KR20100042272A

KR20100042272A - 피리미딘 유도체 934

Info

Publication number: KR20100042272A
Application number: KR1020107002514A
Authority: KR
Inventors: 베르나르 크리스또프 바를랑; 리샤르 뒤크레이; 제이슨 그랜트 케틀
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-14
Publication date: 2010-04-23
Also published as: BRPI0814821A2; EA201000101A1; AU2008277446A1; MX2010000658A; ECSP109958A; CO6260075A2; ZA201000107B; WO2009010789A2; US7718653B2; JP2010533700A; WO2009010789A3; SV2010003459A; US20090023719A1; DOP2010000022A; CN101796046A; CR11220A; NI201000011A; EP2183242A2; CA2693880A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 관한 것이다.

(상기 식에서, A¹, A² 또는 A³ 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N 중에서 선택되며, 고리 B는 축합 5원 또는 6원 탄소환 또는 복소환이고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의 치환되고, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다)
본 발명의 화합물은 EphB4 또는 EphA2의 억제제이며, 따라서 암과 같은 병태의 치료를 위한 약학 조성물에 유용할 수 있다.

Description

피리미딘 유도체 934{PYRIMIDINE DERIVATIVES 934}

본 발명은 신규한 피리미딘 유도체, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및, 요법, 특히 사람과 같은 온혈 동물의 고형 종양 질환의 예방 및 치료에서의 그 용도에 관한 것이다.

건선 및 암과 같은 세포 증식 질환을 위한 다수의 현 치료 요법은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 이용한다. 그러한 화합물은 일반적으로 세포에 독성이지만, 종양 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포에 대한 독성 효과는 도움이 될 수 있다. DNA 합성 억제 이외의 기작에 의해 작용하는 항종양제에 대한 대안의 접근법은 향상된 작용 선택성을 나타낼 가능성을 가진다.

최근에, 세포의 DNA의 일부가 종양 유전자, 즉 활성화시 악성 종양 세포의 형성을 초래하는 유전자로 형질전환됨으로써 세포가 암이 되는 것으로 밝혀졌다(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). 몇 가지 그러한 종양 유전자는 성장 인자에 대한 수용체인 펩티드를 생성한다. 이후 성장 인자 수용체 복합체의 활성화는 세포 증식의 증가를 초래한다. 예를 들면, 몇 가지 종양 유전자가 티로신 키나제 효소를 암호화하고, 또한 특정한 성장 인자 수용체가 티로신 키나제 효소인 것으로 알려져 있다(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem.. 1989, Chpt. 13).

동정 대상의 티로신 키나제의 제1 군은 그러한 바이러스성 종양 유전자로부터 유래하였으며, 예를 들면 pp60^v-Src 티로신 키나제(v-Src로도 알려짐), 및 정상 세포 내 해당 티로신 키나제, 예를 들면 pp60^c-Src 티로신 키나제(c-Src로도 알려짐)가 있다.

수용체 티로신 키나제는 증식, 생존 및 이동을 비롯한 다양한 세포 반응을 개시하는 생화학적 시그널의 전달에 중요하다. 이들은 세포막을 가로지르며, 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자를 위한 세포외 결합 도메인과, 단백질 내 티로신 아미노산을 인산화하여 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로서 기능하는 세포내 부분을 보유하는 대형 효소이다. 상이한 수용체 티로신 키나제에 결합하는 성장 인자의 패밀리에 기초한 다양한 부류의 수용체 티로신 키나제가 알려져 있다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60 43-73). 상기 부류는 수용체 티로신 키나제의 EGF 패밀리, 예컨대 EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체를 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나제, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 패밀리, 예컨대 인슐린 및 IGF1 수용체, 그리고 인슐린 관련 수용체(IRR)를 포함하는 클래스 II 수용체 티로신 키나제, 및 수용체 티로신 키나제의 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 패밀리, 예컨대 PDGFα, PDGFβ 및 집락 자극 인자 1(CSF1) 수용체를 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제를 포함한다.

Eph 패밀리는 포유류에게서 확인된 14 개의 수용체와 8 개의 동계(cognate) 에프린 리간드를 가진, 수용체 티로신 키나제의 가장 큰 공지 패밀리이다(문헌[Kullander and Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486]에서 검토됨). 수용체 패밀리는 세포외 도메인의 상동성과 리간드 유형에 대한 친화성에 의해 주로 규정되는 두 가지 서브패밀리로 더 나뉘어진다. 일반적으로, 모든 Eph는 세포내 티로신 키나제 도메인과, 19 개의 보전된 시스테인 및 2 개의 피브로넥틴 III형 도메인을 가진 시스테인이 풍부한 영역을 포함하는 세포외 Ig형 도메인을 함유한다. Eph의 A 클래스는 EphA1-8이라고 하는 8 개의 수용체로 구성되며, 일반적으로 이들 수용체는 에프린 A1-5라고 하는, 이들과 동계인 에프린 A 클래스 리간드에 결합한다. B 클래스는 EphB1-6이라고 하는 6 개의 수용체로 구성되며, 이들 수용체는 에프린B1-3라고 하는, 이들과 동계인 에프린B 리간드에 결합한다. Eph 수용체 리간드는, 이들이 또한, 에프린A 리간드에서는 글리코실포스파티딜이노시톨 링커에 의해서, 또는 에프린B 리간드에서는 내재 경막(integral transmembrane) 영역에 의해서 세포에 묶인다는 점에서 특이하고, 대부분의 다른 수용체 티로신 키나제 리간드와 다르다. 에프린 리간드가 Eph 파트너에 결합하면, 자가 억제 막근접(juxtamembrane) 영역 내에서 티로신 잔기를 인산화시킬 수 있는 Eph 세포내 도메인 내에서 구조 변화를 유발할 수 있으며, 이는 촉매 부위의 억제를 경감시키고, 추가적으로 인산화하여 활성 구조를 안정화시키며, 하류 신호전달 효과기를 위한 더 많은 도킹 부위를 생성한다.

더욱이, Eph/에프린 신호전달이 증식 및 생존과 같은 다른 세포 응답을 조절할 수 있다는 증거가 있다.

Eph 수용체 신호전달이 광범위한 인간 암의 종양 형성에 기여할 수 있으며, 직간접적으로 혈관 신생의 조절에 의해 종양 세포에 영향을 준다는 증거가 늘어나고 있다. 예를 들면, 많은 Eph 수용체가 다양한 종류의 종양에서 과발현되며(문헌[Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433, Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67]에서 검토됨), EphA2 및 다른 EphA 수용체 수치가 백혈병, 유방암, 간암, 폐암, 난소암 및 전립선암과 같은 다양한 종양에서 상승한다. EphB4를 비롯한 EphB 수용체의 유사한 발현은 신경 모세포종, 백혈병, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암과 같은 종양에서 상향 조절된다. 더욱이, 특히 EphA2 및 EphB4에 관한 다양한 시험관내 연구 및 생체내 연구에서 암 세포 상에서의 Eph 수용체의 과발현이 종양 발생에서의 추정되는 역할과 일치되게, 증식 및 침범과 같은 종양 형성 표현형을 부여할 수 있는 것으로 나타났다.

예를 들면, 간섭 RNA(interfering-RNA) 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 사용하여 EphB4 발현을 억제하면, 시험관내 및 생체내 이종이식 모델에서 PC3 전립선암 세포의 증식, 생존 및 침범을 억제하였다(Xia et al., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632). MCF-10A 유선 상피 세포 내 EphA2 과발현은 종양 형성을 유발하기에 충분하다(Zelinski et al., Cancer Res., 2001, 61, 2301-2306). 치료 항체(Coffman et al., Cancer Res., 2003, 63, 7907-7912) 또는 간섭 RNA(Landen et al., Cancer Res.. 2005, 15, 6910-6918)를 이용한 EphA2 기능 억제는 생체내 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 입증되었다. 유방암 세포주 내 키나제 데드(kinase-dead) EphA2 돌연변이 수용체의 발현은 생체내에서 이종이식 종양의 성장과 전이를 억제하였으며, 키나제 도메인의 필수 역할과 일치하였다(Fang et al., Oncogene. 2005, 24, 7859-7868).

종양 세포에 대한 Eph 수용체의 주목할 수 밖에 없는 역할 이외에도, EphA2와 EphB4 둘 다가 종양 혈관화에 기여할 수 있다는 좋은 증거가 있다(문헌[Brantley-Sieders et al., Current Pharmaceutical Design. 2004, 10, 3431- 3442, Cheng et al., Cytokine and Growth Factor Reviews. 2002, 13, 75-85]에서 검토됨). EphA2와 EphB4 둘 다를 포함하는 Eph 패밀리의 구성원은 내피 세포에서 발현된다. 트랜스제닉 연구 결과, EphB4(Gerety et al., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414) 또는 이의 리간드 에프린B2(Wang et al., Cell, 1998, 93, 741-753)를 파괴시키면, 혈관 발달에서의 중요한 역할과 일치하는 혈관 모델링 결손과 관련된 배아 치사가 유발되는 것으로 밝혀졌다. EphB4 활성화는 시험관내 내피 세포 증식 및 이동을 자극한다(Steinle et al., J. Biol. Chem.. 2002, 277, 43830-43835).

더욱이, EphB4의 가용성 세포외 도메인을 사용하여 EphB4 신호전달을 억제하면, 생체내 이종이식 연구에서 종양 성장과 혈관 형성이 억제되는 것으로 나타났다(Martiny-Baron et al., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz et al., Blood, 2005, Pre-published online). 유사하게, 가용성 EphA2는 다양한 생체내 모델에서 종양 혈관 형성을 억제하였다(Brantley et al., Oncogene, 2002, 21, 7011-7026, Cheng et al, Neoplasia. 2003, 5, 445-456).

따라서, Eph 수용체, 특히 EphB4 또는 EphA2의 억제제가 종양 세포에 직접적으로 표적화되거나, 또는 종양 혈관 형성에 대한 효과에 의해서 종양 세포의 증식 및 생존의 선택적 억제제로서 유용한 것으로 인식되고 있다. 그러므로, 그러한 억제제는 종양 질환의 방지 및/또는 치료를 위한 가치있는 치료제가 될 것이다.

