ES2286408T3 - Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Una sal de NHR1R2R3+ de omeprazol o de esomeprazol, en la que R1 es un alquilo de C1-C12 lineal o ramificado; o un alquilo de C3-C12 cíclico; en la que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o está interrumpido con un grupo alquilo de C3-C6 o un grupo alquileno de C3-C6 cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en la que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido además con 0, 1, 2 ó 3 grupos metilo; y R2 y R3 son hidrógeno.
Description
Sales de alquilamonio de omeprazol y
esomeprazol.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
o sales de los enantiómeros individuales del mismo, en una forma
pura y aislada. Específicamente, se refiere a sales de alquilamonio
de los compuestos, más específicamente a sales de alquilamonio
primario de los compuestos. La presente invención también se
refiere a procedimientos para preparar ciertas sales de alquilamonio
de omeprazol y esomeprazol en una forma pura y aislada, y
composiciones farmacéuticas que las contienen.
El compuesto
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
que tiene el nombre genérico omeprazol, y las sales
terapéuticamente aceptables del mismo, se describen en el documento
EP 0005129.
El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto
quiral, en el que el átomo de azufre es el centro estereogénico. De
este modo, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos
enantiómeros individuales, el enantiómero R y S de
omeprazol, denominados aquí como R-omeprazol y
S-omeprazol, teniendo éste último el nombre genérico de
esomeprazol. La configuración absoluta de los enantiómeros de
omeprazol se ha determinado mediante un estudio de rayos X de un
derivado N-alquilado del R-enantiómero.
El omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de
la bomba de protones, y son útiles como agentes contra úlceras. En
un sentido más general, el omeprazol y el esomeprazol se pueden usar
para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con
ácidos gástricos en mamíferos, y especialmente en el hombre.
Las sales alcalinas específicas de omeprazol se
describen en el documento EP 0124495. Aquí, se describen sales de
amonio cuaternario y sales de guanidina de omeprazol. El documento
WO 97/41114 describe procedimientos para preparar la sal magnésica
de bencimidazoles, incluyendo la sal magnésica de omeprazol. Sin
embargo, en estos documentos no se mencionan sales de omeprazol
preparadas a partir de aminas primarias.
En el documento WO 94/27988 se describen ciertas
sales de los enantiómeros individuales de omeprazol, y su
preparación, por ejemplo, se mencionan sales de amonio cuaternario
de esomeprazol. Sin embargo, no se describen ni se sugieren sales
que empleen aminas primarias, secundarias o terciarias. Las sales
descritas de esomeprazol tienen propiedades farmacocinéticas y
metabólicas mejoradas, que darán un perfil terapéutico mejorado tal
como un menor grado de variación interindividual. Los documentos WO
96/02535 y WO 98/54171 describen procedimientos preferidos para
preparar esomeprazol y las sales del mismo.
En la formulación de composiciones
farmacéuticas, es importante que el ingrediente farmacéutico activo
esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar
convenientemente. Esto es importante no sólo desde el punto de
vista de la obtención de un procedimiento de fabricación
comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la
fabricación subsiguiente de formulaciones farmacéuticas (por
ejemplo, formas orales de dosificación tales como comprimidos) que
comprenden el ingrediente farmacéutico activo.
Además, en la fabricación de composiciones
farmacéuticas orales, es importante que se proporcione un perfil de
concentración plasmática fiable, reproducible y constante del
ingrediente farmacéutico activo tras la administración a un
paciente.
La estabilidad química, la estabilidad del
estado sólido, y "el período de caducidad" del ingrediente
farmacéutico activo son propiedades importantes para un compuesto
activo farmacéutico. El ingrediente farmacéutico activo, y las
composiciones que lo contienen, deben de ser capaces de ser
almacenadas eficazmente durante períodos de tiempo apreciables, sin
mostrar un cambio significativo en las características
físico-químicas del ingrediente farmacéutico
activo, por ejemplo su composición química, densidad, higroscopia y
solubilidad. De este modo, en la fabricación de composiciones
farmacéuticas comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables,
es importante, siempre que sea posible, proporcionar el ingrediente
farmacéutico activo en una forma sustancialmente cristalina y
estable.
estable.
