KR20120002581A - 피리미딘 화합물 - Google Patents

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trifluoromethyl
pyrimidin
amine
cycloalkyl
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유지 마쯔시마
히로까즈 구보따
히사오 하마구찌
요시노리 오까모또
다께시 혼도
후사꼬 니시가끼
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 작용에 기초하는, 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 신규하고 우수한 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 주로 2개의 치환기를 갖는 헤테로환 유도체, 예를 들면 2 위치에 치환 아미노기를 갖는 피리미딘-5-카르복실산아미드 유도체가, 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 강력한 아고니스트 작용을 나타내는 것, 그리고 염증성 질환, 동통 등의 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.

Description

피리미딘 화합물{PYRIMIDINE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 피리미딘 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드는 대마에 포함되는 마리화나 성분의 총칭으로서, 지금까지 약 60종류 이상이 알려져 있고, 주된 것으로 테트라히드로칸나비놀, 칸나비놀, 칸나비디올 등이 있다. 마리화나는 수천년전으로부터 의약 등에 이용되고 있었고, 정신 신경 반응을 나타내며, 감각의 혼란, 행복감, 진통 작용, 환각 등을 발생시킨다. 칸나비노이드는 약리 작용이 매우 다양하고, 중추신경계 작용의 이외에 면역 억제 작용, 항염증 작용, 진통(鎭痛) 작용 등이 발견되었다.
칸나비노이드 수용체는 7회 막관통, G 단백질 공액형 수용체로서, 지금까지 칸나비노이드 1형 수용체(CB1)와 2형 수용체(CB2)의 2종이 동정·스크리닝되어 있다(문헌 [Nature, 1990, 346, 561-564; Nature, 1993, 365, 61-65]). 인간 CB1은 472개의 아미노산을 포함하고 있고, 뇌중의 담창구, 선조체, 흑질, 해마, 소뇌의 분자층, 대뇌피질 등에서 많이 발현하고 있다. 뇌 이외에서는 정소, 수정관, 자궁, 소장, 혈관 등에 발현하고 있다. CB2는 360개의 아미노산을 포함하고 있고, CB1과는 44％의 상동성을 갖고, 비장, 편도선, 림프절에 많이 발현하고 있고, 또한 마크로파지, 단구, B 림프구, NK 세포, 호산구 등의 백혈구계 세포에 많이 발현하고 있다. 최근에 와서, CB2는 뇌 내에서도 발현하고 있는 것이 보고되어 있다(문헌 [Science, 2005, 310, 329-332]).
CB2 아고니스트는 중추성의 진통 작용(문헌 [European Journal of Neuroscience, 2006, 23, 1530-1538]) 및 말초성의 진통 작용(문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102, 3093-3098])을 나타내는 것이 보고되어 있다. 또한 CB2가 혈구계 세포 및 면역계 세포에 많이 발현하고 있는 것으로부터, CB2 아고니스트는 면역 억제 작용, 항염증 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(문헌 [British Journal of Pharmacology, 2003, 139, 775-786]). CB2 아고니스트는 피부 질환에 있어서의 항소양 작용이 보고되어 있고(문헌 [Science, 2007, 316, 1494-1497]), 아토피성 피부염 등에 대한 응용이 기대되고 있다. 또한, CB2 아고니스트의 항염증 작용, 면역 억제 작용으로부터 아테롬성 동맥경화증(문헌 [Nature, 2005, 434, 782-786]), 역류성 식도염(문헌 [European Journal of Pharmacology, 2007, 573, 206-213]), 간장 장해(문헌 [British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 286-289]), 만성 간질환(문헌 [Expert Opinion of Therapeutic Targets, 2007, 11, 403-409])에 대한 유효성을 기대할 수 있다. 또한 CB2는 골아세포나 파골세포에도 발현하고 있고, CB2 아고니스트는 골아세포의 증가 작용, 파골세포의 활성 억제 작용에 의해 골파괴 억제 작용을 갖는 것도 보고되어 있다(문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103, 696-701]).
CB2 아고니스트 화합물로서는, 피리딘 유도체(특허문헌 1 내지 4), 인돌 유도체(특허문헌 5), 피롤로피리딘 유도체(특허문헌 6), α-피넨 유도체(특허문헌 7), 이미다조피리딘 유도체(특허문헌 8), 피롤로피리딘 유도체(특허문헌 9), 피롤로피라진 유도체(특허문헌 10), 이미다조피리미딘 유도체(특허문헌 11) 등이 보고되어 있다. 또한 피리미딘 유도체로서는 이하와 같은 화합물이 보고되어 있다. 특허문헌 12 내지 15에서는 화학식 (A)의 화합물이, 특허문헌 16에서는 화학식 (B)의 화합물이 CB2 아고니스트 활성을 갖는 것이 나타내어져 있다. 그러나 본원에 기재된 화합물의 개시는 없다.
(식 중, Y는 치환기를 가질 수도 있는 페닐을 나타내고, 다른 기호는 상기 공보 참조.)
Figure pct00001
또한 이하의 피리미딘 화합물이 알려져 있다.
특허문헌 17, 18 및 비특허문헌 1에서는 화학식 (C)의 화합물이 염증에 유용한 것이 나타내어져 있다. 그러나 해당 문헌에는 CB2에 관한 활성의 개시는 없고, 본원에 기재된 화합물의 개시도 없다.
(식 중의 기호는 상기 공보 참조.)
Figure pct00002
특허문헌 19에서는 화학식 D의 화합물이 동통에 유용한 것이 나타내어져 있다. 그러나 해당 문헌에는 CB2에 관한 활성의 개시는 없고, 본원에 기재된 화합물의 개시도 없다.
(식 중의 기호는 상기 공보 참조.)
Figure pct00003
특허문헌 20 내지 22에서는 치환기 R2가 히드라진인 것을 특징으로 하는 화학식 (E)의 화합물이 염증에 유용한 것이 기재되어 있다. 그러나 해당 문헌에는 CB2에 관한 활성의 개시는 없고, 본원에 기재된 화합물의 개시도 없다.
(식 중의 기호는 상기 공보 참조.)
Figure pct00004
특허문헌 23에서는 화학식 (F)의 화합물이 선택적인 도파민 D3 수용체의 리간드가 될 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나 해당 문헌에는 CB2에 관한 활성의 개시는 없고, 본원에 기재된 화합물의 개시도 없다.
(식 중의 기호는 상기 공보 참조.)
Figure pct00005
화학식 (G)의 화합물은 아우로라 파인 케미컬스사(Aurora Fine Chemicals, Ltd.) 등에서 판매되고 있다.
Figure pct00006
화학식 (H)의 화합물은 공지 화합물 (등록 번호: 1026643-33-3)이다.
Figure pct00007
합성 유기 화학에 관한 문헌에서, 피리미딘 유도체가 개시되어 있다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3).
국제 공개 제2004/029026호 공보 국제 공개 제2004/029027호 공보 국제 공개 제2005/075464호 공보 국제 공개 제2005/080342호 공보 국제 공개 제96/025397호 공보 국제 공개 제2005/121140호 공보 국제 공개 제2006/043260호 공보 국제 공개 제2007/017237호 공보 국제 공개 제2007/017264호 공보 국제 공개 제2007/088168호 공보 국제 공개 제2008/027812호 공보 국제 공개 제2004/018433호 공보 국제 공개 제2004/018434호 공보 국제 공개 제2005/075440호 공보 국제 공개 제2005/080349호 공보 국제 공개 제2005/080350호 공보 국제 공개 제97/09315호 공보 미국 특허 제5811428호 명세서 국제 공개 제2006/050476호 공보 국제 공개 제97/09325호 공보 국제 공개 제98/38171호 공보 미국 특허 제5935966호 명세서 국제 공개 제2007/118859호 공보
Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 413-419 Journal of Combinatorial Chemistry, 2004, 6, 105-111 Tetrahedron Letters, 1997, 38, 211-214
본 발명의 과제는, 의약 조성물, 예를 들면 CB2 아고니스트 작용을 갖는 의약, 특히 CB2에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물의 제공이다.
