KR102002198B1 - Lrrk2 조절제로서의 아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

Lrrk2 조절제로서의 아미노피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 LRRK2 수용체와 관련된 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014060127645-pct00023

상기 식에서,
m, n, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

LRRK2 조절제로서의 아미노피리미딘 유도체{AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS}
본 발명은 LRRK2 기능을 조절하고, LRRK2-매개된 질환 및 증상, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체(Lewy body) 치매 및 헌팅턴병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 1000명당 약 1명 꼴로 앓고 있고, 이때 유전성 파킨슨병은 전체 환자의 5 내지 10%를 차지하는 만성, 진행성 운동계 장애이다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임에 관여하고 제어하는 능력이 손상된다. 주요 파킨슨병 징후로는 떨림, 경직, 움직임이 느려짐 및 균형감 손상이 있다. 또한, 많은 파킨슨병 환자들은 다른 징후, 예컨대 감정 변화, 기억 손실, 언어 능력 장애 및 수면 장애를 경험한다.
류신-풍부 반복 키나아제 2 단백질(LRRK2)을 코딩하는 유전자가 유전성 파킨슨병에 관계되는 것으로 확인되었다(문헌[Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607]). 시험관 내 연구는, 야생형과 비교 시에 파킨슨병-연관 돌연변이가 증가된 LRRK2 키나아제 활성 및 감소된 GTP 가수분해 속도를 초래함을 보여준다(문헌[Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670]). 항-LRRK2 항체는 파킨슨병과 관련된 뇌간 루이체 및 루이체 치매와 관련된 피질 항체를 표지하기 위해 사용되어 왔고, 이는 LRRK2가 루이체 형성 및 이들 질환과 관련된 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다(문헌[Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17]). 또한, LRRK2는 크론병 및 나병에 대한 증가된 감수성과 잠재적으로 관련된 유전자로서 규명되었다(문헌[Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618]).
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전이(WO2007/149789); L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증(문헌[Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177]); 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애(문헌[Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25]); 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병(WO2011/038572); 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종(웹사이트[Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108]); 다발성 골수종(문헌[Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7]); 류마티스 관절염(문헌[Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183]); 및 강직 척추염(문헌[Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5])과 관련되었다.
따라서, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 루이체 치매; CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 L-도파 유도된 운동이상증; 암, 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 및 폐암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종; 및 염증성 질환, 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직 척추염의 치료 효과를 제공할 수 있다. 특히, 다른 키나아제, 예컨대 JAK2에 비해 LRRK2에 선택적인 LRRK2 친화성을 가지며 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 치료에 효과적인 약물을 제공할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014060127645-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C1 - 6알켄일; C1 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 -6 알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1-6알킬로 치환됨); 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
또는 R1과 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환되는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; C1 - 6알킨일; C1 - 6알켄일; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3 -6사이클로알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨); C3 - 6사이클로알킬-C1 -6 알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨); 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1-6알킬; C1-6알콕시; C3-6사이클로알킬옥시; 할로-C1-6알킬; 또는 할로-C1-6알콕시이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되고;
R5는 C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬설폰일; 시아노; 시아노-C1 - 6알킬; 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되는 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1 -6알킬(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴-설폰일(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 또는 카복시이고;
R6은 C1 - 6알킬; 할로; 할로-C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯하여 본 출원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한 복수의 의미를 포함한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 즉 C1 - 6알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 즉 C2 - 6알켄일을 의미하며, 예컨대, 에텐일, 프로펜일, 등이 있다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 즉 C2 - 6알킨일을 의미하며, 예컨대, 에틴일, 프로피닐, 등이 있다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 등이 있다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬 기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬설포닐"은 화학식 - SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬을 의미한다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 -R'-SO2-R"(이때, R'은 본원에 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐알콕시"는 화학식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노(이때, R 및 R' 중 하나가 알킬이고 다른 것은 수소이다) 및 "다이알킬아미노(이때, R 및 R'은 모두 알킬이다)를 포함한다.
"아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노이다)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설파닐"은 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 -R-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 등이다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸, 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -OR-R'(이때, R'은 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"알킬설포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카바밀알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R', R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 알킨일이다)의 기를 의미한다.
"아릴"은 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않으며, 이들은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 라디칼-RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기이다)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸, 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설포닐"은 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 아릴이다)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카보닐"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 등, 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에 정의된 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않으며, 이들 각각은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설포닐"은 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3), 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 헤테로사이클릴은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴설포닐"은 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(이때, R은 본원에 정의된 수소 또는 알킬 및 R'은 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬이다)을 의미한다.
