ES2831021T3 - Derivado de quinazolina - Google Patents

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ES2831021T3 ES15832452T ES15832452T ES2831021T3 ES 2831021 T3 ES2831021 T3 ES 2831021T3 ES 15832452 T ES15832452 T ES 15832452T ES 15832452 T ES15832452 T ES 15832452T ES 2831021 T3 ES2831021 T3 ES 2831021T3
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Ying Shi
Qingzhi Gao
Xiaozhuo Chen
Yi Mi
Yaran Zhang
Hanyu Yang
Yujie Chen
Chunlei Liu
Guorui Mi
Yuxiu Ma
Dongmin Shen
Yang Guo
Linjing Fan
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -O(CH2)nR3, en donde n es 3, 4 o 5, R3 es: 3) -NReRf, en donde Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-6, o Re y Rf se toman juntos para formar -(CH2)4-; y R2 es **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de quinazolina
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, composiciones farmacéuticas, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos.
Antecedentes de la técnica
Las quinasas son moléculas de señalización celular esenciales. Las mutaciones en las quinasas pueden conducir a enfermedades o afecciones que incluyen inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, tumorigénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardíaca, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, aterosclerosis y enfermedad de las vías respiratorias.
Los cánceres son el resultado de vías de señalización desreguladas que median el crecimiento celular y la muerte celular programada (apoptosis). Las proteínas quinasas son una gran familia de proteínas que juegan un papel importante en las vías de señalización que regulan varias funciones celulares diferentes, tales como el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular.
La hiperactividad de las proteína quinasas está implicada en una variedad de cánceres humanos. Por ejemplo, se ha encontrado que la quinasa Akt2 está sobreexpresada en tumores de ovario (J.Q. Cheung y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A. 89: 9267-9271 (1992)) y cánceres pancreáticos (J.Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A. 93: 3636-3641 (1996)), y se encontró que la quinasa Akt3 estaba sobreexpresada en líneas celulares de cáncer de mama y próstata (Nakatani y otros, J. Biol. Chem. 274: 21528-21532 (1999)).
Se ha demostrado que diversos inhibidores de la proteína quinasa tratan de manera eficaz ciertos cánceres. Por ejemplo, Gleevec™ (imantinib, Novartis), puede usarse para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC) (Kumar y otros), y se ha evaluado un inhibidor de la quinasa Raf (BAY-43-9006) para tratar tumores sólidos y leucemia mieloide (WO 2004/022562). Se hace referencia adicional a Garofalo y otros, "Synthesis and structure-activity relationships of (aryloxy)quinazoline ureas as novel, potent, and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitors", J. MED. CHEM., 55, 2012, páginas 1189-1204.
La tirosina quinasa es un grupo de enzimas para catalizar la fosforilación de residuos de proteína tirosina y juega un papel crítico en la transducción de señal endocelular. La tirosina quinasa participa en la regulación de las células normales, la transmisión y el desarrollo de señales, así como también se asocia con la proliferación, diferenciación, migración y apoptosis de la célula tumoral. La disfunción de la tirosina quinasa puede causar el trastorno de la proliferación celular, lo que eventualmente conduce a la formación de un tumor.
Las tirosina quinasas para muchos receptores están implicadas en la formación de tumor, cuyas razones incluyen mutación genética, translocación cromosómica o sobreexpresión de quinasas.
Los inhibidores de tirosina quinasas se diseñan de acuerdo con las estructuras de las proteínas tirosina quinasas, y la mayoría de ellos pertenecen a inhibidores competitivos de ATP (trifosfato de adenosina). Estos inhibidores actúan sobre la región de la quinasa intracelular de la tirosina proteína quinasa, de modo que bloquean inherentemente la transducción de la señal aguas abajo mediada por la tirosina quinasa y, por tanto, inhiben el crecimiento, la angiogénesis y la metástasis del tumor.
El vandetanib es un compuesto sintetizado de anilina-quinazolina, que puede actuar sobre las tirosina quinasas para VEGFR, EGFR y RET de las células tumorales simultáneamente, y también puede inhibir selectivamente otras tirosina quinasas así como también las serina/treonina quinasas.
Por tanto, los fármacos diana que pueden inhibir la proteína quinasa representan una nueva generación de agentes quimioterapéuticos para los objetos específicos de la molécula. Y tienen el potencial de proporcionar una mayor eficacia en el tratamiento de diversos cánceres con menos efectos secundarios que los agentes quimioterapéuticos convencionales.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
Ri es -O(CH2)nR3,
en donde
n es 3, 4 o 5,
R3 es:
-NReRf,
en donde Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-6, o Re y Rf se toman juntos para formar -(CH2)4-;
y
R2 es
Figure imgf000003_0002
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de tiroides, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma epidermoide, melanoma, cáncer de colon, carcinoma gástrico, cáncer de esófago, carcinoma pancreático, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o su sal con un compuesto de fórmula (IV) o su sal en un solvente y opcionalmente en presencia de uno o más de un catalizador, una base y un surfactante, para obtener el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0003
en donde:
R1, R2, R3 y n son como se definió en la reivindicación 1;
L representa halógeno, hidroxilo, mesiloxi o hidrógeno; y
p=0 o 1, con la condición de que cuando p es 1, L es hidrógeno.
Descripción detallada de la invención
Términos y definiciones
Como se usó en la descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquilo" usado en la presente descripción denota un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-10 átomos de carbono. El término "alquilo C1-6" denota un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "heterocicloalquilo saturado" usado en la presente descripción denota heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico sin doble enlace y/o triple enlace. El número atómico del anillo de heterocicloalquilo saturado puede ser 3, 4, 5, 6, 7 u 8. Además del átomo de carbono, los átomos del anillo pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditiaciclohexanilo, 1,3-ditiaciclopentilo, 1,3-dioxolanilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, aziridinilo, pirrolidilo, pirazolidinilo, azepanilo, oxazolidinilo, oxadiazolidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiadiazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo y tritianilo. El heterocicloalquilo saturado en la presente invención se une a la estructura núcleo a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno en el anillo, y puede estar sustituido o no sustituido.
El término "arilo" usado en la presente descripción denota fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" usado en la presente descripción denota un heteroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros y bicíclico de 9- o 10-miembros, y puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tiofenilo, triazolilo y triazinilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadizolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, piridimidazolilo, quinolilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-b]pirimidin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. El heteroarilo monocíclico y bicíclico en la presente invención puede estar sustituido o no sustituido y se une a la estructura núcleo a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el anillo.
El término "carbonilo" usado en la presente descripción denota -CO-.
El término "ciano" usado en la presente descripción denota -CN.
El término "halógeno" o "halo" usado en la presente descripción denota Cl, Br, I o F.
El término "haloalquilo" usado en la presente descripción denota el alquilo como se define en la presente descripción, en el que 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de hidrógeno están reemplazados con halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y trifluoropropilo, tal como 3,3,3-trifluoro-propilo.
El término "heteroátomo" usado en la presente descripción incluye N, O y S.
El término "sal" usado en la presente descripción incluye clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfito, fosfato, mesilato, ptosilato, maleato, tartrato, malato, fumarato, citrato, trifluoroacetato y similares.
Compuestos de la invención
Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbononitrógeno según lo determinado por las reglas de prioridad Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se denominan por ser de configuración cis o trans.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" son los definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad más alta, preferentemente un exceso de aproximadamente 85 %-90 %, con mayor preferencia un exceso de aproximadamente 95 %-99 % y aún con mayor preferencia un exceso mayor que de aproximadamente 99 %. En consecuencia, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros absolutos y relativos y mezclas de estereoisómeros absolutos y relativos.
Los compuestos de esta invención que contienen restos NH, C(O)OH, OH o SH pueden haberse unido allí a restos formadores de profármacos. Los restos formadores de profármacos se eliminan mediante procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el hidroxilo, amino o ácido carboxílico liberado in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar tales propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración tisular y velocidad de aclaramiento.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma marcada o enriquecida con isótopos que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más abundantemente en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención pueden prepararse mediante los métodos generales bien conocidos por las personas con conocimientos ordinarios en la técnica. Las referencias que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, Lizondo, J y otros, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996), Brickner, S J y otros, J Med Chem, 39(3), 673 (1996), Mallesham, B y otros, Org Lett, 5(7), 963 (2003).
Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden usarse como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han usado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la trayectoria metabólica del compuesto original no marcado con isótopo (Blake y otros J. Pharm. Sci. 64, 3, 367­ 391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos efectivos y seguros, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto original resultan ser tóxicos o cancerígenos. Kushner y otros, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999), Foster y otros, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985, Kato y otros, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995).
Además, los fármacos que contienen isótopos no radiactivos, tales como los fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. Aumentar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71,75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles.