본 발명자들은 CB2 아고니스트에 대해서 예의 검토한 결과, 이하에 나타내는 피리미딘 화합물이 우수한 CB2 아고니스트 작용을 갖고, CB2에 관계하는 질환의 예방제 및/또는 치료제가 될 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00008
[식 중,
R1은 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-C3 -6 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬을 나타내고;
R2는 -C(O)R20, -C(O)NR21R22, -저급 알킬렌-R20, -저급 알킬렌-NR21R22, -저급 알킬렌-NR0C(O)R21, -저급 알킬렌-OR21, -NR0C(O)R21, -NR0C(O)OR21, -NR0C(O)NR21R22, -NR0S(O)2R21 또는 -NR0S(O)2NR21R22를 나타내고;
W는 -CH2, -NR0-, -O- 또는 -S(O)m-을 나타내고;
R3은 C3 -10 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 할로게노 C3 -6 알킬; G1군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 기로 치환된 C1 -10 알킬; R30; -C1 -10 알킬렌-R30; -C1 -10 알킬렌-O-R30; -C1-10 알킬렌-O-저급 알킬렌-R30; -C1-10 알킬렌-S(O)2-R30; -X-C(R0)(페닐)2; 또는 -CH(페닐)-CH(OH)-페닐을 나타내고;
여기서 C1-10 알킬렌은 G1군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있거나;
또는 W와 R3이 일체가 되어
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
을 나타내고;
R0는 동일 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고;
R20은 G2군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 질소 함유 포화 헤테로환기를 나타내고;
R21은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-O-할로게노 저급 알킬, 또는 각각 환 상에 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, -X-C3-10 시클로알킬, -저급 알킬렌-O-C3-10 시클로알킬, -X-C3-10 시클로알케닐, -저급 알킬렌-O-C3-10 시클로알케닐, -X-아릴, -저급 알킬렌-O-X-아릴, -저급 알킬렌-S(O)m-아릴, -X-헤테로환기, -저급 알킬렌-O-X-헤테로환기 또는 -저급 알킬렌-S(O)m-헤테로환기를 나타내고;
R22는 H, 저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-OR0를 나타내고;
R30은 C3 -10 시클로알킬, C5 -10 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내고;
여기서 R30은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
R31은 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -C(O)OR0 또는 니트로를 나타내고;
G1군은 할로겐, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -CN, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -N(R0)-페닐, -N(저급 알킬렌-OR0)2, -NHC(O)-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)m-저급 알킬 및 -S(O)2N(R0)2를 나타내고;
G2군은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -CN, -X-OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)-저급 알킬, -X-N(R0)2, 옥소, -X-C3 -6 시클로알킬, -X-O-X-C3 -6 시클로알킬, -X-페닐 및 -X-모르폴리닐을 나타내고;
G3군은 저급 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -X-C(O)OR0, -X-C(O)N(R0)2, -CN, -X-C(O)R0, -X-OR0, -O-저급 알킬렌-O-R0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)-저급 알킬, -X-N(R0)2, -X-S(O)m-저급 알킬, 옥소, -X-C3-10 시클로알킬, -X-O-X-C3-10 시클로알킬, -X-아릴, -X-C(O)-아릴, -X-O-X-아릴, -X-S(O)m-아릴, -X-헤테로환기, -X-O-X-헤테로환기, -X-S(O)m-헤테로환기, 및 동일 탄소에 결합하는 -O-CH2CH2-O-를 나타내고;
여기서 해당 아릴 및 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 옥소로 치환되어 있을 수도 있고;
D는 결합 또는 -C(R31)2-를 나타내고;
E는 결합, -[C(R31)2]1-3- 또는 -O-C(R31)2-를 나타내고;
여기서 O는 벤젠환과 결합하고;
X는 동일 또는 서로 상이하고, 결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고;
m은 동일 또는 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 동일 또는 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내되;
단,
(1) R2가 -C(O)R20인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고, -W-R3은 -NH- 치환되어 있을 수도 있는 페닐 이외의 기이고;
(2) R2가 -C(O)NR21R22인 경우에는, R3은 C5-10 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-C5-10 시클로알킬이고, 해당 C5-10 시클로알킬은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
(3) R2가 -저급 알킬렌-R20 또는 -저급 알킬렌-NR21R22이고, W가 -CH2-, -NR0-, -O- 또는 -S(O)m-인 경우에는, R3은 C7 -10 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-C7-10 시클로알킬이고, 해당 C7 -10 시클로알킬은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
(4) R2가 -저급 알킬렌-NR0C(O)R21인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고;
(5) R2가 -NR0C(O)R21, -NR0C(O)OR21, -NR0C(O)NR21R22, -NR0S(O)2R21 또는 -NR0S(O)2NR21R22인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고, -W-R3은 -CH2- 치환되어 있을 수도 있는 1H-피라졸-1-일 및 -CH2- 치환되어 있을 수도 있는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 이외의 기이고;
또한 이하의 화합물을 제외함;
2-(시클로헥실아미노)-N-(3,5-디클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
2-(시클로헥실아미노)-N,N-디에틸-4-이소프로필피리미딘-5-카르복사미드,
N-시클로헥실-2-(시클로헥실아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복사미드,
tert-부틸({2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐}메틸)(시클로프로필메틸)카르바메이트,
1-{[5-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노}-3-메틸-1H-피롤-2,5-디온,
1-{[4-에틸-5-(메톡시메틸)-2-피리미디닐](메틸)아미노}-3-메틸-1H-피롤-2,5-디온,
N-부틸-5-(페녹시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
2-클로로-5-히드록시-N-[2-[[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]벤즈아미드,
N-{4-메톡시-2-[2-(프로필아미노)에톡시]-5-피리미디닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드, 및
N-{4-메톡시-2-[2-(프로필아미노)에톡시]-5-피리미디닐}-4-이소프로필벤젠술폰아미드.]
본 명세서 중에 있어서, 상기에서 정의된 기호는 특별한 언급이 없는 한 동일 의미로 이용한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, CB2에 관계하는 질환의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, CB2에 관계하는 질환의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB2에 관계하는 질환의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, CB2에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CB2에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 CB2 아고니스트 작용을 갖고, CB2에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
CB2에 관계하는 질환으로서는 염증성 질환(예를 들면 류마티스성 관절염, 변형성 관절염 등), 동통(예를 들면 급성 동통, 만성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 류마티스성 관절증통, 변형성 관절증통 등), 암 및 종양(예를 들면 면역계의 암, 폐암, 대장암, 백혈병 등), 호흡기 질환(예를 들면 호흡촉박 증후군, 폐결핵, 천식, 만성 폐색성 폐질환 등), 간장 질환, 뇌 질환, 눈의 질환(예를 들면 고안압증, 백내장, 녹내장, 망막 질환 등), 피부 질환(예를 들면 소양 피부염, 피부 표면의 진균증 등), 순환기 질환(예를 들면 협심증, 심근경색, 동맥경화, 고혈압증, 관동맥 스텐트 후의 재협착, 혈전증 등), 알레르기성 질환(예를 들면 아나필락시, 알레르기성 천식, 아토피성 천식, 약제 알레르기 등), 소화기 질환(예를 들면 변비, 설사, 구토, 소화성궤양, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염 등), 면역성 질환(예를 들면 면역부전, 건선, 관절류마티스, 골다공증, 패혈증, 전신성 홍반성 낭창 등), 신경성 질환(예를 들면 신경 변성 질환, 오심, 신경 장해, 인지증, 파킨슨병, 통합 실조증, 강박성 장해, 심리적 외상성 스트레스 장해, 기억 장해, 식욕부진, 거식증, 개일 리듬 장해, 수면시 무호흡, 약물 의존증, 운동 장해, 경련, 감각 이상 등), 뼈 형성, 골재 구축, 비만 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중의 정의에 있어서 「알킬」, 「알킬렌」, 「알케닐」 및 「알키닐」이란 특별한 언급이 없는 한, 직쇄 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미한다.
「저급 알킬」이란 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이하 C1 -6이라 표기함)의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 별도의 양태로서는 C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸이다.
「저급 알킬렌」이란 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌이다. 별도의 양태로서는 C1 -5 알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌이다.
「저급 알케닐」이란 직쇄 또는 분지상의 C2-6의 알케닐, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3- 펜타디에닐 등이다. 별도의 양태로서는 C2 -4 알케닐이다.
「저급 알키닐」이란 직쇄 또는 분지상의 C2-6의 알키닐, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐 등이다. 별도의 양태로서는 C2 -4 알키닐이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 별도의 양태로서는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란 C3-10의 포화탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 헥사히드로메타노펜탈레닐 등이다. 별도의 양태로서는 C5 -10 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 C7 -10 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 헥사히드로메타노펜탈레닐이고, 또 다른 양태로서는 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸이다.
「시클로알케닐」이란 C4 -15의 시클로알케닐이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로 펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐기 등이다. 별도의 양태로서는 C5 -10 시클로알케닐이고, 또 다른 양태로서는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐이다.
「아릴」이란 C6 -14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, C5 - 8 시클로알켄과 그의 이중 결합 부위에서 축합한 환기를 포함한다. 예를 들면 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프탈레닐, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐 등이다. 별도의 양태로서는 페닐, 나프틸이고, 또 다른 양태로서는 페닐이다.
「헤테로환」기란 i) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 별도의 양태로서는 5 내지 7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 해당 단환 헤테로환이, 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 -8 시클로알칸 및 C5-8 시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이 내지 삼환식 헤테로환으로부터 선택되는 환기를 의미한다. 스피로환을 형성하고 있을 수도 있다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되고 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.
「헤테로환」으로서 이하의 양태를 들 수 있다.
