , se diluyó el líq uido de reacción mezclado con EtOAc, y lavó la capa orgánica secuencialmente con ag ua y salmuera satu rada , y secó sobre su lfato de sodio anhidro. Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 507 mg de una mezcla de 4-cloro-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina y 2-cloro-N-[2- (trifluorometoxi)bencil]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina.

Ejemplos de Preparación 102 y 103 A una solución de una mezcla (90 mg) de 4-cloro-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina y 2-cloro-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina en DM F ( 1 .0 mi) se ag regó DIPEA (84.3 µ?) y rel-[(1 R,2S,3S , 5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo (79.9 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y seco la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener un producto crudo de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-({[2-{[2- (trifluorometoxi)benctl]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo y u n producto crudo de rel-[( 1 R ,2S ,3S ,5S)-5-({[4-{[2-(trifluorometox¡)bencil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]ami no}metil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo. Cada uno de los productos crudos se purificó adicionalmente mediante cromatog rafía en columna instantá nea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener rel-[( 1 R ,2S,3S, 5S)-5-({[2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo (1 00 mg) y rel-[(1 R ,2S,3S ,5S)-5-({[4-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}metil)adamantan-2-il]ca rbamato de bencilo (50 mg) .

Ejemplo de Preparación 1 04 Se ag regó a una solución de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-({[5-ciano-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de bencilo (50 mg) en 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona ( 1 .0 mi) 3-bromoanilina (0.1 14 mi) y 4 M de solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (2.6 µ?) , siguiendo agitando a 100°C d urante 3 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua al líquido de reacción mezclado, y se recolectó el sólido precipitado mediante precipitación, lavó con agua y hexano, y después secó bajo presión reducida para obtener 46 mg de rel-{(1 R ,2S,3S ,5S)-5-[({2-[(3-bromofenil)amino]-5-cianopirímidin-4-il}amino)metil]adamantan-2-iljcarbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 1 05 Se agregó a una solución de rel-[( 1 R ,3S , 5S)-5-({[(benciloxi)ca rbon il]amino}metil)adamantan-2-il]acetato de etilo (300 mg) en MeOH (6.0 mi) a 4 M solución de hidróxido de litio acuoso ( 1 .2 mi) , sig u iendo agitando a 60°C durante 3 horas. Se diluyó el líq uido de reacción mezclado con EtOAc y después se agregó una solución de su lfato de hidróxido acuoso para ajusta r a pH 2, y se recolectó la capa orgánica mediante separación . Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico an hidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 264.6 mg de ácido rel-[(1 R,3S,5S)-5-({[(benciloxi)carbon il]amino}metil)adamantan-2-il]ácetico.

Ejemplo de Preparación 1 06 Se agregó a una solución mezclada de rel-(1 R,3S,5R,7S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}adamantano-1 -carboxilato de metilo ( 1 5 g) en 1 ,4-dioxano (75 mi) y MeOH (75 mi) 1 M de solución de hidróxido de sodio acuosa (87.4 mi) , siguiendo agitando a 60°C durante 4 horas. El líquido de reacción mezclado se dejó enfria r a temperatura ambiente, después se ajustó a pH 4 con un 1 0% de solución de sulfato de hidróxido acuosa , y extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica obtenida con salmuera saturada una vez y seco sobre sulfato de magnesio anhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1 2 g de ácido rel-(1 R,3S,5R ,7S)-4- {[(benciloxi)carbonil]amino}adamantano-1 -carboxílico.

Ejemplo de P reparación 107 Bajo una atmósfera de n itrógeno, se agregó a una suspensión hidruro de litio-aluminio ( 1 .2 g) en THF (1 00 mi) gota a gota u na solución de una . mezcla (7.0 g) de 1 -(tetrahidro-2 H-piran-2-il)-1 H-benzimidazole-5-carboxilato de metilo y 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazole-6-carboxilato de metilo en TH F (100 mi) a -1 0°C o menor, seguido por agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregó hidruro de litio-aluminio (0.8 g) en porciones divididas a la misma, seg uido por agitación durante 30 minutos adicionales bajo enfriamiento con hielo. A la misma temperatu ra , se agregó agua (6.0 mi) , 1 5% de solución de hid róxido de sodio acuosa (6.0 mi) , y agua (3.0 mi) secuencialmente a la misma , sigu iendo agitando a temperatura ambiente dura nte 30 minutos. Se elimina ron los materiales insolubles mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 5.48 g de una mezcla de [1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]metanol y [1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-6-iljmeta nol.

Ejemplo de Preparación 1 08 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-(2E)-[( 1 R,3S ,5R)-5- ({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)triciclo[3.3.1 .13, 7]dec-2-ilideno]acetato de etilo (350 mg) en MeOH (6.0 mi) cloruro de níquel (I I) (23.7 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó borohidruro de sodio en porciones a la misma, siguiendo agitando a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua al líquido de reacción mezclado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 310 mg de re I-[(1 R,3S,5S)-5-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)adamantan-2-iljacetato de etilo.

Ejemplo de Preparación 109 Se agregó a una solución de rel-(1 R,3S,5R,7S)-4-oxoadamantano-1 -carboxilato de metilo (500 mg) en diclorometano (7.5 mi) secuencialmente bencilamina (0.262 mi) y sodio triacetoxiborohidruro (763 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó al líquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, siguiendo agitando y después extracción con diclorometano. Se recolectó la capa orgánica mediante separación. Se lavó la capa orgánica obtenida con salmuera saturada y seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 757 mg de rel-(1 R,3S,5R,7S)-4-(bencilamino)adamantano-l-carboxilato de metilo.

Ejemplo de Preparación 112, 113 Se agregó a una solución de rel-{[(1S,3R,4S,5S)-4- aminoadamantan-1 -il]metil}carba mato de bencilo (760 mg ) en diclorometano (22.8 mi) 4-{[terc-but¡l(dimetil)sil¡l]oxi}ciclohexanona ( 1 .22 mi) y triacetoxiborohid ruro de sodio ( 1 .02 g), sig u iendo agitando a temperatu ra ambiente du rante 4 horas. Al líqu ido de reacción mezclado se agregó bica rbonato de sodio acuoso satu rado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la ca pa orgán ica secuencialmente con ag ua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se purificó el residuo obtenido media nte cromatografía en columna en gel amino-sílice (hexano-EtOAc) para primero eluir 674.8 mg de rel-({(1 R ,3S,4R ,5R)-4-[(cis-4-{[terc-butil(dimet¡l)silil]oxi}ciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)ca rbamato de bencilo y después eluir 435.8 mg de rel-({(1 R, 3S,4R ,5R)-4-[(tra ns-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)carbamato de bencilo.

La configuración estérica del producto obtenido se determinó usando el compuesto (rel-({(1 R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)ca rbamato de bencilo) eluido más adelante en cromatografía en columna en gel amino-sílice como materia prima para proporcionar el rel-trans-4-{[(1 R,2S,3S,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]amino}ciclohexanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 1 34, que después se utiliza para el Ejemplo 45, y confirmando q ue la tiempo de retención de HPLC ( 1 5.1 min) del producto obtenido coincidió con la misma en el Ejemplo 42 (producto de trans-alcohol) .

Ejemplo de Preparación 1 1 7 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de rel-[( 1 R,2S, 3S, 5S)-5-({[5-ciano-2-(metilsulfan il)pirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (4.7 g) en diclorometano (50 mi) se ag regó 75% de MCPBA (conteniendo agua) (2.77 g) , siguiendo agitando a la misma temperatura . Después de terminar la reacción , se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y se secó la capa orgánica secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro . Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 5.02 g de rel-[(1 R ,2S ,3S ,5S)-5-({[5-ciano-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]amino}metil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplos de Preparación 1 20 y 121 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2- (metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-iljcarbamato de tere-butilo ( 147 mg) en diclorometano (5.0 mi) se agregó 75% de MCPBA (conteniendo agua, 69.6 mg), sig uiendo agitando a la misma temperatura durante 1 hora. Al l íquido de reacción mezclado se agregó bicarbonato de sodio acuoso satu rado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con ag ua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhid ro . Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el resid uo obten ido media nte cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (iniciando con hexano-EtOAc y cambiando a cloroformo-MeOH en medio del proceso de) para obtener rel-[( 1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(metilsulfinil)bencil]amino}pirimidin-4-íl)amino]metil}adamanta n-2-il]carbamato (1 23.9 mg) y tere-butilo rel-[(1 R ,2S ,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(metilsulfonil)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (28.1 mg).

Ejemplo de Preparación 122 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una suspensión de LAH (88 mg) en TH F (20 mi) 3-ciano-8-azabiciclo[3.2.1 ]octa ne-8-carboxilato de tere-butilo (550 mg), sig uiendo agitando a temperatura ambiente du rante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se ag regó agua a la misma , seguido por extracción con EtOAc, y secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión red ucida para obtener 600 mg de 3-(aminometil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octane-8-carboxilato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 1 23 Se agregó a una solución de {2-[2-(metoximetoxi)ethoxi]bencil}imidodicarbonato de di-terc-butilo (288 mg) en metanol (1 .4 mi) 4 M de solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (3.5 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente d u rante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 140 mg de clorhid rato de 2-[2-(aminometil)fenoxi]etanol.

Ejemplo de Preparación 124 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de reíais, 3 R ,4S, 5S)-4-[(te rc-bu toxica rbo ni l)am i no] ad a manta n-1 -il}metil)carbamato de bencilo (295.0 mg) en diclorometano (3.54 ml) se ag regó ácido trifluoroácetico (3.54 ml), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, y después se alcalinizó el líquido de reacción mediante la adición de una solución de carbonato de potasio acuosa y después se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 242.8 mg de rel-{[(1 S ,3R,4S ,5S)-4-aminoadamanta n-1 -il]metil}carbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 1 26 Se ag regó a una solución de [2-(2-metoxiethoxi)bencil]imidodicarbonato de d i-terc-butilo (341 mg) en 1 ,4-dioxano (1 .7 ml) 4 M de solución de cloruro de h idrógeno en dioxano (3.5 ml) a temperatura ambiente, seg uido por ag itación durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1 55 mg de clorhidrato de 1 -[2-(2-metoxiethoxi)fenil]metanamina .

Ejemplo de Preparación 1 32 Se agregó a una solución de terc-butil(2-{4- [(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil)carbamato (900 mg) en diclorometano ( 18 mi) ácido trifluoroácetico (2.89 mi) , sigu iendo agita ndo a temperatu ra ambiente durante la noche. Se concentró el l íquido de reacción mezclado bajo presión reducida , y se agregó tolueno al residuo, seguido por concentración adicional bajo presión red ucida . Se agregó al residuo obtenido dietiléter, se recolectó el sólido precipitado mediante precipitación , lavó con dietiléter, y después secó bajo presión reducida. Se suspendió el sólido obtenido en EtOH , alcalizó mediante la adición de 1 M de sol ución de hidróxido de sodio acuosa, después se ajustó a pH 7 con 1 M de ácido clorh íd rico, y extrajo con cloroformo. Se combinó la capa orgánica y secó sobre sulfato sódico anhid ro. Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión red ucida para obtener 95 mg de N-[4-(2-aminoetil)fenil]metansulfonamida.