El marcaje con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con un isótopo estable son diferentes de las de una molécula no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido al aumento de la masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. En consecuencia, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones al alterar potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Amidas, ésteres y profármacos
Los profármacos son derivados de un fármaco activo diseñado para mejorar algunas propiedades físicas o biológicas indeseables identificadas. Las propiedades físicas son usualmente solubilidad (demasiada o insuficiente solubilidad en lípidos o acuosa) o relacionadas con la estabilidad, mientras que las propiedades biológicas problemáticas incluyen un metabolismo demasiado rápido o una biodisponibilidad pobre que, en sí misma, puede estar relacionada con una propiedad fisicoquímica.
Los profármacos usualmente se preparan mediante: a) formación de éster, hemiésteres, ésteres de carbonato, ésteres de nitrato, amidas, ácidos hidroxámicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich, fosfatos, ésteres de fosfato y enaminas del fármaco activo, b) funcionalización del fármaco con grupos funcionales azo, glucósido, péptido y éter, c) uso de formas aminales, hemiaminales, polímeros, sales, complejos, fosforamidas, acetales, hemiacetales y cetales del fármaco. Por ejemplo, véase Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley y Sons, Nueva York (1988), pp. 97-118, que se incorpora en su totalidad como referencia en la presente descripción.
Los ésteres pueden prepararse a partir de sustratos que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo mediante métodos generales conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones típicas de estos compuestos son sustituciones que reemplazan uno de los heteroátomos por otro átomo. Las amidas pueden prepararse a partir de sustratos que contienen un grupo amino o un grupo carboxilo de forma similar. Los ésteres también pueden reaccionar con aminas o amoníaco para formar amidas. Otra forma de hacer amidas es calentar ácidos carboxílicos y aminas juntos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
en donde
Ri es -O(CH2)nR3,
en donde
n es 3, 4 o 5,
R3 es:
-NReRf,
en donde Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-6, o Re y Rf se toman juntos para formar -(CH2)4-; y
R2 es
Figure imgf000006_0002
En una modalidad, dicho R1 se selecciona de:
Figure imgf000006_0003
En los compuestos de fórmula (I), R1, R2, R3, Rey Rf, se pueden seleccionar de forma independiente y apropiada. Las modalidades descritas en la presente descripción pueden combinarse y cualquier combinación de modalidades puede estar dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, una modalidad, en la que cualquiera de R1, R2, R3, Rey Rf, se definen, y otra modalidad, en la que cualquiera de R1, R2, R3Rey Rf, se definen, pueden combinarse para formar una nueva modalidad. Si la nueva modalidad no es nula, debe considerarse que se divulga específicamente en la presente solicitud y constituye una parte de la presente invención.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de los siguientes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de gránulos, tabletas o cápsulas, o por inyección parenteral, por ejemplo, inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular o inyección intratecal, o por transfusión, por ejemplo, en forma de soluciones estériles, suspensiones o emulsión, o por aplicación local, por ejemplo, en forma de ungüento o crema, o por administración rectal, por ejemplo, en forma de supositorio. Generalmente, las composiciones mencionadas anteriormente pueden prepararse mediante métodos convencionales con excipientes convencionales.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para el tratamiento de tumores.
Usos medicinales
El compuesto (incluida una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y la composición farmacéutica de la invención pueden usarse para el tratamiento de tumores, en particular, cáncer de tiroides, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma epidermoide, melanoma, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
La presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer o tumores, tales como cáncer de tiroides, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma epidermoide, melanoma, cáncer de colon, carcinoma gástrico, cáncer de esófago, carcinoma pancreático, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón o cáncer de ovario, que comprende administrar una cantidad de efecto terapéutico del compuesto (incluida una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) o la composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto que necesite del mismo.
La presente invención también proporciona un uso del compuesto (incluida una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de tiroides, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma epidermoide, melanoma, cáncer de colon, carcinoma gástrico, cáncer de esófago, carcinoma pancreático, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
Método de preparación
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o su sal con un compuesto de fórmula (IV) o su sal en un solvente y opcionalmente en presencia de un o más de un catalizador, una base y un surfactante, para obtener el compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000008_0001
en donde Ri, R2, R3 y n son como se definen en la reivindicación 1 ;
L representa halógeno, hidroxilo, mesiloxi e hidrógeno, y
p=0 o 1, con la condición de que cuando p=1, L es hidrógeno.
En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (III) tiene las siguientes fórmulas (IM-1) o (III-2):
Figure imgf000008_0002
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) se sintetizan mediante la condensación de la fórmula (III) y la fórmula (IV) en un solvente, en donde el solvente se selecciona de:
agua, o
un solvente orgánico, por ejemplo:
un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares),
un éter (por ejemplo, dietiléter, metil terc-butiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares),
un éster (por ejemplo, acetato de etilo y similares),
un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno, xileno y similares),
un alcano halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares),
un solvente aprótico (por ejemplo, acetona, butanona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, N-metil pirrolidona y similares),
Preferentemente, el solvente es agua, etanol, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona.
Con mayor preferencia, el solvente es tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona.
La temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 10 °C a 150 °C, con mayor preferencia de 20 °C a 120 °C.
El tiempo de reacción es 1-72 horas, preferentemente 2-48 horas.
En la modalidad anterior, en un caso, se añade una base en la reacción, en donde dicha base se selecciona de una base orgánica o una base inorgánica.
La base orgánica se selecciona de trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, 4-dimetilaminopiridina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (Db N) y similares.
La base inorgánica se selecciona de carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, hidruro de sodio y similares.
Preferentemente, la base se selecciona de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU), carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
Con mayor preferencia, la base se selecciona de 1,8-diazabicido(5.4.0)-undec-7-eno (DBU), carbonato de potasio y carbonato de cesio.
En la modalidad anterior, en otro caso, se añade un agente de condensación en la reacción, en donde dicho agente de condensación se selecciona de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI o EDClHCl). Preferentemente, el agente de condensación es N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC).
En la modalidad anterior, en otro caso, a la reacción se añade un catalizador, por ejemplo, trifenilfosfina (PPh3) o tributilfosfina, junto con un derivado de azodicarbonilo (tal como azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD), dimorfólida de ácido azodicarboxílico (ADDM) y dipiperidida de ácido azodicarboxílico (ADDP)), u otro catalizador (tal como yoduro cuproso, bromuro cuproso, yoduro de potasio y yoduro de sodio). Preferentemente, el catalizador es trifenilfosfina, junto con éster de ácido azodicarboxílico, yoduro cuproso, yoduro de potasio o yoduro de sodio. Con mayor preferencia, el catalizador es trifenilfosfina, junto con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o yoduro cuproso.
En la modalidad anterior, en otro caso, se añade a la reacción un surfactante, por ejemplo cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio o hidróxido de tetrabutilamonio. Preferentemente, el surfactante es bromuro de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio. Con mayor preferencia, el surfactante es bromuro de tetrabutilamonio.
Específicamente, en una modalidad preferente, el método para preparar el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal con el compuesto de fórmula (IV) o su sal en presencia de un solvente y un catalizador.
Por ejemplo, el catalizador puede ser trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD):
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) (estructura núcleo), el compuesto de fórmula (IV) (cadena lateral) y trifenilfosfina se disuelven en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro) a temperatura ambiente (15-30 °C, de manera similar en lo sucesivo). Se añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo a la solución bajo la protección de nitrógeno. La mezcla resultante se agita luego a una temperatura a partir de la temperatura ambiente hasta 40 °C para reaccionar durante un período, por ejemplo, 18 horas. Después de la terminación de la reacción, las etapas de procesamiento posterior pueden ser las siguientes: la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra por succión para obtener un producto, si no se separa ningún sólido durante el enfriamiento, la solución de reacción se concentra a presión reducida hasta sequedad y se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un producto.
En otra modalidad preferente, el método para preparar el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un solvente, una base, un catalizador opcional y un surfactante opcional.
Por ejemplo, la base puede ser 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU):
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) (estructura núcleo), el compuesto de fórmula (IV) (cadena lateral) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU) se disuelven en un solvente tal como etanol o N-metilpirrolidona (se necesita un surfactante tal como bromuro de tetrabutilamonio). La mezcla de reacción se calienta a una temperatura tal como 85 °C y se agita durante 24 a 48 horas para realizar la reacción. Las etapas de procesamiento posterior pueden ser las siguientes. En caso de que el solvente sea etanol, la mezcla de reacción puede concentrarse directamente para producir un producto crudo. En el caso de que el solvente sea N-metilpirrolidona, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae (por ejemplo, con acetato de etilo). Las capas orgánicas resultantes se combinan, se lavan (por ejemplo, con una solución saturada de NaCl), se secan (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro) y se filtran. El filtrado se concentra bajo una presión reducida hasta sequedad para obtener un producto crudo. El producto crudo se separa mediante cromatografía en columna y luego se purifica mediante cromatografía preparativa en capa fina para producir un producto final.
La base también puede ser carbonato de cesio:
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) (estructura núcleo), el compuesto de fórmula (IV) (cadena lateral), el carbonato de cesio y un catalizador como el yoduro cuproso se disuelven en un solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF). Luego, la mezcla resultante se calienta a una temperatura tal como 120 °C y se agita durante un período, por ejemplo, 18 horas para realizar la reacción. Las etapas de procesamiento posterior pueden ser las siguientes. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae (por ejemplo, con acetato de etilo). Las capas orgánicas resultantes se combinan, se secan (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro) y se filtran mediante succión. El filtrado se concentra bajo una presión reducida hasta sequedad para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía preparativa en capa fina para producir un producto final.
