JP2002534498A - Ｍｅｋ阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｗは、０Ｒ₁、ＮＲ₂０Ｒ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_B、またはＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bであり、他の変数は特許請求の範囲に定義した通りである）のベンゼンスルホンアミドは、ＭＥＫ阻害剤であり、増殖性疾患、癌、発作、心不全、異種移植片拒絶反応、関節炎、嚢胞性線維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー病、糖尿病の合併症、敗血症性ショックおよびウイルス感染の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ベンゼンスルホンアミドおよびその誘導体に関する。

【０００２】

【発明の背景】

ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症および増殖性疾患、例えば癌および再狭
窄に関係する二重特異性（dual specificity）キナーゼである。 増殖性疾患は、細胞内シグナル伝達系またはある種のタンパク質のシグナル伝
達機構の欠陥によって生じる。欠陥には、固有活性、またはシグナル伝達カスケ
ードにおける一つもしくはそれ以上のシグナル伝達タンパク質の細胞濃度のいず
れかにおける変化が含まれる。細胞は、それ自体の受容体に結合する増殖因子を
産生することができ、その結果、連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生じ
る。細胞内シグナル伝達タンパク質の突然変異または過剰発現は、細胞内で擬似
***促進シグナルになることがある。最も一般的な突然変異のいくつかは、ＧＴ
Ｐに結合したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化されるＧ−タン
パク質であるＲａｓとして知られているタンパク質をコードしている遺伝子にお
いて起こる。上述の増殖因子受容体および他の多くの***促進性受容体は、活性
化されたときに、ＧＤＰ−結合状態からＧＴＰ−結合状態に変換されるＲａｓを
もたらす。このシグナルは、ほとんどの細胞タイプの増殖にとって絶対的な必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の不活化
における欠陥は癌において共通であり、Ｒａｓより下流のシグナル伝達カスケー
ドを慢性的に活性化するようになる。

【０００３】 活性化されたＲａｓは、順にセリン／トレオニンキナーゼのカスケードの活性
化をもたらす。それ自体の活性化に活性Ｒａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知ら
れているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ系統群である。これらは、順にＭＥＫ（
例えばＭＥＫ₁およびＭＥＫ₂）を活性化し、次いでＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ（Ｅ
ＲＫ₁およびＥＲＫ₂）を活性化する。***促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性
化は、増殖にとって必須であると思われ；このキナーゼの構造的な活性化は、細
胞形質転換を誘発するために十分である。例えば優位な負のＲａｆ−１タンパク
質を用いて下流のＲａｓシグナル伝達を遮断すると、細胞表面の受容体からまた
は発癌性Ｒａｓ突然変異体から誘発される有糸***誘発を完全に阻害することが
できる。Ｒａｓそれ自体はプロテインキナーゼではないが、それはおそらくリン
酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化に関与している。一度活性
化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼは、ＭＥＫ−１の場合、２つの非常に隣
接したセリン残基、Ｓ²¹⁸およびＳ²²²上でＭＥＫをホスホリル化する。そして、
それはキナーゼとしてのＭＥＫを活性化するための必要条件である。ＭＥＫは、
単一アミノ酸によって分離されたチロシン、Ｙ¹⁸⁵およびトレオニン残基、Ｔ¹⁸³ の両方において順にＭＡＰキナーゼをホスホリル化する。この二重のリン酸化は
、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化する。次いで活性化されたＭＡＰ
キナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを含む多数のタンパク質の
リン酸化に触媒作用を及ぼすことができる。これらのＭＡＰキナーゼのリン酸化
の多くは、標的タンパク質、例えばキナーゼ、転写因子、または別の細胞タンパ
ク質を***促進的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫに加えて、他のキナ
ーゼは、ＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ自体が、シグナルインテグレーティング
キナーゼのようである。現在理解されているのは、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリ
ン酸化にとって非常に特異的であるということである。実際、ＭＡＰキナーゼで
あるＥＲＫ以外のＭＥＫの基質は、現在まで立証されておらず、ＭＥＫは、ＭＡ
Ｐキナーゼのリン酸化の順序に基づいてペプチドをホスホリル化するわけではな
く、または変性したＭＡＰキナーゼでもホスホリル化する。また、ＭＥＫは、Ｍ
ＡＰキナーゼをホスホリル化する前に強くＭＡＰキナーゼと結合するようであり
、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化では、２つの蛋白質間で事前に強い相
互作用が必要かもしれないことが示唆されている。ＭＥＫのこの必要条件および
異常な特異性の両方は、ＭＥＫが他のプロテインキナーゼに対する作用機構にお
いて十分な相違点を有することができるので、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の
遮断よりもむしろアロステリック機構により作用するＭＥＫの選択的な阻害剤を
発見することができることを示唆している。

【０００４】

【発明の概要】

本発明は、式(Ｉ)

【化２】 を有する化合物を特徴とする。Ｗは、ＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ _A Ｒ_BまたはＮＲ₂(ＣＨ₂)_2-4 ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_{3- 8} アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)
Ｃ_1-4アルキル、(フェニル)Ｃ_3-4アルケニル、（フェニル）Ｃ_3-4アルキニル、
（Ｃ_3-8シクロアルキル）−Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アル
ケニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環式基、（Ｃ_3-8 複素環式基）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8複素環式基）Ｃ_3-4アルケニル、（Ｃ_3-8複
素環式基）Ｃ_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bである。Ｒ₂は、Ｈ、フェ
ニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキ
ルまたは（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキルである。Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アル
キル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、
（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_1-4アルキル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルケ
ニル、（Ｃ_3-8シクロアルキル）Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素環式基、（Ｃ_3-8複
素環式基）Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、［（アミノスルホ
ニル）フェニル］Ｃ_1-4アルキル、（アミノスルホニル）Ｃ_1-6アルキル、

【０００５】 （アミノスルホニル）Ｃ_3-6シクロアルキル、または［（アミノスルホニル）Ｃ_{3 -6} シクロアルキル］Ｃ_1-4アルキルである。Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8ア
ルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_6-8アリールである
。Ｒ₃は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ₂である。Ｒ₄は、ＨまたはＦである。
Ｒ₅は、Ｈ、メチルまたはＣｌである。Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D）、フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはＣＨ₂Ａｒ（ここで、Ａｒは、フェニル
、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである）である。Ｒ₇は、Ｈ
、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_C
Ｒ_D)、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはＣＨ₂Ａｒ
′（ここで、Ａｒ′は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリ
ジルである）である。Ｒ_CおよびＲ_Dの各々は、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{3 -4} アルケニル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6複素環式基およ
びフェニルから選ばれる。また、ＮＲ_CＲ_Dは、モルホリニル、ピペラジニル、ピ
ロリジニルまたはピペラジニルから選ぶこともできる。上記の各々の炭化水素基
または複素環式基は、場合によりハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、
Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、（アミノ
）スルホニルおよびＮＯ₂から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されて
おり、ここで各々の置換基アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
またはフェニルは、さらに場合によりハロ、Ｃ_1-2アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノおよびＮＯ₂から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。また
、本発明はその医薬上許容しうる塩およびＣ_1-7エステルを特徴とする。

【０００６】 好ましい化合物には、ＰＤ ２９７７６４、３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペ
ラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９７７６５、Ｎ−アリルオ
キシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（４−
メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；ＰＤ２９７７６６、Ｎ
−アリルオキシ−５−［（２−ジエチルアミノエチル）−メチルスルファモイル
］−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド
；ＰＤ２９７７６７、Ｎ−アリルオキシ−５−［（３−ジメチルアミノプロピル
）−メチルスルファモイル］−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；ＰＤ２９７７６８、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（４−メチル
ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；ＰＤ２９７７６９、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−５−［（２−ジエチルアミノエチル）−メチルスルファモイ
ル］−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；ＰＤ２９７７７０、Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［メチル−（２−ピリジン−２−イル
−エチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；ＰＤ２９７７７１、Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン１−スルホニル）−ベンズアミド
；ＰＤ２９７７７２、５−（ベンジル−（２−ジメチルアミノエチル）−スルフ
ァモイル］−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；ＰＤ２９７７７３、３,４−ジフルオ
ロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−５−（４
−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；および
ＰＤ２９７７７４、１−［５−アリルオキシカルバモイル−２，３−ジフルオロ
−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−
ピペリジン−３−カルボン酸アミドが含まれる。

【０００７】 また、本発明は、（ａ）式(Ｉ)の化合物および（ｂ）医薬上許容しうる担体を
含む医薬組成物に関する。 さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば癌、再狭窄、乾癬、自己免疫性疾患お
よびアテローム性動脈硬化症を治療するための方法に関する。本発明の別の態様
には、ＭＥＫ−関連（ｒａｓ−関連を含む）の固形または造血性の癌を治療する
ための方法が含まれる。癌の例としては、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳
癌、急性白血病、胃癌、非小細胞性肺癌、膵臓癌および腎臓癌が含まれる。本発
明のさらなる態様には、異種移植片（細胞、皮ふ、四肢、器官または骨髄移植片
）の拒絶反応、変形性関節症、リウマチ様関節炎、嚢胞性線維症、糖尿病の合併
症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎障害を含む）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば急性局所虚血性発作および脳全体の虚血）、心不全、敗血症性ショック、喘
息およびアルツハイマー病の症状を治療または緩和するための方法が含まれる。
また、本発明の化合物は、例えばＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、ヒト乳
頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン
−バーウィルス（ＥＢＶ）といったようなウィルス感染を治療するための抗ウイ
ルス剤として有用である。これらの方法には、開示された化合物またはその医薬
組成物の医薬上有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾
患もしくは状態にかかっている患者に投与する工程が含まれる。

【０００８】 また、本発明は併用療法を特徴としており、例えば癌を治療するための方法で
は、更に放射線療法または化学療法を、例えば***抑制剤、例えばタキサンまた
はビンカアルカロイドを用いて施すことが含まれる。***抑制剤の例には、パク
リタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビノレルビン（vinorelbine）およびビンフルニン（vinflunine）が含まれる。
他の治療上の組合せには、本発明のＭＥＫ阻害剤および抗癌剤、例えばシスプラ
チン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドおよびゲムシタビン（gemcitabine）が含
まれる。開示された化合物を投与する前に、並行してまたは後に、患者の必要に
応じて化学療法または放射線療法を施すことができる。

【０００９】 また、本発明は、本明細書中で開示された合成法および合成中間体を特徴とし
ている。 本発明の他の態様は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に示される通
りである。

【００１０】

【発明の詳述】

本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物、その医薬組成物ならびにこのよう
な化合物および組成物を使用する方法に関する。 本発明の一態様によれば、化合物はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害アッセイ
には、米国特許第５,５２５,６２５号第６欄第３６行〜第７欄第４行に記載され
たＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤についてのカスケードアッセイおよび同特許の第
７欄、第４〜２７行のインビトロＭＥＫアッセイが含まれ、この開示全体は、参
照により本明細書に組み込まれている（以下の実施例５〜１０も参照のこと)。

【００１１】 Ａ．用語 ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義される。 アルキル基には、遊離原子価を有する脂肪族基（すなわち、水素および炭素原
子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造）が含まれる。アルキル基に
は、直鎖状および分枝鎖状の構造が含まれることは明らかである。例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、
２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメチルペンチル、ヘプチルおよびオクチル
が包まれる。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。

【００１２】 アルキル基は、独立してハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）
、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シク
ロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基
および（複素環式基）オキシから選ばれた１個、２個、３個またはそれ以上の置
換基により置換されていてもよい。具体的な例としては、フルオロメチル、ヒド
ロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、（２−または３−フラニル）メチ
ル、シクロプロピルメチル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル
、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプ
ロピル、アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、
Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロブチルメチルが含ま
れる。

【００１３】 アルケニル基は、アルキル基に類似しているが、少なくとも１個の二重結合（
２個の隣接sp²炭素原子）を有する。二重結合および置換基（存在する場合）の
配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザン
メン（Ｚ）、シスまたはトランスであることができる。同様に、アルキニル基は
、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有している。不飽和
のアルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ一つもしくはそれ以上の二重結合
もしくは三重結合またはそれらの混合を有することができる。アルキル基と同様
に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状であることができ、そしてこれらは、ア
ルキルについて上述したようにおよび実施例の開示により記載したように置換さ
れていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換された形態の例としては、
シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−
２−プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プロピニル、３−メチ
ル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−
メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−ブチニル、３
−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニルおよび２−メチル−２−プロペニ
ルが含まれる。