본 출원인은 특정 피리미딘이 EphB4 또는 EphA2의 억제에 유용하고, 따라서 그러한 효소가 관련된 경우, 치료에 유용할 것임을 발견하였다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

화학식 I

상기 식에서, A¹, A² 또는 A³ 중 적어도 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N 중에서 선택되고;

R¹은 수소 또는 (1-4C)알킬기이며, 상기 알킬기는 -OR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택됨), 시아노, 할로 또는 -NR⁶R⁷(여기서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

고리 B는 탄소 원자 상에서 1 개 이상의 할로기 또는 C_1-6알킬기로 임의 치환된, 축합된 5원 또는 6원 탄소환 또는 복소환 고리이며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐로 임의 치환되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이며;

각각의 R²기는 독립적으로 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 하기 화학식 (i)의 기 중에서 선택되고:

-X¹-R¹¹ (i)

상기 식에서, X¹은 직접 결합 또는 O, S, SO, SO₂, OSO₂, NR¹³, CO, CH(OR¹³), CONR¹³, N(R¹³)C0, SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO₂, C(R¹³)₂O, C(R¹³)₂S, C(R¹³)₂N(R¹³) 및 N(R¹³)C(R¹³)₂(여기서, R¹³은 수소 또는 C_1-6알킬임) 중에서 선택되며,

R¹¹은 수소, C_1-6알킬, C_2-8알켄일, C_2-8알킨일, C_3-8시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, C_1-6알킬C_3-8시클로알킬, C_1-6알킬아릴 또는 C_1-6알킬헤테로시클릴 중에서 선택되고, 이들 중 임의의 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C_1-6알콕시, C_2-6알켄일옥시, C_2-6알킨일옥시, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬아미노, 디-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알콕시카르보닐, N-C_1-6알킬카르바모일, N,N-디-(C_1-6알킬)카르바모일, C_2-6알칸오일, C_2-6알칸오일옥시, C_2-6알칸오일아미노, N-C_1-6알킬-C_2-6알칸오일아미노, C_3-6알켄오일아미노, N-C_1-6알킬-C_3-6알켄오일아미노, C_3-6알킨오일아미노, N-C_1-6알킬-C_3-6알킨오일아미노, N-C_1-6알킬술파모일, N,N-디-(C_1-6알킬)술파모일, C_1-6알칸술포닐아미노 및 N-C_1-6알킬-C_1-6알칸술포닐아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있고, R¹¹ 내 헤테로시클릴기는 임의로 1 개 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며;

R³은:

(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;

(ii) 임의 치환된 (1-6C)알킬, (2-6C)알켄일 또는 (2-6C)알킨일기{여기서, 임의의 치환기는 시아노; 할로; 하기 화학식의 기:

-W-R⁹

(상기 식에서, W는 -O-, -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^bCO-, -CONR^b-, -NR^bCONR^b-, -SO₂NR^b-, -NR^bSO₂-, 또는 -NR^bCOO- 중에서 선택되고; R^b는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며; R⁹는 수소 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택됨)

또는 -NR¹⁰R^10a(여기서, R¹⁰ 및 R^10a는 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R^10a는 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁰ 및 R^10a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 함유하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수도 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨) 중에서 선택됨};

(iii) -NR¹²R^12a기(여기서, R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹²와 R^12a는 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨);

(iv) 하기 화학식 II의 기:

-X-R¹⁴

{상기 식에서, X는 -O-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^cCO-, -CONR^c-, -NR^cCOO- 및 -NR^cSO₂-(식 중, R^c는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택됨) 중에서 선택되고; R¹⁴는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬기이거나, 또는 R¹⁴는

-NR¹⁵R¹⁶

(여기서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, (1-2C)알칸오일 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁵와 R¹⁶은 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁵ 및 R¹⁶이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)임}; 또는

(v) 탄소 원자에 의해 연결된 4-7원 복소환 기

중에서 선택되며;

R⁴는 -NR¹⁷R¹⁸기이며, 여기서 R¹⁷과 R¹⁸은 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁷ 및 R¹⁸이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환된다.

본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 개별적인 알킬기를 언급하는 경우, 직쇄 형태만을 특정하며, "이소프로필"과 같이 개별적인 분지쇄 알킬기를 언급하는 경우, 분지쇄 형태만을 특정한다. 다른 일반 용어, 예를 들면 (1-6C)알콕시에 적용되는 유사한 관례는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 이소프로필아미노 및 에틸아미노를 포함하며, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-이소프로필아미노를 포함한다. 유사하게, 알켄일기 또는 알킨일기는 직쇄이거나 분지쇄일 수 있다.

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "복소환"은 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택된, 3 내지 15 개의 원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 단환, 이환 또는 삼환 고리를 의미한다. 이들 기는 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결된다. 또한, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 고리이다. 단환 고리는 3 내지 7 개의 고리 원자, 특히 5 개 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 것이 적절하다.

용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적절한 대상은 티에닐, 피페리딘일, 모르폴린일, 푸릴, 티아졸일, 피리딜, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 티오모르폴린일, 쿠마린일, 피리미딘일, 프탈리딜, 피라졸일, 피라진일, 피리다진일, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 테트라히드로푸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘일, 피페리딘일, 인돌일, 1,3-벤조디옥솔일 및 피롤리딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 이소옥사졸일, 벤조푸란일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 피리미딘일, 2,1-벤즈이소옥사졸일, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 2,3-디히드로-1-벤조푸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신일, 1,3-벤조티아졸일, 3,4-디디히드로-2H-벤조디옥세핀일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신일, 크로만일, 2,3-디히드로벤조푸란일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸일, 이소인돌린일, 옥사졸일, 피리다진일, 퀴녹살린일, 테트라히드로푸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸일, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌일, 테트라히드로피란일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일이다.

헤테로시클릴기는 본래 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로시클릴기는 헤테로아릴이라고 한다. 헤테로아릴기는, 달리 특정하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는, 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는, 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 완전 불포화 단환 또는 이환 고리이다. 적절하게는, "헤테로아릴"은, 달리 특정하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는, 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는, 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 완전 불포화 단환 고리, 또는 8 내지 10 개의 원자를 함유하는 완전 불포화 이환 고리이다. 용어 "헤테로아릴"의 예 및 적절한 대상은 티에닐, 푸릴, 티아졸일, 피라졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 벤조티에닐, 피리딜 및 퀴놀일이다.

본 발명의 특히 신규한 화합물로는, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 있으며, 달리 설명하지 않는 한, R¹, n, R², R³, R⁴, A¹, A², A³ 또는 B 각각은 상기 정의되거나 또는 하기 (1) 내지 (45) 절에 정의된 임의의 의미를 가진다.

(1) R¹은 (1-4C)알킬이다.

(2) R¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 시클로프로필메틸 중에서 선택된다.

(3) R¹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필메틸 중에서 선택된다.

(4) R¹은 메틸이다.

(5) R¹은 이소프로필이다.

(6) R¹은 시클로프로필메틸이다.

(7) R¹은 에틸이다.

(8) R¹은 수소이다.

(9) n은 0, 1 또는 2이다.

(10) n은 0 또는 1이다.

(11) n은 0이다.

(12) n은 1이다.

(13) 존재하는 각각의 R²기는 독립적으로 할로게노, 트리플로오로메틸, 시아노, 히드록시, C_1-6알킬, C_2-8알켄일, C_2-8알킨일 및 C_1-6알콕시 중에서 선택된다.

(14) 존재하는 각각의 R²기는 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 에틴일, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.

(15) 존재하는 각각의 R²기는 할로게노이다.

(16) 존재하는 각각의 R²기는 브로모, 클로로 또는 플루오로 중에서 선택된다.

(17) 존재하는 각각의 R²기는 클로로이다.

(18) R³은:

(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;

(ii) 임의 치환 (1-6C)알킬기{여기서, 임의의 치환기는 시아노, 할로 또는 하기 화학식의 기:

-W-R⁹

(식 중, W는 -O-, -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^bCO- 또는 -CONR^b- 중에서 선택되고; R^b는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며; R⁹는 수소 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택됨);

또는 -NR¹⁰R^10a(여기서, R¹⁰ 및 R^10a는 독립적으로 수소, (1-2C)알칸오일 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R^10a는 연결되어 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁰ 및 R^10a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 함유하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨) 중에서 선택됨};

(iii) -NR¹²R^12a기(여기서, R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹²와 R^12a는 연결되어 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨); 또는

(iv) 하기 화학식 II의 기:

-X-R¹⁴

{상기 식에서, X는 -O-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^cCO-, -CONR^c-, 및 -NR^cCOO-(식 중, R^c는 수소 또는 (1-2C)알킬임) 중에서 선택되고; R¹⁴는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬기이거나, 또는 R¹⁴는

-NR¹⁵R¹⁶

(여기서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, (1-2C)알칸오일 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁵와 R¹⁶은 연결되어 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁵ 및 R¹⁶이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)임}

중에서 선택된다.

(19) R³은:

(i) 수소, 할로, 시아노 또는 히드록시;

(ii) 임의 치환 (1-4C)알킬기{여기서, 임의의 치환기는 시아노, 할로 또는 하기 화학식의 기:

-W-R⁹

또는 -NR¹⁰R^10a(여기서, R¹⁰ 및 R^10a는 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R^10a는 연결되어 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁰ 및 R^10a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 함유하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환됨) 중에서 선택됨};

(iii) -NR¹²R^12a기(여기서, R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹² 및 R^12a는 연결되어 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 상기 고리는 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환됨); 또는

(iv) 하기 화학식 II의 기:

-X-R¹⁴

{상기 식에서, X는 -O-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 -CONR^c- (식 중, R^c는 수소 또는 (1-2C)알킬임) 중에서 선택되고; R¹⁴는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬기임}

중에서 선택된다.

(20) R³은:

(i) 수소, 할로 또는 시아노;

(ii) 임의 치환 (1-2C)알킬기{여기서, 임의의 치환기는 시아노, 할로 또는 하기 화학식의 기:

-W-R⁹

(iii) -NR¹²R¹³기(여기서, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹²와 R¹³은 연결되어 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, R¹² 및 R¹³이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 상기 고리는 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환됨); 또는

(iv) 하기 화학식 II의 기:

-X-R¹⁴

중에서 선택된다.

(21) R³은 -NR¹²R^12a기(여기서, R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹²와 R^12a는 연결되어 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 상기 고리는 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)이다.

(22) R³은 -NR¹²R^12a기(여기서, R¹²와 R^12a는 연결되어 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)이다.

(23) R³은 하기 화학식의 기이다:

(상기 식에서, Y'은 O, S, NR^y' 또는 CR^z'에서 선택되고, 여기서 R^y'은 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택되며, R^z'은 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택된다)

(24) R³은 하기 화학식의 기이다:

(상기 식에서, Y'은 O, NR^y' 또는 CR^z'에서 선택되고 여기서 R^y'은 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며, R^z'는 수소 또는 히드록시 중에서 선택된다)

(25) R³은 모르폴린-4일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-히드록시피페리딘-1-일 중에서 선택된다.

(26) R³은 모르폴린-4-일이다.

(27) R³은 할로, 예컨대 클로로이다.

(28) R³은 탄소 원자에 의해 연결된 4-7원 복소환기이다.

(29) R³은 탄소 원자에 의해 연결된 5-6원 복소환기이다.

(30) R³은 탄소 원자에 의해 연결된 5-6원 헤테로아릴기이다.

(31) R³은 탄소 연결된 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 옥사졸리딘일, 티에닐, 푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이소옥사졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일 중에서 선택된다.

(32) R⁴는 -NR¹⁷R¹⁸기(여기서, R¹⁷과 R¹⁸은 연결되어 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁷ 및 R¹⁸이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 또는 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)이다.

(33) R⁴는 -NR¹⁷R¹⁸기(여기서, R¹⁷과 R¹⁸은 연결되어 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁷ 및 R¹⁸이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)이다.

(34) R⁴는 하기 화학식의 기이다:

(상기 식에서, Y는 O, S, NR^y 또는 CR^z에서 선택되고, 여기서 R^y는 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택되며, R^z는 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택된다)

(35) R⁴는 하기 화학식의 기이다:

(상기 식에서, Y는 O, S, NR^y 또는 CR^z에서 선택되고, 여기서 R^y는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며, R^z는 수소 또는 히드록시 중에서 선택된다).

(36) R⁴는 모르폴린-4일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-히드록시피페리딘-1-일 중에서 선택된다.