Ejemplo de Preparación 1 33 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(trifluoroacetil)amino]metil}adamantan-2-¡l]carbamato de bencilo (7.0 g) en EtOH (1 75 mi) secuencialmente dicarbonato de di-terc-butilo (5.58 g), 1 0% de Pd/C (humedecido con un 50% de agua , 7.0 g) , y ciclohexa-1 ,4-dieno (1 5.9 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante precipitación , y después se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido media nte cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 4.67 g de rel-[(1 R,2S, 3S ,5S)-5- {[(tr¡fluoroacet¡l)am¡no]metil}adama ntan-2-il]ca rbamato de tere-butilo . Ejemplo de Preparación 1 34 A u na solución de rel-({(1 R,3S,4R,5R)-4-[(tra ns-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)carbamato de bencilo (380 mg) en MeOH (1 1 .4 mi) se ag regó 1 0% de Pd/C (humedecido con un 50% de ag ua , 76 mg) , siguiendo agita ndo a 35°C durante 2.5 horas a una presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante precipitación a través de Celite y lavó con MeOH , y después el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 263.8 mg de rel-trans-4-{[(1 R,2S ,3S , 5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]amino}ciclohexanol .

Ejemplo de Preparación 1 37 Se agregó a una solución de acetato de 3-{[bis(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4-clorofenilo (2.79 g) en metanol (56 mi) carbonato de potasio ( 1 .45 g) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada, y se recolectó el precipitado mediante precipitación para obtener 2.1 5 g de di-terc-butil(2-cloro-5-hid roxibencil)imidodicarbonato.

Ejemplo de Preparación 1 38 Se agregó a una solución mezclada de rel-4-{[(1 'R.S'S . S'SJ-S' H-espiro[1 ,3-d¡oxolano-2,2'-triciclo[3.3.1 .13 7]decan]-5'-ilmetil]amino}-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (385 mg) en THF (23.1 mi) y agua (30.8 mi) monohidrato del ácido p-toluensulfónico (1 .42 g), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de reacción mezclado bajo presión reducida, y se alcalinizó el líquido de reacción mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 300 mg de rel-4-({[(1 S,3R,5S)-4-oxoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amíno}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo de Preparación 139 Se agregó a una solución mezclada de re l-[( 1 '?,3'3,5'5)-5?-espiro[1 ,3-dioxolano-2,2'-triciclo[3.3.1.137]decan]-5'-ilmetiljcarbamato de bencilo (2.5 g) en THF (25 mi) y agua (25 mi) monohidrato del ácido p-toluensulfónico (6.65 g), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de reacción mezclado bajo presión reducida, y se alcalinizó el líquido de reacción mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica obtenida con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 2.26 g de rel-{[(1 S,3R,5S)-4-oxoadamantan-1-il]metil}carbamato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 140 Se agregó a una solución de rel-({(1 R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4- {[terc-butil(d imetil)silil]oxi}ciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)carbamato de bencilo (446 mg) en TH F (8.92 mi) una solución (2.54 mi) de 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en TH F , sig u iendo agitando a 70°C d urante 5.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida , y al residuo se agregó agua, segu ido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro , el desecante después se eliminó, y evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (iniciando con cloroformo-MeOH y cambiando un cloroformo-MeOH-amon íaco acuoso concentrado en medio del proceso de) para obtener 385.1 mg de rel-({(1 R ,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)carbamato de bencilo .

Ejemplo de Preparación 142 A una solución mezclada de una mezcla (3.99 g) of 2-{[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona y 2-{[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-6-il]metil}-1 H-isoindol-1 , 3(2H)-diona en EtOH (79.8 mi) y TH F se agregó (79.8 mi) monohidrato de hidracina (2.14 mi) , siguiendo calentando y sometiendo a reflujo. Después de terminar la reacción , los materiales insolubles se eliminaron mediante precipitación y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se diluyó el residuo obtenido con diclorometano, lavó con 1 M de solución de hidróxido de sodio acuosa, y seco sobre sulfato de magnesio anhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión red ucida . Se purificó el residuo obtenido media nte cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sí lice (cloroformo-MeOH) y después se pu rificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de s ílice (cloroformo-MeOH) pa ra obtener 0.42 g de una mezcla de 1 -[1 -(tetrahidro-2 H-piran-2-il)-1 H-benzim id azol-5-il] metan amina y 1 -[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-6-il]metanamina .

Ejemplo de Preparación 143 Se agregó a una solución mezclada de rel-(1 R,3S ,5R,7S)-4-(bencilamino)adamantano-l -carboxilato de metilo (720 mg) en EtO H (7.2 mi) y agua (0.72 mi) 1 0% de Pd/C (humedecido con 50% de agua , 144 mg) y formiato de amonio (455 mg), siguiendo calenta ndo y sometiendo a reflujo du rante 30 minutos. El líquido de reacción mezclado se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se separó el catalizador mediante precipitación a través de Celite, y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 482 mg de rel-( 1 R ,3S,5R,7S)-4-aminoadamantano-1 -carboxilato de metilo.

Ejemplo de Preparación 144 Se agregó a una solución de [2-(benciloxi)bencil]imidodicarbonato de di-terc-butilo (34.5 g) en metanol ( 170 mi) y THF (1 70 mi) 1 0% de Pd/C (3.5 g) , seguido por agitación durante 14 horas a una presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 27.0 g de (2-hidroxibencil)imidodicarbonato de di-terc-butilo.

Ejemplo de Preparación 145 Se ag regó a u na solución de acetato de 4-cloro-3-metilfenilo (2.06 g) en tetracloruro de carbono (20.6 mi) N-bromosuccinimida ( 1 .99 g) y 2 ,2'-azobis(isobutironitril) (366 mg), siguiendo calenta ndo y sometiendo a reflujo durante 1 hora. Se agregó al l íqu ido de reacción agua , seg uido por extracción con EtOAc, y lavó la ca pa orgánica con solución de cloru ro de sodio acuosa saturada , y después seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se purificó el residuo mediante cromatografía en colum na de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1 .87 g de 3-(bromometil)-4-clorofen ilo acetato.

Ejemplo de Preparación 146 Se agregó a una solución de terc-butil(2-metoxibencil)carbamato (25.0 g) en MeCN (200 mi) N-bromosuccinimida ( 1 9.7 g), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al líquido de reacción mezclado N-bromosuccinimida ( 1 0.0 g), seguido por agitación adicional a temperatu ra ambiente durante 8 horas. Se concentró el líquido de reacción mezclado bajo presión reducida, y después se diluyó el residuo con EtOAc, lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (tolueno) para obtener 9.55 g de terc-b útil (5-bromo-2-metoxibencil)carba mato.

Ejemplo de Preparación 147 Se agregó a una solución de (5-bromo-2-metox¡ bencil)carbamato de tere-butilo (5.0 g) en DM F (50 mi) dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (I I) (222 mg), trifenilfosfina (83 mg ) , y carbonato de hidrógeno sódico ( 1 .61 g), siguiendo calentando y agitando a 1 1 0°C a una presión normal bajo u na atmósfera de monóxido de carbono . Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua , an solución de carbonato de sodio acuosa, y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sód ico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obten ido med iante cromatografía en colu mna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1 .69 g de (5-formil-2-metoxibencil)carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 148 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de u na mezcla (2.0 g) de [1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-5-iljmetanol y [1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-6-il]metanol en tolueno (40 mi) succinimida (1 .52 g), trifenilfosfina (2.71 g) , y DEAD ( 1 .62 mi) , siguiendo agitando a la misma temperatura du ra nte 3 horas. Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc , se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 4.12 g de una mezcla de 2-{[1 -(tetrahid ro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-1 H -i so i ndo I-1 ,3(2H)-diona y 2-{[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzimidazol-6-il]metil}-1 H-isoindol-1 , 3(2H)-diona .

Ejemplo de Preparación 149 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de [trans-3-(hid roximetil)ciclobutil]carbamato de tere-butilo (60 mg) y TEA (0.066 mi) en diclorometano (4 mi) cloruro de metansulfonilo (0.035 mi) , siguiendo agitando a la misma temperatu ra du ra nte 30 minutos. Se diluyó el l íquido de reacción con EtOAc, lavó con ag ua y salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato sódico anhidro . Se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se purificó el residuo obtenido med iante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 83.3 mg de metansulfonato de {trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}metilo.

Ejemplo de Preparación 1 50 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de [2-(4-aminofenil)etil]carbamato de tere-butilo (1 .5 g) en cloroformo (1 5 mi) secuencialmente TEA (0.973 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.540 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron TEA ( 1 .326 mi) y cloruro de mesilo (0.737 mi) secuencialmente a la misma, siguiendo agitando a temperatura ambiente du rante 3 horas adicionales. Se concentró el l íquido de reacción mezclado bajo presión reducida , y se purificó el resid uo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1 .03 g de (2-{4-[(metilsulfon il)amino]fenil}etil)carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 1 54 Bajo enfriamiento con hielo , se agregó a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (400 mg) y DI PEA (0.30 mi) en diclorometano (6 mi) cloruro de cloroacetilo (0.1 75 mi) , siguiendo agitando a la misma temperatu ra durante 30 minutos y a temperatu ra ambiente du rante 2.5 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción EtOAc y 0.5 M de ácido clorh íd rico, seguido por separación de líquido, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua , y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión red ucida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 545 mg de [1 -(cloroacetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo .

Ejemplo de Preparación 202 Se agregó a una solución de 6-cloronicotinonitrilo (400 mg) y terc-butilpiperidin-4-ilcarbamato (693 mg) en DM F (4.8 mi) carbonato de potasio (598 mg), siguiendo agitando a 1 20°C durante 2 horas . Se ag regó a la mezcla de reacción EtOAc y agua, seguido por separación de líquido, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (tres veces) y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sód ico an h id ro . Después de q ue se eliminó el deseca nte , se evaporó el solvente bajo presión red ucida , y se recolectó el polvo precipitado med iante precipitación . Después de lavar con EtOAc, se secó el polvo para obtener 504 mg de [1 -(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 238 Bajo enfriamiento con hielo, se ag regó a una solución de 4-[({(1 S ,3R ,4S,5S)-4-[(3-{[terc-butildimetil)silil]oxipropil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (65 mg) en MeO H (1 .3 mi) a 35% de solución de formalina acuosa (34 mg) y cianoborohidruro de sodio (27 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó a la mezcla de reacción bicarbonato de sodio acuoso satu rado (5 mi) , y se recolectó el sólido de color blanco precipitado mediante precipitación. El sólido obtenido se disolvió en cloroformo y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para obtener 60 mg de 4-[({(1 S,3R,4S , 5S)-4-[(3-{[terc-butildimetil)silil]oxipropil)(metil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplos de Preparación 239 y 240 Se ag regó a una solución de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo ( 100 mg) en EtOAc ( 1 .0 mi) (4-oxociclohexil)carbamato de tere-butilo (67.7 mg) y isopropóxido de titanio (IV) (250 µ?) , sig uiendo agita ndo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después , se agregó al líquido de reacción mezclado óxido de platino (1 2 mg) , sigu iendo agitando a temperatura ambiente du rante 220 min utos bajo una atmósfera de hid rógeno. Se agregó al líquido de reacción mezclado secuencialmente agua y EtOAc, siguiendo ag itando, y se eliminaron los materiales insolubles mediante precipitación . Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se extrajo el residuo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para primero eluir el rel-(cis-4-{[(1 R , 2S,3S, 5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamanta n-2-il]amino}ciclohexil)carbamato de tere-butilo (86.6 mg), y después eluir el rel-(trans-4-{[(1 R ,2S,3S, 5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimid¡n-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]amino}ciclohexil)carbamato de tere-butilo (28.4 mg).

Ejemplo de Preparación 241 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de (4-metoxipiridin-3-il)metanol (58 mg) en cloroformo (0.6 mi) cloru ro de tionilo (0.046 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida , y se agregó al residuo bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgán ica con agua y salmuera saturada , y seco sobre sulfato de magnesio a nhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 65 mg de 3-(clorometil)-4-metoxipiridina .

Ejemplo de Preparación 245 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de tere-butilo 5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazole- 1 -carboxilato ( 100 mg) en MeOH (3 mi) se agregó lentamente hexahidrato de cloru ro de cobalto (I I) (1 92 mg) y borohidruro de sodio (61 mg), siguiendo agita ndo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó al líquido de reacción 1 M de ácido clorh íd rico ( 1 mi), y se eliminaron los materiales insolubles mediante precipitación . Se lavó el filtrado con cloroformo ( 10 mi) , y se agregó a la capa acuosa 1 M de ácido clorhídrico (4 mi), seguido por concentración bajo presión red ucida , para obtener 72 mg de diclorhidrato de 1 -(4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-5-il)metilamina.

Ejemplo de Preparación 246 Se ag regó a una solución de (2-vinilbencil)carbamato de tere-butilo (30 mg) en agua (0.075 mi) - acetona (0.1 5 mi) 4% de solución de tetróxido de osmio acuosa (41 mg) y N-óxido de 4-metilmorfolina (23 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatu ra durante 2 horas, se ag regó 1 0% de solución de sulfito de sodio acuosa a la misma bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo la mezcla con EtOAc, y lavó la capa orgánica con salmuera satu rada y secó sobre su lfato de magnesio anhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se pu rificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 24 mg de [2-( 1 ,2-dihidroxietil)bencil]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 260 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de 5-carbamoil-4 ,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-1 -carboxilato de tere-butilo (500 mg) en THF (5 mi) a nh ídrido trifluoroácetico (0.32 mi) y piridina (0.32 mi) , siguiendo agita ndo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó al l íq uido de reacción bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 0 mi), seguido por extracción con EtOAc (40 mi). Se lavó la capa orgánica con agua ( 1 0 mi) y salmuera saturada (10 mi) , y después secó sobre sulfato sódico anhidro. Después , se eliminó el desecante y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 380 mg de 5-ciano-4, 5,6,7-tetrahid ro-1 H-benzimidazole-1 -carboxilato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 261 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de 2-(metilsulfanil)nicotinonitrilo (382 mg) en MeOH (6 mi) hexahid rato de cloruro de cobalto (I I) ( 1 .69 g), se agregó y borohidruro de sodio (346 mg) a la misma en pequeñas porciones a la misma temperatura .

Después de ag itar a temperatura ambiente durante 3 horas , se eliminó el precipitado mediante precipitación a través de Celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida , y se ag regó al resid uo 1 M de ácido clorh ídrico, seg uido por lavado con cloroformo. Se alcalizó la capa acuosa mediante la adición de 28% de amon íaco acuoso y después se extrajo con cloroformo, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio a nhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 237 mg de 1 -[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]metilamina .

Ejemplo de Preparación 262 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución mezclada de rel-4-({[( 1 S, 3R,4S,5S)-4-(3-hidroxiazetidin-1 -il)adamantan-1 - il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en TH F (2 mi) y tolueno (3 mi) succinimida (19.8 mg) , trifenilfosfina (29.8 mg) , y DEAD ( 1 7.8 µ?), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Se agregaron succinimida (33.4 mg), trifenilfosfina (74.4 mg) , DEAD (44.5 µ?) , THF (2 mi), y tolueno (1 mi) a la misma , seguido por agitación adicional a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se diluyó el l íquido de reacción mezclado con EtOAc, y se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (tres veces) y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 70.7 mg de rel-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[3-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-il)azet¡din-1 -il]adamantan-1 -il}metit)am¡no]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}p¡rim¡din-5-carbonitrilo.

Ejemplo de Preparación 263 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una suspensión derel-(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantano-1 -carboxílico ácido (100 mg) en 1,4-dioxano (0.7 mi) 1 M de solución de hidróxido de sodio acuosa (0.62 mi), siguiendo agitando a la misma temperatura durante 10 minutos para disolución. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (115 mg) en 1,4-dioxano (0.1 mi) gota a gota a la misma, siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó 1 M de ácido clorhídrico (0.74 mi) a la misma, seguido por extracción con EtOAc, y lavó con agua (dos veces) y después con salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, filtró, y después concentró bajo presión reducida a cristales precipitados. Así, se suspendieron los cristales en hexano (3 mi) antes de sequedad, y recolectó mediante precipitación para obtener 111.1 mg de ácido rel-(1 S,3R,4S,5S)-4-[(terc-butoxica rbonil)am i no]ad amanta no- 1 -carboxílico.

Ejemplo de Preparación 267 Se agregó a una suspensión de cloruro de (metoximetil)(trifenil)fosfonio (164.57 g) la cual se había enfriado en un baño de hielo seco-acetona en THF (500 mi) gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (concentración 1.65 M, 281.3 mi) a -55°C o menor bajo un flujo de aire de nitrógeno . Después , se entibió el líqu ido de reacción mezclado, sig uiendo agita ndo a temperatu ra ambiente d urante 1 hora. Después de agitar, el líq uido de reacción mezclado se enfrió bajo hielo, y se agregó una solución de 4-hidroxi-4-metilciclohexanona (20.51 g) en TH F (205 mi) gota a gota a la misma. Después de la adición gota a gota , se entibió el líquido de reacción mezclado a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 5 horas. Se agregó al liquido de reacción mezclado secuencialmente agua y EtOAc, sig u iendo agitando, y después se recolectó la capa orgánica media nte separación . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc, y se combinó la capa orgánica , lavó con salmuera satu rada, y secó sobre sulfato sódico an hidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexa no-EtOAc) para obtener 4-(metoximetileno)-1 -metilciclohexanol (21 .37 9)· Ejemplo de Preparación 269 Se agregó a una solución de rel-[(1 R,2S ,3S, 5S)-5-(azidometil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo (300 mg) en TH F (3 mi) trifenilfosfina (300 mg), siguiendo agitando a temperatu ra ambiente du rante 4 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua (1.8 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 2 horas , y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. El resid uo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (los prod uctos secu ndarios primero se eluyeron con EtOAc solamente , y después el solvente de elución se cambió a MeOH/cloroformo/28% de N H3 ac. ( 1 /9/0.1 )) para obtener 270 mg de rel-[( 1 R,2S ,3S ,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 286 Se agregó a una solución de rel-[( 1 R,2S,3S ,5S)-5-{[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo ( 1 00 mg) y 2-(trifluorometoxi)bencílamina (280 mg) en D M I (0.8 mi) DI PEA (0.127 mi) , seguido por irradiación con microondas a 165°C durante 4 horas. Se diluyó el líquido de reacción con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua, solución de cloruro de amon io acuosa saturada , agua, solución de carbonato de hidrógeno sódico saturada acuosa, agua , y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el resid uo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 78.3 mg de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-fluoro-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 288 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de [(2-cloropiridin-3-il)metíl]carbamato de tere-butilo (450 mg) en DMF (2 mi) ciclopentanotiol (0.65 mi) y hidruro de sodio (aproximadamente 40% de aceite mineral agregado, 220 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se enfrió el l iquido de reacción bajo hielo, y se agregaron ciclopentanotiol (0.40 mi) e hidruro de sodio (aproximadamente 40% de aceite mineral adicionado, 140 mg) a la misma , siguiendo agitando a temperatura ambiente d u rante 2 horas. De nuevo , se enfrió el l íquido de reacción bajo hielo , y se agregó la solución de cloru ro de amonio acuosa saturada a la misma , seg uido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico an hidro, se eliminó el desecante, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en colu mna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 400 mg de {[2-(ciclopentilsulfonil)pirid in-3-il]metil}carbamato de tere-butilo .

Ejemplo de Preparación 289 A temperatura ambiente , se agregó a una suspensión de ácido rel-( 1 S,3R,4S,5S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]adamantano-1 -carboxílico (99.0 mg) en DME (0.99 m i) N-metilmorfolina (0.044 mi) para disolución. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó clorocarbonato de isobutilo (0.052 mi) gota a gota a la misma , siguiendo agitando a la misma temperatura durante 40 minutos. Se eliminaron los materiales insolubles de color blanco precipitados mediante precipitación y lavaron con DM E (0.5 mi). Se enfrió el filtrado bajo hielo, se agregó borohidruro de sodio (25.3 mg) a la misma, y después MeOH (0.495 mi) se agregó lentamente gota a gota a la misma . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, Se enfrió el líquido de reacción bajo hielo y diluyó con EtOAc. Se acidificó el l iquido de reacción mediante la adición de 1 M de ácido clorh ídrico ( 1 .0 mi) , y se recolectó la capa orgánica mediante separación . Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (dos veces) , bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y después salmuera satu rada, secó sobre sulfato sódico anhid ro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida . Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) . Se concentró una fracción que incluye un producto deseado bajo presión reducida , y después se disolvió el residuo en EtOAc, y concentró bajo presión reducida a aproximadamente 0.1 mi . Se agregó hexano ( 1 .5 mi) en porciones a la misma media nte cristalización , y se recolectaron los cristales mediante precipitación para obtener 77.3 mg de rel-[(1 R,2S , 3S , 5S)-5-(hid roximetil)adamantan-2-il]carbamato de terc-butílo.