La base también puede ser K2CO3:
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) (estructura núcleo), el compuesto de fórmula (IV) (cadena lateral) y K2CO3 se disuelven en un solvente como N,N-dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo. La mezcla resultante se calienta a una temperatura de 60 °C a 120 °C y se agita durante 2 a 18 horas. Las etapas de procesamiento posterior pueden ser las siguientes: la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo (con, por ejemplo, acetato de etilo). La capa orgánica se combinó, se secó (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro) y se filtró mediante succión. El filtrado se concentra bajo una presión reducida hasta sequedad para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir un producto final.
En una modalidad preferente, los presentes compuestos pueden producirse a partir del compuesto de fórmula (II), que es un intermediario que puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (III). El compuesto de fórmula (II), el compuesto de cadena lateral tal como un compuesto de amina primaria o secundaria, HNReRf, en donde Re y Rf se definen como antes, preferentemente un compuesto de amina secundaria (por ejemplo, clorhidrato de dimetilamina o tetrahidropirrol) y K2CO3 se disuelven en un solvente tal como acetonitrilo. La mezcla resultante se calienta a una temperatura de 60 °C a 120 °C y se agita durante 2 a 18 horas. Las etapas de procesamiento posterior pueden ser las siguientes. La mezcla de reacción se concentra y se añade agua. La solución resultante se extrae (por ejemplo, con diclorometano). Las fases orgánicas combinadas se secan (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro) y se concentran para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir un producto final.
Figure imgf000010_0001
La preparación de la fórmula (II) es la siguiente:
Etapa1:
El compuesto de fórmula (III) se disuelve en un solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF). Se añaden K2CO3 y acetato de 4-bromobutilo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se hace reaccionar a una temperatura tal como 50 °C durante un período, por ejemplo, 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae (por ejemplo, con diclorometano). Las capas orgánicas resultantes se combinan, se secan (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro), se concentran bajo presión reducida hasta sequedad para obtener un producto crudo (como un aceite amarillo). El producto crudo se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa2:
El producto de la etapa 1 se dispersa en metanol y se añaden agua e hidróxido de litio. La mezcla resultante se hace reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida hasta sequedad. Se añaden agua y acetato de etilo. Al agitar la mezcla resultante, se separa un sólido y se filtra mediante succión. La torta de filtro se seca para producir un producto, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3:
El producto de la etapa 2 se dispersa en diclorometano y se añade trietilamina. Luego se añade gota a gota cloruro de metilsulfonilo bajo un baño de hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla resultante se hace reaccionar durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade agua y la solución resultante se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca (por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro), y se concentra bajo presión reducida hasta sequedad para obtener un producto.
EJEMPLOS
Las abreviaturas en los ejemplos tienen los siguientes significados:
THF Tetrahidrofurano
DMF N,N-dimetilformamida
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DBN 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DCM cloruro de metileno
EDCI o EDCl HClclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT 1-hidroxibenzotrizol
Ejemplos de preparación
En los siguientes ejemplos, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina y su sal de ácido trifluoroacético (Fórmula (III)-1, estructura núcleo 1 y su sal de ácido trifluoroacético) pueden prepararse en una manera similar a la preparación de la estructura núcleo 2 y su sal de ácido trifluoroacético, y también pueden adquirirse de NANJING CHICO. Otras materias primas están disponibles comercialmente o se preparan en laboratorio. Los métodos de preparación se describen a continuación.
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina o su sal de ácido trifluoroacético (fórmula (III)-2, estructura núcleo 2 y su sal de ácido trifluoroacético) pueden prepararse en el laboratorio mediante el siguiente método:
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Etapa 1
4-cloro-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina (fórmula V, 30,0 g, 99,8 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (17,4 g, 119,7 mmol) se dispersaron en alcohol isopropílico (600 mL) a temperatura ambiente. La dispersión resultante se calentó a reflujo durante 18 horas para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró bajo presión reducida y se secó para producir un sólido blanquecino (36,0 g), es decir, 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina (fórmula VI).
Etapa 2
El compuesto de fórmula VI (36,0 g), obtenido en la etapa 1, se disolvió en ácido trifluoroacético (300 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró a sequedad para obtener un producto crudo de trifluoroacetato de III-2. El producto crudo se añadió a metil terc-butiléter para formar una suspensión. A continuación, la suspensión se filtró y se secó para obtener un sólido blanquecino (29,7 g), que es trifluoroacetato de III-2 (el rendimiento total para dos etapas: 69 %).
Etapa 3
Se añadió agua purificada (200 mL) al sólido (23,0 g) de trifluoroacetato de III-2 obtenido en la etapa anterior para formar una suspensión. Con agitación, a la suspensión se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH 1N para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir 15,7 g de un sólido blanquecino, es decir, estructura núcleo III-2, rendimiento: 93 %.
Síntesis de clorhidrato de 4-cloro-N,N-dimetilbutano-1-amina
Se añadió gota a gota 4-hidroxi-N,N-dimetilbutilamina (1,0 g, 8,53 mmol) a cloruro de tionilo (5 mL) en un baño de agua con hielo, y el entorno se mantuvo más abajo de 10 °C en la adición gota a gota. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se calentó naturalmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a etanol (100 mL) que se enfrió previamente hasta 0-5 °C. La mezcla resultante se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g, rendimiento: 89 %).
Síntesis de N-hidroxibutilpirrolidina
4-cloro-n-butanol (5,0 g, 46,1 mmol), tetrahidropirrol (6,6 g, 92,6 mmol) y carbonato de potasio (12,7 g, 92,6 mmol) se añadieron a acetonitrilo (150 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para producir un aceite marrón (6,8 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de N-metil-6-bromo-hexanamida
ácido 6-bromo-n-hexanoico (9,5 g, 50 mmol) y N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) se disolvieron en cloruro de metileno (DCM, 150 mL) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió lentamente y gota a gota cloruro de oxalilo (12,6 g, 100 mmol). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente para realizar la reacción. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (DCM, 100 mL). La mezcla resultante se añadió a un recipiente de reacción que contiene una solución de metilamina en etanol (50 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para realizar la reacción, y luego se añadió cloruro de metileno (DCM, 500 mL). Luego, la mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 N (500 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (500 mL) y una salmuera saturada (500 mL) sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir un sólido blanco (4,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de N,N-metil-6-bromo-hexanamida
ácido 6-bromohexanoico (1,94 g, 10 mmol), clorhidrato de metilamina (1,21 g, 15 mmol), trietilamina (2 g, 20 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 2,11 g, 11 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,5 g) se disolvieron en cloruro de metileno (DCM, 150 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas a 15 °C para realizar la reacción y se añadió cloruro de metileno (DCM, 150 mL) al sistema de reacción. La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico diluido 1 N (150 mL), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 mL) y una salmuera saturada (150 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un aceite incoloro (2,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 5-bromopentanamida
Se disolvió ácido 5-bromopentanoico (5 g, 27,6 mmol) en cloruro de metileno (50 mL). A la solución resultante se añadió N,N-dimetilformamida (DMF). La mezcla resultante se enfrió hasta 0-5 °C en un baño de agua con hielo. A la mezcla enfriada se añadió lentamente y gota a gota cloruro de oxalilo (10 g, 82,8 mmol). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 2 horas a 40 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido resultante se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 50 mL). La solución resultante se añadió lentamente y gota a gota a amoniaco-agua (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un sólido blanco (4,85 g, rendimiento: 98 %).
Síntesis de 4-clorobutanamida
Etapa 1:
A temperatura ambiente, se disolvió ácido 4-clorobutanoico (20 g, 164 mmol) en cloruro de metileno (200 mL). La solución resultante se enfrió hasta 0-5 °C. A la solución enfriada se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (41 g, 328 mmol). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró para producir un producto crudo de cloruro de 4-clorobutanoílo (22 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2:
A una solución de amoniaco-agua (20 mL) en tetrahidrofurano (THF, 100 mL), que se enfrió hasta 0-5 °C en un baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-clorobutanoílo (22 g) en tetrahidrofurano (THF, 100 mL). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura. La mezcla de reacción se vertió en agua (1 L). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido blanco (7 g, rendimiento: 35 %).
Síntesis de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-ol:
A temperatura ambiente, 3-bromopropan-1-ol (10 g, 72,4 mmol), imidazol (4,92 g, 72,4 mmol) y K2CO3 (25 g, 181 mmol) se dispersaron en acetonitrilo (150 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió en agua (1 L). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida para producir un aceite incoloro (4 g).