La Figura 1 es un difractograma de rayos X de
polvo de la sal de terc-butilamonio de omeprazol.
La Figura 2 es un difractograma de rayos X de
polvo de la sal de terc-butilamonio de esomeprazol.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevas sales
de alquilamonio que tienen la siguiente fórmula (I), incluyendo los
compuestos Ia, Ib y Ic:
Fórmula Ia: sales de alquilamonio de omeprazol
racémico
Fórmula Ib: sales de alquilamonio del
enantiómero (S) de omeprazol
Fórmula Ic: sales de alquilamonio del
enantiómero (R) de omeprazol
en la que R_{1} se selecciona de
un grupo alquilo C_{1}-C_{12} lineal, ramificado
o cílico; R_{2} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{12} lineal, ramificado o cíclico; y
R_{3} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} lineal, ramificado o
cíclico.
Además, el compuesto de la invención es una sal
de alquilamonio de Fórmula Ia y Ib en la que los sustituyentes
R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen según lo siguiente: R_{1} es
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; R_{2} es hidrógeno; un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; R_{3} es
hidrógeno; un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
En un aspecto adicional de la invención, el
NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} tiene un valor de pKa igual o superior
a 10. Es más preferido un valor de pKa igual o superior a 10,5.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar en forma de solvatos, hidratos y anhidratos.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de sales de
alquilamonio de omeprazol y de esomeprazol. Se ha encontrado
sorprendentemente que las sales de alquilamonio de omeprazol, y las
sales de alquilamonio de sus enantiómeros R y S, se
pueden obtener en un estado cristalino bien definido. Más
específicamente, los compuestos de la sal de terc-butilamonio
de omeprazol y la sal de terc-butilamonio de esomeprazol
según la invención se caracterizan por ser muy cristalinos, con una
estructura bien definida.
El nombre químico de la sal de
terc-butilamonio de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
así como el nombre químico de la sal de terc-butilamonio de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
no significa necesariamente que el grupo metoxi de los dos restos
de bencimidazol esté en la posición 5, sino que igualmente puede
estar en la posición 6, o puede haber mezclas de los dos.
Una realización de la invención es un compuesto
de Fórmula Ia y Ib en las que
R_{1} se selecciona de grupo alquilo de
C_{1}-C_{12} lineal, ramificado, o grupo alquilo
de C_{3}-C_{12} cíclico, en el que el grupo
alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido
con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6}
cíclico o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo
alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está
sustituido además con 0, 1, 2, 3 grupos metilo; y R_{2} y R_{3}
son hidrógeno.
Otra realización de la invención es un compuesto
de Fórmula Ia y Ib en la que R_{2} y R_{3} son hidrógeno, y
R_{1} tiene cualquiera de los significados definidos en los
párrafos a) a g) más abajo:
- a)
- R_{1} es un grupo alquilo de C_{2}-C_{11} lineal o ramificado, o un grupo alquilo de C_{3}-C_{11} cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- b)
- R_{1} es un grupo alquilo de C_{3}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- c)
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de C_{4}-C_{9} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- d)
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de C_{4}-C_{8} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- e)
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de C_{4}-C_{7} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- f)
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3}-C_{5} cíclico, o con un grupo fenilo o fenileno; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el grupo fenilo o fenileno, está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo;
- g)
- R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de C_{4} lineal, ramificado o cíclico, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de C_{3} cíclico; y en el que el grupo alquilo o alquileno cíclico está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2, 3 grupos metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa aquí, el término "grupo alquilo de
C_{1}-C_{12} lineal" es un grupo alquilo
lineal que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de dichos
grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decanilo.
El término "grupo alquilo de
C_{1}-C_{12} ramificado" es un grupo alquilo
ramificado que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de dichos
grupos incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, sec-pentilo,
iso-pentilo, neo-pentilo.