Ejemplo de Preparación 294 A temperatura ambiente, se agregó a una suspensión de ácido rel-( 1 S,3R,4S,5S)-4-[(terc-butoxicarbon il)amino]adamantano-1 -carboxílico (99.0 mg) en DM E (0.99 mi) N-metilmorfolina (0.044 mi) para disolución. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó clorocarbonato de isobutilo (0.052 mi) gota a gota a la misma, siguiendo agitando a la misma temperatura durante 40 minutos. Se eliminaron los materiales insolubles de color blanco precipitados mediante precipitación y lavaron con DME (0.5 mi). Se enfrió el filtrado bajo hielo, se agregó borohidruro de sodio (25.3 mg) a la misma, y después MeOH (0.495 mi) se agregó lentamente gota a gota a la misma. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, Se enfrió el líquido de reacción bajo hielo y diluyó con EtOAc. Se acidificó el líquido de reacción mediante la adición de 1 M de ácido clorhídrico (1.0 mi), y se recolectó la capa orgánica mediante separación. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (dos veces), bicarbonato de' sodio acuoso saturado, agua, y después salmuera saturada, secó sobre sulfato sódico anhidro, filtró, y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc). Se concentró una fracción que incluye un producto deseado bajo presión reducida, y después se disolvió el residuo en EtOAc, y concentró bajo presión reducida a aproximadamente 0.1 mi. Se agregó hexano (1.5 mi) en porciones a la misma mediante cristalización, y se recolectaron los cristales mediante precipitación para obtener 77.3 mg de rel-[(1 R,2S,3S,5S)-5-(hidroximetil)adamantan-2-il]carbamato de tere-butilo.

Ejemplo de Preparación 316 Se disolvió ácido rel-(1 R,3S,5R,7S)-4-oxoadamantano-1 -carboxílico (1.0 g) en una solución (concentración 8 M, 20 mi) de amoníaco en MeOH, y se agregó 10% de Pd/C (humedecido con un 50% de agua, 100 mg) a la misma, siguiendo agitando a 25°C durante 10 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Se disolvió el producto que se había precipitado en una gran cantidad en agua (20 mi), y eliminó el catalizador mediante precipitación a través de Celite. Se evaporó MeOH bajo presión reducida, y se agregó al resid uo gota a gota acetonitrilo (30 mi), siguiendo ag itando a temperatu ra ambiente d urante 1 hora . Se recolectó el precipitado mediante precipitación , lavó con MeC N ( 1 0 mi) , y después secó bajo presión reducida a 45°C para obtener 982 mg. de ácido rel-(1 S,3R ,5S)-4-aminoadamantano-1 -carboxílico como una mezcla de trans isómero y cis isómero en una relación de 3.5: 1 .

Ejemplo de Preparación 322 , 323 Se agregó a una solución de 4-(metoximetileno)-1 -metilciclohexanol (5.0 g) en MeCN (50 mi) secuencialmente agua (8.6 mi) y TFA (3.6 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. El l iquido de reacción mezclado se ajustó para ser neutral con solución carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, y después se extrajo con EtOAc cuatro veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con salmuera saturada, y seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (hexano-EtOAc) para primero eluir cis-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarbaldeh ido (2.37 g) y después eluir trans-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarbaldehído (2.7 g).

Cada uno de los compuestos del Ejemplo de Preparación se preparó de la misma manera como los métodos de Ejemplos de Preparación anteriores, utilizando cada una de las materias primas correspondientes. Las estructuras, procesos de producción, y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en tablas a continuación.

[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 13] ?? [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 27] [Tabla 28] ?? [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] EPr Sin Dat EPr Sin Dat 1 P1 ESI + 451 2 P2 ESI + : 384 3 P3 ESI + 594 4 P4 ESI + : 368 5 P4 ESI + 382 - 6 P6 ESI + : 283 7 P7 ESI + 437 8 P7 ESI + : 344 9 P9 ESI + 358 10 P10 ESI + : 249 11 P11 ESI + 223 12 P12 ESI + : 510 13 P12 ESI + 536 14 P12 ESI + : 536 15 P12 ESI + 572 16 P12 ESI + : 572 17 P12 ESI + 572 18 P12 ESI + : 558 19 P19 ESI + 411 20 P20 ESI + : 351 21 P21 ESI + 351 22 P20 ESI + : 238 23 P23 ESI + 281 24 P24 ESI + : 315 25 P24 ESI + 315 26 P24 ESI + : 224 27 P27 ESI + 422, 424 28 P28 FAB + : 414 29 P29 ESI + 559 30 P29 ESI + 559 31 P31 ESI + 403 32 P31 ESI + 385 33 P31 ESI + 404 34 P31 ESI + 434 35 P31 ESI + 437, 439 36 P36 ESI + 290 37 P37 ESI + 430 38 P37 ESI + 529 39 P37 ESI + 555 40 P37 ESI + 607 41 P37 ESI + 607 42 P37 ESI + 424 43 P37 ESI + 516 44 P37 ESI + 507 45 P37 ESI + 507 46 P37 ESI + 464 47 P37 ESI + 474, 476 48 P37 ESI + 613, 615, 617 49 P37 ESI + 621 50 P37 ESI + 587 51 P37 ESI + 460 52 P37 ESI + 524 53 P37 ESI + 493 54 P54 ESI + 313, 315 55 P54 ESI + : 531 56 P54 ESI + 519 57 P54 ESI + : 597 58 P54 ESI + 503 59 P54 ESI + : 519 60 P54 ESI + 490 61 P54 ESI + : 490 62 P54 ESI + 490 63 P54 ESI + : 523, 525 64 P54 ESI + 523, 525 65 P54 ESI + : 523, 525 66 P54 ESI + 567, 569 67 P54 ESI + : 529 68 P54 ESI + 515 69 P54 ESI + .505 70 P54 ESI + 589, 591 71 P54 ESI + : 549 72 P54 ESI + 579, 581, 583 73 P54 ESI + : 579, 581, 583 74 P54 ESI + 535 [Tabla 36] [Tabla 37] EPr Sin Dat EPr Sin Dat 141 P140 ESI + : 413 142 P142 ESI + : 232 143 P143 ESI + : 210 144 P144 FAB+: 324 145 P145 ESI+: 285, 287, 289 146 P146 ESI+: 338, 340 147 P147 ESI + 288 148 P148 ESI + 362 149 P149 ESI + 302 150 P150 ESI + 337 151 P3 ESI + 270 152 P4 ESI + 481 , 483 153 P20, P21 ESI + 288 I 154 P154 ESI + 299, 301 155 P154 ESI + 299, 301 56 P154 ESI + 285, 287 157 P27 ESI + 355 158 P27 ESI + 339 159 P27 ESI + 365, 367 160 P27 ESI + 377 161 P29 ESI + 537, 539 162 P29 ESI + 663, 665 163 P29 ESI + 663, 665 164 P29 ESI + 649, 651 165 P37 ESI + 156 166 P37 ESI + 373 167 P37 ESI + 515 168 P37 ESI + 460, 462 169 P54 ESI + 545 170 P54 ESI + 559 171 P54 ESI + 611 172 P54 ESI + 478 173 P54 ESI + 571 174 P54 ESI + 537 175 P54 ESI + 559, 561 176 P54 ESI + 559, 561 177 P54 ESI + 559, 561 178 P54 ESI + 542 179 P54 ESI + 536 180 P54 ESI + 539 181 P54 ESI + 547 182 P54 ESI + 565 183 P54 ESI + 565 184 P54 ESI + 546, 548 185 P54 ESI + 559, 561 186 P54 ESI + 558 187 P54 ESI + 536 188 P54 ESI + 547 189 P54 ESI + 520 190 P54 ESI + 501 191 P54 ESI + 485 192 P54 ESI + 533 193 P54 ESI + 584 194 P54 ESI + 557 195 P54 ESI + 555 96 P54 ESI + 529 197 P54 ESI + 565, 567 198 P54 ESI + 466, 468 199 P54 ESI + 567 200 P54 ESI + 601 , 603 201 P54 ESI + 569 202 P202 ESI + 325 203 P109 ESI + 618 204 P109 ESI + 656 205 P109 ESI + 628 206 P109 ESI + 606, 608 207 P109 ESI + 592, 594 208 P112, P113 ESI + 607 209 P112, P113 ESI+: 620, 622 210 P112, P113 ESI+ 670 211 P112, P113 ESI+: 547 212 P112, P113 ESI + 675 213 P112, P113 ESI+: 663, 665 214 P112, P113 ESI+: 676 [Tabla 38] [Tabla 39] EPr Sin Dat EPr Sin Dat RMN2: 1.23 (3H , s), 1.43-1.50 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.88-1.94 (1 H, m), 267 P267 268 P10 ESI+. 329 2.14-2.23 (2H, m), 2.33-2.39 (1 H, m), 3.54 (3H, s), 5.78 (1 H, s) 269 P269 ESI+: 281 270 P12 ESI-: 562 271 P12 ESI-: 576 272 P12 ESI+: 563 273 P12 ESI+: 563 274 P27 ESI+: 383 275 P27 ESI+: 369 276 P37 ESI+. 411 , 413 277 P37 ESI-: 450 278 P37 ESI+: 466 279 P54 ESI+: 548 280 P54 ESI+: 548 281 P54 ESI+: 564 282 P54 ESI+: 593 283 P54 ESI+: 591 284 P54 ESI+: 550 285 P54 ESI+: 587 286 P286 ESI+: 566 287 P286 ESI+: 516, 518 288 P288 ESI+: 309 289 P289 ESI+: 304 290 P289 ESI+: 170 291 P241 ESI+: 202, 204 292 P241 ESI+: 188, 190 293 P149 ESI+: 382 294 P294 ESI+: 196 295 P112, P113 ESI+: 678 296 P112, P113 ESI+: 694 297 P112, P113 ESI+: 689 298 P112, P113 ESI+: 675 299 P112, P113 ESI+: 713 300 P112, P113 ESI+: 691 301 P112, P113 ESI+: 624, 626 302 P112, P113 ESI+: 662 303 P112, P113 ESI+: 719 304 P112, P113 ESI+: 669, 671 305 P112, P113 ESI+: 649, 651 306 P112, P113 ESI+: 646 307 P112, P113 ESI+. 692 308 P112, P113 ESI+: 642, 644 309 P112, P113 ESI+: 677 310 P112, P113 ESI+: 676 311 P112, P113 ESI+: 705, 707 312 P112, P113 ESI+: 695 313 P1 12, P113 ESI+: 679, 681 314 P112, P113 ESI+: 699 R N3: 1.66-1.75 (2H, m), 1.82-1.95 (6H, m), 1.95-2.08 315 P112, P113 ESI+: 713 316 P316 (3H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 3.50-3.55 (1 H, m) [Tabla 40] Ejemplo 1 Se agregó a una solución de rel-1 -[( 1 R,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2- {[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4- il)amino]metil}adamantan-2-il]-D-prolinato de bencilo (1 00 mg) en EtOH (5 mi) 10% de Pd/C (humedecido con un 50% de agua, 20 mg) , siguiendo agitando a temperatu ra ambiente a una presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de terminar la reacción , se separó el catalizador mediante precipitación a través de Celite, y se concentró el filtrado bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo- eOH) para obtener 74.4 mg de rel-1 - [(1 R,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin- 4-il)amino]metil}adamantan-2-il]-D-prolina .