【００１４】 式(Ｉ)において、アルケニルおよびアルキニルは、Ｃ_2-4またはＣ_2-8であり、
好ましくはＣ_3-4またはＣ_3-8であることができる。 置換された炭化水素基のより一般的な形態には、ヒドロキシアルキル、ヒドロ
キシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキ
シアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例えばフルオロ−、クロロ−ま
たはブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などま
たは置換基の組み合わせに相当する形態が含まれる。それ故に、式(Ｉ)によれば
、置換されたアルキルには、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアル
キル、ハロアルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例えばメチルペ
ンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール
オキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（複素環式基）アルキル、
および（複素環式基）オキシアルキルが含まれる。従って、Ｒ₁には、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロ
アルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノア
ルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアルケニル、（ア
ルキルアリール）アルキル、（ハロアリール）アルキル、（ヒドロキシアリール
）アルキニルなどが含まれる。同様に、Ｒ_Aには、ヒドロキシアルキルおよびア
ミノアリールが含まれ、そしてＲ_Bには、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル
およびヒドロキシアルキル（複素環式基）アルキルが含まれる。

【００１５】 複素環式基には、ヘテロアリールが含まれるが、これに限定されるものではな
く、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロ
リル、イミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリルおよびこれらの非芳香族の同等基が含ま
れる。複素環式基のさらなる例には、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、
ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオ
フラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。

【００１６】 選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、実質的に他の酵素、例えばＭＫＫ３
、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体
キナーゼならびにＣ−ｓｒｃを阻害することなく、それぞれＭＥＫ１またはＭＥ
Ｋ２酵素を阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害
剤では、先に記載した他の酵素の一つに対してＭＥＫ１またはＭＥＫ２について
のＩＣ₅₀が、少なくとも５０分の１（１／５０）である。好ましくは、選択的な
阻害剤は、先に記載した酵素の一つまたはそれ以上の少なくとも１／１００、さ
らに好ましくは１／５００、そしてなおさらに好ましくは１／１０００、１／５
０００またはそれ未満のＩＣ₅₀を有する。

【００１７】 Ｂ．化合物 本発明の一態様は、本発明の概要の項の式(Ｉ)に示した化合物を特徴としてい
る。 式(Ｉ)の化合物の例は、（ａ）スルファモイル基は、Ｗ(ＣＯ)−に対してメタ
であり、橋かけＮＨに対してパラであり；（ｂ）スルファモイル基は、Ｗ(ＣＯ)
−に対してパラであり、橋かけＮＨに対してメタであり；（ｃ）Ｒ₄は、フルオ
ロであり；（ｄ）Ｒ₃は、フルオロであり；（ｅ）Ｒ₃は、Ｈであり；（ｆ）Ｗは
、ＯＨであり；（ｇ）Ｗは、ＮＲ₂ＯＲ₁であり；（ｈ）Ｒ₃およびＲ₄の各々は、
フルオロであり；（ｉ）Ｒ₁は、少なくとも一つのヒドロキシ置換基を有し；（
ｋ）Ｒ₁は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベン
ジル、フェネチル、アリル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_2-5アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、（Ｃ_3-5シクロアルキル）Ｃ_1-2アルキル、（Ｃ_3-5複素環式基）−Ｃ_{1 -2} アルキルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ_AＲ_Bであり；（ｌ）Ｒ₁は、Ｈまたは（Ｃ_3-4シ
クロアルキル）Ｃ_1-2アルキルであり；（ｍ）Ｒ₂は、Ｈ、メチル、Ｃ_2-4アルキ
ニル、Ｃ_3-5シクロアルキルまたは（Ｃ_3-5シクロアルキル）メチルであり；（ｎ
）Ｒ_Aは、Ｈ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ_3-4アルキニル、フェ
ニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−プロピル、
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル、２
−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエチルアミノエチルであり；そし
て、Ｒ_BはＨであるか；またはＲ_Bがメチルである場合はＲ_Aがフェニルであり；
（ｏ）Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)であり；（ｐ）ＮＲ_CＲ_Dは、モルホリニル
、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選ばれ；（ｑ）Ｒ_Cは、
メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり；（ｒ）Ｒ ₅ は、メチルまたはクロロであり；（ｓ）Ｒ_Dは、メチル、エチル、ヒドロキシエ
チルまたはヒドロキシプロピルであり；（ｔ）または、Ｒ_CおよびＲ_Dの各々がメ
チルまたはエチルであるようなそれらの組合せである構造を有する。

【００１８】 好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ_CまたはＲ_Dの一つが、アルケニルまたは
アルキニル基である場合、二重または三重結合は、それぞれ付加位置に隣接して
いない。例えば、ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である場合、Ｒ₂は、好ましくは、プロパ−２
−イニルまたはブタ−２もしくは３−エニルであり、プロパ−１−イニルまたは
ブタ−１−エニルはあまり好ましくない。

【００１９】 式(Ｉ)の化合物の例には、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）
−４−スルファモイル−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイルベンズアミド；２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−スルファ
モイルベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−
（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル）−安息香酸；２−（２−
クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−モルホリ
ン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−（２−モルホ
リン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−安
息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオ
ロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロ−５−スルファモイルベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル
スルファモイル）−安息香酸；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−
エチルスルファモイル）−ベンズアミド；および２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル）−ベンズアミドが含まれ
る。

【００２０】 他の例としては、５−［ビス−（４−メトキシベンジル）−スルファモイル］
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸；および２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ジメチ
ルスルファモイル−３,４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルが含まれる。

【００２１】 さらなる例としては、５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイ
ル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモ
イル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−ス
ルファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−［（３−ジ
エチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−３−イルメチル−
スルファモイル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）ベンズアミド；５−（
ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸；５−（ビス−ピリジン−２−イ
ルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−（
メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；

【００２２】 Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズ
アミド；５−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−
ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；５
−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ
）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−［（
ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−５−［（３−ジエチルアミノプロピル）−ピリジン−３−イル
メチル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−３−イルメチル−
スルファモイル］−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズア
ミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−３−イルメチル
−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェ
ニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
ロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル］−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；

【００２３】 ５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−２
−イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−［（ピリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；５−（
ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−（ビス−ピリ
ジン−３−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズア
ミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−ス
ルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（ピリジン−
３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−［（３−ジエチ
ルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−３,４
−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキ
シプロピル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−５−（エチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジ
フルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−
エチル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；

【００２４】 ５−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−（ビス
−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベ
ンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（メチル−ピリジン−２−イルメチ
ル−スルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（ピリ
ジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジ
ン−２−イルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（
２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−２
−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−（ベンジル−ピリジン
−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；

【００２５】 Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−スル
ファモイル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファ
モイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−
５−［（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジ
ン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−フェニルアミノ）−５−（メチル−フェニル−スルファモイル）−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−５−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキシ−プロピル）
−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イルメチル−
スルファモイル］−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズア
ミド；５−（ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−［（ピリジン−
４−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−５−（エチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル）−３,４−
ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−ベンズアミド；

【００２６】 Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チルフェニルアミノ）−５−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモ
イル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５
−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
ル］−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（メ
チル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−（
ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−２−イルメチル−スルファ
モイル］−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−
エチル）−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；５−
（ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（ピリジン−４−イル
メチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−（エチル−ピリジン−４
−イルメチル−スルファモイル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；

【００２７】 ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファ
モイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［（３−ヒドロキシ−
プロピル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；２
−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−イ
ルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−（
メチル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−
ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
−５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−
（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フェニルスルファモイル−
ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミ
ノ）−４−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−［（ピリジン−
３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；４−（ビス−ピリジン−
３−イルメチル−スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
［（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−４−（メチル−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４
−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
モイル］−２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；

【００２８】 Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（ピリジン−３−イ
ルスルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）
−スルファモイル］−ベンズアミド；４−（ビス−ピリジン−３−イルメチル−
スルファモイル）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチ
ルフェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［（２
−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
ピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（メチ
ル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−４−［（３−ジエチルアミノプロピル）−ピリジン−３−イ
ルメチル−スルファモイル］−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−
（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［（ピリジン
−３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；４−（ビス−ピリジン
−３−イルメチル−スルファモイル）−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−ベンズア
ミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−４−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル）−ベン
ズアミド；および２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−４−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３
−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミドが含まれる。

【００２９】 さらなる例には、ＰＤ ２９８４６９、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４７０、２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（２−ジエチルアミノエチル）−メ
チル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
ＰＤ ２９８４５０、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４
−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−５−（メチル−プロパ−２−イニル−スルファモ
イル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５１、１−［４−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−２,３−ジフルオロ−５−メトキシカルバモイル−ベ
ンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；ＰＤ ２９８４５２
、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−メトキシ−５−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−スルファモ
イル］−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５３、２−（２−クロロ−４−ヨード−
フェニルアミノ）−５−［(３−ジメチルアミノプロピル)−メチル−スルファモ
イル］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５４
、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−メトキシ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−
ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５５、５−［ビス−(２−メトキシ−エチル)−ス
ルファモイル］−２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５６、５−［ベンジル
−(２−ジメチルアミノエチル)−スルファモイル］−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；

【００３０】 およびＰＤ ２９８４５７、Ｎ−アリルオキシ−２−（２−クロロ−４−ヨード
−フェニルアミノ）−５−ジメチルスルファモイル−３,４−ジフルオロ−ベン
ズアミド；ＰＤ ２９８４６１、Ｎ−アリルオキシ−２−（２−クロロ−４−ヨ
ード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−（メチル−プロパ−２−イ
ニル−スルファモイル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４６２、Ｎ−アリルオキ
シ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−
５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベン
ズアミド；ＰＤ ２９８４６６、Ｎ−アリルオキシ−５−［ベンジル−（２−ジ
メチルアミノエチル）−スルファモイル］−２−（２−クロロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４６８、２−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベン
ズアミド；およびＰＤ ２９８４４９、２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−（メトキシ−メチル−スルファモイル）
−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアミドが含まれる。

【００３１】 特に好ましい化合物には、ＰＤ ２９８４５８、Ｎ−アリルオキシ−２−（２
−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−（４−メ
チル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５９、Ｎ
−アリルオキシ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−
ジフルオロ−５−（メチル−フェニル−スルファモイル）−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４６０、５−（アリル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−アリルオキシ
−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベ
ンズアミド；ＰＤ ２９８４６３、１−［５−アリルオキシカルバモイル−４−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−２,３−ジフルオロ−ベンゼン
スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；ＰＤ ２９８４６４、Ｎ−
アリルオキシ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−［（３
−ジメチルアミノプロピル）−メチル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ
−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４６５、Ｎ−アリルオキシ−２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−（４−ピリジン−２
−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；およびＰＤ ２９８４
６７、Ｎ−アリルオキシ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
３,４−ジフルオロ−５−（メトキシ−メチル−スルファモイル）−ベンズアミ
ドが含まれる。

【００３２】 Ｃ．合成 開示された化合物は、４つのスキームまたはその別法に従って合成することが
できる。これらの合成戦略は、慣用のまたはコンビナトリアル合成法に適してお
り、さらに以下の実施例１〜４で説明する。

【００３３】

【化３】

【００３４】

【化４】

【００３５】

【化５】

【００３６】

【化６】

【００３７】 上記スキーム中のＲ₆Ｒ₇ＮＨのようなアミン試薬は、商業的に入手可能である
か、または商業的に入手可能な中間体を簡単に修飾して得られる。コンビナトリ
アルまたはマトリックス方法において適当な中間体と反応させることができるこ
のようなアミン試薬の例は、以下に示した。例えば、第８頁、第１６行から始ま
る項目Ｂ（化合物）では、３０個の３セット（一セットは、それぞれＲ₅＝Ｈ、
ＭｅおよびＣｌについて）がある。下の表は、番号（本明細書で見られる名称を
整理するため対応させた；例えば「１」というのは９０個の化合物のリストの中
の化合物１、３１および６１に対応している）；アミン試薬名；およびケミカル
アブストラクトの番号を示している。ＰＤ番号が記載されている場合は、アミン
試薬は、商業的に入手可能な出発物質から製造した。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】 請求項１の範囲内の追加化合物は、以下のアミン試薬を用いて製造できる。 対応するＣＡＳ番号を示す。 ２−（メチルアミノ）ピリジン ４５９７−８７−９ ２−ベンジルアミノピリジン ６９３５−２７−９ ２−アリルアミノピリジン ５８６６−２８−４ ２,２′−ジピリジルアミン １２０２−３４−２ ２−アニリノピリジン ６６３１−３７−４ ２−アミノピリジン ５０４−２９−０ ４−アミノピリジン ５０４−２４−５ ２−ベンジルアミノピリジン ６９３５−２７−９ ２−（４−メトキシベンジル）アミノピリジン ５２８１８−６３−０ ２−メチルアミノピリジン ４５９７−８７−９