"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, 각 R은 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미하며, 이는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 단 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는다. 대표적 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3 하이드록시프로필을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"하이드록시사이클로알킬"은 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미하며, 이때 상기 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 하이드록시 치환기로 대체되어 있다. 대표적 예는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들면, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR''R'''(이때, R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카바메이트"은 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R"(이때, R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 관련되어 사용되는 경우 "임의적으로 치환되는"은, 상기 잔기가 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워짐) 또는 본원에 기재된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉, 치환반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제(interaction)에는 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요가 있지는 않으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환(disease)" 및 "질환 상태(disease state)"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조(indication)를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘, 등이 포함된다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로는 안정하고 비독성이며, 생물학적이며 달리 말하여 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학 뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용된다는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리작용을 소유한 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조물은, 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다핵형, polymorph)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
"보호적 기" 또는 "보호기"는, 통상 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하는 것으로 생각되는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기에는 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC), 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 기술분야의 전문가들은 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물(solvate)"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"파킨슨병"은 운동 기능, 언어 능력 및/또는 인지 기능이 손상된 중추 신경계의 퇴행성 장애를 의미한다. 파킨슨병의 징후는, 예를 들면 근육 경직, 떨림, 신체 이동의 느려짐(운동완만증) 및 신체 이동의 결손(운동불능증)을 포함할 수 있다.
"루이체병"(또한 "루이체 치매", "광범위 루이체병", 또는 "피질 루이체병"로 불림)은 뇌의 루이체의 존재를 해부학적 특징으로 하는 신경발생적(neurogenerative) 장애를 의미한다.
"개체(subject)"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물; 등을 포함한 특정의 포유류를 의미하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예로는 새 등이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "개체"란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 개체에 투여하였을 때 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 환자의 나이 및 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"상기에서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수를 지칭하는 경우 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 바람직하고, 보다 바람직하고, 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음의 것들을 포함한다: 질환 상태를 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발달을 정지시킴; 및/또는 질환 상태를 경감, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킴.
용어 "치료(treating)", "접촉(contacting)" 및 "반응(reacting)"은 화학 반응에 지칭되는 경우 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉, 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지적되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물중에서 생성될 수 있음을 이해하여야 한다.
"C1 -6"은 본원의 임의의 다른 용어와 함께 1 내지 6개의 탄소 범위, 즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 지칭하고, "C2 -6"은 2 내지 6개의 탄소 범위, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 지칭하고, "C3 -6"은 3 내지 6개의 탄소 범위, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 지칭한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 캠브리지소프트TM의 켐바이오오피스(ChembioOffice)TM에 기초한 것이다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에서 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 개방 원자가를 가지며 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이런 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 탄소가 구조내에 존재하는 경우, 상기 키랄 탄소와 연관된 모든 입체이성체가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이런 모든 호변이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 제공된 원자는 이런 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014060127645-pct00002
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이며, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 C1 - 6알킬; C1 - 6알켄일; C1 - 6알킨일; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 -6 알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨); 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이고;
또는 R1과 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있으며 옥소, 할로 또는 C1-6알킬로 치환되는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로; C1-6알콕시; 시아노; C1-6알킨일; C1-6알켄일; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; C3-6사이클로알킬(이때, C3-6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1-6알킬로 치환됨); C3-6사이클로알킬-C1-6 알킬(이때, C3-6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1-6알킬로 치환됨); 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1-6알킬; C1-6알콕시; C3-6사이클로알킬옥시; 할로-C1-6알킬; 또는 할로-C1-6알콕시이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬설폰일; 시아노; 시아노-C1-6알킬; 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되는 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1-6알킬(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 할로-C1-6알킬; 헤테로사이클릴-설폰일(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 또는 카복시이고;
R6은 C1 - 6알킬; 할로; 할로-C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서,
m은 0 또는 1이고;
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 C1 - 6알킬이고;
R2는 할로; 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알콕시이고;
R5는 C1 - 6알킬-설폰일; 시아노; 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되는 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴-설폰일(이때, 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환됨); 또는 카복시이고;
R6은 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1과 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있으며 임의적으로 옥소, 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되는 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 옥사졸라디노닐 기를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필-C1 - 6알킬 또는 사이클로부틸-C1 - 6알킬이면, X는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -NRa- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -NRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -S(O)n-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 -6알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환된 C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬로 임의적으로 치환된 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C3 - 6사이클로알킬-C1 -6알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로푸란일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬; 옥세탄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로프로필에틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3,3-다이메틸프로필; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 메톡시에틸; 옥세탄일; 또는 테트라하이드로푸란일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 또는 이소부틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로프로필메틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로펜틸메틸; 또는 사이클로프로필에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 또는 사이클로펜틸메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1-6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C3 -6사이클로알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨); C3 - 6사이클로알킬-C1 -6알킬(이때, C3 - 6사이클로알킬 부분은 임의적으로 C1 - 6알킬로 치환됨); 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1 - 6알킬; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1-6알킬; 시아노; C1 - 6알킨일; C1 - 6알켄일; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1-6알킬; 시아노; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; C1 - 6알콕시; 할로-C1-6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; 할로-C1 - 6알킬; 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2은 할로; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 테트라하이드로푸란일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 옥세탄-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 클로로, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 브로모이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알킨일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C3 - 6사이클로알킬옥시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 R4는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C3 - 6사이클로알킬옥시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 이들이 부착된 원자와 함께, 에틸렌 기에 의해 분리된 2개의 산소 원자를 포함하는 6-원 고리를 형성한다(즉, R3 및 R4는 함께 에틸렌-다이옥시기를 형성한다).