Ejemplo 3 Se agregó a una solución de rel-4-({[( 1 S ,3R ,4S ,5S)-4-aminoada manta n- 1 -il]metil}a mi no)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en DM F (0.2 mi) yodobenceno (14.2 µ?) , acetato de cesio (50.8 mg) y yod u ro de cobre (I ) (20.2 mg), siguiendo agitando a 90°C durante 24 horas bajo irradiación con microondas. Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice prepa rativa (cloroformo-MeO H) para obtener 5.1 mg de rel-4-({[(1 S ,3R,4S,5S)-4-anilinoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 4 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-4-({[( 1 S, 3R ,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en DM F (1 .0 mi) secuencialmente DIPEA (27.7 µ?) y cloru ro de acetilo ( 1 0.3 µ?), sig uiendo agitando a la misma temperatura durante 1 hora . Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se pu rificó el residuo obten ido media nte cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener 46 mg de rel-N-[(1 R, 2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]acetamida .

Ejemplo 5 Se agregó a una solución de rel-(4R)-1 -[( 1 R,3S,5S)-5-{[(5-cíano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pir¡midin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]-4-hidroxi-D-prolina (23 mg) en D F (0.5 mi) secuencialmente cloruro de amonio (6.3 mg), HOBt ( 1 5.9 m9) . y WSC (1 8.3 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, después se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (TH F), y después se purificó media nte cromatog rafía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 10 mg de rel-(4R)-1 -[(1 R,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}ad amanta n-2-il]-4-hidroxi-D-prolin amida.

Ejemplo 6 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S ,3R,4S ,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en DM F ( 1 .0 mi) secuencialmente ácido nicotín ico (14.3 mg), HOBt ( 1 5.7 mg) , y WSC ( 1 8.1 Mg) , sig uiendo ag itando a temperatu ra ambiente d ura nte la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el deseca nte, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para obtener 58 mg de rel-N-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamanta n-2-il]nicotinamida.

Ejemplo 7 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S, 3R,4S, 5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en N , N-dimetilacetamida (2.5 mi) carbonato de sodio (44.8 mg) y 1 , 3-dibromopropano (43.2 µ?), siguiendo ag itando a 1 00°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido media nte cromatografía de capa fina en gel de sílice prepa rativa (cloroformo-MeOH) para obtener 45 mg de rel-4-({[(1 S, 3R,4S,5S)-4- azetidin- 1 -iladamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 16 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S ,3R ,4S ,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (30 mg) en DM F (0.6 mi) DI PEA (22.1 µ?) y 2-bromoetanol (4.5 µ?) , siguiendo calentando y agitando a 60°C . Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada , y secó sobre sulfato sódico anhidro . Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el resid uo obtenido media nte cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeO H), y después mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice prepa rativa (cloroformo-MeOH) para obtener 25 mg de rel-4-[({( 1 S,3R,4S, 5S)-4-[(2-hídroxietil)amino]ad amanta n-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirim¡din-5-carbonitrilo.

Ejemplo 32 A una solución de 4-({[(1 S,3R ,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -¡l]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pírimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en DM F (1 MI) se agregó 4-metilbencensulfonato de (2 ,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metilo (47.7 mg) y carbonato de potasio (29.2 mg), siguiendo agitando a 70°C durante 12 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se eliminó el desecante, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc) para obtener 21Mg de 4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2,2-dimethy)-1,3-dioxan-5-il)met¡l]amino}adamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 36 Se agregó a una solución mezclada de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoada manta n-1 -M]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en EtOH (1.0 mi) y THF (0.5 mi) oxiran-2-ilmetanol (8.2 µ?), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó metanol de oxilan-2-ilo (82.1 µ?) a la misma, siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 48 horas adicionales. Se purificó el líquido de reacción mezclado mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 25 mg de rel-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[(2,3-dihidroxipropil)amino]ad amanta n-1 -i l}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 39 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona (1.0 mi) DIPEA (36.9 µ?) y trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (18.3 µ?), siguiendo agitando a temperatura ambiente . Después de terminar la reacción , el l íquido de reacción mezclado por sí mismo se pu rificó media nte cromatografía en columna insta ntánea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 55 mg de rel-4-[({(1 S,3R,4S , 5S)-4-[(2 ,2,2-trifluoroetil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 40 Se agregó a una solución de 4-({[( 1 S,3R ,4S , 5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en 1 , 3-dimetilimidazolidin-2-ona (0.5 mi) 2 ,2-bis(bromometil)propano-1 , 3-diol (221 .8 mg) , y carbonato de potasio ( 146.3 mg), sig uiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 días. Se pu rificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH) como lo fue para obtener 5 mg de [({(1 S ,3R,4S,5S)-4-[3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1 -iladamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplos 41 y 42 Se sometió una mezcla de isómeros estéricos (39 mg) de rel-4-[({(1 R ,3S ,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amíno]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbon itrilo para separación y purificación mediante cromatog rafía líquida de fase inversa (eluyente: un líquido mezclado de 0.2% de ácido fórmico/MeOH y agua) para obtener un formiato de rel-4- [({( 1 R ,3S,4R ,5R)-4-[(tra ns-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo y un formiato de rel-4-[({( 1 R ,3S ,4S,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo como isómeros simples, respectivamente. Después, sus formiatos cada uno se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para obtener 1 9.1 Mg de rel-4-[({( 1 R,3S ,4R,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo y 1 0.4 mg de rel-4-[({( 1 R,3S,4S,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 43 Se agregó a una solución de rel-trans-4-{[(1 R ,2S ,3S ,5S)-5-(aminometil)adamantan-2-il]amino}ciclohexanol (80 mg) en 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona (1 .0 mi) DI PEA (0.20 mi) y 4-cloro-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (1 08.6 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche . Se purificó el líquido de reacción mezclado mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeO H) para obtener 73.4 mg de rel-4-[({(1 R,3S,4R,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 63 Se ag regó a una solución de rel-N-[( 1 R ,2S,3S,5S)-5-{[(5-cia no-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]glicinato de etilo (24 mg) en TH F (2.4 mi) 4 M de solución de h idróxido de litio acuoso (0.1 M I), sig uiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se agregó al líquido de reacción mezclado 1 M de ácido clorh íd rico (0.4 mi) , siguiendo agitando , y después se concentró el líq uido de reacción mezclado bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y se recolectó el sólido mediante precipitación y después secó bajo presión reducida. Se suspendió el sólido obten ido mediante la adición de EtOAc y diisopropíléter, y después se recolectó el sólido mediante precipitación y secó bajo presión reducida para obtener 1 1 .0 mg de rel-N-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-cia no-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimid¡n-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]glícina .

Ejemplo 64 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S, 3R ,5S)-4-oxoadamantan- 1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (40 mg) en diclorometano (0.8 mi) trans-4-aminociclohexanol ( 14.7 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (53.9 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al l íquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seg uido por extracción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el deseca nte , se evaporó el solvente bajo presión red ucida . Se purificó el residuo obtenido med iante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeO H ) pa ra obtener 1 8 mg de rel-4-[({( 1 R ,3S,5R)-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 68 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S,3R ,4S, 5S)-4-ami noad amantan- 1 -il]metil}amino)-2-{[2- (metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (3.5 mi) 4-hidroxiciclohexa nona (39.4 mg) y triacetoxiborohid ruro de sodio (146.3 mg), siguiendo ag itando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó al l íquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con EtOAc, después se lavó con salmuera satu rada , y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de q ue se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 60.6 mg de rel-4-[({( 1 S,3R ,4S,5S)-4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 05 Se agregó a una solución de rel-4-[({(1 S,3R,4S, 5S)-4-[(4-hidrox¡ciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbon itrilo (50 mg) en eOH (2 mi) 37% de solución de formalina acuosa (28.4 µ?) y cianoborohid ruro de sodio (8.3 mg) , siguiendo agita ndo a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó al líquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seg uido por extracción con EtOAc, y después lavó con salmuera satu rada , y secó sobre sulfato sódico anhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se pu rificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 37.6 mg de rel-4-[({( 1 S,3R ,4S,5S)-4-[(4-hidroxiciclohexil)(metil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo .

Ejemplo 1 1 7 Se ag regó a una solución de rel-4-({[(1 S , 3R , 5S)-4-oxoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (30 mg) en MeOH (3 mi) borohidruro de sodio (1 3.5 mg), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el resid uo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeO H) para obtener 25.6 mg de rel-4-({[( 1 S,3R , 5S)-4- hidroxiadamantan- 1 -il]meti l}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 1 8 y 1 1 9 Bajo enfriamiento con hielo , se agregó a una solución de rel-2-[(2-metoxibencil)amino]-4-[({(1 S ,3R ,4S ,5S)-4-[(4-oxoc¡clohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (40 mg) en TH F (2 ml) gota a gota a 0.97 M de solución (0.40 ml) de bromuro de metilmag nesio en TH F bajo una atmósfera de nitrógeno, siguiendo agitando a la misma temperatu ra durante 3 horas. Se agregó agua al líquido de reacción mezclado, seguido por extracción con EtOAc, y después se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhid ro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH-28% de amon íaco acuoso) para primero obtener 4.3 mg de rel-4-[({(1 S,3R ,4S,5S)-4-[(4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]adamantan- 1 -il}metil)amino]-2-[(2-metoxibencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (isómero A) y después obtener 5.3 mg de rel-4-[({( 1 S,3R ,4S ,5S)-4-[(4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-[(2-metoxibencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (isómero B).