Síntesis de 2-metil-5-bromometiltiazol:
Etapa 1: Síntesis de 2-metil-5-hidroximetiltiazol:
A temperatura ambiente, se dispersó hidruro de litio y aluminio (8,88 g, 234 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 100 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0-5 °C en un baño de agua con hielo. A la mezcla enfriada se añadió gota a gota una solución de 2-metil-5-etoxiformiltiazol (20 g, 117 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 100 mL). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota agua (10 mL) a 0-5 °C. Después de la terminación de la adición gota a gota, se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró para producir una sustancia aceitosa amarilla (12 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 2-metil-5-bromometiltiazol
A temperatura ambiente, se disolvió 2-metil-5-hidroximetiltiazol (12 g) en cloruro de metileno (500 mL) y la solución resultante se enfrió hasta 0-5 °C en un baño de agua con hielo. A la mezcla enfriada se añadieron sucesivamente y en lotes trifenilfosfina (52 g, 200 mmol) y tetrabromuro de carbono (66 g, 200 mmol). Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=2:1) para producir un sólido amarillo (3,3 g, el rendimiento total para las dos etapas: 15 %).
Síntesis de 2-metil-4-clorometiltiazol:
Se disolvieron tioacetamida (2 g, 26,6 mmol) y dicloroacetona (4,05 g, 31,9 mmol) en etanol (60 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se añadió 100 mL de agua purificada. La mezcla resultante se ajustó con bicarbonato de sodio a un pH de 8. La mezcla se extrajo con metil terc-butiléter y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto (1,2 g).
Síntesis de 1-(2-cloroetil)-1H-imidazol
Se colocaron hidróxido de potasio (11,2 g), carbonato de potasio (8,84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,21 g) en un matraz de tres bocas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió 1,2-dicloroetano (80 mL) mientras se agitaba la mezcla. La mezcla resultante se calentó a 50 °C. Luego se añadió imidazol (2,04 g). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a 50 °C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir una sustancia aceitosa (1,45 g).
Síntesis de 2-metil-4-metilsulfoniloxietiltiazol
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-metiltiazol-4-il) acetato de etilo
Cloroacetoacetato de etilo (5,0 g, 30,5 mmol) y tioacetamida (2,3 g, 30,5 mmol) se disolvieron en etanol anhidro (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y se concentró para producir un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 1:1) para obtener un sólido ceroso blanco (3,0 g, rendimiento: 53 %).
Etapa 2: Síntesis de 2-metil-4-hidroxietiltiazol
A temperatura ambiente, se dispersó hidruro de litio y aluminio (1,2 g, 32,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 20 mL). La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C en un baño de agua con hielo. A la mezcla enfriada se añadió gota a gota una solución de 2-(2-metiltiazol-4-il) acetato de etilo (3,0 g, 16,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 10 mL). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0-5 °C. A la mezcla enfriada se añadió gota a gota agua (1,5 mL) para parar la reacción. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se filtró mediante succión. El filtrado se concentró para producir un líquido aceitoso amarillo (1,6 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de 2-metil-4-metilsulfoniloxietiltiazol
2-metil-4-hidroxietiltiazol (1,6 g, 11,2 mmol) y trietilamina (2,3 g, 22,4 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (20 mL). La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C. A la mezcla enfriada se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,9 g, 16,8 mmol). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se enfrió naturalmente a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). Luego, la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida para producir un sólido ceroso amarillo (2,0 g).
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((1,3-benzodioxol-5-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 1)
Figure imgf000014_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (400 mg, 0,84 mmol), 5-bromometilbenzo [d] [1,3]dioxol (181 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 60 °C mientras se mantenía la temperatura constante y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) para producir un sólido blanquecino (115 mg, rendimiento: 27 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,54(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J = 9,8, 1,8 Hz), 7,53(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,49-7,43(m, 1H), 7,29(s, 1H), 7,06(s, 1H), 6,99(d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,95(d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,04(s, 2H), 5,17(s, 2H), 3,94(s, 3H).
MS: m/z 498, 500(M+1).
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-pirrolidina-1-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 2)
Figure imgf000014_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (200 mg, 0,42 mmol), clorhidrato de N-cloroetilpirrolidina (71 mg, 0,42 mmol) y carbonato de potasio (232 mg, 1,68 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas mientras se mantenía a 60 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió en agua (75 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida para producir un producto crudo (300 mg). El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo claro (120 mg, rendimiento: 62 %).
1H-RMN(400 MHz, CDCh) 5: 8,66(s, 1H), 8,41(t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,59-7,47(br s, 1H), 7,38-7,32(m, 2H), 7,25(s, 1H), 7,11(s, 1H), 4,57-4,50(m, 2H), 4,01(s, 3H), 3,41-3,33(m, 2H), 3,27-3,07(m, 4H), 2,09-1,96(m, 4H).
MS 231,232(1/2M+1).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-cianobenziloxi)etoxi)quinazolina (Compuesto 3)
Figure imgf000014_0003
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (300 mg, 0,63 mmol), 3-(bromometil)benzonitrilo (147 mg, 0,75 mmol) y carbonato de potasio (261 mg, 1,89 mmol) se dispersaron en acetonitrilo (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (120 mg, rendimiento: 40 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,61(s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,91-7,82(m, 3H), 7,72-7,62(m, 2H), 7,58-7,44(m, 2H), 7,32(s, 1H), 5,37(s, 2H), 3,96(s, 3H).
MS 479, 481(M+1).
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-trifluorometilbenziloxi)etoxi)quinazolina (Compuesto 5)
Figure imgf000015_0001
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,37 mmol), 1-(trifluorometil)-4-bromometilbenceno (393 mg, 1,64 mmol) y carbonato de potasio (568 mg, 4,11 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 15 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (80 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo (800 mg). El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (287 mg, rendimiento: 40 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,57(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,85-7,80(m, 3H), 7,74-7,72(m, 2H), 7,66(dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz), 7,53-7,45(m, 2H), 7,30(s, 1H), 5,43(s, 2H), 3,97(s, 3H).
MS522, 524(M+1).
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de 6-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)hexanamida (Compuesto 6)
Figure imgf000015_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (400 mg, 0,84 mmol), 6-bromohexanamida 326 mg, 1,68 mmol) y carbonato de potasio (232 mg, 1,68 mmol) se dispersaron en acetonitrilo (10 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C mientras se mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (75 mL). Se separó un sólido. La mezcla resultante se filtró y se secó para producir un sólido blanquecino (170 mg, rendimiento: 42 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,53(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J= 10,0, 2,0 Hz), 7,53(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46(dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz) 7,25(br s, 1H), 7,18(s, 1H), 6,70(br s, 1H), 4,13(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,94(s, 3H), 2,80(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85-1,75(m, 2H), 1,63-1,52(m, 2H), 1,49-1,39(m, 2H).
MS 477, 479(M+1).
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((6-metilpiridina-2-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 7)
Figure imgf000016_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (400 mg, 0,84 mmol), 6-metil-2-hidroximetilpiridina (103 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL)atemperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a60 °C mientrasse mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=50:1) para producir un sólido marrón claro (215 mg, rendimiento: 55 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,55(s, 1H), 8,35(s, IH), 7,84(s, 1H), 7,74(t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,70-7,62(m, 1H), 7,58-7,42(m, 2H), 7,35(d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,30-7,20(m, 2H), 5,30(s, 2H), 3,97(s, 3H), 2,50(s, 3H).
MS 469, 471(M+1).
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 8)
Figure imgf000016_0002
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (200 mg, 0,55 mmol), 2-(2-metil-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)etanol (97 mg, 0,55 mmol), trifenilfosfina (172 mg, 0,65 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 131 mg, 0,65 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (THF, 5 mg). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 40 °C bajo la protección de nitrógeno para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se separó un sólido. La mezcla se filtró y se secó para producir un sólido blanquecino (249 mg, rendimiento: 87 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,52(s, 1H), 8,34(s, 1H), 7,77(s, 1H), 7,66-7,62(m, 2H), 7,54-7,44(m, 3H), 7,22-7,12(m, 3H), 4,69(t, 2H, J = 4,6 Hz), 4,47(t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,91(s, 3H), 2,70(s, 3H).
MS 522, 524(M+1).
Ejemplo de referencia 8
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-morfolinobenciloxi)quinazolina (Compuesto 12)
Figure imgf000016_0003
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,37 mmol), (4-morfolinofenil)metanol (396 mg, 2,05 mmol), trifenilfosfina (538 mg, 2,05 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 415 mg, 2,05 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (THF, 10 mL) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 18 horas a 40 °C bajo la protección de nitrógeno para realizar la reacción. Luego, la mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo (340 mg, rendimiento: 46 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,50(s, 1H), 7,86(s, 1H), 7,51(d, 1H, J =9,6 Hz), 7,35(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20(d, 3H, J = 8,0 Hz), 6,91(d, 3H, J = 8,8 Hz) 5,26(s, 2H), 3,87(s, 3H), 3,70(t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,07(t, 4H, J = 4,4 Hz).
MS 539, 541(M+1).
