MX2008009676A

MX2008009676A - Derivados de pirimidina

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Publication number: MX2008009676A
Application number: MXMX/A/2008/009676A
Authority: MX
Inventors: Grant Kettle Jason; Christophe Barlaam Bernard; Read Jon; Leach Andrew; Ducray Richard; Marie Paul Lambertvan Der Brempt Christine
Original assignee: Astrazeneca Ab; Astrazeneca Uk Limited; Christophe Barlaam Bernard; Ducray Richard; Grant Kettle Jason; Marie Paul Lambertvan Der Brempt Christine; Leach Andrew; Read Jon
Priority date: 2006-01-26
Filing date: 2008-07-25
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La invención se refiere a compuestos de benzamida de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, anillo A, n, R3, y R4 son como se define en la descripción. La presente invención también se relaciona con procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de un medicamento para uso como un agente antiproliferativo en la prevención o tratamiento de tumores u otras condiciones proliferativas que son sensibles a la inhibición de EphB4, y/o EphA2 y/o cinasas de Src.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a su uso en terapia, particularmente en la prevención y tratamiento de la enfermedad por tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales de las enfermedades de proliferación celular tal como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales compuestos generalmente son tóxicos para las células pero puede ser benéfico su efecto tóxico sobre las células de división rápida tal como células tumorales. Los métodos alternativos para atacar los tumores usando agentes que actúan sobre mecanismos distintos a la inhibición de la síntesis de ADN, tienen el potencial de exhibir una selectividad mejorada de acción. En años recientes se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén es decir un gen que, durante la activación, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutaqenesis 1986, 1_, 91). Varios de tales oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de los factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor de factor de crecimiento conduce posteriormente a un aumento de la proliferación celular. Se conoce, por ejemplo, que varios oncogenes codifican las enzimas de tirosina cinasa y que ciertos receptores del factor de crecimiento también son enzimas de tirosina cinasa (Yarden y col., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen y col., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). El primer grupo de tirosina cinasas que se identificará, se presentó a partir de tales oncogenes virales, por ejemplo tirosina cinasa pp60v Src (conocido de otra manera como v-Src), y las tirosina cinasas correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina cinasa pp60c Src (conocido de otra manera como c-Src). Las tirosina cinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician una variedad de respuestas celulares incluyendo la proliferación, supervivencia y migración. Las enzimas grandes son las que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y una porción intracelular que funciona como una cinasa para los aminoácidos de fosforilato tirosina en proteínas y por lo tanto para promover la proliferación celular. Varias clases de tirosina cinasas receptoras se conocen (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60 43-73) y se clasifican en base a la familia del factor de crecimiento al que se unen. Esto clasificación incluye las tirosina cinasas receptoras de la clase I que comprenden la familia EGF de tirosina cinasas receptoras tal como los receptores EGF, TGFa, Neu y erbB, las tirosina cinasas receptoras de la clase II comprenden la familia insulina de las tirosina cinasas receptoras tal como los receptores de insulina e IGF1 y el receptor relacionado a la insulina (IRR, por sus siglas en inglés) y las tirosina cinasas receptoras de la clase III comprenden la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) de las tirosina cinasas receptoras tal como los receptores PDGFa, PDGF y factor 1 de estimulación de colonia (CSF1, por sus siglas en inglés). La familia Eph es la familia más conocida de las tirosina cinasas receptoras, con 14 receptores y 8 ligandos de efrina cognados identificados en mamíferos (revisados en Kullander y Klein, Nature Reviews Molecular Cell Bioloav. 2002, 3, 475-486). La familia receptora se subdivide adicionalmente en dos sub-familias, que son definidas en gran parte por la homología de los dominios extracelulares y por su afinidad hacia un tipo particular de ligando. En general, todo los Ephs contienen un dominio intracelular de tirosina cinasa y un dominio extracelular similar a Ig con una región rica en cisteína con 19 cisteínas conservadas y dos dominios de fibronectina de tipo III. La clase A de Ephs consiste de 8 receptores, llamados EphA1-8, que se unen generalmente a su clase cognada ephrinA de los ligandos, llamados ephrinA1-5. La clase B consiste de 6 receptores, llamados EphB1-6, que se unen a sus ligandos cognados ephrinB, llamados ephrinB1-3. Los ligandos del receptor Eph son inusuales y diferentes para la mayoría de otros ligandos de tirosina cinasa receptora, debido a que se unen a las células, vía un enlace de glicosilfosfatidilinositol en ligandos de ephrinA o una región integral transmembrana en ligandos ephrinB. La unión del ligando de efrina al socio Eph induce un cambio de adaptación dentro del dominio intracelular Eph que permite la fosforilación de residuos de tirosina dentro de una región de yuxtamembrana inhibitoria, que atenúa esta inhibición de sitio catalítico y permite la fosforilación adicional para estabilizar la adaptación activa y generar más sitios de unión para los efectores de señalización descendiente. Además, la evidencia indica que la señalización de Eph/efrina puede regular otras respuestas celulares tal como proliferación y supervivencia. Hay evidencia de crecimiento cuya señalización del receptor Eph puede contribuir a la tumorogénesis en una variedad amplia de cánceres humanos, en las células tumorales directa o indirectamente vía la modulación de vascularización. Por ejemplo, muchos receptores Eph son sobre-expresados en varios tipos de tumors (revisado en Surawska y col., Cvtokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433, Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique. 2002, 59, 58-67); los niveles de EphA2 y otro receptor EphA se elevan en diferentes tumores tal como leucemias, de mama, hígado, pulmonar, ovárico y de próstata. Similarmente la expresión de los receptores EphB incluyendo EphB4 se sobre-regula en tumores tal como neuroblastomas, leucemias, de mama, hígado, pulmonar y de colon. Por otra parte, varios estudios in vitro e in vivo, particularmente referentes a EphA2 y EphB4, han indicado que la sobre-expresión de los receptores Eph en las células cancerígenas puede conferir fenotipos tumorigénicos tal como proliferación e invasión, de acuerdo con la función supuesta en la oncogénesis. Por ejemplo, la inhibición de la expresión de EphB4 usando ARN de interferencia u oligodesoxinucleótidos anti-sentido, inhibió la proliferación, supervivencia e invasión de las células PC3 de cáncer de próstata in vitro e in vivo en un modelo de xenoinjerto (Xia y col., Cáncer Res.. 2005, 65., 4623-4632). La sobre-expresión de EphA2 en células epiteliales mamarias MCF-10A es suficiente para causar la tumorigénesis (Zelinski y col., Cáncer Res.. 2001, 6JL 2301-2306). La inhibición de la función de EphA2 con anticuerpos terapéuticos (Coffman y col., Cáncer Res.. 2003, 63, 7907-7912) o con ARN de interferencia (Landen y col., Cáncer Res.. 2005, 1_5, 6910-6918) ha demostrado que inhibe el crecimiento tumoral en modelos in vivo de xenoinjerto. La expresión de los receptores mutantes EphA2 de cinasa muerta en líneas de células de cáncer de mama, inhibe el crecimiento y metástasis de tumores de xenoinjerto in vivo, de acuerdo con al función esencial del dominio cinasa (Fang y col..

Oncoaene.2005, 24, 7859-7868). Además de la función convincente de los receptores Eph en las células tumorales, existe una buena evidencia que EphA2 y EphB4 pueden contribuir a la vascularización tumoral (revisado en Brantley-Sieders y col., Current Pharmaceutical Desiqn, 2004, 10, 3431- 3442, Cheng y col., Cvtokine and Growth Factor Reviews. 2002, 1_3, 75-85). Los miembros de la familia Eph incluyendo EphA2 y EphB4 se expresan en las células endoteliales. Los estudios transgénicos han demostrado que la interrupción de EphB4 (Gerety y col., Molecular Cell. 1999, 4, 403-414) o de su ligando ephrinB2 (Wang y col., Cell. 1998, 93, 741-753) cusa la mortalidad embrionaria asociada a los defectos de modelado vascular de acuerdo a una función crítica en el desarrollo del vaso. La activación de EphB4 estimula la proliferación y migración in vitro de células endoteliales (Steinle y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 43830-43835). Por otra parte, la inhibición de la señalización de EphB4 usando los dominios extracelulares solubles de EphB4, ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral y la angiogénesis en estudios de xenoinjerto in vivo (Martiny-Baron y col. Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz y col., Blood. 2005, publicado previamente en línea). Similarmente, EphA2 soluble inhibió la vascularización tumoral en una variedad de modelos in vivo (Brantley y col., Oncoqen. 2002, 2J_, 7011-7026, Cheng y col., Neoplasia. 2003, 5, 445-456).

Por consiguiente se ha reconocido que un inhibidor de los receptores Eph, particularmente EphB4 o EphA2, debe tener valor como inhibidor selectivo de la proliferación y supervivencia de las células tumorales dirigiendo a las células tumorales directamente o vía efectos en la vascularización tumoral. Así, tales inhibidores serán valiosos como agentes terapéuticos para la contención y/o tratamiento de la enfermedad tumoral. También se conoce que ciertas tirosina cinasas pertenecen a la clase de tirosina cinasas no receptoras que se localizan intracelularmente y están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas tal como las que promueven la movilidad, difusión e invasión de las células tumorales y posteriormente el crecimiento metastático tumoral (Ullrich y col., Cell 1990, 6, 203-212, Bolen y col., FASEB J.. 1992, 6, 3403-3409, Brickell y col., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen y col., Oncoaene. 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge y col., Semin. Cáncer Biol .. 1994, 5, 239-246, Lauffenburger y col., Cell, 1996, 84. 359-369, Hanks y col., BioEssavs. 1996, 19., 137- 145, Parsons y col., Current Opinión in Cell Bioloqy. 1997, 9, 187-192, Brown y col., Biochimica et Biophvsica Acta. 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer y col., Progress In Biophysics and Molecular Biology. 1999, 7 , 435-478). Varias clases de tirosina cinasas no receptores se conocen incluyendo la familia Src tal como las tirosina cinasas Src, Lyn y Yes, la familia Abl tal como Abl y Arg y la familia Jak tal como Jak1 y Tyk2.

Se conoce que la familia Src de las tirosina cinasas no receptoras está regulada altamente en células normales y en ausencia de estímulos extracelulares está mantenida en una adaptación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia Src, por ejemplo tirosina cinasa c-Src, con frecuencia se activan significativamente (en comparación a los niveles celulares normales) en cánceres humanos comunes tal como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, rectal y de estómago (Cartwright y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 1990. 87. 558-562 y Mao y col., Oncoqene. 1997, 1_5, 3083-3090) y cáncer de mama (Muthuswamy y col., Oncoqene. 1995, JM_, 1801-1810). La familia Src de tirosina cinasas no receptoras también se ha localizado en otros cánceres humanos comunes tal como cánceres de pulmón de célula no pequeña (NSCLCs, por sus siglas en inglés) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón (Mazurenko y col. European Journal of Cáncer. 1992, 28., 372-7), cáncer de vejiga (Fanning y col., Cáncer Research. 1992, 52., 1457-62), cáncer de esófago (Jankowski y col., Gut. 1992, 33, 1033-8), cáncer de próstata, cáncer ovárico (Wiener y col., Clin. Cáncer Research. 1999, 5., 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz y col., Biochem. and Biophvs. Res. Comm . , 1998, 243. 503-8). Aunque otros tejidos tumorales humanos se prueban para determinar la familia Src de tirosina cinasas ni receptoras, se espera que su prevalencia extensa sea establecida.

Además se conoce que la función predominante de la tirosina cinasa no receptora c-Src es regular el montaje de los complejos de adhesión focal a través de la interacción con un número de proteínas citoplásmicas incluyendo, por ejemplo, cinasa y paxilina de adhesión focal. Además c-Src se une a las trayectorias de señalización que regulan el citoesqueleto de la actinia que facilitan la movilidad celular. Asimismo, las funciones importantes son desempeñadas por las los tirosina cinasas no receptoras c-Src, c-Yes y c-Fyn en la señalización mediada por integrina y en las uniones entre células dependientes de la alteración de cadherina (Owens y col., Molecular Bioloqy of the Cell. 2000, ü, 51-64 y Klinghoffer y col., EMBO Journal, 1999, 18. 2459-2471). La movilidad celular se requiere necesariamente para un tumor localizado para progresar a través de las etapas de difusión en la corriente de la sangre, invasión de otros tejidos e iniciación del crecimiento tumoral metastático. Por ejemplo, el progreso del tumor de colon desde la localización de la enfermedad metastásica invasiva hasta la difusión, se ha correlacionado con la actividad de la tirosina cinasa no receptora c-Src (Brunton y col., Oncoqene. 1997, 1_4, 283-293, Fincham y col., EMBO J, 1998, 1_7, 81-92 y Verbeek y col., EXP. Cell Research. 1999, 248. 531-537). Por lo tanto se ha reconocido que un inhibidor de tales tirosina cinasas no receptoras serán valiosas como un inhibidor selectivo de la movilidad de las células tumorales y como un inhibidor selectivo de la difusión e invasión de las células cancerígenas mamíferas que conducen a la inhibición del crecimiento tumor metastásico. Particularmente un inhibidor de tales tirosina cinasas no receptoras será valioso como un agente anti-invasión para el uso en la contención y/o tratamiento de la enfermedad del tumor sólido. Los Solicitantes han encontrado que ciertas pirimidinas son útiles en la inhibición de la cinasa EphB4 y, en algunos casos también EphA2 y Src. Tales pirimidinas por lo tanto son útiles en la terapia, donde tales enzimas están implicadas. De acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (I) donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como trifluorometil), donde R2, R2a y R2 se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, o R2a y R2b junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S; el anillo A es un anillo fusionado carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está saturado o insaturado, y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)Z-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono), y donde cualquier átomo de nitrógeno en el anillo se sustituye opcionalmente por un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3 se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, de nitro o un grupo de sub-fórmula (i): -Xl-Ru (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, S, SO , S02, OS02, NR 3, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R13)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) y N(R13)C(R13)2, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo 0 heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo 1 a 6 átomos de carbono o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenioxilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de R tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y R4 es un grupo de sub-fórmula (iii) (iii) en donde R5, R6, R7, R8, y R9 cada uno se selecciona independientemente de: (a) los grupos hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, de 3 a 12 átomos de carbono carbociclilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en un grupo heterociclilo puede, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente a óxido de azufre; (b) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR 6, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R 6)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), N(R16)S02, C(R16)20, C(R16)2S y N(R16)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o anillo de heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros) o grupos de heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono bicíclicos de 4 a 8 átomos de carbono (incluyendo grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), los grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por oxo, halo, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o N ,N-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo pueden, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (c) al grupo del sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R 7)CO, -N(R17)C(0)N(R17)-, -N(R 7)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R 7)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono alquenileno o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de 2 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON (R 9), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R19)2S y N(R19)C(R19)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (d) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo fusionado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el anillo está insaturado o saturado parcial o completamente y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y el anillo puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos del azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden ser sustituidos donde R21 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 no es hidrógeno. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, sé proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R1 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es sustituido opcionalmente en un átomo de carbono por uno o más grupos halo o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de nitrógeno en el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es O, 1, 2 ó 3 y cada grupo R3 se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de sub-fórmula (I): -X'-R11 (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, S, SO, S02, OS02, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R13)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) y N(R13)C(R13)2, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilheterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenioxilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N ,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de R 1 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y R4 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, en donde uno o más sustituyentes adyacentes se pueden unir juntos para formar un anillo bicíclico o tricíclico fusionado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se debe entender que, suponiendo que alguno de los compuestos de fórmula (I) definidos arriba pueda existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la actividad anterior. La síntesis de formas ópticamente activas se puede realizar por técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de los materiales de inicio ópticamente activos o por la resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad ya mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares referidas más abajo. Se debe entender que ciertos compuestos de fórmula (I) definidos arriba pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo. Particularmente, el tautomerismo puede afectar cualquier grupo heterocíclico que tenga 1 ó 2 sustituyentes oxo. Se debe también entender que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica, o una mezcla de la misma, que posee la actividad ya mencionada y no se debe limitar simplemente a ninguna una forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas o nombrada en los ejemplos. Se debe entender que ciertos compuestos de fórmula I anterior pueden existir en formas sin solvatar así como solvatadas, tal como, por ejemplo, formas hidratadas. También s debe entender que la presente invención comprende todas las solvatadas que poseen actividad anticáncer o antitumor. También se debe entender que ciertos compuestos de fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la presente invención comprende todas las formas que posean actividad anticáncer o antitumor. Donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de "uno o más" grupos sustituyentes, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que son elegidos de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que son elegidos de dos o más grupos especificados. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena recta y de cadena ramificada tal como propilo, isopropilo y tere-butilo. No obstante las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas solamente para la versión cadena lineal, las referencias a grupos alquilo con cadenas ramificadas individuales tal como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono) incluye metoxi, etoxi e isopropoxi, alquilamino(de 1 a 6 átomos de carbono) incluye metilamino, isopropilamíno y etilamino, y di-[(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)]amino incluye dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-isopropilamino. Similarmente los grupos alquenilo o alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo, particularmente fenilo. Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, a bromo, o yodo. El término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico", a menos que se defina lo contrario en la presente, se refiere los anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados, mono, bicíclicos o tricíclicos que contienen 3-15 átomos, de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno. Estos grupos pueden, salvo que se especifique lo contrario, ser carbono o nitrógeno ligado. Además un átomo de azufre del anillo puede ser oxidado opcionalmente para formar S-óxidos. Más particularmente, un "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, mono o bicíclico que contiene 3-12 átomos, y especialmente 4 a 10 átomos, de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los "heterociclilos" monocíclicos o "anillos heterocíclicos" contienen convenientemente de 3-7 átomos del anillo, en particular 5 ó 6 átomos del anillo. Los ejemplos y valores convenientes del término "heterociclilo" son tienilo, piperidinilo, morfolinilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triázolilo, tiomorfolinilo, cumarinilo, pirimidinilo, ftalidilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotienilo, benzimidazolilo, tetrahidrofurilo, [1 ,2,4]triazol[4,3-a] pirimidinilo, piperidinilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, pirimidinilo, 2, 1 -benzisoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo, imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-1 -benzofurilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 1,3-benzotiazolilo, 3, 4-dihidro-2H-benzodioxepinilo, 2, 3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazolilo, isoindolinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzofurilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indolilo, tetrahidropiranilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinil. Los grupos de heterociclilo pueden ser no aromáticos o aromáticos por naturaleza. Los grupos heterociclilo aromáticos son referidos específicamente como heteroarilo. Los grupos heteroarilo son anillos totalmente insaturados, mono o bicíclicos que contienen 3-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, salvo que se especifique lo contrario, ser carbono o nitrógeno ligado. "Heteroarilo" se refiere convenientemente a un anillo totalmente insaturado, monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 8-10 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, salvo que se especifique lo contrario, ser carbono o nitrógeno ligado. Los ejemplos y valores convenientes del término "heteroarilo" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotienilo, piridilo y quinolilo. Como se declaró anteriormente, cuando R1 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan convenientemente de ciano, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como trifluorometilo, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, o R2a y R2b junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico que contenga opcionalmente un heteroátomo adicional. En una modalidad de la invención, R1 es hidrógeno. En una modalidad adicional, n es 0, 1, o 2. Por ejemplo, n es 0 ó 1. En aún una modalidad adicional, n es 1. Donde n es 1 o más, un sustituyente R3 se coloca convenientemente en el átomo orto-carbono del anillo, formando un compuesto de fórmula (IA) (IA) donde A, R1, R3 y R4 son definidos como en la presente en relación a la fórmula (I), R3a es un grupo R3 según lo definido en la presente, y particularmente es halo, y m es 0, 1 ó 2. Los ejemplos particulares de los grupos A se definen abajo, e incluyen por ejemplo los grupos A' según lo definido abajo. Particularmente A es -OCH20-, 0-CF2-0-, -OCH = N-,-N = CH-0-, -S-CH = N-, -N = CH-S-, -NH-N = CH-, o-CH = N-NH-.