【００４１】 コンビナトリアル合成 以下の保存溶液を製造した： １）５−クロロスルホニル−２,３,４−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド０
.０５Ｍのアセトニトリル（無水）保存溶液。 ２）それぞれ４個の適当な塩酸ヒドロキシルアミン（リストＡを参照）０.０
５Ｍおよび２,６−ルチジン０.３Ｍのアセトニトリル（無水）保存溶液。 ３）それぞれ２５個の適当なアミン（リストＢを参照）０.０５Ｍのアセトニ
トリル保存溶液（注；可溶性でないアミン塩も２,６−ルチジン中０.１Ｍである
）。 ４）それぞれ３個の適当なアニリン（リストＣを参照）およびリチウムビス（
トリメチルシリル）アミド０.８８Ｍ（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ）のアセト
ニトリル（無水）保存溶液。

【００４２】 ４つの塩酸ヒドロキシルアミンを独立して５−クロロスルホニル−２,３,４−
トリフルオロ−ベンゾイルクロリド、２５個のアミン、および１つのアニリンで
処理した一つのアレイを準備して合計１００個の反応物を得た。全ての可能な組
合せを確実に実施できるように液体を取り扱うロボットを用いて試薬を移した。
２−ドラムガラス瓶に、適当な塩酸ヒドロキシルアミン溶液（０.０５mmol、１m
L）を加え、各ガラス瓶を５−クロロスルホニル−２,３,４−トリフルオロ−ベ
ンゾイルクロリド溶液（０.０５mmol、１mL）で処理した。数分後、適当なアミ
ン溶液（０.０５mmol、１mL）を連続的に加えた。さらに２０分後、ガラス瓶を
４−ヨードアニリン（０.０５５mmol、１mL）の溶液で処理した。ガラス瓶にふ
たをして室温で一夜振盪した。反応物を１Ｍ塩化アンモニウム水溶液１mLで急冷
した。ガラス瓶を窒素流れ下で乾燥するまで濃縮し、３０×１００mm ＹＭＣ Ｏ
ＤＳ−Ａ（Ｃ１８）カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。移動相はア
セトニトリル／水（両方とも０.０５％トリフルオロ酢酸を有する）であり、２
５mL／分で、６.５分かけて１０〜１００％の直線的な勾配、次いで１００％で
３.５分、検出は２１４nmであった。

【００４３】 ４つの塩酸ヒドロキシルアミンを独立して５−クロロスルホニル−２,３,４−
トリフルオロ−塩化ベンゾイル、２５個のアミン、および一つのアニリンで処理
した一つのアレイを準備して合計１００個の反応物を得た。全ての可能な組合せ
を確実に実施できるように液体を取り扱うロボットを用いて試薬を移した。２−
ドラムガラス瓶に、適当な塩酸ヒドロキシルアミン溶液（０.０５mmol、１mL）
を加え、各ガラス瓶を５−クロロスルホニル−２,３,４−トリフルオロ−ベンゾ
イルクロリド溶液（０.０５mmol、１mL）で処理した。２０分後、適当なアミン
溶液（０.０５mmol、１mL）を連続的に加えた。さらに２０分後、ガラス瓶を４
−ヨード−２−メチルアニリン（０.０５mmol、０.９１mL）の溶液で処理した。
ガラス瓶にふたをして、室温で一夜、振盪した。反応物を１Ｍ塩化アンモニウム
水溶液１mLで急冷した。ガラス瓶を窒素流れ下で乾燥するまで濃縮し、３０×１
００mm ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ１８）カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製
した。移動相は、アセトニトリル／水（両方とも０.０５％トリフルオロ酢酸を
有する）であり、２５mL／分で、６.５分かけて１０〜１００％の直線的な勾配
、次いで１００％で３.５分、検出は２１４nmであった。

【００４４】 ４つの塩酸ヒドロキシルアミンを独立して５−クロロスルホニル−２,３,４−
トリフルオロ−塩化ベンゾイル、２５個のアミン、および一つのアニリンで処理
した一つのアレイを準備して、合計１００個の反応物を得た。全ての可能な組合
せを確実に実施できるように液体を取り扱うロボットを用いて、試薬を移した。
２−ドラムガラス瓶に、適当な塩酸ヒドロキシルアミン溶液（０.０５mmol、１m
L）を加え、各ガラス瓶を５−クロロスルホニル−２,３,４−トリフルオロ−ベ
ンゾイルクロリド溶液（０.０５mmol、１mL）で処理した。２０分後、適当なア
ミン溶液（０.０５mmol、１mL）を連続的に加えた。さらに２０分後、ガラス瓶
を２−クロロ−４−ヨードアニリン（０.０５mmol、０.９１mL）の溶液で処理し
た。ガラス瓶にふたをして、室温で一夜、振盪した。反応物を１Ｍ塩化アンモニ
ウム水溶液１mLで急冷した。ガラス瓶を窒素流れ下で乾燥するまで濃縮し、３０
×１００mm ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ１８）カラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって
精製した。移動相は、アセトニトリル／水（両方とも０.０５％トリフルオロ酢
酸を有する）であり、２５mL／分で、６.５分かけて１０〜１００％の直線的な
勾配、次いで１００％で３.５分、検出は２１４nmであった。

【００４５】 コンビナトリアル合成 実施例の試薬の表 リストＡ−ヒドロキシルアミン： １．Ｏ−メチルヒドロキシルアミン ２．Ｏ−アリル塩酸ヒドロキシルアミン一水和物（Aldrich） ３．Ｏ−シクロプロピルメチル塩酸ヒドロキシルアミン ４．Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−塩酸ヒドロキシルアミン

【００４６】 リストＢ−アミン： １．ジメチルアミン ２．ジエチルアミン ３．イソプロピル−メチルアミン ４．ジイソプロピルアミン ５．メチルヒドラジン ６．１−メチルピペラジン ７．Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ′−メチルエタン−１,２−ジアミン ８．ベンジルメチルアミン ９．ジベンジルアミン 10．メチルフェニルアミン 11．アリル−メチルアミン 12．メチルプロパ−２−イニル−アミン 13．メチルアミノ−アセトニトリル塩酸塩 14．１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン 15．フラン−２−イルメチル−メチルアミン 16．ピペリジン−３−カルボン酸アミド 17．メチルフェネチルアミン 18．メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン 19．Ｎ,Ｎ,Ｎ′−トリメチル−プロパン−１,３−ジアミン 20．メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン 21．１−ピリジン−２−イル−ピペラジン 22．ビス−（２−メトキシエチル）−アミン 23．Ｎ′−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン 24．メチルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩 25．Ｏ,Ｎ−ジメチル−塩酸ヒドロキシルアミン

【００４７】 リストＣ−アニリン： １．４−ヨードアニリン ２．２−クロロ−４−ヨードアニリン ３．４−ヨード−２−メチルアニリン

【００４８】

【化７】

【００４９】 Ｄ．使用 開示した組成物は、発明の概要の項において記載したような疾患または状態、
ならびにＭＥＫカスケードによって調節される疾患または状態に対する予防的お
よび治療的処置に有用である。例としては、発作、心不全、変形性関節症、リウ
マチ様関節炎、器官移植拒絶および卵巣、肺、膵臓、脳、前立腺、腎臓および結
腸直腸腫瘍のような種々の腫瘍が含まれる。

【００５０】 １．用量 当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要とする症状のタイプおよ
び他の薬剤の存在といったような因子を考慮して、知られている方法によって、
患者に対する適当な用量を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好ましくは体重１kg当たり１〜３００m
gの間であり、そして１日当たりの用量は、普通の体重の成人患者に対して１０
〜５０００mgの間である。カプセル剤、錠剤または他の処方物（例えば液剤およ
び被膜をコーティングされた錠剤）は５mg〜２００mgの間、例えば１０、１５、
２５、３５、５０mg、６０mgおよび１００mgであってよく、開示した方法によっ
て投与することができる。

【００５１】 ２．処方物 投与単位形態には、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水
性の経口用溶液および懸濁液、ならびに個々の用量に小分けするのに適した容器
に充填された非経口用溶液が含まれる。また、投与単位形態には、皮下インプラ
ントのように放出を調節された処方物を含めて種々の投与方法に適応させること
もできる。投与方法には、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮
下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、パウダー、軟膏
、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）が含まれる
。

【００５２】 非経口的処方物には、医薬上許容し得る水性またはそ非水性溶液、分散液、懸
濁液、乳濁液およびこれらを製造するための滅菌粉末が含まれる。担体の例とし
ては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール）、植物油および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれ
る。流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティングの使用によってまた
は適当な粒子の大きさを維持することによって保つことができる。固体の投与形
態に対する担体としては、(ａ)充填剤または増量剤、(ｂ)結合剤、(ｃ)保湿剤、
(ｄ)崩壊剤、(ｅ)溶液遅延剤、(ｆ)吸収促進剤、(ｇ)吸着剤、(ｈ)滑沢剤、(ｉ)
緩衝剤および(ｊ)噴射剤が含まれる。

【００５３】 また、組成物は、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤；抗菌
剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸；等張剤
、例えば糖または塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステアリン酸アル
ミニウムおよびゼラチン；ならびに吸収−増強剤を含むこともできる。

【００５４】 ３．関連化合物 本発明は、開示された化合物および開示された化合物と密接に関連した医薬的
に許容し得る形態、例えばその塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態；
マスクされたまたは保護された形態；およびラセミ混合物またはエナンチオマー
的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。

【００５５】 医薬上許容し得る塩、エステルおよびアミドには、合理的な利点／リスク比内
にあり、薬理学的に有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応答な
しに患者の組織と接触させるのに適当である、カルボキシレート塩（例えば、Ｃ _1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環式
）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には、臭化
水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香
酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラク
チオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらは、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、お
よびアミン陽イオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメ
チルアミンおよびエチルアミンを含むことができる。例えば、参照として本明細
書に組み入れるS.M. Berge等、“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 19
77, 66：1-19を参照のこと。本発明の代表的な医薬上許容し得るアミドには、ア
ンモニア、第１級Ｃ_1-6アルキルアミンおよび第２級ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミン
から誘導されたものが含まれる。第２級アミンには、少なくとも１個の窒素原子
および場合により１〜２個の追加のヘテロ原子を含む５−または６−員の複素環
式またはヘテロ芳香族環部分が含まれる。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ_{1- 3} アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ_1-2アルキル）アミンから誘導される。本発
明の代表的な医薬上許容し得るエステルには、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_5-7シクロアル
キル、フェニルおよびフェニル（Ｃ_1-6）アルキルエステルが含まれる。好まし
いエステルには、メチルエステルが含まれる。

【００５６】 また、本発明は、保護基によってマスクされた１個またはそれ以上の官能基（
例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化合物を
包含する。これらのマスクされたまたは保護された化合物のいくつかは、医薬上
許容することができ、そして他の化合物は、中間体として有用である。本明細書
において開示された合成中間体および方法ならびにそれらのわずかの改変もまた
本発明の範囲内にある。

【００５７】 ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基には、エーテル、エステルならびに１,２−および１,３−
ジオールに対する保護が含まれる。エーテル保護基には、メチル、置換されたメ
チルエーテル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリ
ルエーテルおよび他の官能基へのシリルエーテルの変換が含まれる。

【００５８】 置換されたメチルエーテル 置換されたメチルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブ
チルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチ
ル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル
、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキ
シメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒ
ドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロ−チオピラニル、４−メトキシテトラ
ヒドロチオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フ
ェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,３ａ,４,５
,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−トリメチル−４,７−エタノベンゾフラ
ン−２−イルが含まれる。

【００５９】 置換されたエチルエーテル 置換されたエチルエーテルには、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエト
キシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオ
キシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２,２,２
−トリクロロエチル、２−トリメチルシリエチル、２−（フェニルセレニル）エ
チル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２,
４−ジニトロフェニル、およびベンジルが含まれる。

【００６０】 置換されたベンジルエーテル 置換されたベンジルエーテルには、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２
,６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−お
よび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル
、ｐ,ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメ
チル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル
、４,４′,４′′−トリス（４,５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、
４,４′,４′′−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４,４′,４′
′トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル
メチル）ビス（４′,４′′−ジメトキシフェニル）−メチル、１,１−ビス（４
−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フ
ェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１,
３−ベンゾジチオラン−２−イル、およびベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキ
シドが含まれる。

【００６１】 シリルエーテル シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチ
ルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェ
ニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルが含まれる。

【００６２】 エステル エステル保護基には、エステル、カーボネート、補助開裂（assisted cleavag
e）、種々のエステルおよびスルホネートが含まれる。

【００６３】 エステル 保護エステルの例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、ク
ロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロア
セテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシ
アセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、
３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４
,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、
クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾ
エート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が含まれる
。

【００６４】 カーボネート カーボネートには、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２,２,２−ト
リクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル
）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリ
ル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカー
ボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、およびメチルジチオカーボネートが含
まれる。

