ES2309313T3 - Compuestos del acido carbamico que comprenden un acoplamiento de piperacina como hdac inhibidores. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado de los compuestos de la siguiente fórmula y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: Cy es independientemente un grupo cicliclo; Q 1 es independientemente un enlace covalente o un grupo ciclilo principal; el grupo piperazin-1,4-diilo está opcionalmente sustituido; en una o más de las posiciones 2, 3, 5 ó 6 con alquilo C1 - 4; J 1 es independientemente un enlace covalente o -C(=O)-; J 2 es independientemente -C(=O)- o -S(=O)2-; Q 2 es independientemente un grupo ácido principal; en los que Cy es independientemente: carbociclilo C3 - 20, heterociclilo C3 - 20, o arilo C5 - 20; y está opcionalmente sustituido; Q 1 es independientemente: un enlace covalente; alquileno C1 - 7; o alquileno C1 - 7-X-alquileno C1 - 7, -X-alquileno C1 - 7;, o alquileno C1 - 7-X, en los que X es -O- o -S-; y está opcionalmente sustituido Q 2 es independientemente: alquileno C4 - 8; y está opcionalmente sustituido; y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos; Q 2 es independientemente: arileno C5 - 20; arileno C5 - 20-alquileno C1 - 7, alquileno C1 - 7-arileno C5 - 20; o, alquileno C1 - 7-arileno C5 - 20-alquileno C1 - 7; y está opcionalmente sustituido; y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos; en los que los sustituyentes en Cy, Q 1 y Q 2 , si están presentes, se seleccionan, independientemente, de: (1) éster; (2) amido; (3) acilo; (4) halógeno; (5) hidroxilo; (6) éter; (7) alquilo C1 - 7, incluyendo alquilo C1 - 7 sustituido; (8) arilo C5 - 20, incluyendo arilo C5 - 20 sustituido; (9) sulfonilo; (10) sulfonamido; (11) amino; (12) morfolino; (13) nitro; y (14) ciano; en los que cada grupo alquilo es un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado; y en los que cada grupo alquileno es un grupo bidentado obtenido mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, ya sea del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de los dos átomos diferentes de carbono, de un compuesto hidrocarburo que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado.
Description
Compuestos del ácido carbámico que comprenden un
acoplamiento de piperacina como HDAC inhibidores.
La presente invención se refiere, generalmente,
al campo de los compuestos biológicamente activos, y más
específicamente, a ciertos compuestos activos de ácido carbámico que
inhiben la actividad de la HDAC (histona desacetilasa). La presente
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos, y a la utilización de dichos
compuestos y composiciones, tanto in vitro como in
vivo, para inhibir la HDAC, y, en el tratamiento de
enfermedades mediadas por HDAC, cáncer, enfermedades proliferativas,
psoriasis, etc.
A lo largo de esta memoria, que incluye
cualquiera de las reivindicaciones que se acompañan, a menos que el
contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y
variaciones tales como "comprende" y "que comprende" se
entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o
grupo de números enteros o etapas citados, pero no la exclusión de
cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o
etapas.
Debe indicarse que, tal como se utiliza en la
memoria y cualquiera de las reivindicaciones que se acompañan, las
formas de singular "un", "una" y "el/la" incluyen los
referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo
contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un portador
farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos portadores,
y similares.
Los intervalos se expresan frecuentemente en la
presente invención como desde "aproximadamente" un valor
concreto, y/o hasta "aproximadamente" otros valor particular.
Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde
un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera
similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones,
mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá
que el valor particular forma otra realización.
El ADN en células eucarióticas está fuertemente
complejado con proteínas (histonas) para formar cromatina. Las
histonas son proteínas pequeñas cargadas positivamente que son ricas
en aminoácidos básicos (cargados positivamente a pH fisiológico),
que están en contacto con los grupos fosfato (cargados negativamente
a pH fisiológico) del ADN. Existen cinco clases principales de
histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H3, y H4, Las secuencias de
aminoácidos de las histonas H2A, H2B, H3, y H4 muestran una
conservación destacable entre especies, mientras que H1 varía algo,
y en algunos casos está sustituida por otra histona, por ejemplo,
H5, Cuatro pares de cada una de H2A, H2B, H3, y H4 juntas forman un
núcleo de proteína octomérica en forma de disco, alrededor del cual
se enrolla el ADN (aproximadamente 140 pares de bases) para formar
un nucleosoma. Los nucleosomas individuales están conectados por
trozos cortos de ADN enlazador asociados con otra molécula de
histona (por ejemplo, H1, o en ciertos casos, H5) para formar una
estructura que se parece a una cuerda incrustada, que se dispone
ella misma en un apilamiento helicoidal, conocido como
solenoide.
La mayoría de histonas se sintetizan durante la
fase S del ciclo celular, y las histonas sintetizadas nuevamente
entran rápidamente en el núcleo para asociarse con el ADN. A los
pocos minutos de su síntesis, el nuevo ADN se asocia con histonas
en estructuras nucleosomales.
Una pequeña fracción de histonas, más
específicamente, las cadenas laterales amino de las mismas, son
modificadas enzimáticamente por adición
post-traduccional de grupos metilo, acetilo o
fosfato, neutralizando la carga positiva de la cadena lateral, o
convirtiéndola en carga negativa. Por ejemplo, los grupos lisina y
arginina se pueden metilar, los grupos lisina se pueden acetilar, y
los grupos serina se pueden fosforilar. Para la lisina, la cadena
lateral -(CH_{2})_{4}-NH_{2} se puede
acetilar, por ejemplo mediante una enzima acetiltransferasa, para
obtener la amida
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)CH_{3}. La
metilación, acetilación y fosforilación de los extremos terminales
amino de histonas que se extienden desde el núcleo nucleosomal
afecta a la estructura de la cromatina y a la expresión de los
genes. (Ver, por ejemplo, Spencer y Davie, 1999).
La acetilación y desacetilación de histonas
están asociadas con los sucesos transcripcionales que conducen a la
proliferación y/o diferenciación celular. La regulación de la
función de factores de transcripción también está mediada a través
de la acetilación. Entre las revisiones recientes de la
desacetilación de histonas se incluye Kouzarides, 1999 y Pazin
et al., 1997.
La correlación entre el estado de la acetilación
de histonas y la transcripción de genes se conoce desde hace 30
años (ver, por ejemplo, Howe et al., 1999). En muchos
organismos se han identificado ciertas enzimas, específicamente
acetilasas (por ejemplo, histona acetiltransferasa, HAT) y
desacetilasas (por ejemplo, la histona desacetilasa, HDAC), que
regulan el estado de acetilación de las histonas y están implicados
en la regulación de numerosos genes, confirmando la unión entre la
acetilación y la transcripción. Ver, por ejemplo, Davie, 1998, En
general, la acetilación de histonas se correlaciona con la
activación transcripcional, mientras que la desacetilación de
histonas está asociada con la represión de genes.
Se ha identificado un número creciente de
histona desacetilasas (HDACs) (véase, por ejemplo, Ng y Bird,
2000). La primera desacetilasa, HDAC1, se identificó en 1996 (ver,
por ejemplo, Tauton et al., 1996). Posteriormente, se
encontraron otras dos desacetilasas nucleares de mamífero, HDAC2 y
HDAC3 (ver, por ejemplo, Yang et al., 1996, 1997, y Emiliani
et al., 1998). Ver también, Grozinger et al., 1999;
Kao et al., 2000; y Van den Wyngaert et al.,
2000.
Hasta ahora se han clonado once (11) HDACs
humanas:
HDAC1 (Adquisición del Banco de Genes No.
NP_004955)
HDAC2 (Adquisición del Banco de Genes No.
NP_001518)
HDAC3 (Adquisición del Banco de Genes No.
015739)
HDAC4 (Adquisición del Banco de Genes No.
AAD29046)
HDAC5 (Adquisición del Banco de Genes No.
NP_005465)
HDAC6 (Adquisición del Banco de Genes No.
NP_006035)
HDAC7 (Adquisición del Banco de Genes No.
AAF63491)
HDAC8 (Adquisición del Banco de Genes No.
AAF73428)
HDAC9 (Adquisición del Banco de Genes No.
AAK66821)
HDAC10 (Adquisición del Banco de Genes No.
AAK84023)
HDAC11 (Adquisición del Banco de Genes No.
NM_024827)
\vskip1.000000\baselineskip
Estas once HDACs humanas se dividen en dos
clases: HDACs 1, 2, 3 y 8 están en la clase 1, y HDACs 4, 5, 6, 7,
9, 10 y 11 están en la clase II.
Existe una serie de histona desacetilasas en la
levadura, incluyendo las siguientes:
RPD3 (Adquisición del Banco de Genes No.
NP_014069)
HDA1 (Adquisición del Banco de Genes No.
P53973)
HOS1 (Adquisición del Banco de Genes No.
Q12214)
HOS2 (Adquisición del Banco de Genes No.
P53096)
HOS3 (Adquisición del Banco de Genes No.
Q02959)
\vskip1.000000\baselineskip
Existen también numerosas desacetilasas de
plantas, por ejemplo, HD2, en Zea mays (Acceso del Banco de Genes
No. AF254073_1).
Las HDACs funcionan como parte de complejos de
multiproteínas grandes, que están unidos al promotor y reprimen la
transcripción. Los represores transcripcionales bien caracterizados,
tales como Mad (Laherty et al., 1997), pRb (Brehm et
al., 1998), receptores nucleares (Wong et al., 1998) e
YY1 (Yang et al., 1997) se asocian con complejos de HDAC
para ejercer su función represora.
El estudio de inhibidores de histona
desacetilasas indica que estas enzimas juegan un papel importante
en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor
Tricostatina A (TSA) (Yoshida et al., 1990a) provoca la
detención del ciclo celular en las fases G1 y G2 (Yoshida y Beppu,
1988), revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas
celulares, e induce la diferenciación de las células de la leucemia
de Friend y otras (Yoshida et al., 1990b). Se ha descrito
que la TSA (y el SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la
diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en
ratones (Finnin et al., 1999).
\vskip1.000000\baselineskip
La detención del ciclo celular por la TSA se
correlaciona con un incremento en la expresión de gelsolina
(Hoshikawa et al., 1994), una proteína reguladora de actina
que se subrregula en el cáncer de mama maligno (Mielnicki et
al., 1999). Se han observado efectos similares en el ciclo
celular y la diferenciación celular con un número de inhibidores de
desacetilasas (Kim et al., 1999).
También se ha descrito que la tricostatina A es
útil en el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo, la fibrosis
hepática y la cirrosis hepática. Ver, por ejemplo, Geerts et
al., 1998.
Recientemente, se ha descrito que ciertos
compuestos que inducen la diferenciación inhiben las histona
desacetilasas. Se ha descrito que varios compuestos antitumorales
experimentales, tales como la tricostatina A (TSA), trapoxina,
ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), y fenilbutirato actúan por
lo menos en parte, al inhibirse la histona desacetilasa (ver, por
ejemplo, Yoshida et al., 1990; Richon et al., 1998;
Kijima et al., 1993). Adicionalmente, se ha descrito que el
sulfuro de dialilo y las moléculas relacionadas (ver, por ejemplo,
Lea et al., 1999), oxamflatina (ver, por ejemplo, Kim et
al., 1999; Sonoda et al., 1996),
MS-27-275, un derivado sintético de
benzamida (ver, por ejemplo, Saito et al., 1999; Suzuki et
al., 1999; indicar que
MS-27-275 se renombró posteriormente
como MS-275), derivados de butirato (ver, por
ejemplo, Lea y Tulsyan, 1995), FR901228 (ver, por ejemplo, Nokajima
et al., 1998), depudecina (ver, por ejemplo, Kwon et
al., 1998), y bishidroxiamida del ácido
m-carboxicinámico (ver, por ejemplo, Richon et
al., 1998), inhiben histona desacetilasas. Se ha descrito que
in vitro algunos de estos compuestos inhiben el crecimiento
de células de fibroblastos al provocarse la detención del ciclo
celular en las fases G1 y G2, y puede conducir a la diferenciación
terminal y la pérdida de potencial transformador de una variedad de
líneas celulares transformadas (ver, por ejemplo, Richon et
al., 1996; Kim et al., 1999; Yoshida et al., 1995;
Yoshida y Beppu, 1988). Se describe que in vivo el
fenilbutirato es eficaz en el tratamiento de la leucemia
promielocítica aguda junto con el ácido retinoico (ver, por
ejemplo, Warren et al., 1998). Se ha descrito que el SAHA es
eficaz en la prevención de la formación de tumores mamarios en
ratas, y tumores de pulmón en ratones (ver, por ejemplo, Desai et
al., 1999).
La clara implicación de las HDACs en el control
de la proliferación y diferenciación celular sugiere que la
actividad aberrante de la HDAC puede jugar un papel importante en el
cáncer. La demostración más directa de que las desacetilasas
contribuyen al desarrollo del cáncer proviene del análisis de
diferentes leucemias promielocíticas agudas (APL). En la mayoría de
los pacientes con APL, la translocación de los cromosomas 15 y 17
(t(15;17)) da lugar a la expresión de una proteína de fusión
que contiene la parte N-terminal del producto
génico PML unida a la mayor parte de RAR\alpha (receptor de ácido
retinoico). En algunos casos, una translocación diferente
(t(11;17)) provoca la fusión entre la proteína con dedo de
zinc PLZF y RAR\alpha. En ausencia de ligando, el RAR\alpha de
tipo natural reprime los genes diana mediante la unión de los
complejos del represor de HDAC al ADN promotor. Durante la
hematopoyesis normal, el ácido retinoico (RA) se une al RAR\alpha
y desplaza el complejo represor, premitiendo la expresión de genes
implicados en la diferenciación mieloide. Las proteínas de fusión
con RAR\alpha que aparecen en los pacientes con APL ya no
responden a los niveles fisiológicos de RA e interfieren con la
expresión de los genes inducibles de RA que desencadenan la
diferenciación mieloide. Esto da lugar a una expansión clonal de
células promielocíticas y el desarrollo de la leucemia. Los
experimentos in vitro han mostrado que la TSA es capaz de
restaurar la capacidad de respuesta de RA a las proteínas de fusión
RAR\alpha y de permitir la diferenciación mieloide. Estos
resultados establecen una relación entre HDACs y la oncogénesis y
sugieren que las HDACs son dianas potenciales para la intervención
farmacéutica en pacientes con APL. (Ver, por ejemplo, Kitamura et
al., 2000; David et al., 1998; Lin et al.,
1998).
Además, diferentes líneas de evidencia sugieren
que las HDACs pueden ser agentes terapéuticos importantes en otros
tipos de cáncer. Las líneas celulares derivadas de muchos cánceres
diferentes (próstata, colorrectal, mama, neuronal, hepático) están
inducidas para diferenciarse mediante inhibidores de HDAC (Yoshida y
Horinouchi, 1999). Se ha estudiado un número de inhibidores de HADC
en modelos de animales con cáncer. Reducen el crecimiento tumoral y
prolongan la esperanza de vida de ratones con diferentes tipos de
tumores trasplantados, incluyendo melanoma, leucemia, colon, pulmón
y carcinomas gástricos, etc. (Ueda et al., 1994; Kim et
al., 1999).
La psoriasis es una enfermedad crónica habitual
que desfigura la piel que está caracterizada por placas escamosas
rojas endurecidas bien demarcadas: éstas pueden ser limitadas o se
pueden extender. La tasa de prevalencia de la psoriasis es de,
aproximadamente, el 2%, es decir, 12,5 millones de afectados en los
países de la tríada (Estados Unidos/Europa/Japón). Aunque la
enfermedad raramente es mortal, tiene claramente serios efectos
perjudiciales en la calidad de vida del paciente; esto está además
agravado por la falta de terapias eficaces. Los tratamientos
actuales son ineficaces o inaceptables cosméticamente, o bien,
poseen efectos secundarios indeseables. Existe por lo tanto una
gran necesidad clínica no cubierta de fármacos eficaces y seguros
para esta enfermedad.
La psoriasis es una enfermedad de etiología
complicada. Aunque hay un componente claramente genético, con un
número de locus génicos implicados, existen también impulsores
ambientales no definidos. Cualquiera que sea la causa última de la
psoriasis, a nivel celular, está caracterizada por una inflamación
local mediada por células T, por la hiperproliferación de
queratinocitos, y por una angiogénesis localizada. Todos éstos son
procesos en los que están implicados las histona desacetilasas (ver,
por ejemplo, Saunders et al., 1999; Bernhard et al.,
1999; Takahashi et al., 1996; Kim et al., 2001). Por
lo tanto, los inhibidores de HDAC se pueden utilizar en la terapia
de la psoriasis. Se pueden cribar fármacos candidatos, por ejemplo,
utilizando ensayos de proliferación con células T y/o
queratinocitos.
queratinocitos.
De este modo, un objetivo de la presente
invención es el suministro de compuestos que sean potentes
inhibidores de histona desacetilasas (HDACs). Existe una necesidad
urgente por dichos compuestos, particularmente para usarse como
antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerígenos, agentes
para el tratamiento de la psoriasis, etc.
Dichas moléculas tienen deseablemente una o más
de las siguientes propiedades y/o efectos:
(a) conseguir fácilmente el acceso y actuar
sobre células tumorales;
(b) disminuir la actividad de la HDAC;
(c) inhibir la formación de complejos de
HDAC;
(d) inhibir las interacciones de complejos de
HDAC;
(e) inhibir la proliferación de células
tumorales;
(f) activar la apóptosis de células
tumorales;
(g) inhibir el crecimiento tumoral; y,
(h) complementar la actividad de los agentes
quimioterapéuticos habituales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han descrito un conjunto de compuestos de
ácido carbámico.
En Watkins et al., 2002a, 2002b y 2002 c
se describen ciertas clases de compuestos de ácido carbámico que
inhiben HDAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Alpegiani et al., 1999, describen
compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es
alquileno; está \alpha-sustituido) que se proponen
como útiles en el tratamiento de enfermedades que implican
metaloproteasas de matriz (MMPs) y/o factor de necrosis tumoral
\alpha (TNF-\alpha).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Alpegiani et al., 1999, también describen
el siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es
alquileno; está \alpha-sustituido):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Billedeau et al., 2000, describe
compuestos del siguiente tipo (en los que R^{1} es, por ejemplo,
fenilo) (Q^{2} tiene un esqueleto = 3; es alquileno; está
\alpha-sustituido, que aparentemente inhiben la
procolágeno C-proteinasa y se proponen para su uso
en el tratamiento de enfermedades fibróticas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Broadhurst et al., 1993, describen el
siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno;
está \alpha-sustituido), que aparentemente inhibe
la colagenasa.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Broadhurst et al., 1995, describen el
siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno;
está \alpha-sustituido), que aparentemente inhibe
la colagenasa, y se proponen para su uso en el tratamiento del
cáncer, la arteriosclerosis y la inflamación.
Hou et al., 2001, describen el siguiente
compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno; está
\alpha-sustituido), que aparentemente inhibe la
proteinasa gelatinasa-A.
Owen et al., 2001, describen el siguiente
compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno), que
aparentemente inhibe ciertas MMPs y se propone para su uso en el
tratamiento de la inflamación.
Pratt et al., 2001, describen los
siguientes compuestos (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es
alquileno), que aparentemente tienen actividad antibacteriana.
Se conocen una serie de ácidos hidroxámicos que
comprenden un grupo piperazina con grupos carbonilos adyacentes a
cada átomo de nitrógeno del grupo piperazina.
Chong et al., 2002, describen el
siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno),
como inhibidor de péptido deformilasa para su uso como
antibiótico.
Billedeau et al., 2000, describen los
siguientes dos compuestos (Q^{2} tiene un esqueleto = 3; es
alquileno; está \alpha-sustituido), como
inhibidores de procolágeno C-proteinasa para su uso
en el tratamiento de la fibrosis, la esclerosis, la artritis y el
síndrome de distrés respiratorio agudo.