(1) 단환식 포화 헤테로환
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 아조나닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티아제파닐 등;
(c) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로티오피라닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사티올라닐 등;
(2) 단환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사지닐 등;
(c) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 푸릴, 디옥솔릴, 피라닐, 옥세피닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티에닐, 디히드로티오페닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐, 티에피닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 디히드로옥사티오피라닐 등;
(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.2.2]노닐, 아자비시클로[3.3.1]노닐 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐 등;
(c) 1 내지 3개의 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥틸 등;
(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 디히드로피롤로트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인돌리디닐, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로피롤로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 테트라히드로이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 푸리닐, 트리아졸로피리미디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 벤조피리미디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 테트라졸로피리다지닐 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 이미다조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 디히드로티에노피리디닐, 디히드로티아졸로피리디닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일 등;
(c) 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것,
예를 들면 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 크로메닐, 크로마닐, 에틸렌디옥시페닐, 크산테닐, 디벤조[b,d]푸라닐 등;
(d) 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 디히드로시클로펜타티오페닐, 티에노티오페닐, 벤조티오페닐, 디히드로티오 크로메닐, 벤조디티오피라닐, 디벤조[b,d]티에닐 등;
(e) 1 내지 3개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;
등.
「질소 함유 헤테로환」이란 상기한 「헤테로환」 중 (1)-(a), (1)-(b), (2)-(a), (2)-(b), (3)-(a), (3)-(b), (4)-(a) 및 (4)-(b) 등과 같이, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 것을 말한다.
「질소 함유 포화 헤테로환」이란 상기한 「질소 함유 헤테로환」 중 (1)-(a), (1)-(b), (3)-(a) 및 (3)-(b) 등과 같이, 환을 구성하는 결합이 단결합만으로 이루어지는 것을 말한다. 「질소 함유 포화 헤테로환」의 어느 한 양태로서는, 1개의 N을 갖고, 또한 O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유할 수도 있는 5 내지 8원의 환기로서, 환을 구성하는 질소 원자에 결합손을 갖는 기이다. 별도의 양태로서는 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-아제파닐, 1-아조카닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 호모모르폴린-4-일, 티아제판-4-일, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타-5-일이다.
「환식 아민」이란 환의 N 원자에 결합손을 갖는 질소 함유 헤테로환을 의미한다.
「동일 탄소에 결합하는 -O-CH2CH2-O-」란 보호된 카르보닐기로서의 아세탈을 형성하는 2가 기로서, 예를 들면 실시예 화합물 101에 나타내어져 있다.
본 명세서에 있어서 「치환되어 있을 수도 있다」란 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수도 있다.
본 발명의 어느 한 양태를 이하에 나타내었다.
(1) R1의 어느 한 양태로서는 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, 별도의 양태로서는 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 할로게노 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸이고, 또 다른 양태로서는 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필이고, 또 다른 양태로서는 tert-부틸이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸이다.
(2) R2의 어느 한 양태로서는 -C(O)R20, -C(O)NR21R22, -저급 알킬렌-R20 또는 -저급 알킬렌-NR21R22이고, 별도의 양태로서는 -C(O)R20 또는 -C(O)NR21R22이고, 또 다른 양태로서는 -C(O)R20이고, 또 다른 양태로서는 -저급 알킬렌-R20 또는 -저급 알킬렌-NR21R22이고, 또 다른 양태로서는 -CH2-R20 또는 -CH2-NR21R22이고, 또 다른 양태로서는 -CH2-R20이다.
(3) W의 어느 한 양태로서는 -CH2-, -NR0-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고, 별도의 양태로서는 -NR0-, -O- 또는 -S-이고, 또 다른 양태로서는 -NH-이다.
(4) R3의 어느 한 양태로서는 R30이다.
(5) R20의 어느 한 양태로서는, 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 1-피롤리딜, 1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일이고, 별도의 양태로서는 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일이고, 또 다른 양태로서는 모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일이고, 또 다른 양태로서는 모르폴린-4-일이고, 또 다른 양태로서는 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일이다.
(6) R21의 어느 한 양태로서는, -저급 알킬렌-OR0 또는 -저급 알킬렌-헤테로환기이고, 별도의 양태로서는(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸이다.
(7) R30의 어느 한 양태로서는, 각각 환 상에 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C5 -10 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기이고, 별도의 양태로서는 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C7 -10 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 비치환된 C7 -10 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 가교를 갖는 C7 -10 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실이고, 또 다른 양태로서는 각각 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 또는 아다만틸이고, 또 다른 양태로서는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, 또 다른 양태로서는 엑소-비시클로[2.2.1]헵타-2-일이고, 또 다른 양태로서는 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아다만탄-1-일이고, 또 다른 양태로서는 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일이고, 또 다른 양태로서는 3, 5 및/또는 7 위치가 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일이고, 또 다른 양태로서는 1 내지 5개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타-2-일이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 어느 한 양태로서는, 상기 (1) 내지 (7)에 기재된 기의 양태의 1 이상의 조합을 포함하는 화합물로서, 구체적으로는, 예를 들면 이하의 조합을 들 수 있다.
(8) R1이 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 -C(O)R20이고, W가 -NH-이고, R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C7 -10 시클로알킬인 화합물.
(9) R1이 저급 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인, (8)에 기재된 화합물.
(10) R1이 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필인, (9)에 기재된 화합물.
(11) R1이 tert-부틸인, (10)에 기재된 화합물.
(12) R1이 할로게노 저급 알킬인, (8)에 기재된 화합물.
(13) R1이 트리플루오로메틸인, (12)에 기재된 화합물.
(14) R20이 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 1-피롤리딜, 1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일인, (8) 내지 (13)에 기재된 화합물.
(15) R20이 모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일인, (14)에 기재된 화합물.
(16) R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 가교를 갖는 C7 -10 시클로알킬인, (8) 내지 (15)에 기재된 화합물.
(17) R3이 각각 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 또는 아다만틸인, (16)에 기재된 화합물.
(18) R3이 엑소-비시클로[2.2.1]헵타-2-일인, (17)에 기재된 화합물.
(19) R3이 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아다만탄-1-일인, (17)에 기재된 화합물.
(20) R3이 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소, 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일인, (19)에 기재된 화합물.
(21) R3이 3, 5 또는 7 위치가 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일인, (20)에 기재된 화합물.
(22) R1이 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 -CH2-R20이고, W가 -NH-이고, R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C7 -10 시클로알킬인 화합물.
(23) R1이 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필인, (22)에 기재된 화합물.
(24) R1이 tert-부틸인, (23)에 기재된 화합물.
(25) R1이 할로게노 저급 알킬인, (22)에 기재된 화합물.
(26) R1이 트리플루오로메틸인, (25)에 기재된 화합물.
(27) R20이 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 1-피롤리딜, 1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일인, (22) 내지 (26)에 기재된 화합물.
(28) R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 가교를 갖는 C7 -10 시클로알킬인, (22) 내지 (27)에 기재된 화합물.
(29) R3이 각각 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 또는 아다만틸인, (28)에 기재된 화합물.
(30) R3이 엑소-비시클로[2.2.1]헵타-2-일인, (29)에 기재된 화합물.
(31) R3이 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아다만탄-1-일인, (29)에 기재된 화합물.
(32) R3이 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일인, (31)에 기재된 화합물.
(33) R3이 3, 5 또는 7 위치가 0 내지 3개의 메틸 또는 에틸, 0 내지 3개의 불소 및 0 내지 1개의 OH로 치환되어 있을 수도 있는 아다만탄-1-일인, (32)에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-N-(3-에틸아다만탄-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-(3-플루오로아다만탄-1-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
2-(아다만탄-1-일아미노)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
N-아다만탄-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-아다만탄-1-일-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
4,4-디메틸-1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
1-{5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-이소프로필피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-이소프로필피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-시클로프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-시클로프로필-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2S,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-tert-부틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-tert-부틸-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]피리미딘-2-아민,
3-({4-tert-부틸-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
N-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
N-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-이소프로필피리미딘-2-아민,
3,5-디플루오로-7-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}아다만탄-1-올,
3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)-5,7-디플루오로아다만탄-1-올,
N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-이소프로필피리미딘-2-아민,
3-({5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
3-({5-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵타-2-일]피리미딘-2-아민,
N-(3,5-디플루오로아다만탄-1-일)-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
5-(모르폴린-4-일카르보닐)-N-(3,5,7-트리플루오로아다만탄-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-N-(3,5,7-트리플루오로아다만탄-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-(3,5-디메틸아다만탄-1-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-(3,5-디플루오로아다만탄-1-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-비시클로[2.2.2]옥트-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-비시클로[2.2.1]헵타-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-비시클로[2.2.1]헵타-1-일-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-비시클로[2.2.2]옥트-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
N-아다만탄-1-일-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민, 및
N-아다만탄-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
화학식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그것 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물에는 부제 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]나 [「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염으로서, 치환기의 종류에 따라서, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 대체하여 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법으로서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 부기한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제조 방법)
Figure pct00011
화학식 (I-a) 및 화학식 (I-b)의 화합물은 카르복실산 (1)과 아민 (2)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 카르복실산 (1)과 환식 아민 (2a) 또는 비환식 아민 (2b)을 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)을 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 카르복실산 (1)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 (2)과 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르를 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 (2)의 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -78℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
또 참고 문헌으로서, 문헌 [샌들러(S. R. Sandler) 및 카로(W. Karo) 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년], 또는 [일본 화학회편, 「제5판 실험 화학 강좌(제16권)」, 마루젠, 2005년] 등을 들 수 있다.
