CN109369553B - 一种合成n-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体涉及一种可放大合成3-氨基异恶唑的方法。
背景技术
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯(化合物E)是一种重要的医药中间体,可以用于向分子中引入氨基异恶唑结构,例如AstraZeneca AB公司开发的系列新型抗感染活性分子 (化合物1)就是以化合物E为原料,引入氨基异恶唑结构(EP1437349A1)。化合物1 和化合物E的结构式如式I和式II所示:
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的合成工艺,目前仅有实验室小量合成的报道(US2003207899A1),适用于工业生产的工艺方法至今尚无报道,本发明参考文献的方法(Kloetzer,W.et al.Monatshefte fuer Chemie,1970,vol.101,p.1109- 1122/US2003207899A1),本发明开发了一种原料便宜易得,可用于工业放大生产的N-3- 异恶唑氨基甲酸叔丁酯的合成工艺。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题,本发明的目的是提供一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法,以应用于工业放大生产。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法,合成路线为:
首先将化合物A溴化得到化合物B,化合物B与化合物C反应,得到化合物D,再将化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物E;反应式为:
本发明的具体步骤为:
步骤一,将化合物A滴加至液溴中,搅拌反应,反应完成后,得到含有化合物B的反应液;
步骤二,将化合物C加入到NaOH的水溶液中,将得到的混合液,然后将步骤一的反应液加入到该混合液中,搅拌反应,后处理并精制得到化合物D;
步骤三,将化合物D、DMAP和吡啶,加入二氯甲烷中,把二碳酸二叔丁酯滴加至反应液中,进行反应,反应结束,后处理重结晶得到化合物E。
优选的,所述步骤一中,首先将液溴降温至10℃,然后再将化合物A滴加至液溴中。
优选的,所述步骤一中,反应的条件为:控制反应温度为10-20℃,搅拌反应4小时。
优选的,所述步骤二中,首先将得到的混合液降温至10℃以下,然后再将步骤一的反应液加入到该混合液中。
优选的,所述步骤二中,反应条件为:控制反应温度在20℃以内,搅拌反应10小时。
优选的,所述步骤二中,后处理并精制的步骤为:反应结束后,向反应体系中加入碳酸氢钠调节pH值至8-9,搅拌半小时,过滤出不溶性盐,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤,母液减压浓缩至干,得到棕色液体,即为化合物D。
优选的,所述化合物三中,将化合物D、DMAP和吡啶加入二氯甲烷中后,将反应体系降温至10℃。
优选的,所述化合物三中,反应的条件为:控制反应温度5-10℃反应24小时。
优选的,所述步骤三中,后处理重结晶的步骤为:反应结束后,用盐酸溶液洗一次,搅拌,静置,分液,有机相再分别用水,NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤各洗涤一次,分出有机相减压浓缩至无液体流出,加入乙酸乙酯溶清后加入活性炭,升温至50-60℃保温30min,然后降至室温,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至小体积,再加入石油醚,室温搅拌,过滤,得到白色固体,即为化合物E。
本发明的有益效果是:本发明合成3-氨基异恶唑工艺本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产,具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
附图说明
图1为实施例中化合物D的H-NMR谱图;
图2为实施例中化合物E的H-NMR谱图。
具体实施方式
本发明涉及的一种一步法高效率合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法,目前没有其他相关专利文献报道。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。根据下述实施例,可以更好的理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制本发明。
本发明中,DMAP为4-二甲氨基吡啶的简称。
实施例
N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯合成,合成路线为:
合成步骤为:
步骤一,在5L的反应釜中加入3.3kg液溴,降温至10℃,将1kg化合物A缓慢滴加至反应中,控制反应温度10-20℃,搅拌反应4小时,GC检测反应完成,得到化合物 B与过量液溴的混合物,无须纯化,直接用于下一步反应。
步骤二,在25L的反应釜中,加入8L水,缓慢加入2.25kg NaOH,搅拌降温至室温,向反应液中加入1.43kg化合物C,并将反应体系降温至10℃以下,将步骤一反应粗产品混合物全部缓慢滴加到反应体系中,控制反应温度20℃以内,滴加完毕搅拌反应 10小时,反应结束后,向反应体系中加入6.5kg碳酸氢钠调节pH值至8-9,搅拌半小时,过滤出不溶性盐,滤液用乙酸乙酯萃取6次(每次加入乙酸乙酯5kg,萃取6次) 合并有机相,加入1kg无水硫酸钠干燥过夜,过滤,母液减压浓缩至干,得到棕色液体,即为化合物D,1.3kg,收率82%,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J=1.7Hz,1H), 5.9(d,J=1.7Hz,1H),4.40(s,2H)。
步骤三,在25L的反应釜中,加入12kg二氯甲烷,1.3kg化合物D,66g DMAP, 1.28kg吡啶,搅拌降温至10℃,把3.2kg二碳酸二叔丁酯缓慢滴加至反应液中,控制反应温度5-10℃反应24小时,反应结束后,将反应物用24kg的质量浓度为1%的盐酸溶液洗一次,搅拌30min,静置,分液,有机相再分别用14kg的水,14kg的质量浓度为5%的NaHCO3水溶液和14kg饱和食盐水洗涤各洗涤一次,分出有机相减压浓缩至无液体流出,加入16kg乙酸乙酯溶清后加入0.3kg活性炭,升温50-60℃保温30min,降至室温后,加入1kg无水硫酸钠干燥30min,过滤,滤液减压浓缩至小体积,再加入10kg石油醚,室温搅拌2h,过滤,得到白色固体化合物E,2.28kg,收率80%,1H NMR(400Mz,CDCl3):δ1.53(s,9H),6.87(d,1H),8.15(d,1H),8.23(s,broad,1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种高效合成N-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法,其特征在于:合成路线为:
首先将化合物A溴化得到化合物B,化合物B与化合物C反应,得到化合物D,再将化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物E;反应式为:
具体步骤为:
步骤一,首先将液溴降温至10℃,然后再将化合物A滴加至液溴中,搅拌反应,控制反应温度为10-20℃,搅拌反应4小时,反应完成后,得到含有化合物B的反应液;
步骤二,将化合物C加入到NaOH的水溶液中,得到混合液,将得到的混合液降温至10℃以下,然后将步骤一的反应液加入到该混合液中,搅拌反应,控制反应温度在20℃以内,搅拌反应10小时,后处理并精制得到化合物D;后处理并精制的步骤为:反应结束后,向反应体系中加入碳酸氢钠调节pH值至8-9,搅拌半小时,过滤出不溶性盐,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤,母液减压浓缩至干,得到棕色液体,即为化合物D;
步骤三,将化合物D、DMAP和吡啶,将反应体系降温至10℃,加入二氯甲烷中,把二碳酸二叔丁酯滴加至反应液中,进行反应,控制反应温度5-10℃,反应24小时,反应结束,后处理重结晶得到化合物E,后处理重结晶的步骤为:反应结束后,用盐酸溶液洗一次,搅拌,静置,分液,有机相再分别用水,NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤各洗涤一次,分出有机相减压浓缩至无液体流出,加入乙酸乙酯溶清后加入活性炭,升温至50-60℃保温30min,然后降至室温,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至小体积,再加入石油醚,室温搅拌,过滤,得到白色固体,即为化合物E。
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