\vskip1.000000\baselineskip
Barlaam et al., 2000, describen
compuestos del siguiente tipo (en los que R^{3} puede ser, por
ejemplo, fenilo) (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno;
está opcionalmente \alpha-sustituido), que
aparentemente inhiben MMP-13,
Dos ejemplos de dichos compuestos (Q^{2} tiene
un esqueleto = 2; es alquileno) incluyen los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Barlaam et al., 2001, describen
compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es
alquileno) que aparentemente inhiben MMP-13 y
colagenasa 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Barte et al., 2000, describen el
siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es fenileno)
que aparentemente inhibe MMP-2 y
MMP-13,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Baxter et al., 1999, (Darwin Discovery,
UK) describen el siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto =
2; es alquileno) que aparentemente inhibe ciertas MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Baxter et al., 2000, (Darwin Discovery,
UK) describen compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un
esqueleto = 2; es alquileno) que aparentemente inhibe ciertas
MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bedell et al., 2000, y Bedell et
al., 2001, describen compuestos del siguiente tipo (Q^{2}
tiene un esqueleto = 2; es fenileno) que aparentemente inhiben
ciertas MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De Crescenzo et al., 2000, describen
compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es
alquileno) que aparentemente inhiben ciertas MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hannah et al., 2001, (Darwin Discovery,
UK) describen compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un
esqueleto = 2; es alquileno; está opcionalmente
\alpha-sustituido) que aparentemente inhiben
ciertas MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Martin et al., 2000, describen el
siguiente compuesto (Q^{2} tiene un esqueleto = 2; es alquileno)
que aparentemente inhibe ciertas MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Owen et al., 2000, (Darwin Discovery,
UK), describen compuestos del siguiente tipo (Q^{2} tiene un
esqueleto = 2; es fenileno) que aparentemente inhiben ciertas
MMPs.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Owen et al., 2000, (Darwin Discovery,
Reino Unido) también describen el siguiente compuesto (Q^{2}
tiene un esqueleto = 3; es fenileno).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención se refiere a
compuestos de ácido carbámico activos tal como se describen en la
presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que inhiben la actividad de HDAC.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que tratan enfermedades que se sabe que son mediadas por
HDAC, o que se sabe que son tratadas por inhibidores de HDAC (tales
como, por ejemplo, tricostatina A).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferación
celular; (b) inhiben la progresión del ciclo celular; (c) activan
la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que son agentes anti-HDAC y que tratan
una enfermedad mediada por HDAC.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que son agente anticancerígenos y que tratan el
cáncer.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que son agentes antiproliferativos y que tratan una
enfermedad proliferativa.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos activos, tal como se describen en la presente
invención, que son agentes antipsoriasis y que tratan la
psoriasis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición que comprende un compuesto, tal como se describe
en la presente invención, y un portador.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición que comprende un compuesto, tal como se describe
en la presente invención, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a procedimientos para inhibir HDAC en una célula, que comprende
poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un
compuesto activo, tal como se describe en la presente invención,
in vitro.
En la presente invención también se describen
procedimientos para (a) regular (por ejemplo, inhibir) la
proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular;
(c) activar la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de los
mismos, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad
eficaz de un compuesto activo, tal como se describen la presente
invención, ya sea in vitro o in vivo.
En la presente invención también se describen
procedimientos para tratar una enfermedad que se sabe que es
mediada por HDAC, o que se sabe que es tratada por inhibidores de
HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A), que comprende la
administración a un sujeto con necesidad del tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como
se describe en la presente invención.
En la presente invención también se describen
procedimientos para el tratamiento del cáncer, que comprende la
administración a un sujeto con necesidad del tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como
se describe en la presente invención.
En la presente invención también se describen
procedimientos para el tratamiento de una enfermedad proliferativa,
que comprende la administración a un sujeto con necesidad del
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
activo, tal como se describe en la presente invención.
En la presente invención también se describen
procedimientos para el tratamiento de la psoriasis, que comprende
la administración a un sujeto con necesidad del tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como
se describe en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un compuesto activo, tal como se describe en la presente
invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto activo, tal como se describe en la presente
invención, para la fabricación de un medicamento para su uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC, una enfermedad que
se sabe que se trata mediante inhibidores de HDAC (tales como, por
ejemplo, tricostatina A), cáncer, una enfermedad proliferativa,
psoriasis u otra enfermedad tal como se describe en la presente
invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un kit que comprende (a) el compuesto activo, preferiblemente
dispuesto como una composición farmacéutica y en un recipiente
adecuado y/o con un envase adecuado, y (b) las instrucciones para
su uso, por ejemplo, instrucciones escritas o cómo administrar el
compuesto activo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos obtenibles mediante un procedimiento de
síntesis tal como se describe en la presente invención, o un
procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como
se describe en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a compuestos obtenibles mediante un procedimiento de
síntesis tal como se describe en la presente invención, o un
procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como
se describe en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a nuevos intermedios, tal como se describen en la presente
invención, que son adecuados para su uso en los procedimientos de
síntesis descritos en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de dichos nuevos intermedios, tal como se describen en la
presente invención, en los procedimientos de síntesis descritos en
la presente invención.
Tal como entenderá un experto en la materia, las
características y las realizaciones preferidas de un aspecto de la
presente invención también se referirán a otros aspectos de la
presente invención.
\newpage
En un aspecto, la presente invención se refiere
a compuestos de ácido carbámico de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Cy es independientemente un grupo cicliclo;
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente o un grupo ciclilo principal;
el grupo
piperazin-1,4-diilo está
opcionalmente sustituido;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente o -C(=O)-;
J^{2} es independientemente -C(=O)- o
-S(=O)_{2}-;
Q^{2} es independientemente un grupo ácido
principal;
en los que
Cy es independientemente:
- carbociclilo C_{3-20},
- heterociclilo C_{3-20}, o
- arilo C_{5-20};
- y está opcionalmente sustituido;
Q^{1} es independientemente:
- un enlace covalente;
- alquileno C_{1-7}; o
- alquileno C_{1-7}-X-alquileno C_{1-7}, -X-alquileno C_{1-7};, o alquileno C_{1-7}-X,
- en los que X es -O- o -S-;
- y está opcionalmente sustituido
Q^{2} es independientemente:
- alquileno C_{4-8};
- y está opcionalmente sustituido;
- y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos;
o;
Q^{2} es independientemente:
- arileno C_{5-20};
- arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7},
- alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}; o,
- alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7};
- y está opcionalmente sustituido;
- y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos;
y sales, solvatos, amidas, ésteres,
éteres, formas protegidas químicamente y profármacos de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones preferidas, el grupo ácido
carbámico, -C(=O)NHOH, está no modificado (por ejemplo, no
es un éster).
Cabe indicar que cada uno de los grupos
-J^{1}-Q^{1}-Cy y
-J^{2}-Q^{2}-C(=O)NHOH es
una especie monovalente y monodentada; y que no se pretende
que estos grupos estén unidos de manera diferente que a través de
los átomos N-1 y N-4,
respectivamente, del grupo
piperazin-1,4-diilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo
piperazin-1,4-diilo está
opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido o sustituido.
En una realización, el grupo
piperazin-1,4-diilo está no
sustituido (es decir, no sustituido en las posiciones 2, 3, 5 y
6).
En una realización, el grupo
piperazin-1,4-diilo está sustituido
(es decir, sustituido en una o más de las posiciones 2, 3, 5 y
6).
Por ejemplo, en una realización, el grupo
piperazin-1,4-diilo está sustituido
(es decir, sustituido en una o más de las posiciones 2, 3, 5 y 6
con alquilo C_{1-4}, por ejemplo, -Me o -Et).
Por ejemplo, en una realización, el grupo
piperazin-1,4-diilo es:
- piperazin-1,4-diilo o 2-metil-piperazin-1,4-diilo no sustituidos.
El grupo
piperazin-1,4-diilo puede estar en
cualquier conformación, incluyendo, pero sin limitarse a las formas
de silla, barco, tipo torcido ("twist").
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, J^{1} es
independientemente un enlace covalente.
En una realización, J^{1} es
independientemente -C(=O)-.
En una realización, J^{2} es
independientemente -C(=O)-.
En una realización, J^{2} es
independientemente -S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
J^{1} es un enlace covalente y J^{2} es
-C(=O)-; o:
J^{1} es -C(=O)- y J^{2} es -C(=O)-; o:
J^{1} es un enlace covalente y J^{2} es
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
J^{1} es un enlace covalente y J^{2} es
-C(=O)-; o:
J^{1} es -C(=O)- y J^{2} es -C(=O)-.
\newpage
En una realización, J^{1} es un enlace
covalente y J^{2} es -C(=O)- (y los compuestos se pueden referir
como "piperazino-amidas"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, J^{1} es -C(=O)- y J^{2}
es -C(=O)- (y los compuestos se pueden referir como
"piperazino-bisamidas"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, J^{1} es un enlace
covalente y J^{2} es -S(=O)_{2}- (y los compuestos se
pueden referir como
"piperazino-sulfonamidas"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, J^{1} es -C(=O)- y J^{2}
es -S(=O)_{2}- (y los compuestos se pueden referir como
"piperazino-amida-sulfonamidas"):
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, se pretende que, si existe un
grupo -C(=O)- inmediatamente adyacente al átomo N-1
del grupo piperazin-1,4-diilo,
entonces ese grupo -C(=O)- debe asignarse como J^{1} (es
decir, J^{1} es -C(=O)-) y no como parte de Q^{1} (por
ejemplo, como parte de un grupo Q^{1} oxo sustituido). Por
ejemplo, si el grupo
Cy-Q^{1}-J^{1}- es
Ph-CH_{2}-C(=O)-, entonces Cy es
Ph-, Q^{1} es -CH_{2}- y J^{1} es -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Si en el grupo
-J^{1}-Q^{1}-Cy existen una
serie de grupos candidatos que satisfacen la definición de Cy
(referidos como grupos Cy candidatos), entonces el grupo Cy
candidato que está más lejos del átomo N-1 del
grupo piperazin-1,4-diilo se
identifica como Cy (y se hace referencia como "el grupo Cy
relevante").
En este contexto, la distancia (por ejemplo, más
lejos, lo más lejos) se mide como el número de átomos de cadena en
la cadena continua más corta que une los grupos (es decir, el átomo
N-1 y Cy).
Si existe una serie de grupos Cy candidatos más
lejos, entonces aquel con el peso molecular más grande (incluyendo
cualquier sustituyente) es el relevante.
Si existe una serie de grupos Cy candidatos más
lejos y más pesados, entonces el que tiene más heteroátomos en el
anillo (excluyendo cualquier sustituyente) es el relevante.
Si existe una serie de grupos Cy candidatos más
lejos y más pesados con el máximo de heteroátomos en el anillo,
entonces aquel con un nombre IUPAC que alfabéticamente precede al
otro u otros, es el relevante.
\newpage
Algunos ejemplos ilustrativos se muestran a
continuación.
Si el grupo Q^{1} es un grupo ciclilo
principal (es decir, no un enlace covalente) y/o J1 es -C(=O)-, el
grupo -Q^{1}-J^{1}- tiene una longitud de
cadena, determinada por el número de átomos de cadena en la cadena
continua más corta de átomos que unen el grupo ciclilo relevante,
Cy, y el átomo N-1 del grupo
piperazin-1,4-diilo. En el
siguiente ejemplo, -Q^{1}-J^{1}- tiene una
longitud de cadena de 2,
Cy es independientemente: carbociclilo
C_{3-20}, heterociclilo C_{3-20}
o arilo C_{5-20}; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carbociclilo C_{3-20}; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carbociclilo C_{3-7} monocíclico, y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carbociclilo C_{5-6} monocíclico, y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carbociclilo C_{3-20} derivado de uno de los
siguientes: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano,
ciclopenteno, ciclohexeno, norbornano, adamantano, ciclopentanona y
ciclohexanona; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
heterociclilo C_{3-20}; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
heterociclilo C_{3-7} monocíclico, y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
heterociclilo C_{5-6} monocíclico, y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
heterociclilo C_{3-20} derivado de uno de los
siguientes: piperidina, azepina, tetrahidropirano, morfolina,
azetidina, piperazina, imidazolina, piperazinadiona, y oxazolinona;
y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
arilo C_{5-20}; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carboarilo C_{5-20} o heteroarilo
C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
heteroarilo C_{5-20}; y está opcionalmente
sustituido. En una realización, Cy es heteroarilo
C_{5-20} monocíclico; y está opcionalmente
sustituido. En una realización, Cy es heteroarilo
C_{5-6} monocíclico; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Cy es independientemente
carboarilo C_{5-20}; y está opcionalmente
sustituido. En una realización, Cy es carboarilo
C_{5-20} monocíclico; y está opcionalmente
sustituido. En una realización, Cy es carboarilo
C_{5-6} monocíclico; y está opcionalmente
sustituido. En una realización, Cy es fenilo; y está opcionalmente
sustituido.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En una realización, Cy es independientemente
arilo C_{5-20} derivado de uno de los siguientes:
benceno, piridina, furano, indol, pirrol, imidazol, pirimidina,
pirazina, piridizina, naftaleno, quinolina, indol, benzimidazol,
benzotiofurano, fluoreno, acridina y carbazol; y está opcionalmente
sustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes en Cy se
incluyen, pero sin limitarse a los descritos bajo el encabezamiento
"sustituyentes" siguiente.
En una realización, los sutituyentes opcionales
en Cy se definen bajo el encabezamiento "El grupo ciclilo, Cy:
fenilo opcionalmente sustituido: sustituyentes".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Cy es independientemente un
grupo fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Cy es independientemente un
grupo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula:
En la que n es independietenemten un número
entero de 0 a 5, y cada R^{A} es independientemente un
sustituyente tal como se define en la presente invención.
En una realización, Cy es un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, Q^{1} es un enlace covalente o un grupo
ciclilo principal, J^{1} es un enlace covalente, y los compuestos
tienen la siguiente fórmula:
En una realización, Cy es un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, Q^{1} es un grupo ciclilo principal,
J^{1} es un enlace covalente, y los compuestos tienen la siguiente
fórmula:
En una realización, Cy es un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, Q^{1} es un enlace covalente, J^{1}
es un enlace covalente, y los compuestos tienen la siguiente
fórmula:
En una realización, n es un número entero de 0 a
5.
En una realización, n es un número entero de 0 a
4.
En una realización, n es un número entero de 0 a
3.
En una realización, n es un número entero de 0 a
2.
En una realización, n es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización, n es un número entero de 1 a
5.
En una realización, n es un número entero de 1 a
4.
En una realización, n es un número entero de 1 a
3.
En una realización, n es 1 ó 2.
En una realización, n es 5.
En una realización, n es 4.
En una realización, n es 3.
En una realización, n es 2.
En una realización, n es 1.
En una realización, n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Si el grupo fenilo tiene menos que el
complemento total de sustituyentes de anillo, R^{A}, se puede
disponer en cualquier combinación. Por ejemplo, si n es 1, R^{A}
puede estar en la posición 2', 3', 4', 5' ó 6'. De manera similar,
si n es 2, los dos grupos R^{A} pueden estar en, por ejemplo, las
posiciones 2',3'; 2',4'; 2',5'; 2',6'; 3',4' ó 3',5'. Si n es 3,
los tres grupos R^{A} pueden estar en, por ejemplo, las
posiciones 2',3',4'; 2',3',5'; 2',3'6' ó 3',4',5'.
En una realización n es 0.
En una realización n es 1, y el grupo R^{A}
está en la posición 4'.
En una realización n es 2, y un grupo R^{A}
está en la posición 4', y el otro grupo R^{A} está en la posición
2'.
En una realización n es 2, y un grupo R^{A}
está en la posición 4', y el otro grupo R^{A} está en la posición
3'.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de sustituyentes en Cy (por
ejemplo, R^{A}) se incluyen, pero sin limitarse a los descritos
bajo el encabezamiento "sustituyentes" siguiente.
Entre los ejemplos adicionales de sustituyentes
en Cy (por ejemplo, R^{A}) se incluyen, pero sin limitarse a los
descritos a continuación.
En una realización, cada uno de los sutituyentes
en Cy (por ejemplo, cada R^{A}) se selecciona independientemente
de:
(1) éster;
(2) amido;
(3) acilo;
(4) halógeno;
(5) hidroxilo;
(6) éter;
(7) alquilo C_{1-7},
incluyendo alquilo C_{1-7} sustituido,
(8) arilo C_{5-20}, incluyendo
alquilo C_{5-20} sustituido,
(9) sulfonilo;
(10) sulfonamido;
(11) amino;
(12) morfolino;
(13) nitro;
(14) ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada uno de los
sustituyentes en Cy (por ejemplo, cada R^{A}), se selecciona
independientemente de:
(1) -C(=O)OR^{1}, en el que R^{1} es
independientemente alquilo C_{1-7} tal como se
define en (7);
(2) -C(=O)NR^{2}R^{3}, en el que cada
uno de R^{2} y R^{3} es independientemente -H o alquilo
C_{1-7} tal como se define en (7);
(3) -C(=O)R_{4}, en el que R^{4} es
independientemente alquilo C_{1-7} tal como se
define en (7) o arilo C_{5-20} tal como se define
en (8);
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OR^{5}, en el que R^{5} es
independientemente alquilo C_{1-7} tal como se
define en (7) o arilo C_{5-20} tal como se define
en (8);
(7) alquilo C_{1-7},
incluyendo alquilo C_{1-7} sustituido, por
ejemplo,
- \quad
- halo-alquilo C_{1-7} ;
- \quad
- amino-alquilo C_{1-7} (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);
- \quad
- carboxi-alquilo C_{1-7} (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);
- \quad
- hidroxi-alquilo C_{1-7} (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);
- \quad
- alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} (por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-O-alquilo C_{1-7});
- \quad
- arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7};
- \quad
- en los que w es 1, 2, 3, ó 4;
(8) arilo C_{5-20}, incluyendo
arilo C_{5-20} sustituido;
(9) -SO_{2}R_{7}, en el que R_{7} es
independientemente alquilo C_{1-7} tal como se
define en (7) o arilo C_{5-20} tal como se define
en (8);
(10) -SO_{2}NR_{8}R_{9}, en el que cada
uno de R_{8} y R_{9} es independientemente -H o alquilo
C_{1-7} tal como se define en (7)
(11) -NR_{10}R_{11}, en el que cada uno de
R_{10} y R_{11} es independientemente -H o alquilo
C_{1-7} tal como se define en (7);
(12) morfolino;
(13) nitro;
(14) ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada uno de los
sustituyentes en Cy (por ejemplo, cada R^{A}), se selecciona
independientemente de:
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt,
-C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr),
-C(=O)O(nBu), -C(=O)O(sBu),
-C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu),
-C(=O)O(nPe);
- \quad
- -C(=O)OCH_{2}CH_{2}OH, -C(=O)OCH_{2}CH_{2}OMe, -C(=O)OCH_{2}CH_{2}OEt;
(2) -(C=O)NH_{2},
-(C=O)NMe_{2}, -(C=O)NEt_{2},
-(C=O)N(iPr)_{2},
-(C=O)N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2};
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et,
-(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu),
-OPh;
- \quad
- -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3};
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OMe, -OCH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -OCH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu, -nPe;
- \quad
- -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3};
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -CH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -CH_{2}-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me,
-Ph-OH, -Ph-OMe,
-Ph-F, -Ph-Cl,
-Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO_{2}Me, -SO_{2}Et, -SO_{2}Ph;
(10) -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NMe_{2},
-SO_{2}NEt_{2};
(11) -NMe_{2}, -NEt_{2};
(12) morfolino;
(13) -NO_{2};
(14) -CN.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada uno de los
sustituyentes en Cy (por ejemplo, cada R^{A}), se selecciona
independientemente de:
-C(=O)OMe, -C(=O)O(Pr),
-C(=O)NHMe, -C(=O)Et, C(=O)Ph,
-OCH_{2}CH_{2}OH, -OMe, -OPh,
-nPr, iPr, -CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}NMe_{2},
-Ph, -Ph-F,
-Ph-Cl,
-SO_{2}Me -SO_{2}Me_{2}, -NMe_{2},
-F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt,
-CH_{2}-Ph,
-O-CH_{2}-Ph.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada uno de los
sustituyentes en Cy (por ejemplo, cada R^{A}), se selecciona
independientemente de:
-F, -Cl, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -Ph, -OPh,
-CH_{2}-Ph,
-O-CH_{2}-Ph.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de los sustituyentes más
preferidos en Cy (por ejemplo, R^{A}) se incluyen, pero sin
limitarse a los siguientes: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo,
etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo,
hidroxilo, metoxi, epoxi, isopropoxi, trofluorometoxi, fenoxi,
metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino,
morfolino, amido (no sustituido, es decir, -CONH_{2}), acetamido,
acetilo, nitro, sulfonamido (no sustituido, es decir,
-SO_{2}NH_{2}), y fenilo.
\newpage
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un enlace covalente; o
un grupo ciclilo principal;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un enlace covalente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un grupo ciclilo principal;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un enlace covalente;
alquileno C_{1-7}; o
alquileno
C_{1-7}-X-alquileno
C_{1-7}, -X-alquileno
C_{1-7}, o alquileno
C_{1-7}-X;
en los que X es -O- o -S-;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un enlace covalente; o
un grupo alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
un grupo alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} es
independientemente:
alquileno
C_{1-7}-X-alquileno
C_{1-7}, -X-alquileno
C_{1-7}, o alquileno
C_{1-7}-X;
en los que X es -O- o -S-;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, en los grupos alquileno
anteriores, cada grupo alquileno es independientemente:
(a) un grupo alquileno C_{1-7}
saturado; o
(b) un grupo alquileno C_{2-7}
parcialmente insaturado; o
(c) un grupo alquileno C_{1-7}
alifático; o
(d) un grupo alquileno C_{1-7}
lineal; o
(e) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado; o
(f) un grupo alquileno C_{1-7}
alifático saturado; o
(g) un grupo alquileno C_{1-7}
lineal saturado; o
(h) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado saturado; o
(i) un grupo alquileno C_{2-7}
alifático parcialmente insaturado; o
(j) un grupo alquileno C_{2-7}
lineal parcialmente insaturado; o
(k) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado parcialmente insaturado;
y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, los grupos alquileno
anteriores tienen un número máximo de átomos de carbono de 4, por
ejemplo, alquileno C_{1-4}, alquileno
C_{2-4}.