Ejemplo 1 20 Se agregó a una solución de 4-[( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (40 mg) en diclorometano (1 MI) 77% de CPBA (conteniendo agua, 21 g) bajo enfriamiento con hielo, sig uiendo agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa satu rada , seguido por extracción con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se eliminó el desecante , y después se evaporó el solvente bajo presión red ucida . Se pu rificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) pa ra obtener 1 9 mg de 4-[(1 -óxido-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilmetil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 121 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1 S ,3R,4S ,5S)-4-(tetrahid ro-2H-tiopiran-4-¡lamino)adamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (88 mg) en diclorometano (2 mi) 75% de MCPBA (conteniendo agua , 1 06. 1 Mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó al líquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (cloroformo-MeOH) , y después mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener 8.8 mg de rel-4-[({( 1 S,3R,4S,5S)-4-[(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4- il)amino]adamantan-1 -il}metil)ami no]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 22 Se agregó a una solución de 4-{[(3-endo)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]amino}-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbon¡trilo (16 mg) en MeOH (1 MI) formiato de amonto (100 mg) y una cantidad catalítica de 1 0% de Pd/C (humedecido con un 50% agua) , sig uiendo calentando y sometiendo a reflujo durante 6 horas. El l íquido de reacción mezclado se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se eliminó el catalizador, y se concentró el filtrado bajo presión reducida . Se disolvió el residuo obtenido en EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera satu rada, y secó sobre su lfato sódico anfiidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener 8.0 mg de 4-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilamino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 23 Se agregó a una solución de rel-{(1 R,2S ,3S ,5S)-5-[({2-[(2-clorobencil)amino]-5-cianopirimid¡n-4-il}amino)metil]adamantan-2-il}carbamato de tere-butilo (70 mg) en diclorometano (1 MI) ácido trifluoroácetico (0.1 35 mi), sig uiendo agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de reacción mezclado bajo presión reducida , y se agregó al residuo obtenido una solución ca rbonato de potasio acuosa , sig uiendo agita ndo a temperatura ambiente durante 3 horas . Se recolectó el sólido precipitado mediante precipitación, lavó con agua, y después secó bajo presión reducida para obtener 55 mg de rel-4-({[( 1 S,3R,4S, 5S)-4-aminoadamantan- 1 -ii]metil}amino)-2-[(2-clorobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 70 Se agregó a una solución de 3-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}-8-azabiciclo[3.2.1 ]octane-8-carboxilato de tere-butilo en dioxano (0.6 mi) 4 M de solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.28 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 0 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener 56 mg de diclorhidrato de 4-[(8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilmetil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 75 Se agregó a una solución de 4-({[1 -(tetrahidro-2H-pira n-2-il)-1 H-benzimidazol-5-il]metil}amino)-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en EtOH (3 mi) 1 M de ácido clorhídrico (1 MI) , siguiendo agitando a 60°C durante 24 horas. Se agregó al líquido de reacción mezclado 1 M de ácido clorhídrico (1 MI), siguiendo agitando a 60°C durante adicional 24 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida , y se agregaron al residuo obtenido EtOAc y EtOH . Se recolectó el sólido precipitado media nte precipitación , lavó con EtOAc, y después secó bajo presión reducida para obtener 53. 1 Mg de diclorhidrato de 4-[( 1 H-benzimidazol-5-ilmetil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 76 Se agregó a una solución de rel-[( 1 R,2S,3S ,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-il]carbamato de bencilo (55 mg) en MeOH (3 mi) 1 0% de Pd/C (humedecido con un 50% de agua , 1 5 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente d urante 6 horas a una presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante precipitación , y el filtrado se concentró bajo presión red ucida . Se purificó el residuo obtenido media nte cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener 20.0 mg de rel-4-({[( 1 S , 3R ,4S , 5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 1 86 Se agregó a una solución de rel-{(1 R,2S,3S,5S)-5-[({5-ciano-2-[(2 ,5-diclorobencil)amino]pirimidin-4-il}amino)metil]adamantan-2-iljcarbamato de bencilo (45 mg) en ácido acético (1 .5 mi) 48% de ácido hidrobrómico (1 .5 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente du rante 24 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, después se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó secuencialmente con una solución carbonato de potasio acuosa , agua, y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 18 mg de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantan-1 -il]metil}amino)-2-[(2,5-d¡clorobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 188 Se agregó a una solución de rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2-fenil-1 ,3-dioxan-4-íl)metil]amino}adamantan-1-il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}-5-carbonitrilo (54 mg) en THF (1.5 mi) 1M de ácido clorhídrico (1.5 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción bajo hielo, y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. Se recolectó el precipitado mediante precipitación y secó bajo presión reducida para obtener un sólido, el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 41.2 mg de rel-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[(2,4-dihidroxibutil)amino]adamantan-1-il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidín-5-carbonitrilo.

Ejemplo 191 Se agregó a una solución de rel-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[(2,2-d i metí 1-1 ,3-dioxan-5-il)amino]adamantan-1 -íl}metil)amino]-2-{[2-(tr¡fluorometoxi)bencil]amino}pirím¡din-5-carbonitrilo (55 mg) en THF (1.0 mi) 1M de ácido clorhídrico (1.0 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se concentró el líquido de reacción mezclado bajo presión reducida, y después se agregó al residuo diclorometano, seguido por concentración bajo presión reducida. Se agregó al residuo obtenido dietiléter, y se recolectó el sólido precipitado mediante precipitación, lavó con dietiléter, y después secó bajo presión reducida para obtener 50.5 mg de diclorhidrato de rel-4-({[(1 S,3R,4S,5S)-4-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}adamantan-1 -il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 203 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-aminoadamantan-1-il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en DMF (1.0 mi) secuencialmente DIPEA (27.7 µ?) y cloruro de metansulfonilo (8.6 µ?_), siguiendo agitando a la misma temperatura durante 1 hora. Se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, y lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de capa fina en gel de sílice preparativa (cloroformo-MeOH) para obtener 31 mg de sulfonamida de rel-N-[(1 R,2S,3S,5S)-5-{[(5-ciano-2-{[2- (trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]metil}adamantan-2-iljmetano.

Ejemplo 206 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-({[(1 S,3R,5S)-4-piperazin-1 -iladamantan-1-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo (18 mg) en DMF (360 µ?) secuencialmente trietilamina (3.6 µ?) y anhídrido acético (7.6 µ?), siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se diluyó el líquido de reacción mezclado con EtOAc, lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada, y secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el desecante, después se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) para obtener 16.2 mg de rel-4-({[(1 S,3R,5S)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)adamantan-1 -il]metil}amino)-2-[(2-clorobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 207 Se agregó a una solución de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2-cloroetil)amino]adamantan-1-il}metil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (27.0 mg) y (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (7.9 mg) en DMF (0.27 mi) yoduro de potasio (13.8 mg) y DIPEA (0.02 mi), siguiendo agitando a 75°C durante 2 horas. Después, se agregó (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (1.1 mg) a la misma, siguiendo agitando a la misma temperatura durante 2 horas adicionales. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 25.4 mg de 2-[(2-clorobencil)amino]-4-({[(1R,3R,4S,5S)-4-({2-[(2S)-2- (hid roximetilpirrolidin-1 -il]etil}amino)adamantan-1 -il]metil}amino)pirim¡din-5-carbonitrilo.

Ejemplo 220 Se agregó a una solución de rel-4-[({( 1 R,3S ,4R,5R)-4-[(cis-4-aminociclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-[(2-clorobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (30 mg) en DMI (1 .0 mi) DIPEA (80.4 µ?) y 2-bromoetanol (8.2 µ?), sig uiendo calentando y agitando a 1 20°C . Después de terminar la reacción, se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo y purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH ) como lo fue para obtener 1 7.6 mg de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-({[( 1 R ,3S ,4R ,5R)-4-({cis-4-[(2-hidroxietil)amino]ciclohexil}amino)adamantan-1 -il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 235 Se agregó a una solución de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-[({(1 S,3R ,4S, 5S)-4-[(4-oxociclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (3.0 mi) secuencialmente clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (30.4 mg) , trietilamina (26.7 µ?), y triacetoxiborohid ruro de sodio (61 .2 mg) , siguiendo agitando a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción , se agregó al líquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con cloroformo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1 3. 1 mg de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-({[( 1 S , 3R,4S ,5S)-4-{[4-(4,4-difluorop¡perid¡n- 1 -M)ciclohexM]amino}adamantan-1 -il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 281 Se agregó a u na solución de rel-4-[({( 1 R ,3S ,4R,5R)-4-[(cis-4-aminociclohexil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-[(2-clorobencil)amino]pirimidin-5-ca rbonitrilo (40 mg) en diclorometano (2.0 ml) secuencialmente 1 -acetilpiperidin-4-ona (21 .7 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (48.9 mg) , siguiendo agitando a temperatu ra ambiente. Después de terminar la reacción , se agregó al líquido de reacción mezclado bicarbonato de sodio acuoso saturado, seg u ido por extracción con cloroformo, y evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de ami no-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 54 mg de rel-4-({[(1 R,3S,4R ,5R)-4-({cis-4-[(1 -acetilpiperidin-4-il)amino]ciclohexil}amino)adamantan-1 -il]metil}amino)-2-[(2-clorobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 338 Se agregó a u na suspensión de rel-4-({[(1 S, 3R,4S,5S)-4-({[trans-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclohexil]metil}amino) adamantan- 1 -il]metil}am i no)-2-[(2-cianobencil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (68 mg) en MeOH (1 .4 ml) 1 M de ácido clorh ídrico (0.6 ml), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión red ucida , y después se diluyó el residuo con cloroformo, y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con un solvente mezclado de cloroformo-MeOH ( 1 0: 1 ), y lavó la capa orgá nica con agua y salmuera saturada , y seco sobre su lfato de magnesio anhidro. Después de que se eliminó el desecante , se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 49.4 mg de rel-2-[(2-cianobencil)amino]-4-({[( 1 S, 3R ,4S,5S)-4-({[trans-4-(hidroximetil)ciclohexil]metil}amino)adamantan-1 -il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 351 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a una solución de 4-[({(1 S, 3R ,4S,5S)-4-[(3-{[terc-butildimetil)silil]oxipropil)(metil)amino]adamantan-1 - il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (55 mg) en TH F (2 mi) una solución (0.20 mi) de 1 M de fluoru ro de tetrabutilamonio en THF , siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora . Se evaporó el solvente bajo presión reducida , y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) como lo fue para obtener 25 mg de 4-[({(1 S,3R ,4S, 5S)-4-[(3-hidroxipropil)(metil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(metilsulfanil)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 353 Se agregó a una solución mezclada de rel-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)azetidin-1 -M]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo (64 mg) en EtOH (1.28 ml) y THF (1.28 ml) monohidrato de hidrazina (18.9 µ?), siguiendo calentando y sometiendo a reflujo, y se eliminaron los materiales insolubles mediante precipitación, y después se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó al residuo obtenido cloroformo, seguido por lavado con agua dos veces y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que se eliminó el desecante, se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 14 mg de rel-4-({[(1 Sl3R,4S,5S)-4-(3-aminoazetid¡n-1-il)adamantan-1-il]metil}amino)-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 356 Se agregó a una solución de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[(piperidin-4-ilmetil)amino]adamantan-1-il}metil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo (40 mg) en DMI (1 Ml) 1-fluoro-3-yodopropano (18 mg) y DIPEA (0.017 ml), seguido por irradiación con microondas a 100CC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (hexano-EtOAc) como lo fue para obtener 20 mg de rel-2-[(2-clorobencil)amino]-4- ({[( 1 S ,3R ,4S, 5S)-4-({[1 -(3-fluoropropil)piperidin-4-ilmetil]metil}amino)adamantan-1 -il}metil}amino)pirimidin-5-carbon itrilo.