(제2 제조 방법)
Figure pct00012
(식 중, Wa는 -NR0-, -O- 또는 -S-를 나타내거나, 또는 R3-WaH가 환식 아민을 나타내며; L1은 이탈기를 나타내고, 이하 동일.)
화학식 (I-c)의 화합물은 화합물 (3)과 화합물 (4)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예에는 할로겐, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기가 포함된다.
이 반응에서는, 화합물 (3)과 화합물 (4)을 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또 참고 문헌으로서, 문헌 [샌들러(S. R. Sandler) 및 카로(W. Karo) 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년], 또는 [일본 화학회편, 「제5판 실험 화학 강좌(제14권)」, 마루젠, 2005년] 등을 들 수 있다.
(제3 제조 방법)
Figure pct00013
(식 중, L2는 이탈기를, p는 1 내지 6을 나타내고, 이하 동일.)
화학식 (I-d) 및 화학식 (I-e)의 화합물은 화합물 (5)과 화합물 (2)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다. 반응 조건은 제2 제조 방법과 동일하다.
(제4 제조 방법)
Figure pct00014
(식 중, L3은 이탈기를, q는 0 내지 6을 나타내고, 이하 동일.)
아미드 화합물 (I-f), 카르바메이트 화합물 (I-g), 우레아 화합물 (I-h) 및 술폰아미드 화합물 (I-j)은, 화합물 (6)을 원료로 하여 얻을 수 있다. L3의 이탈기로서는 할로겐 등을 들 수 있다. 또는 여러가지 산 무수물을 사용할 수 있다.
아미드 화합물 (I-f)은, 화합물 (6)과 카르복실산 (7a)를, 제1 제조 방법과 동일하게 축합제의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어진다. 또한 제1 제조 방법과 동일하게, 카르복실산 (7a)를 반응성 유도체로 변환한 후에 화합물 (6)과 반응시킴으로써도 얻어진다. 화합물 (I-g) 내지 (I-j)는, 화합물 (6)과, 각각 대응하는 탄산에스테르 유도체 (7b), 이소시아네이트 (7c), 및 술포닐할라이드 (7d)를, 상기 카르복실산의 반응성 유도체에 기재된 조건과 동일하게 하여 반응시킴으로써 얻어진다.
(제5 제조 방법)
Figure pct00015
화학식 (I-k) 및 화학식 (I-m)의 화합물은 카르복실산 (1)을 대응하는 이소시아네이트 (8)로 변환한 후에, 알코올 또는 페놀 (9), 또는 아민 (2b)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이소시아네이트 (8)은 대응하는 산아지드 화합물의 쿠르티우스(Curtius) 전위, 또는 일급아미드 화합물의 호프만(Hoffmann) 전위 등에 의해 얻을 수 있고, 단리할 수도 있다. 해당 산아지드는, 카르복실산 (1)을 활성화제의 존재 하, 아지드화나트륨 등의 아지드화물염과 반응시킴으로써, 또는 카르복실산을 디페닐인산아지드와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
(제6 제조 방법)
Figure pct00016
(식 중, R21a는 치환되어 있을 수도 있는 알킬 또는 시클로알킬 등, R21b는 치환되어 있을 수도 있는 아릴 등, L4는 이탈기를 나타내고, 이하 동일.)
화학식 (I-n)의 화합물은 화합물 (10)과 화합물 (11)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다. 반응 조건은 제2 제조 방법과 동일하다.
화학식 (I-p)의 화합물은 화합물 (10)과 화합물 (12)과의 미쯔노부 반응에 의해서 얻을 수 있다.
(제7 제조 방법)
Figure pct00017
(식 중, M은 아연 등의 금속을 나타내고, 이하 동일.)
화학식 (I-q)의 화합물은 화합물 (3)과 화합물 (13)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로 메탄술포닐옥시기가 포함된다.
이 반응에서는, 화합물 (3)과 (13)을 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 니켈 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 환류 하에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 니켈 촉매로서는, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 등이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서의 기 R1, R2 및 R3 상의 여러가지 치환기는, 화학식 (I)의 화합물을 원료로 하여, 후술한 실시예에 기재된 반응, 당업자에 있어서 자명한 반응, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 다른 관능기로 용이하게 변환할 수 있다. 예를 들면, O-알킬화, N-알킬화, 환원, 가수분해, 아미드화 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하여 행할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은 예를 들면 하기의 방법, 후술한 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00018
(식 중, Rf는 저급 알킬기를 나타냄)
화합물 (15)는, 화합물 (14)와 화합물 (4)의 반응에 의해서 얻을 수 있다. 반응 조건은 상기 제2 제조 방법과 동일하다. 화합물 (1a)는 화합물 (15)로부터 통상의 가수분해의 방법에 의해서 얻을 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00019
화합물 (3a) 및 (3b)는, 화합물 (16)과 화합물 (2)의 반응에 의해서 얻을 수 있다. 반응 조건은 상기 제1 제조 방법에 있어서의, 카르복실산의 반응성 유도체에 기재된 조건과 동일하다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 -20℃이다.
(원료 합성 3)
Figure pct00020
화합물 (10a)는, 화합물 (1)의 환원 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물 (1)을 클로로포름산이소부틸과 반응시킨 후, 수소화붕소나트륨을 이용하여 환원함으로써 화합물 (10a)가 얻어진다.
화합물 (5a)는, 화합물 (10a)를 염화티오닐 등의 클로로화제와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (6a)는, 화합물 (5a)의 관능기 변환, 예를 들면 화합물 (5a)를 프탈이미드칼륨과 반응시킨 후, 히드라진을 이용하여 분해함으로써 얻을 수 있다.
화합물 (6b)는, 화합물 (1)의 전위 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물 (1)을 디페닐인산아지드와 반응시켜, tert-부틸알코올의 존재 하에서 가열한 후, 탈보호함으로써 화합물 (6b)가 얻어진다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응에 처함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: 인간 CB2를 통하는 시클릭 AMP(cAMP) 생성 저해 실험
본 시험은 인간 CB2를 발현시킨 CHO 세포를 이용하여 행하였다(「몰리큘러 파마콜로지(Molecular Pharmacology)」, 1995년, 제48권, p.443-450).
인간 CB2 발현 CHO 세포(2.5×103/ mL) 부유액과, 피검 물질 및 포르스콜린(최종 농도 0.5 ㎛)를 첨가한 어세이 배지를 등량 혼합하고, 30분간 실온에서 인큐베이션한 후, 0.6％ 트리톤(Triton) X-100 용액을 첨가하여 얻은 세포 용해액 중의 cAMP 농도를 cAMP 키트(시스바이오 인터내쇼날(Cisbio international)사 제조)를 이용하여 측정하였다. 어세이 배지는 인비트로젠사의 α-MEM 배지에 0.02％ CHAPS, 1 mM 이소부틸메틸크산틴, 0.5 mg/mL 소혈청 알부민을 보충한 것을 포함한다. 포르스콜린 무첨가의 세포 부유액의 cAMP 농도를 cAMP 상승율 0％, 포르스콜린을 첨가한 세포 부유액의 cAMP 농도를 cAMP 상승율 100％로 하여, 피검 물질 30 nM에서의 세포내 cAMP 상승 저해율을 구하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다. 표 중 Ex는 후술한 실시예 화합물 번호를, Inh는 cAMP 상승 저해율을 나타낸다.
Figure pct00021
시험예 2: 아쥬반트 관절염 유도 래트의 후지 하중 차의 발현에 대한 억제 효과
실험에는 암컷 루이스 래트(7-8주령)을 사용하였다. 10 mg/mL가 되도록 유동파라핀으로 현탁한 결핵사균 H37 Ra(디프코(DIFCO)사 제조) 50 μL를 우후지 족척에 피하 투여하였다. 다음날에 피검 물질을 경구 투여하고, 임의의 시간 후에 좌우 후지의 하중을 인커패시턴스 테스터(Incapacitance Tester)(린톤 인스트루먼츠(Linton Instruments)사 제조)로 측정하고, 좌우의 하중차를 산출하였다. 비히클 투여군의 하중차를 억제율 0％, 정상군의 하중차를 억제율 100％로 하여, 피검 물질의 억제율을 산출하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다. 표 중 Ex는 후술한 실시예 화합물 번호를, Inh는 하중차 억제율을 나타내고, @ 이하는 투여량을 나타낸다.
Figure pct00022
상기 시험의 결과, 화학식 (I)의 화합물은 우수한 CB2 아고니스트 작용을 갖고, 이하에 나타내는 CB2에 관계하는 질환의 예방 및/또는 치료 등에 사용할 수 있는 것이 나타내어졌다.