En una realización, los grupos alquileno
anteriores tienen un número máximo de átomos de carbono de 3, por
ejemplo, alquileno C_{1-3}, alquileno
C_{2-3}.
En una realización, Q^{1} se selecciona de
manera que el átomo N-1 del grupo
piperazin-1,4-diilo no esté
conectado a un átomo de carbono que está conectado a otro átomo de
carbono a través de un doble enlace carbono-carbono
no aromático (es decir, C=C). Es decir, el átomo N-1
del grupo piperazin-1,4-diilo no
está adyacente a un doble enlace carbono-carbono no
aromático (es decir, C=C). De esta manera, se excluyen de Q^{1}
grupos tales como -CH=CH- y -CH_{2}-CH=CH-, pero
no los grupos tales como -CH=CH-CH_{2}-.
Realizaciones adicionales incluyen otras realizaciones descritas en
la presente invención (por ejemplo, las descritas anteriormente)
limitadas adicionalmente por esta restricción sobre Q^{1}.
En una realización:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
El grupo -J^{1}-Q^{1} tiene
una longitud de cadena, determinada por el número de átomos de la
cadena en la cadena continua más corta de átomos que unen el grupo
Cy relevante y el átomo N-1 del grupo de
piperazin-1,4-diilo.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de:
de 1 a 7 átomos;
de 1 a 6 átomos;
de 1 a 5 átomos;
de 1 a 4 átomos; o,
de 1 a 3 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1} tiene una cadena de por lo menos 2
átomos. De este modo, se excluyen grupos tales como metileno
(-CH_{2}-) y metileno sustituido (-CR_{2}- y -CHR-).
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1} tiene una cadena de por lo menos 3
átomos.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1} tiene una cadena de por lo menos 4
átomos.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1} tiene una cadena de por lo menos 5
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de:
de 2 a 7 átomos;
de 2 a 6 átomos; o,
de 2 a 5 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de:
de 3 a 7 átomos;
de 3 a 6 átomos; o,
de 3 a 5 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de:
de 4 a 7 átomos;
de 4 a 6 átomos; o,
de 4 a 5 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de 1 átomo.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de 2 átomos.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de 3 átomos.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de 4 átomos.
En una realización, el grupo
-J^{1}-Q^{1}- tiene una cadena de 5 átomos.
En una realización, la cadena de "átomos"
es una cadena de "átomos de carbono".
\newpage
Cabe indicar que, para realizaciones que se
caracterizan por, o adicionalmente se caracterizan por, una
limitación en la longitud de cadena. Los cambios correspondientes en
la descripción de esa realización pueden estar implícitos. Por
ejemplo, para una realización en la que (a) Q^{1} es un grupo
alquileno C_{2-7} parcialmente insaturado y (b)
Q^{1} tiene una cadena de 4 átomos de carbono, el término grupo
"alquileno C_{2-7}" se interpreta
necesariamente, e implícitamente, como "alquileno
C_{4-7}".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1}, si es diferente de
un enlace covalente, no está sustituido.
En una realización, Q^{1}, si es diferente de
un enlace covalente, está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{1}, si es diferente de
un enlace covalente, está sustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes en Q^{1}
se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos bajo el
encabezamiento "Sustituyentes" siguiente.
En una realización, los sustituyentes en
Q^{1}, si están presentes, son tal como se definen en el
encabezamiento "El grupo ciclilo, Cy: fenilo opcionalmente
sustituido: sustituyentes".
En una realización, los sustituyentes en
Q^{1}, si están presentes, son independientemente: halógeno,
hidroxilo, éter (por ejemplo, alcoxi C_{1-7}),
arilo C_{5-20}, acilo, amino, amido, acilamido u
oxo.
En una realización, los sustituyentes en
Q^{1}, si están presentes, son independientemente: -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH_{2}, -CONH_{2} u =O.
En una realización, los sustituyentes en
Q^{1}, si están presentes, son independientemente -OH o -Ph.
En una realización, los sustituyentes en
Q^{1}, si están presentes, son independientemente -Ph.
Por ejemplo, en una realización, Q^{1} es
metileno no sustituido y es -CH_{2}-CH_{2}-; en
una realización, Q^{1} es metileno sustituido con fenilo (-Ph) y
es -CH(Ph)-.
Por ejemplo, en una realización, Q^{1} es
etileno no sustituido y es -CH_{2}-CH_{2}-; en
una realización, Q^{1} es etileno sustituido por oxo (=O) y es
-C(=O)-CH_{2}-; en una realización, Q^{1} es
etileno sustituido por hidroxilo (-OH) y es
-CH(OH)-CH_{2}-; en una realización,
Q^{1} es etileno sustituido con fenilo (-Ph) y es
-CH_{2}CH(Ph)-.
De nuevo, para evitar dudas, se pretende que, si
existe un grupo -C(=O)- inmediatamente adyacente al átomo
N-1 del grupo
piperazin-1,4-diilo, entonces ese
grupo -C(=O)- debe asignarse como J^{1} (es decir, J^{1}
es -C(=O)-) y no como parte de Q^{1} (por ejemplo, como
parte de un grupo Q^{1} oxo sustituido). Por ejemplo, si el grupo
Cy-Q^{1}-J^{1}- es
Ph-CH_{2}-C(=O)-, entonces Cy es
Ph-, Q^{1} es -CH_{2}- y J^{1} es -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Cabe indicar que, para realizaciones que
excluyen, por ejemplo, un enlace covalente, ciertas longitudes de
cadena, la ausencia de dobles enlaces
carbono-carbono adyacentes, etc., debe entenderse
que las especies correspondientes indicadas a continuación se
excluyen de manera similar de las respectivas realizaciones
descritas a continuación.
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de los siguientes:
un enlace covalente;
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-,
-(CH_{2})_{7}-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}
CH_{3})-;
CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH3)CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
CH_{2}-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C(CH_{3})=CH-,
-CH=C(CH_{3})-;
-C(CH_{3})=CHCH_{2}-,
-CH=C(CH_{3})CH_{2}-,
-CH=CHCH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH=CH-,
-CH_{2}C(CH_{3})=CH-,
-CH_{2}CH=C(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH=CH-,
-CH=CHCH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH=CHCH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH=CH-,
-CH_{2}CH=CHCH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C(CH_{3})=CHCH=CH-,
-CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-,
-CH=CHCH=C(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C\equivC-;
-C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH(CH_{3})-,
-CH(CH_{3})C\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH(CH_{3})CH_{2}-,
-C\equivCCH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})C\equivCCH_{2}-,
-CH_{2}C\equivCCH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}C\equivC-,
-CH_{2}CH(CH_{3})C\equivC-;
-C\equivCCH=CH-, -CH=CHC\equivC-,
-C\equivCC\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH=CHCH=CH-,
-CH=CHC\equivC-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC\equivC-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C(CH_{3})=CHC\equivC-,
-CH=C(CH_{3})C\equivC-,
-C\equivCC(CH_{3})=CH-,
-C\equivCCH=C(CH_{3})-.
\newpage
En una realización, Q^{1} se selecciona
de:
un enlace covalente;
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH
(CH_{3})-;
(CH_{3})-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}-,
-CH=C(Me)CH_{2}-;
-CH=CH-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CHCH_{2}-,
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH=CH-,
-CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-,
-CH=CHCH=C(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
de:
un enlace covalente;
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-,
-CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}-,
-CH=C(Me)CH_{2}-;
-CH=CH-CH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH=CH-,
-CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-,
-CH=CHCH=C(CH_{3})-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de:
un enlace covalente;
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-;
-CH=CHCH_{2}-;
-CH=C(Me)CH_{2}-; y,
-CH=CH-CH=CHCH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de:
un enlace covalente;
-CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH=CHCH_{2}-;
-CH=C(Me)CH_{2}-; y,
-CH=CH-CH=CHCH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de:
un enlace covalente;
-CH_{2}-;
-CH(*Ph)-;
-CH_{2}CH_{2}-;
-CH(*Ph)CH_{2}-;
-CH_{2}CH(*Ph)-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH=CHCH_{2}-;
-CH=C(Me)CH_{2}-; y,
-CH=CH-CH=CHCH_{2}-;
donde * indica que el grupo (por
ejemplo, Ph) está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes tal como se ha definido anteriormente bajo el
encabezamiento "El grupo ciclilo, Cy: fenilo opcionalmente
sustituido:
sustituyentes".
\vskip1.000000\baselineskip
Cabe indicar que, para realizaciones que
excluyen, por ejemplo, un enlace covalente, ciertas longitudes de
cadena, la ausencia de dobles enlaces
carbono-carbono adyacentes, etc., debe entenderse
que las especies correspondientes indicadas a continuación se
excluyen de manera similar de las respectivas realizaciones
descritas a continuación.
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente del siguiente:
-(CH_{2})_{a}-X-(CH_{2})_{b}-
en el
que
X es -O- o -S- y
a y b son cada uno independientemente 1, 2, 3,
4, 5, 6 ó 7;
y a + b es por lo menos 1,
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de los siguientes:
-O-(CH_{2})_{a}-
-S-(CH_{2})_{a}-
-(CH_{2})_{a}-O-
-(CH_{2})_{a}-S-
-(CH_{2})_{a}-O-(CH_{2})_{b}-
-(CH_{2})_{a}-S-(CH_{2})_{b}
en los que a y b son cada uno
independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7,
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{1} se selecciona
independientemente de los siguientes:
-O-CH_{2}-;
-O-CH_{2}CH_{2}-;
-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-S-CH_{2}-;
-S-CH_{2}CH_{2}-;
-S-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}-O-;
-CH_{2}CH_{2}-O-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-;
-CH_{2}-S-;
-CH_{2}CH_{2}-S-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}-O-CH_{2}-;
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-; y
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización,
-Q^{1}-J^{1}- tiene una fórmula selecciona
de:
-CH_{2}-;
-CH(*Ph)-;
-CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH(*Ph)-;
-CH(*Ph)CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C(=O)-;
-CH_{2}-C(=O)-;
-CH(*Ph)-C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}-C(=O)-;
\vskip1.000000\baselineskip
-OCH_{2}-;
-O-CH_{2}CH_{2}-;
-CHO-;
-CH_{2}CH_{2}-O-; y,
\vskip1.000000\baselineskip
-O-CH_{2}-C(=O)-,
donde * indica que el grupo (por
ejemplo, Ph) está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes tal como se ha definido anteriormente bajo el
encabezamiento "El grupo ciclilo, Cy: fenilo opcionalmente
sustituido:
sustituyentes".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, -Cy-Q^{1}-
tiene una fórmula selecciona de:
*Ph-;
*Ph-CH_{2}-;
(*Ph)_{2}CH-;
*Ph-CH_{2}CH_{2}-;
(*Ph)_{2}-CH_{2}CH_{2}-;
*Ph-CH_{2}CH(*Ph)-;
*Ph-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
*Ph-CH=CHCH_{2}-;
*Ph-CH=C(Me)CH_{2}-;
*Ph-CH=CHCH=CHCH_{2}-;
(*pirid-3-il)-CH=CHCHx-;
y,
(*ciclohexil)-CH_{2}CH_{2}-;
donde * indica que el grupo (por
ejemplo, Ph, 3-piridilo, ciclohexilo) está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se ha
definido anteriormente bajo el encabezamiento "El grupo ciclilo,
Cy: fenilo opcionalmente sustituido:
sustituyentes".
En una realización, * indica que el grupo (por
ejemplo, Ph, 3-piridilo, ciclohexilo) está
opcionalmente sustituido con uno o más de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH,
-OMe, -OEt, -OPr, -Ph, -NH_{2} y -CONH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo ácido principal Q^{2} es
independientemente:
alquileno C_{4-8};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos;
o;
arileno C_{5-20};
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7},
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; o,
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo ácido principal
Q^{2} es independientemente:
alquileno C_{4-8};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo ácido principal
Q^{2} es independientemente:
arileno C_{5-20};
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7},
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}; o
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\newpage
El grupo ácido principal Q^{2} tiene una
longitud de cadena, determinada por el número de átomos de cadena
en la cadena continua más corta de átomos que unen el átomo
N-4 del grupo
piperazin-1,4-diilo y el grupo
ácido carbámico, -C(=O)NHOH.
Todos los grupos alquileno tienen necesariamente
una cadena de por lo menos 1 átomo. A continuación se muestran
algunos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los grupos arileno,
arileno-alquileno, alquileno-arileno
y alquileno-arileno-alquileno tienen
necesariamente una cadena de por lo menos 2 átomos. A continuación
se muestran algunos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin desear estar unido a ninguna teoría en
concreto, se cree que Q^{2} con longitudes de cadena más cortas
evitan o reducen la interacción del grupo ácido carbámico
(-C=O)NHOH) con HDAC (o sus complejos) y, de este modo
reducen la actividad del compuesto como inhibidor de HDAC.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
por lo menos 4 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
por lo menos 5 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
por lo menos 6 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene una cadena
de:
de 4 a 8 átomos;
de 4 a 7 átomos;
de 4 a 6 átomos; o,
de 4 a 5 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene una cadena
de:
de 5 a 8 átomos; o
de 5 a 7 átomos; o
de 5 a 6 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
5 a 6 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
4 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
5 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
6 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
7 átomos.
En una realización, Q^{2} tiene una cadena de
8 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la cadena de "átomos"
es una cadena de "átomos de carbono".
Cabe indicar que, para realizaciones que se
caracterizan por, o adicionalmente se caracterizan por, una
limitación en la longitud de cadena. Los cambios correspondientes en
la descripción de esa realización pueden estar implícitos. Por
ejemplo, para una realización en la que (a) Q^{2} es un grupo
alquileno C_{2-8} parcialmente insaturado y (b)
Q^{2} tiene una cadena de 4 átomos de carbono, el término grupo
"alquileno C_{2-8}" se interpreta
necesariamente, e implícitamente, como "alquileno
C_{4-8}".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} no está
sustituido.
En una realización, Q^{2} está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Q^{2} está sustituido.
Los átomos de la cadena del grupo ácido
principal, Q^{2}, que unen J y el grupo de ácido carbámico
(-C(=O)NHOH), se denominan \alpha, \beta, \delta, etc.,
empezando por el átomo de la cadena adyacente al grupo ácido
carbámico. A continuación se ilustran algunos ejemplos.
Sin desear estar unido a ninguna teoría en
concreto, se cree que los grupos (por ejemplo, sustituyentes),
particularmente grupos voluminosos (por ejemplo, sustituyentes), en
la posición \alpha, o en cualquiera o ambas de las posiciones
\alpha y \beta, evitan o reducen la interacción del grupo ácido
carbámico (-C=O)NHOH) con HDAC (o sus complejos) y, de este
modo reducen la actividad del compuesto como inhibidor de HDAC.
En una realización, Q^{2} está adicionalmente
no sustituido en la posición \alpha.
En una realización, Q^{2} está adicionalmente
no sustituido en la posición \alpha y no sustituido en la
posición \beta.
Cabe indicar que, en algunas realizaciones,
Q^{2} puede tener un grupo alquileno no lineal (por ejemplo, un
alquileno ramificado) adyacente al grupo ácido carbámico. A
continuación, se muestra un ejemplo, en el que Q^{2} es un
alquileno C_{6} saturado ramificado que tiene un grupo metilo en
la posición \alpha. Aunque exista un grupo (es decir, un grupo
metilo) en la posición \alpha, dichos compuestos son no
sustituidos en la posición \alpha, ya que el grupo
\alpha-metilo en sí mismo se considera parte del
Q^{2} no sustituido. A continuación, se muestra otro ejemplo, en
el que Q^{2} es un alquileno C_{6} saturado ramificado que
tiene un grupo amino en la posición \alpha y un grupo metilo en la
posición \beta; dichos compuestos son
\alpha-sustituidos,
\beta-sustituidos.
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, Q^{2} adicionalmente no está sustituido en
la posición \alpha.
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH_{2}- o =CH- adyacente al grupo ácido carbámico (es decir, en
la posición \alpha).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH_{2}- adyacente al grupo ácido carbámico (es decir, en la
posición \alpha).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
=CH- adyacente al grupo ácido carbámico (es decir, en la posición
\alpha).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, Q^{2} adicionalmente no está sustituido en
la posición \alpha y no está sustituido en la posición
\beta.
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, o -C\equivC- adyacente al grupo ácido
carbámico (es decir, en la posición \alpha,\beta).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH- adyacente al grupo ácido carbámico (es
decir, en la posición \alpha,\beta).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH_{2}CH_{2}- adyacente al grupo ácido carbámico (es decir, en
la posición \alpha,\beta).
En una realización, en la que Q^{2} es un
grupo tal como se define en la presente invención (por ejemplo,
alquileno C_{4-8}, arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}, alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}) que tiene un grupo alquileno adyacente al
grupo ácido carbámico, ese grupo alquileno adyacente tiene un grupo
-CH=CH- adyacente al grupo ácido carbámico (es decir, en la posición
\alpha,\beta).
Entre los ejemplos de sustituyentes en Q^{2}
se incluyen, pero sin limitarse a los descritos bajo el
encabezamiento "sustituyentes" siguiente.
En una realización, los sutituyentes opcionales
en Q^{2} se definen bajo el encabezamiento "El grupo ciclilo,
Cy: fenilo opcionalmente sustituido: sustituyentes".
En una realización, el grupo ácido principal
Q^{2} es alquileno C_{4-8} y está opcionalmente
sustituido y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} saturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} parcialmente
insaturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alifático.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} lineal.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} ramificado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alicíclico.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alifático saturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} lineal saturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} ramificado
saturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alicíclico
saturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alifático parcialmente
insaturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} lineal parcialmente
insaturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} ramificado parcialmente
insaturado.
En una realización Q^{2} es independientemente
un grupo alquileno C_{4-8} alíclico parcialmente
insaturado.
Cabe indicar que, para realizaciones que
excluyen, por ejemplo, ciertas longitudes de cadena, la ausencia de
dobles enlaces carbono-carbono adyacentes, etc.,
debe entenderse que las especies correspondientes indicadas a
continuación se excluyen de manera similar de las respectivas
realizaciones descritas a continuación.
En una realización, Q^{2} se selecciona
independientemente de:
-(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-,
-(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}
CH_{3})-;
CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
CH_{2}-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH=CH-,
-CH=CHCH_{2}CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH=CHCH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH=CH-,
-CH_{2}CH=CHCH=CHCH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CHCH_{2}CH=CH-,
-CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C(CH_{3})=CHCH=CH-,
-CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-,
-CH=CHCH=C(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
-C\equivCCH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH(CH_{3})CH_{2}-,
-C\equivCCH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})C\equivCCH_{2}-,
-CH_{2}C\equivCCH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}C\equivC-,
-CH_{2}CH(CH_{3})C\equivC-;
-C\equivCCH=CH-, -CH=CHC\equivC-,
-C\equivCC\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH=CHCH=CH-,
-CH=CHC\equivC-CH=CH-, -CH=CHCH=CHC\equivC-;
-C(CH_{3})=CHC\equivC-,
-CH=C(CH_{3})C\equivC-,
-C\equivCC(CH_{3})=CH-,
-C\equivCCH=C(CH_{3})-;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, Q^{2} se
selecciona independientemente de:
-(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{6}-;
-(CH_{2})_{7}-;
-(CH_{2})_{8}-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
En una realización preferida, Q^{2} se
selecciona independientemente de:
-(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{6}-;
-(CH_{2})_{7}-;
-(CH_{2})_{8}-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, Q^{2} se
selecciona independientemente de:
-(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{6}-; -(CH_{2})_{7}-; y
-(CH_{2})_{8}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo ácido principal
Q^{2} es independientemente.
arileno C_{5-20} (denominado
-Ar-)
y está opcionalmente sustituido,
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es arileno
C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es arileno
C_{5-6}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es fenileno; y está
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} adicionalmente tiene
una longitud de cadena tal como se describe anteriormente bajo el
encabezamiento "El grupo ácido principal, Q^{2}: Longitud de
cadena".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el grupo ácido
principal Q^{2} es independientemente:
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; o
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el grupo ácido
principal Q^{2} es independientemente:
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el grupo ácido
principal Q^{2} es independientemente:
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; o
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el grupo ácido
principal Q^{2} es independientemente:
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, Q^{2} es
independientemente:
arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}; o
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\newpage
En una realización preferida, Q^{2} es
independientemente:
fenileno-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-fenileno; o
alquileno
C_{1-7}-fenileno-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido. En una
realización, Q^{2} es alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}; y está opcionalmente sustituido. En una
realización, Q^{2} es independientemente alquileno
C_{1-7}-fenileno; y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}; y está opcionalmente sustituido. En una
realización, Q^{2} es arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7}; y está opcionalmente sustituido. En una
realización, Q^{2} es independientemente
fenileno-alquileno C_{1-7}; y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} es
independientemente alquileno
C_{1-7}-fenileno-alquileno
C_{1-7}; y está opcionalmente sustituido.