Cuando n distinto de cero, los ejemplos particulares de los grupos R3 o R3a son grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, R3 o R3a se puede seleccionar de cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, etinilo, metoxi y etoxi. En una modalidad, R3 o R3a es halo, tal como bromo, cloro o fluoro, y en particular cloro. En una modalidad particular, n es 1 y R3 o R3a es halo tal como cloro. Convenientemente en la fórmula (IA), m es 0. Los ejemplos del anilló A incluyen un compuesto del grupo de fórmulas -CR22 = CR22-CR22 = CR22-, -N = CR22-CR22 = CR22-, CR22 = N-CR22 = CR22-, -CR = CR22-N = CR22-, -CR22=CR2 -CR22 = N-, -N = CR22-N = CR22-, -CR22 = N-CR 2 = N-, -N = CR22-CR22 = N-, -N = N-CR22 = CR22-, -CR 2 = CR22-N = N-, -CR22 = CR22-0-, -0-CR22 = CR22-,-CR22 = CR22-S-, -S-CR22 = CR22-, -CR22H-CR22H-0-, -0-CR22H-CR 2H-, -CR22H-CR22H-S-, -S-CR22H-CR22H-, -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -0-CR22H-CR 2H-0-, -S-CR22H-S-, -S-CR22H-CR22H-S-, -CR 2 = CR22-N R22-, -NR20-CR22 = CR22-,D-CR22H-CR22H-NR20-, -NR20-CR22H-CR22H-, -N = CR22-NR20-, -NR20-CR2 = N-,D-NR20-CR 2H-NR20-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-. -S-CR22 = N-. -N = CR22-S-. -0-CR22H-NR20-, -NR20- CR22H-0-, -S-CR22H-NR20-, -NR20-CR22H-S-, -0-N = CR22-, CR22=N-O, -S-N = CR22-, -CR22 = N-S-, -O-NR20-CR22H-, -CR2 H- R20-O-, ? -S-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-S-, -NR 0-N = CR22-, -CR22 = N-NR20-, -NR20-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-NR20-, -N = N-NR20- o -NR20-N = N-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad particular, donde un grupo A incluye más de un grupo R20 o R22, por lo menos tal grupo es hidrógeno. Los ejemplos particulares de los grupos R20 incluyen hidrógeno, metilo, etilo o metilcarbonilo, en particular hidrógeno. Los ejemplos particulares de los grupos R22 incluyen hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o etilo, en particular hidrógeno. En una modalidad particular, el anillo A es fusionado es un anillo fusionado de 5 miembros. Por lo tanto los ejemplos particulares de A son el anillo A compuesto de un grupo de fórmula -CH = CH-0-, -0-CH = CH-, -CH = CH-S-, -S-CH = CH-, -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -CH = CH-N R20-, -NR20-CH = CH-, -CH2-CH2-NR20-, -N R20-CH2-CH2-, -N = CH-NR20-, -NR20-CH = N-, -NR20-CH2-NR20-, -OCH = N-, -N = CH-0-, -S-CH = N-, -N = CH-S-, -0-CH2-NR20-, -NR20-CH2-O-, -S-CH2-N R20-, -N R20-CH2-S-, -0-N = CH-, -CH = N-0-, -S-N = CH-, -CH = N-S-, -O-N R20-CH2-, -CH2- NR20-O-, -S-NR20-CH2-5 -CH2-N R 0-S-, -NR20-N = CH-, -CH = N-NR -, -NR20-NR20-CH2-, -CH2-NR20-NR20-, -N = N- R20- o -NR20-N = N-. Los ejemplos particulares de R20 incluyen hidrógeno, metilo, y acetilo. Por ejemplo, R20 es hidrógeno. En una modalidad, el anillo A incluye un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, es un grupo de fórmula -CH = CH-NR20- o -NR20-CH = CH-. El anillo A también puede incluir dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo, puede ser un grupo de fórmula-NR 0-N = CH-, -CH = N-NR20-, -NR20-NR20-CH2-, o -CH2-N R20-N R20 y particularmente es un grupo-NR 0-N = CH- o -CH = N-NR20-. En otra modalidad, el anillo A incluye un nitrógeno y un átomo de oxígeno. Por lo tanto se selecciona convenientemente de -0-N = CH-, -CH = N-0-, -O-NR20-CH2- o -CH2-NR20-O-. En aún una modalidad adicional, el anillo A es un grupo de fórmula -0-CH2-0- o -0-CF2-0-, en particular -0-CH2-0-. Particularmente, los ejemplos de compuestos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (IB) (IB) en donde R1, R2, R3 y n son según lo definido. Los ejemplos particulares de los grupos fenilo pcionalmente sustituidos R4 son grupos de fórmula secundario donde R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente: (a) hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); (b) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-Ru (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16 S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R16)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-S02N(R16), N(R16)S02, C(R16)20, C(R16)2S y N(R16)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); (c) al grupo del sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R17)C(0)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono alquenileno o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON (R19), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R 9)2S y N(R19)C(R19)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R 8 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (d) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se une juntos para formar un anillo fusionado, que se sustituye opcionalmente, y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos de azufre pueden oxidarse opcionalmente a un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, se pueden sustituir por un grupo R21, donde R21 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular por lo menos uno, por ejemplo por lo menos dos de R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno. En una modalidad, por lo menos tres de R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno. En una modalidad, por lo menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es diferente a hidrógeno. En una modalidad particular, por lo menos uno de R6, R7 o R8 es distinto de hidrógeno. Los ejemplos particulares de R5, R6, R7, R8 y R9, donde son distintos de hidrógeno, incluyen halo, trifluorometoxi, ciano, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R'4 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S02, CON(R16), N(R16)CO, S02N(R16), N(R16)S02, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo, o un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R,5-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, CON(R17), N(R 7)CO, S02N(R17), N(R17)S02, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente es hidrógeno, R15 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y Z es ciano, o heterociclilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X-R'8 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19 CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19) o N(R19)S02, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclilo. Los ejemplos particulares de los grupos heterocíclicos para R5, R6, R7, R8 y R9 así como Z incluyen anillos saturados de cinco o seises miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente también uno o más de otros heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Éstos se pueden unir al anillo fenilo en el caso de R5, R6, R7, R8 y R9, o al grupo R15 en el caso de Z vía un carbono o un átomo de nitrógeno. En una modalidad particular, por lo menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 o Z es un grupo heterocíclico unido a N. Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen pirrolidina y N-morfolino. Los ejemplos específicos de los grupos R5, R6, R7, R8 o R9 donde son distintos de hidrógeno incluyen cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxietoxi, trifluorometoxi, etinilo, ciano, hidroximetilo, hidroxietilo, cianometilo, amido, N-metilamido, N-(2-metoxietil)amido, 4-(piridin-2-ilmetoxi), N-metilmetansulfonamido, pirrolidin-1 -iletoxi, morfolino, 2-morfolin-4-iletoxi, 2-hidroxietil-N-metilsulfonamido, dietilaminoetilamido, 4-metilpiperazin-1 -il-etoxi, fluorobenciloxi , sulfonamido, metansulfonamido, metoxietilsulfonamido, acetamido, N-metilacetamido, metilacetamidometilo, metilsulfonilo y dimetilamino. Donde R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se unen para formar un anillo fusionado, el anillo incluye convenientemente por lo menos un heteroátomo. Particularmente, un anillo fusionado formado por R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 contiene un o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El anillo incluye convenientemente 5 átomos del anillo incluyendo átomos de carbono a los cuales se unen R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9. Los anillos fusionados formados por R5 y R6, R6 y R7, R7 y R o R y R pueden tener sustituyentes opcionales que se pueden seleccionar de los enumerados anteriormente para R3. Los ejemplos particulares de anillos fusionados incluyen los formados por R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 y el anillo fenilo al cual se unen incluyen indolilo, indazolilo, indolona y benzotiazolilo. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (IC) (IC) donde R1, R3, R4 y n son según lo definido en la presente, la relación de la fórmula (I) y A' se selecciona de un grupo -OCH20-, -OCF2O-, -CH = CH-NR20- o -NR20-CH = CH-, -0-N = CH-, -CH = N-0-, -O-NR20-CH2-, -CH2-NR20-O-, -NR20-N = CH-, -CH = N-N R20-, -NR20-NR20-CH2- o -CH2-NR20-NR20. Particularmente, A" se selecciona de -OCH20-, -OCF20-, -CH = CH-NR20-, -NR20-CH = CH-, -0-N = CH-, -CH = N-0-, -O-NR20-CH2-, -CH2-NR20-O-, -NR20-N = CH- o -CH = N-NR20-. Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (IC) son los compuestos de fórmula (IB) según lo establecido precisado anteriormente, y éstos forman un aspecto particular de la invención. Las opciones particulares para R1, R3, R4, n y R20 en la fórmula (IC) son según lo establecido en la presente con referencia a la fórmula (I). Particularmente, los compuestos de fórmula (IB) forman un aspecto particular de la invención. Los nuevos compuestos particulares novela de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R1, R2, R3, el anillo A, n o R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en los siguientes párrafos (1) a (34) 1. El anillo A se selecciona de: -CR22 = CR22-CR 2 = CR22-, -N = CR 2-CR22 = CR22-, CR22 = N-CR22 = CR22-, -CR22 = CR22-N = CR22-, -CR22 = CR22-CR22 = N-, -N = CR22-N = CR22-, -CR = N-CR = N-, -N = CR22-CR22 = N-, -N = N-CR22 = CR22-, -CR22=CR22-N = N-, -CR22 = CR22-0-, -0-CR22=CR22-,-CR22=CR22-S-, -S-CR22 = CR22-, -CR22H-CR 2H-0-, -0-CR22H-CR22H-, -CR22H-CR22H-S-, -S-CR22H-CR 2H-, -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -0-CR22H-CR22H-0-, -S-CR22H-S-, -S-CR22H-CR22H-S-, -CR22 = CR22-NR22-, -NR20-CR2 = CR22-,D-CR22H-CR22H-NR20-, -NR20-CR22H-CR22H-, -N = CR22-NR20-, -NR20-CR22 = N-,D-NR20-CR22H-NR20-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR22=N-, -N = CR22-S-, -0-CR22H-N R20-, -NR20-CR22H-0-, -S-CR22H-NR20-, -N R20-CR22H-S-, -0-N = CR22-, CR22 = N-O, -S-N = CR22-, -CR22 = N-S-, -O-NR20-CR22H-, -CR22H-N R20-O-, ? - S-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-S-, -NR20-N = CR22-, -CR22 = N-N R20-, -NR20-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-NR20-, -N = N-NR20- o -NR20-N = N-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carbonolquilo de 1 a 6 átomos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)z-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono). 2. El anillo A se selecciona de -N = CR22-CR22=CR22-, -CR22 = N-CR22 = CR22-, -CR22 = CR 2-N = CR22-, -CR22 = CR22-CR22 = N-, -CR22=CR 2-0-, -0-CR =CR22-, -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -0-CR22H-CR22H-0-, -CR 2 = CR22-NR20-, -NR20-CR22 = CR22-t -CR22H-CR22H-NR20-, -NR20-CR22H-CR22H-, -OCR2 = N-, -N = CR22-O-, -S-CR22 = N-, -N = CR22-S-, -NR20-N = CR22-, o-CR 2 = N-N R20-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, de de 1 a 2 átomos de carbono alquilo o alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, -S(0)z-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaR (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono). 3. El anillo A se selecciona de -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR22 = N-, -N = CR 2-S-, -NR20-N = CR22-, o-CR 2=N-NR20-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, -S(0)z-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o de 1 a 2 átomos de carbono alcanoilo). 4. El anillo A se selecciona de -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR22 = N-, -N = CR22-S-, -N R20-N = CR22-, o -CR22=N-NR20-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, o metilo. 5. El anillo A se selecciona de: -CR22=CR22-CR22 = CR22-, -N = CR22-CR22 = CR22-, -CR22 = N-CR2 = CR22-, -CR2 = CR22-N = CR22-, -CR22 = CR22-CR22 = N-, -N = CR2 -N = CR22-, -CR22 = N-CR22 = N-, -N = CR22-CR22 = N-, -N = N-CR22 = CR22-, -CR22 = CR22-N = N-, -CR22 = CR22-0-, -0-CR2 = CR22-, -CR22 = CR22-S-, -S-CR22 = CR22-, -CR22H-CR22H-0-, -0-CR H-CR22H-, -CR22H-CR22H-S-, -S-CR H-CR2 H-, -0-CR 2H-0-, -O-CF2-O-, -0-CR22H-CR22H-0-, -S-CR22H- S-, -S-CR22H-CR22H-S-, -CR 2 = CR22-NR20-, -NR20-CR22=CR22-, -CR 2H-CR22H-NR20-, -NR20-CR 2H-CR22H-, -N = CR22-NR20-, -NR20-CR22 = N-, -NR20-CR22H-NR20-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR22 = N-, -N = CR 2-S-, -0-CR22H-NR20-, -N R 0-CR22H-O-, -S-CR22H-N R20-, -NR20-CR22H-S-, -0-N = CR22-, -CR22 = N-0-, -S-N = CR22-, -CR22 = N-S-, -O-NR 0-CR22H-, -CR22H-NR 0-O-, -S-N R20-CR22H-, -CR22H-NR20-S-, -NR20-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-NR20-, -N = N-NR20-, o -NR20-N = N-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono). 6. El anillo A se selecciona de -N = CR22-CR22 = CR22-, -CR22 = N-CR22 = CR22-, -CR2 = CR22-N = CR22-, -CR22 = CR22-CR22 = N-, -CR22 = CR22-0-, -0-CR22 = CR22-, -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -0-CR22H-CR22H-0-, -CR 2 = CR22-NR20-, -N R20-CR22 = CR22-, -CR 2H-CR22H-NR20-, -N R20-CR H-CR22H-, -OCR22 = N-, -N = CR22-O-, -S-CR22=N-, o -N = CR 2-S-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, -S(0)z-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono). 7. El anillo A se selecciona de -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -OCR22 = N-, -N = CR -0-, -S-CR22=N-, o -N = CR22-S-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, S(0)z-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono). 8. El anillo A se selecciona de -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -OCR22=N-, -N = CR22-0-, -S-CR22=N-, o -N = CR22-S-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y donde cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, o metilo. 9. R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2 , -C(0)NR2aR b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como trifluorometilo), donde R2, R y R se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 10. R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como trifluorometil), donde R2, R2a y R b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 11. R1 es hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, donde R2, R a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 12. R es hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 13. R es hidrógeno; 14. R1 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono un grupo, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 15. R1 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 16. R1 es metilo; 17. n es 0, 1 , o 2; 18. n es O ó 1 ; 19. n es 0; 20. n es 1; 21. cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de sub-fórmula (I): -X^R11 (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, S, SO, S02, OS02, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R13)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) y N(R13)C(R13)2, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; 22. cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de sub-fórmula (I): -X'-R11 (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, NR13, CO, CONR13, N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R1 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; 23. cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de sub-fórmula (i): -Xl-R" (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O,, CONR 3, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 24. cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de halo o de un grupo de sub-fórmula (i): -X'-R11 (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O,, CONR13, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; . cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de fluoro, cloro, ciano, -CONH2, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 26. R4 es un grupo de sub-fórmula (iii) (¡¡O donde R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) es sustituido opcionalmente en cualquier átomos de carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo pueden, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (b) un grupo de sub-fórmula (iv); -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R16)C(0)N(R16)-, -N(R 6)C(0)0-, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), N(R 6)S02, C(R16)20, C(R16)2S y N(R16)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo sw heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 átomos de carbono) o grupos de heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono mono o bicíclicos de 4 a 8 miembros (incluyendo grupos heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo pueden dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomos de azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3- 15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02l CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R 7)CO, -N(R 7)C(0)N(R17)-, -N(R 7)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoo; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 3 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON(R19), N(R 9)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R19)2S y N(R 9)C(R19)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 13 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (d ) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo saturados o insaturados de 5, 6, 7 miembros, que es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o N ,N-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos de azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido del azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, se pueden sustituir por un grupo R21 , donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; 27. R4 es un grupo de sub-fórmula (i iia) (iiia) donde R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono alquinilo, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbonoalcoxi de 1 a 6 átomos, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo puede, dependiendo de la consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OSOz, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R16)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), N(R 6)S02, C(R16)20, C(R 6)2S y N(R16)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R 4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros) o grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono mono o bicíclicos de 4 a 8 miembros (incluyendo grupos heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 4 a 8 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono por oxo, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o puede ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, se puede sustituir por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02) CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R17)C(0)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 5 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o d i-(alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R 9)2S y N(R19)C(R 9)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o de alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoo; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (d) R6 y R7, o R7 y R8 se unen juntos para formar un anillo fusionado saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos de azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, se pueden sustituir por un grupo R21, donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. 28. R4 es un grupo de de sub-fórmula (iiia): (iiia) donde R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), y N(R 6)SOz, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo (incluyendo heteroarilo) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, se pueden sustituir por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre pueden ser oxidados opcionalmente a óxido de azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R,5-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02l OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R17), N(R17)CO, S02N(R17), y N(R17)S02, donde cada R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, de alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo sub-fórmula (vi) -X4- 18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), y N(R19)S02, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 4 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; 29. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): (¡•ib) en donde por lo menos uno de R6 y R8 es un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que se une a nitrógeno y el otro se selecciona independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, puede sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR 6, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), y N(R16)S02, donde cada R 6 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo 3 a 12 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo (incluyendo heteroarilo) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino 1 a 6 átomos de carbono, o N ,N-dialquilamino 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R17), N(R17)CO, S02N(R17), y N(R17)S02, donde cada R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o, Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), y N(R19)S02, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; 30. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): (iiib) en donde por lo menos uno de R y R es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que se une a nitrógeno y el otro se selecciona independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, puede sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R 6)CO, SON(R16), N(R 6)SO, S02N(R16), y N(R16)S02, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, R 4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo 3 a 12 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo (incluyendo heteroarilo) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino 1 a 6 átomos de carbono, o N,N-dialquilamino 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R1S-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R17), N(R 7)CO, S02N(R17), y N(R17)S02, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifiuorometilo, ciano, nitro, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o, Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), y N(R19)S02, donde cada R 9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; 31. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): (iiib) en donde por lo menos uno de R6 y R8 es morfolin-4-il y el otro se selecciona independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, puede sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), y N(R16)S02, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo 3 a 12 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo (incluyendo heteroarilo) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R17), N(R17)CO, S02N(R17), y N(R17)S02, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o d i -( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifiuorometilo, ciano, nitro, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o, Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), y N(R19)SOz, donde cada R 9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro R 8 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; 32. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): en donde por lo menos uno de R6 y R8 es morfolin-4-ilo y otro se selecciona independientemente de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros (incluyendo heteroarilo) que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, de O ó S, y en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo disponible de carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono alquilcarbonilo; o (b) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R 6)SO, S02N(R16), y N(R16)S02, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 4 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 33. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): (iüb) en donde R6 y R8 son anillos heterocíclicos unidos a nitrógeno de 5 ó 6 miembros; 34. R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib): (iiib) en donde R6 y R8 son morfolin-4-??. En un grupo particular de los compuestos de la invención, R1 es hidrógeno o un grupo alquilo según lo definido en los párrafos (9) a (12) anteriores (particularmente metilo) y el anillo A, R3, n, y R4 tienen las definiciones establecidas en la presente.