염증성 질환, 예를 들면 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 옻독·화장독 등의 피부염, 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 만성 기관지염, 기관지염, 폐렴, 돌발성 간질성 폐렴, 역류성 식도염, 위염, 아토피성 위염, 췌염, 심근염, 심막염, 심내막염, 간염, 염증성 장질환, 대장염, 난치성 대장염, 궤양성 대장염, 염증성 장염, 국한성 회장염, 신장염, 사구체 신장염, 신장염 증후군, 혈관염, 알레르기성 육아종 혈관염, 궤양성 혈관염, 맥관염, 류마티스성 척추염, 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍관절염, 약년성 관절염, 반응성 관절염, 미분화 척추 관절염, 망막염, 포도막염, 포도세막염, 결막염, 알레르기성 결막염, 각결막염, 감염성 결막염, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 다발성근염, 치육염, 발열, 건염, 활액낭염, 방광염, 강직성 척추염, 뇌염, 수막염, 악성 수막염, 세균뇌수막염, 사이토메갈로바이러스에 의한 수막염, 신경염증, 일광 화상, 화상, 류마티스열, 외음부질전정염, 구내염, 급성질염, 귀두염, 귀두포피염, 점막의 만성염증, 피부근염, 하시모토 갑상선염, 만성 염증 질환(관절 류마티스, 변형성 관절증, 류마티스성 척추염, 통풍 관절염, 약년성 관절염, 다발성 경화증에 수반하는 통증) 등의 질환.
동통, 예를 들면 관절 류마티스통, 변형성 관절증통, 만성통, 염증형 만성 동통, 급성통, 급성 말초 동통, 요통, 만성 요통, 배통, 두통, 편두통, 치통, 염증성 동통, 침해 수용성 동통, 신경인성 동통, 신경 장해성 동통, 근육통, 섬유근 통증, 내장통, 골반통, 신경통, 좌골 신경통, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 동통, HIV 관련통, 암성 동통, 삼차 신경통, 신경인성 요통, 섬유 근골격통, 심인성 동통, 월경통, 착각통, 통각 과민, 통각 둔마, 치통, 경부통, 바이러스 감염에 수반하는 통증, 인플루엔자 바이러스 감염에 수반하는 통증, 기능성 복통(비궤양성 위장 장해, 비심장성 동통, 과민성 장 증후군 등), 심근허혈에 수반하는 통증, 다발성경화증통, 외상·독에 의해서 초래되는 통증, 이질통, 뇌졸중 후의 통증, 염좌, 근좌상 등의 질환.
암 및 종양, 예를 들면 면역계의 암, 폐암, 대장암, 악성 뇌종양, 피부암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 양성 피부 종양, 암성 종양 및 유두종, 소세포 폐암, 교모세포종, 수질상피종, 수아세포종, 신경 아세포종, 배(胚)에 기인하는 종양, 성상 세포종, 성상 아세포종, 상의 세포종, 핍돌기교종, 신경총 종양, 신경 상피종, 골단 종양, 상의 아세포종, 신경외배엽 종양, 육종증, 악성 흑색종, 슈반 세포종, 림프종, 신경 교종, 갑상선 상피종, 신경 아종, 피부 T 세포 림프종, 신경 교종, 종양, 송과체의 종양, 악성골수종 등의 질환.
호흡기 질환, 예를 들면 호흡 촉박 증후군, 급성 호흡 촉박 증후군, 폐결핵, 해수 질환, 기관지 천식, 기도 과민성 항진에 기초하는 해수(기관지염, 감기 증후군, 천식, 폐색성 폐질환 등), 감기 증후군, 진해, 기도 과민증, 결핵 병변, 천식 (기도 염증성 세포 침윤, 기도 과민성 항진, 기관지 수축, 점액 분비 항진 등), 만성 폐색성 폐질환, 폐기종, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 해수, 가역성 기도 폐색, 성인성 호흡기 질환 증후군, 비둘기 애호가병, 농부폐, 기관지 폐형성이상, 기도 장해, 기종 등의 질환.
간장 질환, 예를 들면 간섬유증, 간경변, 만성 간경변 등의 질환.
뇌질환, 예를 들면 뇌손상, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌종양 치료제, 뇌허혈, 급성뇌허혈, 뇌혈관허혈 등의 질환.
눈의 질환, 예를 들면 고안압증, 백내장, 녹내장, 망막박리, 망막증, 망막 질환, 안구 장해, 각막 궤양 등의 질환.
피부 질환, 예를 들면 소양증, 강피증, 노인성 건피증, 피부 경화증 등의 질환.
순환기 질환, 예를 들면 협심증, 불안정 협심증, 심근경색, 심부전, 다발성경화증, 동맥경화, 아테롬 경화증, 부정맥, 고혈압증, 허혈성 심질환, 심장발작, 심장 허혈, 심장마비, 말초혈관 확장, 고혈압, 저혈압, 관동맥 스텐트 후의 재협착, 혈전증, 혈관병, 맥관 개조에 수반하는 심가혈관 증상 등의 질환.
알레르기성 질환, 예를 들면 아나필락시, 소화관 알레르기, 알레르기성 위장증, 알레르기성 천식, 아토피성 천식, 알레르기성 기관지폐 아스퍼질러스증, 화분증, 약제 알레르기 등의 질환.
소화기 질환, 예를 들면 위장 질환, 변비, 설사, 분비성 설사, 구토(암화학 요법 유발 구토), 구역질, 특히 화학요법에 따른 구역질, AIDS 소모 증후군에 수반하는 구역질, 위식도 역류성 질환, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 기능성 위장 장해, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 등의 질환.
비뇨생식기 질환, 예를 들면 월경 곤란증 등의 질환.
면역성 질환, 예를 들면 면역 부전, 면역 조절, 자기 면역 질환, T 세포 림프종, 건선, 심상성 건선, 관절 류마티스, 골다공증, 패혈증, 패혈증 쇼크, 전신성 에리테마토데스, 자기 면역성 용혈성 빈혈, AIDS 등의 질환.
이식에 수반하는 합병증, 예를 들면 장기 이식 후의 거절, 이식편대숙주병 등의 질환.
신경성 질환, 예를 들면 신경 변성 질환, 억울병, 조울병, 오심, 현훈, 환각지, 신경 장해, 말초신경 장해, 신경 손상, 외상성 신경증, 인지증, 노년 인지증, 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 정신병, 정신분열, 픽병, 헌팅턴 무도병, 무도병, 파킨슨병, 크로이츠펠트 야곱병, 운동 신경 질환, 다발 뇌경색성 인지증, 무 산소증, 비타민 결핍증, 가령에 수반하는 기억 장해, 통합 실조증, 우울, 불안, 패닉 장해, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상성 스트레스 장해, 기억 장해, 건망증, 식욕 조절, 식욕 부진, 거식증, 신경성 과식증, 기능성 장해, 개일 리듬 장해, 수면 장해, 수면 이상, 불면증, 과면증, 수면시 무호흡, 약물 의존증, 속 쓰림, 연하 장해, 골반 과민증, 신경 변성(뇌졸중, 심정지, 외상성 뇌장해, 척수 장해에 수반함), 운동 장해, 경련, 근경련, 진전, 감각 이상, 지각 과민 등의 질환.
기타 길랑바레 증후군, 파제트병, 만성 허약, 혐오감, 중증 근무력증, 당뇨병, I형 당뇨병, 허혈 상태, 자연 기흉, 신경퇴축증, 담마진, 쇼그렌 증후군, 척수 손상, 외상성 연골 손상, 전간, 일과성 뇌허혈 발작, 기회 감염(HIV 등), 편평태선, 천포창, 표피 수포증, 과형성 반흔, 켈로이드, 관절증, 심허혈 장해, 경색 형성, 혈청병, 신장 허혈, 아프타성 궤양, 크론병, 셀리악병, 재생 불량성 빈혈, 호지킨병, 네프로제 증후군, 내독소성 쇼크, 저혈압 쇼크, 수태능 감소를 위해, 뚜렛 증후군, 기억을 억제하기 위해, 습진, 사르코이도시스, 성인 호흡 궁박 증후군, 관상 동맥 질환, 흑색종, 그레이브스병, 굿페스쳐 증후군, 곡분증, 형질 세포 라인에 영향을 미치는 질환, 지연형 또는 즉시형 과민증, 기생성·바이러스성 또는 세균성 감염증, 척추 손상, 목현, 비만병, 결합 조직 질환, 림프계 조혈계에 영향을 미치는 질환, 근위축성 측색 경화증, 합병 근육 경련, 합병 악액질 증후군, 세균성 수막증 등의 질환.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중의 어느 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예를 들면 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용제, 현탁제, 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg가 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회로 나눠 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg가 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg를 1일 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
화학식 (I)의 화합물은 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는, 별개로 제제화되어 있더라도, 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 조성물일 수도 있다.