En los grupos anteriores
arileno-alquileno (denominado
-Ar-R^{Q22}-), alquileno-arileno
(denominado -R^{Q21}-Ar-), y
alquileno-arileno-alquileno
(denominado
-R^{Q21}-Ar-R^{Q22}-), cada uno
de R^{Q21} y R^{Q22} es independientemente alquileno
C_{1-7}.
En una realización, en los grupos
arileno-alquileno, alquileno-arileno
y alquileno-arileno-alquileno, cada
grupo alquileno es independientemente:
(a) un grupo alquileno C_{1-7}
saturado; o
(b) un grupo alquileno C_{2-7}
parcialmente insaturado; o
(c) un grupo alquileno C_{1-7}
alifático; o
(d) un grupo alquileno C_{1-7}
lineal; o
(e) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado; o
(f) un grupo alquileno C_{1-7}
alifático saturado; o
(g) un grupo alquileno C_{1-7}
lineal saturado; o
(h) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado saturado; o
(i) un grupo alquileno C_{2-7}
alifático parcialmente insaturado; o
(j) un grupo alquileno C_{2-7}
lineal parcialmente insaturado; o
(k) un grupo alquileno C_{2-7}
ramificado parcialmente insaturado;
y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, Q^{2} adicionalmente tiene
una longitud de cadena tal como se describe anteriormente bajo el
encabezamiento "El grupo ácido principal, Q^{2}: Longitud de
cadena".
\vskip1.000000\baselineskip
Cabe indicar que, para realizaciones que
excluyen, por ejemplo, ciertas longitudes de cadena, la ausencia de
dobles enlaces carbono-carbono adyacentes, etc.,
debe entenderse que las especies correspondientes indicadas a
continuación se excluyen de manera similar de las respectivas
realizaciones descritas a continuación.
En una realización, cada uno de R^{Q21} y
R^{Q22} es independientemente tal como se ha definido para
Q^{1} bajo el encabezamiento "El grupo ciclilo principal,
Q^{1}: Alquileno: Ciertas realizaciones".
En una realización, R^{Q21} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2} -,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-,
-CH_{2}-CH=CH-; y
-CH_{2}-CH=CH-CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q21} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}-CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q21} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q21} es
independientemente -CH_{2}-.
En una realización, R^{Q21} es
independientemente -CH_{2}CH_{2}-.
En una realización, R^{Q21} es
independientemente -CH_{2}-CH=CH-.
En una realización, R^{Q21} es
independientemente cis -CH_{2}-CH=CH-.
En una realización, R^{Q21} es
independientemente trans -CH_{2}-CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q21} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -CH_{2})_{6}-;
-CH=CH-;
-CH_{2}-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-; y,
-CH_{2}-CH=CH-CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q22} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH- y
-CH_{2}-CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{Q22} se selecciona
independientemente de:
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es
independientemente:
fenileno;
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es
independientemente:
metileno-fenileno;
etileno-fenileno;
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es
independientemente:
fenileno-metileno;
fenileno-etileno; o,
fenileno-etenileno (también
conocido como fenileno-vinileno);
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} es
independientemente:
metileno-fenileno-metileno;
metileno-fenileno-etileno;
metileno-fenileno-etenileno;
\vskip1.000000\baselineskip
etileno-fenileno-metileno;
etileno-fenileno-etileno;
etileno-fenileno-etenileno;
\vskip1.000000\baselineskip
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los grupos anteriores fenileno,
fenileno-alquileno,
alquileno-fenileno y
alquileno-fenileno-alquileno, la
unión fenileno puede ser en orto (es decir, 1,2-), meta (es decir,
1,3-) o para (es decir, 1,4-) y el grupo fenileno está
opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, R^{B}:
En una realización, la unión fenileno es meta o
para.
En una realización, la unión fenileno es
meta.
En una realización, la unión fenileno es
para.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización, m es un número entero de 0 a
4.
En una realización, m es un número entero de 0 a
3.
En una realización, m es un número entero de 0 a
2.
En una realización, m es 0 ó 1.
En una realización, m es un número entero de 1 a
4.
En una realización, m es un número entero de 1 a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización m es 1 ó 2.
En una realización m es 4.
En una realización m es 3.
En una realización m es 2.
En una realización m es 1.
En una realización m es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo fenileno no está
sustituido.
En una realización, el grupo fenileno está
opcionalmente sustituido.
En una realización, el grupo fenileno está
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de sustituyentes, R^{B}, se
incluyen, pero sin limitarse a, los descritos bajo el
encabezamiento "Sustituyentes" siguiente.
En una realización, los sustituyentes, R^{B},
son tal como se definen bajo el encabezamiento "El grupo ciclilo,
Cy: Fenilo opcionalmente sustituidos: Sustituyentes".
Entre los ejemplos de sustituyentes preferidos,
R^{B}, se incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: fluoro,
cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo,
trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, epoxi, isopropoxi, metilito,
amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y
fenilo.
En una realización, los compuestos tienen la
siguiente fórmula, en la que Q^{2} es
para-arileno:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos tienen la
siguiente fórmula, en la que Q^{2} es
alquileno-meta/para-arileno:
\newpage
En una realización, los compuestos tienen la
siguiente fórmula, en la que Q^{2} es
arileno-meta/para-alquileno:
En una realización, los compuestos tienen la
siguiente fórmula, en la que Q^{2} es
alquileno-arileno-meta/para-alquileno:
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"para-fenileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-meta/para-fenileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-meta-fenileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-meta-fenileno no
sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-meta/para-fenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-meta-fenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-meta-fenileno no
sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta/para-metileno"):
\newpage
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-metileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-metileno no
sustituido"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta/para-metileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-metileno"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-metileno
no sustituido"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta/para-metileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-metileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-metileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta/para-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta/para-trans-etenileno
no sustituido"):
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-trans-etenileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta/para-etileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-etileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"fenileno-meta-etileno no
sustituido"):
\newpage
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta/para-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta/para-trans-etenileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-trans-etenileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta/para-etileno"):
\newpage
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-etileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"metileno-fenileno-meta-etileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta/para-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-trans-etenileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-trans-etenileno
no sustituido"):
\newpage
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta/para-etileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-etileno"):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} tiene la siguiente
fórmula (referido en la presente invención como
"etileno-fenileno-meta-etileno
no sustituido"):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Q^{2} adicionalmente tiene
una longitud de cadena tal como se describe anteriormente bajo el
encabezamiento "El grupo ácido principal, Q^{2}: Longitud de
cadena".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Algunas realizaciones individuales de la
presente invención incluyen los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cabe indicar que, cuando los ejemplos anteriores
son sales (por ejemplo, PX118932, PX118882), también se pueden
preparar otros análogos de sales.
Los términos "carbo", "carbil",
"hidrocarbo", e "hidrocarbil", tal como se utilizan en la
presenta, se refieren a compuestos y/o grupos que tienen únicamente
átomos de carbono e hidrógeno (pero véase, "carbocíclico" a
continuación).
El término "hetero", tal como se utiliza en
la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen por lo
menos un heteroátomo, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que
también son adecuados como heteroátomos en anillos), tales como
boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre y selenio (más
habitualmente nitrógeno, oxígeno y azufre), y heteroátomos
monovalentes, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "saturado", tal como se utiliza
en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que no tienen
dobles enlaces carbono-carbono ni triples enlaces
carbono-carbono.
El término "insaturado", tal como se
utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que
tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono
o un triple enlace carbono-carbono.
El término "alifático", tal como se utiliza
en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que son lineales
o ramificados, pero no cíclicos (también conocidos como grupos
"acíclicos" o "de cadena abierta").
El término "anillo", tal como se utiliza en
la presente, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos
covalentemente, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono
unidos covalentemente, aún más preferiblemente de 5 a 6 átomos
unidos covalentemente. Un anillo puede ser un anillo alicíclico o un
arillo aromático. El término "anillo alicíclico", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo que no es
un anillo aromático.
El término "anillo carbocíclico", tal como
se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo en el
que todos los átomos del anillo son átomos de carbono.
El término "anillo carboaromático", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo
aromático en el que todos los átomos del anillo son átomos de
carbono.
El término "anillo heterocíclico", tal como
se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo en el
que por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo
multivalente de anillo, por ejemplo, nitrógeno, fósforo, silicio,
oxígeno o azufre, aunque más habitualmente nitrógeno, oxígeno o
azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene de 1 a 4
heteroátomos.
El término "compuesto cíclico", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que
tiene por lo menos un anillo. El término "ciclilo", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente
obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de un átomo del
anillo de un compuesto cíclico.
Cuando un compuesto cíclico tiene dos o más
anillos, éstos pueden estar fusionados (por ejemplo, como en el
naftaleno), con un puente (por ejemplo, como en norbornano), espiro
(por ejemplo, como en espiro[3,3]heptano), o una
combinación de los mismos. A los compuestos cíclicos con un anillo
se puede hacer referencia como "monocíclico" o
"mononuclear", mientras que a los compuestos cíclicos con dos o
más anillos se les puede hacer referencia como "policíclico" o
"polinuclear".
El término "compuesto carbocíclico", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
cíclico que sólo tiene un anillo o anillos carbocíclicos.
El término "compuesto heterocíclico", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
cíclico que tiene por lo menos un anillo heterocíclico.
El término "compuesto aromático", tal como
se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
cíclico que tiene por lo menos un anillo aromático.
El término "compuesto carboaromático", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
cíclico que sólo tiene un anillo o anillos carboaromáticos.
El término "compuesto heteroaromático", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
cíclico que tiene por lo menos un anillo heteroaromático.
El término "sustituyentes monodentados",
tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a
sustituyentes que tienen un punto de unión covalente.
El término "sustituyentes monodentados
monovalentes", tal como se utiliza en la presente invención, se
refiere a sustituyentes que tienen un punto de unión covalente, pero
a través de un doble o triple enlace. Entre los ejemplos de dichos
sustituyentes se incluyen oxo, imino, alquilideno, y
alquilidino.
El término "sustituyentes bidentados", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a sustituyentes
que tienen dos puntos de unión covalente y que actúan como un grupo
de unión entre otros dos grupos. Entre los ejemplos de dichos
sustituyentes se incluyen alquileno y arileno.
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "opcionalmente sustituido", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
principal que puede estar no sustituido o puede estar
sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el
término "sustituido", tal como se utiliza en la presente
invención, se refiere a un grupo principal que contiene uno o más
sustituyentes. El término "sustituyente" se utiliza en la
presente invención en el sentido habitual y se refiere a un grupo
químico que está unido o agregado covalentemente a, o si es el
caso, fusionado a un grupo principal. Se conoce una gran variedad
de sustituyentes, y también se conocen procedimientos para su
formación e introducción en una variedad de grupos principales.
Los sustituyentes se describen con más detalle a
continuación.
Alquilo: El término "alquilo", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente
obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de
un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a
menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o
alicíclico, y que puede estar saturado, parcialmente saturado,
parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. De este modo, el
término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, etc., descritos a continuación.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo,
C_{1-4}, C_{1-7},
C_{1-20}, C_{2-7},
C_{3-7}, etc.) indican el número de átomos de
carbono o un intervalo del número de átomos de carbono. Por ejemplo,
el término "alquilo C_{1-4}", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos
alquilo se incluyen alquilo C_{1-4} ("alquilo
inferior"), alquilo C_{1-7} y alquilo
C_{1-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquilo saturados
(no sustituidos) se incluyen, pero sin limitarse a, metilo
(C_{1}), etilo (C_{2}), propilo (C_{3}), butilo (C_{4}),
pentilo (C_{5}), hexilo (C_{6}), heptilo (C_{7}), octilo
(C_{8}), nonilo (C_{9}), decilo (C_{10}), undecilo (C_{11}),
dodecilo (C_{12}), tridecilo (C_{13}), tetradecilo (C_{14}),
pentadecilo (C_{15}) y eicodecilo (C_{20}).
Entre los ejemplos de grupos alquilo lineales
saturados (no sustituidos) se incluyen, pero sin limitarse a,
metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo
(C_{3}), n-butilo (C_{4}),
n-pentilo (amilo) (C_{5}),
n-hexilo (C_{6}), y n-heptilo
(C_{7}).
Entre los ejemplos de grupos alquilo ramificados
saturados (no sustituidos) se incluyen, pero sin limitarse a,
iso-propilo (C_{3}), iso-butilo
(C_{4}), sec-butilo (C_{4}),
tert-butilo (C_{4}), iso-pentilo
(C_{5}) y neo-pentilo (C_{5}).
Cicloalquilo: El término "cicloalquilo",
tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, un grupo
monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un compuesto
hidrocarburo cíclico (carbocíclico), cuyo grupo tiene de 3 a 20
átomos de anillo (a menos que se especifique lo contrario).
Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo
saturados (no sustituidos) se incluyen, pero sin limitarse a, los
derivados de ciclopropano (C_{3}), ciclobutano (C_{4}),
ciclopentano (C_{5}), ciclohexano (C_{6}), cicloheptano
(C_{7}), norbomano (C_{7}), norpinano (C_{7}), norcarano
(C_{7}), adamantano (C_{10}) y decalina (decahidronaftaleno)
(C_{10}).
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo
saturados (sustituidos), a los que también se refieren en la
presente invención como grupos
"alquil-cicloalquilo" se incluyen, pero sin
limitarse a, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo,
metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo,
dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, y dimetilciclohexilo,
mentano, tujano, carano, pinano, bornano, norcarano y canfeno.
Entre los ejemplos de grupos alquenilo cíclicos
insaturados (sustituidos), a los que también se refieren en la
presente invención como grupos
"alquil-cicloalquenilo" se incluyen, pero sin
limitarse a, metilciclopropenilo, dimetilciclopropenilo,
metilciclobutenilo, dimetilciclobutenilo, metilciclopentenilo,
dimetilciclopentenilo, metilciclohexenilo, y
dimetilciclohexenilo.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo
(sustituidos), con uno o más de los otros anillos fusionados al
grupo cicloalquilo parental, se incluyen, pero sin limitarse a,
aquellos derivados de: indeno (C_{9}), indano (por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-indeno)
(C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno)
(C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno
(C_{13}), acefenantreno (C_{15}), aceantreno (C_{16}). Por
ejemplo, el
2H-inden-2-ilo es un
grupo cicloalquilo C_{5} con un sustituyente (fenilo) fusionado al
mismo.
Alquenilo: El término "alquenilo", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo que tiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos
alquenilo se incluyen alquenilo C_{2-4},
alquenilo C_{2-7}, alquenilo
C_{2-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquenilo
insaturados (no sustituidos) se incluyen, pero sin limitarse a,
etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 1-propenilo
(-CH=CH-CH_{3}), 2-propenilo
(alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo
(-C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo (C_{4}), pentenilo
(C_{5}) y hexenilo (C_{6}).
Entre los ejemplos de grupos alquenilo cíclicos
insaturados (no sustituidos), a los que también se refieren en la
presente invención como grupos "cicloalquenilo", se incluyen,
pero sin limitarse a, ciclopropenilo (C_{3}), ciclobutenilo
(C_{4}), ciclopentenilo (C_{5}) y ciclohexenilo (C_{6}).
Alquinilo: El término "alquenilo", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo que tiene uno o más triples enlaces
carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos
alquinilo se incluyen alquinilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-7}, alquinilo
C_{2-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquinilo
insaturados (no sustituidos) se incluye, pero sin limitarse a,
etinilo (etinilo, -C\equivCH), y 2-propinilo
(propargilo -CH_{2}-C\equivCH).
Alquilideno: El término "alquilideno", tal
y como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
monodentado divalente obtenido mediante la eliminación de dos átomos
de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo
contrario), que puede ser alifático o alicíclico, o una combinación
de los mismos, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado,
o totalmente insaturado. Entre los ejemplos de grupos alquilideno se
incluyen alquilideno C_{1-4}, alquilideno
C_{1-7}, alquilideno
C_{1-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquilideno se
incluyen, pero sin limitarse a, metilideno (=CH_{2}), etilideno
(=CH-CH_{3}), vinilideno (=C=CH_{2}) e
isopropilideno (=C(CH_{3})_{2}). Un ejemplo de un
alquilideno sustituido es bencilideno (=CH-Ph).
Alquilidino: El término "alquilidino", tal
y como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
monodentado trivalente obtenido mediante la eliminación de tres
átomos de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto
hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se
especifique lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico, o
una combinación de los mismos, y que puede estar saturado,
parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. Entre los ejemplos
de grupos alquilidino se incluyen alquilidino
C_{1-4}, alquilidino C_{1-7},
alquilidino C_{1-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquilidino se
incluyen, pero sin limitarse a, metilidino (\equivCH) y etilidino
(\equivC-CH_{3}), vinilideno (=C=CH_{2}) e
isopropilideno (=C(CH_{3})_{2}).
Carbociclilo: El término "carbociclilo",
tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a un
grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un átomo en el anillo de un compuesto carbocíclico,
cuyo grupo tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos que se
especifique lo contrario). Preferiblemente, cada anillo tiene de 3
a 7 átomos en el anillo.
En este contexto, los sufijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{3-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos en el
anillo, o el intervalo del número de átomos en el anillo. Por
ejemplo, el término "carbocíclico C_{5-6}",
tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a un
grupo carbociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Entre los
ejemplos de grupos carbociclilo se incluyen carbocíclico
C_{3-20}, carbociclilo
C_{3-10}, carbocíclico C_{5-10},
carbociclilo C_{3-7} y carbociclilo
C_{5-7}.
Entre los ejemplos de grupos carbociclilo se
incluyen, pero sin limitarse a, aquellos descritos anteriormente
como grupos cicloalquilo; y aquellos descritos a continuación como
grupos carboarilo.
Heterociclilo: El término "heterociclilo"
tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
monovalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo
del anillo de un compuesto heterocíclico, cuyo grupo tiene de 3 a
20 átomos en el anillo (amenos que se especifique lo contrario), de
los cuales de 1 a 10 son heteroátomos del anillo. Preferiblemente,
cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1
a 4 son heteroátomos del anillo.
En este contexto, los sufijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{3-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos en el
anillo, o el intervalo del número de átomos en el anillo, tanto
átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término
"heterocicliclo C_{5-6}", tal como se utiliza
en la presente invención, se refiere a un grupo heterociclilo que
tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Entre los ejemplos de grupos
heterociclilo se incluyen heterocicliclo
C_{3-20}, heterocicliclo
C_{3-7}, heterociclilo C_{5-7} y
heterociclilo C_{5-6}.
Entre los ejemplos de grupos hetericiclilo
monocíclicos (no aromáticos) se incluyen, pero sin limitarse a,
aquéllos derivados de:
N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina
(C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por
ejemplo, 3-pirrolina,
2,5-dihidropirrol) (C_{5}),
2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol,
isoazol) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina
(C_{6}), tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});
O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}),
oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxola (dihidrofurano)
(C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano
(C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});
S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}),
tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano)
(C_{6}), tiepano (C_{7});
O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6})
y dioxepano (C_{7});
O_{3}: trioxano (C_{6});
N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina
(diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina
(dihidropirazol) (C_{5}), piperazina (C_{6});
N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazol (C_{5}),
dihidrooxazol (C_{5}), tetrahidroisoxazol (C_{5}),
dihidroisoxazol (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina
(C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina
(C_{5}), tiomorfolina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});
O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano
(tioxano) (C_{6}); y
N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6})
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de grupos heterocicliclo
monocíclicos sustituidos (no aromáticos) se incluyen sacáridos, en
forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C_{5}), tales como
arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y
piranosas (c_{6}), tales como alopiranosa, altropiranosa,
glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa,
galactopiranosa y talopiranosa.
A continuación, se describen ejemplos de grupos
heterociclilo que también son grupos heteroarilo con grupos
arilo.
Arilo: El término "arilo", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente
obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo
aromático de un compuesto aromático, cuyo grupo tiene de 3 a 20
átomos en el anillo (amenos que se especifique lo contrario).
Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el
anillo.
En este contexto, los sufijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{5-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos en el
anillo, o el intervalo del número de átomos en el anillo, tanto de
átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término
"arilo C_{5-6}", tal como se utiliza en la
presente invención, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 ó 6
átomos en el anillo. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen
arilo C_{3-20}, arilo C_{3-12},
arilo C_{5-12}, arilo C_{5-7}, y
arilo C_{5-6}.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de
carbono, como "grupos carboarilo" (por ejemplo, carboarilo
C_{5-20}).
Entre los ejemplos de grupos carboarilo se
incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos derivados de benceno (es
decir, fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}),
antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}) y
pireno (C_{16}).
Entre los ejemplos de grupos arilo que
comprenden anillos fusionados, por lo menos uno de los cuales es un
anillo aromático, se incluyen, pero sin limitarse a, grupos
derivados de indeno (C_{9}), isoindeno (C_{9}) y fluoreno
(C_{13}).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden
incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo"
(por ejemplo, "heteroarilo C_{5-20}").