(37) R⁴는 모르폴린-4-일이다.

(38) A¹ 또는 A²는 질소이고, A³은 CH이다.

(39) A² 또는 A³은 CH이다.

(40) A¹은 질소이고, A² 및 A³은 CH이다.

(41) A¹ 및 A³은 둘 다 질소이고, A²는 CH이다.

(42) A² 및 A³은 둘 다 질소이고, A¹는 CH이다.

(43) 고리 B는 -CR²²=CR²²-CR²²=CR²²-, -N=CR²²-CR²²=CR²²-, -CR²²=N-CR²²=CR²²-, -CR²²=CR²²-N=CR²²-, -CR²²=CR²²-CR²²=N-, -N=CR²²-N=CR²²-, -CR²²=N-CR²²=N-, -N=CR²²-CR²²=N-, -N=N-CR²²=CR²²-, -CR²²=CR²²-N=N-, -CR²²=CR²²-O-, -O-CR²²=CR²²-,-CR²²=CR²²-S-, -S-CR²²=CR²²-, -CR²²H-CR²²H-O-, -O-CR²²H-CR²²H-, -CR²²H-CR²²H-S-, -S-CR²²H-CR²²H-, -O-CR²²H-O-, -O-CF₂-O-, -O-CR²²H-CR²²H-O-, -S-CR²²H-S-, -S-CR²²H-CR²²H-S-, -CR²²=CR²²-NR²⁰ -, -NR²⁰-CR²²=CR²²-, -CR²²H-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-CR²²H-, -N=CR²²-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²=N-, -NR²⁰-CR²²H-NR²⁰-, -OCR²²=N-, -N=CR²²-O-, -S-CR²²=N-, -N=CR²²-S-, -O-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-O-, -S-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-S-, -O-N=CR²²-, -CR²²=N-O-, -S-N=CR²²-, -CR²²=N-S-, -O-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-O-, -S-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-S-, -NR²⁰-N=CR²²-, -CR²²=N-NR²⁰-, -NR²⁰-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-NR²⁰-, -N=N-NR²⁰- 또는 - NR²⁰-N=N- 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐 중에서 선택되며, 각각의 R²²는 독립적으로 수소, 할로게노 또는 C_1-6알킬 중에서 선택된다.

(44) 고리 B는 -O-CR²²H-O-, -NR²⁰-N=CR²²- 또는 -CR²²=N-NR²⁰- 중에서 선택되고, 각각의 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐 중에서 선택되며, 각각의 R²²는 독립적으로 수소, 할로게노 또는 C_1-6알킬 중에서 선택된다.

(45) 고리 B는 -NR²⁰-N=CR²²- 또는 -CR²²=N-NR²⁰- 중에서 선택되고, 각각의 R²⁰은 독립적으로 수소 중에서 선택되며, 각각의 R²²는 독립적으로 수소, 할로게노 또는 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택된다.

적절하게는, n은 0 또는 1이다.

B 기의 특정예는 후술하였으며, 예를 들면 하기 정의된 바와 같은 B'기를 포함한다. 특히, B는 -OCH₂O-, -NR²⁰-N=CR²²-, 또는 -CR²²=N-NR²⁰-이다.

n이 0 이외의 수인 경우, R² 또는 R^2a의 특정예는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, C_1-6알킬, C_2-8알켄일, C_2-8알킨일 및 C_1-6알콕시 중에서 선택되는 기이다.

예를 들면, R² 또는 R^2a는 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 에틴일, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택될 수 있다.

한 가지 구체예에서, R² 또는 R^2a는 할로게노, 예컨대 브로모, 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로이다.

특정 구체예에서, n은 1이고, R² 또는 R^2a는 할로게노, 예컨대 클로로이다.

고리 B의 예로는 화학식 -CR²²=CR²²-CR²²=CR²²-, -N=CR²²-CR²²=CR²²-, -CR²²=N-CR²²=CR²²-, -CR²²=CR²²-N=CR²²-, -CR²²=CR²²-CR²²=N-, -N=CR²²-N=CR²²-, -CR²²=N-CR²²=N-, -N=CR²²-CR²²=N-, -N=N-CR²²=CR²²-, -CR²²=CR²²-N=N-, -CR²²=CR²²-O-, -O-CR²²=CR²²-,-CR²²=CR²²-S-, -S-CR²²=CR²²-, -CR²²H-CR²²H-O-, -O-CR²²H-CR²²H-, -CR²²H-CR²²H-S-, -S-CR²²H-CR²²H-, -O-CR²²H-O-, -O-CF₂-O-, -O-CR²²H-CR²²H-O-, -S-CR²²H-S-, -S-CR²²H-CR²²H-S-, -CR²²=CR²²-NR²⁰ -, -NR²⁰-CR²²=CR²²-, -CR²²H-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-CR²²H-, -N=CR²²-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²=N-, -NR²⁰-CR²²H-NR²⁰-, -OCR²²=N-, -N=CR²²-O-, -S-CR²²=N-, -N=CR²²-S-, -O-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-O-, -S-CR²²H-NR²⁰-, -NR²⁰-CR²²H-S-, -O-N=CR²²-, -CR²²=N-O-, -S-N=CR²²-, -CR²²=N-S-, -O-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-O-, -S-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-S-, -NR²⁰-N=CR²²-, -CR²²=N-NR²⁰-, -NR²⁰-NR²⁰-CR²²H-, -CR²²H-NR²⁰-NR²⁰-, -N=N-NR²⁰- 또는 -NR²⁰-N=N-의 기로 구성된 것들이 있으며, 여기서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐 중에서 선택되고, 각각의 R²²는 독립적으로 수소, 할로게노 또는 C_1-6알킬 중에서 선택된다.

특정 구체예에서, B 기가 R²⁰ 또는 R²² 기를 1 개보다 많이 포함하는 경우, 그러한 기의 적어도 하나는 수소이다.

R²⁰ 기의 예로는 수소, 메틸, 에틸 또는 메틸카르보닐이 있으며, 특히 수소이다.

R²² 기의 예로는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이 있으며, 특히 수소이다.

특정 구체예에서, 고리 B는 축합된 5원 고리이다. 따라서, B의 특정예는 화학식 -CH=CH-O-, -O-CH=CH-,-CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -S-CH₂-S-, -S-CH₂-CH₂-S-, -CH=CH-NR²⁰-, -NR²⁰-CH=CH-, -CH₂-CH₂-NR²⁰-, -NR²⁰-CH₂-CH₂-, -N=CH-NR²⁰-, -NR²⁰-CH=N-, -NR²⁰-CH₂-NR²⁰-, -OCH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -O-CH₂-NR²⁰-, -NR²⁰-CH₂-O-, -S-CH₂-NR²⁰-, -NR²⁰-CH₂-S-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NR²⁰-CH₂-, -CH₂-NR²⁰-O-, -S-NR²⁰-CH₂-, -CH₂-NR²⁰-S-, -NR²⁰-N=CH-, -CH=N-NR²⁰-, -NR²⁰-NR²⁰-CH₂-, -CH₂-NR²⁰-NR²⁰-, -N=N-NR²⁰- 또는 -NR²⁰-N=N-이다.

R²⁰의 특정예로는 수소, 메틸 및 아세틸을 들 수 있다. 예를 들면, R²⁰은 수소이다.

한 가지 구체예에서, 고리 B는 1 개의 질소 원자를 포함한다. 예를 들면, 이는 화학식 -CH=CH-NR²⁰- 또는 -NR²⁰-CH=CH-의 기이다.

또한, 고리 B는 2 개의 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이는 화학식 -NR²⁰-N=CH-, -CH=N-NR²⁰-, -NR²⁰-NR²⁰-CH₂-, 또는 -CH₂-NR²⁰-NR²⁰의 기일 수 있으며, 특히 -NR²⁰-N=CH- 또는 -CH=N-NR²⁰-이다. 특히, R²⁰이 수소인 그러한 기가 본 발명의 특정 양태를 형성한다.

한 가지 구체예에서, 고리 B는 1 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 원자를 포함한다. 그러므로, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -O-NR²⁰-CH₂- 또는 -CH₂-NR²⁰-O- 중에서 선택하는 것이 적절하다.

또 다른 구체예에서, 고리 B는 화학식 -O-CH₂-O- 또는 -O-CF₂-O-, 특히 -O-CH₂-O-의 기이다.

n이 1 이상인 경우, 치환기 R³은 고리의 가능한 오르토 탄소 원자 상에 적절히 위치하여 하기 화학식 IA의 화합물을 형성한다.

화학식 IA

상기 식에서, A¹, A², A³, B, R¹, R², R³ 및 R⁴는 화학식 I과 관련하여 전술한 정의 중 어느 하나를 가지며, R^2a는 상기 정의된 바와 같은 R²기이며, 특히 할로게노이고, m은 0, 1 또는 2이다.

화학식 IA에서 적절하게는, m은 0이다.

특히, 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화학식 IB의 화합물이다.

화학식 IB

상기 식에서, A¹, A², A³, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 화학식 I과 관련하여 전술한 정의 중 어느 하나를 가진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물을 제공한다.

화학식 IC

화학식 IC에서 A¹, A², A³, R¹, R², R³, R⁴, n 및 R²⁰에 대한 특정 옵션은 화학식 I과 관련하여 전술한 바와 같다. 화학식 IC의 화합물의 경우에서 적절하게는, n은 0이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물을 제공한다.

화학식 ID

화학식 ID에서 A¹, A², A³, R¹, R², R³, R⁴, n 및 R²⁰에 대한 특정 옵션은 화학식 I과 관련하여 전술한 바와 같다. 화학식 ID의 화합물의 경우에서 적절하게는, n은 0이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 IE

상기 식에서:

A¹은 N이고, A² 및 A³은 둘 다 CH이거나;

A¹및 A²는 둘 다 N이고, A³은 CH이거나; 또는

A²는 N이고, A¹ 및 A³은 둘 다 CH이며;

B는 -OCH₂O-, -NH-N=CH- 또는 -CH=N-NH-이고;

R¹은 수소 또는 (1-4C)알킬기이며;

R²는 할로게노이고;

n은 0 또는 1이다.

한 가지 특정 구체예에서, 본 발명은 A¹이 N이고, A² 및 A³가 둘 다 CH인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 B가 -OCH₂O- 또는 -CH=N-NH-인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 R¹이 (1-4C)알킬기이고, 한 가지 특정 구체예에서 R¹이 메틸인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 R²가 클로로이고, 한 가지 구체예에서 n이 1이며, R²가 아민 결합에 관하여 오르토 위치의 이용 가능한 탄소 원자 상에 위치한 클로로인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 n이 0인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물을 제공한다.

화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 또 다른 군에서, A² 또는 A³ 중 하나 이상은 -CH-이다.

화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 또 다른 군에서, A¹ 또는 A² 중 하나 이상은 N이고, A³은 -CH-이거나, 또는 A¹ 또는 A³ 중 하나 이상은 N이고, A²는 CH이다.

화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 또 다른 기에서, A¹은 N이고, A² 및 A³은 CH이다.

화학식 I의 화합물의 특정예는:

N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민;

N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-N-(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;

N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;

N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)-N'(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;

N-(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;

N-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;

N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-(4-모르폴리노-2-피리딜)피리미딘-2,4-디아민;

N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-(6-모르폴리노-2-피리딜)피리미딘-2,4-디아민;

N-(4,6-디모르폴린-4-일피리미딘-2-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민; 또는

N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-[2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]피리미딘-2,4-디아민,

또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염을 들 수 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.