El término "grupo alquilo de
C_{3}-C_{12} cíclico" es un grupo alquilo
cíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono. El grupo cíclico puede
ser un grupo mono-, di- o policíclico, y también puede estar
sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos metilo. Ejemplos de dicho grupo
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclo-
hexilo.
hexilo.
En un aspecto adicional de la invención, el
NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} tiene un valor de pKa que es igual o
mayor que 10. Es más preferido un valor de más de 10,5.
Otra realización de la invención es la sal de
terc-butilamonio (es decir, la sal de
2-metil-2-propanoamonio)
de esomeprazol. Este compuesto de la invención se caracteriza por
proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo, como en
la figura 2, que muestra sustancialmente los siguientes valores de d
e intensidades:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es la sal de
terc-butilamonio de omeprazol. Este compuesto de la
invención se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción
de rayos X de polvo, como en la figura 1, que muestra
sustancialmente los siguientes valores de d e intensidades:
\newpage
Los picos, identificados con valores de d
calculados a partir de la fórmula de Bragg e intensidades, se han
extraído del difractograma de la sal de terc-butilamonio de
esomeprazol y omeprazol, respectivamente. Las intensidades
relativas son menos fiables, y, en lugar de valores numéricos, se
usan las siguientes definiciones:
El análisis de difracción de rayos X de polvo
(XRPD) se realizó sobre muestras de sal de terc-butilamonio
de omeprazol y sobre muestras de sal de terc-butilamonio de
esomeprazol, según métodos estándares, por ejemplo los descritos en
Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of
Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder
Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W.
(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; o Klug,
H. P. y Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction
Procedures, John Wiley and Sons, New York. Los análisis de rayos X
se realizaron usando un difractómetro Siemens D5000.
Los compuestos de la invención se caracterizan
por las posiciones e intensidades de los picos en el difractograma
de rayos X de polvo, así como por los parámetros de celda unidad.
Además, los compuestos de la invención se pudieron caracterizar
mediante RMN H^{1}, IR, FTIR y espectroscopía Raman.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de sales de
alquilamonio de omeprazol y de esomeprazol. Los procedimientos
adecuados para la formación de sales son la cristalización inducida
por temperatura, la cristalización rápida a temperatura elevada, la
cristalización lenta a temperatura ambiente, la recristalización
térmica, y la cristalización por evaporación.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de sales de
alquilamonio de omeprazol y de esomeprazol, que comprenden las
siguientes etapas: el omeprazol o esomeprazol se disuelve o se
forma in situ en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo o terc-butilmetiléter. La alquilamina se añade
durante la agitación. Se forma un precipitado del compuesto de la
sal, y el precipitado se separa por filtración. El compuesto
obtenido se lava con un disolvente, y los cristales obtenidos se
secan.
Un aspecto adicional de la invención es que una
cristalización del producto permite que la sal se pueda separar
rápida y fácilmente por filtración y se pueda secar, disminuyendo
así el tiempo de procesamiento. La adición de una alquilamina se
puede realizar conveniente y fácilmente a gran escala, puesto que
las alquilaminas preferidas para llevar a cabo la presente
invención son líquidas con baja viscosidad. Adicionalmente, durante
el procedimiento, cualquier exceso de la alquilamina se elimina
fácilmente secando, puesto que se prefiere el uso de alquilaminas
que tienen un bajo punto de ebullición. Por lo tanto, la alquilamina
usada en la reacción se puede añadir en exceso, lo que es de
ventaja considerable en la producción a gran escala.