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께, 메틸렌 기에 의해 분리된 2개의 산소 원자를 포함하는 5-원 고리를 형성한다(즉, R3 및 R4는 함께 메틸렌-다이옥시 기를 형성한다).
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬-설폰일 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 시아노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 임의적으로 R6으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬이고, 이때 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 R6으로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 메탄설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린-4-일-메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 옥세탄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 옥세탄-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 피롤리딘온일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 피롤리딘-2-온-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린온일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린-3-온-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 피페리딘온일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 피페리딘-2-온-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 헤테로사이클릴-설폰일이고, 이때 헤테로사이클릴 부분은 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린-4-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 모폴린-설폰일이다.
본 발명의 실시양태에서, R5는 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 부분을 함유하고, 이때 헤테로사이클릴은 아제핀일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일 또는 옥세탄일일 수 있고, 각각 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R5는 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 부분을 함유하고, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 아제핀일, 옥사제핀일, 또는 피롤리딘일일 수 있고, 각각 임의적으로 각각 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R5는 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 부분을 함유하고, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 또는 피롤리딘일일 수 있고, 각각 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 메탄설폰일; 시아노; 모폴린-4-일-메틸; 모폴린-4-일; 모폴린-4-일-설폰일; 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 메탄설폰일; 시아노; 또는 모폴린-4-일-메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 메탄설폰일; 또는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴, 3-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴, 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조니트릴, (2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-아민, N2-(2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴, 2-(5-플루오로-2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴, 4-에틸아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카보니트릴, 5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴, 5-클로로-N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-4-메탄설폰일-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-아이소프로폭시-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민, (5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-아민, N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-클로로-4-메탄설폰일-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-[5-플루오로-2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-[5-플루오로-2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-메탄설폰일-2-메톡시-5-메틸-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조산, N2-(2-메톡시-4-(모폴리노설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민, 2-클로로-4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시벤조산, 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-2-온, 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-3-온, 1-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)피페리딘-2-온, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(옥세탄-3-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(메톡시설폰일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(4-(에틸설폰일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N4-에틸-N2-(8-(메톡시설폰일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 어느 하나는 알킬이거나 알킬 부분을 함유하고, 이때 알킬은 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬이고, 많은 실시양태에서 C1-C4알킬일 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료에 유용한 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, LRRK2 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련되는 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
상기 질환은 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 루이체 치매일 수 있다.
상기 질환은 CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 L-도파 유도된 운동이상증일 수 있다.
상기 질환은 암 또는 증식성 장애 예컨대 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두암 또는 폐암, 급성 골수성 백혈병, 또는 다발성 골수종일 수 있다.
상기 질환은 염증성 질환 예컨대 나병, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직 척추염일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 기억의 증진 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물은 하기 실험 실시예에 기재되어 있다.
합성
본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 본 기술분야의 전문가에게 알려져 있는 방법으로 제조한다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 본 기술분야의 전문가들은 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상의 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있지만, 그러한 방법들로 국한되는 것은 아니다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상의 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃ 범위의 온도, 가장 바람직하고 편리하게는 실온(주변온도)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 실시한다.
하기 반응식 A는 화학식 I 또는 화학식 II(이때, X, m, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다)의 특정 화합물을 제조하기 위해 사용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
[반응식 A]
Figure 112014060127645-pct00003
반응식 A의 단계 1에서, 다이클로로피리미딘 화합물 a는 시약 b와 반응하여 피리미딘 화합물 c를 제공한다. 단계 1의 반응은 극성 용매 조건 하에 일어날 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, X는 -O-(즉, 시약 b는 알콜임)이고, 단계 1의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 2에서, 피리미딘 화합물 c는 아닐린 화합물 d와 반응하여 본 발명에 따른 화학식 I의 페닐아미노피리딘 화합물을 제공한다. 단계 2의 반응은 극성 양성자성 용매 중에서 및 산 예컨대 HCl의 존재 하에 일어날 수 있다. 많은 아닐린 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 니트로벤젠으로부터 쉽게 제조될 수 있다.
