ES2341771T3 - Agente terapeutico contra el sarcoma de tejidos blandos. - Google Patents
Agente terapeutico contra el sarcoma de tejidos blandos. Download PDFInfo
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Abstract
Un uso de un inhibidor de histona desacetilasa seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** una forma tiol del compuesto de fórmula (I) que tiene un enlace S-S reducido, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un hidrato del compuesto de fórmula (I), una forma anhidra del compuesto de fórmula (I), una forma acetilada del compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del compuesto de fórmula (I), una mezcla de dichos estereoisómeros, y tricostatina A, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sarcoma sinovial.
Description
Agente terapéutico contra el sarcoma de tejidos
blandos.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor de histona disacetilasa en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de sarcoma sinovial.
En general, cuando hay un informe de una
sustancia o un compuesto que tiene una actividad antitumoral y el
informe se basa únicamente en resultados in vitro, se ha
observado que dichos resultados presentados no sugieren
directamente resultados in vivo. En otras palabras, una
sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro no
muestra necesariamente una actividad antitumoral in vivo, y
la aplicación de una sustancia que muestra una actividad
antitumoral in vitro directamente como un agente antitumoral
es difícil.
Por ejemplo, se ha presentado que un compuesto
representado por la fórmula (I)
(también denominado de aquí en adelante como
compuesto A; SEQ ID; Nº 1), particularmente un estereoisómero de la
fórmula (II)
(también denominado de aquí en adelante como
compuesto B o FK228), inhibe de forma selectiva la histona
desacetilasa para derivar en una potente actividad antitumoral, y
que esta sustancia provoca la alta acetilación de la histona en las
células tratadas, induciendo así la actividad reguladora de la
transcripción de diversos genes, la actividad inhibidora del ciclo
celular y la apóptosis (por ejemplo, documento
JP-B-7-64872 (que
corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138), "Experimental
Cell Research", EE.UU. (1998), vol. 241, págs.
126-133). Tal y como está la situación actual, sin
embargo, hay muchos problemas aún que resolver, tal como si los
resultados in vitro son aplicables directamente in
vivo o no, si un efecto in vivo útil puede permitirse en
cualquier tumor o no, y similares. No se han verificado nunca
informes de actividades antitumorales in vitro e in
vivo contra el sarcoma de tejido blando (particularmente sarcoma
sinovial) de la presente invención.
La histona desacetilasa es una enzima
metalo-desacetilante que coordina Zn a un centro
activo (M.S. Finnin et al., Nature, 401,
188-193 (1999)). Esta enzima se considera que cambia
la afinidad de diversas histonas acetiladas por el ADN. El fenómeno
biológico directo provocado así es un cambio en la estructura de la
cromatina. La unidad mínima de la estructura de cromatina es un
nucleosoma en el que un ADN de 146 pdb se enrosca 1,8 veces en el
sentido contrario del reloj alrededor de un octámero de histona
(H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, núcleo de histona). El
núcleo de histona estabiliza la estructura del nucleosoma por
interacción de la carga positiva del extremo N de cada proteína
histona con el ADN. La acetilación de la histona está controlada
por el equilibrio entre una reacción de acetilación que implica la
histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que
implica la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de
la histona se da en un residuo de lisina donde el extremo N de la
proteína histona se ha conservado bien de forma evolutiva, debido a
que un núcleo de proteína histona pierde cargas en el extremo N, la
interacción con el ADN se atenúa, y la estructura del nucleosoma se
vuelve inestable. Por consiguiente, la desacetilación de la histona
se considera que es la inversa de la misma, a saber, un cambio hacia
la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, a
que grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y
como se relaciona con la regulación transcripcional, etc. inducida
así de forma secundaria, no está claro en muchos aspectos.