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo
monocíclicos se incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos derivados
de:
N_{1}: pirrol (azol) (C_{5}), piridina
(azina) (C_{6});
O_{1}: furano (oxolo) (C_{5});
S_{1}: tiofeno (tiolo) (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol
(C_{5}), isoxazina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano)
(C_{5});
N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});
N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol
(C_{5});
N_{2}: imidazol (1,3-diazol)
(C_{5}), pirazol (1,2 diazol) (C_{5}), piridazina
(1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina
(1,3-diazina) (C_{6}) (por ejemplo, citosina,
timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina)
(C_{6});
N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6});
y,
N_{4}: tetrazol (C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos
(algunos de los cuales son también grupos heteroarilo) que
comprenden anillos fusionados, se incluyen, pero sin limitarse
a:
grupos heterocíclicos C_{9} (con 2 anillos
fusionados) derivados de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano
(O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), indolizina
(N_{1}), indolina (N_{1}), isoindolina (N_{1}), purina
(N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimimidazol (N_{2}),
indazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), bencisoxazol
(N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano
(N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}),
benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);
grupos heterocíclicos C_{10} (con 2 anillos
fusionados) derivados de cromeno (O_{1}), isocromeno (O_{1}),
cromano (O_{1}), isocromano (O_{1}), benzodioxano (O_{2}),
quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), isoquinolizina
(N_{1}), benzoxacina (N_{1}O_{1}), benzodiacina (N_{2}),
piridopiridina (N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina
(N_{2}), cinolina (N_{2}), ftalazina (N_{2}), naftiridina
(N_{2}), pteridina (N_{4});
grupos heterocíclicos C_{13} (con 3 anillos
fusionados) derivados de carbazol (N_{1}), dibenzofurano
(O_{1}), dibenzotiofeno (S_{1}); carbolina (N_{2}),
perimidina (N_{2}), piridoindol (N_{2}); y
grupos heterocíclicos C_{14} (con 3 anillos
fusionados) derivados de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}),
tioxanteno (S_{1}), oxantreno (O_{2}), fenoxatiina
(O_{1}S_{1}), fenacina (N_{2}), fenoxacina (N_{1}O_{1}),
fenotiacina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina
(N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenacina (N_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos
heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma
de un grupo -NH- pueden ser N-sustituidos, es decir,
como -NR-. Por ejemplo, el pirrol puede ser N-metil
sustituido, para obtener N-metilpirrol. Ente los
ejemplos de N-sustituyentes se incluyen, pero sin
limitarse a, alquilo C_{1-7}, heterociclilo
C_{3-20}, arilo C_{5-20} y
grupos acilo. Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos
heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma
de un grupo -N= se pueden sustituir en forma de un N-óxido, es
decir, como -N(\rightarrowO)= (también indicado
-N^{+}(\rightarrowO^{-})=. Por ejemplo, la quinolina
se puede sustituir para obtener quinolina N-óxido; la piridina para
obtener piridina N-óxido; benzofurazano para obtener benzofurazano
N-óxido (también conocido como benzofuroxano).
Los grupos cíclicos pueden tener adicionalmente
uno o más grupos oxo (=O) unidos a los átomos de carbono del
anillo. Entre los ejemplos monocíclicos de dichos grupos se
incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos derivados de:
C_{5}: ciclopentanona, ciclopentenona,
ciclopentadienona;
C_{6}: ciclohexanona, ciclohexenona,
ciclohexadienona;
O_{1}: furanona (C_{5}), pirona
(C_{6});
N_{1}: pirrolidona (pirrolidinona) (C_{5}),
piperidinona (piperidona) (C_{6}), piperidinediona (C_{6});
N_{2}: imidazolidona (imidazolidinona)
(C_{5}), pirazolona (pirazolinona) (C_{5}), piperazinona
(C_{6}), piperacinediona (C_{6}), piridazinona (C_{6}),
pirimidinona (C_{6}) (por ejemplo, citosina), pirimidinediona
(C_{6}) (por ejemplo, timina, uracilo), ácido barbitúrico
(C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolona (C_{5}),
isotiazolona (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazolinona (C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos policíclicos de dichos grupos
se incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos derivados de:
C_{9}: indenodiona;
C_{10}: tetralona, decalona;
C_{14}: antrona, fenantrona;
N_{1}: oxindol (C_{9});
O_{1}: benzopirona (por ejemplo, coumarin,
isocoumarin, cromona) (C_{10});
N_{1}O_{1}: benzoxazolinona (C_{9}),
benzoxazolinona (C_{10});
N_{2}: quinazolinodiona (C_{10});
N_{4}: purinona (C_{9}) (por ejemplo,
guanina).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre más ejemplos de grupos cíclicos que tienen
uno o más grupos oxo (=O) unidos a los átomos de carbono se
incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos derivados de:
anhídridos cíclicos
(-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo),
incluyendo, pero sin limitarse a, anhídrido maleico (C_{5}),
anhídrido succínico (C_{5}) y anhídrido glutárico (C_{6});
carbonatos cíclicos
(-O-C(=O)-O- en un anillo), tal como
carbonato de etileno (C_{5}) y carbonato de
1,2-propileno (C_{5});
imidas
(-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo),
incluyendo, pero sin limitarse a, succinimida (C_{5}), maleimida
(C_{5}), ftalimida y glutarimida (C_{6});
lactonas (ésteres cíclicos,
-O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin
limitarse a, \beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
\delta-valerolactona
(2-piperidona), y
\varepsilon-caprolactona;
lactamas (amidas cíclicas,
-NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin
limitarse a, \beta-propiolactama (C_{4}),
\gamma-butirolactama
(2-pirrolidona) (C_{5}),
\delta-valerolactama (C_{6}), y
\varepsilon-caprolactama (C_{7});
carbamatos cíclicos
(-O-C(=O)-NR-) en un anillo), tales
como 2-oxazolidona (C_{5});
ureas cíclicas
(-NR-C(=O)-NR- en un anillo), tales
como 2-imidazolidona (C_{5}) y
pirimidina-2,4-diona (por ejemplo,
timina, uracilo) (C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos alquilo, alquilideno, alquilidino,
heterociclilo y arilo anteriores, solos o como partes de otro
sustituyente, se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados de entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales
indicados a continuación.
Hidrógeno: -H. Cabe destacar que si el
sustituyente en una posición concreta es hidrógeno, puede ser
conveniente referirse al compuesto como "no sustituido" en esa
posición.
Halógeno: -F, -Cl, -Br y -I.
Hidroxilo: -OH.
Éter: -OR, en el que R es un sustituyente de
éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}
(también referido como grupo alcoxi C_{1-7},
descrito a continuación), un grupo heterociclilo
C_{3-20} (también referido como grupo
heterocicliloxi C_{3-20}), o un grupo arilo
C_{5-20} (también referido como grupo ariloxi
C_{5-20}), preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}.
Alcoxi C_{1-7}: -OR, en el que
R es un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos
de alcoxi C_{1-7} se incluyen, pero sin limitarse
a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi) y -O(nPr)
(n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi),
-O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu)
(sec-butoxi), -O(iBu) (iobutoxi) y
-O(tBu) (tert-butoxi).
Acetal: -CH(OR^{1})(OR^{2}), en el
que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes de
acetal, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un
grupo heterocicliclo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}, o en el caso de un grupo acetal
"cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los dos
átomos de oxígeno a los que están unidos, y los átomos de carbono a
los que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4
a 8 átomos en el anillo. Entre los ejemplos de grupos acetales se
incluyen, pero sin limitarse a, -CH(OMe)_{2},
-CH(OEt)_{2}, y -CH(OMe)(OEt).
Hemiacetal: -CH(OH)(OR^{1}), en el que
R^{1} es un sustituyente de hemiacetal, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un grupo heterocicliclo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos hemiacetales
se incluyen, pero sin limitarse a, -CH(OH)(OMe) y
-CH(OH)(OEt).
Cetal: -CR(OR^{1})(OR^{2}), en el que
R^{1} y R^{2} se definen como en los acetales y R es un
sustituyente de cetal diferente de hidrógeno, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un grupo heterocicliclo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos cetales se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(Me)(OMe)_{2},
-C(Me)(OEt)_{2}, -C(Me)(OMe)(OEt),
-C(Et)(OMe)_{2}, -C(Et)(OEt)_{2}, y
-C(Et)(OMe)(OEt).
Hemicetal: -CR(OH)(OR^{2}), en el que
R^{1} se define como en los hemiacetales y R es un sustituyente
de hemicetal diferente de hidrógeno, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterocicliclo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos hemicetales
se incluyen, pero sin limitarse a, -C(Me)(OH)(OMe),
-C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) y
-C(Et)(OH)(OEt).
Oxo (ceto, -ona): =O.
Tiona (tiocetona): =S.
Imino (imina): =NR, en el que R es un
sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterocicliclo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos
imino se incluyen, pero sin limitarse a, =NH, =NMe, =NEt y
=NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído):
-C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un
sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} (también referido como alquilacilo
C_{1-7} o alcanoílo C_{1-7}), un
grupo heterociclilo C_{3-20} (también referido
como heterociclilacilo C_{3-20}), o un grupo arilo
C_{5-20} (también referido como arilacilo
C_{5-20}), preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos acilo se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(=O)CH_{3} (acetilo),
-C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo),
-C(=O)C(CH_{3})_{3}
(t-butirilo) y -C(=O)Ph (benzoílo,
fenona).
Acilhaluro (haloformilo, halocarbonilo):
-C(=O)X, en el que X es -F, -Cl, -Br o -I, preferiblemente,
-Cl, -Br o -I.
Carboxi (ácido carboxílico):
-C(=O)OH.
Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico):
-C(=S)SH.
Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxílico):
-C(=O)SH.
Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico):
-C(=S)OH.
Ácido imídico: -C(=NH)OH.
Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico,
oxicarbonilo): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente de
éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un
grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos éster se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(=O)OCH_{3},
-C(=O)OCH_{2}CH_{3},
-C(=O)OC(CH_{3})_{3} y
-C(=O)OPh.
Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en el
que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos aciloxi se
incluyen, pero sin limitarse a, -OC(=O)CH_{3} (acetoxi),
-OC(=O)CH_{2}CH_{3},
-OC(=O)C(CH_{3})_{3}, -OC(=O)Ph y
-OC(=O)CH_{2}Ph.
Oxicarboiloxi: -OC(=O)OR, en el que R es
un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos éster se
incluye, pero sin limitarse a, -OC(=O)OCH_{3},
-OC(=O)OCH_{2}CH_{3},
-OC(=O)OC(CH_{3})_{3}, y
-OC(=O)OPh.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo,
carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal y como se
define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos amido se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NHCH_{3},
-C(=O)NH(CH_{3})_{2},
-C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y
-C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como
grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica
como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolino-cabonilo, y piperazinocarbonilo.
Acilamido (acilamino):
-NR^{1}C(=O)R^{2}, en el que R^{1} es un sustituyente
amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7} y R^{2} es un sustituyente
acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un
grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos
acilamida se incluyen, pero sin limitarse a,
-NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y
-NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden forman juntos una
estructura cíclica, como, por ejemplo, en succinimidilo,
maleimidilo y ftalimidilo:
Aminocarboniloxi: -OC(=O)NR^{1}R^{2},
en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes
amino, tal y como se define para los grupos amino. Entre los
ejemplos de grupos aminocarboniloxi se incluyen, pero sin limitarse
a, -OC(=O)NH_{2}, -OC(=O)NHMe,
-OC(=O)NMe_{2} y -OC(=O)NEt_{2}.
Tioamido
(tiocarbamilo):-C(=S)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal y como se
define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos amido se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(=S)NH_{2},
-C(=S)NHCH_{3},
-C(=S)NH(CH_{3})_{2} y
-C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Ureido:
-N(R^{1})CONR^{2}R^{3}, en el que R^{2} y
R^{3} son, independientemente, sustituyentes amino, tal y como se
define para los grupos amino y R^{1} es un sustituyente de ureido,
por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos
ureido se incluyen, pero sin limitarse a, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe,
-NHCONHEt, -NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2},
-NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2} y -NMeCONEt_{2}.
Guanidino:
-NH-C(=NH)NH_{2}.
Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco
miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de
carbono,
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\vskip1.000000\baselineskip
Amino: -NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son, independientemente, sustituyentes de amino, por
ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}
(también referido como alquilamino C_{1-7} o
dialquilamino C_{1-7}), un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}, o, en el caso de un grupo amino
"cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados juntos con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que
tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser
primarios (-NH_{2}), secundarios (-NHR^{1}) o terciarios
(-NHR^{1}R^{2}) y en forma catiónica pueden ser cuaternarios
(-^{+}NR^{1}R^{2}R^{3}). Entre los ejemplos de grupos amino
se incluyen, pero sin limitarse a, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHCH(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Entre los
ejemplos de grupos amino cíclicos se incluyen, pero sin limitarse a,
aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino y tiomorfolino.
Imino: =NR, en el que R es un sustituyente de
imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos imino se
incluyen, pero sin limitarse a, =NH, =NMe y =NEt.
Amidina (amidino): -C(=NR)NR_{2}, en el
que cada R es un sustituyente de amidina, por ejemplo, hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos amidina se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(=NH)NH_{2},
-C(=NH)NMe_{2} y -C(=NMe)NMe_{2}.
Nitro: 0422]NO_{2},
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfihidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un
sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} (también referido como grupo alquiltio
C_{1-7)}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos alquiltio
C_{1-7} se incluyen, pero sin limitarse a,
-SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Disulfuro: -SS-R, en el que R es
un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7} (también referido como disulfuro de
alquilo C_{1-7}). Entre los ejemplos de grupos
disulfuro de alquilo C_{1-7} se incluyen, pero
sin limitarse a, -SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.
Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R,
en el que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfina se
incluyen, pero sin limitarse a, -S(=O)CH_{3} y
-S(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en el
que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}, incluyendo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} fluorado o perfluorado. Entre los
ejemplos de grupos sulfona se incluyen, pero sin limitarse a,
-S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo), -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}F_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2} (taurilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalensulfonato (napsilo) y 5-dimetilaminonaftalen-1-ilsulfonato (dansilo).
-S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo), -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}F_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2} (taurilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalensulfonato (napsilo) y 5-dimetilaminonaftalen-1-ilsulfonato (dansilo).
Ácido sulfínico (sulfino): -S(=O)OH,
-SO_{2}H.
Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH,
-SO_{3}H.
Sulfinato (éster de ácido sulfínico):
-S(=O)OR, en el que R es un sustituyente de sulfinato, por
ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo
heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfinato se
incluyen, pero sin limitarse a, -S(=O)OCH_{3}
(metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y
-S(=O)OCH_{2}CH_{3} (etoxisulfinilo; sulfinato de
etilo).
Sulfonato (éster de ácido sulfónico):
-S(=O)_{2}OR, en el que R es un sustituyente de sulfonato,
por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo
heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfonato se
incluyen, pero sin limitarse a, -S(=O)_{2}OCH_{3}
(metoxisulfonilo; sulfonato de metilo) y
-S(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3} (etoxisulfonilo; sulfonato de
etilo).
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un
sustituyente de sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfiniloxi
se incluyen, pero sin limitarse a, -OS(=O)CH_{3} y
-OS(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, en el que R
es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfoniloxi
se incluyen, pero sin limitarse a, -OS(=O)_{2}CH_{3}
(mesilato) y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilato).
Sulfato: -OS(=O)_{2}OR, en el que R es
un sustituyente de sulfato, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfato se
incluyen, pero sin limitarse a, -OS(=O)_{2}OCH_{3} y
-SO(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Sulfamilo (sulfamoílo; amida de ácido sulfínico;
sulfinamida): -S(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son, independientemente, sustituyentes de amino, tal como se
define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos
sulfamilo se incluyen, pero sin limitarse a, -S(=O)NH_{2},
-S(=O)NH(CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{3})_{2},
-S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y
-S(=O)NHPh.
Sulfonamido (sulfinamoílo; amida de ácido
sulfónico; sulfonamida): -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2}, en el
que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes de
amino, tal como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos
de grupos sulfonamido se incluyen, pero sin limitarse a,
-S(=O)_{2}NH_{2},
-S(=O)_{2}NH(CH_{3})_{2},
-S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2},
-S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y
-S(=O)_{2}NHPh.
Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en el
que R^{1} es un sustituyente de amino, tal y como se define para
los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos sulfamino se
incluyen, pero sin limitarse a, -NHS(=O)_{2}OH y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en el
que R^{1} es un sustituyente de amino, tal y como se define para
los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo,
un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfonamino
se incluyen, pero sin limitarse a, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en el que
R^{1} es un sustituyente de amino, tal y como se define para los
grupos amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo
C_{3-20} o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfinamino
se incluyen, pero sin limitarse a, -NHS(=O)CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
En muchos casos, los propios sustituyentes
pueden estar sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} se puede sustituir con, por ejemplo,
hidroxilo (también referido como un grupo hidroxialquilo
C_{1-7}), alcoxi C_{1-7}
(también referido como un grupo alcoxialquilo
C_{1-7}), amino (también referido como un grupo
aminoalquilo C_{1-7}), halógeno (también referido
como un grupo haloalquilo C_{1-7}), carboxi
(también referido como un grupo carboxialquilo
C_{1-7}) y arilo C_{5-20}
(también referido como un grupo arilo
C_{5-20}-alquilo
C_{1-7}).
De forma similar, un grupo arilo
C_{5-20} se puede sustituir con, por ejemplo,
hidroxilo (también referido como un grupo hidroxiarilo
C_{5-20}), halógeno (también referido como un
grupo haloarilo C_{5-20}), amino (también
referido como un grupo aminoarilo C_{5-20}, por
ejemplo, como en anilina), alquilo C_{1-7}
(también referido como un grupo alquilo
C_{1-7}-arilo
C_{5-20}, por ejemplo, como en tolueno) y alcoxi
C_{1-7} (también referido como un grupo alcoxi
C_{1-7}-arilo
C_{5-20}, por ejemplo, como en anisol).
A continuación, se describen también éstos y
otros ejemplos específicos de dichos sustituyentes sustituidos.
Grupo haloalquilo C_{1-7}: El
término "grupo haloalquilo C_{1-7}", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido por un átomo de
halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Si se ha sustituido más de un
átomo de hidrógeno por un átomo de halógeno, los átomos de halógeno
pueden ser, independientemente, iguales o diferentes. Cada átomo de
hidrógeno se puede sustituir con un átomo de halógeno, en cuyo caso
el grupo se puede referir convenientemente como un grupo
perhaloalquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de
grupos haloalquilo C_{1-7} se incluyen, pero sin
limitarse a, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CCl_{3},
-CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2} y
-CH_{2}CF_{3}.
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Hidroxialquilo C_{1-7}: El
término "grupo hidroxialquilo C_{1-7}", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno ha sido sustituido por un grupo hidroxilo. Entre los
ejemplos de grupos hidroxialquilo C_{1-7} se
incluyen, pero sin limitarse a, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH y
-CH(OH)CH_{2}OH.
Carboxialquilo C_{1-7}: El
término "grupo carboxialquilo C_{1-7}", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno ha sido sustituido por un grupo carboxi. Entre los
ejemplos de grupos carboxialquilo C_{1-7} se
incluyen, pero sin limitarse a, -CH_{2}COOH y
-CH_{2}CH_{2}COOH.
Aminoalquilo C_{1-7}: El
término "grupo aminoalquilo C_{1-7}", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno ha sido sustituido por un grupo amino. Entre los ejemplos
de grupos aminoalquilo C_{1-7} se incluyen, pero
sin limitarse a, -CH_{2}NH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y
-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Aminoalquilamino C_{1-7}: El
término "aminoalquilamino C_{1-7}", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
amino, -NR^{1}R^{2}, en el que uno de los sustituyentes, R^{1}
o R^{2}, es de por sí un grupo aminoalquilo
C_{1-7} (-alquilo
C_{1-7}-NR^{1}R^{2}). El
aminoalquilamino C_{1-7} se puede representar,
por ejemplo, mediante la fórmula -NR^{1}-alquilo
C_{1-7}-NR^{1}R^{2}. Entre
los ejemplos de grupos amino-alquil
C_{1-7}-amino se incluyen, pero
sin limitarse a, grupos de la fórmula
-NR^{1}(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2}, en la que n
es 1 a 6, por ejemplo, -NHCH_{2}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{2}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{3}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{4}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{5}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{6}NH_{2},
-NHCH_{2}NH(Me),
-NH(CH_{2})_{2}NH(Me),
-NH(CH_{2})_{3}NH(Me),
-NH(CH_{2})_{4}NH(Me),
-NH(CH_{2})_{5}NH(Me),
-NH(CH_{2})_{6}NH(Me),-NHCH_{2}NH(Et),
-NH(CH_{2})_{2}NH(Et),
-NH(CH_{2})_{3}NH(Et),
-NH(CH_{2})_{4}NH(Et), -NH(CH_{2})_{5}NH(Et), y -NH(CH_{2})_{6}NH(Et).