(실시예)
이하, 실시예에 기초하여 화학식 (I)의 화합물 및 그의 원료 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니라, 화학식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한 제조예, 실시예, 및 후술한 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Syn: 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, PSyn: 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Str: 구조식, DAT: 물리 화학적 데이터, EI+: 질량 분석에 있어서의 m/z치(이온화법 EI, 특별한 언급이 없는 경우 (M)+를 나타냄), ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z치(이온화법 ESI, 특별한 언급이 없는 경우 (M+H)+), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z치(이온화법 ESI, 특별한 언급이 없는 경우 (M-H)-), NMR1: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), q: 사중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: br-s), RT: HPLC에서의 유지 시간(분), MeOH: 메탄올, [α]D t: 나트륨-D선으로 측정한 온도 t℃에서의 비선광도. 구조식 중의 HCl은 염산염인 것을 나타내고, HCl 전의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예를 들면 2HCl은 이염산염인 것을 의미한다. 또한, 구조식 중의 키랄은 광학 활성체인 것을 나타낸다.
제조예 1
메틸4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(10 g)와 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(9.5 mL)의 혼합물을 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(100 mL), S-메틸이소티오요소황산염(2:1)(9.7 g), 및 아세트산나트륨(11.4 g)을 가하고, 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 메틸4-tert-부틸-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복실레이트(8.4 g)를 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 2
3-클로로과벤조산(20 g)과 디클로로메탄(120 mL)의 혼합물에 빙냉 하, 메틸4-tert-부틸-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복실레이트(8.4 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 메틸4-tert-부틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(4.2 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 3
에틸4-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(500 mg)와 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물에, 엑소-2-아미노노르보르난(612 mg)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 에틸rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트(470 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 4
에틸4-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트(400 mg), (1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민염산염(347 mg), 및 1,4-디옥산(8 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1 mL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 에틸2-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트(417 mg)를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 5
메틸2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(4.0 g), rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민(3.7 g), 및 1,4-디옥산(60 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.3 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 1 M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거함으로써, 메틸rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(5.2 g)를 황백색 고체로서 얻었다.
제조예 6
메틸2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(0.30 g), 2,4-디클로로벤질아민(818 μL), 및 1,4-디옥산(3 mL)의 혼합물을 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 mL)을 가하고, 포화 식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 메틸2-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(446 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 7
메틸rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(5.2 g), 메탄올(25 mL), 및 테트라히드로푸란(25 mL)의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액(33 mL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 침전을 여과 취출하고, 수세함으로써, rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(4.9 g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 8
메틸2-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(443 mg)와 에탄올 (7 mL)의 혼합물에 수산화칼륨(200 mg)의 에탄올(4 mL) 용액을 가하고, 혼합물을 가열 환류 하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사에 물(70 mL)을 가한 후, 농염산으로 액성을 산성(pH 1)으로 하였다. 생성물을 아세트산에틸(200 mL)로 2회 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거함으로써, 2-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(411 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 9
메틸2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(322 mg)와 6 M 염산(3 mL)의 혼합물을 가열 환류 하에서 31.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 고화시킨 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산염산염(297 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 10
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르보닐 클로라이드(2.8 g)와 디클로로메탄(56 mL)의 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕으로 냉각하고, 모르폴린(990 μL)과 트리에틸아민(1.9 mL)을 -50℃ 이하의 온도를 유지하면서 적하하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2.5시간 교반한 후, 아세트산에틸, 물을 가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(2.8 g)을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 11
rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(2.0 g), 4-메틸모르폴린(1.1 mL)과 1,2-디메톡시에탄(40 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(1.1 mL)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과하고, 1,2-디메톡시에탄으로 세정하였다. 여액을 -60℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(377 mg)의 물(4.0 mL) 용액을 가하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸=10:90 내지 20:80)로 정제함으로써 rac-{2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메탄올(1.05 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 12
rac-{2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메탄올(1.05 g)과 디클로로메탄(21 mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서 염화티오닐(0.8 mL)을 가한 후, 빙냉 하에서 30분간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거함으로써, rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(1.06 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 13
5-(클로로메틸)-N-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(544 mg), 프탈이미드칼륨(626 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(5.44 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸(150 mL)을 가하고, 물(50 mL)로 3회, 이어서 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하여 조제의 2-({2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 14
제조예 13에서 얻은 조제의 2-({2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온에 메탄올(15 mL) 및 히드라진일수화물(0.125 mL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 4.5시간 교반하였다. 생성한 침전을 여과제거하고, 여액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하여, 5-(아미노메틸)-N-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(105 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 15
tert-부틸{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}카르바메이트(267 mg)와 1,4-디옥산(3 mL)의 혼합물에 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액(3 mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 가한 후, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수(20 mL)로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하여, N2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,5-디아민(180 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 16
rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(1.12 g)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에, 빙냉 하 60％ 수소화나트륨(400 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 또한 외온 60℃에서 30분간 교반한 후, 빙냉 하 여, 메틸2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트(481 mg)와 테트라히드로푸란(2 mL)의 혼합물을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸=100:0 내지 97:3)로 정제하여 rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트와 rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일2-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트의 혼합물(351 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 17
rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트와 rac-(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일2-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트의 혼합물(110 mg)의 에탄올(3 mL) 용액에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산(1 mL)을 가한 후, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올=98:2 내지 90:10)로 정제하고, rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(109 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 18
4-온-에틸렌케탈-1-아다만탄카르복실산(2 g)과 톨루엔(30 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(1.35 mL)과 디페닐포스포릴아지드(2.0 mL)를 실온에서 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20분간 교반한 후, 벤질알코올(1.8 g)을 가하고 5시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 벤질 4-온-에틸렌케탈-1-아다만탄카르바메이트(2.3 g)를 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 19
벤질 4-온-에틸렌케탈-1-아다만탄카르바메이트(2.0 g)와 메탄올(20 mL)의 혼합물에, 실온에서 10％ 팔라듐탄소(50％ 함수, 350 mg)를 가한 후, 수소 분위기 하에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올-10％ 암모니아수)로 정제함으로써 4-온-에틸렌케탈-1-아다만탄아민(1.15 g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 20
3,5-디플루오로-7-히드록시아다만탄-1-카르복실산(1.04 g)과 아세톤(10 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(1.25 mL)과 클로로포름산에틸(860 μL)을 빙냉 하에서 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아지드화나트륨(437 mg)의 물(5 mL) 용액을 빙냉 하에서 가하고, 동일 온도에서 80분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사에 톨루엔(12 mL)과 1,4-디옥산(6 mL)을 가하고, 85℃에서 15분간 교반한 후, 벤질알코올(581 mg), 및 트리에틸아민(750 μL)을 가하고 95℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 벤질 (3,5-디플루오로-7-히드록시아다만탄-1-일)카르바메이트(1.15 g)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 21
벤질 [rac-(1S,2S,4R)-1,4-디메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵타-2-일]카르바메이트(1.82 g)와 에탄올(40 mL)의 혼합물에, 실온에서 10％ 팔라듐탄소(50％ 함수, 200 mg)를 가하고, 수소 분위기 하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(50 mL)과 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액(5 mL)을 가하고, 감압농축한 후, 얻어진 담황색 고체를 아세트산에틸로 세정하여, [rac-(1S,2S,4R)-1,4-디메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민염산염(682 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 1 내지 21의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 22 내지 80의 화합물을 제조하였다. 각 제조예 화합물의 구조, 제조법, 및 물리 화학 데이터를 표 4 내지 16에 각각 나타낸다.
실시예 1
rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(150 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)의 혼합물에 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아민(69 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(81 mg), 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(115 mg)을 실온에서 순차 가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 유상물을 에탄올­물을 이용하여 고화시킴으로써, rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드(173 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
2-(아다만탄-1-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(120 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(2.4 mL)의 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)피페리딘염산염(87 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(62 mg), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(88 mg), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL)을 실온에서 순차 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 백색 고체를 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매로 일단 용해하고, 재차 고화함으로써, N-아다만탄-1-일-4-(트리플루오로메틸)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}피리미딘-2-아민(81 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 3
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(100 mg), (1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민(207 mg), 및 1,4-디옥산(2 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 무색 유상물을 헥산­아세트산에틸로부터 고화시킴으로써, 5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵타-2-일]피리미딘-2-아민(98 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(150 mg), rac-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민염산염(300 mg), 트리에틸아민(354 μL), 및 1,4-디옥산(1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 무색 오일을 헥산­아세트산에틸로부터 고화시킴으로써, rac-N-[(1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(132 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린-1,1-디옥시드(130 mg), 1-아미노-3-에틸아다만탄염산염(245 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물에 탄산칼륨(209 mg)을 실온에서 가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 잔사를 에탄올로부터 고화시킴으로써, 5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-N-(3-에틸아다만탄-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(154 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 6
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린-1,1-디옥시드(100 mg), 3-엑소-히드록시메틸비시클로[2.2.1]헵틸-2-엑소-아민염산염(129 mg), 및 1,4-디옥산(3 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.20 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 rac-[(1R,2S,3R,4S)-3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)비시클로[2.2.1]헵타-2-일]메탄올(72 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 7
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(150 mg), 6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(136 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14 mg), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(19 mg), 나트륨 tert-부톡시드(98 mg), 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하여 110℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 잔사를 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 고화함으로써, 1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(62 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 8
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(200 mg), 메틸1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트(323 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19 mg), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(25 mg), 탄산세슘(661 mg), 및 톨루엔(3 mL)의 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 메틸1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트(170 mg)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 9
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(150 mg), 아다만탄-2-아민염산염(476 mg), 트리에틸아민(0.50 mL), 및 N-메틸-2-피롤리돈(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 N-아다만탄-2-일-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일-2-아민(200 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 10
rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(200 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물에 모르폴린(0.57 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하 증류 제거하여 잔사에 물을 가한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 오일을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하여, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(1 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 1,4-디옥산으로 세정함으로써, rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-(모르폴린-4-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민염산염(187 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 11
N-아다만탄-1-일-5-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(170 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)의 혼합물에 모르폴린(0.21 mL), 및 탄산칼륨(136 mg)을 빙냉 하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 N-아다만탄-1-일-5-(모르폴린-4-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(160 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
5-(아미노메틸)-N-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(103 mg)과 디클로로메탄(2 mL)의 혼합물에 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(53 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(69 mg), 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(98 mg)을 실온에서 순차 가한 후, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(50 mL)을 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하고, 얻어진 생성물을 에탄올과 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 고화하여, N-({2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드(41 mg)를 무색 분말로서 얻었다.