Como características genéticas del sarcoma
sinovial, se ha presentado que, en aproximadamente el 97% de todos
los sarcomas sinoviales, el gen SYT presente en el cromosoma 18 y el
gen SSX presente en el cromosoma X están fusionados debido a la
translocación cromosómica t (18,X) para expresar una proteína
quimera denominada SYT-SSX, y la proteína SYT que
constituye la región N terminal de esta proteína está unida con una
proteína asociada a la remodelación de la cromatina tal como p300 y
BRM para formar un complejo (Josiane E. Eid et al., Cell,
102, 839-848 (2000)). El sarcoma sinovial es una
clase de sarcoma de tejido blando desarrollado en las cuatro
extremidades y el tronco del cuerpo de machos y hembras, y su
terapia primaria incluye la eliminación del tumor mediante
operación y quimioterapia antes y después de la operación. Sin
embargo, la quimioterapia se asocia con una pobre prognosis y un
índice de supervivencia de cinco años es aproximadamente el
60-70%. Así, una cura eficaz no se ha establecido
aún.
H. Ueda et al., The Journal of
Antibiotics, 1994, 315-323, describe la actividad
antitumoral in vitro e in vivo de FK228 contra al
sarcoma de tejido blando. Según el documento, FK228 inhibe el
crecimiento del reticulosarcoma y fibrosarcoma implantado en
ratones. Su actividad antitumoral es especialmente potente contra el
fibrosarcoma.
El documento WO02085400 describe una composición
que comprende un inhibidor de la metilación de ADN y un inhibidor de
la histona desacetilasa (que incluye el compuesto FK228) para tratar
el sarcoma del tejido blando.
El documento WO2005/000213 describe el uso de
SAHA y del inhibidor HSP90 para tratar el cáncer de mama.
El documento WO03/015810 describe el uso de
FK228 para el cáncer de próstata y el linfoma maligno.
El documento EP0352646 es la patente básica que
describe el FK228 y la preparación del mismo. Se describen la
actividad antitumoral y la actividad antimicrobiana de dichos
compuestos. La actividad antitumoral comprende la actividad contra
el cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de colon.
El documento EP1302476 describe el FK228
reducido en el que se parte el enlace S-S, la
actividad inhibidora de la histona desacetilasa de este compuesto y
el tratamiento y profilaxis de tumores, leucemia promielocítica
aguda y terapia génica.
You, L.M. et al., Biochemical and
Biophysical Research Communications, 300, 2003,
241-246, describe la inhibición la angiogénesis
inducida por hipoxia por FK228.
Ailenberg, M. et al., Biochemical and
Biophysical Research Communications, 302, 2003,
181-185, describe el uso de tricostatina A en la
expresión de gelatinasa A en fibroblastos 3T3 y células de
fibrosarcoma HT-1080 y sugiere el uso de
tricostatina A en la terapia del cáncer.
El documento
JP-A-60149520 describe un agente
antitumoral que contiene tricostatina A como componente activo.
El documento EP0196415 describe las
tricostatinas A y C como fármacos
anti-tumorales.
\vskip1.000000\baselineskip
En un intento por resolver los problemas
mencionados anteriormente, se ha considerado que, en el sarcoma
sinovial, la formación del complejo mencionado anteriormente de
proteína SYT-SSX, una proteína asociada a la
remodelación de la cromatina y la proteína asociada a la histona
desacetilasa (HDAC), mejora la actividad de la histona
desacetilasa, que a su vez tiene un efecto en la cancerización,
desarrollo y/o proliferación, de sarcoma sinovial, y se ha
conducido a estudios intensivos del efecto de la inhibición de la
histona desacetilasa en diversas cepas celulares de sarcoma
sinovial (HS-SY-2, YaFuSS,
SYO-1) que expresan la proteína
SYT-SSX. Como resultado, se ha encontrado que el
compuesto B y la tricostatina A, que son inhibidores de la histona
desacetilasa, muestran una potente actividad antitumoral in
vitro e in vivo frente a las células que expresan la
proteína SYT-SSX. Además, se ha encontrado que
también muestran una potente actividad antitumoral frente a una cepa
celular de sarcoma sinovial (HTB93) que no expresa la proteína
SYT-SSX. Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de histona desacetilasa como se
define en la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas de
dicho uso se definen en las reivindicaciones 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es un gráfico que muestra una acción
antitumoral in vitro del FK228 frente a la cepa celular de
sarcoma sinovial SH-SY-2, que es una
de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína
SYT-SSX.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra una acción
antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de
sarcoma sinovial YaFuSS, que es una de las cepas celulares de
sarcoma sinovial que expresan la proteína
SYT-SSX.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra una acción
antitumoral in vitro de FK228 frente a la cepa celular de
sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas
celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína
SYT-SSX.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra una acción
antitumoral in vivo de FK228 frente a la cepa celular de
sarcoma sinovial SYO-1, que es una de las cepas
celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína
SYT-SSX.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra un efecto
antitumoral in vitro de FK228 en la cepa celular de sarcoma
sinovial HTB93, que es una de las cepas celulares de sarcoma
sinovial que no expresa la proteína SYT-SSX.