-NH(CH_{2})_{4}NH(Et), -NH(CH_{2})_{5}NH(Et), y -NH(CH_{2})_{6}NH(Et).
Alquilo
C_{1-7}-arilo
C_{5-20}: El término "alquilo
C_{1-7}-arilo
C_{5-20}", tal y como se utiliza en la
presente invención, describe ciertos grupos arilo
C_{5-20} que han sido sustituidos por un grupo
alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de dichos
grupos se incluyen, pero sin limitarse a, tolilo (de tolueno),
xililo (de xileno), mesitilo (de mesitileno), y cumenilo (o cumilo,
de cumeno) y durilo (de dureno).
Alquilo
C_{1-7}-ariloxi
C_{5-20}: El término "alquilo
C_{1-7}-ariloxi
C_{5-20}", tal y como se utiliza en la
presente invención, describe ciertos grupos ariloxi
C_{5-20} que han sido sustituidos por un grupo
alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de dichos
grupos se incluyen, pero sin limitarse a, toliloxi, xililoxi,
mesitiloxi, cumeniloxi y duriloxi.
Arilo
C_{5-20}-alquilo
C_{1-7}: El término "arilo
C_{5-20}-alquilo
C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente
invención, describe ciertos grupos alquilo C_{1-7}
que han sido sustituidos por un grupo arilo
C_{5-20}. Entre los ejemplos de dichos grupos se
incluyen, pero sin limitarse a, bencilo (fenilmetilo, PhCH_{2}-),
bencihidrilo (Ph_{2}CH-), tritilo (trifenilmetilo, Ph_{3}C-),
fenetilo (feniletilo,
Ph-CH_{2}-CH_{2}-), estirilo
(PhCH=CH-), cinamilo
(Ph-CH=CH-CH_{2}-).
Arilo
C_{5-20}-alcoxi
C_{1-7}: El término "arilo
C_{5-20}-alcoxi
C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente
invención, describe ciertos grupos alcoxi C_{1-7}
que han sido sustituidos por un grupo arilo
C_{5-20}. Entre los ejemplos de dichos grupos se
incluyen, pero sin limitarse a, benciloxi, bencihidriloxi,
tritiloxi, fenetoxi, estiriloxi y cinamiloxi.
Haloarilo C_{5-20}: El término
"haloarilo C_{5-20}", tal y como se utiliza
en la presente invención, describe ciertos grupos arilo
C_{5-20} que han sido sustituidos por uno o más
grupos halógeno. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen,
pero sin limitarse a, halofenilo (por ejemplo, fluorofenilo,
clorofenilo, bromofenilo o yodofenilo, tanto -orto, como -meta o
-para sustituidos), d1Halofenilo, tr1Halofenilo, tetrahalofenilo y
pentahalofenilo.
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El término "sustituyentes bidentados", tal
como se utiliza en la presente invención, se refiere a sustituyentes
que tienen dos puntos de unión covalentes y que actúan como un
grupo de unión entre dos otros grupos.
En algunos casos (A), un sustituyente bidentado
está unido covalentemente a un único átomo. En algunos casos (B),
un sustituyente bidentado está unido covalentemente a dos átomos
diferentes y, de este modo, sirve como grupo de unión ente
ellos.
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En (B), en algunos casos (C), un sustituyente
bidentado está unido covalentemente a dos átomos diferentes, los
cuales no están unidos en ningún caso covalentemente (directamente o
a través de grupos intermedio). En algunos casos (D), un
sustituyente bidentado está unido covalentemente a dos átomos
diferentes, los cuales ya están unidos covalentemente (directamente
o a través de grupos intermedio); en dichos casos, da como resultado
una estructura cíclica. En algunos casos, el grupo bidentado está
unido covalentemente a átomos vecinales, es decir, átomos
adyacentes, en el grupo parental.
En algunos casos (A y D), el grupo bidentado,
junto con el átomo o átomos a los que está unido (y cualquier átomo
que intervenga, si está presente) forman una estructura cíclica
adicional. De esta manera, el sustituyente bidentado puede dar
lugar a una estructura cíclica o policíclica (por ejemplo,
fusionada, mediante puente, espiro), que puede ser aromática.
Entre los ejemplos de grupos bidentado se
incluyen, pero sin limitarse a, grupos alquileno
C_{1-7}, grupos heterociclileno
C_{3-20} y grupos arileno
C_{5-20}, y formas sustituidas de los mismos.
Alquileno: El término "alquileno", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo
bidentado obtenida mediante la eliminación de dos átomos de
hidrógeno, ya sea del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de
los dos átomos diferentes de carbono, de un compuesto hidrocarburo
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique
lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede
estar saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado. De
este modo, el término "alquileno" incluye las subclases
alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, etc. descrito a
continuación.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo,
C_{1-4}, C_{1-7},
C_{1-20}, C_{2-7},
C_{3-7}, etc.) indican el número de átomos de
carbono o intervalo del número de átomos de carbono. Por ejemplo, el
término "alquileno C_{1-4}", tal y como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquileno
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos
alquileno se incluyen alquileno C_{1-4}
("alquileno inferior"), alquileno C_{1-7} y
alquileno C_{1-20}.
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} lineales saturados se incluyen, pero sin
limitarse a, -(CH_{2})_{n}, en los que n es un número
entero de 1 a 7, por ejemplo, -CH_{2}- (metileno),
-CH_{2}CH_{2}- (etileno), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-
(propileno) y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (butileno).
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} ramificados saturados se incluyen, pero
sin limitarse a, -CH
(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-.
(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} lineales parcialmente insaturados se
incluyen, pero sin limitarse a, -CH=CH- (vinileno),
-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-CH-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH=CH-CH_{2}-CH=CH- y
-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} ramificados parcialmente insaturados se
incluyen, pero sin limitarse a, -C(CH_{3})=CH-,
-C(CH_{3})=CH-CH_{2}- y
-CH=CH-CH(CH_{3})-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} alicíclicos saturados se incluyen, pero
sin limitarse a, ciclopentileno (por ejemplo,
ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno
(por ejemplo,
ciclohex-1,4-ileno).
Entre los ejemplos de grupos alquileno
C_{1-7} alicíclicos parcialmente insaturados se
incluyen, pero sin limitarse a, ciclopentenileno (por ejemplo,
4-ciclopenten-1,3-ileno),
ciclohexenileno (por ejemplo,
2-ciclohexen-1,4-ileno,
3-ciclohexen-1,2-ileno,
2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).
Arileno: El término "arileno" tal y como se
utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo bidentado
obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, uno de
cada uno de los dos átomos diferentes del anillo de un compuesto
aromático, cuyo grupo tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos
que se especifique lo contrario). Preferiblemente, cada anillo
tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de
carbono, como en "grupos carboarileno" (por ejemplo,
carboarileno C_{5-20}).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden
incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarileno"
(por ejemplo, heteroarileno C_{5-20}).
Entre los ejemplos de grupos arileno
C_{5-20} que no tienen heteroátomos en el anillo
(es decir, grupos carboarileno C_{5-20}) se
incluyen, pero sin limitarse a, aquellos derivados de los compuestos
descritos anteriormente con respecto a grupos carboarilo.
Entre los ejemplos de grupos heteroarileno
C_{5-20} se incluyen, pero sin limitarse a,
aquellos derivados de los compuestos descritos anteriormente con
respecto a grupos heteroarilo.
A menos que se especifique lo contrario,
incluidos entre los anteriores se encuentran las formas iónicas,
sales, solvatos y formas protegidas conocidas de estos
sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico
también incluye (-COOH) también incluye la forma aniónica
(carboxilato) (-COO^{-}), una sal o solvato del mismo, así como
formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a
un grupo amino incluye la forma protonada
(-N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo amino, por
ejemplo, una sal de hidrocloruro, así como formas protegidas
convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia
a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O^{-}),
una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas
convencionales.
Ciertos compuestos pueden existir en una o más
formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas,
epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas,
conformacionales o anoméricas concretas, que incluyen, pero sin
limitarse a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r;
formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l;
formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti;
formas sinclinal y anticlinal; formas \alpha y \beta; formas
axial y ecuatorial; formas de barca, silla, "twist", sobre y
media silla; y combinaciones de las mismas; de aquí en adelante
referidas colectivamente como "isómeros" (o "formas
isoméricas").
Cabe destacar que, excepto tal y como se
describirá a continuación para las formas tautoméricas, se excluyen
específicamente del término "isómeros", tal y como se utiliza
en la presente invención, los isómeros estructurales (o
constitucionales) (es decir, isómeros que se diferencian en las
conexiones entre átomos en lugar de únicamente por la posición de
los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo
metoxi, -OCH_{3}, no debe interpretarse como una referencia a su
isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH_{2}OH. De forma
similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como
una referencia a su isómero estructural, metaclorofenilo. Sin
embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir
perfectamente formas estructuralmente isoméricas que están dentro
de esa clase (por ejemplo, alquilo C_{1-7} incluye
n-propilo e iso-propilo; butilo
incluye n-, iso-, sec- y tert-butilo; metoxifenilo
incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas
tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como, por
ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (mostrada
a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol,
amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol,
N-nitroso/hidroxiazo y
nitro/aci-nitro.
Cabe destacar que específicamente incluidos en
el término "isómero" se encuentran compuestos con una o más
sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier
forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D) y ^{3}H (T); C
puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C,
^{13}C y ^{14}C; O puede estar en cualquier forma isotópica,
incluyendo ^{16}O y ^{18}O; y similares.
A menos que se especifique lo contrario, una
referencia a un compuesto concreto incluye todas dichas formas
isoméricas, incluyendo racémicos (total o parcialmente) y mezclas de
los mismos. Los procedimientos de preparación (por ejemplo,
síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización
fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas
son conocidos en la técnica o pueden obtenerse fácilmente adaptando
de una forma conocida los procedimientos descritos en la presente
invención o procedimientos conocidos.
A menos que se especifique lo contrario, una
referencia a un compuesto concreto también incluye formas iónicas,
sales, solvatos y formas protegidas del mismo, por ejemplo, tal y
como se describe a continuación.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular una sal correspondiente al compuesto
activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. En Berge
et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J.
Pharm. Sci., Vol. 66, pág. 1,19, se describen ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene
un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede
ser -COO^{-}), entonces se puede formar una sal con un catión
adecuado. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados se
incluyen, pero sin limitarse a, metales alcalinos, tales como
Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos, tales como Ca^{2+}
y Mg^{2+}, y otros cationes, tales como Al^{3+}. Entre los
ejemplos de cationes orgánicos adecuados se incluyen, pero sin
limitarse a, ion amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones amonio
sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+},
NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Entre los ejemplos de algunos
iones amonio sustituidos están aquellos derivados de: etilamina,
dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina,
etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina, bencilamina,
fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como
aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion
amonio cuaternario habitual es
N(CH_{3})_{4}^{+}.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo
funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser
-NH_{3}^{+}), entonces se puede formar una sal con un anión
adecuado. Entre los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados se
incluyen, pero sin limitarse a, aquellos derivados de los siguientes
ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico,
sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Entre los ejemplos de aniones orgánicos
adecuados se incluyen, pero sin limitarse a, aquellos derivados de
los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetoxibenzoico,
acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico,
cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico,
glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico,
hidroxinaftalen carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico,
láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico,
palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico,
propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico,
tartárico, toluenosulfónico, y valérico. Entre los ejemplos de
aniones orgánicos poliméricos adecuados se incluyen, pero sin
limitarse a, aquellos derivados de los siguientes ácidos
poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular un solvato correspondiente al compuesto
activo. El término "solvato" se utiliza en la presente
invención en el sentido convencional para referirse a un complejo
de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y
disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede referirse
convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un
dihidrato, un trihidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma protegida
químicamente. El término "forma protegida químicamente", se
utiliza en la presente invención en el sentido químico convencional
y se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales
reactivos están protegidos frente a reacciones químicas indeseables
en condiciones específicas (por ejemplo, pH, temperatura,
radiación, disolvente y similares). En la práctica, se utilizan
procedimientos químicos bien conocidos para hacer que un grupo
funcional sea no reactivo de manera reversible, que en cualquier
otro caso seria reactivo, en condiciones específicas. En una forma
protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos están
en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como
grupo enmascarado o enmascarador o un grupo bloqueado o
bloqueador). Mediante la protección del grupo funcional reactivo, se
pueden realizar reacciones que implican otros grupos funcionales
reactivos no protegidos, sin afectar el grupo protegido; el grupo
protector se puede eliminar, habitualmente en una etapa posterior,
sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Ver, por
ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts;
3ª Edición; John Wiley e Hijos, 1999).
En la síntesis orgánica se utilizan ampliamente
y son bien conocidos una amplia variedad de dichos procedimientos
de "protección", "bloqueo" o "enmascaramiento". Por
ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no
equivalentes, ambos serían reactivos en condiciones específicas, se
pueden derivar para hacer que uno de los grupos funcionales quede
"protegido" y, por tanto, no reactivo, en condiciones
específicas; así de protegido, el compuesto puede utilizarse como
reactivo que tiene de manera eficaz sólo un grupo funcional
reactivo. Después de completar la reacción deseada (que implica el
otro grupo funcional), el grupo protegido se pueden
"desproteger" para devolverlo a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse
como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como:
un t-butil éter; un bencil, bencilhidril
(difenilmetil), o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o
t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster
(-OC(=O)CH_{3}, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona se puede
proteger como un acetal
(R-CH(OR)_{2}) o cetal
(R_{2}C(OR)_{2}), respectivamente, en los que el
grupo carbonilo (>C=O) se convierte en diéter
(>C(OR)_{2}) mediante la reacción con, por
ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera
fácilmente mediante la hidrólisis utilizando un gran exceso de agua
en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amino puede protegerse,
por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano
(-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metil amida
(-NHCO-CH_{3}); una benciloxi amida
(-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5}-,
-NH-Cbz); como una t-butoxi amida
(-NHCO-OC(CH_{3})_{3},
-NH-Boc); una
2-bifenil-2-propoxi
amida
(-NHCO-OC(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5},
-NH-Bpoc), como una
9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc),
como una 6-nitroveratriloxi amida
(-NH-Nvoc), como una
2-trimetilsililetiloxi amida
(-NH-Teoc), como una
2,2,2-tricloroetiloxi amida
(-NH-Troc), como una aliloxi amida
(-NH-Alloc), como una
2-(fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o,
en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical
nitróxido (>N-O\cdot).
\newpage
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede
protegerse como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo
C_{1-7} (por ejemplo un éster metílico; un éster
t-butílico); un éster de haloalquilo
C_{1-7} (por ejemplo, un éster de tr1Haloalquilo
C_{1-7}); un éster de trialquil
C_{1-7} -silil-alquil
C_{1-7}; o un éster de arilo
C_{5-20}-alquilo
C_{1-7} (por ejemplo, un éster bencílico; un éster
nitrobencílico); o como una ámida, por ejemplo, como una metil
amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como
un tioéter (-SR), por ejemplo, como: bencil tioéter; un
acetamidometil éter
(-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de profármaco.
El término "profármaco", tal y como se utiliza en la presente
invención, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por
ejemplo, in vivo), produce el deseado compuesto activo.
Habitualmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el
compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de
manipulación, administración y metabólicas.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del
compuesto activo (por ejemplo, un éster fisiológicamente aceptable
metabólicamente lábil). Durante el metabolismo, el grupo éster
(-C(=O)OR) se divide para obtener el fármaco activo. Dichos
ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de
cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el
compuesto parental con, cuando sea apropiado, una protección
anterior de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto
parental, seguido de la desprotección si es necesario.
Entre los ejemplos de dichos ésteres
metabólicamente lábiles se incluyen aquellos de fórmula
-C(=O)OR, en la que R es:
alquilo C_{1-7} (por ejemplo,
-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
aminoalquilo C_{1-7} (por
ejemplo, aminoetilo;
2-(N,N-dietiloamino)etilo;
2-(4-morfolino)etilo); y
aciloxi-alquilo C_{1-7} (por
ejemplo,
aciloximetilo;
aciloxietilo;
pivaloiloximetilo;
acetoximetilo;
1-acetoxietilo;
1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo;
1-(benzoiloxi)etilo;
isopropoxi-carboniloximetilo;
1-isopropoxi-carboniloxietilo;
ciclohexil-carboniloximetilo;
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ciclohexiloxi-carboniloximetilo;
1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo;
1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo;
y
1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, algunos profármacos se activan
enzimáticamente para obtener el compuesto activo, o un compuesto
que, tras reacción química posterior, produce el compuesto activo
(por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el
profármaco puede ser un derivado de azúcar o conjugado de glicósido,
o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Por comodidad, muchos grupos químicos se
representan utilizando abreviaturas conocidas que incluyen, pero
sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo
(nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu),
sec-butilo (sBu), iso-butilo (iBu),
tert-butilo (tBu), n-hexilo (nHex),
ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn),
naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoílo (Bz) y acetilo
(Ac).
Por comodidad, muchos compuestos químicos se
representan utilizando abreviaturas conocidas que incluyen, pero
sin limitarse a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol
(i-PrOH), metil etil cetona (MEK), éter o dietil
éter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de
metileno, DCM), acetonitrilo (ACN), ácido trifluoroacético (TFA),
dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido
(DMSO).
En la presente invención se describen
procedimientos para la síntesis química de compuestos de la
presente invención. Estos procedimientos pueden modificarse y/o
adaptarse de varias formas conocidas para facilitar la síntesis de
compuestos adicionales dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
mediante los procedimientos descritos en la presente invención, o
adaptando éstos u otros procedimientos bien conocidos en las maneras
bien conocidas.
En un procedimiento, se prepara un
clorosulfonato adecuado (que también tiene un grupo ácido
carboxílico protegido, por ejemplo, éster), por ejemplo, a partir
de un aldehído, mediante la reacción con, por ejemplo,
H_{2}SO_{4} y SO_{3}, seguido de la reacción con, por ejemplo,
un fosfato adecuado, por ejemplo,
(MeO)_{2}P(O)R, seguido de la reacción con,
por ejemplo, SO_{2}Cl_{2}. Un ejemplo de dicho procedimiento se
ilustra en el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
A continuación, el clorosulfonato reacciona con
una piperazina adecuada para obtener la correspondiente piperazino
sulfonamida. Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en el
siguiente esquema (ver el Procedimiento A a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
A continuación, el grupo ácido carboxílico
protegido (por ejemplo, éster) se convierte en un ácido
hidroxámico, por ejemplo, mediante la desprotección con NaOH,
seguido de la reacción con (COCl)_{2}, seguido de la
reacción con NH_{2}OH. Un ejemplo de dicho procedimiento se
ilustra en el siguiente esquema (ver los Procedimientos B, C y D a
continuación).
\newpage
Esquema
3
En otro procedimiento, se hace reaccionar un
ácido fenilacrílico adecuado con, por ejemplo, ácido clorosulfónico
(HSO_{3}Cl) para formar el correspondiente ácido
para-clorosulfonilfenil acrílico, que a continuación
reacciona con piperazina para formar la correspondiente piperazino
sulfonamida. Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en el
siguiente esquema.
Esquema
4
A continuación, el grupo ácido carboxílico (por
ejemplo, éster) se convierte en un grupo cloroacetilo, por ejemplo,
mediante la reacción con (COCl)_{2} y, a continuación, se
convierte en un ácido hidroxámico mediante la reacción con, por
ejemplo, NH_{2}OH. Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en
el siguiente esquema.
Esquema
5
En otro procedimiento, los compuestos de
piperazina adecuados se preparan mediante la reacción de piperazina
con un ácido carboxílico adecuado (R-COOH), por
ejemplo, en presencia de hidroxibenzotriazol para obtener la
correspondiente amida. Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra
en el siguiente esquema (ver también el Procedimiento E a
continuación).