Ejemplo 376 Bajo enfriamiento con hielo , se agregó a una solución de 4-{4-[(5-ciano-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino}pirimidin-4-il)amino]butanolil}piperazine-1 -carboxilato de tere-butilo (205 mg ) en diclorometano (4.1 mi) TFA (0.75 mi), siguiendo agitando a temperatura ambiente durante 1 8 horas. Se concentró el l íquido de reacción mezclado, y se agregó una solución de carbonato de potasio acuosa a la misma bajo enfriamiento con hielo , siguiendo agitando a temperatura ambiente. Se recolectó el sólido precipitado mediante precipitación , secó, y después se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeO H). Se concentró una fracción que incluye un compuesto deseado, y se agregó al residuo solución de 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo, seguido por concentración y solidificación , para obtener 65.6 mg de diclorhidrato de 4-{[4-oxo-4-(piperazin-1 -il)butil]amino}-2-{[2-(trifluorometoxi)bencil]amino} pirimidin-5-carbonitrilo.

Ejemplo 41 2 Se ag regó a una solución de reh4-[({(1 S,3R,4S,5S)-4-[( 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)amino]adamantan-1 -il}metil)amino]-2-({[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo ( 1 40 mg) en THF (3 mi) 1 M de ácido clorhídrico (2 mi) , siguiendo agitando a temperatura ambiente du rante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y después se agregó bicarbonato de sodio acuoso satu rado a la misma , seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el desecante, después se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de amino-sílice (cloroformo-MeOH) para obtener 1 00 mg de rel-2-({[2-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil}amino)-4-({[(1 S, 3R ,4S, 5S)-4-{[(4-oxociclohexil)metil]amino}adamantan-1 -il]metil}amino)pirimid in-5-carbonitrilo.

Cada uno de los compuestos de ejemplo se preparó de la misma manera como los métodos de Ejemplos anteriores, utilizando cada u no de las materias primas correspondientes. Las estructuras , procesos de producción , y datos fisicoqu ímicos de los compuestos del ejemplo se muestran en tablas a continuación.

?? ?? ?? [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] ?? [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 69] [Tabla 70] ?? [Tabla 72] [Tabla 73] [Tabla 74] [Tabla 75] [Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78] [Tabla 79] [Tabla 80] ?? [Tabla 82] [Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85] [Tabla 86] [Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89] [Tabla 90] [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 93] [Tabla 94] [Tabla 95] [Tabla 96] Ej Sin Datos RMN1: 1.26-1.97 (8H, m), 2.99 y 3.15 (total 2H, cada s amplio), 3.55 y 3.64 (total 2H, cada s), 4.21 y 4.43 (total 50 43 1H, cada s amplio), 4.55-4.58 (2H, m), 7.19-7.36 (10H, m), 7.88 y 8.11 (total 1H, cada t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, s); ESI + : 509 RMN1: 1.25-2.20 (13H, m), 3.77 (1H, s amplio), 4.38 (1H, 51 43 s amplio), 4.51-4.58 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.29-7.38 (4H, m), 8.20-8.27 (2H, m); ESI + : 458 RMN1: 1.23-2.51 (13H, m), 3.68-3.70 (1H, m), 4.42 (1H, s amplio), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 5.6 Hz), 52 43 7.29-7.39 (4H, m), 8.21-8.24 (2H, m); ESI + : 482 RMN1. 1.39-2.23 (13H, m), 3.84 (1H, s amplio), 4.51 (2H, 53 43 d, J=6.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.27-7.41 (4H, m), 8.23-8.26 (2H, m); ESI-: 467 RMN1: 1.08-2.09 (13H, m), 2.93 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.82 (1H, s amplio), 4.32 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.0 54 43 Hz), 6.28 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.31-7.38 (4H, m), 8.19-8.24 (2H, m); ESI + : 474; TLC1: Rf=0.5 RMN1: 1.14-2.14 (13H, m), 2.92 (2H, d, J=5.2 Hz), 3.81- 4.07 (1H, m), 4.31 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.51 (2H, d, J=6.0 55 43 Hz), 6.18 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.31- 7.36 (4H, m), 8.20-8.23 (2H, m); ESI + : 496; TLC1. Rf=0.4 RMN1: 1.59-2.05 (8H, m), 2.98 y 3.12 (total 2H, cada s amplio), 3.44 y 3.47 (total 2H, cada s), 3.98 y 4.21 (total 1H, cada s amplio), 4.53 y 4.56 (total 2H, cada d, J=6.0 56 43 Hz), 6.52 y 6.60 (total 1H, cada d, J= 5.3 Hz), 7.21-7.37 (9H, m), 8.03 y 8.20-8.22 (total 1H, cada m), 8.21 (1H, s); ESI + : 509 RMN1: 0.97-1.54 (14H, m), 1.81 y 2.00 (total 2H, cada s amplio), 2.10 y 2.20 (total 2H, cada s), 3.96 y 3.25 (total 57 43 2H, cada d, J=6.3 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.90 y 8.14 (total 1H, cada t, J=6.3 Hz), 8.18 y 8.24 (total 1H, cada s); ESI + : 487 RMN1: 2.57-2.83 (2H, m), 3.44 y 3.59 (total 2H, cada s amplio), 4.55-4.56 (2H, m), 6.45-6.89 (1H, m), 7.32-7.58 58 43 (6H, m), 8.01 y 8.16-8.21 (total 1H, cada m), 8.18 (1H, s), 11.75 (1H, s amplio); ESI+: 404 RMN1: 0.71-2.70 (24H, m), 2.90-3.19 (2H, m), 3.56-3.64 59 43 (1H, m), 4.23- 4.59 (3H, m), 7.14-7.41 (5H, m), 7.90 y 8.14 (total 1H, cada t, J=6.3 Hz), 8.18 (1H, s); ESI + : 571 RMN1: 0.92-2.69 (24H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.27-3.43 60 43 (1H, m), 4.42- 4.58 (3H. m), 7.15-7.44 (5H, m), 7.86-8.23 (2H, m); ESI + : 521, 523 [Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 100] [Tabla 101] [Tabla 102] [Tabla 103] [Tabla 104) [Tabla 105] [Tabla 106] [Tabla 107] [Tabla 108] [Tabla 109] [Tabla 110] [Tabla 111] [Tabla 112) [Tabla 113] [Tabla 114] [Tabla 115] Sin Datos RMN1: 1.07-3.17 (30H, m), 4.36-4.52 (4H, m), 7.21-7.41 222 220 (5H, m), 7.90- 8.18 (2H, m); ESI + : 566, 568 RMN1: 1.09-2.68 (30H, m), 2.85-3.17 (2H, m), 3.55-3.57 223 220 (3H, m), 4.51- 4.53 (2H, m), 7.18-7.41 (5H, m), 7.90-8.20 (2H, m); ESI + : 590, 592 RMN1: 0.79-2.69 (6H, m), 4.18-4.60 (3H, m), 7.17-7.71 224 43 (7H, m), 7.90- 8.24 (2H, m); ESI + : 430 R N1: 0.77-2.67 (7H, m), 3.11-3.23 (2H, m), 4.43-4.64 225 43 (2H, m), 7.18- 7.71 (7H, m), 7.90-8.24 (2H, m); ESI + : 444 RMN1: 0.85-2.17 (18H, m), 2.29-2.69 (2H, m), 2.50 (3H, 226 64 s), 2.90-3.26 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 4.39-4.48 (3H, m), 7.05-7.40 (5H, m), 7.78- 8.20 (2H, m); ESI + : 519 RMN1: 0.75-1.91 (23H, m), 2.20-2.71 (2H, m), 2.48 (3H, 227 64 s), 2.90-3.23 (4H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 7.00-7.30 (5H, m), 7.80- 8.19 (2H, m); ESI + : 547 RMN1: 0.74-2.62 (29H, m), 2.88-3.40 (3H, m), 4.38-4.49 228 64 (3H, m), 6.97- 7.33 (5H, m), 7.78-8.19 (2H, m); ESI + : 547 RMN1 : 0.69-2.02 (24H, m), 2.19-2.69 (3H, m), 2.48 (3H, 229 64 s), 2.87-3.25 (4H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 7.00-7.30 (5H, m), 7.78- 8.18 (2H, m)¡ ESI + : 561 RMN1: 0.70-2.75 (25H, m), 2.91-3.37 (4H, m), 4.28-4.40 230 64 (1H, m), 4.48- 4.57 (2H, m), 7.13-7.44 (5H, m), 7.88-8.22 (2H, m); ESI + : 535, 537 ;HPLC: rt= 11.9 min, 13.3 min RMN1: 0.79-2.13 (25H, m), 2.53-2.58 (3H, m), 2.90-3.24 231 64 (4H, m), 4.30- 4.42 (3H, m), 7.02-7.11 (1H, m), 7.18-7.42 (2H, m), 7.83-8.22 (2H, m), 8.27-8.38 (1H, m); ESI + : 548 RMN1: 0.78-2.69 (25H, m), 2.89-3.23 (4H, m), 3.87-3.94 (3H, m), 4.29- 4.43 (3H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 7.00-7.44 232 64 (2H, m), 7.74-8.09 (2H, m), 8.16 y 8.17 (total 1H, cada s); ESI + : 532 RMN1: 0.90-3.47 (29H, m), 4.53-4.55 (2H, m), 7.05-7.34 233 64 (5H, m), 7.92- 8.18 (2H, m); ESI + : 570;HPLC: rt=10.1 min, 11.1 min [Tabla 116] [Tabla 117] [Tabla 118] [Tabla 119] [Tabla 120] [Tabla 121] [Tabla 122] [Tabla 123] [Tabla 124] [Tabla 125] Ej Sin Datos RMN1: 0.77-2.03 (24H, m), 2.34-2.68 (3H, m), 2.90-3.23 (4H, m), 4.31 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.61-4.68 (2H, m), 7.15- 338 338 7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.77- 7.84 (1H, m), 8.00-8.34 (2H, m); ESI + : 540 RMN1: 0.77-2.03 (24H, m), 2.24-2.68 (6H, m), 2.92-3.27 339 338 (4H, m), 4.29- 4.36 (1H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 7.05-7.33 (5H, m), 7.79-8.13 (1H, m), 8.16 (1H, s); ESI + : 561 RMN1: 0.79-2.03 (23H, m), 2.20-2.61 (3H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.26- 3.37 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.48-4.56 340 338 (2H, m), 7.12-7.45 (5H, m), 7.87-8.22 (2H, m) ; ESI + : 535, 537 RMN1: 0.77-2.03 (24H, m), 2.24-2.69 (3H, m), 2.92-3.23 (4H, m), 4.31 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.49-4.56 (2H, m), 7.13- 341 338 7.44 (5H, m), 7.87-8.21 (2H, m); ESI + : 549, 551 RMN1: 0.76-2.04 (24H, m), 2.25-2.68 (6H, m), 2.90-3.23 (4H, m), 4.29- 4.40 (3H, m), 7.03-7.41 (3H, m), 7.84-8.21 342 338 (2H, m), 8.27-8.38 (1H, m); ESI + : 562 RMN1: 0.76-2.03 (24H, m), 2.25-2.68 (3H, m), 2.89-3.23 (4H, m), 3.89 y 3.92 (total 3H, cada s), 4.29-4.42 (3H, m), 343 338 6.86-6.96 (1H, m), 7.09- 7.31 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.77-8.09 (2H, m), 8.16 (1H, s); ESI + : 546 RMN1: 0.79-2.04 (23H, m), 2.21-2.62 (6H, m), 2.88-3.18 (2H, m), 3.24- 3.38 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.41-4.45 344 338 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.13-7.41 (2H, m), 7.84-8.21 (2H, m), 8.26-8.37 (1H, m); ESI + : 548 RMN1: 0.79-2.03 (23H, m), 2.22-2.61 (3H, m), 2.88-3.19 (2H, m), 3.25- 3.38 (1H, m), 3.89 y 3.92 (total 3H, cada 345 338 s), 4.33-4.46 (3H, m), 6.86-6.96 (1H, m), 7.08-7.34 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.75-8.09 (2H, m), 8.16 (1H, s) ; ESI + : 532 RMN1: 0.78-2.56 (26H, m), 2.89-3.18 (2H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 4.40- 4.45 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 7.14-7.33 346 338 (1H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 7.99-8.35 (2H, m) ; ESI + : 526 [Tabla 126] [Tabla 127] [Tabla 128] [Tabla 129] [Tabla 130] Ej Sin Datos RMN1: 0.80-2.58 (26H, m), 2.84 y 2.86 (total 3H, cada s), 2.88-3.17 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 392 338 4.69-4.93 (2H, m), 7.16- 7.37 (1H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 7.71-7.86 (1H, m), 7.89-8.23 (2H, m), 8.52-8.64 (1H, m); ESI + : 564 RMN1: 0.78-2.55 (26H, m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.43 (3H, s), 4.41-4.47 (1H, m), 4.86-4.97 (2H, 393 338 m), 7.19-7.39 (1H, m), 7.61- 7.71 (1H, m), 7.75-7.86 (1H, m), 7.86-8.18 (1H, m), 8.18 y 8.21 (total 1H, cada s), 8.45-8.60 (1H, m); ESI + : 580 R N1: 0.78-2.00 (23H, m), 1.42 (6H, s), 2.21-2.70 (3H, m), 2.98 (2H, s), 3.00-3.37 (3H, m), 4.36 (2H, d, J=4.0 394 338 Hz), 4.43 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.65- 6.74 (1H, m), 6.82-6.91 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.06-7.29 (1H, m), 7.62-7.97 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m); ESI + : 571 RMN1: 0.82-2.67 (33H, m), 2.95-3.18 (2H, m), 4.32-4.42 (3H, m), 5.28- 5.34 (1H, m), 6.83-7.40 (3H, m), 7.65-8.00 395 338 (2H, m), 8.16 (1H, s); ESI + : 560 RMN1: 0.82-2.31 (27H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 4.41 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.48-4.49 (2H, m), 4.77 (2H, q, J = 8.0 Hz), 396 338 6.94-7.23 (5H, m), 7.64-7.91 (1H, m), 8.16 (1H, s); ESI + : 599 R N1: 0.82-2.32 (33H, m), 2.94-3.17 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.29- 4.33 (2H, m), 4.42-4.43 (1H, m), 7.03-7.08 397 338 (1H, m), 7.16-7.39 (2H, m), 7.84-8.17 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.27-8.33 (1H, m); ESI + : 576 RMN1: 0.81-2.04 (23H, m), 2.20-2.69 (3H, m), 2.54-2.56 (3H, cada s), 2.88-3.42 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.18- 398 338 4.25 (1H, m), 4.30-4.44 (2H, m), 7.00-7.22 (1H, m), 7.26- 7.44 (2H, m), 7.82-8.24 (2H, m), 8.25-8.38 (1H, m); ESI + : 547 RMN1: 0.81-2.31 (27H, m), 1.32 (3H, t, J=8.0 Hz), 2.93- 3.17 (2H, m), 3.22 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.31-4.36 (2H, m), 399 338 4.43 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.03-7.38 (3H, m), 7.85-8.17 (2H, m), 8.26-8.33 (1H, m); ESI + : 562 RMN1: 1.08-2.36 (29H, m), 2.94-3.17 (2H, m), 3.22 (2H, q, J=8.0 Hz), 3.72 (1H, s amplio), 4.22-4.33 (1H, m), 400 338 4.31-4.36 (2H, m), 7.04-7.37 (3H, m), 7.86 -8.28 (2H, m), 8.27-8.33 (1H, m); ESI + : 562 [Tabla 131] [Tabla 132] Los compuestos mostrados en las Tablas a contin uación pueden prepararse usando cada uno de los materiales de inicio correspondientes, de la misma manera como los métodos de los Ejemplos de Preparación y Ejemplos anteriores.