Ejemplo de referencia 9
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(1H-imidazol-1-il)propoxi)quinazolina (Compuesto 14)
Figure imgf000017_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (400 mg, 0,84 mmol), 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-ol (400 mg, 3,17 mmol), trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 255 mg, 1,26 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (THF, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno y se secó mediante evaporación para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó sometido a metanol/acetato de etilo (v/v=1:1) para producir un sólido amarillo claro (220 mg, rendimiento: 55 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,56(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,70-7,62(m, 2H), 7,56-7,44(m, 2H), 7,25-7,15(m, 2H), 6,90(s, 1H), 4,17(t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,09(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,96(s, 3H), 2,31-2,21(m, 2H).
MS 472, 474(M+1).
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((tetrahidropiran-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 15)
Figure imgf000017_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (400 mg, 0,84 mmol), 4-yodometiltetrahidropirano (190 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 15 horas a 60 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=50:1) para producir un sólido blanco (170 mg, rendimiento: 44 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,53(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J = 9,8, 2,0 Hz), 7,53(t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47(dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,20(s, 1H), 4,02(d, 2H, J =6,4 Hz), 3,95(s, 3H), 3,89(dd, 2H, J = 11,4, 3,0 Hz), 3,41-3,33(m, 2H), 2,16-2,03(m, 1H), 1,76-1,66(m, 2H), 1,45-1,32(m, 2H).
MS 462, 464(M+1).
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-metiltiazol-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 17)
Figure imgf000018_0001
Sal del ácidotrifluoroacético de4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,05 mmol), 2-metil-4-clorometiltiazol (185 mg, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (363 mg, 2,63 mmol) mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (75 mL). Se separó un sólido. La mezcla resultante se filtró y se secó para producir un sólido amarillo (165 mg, rendimiento: 33 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,56(s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,70-7,63(m, 2H), 7,54(t, 1H, J = 8,2Hz), 7,48(dd, 1H, J =8,4, 2,0 Hz), 7,38(s, 1H), 5,28(s, 2H), 3,94(s, 3H), 2,69(s, 3H).
MS 475, 477(M+1).
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de (6-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)piridina-3-il)(morfolino)metanona (Compuesto 18)
Figure imgf000018_0002
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,37 mmol), (2-cloropiridin-5-il)-(morfolino)metanona (373 mg, 1,64 mmol), carbonato de cesio (1,12 g, 3,43 mmol) y yoduro cuproso (19 mg, 0,1 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 120 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (75 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (174 mg, rendimiento: 23 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,77(s, 1H), 8,43(s, 1H), 8,18(s, 1H), 8,03(s, 1H), 7,96(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,70(d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,57-7,52(m, 3H), 7,21(d, 1H, J =8,0 Hz), 3,88(s, 3H), 3,62-3,32(m, 8H).
MS 554, 556(M+1).
Ejemplo 13
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidina-1-il)propoxi)quinazolina (Compuesto 19)
Figure imgf000019_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de N-cloropropilpirrolidina (193 mg, 1,05 mmol) y carbonato de potasio (363 mg, 2,63 mmol) se añadieron a N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1 ) para producir un sólido blanco (160 mg, rendimiento: 32 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,54(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz), 7,55-7,45(m, 2H), 7,18(s, 1H), 4,18(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94(s, 3H), 2,56(t, 2H, J =7,0 Hz), 2,48-2,45(m, 4H), 1,98-1,90(m, 2H), 1,78-1,62(m, 4H).
MS 238, 239(1/2M+1).
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidina-1-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 20)
Figure imgf000019_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,15 mmol), clorhidrato de N-cloroetilpirrolidina (294 mg, 1,73 mmol) y carbonato de potasio (637 mg, 4,61 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C mientras se mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (160 mg, rendimiento: 33 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,61(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,14(dd, 1H, J = 7,0, 2,6 Hz), 7,88-7,78(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24(s, 1H), 4,33-4,21(m, 2H), 3,97(s, 3H), 3,05-2,85(m, 2H), 2,78-2,55(m, 4H), 1,73(m, 4H).
MS 209, 210(1/2M+1).
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de 3-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi) propanamida (Compuesto 22)
Figure imgf000019_0003
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (1,0 g, 2,75 mmol), acrilamida (1,95 g, 27,5 mmol) y 1,8-diazabicido(5.4.0)-undec-7-eno (DBU, 837 mg, 5,50 mmol) se disolvieron en etanol (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 horas para realizar la reacción a 85 °C. La mezcla de reacción resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1 ) para producir un sólido amarillo (151 mg, rendimiento: 13%).
1H-RMN(400 MHz, CD3OD) 6: 8,40(s, 1H), 7,60-7,40(m, 4H), 6,63(s, 1H), 4,58(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,97(s, 3H), 2,87(t, 2H, J = 6,2 Hz).
MS 435, 437(M+1).
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de 4-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)butanamida (Compuesto 23)
Figure imgf000020_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (1,5 g, 3,14 mmol), 4-clorobutanamida (687 mg, 5,65 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (232 mg, 0,63 mmol) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno (DBU, 955 mg, 6,28 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (20 mL). La mezcla se agitó durante 24 horas a 85 °C mientras se mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=50:1) para producir un sólido marrón claro (110 mg, rendimiento: 8 %). 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,58(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,67(dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz), 7,60-7,40(m, 2H), 7,37(br s, 1H), 7,18(s, 1H), 6,82(brs, 1H), 4,14(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,95(s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,10-1,92(m, 2H). MS 449, 451(M+1).
Ejemplo de referencia 17
Síntesis de 6-(4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)hexanamida (Compuesto 24)
Figure imgf000020_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,15 mmol), 6-clorohexanamida (336 mg, 2,25 mmol) y carbonato de potasio (398 mg, 2,88 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C mientrasse mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=50:1) para producir un sólido blanco (220 mg, rendimiento: 44 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,55(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,88-7,75(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25(brs,1H), 7,19(s,1H), 6,70(brs, 1H), 4,13(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,97(s, 3H), 2,08(t,2H, J = 7,4 Hz), 1,88-1,72(m, 2H), 1,65-1,50(m, 2H), 1,50-1,35(m, 2H).
MS 433, 435(M+1).
Ejemplo de referencia 18
Síntesis de 4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(1H-imidazol-1-il)propoxi)quinazolina (Compuesto 25)
Figure imgf000021_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,15 mmol), 3-(1H-imidazol-1-il)-propan-1-ol (400 mg) y trifenilfosfina (454 mg, 1,73 mmol)se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (THF, 10 mL) a temperatura ambiente. A la solución resultante se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DlAD, 350 mg, 1,73 mmol) a temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno. Después de laterminación de la adición gota a gota, la mezcla resultantese agitó durante 18horas a 30 °C pararealizarla reacción. La mezclade reacción seconcentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=50:1) para producir un sólido blanco (107 mg, rendimiento: 22 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,60(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,90-7,75(m, 2H), 7,64(s, 1H), 7,45(t, 1H, J =9,2 Hz), 7,21(d, 2H, J =11,6 Hz), 6,90(s, 1H), 4,17(t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,10(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,99(s, 3H), 2,27(t, 2H, J = 6,4 Hz).
MS 428, 430(M+1).
Ejemplo de referencia 19
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metiltiazol-4-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 26)
Figure imgf000021_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (800 mg, 1,67 mmol), 2-metil-4-metilsulfoniloxietiltiazol (555 mg, 2,51 mmol) y carbonato de potasio (578 mg, 4,18 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a 80 °C mientras se mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). Se separó un sólido. La mezcla resultante se filtró y se secó para obtener un producto crudo. El producto crudo se mezcló con acetato de etilo para formar una suspensión. La suspensión se filtró y se secó para producir un sólido marrón (320 mg, rendimiento: 39 %).
1H-RMN(400 MHz,CDCls) 6: 8,69(s, 1H), 8,52(t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,30(m, 3H), 7,27-7,24(m, 1H), 7,02-6,92(m, 2H), 4,51(t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,02(s, 3H), 3,36(t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,71(s, 3H).
MS 489, 491(M+1).
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-metiltiazol-5-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 27)
Figure imgf000022_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,15 mmol), 2-metil-5-bromometiltiazol (332 mg, 1,73 mmol) y carbonato de potasio (397 mg, 2,88 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 60 °C mientras se mantenía la temperatura constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El productocrudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capafina (cloruro de metileno:metanol=20:1) para producir un sólido blanco (120 mg, rendimiento: 24 %).
1H-RMN(400 MHz, CDCU) 5: 8,60(s, 1H), 7,92-7,88(m, 1H), 7,70(s, 1H), 7,65-7,50(m, 2H), 7,36(s, 1H), 7,20-7,10(m, 2H), 5,37(s, 2H), 4,04(s, 3H), 2,71(s, 3H).
MS 431, 433(M+1).
Ejemplo de referencia 21
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-metiltiazol-4-il)metoxi)quinazolina (Compuesto 27’)
Figure imgf000022_0002
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (60 mg, 0,188 mmol), 2-metil-4-clorometiltiazol (100 mg, 0,68 mmol) y carbonato de potasio (70 mg) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 horas para realizar la reacción. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua purificada (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para obtener el compuesto del título (22 mg).