화학식 (I)의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 일부는 기하학적 이성질 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 EphB4 또는 EphA2 억제 활성을 보유한 모든 그러한 광학적 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 EphB4 또는 EphA2 억제 활성을 보유한 화학식 (I)의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한다.

또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라, 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 EphB4 또는 EphA2 억제 활성을 보유한 모든 그러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 활성은 후술되는 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.

광학적 활성 형태의 합성은 당업자에게 널리 알려져 있는 유기 화학의 표준 기술, 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 또는 라세미 형태를 분해함으로써 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학자에게 명백한 바와 같은 다양한 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 II

(상기 식에서, A¹, A², A³, R³ 및 R⁴는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같되, 임의의 작용기는 임의로 보호되며, L은 이탈기이다)

화학식 III

(상기 식에서, B, R¹, n 및 R²는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같되, 임의의 작용기는 임의로 보호된다) 그 후, 임의의 보호기는 통상의 방법을 사용하여 제거할 수 있으며, 필요에 따라서 화학식 I의 화합물은 다시 당업자에게 널리 알려진 통상의 화학 방법을 사용하여 화학식 I의 상이한 화합물 또는 염으로 전환시킬 수 있다.

적절한 이탈기 L은 할로게노, 예컨대 클로로이다. 반응은 C_1-6알칸올과 같은 유기 용매, 예컨대 n-부탄올, 이소프로판올 또는 2-펜탄올, 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 산, 특히 무기산, 예컨대 염산을 반응 혼합물에 적절히 가한다. 반응은 고온, 예컨대 80 내지 150℃에서, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적절하다.

대안으로, 화합물 (II)와 화합물 (III) 간의 반응은 전이 금속 착체, 예컨대 팔라듐 촉매로 촉매화시킬 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 예로는 Pd₂(dba)₃(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐), Pd(PPh₃)₄ 및 Pd(OAc)₂를 들 수 있다. 이 팔라듐 촉매화 반응은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, tert-부톡시화나트륨 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서 용이하게 수행된다. 그러한 반응에 적절한 용매로는 톨루엔, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(DME)가 있다. 그러한 반응에 사용하기에 적절한 리간드는 잔트포스(Xantphos; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 또는 DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)가 있다. 반응은 고온에서, 일반적으로는 사용된 특정 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 90 내지 140℃의 온도가 통상적이다.

화학식 II의 화합물은, 예를 들면 L이 할로겐인 경우에 하기 화학식 IV의 화합물을 옥시염화인과 같은 적절한 할로겐화제와 반응시키는 방법을 비롯하여, 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학식 IV

(상기 식에서, A¹, A², A³, R³ 및 R⁴는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같다)

반응은 사용된 할로겐화제에 적절한 반응 조건 하에서 수행한다. 예를 들면, 반응은 고온, 예를 들면 50 내지 100℃에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄(DCM)과 같은 유기 용매 중에서 실행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 것이 적절하다:

화학식 V

화학식 VI

반응은 디글림과 같은 유기 용매 중에서 고온, 예컨대 120 내지 180℃에서, 용이하게는 상기 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적절하다.

또한, L이 클로로인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 4-클로로-2-메틸술포닐피리미딘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 XIII

대안으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 VI

(상기 식에서, B, R¹, n 및 R²는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같되, 임의의 작용기는 임의로 보호될 수 있으며, L'은 화학식 II에 관하여 전술한 것과 같은 이탈기이거나, -SO₂Me일 수 있다)

또한, 임의의 보호기는 통상의 방법을 사용하여 제거할 수 있으며, 필요에 따라서 화학식 I의 화합물은 다시 통상의 화학 방법을 사용하여 화학식 I의 상이한 화합물 또는 염으로 전환시킬 수 있다.

그러한 반응을 수행하기 위한 조건은 전술한 화합물 (II)와 화합물(III) 간의 반응에 요구되는 것과 대략 유사하다.

화학식 VII의 화합물은, 특히 임의의 아민기가 임의로 보호된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 것이 적절하다.

화학식 VIII

(상기 식에서, L¹ 및 L²는 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 클로로이다)

반응은 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행하는 것이 적절하다. 또한, 반응은 고온, 예를 들면 80 내지 120℃의 온도에서 적절한 유기 용매, 예를 들면 C_1-6알칸올, 예컨대 에탄올 중에서 수행하는 것이 적절하다. 또한, 반응은 강염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 DMA 중에서 수행할 수 있다. 염기 반응 조건을 사용하는 경우, 저온, 예를 들면 -20℃ 내지 20℃, 용이하게는 약 0℃의 온도를 사용하는 것이 적절하다.

R¹이 수소 이외의 것인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 화합물 R^1'-X(식 중, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐이고, R^1'은 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같지만, 수소 이외의 것이다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 IX

(상기 식에서, L은 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고, B, R² 및 n은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같다)

이 반응은 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 탄산세슘과 같은 염기를 사용하여 수행하는 것이 용이하다.

또한, R¹이 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물은, R¹이 수소인 화학식 I의 화합물로부터 하기 화학식 X의 화합물을 화합물 R^1'-X(식 중, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐이고, R^1'은 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

화학식 X

(상기 식에서, A¹, A², A³, B, R², n, R³ 및 R⁴는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같고, P는 이 반응에 적절한 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질기이다)

이 반응은 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기를 사용하여 수행하는 것이 용이하다. 이러한 반응은, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응을 구성하지만, 화학자에게 명백한 적절한 전환 반응의 다른 많은 예가 있을 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것이다:

화학식 XI

(상기 식에서, A¹, A², A³, R¹, R³ 및 R⁴는 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같다)

화학식 XII

(상기 식에서, B, R² 및 n은 화학식 I에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, L"은 할로겐, 예를 들면 브로모이고, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

이 반응은 적절한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행하는 것이 적절하다. 적절한 팔라듐 촉매의 예로는 Pd₂(dba)₃(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐), Pd(PPh₃)₂ 및 Pd(OAc)₂를 들 수 있다. 이 팔라듐 촉매화 반응은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, tert-부톡시화나트륨 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서 용이하게 수행된다. 그러한 반응에 적절한 용매로는 톨루엔, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(DME)가 있다. 그러한 반응에 사용하기에 적절한 리간드는 잔트포스(Xantphos; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 또는 DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)가 있다. 반응은 고온에서, 일반적으로는 사용된 특정 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 90 내지 140℃의 온도가 통상적이다.

화학식 III의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 이것은 숙련된 화학자에게 명백한 유사한 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, R¹이 수소인 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물의 수소화에 의해 얻을 수 있다:

화학식 XIII

(상기 식에서, B, R² 및 n은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같되, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다) 적절한 수소화 조건은 백금 촉매의 존재 하에 압력 하에서 수소 가스를 사용하는 것을 포함한다. 반응은 에탄올 및 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 수행하는 것이 적절하다. 화학식 III의 화합물 및 그 제법의 다른 예는 WO2001094341에 기재되어 있다.

또한, 화학식 III의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 이것은 숙련된 화학자에게 명백한 유사한 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.

또한, 화학식 VI의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 정례적인 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당분야에 통상적인 표준 절차를 사용하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 데 사용될 수 있는 전환 반응의 종류의 예로는 방향족 치환 반응 또는 친핵성 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 들 수 있다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다.

방향족 치환 반응의 특정예로는 프리델 크래프트 조건 하에서 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 들 수 있다. 친핵성 치환 반응의 특정예로는 표준 조건을 사용하는 알콕시기 또는 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 N 함유 복소환의 도입을 들 수 있다. 환원 반응의 특정예로는 붕수소화나트륨을 사용하여 카르보닐기를 히드록시기로 환원시키는 것, 또는 니켈 촉매를 사용하는 촉매 수소화에 의하거나 염산의 존재 하에 가열하면서 철로 처리함으로써 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것을 들 수 있다.

전술한 방법을 사용한 화학식 I의 특정 화합물, 예컨대 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가 양태를 구성한다.

또한, 본 명세서에서 언급한 반응의 일부에서 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/요망될 수도 있음을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 요망되는 경우 및 보호에 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 관례(실례에 대해서는 문헌[T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]을 참조하라)에 따라서 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함한다면, 본 명세서에 언급된 일부 반응에서 상기 기를 보호할 것이 요망될 것이다.

아미노기 또는 알킬아미노기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸기, 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기 또는 아로일기, 예를 들면 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면, 알칸오일기, 알콕시카르보닐기 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산이나 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 적절한 대안의 보호기의 예로는 프탈로일기를 들 수 있으며, 이는 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.

히드록시기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일기, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기를 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면, 알칸오일기 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.

카르복시기에 적절한 보호기의 예로는, 에스테르화 기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기; 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기; 또는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있는 벤질기를 들 수 있다.

보호기는 화학 분야에 널리 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당분야에 통상적인 표준 절차를 사용하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 데 사용될 수 있는 전환 반응의 종류의 예로는 방향족 치환 반응 또는 친핵성 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 들 수 있다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다.

전술한 방법을 사용한 화학식 I의 특정 화합물, 예컨대 화학식 IA, IC 및 IE의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가 양태를 구성한다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA, IB, IC 또는 IE의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐로서 경구 투여에 적절한 형태, 멸균액, 현탁액 또는 에멀션으로서 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입)에 적절한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적절한 형태 또는 좌제로서 장내 투여에 적절한 형태일 수 있다.

일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물은 5 내지 5000 mg/㎡ 동물 체면적, 즉, 대략 0.1 내지 100 mg/kg 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여할 수 있으며, 이는 일반적으로 치료 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 통상 활성 성분 1 내지 250 mg을 함유한다. 바람직하게는, 1 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다. 그러나, 1일 투여량은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 특정 환자를 치료하는 담당의가 결정할 수 있다.