En un grupo adicional particular de los compuestos de la invención, R1 es un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16), particularmente un grupo metilo, y el anillo A, R3, n, y R4 tienen las definiciones establecidas en la presente. En un grupo adicional de los compuestos de la invención, R4 es un subgrupo de fórmula (iiib) según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y particularmente un subgrupo de fórmula (iüb) según lo definido en los párrafos anteriores (33) a (34), y el anillo A, R1, R3, y n tienen las definiciones establecidas en la presente. En un grupo adicional de los compuestos de la invención: R1 es un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16), particularmente un grupo metilo, R4 es un subgrupo de fórmula (iiib) según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y particularmente un subgrupo de fórmula (iiib) según lo definido en los párrafos anteriores (33) a (34), y el anillo A, R1, R3, y n tiene las definiciones establecidas en la presente. Los compuestos de fórmula I describen el primer aspecto de la invención anterior todos con la condición que si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma a un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 no es hidrógeno. Convenientemente, los compuestos de fórmula (I) definidos en el segundo aspecto de la invención también son sometidos a tal condición. Esta condición excluye los compuestos de la fórmula estructural mostrada abajo: en donde R1 es hidrógeno. Un grupo particular de compuestos de fórmula I está bajo la condición que si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo 1 a 2 átomos de carbono, y más particularmente metilo. Un grupo adicional de compuestos de fórmula I está bajo la condición que si el anillo A junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazolilo, entonces R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo 1 a 2 átomos de carbono y más particularmente metilo. Un grupo particular de compuestos de fórmula I está bajo la condición que, si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y más particularmente metilo, y R4 es un subgrupo de fórmula (iiib) según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y particularmente un subgrupo de fórmula (iiib) según lo definido en los párrafos anteriores (33) a (34). Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula estructural general (ID) mostrada abajo (ID) en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y R3, n, R22, y R4 tienen las definiciones establecidas en la presente. En un grupo particular de compuestos de fórmula (ID), • R1 es según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16), • R22 es según lo definido en los párrafos anteriores (1) a (8), • R3, si está presente, es según lo definido en los párrafos anteriores (21) a (25), • n es según lo definido en los párrafos anteriores (17) a (20), y · R4 es según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34). En compuestos de fórmula (ID), R1 es convenientemente un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16) anterior. En compuestos particulares de fórmula (ID), R1 es metilo. En compuestos de fórmula (ID), n es convenientemente 0 ó 1, particularmente 0. En compuestos de fórmula (ID), R22 es convenientemente hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, y es especialmente hidrógeno, metilo o cloro. En compuestos de fórmula (ID), R4 es convenientemente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34), y particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y más particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). En un subgrupo particular de compuestos de fórmula (ID): R1 es un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16) anterior; • n es 0; · R22 es hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34). En un subgrupo más particular de compuestos de fórmula (ID): • R1 es metilo; • n es 0; • R22 es hidrógeno, metilo o cloro; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). Un grupo adicional particular de los compuestos de la invención tiene la fórmula estructural general (IE) mostrada abajo (IE) en donde R1, R22, R3, n, y R4 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en la presente. En un grupo particular de compuestos de fórmula (IE), • R1 es según lo definido en los párrafos anteriores (9) a (16), • R22 es según lo definido en los párrafos anteriores (1) a (8), • R3, si está presente, es según lo definido en los párrafos anteriores (21) a (25), • n es según lo definido en los párrafos anteriores (17) a (20), y • R4 es según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34). En los compuestos de fórmula (IE), R1 es convenientemente hidrógeno o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, particularmente metilo. En un grupo particular de compuestos de fórmula (IE), R1 es metilo. En compuestos de fórmula (IE), n es convenientemente 0 ó 1, particularmente 0. En compuestos de fórmula (IE), R22 es convenientemente hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, y es especialmente hidrógeno, metilo o cloro. En compuestos de fórmula (IE), R4 es convenientemente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34), y particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y más particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). En un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IE): • R es hidrógeno o un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16); • n es 0; • R es hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34). En un subgrupo más particular de compuestos de fórmula (IE): • R es metilo; • n es 0; • R22 es hidrógeno, metilo o cloro; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). Una grupo particular adicional de compuestos de la invención tiene la fórmula estructural general (IF) mostrada abajo en donde R1, R22, R3, n, y R4 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en la presente. En un grupo particular del compuesto fórmula (IF), • R1 es según lo definido en los párrafos anteriores (9) a (16), • R es según lo definido en los párrafos anteriores (1) a (8), • R3, si está presente, es según lo definido en los párrafos anteriores (21) a (25), • n es según lo definido en los párrafos anteriores (17) a (20) anterior, y • R4 es según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34). En compuestos de fórmula (IF), R1 es convenientemente hidrógeno o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, particularmente metilo. En un grupo particular de compuestos de fórmula (IE), R1 es metilo. En compuestos de fórmula (IF), n es convenientemente 0 ó 1, particularmente 0. En compuestos de fórmula (IF), R22 es convenientemente hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, y es especialmente hidrógeno, metilo o cloro. En compuestos de fórmula (IF), R4 es convenientemente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34), y particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y más particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). En un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IF): • R1 es hidrógeno o un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16); • n es 0; • R es hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34). En un subgrupo más particular de compuestos de fórmula (IF): • R1 es metilo; • n es 0; • R22 es hidrógeno, metilo o cloro; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). Un grupo particular adicional de los compuestos de la invención tiene la fórmula estructural general (IG) mostrada abajo (IG) en donde R1, R22, R3, n, y R4 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en la presente. En un grupo particular de compuestos de fórmula (IG), • R1 es según lo definido en los párrafos anteriores (9) a (16), • R es según lo definido en los párrafos anteriores (1) a (8), • R3, si está presente, es según lo definido en los párrafos anteriores (21) a (25), · n es según lo definido en los párrafos anteriores (17) a (20), y • R4 es según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34). En los compuestos de fórmula (IG), R1 es convenientemente hidrógeno o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, particularmente metilo. En un grupo particular de compuestos de fórmula (IE), R1 es metilo. En los compuestos de fórmula (IG), n es convenientemente 0 ó 1, particularmente 0. En los compuestos de fórmula (IG), R22 es convenientemente hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono, y es especialmente hidrógeno, metilo o cloro. En compuestos de fórmula (IG), R4 es convenientemente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (26) a (34), y particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34), y más particularmente un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34) anterior. En un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IG): · R1 es hidrógeno o un grupo alquilo según lo definido en los párrafos anteriores (14) a (16); • n es 0; • R22 es hidrógeno, halo, o alquilo 1 a 2 átomos de carbono; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (29) a (34) anterior. • En un subgrupo más particular de compuestos de fórmula (IG): • R1 es metilo; • n es 0; • R22 es hidrógeno, metilo o cloro; y • R4 es un grupo fenilo según lo definido en los párrafos anteriores (33) o (34). Los compuestos particulares de la invención incluyen cualquiera de las siguientes: N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-1 H-indazol-6-ilpirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-fenilpirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-fiuorofenil)pirimidina-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-f I u o rof e n i I ) p i r i m i d i n a -2 , 4 -d i a m i n a ; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-etinilfenil)pirimidina-2,4-diamina; 3- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; 4- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; [3-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)arnino]pirirnidin-2-il}amino)fenil]metanol ; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2,4-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3,5-difluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-1 H-indol-5-i I p i r i m i d i n a - 2 , 4 - d i a m i n a ; [4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2- ¡l}amino)fen¡l]acetonitr¡lo; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-¡l)-N-2-1 H-indol-4-ilp¡rimidina-2,4-d ¡amina; 3- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)benzamida; 4- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-M)amino]pirimidin-2-il}amino)benzamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-1 H-indol-6-¡lpir¡midina-2,4-d ¡amina; 3- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-¡l)amino]p¡rimidin-2-il}amino)-N-(2-metoxietil)benzamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina; 1 -[4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-metilmetansulfon amida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[3-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina; 4- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencensulfonamida; 4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-{4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}pirimidina-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)-N-2-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]-3-metoxifenil}pirimidina-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-{4-[(2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxifenil}pirimidina-2,4-d ¡amina; 4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-metoxietil)bencensulfonamida; N-[4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-M)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-metilacetamida; N-[5-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfenil]acetamida; N-[4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)benzil]acetamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[3- (metilsulfonil)fenil]pirimidina-2,4-diamina; 4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)bencensulfonamida; 3-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)bencensulfonamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2-morfolin-4- ¡lfenil)pirimid¡na-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-morfolin-4-ilfen¡l)pirimidina-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-M)-N-2-[4-(2-etoxietoxi)fenil]pirim¡d¡na-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2,3,4-trimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-[3-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidina-2-il}amino)fenil]metansulfonamida; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[3-(dimet ¡lamino )fenil]pirimidina-2,4-d iamina; 2-[4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]etanol; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-cloro-2-fluorofenil)pirimidina-2,4-d iamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-cloro-2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(4-cloro-3-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina; 5-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; N-[4-({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}aniino)fenil]acetamida; 3- ({4-[(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metilbenzamida; 4- ({4-[(5-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metilbenzamida; N-2-1 ,3-benzotiazol-6-il-N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidina-2,4-d ¡amina; N-4-(5-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2,5-dimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2,4-dimetoxifen¡l)p¡rim¡ din a-2,4-di amina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3,5-dimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3,4-dimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(5-cloro-2-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(2-cloro-5-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-(3-cloro-2-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina; N-4-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-N-2-[3-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]pirimidina-2,4-diamina; N-4-(1 H-indazol-7-il)-N-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-2,4- diamina; N'-(1 -metilindol-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-d i a m i n a ; N'-(5-bromobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-diamina; N '-benzo[ 1 ,3]dioxol-4-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-diamina; N'-(5-fluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-di amina; N'-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-diamina; 1 -[7-[2-(3,4,5-trimetox¡fenil)aminopirimidin-4-il]amino-2,3-dihidroindol-1 -il]etanona; N'-(1 H-indol-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-pirimidina-2,4-diamina; N'-(6-clorobenzofuran-7-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-(benzofuran-7-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-d i a m i n a ; N'-(1 H-benzotriazol-4-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-(3-cloro-1 H-indol-7-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-(6-metoxibenzo[1 ,3]dioxol-4-M)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; 4-[[2-[(3-metilsulfonilfenil)amino]pirimidin-4-il]amino]benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxamida; N,-isoquinolin-5-il-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-benzooxazol-7-il-N-(3-metilsulfonMfenil)pirimidina-2,4-diamina; N'-benzooxazol-4-il-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; 3-[4-(1 H-indazol-4-il-metil-amino)pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; N-metil-N-[2-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-4-il]-1 H-indazol-4-amina; 3-[4-(1 H-indazol-4-il-metil-amino)pirimidin-2-il]bencensulfonamida; [3-[4-(1 H-indazol-4-il-metil-amino)pirimidin-2-il]fenil]metanol; N-[3-[4-(1 H-indazol-4-il-metil-amino)pirimidin-2-il]fenil]metansulfonamida; N-^.S-dimorfolinofeni -N'-O H-indazol-4-il)-N'-metil-pirimidina-2,4-diamina; [4-[[2-[(3,5-dimorfolin-4-ilplienil)amino]pirimidin-4-il]amino]-1 H-indazol-6-il]metanol; N-(3,5-dimorfolinofenil)-N'-(3-metil-1 H-indazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina; N,-benzooxazol-7-il-N-(3,5-d¡mo¡fol¡n-4-ilfenil)pirimid¡na-2,4-diamina; N'-benzooxazol-7-il-N-(3,5-dimorfolinofenil)-N'-metlil-pirim¡dina-2,4-d ¡amina; N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)-N,-metil-N'-(3-metil-1 H-indazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina; N'-metil-N'-ÍS-metil-l H-indazol-4-il)-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)-N'-quinolin-5-il-pirimidina-2,4-diamina; N'-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N-(3,5-dimorfoMn-4-ilfenil)-N'-(1 H-indol-4-il)pirimidina-2,4-diamina; N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)-N'-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il)pirimidina-2,4-diamina; N'-(1 H-benzotriazol-4-il)-N-(3,5-dimorfolin-4-i I f e n i I )p i ri m i d i n a-2 , 4-d i a m ¡ n a ; N'-(3-cloro-1 H-indol-7-il)-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimidina-2,4-diamina; N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)-N'-(1 H-indazol-7-il)pirimidina-2,4-diamina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una sal farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacéticp, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal alcalina-metálica, por ejemplo una sal de sodio o potasio, sal alcalina, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, sal de amonio o sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un profármaco que es un compuesto que se analiza en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco se puede utilizar para alterar las características físicas y/o las características farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Un profármaco se puede formar cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o un sustituyente conveniente al cual un grupo de modificación de propiedad se puede unir. Los ejemplos de profármacos incluyen los derivados éster dividibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto fórmula (I) y los derivados amida dividibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) según lo definido anteriormente cuando está disponible por síntesis orgánica y cuando está disponible dentro del cuerpo humano o animal por división de un profármaco de los mismos. Por lo tanto, la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) que son producidos por medios sintéticos orgánicos y también tales compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante la metabolización de un compuesto precursor, es decir un compuesto de fórmula (I) pueden ser un compuesto producido de manera sintética o un compuesto producido por metabolización. Un profármaco farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto fórmula (I), es uno que se basa en el juicio médico razonable que es conveniente para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Varias formas de profármaco se han descrito, por ejemplo en los siguientes documentos: a) Methods in Enzvmoloqy. Vol. 42, p. 309-396, publicado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, publicado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, publicado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", de H. Bundgaard p. 113- 191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Druq Delivery Reviews. 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences. 77, 285 (1988); f) N. Kakeva. v col.. Chem. Pharm. Bull.. 32. 692 M984): g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987. Un profármaco farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto fórmula (I) que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster dividible in vivo del mismo. Un éster dividible in vivo de un compuesto fórmula (I) que contiene a un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable, que se divide en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéutcamente aceptablea convenientes para carboxi incluyen alquilésteres(de 1 a 6 átomos de carbono) tal como tilo metilo, del etilo y tere-butilo, alcoximetilésteres(de 1 a 6 átomos de carbono) tal como de metoximetilésteres, pivaloiloximetilésteres (de 1 a 6 átomos de carbono, alcaiioiloximetilésteres 3-ftalidilésteres, cicloalquilcarboniloxi(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) tal como ciclopentilcarboniloximetilésteres y 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, 2-oxo-1 ,3-dioxolenilésteres tal como 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilésteres y alcox¡carboniloxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) tal como rrietoxicarboniloximetilo y 1 -metoxicarboniloxietilésteres. Un profármaco farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto fórmula (I) que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter dividible in vivo del mismo. Un éster o éter dividible in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable, que se divide en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. El éster farmacéuticamente aceptable conveniente que forma grupos para un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tal como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos). El éster farmacéuticamente aceptable conveniente adicional que forma grupos para un grupo hidroxi incluye los grupos alcanoilo(de 1 a 10 átomos de carbono) tal como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo(de 1 a 10 átomos de carbono) tal como grupos etoxicarbonilo, N ,N-[di-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono]carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)piperazin-1 -ilmetilo. El éter farmacéuticamente aceptable conveniente que forma grupos para un grupo hidroxi incluye grupos a-aciloxialquilo tal como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo. Un profármaco farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto fórmula (I) que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida dividible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables convenientes de un grupo amino incluyen, por ejemplo una amida formada con grupos alcanoilo(de 1 a 10 átomos de carbono) tal como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, ?,?-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)piperazin-1 -ilmetilo. Los efectos in vivo de un compuesto fórmula (I) se pueden ejercer parcialmente por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto fórmula (I). Según lo indicado anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto fórmula (I) también se pueden ejercer por la metabolización de un compuesto precursor (un profármaco). Preparación de compuestos de fórmula I La síntesis de formas ópticamente activas se puede realizar por las técnicas estándares de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de los materiales de inicio ópticamente activos o por la resolución de una forma racémica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por varios métodos convencionales como es evidente para un químico. Particularmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II): OI) donde R4 es según lo definido en relación a la fórmula (I) con la condición que cualquier grupo funcional sea protegido opcionalmente, y L es un grupo saliente, con un compuesto fórmula (III) (III) donde A, R1, R3 y n son según lo definido en relación a la fórmula (I) con la condición que cualquier grupo funcional sea protegido opcionalmente. Entonces, cualquier grupo de protección se puede eliminar usando métodos convencionales, y si se requiere, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir a un diferente compuesto de fórmula (I) o una sal, usando nuevamente los métodos químicos convencionales. Los grupos salientes convenientes L son halo tal como cloro. La reacción se realiza convenientemente en un solvente orgánico tal como un alcanol de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, N-butanol, dimetilamina (DMA), o N-metilpirrolidina (NMP) o mezclas de los mismos. Un ácido, particularmente, y un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico se agrega convenientemente a la mezcla de reacción. La reacción se conduce convenientemente a temperaturas elevadas por ejemplo de 80-150°C, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por varios métodos incluyendo por ejemplo, donde L es un halógeno, mediante la reacción de un compuesto fórmula (IV) (IV) donde R4 es según lo definido con referencia a la fórmula (I), con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se conduce bajo condiciones de reacción apropiadas para el agente de halogenación utilizado. Por ejemplo, se puede conducir a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50-100°C, en un solvente orgánico tal como acetonitrilo o dichlorometano (DCM).

