KR20100071096A - 3-이소티아졸리논 유도체 및 이의 중간 생성물을 연속적으로 제조하기 위한 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4 개의 단계, 즉 황화, 정제, 아민화 및 염소화를 연속적으로 수행하는 것을 포함하는, 3-이소티아졸리논 유도체 및 이의 중간 생성물을 연속적으로 제조하는 방법을 제공한다. 종래의 회분식 공정과 비교하여, 본 발명은 제조 장치를 감소시키고, 에너지 소비를 줄이고, 작업을 단순화하고, 조작을 단순화할 수 있기 때문에, 대량 생산에 적합하다.

Description

3-이소티아졸리논 유도체 및 이의 중간 생성물을 연속적으로 제조하기 위한 방법{A PROCESS FOR CONTINUOUSLY PRODUCING 3-ISOTHIAZOLINONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF}
본 출원은 "3-이소티아졸리논 유도체를 연속적으로 제조하기 위한 방법"이란 명칭으로 2007년 10월 25일에 출원된 중국 특허 출원 제 200710163464.4호의 우선권을 주장하며, 상기 우선권의 개시내용은 그대로 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명은 3-이소티아졸리논 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 3-이소티아졸리논 유도체 및 이의 중간 생성물을 연속적으로 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
이소티아졸리논 화합물은 새로운 광범위 살균제류에 속하는 것으로서, 효율이 높고, 광범위한 작용이 있고, 저독성이고, 사용 농도에서 이상독성(innocuity)이 없고, 환경에서 자연 분해되는 등의 특성을 갖는 살균제이다. 따라서, 이소티아졸리논 화합물은 공업용수, 제지, 화장품, 건축자재, 접착제, 페인트, 의료 및 공중 위생, 섬유, 사진, 세제 등의 분야에서 광범위하게 이용되고 있다. 특히, 2-알킬-4,5-이치환-4-이소티아졸린-3-온은 더욱 좋은 살균 및 방부제이다.
일반적으로, 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법은 4 단계, 즉, 황화, 정제, 아민화 및 염소화를 포함한다. 이에 해당하는 반응식은 아래와 같다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
Figure pct00005
종래 기술에서, 상기 4 단계는 모두 소규모 생산에 용이하고 편리한 회분식 공정(batch process)으로 수행된다. 그러나, 회분식 공정의 경우 생산량의 증가에 따라, 제조 장치가 많아지고, 원료 및 중간체의 양이 증가하고, 반응 시간이 길어지고, 에너지 소비가 많아지고, 안전성 계수가 낮아지는 등의 문제점을 드러낸다.
종래 기술을 개선하기 위하여, 본 발명은 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 3-이소티아졸리논 유도체의 제조시 황화, 정제, 아미드화 및 염소화 단계들은 모두 연속 공정으로 수행되고, 상기 단계들은 모두 서로 결합되어 연속적 제조 공정을 형성함으로써, 제조 장치를 감소시키고, 에너지 소비를 줄이고, 조작을 단순화하고 제조 안전성을 향상시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은
i) 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 제 1 반응기에 연속적으로 첨가하고,
i) 상기 제 1 반응 장치를 월류(overflow)하는 반응 용액을 여과하여 고체 및 2상 여액(two-phase filtrate)을 얻고, 상기 고체 및 수상(water phase)을 상기 제 1 반응 장치에 귀환시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물의 정제 방법으로서, 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 정제 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
바람직한 실시양태에서, 상기 방법은
1) 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 1 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하고,
2) 상기 단계 1)에서 얻은 유기층 및 물을 제 2 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 상기 방법은
a) 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 반응시키고,
b) 상기 단계 a)에서 얻은 생성물을 고-액 분리하여 고체 및 모액을 얻고, 상기 모액을 상기 제 3 반응기에 귀환시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기 반응을 수행하는 것을 포함하는 하기 화학식 VI의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00009
상기 식에서,
Figure pct00010
이고, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 염소를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 상기 방법은
A) 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
B) 상기 제 4 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 고-액 분리하여 고체 및 모액을 얻는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기의 4개의 단계들을 연속적으로 수행하는 것을 포함하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
1) 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 제 1 반응 용액을 얻는 단계;
(2) 상기 제 1 반응 용액 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물을 포함하는 제 2 반응 용액을 얻는 단계;
(3) 상기 제 2 반응 용액 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계;
(4) 상기 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화합물 VI의 화합물을 얻는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 방법들 중 둘 이상의 임의적인 조합을 포함하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 방법들 중 어느 하나의 방법에서 얻은 생성물에 관한 것이다.
3-이소티아졸리논 유도체의 제조를 위한 본 발명의 연속적 방법을 이용함으로써, 제조 장치를 감소시키고, 에너지 소비를 줄이고, 조작을 단순화하고 제조 안전성을 향상시키는 것이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 실시양태의 공정 흐름도이다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 정제하는 방법의 바람직한 실시양태의 공정 흐름도이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 방법의 바람직한 실시양태의 공정 흐름도이다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 실시양태의 공정 흐름도이다.
하기의 설명에서는, 여러 가지 개시된 실시양태들의 충분한 이해를 제공하기 위하여 특정의 사항들이 포함된다. 그러나, 당업자는 이러한 실시양태들은 이러한 특정의 사항들 중 하나 이상이 없이도 실시될 수 있거나 다른 공정, 성분, 물질 등을 이용하여 실시될 수 있다는 것을 알 수 있다.