Aún un aspecto adicional de la invención es que
los nuevos compuestos pueden ser de interés como intermedios en la
síntesis de otros compuestos, tales como las sales magnésicas de
omeprazol y de esomeprazol, que son los componentes
farmacéuticamente activos en productos con los nombres comerciales
Losec®, MUPS® y Nexitua®. Durante la síntesis del componente activo
para Nexium®, es decir, la sal magnésica de esomeprazol, se puede
usar un catalizador de titanio en la etapa de oxidación antes de las
etapas de formación de la sal. La síntesis transcurre habitualmente
con formación de sal monovalente de esomeprazol añadiendo un
hidróxido o alcóxido monovalente. Esta sal monovalente de
esomeprazol, tal como las sales de sodio o de potasio, se convierte
después a la sal de magnesio. Las sales de titanio inorgánicas
insolubles, tales como óxido de titanio, se forman cuando se añaden
bases fuertes, tales como alcóxidos de sodio o de potasio, a una
disolución de catalizadores de titanio. Usando una alquilamina como
un agente formador de sal, en lugar de usar una base que contiene
sodio o potasio, se evita el riesgo de que coprecipiten sales de
titanio inorgánicas con la sal deseada. Incluso, si el catalizador
de titanio puede reaccionar con la alquilamina, se puede formar un
complejo soluble de la alquilamina con titanio, que puede
permanecer en la disolución mientras se separa por filtración la sal
de alquilamonio deseada del compuesto de bencimidazol.
Como sales sintéticas intermedias, se desean
sales de alquilamino de omeprazol y de esomeprazol obtenibles a
partir de aminas fácilmente eliminables. En procedimientos previos
conocidos para producir sales de esomeprazol (descritos en los
documentos WO 96/02535 y WO 98/54171), se realiza un intercambio del
ion metálico. Por ejemplo, en el procedimiento para producir la sal
magnésica de esomeprazol, se forma una sal intermedia que consiste
en la sal potásica de esomeprazol, lo que puede dar como resultado
restos de iones de potasio como iones de impureza en la sal
magnésica de esomeprazol deseada.
Al preparar y usar las sales de alquilamonio
como sales intermedias, se evitan componentes indeseados en el
producto final, es decir, la sal magnésica, ya que la alquilamina se
libera durante la adición de una fuente de magnesio. La alquilamina
liberada se puede eliminar entonces secando la sal magnésica a
vacío, o lavando la sal magnésica.
Sorprendentemente, los compuestos de la
invención son fácilmente solubles en agua. Esta propiedad es muy
ventajosa, por ejemplo cuando se debe de preparar una formulación
i.v. Las disoluciones que contienen la sal de alquilamonio de
omeprazol o la sal de alquilamonio de esomeprazol disuelta e
ionizada tienen un pH menor que las disoluciones correspondientes
obtenidas a partir de las sales alcalinas previamente conocidas de
omeprazol y de esomeprazol. Una disolución menos básica es
ventajosa para la administración i.v.
Las sales de terc-butilamonio
ejemplificadas de omeprazol y de esomeprazol, respectivamente, están
en formas cristalinas. Muestran propiedades ventajosas tales como
una manipulación conveniente así como una estabilidad química y del
estado sólido. Los productos obtenidos según la presente invención
son productos cristalinos bien definidos. Tales productos
cristalinos dan una fácil capacidad de procesamiento durante la
fabricación de formas de dosificación adecuadas. Un producto
cristalino es fácil de manipular durante la molienda, filtración y
formación de comprimidos. Los procedimientos tienen una elevada
reproducibilidad. También, la estabilidad se mejora cuando se
obtiene una forma cristalina bien definida del compuesto. Estas
propiedades son muy valiosas a la hora de considerar formas de
dosificación tales como, por ejemplo, comprimidos.
Los compuestos de la invención son eficaces como
un inhibidor de la secreción de ácidos gástricos, y son útiles como
un agente contra úlceras. En un sentido más general, se pueden usar
para la prevención y tratamiento de condiciones relacionadas con
ácidos gástricos en mamíferos, y especialmente en el hombre,
incluyendo, por ejemplo, esofagitis de reflujo, gastritis,
duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, se pueden
usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en
los que sea deseable un efecto inhibidor de los ácidos gástricos,
por ejemplo en pacientes con terapia de NSAID, en pacientes con
dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo
gastroesofágico sintomático, y en pacientes con gastrinomas. Los
compuestos de la invención también se pueden usar en pacientes en
situaciones de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia
gastrointestinal superior aguda, pre y postoperativamente para
evitar la aspiración de ácido gástrico, para prevenir y tratar la
ulceración por estrés y el asma, y para la mejora del sueño. Además,
los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento
de psoriasis así como en el tratamiento de infecciones por
Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas. Los compuestos
de la invención también se pueden usar para el tratamiento de
condiciones inflamatorias en mamíferos, incluyendo el hombre.