Los compuestos de fórmula (IV) son preparados convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) (V) con un compuesto de fórmula (VI) N I H (VI) donde R4 es según lo definido con referencia a la fórmula (I). La reacción se efectúa convenientemente en un solvente orgánico tal como diglima, nuevamente a temperaturas elevadas, por ejemplo 120-180°C, y convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un compuesto fórmula (VII) (VII) donde A, R3 R1 y n son según lo definido con referencia a la fórmula (I) con la condición que cualquier grupo funcional puede protegerse opcionalmente, y L es un grupo saliente según lo definido con referencia a la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (VI) según lo definido anteriormente. Nuevamente cualquier grupo de protección se puede eliminar usando los métodos convencionales, y si se requiere, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir a un diferente compuesto de fórmula (I) o una sal, usando nuevamente los métodos químicos convencionales. Las condiciones para realizar tal reacción son ampliamente similares a las requeridas para la reacción entre los compuestos (II) y (III). Los compuestos de fórmula (VII) son preparados convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) según lo definido anteriormente con un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) donde L y L1 son grupos salientes tal como halógeno, y particularmente cloro. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, en un solvente orgánico tal como DMA. Se utilizan convenientemente las temperaturas disminuidas, por ejemplo -20°C a 20°C, convenientemente a aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula (I I I) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando métodos análogos, que serían evidentes para el químico experto. Por ejemplo, los ejemplos de compuestos de fórmula (I I I ) y su preparación se describen en WO2001094341 . También será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente pueden ser necesarias/deseadas para proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Por ejemplo donde la protección es necesaria o deseable y los métodos convenientes para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales se pueden utilizar de acuerdo a la practica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ). Por lo tanto, si los reactivo incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo de protección conveniente para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores varían necesariamente con la elección del grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede eliminar por ejemplo, por hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido conveniente tal como ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono, o por el tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo conveniente para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado por el tratamiento con alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección conveniente para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede eliminar, por ejemplo, por la hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido alcalino -metálico, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono. Un grupo de protección conveniente para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificacion, por ejemplo un grupo metilo o etilo se pueda eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo se puede eliminar, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono. Los grupos de protección se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente de síntesis usando las técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Los compuestos de fórmula I se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I usando los procedimientos estándares convencionales en la técnica. Los ejemplos de los tipos de reacciones de conversión que se pueden utilizar para convertir un compuesto de fórmula (I) a un diferente compuesto de fórmula (I), incluyen la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática o una reacción de sustitución nucleofílica, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivo y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución nucleofílica incluyen la introducción de un grupo alcoxi o un grupo monoalquilamino, un grupo dialquiamino o un heterociclo que contiene N usando las condiciones estándares. Los ejemplos particulares de las reacciones de reducción incluyen la reducción de un grupo carbonilo a un grupo hidroxi con borohidruro de sodio o un grupo nitro a un grupo amino por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o por el tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento. La preparación de los compuestos particulares de fórmula (I ), tal como los compuestos de fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), (I E), (IF), y (IG), con los métodos descritos anteriormente, forma un aspecto adicional de la invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I ) y particularmente un compuesto de fórmula (IA), (I B), (IC), (I D), (I E), (I F), y (IG), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma conveniente para la administración oral , por ejemplo como una tableta o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), como una solución estéril , suspensión o emulsión, para la administración tópica como un ungüento o crema o para la administración rectal como supositorio. En general las composiciones ya mencionadas se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I ) será administrado normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de área corporal de 5-5000 mg/m2 del animal , es decir aproximadamente 0.1 -100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o una cápsula contendrá generalmente, por ejemplo 1 -250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se utiliza una dosis diaria en el intervalo de 1 -50 mg/kg . No obstante la dosis diaria variara necesariamente dependiendo del paciente tratado, ruta de administración particular, y gravedad de la enfermedad que es tratada. Por lo tanto el médico tratante de cualquier paciente particular puede determinar la dosificación óptima.

Ensayos Biológicos A) Ensayo de la enzima EphB4 in vitro Este ensayo detecta inhibidores de fosforilación mediante EphB4 de un sustrato de polipéptido usando la tecnología de detección de luminiscencia Alphascreen™ . Brevemente, el EpliB4 recombinante fue incubado con un sustrato de polipéptido biotinilado (biotin-poli-GAT) en presencia del ATP de magnesio. La reacción fue parada por la adición del EDTA, junto con los gránulos donantes revestidos de estreptavidina lo cuales unen al sustrato de biotina que contiene cualquier residuo de tirosina fosforilado. Los anticuerpos de anti-fosfotirosina presentes en los gránulos aceptores unen al sustrato fosforilado, trayendo así a los gránulos donantes y aceptores en proximidad cercana. La excitación posterior de los gránulos donantes en especies de oxígeno singlete generada a 680 nm que interactúan con un quimioluminizador en gránulos aceptores, conduciendo a una emisión de luz a 520-620 nm. La intensidad de la señal es directamente proporcional en el nivel de la fosforilación de sustrato y la inhibición así es medida por una disminución en la señal. Los compuestos de la prueba fueron preparados como soluciones de reserva de 10 mM en DMSO (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham Dorset SP84XT Catalogo No. 154938) y diluidos en serie con 5 % DMSO para dar un intervalo de concentraciones de prueba en 6x de la concentración final requerida. Una parte alícuota de 2 µ I de cada dilución de compuesto fue transferida a pozos apropiados de placas de ensayo de 384-pozo blanco de bajo volumen (Greiner, Stroudwater, Business Park Stonehouse, Gloucestershire, GL10 3SX, Cat No. 784075) en duplicado. Cada placa también contuvo pozos de control: la señal máxima fue creada usando los pozos que contienen 22 µ? de 5 % DMSO, y la mínima señal que corresponde a la inhibición de 100 % fue creada usando pozos que contienen 22 µ? de 0.5 M EDTA (Sigma-Aldrich Company Ltd, Catálogo No. E7889). Para el ensayo, en adición a 22 µ? del compuesto o control, cada pozo de la placa de ensayo contenía; 10 µ? de la mezcla de ensayo que contiene el amortiguador final (10 mM Tris, 100 µ? EGTA, 10 mM de acetato de magnesio, 4 µ? ATP, 500 µ?? DTT, 1 mg/ml BSA), 0.25 ng de EphB4 activo recombinante (aminoácidos 563-987; Swiss-Prot Acc. No. P54760) (ProQinase GmbH, Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, Germany, Catalogo No. 0178-0000-3) y 5 nM de sustrato poli-GAT (CisBio International, BP 84175, 30204 Bagnols/Céze Cedex, France, Catálogo No. 6 1GATBLB). Las placas de ensayo fueron después incubadas a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue después detenida por la adición del amortiguador de detención de 52 µ?/???? (10 mM Tris, 495 mM EDTA, 1 mg/ml BSA) conteniendo 0.25 ng de cada uno de los gránulos aceptores anti-fosfoTirosina-100 AlphaScreen y gránulos aceptores revestidos de estreptavidina (Perkin Elmer, Catálogo No. 6760620M). Las placas fueron selladas bajo condiciones naturales de iluminación, envueltas en hojas de aluminio e incubadas en la oscuridad durante más de 20 horas. La señal del ensayo resultante fue determinada en el lector de placa Perkin Elmer EnVision. El valor mínimo fue restado de todos los valores, y la señal trazada contra la concentración del compuesto para generar los datos de IC50. B) Ensayo de la célula EphB4 in vitro Este ensayo identifica a los inhibidores de la célula EphB4 midiendo una disminución de la fosforilación de EphB4 siguiendo el tratamiento de células con compuesto. El punto final del ensayo utilizó un sándwich ELISA para detectar el estado de fosforilación de EphB4. Brevemente, EphB4 marcado por Myc del Usado celular tratado fue capturado en la placa de ELISA vía un anticuerpo anti-c-Myc. El estado de fosforilación de EphB4 capturado fue después medido usando un anticuerpo de fosfotirosina genérico conjugado con HRP vía una salida colorimétrica catalizada por HRP, con el nivel de fosforilación EphB4 directamente proporcional a la intensidad del color. La absorbencia fue medida espectrofotométricamente a 450 nm. El EphB4 humano integral (Swiss-Prot Acc. No. P54760) fue clonado usando técnicas estándares de ADNc preparado de HUVEC usando RT-PCR. El fragmento de ADNc fue después sub-clonado en un vector de expresión ADNpc3.1 que contiene una etiqueta de epitope Myc-His para generar el EphB4 integral que contiene una etiqueta Myc-His en la C-terminal (Invitrogen Ltd. Paisley, Reino Unido). Las células CHO-K1 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, Reino Unido, Catálogo No. CCL-61) fueron mantenidas en el medio HAM's F12 (Sigma-Aldrich Compant Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, Catálogo No. N4888) conteniendo 10 % de suero fetal de becerro inactivado por calor (PAA lab GmbH, Pasching Austria Catálogo No. PAA-A15-043) y 1 % de glutamax-1 (Invitrogen Ltd., Catálogo No. 35050-038) a 37°C con 5% C02. Las células CHO-K1 fueron dirigidas para expresar estabilidad del constructor EphB4-Myc-His usando técnicas estables de transfección estándar, para generar células llamadas de aquí en adelante EphB4-CHO. Para cada ensayo, 10,000 células EphB4-CHO fueron sembradas en cada pozo de placa de cultivo de tejido de 96-pozos Costar (Fisher Scientific UK, Loughborough, Leicestershire, Reino Unido, Catalogo No. 3598) y cultivadas durante la noche en medios completos. En el día 2, las células fueron incubadas durante la noche en 90 µ?/???? de medios que contienen 0.1 % de suero limpio Hyclone (Fisher Scientific, Reino Unido, Catálogo No. SH30068.02). Los compuestos de prueba fueron preparados como soluciones comunes de 10 mM en DMSO (Sigma- Aldrich Compay Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT Catálogo No.154938) y diluido en serie con medios libres de suero para dar un intervalo de concentraciones de prueba en 10x de la concentración final requerida. Una parte alícuota de 10 µ? de cada dilución de compuesto fue transferida a las placas de la célula en pozos duplicados, y las células incubadas durante 1 hora a 37°C. Cada placa también contuvo pozos de control: una señal máxima fue creada usando células no tratadas, y la señal mínima correspondiente en una inhibición de 100 % fue creada usando pozos que contienen un compuesto de referencia conocido para abolir la actividad EphB4. Efrin-B2-Fc recombinante (R&D Systems, Abingdon Science Park, Abingdon, Oxon OX14 3NB UK, Catalago No. 496-EB), una forma marcada-Fc del ligando cognado de EphB4, fue pre-agrupado en una concentración de 3 pg/ml con 0.3 pg/ml IgG antihumano, específico del fragmento Fe (Jackson ImmunoResearch Labs, Northfield Business Park, Soham, Cambridgeshire, Reino Unido CB7 5UE, Catálogo No. 109-005-008) en medios libres de suero durante 30 minutos a 4°C con mezclado ocasional. Después del tratamiento del compuesto, las células fueron estimuladas con ephrin-B2 agrupadas en una concentración final de 1 pg/ml durante 20 minutos a 37°C para inducir la fosforilación EphB4. Después de la estimulación, el medio fue retirado y las células Usadas en 100 µ?/???? de amortiguador de lisis (25 mM Tris HCI, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM NaF, 2mM ortovanadato, 0.27 M, sucrosa, 10 mM ß-glicerofosfato, 5 mM pirofosfato de sodio, 2 % Tritón X-100, pH 7.4). Cada pozo de una placa de 96-pozos ELISA Maxisorp (Nunc; Fisher Scientific, Reino Unido, Loughborough, Leicestershire, Reino Unido, Catálogo No. 456537) fue revestido durante la noche a 4°C con 100 µ? de anticuerpo anti-c-Myc en Salino Amortiguado de Fosfato (10 pg/ml; producido en AstraZeneca). Las placas fueron lavadas dos veces con PBS que contiene 0.05 % Tween-20 y bloqueadas con 250 µ?/???? 3 % TopBlock (Fluka) (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, Catálogo No. 37766) por un mínimo de 2 horas a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas dos veces con PBS/0.05 % Tween-20 e incubadas con 100 µ?/???? del lisado de la célula durante la noche a 4°C. Las placas ELISA fueron lavados durante la noche cuatro veces con PBS/0.05 % Tween-20 e incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente con 100 µ?/???? del anticuerpo de 4G10 anti-fosfotirosina conjugado con HRP (Upstate, Dundee Technology Park, Dundee, Reino Unido, DD2 1 SW, Catálogo No. 16-105) diluido 1:6000 en Bloque Superior de 3 %. Las placas ELISA fueron lavadas cuatro veces con PBS/0.05 % Tween-20 y desarrolladas con 100 µ?/???? de sustrato TMB (Sigma Aldrich Company Ltd, Catálogo No. T0440). La reacción fue detenida después de 15 minutos con la adición de 25 µ?/???? de ácido sulfúrico. Las absorbencias fueron determinadas en 450 nm usando el Tecan SpectraFluor Pulus. El valor mínimo fue restado de todos los valores, y la señal trazada contra la concentración compuesta para generar los datos IC50. C) Ensayo de Src Ensayo de Enzima In vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir de fosforilación de una tirosina que contiene el sustrato de polipéptido por cinasa de la enzima c-Src fue determinada usando un ensayo convencional de ELISA con un punto final colorimétrico. Cada pozo de placas Matrix de 384-pozos (Matrix, Brooke Park, Wilmslow, Cheshire, SK9 3LP, Reino Unido, Catálogo No. 4311) estuvieron fue revestido durante la noche a 4°C con 40 µ? de 10 ug/ml de sustrato de ácido poliamino sintético pEAY de reserva (Sigma- Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset, SP8 4XT, Reino Unido, Catálogo No. P3899) en salino amortiguado de fosfato (PBS). Inmediatamente antes del ensayo, las placas fueron lavadas con 100 µ?/???? de PdBS que contenía Tween-20 y después con 50 mM HEPES pH7.4. Los compuestos de prueba fueron preparados como soluciones de reserva de 10 mM en DMSO (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset, SP8 4XT, Reino Unido, Catálogo No.154938) y diluido en serie con 10 % de DMSO para dar un intervalo de las concentraciones de prueba en 4x de la concentración final requerida. Una parte alícuota de 10 µ? de cada dilución compuesta fue transferida a los pozos ELISA apropiados en duplicado. Cada placa también contuvo pozos de control: la señal máxima fue creada usando pozos que contienen 10 µ? de 10% de DMSO, y la señal mínima correspondiente a la inhibición del 100 % fue creada usando los pozos que contienen 10 µ? de 0.5 M EDTA (Sigma-Aldrich Company Ltd, Catálogo No. E7889). 10 µ? de una solución que contiene 8.8 µ? ATP y 80 mM MnC12 fueron agregados a cada pozo para dar una concentración final de 2.2 pm y 20 mM respectivamente. La reacción fue iniciada por la adición de 20 µ?/???? del amortiguador de ensayo (concentración final de 50 mM HEPES, 0.1 mM ortovanadato de sodio, 0.01 % BSA, 0.1 mM DTT, 0.05 % Tritón X-100, pH 7.4) que contiene cinasa c-Scr recombinante humana activa (Upstate, Dundee, Reino Unido, DD2 1SW, Catálogo No 14-117). Las placas fueron después incubadas a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la reacción cinasa que fue detenida por la adición de 20 µ?/???? de 0.5 M EDTA. Las placas fueron lavadas tres veces con 100 µ?/???? de PBS-Tween20 y después 40 µ? de un PBS-Tween20 y 0.5 % de la solución de BSA que contiene contra el anticuerpo de fosfotirosina 4G10-HRP (Upstate, Catálogo No. 16-105) agregado a cada pozo. Las placas fueron incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente antes de ser lavadas tres veces con 100 µ?/???? de PBS-Tween 20. Las placas fueron desarrolladas con 40 µ?/???? de la solución de sustrato de TMB en DMSO (Sigma-Aldrich Company Ltd, Catálogo No. T2885) por hasta una hora a temperatura ambiente. La reacción fue después detenida con la adición del 20 µ?/???? de ácido sulfúrico y las absorbencias determinadas en 450 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placa. El valor mínimo fue restado de todos los valores, y la señal trazada contra la concentración del compuesto para generar los datos IC50. Los compuestos de la invención estuvieron activos en los ensayos anteriores, por ejemplo, mostrando generalmente los valores IC50 de menos de 100 µ? en el ensayo A y ensayo B. Los compuestos preferidos de la invención muestran generalmente los valores IC50 de menos de 30 µ? en el ensayo A y el ensayo B. Por ejemplo, el Compuesto 59 de los ejemplos mostró un IC5o de 0.46 µ? en el ensayo A, un IC50 de 1.25 µ? en el ensayo B, un IC50 de 0.33 µ? en el ensayo C. Además los valores ilustrativos IC50 obtenidos usando el ensayo B para una selección de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud son mostrados en la tabla A abajo. Tabla A- Medios de los valores IC-,? obtenidos usando el Ensayo B Compuesto Medio IC50 No. Í M1 219 0.14 227 0.19 241 0.13 258 .08 293 0.23 309 2.53 318 0.05 Los compuestos de la invención fueron también encontrados activos en un ensayo de KinaseProfile™ para la actividad cinasa EphA2 operado por Upstate of Charlotteville, VA 22903, US. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 arriba mostró un IC50 de 15 nM en este ensayo. Como resultado de su actividad en los análisis descritos arriba, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solas o en parte por la actividad enzimática de EphB4, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibitorio EphB4 en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizadas por la inhibición de la enzima EphB4, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado solo o en parte por la inhibición de EphB4. Además, ciertos compuestos de la invención pueden también ser activos contra las enzimas cinasa Ser o EphA2, es decir los compuestos pueden también utilizarse para producir un efecto inhibitorio de una cinasa Src y EphA2 en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de las células malignas caracterizadas por la inhibición de las enzimas EphB4, EphA2 o Src, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado solo o en parte por la inhibición cinasa EphB4, EphA2 o Src. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IH) (IH) donde R1 es seleccionado de hidrógeno, alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo es de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo es de átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos sustituyentes de ciano, nitro, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o halo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, donde R2, R2a y R2b son seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, o R2a y R2b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O u S; el anillo A está fusionado a un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual es saturado o no saturado, y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)z-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a átomos de carbono), y donde cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo son sustituidos opcionalmente por un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3 es seleccionado independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de la sub-fórmula (i): -X1R11 (i) donde X1 es seleccionada de un enlace directo u, O, S, SO, S02, OS02, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R 3)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) y N(R 3)C(R13)2, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R11 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterocicliío, cicloalquilo de 3 a 8 de átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterocicliío de 1 a 5 átomos de carbono-alquilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenioxilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonil de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono )amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoil de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoil, alcanil de 2 a 6 átomos de carbono, alcaniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinliamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsufamoil de 1 a 6 átomos de carbono, N ,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoil, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterocícliclo dentro de R11 que opcionalmente soporta 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y R4 es un grupo de la sub-fórmula (Mi) (iii) donde R5, R6, R7, R8 y R9 están cada uno seleccionados independientemente de: (i) grupos hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo (incluyendo heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo (incluyendo heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo) son sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono disponibles por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquiera de los átomos nitrógeno presentes en un grupo heterociclilo pueden, depender de las consideraciones de la valencia, ser sustituidos por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquiera de los átomos de azufre pueden opcionalmente oxidarse en un óxido de azufre; (ii) un grupo de la sub-fórmula (iv) -X2-R14 (vi) donde X2 es seleccionado de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R 6)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R 6)SO, S02N(R16), N(R16)S02, C(R16)20, C(R16)2S y N(R 6)C(R16)2, donde cada R16 es seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, o un anillo heterociclilo, bicíclico o mono de 4 a 8 miembros (incluyendo anillos de heteroarilo de 5 o 6 miembros) o grupos heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo bicíclicos o mono de 4 a 8 miembros (incluyendo grupos heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 5 o 6 miembros) y en donde cualquier grupo arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo (incluyendo heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo) son opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono disponibles por oxo, halo, ciano amino, alquilo de 1 a átomos de carbono, hidroxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquiera de los átomos de nitrógeno presentes en las fracciones de heterociclilo pueden, depender de las consideraciones de la valencia, ser sustituidos por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente en un óxido de azufre; iii) un grupo de la sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) Donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O, NR17, S, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R17)C(0)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2, donde cada R 7 es seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 5 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o un alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, seleccionado de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de la sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 es seleccionada de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R19)2S y N(R19)C(R19)2, donde cada R19 es seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo (incluyendo heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo) que soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, seleccionado de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes de oxo; o (iv) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 están unidos juntos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el anillo no es saturado o saturado parcialmente o completamente y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o N,N-di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y el puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos de azufre pueden opcionalmente oxidarse en un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 puede sustituirse por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de la valencia, pueden sustituirse por un grupo R21, donde R21 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del cáncer.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Así de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente para uso como medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según definido anteriormente en la presente para uso en la producción de un efecto inhibitorio EphB4 en un animal de sangre caliente tal como un hombre. Según otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según definido anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio EphB4 en un animal de sangre caliente tal como un hombre. Según un otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según definido anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio cinasa Src, EphA2 y EphB4 en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención es proporcionado un método para producir un efecto inhibitorio EphB4 en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal la cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba.