달리 나타내지 않는 경우, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 "포함하나, 이에 제한되지 않는다"와 같은 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
본 명세서에 걸쳐서 사용되는 것으로 "일 실시양태", "실시양태", 또 다른 실시양태에서", "일부의 실시양태" 또는 "일부의 실시양태에서"는 그 실시양태에 관하여 기재한 특별히 나타낸 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미하는 것이다. 따라서, 본 명세서의 여러 부분에서 "일 실시양태에서", "실시양태에서", 또 다른 실시양태에서" 또는 "일부의 실시양태에서"라는 문구가 나타나면, 이것이 반드시 동일 실시양태를 나타내는 것은 아니다. 또한, 특정의 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 어떤 적당한 방식으로 결합될 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단수형 표현은 달리 나타내지 않는 경우 복수형의 의미도 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "폴리히드록시 및/또는 폴리아미노 기"를 함유하는 용매의 경우에는 폴리히드록시 및/또는 폴리아미노기를 갖는 단일 물질, 또는 폴리히드록시 및/또는 폴리아미노기를 갖는 두 종 이상의 물질이 포함된다. 또한, 용어 "또는"은 달리 명백히 나타내지 않는 경우 "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 이용된다는 점에 유의하여야 한다.
정의
특정의 화학적 기의 앞에는 그 나타낸 화학 기에서 확인하게 되는 탄소 원자의 총수를 나타내는 단축 표현이 위치한다. 예를 들면, C7-C12 알킬은 아래에 정의하는 바와 같이 전체 탄소수가 7 내지 12인 알킬기를 나타내는 것이고, C4-C12 시클로알킬알킬은 아래에 정의하는 바와 같이 전체 탄소수가 4 내지 12인 시클로알킬기를 나타내는 것이다. 단축 표현에서 탄소 원자의 총수는 기재된 기의 치환체에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 것으로, "Cm 내지 Cn" 또는 "Cm 내지n"(여기서, m 및 n은 정수임)은 알킬에 있는 탄소 원자의 수, 또는 시클로알킬의 고리에 있는 탄소 원자의 수를 나타내는 것이다. 즉, 알킬 또는 시클로알킬의 고리는 m개 내지 n개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬기"는 탄소수가 1 내지 4인 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 나타내는 것이다. 알킬기 또는 시클로알킬기에 "m" 또는 "n"이 기재되지 않는 경우, 이러한 정의는 범위가 가장 넓은 것으로 판단하여야 한다.
따라서, 본 명세서 및 특허청구범위에서, 달리 나타내지 않는 경우, 하기의 용어들은 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 어떠한 비측쇄 또는 측쇄의 치환 또는 비치환 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬 부분(alkyl moiety)은 측쇄, 직쇄, 또는 고리형일 수 있다. 상기 알킬기는 탄소수가 1 내지 18일 수 있다(본 명세서에서 알킬기가 나타나는 경우, 예를 들어 1 내지 18과 같은 수치 범위는 이러한 범위내의 정수를 나타내고, 예를 들어, 1 내지 18 탄소수는 1개, 2 개, 3개 등으로부터 18개까지의 탄소 원자로 이루어질 수 있는 알킬기를 의미하지만, 이러한 정의는 수치 범위가 기재되지 않는 용어 "알킬"도 포함한다). 상기 알킬기는 탄소수가 1 내지 10인 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 또한, 상기 알킬기는 탄소수가 1 내지 6인 저급 알킬일 수도 있다. 이러한 알킬기는 "C1-C4 알킬" 등으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 및 3차 부틸로 이루어진 군에서 선택되는 알킬 사슬에 1 개 내지 4 개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타낸다.
상기 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 그 치환기는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 알킬티오, 할로, 카르보닐, 케토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐 및 아미노기(이치환 아미노기 포함)로 이루어진 군에서 개별적이고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기일 수 있다. 대표적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 치환기가 "임의적으로 치환된 것"으로 기재되는 경우, 그 치환기는 상기 치환기들중 어느 하나로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 완전히 포화된(이중 결합 없음) 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 고리계를 나타낸다. 두 개 이상의 고리로 이루어지는 경우, 그 고리들은 가교(bridged) 또는 스피로-연결(spiro-connected) 방식으로 서로 결합될 수 있다. 본 발명의 시클로알킬기는 C3 내지 C18의 범위일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 시클로알킬기는 C3 내지 C10의 범위일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 시클로알킬기는 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 치환되는 경우, 그 치환기(들)는 달리 나타내지 않는 경우 알킬일 수 있거나 또는 알킬기의 치환에 관하여 위에서 나타낸 것들로부터 선택될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 이러한 용어 이후에 기재되는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있는 것을 의미하고, 본 명세서가 이러한 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미하는 것이다.
달리 나타내지 않는 경우, 하나의 치환기가 "임의적으로 치환된 것"으로 간주되는 경우, 이는 그 치환기가 시클로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 카르보닐, 실릴, 트리할로메탄설포닐 및 아미노기(이치환 아미노기 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 개별적이고 독립적으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
예를 들어, "임의적으로 치환된 아릴"은 상기 아릴이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 본 명세서가 치환된 아릴기 및 치환체가 없는 아릴기를 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "반응 장치"는 단일 반응 장치 또는 직렬 또는 병렬로 연결된 여러 반응 장치들로 구성된 반응 장치 시스템을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "반응기"는 화학 반응을 수행하기에 적당한 장치를 나타내고, 이의 예로는 케틀(kettle), 포트(pot), 탱크(tank), 컬럼(column) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "H2S, 일차 아민, 염소"는 기체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 분야에서, 단속 공정(intermittent process)이라고도 나타내는 회분식 공정(batch process)은 그 모든 단계들이 동일 장소에서 상이한 시점에서 수행되는 것을 나타낸다. 이 공정의 조작 조건은 불안정하고, 공정 파라미터는 시간에 따라 변화한다. 예를 들어, 1 회분의 재료가 장치에 투입된다. 그 생성물이 조작후 회분(batch)으로 배출된다. 상기 장치가 세정된다. 새로운 재료가 상기 장치에 다시 투입된다. 이러한 공정이 반복된다.