실시예 13
테트라히드로-2H-피란-4-일아세트산(89 mg), N,N-디메틸포름아미드(1 μL), 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(54 μL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축한 후, 톨루엔(1 mL)을 가하고, 재차 감압 하 농축하여, 조제의 테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸 클로라이드를 얻었다.
N2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,5-디아민(147 mg), 피리딘(62 μL), 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에, 상기한 조제 테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸 클로라이드의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(50 mL)을 가하고, 유기층을 10％ 시트르산 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 가온한 아세트산에틸로 세정하고, N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드(176 mg)를 무색 분말로서 얻었다.
실시예 14
N2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,5-디아민(150 mg), 피리딘(84 μL), 및 디클로로메탄(3 mL)의 혼합물에, 벤조일 클로라이드(72 μL)를 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 잔사를 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 고화함으로써, N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤즈아미드(166 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 15
N2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,5-디아민(150 mg), 피리딘(84 μL), 및 디클로로메탄(3 mL)의 혼합물에, 벤젠술포닐 클로라이드(129 mg)를 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 잔사를 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 고화함으로써, N-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}벤젠술폰아미드(174 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 16
2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(307 mg), 트리에틸아민(162 μL), 및 tert-부틸알코올(9 mL)의 혼합물에 디페닐포스포릴아지드(250 μL)를 가하고, 90℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출한 후, 추출액을 포화 식염수(30 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하고, tert-부틸{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}카르바메이트(270 mg)를 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 17
2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(300 mg), 트리에틸아민(197 μL), 톨루엔(6 mL)의 혼합물에 디페닐인산아지드(265 μL)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 추가로 90℃에서 10분간 교반하고, 거기에 테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올(131 mg)의 톨루엔 용액을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 아세트산에틸­헥산으로 세정함으로써, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}카르복사미드(178 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 18
2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(300 mg), 트리에틸아민(197 μL), 톨루엔(6 mL)의 혼합물에 디페닐인산아지드(265 μL)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 추가로 90℃에서 10분간 교반하고, 거기에 테트라히드로-2H-피란-4-아민(115 mg)의 톨루엔 용액을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 석출한 고체를 여과, 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 백색 고체를 에탄올로 세정함으로써, 1-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레아(138 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 19
{2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메탄올(200 mg), 페놀(70 μL), 트리페닐포스핀(190 mg), 및 디클로로메탄(4 mL)의 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트(330 μL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 철야교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 에탄올­물로 세정함으로써, N-(3-클로로페닐)-5-(페녹시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(55 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 20
60％ 수소화나트륨(26 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)의 혼합물에 {2-[(3-클로로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}메탄올(200 mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, (브로모메틸)시클로헥산(139 μL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 60％ 수소화나트륨(26 mg)과 (브로모메틸)시클로헥산(139 μL)을 다시 가하고, 실온에서 철야교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 N-(3-클로로페닐)-5-[(시클로헥실메톡시)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(100 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 21
rac-2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산(55 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(70 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(49 mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 티오모르폴린 1,1-디옥시드(49 mg)를 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(3 mL)을 가하고, 가열하여 용해한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 무색 고체를 여과 취출하고, 소량의 에탄올로 세정 후 건조하고, rac-4-({2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}카르보닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드(45 mg)를 얻었다.
실시예 22
퀴누클리딘-3-올(127 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에, 60％ 수소화나트륨(60 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드(344 mg)를 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 식염수를 가하여 교반한 후, 클로로포름:2-프로판올=3:1의 혼합 용매로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올:28 ％ 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 무색 유상물(207 mg)을 얻었다. 이 유상물을 에탄올(5 mL)에 용해한 후, 푸마르산(58 mg)을 가하고, 외온 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 교반하면서 냉각하고, 또한 실온에서 1시간 교반한 후, 얻어진 무색 고체를 여과 취출하고, 에탄올로 세정, 건조하여, 3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}옥시)퀴누클리딘 푸마르산염(138 mg)을 얻었다.
실시예 23
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(170 mg), 2,4-디클로로페놀(112 mg), 탄산세슘(225 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간, 이어서 100℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 mL)을 가하고, 포화 식염수(20 mL), 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름-아세트산에틸)로 정제하고, 4-{[2-(2,4-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(36 mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 24
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}모르폴린(167 mg), 3-클로로벤젠티올(98 mg), 탄산세슘(221 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간, 이어서 70℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 mL)을 가하고, 포화 식염수(20 mL), 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-아세트산에틸)로 정제하고, 4-({2-[(3-클로로페닐)술파닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}카르보닐)모르폴린(183 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 25
메틸1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트(100 mg)와 메탄올(2 mL)의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액(670 μL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산, 물을 가하고, 실온에서 30분 교반한 후에, 생성한 침전을 여과, 수세함으로써, 1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산(95 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 26
3-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}아다만탄-1-올(150 mg)과 디클로로메탄(3 mL)의 혼합물에 디에틸아미노황트리플루오라이드(70 μL)를 빙냉 하에서 가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 N-(3-플루오로아다만탄-1-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(115 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 27
(3-엑소)-8-벤질-N-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(340 mg)과 에탄올(5 mL), 물(0.5 mL)의 혼합물에, 실온에서 포름산암모늄(135 mg), 10％ 팔라듐탄소(50％ 함수, 100 mg)를 가한 후, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올-10％ 암모니아수)로 정제함으로써 (3-엑소)-N-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (270 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 28
(3-엑소)-N-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(120 mg)과 디클로로메탄(3 mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서 트리에틸아민(87 μL), 아세틸 클로라이드(24 μL)를 가한 후, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 (3-엑소)-8-아세틸-N-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민(90 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 29
5-(모르폴린-4-일카르보닐)-N-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸]-5'-일-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(200 mg)과 테트라히드로푸란(3 mL)의 혼합물에 1 M 염산(3 mL)을 실온에서 가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 5-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}아다만탄-2-온(100 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 30
5-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}아다만탄-2-온(50 mg)과 디클로로메탄(2 mL)의 혼합물에 디에틸아미노황트리플루오라이드(0.12 mL)를 실온에서 가한 후, 동일 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 N-(4,4-디플루오로아다만탄-1-일)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(40 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 31
에틸1-{[2-(아다만탄-1-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트(220 mg)와 메탄올(3 mL), 및 테트라히드로푸란(3 mL)의 혼합물에, 1 M 수산화나트륨 수용액(1.37 mL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산, 물을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고 30분 교반한 후에, 침전을 여과 취출하고, 수세함으로써, 1-{[2-(아다만탄-1-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실산(190 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 32
1-{[2-(아다만탄-1-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실산(100 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물에 헥사플루오로인산 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄(HBTU)(84 mg), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(77 μL)을 실온에서 가한 후, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 28％ 암모니아수(2 mL)를 실온에서 가한 후, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름-메탄올)로 정제하고, 얻어진 조생성물을 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 고화하여, 1-{[2-(아다만탄-1-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복사미드(68 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 33
메틸3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-카르복실레이트(500 mg)와 메탄올(2 mL), 및 테트라히드로푸란(2 mL)의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액(1.9 mL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물, 1 M 염산을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 얻어진 침전을 여과, 수세함으로써, 3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-카르복실산(446 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 34
3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-카르복실산(120 mg)과 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸(97 mg)을 실온에서 가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 28％ 암모니아수(3 mL)를 실온에서 가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 실온에서 30분 교반한 후에, 생성한 침전을 여과, 수세함으로써, 3-({5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-카르복사미드(100 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 35
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드(500 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II)(190 mg), 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물에, 0.5 M 클로로(3-클로로벤질)아연 테트라히드로푸란 용액 (3.2 mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체에 1,4-디옥산(10 mL), 1-메틸피페라진(0.16 mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 백색 고체를 에탄올로 세정함으로써, 4-{[2-(3-클로로벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드(212 mg)를 백색 고체로 얻었다.