De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención es proporcionado un método para producir un efecto inhibitorio de cinasa Src, EphB4 y EphA2 en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal la cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba. De acuerdo a un aspecto más de la invención es proporcionado un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención es proporcionado el uso de un compuesto de la fórmula (I), (I A), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como un hombre.

De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente, tal como hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba, para uso en el tratamiento de cáncer.

De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID) , (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad de tumor sólido, en particular en neuroblastomas, pecho, hígado, pulmón y cáncer de colon o leucemias. En un aspecto adicional de la presente invención es proporcionado un método de tratar neuroblastomas, pecho, hígado, pulmón y cáncer de colon o leucemias en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) , (IF), (IG) o (IH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido arriba. El tratamiento anticáncer definido anteriormente en la presente puede aplicarse como una terapia única o puede implicar, en adición del compuesto de la invención, cirugía, radioterapia o quimioterapia convencional. Tal tratamiento en conjunto puede lograrse por el modo de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica los otros componentes de tal tratamiento en conjunto en adición del tratamiento anti-angiogénico definido anteriormente en la presente pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, según lo utilizado en oncología médica, tal como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo fluorouracil-5 y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tipo inhibidores de taxol y taxotero y polocinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina); (ii) agentes citoestáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetado de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozola, letrozola, vorazola y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia cinasa c-Src tipo e 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2- cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem.. 2004, 47, 6658-6661), e inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat, inhibidores de la función receptora activadora del plasminógeno tipo urocinasa o anticuerpos de Heparanasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR pantimumab, del anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento descritos por Stern y colaboradores, Revisiones críticas en oncología/hematología, 2005, vol. 54, pp11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia epidérmica del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores tirosina cinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etilnilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores tirosina cinasa de erbB2 tales como lapatiniba, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito, inhibidores de la familia de la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatiniba, inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo inhibidores de señalización Ras/Raf tales como inhibidores de transferasa farnesilo, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización de célula a través de cinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento hepatocito, inhibidores c-kit, inhibidores alb cinasa, inhibidores del receptor IGF cinasa (factor de crecimiento tipo insulina); inhibidores cinasa aurora (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores cinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores CDK2 y/o CDK4 (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo bevacizumab (Avastin™) del factor de crecimiento de la célula endotelial anti-vascular e inhibidores de tirosina cinasa del receptor de VEGF tal como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro del documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 - ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales W097/22596, WO97/30035, WO 97/32856 y W098/13354 y los compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función ¡ntegrina a?ß3 y angiostatina)]; (vi) agentes perjudiciales vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) las terapias de antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a los listados marcados arriba, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) los métodos de la terapia del gen, que incluyen por ejemplo los métodos para sustituir genes aberrantes tales como aberrante p53 o aberrante BRCA1 o BRCA2, GDEPT (terapia profármaco de la enzima dirigida ai gen) métodos tales como por ejemplo los que usan deaminasa citosina, cinasa timidina o una enzima nitoreductasa bacteriana y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como terapia del gen de resistencia al multi-fármaco; y (ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo y métodos in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas como interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonia del granulocito-macrófago, métodos para disminuir la anergía de la célula-T, métodos que usan las células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas de citocina, métodos para usar líneas celulares tumorales transfectadas de citocina y métodos usando anticuerpos anti-idiotípicos. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según lo definido en la presente anteriormente y una sustancia anti-tumoral adicional según lo definido arriba para el tratamiento en conjunto de cáncer. Como se estableció anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de la proliferación de célula será necesariamente variado dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y severidad de la enfermedad que es tratada. Es considerada una unidad de dosis en el intervalo, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg. En adición a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I), (IA), (IB) o (IC) y sus sales farmacéuticamente aceptables de la misma, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandardización de los sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad anti-angiogénico en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. La invención será ahora ¡lustrada en los siguientes ejemplos en los cuales, generalmente: ? Para ejemplos 1 a 9 (i) las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón a menos que esté indicado de otra manera; (ii) en general, el curso de las reacciones fue seguido por la cromatografía de capa delgada (TLC) y/o cromatografía líquida de alta presión analítica (CLAR); los tiempos de reacción que se dan no son necesariamente el mínimo alcanzable; (iii) cuando fue necesario, las soluciones orgánicas fueron secadas en sulfato de magnesio anhidro, los procedimientos de trabajo fueron realizados usando la capa tradicional que separa las técnicas o un manejador de líquido automatizado ALLEXIS (MTM), las evaporaciones fueron realizadas ya sea por evaporación giratoria en vacío o en un Genevac HT-4/EZ-2. (iv) los rendimientos, donde se presentaron, no fue necesariamente el máximo obtenible, y cuando fue necesario, las reacciones fueron repetidas si una cantidad más grande del producto de reacción fue requerida; (v) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula I fueron confirmadas por resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas de Espectro de Masa; los datos de Espectro de Masa por electroaspersión fueron obtenidos usando un espectrómetro Waters ZMD o Waters ZQ LC/masa que adquieren datos positivos y negativos del ión, generalmente, sólo iones con referencia a la estructura madre son descritos; los valores químicos del cambio de protón de la RNM fueron medidos en la escala delta usando un espectrómetro, ya sea Bruker Spectrospin DPX300 que opera en una fuerza de 300 MHz, un Bruker Dpx400 que opera a 400MHz o un Bruker Advance que opera a 500MHz. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, múltiple; Br, amplio; (vi) a menos que esté indicado de otra manera los compuestos que contienen un carbón asimétrico y/o átomo de azufre no fueron resueltos; (vii) los intermedios no necesariamente fueron purificados completamente pero sus estructuras y pureza fueron determinadas por TLC, ensayo analítico de CLAR, análisis infrarrojo (IR) y/o RMN; (viii) a menos que se establezca lo contrario, la columna de cromatografía (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) fueron realizadas en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385); (ix) CLAR preparatorio fue realizado en sílice de fase-inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparatoria Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 19 mm, longitud 100 mm de longitud) usando mezclas polares decrecientes como eluyente, por ejemplo mezclas polares decrecientes de agua (que contienen ácido acético 1 % o hidróxido de amonio acuoso 1 % (d = 0.88)) y acetonitrilo; (x) los siguientes métodos analíticos CLAR fueron utilizados; en general, la fase-inversa de sílice fue utilizada con un caudal de aproximadamente 1 mi por un minuto y la detección fue por Espectrometría de Masa por Electroaspersión y por absorbencia UV en una longitud de onda de 254 nm; para cada método el Solvente A fue agua y el Solvente B fue acetonitrilo; las siguientes columnas y mezclas solventes fueron utilizadas:- El CLAR preparatorio fue realizado en sílice de fase inversa C18, en una columna de fase inversa preparatoria Phenomenex "Gemini" (5 micrones de sílice, 110A, 21.1 mm de diámetro, 100 mm de longitud) usando mezclas polares decrecientes como eluyente, por ejemplo mezclas polares decrecientes de agua (que contienen 0.1 % de ácido fórmico ó 0.1 % amonio) como solvente A y acetonitrilo como solvente B; cualquiera de los siguientes métodos preparatorios CLAR fueron utilizados: Método A: un gradiente solvente en 9.5 minutos, en 25 mis por minuto, de 85:15 de una mezcla de solventes A y B respectivamente en una mezcla de 5:95 de los solventes A y B. Método B: un gradiente solvente en 9.5 minutos, en 25 mis por minuto, de una mezcla de 60:40 de los solventes A y B respectivamente en 5:95 de una mezcla de solventes A y B. (xi) donde ciertos compuestos fueron obtenidos como una sal de adición ácida, por ejemplo una sal mono-clorhidrato o una sal di-clorhidrato, la estoiquiometría de la sal fue basada en el número y naturaleza de los grupos básicos en el compuesto, la estoiquiometría exacta de la sal no fue determinada generalmente, por ejemplo por medio del análisis elemental de datos; Para ejemplos 10 a 28 (i) las temperaturas son dadas en grados Celsius (°C); las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, en una temperatura en el intervalo de 18 a 25°C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas en sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente fue realizada usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600 a 4000 Paséales; 4.5 a 30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) la cromatografía significa cromatografía instantánea en de gel de sílice; cromatografía de capa delgada (TLC) fue realizada en placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-EM analítico, y los tiempos de reacción son dados para ilustración únicamente. Los tiempos de retención (tR) fueron medidos en un sistema LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass equipado con una columna de Simetría Waters (C18, 3.5 µ?, 4.6 x 50 mm); detección UV 254 nM y MS; elución: caudal 2.5 ml/min, gradiente lineal de 95 % de agua - 5 % de metanol que contiene 5 % de ácido fórmico a 40 % de agua - 55 % de acetonitrilo - 5 % de metanol que contiene 5 % de ácido fórmico durante 3 minutos; después el gradiente lineal en 95 % de acetonitrilo - 5 % de metanol que contiene 5 % de ácido fórmico durante 1 minuto; (v) los productos finales tuvieron un espectro satisfactorio de (RMN) resonancia magnética nuclear de protón y/o datos de Espectro de Masa; (vi) los rendimientos son dados para ilustración únicamente y no son necesariamente los que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones fueron repetidas si más material fue requerido; (vü) cuando están dados, los datos RMN en en forma de valores delta para protones de diagnóstico importantes, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado en 500 MHz usando el sulfóxido dimetil perdeuterio (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique lo contrario; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, múltiple; Br, amplio; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; las unidades y símbolos SI son utilizados; (ix) los índices de solventes son dados en términos de volume:volume (v/v); y (x) el Espectro de Masa fueron operados con una energía de electrón de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (Cl) usando una prueba de exposición directa; donde la ionización indicada fue efectuada por el impacto del electrón (El), el bombardeo rápido del átomo (FAB) o electroaspersión (ESP); los valores para m/z son dados; generalmente, únicamente los iones que indican la masa madre son registrados; y a menos de que se establezca lo contrario, el ión de masa cotizado es (MH)+ el cual se refiere a la masa protonada; la referencia a M+ es hacia la masa de ión generada por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H+ es hacia la masa de ión generada por la pérdida de un protón; (xi) a menos que se indique de otra manera los compuestos que contienen un carbón asimétricamente sustituido y/o un átomo de azufre que no haya sido resuelto; (XII) donde una síntesis es descrita como siendo análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades usadas son los equivalentes al índice milimolar de los utilizados en el ejemplo anterior; (xiii) todas las reacciones de microonda fueron realizadas en un sintetizador de microonda Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP; (xiv) preparar la cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) fue realizada en un instrumento Waters usando las siguientes condiciones: Columna: 30 mm x 15 cm Xterra Waters, C18, 5 mm solvente A: Agua con 1 % de ácido acético 1% o 2 g/1 de carbonato de amonio Solvente B: Acetonitrilo Caudal: 40 mi / minuto Tiempo de Función: 15 minutos con unos 10 minutos del gradiente 5-95 % B Longitud de onda: 254 nm Volumen de inyección: 2.0-4.0 mi; En adición, se han utilizado las siguientes abreviaturas, cuando sea necesario:- DMSO Dimetilsulfóxido NMP 1 -metil-2-pirriliddinona DMA N ,N-d¡metilacetam¡da DCM Diclorometano THF Tetrahidrofurano; DMF N,N-d¡metilformamida; DTAD di-terc-butll azodicarboxllato; DI PEA di-isopropiletilamina; IPA alcohol ¡sopropilo; Éter dietiléter; y TFA ácido trifluoroacético. Ejemplo 1 Etapa I 2-Cloro-N-(5-cloro-1 , 3-benzodioxol-4-il)pirimidin-4-amina El hidruro de sodio (13.4 g, 60 % de dispersión en aceite mineral) fue agregado por porciones a (5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amina (11.5 g, preparados según lo descrito en WO2001094341 ) en DMA (100 mi) a 0°C. 2,4-Dicloropirimidina (10 g) fueron agregados y la reacción calentada a temperatura ambiente y fue agitada durante la noche. La reacción fue apagada cautelosamente con agua, la solución filtrada y concentrada y el residuo disuelto en DCM, lavado con agua y salmuera, secada y concentrada para dar el compuesto del título como un aceite marrón oscuro que fue utilizado sin la purificación adicional (16 g, 85 %); Espectro NMR (300 MHz, DMSO) 6.10 (s, 2H), 6.58 (d, IH), 6.94 (d, IH), 7.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); Espectro de Masa M* 284.4.

Etapa 2 N-4-(5-Cloro-1.3-benzodioxol-4-in-N-2-(3.4.5-trimetoxifenil)pirimidina-2.4-diamina (Compuesto No. 1) Compuesto 1 3, 4, 5-Trimetoxianilina (103 mg) y 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidin-4-amina (200 mg) fueron disueltos en n-butanol (1 mi) y DMA(1 mi) y una solución de HCI en dietiléter (0.7 mi, 1M) agregado. La reacción fue calentada a 120°C por 3 horas después enfriada a temperatura ambiente y concentrada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido (69 mg, 23 %); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.58 (s, 9H), 5.98 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.99 (d, 1H); Espectro de Masa MH* 431.38. Ejemplo 2 El procedimiento descrito arriba en el ejemplo 1 se repitió usando la anilina apropiada (cuyas fuentes fueron comerciales o preparadas según lo descrito en la sección del método abajo). Así fueron obtenidos los compuestos descritos abajo en la tabla Ejemplo 3 2r(3.4.5-Trimetoxifenil)amino1pirimidin-4(3H)-ona 3,4,5-Trimetoxianilina (6.82 g) y 2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (5.26 g) fueron suspendidos en diglima (50 mi) y calentados a 165°C durante 18 horas bajo nitrógeno para dar una solución roja. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente después vertida en 500 mi de dietiléter con agitación para dar un precipitado aceitoso que fue filtrado y redisuelto en (250 mi) de agua. Un precipitado sólido formado el cual fue agitado por 30 minutos después filtrados para dar el compuesto del título como un sólido crema (3.80 g, 37 %); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 5.80 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.76 (d, 1H); Espectro de Masa MH+ 278.5.

Etapa 2 4-Cloro-N-(3.4.5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina 2-[(3,4,5-Tr¡metox¡fenil)amino]p¡rimidin-4(3H)-ona (4.7 g) fueron suspendidos en acetonitrilo (100 mi). (10 mi) de oxicloruro de fosforo fueron agregados gota a gota para dar una solución oscura. La reacción fue calentada a 85°C por 2.-5 horas después fue además agregado (2 mi) de oxicloruro de fosforo y la reacción calentada durante la noche. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (150 mi) y agregados (100 mi) de agua helada. La mezcla fue agitada mientras que la solución de bicarbonato de sodio saturado fue agregada para dar pH = 8. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera (25 mi), secada y concentrada para dar un sólido amarillo. Esto fue triturada con iso-hexano y filtrada para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4.07 g, 81 %); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 6.94 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 296.5.

Etapa 3 N-4-(1 H-lndazol-7-ihN-2-(3,4.5-trimetoxifenihpirimidina-2.4-diamina (No. compuesto 68) Compuesto 68 7-Aminoindazol (33 mg) y 4-cloro-N-(3,4,5-tr¡metox¡fenil)pirimidin-2-amina (70 mg) fueron disueltos en NMP (1 mi) y una solución de HCI en dioxano (0.07 mi, 4M) agregado. La reacción fue calentada a 130°C durante 5 horas después enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido (44 mg, 47 %); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.58 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 6.18 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8,95 (s, IH), 9,11 (s, IH), 12,82 (s, IH): Espectro de Masa M+ 392.4.

Ejemplo 4 El procedimiento descrito en el ejemplo 3 arriba se repitió usando la anilina apropiada. Así fueron obtenidos los compuestos descritos abajo en la tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo 5 Ácido 3({4-{5-Cloro-1 ,3-benzod¡oxol-4-¡l)aminoTpirimidin-2- il)amino)benzoico Compuesto 155 3-Aminobenzoico (6.1 g) y 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)p¡rim¡d¡n-4-am¡na (9 g) fueron disueltos en DMA (120 mi) y se agregó una solución de HCI en dioxano (11.1 mi, 4M). La reacción fue calentada a 96°C durante 4 horas después enfriada a temperatura ambiente y agregada DIPEA (5 mi). La solución fue concentrada en vacío. El agua fue agregada y el sólido resultante filtrada y se triturada con metanol y secada al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9.8 g, 80 %); Espectro NMR (300 MHz, DMSO) 6.00 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.72 (Br s, 1H); Espectro de Masa MH+ 385.36.