당업계에서의 연속 공정은 모든 단계들이 상이한 장소에서 동시에 수행되는 것을 나타낸다. 조작 조건은 안정하고, 원료가 연속적으로 공급되고 최종 생성물이 연속적으로 얻어진다. 조작 동안, 어느 장소에서 재료의 여러 파라미터가 일정하게 유지된다. 연속 공정은 기계화 및 자동화를 달성하기에 용이하다. 상기 공정에서 얻어지는 생성물은 품질이 균일하고, 그 공정용 장치들은 소형이다. 또한, 상기 공정은 생산 능력이 더 좋고 작업 강도가 덜 하다는 등의 장점이 있다.
당업계에서의 반연속식 공정은 연속 공정과 회분 공정의 조합이다. 즉, 전체 제조 공정에서, 일부의 단계들은 연속 공정으로 수행되는 반면에 다른 단계들은 회분식 공정으로 수행된다. 예를 들어, 고-액 분리 침강기(solid-liquid separation settler)에, 묽은 현탁액인 분리될 액상 혼합물이 연속적으로 공급된다. 그 상청액은 상기 침강기의 상부를 연속적으로 월류(overflow)하면서, 그 바닥부에 침강된 침전물은 특정의 양까지 축적된 후에 배출된다. 이러한 공정은 반연속식 공정이다.
직렬(직렬로 연결된 반응 장치)은 이전의 반응 장치를 떠나는 물질이 다음 반응 장치에 투입된다는 것을 일반적으로 의미한다. 상기 물질은 제 1 반응 장치에 연속적으로 투입되고, 각 반응 장치를 통해 순차적으로 유동하고, 최종 반응 장치로부터 배출된다.
병렬(병렬로 연결된 반응 장치)은 모든 반응 장치의 입구관들이 서로 연결되고 그 출구관들도 서로 연결되어 있다는 것을 일반적으로 의미한다. 즉, 반응 장치들이 한 지점으로부터 분리되어 또 다른 지점에서 모이도록 연결되는 것을 의미한다.
반응 경로
전술한 바와 같이, 종래의 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법은 일반적으로 4 개의 단계, 즉, 황화, 정제, 아민화 및 염소화를 포함하는데, 상기 단계들은 모두 회분식 공정으로 수행된다. 종래 기술의 결점을 극복하고 3-이소티아졸리논 유도체의 제조를 위한 개선된 방법을 개발하기 위하여, 본 발명자들은 상기 4개 단계의 반응 공정에 대한 심도있는 연구를 수행했다.
황화 반응 공정:
Figure pct00011
반응 케틀(reaction kettle)에 황화 암모늄 및 황 분말의 수용액을 투입했다. 그 혼합물을 냉각했다. 다음에, 화학식 I의 화합물을 교반하에 적가하면서 H2S 를 투입했다. 상기 원료들은 여러 시간에 걸쳐서 투입했다. 얻어지는 혼합물을 정치 분리하여 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 액상 혼합물을 얻었다. 상기 반응을 크로마토그래피로 분석한 결과, 화학식 I의 화합물이 반응 케틀에 투여된 후 수 분내에 반응이 종료되어 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 생성하는 것으로 확인되었다. 투입, 냉각 및 분리에 주로 시간이 소비되었다.
정제 반응 공정
Figure pct00012
반응기에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물 및 적당량의 아황산나트륨 수용액을 투입했다. 얻어지는 혼합물을 여러 시간 동안 가열 및 교반했다. 그 유기층을 물로 세척했다. 그 혼합물을 분리하여 화학식 II의 정제된 화합물을 얻었다. 상기 반응을 크로마토그래피로 분석한 결과, 화학식 III의 화합물은 제어된 온도 범위에서 수십 분내에 화학식 II의 화합물로 전환된 것으로 확인되었다. 따라서, 여러 시간에 걸쳐서 반응을 수행할 필요가 없었다.
아미드화 반응 공정
Figure pct00013
상기 식에서, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타낸다.
반응 케틀을 냉각했다. 그 반응 케틀에 화학식 II의 정제된 화합물 및 알콜에 용해된 화학식 IV의 일차 아민 용액을 투입했다. 그 혼합물을 수 십 시간동안 교반하고 분리하여 98% 이상의 순도를 갖는 화학식 V의 화합물을 얻었다. 크로마토그래피 분석을 통해 상기 반응을 분석한 결과, 화학식 V의 화합물의 생성 속도는 반응 개시후 10 시간 이내에 가장 빨랐고 거의 일정하게 유지된 다음, 점차적으로 감소한 것으로 확인되었다. 중간체의 양은 5 시간의 반응 후 최대에 도달했다. 화학식 II의 화합물은 반응 개시후 10 시간 이내에 약 85%가 소비되었다. 나머지 시간은 화학식 II 화합물의 잔여 15%가 중간체로 전환되고 그 생성된 중간체의 약 37%가 화학식 V의 화합물로 전화되는데 소비되었다(표 1 참조).