후술되는 스크린에서의 그 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 EphB4 또는 EphA2에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학 병태의 치료에 유용할 것으로 예상되는데, 즉 본 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게서 EphB4 또는 EphA2 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EphB4 또는 EphA2의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하는데, 즉 본 화합물은 EphB4 또는 EphA2의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항증식 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 요법에 의하여 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 EphB4 또는 EphA2 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 방법에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 사람에게 EphB4 또는 EphA2 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항혈관형성 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조 방법에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 사람에게 항혈관형성 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 사람에게 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 질환, 특히 신경 모세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 암 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 고형 종양 질환, 특히 신경 모세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 사람에게 신경 모세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

상기 정의된 바와 같은 EphB4 또는 EphA2 억제 활성은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 그러한 병용 치료는 치료의 개별 구성요소의 동시, 연속 또는 별도 실시에 의해 달성될 수 있다. 의료 종양학 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 일반적인 실시이다. 의료 종양학에서, 상기 정의된 항혈관 형성 치료 이외의 이러한 병용 치료의 다른 구성요소(들)는 수술, 방사요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은 항종양제의 하기 카테고리 (i) 내지 (xi) 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의료 종양학에 사용되는 바의 항증식제/항신생물제 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 대사 억제제(예를 들면, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘류 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라시클린류); 항축동제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드류, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드류); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드와 같은 에피포도필로톡신류 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포 성장 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들면, 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 암 세포 침범을 억제하는 제제(예를 들면, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들면 상기 억제제는 상장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들면, 항-erbb2 항체 트라추주맙[Herceptin™] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리(예를 들면, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙), N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033))의 억제제, 예를 들면 혈소판 유도 성장 인자 패밀리의 억제제 및, 예를 들면 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함함;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들면, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[Avastin^TM], 국제 특허 출원 공개 WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 및 WO98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 기작에 의해 작동하는 화합물(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 열거된 표적을 지향하는 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 편위 p53 또는 편위 BRCA1 또는 BRCA2 와 같은 편위 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 그리고 화학요법 또는 방사선요법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법에 대해 환자의 허용(patient tolerance)을 증가시키는 접근법;

(ix) 면역요법 접근법, 예를 들면 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨2, 인터루킨 4 또는 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨류를 이용한 트랜스펙션, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 시토킨 트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토킨 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 그리고 항유전형 항체를 사용하는 접근법;

(x) 세포 주기 억제제, 예를 들면 CDK 억제제(예컨대, 플라보피리돌) 및 세포 주기 체크포인트(예컨대, 체크포인트 키나제)의 다른 억제제; 오로라 키나제 및, 유사분열 및 세포질분열 조절에 수반되는 다른 키나제(예컨대, 유사분열 키네신)의 억제제; 및 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제; 및

(xi) 분화제(예를 들면, 레티노산 및 비타민 D).

본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 암의 병용 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

전술한 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료적 처치 또는 예방적 처치에 요구되는 투약의 규모는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 예를 들면, 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 예상된다.

치료 약물에서의 그 용도 이외에도, 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한, 새로운 치료제에 대한 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물의 항혈관형성 활성의 억제제의 효과 평가를 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.

이제, 본 발명을 하기 실시예로 설명하고자 하며, 일반적인 사항은 다음과 같다:

(i) 조작은 달리 설명하지 않는 한, 상온, 즉 17 내지 25℃ 및 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체의 분위기 하에서 수행하였다.

(ii) 일반적으로, 반응 과정 후 박막 크로마토그래피(TLC) 및/또는 분석용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하였으며, 주어진 반응 시간은 반드시 얻을 수 있는 최소치를 말하는 것은 아니다.

(iii) 필요에 따라서, 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 워크업 절차는 통상의 층 분리 기술 또는 ALLEXIS(MTM) 자동화 액체 처리기를 사용하여 수행하였고, 증발은 진공 하에서 회전 증발기에 의해 행하거나, Genevac HT-4 / EZ-2로 행하였다.

(iv) 수율이 존재한다면, 이는 반드시 얻을 수 있는 최대치를 말하는 것은 아니며, 필요에 따라서, 더 많은 양의 반응 생성물이 요구되는 경우 반응을 반복하였다.

(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광 기술에 의하여 확인하였으며, 전자분무 질량 분광 데이터는 양이온 및 음이온 데이터를 획득하는 Waters ZMD 또는 Waters ZQ LC/질량 분광계를 사용하여 얻었으나, 일반적으로는 모체 구조에 관한 이온만을 보고하였고, 양성자 NMR 화학 이동 값은 300 MHz의 자화력에서 작동하는 Bruker Spectrospin DPX300 분광계, 400 MHz에서 작동하는 Bruker Dpx400 또는 500 MHz에서 작동하는 Bruker Advance를 사용하여 델타 스케일 단위로 측정하였다. 하기 약어를 사용하였다: s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 브로드.

(vi) 달리 설명하지 않는 한, 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았다.

(vii) 중간체는 반드시 정제할 필요는 없었지만, 그 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.

(viii) 달리 설명하지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Merck 키젤겔 실리카(Art. 9385) 상에서 수행하였다.

(ix) 정제용 HPLC는, 용리제로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들면 물(1% 아세트산 또는 1% 수산화암모늄 수용액 함유, (d=0.88))과 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 C18 역상 실리카상에서, 예를 들면 Waters 'Xterra' 정제용 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 수행하였다.

(x) 하기 분석용 HPLC 방법을 사용하였다: 일반적으로, 역상 실리카를 분당 약 1 ml의 유량으로 사용하였고, 검출은 전자분무 질량 분광계 및 254 nm에서의 UV 흡광도에 의하였으며, 각각의 방법에 대해서 용매 A는 물이고, 용매 B는 아세토니트릴이었다. 하기 컬럼 및 용매 혼합물을 사용하였다:

정제용 HPLC는 용리제로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들면 용매 A로서 물(0.1% 포름산 또는 0.1% 암모니아 함유)과 용매 B로서 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 C18 역상 실리카 상에서, 예를 들면 Phenomenex "Gemini" 정제용 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 110A, 21.1 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 수행하였다.

방법 A: 9.5 분에 걸쳐서 분당 25 ml로, 각각 용매 A와 B의 85:15 혼합물로 시작하여 용매 A와 B의 5:95 혼합물로 한 용매 구배.

방법 B: 9.5 분에 걸쳐서 분당 25 ml로, 각각 용매 A와 B의 60:40 혼합물로 시작하여 용매 A와 B의 5:95 혼합물로 한 용매 구배.

(xi) 일부 화합물은 산 부가염, 예를 들면 일염산염 또는 이염산염으로서 얻었으며, 상기 염의 화학량론은 화합물 내 염기기의 수 및 성질에 기초한 것이고, 상기 염의 정확한 화학량론은, 예를 들면 원소 분석 데이터에 의해 정확하게 결정한 것은 아니다.

(xii) 하기 약어를 사용하였다:

DMSO 디메틸술폭시드

NMP 1-메틸-2-피롤리딘온

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DCM 디클로로메탄

실시예 1

N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민

2,6-디모르폴리노피리딘-4-아민(140 mg, 0.53 mmol), 2-클로로-N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-4-아민(150 mg, 0.53 mmol), 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔(0.158 ml, 1.06 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(45.5 mg, 0.08 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(92 mg, 0.16 mmol)을 디옥산(3 ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 탈기하고, 질소로 퍼지하였으며, 120℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 철저하게 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 디클로로메탄(15 ml)으로 희석하였으며, 물(30 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민(80 mg, 29.6%)을 연한 베이지색 거품으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.09-3.25(m, 8H), 3.57-3.70(m, 8H), 6.00(s, 2H), 6.17(d, 1H), 6.52(s, 2H), 6.91(d, 1H), 7.04(d, 1H), 8.02(d, 1H), 9.02(s, 1H), 9.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 512.

출발 물질로서 사용된 2-클로로-N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

수소화나트륨(13.4 g, 광유 중의 60% 분산액)을 0℃에서 DMA(100 ml) 중의 (5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)아민(11.5 g, WO2001094341에 기재된 바와 같이 제조함)에 적가하였다. 2,4-디클로로피리미딘(10 g)을 가하고, 상기 반응을 실온으로 가온하였으며, 밤새도록 교반하였다. 반응을 주의깊게 물로 켄칭하고, 용액을 여과하여 농축시켰으며, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고 농축시켜서 2-클로로-N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-4-아민을 암갈색 오일로 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다(16 g, 85%); NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO) 6.10(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.05(d, 1H), 8.15(d, 1H), 9.76(s, 1H); 질량 스펙트럼: M⁺ 284.

출발 물질로 사용된 2,6-디모르폴리노피리딘-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

4-아미노-2,6-디클로로피리딘(900 mg, 5.52 mmol), 모르폴린(4.8 ml, 55.2 mmol) 및 DMA(1.0 ml, 11 mmol)의 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로웨이브 합성기 내에서 240℃로 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 모르폴린을 진공 제거하고, 잔류물을 30% 수산화암모늄 수용액으로 처리하였으며, 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔(DCM 중의 3% MeOH) 상에서 정제한 후, 에테르 중에서 분쇄하여 2.6-디모르폴린-4-일피리딘-4-아민을 얻었다(950 mg, 65% 수율). NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl₃) 3.39-3.42(m, 8H), 3.77-3.79(m, 8H), 3.91(bs, 2H), 5.39(s, 2H). 질량 스펙트럼: MH⁺ 265.

실시예 2

N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민

2.6-디모르폴리노피리딘-4-아민(160 mg, 0.60 mmol)과 2-클로로-N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸피리미딘-4-아민(180 mg, 0.60 mmol)을 실시예 1의 절차에 따라 반응시켜서 N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민(80 mg, 25.2%)을 담황색 거품으로 얻었다. NMR 스펙트럼(CDCl₃) 3.23-3.58(m, 11H), 3.72-3.90(m, 8H), 5.65(s, 1H), 6.03(s, 2H), 6.50(s, 2H), 6.79(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.90(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 526.

출발 물질로 사용된 2-클로로-N-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-메틸피리미딘-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

2-클로로-N-(5-클로로[d][1,3]벤조디옥솔-4-일)피리미딘-4-아민(1.5 g, 5.30 mmol, 실시예 1, 출발 물질 참조)을 DMF(30 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.1 g, 8.0 mmol)을 가한 후, 요오도메탄(0.36 ml, 5.8 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고 증발시켜서 갈색 오일(1.54 g, 98%)을 얻었으며, 이를 정치시켜 고화시켰다; NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd₆, 353°K) 3.33(s, 3H), 6.29(s, 2H), 7.12(bs, 1H), 7.00(d, 1H), 7.10(d, 1H), 8.12(bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH⁺ 298.

실시예 3

N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민

N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민(400 mg, 1.09 mmol) 및 2,6-디모르폴리노피리딘-4-아민(289 mg, 1.09 mmol)을 실시예 1의 절차에 따라 반응시켰다. 고형분을 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 생성된 검을 TFA(8.2 ml) 및 아니솔(0.594 ml, 5.47 mmol)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 상기 반응을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로웨이브 합성기 내에서 30 분에 걸쳐서 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하였으며, 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 고형분을 디에틸 에테르/석유 에테르(1/1)로 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 진공 건조시켜서 N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(178 mg, 34.4%)을 연한 베이지색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.17 (bs, 8H), 3.61(bs, 8H), 6.47(s, 1H), 6.59(s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.79(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.21(s, 1H), 9.16(s, 1H), 9.46(s, 1H), 13.06(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 474.

출발 물질로 사용된 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

25℃ DMF(100 ml) 중의 4-니트로-1H-인다졸(10 g, 61.30 mmol) 및 탄산칼륨(9.32 g, 67.43 mmol)의 현탁액에 4-메톡시벤질 클로라이드(9.14 ml, 67.43 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수층을 DCM(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였으며 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-2% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-인다졸(9.00 g, 51.8%)를 오렌지색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.70(s, 3H), 5.73(s, 2H), 6.87(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.65(dd, 1H), 8.17(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.54(s, 1H).

에탄올(150 ml)/에틸 아세테이트(10 ml) 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-인다졸(9 g, 31.77 mmol) 및 산화백금(IV)(0.433 g, 1.91 mmol)의 현탁액을 40 psi 하에 25℃에서 2 시간 동안 수소화하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜서 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민(8.03 g, 100%)을 노란 오렌지색 고형분으로 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 254.