【００６５】 補助開裂 補助開裂保護基の例には、２−ヨードベンゾエート、４−アジド−ブチレート
、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエー
ト、２−ホルミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル
カーボネート、４−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、および２−（
メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。

【００６６】 種々のエステル 上述した種類に加えて、種々のエステルには、２,６−ジクロロ−４−メチル
フェノキシアセテート、２,６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブ
チル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメチルプロピル）フェノ
キシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノ
エート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メト
キシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナ
イトレート、アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジアミデート
、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、および
２,４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。

【００６７】 スルホネート 保護サルフェートには、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、
ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。

【００６８】 １,２−および１,３−ジオールに対する保護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護としては、環状アセタールおよ
びケタール、環状オルトエステルならびにシリル誘導体が含まれる。

【００６９】 環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールには、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチル
エチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、
２,２,２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペ
ンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メ
トキシベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメトキシベン
ジリデン、および２−ニトロベンジリデンが含まれる。

【００７０】 環状オルトエステル 環状オルトエステルには、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシ
メチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメト
キシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）
エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、およ
び２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。

【００７１】 カルボキシル基のための保護 エステル エステル保護基には、エステル、置換されたメチルエステル、２−置換された
エチルエステル、置換されたベンジルエステル、シリルエステル、活性化された
エステル、種々の誘導体、およびスタニルエステルが含まれる。

【００７２】 置換されたメチルエステル 置換されたメチルエステルには、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、
メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエ
トキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、ベンジルオキシメ
チル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキ
シフェナシル、カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルが含まれ
る。

【００７３】 ２−置換されたエチルエステル ２−置換されたエチルエステルには、２,２,２−トリクロロエチル、２−ハロ
エチル、クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエ
チル、１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル
）−エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）
エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチ
ル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−
イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メ
チルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）−フェニル、およびベン
ジルが含まれる。

【００７４】 置換されたベンジルエステル 置換されたベンジルエステルには、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、
ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−
ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−ピレニルメチル、
２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベ
ンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）
ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルが含まれ
る。

【００７５】 シリルエステル シリルエステルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、およびジ
−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。

【００７６】 種々の誘導体 種々の誘導体には、オキサゾール、２−アルキル−１,３−オキサゾリン、４
−アルキル−５−オキソ−１,３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ
−１,３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およびペンタアミノコ
バルト（III）錯体が含まれる。

【００７７】 スタニルエステル スタニルエステルの例には、トリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタ
ニルが含まれる。

【００７８】 アミドおよびヒドラジド アミドには、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５,６−ジヒド
ロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−
８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−Ｐ−ベンゼンス
ルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプ
ロピルおよび他のジアルキルヒドラジドが含まれる。

【００７９】 アミノ基の保護 カルバメート カルバメートには、カルバメート、置換されたエチル、補助開裂、光分解開裂
、尿素型誘導体、および種々のカルバメートが含まれる。

【００８０】 カルバメート カルバメートには、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２
−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル
、２,７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０,１
０−テトラヒドロ−チオキサンチル）］メチル、および４−メトキシフェナシル
が含まれる。

【００８１】 置換されたエチル 置換されたエチル保護基には、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチル
シリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエ
チル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモ
エチル、１,１−ジメチル−２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（
４−ビフェニリル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メ
チルエチル、２−（２′−および４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボキサミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニ
ル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キ
ノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル,ｐ−クロロベンジル、
２,４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリル
メチル、およびジフェニルメチルが含まれる。

【００８２】 補助開裂 補助開裂による保護としては、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニル
エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１,３−ジチアニル
）］メチル、４−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニル、２−
ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１,１−ジメチ
ル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒド
ロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリル−メチル、および２−（ト
リフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。

【００８３】 光分解開裂 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、３,４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ
−ニトロフェニル）メチルのような基を使用する。

【００８４】 尿素型誘導体 尿素型誘導体の例には、フェノチアジニル−(１０)−カルボニル誘導体、Ｎ′
−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオ
カルボニルが含まれる。

【００８５】 種々のカルバメート 上述したほかに、種々のカルバメートには、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカ
ルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペン
チル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメ
チル、２,２−ジメトキシ−カルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボ
キサミド）−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド
）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−
フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニ
ル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１
−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル
−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１（ｐ−ヘニルアゾフ
ェニル）−エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−
ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２,４,６−トリ
−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、および２,
４,６−トリメチルベンジルが含まれる。

【００８６】 アミド アミド アミドには、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリク
ロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フ
ェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カルボキサミド、
Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェ
ニルベンゾイルが含まれる。

【００８７】 補助開裂 補助開裂基には、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキ
シアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−
（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェ
ノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）
プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル
、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、および４,５
−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンが含まれる。

【００８８】 環状イミド誘導体 環状イミド誘導体には、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサクシノイル、Ｎ−２
,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,
４−テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換された１,３
−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１
,３−ジベンジル−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−
置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルが含まれる。

【００８９】 特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨの保護基には、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体
、エナミン誘導体、ならびにＮ−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、
Ｎ−Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、およびＮ−スルホニル
が含まれる。

【００９０】 Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンには、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−
［２−（トリメチルシリル）エトキシル］−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピ
ル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イ
ル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）
メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メト
キシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２,７
−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−
２−ピコリルアミンＮ′−オキシドが含まれる。

【００９１】 イミン誘導体 イミン誘導体には、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、
Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジ
ル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ,Ｎ
′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−
５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニ
ル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデンが含まれる。

【００９２】 エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）である。

【００９３】 Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体には、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ
−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−または−タングステン）］カルベ
ニル、およびＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートが含まれる。Ｎ,Ｎ−誘導体の例に
は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソおよびＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−Ｐ誘導体の
例には、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジ
フェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホ
リル、およびＮ−ジフェニルホスホリルが含まれる。Ｎ−スルフェニル誘導体の
例には、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ
−２,４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェ
ニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニ
ルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる
。Ｎ−スルホニル誘導体には、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２
,４,６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２,３,５
,６−テトラメチル−４−メトキシベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベ
ンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２,６
−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメ
チルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチル−
シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′,
８′−ジメトキシナフチルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホ
ニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ−フェナシルスルホニルが
含まれる。

【００９４】 マスクされたまたは保護された開示の化合物は、インビボで代謝またはさもな
ければ変換されて、例えば代謝中に短期的に開示の化合物を生ずるプロドラッグ
であることができる。この変換は、血液のような体液または酸の作用または肝臓
、胃腸または他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化であることができ
る。 本発明の特徴を、さらに以下の実施例によって説明する。

【００９５】 Ｅ．実施例 実施例１ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ジメチルスルファモイ
ル−３,４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（ＡＰＫ ＩＣ₅₀＝２２２nM）の
製造 工程ａ： １−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロベンゼンの製造 １,２−ジクロロエタン（２００ml）中の２,３,４−トリフルオロベンゼンス
ルホニルクロリド（５.７０ｇ、０.０２４７mol）からなる穏やかに撹拌してい
る溶液に、気体の無水ジメチルアミンをバブリングして入れた。数分後、混合物
は濁り、続いて水（２００ml）、６Ｎ塩酸水溶液（２００ml）、ブライン（２０
０ml）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し
て黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した
。ジクロロメタンで溶離して白色の固体３.４０ｇを得た；収率５８％； ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7.63-7.56(m, 1H), 7.12-7.04(m, 1H), 2.812(s
, 3H), 2.807(s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ -124.91〜-125.03(m), -1
27.98〜-128.03(m), -156.41〜-156.53。

【００９６】 工程ｂ： ５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロ−安息香酸の製造 窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（６０ml）中の１−ジメチルスルファ
モイル−２,３,４−トリフルオロベンゼンからなる冷やされた（−７８℃）撹拌
溶液に、商業的に入手可能なリチウムジイソプロピルアミド溶液（Aldrich、テ
トラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、７.５ml、０.０１５
０mol）を加えた。約１０分間撹拌した後、紫色の溶液をカニューレを通してジ
エチルエーテル溶液（２００ml）中の撹拌している冷たい飽和二酸化炭素に移し
た。反応混合物は曇った赤紫色を帯びていた。冷浴をはずし、反応混合物を周囲
温度で１時間加熱した。次いで、混合物を１０％塩酸水溶液（２００ml）で注意
深く急冷した。層を分離した。有機相を水性１０（重量）％水酸化ナトリウムで
二回抽出した（２００、１００ml部分）。合わせた水性アルカリ性の抽出物を濃
塩酸水溶液（１００ml）でｐＨ ０に処理した。白色沈殿が形成された。懸濁液
を冷まして、ジエチルエーテル（６００ml）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮してオフホワイトの固体２.７０ｇを得た
；収率６７.５％；融点２２５−２２８℃； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.08(ブロード s, 1H), 8.02-7.97(m, 1H), 2.7
5(s, 3H), 2.74(s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -122.50〜-122.63(m), -
122.95〜-123.08(m), -154.49〜-154.61(m); MS(APCI+) 284(M+1, 22), 238(100
); (APCI-) 282(M-1, 85), 259(94), 238(46), 216(91), 195(100); IR(KBr) 17
02cm^-1; 元素分析値: C₉H₈F₃NO₄Sとして 計算値: C, 38.17; H, 2.85; N, 4.95; F, 20.12; S, 11.32 実測値: C, 38.40; H, 2.90; N, 4.80; F, 19.75; S, 11.12

【００９７】 工程ｃ： ５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロ−安息香酸メチルエステ
ルの製造 固体５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロ−安息香酸（１.
４７ｇ、０.００５１９mol）およびｐ−トルエンスルホン酸触媒（１７.１ｍｇ
）をメタノール（１２５ml）に溶解した。撹拌している混合物を、窒素雰囲気下
で５１時間、還流させた。反応混合物は、真空下で濃縮して固体を得た。生成物
をジエチルエーテル（２００ml）と飽和水性炭酸カリウム（７５ml）との間で分
配した。層を分離し、有機相を水（７５ml）、ブライン（７５ml）で洗浄し、無
水炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮してオフホワイトの固体０.１５ｇを得
た；収率１０％； ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 8.23-8.19(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.83(s, 6H);
¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ -120.79〜-121.02(m), -153.69〜-153.80。

【００９８】 工程ｄ： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ジメチルスルファモイル
−３,４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルの製造 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（０.
１４３ｇ、５.６４×１０^-4mol）からなる窒素雰囲気下で撹拌している冷やした
（−７８℃）溶液に、商業的に入手可能なリチウムジイソプロピルアミド溶液（
Aldrich、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、０.３０
０ml、６.０×１０^-4mol）を添加した。５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン
（１０ml）中の５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロ−安息香
酸メチルエステル（０.１５ｇ、５.０×１０^-4mol）からなる溶液を、シリンジ
により加えた。冷浴をはずし、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反
応混合物をジエチルエーテル（１２５ml）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１２５
ml）との間で分配した。水性重炭酸塩相をジエチルエーテルの追加分（１２５ml
）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃
縮して黄色油状物を得た。油状物をヘプタン−酢酸エチルから結晶化してオフホ
ワイトの粉末０.０６０ｇを得た；収率２３％；融点１５４−１５６℃； ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9.74(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=7.1Hz), 7.72(s,
1H), 7.49(d, 1H, J=8.3Hz), 6.73-6.69(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2
.83(s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ -123.90(d), -139.55(d)。

【００９９】 実施例２ ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−ベンズアミド（ＰＤ ２１９６２２
）の製造 工程ａ： １−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２,３,４−トリフルオロ
ベンゼンの製造 ジクロロメタン（５０ml）中のビス−４−メトキシベンジルアミン（２.５ｇ
、９.７×１０^-3mol）およびジイソプロピルエチルアミン（１.７ml、９.７×１
０^-3mol）からなる窒素雰囲気下、０℃で撹拌している溶液に、液体の２,３,４
−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２.２６ｇ、９.５×１０^-3mol）
を直接加えた。混合物を１０分間撹拌して冷やした。氷水浴をはずし、混合物を
さらに１５分間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて３５０mlの体積に希釈し
、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、真空下で濃縮して粘着性の白色固体４.９９ｇを得た。粗生成物をヘキ
サン−アセトンから再結晶して白色の針晶３.００ｇを得た； 収率７０％；融点８７−９０℃； ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7.64-7.58(m, 1H), 7.04-6.99(m, 1H), [6.97(d
, 4H, J=8.5Hz), 6.75(d, 4H, J=8.8Hz) AB q], 4.33(s, 4H), 3.76(s, 6H); ¹⁹ F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ -125.44〜-125.56(m), -128.61〜-128.72(m), -156
.91〜-157.03(m); MS(APCI+) 121(M-330, 100); (APCI-) 330(M-121, 18), 195(
M-256, 100); IR(KBr) 1612, 1517, 1506, 1465, 1258, 1240, 1156, 1037, 103
0 cm^-1; 元素分析値: C₂₂H₂₀F₃NO₄Sとして 計算値: C, 58.53; H, 4.47; N, 3.10 実測値: C, 57.98; H, 4.61; N, 2.85