Para evitar dudas, por "tratamiento" se
incluye el tratamiento terapéutico así como la profilaxis de una
condición.
Para proporcionar al paciente una dosis eficaz
de la sal de alquilamonio de omeprazol o de esomeprazol según la
invención, se puede emplear cualquier vía adecuada de
administración. Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones
perorales o parenterales, y similares. Las formas de dosificación
incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y
similares.
Se proporciona además una composición
farmacéutica que comprende los compuestos según la invención, como
ingrediente activo, en asociación con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. Las composiciones que comprenden otros
ingredientes terapéuticos son especialmente de interés en el
tratamiento de infecciones por Helicobacter. La invención también
proporciona el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una condición relacionada
con ácidos gástricos, y un método para tratar una condición
relacionada con ácidos gástricos, método el cual comprende
administrar a un sujeto que padece dicha condición una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos según la invención.
La composición de la invención incluye
composiciones adecuadas para la administración peroral o parenteral.
La vía más preferida es la vía oral. Las composiciones se pueden
presentar convenientemente en formas de dosificación unitaria, y se
pueden preparar mediante cualesquiera métodos conocidos en la
técnica de farmacia.
En la práctica de la invención, la vía más
adecuada de administración, así como la magnitud de una dosis
terapéutica de los compuestos según la invención, en cualquier
caso, dependerá de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad
a tratar. La dosis, y la frecuencia de la dosis, también pueden
variar según la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente
individual. Pueden ser necesarios requisitos especiales para
pacientes que tengan el síndrome de
Zollinger-Ellison, tal como la necesidad de una
mayor dosis que el paciente medio. Los niños y pacientes con
enfermedades hepáticas se beneficiarán generalmente de dosis que en
cierto modo son menores que la media. De este modo, en algunas
condiciones, puede ser necesario usar dosis fuera de los intervalos
expuestos más abajo, por ejemplo los tratamientos a largo plazo
pueden requerir menores dosificaciones. Tales dosis más elevadas y
más bajas están dentro del alcance de la presente invención. Tales
dosis diarias pueden variar entre 5 mg y 300 mg.
En general, una forma de dosificación oral
adecuada del compuesto de la invención puede abarcar un intervalo
de dosis desde 5 mg hasta 300 mg de dosis diaria total, administrada
en una única dosis o en dosis igualmente divididas. Un intervalo
preferido de dosificación es de 10 mg a 80 mg.
El compuesto de la invención se puede combinar
como el componente activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéutico según técnicas convencionales, tales como las
formulaciones orales descritas en los documentos WO 96/01623 y EP
0247983, cuyas descripciones se incluyen como un todo aquí como
referencia.
También se pueden usar preparaciones de
combinación que comprende los compuestos de la invención y otros
ingredientes activos. Los ejemplos de tales ingredientes activos
incluyen, pero no se limitan a, compuestos antibacterianos, agentes
antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiácidos, alginatos y
agentes procinéticos.
Los ejemplos más abajo ilustrarán adicionalmente
la preparación del compuesto de la invención, según diferentes vías
del procedimiento, e incluyendo nuevos intermedios. Estos ejemplos
no pretenden limitar el alcance de la invención como se define aquí
anteriormente o se reivindica más abajo.
Se disolvió omeprazol (1,0 g, 2,9 mmoles) en
terc-butilmetiléter (10 ml) a 60-70ºC. Se
añadió terc-butilamina (0,60 g, 8,1 mmoles), y la mezcla se
enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, con lo que cristalizó
el producto. El precipitado formado se separó por filtración y se
lavó en terc-butilmetiléter. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,2 (s, 9H),
2,2, (s, 3H), 2,3, (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (bs, 3H),
4,7 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
El compuesto preparado se analizó mediante XRPD,
dando como resultado el difractograma mostrado en la Figura 1.