Ejemplo 6 Etapa 1 3-((4-f( 5-Cloro-1.3-benzodioxol-4-il)aminolpirimidin-2-il)amíno)cloruro de benzoil Acido 3-({4-[(5-Cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)benzoico (3.61 g, ejemplo 5) fueron agregados al cloruro de tionilo (35 mi) a 0°C. Una gota de DMF fue agregada y la solución agitada a 0°C durante 2 horas, después concentrada al vacío y azeotropada con tolueno para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (3.7 g, 98 %) que fue utilizado sin la purificación adicional. Etapa 2 3-((4-r(5-Cloro-1.3-benzodioxol-4-il)am i nolpirim id i risilla mino)-N.N-dimet ilbenza mida Compuesto 156 3-({4-[(5-Cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-cloruro de benzoico (100 mg) fueron disueltos en THF seco (5 mi) y un dimetilamina (5 mi, 2M en THF) agregados y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue concentrada en vacío y el residuo purificado por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido (61 mg, 52 %); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 2.84 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 412.42. Ejemplo 7 El procedimiento descrito en el Ejemplo 6 anterior se repitió utilizando la anilina apropiada. De esta manera fueron obtenidos los compuestos descritos a continuación en la Tabla 3. Tabla 3 Ejemplo 8 7-f(2-(í3-(metilsulfon¡l)feninamino)pirimidina-4-il)amino1-1.3-benzodioxol-5-carbonitrilo Compuesto 207 HCI (1 gota, 4N en dioxano) fue agregado a una solución de 7-[(2-cloropirimidina-4-il)am¡no]benzo[1 ,3]dioxol-5-carbonitrilo (83 mg-método 23) y hidrocloruro 3-metilsulfinilanilina (69 mg) en iso-propanol (0.5 mi) y NMP (0.5 mi) y calentado a 110°C durante 20 minutos (microondas), la solución fue enfriada y se agrego DIPEA antes de la concentración en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de fase de reserva para obtener el compuesto base como un sólido beige (21 mg, 17%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.16 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 6.43 - 6.46 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 410.33. Ejemplo 9 El procedimiento descrito en el Ejemplo 8 anteriormente, se repitió utilizando la cloropirimidina y anilina apropiadas. De esta manera se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 4 a continuación: Tabla 4 R3 Ejemplo 10 Materia prima (1) 2-cloro-N-(5-c>orobenzoF1.31dioxol-4-ih-N-metil- pirimidina-4 amina 2-Cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidina-4-amina (1,5 g, 5.30 mmol, ver Ejemplo 1, Paso 1) fue disuelto en DMF (30 mi). El carbonato de potasio (1,g, 8.0 mmol) fue agregado, seguido por yodometano (0.36 mi, 5.8 mmol) y la mezcla fue agitada durante la noche. Después de evaporación bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en acetato de atuelo, lavado con agua y salmuera, secado y evaporado para obtener un aceite café (1.54 g, 98%) el cual se solidificó en lo siguiente; Espectro de RMN (500 MHz, DMSOd6 a 353 °K) 3.33(s, 3H), 6.29 (s, 2H), 7.12 (amplio, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.12 (amplio, 1H); Espectro de Masa MH+ 298. (2) (5-clorobenzoH .3Tdioxol-4-il)-(2-cloropirimidina-4-ihaminolacetonitrilo Siguiendo el mismo procedimiento como para (1) anterior, 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidina-4-amina(1.5 g, 5.30 mol) fue reaccionado con yodoacetonitrilo (0.42 mi, 5.8 mmol) para obtener un sólido amarillo (1.53 g, 89%) después de trituración en éter/pentano: Espectro de RMN 4.95 (s, 2H), 6.18 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.26 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 323. 13J 2-cloro-N-(5-clorobenzori.31dioxol-4-¡n-N-(2-metoxietil)pirimidina-4-amina Siguiendo el mismo procedimiento como para (1) anterior, 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidina-4-amina (1.5 g, 5.30 mmol) fue reaccionado con 2-bromoetil metil éter (0.55 mi, 5.8 mmol) para obtener un aceite café (1.2 g, 67%); Espectro de RMN 3.21 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 6.13-6.21 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H); Espectro de Masa MH+ 342. (4) 2-r(clorobenzoH ,31dioxol-4-il)-(2-cloropirimidina-4-¡Daminoetanol Siguiendo el mismo procedimiento como para (1) anterior, 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidina-4-amina (2.0 g, 7.07 mmol) fue reaccionado con 2-bromoetil t-butil éter (1.92 mi, 10.6 mmol) para obtener 2-cloro-N-(5-clorobenxo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-[2-[(t-butiloxi]etil]pirimidina-4-amina como sólido blanco (2.2 g, 81%) después de cromatografía en gel de sílice (EtOAc y éter de petróleo, 1:9); Espectro de RMN 1.04 (s, 9H), 3.52 (t, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 6.13 (s. 2H), 6.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H);Espectro de Masa ??- 384. 2-cloro-N-(5-clorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-[2-[(t-butiloxi]etil]pirimidina-4-amina (2.1 g) fue disuelto en 1:1 mezcla de cloruro de metileno y TFA (40 mi) y agitado a temperatura ambiental durante 2 horas. El solvente fue después removido y el residuo disuelto en éter, lavado con bicarbonato de sodio acuoso y solución salina, secada, concentrada y purificada por cromatografía de gel de sílice (EtOAc y éter de petróleo, 3:7) para obtener el compuesto base como un sólido blanco (1.06%, 44%); Espectro de RMN (500 MHz, DMSOd6 + TFAd at 297 °K) 3.59 (t, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99-4.08 (1H, m), 6.12-6.18 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.08 (d, 1H): Espectro de Masa MH+ 328. Compuestos finales N'-tS-ctorobenzori.SIdioxol- -in-N'-metil-N-feni»-pirimidina-2.4-diamina Compuesto 211 Una mezcla de 2-cloro-N-(5-clorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-metil-pirimidina-4-amina (50 mg, 0.17 mmol), anilina (0.19 mmol), 4N HCI en dioxano (10 ul) y 1-pentanol (1 mi) fue calentado a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiental , evaporada bajo presión reducida y purificada en un sistema CLAR-EM preparativo (Columna; C18, 5 micrones, 19 mm diámetro, 100 mm longitud; elución con un gradiente de agua y acetonitrilo que contienen 2 g/l de carbonato de amonio); evaporación de las fracciones recolectadas y se obtuvo el compuesto base (65 mh, 61%); Espectro de RMN (500 MHz, DMSOd6 + TFAd) Major rotamer: 3.43 (s, 3H), 5.97 (d, 1H), 6.18 (s, 2H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.92 (d, 1H); Espectro de Masa MH' 355. El procedimiento descrito anteriormente se repitió utilizando la anilina apropiada y 2-cloropirimidina intermediaria. De esta manera fueron obtenidos los compuestos descritos en la Tabla 5 a continuación. Tabla 5 Ejemplo 11 Materia prima 2-cloro-N-(5-f luorobenzoTI .3Tdioxol-4-il)-pirimidina-4-amina El compuesto base ha sido preparado desde 5-fluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-amina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, excepto THF fue utilizado como solvente (30% rendimiento): Espectro de RMN 6.09 (s, 2H), 6.62 (s amplio, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.77 (s amplio, 1H); Espectro de Masa MH+ 268. Compuestos finales El procedimiento descrito en el Ejemplo 10 (Compuestos finales) se repitió utilizando la anilina apropiada y 2-cloro-N-(5-fluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)pirimidina-4-amina. De esta manera se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 6 a continuación. Tabla 6 Ejemplo 12 Material de inicio N-benzof 1 ,31dioxol-4-il-2-cloro-pirimidin-4-amina Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (4.0 g, 27 mmol), de 4-aminobenzodioxol (3.7 g, 27 mmol) y dietilisopropilamina (5.1 ml, 29.7 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 50°C durante 18 horas, después a 80°C durante 9 horas. Después de la concentración bajo vacío, el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y el precipitado se filtró, lavó con agua después éter y se secó bajo vacío. La capa orgánica del filtrado se secó, evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice (10 a 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar un sólido, que se combinó con el precipitado para proporcionar 3.35 g del compuesto de título Espectro de RMN 6.05 (s, 2H), 6.68 (s amplio, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.05 (s amplio, 1H), 8.15 (d, 111), 9.83 (s amplio, 1 H) ; Espectro de Masa MH+ 250. Compuestos Finales El procedimiento descrito en el Ejemplo 10 (Compuestos finales) se repitió usando N-benzo[1 ,3]dioxol-4-il-2-cloro-pirimidin-4-amina y la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 7 a continuación. Tabla 7 Ejemplo 13 Material de inicio N-benzoí1.31dioxol-4-il-2-cloro-N-met¡l-pirimidin-4-amina compuesto de título se preparó siguiendo procedimiento como por el Ejemplo 10 (material de inicio (1)) excepto que se utilizó carbonato de cesio como una base (68% rendimiento); Espectro de RMN 3.36 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.41 (s amplio, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 8.07 (d, 1H); Espectro de Masa MH+ 264. Compuestos Finales El procedimiento descrito en el Ejemplo 10 (Compuestos finales) se repitió usando N-benzo[1 ,3]dioxol-4-il-2-cloro-N-metil-pirimidin-4-amina y la anilina apropiada Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 8 a continuación. Tabla 8 Ejemplo 14 Material de inicio N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1H-indazol-4-amina Una mezcla de 4-cloro-2-metiltiopirimidina (2.75 mi, 23.7 mmol) y 4-aminoindazol (3.0 g, 22.5 mmol) y cloruro de hidrógeno (1 gota, 4N en dioxano) en n-butanol (45 mi) se calentó a 80°C durante 4 horas. Se agregó dietiléter y el resultante precipitado se filtró y enjuagó con éter. Este sólido se recuperó en agua, el pH se ajustó a 7 por adición de bicarbonato de sodio acuoso y el sólido se filtró y enjuagó con agua, éter y se secó bajo vacío para rendir 5.7 g (93%) de un sólido de color amarrillo pálido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.46 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 13.1 (s amplio, 1H); Espectro de Masa: MH+ 258.

Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (6.81 g, 27 7 mmol) a una solución enfriada con hielo de N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (3 g, 11.6 mmol) en DMF (80 mi). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró, diluyó en DCM, lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se trituró en EtOAc/éter y se secó para dar N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (2.4 g, 71%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.31 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.66 (s amplio, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.3 (s amplio, 1H), 13.1 (s amplio, 1H); Espectro de Masa: MH+ 290. Compuestos finales N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1 H-indazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina Compuesto 292 Una solución de HCI 4N en dioxano (0.1 mi) se agregó a una mezcla de N-(2- metilsulfonilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (87 mg, 0 3 mmol) y 3,5-dimetoxianilina (1 eq.) en 2-pentanol (0.9 mi). La mezcla se irradió en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYSTM Optimizer EXP a 170°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó en un sistema de EM CLAR-20 preparativo (Columna C18, 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud; elución con un gradiente de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/1 de carbonato de amonio); la evaporación de las fracciones recolectadas dio el compuesto de título (65 mg, 61%); Espectro de RMN: 3.66 (s, 6H), 6.09 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.06 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 363. El procedimiento descrito antes se repitió usando la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 9 a continuación.

Ejemplo 15 N'-(5-clorobenzoM .31d¡oxol-4-il)-N'-(2-dimet¡lam¡noetih-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2,4-d ¡amina Compuesto 305 2-cloro-N-(5-cloro-1 ,3-benzodioxol-4-il)pirimidin-4-amina (2.0 g, 7.07 mmol) se disolvió en DMF (20 mi). Se agregó hidruro de sodio (60%, 680 mg, 17 mmol), seguido por 2- cloruro dimetilaminoetilo (clorhidrato, 1.22 g, 8.5 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Después de la evaporación bajo presión reducida, el residuo se purificó sobre cromatografía en gel de sílice (0-5% MeOH en cloruro de metileno) para rendir N-(5-clorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N',N-dimetil-etano-1 ,2-diamina como un aceite incoloro (8.45 mg, 33%); Espectro de RMN (500 Hz, DMSOd6 + TFAd) 2.91 (d, 6H), 3.34 (t, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.17 (amplio, 1H); Espectro de Masa MH+ 355. El procedimiento descrito en el Ejemplo 10 (Compuestos finales) se repitió usando N-(5-clorobenzo[1 ,3]dioxol-4-¡l)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N',N-dimetil-etano-1 ,2-diamina (20 mg, 0.06 mmol) y clorhidrato de 3-metilsulfonilnilina (13 mg, 0.06 mmol) excepto que la mezcla se calentó durante 3 horas. Rendimiento: 10 mg, 36%; Espectro de RMN (500 MHz, DMSOd6 + TFAd) 2.69 (s, 6H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.23 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.21 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 490. Ejemplo 16 N'-(6-clorobenzofuran-7-il)-N-(3-metilsulfon¡lfenil)pirimidin-2,4-diamina Se agregó hidruro de sodio (13.4 g, 60% dispersión en aceite mineral) en porciones a un solución enfriada en hielo de 3-metiltioformanilida (6.7 g, 40 mmol) [preparada por calentamiento de 3-metiltioanilina (13.9 g) en ácido fórmico (50 mi) durante 2 h a reflujo, la evaporación del solvente, se dividió en acetato de etilo/bicarbonato de sodio acuoso y cromatografía en gel de sílice (10% de EtOAc en DCM)] en THF (200 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se enfrió a 0°C. Se agregó 4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina (8.49, 44.1 mmol, L. Xu y colaboradores, J. Org. Chem. 2003, 68, 5388) en porciones de la mezcla. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una hora y enfrió rápidamente de manera cuidadosa con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se trituró en 20 mi de dietiléter para dar N-(4-cloropirimidin-2-il)-N-(3-metilsulfanilfenil)formamida como un sólido (9 g). El hidróxido sodio 2N acuoso (20 mi, 40 mmol) se agregó a una solución de este sólido (9 g) en THF -metanol (50 mi: 50 mi). Después de 15 minuto con agitación a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó bajo vació. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró para dar 4-cloro-N-(3-metilsulfanilfenil)pirimidin-2-amina (7.1 g, 71%). Espectro de RMN (500 MHz, DMSO) 2.51 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H); Espectro de Masa MH+ 252 Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (13.6 g, 70% de fuerza, 55 mmol) en porciones a una solución enfriada con hielo de 4-cloro-N-(3-metilsulfanilfenil)pirimidin-2-amina (6.6 g, 26.3 mmol) en DCM (250 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con ditionato de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso, después salmuera. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (15% EtOAc en DCM) para dar 4-cloro-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2-amina (6 g, 80%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN (500 MHz, DMSO) 3.20 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.44 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 284.

Compuesto 306 Se disolvieron 4-cloro-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2-amina (200 mg, 0.69 mmol) y 6-clorobenzofuran-7-amina (127 mg, 0.76 mmol, P16 P. y colaboradores, J. Med. Chem. 2004, 47, 871) en isopropanol (3 mi). Se agregó HCI 1 M en dietiléter (1 gota). La reacción se calentó a 90°C durante 1 hora después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se inyectó directamente en una columna de CLAR (C18, micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de CLAR-EM preparativa eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/1 de carbonato de amonio (gradiente). Después de la evaporación de los solventes, la mezcla se volvió a purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 20% a 30% de EtOAc en DCM) para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (85 mg, 30%); Espectro de RMN (500 MHz, DMSO) 3.09 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 415. Ejemplo 17 El procedimiento descrito antes se repitió usando la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 10 a continuación. Tabla 10 Nota 1: 2,3-dih¡drobenzofuran-7-amina (Birch A. y coloaboradores J. Med. Chem., 1999, 42, 3342) Nota 2: Benzofuran-7-amina (Pie P y coloaboradores, J Med. Chem, 2004, 47, 871) Nota 3: 3-cloro-1 H-indol-7-amina (Pie P y coloaboradores, J Med. Chem, 2004, 47, 871 ) Nota 4: 6-metoxibenzo[1 ,3]d¡oxol-4-amina (Astrazeneca, PCT Appl.W02002016352) Nota 5: 4- aminobenzo[1 ,3]dioxol-5-carboxamida (Dallacker F., Annalen, 1960, 633, 14) Nota 6: 5- aminoisoquinolina y 4-cloro-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2-amina se hicieron reaccionar usando las condiciones tipo Buchwald (procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Etapa 2, excepto que la mezcla se irradió en microondas a 130°C durante 15 minutos) N'-benzooxazol-7-il-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2,4-diamina El procedimiento descrito en el Ejemplo 16 se repitió usando N-(3-amino-2-hidroxi-fenil)carbamato de tere-butilo [365 mg, 1 6 mmol; obtenido de 2,6-dinitrofenol mediante hidrogenación con 10% de paladio sobre carbón en etanol para obtener el 2,6-diaminofenol (cuantitativo) y tratamiento de di-terc-butildicarbonato (3.2 g, 1 equivalente) en THE (50 mi) y cromatografía en gel de sílice (eluyente: 4% de EtOAc en DCM)] como la anilina. Después del enfriado, la mezcla cruda se concentró y trató con 50% de TFA en DCM (10 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se inyectó directamente en una columna de CLAR (C18, micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de CLAR-EM preparativa eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/1 de carbonato de amonio (gradiente) para dar 2-amino-6-[[2-[(3-metilsulfonilfenil)amino]pirimidin-4-il]amino]fenol (290 mg, 53%). Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.13 (s, 3H), 4.7 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.53 (s, 111); Espectro de Masa: MH+ 372.

Compuesto 315 Una mezcla de 2-amino-6[[2-[(3-metilsulfonilfenil)amino]pirimidin-4-il]amino]fenol (260 mg, 0.70 mmol), trimetilortoformiato (0.614 mi, 5.6 mmol) y ácido p-toluensulfónico (5 mg) se calentó a 95°C durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60% EtOAc en DCM) para dar el compuesto de título (60 mg, 22%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.14 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 382. Ejemplo 19 N'-benzooxazol-4-il-N-(3-metilsulfonilfeninpirim id in-2.4-d ¡amina Compuesto 316 El procedimiento descrito en el Ejemplo 18 se repitió usando N-(2-amino-6- hidroxi-fenil)carbamato de tere-butilo (365 mg, 1.63 mmol, Astrazeneca, PCT Int. App. WO 2003053960 p 59 Ej. 3 material de inicio) como la anilina: 2-amino-34[2-[(3-metilsulfonilfenil)amino]pirimidin-4-il]amino]fenol (260 mg, 47%), sólido de color marrón; Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.14 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.30 (m, 1H), 9.43 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 372. N'-benzooxazol-4-il-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidin-2,4-diamina (90 mg, 36%), sólido de color blanco; Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.16 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 8.14 (d, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 382. Ejemplo 20 3-í4-(1 H-indazol-4-il-metil-amino)pirimidin-2-¡n-N.N-dimetil-benzamida Una mezcla de 4-cloro-2-metiltiopirimidina (2.4 mi, 20.7 mmol) y 1 -bencilindazol-4-amina (4.15 g, 18.6 mmol, Kampe W. y colaboradores, Ger. Offen. DE2737630) y cloruro de hidrógeno (1 gota, 4N en dioxano) en n-butanol (55 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriado y evaporación del solvente, el residuo se agitó con agua. El pH se ajustó a 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10% s 70% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 1 -bencil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (5.6 g, 78%) como un sólido anaranjado. Espectro de RMN: (500 IvlHz, DMSO) 2.36 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.76 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 348.

Se agregó yoduro de metilo (1 mi, 16.1 mmol) a una mezcla de 1 -bencil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (5.6 g, 16.1 mmol) y carbonato de cesio (10.5 g, 32.3 mmol) en acetonitrilo (60 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y los sólidos se filtraron. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DCM, filtró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10 a 40% de EtOAc en éter de petróleo) para dar bencil-N-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (5 g, 86%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.41 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.47 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).

Terc-butóxido de potasio (97 mi, 97 mmol, solución 1M en THF) se agregó a una mezcla de 1 -bencil-N-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pindazol-4-amina (5 g, 13.85 mmol) en DMSO (9.9 mi) - THF (20 mi) a temperatura ambiente. Se burbujeó oxígeno a trasvés de la solución durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30°C con un baño de enfriado. La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10% a 70% de EtOAc en éter de petróleo) para dar N-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (3.1 g, 83%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.91 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 13.34 (s amplio, 1H).

Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (6.81 g, 27.7 mmol) a una solución enfriada con hielo de N-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (3 g, 11 1 mmol) en DMF (80 mi). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de concentró, diluyó en DCM, lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se trituró en éter y se secó para dar N-metil-N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-4-amina (2.4 g, 72%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.39 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).

Compuesto 317 Una mezcla de N-metil-N-(2-metilsulfonilpirimid¡n-4-il)-1 H-indazol-4-amina (200 mg, 0.66 mmol), 3-amino-N,N-dimetil-benzamida (130 mg, 0.79 mmol) y cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 0.165 mi, 0.66 mmol) en 2-pentanol (3 mi) se irradió en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYSTM Optimizer EXP a 150°C durante 10 minutos. Después del enfriado y evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DMF (1.5 mi) y se agregó amoníaco acuoso concentrado (50 pl). La mezcla se inyectó en una columna de CLAR (C18, 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de CLAR-EM preparativa eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/1 de carbonato de amonio (gradiente). La evaporación de las fracciones dio el compuesto de título (69 mg, 27%). Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.90-2.97 (s amplio, 31-1), 2.97 (s amplio, 311), 3.55 (s, 3H), 5.74 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 13.31 (s amplio, 1H); Espectro de Masa: MH+ 388. Ejemplo 21 El procedimiento descrito en el Ejemplo 20 anterior se repitió usando la anilina apropiada en la etapa pasada. Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 11 a continuación.

Tabla 11 Ejemplo 22 N-(3,5-dimorfolin-4-¡lfen¡n-N'-(1 H-indazol-4-¡l)pirimidin-2.4- diamina Una mezcla de 3,5-d¡morfolin-4-¡lan¡l¡na (500 mg, 1.90 mmol) en ácido fórmico (8 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 1% a 4% metanol en DCM) para dar 3,5-dimorfolin-4-ilformanilida (400 mg, 58%) como un sólido. Espectro de Masa: MH+ 292. 3,5-dimorfolin-4-ilformanilida (400 mg, 1.37 mmol) y 4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina (291 mg, 1.51 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 16, etapa 1, para dar 4-cloro-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (314 mg, 61%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.06 (m, 8H), 3.72 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.91 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.74 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 376.