반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이는 그 자체로 당업자에게 제공될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 하기 실시예에 기재되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 개개의 이성체, 라세미체 또는 이성체의 비-라세미성 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의는 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 충족시키는 약제에 대한 특정의 허용가능한 투여 양식으로 치료효과량이 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 환자의 나이 및 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여 방향에 대한 지시, 및 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로는 1 내지 500 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료적 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 (구강투여 및 설하투여를 포함한) 경구투여, 직장투여, 비강투여, 국소투여, 폐투여, 질투여, 또는 (근육내투여, 동맥내투여, 경막내투여, 피하투여 및 정맥내투여를 포함한) 비경구투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로는 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상의 1일 용량 요법을 이용하는 경구투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 한가지 이상의 종래의 애주번트(adjuvant), 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량의 형태내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량형은 부수적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량형은 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 특정의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 정제 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 반고체, 분제, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭서 또는 충진 캡슐제와 같은 액체; 또는 직장내투여 또는 질내투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구투여용의 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량형은 정제당 약 1㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100㎎위 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구투여 용량형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 사쉐(cachet), 좌제 및 현탁가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질이다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로는 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형상 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "제제(preparation)"란 용어는 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되지만, 단 담체를 갖거나 갖지 않은 캡슐은 담체로 둘러 쌓여 그와 회합된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구투여에 적합한 다른 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액형 제제 또는 액형 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조할 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물중에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 및 다른 공지의 현탁제를 사용하여 물중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고형 제제는 액제, 현탁제 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회(bolus) 주사 또는 연속 주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 예비-충전 시린지, 소 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기중의 단위 용량형으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 비히클중의 현탁제, 액제 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 액제와 같은 형태를 취할 수 있다. 오일상 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피투여용 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있으며, 또한 일반적으로는 한가지 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로는 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 클라이세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화할 수 있다. 일차적으로, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예를 들면, 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드내에 쏟아 부은 다음 냉각하여 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분이외에도 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 본 기술분야에 적절히 알려져 있다.
표제 화합물은 비강내투여용으로 제형화할 수 있다. 액제 또는 현탁제를 통상의 수단, 예를 들면, 점적기구(dropper), 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일용량형 또는 다중용량형으로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 액제 또는 현탁제를 끈기있게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 이는 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로는 작은 입경, 예를 들면 5 미크론 이하의 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 본 기술분야에 알려져 있는 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 락토오즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 전분 유도체 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기재내에 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말상 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 팩 또는 발포제 팩으로된 캡슐 또는 카트리지내에 단위 용량형으로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방 투여를 유지하거나 제어하도록 개조된 장용 코팅제(enteric coating)로 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치로 제형화할 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용상태가 중요한 경우에 유리하다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합할 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층내에 피하적으로 삽입시킨다. 피하 이식은 지질 가용성 멤브레인, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플중의 분말과 같은 분리량의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그들의 제형이 문헌[참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Boston, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형을 이하에서 기술한다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 치료 및 증진이 필요한 개체에서 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 루이체 치매 및 헌팅턴병을 비롯한 LRRK2-매개된 질환 또는 증상의 치료, 및 인지 기억 증진에 유용하다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)를 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 필수적으로 직접 생성하지 않을 수 있으며, 즉 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 이해할 것이다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어 리스트
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
(BOC)2O 다이-3급-부틸 다이카보네이트
DavePhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et2O 다이에틸 에터
EtOH 에탄올/에틸 알콜
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메타나미늄
HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알콜
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광기
MeOH 메탄올/메틸 알콜
MW 마이크로파
NBS N-브로모석신이미드
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
PSI 제곱 인치 당 파운드
RT 실온
TBDMS 3급-부틸다이메틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
제조예 1: 2- 클로로 -5- 플루오로 -N- 메틸피리미딘 -4-아민
Figure 112014060127645-pct00004
교반 봉이 구비된 250mL 환저 플라스크에 9.0g 5-플루오로-2,4-다이클로로-피리미딘, 40mL 메탄올 및 15mL의 에탄올 중 8M 메틸아민을 첨가하였다. 반응물을 가열하고(온화한 발열성)고, 약 30분 동안 실온에서 교반하였다. TLC(1:1 EtOAc: 헵탄) 및 LCMS로 체크하여 반응 완료를 확인하였다. 반응물을 농축시켜 9.77g 조질 물질을 수득하고, 이를 35분에 걸쳐 DCM 중 1% 내지 10%로의 MeOH의 구배로 수행하는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 6.77 g의 순수 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민을 수득하였다.
상업적으로 입수가능한 적절한 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘 및 아민, 및 동일한 방법을 사용하여 하기 표 1에 기재된 화합물들을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112014060127645-pct00005
Figure 112014060127645-pct00006
Figure 112014060127645-pct00007
Figure 112014060127645-pct00008
제조예 2: 2,5- 다이클로로 -4- 메톡시피리미딘
Figure 112014060127645-pct00009
교반 봉이 구비된 250 mL 환저 플라스크에 1 g 5-클로로-2,4-다이클로로-피리미딘, 및 15mL의 다이에틸 에터를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 중 1 당량의 나트륨 메톡사이드(실온에서 120 mg의 나트륨을 4 mL의 메탄올과 반응시켜 제조함)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, LCMS로 체크하였다. 백색 침전물을 여과하고, 그 고체를 냉 메탄올로 세척하였다. 건조 후, 0.98 g의 순수 2,5-다이클로로-4-메톡시피리미딘을 수득하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
상업적으로 입수가능한 적절한 알콜 및 적절하게 치환된 2,4-다이클로로-피리미딘, 및 동일한 방법을 사용하여 하기 표 2에 기재된 화합물들을 제조하였다.