실시예 1 내지 35의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 36 내지 170의 화합물을 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조를 표 17 내지 28에, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 29 내지 49에 나타내었다. 또 실시예 화합물 3, 79, 80, 83, 84, 95, 96, 104, 105, 106, 112, 113, 130, 131, 132, 133, 138, 140, 및 141은 광학 활성체이다.
실시예 C001
4-{[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]카르보닐}티오모르폴린 1,1-디옥시드(2062 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 mL)의 1,4-디옥산(200 mL) 용액을 제조하였다. 시클로프로필아민(60 μL)에, 상기에서 제조한 용액(1 mL)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, PS-트리스아민(Trisamine)(바이오타지사)(50 mg), 및 PS-NCO(바이오타지사)(50 mg)를 가하고, 실온에서 철야교반하였다. 불용물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 HPLC(용출액: 0.1％ 포름산 수용액-메탄올)로써 분취 정제하고, 농축함으로써 N-시클로프로필-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(11 mg)을 얻었다.
여기서 RT를 구하기 위해서 행한 HPLC의 조건을 이하에 나타내었다.
칼럼: 어퀴티(ACQUITY) UPLC HSS T3 C18(워터스(Waters))(입경: 1.8 ㎛, 내경: 2.1 mm, 길이: 50 mm)
이동상: A액 0.1％ 포름산 수용액, B액 메탄올
유속: 0.7 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 칼럼 온도: 40℃; 주입량: 1 μL
Figure pct00023
실시예 C001의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 실시예 C002 내지 C334의 화합물을 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조를 표 50 내지 64에, 물리 화학적 데이터를 표 65 내지 68에 나타내었다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 강력한 아고니스트 작용과, 이것에 기초하는 양호한 약리 작용을 갖는 것으로부터, 본 발명의 의약 조성물은, 염증성 질환, 동통 등의 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00089

    [식 중,
    R1은 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-C3 -6 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬을 나타내고;
    R2는 -C(O)R20, -C(O)NR21R22, -저급 알킬렌-R20, -저급 알킬렌-NR21R22, -저급 알킬렌-NR0C(O)R21, -저급 알킬렌-OR21, -NR0C(O)R21, -NR0C(O)OR21, -NR0C(O)NR21R22, -NR0S(O)2R21 또는 -NR0S(O)2NR21R22를 나타내고;
    W는 -CH2, -NR0-, -O- 또는 -S(O)m-을 나타내고;
    R3은 C3 -10 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 할로게노 C3 -6 알킬; G1군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 기로 치환된 C1 -10 알킬; R30; -C1 -10 알킬렌-R30; -C1 -10 알킬렌-O-R30; -C1-10 알킬렌-O-저급 알킬렌-R30; -C1-10 알킬렌-S(O)2-R30; -X-C(R0)(페닐)2; 또는 -CH(페닐)-CH(OH)-페닐을 나타내고;
    여기서 C1-10 알킬렌은 G1군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있거나;
    또는 W와 R3이 일체가 되어
    Figure pct00090

    또는
    Figure pct00091

    을 나타내고;
    R0는 동일 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬을 나타내고;
    R20은 G2군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 질소 함유 포화 헤테로환기를 나타내고;
    R21은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-O-할로게노 저급 알킬, 또는 각각 환 상에 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, -X-C3 -10 시클로알킬, -저급 알킬렌-O-C3-10 시클로알킬, -X-C3-10 시클로알케닐, -저급 알킬렌-O-C3-10 시클로알케닐, -X-아릴, -저급 알킬렌-O-X-아릴, -저급 알킬렌-S(O)m-아릴, -X-헤테로환기, -저급 알킬렌-O-X-헤테로환기 또는 -저급 알킬렌-S(O)m-헤테로환기를 나타내고;
    R22는 H, 저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-OR0를 나타내고;
    R30은 C3 -10 시클로알킬, C5 -10 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내고;
    여기서 R30은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
    R31은 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐, -O-저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -C(O)OR0 또는 니트로를 나타내고;
    G1군은 할로겐, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -CN, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -N(R0)-페닐, -N(저급 알킬렌-OR0)2, -NHC(O)-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)m-저급 알킬 및 -S(O)2N(R0)2를 나타내고;
    G2군은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -CN, -X-OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)-저급 알킬, -X-N(R0)2, 옥소, -X-C3 -6 시클로알킬, -X-O-X-C3 -6 시클로알킬, -X-페닐 및 -X-모르폴리닐을 나타내고;
    G3군은 저급 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -X-C(O)OR0, -X-C(O)N(R0)2, -CN, -X-C(O)R0, -X-OR0, -O-저급 알킬렌-O-R0, -O-할로게노 저급 알킬, -OC(O)-저급 알킬, -X-N(R0)2, -X-S(O)m-저급 알킬, 옥소, -X-C3-10 시클로알킬, -X-O-X-C3-10 시클로알킬, -X-아릴, -X-C(O)-아릴, -X-O-X-아릴, -X-S(O)m-아릴, -X-헤테로환기, -X-O-X-헤테로환기, -X-S(O)m-헤테로환기, 및 동일 탄소에 결합하는 -O-CH2CH2-O-를 나타내고;
    여기서 해당 아릴 및 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 옥소로 치환되어 있을 수도 있고;
    D는 결합 또는 -C(R31)2-를 나타내고;
    E는 결합, -[C(R31)2]1-3- 또는 -O-C(R31)2-를 나타내고;
    여기서 O는 벤젠환과 결합하고;
    X는 동일 또는 서로 상이하고, 결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고;
    m은 동일 또는 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n은 동일 또는 서로 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내되;
    단,
    (1) R2가 -C(O)R20인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고, -W-R3은 -NH- 치환되어 있을 수도 있는 페닐 이외의 기이고;
    (2) R2가 -C(O)NR21R22인 경우에는, R3은 C5 -10 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-C5 -10 시클로알킬이고, 해당 C5 -10 시클로알킬은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
    (3) R2가 -저급 알킬렌-R20 또는 -저급 알킬렌-NR21R22이고, W가 -CH2, -NR0-, -O- 또는 -S(O)m-인 경우에는, R3은 C7 -10 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-C7-10 시클로알킬이고, 해당 C7 -10 시클로알킬은 G3군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고;
    (4) R2가 -저급 알킬렌-NR0C(O)R21인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고;
    (5) R2가 -NR0C(O)R21, -NR0C(O)OR21, -NR0C(O)NR21R22, -NR0S(O)2R21 또는 -NR0S(O)2NR21R22인 경우에는, R1은 메틸 이외의 기이고, -W-R3은 -CH2- 치환되어 있을 수도 있는 1H-피라졸-1-일 및 -CH2- 치환되어 있을 수도 있는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 이외의 기이고;
    또한 이하의 화합물을 제외함;
    2-(시클로헥실아미노)-N-(3,5-디클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    2-(시클로헥실아미노)-N,N-디에틸-4-이소프로필피리미딘-5-카르복사미드,
    N-시클로헥실-2-(시클로헥실아미노)-4-메틸피리미딘-5-카르복사미드,
    tert-부틸({2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐}메틸)(시클로프로필메틸)카르바메이트,
    1-{[5-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노}-3-메틸-1H-피롤-2,5-디온,
    1-{[4-에틸-5-(메톡시메틸)-2-피리미디닐](메틸)아미노}-3-메틸-1H-피롤-2,5-디온,
    N-부틸-5-(페녹시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    2-클로로-5-히드록시-N-[2-[[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]벤즈아미드,
    N-{4-메톡시-2-[2-(프로필아미노)에톡시]-5-피리미디닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드, 및
    N-{4-메톡시-2-[2-(프로필아미노)에톡시]-5-피리미디닐}-4-이소프로필벤젠술폰아미드.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, R2가 -C(O)R20이고, W가 -NH-이고, R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C7 -10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, R1이 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제2항에 있어서, R20이 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 1-피롤리딜, 1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R20이 모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 환 상에 저급 알킬, 할로겐 및 OH로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는, 가교를 갖는 C7 -10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, N-아다만탄-1-일-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    1-{5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
    rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-시클로프로필-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]피리미딘-2-아민,
    rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-tert-부틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
    N-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
    N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-4-이소프로필-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-아민,
    3-({5-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}아미노)아다만탄-1-올,
    rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵타-2-일]피리미딘-2-아민,
    5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-N-(3,5,7-트리플루오로아다만탄-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-[(1S,2S,4R)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-비시클로[2.2.2]옥트-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    N-아다만탄-1-일-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
    rac-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵타-2-일]-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민, 및
    N-아다만탄-1-일-5-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  10. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환이 염증성 질환인 의약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환이 동통인 의약 조성물.
  13. 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  14. 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  15. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 칸나비노이드 2형 수용체에 관계하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
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