1H-RMN(600 MHz, DMSO) 5: 9,83(s, 1H), 8,50(m, 1H), 8,20(s, 1H), 7,99-7,88(m, 2H), 7,64(s, 1H), 7,45-7,38(m, 2H), 5,27(s, 2H), 3,98(s, 3H), 3,04(s, 3H).
MS: 431, 433(M+1).
Ejemplo 22
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(dimetilamino)-butoxi)quinazolina (Compuesto 28)
Figure imgf000022_0003
Sal del ácidotrifluoroacéticode4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina(500mg, 1,05mmol), clorhidrato de 4-cloro-N,N-dimetilbutan-1-amina (268 mg, 1,57 mmol) y carbonato de potasio (362 mg, 2,62 mmol) se añadieron a N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a120 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se dispersó en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ser neutralizada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un sólido marrón claro (102 mg, rendimiento: 21 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,59(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,66(d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,59-7,41(m, 2H), 7,19(s, 1H), 4,16(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,95(s, 3H), 2,39-2,29(m, 2H), 2,18(s, 6H), 1,87-1,74(m, 2H), 1,66-1,53(m, 2H).
MS 463, 465(M+1).
Ejemplo 23
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(dimetilamino)-propoxi)quinazolina (Compuesto 29)
Figure imgf000023_0001
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (246 mg, 1,57 mmol) y carbonato de potasio (362 mg, 2,62 mmol) se añadieron a N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 horas a 80 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (80 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (180 mg, rendimiento: 38 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,75(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,65(d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,59-7,41(m, 2H), 7,18(s, 1H), 4,18(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,96(s, 3H), 2,61-2,51(m, 2H), 2,29(s, 6H), 2,07-1,94(m, 2H).
MS 225, 226(1/2M+1).
Ejemplo 24
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)quinazolina (Compuesto 30)
Figure imgf000023_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,05 mmol), N-hidroxibutilpirrolidina (600 mg) y trifenilfosfina (413 mg, 1,58 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió hasta 0-5 °C. A la mezcla se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 319 mg, 1,58 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 40 °C para realizar la reacción. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para obtener un producto crudo. El producto crudo se dispersó en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ser neutralizada y luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un sólido marrón claro (120 mg, rendimiento: 23 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,54(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J =10,0, 2,0 Hz), 7,57-7,43(m, 2H), 7,19(s, 1H), 4,16(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94(s, 3H), 2,49-2,35(m, 6H), 1,89-1,76(m, 2H), 1,73-1,57(m, 6H).
MS 245, 246(1/2M+1).
Ejemplo de referencia 25
Síntesis de N-metil-6-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-iloxi)hexanamida (Compuesto 31)
Figure imgf000024_0001
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (728 mg, 2 mmol), N-metil-6-bromohexanamida (416 mg, 2 mmol) y carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo (500 mg). El producto crudo se recristalizó con metanol y se filtró para producir un sólido blanco (230 mg, rendimiento: 23 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,55(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,83-7,63(m, 3H), 7,57-7,44(m, 2H), 7,18(s, 1H), 4,12(t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,94(s, 3H, J = 11,6 Hz), 2,56(d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09(t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,79(m, 2H), 1,58(m, 2H), 1,42(m, 2H). MS 491, 493(M+1).
Ejemplo de referencia 26
Síntesis de N,N-dimetil-6-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-quinazolin-7-iloxi)hexanamida (Compuesto 32)
Figure imgf000024_0002
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (364 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetil-6-bromohexanamida (222 mg, 1,0 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 horas mientras se mantenía la temperatura constante. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó con metanol para producir un sólido blanco (160 mg, rendimiento: 32 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,54(br s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,67(dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz,), 7,7,58-7,41(m, 2H), 4,13(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94(s, 3H), 2,96(s, 3H), 2,81(s, 3H), 2,32(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,88-1,75(m, 2H), 1,64-1,40(m, 4H).
MS 505, 507(M+1).
Ejemplo de referencia 27
Síntesis de 5-(4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)pentanamida (Compuesto 33)
Figure imgf000025_0001
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (1,8 g, 4,95 mmol), 5-bromopentanamida (1,78 g, 9,89 mmol) y carbonato de potasio (1,8 g, 13,02 mmol) se añadieron en N,N-dimetilformamida (DMF, 15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas para realizar la reacción. A la mezcla de reacción se añadió agua (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó con metanol para producir el compuesto del título (1,4 g, rendimiento: 61 %).
1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) 8: 9,53(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,66(dd, 1H, J = 10,22,4 Hz), 7,54(t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,46(dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz) 7,28(br s, 1H), 7,19(s, 1H), 6,74(br s, 1H), 4,14(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,95(s, 3H), 2,15(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,81-1,78(m, 2H), 1,69-1,67(m, 2H).
MS: m/z 463.4, 465.3(M+1)
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 34)
Figure imgf000025_0002
4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (1,00 g, 2,75 mmol), 1-(2-cloroetil)-1H-imidazol (0,72 g, 5,5 mmol) y carbonato de potasio (0,95 g, 6,88 mmol) se añadieron a N,N-dimetilformamida (DMF, 15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas para realizar la reacción. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó con metanol para producir el compuesto del título (0,91 g, rendimiento: 72 %).
1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) 8: 9,56(s, 1H), 8,36(s, IH), 7,82(s, 1H), 7,72-7,65(m, 2H), 7,53-7,46(m, 2H), 7,29-7,23(m, 2H), 6,91(s, 1H), 4,45(m, 4H), 3,95(s, 3H).
MS: m/z458.4, 460.4(M+1)
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1 H-imidazol-1-il)etoxi)quinazolina (Compuesto 36)
Figure imgf000025_0003
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (500 mg, 1,15 mmol), clorhidrato de 1-(2-doroetil)-1H-imidazol (289 mg, 1,73 mmol) y carbonato de potasio (636 g, 4,60 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 horas para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo claro (120 mg, rendimiento: 25 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,58(brs, 1H), 8,50(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 7,0, 2,6 Hz), 7,85-7,76(m, 2H), 7,72(s, 1H), 7,45(t, 1H, J =9,2 Hz), 7,29(s, 1H), 7,24(s, 1H), 6,90(s, 1H), 4,45(s, 4H), 3,97(s, 3H).
MS 207.5, 208.5(1/2M+1).
Ejemplo 30
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(dimetilamino)-butoxi)quinazolina (Compuesto 37)
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((4-acetiloxi)butoxi)quinazolina
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (10g, 31,3 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF, 100 mL) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadieron carbonato de potasio (13 g, 93,9 mmol) y acetato de 4-bromobutilo (7,3 g, 37,6 mmol). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un aceite amarillo (12 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-hidroxi-butoxi)quinazolina
El producto de la etapa 1 (12g) se disolvió en metanol (50 mL). A la mezcla se añadieron agua (10 mL) y monohidrato de hidróxido de litio (1,4 g, 33,2 mmol). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. A la mezcla resultante se añadieron agua (200 mL) y acetato de etilo (40 mL). Mientras se agitaba la mezcla, se separó un sólido. La mezcla se filtró y la torta de filtro resultante se secó para producir un sólido amarillo (6,2 g, rendimiento: 51 %).
Etapa 3: Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((4-metilsulfoniloxi)butoxi)quinazolina
El producto de la etapa 2 (6,2 g, 15,8 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mL). A la mezcla se añadió trietilamina (3,2 g, 31,6 mmol) y luego se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (2,7 g, 23,7 mmol) en un baño de hielo. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua (150 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un sólido amarillo (7,2 g, rendimiento: 96 %).
Etapa 4: Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(dimetilamino)butoxi)quinazolina
El producto de la etapa 3 (2,5 g, 5,3 mmol), clorhidrato de dimetilamina (644 mg, 7,95 mmol) y carbonato de potasio (2,9 g, 21,2 mmol) se dispersaron en acetonitrilo (15 mL) atemperatura ambiente. La mezclase agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. A la mezcla resultante se añadió agua (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo claro (700 mg, rendimiento: 32 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,56(brs, 1H), 8,50(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,85-7,77(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,20(s, 1H), 4,16(t, 2H, J = 56,4 Hz), 3,97(s, 3H), 2,27(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,13(s, 6H), 1,83-1,78(m, 2H), 1,60-1,60(m, 2H).
MS 210, 211(1/2M+1).
Ejemplo 31
Síntesis de 4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(dimetilamino)-propoxi)quinazolina (Compuesto 38)
Figure imgf000027_0001
4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (2 g, 6,26 mmol), clorhidrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (1,2 g, 7,51 mmol) y carbonato de potasio (3,5 g, 25,04 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (d Mf , 20 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (80 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo (325 mg, rendimiento: 13 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,08(brs, 1H), 8,49(s, 1H), 8,29(dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,14(s, 1H), 8,01-7,97(m, 1H), 7,42(t, 1H, J=9,2 Hz), 7,17(s, 1H), 4,17(t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,01(s, 3H), 2,42(t, 2H, J=7,0 Hz), 2,19(s, 6H), 1,98-1,91(m, 2H).
MS 203, 204(1/2M+1).