[표 2]
Figure 112014060127645-pct00010
제조예 3: 2- 메톡시 -4-( 메톡시설폰일 )아닐린
Figure 112014060127645-pct00011
단계 1: 2- 메톡시 -4-( 메틸설폰일 )아닐린
DMF(25 mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(1.38 g, 8.06 mmol) 및 나트륨 메틸 머캅타이드(0.622 g, 8.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 (3-메톡시-4-니트로페닐)(메틸)설판(0.95 g, 59%)을 제공하였다.
단계 2: 2- 메톡시 -4-( 메톡시설폰일 )-1-니트로벤젠
아세톤(10 mL) 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)(메틸)설판(0.58 g, 2.9 mmol)의 현탁액에 물(10 mL) 및 메탄올(1.0 mL)을 가했다. 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 냉각시킨 후, 4분 동안 옥손(2.90 g, 4.72 mmol)을 4부분으로 나누어 가했다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(50 mL)로 희석하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 그 부피의 1/3로 농축하고, 물(40 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2-메톡시-4-(메톡시설폰일)-1-니트로벤젠(0.67 g, 83%)을 제공하였다.
단계 3: 2- 메톡시 -4-( 메톡시설폰일 )아닐린
에탄올(10 mL) 중의 2-메톡시-4-(메톡시설폰일)-1-니트로벤젠(0.175 g, 0.76 mmol) 및 탄소상의 팔라듐(10 wt%, 0.10 g)의 현탁액을 1 기압에서 18시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 2-메톡시-4-(메톡시설폰일)아닐린 (0.15 g, 92%)을 제공하였다.
유사하게, 2-클로로-4-(메톡시설폰일)아닐린; 5-플루오로-2-메톡시-4-(메톡시설폰일)아닐린; 2-아이소프로폭시-4-(메톡시설폰일)아닐린; 2-(2-플루오로에톡시)-4-(메톡시설폰일)아닐린; 5-클로로-2-메톡시-4-(메톡시설폰일)아닐린; 및 2-메톡시-5-메틸-4-(메톡시설폰일)아닐린을 제조하였다.
제조예 4: 4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시벤조니트릴
Figure 112014060127645-pct00012
단계 1: 1- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-니트로벤젠
메탄올(20 mL) 중의 1-브로모-2,5-다이플루오로-4-니트로벤젠(2.56 g, 0.011 mmol)의 용액에 메탄올 용액(2.5 mL) 중의 25% 나트륨 메톡사이드를 가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 세척액을 EtOAc로 역-추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(2.65 g, 99%)을 제공하였다.
단계 2: 4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메톡시아닐린
아이소프로판올(20 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(0.998 g, 3.99 mmol)의 용액에 철(0.7 g, 12 mmol), 암모늄 클로라이드(0.64 g, 12 mmol) 및 물(2 mL)을 가했다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(0.82 g, 93%)을 제공하였다.
단계 3: 4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시벤조니트릴
압력 튜브에 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(0.24 g, 1.1 mmol), 아연 시아나이드(0.10 g, 0.87 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.11 mmol), DavePhos(86 mg, 0.22 mmol) 및 DMF(3 mL)를 가했다. 반응물을 밀봉시키고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴(0.18 g, 77%)을 제공하였다.
유사하게, 4-아미노-5-클로로-2-메틸벤조니트릴; 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조니트릴; 및 4-아미노-3-메톡시벤조니트릴을 제조하였다.
실시예 1: N2 -(2- 메톡시 -4-( 메톡시설폰일 ) 페닐 )- N4 - 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 다이아민
Figure 112014060127645-pct00013
1-부탄올(1.5 mL) 중의 2-메톡시-4-(메톡시설폰일)아닐린(0.095 g, 0.47 mmol) 및 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.47 mmol)의 혼합물에 TFA(0.036 mL, 0.047 mmol)를 가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 역-상 HPLC로 단리하여 N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(0.18 g, 20%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 12.9, 1H), 8.24 (d, J = 5.0, 2H), 7.53 (d, J = 10.1, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (d, J = 4.3, 3H); LRRK2 Ki = 0.002.
실시예 2: 5- 클로로 - N2 -(2- 메톡시 -4-( 메톡시설폰일 ) 페닐 )- N4 - 메틸피리미딘 -2,4-다 이 아민
유사하게, 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민 대신에 2-클로로-5-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민을 사용하여, 5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 8.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.3, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.5, 3H); LRRK2 Ki = 0.002.
상기 절차를 사용하여 제조된 추가 화합물은 선택 화합물에 대한 LRRK2 Ki(마이크로몰) 친화도 값과 함께 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 3: 2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 ) 벤조니트릴
Figure 112014060127645-pct00014
1-부탄올(2 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴(66 mg, 0.40 mmol) 및 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(0.10 g, 0.47 mmol)의 혼합물에 TFA(0.05 mL, 0.07 mmol)를 가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 역-상 HPLC로 단리하여 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 13.4, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.1, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); LRRK2 Ki = 0.022.
실시예 4: 3- 메톡시 -4-(4-( 메틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일아미노) 벤조니트릴
유사하게, 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 대신에 4-아미노-3-메톡시벤조니트릴을 사용하여, 3-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 8.7, 1H), 8.23 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.35 (dd, J = 12.3, 7.3, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.4, 3H); LRRK2 Ki = 0.008.