[표 1]
반응 공정 동안 시간에 따른 물질의 함량의 변화
Figure pct00014
염소화 반응 공정
Figure pct00015
상기 식에서,
Figure pct00016
, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 염소를 나타낸다.
반응 장치에 에틸 아세테이트를 투입했다. 그 에틸 아세테이트를 냉각했다. 화학식 V의 화합물(예, R=CH3)과 함께 염소를 여러 시간에 걸쳐서 교반하면서 회분식으로 첨가했다. 상기 혼합물의 고-액 분리를 수행하여 화학식 VI의 화합물(예, R=CH3, R1=H, R2=H 또는 Cl)을 고체 형태로 얻었다. 상기 반응을 크로마토그래피로 분석한 결과, 상기 반응은 화학식 V의 화합물을 반응 장치에 투입한 후 수 시간내에 완료된 것으로 확인되었다. 황화 반응과 마찬가지로, 투입 및 냉각이 대부분의 시간을 차지했다.
상기 결과 및 다수의 실험에 근거하여, 마침내 본 발명자들은 본 발명의 3-이소티아졸리논 유도체의 제조를 위한 연속적 공정을 완성했다.
실시양태
일 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00017
일부의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 반응은 황화암모늄 수용액에서 수행된다.
일부의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은
i) 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S을 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
ii) 상기 제 1 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 여과하여 고체 및 2상 여액을 얻고, 상기 고체 및 수상(water phase)을 제 1 반응 장치로 귀환시키는 것을 포함한다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은
i) 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 황화암모늄 수용액을 함유한 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
ii) 상기 제 1 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 여과하여 고체 및 2상 여액을 얻고, 상기 고체 및 수상(water phase)을 제 1 반응 장치에 귀환시키는 것을 포함한다.
일부의 더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은
i) 화학식 I의 화합물, 황화암모늄 수용액, 황 및 H2S를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
ii) 상기 제 1 반응 장치의 상부를 월류하는 반응 용액을 여과하여 고체 및 2상 여액을 얻고, 상기 고체 및 수상(water phase)을 제 1 반응 장치에 귀환시키고,
iii) 상기 단계 ii)에서 얻은 여액을 중력 분리하여 황화암모늄을 포함하는 상층액 및 화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 하층액을 얻고, 상기 상층액을 상기 제 1 반응 장치로 귀환시키는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 황화암모늄 수용액의 농도는 약 5~20% 이다.
일부의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 H2S는 기체 또는 액체일 수 있다.
일부의 실시양태에서, 제 1 반응 장치는 다수의 반응기를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 제 1 반응 장치는 1 개 내지 10 개의 반응기를 포함한다.
일부의 더욱 바람직한 실시양태에서, 다수의 반응 케틀이 직렬 또는 병렬로 연결되거나 또는 부분적으로 병렬로 연결될 수 있다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 제 1 반응 장치는 1 개 내지 4 개의 연속적인 반응탑(reaction tower) 또는 추출 컬럼(extraction column)을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 황화암모늄 용액, 황 및 H2S 및 분당 1 g 내지 100 kg의 전체 속도로 상기 반응 장치에 투입된다.
일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 황화암모늄, 황 및 H2S의 질량비는 약 1:0.01~0.25:0.2~0.5:0.2~0.3 이다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 황화암모늄, 황 및 H2S의 질량비는 약 1:0.065:0.26:0.22 이다.
일부의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 반응은 약 15~25 ℃에서 수행된다.
일부의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 반응은 약 5~15 시간 동안 수행된다.
도 1에서 도시한 바와 같이, 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 화학식 I의 화합물, 황, H2S 및 저장 탱크 D의 황화암모늄 수용액을 반응 장치 A에 연속적으로 투입하고, 상기 반응 장치 A의 상부를 월류하는 반응 용액을 여과한 후, 그 고체를 반응 장치 A에 귀환시키면서 그 여액을 중력 분리 탱크 C에 유입시키고, 상기 중력 분리 탱크 C내의 상층액을 황화암모늄 수용액용 저장 탱크 D(황화암모늄의 함량을 실시간 측정하고 그 함량이 불충분한 경우 보충함)에 유입시킨 다음, 얻어지는 생성물을 반응 장치 A에 첨가하면서 상기 중력 분리 탱크의 하층액을 화학식 II 화합물 및 화학식 III 화합물의 액상 혼합물용 저장 탱크(E)에 유입시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물을 정제하는 방법으로서, 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 정제 방법에 관한 것이다:
Figure pct00018
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 정제하는 방법은 2개 내지 6개의 연속적인 추출 컬럼 또는 반응탑에서 수행된다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 정제하기 위한 반응은 2개 내지 10개의 반응 케틀에서 수행된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 정제하기 위한 몇 개의 연속적인 추출 컬럼 또는 반응탑 또는 반응 케틀은 직렬 또는 병렬로 연결되거나 또는 부분적으로 병렬 연결될 수 있다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 혼합물을 정제하기 위한 방법은
1) 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 1 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하고,
2) 상기 단계 1)에서 얻은 유기층 및 물을 제 2 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 아황산나트륨 수용액의 농도는 약 1~25% 이다.
일부의 실시양태에서, 상기 혼합물 및 아황산나트륨의 1~25% 수용액이 분당 1g 내지 100kg의 전체 속도로 연속적인 추출컬럼 또는 반응탑 또는 반응 케틀에 투입된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물 및 아황산나트륨(건조 기준)의 질량비는 약 1:0.1~1.0 이다.