\vskip1.000000\baselineskip
El "inhibidor de la histona desacetilasa",
también denominado como "inhibidor de HDAC" o "HDACi", en
la presente invención es un compuesto que enlaza a un sitio activo
de la histona desacetilasa de forma competitiva con sustratos, y/o
un compuesto que reduce o inhibe la actividad enzimática de la
histona desacetilasa, e incluye cualquier compuesto (sintético o
natural) presentado o que se presentará en el futuro por tener
actividad inhibidora de la histona desacetilasa. Para ser
específico, se usan el compuesto A mencionado anteriormente, una
sal del mismo y un derivado del mismo (denominado compuesto A
acetilado, forma tiol (forma reducida) con enlace
S-S reducido como se describe en el documento
WO02/06307, una forma acetilada. Además, puede usarse la
tricostatina A según el uso reivindicado.
Mientras el compuesto A (y otros HDACi) pueden
tener un estereoisómero (por ejemplo, compuesto B) basado en un
átomo de carbono asimétrico o un doble enlace, tal como una forma
ópticamente activa, un isómero geométrico y similares, todos estos
isómeros y mezclas de los mismos también se abarcan en el alcance
del inhibidor de histona desacetilasa para usar en la presente
invención.
En la presente memoria, a menos que se
especifique de forma particular, una referencia simple al compuesto
A indica un grupo de compuestos a pesar de la estereoisomería, que
incluye un compuesto B representado por la fórmula (II).
Además, los compuestos solvato (por ejemplo,
compuestos de inclusión (por ejemplo, hidrato)), formas anhidras,
otros polimorfos cristalinos y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos de los HDACi, tal como compuesto A, compuesto B y sales
de los mismos, se abarcan también en el alcance de la presente
invención.
El compuesto A o una sal del mismo son conocidas
y sustancias disponibles. Por ejemplo, el compuesto B, que es uno
de los estereoisómeros del compuesto A, puede obtenerse cultivando
una cepa que pertenece al género Chromobacterium, que es
capaz de producir el compuesto B, bajo condiciones aeróbicas, y
cosechando la sustancia a partir de su caldo de cultivo. Como la
cepa que pertenece al género Chromobacterium, que es capaz de
producir el compuesto B, por ejemplo, puede mencionarse
Chromobacterium violaceum WB968 (FERM
BP-1968). Más específicamente, el compuesto B puede
obtenerse a partir de una cepa productora de compuesto B como se
describe en el documento
JP-B-7-64872 (que
corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138). El compuesto B se
cosecha preferiblemente a partir de la cepa que pertenece al género
Chromobacterium, que es capaz de producir compuesto B, porque
puede obtenerse más fácilmente. El compuesto B sintético o
semi-sintético también es ventajoso en que no es
necesaria una etapa de purificación adicional o puede reducirse el
número de etapas. De forma similar, los compuestos A distintos que
el compuesto B pueden obtenerse además por
semi-síntesis o síntesis total por métodos
conocidos de forma convencional. Para ser más específicos, puede
producirse según el método presentado por Khan W. Li, et al.