실시예 5: 4-(5- 클로로 -4-( 메틸아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조니트릴
유사하게, 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 대신에 4-아미노-3-메톡시벤조니트릴을 사용하고, 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민 대신에 5-클로로-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여, 4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조니트릴을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (d, 3H); LRRK2 Ki = 0.008.
상기 절차를 사용하여 제조된 추가 화합물은 선택 화합물에 대한 LRRK2 Ki(마이크로몰) 친화도 값과 함께 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112014060127645-pct00015
Figure 112014060127645-pct00016
Figure 112014060127645-pct00017
Figure 112014060127645-pct00018
Figure 112014060127645-pct00019
Figure 112014060127645-pct00020
Figure 112014060127645-pct00021
실시예 30: 시험관 내 LRRK2 랩칩 ( Labchip ) 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 % 억제값을 측정하여 LRRK2의 억제 활성에서의 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 폴리프로필렌 플레이트에서, LRRK2, 형광 표지된 펩타이드 기질, ATP 및 시험 화합물을 함께 항온처리하였다. 랩칩 3000(캘리퍼 라이프 사이언시스)을 사용하여, 반응 후 기질을 모세관 전기영동에 의해 2개의 집단, 즉 인산화된 것 및 인산화되지 않은 것으로 분리하였다. 각각의 상대적 양을 형광 강도에 의해 정량화하였다. LRRK2 Ki는 하기 식에 따라 결정되었다:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et))).
표 4 및 본원의 다른 부분에서의 Ki 값은 μM로 기재된다.
사용된 분석 조건 및 물질은 하기와 같다:
최종 분석 조건:
5 mM MgCl2 중 LRRK2 G2019S: 5.2 nM (인비트로젠 로트 번호 567054A)
1 mM MnCl2 중 LRRK2 G2019S: 11 nM (인비트로젠 로트 번호 567054A)
5 mM MgCl2 중 LRRK2 야생형: 15 nM (인비트로젠 로트 번호 500607F)
5 mM MgCl2 중 LRRK2 I2020T: 25 nM (인비트로젠 로트 번호 43594)
기질: 1 μM
ATP: 130 μM
키나아제 반응 시간: 2 시간
온도: 주변온도
총 부피: 20 μl
ATP app Kms:
5 mM MgCl2 중 G2019S: 130 μM
1 mM MnCl2 중 G2019S: 1 μM
5 mM MgCl2 중 야생형: 80 μM
5 mM MgCl2 중 I2020T: 14 μM
물질:
고체 지지체: 흑색 50 μL 부피 폴리프로필렌 384 웰 플레이트(매트리칼(MatriCal) 카탈로그 번호 MP101-1-PP)
키나아제: LRRK2 G2019S(인비트로젠 카탈로그 번호 PV4882).
LRRK2 야생형(인비트로젠 카탈로그 번호 PV4874).
기질: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
비-결합 플레이트: 384 웰 투명 V-바닥형 폴리프로필렌 플레이트(그라이너(Greiner) 카탈로그 번호 781280).
ATP: 10 mM ATP(셀 시그널링(Cell Signaling) 카탈로그 번호 9804).
트리톤 X-100: 트리톤 X-100.
Brij-35: Brij-35(피어스(Pierce) 카탈로그 번호 20150).
코팅 시약 #3: 코팅 시약 #3(캘리퍼).
DMSO: DMSO(시그마 카탈로그 번호 34869-100ML).
완전 반응 완충제: H2O/25 mM 트리스, pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01% 트리톤 X-100.
정지 용액: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.2% 코팅 시약 #3/20 mM EDTA.
분리 완충제: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.1% 코팅 시약 #3/1:200 코팅 시약 #8/10 mM EDTA/5% DMSO.
화합물 플레이트 제조:
계대 희석(serial dilution)을 위해, 34.6 μl DMSO를 칼럼 3 내지 24에 가했다. 분석 대조군의 경우, 37.5 μl DMSO를 A 및 P 줄(row)의 칼럼 1 및 2열에 첨가하고, 50 μl의 25 μM G-028831(스타우로스포린(Staurosporine))을 1 및 2열의 B 줄에 첨가하였다. 샘플의 경우, 100 μM에서 출발하기 위하여, 37.5 μl DMSO를 1 및 2열에 첨가한 후 12.5 μl 10 mM 화합물을 첨가하고; 10 μM에서 출발하기 위하여, 78 μl DMSO를 1 및 2열에 첨가한 후 2 μl 10 mM 화합물을 첨가하고; 1 μM에서 출발하기 위하여, 25 μM 화합물(2 μl 10 mM 화합물 + 798 μl DMSO)을 빈 1 및 2열에 첨가하였다. 정밀 기기를 사용하여 1:3.16 계대 희석("PLK_BM_시리얼(serial)_하프로그(halflog)")을 수행하였다.