Compuesto 323 4-cloro-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0.27 mmol) y 4-aminoindazol (39 mg, 0.29 mmol) se hicieron reaccionar de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 16, etapa 3, para dar el compuesto de título (70 mg, 56%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.96 (m, 8H), 3.66 (m, 8H), 6.09 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.03 (m, 1H); Espectro de Masa: Mhf 473. Ejemplo 23 El procedimiento descrito antes en el Ejemplo 22, etapa 3 se preparó usando la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla 12 a continuación.

Nota 1: 3-cloro-1 H-indazol-4-amina se hizo como sigue: 3-cloro-4-nitro-1 H-indazol (500 mg, 2.54 mmol; M. Benchidmi y colaboradores, J. Het. Chem., 1979, 16, 1599) en etanol (20 mi) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de óxido de platino (IV) (50 mg) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtración del catalizador, la mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0% a 6% EtOAc en DCM) para dar 3-cloro-1 H-indazol-4-amina (242 mg, 57%) como un sólido de color anaranjado. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 5.57 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 12.84 (m, 1H); Espectro de Masa: MH+ 168. Nota 2: 3-metil-1 H-indazol-4-amina se hizo como sigue: Una solución de dimetilzinc (2.07 mi, 4.14 mmol, 2M en tolueno se agregó gota a gota a una mezcla de 3-bromo-4-nitro-1H-indazol (500 mg, 2.07 mmol; M. Benchidmi y colaboradores, J. Het. Chem., 1979, 16, 1599) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (43 mg, 0.062 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) bajo argón. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó metanol (0.5 mi), seguido por ácido clorhídrico 2N (3 mi) y DCM (10 mi). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se recolectó, lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Esta solución se concentró bajo vacío para dar 3-metil-4-nitro-1 H-indazol (235 mg, 64%) como un sólido usado sin purificación en la siguiente etapa. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.61 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 13.54 (m, 1H); Espectro de Masa: MH+ 178. 3-metil-4-n¡tro-1 H-indazol (100 mg, 0.56 mmol) en etanol (10 mi) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de óxido de platino (IV) (10 mg) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración del catalizador, la mezcla se concentró para dar 3-metil-1 H-indazol-4-amina (90 mg, 75%) como un sólido de color amarrillo. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.58 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 12.14 (m, 1H); Espectro de Masa: MH+ 148. Ejemplo 24 N'-benzooxazol-7-il-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimid¡n-2.4-diamina Una mezcla de benzooxazol-7-amina (135 mg, 1.01 mmol, Astrazeneca, PCT Appl. WO2003053960), 2,4-dicloropirimidina (150 mg, 1.01 mmol), DBU (0.197 mi, 1.32 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (58 mg, 0.1 mmol, también llamado xantfos) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (58 mg, 0.1 mmol, también llamado Pd2dba3) en dioxano (3 mi) bajo argón se irradiaron en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP a 110°C durante 10 minutos. Después de enfriarse y evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DCM y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 30% a 60% EtOAc en éter de in petróleo) para dar N-(2-cloropirimidin-4-il)benzooxazol-7-amina (88 mg, 35%) como un sólido de color beige. Espectro de Masa: MH+ 247.

Compuesto 327 Una mezcla de N-(2-cloropirimidin-4-il)benzooxazol-7-amina (75 mg, 0.3 mmol), 3,5-dimorfolin-4-ilanilina (79 mg, 0.3 mmol), DBU (60 µ 1 , 0.4 mmol), xantfos (17 mg, 0.03 mmol) y Pd2dba3 (17 mg, 0.03 mmol) en dioxano (2 mi) bajo argón se irradió en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP a 150°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, se agregó amonio acuoso concentrado (2 gotas) y la mezcla se inyectó en una columna de CLAR (C18, 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) se un sistema de CLAR-EM preparativo eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). La evaporación de las fracciones proporcionó el compuesto de título (20 mg, 14%). Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.92 (m, 8H), 3.65 (m, 8H), 6.06 (s, 1H), 6.352 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.98 (de amplio, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 474. Ejemplo 25 N'-benzooxazol-7-il-N-(3,5-dimorfolinofenil)-N'-metil-pirimidina-2.4-diamina (compound 328) N-(2-cloropirimidin-4-il)benzooxazol-7-amina (600 mg, 2.44 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 10 (material de inicio (I)) para dar N-(2-cloropirimidin-4-il)-N-metil-benzooxazol-7-amina (363 mg, 57%) como una goma. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.50 (s, 3H), 6.43 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (s, 1H). N-(2-cloropirimidin-4-il)-N-metil-benzooxazol-7-amina (180 mg, 0.69 mmol) se hizo reaccionar con 3,5-dimorfolin-4-ilanilina de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 24, etapa 2 para dar el compuesto de título (15 mg, 4%) como un sólido de color blanco; Espectro de RMN (500 MHz, DMSO) 2.99-3.05 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 8H), 5.75 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.90 (amplio, 1H); Espectro de Masa: MH+ 488. Ejemplo 26 N-(3.5-dimorfolin-4-ilfen¡n-N'-met¡l-N'-(3-metil-1 H-indazol-4-iPpirimidina- 2,4-diamina (compuesto 329) Yoduro (9.31 g, 36.8 mmol) y hidróxido de potasio (3.81 g, 68.1 mmol) se agregaron a una solución de 4-nitro-1 H-indazol (3 g, 18.4 mmol) en DMF (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas., y se vertió en 10% de hidrogensulfito de sodio acuoso (200 mi). El precipitado se filtró, lavó con agua y secó sobre pentóxido de fósforo para dar 3-yodo-4-nitro-1 H-indazol (5 g, 94%) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 7.60 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 14.3 (m, 1H); Espectro de Masa: M-H_ 288. Terc-butóxido de potasio (23.5 mi, IM in THF, 23.5 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de 3-yodo-4-nitro-1 H-indazol (4.85 g, 16.8 mmol) en THF (30 mi) bajo argón. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregaron cloruro de 4-metoxibencilo (2.5 mi, 18.5 mmol) e yoduro de tetrabutilamonio (63 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10% a 40% EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-yodo-1 -[(4-metoxifenil)metil]-4-nitro-indazol (4.4 g, 64%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 3.71 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.27 (d, 1H). Una solución de dimetilzinc (9.05 ml, 18.1 mmol, 2M en tolueno) se agregó gota a gota a una mezcla de 3-yodo-1 -[(4-metoxifenil)metil]-4-nitro-indazol (3.7 g, 9.05 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (189 mg, 0.27 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) bajo argón. La mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 hora. Después de enfriarse, se agregó metanol (3 ml), seguido por ácido clorhídrico 2N hasta que el pH se acidificó. Esta mezcla se agitó durante 10 minutos, se extrajo con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10% a 25% EtOAc en éter de petróleo) para dar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-4-nitro-indazol (1.07 g, 40%) como un sólido de color amarrillo. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.19 (d, 1H). 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-4-nitro-indazol (1 g, 3.37 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de óxido de platino (IV) (80 mg) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración del catalizador, la mezcla se concentró para dar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3- metilindazol-4-amina (900 mg, 100%) como una goma de color amarillo. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.13 (d, 2H); Espectro de Masa: MH+ 268. Una mezcla de 4-cloro-2-metiltiopirimidina (0.4 mi, 3.45 mmol), 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metilindazol-4-amina (0.83 g, 3.11 mmol) y cloruro de hidrógeno (1 gota, 7N en dioxano) en n-butanol (10 mi) se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse y la evaporación de los solventes, se agregó agua. El pH se ajustó a 8 mediante la adición de amonio acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc. El precipitado que se ha formado en la interfase se filtró, lavó con agua y éter y se secó para dar un sólido. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se trituró con éter. Los dos lotes se combinaron para dar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (1 g, 74%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.41 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+ 392. Se agregó yoduro de metilo (0.17 mi, 2.69 mmol) a una mezcla de 1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (1 g, 2.56 mmol) y carbonato de cesio (1.25 g, 3.84 mmol) en acetonitrilo (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y los sólidos se filtraron. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DCM, filtró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10 a 40% EtOAc en éter de petróleo) para dar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-N,3-dimetil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (0.7 g, 67%) como un sólido. Espectro de Masa: MH+ 406. Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (909 mg, 3.7 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1-[(4-metoxifenil)metil]-N,3-dimetil-N-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (600 mg, 1.48 mmol) en DMF (17 mi). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. Se agregó 10% de metabisulfito sódico acuoso. La mezcla se concentró, diluyó en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10 a 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 1-[(4-metoxifenil)metil]-N ,3-dimetil-N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (0.6 g, 92%) como un sólido. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.53 (m, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H). Una mezcla de 1 -[(4-metoxifenil)metil]-N ,3-dimetil-N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (200 mg, 0.46 mmol), 3,5-dimorfolin-4-ilanilina (127 mg, 0.46 mmol) y cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 7 gotas) en 2-pentanol (4 mi) se irradió en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP a 150°C durante 30 minutos. Después del enfriado y evaporación de los solventes, se agregó agua. El pH se ajustó a pH 7 mediante la adición de amonio acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0 a 5% de metanol en EtOAc-DCM (1:4)) para dar N-(3,5-dimorfol¡n-4-ilfenil)-N'-[1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-indazol-4-il]-N'-metil-pirimidina-2,4-diamina (71 mg, 25%); Espectro de Masa: MH+ 621. Una mezcla de N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)-N'-[1 -[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-indazol-4-il]-N'-metil-pirimidina-2,4-diamina (100 mg, 0.16 mmol) y anisol (1 gota) en TFA (1 mi) se irradió en un sintetizador de microondas Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP a 130°C durante 40 minutos. Después de enfriarse y la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DCM. Unas cuantas gotas de amonio 6N en metanol seguido por agua (0.5 mi) se agregaron. La capa orgánica se recolectó y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0 a 5% metanol en DCM). La trituración del sólido resultante en éter proporcionó el compuesto de título (54 mg, 67%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.20 (s, 3H), 3.07 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.72 (m, 8H), 5.23 (s amplio, 1H), 6.12 (s amplio, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (s amplio, 1H), 8.89 (s amplio, 1H), 12.9 (m, 1H); Espectro de Masa: MH+ 501. Ejemplo 27 N'-metil-N'-(3-metil-1H-indazol-4-in-N-(3-metilsulfonilfenil)pirimidina-2.4-diamina (compuesto 330) Las últimas 2 etapas del procedimiento en el Ejemplo 26 se repitieron usando 1 -[(4-metoxifenil)metil]-N,3-dimetil-N-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)indazol-4-amina (286 mg, 0.65 mmol) y clorhidrato de 3-metilsulfonilanilina (142 mg, 0.65 mmol) para dar el compuesto de título (61 mg, 23% durante 2 etapas). Espectro de RMN: (500 MHz, DMSO) 2.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.34 (s amplio, 1H), 7.03 (de amplio, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 2H), 8.82 (s amplio, 1H), 9.70 (s amplio, 1H), 12.9 (m, 1H); Espectro de Masa: MH+ 409. Ejemplo 28 4-cloro-N-(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (70 mg, 0.19 mmol) y la anilina correspondiente (0.22 mmol) se disolvieron en pentanol (1 mi). Se agregó HCI 4M en dioxano (0.1 mi). La reacción se calentó a 100°C durante 15 horas después se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMF (1 mi) e inyectó directamente en una columna de CLAR (C18, 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema de CLAR-EM preparativo eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/l de carbonato de amonio (gradiente). La evaporación de los solventes proporcionó el compuesto de título como un sólido. Los Ejemplos en la tabla 13 a continuación se hicieron de acuerdo al procedimiento anterior. Tabla 13 Nota l: 3-cloro-1 H-indol-7-amina (AstraZeneca, PCT Solicitud W0200234744) Sección del Método Método 1 1 -fluoro-3-meti Isulfon i l-5-n i tro-benceno Una mezcla de 1 -fluoro-3-yodo-5-n¡tro-benceno (1.95 g), yoduro de cobre (I) (2.23 g) y metansulfinato de sodio (0.75 g, 85%) en DMF (25 mi) se calentó a 110°C durante la noche, después se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua y se filtró. La capa orgánica se separó, secó y concentró in vacuo y el residuo se trituró con metanol para dar el compuesto de título como un sólido de color marrón (0.6 g, 37%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.40 (s, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.52 (m, 2H); Espectro de Masa M+ 219.0. El procedimiento descrito antes se preparó usando el yodobenceno apropiado. Así se obtuvo el Ejemplo descrito a continuación: Método 2 4-(3-metilsulfonil-5-n¡tro-fenil)morfolina Morfolina (0.77 mi) y 1 -fluoro-3-metilsulfonil-5-n¡tro-benceno (0.35 g - Método 1) en DMSO (15 mi) se calentaron a 100°C durante 6 hrs. La solución se enfrió, vertió en agua y el precipitado resultante se filtró y secó para dar el compuesto de título como un sólido de color anaranjado (0.39 g, 85%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.25 - 3.42 (m + s, 7H), 3.76 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 57.94 (m, 2H). El procedimiento descrito antes se preparó usando el fluorobenceno apropiado. Así se obtuvieron los Ejemplos descrito a continuación: Método 3 4-(3-fluoro-5-nitro-feninmorfolina y 4-(3-morfolin-4-il-5-nitro-feniPmorfolina Morfolina (12 mi) y 1 ,3-difluoro-5-nitro-benceno (4 g) en DMSO (50 mi) se calentaron a 100°C durante 4 días. La solución se enfrió, vertió en agua y el precipitado resultante se filtró y secó. Esta se purificó mediante cromatografía usando 25% a 60% acetato de etilo en iso-hexano como eluyente para dar en primer lugar 4-(3-fluoro-5-nitro-fenil)morfolina como un sólido de color amarrillo (2.86 g, 50%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.30 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.52 (m, 1H); seguido por 4-(3-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)morfolina como un sólido de color anaranjado (2.11 g, 29%); Espectro de Masa MH + 294.50. Método 4 3,5 -dinitrobencensulfonamida Cloruro de tionilo (20 mi) se agregó gota a gota a agua (70 mi) a 0°C con agitación vigorosa. La solución se agitó durante 1 hora a 5°C y a 18°C durante 50 minutos. Se agregó cloruro de cobre (I) (0.16 g) para dar una solución vede pálido que se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos después se enfrió a -1°C. Separadamente, se agregó 3,5-dinitroanilina (5 g) a HCI c. (25 mi) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se enfrió a -10°C y se trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (2.26 g) en agua (20 mi). La solución anaranjada oscura resultante se agitó a -10°C durante 10 minutos después agregarse a -5°C a la solución de cloruro de cobre (I) de la primera etapa durante 5 minutos. La reacción se agitó a -5°C durante 1 hora después se filtró para dar un sólido de color rosa pálido secado ¡n vacuo. Este sólido se agregó en porciones a una solución de amonio en metanol (7N, 200 mi) a 0°C y la reacción se agitó durante 2 hrs después se concentró in vacuo. El sólido resultante se trituró con metanol, después agua y filtró y secó para dar el compuesto de título como un sólido de color beige (2.88 g, 43%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 7.86 (s amplio, 2H)5 8.80 (m, 2H), 8.90 (m, 1H): Espectro de Masa M + 246.39. Método 5 Acido 3-m o rf ol i n-4-il-5-n i tro-benzoico Se agregó hidróxido de sodio (1.8 mi, 2N) a una solución de 3-morfolin-4-il-5-nitro-benzoato de etilo (337 mg - Método 2b) en metanol (10 mi) y THF (10 mi) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (3 mi), seguido por HCI ac. (1.6 mi, 2N) y el precipitado resultante se filtró y secó para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (0.23 g, 76%); Espectro de Masa MH* 253.44. Método 6 Acido 3-metilsulfonil-5-nitro-benzoico Se agregó ácido 3-metilsulfonilbenzoico (0.75 g) a ácido sulfúrico c. (1.2 mi) y se calentó a 80°C. Se agregó ácido nítrico humeante (0.6 mi) gota a gota manteniendo la temperatura a 80-85°C, y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 20 mi de hielo-agua para dar un sólido de color blanco que se filtró, se lavó con agua y secó in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (0.69 g, 75%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.44 (s, 3H), 8.75 (t, 1H), 8.84-8.87 (m, 2H). Método 7 3-morfolin-4-il-5-nitro-benzamida HATU (0.45 g) se agregó a una solución de ácido 3-morfolin- 4-il-5-nitro-benzoico (0.23 g - Método 5), cloruro de amonio (146 mg) y DIPEA (0.21 mi) en DMF (1 mi) y la reacción se agitó durante la noche. La solución se concentró in vacuo y se dividió entre acetato de etilo y la solución bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó y concentró para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (0.2 g, 87%); Espectro de Masa ??- 252.47. El procedimiento descrito antes se preparó usando el ácido apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descrito a continuación: Método 8 3-fluoro-5-metilsulfonil-anilina Una mezcla de 1 -fluoro-3-metilsulfonil-5-nitro-benceno (0.2 g - Método 1) y 10% de Pd/C (50 mg) en etanol (20 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución se filtró y concentró para dar el compuesto de título como un aceite de color marrón pálido (0.18 g, 100%); Espectro de Masa M+ 189.03. El procedimiento descrito antes se preparó usando el nitrobenceno apropiado. Así se obtuvieron los Ejemplos descritos a continuación: Método 9 N-(3-amino-5-metilsulfonil-fenil)metansulfonamida Se agregó cloruro de metansulfonilo (62 µ?) a una solución de 5-metilsulfonilbenceno-1 ,3-diamina (0.15 g - Método 8c) y piridina (0.33 mi) en DCM (15 mi) y la reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, secó y concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto de título como un aceite de color marrón (45 mg, 21%); Espectro de Masa MH* 265.36. El procedimiento descrito antes se preparó usando la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descrito a continuación: Método 10 (3-amino-5-morfolin-4-il-fenil)metanol (3-amino-5-morfolin-4-il-fenil)metanol Hidruro de litio-aluminio (0.48 mi, 1M en THF) se agregó gota a gota a 3-amino-5-morfolin-4-il-benzoato de etilo (0.1 g -Método 8g) en THF (3 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (0.1 mi), seguido por hidróxido de sodio acuoso (0.1 mi, 1M), después se agregó sulfato de magnesio (1 g) y dietiléter (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos después se filtró y lavó con éter. El filtrado se concentró ¡n vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía usando 0 a 10% de metanol en DCM como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color anaranjado (80 mg, 96%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.85 (s amplio, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 209.52. El procedimiento descrito antes se preparó usando el éster apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación: Método 11 3-metansulfonamido-5-morfolin-4-il-benzoato de etilo Se agregó cloruro de metansulfonilo (127 µ?) a una solución de 3-amino-5-morfolin-4-il-benzoato de etilo (0.344 g - Método 8g) y piridina (0.54 mi) en THF (3 mi) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró ¡n vacuo y el residuo se dividió entre HCI 1M y dietiléter. La capa orgánica se concentró y trituró con dietiléter e iso-hexano para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (404 mg, 89%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 1.22 (t, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 9.68 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 329.49. El procedimiento descrito antes se preparó usando la anilina apropiada. Así se obtuvo el Ejemplo descrito a continuación: Método 12 Acido 3-metan su lfonamido-5-morfol i ?-4-i I -benzoico Hidróxido de litio (71 mg) y 3-metansulfonamido-5-morfolin-4-il-benzoato de etilo (404 mg - Método 11) en THF (3 mi) y agua (0.1 mi) se agitaron durante 48 horas después se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 mi) y el pH se ajustó a 5. El precipitado resultante se filtró y secó para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (0.26 g, 71%); Espectro de Masa ??- 301.47. Método 13 N-(3-metansuilfonamido-5-morfolin-4-il-fenincarbamato de tere-butilo Azida de difenilfosforilo (0.224 mi) se agregó a una solución de ácido 3-metansulfonamido-5-morfolin-4-il-benzoico (0.26 g -Método 12) y DI PEA (0.18 mi) en terc-butanol (10 mi) y la reacción se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía usando 0 a 100% de acetato de etilo en iso-hexano después 5% de metanol en DCM como eluyente para dar el compuesto de título como una espuma de color blanco (150 mg, 35%); Espectro de Masa MH+ 372.49.