【０１００】 工程ｂ： ５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２,３,４−トリフルオロ
安息香酸の製造 テトラヒドロフラン（６０ml）中の１−ビス−（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル−２,３,４−トリフルオロベンゼン（２.９５ｇ、６.５×１０^-3mol
）からなる−７８℃で撹拌している溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エ
チルベンゼン中２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（Aldrich、３.３５ml、
６.７×１０^-3mol）からなる溶液を加えた。数分間撹拌した後、黒っぽい溶液を
、ジエチルエーテル中に二酸化炭素（過剰）を含む−７８℃で撹拌している溶液
に５分間かけてカニューレを通して移した。直ちに白色沈殿が形成された。冷浴
をはずし、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を２００mlの
希塩酸水溶液で急冷した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、真空
下で濃縮し、オフホワイトの固体２.８２ｇを得た。ジクロロメタン（１５０ml
）からの再結晶により、白色粉末生成物２.１０ｇを得た；収率６５％；融点１
５８−１６１℃； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7.80-7.76(m, 1H), 7.05-6.74(AB q, 8H, J=8.6H
z), 4.33(s, 4H), 3.66(s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -123.28〜-123.3
6(m), -124.12〜-124.21(m), -155.41〜-155.53(m); MS(APCI-) 494(M-1, 47),
216(89), 195(100); IR(KBr) 3420, 2954, 2838, 1695, 1613, 1512, 1347, 123
8, 1152, 1079 cm^-1; 元素分析値: C₂₃H₂₀F₃NO₆Sとして 計算値: C, 55.76; H, 4.07; N, 2.83; F, 11.50; S, 6.47 実測値: C, 55.85; H, 4.02; N, 2.71; F, 11.41; S, 6.25

【０１０１】 工程ｃ： ５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ ２１５７２９）の
製造 テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（０.５
３ｇ、２.０×１０^-3mol）からなる窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌している溶液
に、テトラヒドロフラン中１.０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドか
らなる溶液（Aldrich、４.１ml、４.１×１０^-3mol）を加えた。数分のうちに、
溶液は濃い明るい緑色の懸濁液になった。この混合物に、Aldrichのリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド溶液（２.０ml、０.００２０mmol）をテトラヒド
ロフラン（１０ml）中の５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−
２,３,４−トリフルオロ安息香酸（１.００ｇ、２.０×１０^-3mol）からなる溶
液に−７８℃で加えることによって製造した、テトラヒドロフラン中のリチウム
５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２,３,４−トリフルオロ
ベンゾエートからなる溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで真空
下で粗半固体に濃縮した。半固体は、ジエチルエーテル（２５０ml）に溶解し、
１％塩酸水溶液（１５０ml）で洗浄した。次いで、エーテル相を中性の水（２０
０ml、洗浄後のｐＨ ４）、第二の部分の水（２００ml、洗浄後のｐＨ ６）、お
よびブライン（２００ml）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
、真空下で濃縮し、粘着性の残留物１.８８ｇを得、これをトルエン−ヘプタン
から結晶化してオフホワイトの粉末１.１２ｇを得た；収率７６％；融点１６２
−１６６℃； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9.86(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=6.8Hz), 7.86(d, 1
H, J=1.7Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.5，1.7Hz), 7.06-7.04/6.78-6.75(AB q, 8H, J
=8.5Hz), 6.93-6.89(m, 1H), 4.31(s, 4H), 3.66(s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; D
MSO) δ -127.22(d), -141.36(d); MS(APCI+) 729(M+1, 1), 256(50), 121(100)
; (APCI-) 727(M-1, 100); IR(KBr) 1698, 1673, 1513, 1251 cm^-1; 元素分析値: C₂₉H₂₄ClF₂IN₂O₆Sとして 計算値: C, 47.78; H, 3.32; N, 3.84; Cl, 4.86; F, 5.21; I, 17.41; S,
4.40 実測値: C, 47.93; H, 3.33; N, 3.80; Cl, 4.84; F, 5.46; I, 17.16; S,
4.29

【０１０２】 工程ｄ： ５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（ＰＤ ２１８７７４）の製造 １：１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合物（５０ml）中の
５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（０.９３５ｇ、１.２８
×１０^-3mol）、シクロプロピルメトキシアミン塩酸塩（０.１７５ｇ、１.４２
×１０^-3mol）およびジイソプロピルエチルアミン(０.７５ml、４.２６×１０^-3 mol）からなる撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ（［ベンゾトリアゾルイルオキシ］
トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Advanced ChemTech
、０.７６ｇ、１.４６×１０^-3mol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次
いで蒸発させて粗残留物にし、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィ
によって精製した。勾配（ヘキサン中２５％のジクロロメタンから７５％のジク
ロロメタン）を用いて溶離して、オフホワイトの粉末生成物０.６３ｇを得た；
収率６２％；融点７０−＞３００℃； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.92(s, 1H), 9.35(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50
-7.45(m, 1H), 7.34(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82-6.54(AB q, 8H, J=8.3Hz), 6.59-6
.54(m, 1H), 4.09(s, 4H), 3.46(s, 6H), 0.90-0.80(m, 1H), 0.30-0.25(m, 2H)
, 0.03-0.00(m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -129.05(s), -140.23(d, J=
18.3Hz); MS(APCI+) 798(M+1, 70); (APCI-) 796(M-1, 15), 726(50), 131(100)
; IR(KBr) 1642, 1611, 1584, 1513, 1478 cm^-1; 元素分析値: C₃₃H₃₁ClF₂IN₃O₆Sとして 計算値: C, 49.67; H, 3.92; N, 5.27 実測値: C, 49.88; H, 3.95; N, 5.19

【０１０３】 工程ｅ： ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−ベンズアミド（ＰＤ ２１９６２２
）の製造 トリフルオロ酢酸（４ml）中５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメ
トキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（０.１０１０ｇ、１.２６６×１０^-4m
ol）からなる反応溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を真空ろ過し、沈
殿をヘキサンですすぎ、薄いラベンダー色の粉末２８.６ｍｇを得た；収率４２
％；融点２１９−２２７℃分解； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.89(s, 1H), 9.08(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55
(d, 1H, J=6.9Hz), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz), 6.63-6.59(m, 1H), 3.40(d, 2H, J=
6.6Hz), 0.90-0.80(m, 1H), 0.30-0.26(m, 2H), 0.05-0.00(m, 2H); ¹⁹F-NMR (3
76 MHz; DMSO) δ -130.61(s), -140.38(d, J=21.4Hz); MS(APCI+) 558(M+1, 70
), 282(100); (APCI-) 556(M-1, 73), 486(100); IR(KBr) 3390, 3283, 1652, 1
513, 1477, 1163 cm^-1; 元素分析値: C₁₇H₁₅ClF₂IN₃O₄S・0.1 C₂HF₃O₂として 計算値: C, 36.30; H, 2.67; N, 7.38 実測値: C, 36.31; H, 2.55; N, 7.00

【０１０４】 実施例３ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−
ヒドロキシ−５−スルファモイルベンズアミド（ＰＤ ２２４２１３）の製造 １：１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合物（２０ml）中５
−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２−（２−クロロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ安息香酸（０.６７ｇ、９.２×１０^-4 mol）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（
０.１１３ｇ、９.６５×１０^-4mol）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.
５０ml、２.９×１０^-3mol）からなる撹拌溶液に、固体ＰｙＢＯＰ（［ベンゾト
リアゾールイルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、Advanced ChemTech、０.５２ｇ、１.０×１０^-3mol）を加えた。反応混合物
を３０分間撹拌し、真空下で黄色油状物に濃縮し、メタノールから結晶化してオ
フホワイトの無定形の中間体０.３５ｇを得た；収率４６％。中間体をトリフル
オロ酢酸（１０ml）に溶解して、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空ろ
過して沈殿を集め、これをメタノール−クロロホルムから再結晶して黄褐色の粉
末生成物０.０５５ｇを得た；中間体からの収率２６％；融点２３０−２３６℃
分解； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.73(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.38(s, 1H), 7.80
-7.75(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.50(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82-6.78(m, 1H); ¹⁹F-N
MR (376 MHz; DMSO) δ -130.83(s), -139.24(s); MS(APCI+) 504(M+1, 53), 48
8(90), 471(100); (APCI-) 502(M-1, 12), 486(100); IR(KBr) 3295, 1652, 163
6, 1519, 1477, 1315, 1157 cm^-1; 元素分析値: C₁₃H₉ClF₂IN₃O₄S・0.41 CHCl₃として 計算値: C, 29.15; H, 1.72; N, 7.60 実測値: C, 29.05; H, 1.66; N, 7.21

【０１０５】 実施例４ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−
スルファモイル安息香酸（ＰＤ ２１５７３０）の製造 固体５−ビス−（４−メトキシベンジル）スルファモイル−２−（２−クロロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（０.０９９５ｇ、
１.３６×１０^-4mol）を、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解した
。反応混合物を周囲温度で６５時間撹拌した。混合物を真空ろ過して細かい白色
沈殿５５.２mgを単離した。粗生成物をクロロホルムから再結晶してふんわりし
た白色の固体生成物３１.８mgを得た；収率４８％； 融点２９５−２９６℃分解； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9.77(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=7.3Hz), 7.82(s, 3
H), 7.56(d, 1H, J=8.5Hz), 6.97-6.92(m, 1H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -
128.47(s), -141.13(d, 19.8Hz); MS(APCI+) 489(M+1, 5), 102(100); (APCI-)
491(32), 490(18), 489(100), 488(18), 487(M-1, 75), ; IR(KBr) 3372, 3244, 1688 cm^-1; 元素分析値: C₁₃H₈ClF₂IN₂O₄Sとして 計算値: C, 31.96; H, 1.65; N, 5.73 実測値: C, 32.19; H, 1.81; N, 5.37

【０１０６】 実施例５ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ジメチルスルファモイル−ベンズアミド（ＰＤ ２
５０２５３）の製造 工程ａ： ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５−
ジメチルスルファモイル−安息香酸（ＰＤ ２２４３３９）の製造 テトラヒドロフラン（１５ml）中の５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−
トリフルオロ安息香酸（１.００ｇ、３.５３×１０^-3mol）からなる窒素雰囲気
下−７８℃で撹拌している溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドの１.０Ｍ溶液（Aldrich、３.６ml、３.６×１０^-3mol）を
加えた。テトラヒドロフラン（１５ml）中２−クロロ−４−ヨードアニリン（０
.９４ｇ、３.６３×１０^-3mol）からなる溶液に、−７８℃でリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド溶液（７.２ml、７.２×１０^-3mol）の１.０Ｍ溶液を加
えることによって形成されたリチウム２−クロロ−４−ヨードアニリドの懸濁液
を、リチウム５−ジメチルスルファモイル−２,３,４−トリフルオロベンゾエー
ト懸濁液にカニューレを通して加えた。冷浴をはずし、反応混合物を１時間撹拌
した。混合物を真空下で粗固形物に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２
００ml）に懸濁し、この懸濁液に塩化水素ガスを導入すると白色の沈殿が生成し
た。沈殿を吸引ろ過によって除いた。ろ液を真空下で濃縮し、鈍い色の固体を得
、これをヘキサン−ジクロロメタンで磨砕して白色の粉末生成物１.３１ｇを得
た；収率７２％；融点２１８−２２２℃； ¹H-NMR(400 MHz; DMSO) δ 9.89(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=6.1Hz), 7.85(d, 1H
, J=1.9Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.3, 6.6Hz), 2.71
(s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -125.58(d, J=18.3Hz), -140.14(d, J=1
6.8Hz); MS(APCI+) 519(40), 518(15), 517(M+1, 100), (APCI-) 517(6), 516(2
), 515(M-1, 5), 480(45), 127(100); IR(KBr) 3346, 1665, 1487, 1283 cm^-1; 元素分析値: C₁₅H₁₂ClF₂IN₂O₄Sとして 計算値: C, 34.87; H, 2.34; N, 5.42 実測値: C, 34.98; H, 2.32; N, 5.32