ATP 제조:
ATP를 완전 키나아제 완충제에서 282.1 μM로 희석하였다(최종 농도 130 μM).
토탈 ( total ) 및 블랭크( blank ) 제조:
완전 반응 완충제에서, 기질을 4 μM로 희석하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 4 μM 기질을 합쳐 블랭크를 수득하였다. 동일 부피의 완전 반응 완충제와 4 μM 기질을 합치고, 합친 용액에 2X 최종 LRRK2 농축물을 첨가하였다.
분석 절차:
50 μl 폴리프로필렌 플레이트에, 블랭크 웰에 5 μl/웰 완충제/기질을 손으로 첨가하였다. 바이오메크(Biomek) FX를 사용하여, 키나아제 반응을 개시("PLK SAR 23 ATP")하였다. 하기의 것들을 적절한 웰에 첨가하였다:
2 μl 화합물 + 23 μl ATP;
분석 플레이트 중 5 μl/웰 화합물/ATP;
분석 플레이트 중 5 μl/웰 키나아제/기질.
상기 플레이트를 암실에서 2시간 동안 항온처리하였다. 바이오메크 FX를 사용하여 키나아제 반응을 중지("PLK 중지")시키고, 10 μl/웰 정지 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 결과를 랩칩 3000 상에서 판독하였다.
랩칩 3000 프로토콜:
하기 작업 설정치로 작업 "LRRK2 IC50"을 이용하여 랩칩 3000 프로토콜을 수행하였다:
압력: -1.4 psi
하류 전압: -500 V
상류 전압: -2350 V
후 샘플 완충제 흡수(sip) 시간: 75초
후 염료 완충제 흡수 시간: 75초
최종 지연 시간: 200초
실시예 31: 시험관 내 LRRK2 란타스크린 ( Lanthascreen ) 결합 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 % 억제값을 측정하여 LRRK2의 억제 활성에서의 화합물의 효능을 결정하기 위해 사용되었다. 384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰 플레이트에서, LRRK2, Eu-항-GST-항체, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 키나아제 트레이서 236 및 시험 화합물을 함께 배양하였다.
알렉사 플루오르® "트레이서"의 키나아제에의 결합은 Eu-표지된 항-GST 항체의 첨가에 의해 검출하였다. 트레이서와 항체의 키나아제에의 결합은 고도의 FRET를 생성하는 반면, 트레이서의 키나아제 억제제로의 대체는 FRET의 손실을 초래한다.
사용된 분석 조건 및 재료는 하기와 같다:
최종 분석 조건:
GST-LRRK2 G2019S 10 nM
Eu-항-GST-항체 2nM
키나아제 트레이서 236 8.5 nM
키나아제 반응 시간: 1 시간
온도: 주변온도
총 부피: 15 μl
DMSO 1%
물질:
384 웰 프록시플레이트 F 블랙 샬로우 웰: 퍼킨 엘머 카탈로그 번호 6008260
키나아제: LRRK2 G2019S 인비트로젠 카탈로그 번호 PV4882(LOT 567054A).
Eu-표지된 항-GST 항체: 인비트로젠 카탈로그 번호 PV5594
알렉사 플루오르® 키나아제 트레이서 236: 인비트로젠 카탈로그 번호PV5592
TRIS- HCl: 시그마 카탈로그 번호 T3253
EGTA: 시그마 카탈로그 번호 E3889
Brij-35: 시그마 카탈로그 번호 B4184( 30% w/v)
DMSO: 시그마 카탈로그 번호 D8418
MgCl2: 시그마 카탈로그 번호 M9272
반응 완충제: H2O/50 mM 트리스, pH 7.4/10mM MgCl2/1 mM EGTA/0.01% Brij 35.
화합물 플레이트 제조:
시험 화합물(10mM 스톡)을 100% DMSO 중에서 1:3.16 (20μl + 43.2μl )로 계대 희석하였다. 12포인트 곡선. 각 농축물을 반응 완충제 중에 1:33.3(3μl +97μl)로 희석하였다. 분석 플레이트에 5μl 첨가하였다. 최종 상위 시험 농도 100μM.
토탈 및 블랭크 제조:
반응 완충제에서, 5μl의 DMSO( 3%)를 토탈 및 블랭크 웰에 첨가하고, 5μl의 Eu-표지된 항-GST 항체(6nM)를 블랭크 웰에 첨가하였다.
분석 절차:
5μl LRRK2(30nM)/ Eu-표지된 항-GST 항체(6nM) 혼합물을 화합물 및 토탈 웰에 첨가하였다. 5μl 키나아제 트레이서(25.5nM)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기(약하게 진탕) 상에서 항온처리하였다. 퍼킨 엘머 인비전(EnVision) 리더 HTRF 프로토콜 상에서 판독하였다.
데이터 취급:
(665/620)*10000의 비를 계산하였다. 모든 데이터 포인트에서 평균 배경 값을 뺐다. 각 시험 값에 대해 대조군의 %를 계산하였다. 대조군 대 화합물 농도의 %를 플로팅하였다. Ki 값을 계산한다(xlfit 곡선 피팅-모리슨 식).