일부의 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물 및 아황산나트륨(건조 기준)의 질량비는 약 1:0.36 이다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물과 아황산나트륨 수용액의 반응에서 얻어지는 생성물은 약 1:0.1~10의 질량비로 분당 1g 내지 100 kg의 전체 속도로 추출 컬럼 또는 반응 케틀에 투입된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물과 아황산나트륨 수용액의 반응에서 얻어지는 생성물은 약 1:1의 질량비로 분당 1g 내지 100 kg의 전체 속도로 추출 컬럼 또는 반응기에 투입된다.
일부의 바람직한 실시태양에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물을 정제하기 위한 반응은 약 50~90 ℃에서 수행된다.
도 2에서 도시한 바와 같이, 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 액상 혼합물과 아황산나트륨 수용액이 예열되어 역류 추출 컬럼 F에 투입된 다음. 화학식 II의 화합물을 포함하는 얻어지는 유기층 및 물이 역류 추출 컬럼 G에 투입되고, 얻어지는 정제된 유기층은 화학식 II 화합물용 저장 탱크 H에 유입된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00019
상기 식에서, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타낸다.
일부의 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 제조 방법은
a) 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
b) 상기 단계 a)에서 얻어지는 반응 생성물을 고-액 분리시켜 고체 및 모액을 얻고, 상기 모액을 제 3 반응 장치에 귀환시키는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 반응 모액에서 일차 아민의 함량은 약 5~50% 이다.
화학식 V의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 일차 아민의 예로는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, t-부틸아민, 시클로헥실아민, n-옥틸아민, 에틸렌 디아민 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화합물 V의 화합물의 제조에 사용되는 일차 아민은 메틸아민이다.
일부의 바람직한 구현예에서, 화학식 II의 화합물과, 5~50% 일차 아민을 포함하는 반응 모액은 분당 1g 내지 100kg의 전체 속도로 제 3 반응 장치에 투입된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과, 일차 아민을 포함하는 반응 모액(일차 아민 기준)의 몰비는 약 1:0.2~2.2 이다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 사용되는 제 3 반응 장치는 여러 개의 반응기를 포함한다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 반응 장치는 1개 내지 10개의 반응 케틀을 포함한다.
일부의 더욱 바람직한 실시양태에서, 몇 개의 반응 케틀이 직렬 또는 병렬로 연결되거나 부분적으로 병렬 연결될 수 있다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 반응 장치는 1개 내지 4개의 연속적인 반응탑을 포함한다.
일부의 더욱 바람직한 실시양태에서, 몇 개의 연속적인 반응탑이 직렬 또는 병렬로 연결되거나 부분적으로 병렬 연결될 수 있다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 V의 화합물의 제조 방법은
c) 상기 단계 b)에서 얻은 고체를 알콜로 세척하는 것을 추가로 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 단계 b)에서 얻은 고체를 세척하기 위해 사용되는 알콜은 저급 알콜이다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법에서, 상기 단계 b)에서 얻은 고체의 세척에 사용될 수 있는 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 이소부탄올, s-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, t-펜탄올, 이소아밀올, 헥사놀, n-옥탄올, 2-옥탄올, n-노나놀, 데카놀, 벤질 알콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로판-1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 부탄-1,3-디올, 부탄-2,3-디올, 글리세롤, 펜타-1,5-디올, 푸르푸릴 알콜, 2-클로로에탄올, 2-브로모에탄올 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 제조 방법에서 단계 b)에서 얻은 고체의 세척에 사용될 수 있는 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, s-부탄올, t-부탄올 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 단계 b)에서 얻은 고체는 메탄올로 세척된다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 V의 화합 물을 제조하기 위한 반응은 0~15 ℃에서 수행된다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 V의 화합 물을 제조하기 위한 반응은 10~96 시간동안 수행된다.
도 3에서 도시한 바와 같이, 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물 및, 반응 장치 P로부터의 반응 모액을 반응 장치 K에 연속적으로 첨가하고, 상기 반응 장치 K의 상부를 월류하여 고-액 분리 장치 N로 유입되는 반응 용액을 고-액 분리하고, 분리후 반응기 P(화학식 IV의 일차 아민은 특정 속도로 반응기 P에 유입됨)에 유입되는 상기 모액을 반응 장치 K내로 펌핑하고, 반응기 Q로 유입되는 상기 고체를 메탄올로 세척한 다음, 고-액 분리 장치 R를 이용하여 고-액 분리한 다음, 얻어지는 고체를 고체 건조 장치 T에서 건조시켜서 화합물 V를 얻어 이를 저장 탱크 U에 투입하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
Figure pct00021
이고, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 염소를 나타낸다.
일부의 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법은
A) 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
B) 상기 제 4 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 고-액 분리하여 고체 및 모액을 얻는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 염소화 반응은 에스테르의 존재하에 수행된다.