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro procedimiento, se hace reaccionar una
piperazina protegida de manera adecuada (por ejemplo,
t-butoxicarbonil protegido) con, por ejemplo, un
compuesto haloacilo (por ejemplo, cloroacilbenceno, PhCOCl) o un
ácido carboxílico adecuado (R-COOH), para obtener la
correspondiente amida, seguido de desprotección (por ejemplo, con
HCl/MeOH y NaOH). Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en el
siguiente esquema (ver también los Procedimientos F y G a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro procedimiento, la piperazin amida se
hidrogena, por ejemplo, mediante la reacción con LiAlH_{4}/THF
para obtener la correspondiente piperazina
N-sustituida. Un ejemplo de dicho procedimiento se
ilustra en el siguiente esquema (ver el Procedimiento H a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un conjunto de compuestos de piperazina
N-sustituidos están disponibles comercialmente y/o
se pueden preparar fácilmente utilizando el Procedimientos bien
conocidos. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen los
siguientes:
N-fenilpiperazina (17a);
1-(difenilmetil)piperazina (17b);
Clorhidrato de
1-(2-metoxifenil)piperazina (17c);
1-(2-clorofenil)piperazina
(17d);
1-(3-clorofenil)piperazina
(17e);
1-(4-metoxifenil)piperazina
(17f);
1-(3-metoxifenil)piperazina
(17g);
1-(4-nitrofenil)piperazina
(17h);
1-(3,4-diclorofenil)piperazina
(17i);
1-(4-fluorofenil)piperazina
(17j);
1-(4-clorofenil)piperazina
(17k);
1-(2-piridinil)piperazina
(17l);
2-(1-piperazinil)pirimidina
(17m); y
1-(3,4-dimetilfenil)piperazina
(17n).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro procedimiento, se hace reaccionar un
ácido carboxílico adecuado (que también tiene un grupo ácido
carboxílico protegido) con una piperazina adecuada, por ejemplo, en
presencia de carbonildiimidazol (CDI). Un ejemplo de dicho
procedimiento se ilustra en el siguiente esquema (ver también los
Procedimientos J, K y L a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
A continuación, el grupo ácido carboxílico
protegido (por ejemplo, éster) se convierte en ácido hidroxámico,
por ejemplo, mediante la reacción con NH_{2}OH y NaOME en metanol.
Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en el siguiente
esquema (ver también los Procedimientos Q y R a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
En otro procedimiento, se hace reaccionar un
ácido carboxílico adecuado (que también tiene un grupo ácido
carboxílico protegido) con (COCl)_{2} y H_{2}NOBn, para
obtener la correspondiente benciloxiamida. A continuación, el grupo
ácido carboxílico protegido se desprotege, por ejemplo, mediante la
reacción con NaOH y, a continuación, se hacer reaccionar con una
piperazina adecuada para obtener la correspondiente piperazin
amida. A continuación, la benciloxiamida se convierte en ácido
carbámico, por ejemplo, mediante la reacción con H_{2} sobre Pd
(C). Un ejemplo de dicho procedimiento se ilustra en el siguiente
esquema (ver también los Procedimientos M, N, P y S a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos
activos, específicamente ácidos carbámicos activos, tal y como se
describen en la presente invención.
El término "activo", tal y como se utiliza
en la presente invención, incluye específicamente incluyen tanto
compuestos con actividad intrínseca (fármacos) como profármacos de
dichos compuestos, cuyos profármacos pueden mostrar por sí mismos
una actividad intrínseca pequeña o nula.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que inhiben la actividad de HDAC.
En la presente invención también se describen
procedimientos para inhibir HDAC en la célula, que comprenden poner
en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto
activo. Dicho procedimiento se puede realizar in vitro o
in vivo. En una realización, el procedimiento se realiza
in vitro. En una realización, el procedimiento se realiza
in vivo. Preferiblemente, el compuesto activo se dispone en
forma de una composición farmacéuticamente aceptable.
El término "inhibir HDAC", tal y como se
utiliza en la presente invención, incluye: inhibir la actividad de
HDAC; inhibir la formación de complejos de HDAC; e inhibir la
actividad de complejos de HDAC.
Un experto en la materia es capaz de determinar
fácilmente si un compuesto candidato inhibe o no la actividad de
HDAC. Por ejemplo, en los siguientes ejemplos se describe un ensayo
que se puede utilizar de forma práctica para valorar la inhibición
de HDAC ofrecida por un compuesto concreto.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la
proliferación celular; (b) inhiben la progresión del ciclo celular;
(c) activan la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de los
mismos.
En la presente invención también se describen
procedimientos para (a) regular (por ejemplo, inhibir) la
proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular;
(c) activar la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de los
mismos, in vitro o in vivo, que comprende poner en
contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo,
tal como se describe en la presente invención.
Un experto en la materia es capaz de determinar
fácilmente si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo,
inhibe) la proliferación celular, etc. Por ejemplo, en los
siguientes ejemplos se describen ensayos que se pueden utilizar de
forma práctica para valorar la actividad ofrecida por un compuesto
concreto.
Por ejemplo, se puede desarrollar in
vitro una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) y se
puso en contacto un compuesto activo con dichas células y se observó
el efecto del compuesto sobre las células. Como ejemplo de
"efecto", se puede determinar el estado morfológico de las
células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se observa que
el compuesto activo ejerce una influencia sobre las células, éste
se puede utilizar como marcador de pronóstico o diagnóstico de la
eficacia del compuesto en procedimientos de tratamiento de un
paciente que porta células del mismo tipo celular.
En la presente invención también se describen
procedimientos de tratamiento que comprenden la administración a un
sujeto con necesidad del tratamiento de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en
forma de una composición farmacéutica.
La presente invención proporciona además
compuestos activos para su uso en un procedimiento de tratamiento
del cuerpo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, en el
tratamiento de una enfermedad mediada por HDAc, una enfermedad
conocida por ser tratada mediante inhibidores de HDAC (tales como,
por ejemplo, tricostatina A), cáncer, una enfermedad proliferativa,
u otra enfermedad tal como se describe en la presente invención.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por
ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC, una
enfermedad conocida por ser tratada mediante inhibidores de HDAC
(tales como, por ejemplo, tricostatina A), cáncer, una enfermedad
proliferativa, u otra enfermedad tal como se describe en la
presente invención.
El término "tratamiento", tal y como se
utiliza en la presente invención en el contexto del tratamiento de
una enfermedad, se refiere, generalmente, al tratamiento y terapia,
tanto de un humano como un animal (por ejemplo, en aplicaciones
veterinarias), en el que se consigue cierto efecto terapéutico
deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la enfermedad e
incluye una reducción en la velocidad de progreso, un detenimiento
en la velocidad de progreso, una mejora de la enfermedad, y la
curación de la enfermedad. También se incluye el tratamiento como
una medida profiláctica (es decir, profilaxis).
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz", tal y como se utiliza en la presente invención, se
refiere a aquella cantidad de un compuesto activo, o un material,
composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que
es eficaz para obtener cierto efecto terapéutico deseado,
proporcional con una proporción beneficio/riesgo razonable.
El término "tratamiento" incluye los
tratamientos y terapias combinadas, en que dos o más tratamientos o
terapias se combinan, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea.
Entre los ejemplos de tratamientos y terapias se incluyen, pero sin
limitarse a, quimioterapia, la administración de agentes activos,
incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como
en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en la terapia
fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación y
terapia génica.
Los compuestos activos también se pueden
utilizar, tal y como se ha descrito anteriormente, en terapias
combinadas, es decir, conjuntamente con otros agentes, por ejemplo,
agentes citotóxicos.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que son agentes anti-HDAC, y que
tratan una enfermedad mediada por HDAC.
El término "una enfermedad mediada por
HDAC", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere
a una enfermedad en la que HDAC y/o la acción de HDAC es importante
o necesaria, por ejemplo, para la aparición, progreso, expresión,
etc. de esa enfermedad, o una enfermedad conocida por ser tratada
mediante inhibidores de HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina
A).
Entre los ejemplos de dichas enfermedades se
incluyen, pero sin limitarse a, las siguientes:
Cáncer (ver, por ejemplo, Vigushin et
al., 2001)
Psoriasis (ver, por ejemplo, Iavarone et
al., 1999)
Trastornos fibroproliferativos (por ejemplo,
fibrosis hepática) (ver, por ejemplo, Niki et al., 1999;
Corneil et al., 1998).
Trastorno proliferativo del músculo liso (por
ejemplo, aterosclerosis, restenosis) (ver, por ejemplo, Kimura et
al., 1994).
Enfermedades degenerativas (por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, corea de Hungtington,
esclerosis lateral amiotrópica, degeneración
espino-cerebelosa) (ver, por ejemplo, Kuusisto et
al., 2001).
Enfermedades inflamatorias (por ejemplo,
osteoartritis, artritis reumatoide) (ver, por ejemplo, Dangond et
al., 1998; Takahashi et al., 1996)
Enfermedades que implican angiogénesis (por
ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía
diabética) (ver, por ejemplo, Kim et al., 2001).
Trastornos hematopoyéticos (por ejemplo, anemia,
anemia falciforme, talasemia) (ver, por ejemplo, McCaffrey et
al., 1997).
Infección fúngica (ver, por ejemplo, Bernstein
et al., 2000; Tsuji et al., 1976).
Infección parasítica (por ejemplo, malaria,
tripanosomiasis, helmintiasis, infecciones por protozoos (ver, por
ejemplo, Andrews et al., 2000).
Infección bacteriana (ver, por ejemplo, Onishi
et al., 1996).
Infección viral (ver, por ejemplo, Chang et
al., 2000).
Enfermedades tratables por modulación inmune
(por ejemplo, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, lupus,
dermatitis atópica, alergias, asma, rinitis alérgica, enfermedad
inflamatoria intestinal; y para mejorar el injerto de trasplantes)
(ver, por ejemplo, Dangond et al., 1998; Takahashi et
al., 1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Un experto en la materia es capaz de determinar
fácilmente si un compuesto candidato trata o no una enfermedad
mediada por HDAC para cualquier tipo de célula particular. Por
ejemplo, en los siguientes ejemplos se describen ensayos que se
pueden utilizar de forma práctica para valorar la actividad ofrecida
por un compuesto concreto.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que son agentes anticancerígenos y tratan el
cáncer.
En la presente invención también se describen
procedimientos para el tratamiento del cáncer, que comprenden la
administración a un sujeto con necesidad del tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como
se describe en la presente invención, preferiblemente en forma de
una composición farmacéutica.
Un experto en la materia es capaz de determinar
fácilmente si un compuesto candidato trata o no una enfermedad
cancerosa para cualquier tipo de célula particular. Por ejemplo, en
los siguientes ejemplos se describen ensayos que se pueden utilizar
de forma práctica para valorar la actividad ofrecida por un
compuesto concreto.
El término "agente anticancerígeno", tal y
como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto
que trata un cáncer (es decir, un compuesto que es útil en el
tratamiento del cáncer). El efecto anticancerígeno puede tener
lugar a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero sin
limitarse a, la regulación de la proliferación celular, la
inhibición de la progresión del ciclo celular, la inhibición de la
angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la
inhibición de la metástasis (la extensión de un tumor desde su
origen), la inhibición de la invasión (la extensión de células
tumorales hacia estructuras normales próximas) o la activación de
apoptosis (muerte celular programada). Los ejemplos de cáncer se
describen a continuación.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que son agentes antiproliferativos. El término
"agente antiproliferativo", tal y como se utiliza en la
presente invención, se refiere a un compuesto que trata una
enfermedad proliferativa (es decir, un compuesto que es útil en el
tratamiento de una enfermedad proliferativa).
En la presente invención también se describen
procedimientos para el tratamiento de una enfermedad proliferativa,
que comprenden la administración a un sujeto con necesidad del
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
activo, tal como se describe en la presente invención,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
Un experto en la materia es capaz de determinar
fácilmente si un compuesto candidato trata o no una enfermedad
proliferativa para cualquier tipo de célula particular. Por ejemplo,
en los siguientes ejemplos se describen ensayos que se pueden
utilizar de forma práctica para valorar la actividad ofrecida por un
compuesto concreto.
Los términos "proliferación celular",
"condición proliferativa", "trastorno proliferativo" y
"enfermedad proliferativa", se utilizan indistintamente en la
presente invención y se refieren a una proliferación celular no
deseada o incontrolada de células en exceso o anormales que no es
deseable, tal como, crecimiento neoplásico o hiperplásico, tanto
in vitro como in vivo.
Entre los ejemplos de enfermedades
proliferativas se incluyen, pero sin limitarse a, proliferación
celular benigna, premaligna y maligna, incluyendo, pero sin
limitarse a, neoplasmas malignos y tumores (por ejemplo,
histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), cánceres (por ejemplo,
cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer
gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de
mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular,
cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de
Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedades óseas,
trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos)
y aterosclerosis.
Se puede tratar cualquier tipo de células, que
incluyen, pero sin limitarse a, pulmón, gastrointestinal
(incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), mama (mamaria), ovario,
próstata, hígado (hepática), riñón (renal), páncreas, cerebro y
piel.
Los compuestos activos también se pueden
utilizar como aditivos de cultivos celulares para inhibir HDAC, por
ejemplo, con el fin de regular (por ejemplo, inhibir) la
proliferación celular in vitro.
Los compuestos activos también se pueden
utilizar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, con
el fin de determinar si un huésped candidato tiene posibilidades de
beneficiarse del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Los compuestos activos también se pueden
utilizar como un patrón, por ejemplo, en un ensayo con el fin de
identificar otros compuestos activos, otros inhibidores de HDAC,
otros agentes anticancerígenos, otros agentes antiproliferativos,
etc.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en procedimientos para mejorar la producción de
proteína por células cultivadas (ver, por ejemplo, Furukawa, et
al., 1998).
El compuesto activo o composición farmacéutica
que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto
mediante cualquier vía conveniente de administración, tanto
sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el punto de acción
deseada).
Entre las vías de administración se incluyen,
pero sin limitarse a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal;
sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un
parche, un esparadrapo, etc.); transmuscosa (incluyendo, por
ejemplo, mediante un parche, un esparadrapo, etc.); intranasal (por
ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante
gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o
terapia de insuflación que se utiliza, por ejemplo, mediante un
aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por
ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo,
mediante pesario), parenteral, por ejemplo, mediante inyección,
incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa,
intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal,
intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal,
intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e
intraesternal; mediante implante de un depósito o reserva, por
ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular.
El sujeto puede ser procariota (por ejemplo,
bacteria) o eucariota (por ejemplo, protoctistas, hongos, plantas,
animales).
El sujeto puede ser un protoctista, una alga o
un protozoo.
El sujeto puede ser una planta, una angiosperma,
una dicotiledonia, una monocotiledonia, una gimnosperma, una
conífera, un ginkgo, una cycad, un helecho, cola de caballo,
"clubmoss", hepática, o musgo.
El sujeto puede ser un animal.
El sujeto puede ser un cordado, un invertebrado,
un equinodermo (por ejemplo, estrella de mar, erizo de mar,
estrellas marinas "brittlestars"), un artrópodo, un anélido
(gusanos segmentados) (por ejemplo, gusanos de tierra, lombriz de
mar, sanguijuelas), un molusco (cefalópodos (por ejemplo, calamares,
pulpos), pelecípodos (por ejemplo, ostras, mejillones, almejas),
gastrópodos (por ejemplo, caracoles, babosas)), un nematodo (gusanos
redondos), un platelminto (gusanos planos) (por ejemplo, planario,
trematodos, tenia), un cnidaria (por ejemplo, medusa, anémonas de
mar, corales), o una porífera (por ejemplo, esponjas).
\newpage
El sujeto puede ser un artrópodo, un insecto
(por ejemplo, escarabajos, mariposas, polillas), un quilópodo
(cienpiés), un diplópodo (milipiés), un crustáceo (por ejemplo,
camarones, cangrejos, langostas), o un arácnido (por ejemplo,
arañas, escorpiones, ácaros).
El sujeto puede ser un cordado, un vertebrado,
un mamífero, un pájaro, un reptil (por ejemplo, serpientes,
lagartos, cocodrilos), un anfibio (por ejemplo, ranas, sapos), un
pez teleósteo (por ejemplo, salmón, platija, anguila, pez pulmón),
un pez cartilaginoso (por ejemplo, tiburones, rayas) o un pez sin
mandíbula (por ejemplo, lampreas, pez bruja).
El sujeto puede ser un mamífero, un mamífero
placental, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un
monotremo (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo,
cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un
ratón), un ovino lagomorfo (por ejemplo, una oveja), bovino (por
ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono, o
un simio), un mono (por ejemplo, un tití, un babuino), un simio
(por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano.
Además, el sujeto puede estar en cualquiera de
sus formas de desarrollo, por ejemplo, una espora, una semilla, un
huevo, una larva, una crisálida o un feto.
Aunque es posible utilizar (por ejemplo,
administrar) el compuesto activo solo, frecuentemente es preferible
presentarlo como una formulación.
De este modo, un aspecto de la presente
invención se refiere a una composición que comprende un compuesto,
tal y como se describe en la presente invención, y un portador.
En una realización, la composición es una
composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparado,
medicamento) que comprende un compuesto, tal y como se describe en
la presente invención, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
En una realización, la composición es una
composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto,
tal y como se describe en la presente invención, junto con uno o más
ingredientes farmacéuticamente aceptables conocidos por los
expertos en la materia incluyendo, pero sin limitarse a, portadores
farmacéuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes,
rellenos, soluciones tampón, conservantes,
anti-oxidantes, lubricantes, estabilizantes,
solubilizantes, tensoactivos (por ejemplo, agentes humectantes),
agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y
agentes edulcorantes.
En una realización, la composición comprende
además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes
terapéuticos o profilácticos.
Los portadores, diluyentes, excipientes, etc.,
estándar se pueden encontrar en textos farmacéuticos habituales.
Ver, por ejemplo, Handbook to Pharmaceutical Additives, 2ª edición
(eds. M. Ash y I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc.,
Endlcott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1990; y
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Edición, 1994,
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a procedimientos de fabricación de una composición farmacéutica que
comprende la mezcla de por lo menos un compuesto activo, tal como se
ha definido anteriormente, junto con uno o más ingredientes
farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si
se formula como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos,
etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del
compuesto activo.
El término "farmacéuticamente aceptable",
tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a
compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de
dosificación, etc. que dentro del ámbito del criterio médico
sensato, son adecuados para su utilización en contacto con los
tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin una
toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos u otros
problemas o complicaciones, proporcional con una proporción
razonable de beneficio/riesgo. Cada portador, diluyente, excipiente,
etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Las formulaciones se pueden preparar mediante
cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la
farmacia. Entre dichos procedimientos se incluyen la etapa de
asociación del compuesto activo con el portador que constituye uno
o más ingredientes de ayuda. En general, las formulaciones se
preparan mediante la asociación íntima y uniforme del compuesto
activo con portadores (por ejemplo, portadores líquidos o portadores
sólidos finamente divididos, etc.) y, a continuación, si es
necesario, se da forma al producto.
La formulación se puede preparar para
proporcionar una liberación rápida o lenta; liberación inmediata,
retrasada, controlada, o sostenida; o una combinación de las
mismas.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las formulaciones pueden estar de forma adecuada
en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas o no
acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas o no acuosas),
emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires,
jarabes, electuaries, colutorios, gotas, comprimidos (incluyendo,
por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, pastillas,
pastillas de chupar, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de
gelatina dura y blanda), cachets, píldoras, ampollas, bolos,
supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, ungüentos, cremas,
lociones, aceites, espumas, pulverizadores, vaporizadores o
aerosoles.
Las formulaciones se pueden disponer de manera
adecuada como un parche, esparadrapo adhesivo, venda, vendaje o
similar, que es impregnado con uno o más compuestos activos y
opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables
incluyendo, por ejemplo, penetración, permeación, y potenciadores de
la absorción. Las formulaciones también se pueden disponer de
manera adecuada en forma de un depósito o reserva.
El compuesto activo se puede disolver, suspender
o mezclar con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.
El compuesto activo se puede presentar en un liposoma u otras
micropartículas que se diseñan para dirigir el compuesto activo,
por ejemplo, a los componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen
líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas),
suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por
ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes,
electuaries, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, cachets,
píldoras, ampollas o bolos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración bucal incluyen colutorios, pastillas para chupar,
píldoras, así como parches, esparadrapos adhesivos, depósitos y
reservas. Las pastillas comprenden habitualmente el compuesto
activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o
tragacanto. Las píldoras comprenden habitualmente el compuesto
activo en una matriz inerte, tal como gelatina o glicerina, o
sacarosa y acacia. Los colutorios comprende habitualmente el
compuesto activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la
administración sublingual incluyen comprimidos, pastillas de chupar,
pastillas, cápsulas y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por transmucosa oral incluyen líquidos, soluciones
(por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo,
acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua
en aceite), colutorios, pastillas, pastillas de chupar, así como
parches, esparadrapos adhesivos, depósitos y reservas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por transmucosa no oral incluyen líquidos, soluciones
(por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo,
acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua
en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, ungüentos,
cremas, lociones, aceites, así como parches, esparadrapos
adhesivos, depósitos y reservas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transdérmica incluyen geles, pastas, ungüentos,
cremas, lociones y aceites, así como parches, esparadrapos
adhesivos, vendajes, vendas, depósitos y reservas.
Un comprimido puede fabricarse mediante medios
convencionales, por ejemplo compresión o moldeo, opcionalmente con
uno o más ingredientes de ayuda. Los comprimidos comprimidos pueden
prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del
compuesto activo en una forma que no fluye, tal como polvo o
gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por
ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto,
hidroxipropilmetil celulosa); rellenos o diluyentes (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina, hidrógeno fosfato cálcico);
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice);
desintegrantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona
reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada); agentes
activos en la superficie o dispersantes o humectantes (por ejemplo,
lauril sulfato sódico); conservantes
(p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico);
aromatizantes, agentes potenciadores del sabor y edulcorantes. Los
comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante el moldeo en una
máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido
con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se
pueden recubrir o marcar y se pueden formular para proporcionar una
liberación lenta o controlada del compuesto activo en el mismo
utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporcionas
variantes para proporcionar el perfil de liberación controlada. Los
comprimidos se pueden disponer opcionalmente con un recubrimiento,
por ejemplo, para afectar en la liberación, por ejemplo un
recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes
de las tripas diferentes del estómago.