【０１０７】 工程ｂ： ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ジメチルスルファモイル−ベンズアミドの製造 １：１ ｖ／ｖのジクロロメタン−テトラヒドロフラン（１０ml）の混合物中
の２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−５
−ジメチルスルファモイル安息香酸（０.５ｇ、９.６８×１０^-4mol）およびシ
クロプロピルメトキシルアミン塩酸塩（０.１３ｇ、１.０５×１０^-3mol）から
なる懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.６５ml、３.７３×１０^-3mol
）、続いて固体ＰｙＢＯＰ（０.５５ｇ、１.０６×１０^-3mol）を加えた。反応
混合物を周囲温度で３日間撹拌した。混合物を真空下で赤色油状物に濃縮した。
粗生成物を１０％塩酸水溶液（１５０ml）で処理して、ジエチルエーテル（１５
０ml）で抽出した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ₄)して、真空下で粗固形物に濃縮し
た。固体をジクロロメタン−ヘキサンで磨砕し、吸引濾過によって回収し、白色
の粉末生成物０.３５５８ｇを得た；収率６３％；融点２２２−２２５℃分解； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.97(s, 1H), 9.32(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=1.9
Hz), 7.49(d, 1H, J=5.8Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, 8.4,
6.3Hz), 3.43(d, 2H, J=7.2Hz), 2.53(s, 6H), 0.87-0.83(m, 1H), 0.30-0.25(
m, 2H), 0.03-0.00(m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -127.67(d, J=19.8Hz
), -139.32(d, J=19.8Hz); MS(APCI+) 586(M+1, 100); (APCI-) 584(M-1, 40),
514(100); IR(KBr) 3263, 1644, 1585, 1507, 1480 cm^-1; 元素分析値: C₁₉H₁₉ClF₂IN₃O₄Sとして 計算値: C, 38.96; H, 3.27; N, 7.17 実測値: C, 39.08; H, 3.18; N, 7.17

【０１０８】 実施例６ Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ジメチルスルファモイ
ル−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド（ＰＤ ２
５２７４５）の製造 工程ａ： ３,４−ジフルオロ−５−ジメチルスルファモイル−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸（ＰＤ ２２４３４０）の製造 ２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに４−ヨード−２−メチルアニリン
を使用したことを除いて、実施例４の工程ａと同様の操作および同様のスケール
でオフホワイトの粉末生成物０.９５９２ｇを得た；収率５５％；融点２３５−
２３８℃； ¹H-NMR(400 MHz; DMSO) δ 9.69(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=6.1Hz), 7.60(d, 1H
, J=1.5Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 6.88(dd, 1H, J=8.3, 5.4Hz), 2.70
(s, 6H), 2.21(s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -126.25(d, J=16.8Hz), -
142.74(d, J=19.8Hz); MS(APCI+) 497(M+1, 69), 357(70), 316(100); (APCI-)
495(M-1, 3), 127(100); IR(KBr) 3240, 1686, 1512, 1473, 1341, 1151 cm^-1; 元素分析値: C₁₆H₁₅F₂IN₂O₄Sとして 計算値: C, 38.72; H, 3.05; N, 5.64 実測値: C, 38.70; H, 3.01; N, 5.49

【０１０９】 工程ｂ： Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ジメチル−スルファモ
イル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミドの製造 生成物を無水エタノールから再結晶によって精製したことを除いて、実施例４
の工程ｂと同様の操作および同様のスケールで淡黄色の微結晶生成物０.１７１
８ｇを得た；収率２８％；融点１７１−１７２℃； ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.79(s, 1H), 8.91(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=4.3
Hz), 7.36(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.2Hz), 6.54(dd, 1H, 8.2, 4.3Hz), 3.30(d
, 2H, J=6.5Hz), 2.52(s, 6H), 2.00(s, 3H), 0.85-0.75(m, 1H), 0.29(d, 2H,
J=7.7Hz), 0.01(d, 2H, J=4.1Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ -128.94(s), -
143.32(d, J=19.8Hz); MS(APCI+) 566(M+1, 100); (APCI-) 564(M-1, 85), 494(
100); IR(KBr) 1649, 1609, 1588, 1512, 1475 cm^-1; 元素分析値: C₂₀H₂₂F₂IN₃O₄Sとして 計算値: C, 42.49; H, 3.92; N, 7.43 実測値: C, 42.42; H, 3.78; N, 7.40

【０１１０】 実施例７ ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメ
チルスルファモイル−ベンズアミドの製造 工程ａ： ４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造 ジクロロメタン中のパラ−トルエンスルホニルクロリドからなる０℃で撹拌し
ている溶液に過剰のガス状のジメチルアミンを導入した。沈殿をろ過して除き、
ろ液を真空下で濃縮して生成物を得た。

【０１１１】 工程ｂ： ４−メチル−３−ニトロ−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造 過剰の濃硫酸中の１モル当量の発煙硝酸からなる穏やかに撹拌している溶液に
、１モル当量の４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドを増やし
ながら加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで冷やした水に注いだ。混合物を、
ジエチルエーテルまたはジクロロメタンのような適切な溶媒で抽出した。有機相
を、硫酸マグネシウムのような適切な乾燥剤で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成
物を得、これは、通常の方法、例えばクロマトグラフィまたはクロロホルムもし
くはヘプタンのような溶媒からの結晶化によって精製することができる。

【０１１２】 工程ｃ： ３−アミノ−４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造 化合物４−メチル−３−ニトロ−ベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド
をエタノールに溶解した。ラネーニッケルのような触媒を加え、振盪機中で混合
物を水素化した。触媒をろ過により除去した。溶媒を真空下で除去して生成物を
得、必要ならば、これをクロマトグラフィまたはクロロホルムもしくはヘプタン
−酢酸エチルのような適当な溶媒からの結晶化によって精製することができる。

【０１１３】 工程ｄ： ３−フルオロ−４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドの製造 化合物３−アミノ−４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドを
テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような非反応性の溶媒中で無水状態
の下で亜硝酸アルキル、例えばtert−ブチルニトリットを用いてジアゾ化した。
次いで、中間体のジアゾニウム種は、ピリジニウムフルオリドで処理して生成物
を得た。これは、クロマトグラフィまたは結晶化によって精製することができる
。

【０１１４】 工程ｅ： ４−ジメチルスルファモイル−２−フルオロ−安息香酸の製造 水中３−フルオロ−４−メチルベンゼン−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドお
よび過マンガン酸カリウム（２.２モル当量）からなる混合物を４時間還流させ
た。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を活性炭で処理し、新しいセ
ライトを通して再ろ過した。第二のろ液を濃塩酸でｐＨ ０に酸性化した。混合
物を冷まして、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムのよ
うな乾燥剤で乾燥して、真空下で濃縮した。生成物は、エタノールまたはクロロ
ホルムのような適当な溶媒から、再結晶によって精製することができる。

【０１１５】 工程ｆ： ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイ
ル−安息香酸の製造 無水テトラヒドロフラン中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（１モル当量）
からなる窒素雰囲気下で撹拌している冷やした(−７８℃)溶液に、商業的に入手
可能なリチウムジイソプロピルアミド溶液（Aldrich、テトラヒドロフラン／ヘ
プタン／エチルベンゼン中２.０Ｍ、１モル当量）を加えた。５分間撹拌した後
、テトラヒドロフラン中の４−ジメチルスルファモイル−２−フルオロ−安息香
酸（１モル当量）からなる溶液を加えた。冷浴をはずし、反応混合物を２時間撹
拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルと希塩酸水溶液との間で分配し
た。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮し
て生成物を得、これは、クロマトグラフィまたはクロロホルムもしくはヘプタン
−エタノールのような適当な溶媒からの再結晶によって精製することができる。

【０１１６】 工程ｇ： ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイ
ル−安息香酸Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシアミドの
製造 １：１ ｖ／ｖのテトラヒドロフラン−ジクロロメタン中２−（２−クロロ−
４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイル−安息香酸、Ｏ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１.２５モ
ル当量）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（１.２５モル当量）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（３モル当量）からなる溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を
真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ジクロ
ロメタンで溶離して、所望の生成物を得た。さらに精製が必要な場合、生成物を
メタノールのような適当な溶媒で再結晶することができる。

【０１１７】 工程ｈ： ２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ジメチルスルファモイ
ル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの製造 化合物２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ジメチルスル
ファモイル−安息香酸Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ
アミドを塩化水素で飽和状態にされたメタノールまたはエタノールのような適当
な溶媒に溶解した。均質にしてから、溶液を真空下で濃縮して所望の生成物を得
た。さらに精製が必要な場合、生成物ををクロロホルムまたはジクロロメタンの
ような適当な溶媒で磨砕することができる。

【０１１８】 実施例８ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセイ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への³²Ｐの取り込みを、ｐ４４ＭＡＰキナー
ゼを含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ）およびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋
白質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）の存在下においてアッセイした。アッセイ溶液には、１
００μLの最終容量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.４）、１０mMのＭｇＣｌ₂ 、１mMのＭｎＣｌ₂、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ、１０μg
のＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰが含ま
れた。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によって停止し、そしてＧＦ
／Ｃフィルターマットを通してろ過した。フィルターマット上に保持された³²Ｐ
を、120S Betaplateを使用して測定した。化合物は、１０μMにおいて、³²Ｐの
取り込みを阻害する能力について評価した。

【０１１９】 化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害するかどうかを確かめ
るために、２つの追加のプロトコールを使用した。第一のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、
ＭＢＰおよび［γ−³²Ｐ］ＡＴＰを加えた。第二のプロトコールにおいては、化
合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含有する管に加え、次
いでＭＢＰおよび［γ−³²Ｐ］ＡＴＰを加えた。

【０１２０】 両方のプロトコールにおいて活性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤として記録
し、一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を示す化合物は、ＭＥ
Ｋ阻害剤として記録した。

【０１２１】 実施例９ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することができる。ＭＡＰキナー
ゼについては、５０mMのトリス（ｐＨ ７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMの
ＥＧＴＡおよび１０μMの［γ−³²Ｐ］ＡＴＰを含有する５０μLの最終容量中に
おいて、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢＰ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分
インキュベートした。反応をLaemmli SDSサンプル緩衝液の添加によって停止し
、そして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳動に
よって分割した。ＭＢＰ中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方によって測定した。

【０１２２】 実施例１０ インビトロＭＥＫアッセイ 直接的なＭＥＫ活性の評価においては、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ₁を、７１位
でリシンのアラニンへの突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μg
と一緒にインキュベートした。この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去
し、添加したＭＥＫに寄与するキナーゼ活性のみが残る。５０mMのトリス（ｐＨ ７.５）、１０μMのＭｇＣｌ₂、２μMのＥＧＴＡおよび１０μMの［γ−³²Ｐ］
ＡＴＰを含有する５０μLの最終容量中において、３０℃で１５分インキュベー
トした。反応は、Laemmli SDSサンプル緩衝液の添加によって停止した。燐酸化
されたＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳動
によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込まれた放射能を、オートラ
ジオグラフィーおよび取り出したバンドの次のシンチレーション計数によって測
定した。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメートへのセリンの突然
変異を含有する人工的に活性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を用いた
。これらの２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加される。これら
の部位の燐酸化は、グルタメートへのセリン残基の突然変異によって擬態される
。このアッセイにおいては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した反応緩衝
液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μgと一緒に、３０℃で１５分インキ
ュベートした。反応は、上述したように終結させ、そして分析した。

【０１２３】 実施例１１ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断するかどうかを測定す
るために、次のプロトコールを使用した。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平
面培養し、密集増殖させた。細胞を、一夜血清奪取（serum-deprived）した。細
胞を、所望の濃度の化合物またはビヒクル（ＤＭＳ０）に３０分さらし、次いで
増殖因子、例えばＰＤＧＦ（１００ng／ml）を加えた。増殖因子で５分間処理し
た後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.４）、５０mMのグリセロールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１０
０からなる緩衝液中に溶解した。溶解液を、１０分間の１３,０００×ｇにおけ
る遠心分離によって清澄化した。得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのト
リス（ｐＨ ７.４）、１０mMのＭｇＣｌ₂、２mMのＥＧＴＡおよび３０μMの［γ
−³²Ｐ］ＡＴＰを含有する２５μlの最終容量中において、微小管結合蛋白質−
２（Ｍａｐ２）１０μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートした。反応は、L
aemmliサンプル緩衝液の添加によって終結した。燐酸化されたＭａｐ２を、７.
５％アクリルアミドゲル上で分割し、そして取り込まれた放射能を取り出された
バンドのシンチレーション計数によって測定した。

【０１２４】 実施例１２ 単層増殖 細胞を１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ−ウエルプレート中に入
れた。接種の４８時間後に、試験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーショ
ンをさらに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとのインキュベーショ
ンによってウエルから除去しコールターカウンターにより計数した。

【０１２５】 実施例１３ 軟質寒天中における増殖 ０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞を５〜１０,０００細胞／
皿において３５mmの皿に接種した。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃の
インキュベーターに移した。７〜１０日の増殖後に、可視コロニーを、解剖顕微
鏡を用いて手動で計数した。