(J. Am. Chem. Soc., Vol. 118, 7237-7238 (1996)).
Una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto A o compuesto B, incluye sales con una sal de adición de
base o de ácido tal como sales con base inorgánica (por ejemplo,
sales de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio,
sales de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de
magnesio, sal de amonio), sales con una base orgánica (por ejemplo,
sales de amina orgánica tal como sal de trietilamina, sal de
diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de
etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal
de N,N'-dibenciletilendiamina), sales de adición de
ácido inorgánico (por ejemplo, cloruro, bromuro, sulfato, fosfato),
sales de adición de ácido carboxílico o ácido sulfónico orgánico
(por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato,
tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
toluensulfonato), sales con un aminoácido básico o ácido (por
ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico).
En la presente invención, in vivo e in
vitro quiere decir como se usan generalmente en este campo. A
saber, "in vivo" quiere decir un estado donde las
funciones y reacciones del organismo vivo diana puede expresarse en
organismos vivos, e "in vitro" quiere decir que dichas
funciones y reacciones pueden expresarse in vitro (sistema
de cultivo tisular, sistema de cultivo celular, sistema libre de
células).
Además, la diagnosis génica del sarcoma sinovial
que expresa la proteína SYT-SSX permite la selección
de pacientes antes del tratamiento, para los que el inhibidor de
histona desacetilasa de la presente invención se comprueba
eficaz.
El agente terapéutico para el sarcoma sinovial
fabricado según el uso reivindicado en la forma de un preparado
farmacéutico tal como un preparado sólido, semisólido o líquido
(comprimido, bolita, pastilla, cápsula, supositorio, crema, pomada,
aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección)
que contiene el inhibidor de histona desacetilasa como un
ingrediente activo, que es adecuado para administración transrectal,
intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral o parenteral
(que incluye subcutánea, implantación, intravenosa e
intramuscular).
El agente terapéutico para el sarcoma sinovial
puede producirse además por métodos convencionales usando diversos
vehículos orgánicos o inorgánicos usados de forma convencional para
formar preparados farmacéuticos, tales como excipientes (por
ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa,
celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio), agentes
de condensación (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma
arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón), disgregantes (por
ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
calcio, almidón de hidroxipropilo, glicolato de almidón y sodio,
carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio),
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, aerosil, talco,
lauril-sulfato de sodio), correctivos (por ejemplo,
ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja), conservantes
(por ejemplo, benzoato de sodio, sulfito de hidrógeno y sodio,
metilparabeno, propilparabeno), estabilizadores (ácido cítrico,
citrato sódico, ácido acético), suspensiones (por ejemplo,
metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio),
dispersantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), diluyentes
(por ejemplo, agua, etc.), materiales con base de cera (por ejemplo,
manteca de cacao, polietilenglicol, vaselina blanca).
Aunque la administración del agente terapéutico
para el sarcoma sinovial de la presente invención no está
particularmente limitada, es preferible la administración
intravenosa, intramuscular u oral. Además, mientras una cantidad
terapéuticamente eficaz de HDACi, tal como compuesto A o compuesto B
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuando se usa
para un ser humano como un ingrediente activo, varía dependiendo de
la edad y condición del paciente individual a tratar, en el caso de
una administración intravenosa, la dosis diaria de compuesto A o
compuesto B es generalmente 0,1-100 mg,
preferiblemente 1-50 mg, más preferiblemente
5-30 mg, en la cantidad de compuesto A, por 1
m^{2} de área superficial de cuerpo humano, que se da para el
tratamiento de sarcoma sinovial por infusión continua.
Además, los HDACi en la presente invención
pueden administrarse solos o en combinación con un tratamiento
antitumoral adicional, tal como cirugía, terapia de radiación y/o
quimioterapia. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen
reticulantes de ADN, agentes antitumorales alquilantes, antitumores
antimetabolito y taxanos. Agentes quimioterapéuticos preferidos
incluyen cipslatina, 5-fluorouracilo, paclitaxel
(taxol).