에탄올(60 ml) 중의 2,4-디클로로피리미딘(3.71 g, 24.87 mmol), 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민(6 g, 23.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.54 ml, 26.06 mmol)의 현탁액을 90℃에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하였으며, 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 5-70% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민(5.53 g, 64%)을 분홍색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.70(s, 3H), 5.57(s, 2H), 6.86(d, 2H), 6.93(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.59(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.23(s, 1H), 10.13(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 366

실시예 4 내지 8

N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-인다졸-4-아민(304 mg, 0.80 mmol), 해당 아미노헤테로아릴(0.80 mmol), 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔(0.239 ml, 1.60 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(69 mg, 0.12 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(139 mg, 0.24 mmol)을 디옥산(5 ml)에 현탁하고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼지하였으며, 120℃에서 밤새도록 오일욕에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산(5 ml) 중의 20% 물의 용액에 용해시키고, 반응물을 75℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 메탄올(2.5 ml)과 톨루엔(2.5 ml)에 용해시켰으며, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF(1 ml)에 용해시키고, 7N 메탄올성 암모니아로 중화시켰으며, Waters X-Bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 유량 40 ml/분) 및 용리제로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 소정의 생성물을 얻었다.

출발 물질로 사용된 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-인다졸-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

요오드화메틸(1.021 ml, 16.40 mmol)을 질소 하에 0℃ DMF(40 ml) 중의 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-아민(4 g, 10.93 mmol, 실시예 3의 출발 물질) 및 탄산칼륨(2.267 g, 16.40 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였으며, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 여과하였으며, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 디클로로메탄(40 ml)으로 희석하였으며, 물(40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0-45% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-인다졸-4-아민(3.4 g, 82%)을 연한 오렌지색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.50(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.63(s, 2H), 6.19(d, 1H), 6.89(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.29(d, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.00(s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 380.


실시예 번호	화합물명	R (출발 아닐린)	분자 이온 (MH⁺)	NMR 스펙트럼
4^a	N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-N-(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민		403	3.29-3.34 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.65-3.70 (m, 4H), 5.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 13.33 (bs, 1H)
5^b	N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민		488	3.25-3.31 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 8H), 5.73 (d, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.32 (bs, 1H)
6^c	N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민		437	3.34-3.50 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 4H), 5.84 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 13.32 (bs, 1H)
7^d	N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민		489	3.31-3.41 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 8H), 5.83 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 13.35 (bs, 1H)
8^e	N-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민		437	3.28-3.35 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 4H), 5.83 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.67 (s, 1H), 13.33 (bs, 1H)

^a출발 물질로 사용된 2-디모르폴리노피리딘-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

에틸 아세테이트(8 ml)-에탄올(1.6 ml) 중의 2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-아민(567 mg, 2.65 mmol, 주해 e 참조) 및 목탄상 10% 팔라듐(57 mg)의 현탁액을 1 atm 하에 실온에서 5 시간 동안 수소화하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.55 ml)을 가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 2-모르폴리노피리딘-4-아민(265 mg, 56%)을 백색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.37-3.43(m, 4H), 3.69-3.76(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 7.53(bs, 2H), 7.62(d, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 180.

^b상기 화합물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 재정제하였다.

^c상기 화합물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 재정제하였다.

출발 물질로 사용된 4-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민을 다음과 같이 제조하였다:

2-아미노-2,6-디클로로피리딘(900 mg, 5.52 mmol, 문헌[Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1950, vol. 69, p. 673-690]에 기재됨), 모르폴린(4.80 ml, 55.2 mmol) 및 DMSO(0.39 ml, 5.52 mmol)의 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로웨이브 합성기 내에서 170℃로 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 모르폴린을 진공 제거하고, 잔류물을 30% 수산화암모늄으로 처리하였으며, 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔(DCM 중의 3-4% MeOH) 상에서 잔류물을 정제하여 4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민(890 mg, 72% 수율) 및 이의 이성질체 6-클로로-4-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(190 mg, 16% 수율)을 얻었다. NMR 스펙트럼(CDCl₃) 3.43-3.45(m, 4H), 3.76-3.78(m, 4H), 4.30(bs, 2H), 5.91(s, 1H), 5.97(s, 1H). 질량 스펙트럼: MH⁺ 214.

^dTFA 중의 20% 물을 이용한 탈보호 단계에서, 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 140℃에서 15 분 동안 교반하였다.

출발 물질로 사용된 2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

4-아미노-2,6-디클로로피리딘(1.64 g, 10.0 mmol), 모르폴린(8.7 ml, 100 mmol) 및 DMA(1.90 ml, 20 mmol)의 혼합물을 180℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 모르폴린을 진공 제거하고, 잔류물을 실리카겔(DCM 중의 2-4% MeOH) 상에서 정제하여 2.6-디모르폴린-4-일피리딘-4-아민(2.1 g, 79% 수율)을 백색 고형분으로 얻었다. NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl₃) 3.45-3.49(m, 4H), 3.71-3.75(m, 12H), 4.37(bs, 2H), 5.07(s, 1H). 질량 스펙트럼: MH⁺ 266.

^e출발 물질로 사용된 2-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

4-아미노-2,6-디클로로피리딘(2.0 g, 12.2 mmol), 모르폴린(10.7 ml, 123 mmol) 및 DMSO(0.87 ml, 12.3 mmol)의 혼합물을 Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로웨이브 합성기 내에서 170℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 모르폴린을 진공 제거하고, 잔류물을 30% 수산화암모늄으로 처리하였으며, 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔(DCM 중의 2-3% MeOH) 상에서 잔류물을 정제하여 2-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-4-아민(1.4 g, 53% 수율)을 얻었다. NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl₃) 3.42-3.44(m, 4H), 3.76-3.78(m, 4H), 4.07(bs, 2H), 5.69(s, 1H), 6.04(s, 1H). 질량 스펙트럼: MH⁺ 214.

실시예 9, 10 및 11은 실시예 1과 동일한 절차에 따라 제조하였으나, 가열은 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃로 10 분 동안 수행하였다. 미정제 혼합물을 정제용 HPLC-MS 시스템(컬럼: C18, 5 미크론, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 2 g/ℓ 탄산암모늄을 함유하는 아세토니티릴과 물의 구배로 용출) 상에서 정제하였다. 수집한 분획을 증발시켜서 소정의 화합물을 얻었다.

실시예 9

N' -(5- 클로로 -1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-N-(4- 모르폴리노 -2- 피리딜 )피리미딘-2,4-디아민

4-모르폴리노피리딘-2-아민(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, vol. 16, p. 839]에 기재됨)으로부터 31% 수율로 제조하였다.

NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSOd₆) 3.01(m, 4H), 3.66(m, 4H), 5.99(s, 2H), 6.16(d, 1H), 6.46(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.70(br s, 1H), 9.09(br s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 427.

실시예 10

N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-(6-모르폴리노-2-피리딜)피리미딘-2,4-디아민

6-모르폴리노피리딘-2-아민(WO2002014311, p. 111에 기재됨)으로부터 26% 수율로 제조하였다.

NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSOd₆) 3.38(m, 4H), 3.66(m, 4H), 6.03(s, 2H), 6.19(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.33(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.47(s, 1H), 9.11(s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 427.

실시예 11

N-(4,6-디모르폴린-4-일피리미딘-2-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민

이 화합물은 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 및 용매로서 톨루엔 대신에 탄산칼륨(20 당량)을 사용하여 실시예 4와 동일한 절차에 따라서 4,6-디모르폴리노피리미딘-2-아민으로부터 제조하였다. NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSOd₆) 3.51-3.57(m, 8H), 3.52(s, 3H), 3.61-3.67(m, 8H), 5.61(s, 1H), 5.69(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.89(s, 1H), 8.54(s, 1H), 13.32(s, 1H) 질량 스펙트럼: MH+ 489.

4,6-디모르폴리노피리미딘-2-아민을 다음 절차를 사용하여 제조하였다:

2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(1 g, 6.10 mmol) 및 모르폴린(5.33 ml, 60.9 mmol)을 DMA(1.1 ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 혼합물을 150℃로 20 분에 걸쳐서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 여과하였으며, 여액을 농축시켜서 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 4,6-디모르폴리노피리미딘-2-아민(1.15 g, 71%)을 백색 거품으로서 얻었다.

NMR 스펙트럼(500 MHz, DMSOd₆) 3.38-3.44(m, 8H), 3.57-3.64(m, 8H), 5.31(s, 1H), 5.65(bs, 2H).

실시예 12

N' -(5- 클로로 -1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-N-[2- 메틸 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(71 mg), 아세트산팔라듐(1 mg), 잔포스(Xantphos)(24 mg), 탄산세슘(166 mg) 및 2-클로로-N-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)피리미딘-4-아민(117 mg)을 질소 하에 디옥산(4 ml)에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 갈색 고형분을 얻었으며, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-[2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]피리미딘-2,4-디아민을 황색 고형분으로 얻었다(25 mg, 13%). NMR 스펙트럼: (300 MHz, CDCl₃) 2.30(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.55(br s, 4H), 3.64(br s, 4H), 5.90(s, 2H), 5.95(d, 1H), 6.58-36.68(m, 1H), 6.78-6.95(m, 1H), 7.40(s, 1H), 8.09(d, 1H); 질량 스펙트럼: M+ 455.

출발 물질로 사용된 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 다음과 같이 제조하였다:

6-아미노-2-메틸피리미딘-4-올(5 g)을 옥시염화인(50 ml)에 현탁시키고, 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. DMF 몇 방울을 가하고, 반응을 105℃로 3 시간 동안 가열하여 오렌지색 용액을 얻었다. 반응을 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 빙냉 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 신중하게 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 진공 농축하여 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민을 황색 고형분으로 얻었으며, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다(3 g, 68%). NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl₃) 2.50(s, 3H), 5.00(br s, 2H), 6.30(s, 1H); 질량 스펙트럼 MH⁺ + CH₃CN 185. 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민(2.45 g)을 1-메틸피페라진(24 ml)에 현탁하고, 반응을 140℃로 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 폴리머 결합 카보네이트 수지로 1 시간 동안 중화시킨 다음, 여과하고, 농축시켜서 오렌지색 고형분을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 크림색 고형분으로 얻었다(2.64 g, 81%). NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl₃) 2.20(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.40(m, 4H), 3.50(m, 4H), 4.40(br s, 2H), 5.40(s, 1H); 질량 스펙트럼 MH⁺ 208.

실시예 13

생물학적 분석

A) 시험관내 EphB4 효소 분석

본 분석은 Alphascreen™ 발광 검출 기술을 사용하여 폴리펩티드 기질의 EphB4 매개 인산화의 억제제를 검출한다. 간단히 말해서, 재조합 EphB4를 마그네슘-ATP의 존재 하에 비오틴화 폴리펩티드 기질(비오틴-폴리-GAT)로 항온처리하였다. 임의의 인산화 티로신 잔기를 함유하는 비오틴 기질을 결합하는 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드와 함께 EDTA를 가하여 반응을 정지시켰다. 억셉터 비드 상에 존재하는 항포스포티로신 항체는 인산화 기질에 결합하기 때문에 도너 비드와 억셉터 비드를 밀접하게 접근시킨다. 이 후, 680 nm에서 도너 비드를 여기시켜서 일중항 산소종을 발생시켰는데, 이는 억셉터 비드 상의 화학발광제(chemiluminescer)와 상호 작용하여 520-620 nm에서 발광을 초래한다. 시그널 세기는 기질 인산화 수준에 직접 비례하며, 따라서 억제율을 시그널 감소에 의해 측정한다.