【０１２６】 実施例１４ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)は、リウマチ様関節炎と共
通の多くの病理学的、免疫学的および遺伝学的特徴を有する関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントで皮内的に送達される関節軟
骨の主な成分であるII型コラーゲン１００μgによるＤＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII ＭＨＣ遺伝子座によって
調節され、これはＨＬＡ−ＤＲ４とリウマチ様関節炎との関係に類似している。

【０１２７】 進行性および炎症性の関節炎が免疫化された大多数のマウスにおいて出現し、
これは１００％までの足幅増加を特徴としている。試験化合物は、１日につき体
重１kg当たり例えば２０、６０、１００および２００mgの範囲の量でマウスに投
与した。試験期間は、例えば４０、６０または８０日といったような数週間〜数
ケ月の範囲にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関節の歪曲（段
階２）、関節の強直（段階３）への疾患の進行を評価するために、臨床的スコア
リング指数を使用した。疾患は変化しやすく、動物の１本またはすベての足に影
響を及ぼし、それぞれのマウスについては全部で１２個のスコアをとることが可
能である。関節炎性の関節の組織変化は、滑膜炎、パンヌス形成および軟骨およ
び骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性であるすべてのマウス種は、II型コラーゲン
に対する高い抗体応答動物であり、CIIに対する著しい細胞応答がある。

【０１２８】 実施例１５ ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎 若干の変更を伴ってSchwab等［Infection and immunity 59：4436-4442 (1991
)］に記載のようにして関節炎を誘発した。０日目に、右の脛骨（tibiotalar）
関節に関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣＷ ６μg［Dulbec
co's PBS (DPBS) １０μl中の］をラットに与えた。２１日目に、静脈内的に投
与されたＳＣＷ １００μｇ（２５０μｌ）によってＤＴＨを開始した。経口的
な化合物の研究においては、化合物をビヒクル（０.５％のヒドロキシプロピル
−メチルセルロース／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、ＳＣＷ
による再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２回投与（１０ml／kg容量）し
た。化合物は、１０〜５００mg／kg（体重）／日の間の量、例えば２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日で投与された。浮腫測定は、２１
日目の再活性化前の感作した後足の基準容量を測定し、これらをその後の時点、
例えば２２、２３、２４および２５日目の容量と比較することによって行った。
足の容量は、水銀体積変動記録法によって測定した。

【０１２９】 実施例１６ マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等［J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)］は、マウスおよ
びラットの耳の耳介に、新生児の分断された心臓の移植片を移植する方法を記載
している。化合物を、無水エタノール、水中０.２％のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、プロピレングリコール、クレモフォールおよびデキストロース、
または他の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液に溶解した。マ
ウスには、移植の日（０日目）から１３日目までまたは移植片が拒絶されるまで
、１日当たり１、２または３回経口的にまたは腹腔内的に投与した。ラットには
、０日目から１３日目まで１日当たり１、２または３回投与した。それぞれの動
物を麻酔し、受容動物の耳のつけ根において切開を行い、背側の表皮および真皮
のみを切った。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げ、そしてラットに対する穴
あけ器具またはマウスに対する挿入器具を収容するために十分に広げた。生後６
０時間未満の新生児のマウスまたはラットの子を麻酔し、頸部脱臼した。心臓を
胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小刀で縦方向に２分し、そして滅菌した
生理食塩水ですすいだ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により予め
形成したトンネルに入れ、そして空気または残留液体を、軽い加圧によりトンネ
ルから圧出した。縫い合わせ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要
である。

【０１３０】 麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率
で検査した。移植片が目に見えて拍動していない受容動物は麻酔し、そして耳介
または直接移植片におかれたGrass E2白金皮下ピン微小電極およびタコグラフを
使用して電気活性の存在について評価することができる。移植片は、１０日、２
０日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４回検査することができ
る。移植拒絶の症状を軽減する試験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリ
ムスまたは経口的に投与されるレフルオノミドのような対照化合物と比較するこ
とができる。

【０１３１】 実施例１７ ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME）から得
た。すべての動物に、食物および水を自由に与えた。マウスを０日目に、みょう
ばんに吸着させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company, St. Louis, M
O)(生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル
対照（生理食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注射によって感
作させた。１４日目に、噴霧器（小粒子発生機、モデルＳＰＡＧ−２；ＩＣＮ P
harmaceuticals, Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.５（重
量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルを１２分吸入させてマウスを攻撃した。
８匹のマウスの群に経口ビヒクル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース／０.２５％のTween ８０）または経口ビヒクル中の１０、３０または１０
０mg／kgの試験化合物（１匹のマウス当たり２００μl、経口的）を投与した。
投与は、７日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当たり１回投与
した。

【０１３２】 肺の好酸球増加を測定するために、はじめのＯＶＡエアゾル攻撃（１７日目）
の３日後に、マウスを麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹腔
内注射によって麻酔し、気管を露出し、カニューレを挿入した。肺および上部気
道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗浄した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液体の一部（
２００μl）を、コールターカウンターモデルＺＢ１（Coulter Electronics, Hi
aleah, FL）を使用して計数した。それから、残留するＢＡＬ液体を、３００×
ｇで５分間遠心分離し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清（HyClone）および１０mM
ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gibco BRL）１ml中で再懸濁し
た。この細胞懸濁液を、サイトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewick
ley, PA）中で遠心分離し、Diff Quick（American Scientific Products, McGra
w Park, IL）によって染色してＢＡＬ白血球を好中球、好酸球、単球またはリン
パ球サブセットに分けた。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の％に全細胞数
を乗ずることによって測定した。

【０１３３】 実施例１８ Ｃａｃｏ−２細胞の研究 細胞輸送の研究は、接種後２２〜２８日の間のSnapwellで増殖したＣａｃｏ−
２細胞で実施した。典型的には、先端側では、５mMのＫＣｌ、１３５mMのＮａＣ
ｌおよび１.８mMのＣａＣｌ₂を含む１０mMのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ ６.５）を用い
、そして基底側では５mMのＫＣｌ、１３２.５mMのＮａＣｌおよび１.８mMのＣａ
Ｃｌ₂ならびに５mMのＤ−グルコースを含む１０mMのＭＯＰＳ（ｐＨ ７.４）を
用いた。単層を洗浄した後に、適当な緩衝液をそれぞれのチャンバーの中へピペ
ットで入れ、細胞を３７℃で少なくとも１５分間予備−平衡化した。実験日に増
殖培地を吸引し、細胞単層を３７℃で少なくとも１５分間適当な緩衝液で予備−
平衡化した。その後で、単層の完全性を確かめるためＴＥＥＲ測定を実施した。
上皮間流量測定は、並んだ拡散チャンバ系（Precision Instrument Design, Tah
oe City, CA）に細胞単層を取り付けて実施した。温度を循環水ジャケットを用
いて３７℃に維持した。ガス−リフト循環を用いて溶液を９５％酸素−５％二酸
化炭素と混合した。ＰＤ化合物、マンニトール［¹⁴Ｃ］（漏出標識）およびメト
プロロール［³Ｈ］（参照化合物）を有するドナー溶液を先端チャンバーに加え
た。ドナーおよびレシーバーの試料を、３時間までの選ばれた時間的間隔で集め
た。放射性標識化されたマンニトールおよびメトプロロールをシンチレーション
測定法（TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL）を使用して分析
した。ＰＤ化合物は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析した。見かけの透過
率は、以下の式を用いて計算した： Ｐ_app＝（Ｖ^* ｄＣ）／（Ａ.Ｃ₀. ｄｔ） ここで、Ｖ＝レシーバ溶液の容積（ml）、Ａ＝表面積（cm²）、Ｃ₀＝初期ドナ
ー濃度（mM）そしてｄＣ／ｄｔ＝時間に対するレシーバチャンバーの薬剤濃度の
変化である。

【０１３４】 実施例１９ ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおける代謝安定性 １.０mMのＮＡＤＰＨの存在下、３７℃で５０mMのＫＨＰＯ₄緩衝液中の、それ
ぞれヒトおよびラット肝ミクロソーム（０.５mg／mL蛋白質）を用いて、化合物
をインキューベートした（５μM、ＤＭＳＯに溶解）。０、１０、２０および４
０分で、１００μLアリコートを除去し、３００μLのアセトニトリルに加えた。
標準曲線は、７.５μM、３.７５μM、２.５μM、１.２５μMの濃度でそれぞれの
化合物を用いて同様の操作で行った。試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって元の濃
度について分析した。インビトロ代謝半減期測定は、WinNonlinを用いて濃度対
時間プロットから測定した。これらのインビトロデータは、酸性および加水分解
の代謝速度を表している。

【０１３５】 実施例２０ 下記は、選ばれた化合物の表である。

【０１３６】

【表３】

【０１３７】

【表４】

【０１３８】 Ｆ．他の態様 上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本発明の特徴は容易に理
解される。また、本発明の範囲には、当業者の知識内の種々の変形が包含される
。実施例には、開示した化合物の保護基の添加または除去によって変形された化
合物、エステル、医薬的塩、水和物、酸、またはアミドが包含される。引用され
た文献は、全体において参照によって本明細書中に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 リチャード・ジョン・ブース アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ナタリーレーン1433．アパートメ ント104 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 CB05 DA19 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA37 ZA45 ZA89 ZA96 ZB07 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB28 AB29