상기 에스테르의 예로는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 이소프로필 포르메이트, 부틸 포르메이트, 이소부틸 포르메이트, 이소펜틸 포르메이트, 벤질 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, s-부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이드, 이소펜틸 아세테이트, 메틸 아밀 아세테이트, 시클로헥실 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, n-펜틸 프로피오네이트, 메틸 n-부티레이트, 에틸 n-부티레이트, n-부틸 부티레이트, 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, n-부틸 락테이트, 펜틸 락테이트, 디에틸 옥살레이트, 디부틸 옥살레에트, 디페닐 옥살레이트, 디에틸 카보네이트, 트리부틸 카보네이트, 에틸 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 에틸 살리실레이트 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에서 염소화될 수 있는 에스테르의 예로는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, s-부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 메틸 아밀 아세테이트, 시클로헥실 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, n-펜틸 프로피오네이트, 메틸 n-부티레이트, 에틸 n-부티레이트, n-부틸 부티레이트, 에틸 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화합물 VI의 화합물을 제조하기 위한 염소화 반응은 에틸 아세테이트의 존재하에 수행된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 방법은
A) 화학식 V의 화합물, 에스테르 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
B) 상기 제 4 반응 장치의 상부를 월류하는 반응 용액을 고-액 분리하여 고체 및 액체를 얻고, 상기 고체를 제 4 반응 장치에 귀환시키고,
C) 상기 단계 B)에서 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 V의 화합물, 염소 및 에스테르는 분당 1g 내지 100kg의 전체 속도로 제 4 반응 장치에 투입된다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물, 염소 및 에스테르의 몰비는 약 1:0.5~1.5:1~10 이다.
일부의 실시양태에서, 상기 제 4 반응 장치는 1 개 내지 10 개의 반응 케틀을 포함한다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 몇 개의 반응 케틀이 직렬 또는 병렬로 연결되거나 부분적으로 병렬 연결될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 제 4 반응 장치는 1개 내지 4개의 연속적인 반응탑을 포함한다.
일부의 바람직한 실시양태에서, 몇 개의 연속적인 반응탑이 직렬 또는 병렬로 연결되거나 또는 부분적으로 병렬 연결될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 반응은 10~30 ℃에서 수행된다.
도 4에서 도시한 바와 같이, 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 에틸 아세테이트, 화학식 V의 화합물 및 염소를 반응 장치 W에 연속적으로 첨가하고, 상기 반응 장치 W의 상부를 월류하는 반응 용액을 고-액 분리 장치 Y에 유입시키고, 얻어지는 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기의 단계들을 연속적으로 수행하는 것을 포함하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
1. 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 제 1 반응 용액을 얻는 단계;
2. 상기 제 1 반응 용액 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물을 포함하는 제 2 반응 용액을 얻는 단계;
3. 상기 제 2 반응 용액 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계;
4. 상기 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화합물 VI의 화합물을 얻는 단계.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법들의 둘 이상의 임의적인 조합을 포함하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
일부의 실시양태에서, 상기 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법은 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 일차 아민을 포함하는 반응 용액을 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 V의 화합물을 얻은 다음, 상기 화학식 V의 화합물 및 염소를 또 다른 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 제 1 반응 용액 및 아황산나트륨 수용액을 반응 장치에 연속적으로 첨가하여, 화학식 II의 화합물을 포함하는 제 2 반응 용액을 얻고, 상기 제 2 반응 용액 및 화학식 IV의 일차 아민을 또 다른 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 V의 화합물을 얻고, 상기 화학식 V의 화합물 및 염소를 또 다른 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
이하, 본 발명의 여러 가지 측면 및 이점의 보다 나은 이해를 제공하기 위하여 첨부 도면을 참조한 하기의 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 비제한적인 것으로서 오로지 본 발명의 일부 실시양태를 예시하기 위한 것임을 알 수 있다.
실시예
황화암모늄 함유 용액의 제조
반응기에 물(820 kg)을 첨가한 다음, NH3(50 kg) 및 H2S(55 kg)를 0~5 ℃의 온도에서 투입했다. 얻어지는 혼합물을 30 분간 교반하여 황화암모늄 함유 용액을 얻었다. 상기 황화암모늄 함유 용액의 pH를 측정했다(지시 pH ≤ 9.5).
실시예 1
분(minute)당 800 g의 메틸아크릴레이트, 520 g의 10% 황화암모늄 용액, 210 g의 황 및 170 g의 액상 H2S를 반응 케틀 A1(50 L)에 그 바닥부를 통해 연속적으로 투입했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 16~20 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 A1의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 반응기 A2(50 L)에 그 바닥부를 통해 유입했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 16~20 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응기 A2의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 여과했다. 얻어지는 고체는 측정한 후 반응기 A1에 귀환시켰다. 남아있는 여액은 중력 분리 탱크 C(100 L)에 탱크 C의 중간부를 통해 유입했다. 얻어지는 상층액을 황화암모늄 수용액용 저장 탱크 D(50 L)에 유입한 다음(상기 탱크에서 황화암모늄 함량은 실시간 측정하여 불충분시 보충됨), 반응기 A1에 첨가했다. 얻어지는 하층액을 화학식 II 화합물 및 화학식 III 화합물의 액상 혼합물용 저장 탱크 E에 유입했다. 상기 실험을 12 시간 동안 수행하여 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 액상 혼합물 864 kg을 얻었다(크로마토그래피 분석결과, 화학식 II의 화합물: 68.5%, 화학식 III의 화합물: 26.4%).
실시예 2
분(minute)당 800 g의 메틸 아크릴레이트, 500 g의 9.5~10.5% 황화암모늄 함유 용액, 220 g의 황 및 190 g의 액상 H2S의 투입 속도 및 18 시간의 투입 기간을 이용하여 실시예 1을 반복했다. 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 액상 혼합물 1309 kg을 저장 탱크 E로부터 얻었다. 상기 혼합물의 크로마토그래피 분석 결과, 화학식 II의 화합물은 65.6%이고, 화학식 III의 화합물은 28.7%였다.