결과는 Ki(μM)로서 표시하였다. Ki에 대한 식:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
상기 식에서,
Et = 4nM
kd (트레이서) = 8.5nM
트레이서 농도(S) = 8.5nM.
실시예 32: 파킨슨병 동물 모델
선조체 도파민(DA) 신경 말단 마커의 손실을 초래하는 선택적 흑질선조체(nigrostriatal) 도파민성 신경독인 1-메틸-4-페닐 테트라하이드로피리딘(MPTP)의 투여에 의해 마우스 및 영장류에서 파킨슨병을 유발시켰다. 본 발명의 화합물은, 일반적으로 문헌[Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427]에 기재된 프로토콜을 따라서 MPTP 유도된 신경퇴행을 이용한 파킨슨병의 치료에서의 효과에 대해 평가될 수 있다.
요약하면, MPTP를 2 내지 4 mg/ml의 농도로 PBS에 용해시키고, 마우스(수컷 C57, 무게 20-25 g)에게 20 내지 40 mg/kg을 피하 주사로 제공하였다. 본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시스테아레이트로 가용화시키고, PBS에 용해시켰다. MPTP 투여 4 내지 6시간 전에 피하 주사로 10 ml/kg의 화합물 용액을 마우스에 투여한 후, 7일 동안 매일 투여하였다. 마지막 주사를 제공한 날에, 마우스를 희생시키고, 중뇌를 블로킹하고, 파라포름알데하이드에 후고정시켰다. 선조체(striata)를 절제해 내고, 칭량하고, -70℃에서 보관하였다.
이와 같이 수집된 선조체를 문헌[Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857]에 기재된 전기화학적 검출을 이용한 HPLC에 의해 도파민, 및 그의 대사산물인 다이하이드록시페닐아세트산 및 호모바닐산의 함량에 대해 평가하였다. 또한, 선조체를, 문헌[Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411]의 티로신 하이드록실라제 분석을 이용하여 표지된 티로신의 L-도파로의 티로신 하이드록실라제-매개된 전환과 관련된 14CO2 방출을 측정하여 평가할 수 있다. 상기 선조체는, 문헌[White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833]에 기재된 모노아민 옥시다제-B 분석을 이용하고 문헌[Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409]에 기재된 도파민 흡수를 모니터링함에 의해 추가로 평가될 수 있다.
본 발명이 이의 특정 실시양태를 참고하여 기재되었지만, 많은 변화가 가해질 수 있고 균등물이 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 객관적 진의 및 범위에 맞게 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 개조하기 위해 많은 변형이 가해질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019037859310-pct00022

    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    X는 -NRa-; -O-; 또는 -S(O)r-이고, 이때 r은 0 내지 2이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 할로; C1-6알콕시; 시아노; C2-6알킨일; C2-6알켄일; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 임의적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬 부분이 임의적으로 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로푸란일-C1-6알킬; 아세틸; 옥세탄일; 또는 옥세탄-C1-6알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로; C1-6알킬; C1-6알콕시; C3-6사이클로알킬옥시; 할로-C1-6알킬; 또는 할로-C1-6알콕시이거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의적으로 1회 이상 R6으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬-설폰일 또는 시아노이고;
    R6은 C1-6알킬; 할로; 할로-C1-6알킬; 또는 옥소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NH- 또는 -O-인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로, 할로-C1-6알킬 또는 시아노인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 클로로 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 플루오로, 클로로 또는 메톡시인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메톡시인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5가 C1-6알킬-설폰일인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5가 메탄설폰일 또는 시아노인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5가 시아노인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R5가 메탄설폰일인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민,
    2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴,
    3-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴,
    4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조니트릴,
    (2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-아민,
    N2-(2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-N2-(2-클로로-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴,
    2-(5-플루오로-2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸아미노-피리미딘-5-카보니트릴,
    4-에틸아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시-4-모폴린-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카보니트릴,
    5-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸아미노-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴,
    5-클로로-N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(5-플루오로-4-메탄설폰일-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(2-아이소프로폭시-4-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    (5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일)-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-아민,
    N2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메탄설폰일-페닐]-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(5-클로로-4-메탄설폰일-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-[5-플루오로-2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-에틸-N2-[5-플루오로-2-(2-플루오로-에톡시)-4-모폴린-4-일메틸-페닐]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(4-메탄설폰일-2-메톡시-5-메틸-페닐)-N4-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-N2-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민,
    4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조산,
    N2-(2-메톡시-4-(모폴리노설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    5-클로로-N2-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민,
    2-클로로-4-(5-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시벤조산,
    1-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-2-온,
    4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-3-온,
    1-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)피페리딘-2-온,
    N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(옥세탄-3-일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-에틸-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(메톡시설폰일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(4-(에틸설폰일)-2-메톡시-5-메틸페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(메톡시설폰일)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    N2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴리노메틸)페닐)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 및
    N4-에틸-N2-(8-(메톡시설폰일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    파킨슨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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