Método 14 N-(3-amino-5-morfoMn-4-il-fenil)metansulfonamida N-(3-metansulfonam¡do-5-morfolin-4-il-fenil)carbamato de tere-butilo (0.15 g - Método 13) y HCI c. (3 mi) en metanol (5 mi) se calentaron a 70°C durante 5 horas después se enfriaron y concentraron in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo como eluyente seguido por la trituración con acetato de etilo - dietiléter - ¡so-hexano para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (24 mg, 22%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 2.92 (s, 3H)5 2.96 (m, 4H), 3.70 (m, 4H)3 5.90 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 9.20 (s amplio, 1H); Espectro de Masa MH+ 272.46. Método 15 2-cloro-5-(hidroximetil)-3-nitro-bencensulfonamida Borano en THF (12 ml,1IM) se agregó gota a gota a ácido 4-cloro-3-nitro-5-sulfamoil-benzoico (1.6 g) en THF (30 mi) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó metanol gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía usando 0 a 100% de acetato de etilo en iso-hexano después 5% de metanol en DCM como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (2.5g, >100%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 4.52 (m, 2H), 5.60 (t, 1H), 7.82 (s amplio, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 265.33. El procedimiento descrito antes se preparó usando, en este caso, el apropiado éster benzoato de metilo (más bien de ácido benzoico). Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación: Método 16 3-(hidroximetil)-5-metil-bencensulfonamida Una mezcla de 2-cloro-5-(h¡droximetil)-3-nitro-bencensulfonamida (2.5 g - Método 15) y 10% de Pd/C (200 mg) en etanol (200 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50°C durante la noche. La solución se enfrió, filtró y concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía usando 0 a 25% de metanol en DCM como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (509 mg, 51%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 4.40 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.44 (s amplio, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (s amplio, 2H); Espectro de Masa MH+ 203. Método 17 7-aminobenzoM .31dioxol-5-carbonitrilo Se agregaron polvo de zinc (125 mg), cianuro de zinc (560 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (290 mg) y 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (350 mg) a una solución de 6-bromobenzo[1 ,3]dioxol-4-amina (1 g, preparado como se describe en el documento WO2004005284) y DIPEA (0.69 mi) en DMF (30 mi) y la reacción se calentó a 110°C durante la noche. La solución se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se filtró. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar un aceite de color marrón que se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo:iso-hexano (80% a 50%) como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color amarrillo (548 mg, 73%); Espectro de RMN (300 MHz, DIVISO) 5.42 (s amplio, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.66 (s, 2H): Espectro de Masa M-H* 161. Método 18 N-(6-formilbenzon .31dioxol-4-il)carbamato de tere-butilo N-butillitio (9.96 mi, 2.5M en hexanos) se agregó gota a gota a una solución de N-(6-bromobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)carbamato de tere-butilo (3 g, preparado como se describe en el documento WO2004005284) en THF (60 mi) a -78°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó DMF (0.9 mi) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mi) y la solución se extrajo con acetato de etilo, se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía usando hexano a hexano-acetato de etilo (2:3) como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (1.9 g, 76%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 1.45 (s, 9H), 6.18 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.78 (s, 1H): Espectro de Masa M* 265.09. Método 19 N-f6-(hidroximetil)benzon ,31dioxol-4-il1-carbamato de tere-butilo Se agregó borohidruro de sodio (306 mg) a una solución de N-(6-formilbenzo[1 ,3]dioxol-4-il)carbamato de tere-butilo (1.79 g -Método 18) en metanol (50 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, se secó y concentró para dar el compuesto de título como una espuma de color blanco (1.8 g, 100%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 1.43 (s, 9H), 4.35 (m, 2H), 5.08 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). Método 20 N-r6-r(E/Z)2-metoxietenil1benzori ,31d¡oxol-4-¡l1carbamato de terc-butilo Terc-butóxido de potasio (0.75 ml, 1M en THF) se agregó gota a gota a una suspensión agitada del cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (288 mg) en THF (3 ml) se enfrió en un baño con hielo. Después se agitó la solución de color rojo a temperatura ambiente durante 30 minutos, N-(6-formilbenzo[1 ,3]dioxol-4-il)carbamato de tere-butilo (100 mg -Método 18) en THF (3 ml) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se dividió entre una solución de cloruro de amonio saturada acuosa y dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía usando iso-hexano a iso-hexano - 10% de acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto de título como un aceite de color amarrillo pálido (65 mg, 59%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 1.44 (d, 9H), 3.60 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 5.11 (d, 0.5H), 5.74 (d, 0.5H), 5.95 (d, 2H), 6.18 (d, 0.5H), 6.74 -6.77 (d, 1H), 56.95 - 6.97 (m, 1H), 7.10 (d, 0.5H), 8.72 (d, 1H); Espectro de Masa M+ 292.43. Método 21 N-f6-(2-metoxietil)benzon .31dioxol-4-illcarbamato de tere-butilo Se agitaron N-[6-[(E)-2-metoxietenil]benzo[1 ,3]dioxol-4-il]carbamato de tere-butilo (0.9 g - Método 20) y 10% de Pd/C (90 mg) en etanol (90 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución se filtró y concentró ¡n vacuo para dar el compuesto de título como un aceite de color marrón pálido (0.8 g, 88%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 1.44 (s, 9H), 2.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.58 - 6.59 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); Espectro de Masa ?-?-G 294.5. Método 22 6-(2-metoxietil)benzof 1 ,31dioxol-4-amina N-[6-(2-metoxiethil)benzo[1 ,3]dioxol-4-il]carbamato de tere-butilo (0.8 g - Método 21) y HCI c. (0.25 mi) en metanol (10 mi) se calentaron a 70°C durante 2 horas después se enfriaron y concentraron in vacuo. El residuo de se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía usando 1:1 DCM-acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto de título como un aceite de color marrón pálido (0.4 g, 76%); Espectro de RMN (300 MHz, DMSO) 3.29 (S, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.79 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H); Espectro de Masa MhP 196.49. El procedimiento descrito antes se preparó usando el carbamato de tere-butilo apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación: Método 23 7-r(2-cloropirimidin-4-¡naminolbenzof 1 ,31dioxol-5-carbonitrilo Se agregó hidruro de sodio (67 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) a 7-aminobenzo[1 ,3]dioxol-5-carbonitrilo (109 mg -Método 17) en DMA (1 mi) a temperatura ambiente. Se agregó 2,4-dicloropirimidina (100 mg) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con agua y la solución se concentró. El residuo se trituró con agua para dar un sólido que se filtró y secó in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido de color beige (83 mg, 45%); Espectro de Masa MH+ 275.37. El procedimiento descrito antes se preparó usando la anilina apropiada. Así se obtuvieron los compuestos descrito a continuación: Método 24 r7-r(2-cloropirimidin-4-il)ammolbenzoH ,31dioxol-5-i II metano! Una mezcla de DIPEA (0.07 mi), 2,4-dicloropirimidina (50 mQ) Y (7-aminobenzo[1 ,3]dioxol-5-il)metanol (56 mg - Método 22a) en n-butanol (1 mi) se calentó a 115°C durante la noche después se concentró ¡n vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, y la solución orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (37 mg, 39%); Espectro de Masa MH+ 280.42.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

(I) donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde R2, R2a y R b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, o R2a y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S; el anillo A es un anillo fusionado carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está saturado o insaturado, y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)Z-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono), y donde cualquier átomo de nitrógeno en el anillo se sustituye opcionalmente por un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3 se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, de nitro o un grupo de sub-fórmula (i): -Xl-Rn (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, S, SO, S02, OS02, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R13)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R 3)2N(R13) y N(R 3)C(R13)2, en donde R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo 1 a 6 átomos de carbono o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenioxMo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de R11 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y R4 es un grupo de sub-fórmula (iii) (iii) en donde R5, R6, R7, R8, y R9 cada uno se selecciona independientemente de: (fj) los grupos hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, de 3 a 12 átomos de carbono carbociclilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en un grupo heterociclilo puede, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente a óxido de azufre; (ii) un grupo de sub-fórmula (iv): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R 6)CO,

-N(R 6)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), N(R16)S02, C(R16)20, C(R 6)2S y N(R16)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o anillo de heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros) o grupos de heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono bicíclicos de 4 a 8 átomos de carbono (incluyendo grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), los grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por oxo, halo, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de "carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo pueden, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (iii) al grupo del sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R17)C(0)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R17)C(R17)2l donde cada R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono alquenileno o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON (R19), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R19)2S y N(R 9)C(R19)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R 8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (iv) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo fusionado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el anillo está insaturado o saturado parcial o completamente y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y el anillo puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos del azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden ser sustituidos donde R21 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 no es hidrógeno. 2. Un compuesto de fórmula (IA) donde A, R1, R3 y R4 de conformidad con la reivindicación 1, R3a es un grupo R3 como se define en la reivindicación 1 , y m es 0, 1 ó 2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R3a es halo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, donde m es 0.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anillo A se seleccionado de -CR22=CR22-CR22=CR22-, -N = CR22-CR22 = CR22-, CR22=N- CR22=CR22-, -CR22 = CR22-N = CR22-, -CR22 = CR22-CR22 = N-, -N = CR22-N = CR22-, -CR22 = N-CR22 = N-, -N = CR22-CR22 = N-, -N = N-CR22 = CR22-, -CR2 = CR22-N = N-, -CR22 = CR2 -0-, -0-CR22 = CR22-,-CR2 = CR22-S-, -S-CR22 = CR22-, -CR22H-CR 2H-0-, -0-CR22H-CR22H-, -CR22H-CR22H-S-, -S-CR22H-CR22H-, -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -0-CR22H-CR22H-0-, -S-CR22H-S-, -S-CR22H-CR22H-S-, -CR22 = CR22-NR22-, -NR20-CR22 = CR22-,D-CR22H-CR 2H-NR20-, -N R20-CR22H-CR22H-, -N = CR22-NR20-, -NR20-CR22 = N-,D-NR20-CR H-NR20-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR22 = N-, -N = CR22-S-, -0-CR22H-N R20-, -NR20-CR2 H-0-, -S-CR22H-NR20-, -N R20-CR22H-S-, -0-N = CR22-, CR22 = N-O, -S-N = CR22-, -CR22 = N-S-, -O-NR20-CR22H-, ,-CR22H-N R20-O-, ? -S-NR20-CR22H-, -CR H-NR20-S-, -N R20-N = CR22-, -CR2 = N-NR20-, -NR20-NR20-CR22H-, -CR22H-NR20-NR20-, -N = N-NR20- o -NR20-N = N-, donde cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halo ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - S(0)z-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o alcanoilo de 1 a 2 átomos de carbono).

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anillo A es seleccionado de -0-CR22H-0-, -0-CF2-0-, -OCR22 = N-, -N = CR22-0-, -S-CR = N-, -N = CR 2-S-, -NR20-N = CR22-, o -CR22 = N-NR20-, y cada R20 se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de de 1 a 2 átomos de carbono, y cada R22 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o metilo.

7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo 1 a 2 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, C(0)NR2aR b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo 1 a 4 átomos de carbono, en donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo 1 a 2 átomos de carbono.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es metilo.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada grupo R3 presente se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo de la sub-fórmula (I): -X1-R11 (I) donde X1 se selecciona de un enlace directo u O, CONR13, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R11 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pueden opcionalmente sustituirse con uno o más grupos alcoxi 1 a 2 átomos de carbono.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde n es 0 ó 1.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es un grupo de la sub-fórmula (iiib). (iiib) en donde por lo menos uno de R6 y R8 es un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que se une a nitrógeno y el otro se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, puede sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), y N(R16)S02, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo 3 a 12 átomos de carbono, o un anillo heterociclilo mono o bicíclico 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo (incluyendo heteroarilo) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo carbono por oxo, halo, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino 1 a 6 átomos de carbono, o N,N-dialquilamino 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo azufre se puede oxidar opcionalmente a un óxido azufre; (c) un grupo de sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R17), N(R 7)CO, S02N(R17), y N(R17)S02, donde cada R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de qarbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o, Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR 9, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CON(R19), N(R19)CO, S02N(R19), y N(R19)S02, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R 8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro R18 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es un grupo de sub-fórmula (iiib) (iiib) en donde por lo menos uno de R6 y R8 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que se une a nitrógeno y el otro se selecciona independientemente de: (a) hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), y en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo (incluyendo heteroarilo) es sustituido opcionalmente en cualquier átomo carbono por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo, dependiendo de las consideraciones de valencia, puede sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono; (b) un grupo de sub-fórmula (iv) -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), y N(R 6)S02, donde cada R 6 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene las fórmulas estructurales generales (ID) en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R22 es como se define en la reivindicación 5 ó 6; R3, es como se define en la reivindicación 1 ó 9; n es como se define en la reivindicación 1 ó 10, y R4 es como se define con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 ó 12.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural general (IE) como se muestra a continuación (IE) en donde R1 es como se define con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8 ó 13; R22 es como se define en la reivindicación 5 ó 6; R3, es como se define en la reivindicación 1 ó 9; n es como se define en la reivindicación 1 ó 10, y R4 es como se define con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 0 12.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las fórmulas estructurales generales (IF) o (IG) mostradas a continuación en donde X es S u O; R1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8 ó 13; R22 es como se define en la reivindicación 5 ó 6; R3 es como se define en la reivindicación 1 ó 9; n es como se define en la reivindicación 1 ó 10, y R4 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 ó 12.

16. Un de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -N R2aR2b, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -OR2, -NR2aR2b, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde R es metilo.

19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde n es 0.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde R22 es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde R4 es como se define en la reivindicación 12.

22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde R4 es un grupo de la sub-fórmula (iiib) (iiib) en donde en donde R6 y R8 son n anillos heterocíclico enlazados al nitrógeno de 5 ó 6 miembros.

23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde R4 es un grupo de la sub-fórmula (iiib) (iiib) en donde R6 y R8 son morfolin-4-ilo.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

25. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II): donde R4 es como se define en la reivindicación 1, con la condición que cualquiera de los grupos funcionales son opcionalmente protegidos, y L es un grupo saliente, „ con un compuesto de fórmula (iii) donde A, R1, R3 y n son como se define en la reivindicación , con la condición que cualquiera de los grupos funcionales son pcionalmente protegidos; o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (vii) donde A, R3, R y n son como se define en la reivindicación 1, con la condición que cualquiera de los grupos funcionales son opcionalmente protegidos y L es un grupo saliente como se define con relación a la fórmula (ii), con un compuesto de fórmula (vi) como se define antes; y después si se desea o es necesario realizar uno o más de las siguientes etapas: (i) eliminar cualquier grupos protector, o (ii) convertir un compuesto de fórmula (i) obtenido en un diferente compuesto de fórmula (I); (iii) formar una sal.

26. El uso de un compuesto de fórmula (IH) (IH) donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -OR2, -NR2aR2b, -C(0)NR2aR2b, o -N(R2a)C(0)R2, halo o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde R2, R2a y R2b se seleccionan de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, 0 R2a y R2b junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S; el anillo A es un anillo fusionado carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está saturado o insaturado, y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)Z-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (donde z es 0, 1 ó 2), o -NRaRb (donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono), y donde cualquier átomo de nitrógeno en el anillo se sustituye opcionalmente por un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3 se selecciona independientemente de halo, trifluorometilo, ciano, de nitro o un grupo de sub-fórmula (i): -Xl-Rn (i) donde X1 se selecciona de un enlace directo o O, S, SO , S02, OS02, NR13, CO, CH(OR13), CONR13, N(R13)CO, S02N(R13), N(R 3)S02, C(R13)20, C(R13)2S, C(R13)2N(R13) y N(R13)C(R13)2, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo 1 a 6 átomos de carbono o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenioxilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier grupo heterociclilo dentro de R11 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y R4 es un grupo de sub-fórmula (iii) en donde R5, R6, R7, R8, y R9 cada uno se selecciona independientemente de: (i) los grupos hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, de 3 a 12 átomos de carbono carbociclilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, hidroxi, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquier átomo de nitrógeno presente en un grupo heterociclilo puede, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente a óxido de azufre; (ii) un grupo de sub-fórmula (¡v): -X2-R14 (iv) donde X2 se selecciona de O, NR16, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR16), CON(R16), N(R16)CO, -N(R16)C(0)N(R16)-, -N(R16)C(0)0-, SON(R16), N(R16)SO, S02N(R16), N(R16)S02, C(R16)20, C(R 6)2S y N(R 6)C(R16)2, donde cada R16 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o anillo de heterociclilo mono o bicíclico de 4 a 8 miembros (incluyendo los anillos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros) o grupos de heterociclil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono bicíclicos de 4 a 8 átomos de carbono (incluyendo grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros) y en donde cualquier arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), los grupos heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) son sustituidos opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por oxo, halo, ciano, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y cualquier átomo de nitrógeno presente en las porciones de heterociclilo pueden, dependiendo de las consideraciones de valencia, sustituirse por un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y donde cualquier átomo de azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre; (c) al grupo del sub-fórmula (v): -X3-R15-Z (v) donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, NR17, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR17), CON(R17), N(R17)CO, -N(R 7)C(0)N(R17)-, -N(R17)C(0)0-, S02N(R17), N(R17)S02, C(R17)20, C(R17)2S y N(R 7)C(R 7)2, donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono alquenileno o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o de di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, Z es halo, trifluorometilo, ciano, nitro, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo (incluyendo heteroarilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, o Z es un grupo de sub-fórmula (vi) -X4-R18 (vi) donde X4 se selecciona de O, NR19, S, SO, S02, OS02, CO, C(0)0, OC(O), CH(OR19), CON (R19), N(R19)CO, S02N(R19), -N(R19)C(0)N(R19)-, -N(R 9)C(0)0-N(R19)S02, C(R19)20, C(R19)2S y N(R19)C(R19)2, donde cada R19 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo (incluyendo heteroarilo) o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (incluyendo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R18 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; o (iv) R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8 o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo fusionado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el anillo está insaturado o saturado parcial o completamente y es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o N ,N-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y el anillo puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los átomos del azufre se pueden oxidar opcionalmente a un óxido de azufre, donde cualquier grupo CH2 se puede sustituir por un grupo C(O), y donde los átomos de nitrógeno, dependiendo de las consideraciones de valencia, pueden ser sustituidos donde R21 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que si el anillo A, junto con el anillo fenilo al cual se une, forma un grupo indazol-4-ilo, entonces R1 no es hidrógeno.

27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó 26, en la preparación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de EphB4 en un animal de sangre caliente tal como un humano.

28. Un método para producir un efecto inhibidor de EphB4 en un animal de sangre caliente, tal como el humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal un cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó 26, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

29. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como un humano.

30. Un método para producir un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso como un medicamento.

33. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.