아황산나트륨 용액의 제조
반응 케틀(reaction kettle)에 물(2000 L)을 투입했다. 상기 물을 교반하면서 40~45 ℃까지 가열했다. 상기 반응 케틀에 고체 아황산나트륨 분말(225 kg)을 투입했다. 얻어지는 혼합물을 완전히 용해될 때까지 30 분간 뜨거운 상태로 유지했다.
실시예 3
실시예 1에서 제조한 화학식 II 화합물 및 화학식 III 화합물의 액상 혼합물 및 10% 아황산나트륨 수용액을 65 ℃까지 예열했다. 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 각각 1200 g/min 및 4270 g/min의 속도로, 60 cm 직경 및 2.5 m 높이를 갖는 역류 추출 컬럼 F에 연속적으로 첨가했다. 얻어지는 유기층 및 물을 상기와 동일한 크기의 또 다른 역류 추출 컬럼 G에 연속적으로 투입하여, 화학식 II 화합물의 정제된 유기층을 얻고, 이를 저장 탱크 H에 수집했다. 상기 실험을 10 시간 동안 수행하여 606 kg의 화학식 II의 화합물을 얻었다(크로마토그래피 분석 결과, 96.5%).
실시예 4
화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 액상 혼합물 및 10% 아황산나트륨 수용액의 투입 속도를 각각 1500 g/min 및 5340 g/min으로 조절했다. 실시예 3의 조작을 반복했다. 상기 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 액상 혼합물을 10 시간 동안 연속적으로 투입하여 화학식 II의 화합물 762 kg을 얻었다(기체 크로마토그래피 분석결과, 화학식 II의 화합물: 93.4%, 화학식 III의 화합물: 2.7%).
메틸아민 용액의 제조
메탄올(360 kg)을 유리 라이닝 케틀(glass lining kettle)에 첨가하고, 교반 및 냉각했다. 상기 케틀을 0~5 ℃까지 냉각했다. 메틸아민(180 kg)을 3~4 시간 동안 투입했다. 투입 후, 그 혼합물을 뜨겁게 유지하면서 10 분간 교반했다. 얻어지는 생성물을 배출하고 기밀보관했다.
실시예 5
실시예 2에 따라 제조한 화학식 II의 화합물 및 35% 메틸아민 함유 반응 모액을 각각 1 kg/min 및 3 kg/min의 속도로 반응 케틀 K1 (50 L)에 그 바닥부를 통해 연속적으로 투입했다. 얻어지는 생성물을 교반하면서 0~8 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 K1의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 반응 케틀 K2 (50 L)내로 그 바닥부를 통해 유입했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 0~8 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 K2의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 동일한 방식으로 반응 케틀 K3 및 K4내로 유입했다. 상기 반응 케틀 K4의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 직경이 300 mm인 원심분리기 N1 및 N2내로 4 kg/min의 속도로 번갈아 유입시켜 고-액 분리하였다. 상기 원심분리기에서 얻은 모액을 반응 케틀 P (50 L)에 유입했다(이때, 액상 메틸아민이 상기 케틀에 그 바닥부를 통해 0.26 kg/min의 속도로 유입됨). 다음에, 얻어지는 생성물을 반응 케틀 K1내로 펌핑했다. 한편, 상기 원심분리기에서 얻은 고체는 반응 케틀 Q1 및 Q2 (50 L)에 투입했다. 얻어지는 혼합물을 거의 동일한 질량의 메탄올로 세척하고 원심분리기 R1 및 R2 (300 mm)를 통해 고-액 분리했다. 얻어지는 고체를 건조시키고 저장 탱크 T에 투입했다. 상기 실험을 20 시간 동안 수행하여 498 kg의 화학식 V의 화합물을 얻었다(크로마토그래피 분석 결과 98.5%).
실시예 6
화학식 II의 화합물, 및 n-옥틸아민(25%)을 함유하는 반응 모액을 각각 1 kg/min 및 8.7 kg/min의 속도로 반응 케틀 K1 (50 L)에 그 바닥부를 통해 연속적으로 첨가했다. 그 혼합물을 교반하면서 30~35 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 K1의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 반응 케틀 K2 (50 L)에 그 바닥부를 통해 유입했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 30~35 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 K2의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 반응 케틀 K3 및 K4에 동일한 방식으로 유입했다. 상기 반응 케틀 K4의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 9.7 kg/min의 속도로 직경이 300 mm인 원심분리기 N1 및 N2내로 번갈아 유입하여 고-액 분리했다. 상기 원심분리기에서 얻은 모액을 반응 케틀 P (50 L)에 유입했다(이때, n-옥틸아민이 1.16 kg/min의 속도로 상기 케틀에 그 바닥부를 통해 투입됨). 다음에, 얻어지는 혼합물을 반응 케틀 K1내로 연속적으로 펌핑했다. 한편, 상기 원심분리기에서 얻은 고체는 반응 케틀 Q1 및 Q2 (50 L)에 각각 투입했다. 얻어지는 혼합물을 거의 동일한 질량의 메탄올로 세척하고 300 mm 직경의 원심 분리기 R1 및 R2에 각각 통과시켜 통해 고-액 분리했다. 얻어지는 고체를 건조시킨 후 저장 탱크 T에 투입했다. 화학식 II의 화합물 및 n-옥틸아민을 20 시간 동안 계속 투입하여 저장 탱크 T에서 902 kg의 화학식 V의 화합물을 얻었다(크로마토그래피 분석 결과, 98.6%). 한편, 상기 원심분리기에서 얻은 반응 모액은 50 시간 동안 계속 재순환시켜서 945 kg의 화학식 V의 화합물을 저장 탱크 T로부터 얻었다(R=C8H17; 크로마토그래피 분석 결과, 98.4%).