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｗは、ＯＲ₁、ＮＲ₂ＯＲ₁、ＮＲ_AＲ_B、ＮＲ₂ＮＲ_AＲ_BまたはＮＲ₂(ＣＨ ₂ )_2-4 ＮＲ_AＲ_Bであり； Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シク
   ロアルキル、フェニル、(フェニル) Ｃ_1-4アルキル、(フェニル) Ｃ_3-4アルケニ
   ル、(フェニル) Ｃ_3-4アルキニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)−Ｃ_1-4アルキル、(
   Ｃ_3-8シクロアルキル) Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル) Ｃ_3-4アルキ
   ニル、Ｃ_3-8複素環式基、(Ｃ_3-8複素環式基) Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8複素環式基
   ) Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8複素環式基) Ｃ_3-4アルキニルまたは(ＣＨ₂)_2-4ＮＲ _A Ｒ_Bであり； Ｒ₂は、Ｈ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、
   Ｃ_3-8シクロアルキルまたは(Ｃ_3-8シクロアルキル)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ_Aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シク
   ロアルキル、フェニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_1-4アルキル、(Ｃ_3-8シクロア
   ルキル)Ｃ_3-4アルケニル、(Ｃ_3-8シクロアルキル)Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-8複素
   環式基、(Ｃ_3-8複素環式基)Ｃ_1-4アルキル、(アミノスルホニル)フェニル、［(
   アミノスルホニル)フェニル］Ｃ_1-4アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ_1-6アルキ
   ル、(アミノスルホニル)Ｃ_3-6シクロアルキル、または［(アミノスルホニル)Ｃ_{3 -6} シクロアルキル］ Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ_Bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-8アルキニル、Ｃ_3-8シク
   ロアルキルまたはＣ_6-8アリールであり； Ｒ₃は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ₂であり； Ｒ₄は、ＨまたはＦであり； Ｒ₅は、Ｈ、メチルまたはＣｌであり； Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂ )_2-4(ＮＲ_CＲ_D)、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは
   ＣＨ₂Ａｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−
   ピリジルである)であり； Ｒ₇は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、(ＣＨ₂ )₂−４(ＮＲ_CＲ_D)、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまた
   はＣＨ₂Ａｒ′(ここで、Ａｒ′は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまた
   は４−ピリジルである)であり； Ｒ_CおよびＲ_Dの各々は、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_{3- 4} アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6複素環式基およびフェニルから選ば
   れ；また、ＮＲ_CＲ_Dは、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペ
   ラジニルから選ぶこともでき； ここで、上記の各々の炭化水素基または複素環式基は、場合によりハロ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、(アミノ)スルホニルおよびＮＯ₂から独立して選ばれ
   る１〜３個の置換基で置換されており、ここで各々の置換基アルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルは、場合によりハロ、Ｃ_1-2ア
   ルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＮＯ₂から独立して選ばれる１〜３個の置換
   基で置換されている］の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはＣ_1-6エ
   ステル。
2. 【請求項２】 スルファモイル基がＷ(ＣＯ)−に対してメタであり、橋かけ
   ＮＨに対してパラである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 スルファモイル基がＷ(ＣＯ)−に対してパラであり、橋かけ
   ＮＨに対してメタである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₄がフルオロである請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃がフルオロである請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₃がＨである請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＷがＯＨである請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＷがＮＲ₂ＯＲ₁である請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₃およびＲ₄の各々がフルオロである請求項７に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁が少なくとも一つのヒドロキシ置換基を有する請求項
    １に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₁がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イ
    ソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、Ｃ_3-5アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル
    、Ｃ_3-6シクロアルキル、(Ｃ_3-5シクロアルキル)Ｃ_1-2アルキル、または(Ｃ_3-5
    複素環式基)Ｃ_1-2アルキルである請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁がＨまたは(Ｃ_3-4シクロアルキル)Ｃ_1-2アルキルであ
    る請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₂がＨ、メチル、Ｃ_3-4アルキニル、Ｃ_3-5シクロアルキ
    ルまたは(Ｃ_3-5シクロアルキル)メチルである請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_AがＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
    ル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ_3-4
    アルキニル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロ
    キシ−プロピル、３−［４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イル］
    −プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエチルアミノ−エ
    チルであり、そしてＲ_BがＨであるか；またはＲ_Bがメチルである場合はＲ_Aがフ
    ェニルである請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₇が(ＣＨ₂)_2-4(ＮＲ_CＲ_D)である請求項１に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 ＮＲ_CＲ_Dがモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルま
    たはピペラジニルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₅がメチルまたはクロロである請求項１に記載の化合物
    。
18. 【請求項１８】 構造：２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−
    ４−スルファモイル−安息香酸；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
    ノ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイルベンズアミド；２−(２−クロロ−４
    −ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−スルファモイ
    ルベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−４−(２−
    モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル)−安息香酸；２−(２−クロロ−
    ４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−(２−モルホリン−４−イ
    ル−エチルスルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フ
    ェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル
    −エチルスルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェ
    ニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイル−安息香酸；２−(２−
    クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−
    ５−スルファモイル−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニル
    アミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−スルファモイ
    ルベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジ
    フルオロ−５−(２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル)−安息香酸
    ；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−Ｎ−
    ヒドロキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エチルスルファモイル)−ベンズ
    アミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピル
    メトキシ−３,４−ジフルオロ−５−(２−モルホリン−４−イル−エチルスルフ
    ァモイル)−ベンズアミド；５−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモ
    イル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−安息香酸；５
    −(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ−シクロプロピルメ
    トキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミ
    ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェ
    ニルアミノ)−５−(メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−ベ
    ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨー
    ド−フェニルアミノ)−５−［(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル］
    −ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−［(３−ジエチルアミノ−
    プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ
    −２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメト
    キシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシプロピル)−ピリジン−３−
    イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)ベンズアミ
    ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−(エチル−ピリジン−３−イルメチル−
    スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベ
    ンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(２−ヒ
    ドロキシエチル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨ
    ード−フェニルアミノ)ベンズアミド；５−(ビス−ピリジン−２−イルメチル−
    スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−安
    息香酸；５−(ビス−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ−シクロ
    プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨ
    ード−フェニルアミノ)−５−(メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモ
    イル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
    (４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［(ピリジン−２−イルメチル)−スルファ
    モイル］−ベンズアミド；５−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモ
    イル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−
    安息香酸；５−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ−シク
    ロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−
    ２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−５−(メチル−ピリジン−３−
    イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
    ３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−［(
    ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
    ロピルメトキシ−５−［(３−ジエチルアミノプロピル)−ピリジン−３−イルメ
    チル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−
    フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
    オロ−５−［(３−ヒドロキシプロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
    モイル］−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−５−(エチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファ
    モイル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−
    ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(２−
    ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−２−(４
    −ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−(ビス−ピリジン
    −２−イルメチル−スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−
    ２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；５−(ビス−ピリジン−２−イルメチ
    ル−スルファモイル)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
    (４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
    ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
    ノ)−５−(メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミ
    ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ)−５−［(ピリジン−２−イルメチル)−スルファモイ
    ル］−ベンズアミド；５−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)
    −２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−安息
    香酸；５−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−２−(２−ク
    ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
    フルオロ−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ
    −シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−(メチル−ピリジン−３−
    イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−
    フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(
    ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル］−ベンズアミド；２−(２−クロ
    ロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−［(３−
    ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−
    ３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルア
    ミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロ
    キシプロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド
    ；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−５−(エチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−３,４−ジフ
    ルオロ−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(２−ヒドロキシ−エチル
    )−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；５−(ビス−
    ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−２−(２−クロロ−４−ヨード−
    フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−安息香酸；５−(ビス−ピリジン−２−
    イルメチル−スルファモイル)−２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ
    )−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−(２
    −クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
    −ジフルオロ−５−(メチル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−ベ
    ンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロ
    ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(ピリジン−２−イルメチル)−スル
    ファモイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオ
    ロ−５−［(３−ヒドロキシプロピル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモ
    イル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
    ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン
    −２−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベ
    ンズアミド；５−(ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ
    −シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルア
    ミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
    (４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［(ピリジン−４−イルメチル)−スルファ
    モイル］−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−(エチル−ピリジ
    ン−４−イルメチル−スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
    ルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−５−(メチル−ピリジン−４−イ
    ルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
    ４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシプロピル)−ピリジン−４−イルメチル
    −スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(２−ヒドロキシ−エチル
    )−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
    −(４−ヨード−フェニルアミノ)−５−(メチル−フェニル−スルファモイル)−
    ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨ
    ード−フェニルアミノ)−５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ
    )−５−(ピリジン−３−イルスルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
    ピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシ−プロピル)ピリジ
    ン−２−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−２−メチル−フェ
    ニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ
    −５−［(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイ
    ル］−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−ベンズアミド；５−(ベ
    ンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ−シクロプロピルメ
    トキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
    −ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−
    ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−５−［(ピリジン−４−イルメチル)−ス
    ルファモイル］ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−(エチル−ピ
    リジン−４−イルメチル−スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−２−(−４−
    ヨード− ２−メチルフェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメ
    トキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ)−
    ５−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ
    −シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシ−プロ
    ピル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−２−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
    −ジフルオロ−５−［(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−
    スルファモイル］−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズア
    ミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２
    −メチル−フェニルアミノ)−５−(メチル−フェニル−スルファモイル)−ベン
    ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード
    −２−メチル−フェニルアミノ)−５−フェニルスルファモイル−ベンズアミド
    ；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−(４−ヨード−２−メ
    チル−フェニルアミノ)−５−(ピリジン−３−イルスルファモイル)−ベンズア
    ミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメ
    トキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−
    ２−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨ
    ード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５
    −［(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル］
    −ベンズアミド；５−(ベンジル−ピリジン−２−イルメチル−スルファモイル)
    −２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキ
    シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(ピリジ
    ン−４−イルメチル)−スルファモイル］−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４
    −ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−(エチル−ピリ
    ジン−４−イルメチル−スルファモイル)−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
    −３,４−ジフルオロ−５−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイ
    ル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−［(３−ヒドロキシ−プロピル
    )−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；２−(２−ク
    ロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
    フルオロ−５−［(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スル
    ファモイル］−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)
    −Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−(メチル−フェニル−
    スルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミ
    ノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−フェニルスルファ
    モイル−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−(ピリジン−３−イルスルフ
    ァモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨード−フ
    ェニルアミノ)−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
    ピルメトキシ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−４−(ピリジン−３−イル
    スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨー
    ド−フェニルアミノ)−４−［(ピリジン−３−イルメチル)−スルファモイル］
    −ベンズアミド；４−(ビス−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−Ｎ
    −シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
    ；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［(２−ヒドロキシエチル)−ピリジン−４
    −イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズ
    アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−４
    −(メチル−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−
    シクロプロピルメトキシ−４−［(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−
    ３−イルメチル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−フェニルアミノ)−ベン
    ズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェ
    ニルアミノ)−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピ
    ルメトキシ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−(ピリジン
    −３−イルスルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２
    −(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−［(ピリジン−３−イルメ
    チル)−スルファモイル］−ベンズアミド；４−(ビス−ピリジン−３−イルメチ
    ル−スルファモイル)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−(４−ヨード−２−メ
    チルフェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［(２
    −ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−２−(
    ４−ヨード−２− メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロ
    ピルメトキシ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−(メチル
    −ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；Ｎ−シクロプ
    ロピルメトキシ−４−［(３−ジエチルアミノプロピル)−ピリジン−３−イルメ
    チル−スルファモイル］−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベ
    ンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロ
    ピルメトキシ−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミド；２−(２−クロロ
    −４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−(ピリジン
    −３−イルスルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フ
    ェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［(ピリジン−３−イルメチ
    ル)−スルファモイル］−ベンズアミド；４−(ビス−ピリジン−３−イルメチル
    −スルファモイル)−２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シ
    クロプロピルメトキシ−ベンズアミド；２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［(２−ヒドロキシ−エチル)−
    ピリジン−４−イルメチル−スルファモイル］−ベンズアミド；２−(２−クロ
    ロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−(メチル
    −ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル)−ベンズアミド；２−(２−クロ
    ロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−［(３−
    ジエチルアミノ−プロピル)−ピリジン−３−イルメチル−スルファモイル］−
    ベンズアミド；５−［ビス−(４−メトキシベンジル)−スルファモイル］−２−
    (２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−安息香酸；
    および２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５ −ジメチルスルフ
    ァモイル−３,４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルを有する請求項１に記
    載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＰＤ ２９８４５８、Ｎ−アリルオキシ−２−(２−クロロ
    −４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−５−(４−メチル−ピペ
    ラジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４５９、Ｎ−アリルオキ
    シ−２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−５
    −(メチル−フェニル−スルファモイル)−ベンズアミド；ＰＤ ２９８４６０、
    ５−(アリル−メチル−スルファモイル)−Ｎ−アリルオキシ−２−(２−クロロ
    −４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；ＰＤ ２
    ９８４６３、１−［５−アリルオキシカルバモイル−４−(２−クロロ−４−ヨ
    ード−フェニルアミノ)−２,３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジ
    ン−３−カルボン酸アミド；ＰＤ ２９８４６４、Ｎ−アリルオキシ−２−(２−
    クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−［(３−ジメチルアミノプロピル)
    −メチル−スルファモイル］−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；ＰＤ ２９８
    ４６５、Ｎ−アリルオキシ−２−(２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−
    ３,４−ジフルオロ−５−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニ
    ル)−ベンズアミド；およびＰＤ ２９８４６７、Ｎ−アリルオキシ−２−(２−
    クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−５−(メトキシ−
    メチル−スルファモイル)−ベンズアミドから選ばれる構造を有する請求項１に
    記載の化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物および医薬上許容し得る担体から
    なる医薬組成物。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、増殖性疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる増殖性疾患を
    治療する方法。
22. 【請求項２２】 増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびアテロ
    ーム性動脈硬化症から選択されたものである請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、癌の治療を必要とする患者に投与することからなる癌を治療する方法。
24. 【請求項２４】 癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 癌が、脳、***、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓または結
    腸直腸癌である請求項２３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、発作の治療、またはその続発症の改善を必要とする患者に投与することか
    らなる該疾患を治療または改善する方法。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、心不全の治療、またはその続発症の改善を必要とする患者に投与すること
    からなる該疾患を治療または改善する方法。
28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、細胞移植、四肢移植、皮膚移植、臓器移植または骨髄移植患者に投与する
    ことからなる異種移植片拒絶反応を治療または軽減する方法。
29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、変形性関節症の治療を必要とする患者に投与することからなる変形性関節
    症を治療する方法。
30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、リウマチ様関節炎の治療を必要とする患者に投与することからなるリウマ
    チ様関節炎を治療する方法。
31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、嚢胞性繊維症の治療を必要とする患者に投与することからなる嚢胞性線維
    症を治療する方法。
32. 【請求項３２】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、肝腫の治療を必要とする患者に投与することからなる肝腫を治療する方法
    。
33. 【請求項３３】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、心臓肥大の治療を必要とする患者に投与することからなる心臓肥大を治療
    する方法。
34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することからなるアルツ
    ハイマー病を治療する方法。
35. 【請求項３５】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、糖尿病の合併症の治療を必要とする患者に投与することからなる該疾患を
    治療する方法。
36. 【請求項３６】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、敗血症性ショックの治療を必要とする患者に投与することからなる敗血症
    性ショックを治療する方法。
37. 【請求項３７】 請求項１に記載の化合物を含有する組成物の医薬上有効な
    量を、ウイルス感染の治療を必要とする患者に投与することからなるウイルス感
    染を治療する方法。
38. 【請求項３８】 ウイルス感染がＨＩＶの感染である請求項３６に記載の方
    法。
39. 【請求項３９】 (ａ)請求項１記載の化合物を含有する組成物の医薬的に有
    効な量を、癌の治療を必要とする患者に投与し；そして(ｂ)放射線療法および化
    学療法から選択された治療を行なうことを含む癌を治療する方法。
40. 【請求項４０】 化学療法が***阻害剤を含む請求項３９載の方法。
41. 【請求項４１】 ***阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリス
    チン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンフルニンから選ばれる、請求項
    ４０に記載の方法。