[Tabla 133] [Tabla 134] [Tabla 135] [Tabla 136] [Tabla 137] Aplicabilidad industrial El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable tiene una acción inhibidora de PKC6 y puede utilizarse como un inhibidor del rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Compuesto Químico 21] (los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R1 representa cualquier grupo seleccionado del grupo que consiste de: [Compuesto Químico 22] R4 representa -OH, amina que puede sustituirse, o -CH2NH2; n1 representa 0 ó 1 ; R5 representa -OH, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o -NH2), o -NC; R6 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con arilo o; p representa 0 ó 1 ; q representa 1, 2, 3, ó 4; R13 representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa -NC, -CF3, -N02, o halógeno; A representa un solo enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa cualquier grupo seleccionado del grupo que consiste de: [Compuesto Químico 23] R s son ¡g uales o diferentes entre sí y representan halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, -OH , -NC, cicloalquilo, -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede io sustituirse), o arilo que puede sustituirse; Q representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NHS02-; n2 representa 0, 1 , 2, ó 3; R 0 representa halógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono , -CN , -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S-(alquilo de 1 a 6 i 5 átomos de carbono) , -SO-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S-(cicloalquilo), o -OCF3; y R12 representa -H o halógeno).

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1 , 20 en donde R4 es -OH , -NR7R8, o -CH2N H2; R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y representan : (a) -H , (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alquilo de 25 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 12): 1) -OH 2) -OH protegido 3) halógeno 4) -COOH 5) -CONH2 6) oxo 7) arilo o 8) heteroarilo 9) el cicloalquilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -OH protegido, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH), halógeno, -NR14R15> -CONR14R15, -S02NR14Ri5, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -0H)-0-, y oxo 10) heteroctcloalquilo que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3, -NC, o halógeno) 11) (heterocicloalquilo que puede sustituirse con -OH o -NH2)-CO-, y 12) (heterocicloalquilo)-NH-CO-; (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 6): 1) -OH 2) -NHR1 3) halógeno 4) oxo 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, y 6) heterocicloalquilo que puede sustituirse con (halógeno, -OH, -CH2OH, o -COCH3; (d) heterocicloalquilo, en el cual el heterocicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1) a 11): 1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (-OH, -OCH3, -NC, halógeno, o -CONH2) 2) cicloalquilo 3) arilo 4) heterocicloalquilo 5) heterocicloalquilo-CO 6) -COCH3 8) -COCH2OH 9) -COOCH2CH3 10) -SO2CH3 11) oxo, y 12) halógeno; (e) arilo; (f) nicotinoilo; y (G) -S02CH3; o (h) R7 y R8, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, son un nitrógeno que contiene un heterocicloalquilo que puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de (-OH, -NH2, -COOH, -COCH3, -CONH2 y -CH2OH); R 1 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con (halógeno u -OH), cicloalquilo que puede sustituirse con halógeno, heterocicloalquilo que puede sustituirse con -COCH3, 0 -COCH3¡ y R14 y R 5 son iguales o diferentes entre sí y son -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterocicloalquilo.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 2, en donde R1 es [Compuesto Químico 24] R3 es [Compuesto Químico 25]

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 3, en donde R4 es - NR7R8; R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y son (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ) a 1 2): 1 ) -OH 2) -OH protegido con un grupo metilo, o que puede tener dos grupos OH adyacentes entre sí, -OH protegido con un g rupo dimetilmetileno o u n grupo bencilideno 3) -F 4) -COOH 5) -CON H2 6) oxo 7) fenilo 8) piridilo 9) ciclohexilo que puede sustituirse con por lo menos un gru po seleccionado del grupo que consiste de -OH y (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH) 10) (piperidinilo o pirrolidinilo) que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH , -OC H3, -NC, o -F) 1 1 ) (piperazinilo)-CO-O (piperidinilo que puede sustituirse con -OH o -N H2) -CO-, y 1 2) (piperidinilo)-N H-CO-; o (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ) a 6): 1) -OH 2) -NHR11 3) -F 4) oxo 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, y 6) (azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo) que pueden sustituirse con (halógeno, -OH, -CH2OH, o -COCH3); R11 es -H; n1 es 1 ; R2 es -NC, -CF3, -N02, o -F; A es el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es (i) -F, -Cl. o - Br (j) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH o halógeno, (k) -OH, (I) -NC, (m) ciclopropilo, (n) -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con el halógeno, -OH, -OCH3, -NC, o -CONH2), o (0) fenilo que puede sustituirse con -CH2NH2; y n2 es 1.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 4, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre si y son (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con los siguientes grupos: 9) ciclohexilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado del grupo -OH, -CH3 que consiste de, y -CH2OH, y 10) piperidinilo que puede sustituirse con -OH o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH, -OCH3, -NC, o -F); o (c) cicloalquilo, en el cual el cicloalquilo puede sustituirse con por lo menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 1 ), 2), y 5): 1) -OH 2) -NHR 1, y 5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -OH; R11 es -H; R2 es -NC; A es metileno; R9 es (1) -F, -Cl, o -Br (j) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustitu irse con -O H o -F , (k) -OH , (I) -NC , (m) ciclopropilo, (n) -Q-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con el halógeno, -OH , -OCH3, -NC , o -CON H2) , o (o) fenilo que puede sustituirse con -CH2NH2; y R10 es -Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -S02CH3, -S-(ciclopentano), o -OCF3.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en la reivindicación 1 , y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un inhibidor de PKC0 que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1 .

8. Una composición farmacéutica para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante, que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en la reivindicación 1 .

9. Uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1 , para la fabricación de un inhibidor del rechazo agudo que ocurre en el trasplante.

10. Un método para inhibir el rechazo agudo que ocurre en el trasplante, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1 .