실시예 7
에틸 아세테이트(2.2 kg/min), 실시예 3에 따라 제조한 화학식 V의 화합물(0.4 kg/min), 및 액상 염소(0.52 kg/min)를 반응 케틀 U (500 L)에 그 바닥부를 통해 연속적으로 투입했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 18~22 ℃의 온도까지 냉각했다. 다음에, 상기 반응 케틀 U의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 300 mm 직경의 원심분리기 Y1, Y2 및 Y3에 순차적으로 유입했다. 상기 원심분리기에서 얻어지는 모액을 저장 탱크 Z에 유입했다. 다음에, 얻어지는 혼합물을 반응 케틀 U내로 펌핑했다. 상기 원심분리기에서 얻어지는 고체는 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 상기 실험을 8 시간 동안 수행하여 315 kg의 화학식 VI의 화합물을 얻었다(크로마토그래피 분석 결과, 98.7%).
실시예 8
에틸 아세테이트(2.2 kg/min), 실시예 6에 따라 제조한 화학식 V의 화합물(R=C8H17) (0.4 kg/min), 및 액상 염소(0.19 kg/min)를 반응 케틀 W (500 L)에 그 바닥부를 통해 연속적으로 첨가했다. 얻어지는 혼합물을 교반하면서 40~45 ℃의 온도까지 냉각했다. 상기 반응 케틀 W의 상부(전체 높이의 5/6)를 월류하는 반응 용액을 300 mm 직경의 원심분리기 Y1, Y2 및 Y3에 순차적으로 유입했다. 상기 원심분리기에서 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 상기 실험을 8 시간 동안 수행하여 215 kg의 화학식 VI의 화합물을 얻었다(R=C8H17, R1=R2=H; 크로마토그래피 분석 결과, 98.2%).
본 발명의 실시예는 오로지 본 발명의 이해를 위한 비제한적인 예시의 목적으로만 이용되는 것임을 알 수 있다. 당업자는 본 발명의 특허청구범위에 속하는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 여러 가지 균등한 치환 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 황 및 황화수소(H2S)를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00022
  2. 제 1항에 있어서,
    i) 화학식 I의 화합물, 황 및 황화수소(H2S)를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
    ii) 상기 제 1 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 여과하여 고체 및 2상 여액을 얻고, 상기 고체 및 수상(water phase)을 상기 제 1 반응 장치에 귀환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물, 황화암모늄, 황 및 황화수소(H2S)의 질량비는 1:0.01 내지 0.25:0.2 내지 0.5:0.2 내지 0.3인 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 반응은 15℃ 내지 25℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물의 정제방법.
    Figure pct00023
  6. 제 5항에 있어서,
    1) 상기 혼합물 및 아황산나트륨 수용액을 제 1 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하고,
    2) 상기 단계 1)에서 얻은 유기상 및 물을 제 2 역류 추출 컬럼에 연속적으로 첨가하여 화학식 II의 화합물을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물의 정제방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 혼합물 및 아황산나트륨(건조 기준)의 질량비는 1:0.1 내지 1.0인 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물의 정제방법.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 반응은 50℃ 내지 70℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 혼합물의 정제방법.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00024

    상기 식에서, R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬
  10. 제 9항에 있어서,
    a) 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
    b) 상기 단계 a)에서 얻은 반응 생성물을 고-액 분리하고, 얻어지는 모액을 제 3 반응 장치에 귀환시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물 및 상기 일차 아민을 포함하는 모액(일차 아민 기준)의 몰비는 1:0.2 내지 2.2인 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 반응은 0℃ 내지 15℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 일차 아민은 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, t-부틸아민, 시클로헥실아민, n-옥틸아민 및 에틸렌 디아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 일차 아민은 메틸아민 및 n-옥틸아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  15. 제 9항에 있어서,
    c) 상기 단계 b)에서 얻은 고체를 알콜로 세척하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  16. 하기 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 하기의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    Figure pct00026
    , R은 C1-C18 알킬 또는 C3-C18 시클로알킬을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 염소를 나타낸다.
  17. 제 16항에 있어서,
    A) 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하고,
    B) 상기 제 4 반응 장치를 월류하는 반응 용액을 고-액 분리하여 고체 및 모액을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 화학식 V의 화합물, 염소 및 에스테르의 질량비는 1:0.5 내지 1.5:1 내지 10인 것을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 반응은 10℃ 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
  20. (1) 화학식 I의 화합물, 황 및 H2S 를 제 1 반응 장치에 연속적으로 첨가하여, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 제 1 반응 용액을 얻고,
    (2) 상기 제 1 반응 용액 및 아황산나트륨 수용액을 제 2 반응 장치에 연속적으로 첨가하여, 화학식 II의 화합물을 포함하는 제 2 반응 용액을 얻고,
    (3) 상기 제 2 반응 용액 및 화학식 IV의 일차 아민을 제 3 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 V의 화합물을 얻고,
    (4) 상기 화학식 V의 화합물 및 염소를 제 4 반응 장치에 연속적으로 첨가하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법.
  21. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 방법, 제 5 항 내지 8 항 중 어느 한 항의 방법, 제 9 항 내지 15 항 중 어느 한 항의 방법 및 제 16 항 내지 19 항 중 어느 한 항의 방법의 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 3-이소티아졸리논 유도체의 제조 방법.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에서 얻은 생성물.
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