수성 화합물 제조:

테스트 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액(Sigma-Aldrich Company Ltd, 영국 도어셋 SP8 4XT 질링엄 소재, Cat. No. 154938)으로서 제조하였으며, 5% DMSO로 연속적으로 희석하여 최종 농도의 6배의 테스트 농도 범위를 얻었다. 각 화합물 희석액 2 ㎕ 분액을 저용량 백색 384 웰 분석 플레이트(Greiner, 영국 글로스터셔 GL10 3 SX 스톤하우스 스트라우드워터 비즈니스 파크 소재, Cat No. 784075)의 적절한 웰에 두 벌로 옮겼다. 또한, 각각의 플레이트에 대조 웰에 포함시켰는데, 최대 시그널은 5% DMSO 2 ㎕를 함유하는 웰을 사용하여 생성하였고, 100% 억제율에 해당하는 최소 시그널은 0.5M EDTA(Sigma-Aldrich Company Ltd, Cat No. E7889) 2 ㎕를 사용하여 생성하였다.

음향 화합물 제조:

테스트 화합물을 100% DMSO 중에서 제조하고, Labcyte Echo550(미국 캘리포니아 94089 서니베일 소재)을 이용하여 분석 플레이트의 표적 웰에 다수의 2.5 nl 액적으로 분배하였다. 각각의 웰이 총 120 nl DMSO를 함유하도록 하기 위하여, 웰을 필요에 따라서 다시 채웠다. 최대 대조 웰은 DMSO를 함유하였고, 최소 대조 웰은 효소 활성을 완전히 억제하기에 충분한 농도로 화합물 120 nl를 함유하였다. 화합물의 테스트 범위는 요구되는 최종 농도의 100 배였다.

제조된 수성 화합물을 사용하여 분석하기 위하여, 화합물 또는 대조군 이외에 분석 플레이트의 각각의 웰은 10 ㎕의 최종 완충액(10 mM Tris, 100 μM EGTA, 10 mM 아세트산마그네슘, 4 μM ATP, 500 μM DTT, 1 mg/ml BSA) 함유 분석 믹스, 0.25 ng의 재조합 활성 EphB4(아미노산 563-987; Swiss-Prot Ace. No. P54760)(ProQinase GmbH, 독일 D-79106 프라이부르크 브라이자허 슈트라세 117 소재, Cat No. 0178-0000-3) 및 5 nM의 폴리-GAT 기질(CisBio International, BP 84175, 프랑스 30204 바뇰/세제 세덱스 소재, Cat No. 61GATBLB)을 함유하였다. 그 다음, 분석 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다.

음향 분배를 통해 제조한 화합물을 사용하는 분석의 경우, 분석 믹스를 12 ㎕의 최종 분석 부피가 수성 화합물을 테스트할 때 사용된 분석 믹스 10 ㎕와 동일한 농도의 시약을 함유하도록 조정하였다.

화합물 제조 방법과 무관하게, AlphaScreen anti-phosphoTyrosine-100 억셉터 비드 및 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드(Perkin Elmer, Cat No 6760620M) 각각 0.25 ng을 함유하는 5 ㎕/웰 정지 완충액(10 mM Tris, 495 mM EDTA, 1 mg/ml BSA)을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 플레이트를 자연광 조건 하에서 밀봉하고, 알루미늄 포일로 쌌으며, 암소에서 20 시간 더 항온처리하였다.

생성된 분석 시그널을 Perkin Elmer EnVision 플레이트 리더로 측정하였다. 최소값을 모든 값에서 공제하고, 시그널을 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 IC₅₀ 데이터를 생성하였다. 화합물 희석을 생성하는 데 사용된 방법을 데이터베이스에 IC₅₀ 값으로 기록하였다. 음향 분배를 사용하여 제조된 화합물로부터의 데이터를 "에코(Echo)"로 표시하고, 나머지 결과를 "제네시스(Genesis)"로 표시하였다. 본 발명의 화합물을 시험관내 EphB4 효소 분석에서 테스트하였으며, 이렇게 얻는 IC₅₀ 값을 하기 표 2에 나타낸다.

실시예 번호	EphB4 효소 분석 평균 IC₅₀ 값(μM)	화합물 제조 방법
1	0.501*	제네시스
2	0.605*	제네시스
3	0.243	제네시스
4	0.146* 0.003	제네시스 에코
5	0.553* 0.002	제네시스 에코
6	0.973* 0.007	제네시스 에코
7	0.778* 0.003	제네시스 에코
8	0.445* 0.004	제네시스 에코
9	0.170 0.052*	제네시스 에코
10	0.817* 0.064*	제네시스 에코
11	3.03* 0.486*	제네시스 에코
12	6.440	제네시스

* 한번만 테스트함

B) 시험관내 EphB4 세포 분석

본 분석은 세포를 화합물로 처리한 후 EphB4의 인산화 감소를 측정함으로써 세포의 EphB4의 억제제를 확인한다. 종말점 분석에서는 샌드위치 ELISA를 사용하여 EphB4 인산화 상태를 검출하였다. 간단히 말해서, 처리된 세포 용해물로부터의 Myc 태그된 EphB4를 항-c-Myc 항체에 의해 ELISA 플레이트 상에 포획하였다. 그 다음, 포획된 EphB4의 인산화 상태는 HRP에 접합된 일반 포스포티로신 항체를 사용하여 HRP에 의해 촉매화된 색도계 출력에 의해 측정하였다. 흡광도는 450 nm에서 분광광도계로 측정하였다.

전장(full length) 사람 EphB4(Swiss-Prot Ace. No. P54760)를 RT-PCR을 사용하는 HUVEC로부터 제조된 cDNA로부터 표준 기술을 사용하여 클로닝하였다. 그 다음, cDNA 단편을, Myc-His 에피토프 태그를 함유하는 pcDNA3.1발현 벡터에 서브클로닝하여 C 말단에서 Myc-His 태그를 함유하는 전장 EphB4를 생성하였다(Invitrogen Ltd. 영국 페이슬리 소재). CHO-K1 세포(LGC Promochem, 영국 미들섹스 테딩턴 소재, Cat No. CCL-61)를 10% 열 불활성화 우태 혈청(PAA lab GmbH, 오스트리아 파슁 소재, Cat. No. PAA-Al 5-043) 및 1% glutamax-1(Invitrogen Ltd., Cat. No. 35050-038)을 함유하는 HAM's F12 배지(Sigma-Aldrich Company Ltd, 영국 도어셋 SP8 4XT 질링엄 소재, Cat. No. N4888) 중에 37℃ 및 5% CO₂ 하에 유지시켰다. 표준의 안정한 트랜스펙션 기술을 사용하여 EphB4-Myc-His 구성물을 안정하게 발현할 수 있도록 CHO-K1 세포를 조작하여, 이후 EphB4-CHO라고 언급되는 세포를 생성하였다.

각각의 분석을 위하여, 10,000 EphB4-CHO 세포를 Costar 96 웰 조직 배양 플레이트(Fisher Scientific UK, 영국 레스터셔 러프버러 소재, Cat. No. 3598)의 각 웰에 시딩하고, 완전 배지 중에 밤새도록 배양하였다. 2일째, 0.1% 하이클론 스트리핑된 혈청(Fisher Scientific UK, Cat. No. SH30068.02)을 함유하는 배지의 웰 당 90 ㎕로 상기 세포를 밤새도록 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액(Sigma-Aldrich Company Ltd, 영국 도어셋 SP8 4XT 질링엄 소재, Cat. No. 154938)으로서 제조하였으며, 무혈청 배지로 연속적으로 희석하여 최종 농도의 10배의 테스트 농도 범위를 얻었다. 각 화합물 희석액 10 ㎕ 분액을 두 벌의 웰로 세포 플레이트에 옮기고, 세포를 1 시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 또한, 각각의 플레이트는 대조 웰을 함유하였는데, 즉 최대 시그널은 미처리 세포를 사용하여 생성하였으며, 100% 억제율에 해당하는 최소 시그널은 EphB4 활성을 없애는 것으로 알려진 참조 화합물을 함유하는 웰을 사용하여 생성하였다.

EphB4에 대한 동계 리간드의 Fc-태그 형태인 재조합 에프린-B2-Fc(R&D Systems, 영국 옥슨 OX14 3NB 아빙던 아빙던 사이언스 파크 소재, Cat. No. 496-EB)를 3 ㎍/ml의 농도로 Fc 단편 특이적인 0.3 ㎍/ml 항-사람 IgG(Jackson ImmunoResearch Labs, 영국 캠브리지셔 CB7 5UE 소엄 노스필드 비즈니스 파크 소재, Cat. No. 109-005-008)와 함께 무혈청 배지 중에서 30 분 동안 4℃에서 간간히 혼합하면서 미리 클러스터를 형성시켰다. 화합물 처리 후, 세포를 1 ㎍/ml의 최종 농도로 클러스터 형성된 에프린-B2로 20 분 동안 37℃에서 자극하여 EphB4 인산화를 유도하였다. 자극 후, 배지를 제거하고, 세포를 100 ㎕/웰의 용해 완충액(25 mM Tris HCl, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM NaF, 2 mM 오르토바나데이트, 0.27 M 수크로스, 10 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM 피로인산나트륨, 2% Triton X-100, pH 7.4)에 용해시켰다.

ELISA Maxisorp 96 웰 플레이트(Nunc; Fisher Scientific UK, 영국 레스터셔 러프버러 소재, Cat. No. 456537)의 각 웰을 인산 완충 염수(10 ㎍/ml; AstraZeneca 제품) 중의 항-c-Myc 항체 100 ㎕로 밤새도록 4℃에서 코팅하였다. 플레이트를, 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS로 2 회 세척하고, 250 ㎕/웰 3% TopBlock(Fluka)(Sigma-Aldrich Company Ltd, 영국 도어셋 SP8 4XT 질링엄 소재, Cat. No. 37766)으로 최소 2 시간 동안 실온에서 블로킹하였다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween-20으로 2 회 세척하고, 100 ㎕/웰 세포 용해물로 밤새도록 4℃에서 배양하였다. ELISA 플레이트를 PBS/0.05% Tween-20으로 4 회 세척하고, 3% Top Block 중에 1:6000으로 희석된 100 ㎕/웰 HRP 접합 4G10 항-포스포티로신 항체(Upstate, 영국 던디 DD2 1SW 던디 테크놀로지 파크 소재, Cat. No. 16-105)로 1 시간 동안 실온에서 항온처리하였다. ELISA 플레이트를 PBS/0.05% Tween-20으로 4 회 세척하고, 100 ㎕/웰 TMB 기질(Sigma-Aldrich Company Ltd, Cat. No. T0440)로 성장시켰다. 15 분 후에 25 ㎕/웰 2M 황산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Tecan SpectraFluor Plus를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 최소값을 모든 값에서 공제하고, 시그널을 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 IC₅₀ 데이터를 생성하였다.

본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이었는데, 예를 들면 대체로 분석 A 및 분석 B에서 IC₅₀ 값이 30 μM 미만이었다. 예를 들면, 상기 실시예 3의 화합물은 분석 A에서 IC₅₀이 0.243 μM이고, 분석 B에서 IC₅₀ 값이 0.026 μM이었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 분석 A에서 IC₅₀ 값이 10 μM 미만이고, 분석 B에서 0.5 μM이었다.