La presente invención se explica específicamente
en detalle a continuación por alusión a los Ejemplos.
Unas líneas celulares de sarcoma sinovial que
expresa la proteína SYT-SSX,
HS-SY-2 (establecida y proporcionada
amablemente por Dr. Hiroshi Sonobe, Departamento de Patología,
Hospital Nacional Fukuyama), YaFuSS (establecida y proporcionada
amablemente por Dr. Junya Toguchida, Departamento de Regeneración de
Tejidos, Instituto para las Ciencias Médicas Fronterizas,
Universidad de Kioto) y SYO-1 (establecida y
proporcionada amablemente por Dr. Akira Hawai, Departamento de
Ortopedia, Facultad de Medicina, Universidad de Okayama (ahora
Departamento de Ortopedia, Centro Nacional del Cáncer)), se
cultivaron en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que
contiene 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS), 100 U/ml de
penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina a 37°C en un
medioambiente de 5% de CO_{2}. Estas células se pusieron en placas
y se cultivaron durante 24 horas, se desunieron con tripsina al 25%
(p/v) y se recuperaron. Para la capacidad de crecimiento celular, se
usó un equipo de análisis MTT (ensayo colorimétrico (MTT) para la
supervivencia celular y un equipo de proliferación de CHEMICON
International, Inc.). Cada cepa celular se puso en placas en una
placa de microtitrado de 96 pocillos a 10^{3} células/pocillo, y
después del cultivo durante 24 horas, se expusieron a una disolución
de etanol diluido al 0,1% (v/v) de FK228 a una distribución de
concentración de 0,1 nM, 0,2 nM, 1 nM, 50 nM y 100 nM, y etanol al
0,1% (v/v) (Et-OH al 0,1% en la Fig. 1) como un
control. Después de la exposición durante 24 horas, 48 horas y 96
horas, cada cultivo se pasó a través de un filtro de 570 nM y se
midió la absorbancia. Todo se llevó a cabo con n=4.
Los resultados se muestran en la Fig. 1, Fig. 2
y Fig. 3. El FK228 mostró un efecto antitumoral in vitro en
el sarcoma sinovial que expresa la proteína SYT-SSX,
un sarcoma de tejido blando.
Se suministraron ratones desnudos macho
endogámicos (BALB/C/nu/nu) por Charles River Japan, Inc. Todos los
animales se alimentaron y se manejaron según la Animal Test
Guideline, Animal Resources Division, Advanced Science Research
Center, Universidad de Okayama. Se administró FK228 después de 10
días a partir de implantación subcutánea de 10^{5} células de
cada cepa de células SYO-1. El volumen del tumor se
supuso midiendo dos diámetros perpendiculares a cada uno de los
otros usando calibradores y a partir de la siguiente fórmula
(volumen del tumor = 1/6\pi [(d1xd2)^{3/2}] (en la que
d1 y d2 son dos diámetros perpendiculares)). La dosis se evaluó
administrando de forma intravenosa una disolución diluida de FK228
(50 \mul, HCO60 al 10%, diluido con solución salina fisiológica)
a 0 mg/kg, 1,6 mg/kg o 3,2 mg/kg a 20 animales, y como un control,
una disolución diluida de FK228 de 3,2 mg/kg se inyectó de forma
intravenosa a 7 animales libres de la implantación del tumor. La
administración se llevó a cabo 3 veces cada 4 días, el volumen del
tumor se midió además cada 4 días, además de después de completar
la administración.
Los resultados se muestran en la Fig. 4, en la
que los días de medida se muestran en términos del número de días
después de la implantación subcutánea. El FK228 mostró un efecto
antitumoral in vivo en el sarcoma sinovial que expresa la
proteína SYT-SSX, un sarcoma de tejido blando.