Ejemplo 32
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (Compuesto 39)
Figure imgf000027_0002
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (2 g, 6,26 mmol), clorhidrato de N-cloropropilpirrolidina (1,72 g, 9,39 mmol) y carbonato de potasio (2,59 g, 18,78 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo (400 mg, rendimiento: 15 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,59(s, 1H), 8,51(s, 1H), 8,14(dd, 1H, J = 7,0, 2,4 Hz), 7,87-7,76(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20(s, 1H), 4,20(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,98(s, 3H), 2,62-2,53(m, 4H), 2,02-1,99(m, 2H), 1,73(m, 4H).
MS 216, 217(1/2M+1).
Ejemplo 33
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(pirrolidin-1-il)butoxi)quinazolina (Compuesto 40)
Figure imgf000027_0003
Las etapas 1, 2 y 3 fueron idénticas a las de la preparación del compuesto 37.
Etapa 4:
Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(4-(pirrolidin-1 -il)butoxi)quinazolina
El producto de la etapa 3 (3,0 g, 6,4 mmol), tetrahidropirrol (681,6 mg, 9,6 mmol) y carbonato de potasio (2,6 g, 19,2 mmol) se dispersaron en acetonitrilo (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. A la mezcla resultante se añadió agua (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido amarillo claro (500 mg, rendimiento: 18 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,62(brs, 1H), 8,49(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,85-7,77(m, 2H), 7,44(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19(s, 1H), 4,16(t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,96(s, 3H), 2,50-2,40(m, 6H), 1,85-1,81(m, 2H), 1,68-1,60(m, 6H).
MS 223, 224(1/2M+1).
Ejemplo de referencia 34
Síntesis de 5-(4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolin-7-il-oxi)pentanamida (Compuesto 41)
Figure imgf000028_0001
A un matraz de una boca de 25 mL se añadieron sucesivamente 5-bromopentanamida (193 mg, 1,07 mmol), sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (420 mg, 0,97 mmol), carbonato de potasio (401 mg, 2,91 mmol), yoduro de potasio (32 mg, 0,19 mmol) y N,N-dimetilformamida(DMF, 5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió después en agua con hielo (20 mL). La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se secó para producir un sólido amarillo (120 mg, rendimiento: 30 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,56(brs, 1H), 8,50(s, 1H), 8,12(dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,84-7,77(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28(br s, 1H), 7,20(s, 1H), 6,74(brs, 1H), 4,15(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,97(s, 3H), 2,14(t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,86-1,62(m, 4H).
MS:419(M+1).
Ejemplo de referencia 35
Síntesis de N-metil-6-(4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-quinazolin-7-iloxi)hexanamida (Compuesto 42)
Figure imgf000028_0002
Sal del ácido trifluoroacético de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (867 mg, 2 mmol), N-metil-6-bromohexanamida (416 mg, 2 mmol) y carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo (500 mg). El producto crudo se recristalizó con metanol y se filtró para producir un sólido blanco (130 mg, rendimiento: 15 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,57(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,13(dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,83-7,72(m, 3H), 7,45(t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19(s, 1H), 4,13(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97(s, 3H, J = 4,8 Hz), 2,56(d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,09(t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,79(m, 2H), 1,58(m, 2H), 1,42(m, 2H).
MS 447(M+1).
Ejemplo de referencia 36
Síntesis de N,N-dimetil-6-(4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-quinazolin-7-iloxi)hexanamida (Compuesto 43)
Figure imgf000029_0001
4-(3-doro-4-fluoroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (320 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetil-6-bromohexanamida (222 mg, 1,0 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) se dispersaron en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 3 horas para realizar la reacción. A la mezcla de reacción se añadió agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó con metanol y se filtró para producir un sólido blanco (120 mg, rendimiento: 26 %).
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,56(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,14-8,12(dd, 1H, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,84-7,78(m, 2H), 7,45(t, 1H, J = 9,2 Hz,), 7,20(s, 1H), 4,14(t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97(s, 3H), 2,96(s, 3H), 2,81(s, 3H), 2,32(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,88-1,75(m, 2H), 1,64-1,40(m, 4H).
MS 461(M+1).
Ejemplo de referencia 37
Síntesis de 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)quinazolina (Compuesto 44)
Figure imgf000029_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-benciloxi-quinazolina
6-metoxi-7-benciloxiquinazolina-4-ona (6,5 g, 23,0 mmol) se añadió al tolueno (60 mL). A la mezcla resultante se añadió tributilamina (5,2 g, 27,6 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C. A la mezcla calentada se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3,5 g, 23,0 mmol). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 1 hora para realizar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 57 °C. A la mezcla enfriada se añadió 4-cloro-2-fluoroanilina (5,0 g, 34,4 mmol). Luego la mezcla resultante se calentó hasta 95 °C y se hizo reaccionar durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener un producto amarillo claro (8,0 g, rendimiento del 84,8 %).
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina
A un matraz de tres bocas se añadió 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-benciloxiquinazolina (6,0 g, 14,6 mmol) y luego se añadió ácido trifluoroacético (30 mL). La mezcla se agitó hasta que se disolvió, se calentó a 75 °C y se hizo reaccionar durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para obtener una sustancia aceitosa. Tras añadir metil terc-butiléter (150 mL) a la sustancia aceitosa, se separó un sólido. La mezcla se filtró y se secó para producir un sólido amarillo claro (4,0 g, rendimiento: 85,8%).
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-(3 (pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
A temperatura ambiente, en un matraz de tres bocas se añadieron 4-(2-fluoro-4-cloroanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (1,4 g, 4,4 mmol), clorhidrato de N-cloro-propilpirrolidina (809 mg, 4,04 mmol) y carbonato de potasio (1,2 g, 8,8 mmol), y luego se añadió N,N-dimetilformamida (Dm F, 20 mL). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 horas para realizar la reacción. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua purificada (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (1,0 g, rendimiento: 53 %).
1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) 6:9,55(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,55-7,61(m, 2H), 7,35-7,36(m, 1H), 7,19(s, 1H), 4,18-4,20(m, 2H), 3,95(s, 3H), 2,56-2,58(m, 2H), 2,46-2,51(m, 4H), 1,95-1,99(m, 2H), 1,69(s, 4H).
MS 431.2(M+1).
Ejemplo de referencia 38
Síntesis de 4-(2-fluoro-4-bromoanilino)-6-metoxi-7-(3-(piperidin-1-il)-propoxi)quinazolina (Compuesto 45)
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-(piperidin-1-il)propanoato de metilo
A un matraz de tres bocas se añadió piperidina (5 g, 58,7 mmol) y luego se añadió acrilato de metilo (15 mL). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo una presión reducida para producir un aceite amarillo (10 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 3-(piperidin-1-il)propanol
A un matraz de tres bocas se añadió tetrahidrofurano anhidro (80 mL) y luego se enfrió el ambiente hasta 0 °C. Se añadió al matraz hidruro de litio y aluminio en lote (3,5 g, 93,4 mmol) y luego se añadió gota a gota una solución de 3-(piperidin-1-il)propanoato de metilo (8,0 g, 46,7 mmol) en tetrahidrofurano. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A la mezcla enfriada se añadieron sucesivamente agua purificada (10 mL), una solución acuosa de NaOH (15 %, 10 mL) y agua purificada (30 mL). Se separó un sólido blanco. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró para producir un aceite amarillo (4,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de 3-(piperidin-1-il)propil 4-metil-bencenosulfonato
3-(piperidin-1-il)propanol (3,0 g, 20,9 mmol) se añadió a diclorometano (30 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla enfriada se añadieron sucesivamente una solución acuosa de trietilamina (4,2 g, 41,8 mmol) y cloruro de tosilo (4,0 g, 20,9 mmol). La mezcla se hizo reaccionar durante 4 horas a 0 °C. Después de laterminación de la reacción, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua purificada (50 mL). La mezcla resultante se separó en dos capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un aceite amarillo (3,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa sin un tratamiento adicional.
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-fluoro-4-bromoanilino)-6-metoxi-7-(3-(piperidin-1-il)propoxi)quinazolina
4-(2-fluoro-4-bromoanilino)-6-metoxi-7-hidroxiquinazolina (2,0 g, 5,6 mmol), 3-(piperidin-1-il)propil-4-metilbencenosulfonato (2,0 g, 6,7 mmol) ycarbonato de potasio (1,2 g, 8,4 mmol) se añadieron a DMF (15 mL). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas para realizar la reacción. Después de la terminación de la reacción, se añadió agua purificada (50 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno:metanol=10:1) para producir un sólido blanco (1,0 g, rendimiento: 36,5 %).
1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) 5:9,57(s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,56-7,58(m, 2H), 7,34-7,35(m, 1H), 7,11(s, 1H), 4,15-4,19(m, 2H), 3,94(s, 3H), 2,42-2,49(m, 4H), 2,00(s, 2H), 1,42-1,66(m, 8H).
MS 490,3(M+1).