C) 시험관내 EphA2 효소 분석

본 분석은 Alphascreen™ 발광 검출 기술을 사용하여 폴리펩티드 기질의 EphA2 매개 인산화의 억제제를 검출한다. 간단히 말해서, 재조합 EphB2를 마그네슘-ATP의 존재 하에 비오틴화 폴리펩티드 기질(비오틴-폴리-GAT)로 항온처리하였다. 임의의 인산화 티로신 잔기를 함유하는 비오틴 기질을 결합하는 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드와 함께 EDTA를 가하여 반응을 정지시켰다. 억셉터 비드 상에 존재하는 항포스포티로신 항체는 인산화 기질에 결합하기 때문에 도너 비드와 억셉터 비드를 밀접하게 접근시킨다. 이 후, 680 nm에서 도너 비드를 여기시켜서 일중항 산소종을 발생시켰는데, 이는 억셉터 비드 상의 화학발광제(chemiluminescer)와 상호 작용하여 520-620 nm에서 발광을 초래한다. 시그널 세기는 기질 인산화 수준에 직접 비례하며, 따라서 억제율을 시그널 감소에 의해 측정한다.

테스트 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액(Sigma- Aldrich Company Ltd, 영국 도어셋 SP8 4XT 질링엄 소재, Cat. No. 154938)으로서 제조하였으며, 5% DMSO로 연속적으로 희석하여 최종 농도의 6배의 테스트 농도 범위를 얻었다. 각 화합물 희석액 2 ㎕ 분액을 저용량 백색 384 웰 분석 플레이트(Greiner, 영국 글로스터셔 GL10 3 SX 스톤하우스 스트라우드워터 비즈니스 파크 소재, Cat No. 784075)의 적절한 웰에 두 벌로 옮겼다. 또한, 각각의 플레이트에 대조 웰에 포함시켰는데, 최대 시그널은 5% DMSO 2 ㎕를 함유하는 웰을 사용하여 생성하였고, 100% 억제율에 해당하는 최소 시그널은 0.5M EDTA(Sigma-Aldrich Company Ltd, Cat No. E7889) 2 ㎕를 사용하여 생성하였다.

분석을 위하여, 화합물 또는 대조군 이외에 분석 플레이트의 각각의 웰은 10 ㎕의 최종 완충액(10 mM Tris, 100 μM EGTA, 10 mM 아세트산마그네슘, 4 μM ATP, 500 μM DTT, 1 mg/ml BSA)을 함유하는 분석 믹스, 0.5 ng의 재조합 활성 EphA2(아미노산 591-976; Swiss-Prot Ace. No. P29317)(ProQinase GmbH, 독일 D-79106 프라이부르크 브라이자허 슈트라세 117 소재, Cat No. 0368-0000-1) 및 5 nM의 폴리-GAT 기질(CisBio International, BP 84175, 프랑스 30204 바뇰/세제 세덱스 소재, Cat No. 61GATBLB)을 함유하였다. 그 다음, 분석 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다.

AlphaScreen anti-phosphoTyrosine-100 억셉터 비드 및 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드(Perkin Elmer, Cat No 6760620M) 각각 0.25 ng을 함유하는 5 ㎕/웰 정지 완충액(10 mM Tris, 495 mM EDTA, 1 mg/ml BSA)을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 플레이트를 자연광 조건 하에서 밀봉하고, 알루미늄 포일로 쌌으며, 암소에서 20 시간 더 항온처리하였다.

생성된 분석 시그널을 Perkin Elmer EnVision 플레이트 리더로 측정하였다. 최소값을 모든 값에서 공제하고, 시그널을 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 IC₅₀ 데이터를 생성하였다. 본 발명의 실시예 9 및 10을 시험관내 EphA2 효소 분석에서 테스트하였으며, 이렇게 얻은 IC₅₀은 각각 0.131 및 0.566 μM이었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서, A¹, A² 또는 A³ 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N 중에서 선택되며;
R¹은 수소 또는 (1-4C)알킬기이며, 상기 알킬기는 -OR⁵(여기서, R⁵는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택됨), 시아노, 할로 또는 -NR⁶R⁷(여기서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알칸오일 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
고리 B는 탄소 원자 상에서 1 개 이상의 할로기 또는 C_1-6알킬기로 임의 치환된, 축합된 5원 또는 6원 탄소환 또는 복소환 고리이며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐로 임의 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R²기는 독립적으로 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 하기 화학식 (i)의 기 중에서 선택되고:
-X¹-R¹¹ (i)
상기 식에서, X¹은 직접 결합 또는 O, S, SO, SO₂, OSO₂, NR¹³, CO, CH(OR¹³), CONR¹³, N(R¹³)CO, SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO₂, C(R¹³)₂O, C(R¹³)₂S, C(R¹³)₂N(R¹³) 및 N(R¹³)C(R¹³)₂(여기서, R¹³은 수소 또는 C_1-6알킬임) 중에서 선택되며,
R¹¹은 수소, C_1-6알킬, C_2-8알켄일, C_2-8알킨일, C_3-8시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, C_1-6알킬C_3-8시클로알킬, C_1-6알킬아릴 또는 C_1-6알킬헤테로시클릴 중에서 선택되고, 이들 중 임의의 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C_1-6알콕시, C_2-6알켄일옥시, C_2-6알킨일옥시, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬아미노, 디-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알콕시카르보닐, N-C_1-6알킬카르바모일, N,N-디-(C_1-6알킬)카르바모일, C_2-6알칸오일, C_2-6알칸오일옥시, C_2-6알칸오일아미노, N-C_1-6알킬-C_2-6알칸오일아미노, C_3-6알켄오일아미노, N-C_1-6알킬-C_3-6알켄오일아미노, C_3-6알킨오일아미노, N-C_1-6알킬-C_3-6알킨오일아미노, N-C_1-6알킬술파모일, N,N-디-(C_1-6알킬)술파모일, C_1-6알칸술포닐아미노 및 N-C_1-6알킬-C_1-6알칸술포닐아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있고, R¹¹ 내 헤테로시클릴기는 임의로 1 개 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며;
R³은:
(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;
(ii) 임의 치환된 (1-6C)알킬, (2-6C)알켄일 또는 (2-6C)알킨일기{여기서, 임의의 치환기는 시아노; 할로; 하기 화학식의 기:
-W-R⁹
(상기 식에서, W는 -O-, -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^bCO-, -CONR^b-, -NR^bCONR^b-, -SO₂NR^b-, -NR^bSO₂-, 또는 -NR^bCOO- 중에서 선택되고; R^b는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며; R⁹는 수소 또는 (1-4C)알킬 중에서 선택됨)
또는 -NR¹⁰R^10a(여기서, R¹⁰ 및 R^10a는 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R^10a는 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁰ 및 R^10a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 함유하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수도 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨) 중에서 선택됨};
(iii) -NR¹²R^12a기(여기서, R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹² 및 R^12a는 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨);
(iv) 하기 화학식(II)의 기:
-X-R¹⁴
{상기 식에서, X는 -O-, -S(O)_p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NR^cCO-, -CONR^c-, -NR^cCOO-, 및 -NR^cSO₂-(식 중, R^c는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택됨) 중에서 선택되고; R¹⁴는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬기이거나, 또는 R¹⁴는
-NR¹⁵R¹⁶
(여기서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, (1-2C)알칸오일 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁵와 R¹⁶은 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁵ 및 R¹⁶이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환됨)임}; 또는
(v) 탄소 원자에 의해 연결된 4-7원 복소환 기
중에서 선택되며;
R⁴는 -NR¹⁷R¹⁸기이며, 여기서 R¹⁷과 R¹⁸은 연결되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 복소환 고리는 R¹⁷ 및 R¹⁸이 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 존재하는 임의의 S 원자는 임의로 산화되어 SO기 및 SO₂기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸오일, (1-4C)알칸술포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되며, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환된다.
제1항에 있어서, B는 OCH₂O-, -OCF₂O-, -CH=CH-NR²⁰- 또는 -NR²⁰-CH=CH-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -O-NR²⁰-CH₂-, -CH₂-NR²⁰-O-, -NR²⁰-N=CH-, -CH=N-NR²⁰-, -NR²⁰-NR²⁰-CH₂- 또는 -CH₂-NR²⁰-NR²⁰ 중에서 선택되고, 여기서 각각의 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬카르보닐 중에서 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, B는 -NR²⁰-N=CH-, -CH=N-NR²⁰- 또는 -OCH₂O-인 화합물.
제3항에 있어서, 하기 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물인 화합물:
화학식 IB

화학식 IC

(상기 식에서, A¹, A², A³, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다)
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 하기 화학식의 기인 화합물:

(상기 식에서, Y는 O, NR^y 또는 CR^z중에서 선택되고, 여기서 R^y는 수소 또는 (1-2C)알킬 중에서 선택되며, R^z는 수소 또는 히드록시 중에서 선택된다)
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -NR¹²R^12a기이고, 여기서 R¹² 및 R^12a는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹² 및 R^12a는 연결되어 5원, 6원 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 R¹² 및 R^12a가 결합되어 있는 질소 원자 이외에, 임의로 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸술포닐 중에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 고리에 존재하는 임의의 이용 가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸오일로 임의 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우, R²는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₈알켄일, C₂ _- ₈알킨일 및 C_1-6알콕시 중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 질소인 화합물.
제1항에 있어서,
N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N2-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-N4-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸-N-(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N-(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N-(2-클로로-6-모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-(4-모르폴리노-2-피리딜)피리미딘-2,4-디아민;
N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-(6-모르폴리노-2-피리딜)피리미딘-2,4-디아민;
N-(4,6-디모르폴린-4-일피리미딘-2-일)-N'-(1H-인다졸-4-일)-N'-메틸피리미딘-2,4-디아민; 또는
N'-(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-[2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]피리미딘-2,4-디아민,
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염
중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
(A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
(B) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(C) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
그 후, 원하는 경우 또는 필요에 따라서
(i) 임의의 보호기를 제거하는 단계,
(ii) 얻어진 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 또는
(iii) 염을 형성하는 단계
중 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
화학식 II

(상기 식에서, A¹, A², A³, R³ 및 R⁴는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같으나, 임의의 작용기는 임의로 보호되어 있고, L은 이탈기이다)
화학식 III

(상기 식에서 B, R¹, n 및 R²는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같으나, 임의의 작용기는 임의로 보호되어 있다);
화학식 VII

(상기 식에서 B, R¹, n 및 R²는 제1항과 관련하여 정의된 바와 같으나, 임의의 작용기는 임의로 보호될 수 있고, L'은 이탈기이다)
화학식 VI

(상기 식에서, A¹, A², A³, R³ 및 R⁴는 제1항과 관련하여 정의된 바와 같다)
화학식 XI

(상기 식에서, A¹, A², A³, R¹, R³ 및 R⁴는 제1항과 관련하여 상기 정의된 바와 같다)
화학식 XII

(상기 식에서, B, R² 및 n은 제1항과 관련하여 상기 정의된 바와 같으며, L"은 할로겐이고, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)
EphB4 또는 EphA2의 억제에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물.
제13항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물.
EphB4 또는 EphA2의 억제가 필요한 사람 또는 동물에서 EphB4 또는 EphA2를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법.
암 치료가 필요한 사람 또는 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.