Una línea celular de sarcoma sinovial HTB93 que
no expresa proteína SYT-SSX (adquirida de ATCC:
American Type Culture Collection) se cultivó en DMEM (medio de
Eagle modificado con Dulbecco) que contiene suero bovino fetal
(FBS) al 10% (v/v), 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina a 37ºC en medioambiente de CO_{2} al 5%. Estas
células se pusieron en placas y se cultivaron durante 24 horas, se
separaron con tripsina al 0,25% (p/v) y se recuperaron. Para la
capacidad de crecimiento celular, se usó un equipo de análisis MTT
(ensayo colorimétrico (MTT) para supervivencia celular y equipo de
proliferación de CHEMICON International, Inc.). Cada cepa celular
se puso en placas en una placa de microtitrado de 96 pocillos a
2x10^{3} células/pocillo, y después de cultivar durante 24 horas,
se expusieron a una disolución diluida de etanol al 0,1% (v/v) de
FK228 a una distribución de concentración de 0,001 nM, 0,01 nM, 0,1
nM, 0,5 nM, 1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM y 100 nM, el etanol al 0,1%
(v/v) como un control y el medio solo como un blanco. Después de la
exposición durante 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas, cada
cultivo se pasó a través de un filtro de 570 nM y se midió la
absorbancia. Todas se llevaron a cabo con n=4.
Para los resultados, se tomaron valores promedio
de la muestra de adición de FK228, control y blanco, y usando
valores numéricos obtenidos restando un valor de blanco del valor de
la muestra de adición de FK228 o control, se tomó un porcentaje
correspondiente a la relación del valor numérico de la muestra de
adición de FK228 respecto a la del control como índice de
supervivencia (%). Los resultados se muestran en la Fig. 5. El FK228
mostró un efecto antitumoral in vitro también en el sarcoma
sinovial que no expresa proteína SYT-SSX, que es una
clase de sarcoma de tejido blando.
SEQ ID; N° 1: Xaa es un aminoácido representado
por la fórmula NH_{2}C(CHCH_{3})COOH.
En la fórmula
COOHCH_{2}CH(CHCHC_{2}H_{4}SH)OH, el grupo
carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido
Val, el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del
cuarto aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del
segundo aminoácido Cys por medio de un enlace disulfuro.
El agente terapéutico para el sarcoma sinovial
fabricado según la presente invención, que contiene un inhibidor de
histona desacetilasa (particularmente FK228) como un ingrediente
activo, tiene una acción antitumoral superior no solo in
vitro sino también in vivo. Por consiguiente, puede
usarse clínicamente, preferiblemente de forma particular para el
tratamiento del sarcoma sinovial.
<110> Fujisawa Pharmaceutical Co.,
Ltd.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Agente terapéutico para el sarcoma
de tejido blando
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09652
\vskip0.400000\baselineskip
<150> documento JP
2003-183643
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-06-07
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211>4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Chromobacterium sp.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es un aminoácido representado
por la fórmula N23C(CHCH3)COOH.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1), (2), (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> En la fórmula
COOHCH_{2}CH(CHCHC_{2}H_{4}SH)OH, el grupo
carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido Val,
el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del cuarto
aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del segundo
aminoácido Cys por medio de enlace disulfuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Cys Xaa Val}
Claims (4)
1. Un uso de un inhibidor de histona
desacetilasa seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de
fórmula (I)
una forma tiol del compuesto de
fórmula (I) que tiene un enlace S-S reducido, una
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un
hidrato del compuesto de fórmula (I), una forma anhidra del
compuesto de fórmula (I), una forma acetilada del compuesto de
fórmula (I), un estereoisómero del compuesto de fórmula (I), una
mezcla de dichos estereoisómeros, y tricostatina A, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de sarcoma
sinovial.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el sarcoma sinovial es sarcoma que expresa proteína
SYT-SSX.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto representado
por la fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
el sarcoma sinovial es sarcoma que expresa proteína
SYT-SSX.
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