La sal sódica de esomeprazol se disolvió en
agua, y el esomeprazol precipitó mediante adición de dióxido de
carbono.
Se disolvió esomeprazol (1,0 g, 2,9 mmoles) en
acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
terc-butilamina (0,42 g, 5,7 mmoles), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado formado se separó
por filtración, y se lavó con acetonitrilo (5 ml). Se obtuvieron 714
mg (59%) del compuesto del título.
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} +
26,1 (disolución al 1% en agua).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 1,15 (s, 9H),
2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (bs,
3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 6,90-6,94
(m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
El compuesto preparado se analizó mediante XRPD,
dando como resultado el difractograma mostrado en la Fi-
gura 2.
gura 2.
Claims (16)
1. Una sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
omeprazol o de esomeprazol, en la que R_{1} es un alquilo de
C_{1}-C_{12} lineal o ramificado; o un alquilo
de C_{3}-C_{12} cíclico; en la que el grupo
alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o está
interrumpido con un grupo alquilo de
C_{3}-C_{6} o un grupo alquileno de
C_{3}-C_{6} cíclico, o con un grupo fenilo o
fenileno; y en la que el grupo alquilo o alquileno cíclico, o el
grupo fenilo o fenileno, está sustituido además con 0, 1, 2 ó 3
grupos metilo; y R_{2} y R_{3} son hidrógeno.
2. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
omeprazol o de esomeprazol según la reivindicación 1, en la que
R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de
C_{3}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico; en la
que el grupo alquilo lineal o ramificado puede estar sustituido o
interrumpido con un grupo alquilo o alquileno de
C_{3}-C_{5} cíclico, o con un grupo fenilo o
fenileno; y en la que el grupo alquilo o alquileno cíclico o el
grupo fenilo o fenileno está sustituido además con 0, 1, 2 ó 3
grupos metilo.
3. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
omeprazol o de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones
1 ó 2, en la que R_{1} se selecciona de un grupo alquilo de
C_{4} lineal, ramificado o cíclico; en la que el grupo alquilo
lineal o ramificado puede estar sustituido o interrumpido con un
grupo alquilo o alquileno de C_{3} cíclico; y en la que el grupo
alquilo o alquileno cíclico está sustituido además con 0, 1, 2 ó 3
grupos metilo.
4. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
omeprazol o de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en la que NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} tiene un valor de pKa
igual o mayor que 10.
5. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
omeprazol o de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en la que NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} tiene un valor de pKa
igual o mayor que 10,5.
6. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
porque es la sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de omeprazol.
7. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
porque es la sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de
esomeprazol.
8. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} según
la reivindicación 6, caracterizada porque es la sal de
terc-butilamonio de omeprazol.
9. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} según
la reivindicación 7, caracterizada porque es la sal de
terc-butilamonio de esomeprazol.
10. La sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+}
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada
porque el compuesto es cristalino.
11. Un procedimiento para la preparación de una
sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de omeprazol o de esomeprazol,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- disolver omeprazol o esomeprazol en un disolvente orgánico;
- b)
- añadir un compuesto de NR_{1}R_{2}R_{3} y precipitar la sal descrita;
- c)
- aislar y secar la sal obtenida de omeprazol o de esomeprazol.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo o
terc-butilmetiléter.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, en el que se obtiene una sal de
NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de omeprazol.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, en el que se obtiene una sal de
NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de esomeprazol.
15. Una composición farmacéutica que comprende
la sal de NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de omeprazol o de
esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como
ingredientes activos, en asociación con excipientes
farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos.
16. Uso de la sal de
NHR_{1}R_{2}R_{3}^{+} de omeprazol o de esomeprazol según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de una condición
relacionada con ácidos gástricos.
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