Ejemplos Biológicos
Ensayo 1: Experimentación celular in vitro
Líneas celulares:
Tabla 1: Líneas celulares y medio de crecimiento
Línea Fuente Tipo Medio de Celular Crecimiento A431 Institutos de Ciencias Carcinoma epidermoide humano DMEM con 10
Biológicas de Shanghai (sobreexpresión de EGFR1) % de SFB de la Academia China de
Ciencias
HCC827 Academia China de Carcinoma de pulmón de células RPMI-1640 con Ciencias Médicas no pequeñas humano (mutación 10 % de SFB del exón 19 de EGFR1)
A549 Shanghai Genechem Co., Células de carcinoma de pulmón F12K con 10%
Ltd. de células no pequeñas de SFB humanas (EGFR1 tipo salvaje)
A375 Academia China de Células de melanoma humanas RPMI-1640 con Ciencias Médicas (expresión de KDR) 10 % de SFB HT-29 Institutos de Ciencias Células de carcinoma de colon 5A de Mycoy Biológicas de Shanghai humano (expresión de c-KIT y con 10 % de de la Academia China de PDGFR) SFB Ciencias
H292 Universidad de Sichuan Células de carcinoma de pulmón RPMI-1640 con humano (sobreexpresión de 10 % de SFB
EGFR1)
PC-9 Universidad de Sichuan Células de carcinoma de pulmón RPMI-1640 con de células no pequeñas 10 % de SFB humanas (mutación del exón 19
de EGFR1)
SK-OV-3 Institutos de Ciencias Células de carcinoma de ovario 5A de Mycoy Biológicas de Shanghai humanas (sobreexpresión de con 10 % de de la Academia China de EGFR2) SFB Ciencias
TT Institutos de Ciencias Células de carcinoma de tiroides F12K con 10%
Biológicas de Shanghai humanas (mutación de RET de SFB de la Academia China de C634W)
Ciencias
3T3 suizo Academia China de Fibroblastos de ratón DMEM con 10
Ciencias Médicas (sobreexpresión de PDGFR) % de SFB HCT116 Academia China de Células de carcinoma de colon DMEM con 10
Ciencias Médicas humanas % de SFB HUVEC Invitrogen Célula endotelial de la vena M200 con umbilical humana LSGS (sobreexpresión de KDR)
Bel-7402 Institutos de Ciencias Células de carcinoma de RPMI-1640 con Biológicas de Shanghai hepatoma humanas 10 % de SFB de la Academia China de
Ciencias
SGC7901 Universidad farmacéutica Células de carcinoma gástrico RPMI-1640 con de Shenyang humanas 10 % de SFB CFPAC-1 Academia China de Células de carcinoma IMDM con 10
Ciencias Médicas pancreático humanas % de SFB A498 Academia China de Células de carcinoma renal MEM con 10 %
Ciencias Médicas humanas de SFB Eca109 Institutos de Ciencias Células de carcinoma de RPMI-1640 con Biológicas de Shanghai esófago humanas 10 % de SFB de la Academia China de
Ciencias
Métodos (MTT)
Las células en fase de crecimiento logarítmico se sembraron a cierta densidad en una placa de 96 pocilios (200 pL/pocillo). Las células se dejaron crecer durante 24 horas y subsecuentemente se trataron con diferentes concentraciones de fármacos (incluido un grupo blanco y un grupo de control) y se incubaron durante 72 horas a 37 °C. Cada concentración en un experimento dado se probó por triplicado. Después de 72 h de exposición, 20 pL del reactivo de marcaje de MTT se añadió al medio (la concentración final de MTT fue de 0,5 mg/mL) y las células se incubaron durante 4 h adicionales a 37 °C. Después de este proceso, 180 pL del medio se eliminaron y 130 pL de DMSO se añadió a cada pocillo, o el medio se eliminó por completo y 150 pL de DMSO se añadió a cada pocillo. Luego se agitó la placa y se mezcló en un microoscilador. Finalmente, se midió la densidad óptica (DO) de cada muestra en un lector de microplacas a 550 nm. La tasa de inhibición celular se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
DOcontrol — DOfármaco
Inhibición (%) = X 100 %
DOcontrol - DOblanco
De acuerdo con las tasas de inhibición celular, IC50 se calculó mediante el método LOGIT. Los experimentos se repitieron dos veces y los datos se expresaron como medias ± DE. Los presentes compuestos se probaron para determinar los efectos de inhibición en las líneas celulares anteriores y los resultados se enumeraron en la tabla 2.
Tabla 2: Resultados para los presentes compuestos en el experimento celular in vitro (IC50, nM)
Figure imgf000033_0001
Ensayo 2: Experimentos enzimáticos in vitro
Términos:
RET: Un receptor involucrado en el cáncer de tiroides
KDR: Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 humano
FLT-1: Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 humano
FGFR-1: Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1
EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 humano
PDGFRp: Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas p
BTK: Tirosina quinasa de Bruton
AXL: Quinasa del linfoma anaplásico
Métodos:
ELISA: La placa de enzima se revistió mediante sustrato de reacción enzimática (Poli (Glu, Tyr) 41) a una densidad de 20 |jg/mL. Luego, la enzima, la muestra y ATP a 5 jM se mezclaron en el pocilio para reaccionar. Después de la reacción, la fosforilación del sustrato fue detectada mediante el anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10). En la siguiente etapa, la IgG de cabra anti-ratón unida con peroxidasa de rábano picante (HRP) y la tetrametilbencidina (TMB) se añadieron secuencialmente al pocillo para evaluar el nivel de fosforilación del sustrato por el grado de profundidad del color. En el experimento, se estableció un grupo blanco sin tirosina quinasa y un grupo control con la correspondiente concentración de DMSO. Finalmente, 50 jL/pocillo de H2SO4 a una concentración de 0,18 M se añadió en cada pocillo para detener la reacción. La densidad óptica (DO) de cada muestra se midió en un lector de microplacas a 450 nm.
DOfármaco — DOblancox
Tasa de inhibición X 100 %T
Figure imgf000034_0001
DOcontrol — DOblanco /
Se determinó la tasa de inhibición relativa del compuesto frente a la proteína tirosina quinasa.
De acuerdo con las tasas de inhibición a diferentes concentraciones, IC50 se calculó mediante el método LOGIT. Los experimentos se repitieron tres veces y el promedio de tres valores de IC50 fue el índice final para evaluar la capacidad de inhibición. Los resultados se enumeraron en la tabla 3.
Tabla 3: Resultados para los presentes compuestos en los experimentos enzimáticos in vitro (IC50, nM).
Figure imgf000034_0002
Ensayo 3: Experimento de dosis máxima tolerada en ratones (MTD)
En el experimento de MTD en ratón, se administraron a los ratones los presentes compuestos.
Se eligieron ratones sanos, que tenían una pequeña diferencia en el peso corporal. Los ratones elegidos se colocaron en diferentes capas de jaulas de acuerdo con el peso corporal. En cada capa, los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos. En cada grupo, habían tres ratones.
Las dosificaciones de administración fueron 1000, 500, 250, 125, 62,5 y 31,25 mg/kg respectivamente y cada dos dosificaciones difirieron en un factor de 2. Para cada una de las dosificaciones de administración, se asignaron tres ratones. A los ratones se les administraron los presentes compuestos durante 7 días y luego se observaron durante los siguientes 7 días sin los presentes compuestos.
Marcajes de animales y jaulas
Mareaje de la jaula:
El nombre del compuesto, la dosificación de administración y el grupo de animales se marcaron con un rotulador para cada una de las jaulas.
Marcaje del animal:
Los ratones de cada grupo se marcaron con ácido picronítrico. No. 1: anterior izquierdo, No. 2: trasera izquierda y No. 3: anterior derecho.
Pesaje de animales
Los ratones se pesaron y registraron para cada uno de los grupos.
Administración:
Los presentes compuestos se administraron por vía oral a los ratones de acuerdo con la dosificación de administración y el peso corporal.
Resultado: Las dosis máximas toleradas de los presentes compuestos se enumeraron en la tabla 4.
Tabla 4: La dosis máxima tolerada de los presentes compuestos
Figure imgf000035_0001

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000036_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde
    R1 es -O
  2. (CH2)nR3,
    en donde
    n es 3, 4 o 5,
    R3 es:
  3. 3) -NReRf,
    en donde Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-6, o Re y Rf se toman juntos para formar -(CH2)4-; y
    R2 es
    Figure imgf000036_0002
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde Re y Rf son cada uno alquilo C1.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de:
    Figure imgf000036_0004
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000036_0003
    Figure imgf000037_0001
    Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de tiroides, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma epidermoide, melanoma, cáncer de colon, carcinoma gástrico, cáncer de esófago, carcinoma pancreático, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
    Un método para preparar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o su sal con un compuesto de fórmula (IV) o su sal en un solvente y opcionalmente en presencia de uno o más de un catalizador, una base y un surfactante, para obtener el compuesto de fórmula (I),
    Figure imgf000038_0001
    en donde:
    Ri, R2, R3 y n son como se definieron en la reivindicación 1,
    L representa halógeno, hidroxilo, mesiloxi o hidrógeno; y
    p=0 o 1, con la condición de que cuando p=1, L es hidrógeno.
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