Los ungüentos se preparan habitualmente a partir
del compuesto activo y una base de ungüento parafínica o miscible
en agua.
Las cremas se preparan habitualmente a partir
del compuesto activo y una base de crema de aceite en agua. Si se
desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo,
por lo menos, aproximadamente, un 30% p/p de un alcohol
polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos
hidroxilo, tales como propilenglicol,
1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol y
polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas
pueden incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción
o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras
áreas afectadas. Entre los ejemplos de dichos potenciadores de
penetración dérmica se incluyen dimetillsulfóxido y análogos
relacionados.
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Las emulsiones se preparan habitualmente a
partir del compuesto activo y una fase oleosa, que puede comprender
opcionalmente únicamente un emulsionante (conocido también como
emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un
aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico
junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un
estabilizador. También se prefiere incluir a ambos, un aceite y una
grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin
estabilizador o estabilizadores forman la denominada cera
emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la
denominado base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa
dispersada de las formulaciones de cremas.
Entre los emulgentes y estabilizadores de
emulsión adecuados se incluyen Tween 60, Span 80, alcohol
cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y
lauril sulfato sódico. La elección de aceites o grasas adecuadas
para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de aceites que se usan probablemente en formulaciones de emulsiones
farmacéuticas puede ser muy baja. De este modo, la crema debería ser
preferiblemente un producto no graso, no manchable y lavable con
una consistencia adecuada para evitar pérdidas en tubos u otros
recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos
de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato
de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco,
miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo,
estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una
mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP,
siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos se pueden
utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades
requeridas. Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de punto de
fusión elevado, tales como parafina blanda blanca y/o parafina
líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración intranasal, en las que el portador es un líquido,
incluyen, por ejemplo, pulverizador nasal, gotas nasales o mediante
administración con aerosol con un nebulizador, incluyen soluciones
acuosas u oleosas del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración intranasal, en las que el portador es un sólido,
incluyen, por ejemplo, aquellas que se presentan como un polvo
grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el
intervalo de, aproximadamente, 20 a, aproximadamente, 500 micras que
se administra de manera que se esnifa, es decir, mediante una
inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un contenedor
del polvo dispuesto de forma próxima a la nariz.
Las formulaciones adecuadas para la
administración pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación
o insuflación) incluyen aquellas presentadas como un pulverizador
en aerosol de un envase presurizado con el uso de un propelente
adecuado, tal como diclorodicluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases
adecuados.
Las formulaciones adecuadas para la
administración ocular incluyen gotas para ojos, en las que el
compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado,
especialmente en un disolvente acuoso para el compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal pueden presentarse como un supositorio con
una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, por
ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o
suspensión para el tratamiento mediante enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse como formulaciones de
pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que
contienen además del compuesto activo, los portadores que se
conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección) incluyen
líquidos (por ejemplo, soluciones, suspensiones) acuosos, no
acuosos, isotónicos, libres de pirógeno, estériles, en las que el
compuesto activo se disuelve, se suspende o en cualquier caso se
dispone (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula). Dichos
líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes
farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, soluciones
tampón, conservantes, estabilizadores, bacterioestáticos, agentes
de suspensión, agentes espesantes, y solutos que hacen que la
formulación sea isotónica con la sangre (u otro fluido corporal
pertinente) del receptor de destino. Entre los ejemplos de
excipientes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales y similares. Entre los ejemplos de
portadores isotónicos adecuados para su uso en dichas formulaciones
se incluyen, inyección de Cloruro Sódico, Solución de Ringer, o
Inyección de Ringer Lactada. Habitualmente, la concentración del
compuesto activo en el líquido varía desde aproximadamente 1 ng/ml
hasta aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo, desde
aproximadamente 10 \mug/ml hasta aproximadamente 1 \mug/ml. Las
formulaciones pueden presentarse en recipientes cerrados de una
dosis o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden
guardar en condiciones liofilizadas que requieren únicamente la
adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para
inyecciones, inmediatamente anterior a su uso. Las soluciones y
suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir
de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se entenderá por un experto en la materia que
las dosis apropiadas de los compuestos activos y composiciones que
comprenden los compuestos activos puedan variar de paciente a
paciente. La determinación de la dosificación óptima implicará
generalmente el equilibrio del nivel de las ventajas terapéuticas
frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los
tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación
seleccionado dependerá de un conjunto de factores que incluyen,
pero sin limitarse a, la actividad del compuesto concreto, la vía
de administración, el tiempo de administración, la velocidad de
excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros
fármacos, compuestos, y/o materiales utilizados combinados, la
gravedad de la enfermedad, y la especie, el sexo, la edad, el peso,
la condición, la salud general y el historial médico anterior del
paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración
quedarán en última instancia a opinión del médico, veterinario o
clínico, a pesar de que generalmente la dosificación será la que
consigue concentraciones locales en el sitio de acción que alcanzan
el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o
perjudiciales sustanciales.
La administración se puede realizar en una
dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis
divididas a intervalos apropiados) a lo largo del proceso del
tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios y
dosificación más eficaces de administración son bien conocidos para
el experto en la materia y variarán con la formulación utilizada
para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula o células
diana en tratamiento y el sujeto en tratamiento. Las
administraciones únicas o múltiples se pueden llevar a cabo con el
nivel de dosis y patrones seleccionados por el médico, veterinario o
clínico encargado del tratamiento.
En general, una dosis adecuada del compuesto
activo está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
250 mg por quilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando
el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco,
o similar, la cantidad administrada se calcula en base del compuesto
original y, por tanto, el peso real a utilizar se incrementa
proporcionalmente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un kit que comprende (a) el principio activo, preferiblemente
dispuesto en un recipiente adecuado y/o con un envase adecuado; y
(b) instrucciones para su utilización, por ejemplo, instrucciones
escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.
Las instrucciones escritas también pueden
incluir una lista de indicaciones para las que el principio activo
es un tratamiento adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden
limitar el alcance de la invención, según se establecen en las
reivindicaciones adjuntas
Los espectros ^{1}H RMN se registraron a
temperatura ambiente con los espectrómetros WH-90/DS
o Mercury 200 (Varian). Las medidas de HPLC se realizaron en un
sistema Gilson Model 302 equipado con un espectrofotómetro. Los
análisis elementales se obtuvieron con un instrumento Carlo Erba EA
1108, Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de
fusión micro "Boëtius" y no se corrigieron. Para la columna
cromatográfica se utilizó gel de sílice,
0,035-0,070 mm, (Acros). Todos los disolventes se
purificaron antes de su utilización mediante técnicas rutinarias.
Para aislar los productos de reacción, los disolventes se extrajeron
mediante evaporación utilizando un evaporador rotatorio al vacío,
la temperatura del baño de agua no superó los 40ºC.
Se adquirieron varios reactivos de
Sigma-Aldrich (The Old Brickyard, New Road,
Gillingham, Dorset, Reino Unido), Acros Organics (Janssens
Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Bélgica), Lancaster Synthesis Ltd.
(Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, Reino Unido),
y Bapeks Ltd. (Riga, Letonia).
Se colocó óleo (5 mL) en un recipiente de
reacción y se añadió lentamente benzaldehído (2,00 g, 18,84 mmol)
sin superar la temperatura de la mezcla de reacción en más de 30ºC.
La solución obtenida se agitó a 40ºC durante 10 horas y a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se
vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase
acuosa se trató con CaCO_{3} hasta que cesó la aparición de
CO_{2} (pH-6-7), a continuación el
CaSO_{4} precipitado se filtró y se lavó con agua. El filtrado se
trató con Na_{2}CO_{3} hasta que el pH del medio de reacción
aumentó hasta pH 8, el CaCO_{3} obtenido se filtró y a solución
acuosa se evaporó al vacío. El residuo se lavó con metanol, los
lavados se evaporaron y el residuo se secó en un desecador sobre
P_{2}O_{5} que permiten obtener el compuesto del título (2,00
g, 51%). ^{1}H RMN (D_{2}O), \delta: 7,56-8,40
(4H, m); 10,04 (1H, s).
\newpage
Se agitaron a temperatura ambiente durante 30
minutos la sal sódica de ácido
3-formilbencenesulfónico (1) (1,00 g, 4,80 mmol),
carbonato potásico (1,32 g, 9,56 mmol), fosfonoacetato de trimetilo
(1,05 g, 5,77 mmol) y agua (2 mL), y el sólido precipitado se
filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó para obtener
el compuesto del título como un sólido blanco (0,70 g, 55%). 1H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 3,68 (3H, s); 6,51
(1H, d, J = 16,0 Hz); 7,30-7,88 (5H, m).
A la sal sódica del éster metílico de ácido
3-(3-sulfofenil)acrílico (2) (0,670 g, 2,53
mmol), se añadieron benceno (2 mL), cloruro de tionilo (1,508 g,
0,9 mL, 12,67 mmol) y 3 gotas de dimetilformamida y la suspensión
resultante se agitó a reflujo durante una hora. La mezcla de
reacción se evaporó, el residuo se disolvió en benceno (3 mL), se
filtró y el filtrado se evaporó para obtener el compuesto del título
(0,640 g, 97%).
Procedimiento
A
Se añadió una solución de éster metílico de
ácido 3-(3-clorosulfonilfenil) acrílico (3) (0,40 g,
1,53 mmol) en dioxano (5,0 mL) a una mezcla de piperazina apropiada
(1,53 mmol) en dioxano (2,0 mL) y NaHCO_{3} (0,26 g, 3,06 mmol)
en agua (3,0 mL) (en el caso de clorhidratos de piperazina, la
cantidad de NaHCO_{3} se aumentó en 1 eq), y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que desaparecieron
los compuestos iniciales (1-2 horas). Se añadió
agua a la mezcla de reacción. En el caso de formación de
precipitado, se filtró, se lavó con agua, éter, y se secó para dar
el correspondiente
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4). En otro caso, la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, solución saturada
de cloruro sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se extrajo el
disolvente para obtener el correspondiente
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4).
El compuesto del título se obtuvo a partir del
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y 1-fenilpiperazina, utilizando el
Procedimiento A, rendimiento 84%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,94-3,39 (8H, m); 3,74 (3H, s);
6,65-7,03 (4H, m); 7,05-7,32 (2H,
m); 7,60-7,92 (3H, m); 7,94-8,20
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y 1-bencihidrilpiperazina, utilizando
el Procedimiento A, rendimiento 96%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,16-2,60 (4H, m); 2,78-3,07 (4H,
m); 3,78 (3H, s); 4,32 (1H, s); 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,12-8,27 ppm (15H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y clorhidrato de
1-(2-metoxifenil)-piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 87%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 3,03-3,29 (8H, m);
3,78 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,48 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,76-7,07 (4H, m); 7,42-7,94 (4H,
m); 7,72 ppm (1H, d, J = 16,0 Hz).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y clorhidrato de
1-(2-clorofenil)-piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 81%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 2,94-3,38 (8H, m);
3,85 (3H, s); 6,54 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,87-7,43
(3H, m); 7,12 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,42-7,94 ppm
(5H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y clorhidrato de
1-(3-clorofenil)-piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 71%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 2,94 -3,45 (8H, m); 3,83 (3H, s);
6,56 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,60-6,98 (3H, m); 7,16
(1H, d, J = 16,0 Hz).; 7,45-8,05 ppm (5H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y 1-(2-piridil) piperazina, utilizando
el Procedimiento A, rendimiento 82%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
HMDSO), \delta: 2,94 -3,25 (4H, m); 3,43-3,72
(4H, m); 3,78 (3H, s); 6,49 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,47-6,72 (2H, m); 7,27-7,94 (6H,
m); 8,00-8,20 ppm (1H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y 4'-piperazinoacetofenona, utilizando
el Procedimiento A, rendimiento 90%. ^{1}H
RMN(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 2,45
(3H, s); 2,94 -3,25 (4H, m); 3,32-3,65 (4H, m,
solapada con una señal de agua); 3,78 (3H, s); 6,85 (1H, d, J =
16,0 Hz); 6,86-7,16 (2H, m);
7,65-7,96 (5H, m); 8,05-8,27 ppm
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y 1-(4-dimetilaminofenetil)
piperazina, utilizando el Procedimiento A, rendimiento 91%. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,14-2,63 (8H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,80 (6H, s); 2,81-3,05 (4H, m); 3,78 (3H, s); 6,63
(2H, d, J = 9,4 Hz); 6,84 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,00 (2H, d, J = 9,4
Hz); 7,61-7,88 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,99-8,28 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y
1-[2-(1-naftiloxi)etil]piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 78%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,36-2,77 (8H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,78-3,09 (4H, m); 3,72 (3H, s); 6,76 (1H, d, J =
15,7 Hz); 7,20-7,53 (3H, m);
7,54-7,94 (7H, m); 7,96-8,20 ppm
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y
1-[2-(2-naftiloxi)etil]piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 94%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,38-2,65 (6H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,76 (2H, t, J = 5,0 Hz); 2,83-3,05 (2H, m); 3,71
(3H, s); 4,11 (2H, t, J = 5,3 Hz); 6,76 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,98-7,56 (4H, m); 7,60-7,92 (6H,
m); 7,93-8,18 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y
1-(3,4-diclorofenil)-piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 85%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,76-3,12 (4H, m); 3,13-3,38 (4H, m,
solapada con una señal de agua); 3,66 (3H, s); 6,76 (1H, d, J =
15,9 Hz); 6,87 (1H, dd, J = 2,8 y 8,4 Hz); 7,10 (1H, d, J = 2,8 Hz);
7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,78 (1H, d, J = 15,9 Hz);
7,60-7,93 (2H, m); 7,95-8,27 ppm
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster metílico de ácido 3-(3-clorosulfonilfenil)
acrílico (3) y
1-(4-clorofenil)-piperazina,
utilizando el Procedimiento A, rendimiento 84%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,76-3,34, (8H, m); 3,72 (3H, s); 6,80 (1H, d, J =
15,9 Hz); 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz); 7,23 (2H, d, J = 8,9 Hz); 7,80
(1H, d, J = 15,9 Hz); 7,56-7,96 (2H, m);
7,98-8,25 ppm (2H, m).
Procedimiento
B
A una suspensión o solución de
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4a-I) (1,29 mmol) apropiado en una mezcla
de metanol-tetrahidrofurano (2:3) (5,0 mL), se
añadió una solución de NaOH 1 N (3,87 mL, 3,87 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La
fase acuosa se acidificó con una solución de KH_{2}PO_{4} 1 N.
En el caso de formación de precipitado, se filtró, se lavó con agua,
éter (u otro disolvente adecuado), y se secó para obtener el
correspondiente ácido
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5). En otro caso la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo, se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de cloruro
sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se extrajo el disolvente para
obtener el correspondiente ácido
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-fenil-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4a) como un sólido blanco, utilizando el Procedimiento
B, rendimiento 61%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
HMDSO), \delta: 2,87-3,65 (8H, m);
6,54-6,98 (4H, m); 7,00-7,36 (2H,
m); 7,58-7,92 (3H, m); 7,94-8,23
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-bencihidril-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4b) como un sólido blanco, utilizando el Procedimiento
B, rendimiento 70%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
HMDSO), \delta: 2,20-2,56 (4H, m);
2,80-3,07 (4H, m); 4,27 (1H, s); 6,67 (1H, d, J =
16,0 Hz); 7,05-8,16 ppm (15H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4c) como un sólido blanco, utilizando el Procedimiento B,
rendimiento 84%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO),
\delta: 2,76-3,25 (8H, m); 3,72 (3H, s); 6,74 (1H,
d, J = 16,0 Hz); 6,76-7,14 (4H, m);
7,60-7,94 (2H, m); 7,76 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,94-8,27 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4d), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 83%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,72-3,27 (8H, m); 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,89-7,52 (4H, m); 7,60-7,92 (2H,
m); 7,74 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,96-8,25 ppm (2H,
m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4e), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 89%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 2,87
-3,16 (6H, m); 3,17-3,67 (2H, m, solapada con una
señal de DMSO); 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,68-7,00
(3H, m); 7,02-7,34 (1H, m);
7,56-7,87 (2H, m); 7,72 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,94-8,23 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4f), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 91%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 2,83
-3,14 (4H, m); 3,43-3,69 (4H, m);
6,52-6,89 (2H, m); 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,36-7,83 (3H, m); 7,69 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,94-8,18 ppm (3H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(4-acetilfenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-Propenoato
de metilo (4g), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 85%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 2,38
(3H, s); 2,89-3,20, (4H, m);
3,21-3,67 (4H, m, solapada con una señal de agua);
6,69 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,70-7,11 (2H, m);
7,53-7,94 (5H, m); 7,96-8,20 ppm
(2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenetil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoato
de metilo (4h), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 80%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,23-2,67 (8H, m, solapada con la señal de DMSO);
2,80 (6H, s); 2,72-3,09 (4H, m); 6,63 (2H, d, J =
8,0 Hz); 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,99 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,51
-7,89 (3H, m); 7,90-8,32 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-[3-({4-[2-(1-naftiloxi)etil]-1-
piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoato
de metilo (4i), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 90%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,36-2,76 (6H, m, solapada con la señal de DMSO);
2,78-3,07 (6H, m); 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz);
7,22-7,56 (3H, m); 7,58-7,92 (7H,
m); 7,93-8,16 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-[3-({4-[2-(2-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoato
de metilo (4j), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 84%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,36-2,58 (6H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,76 (2H, t, J = 5,0 Hz); 2,82-3,05 (2H, m); 4,11
(2H, t, J = 5,3 Hz); 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,98-7,52 (4H, m); 7,53-7,87 (6H,
m); 7,88-8,16 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)3-(3-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoato
de metilo (4k), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 87%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,69-3,16 (4H, m); 3,17-3,47 (4H,
m); 6,69 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,92 (1H, dd, J = 2,8 y 8,4 Hz); 7,13
(1H, d, J = 2,8 Hz); 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,54 (1H, d, J =
16,0 Hz); 7,58-7,92 (2H, m);
7,93-8,18 ppm (2H, m).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(E)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-Propenoato
de metilo (4l), utilizando el Procedimiento B, rendimiento 75%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,83-3,49 (8H, m, solapada con una señal de agua);
6,67 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz); 7,18 (2H, d, J
= 8,9 Hz); 7,49-7,87 (2H, m); 7,69 (1H, d, J = 15,9
Hz); 7,88-8,20 ppm (2H, m).
\newpage
Procedimiento
C
A una suspensión de ácido
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5a-l) (0,78 mmol) apropiado en diclorometano (4,0
mL), se añadieron cloruro de oxalilo (0,21 mL, 2,37 mmol) y una
gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC
durante una hora y se concentró a presión reducida para obtener el
cloruro de (E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6) crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-fenil-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5a), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-bencihidril-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5b), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5c), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5d), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5e), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5f), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(4-acetilfenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5g), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenetil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoico
(5h), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-[3-({4-[2-(1-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoico
(5i), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-[3-({4-[2-(2-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoico
(5j), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5k), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto crudo.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
(E)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoico
(5l), utilizando el Procedimiento C, en forma de producto
crudo.
Procedimiento
D
A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina
(0,27 g, 3,90 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 mL), se añadió una
solución saturada de NaHCO_{3} (6,9 mL) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de
reacción se añadió una solución de cloruro
(E)-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6a-l) apropiado (aproximadamente 0,78 mmol) en
tetrahidrofurano (4,0 mL) y la mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. La fase
orgánica se separó, la fase acuosa se complementó con agua
(aproximadamente 5 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se
combinaron los extractos orgánicos, se lavaron sucesivamente con
agua, solución saturada de cloruro sódico, y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el producto crudo se
lavó con un disolvente apropiado (éter, metanol, acetato de etilo,
acetonitrilo etc.) o se cristalizó a partir de éter, metanol,
acetato de etilo o acetonitrilo, o sus mezclas para obtener la
correspondiente
(E)-N-hidroxi-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenamida
objetivo. En otro caso, el producto de reacción crudo se
cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo - metanol como
eluentes para obtener la correspondiente
(E)-N-hidroxi-3-(3-{[4-sustituido
1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenamida.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-fenil-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6a) como cristales blancos, utilizando el Procedimiento D,
rendimiento 73% (en 5a). P.f. 201ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,91-3,39 (8H, m, solapada con una señal de agua);
6,62 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,74-6,99 (3H, m);
7,06-7,34 (2H, m); 7,57 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,56-8,12 (4H, m); 9,11 (1H, br s); 10,79 (1H, s).
Análisis HPLC en columna Zorbax SB-C18: impurezas
1,3% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - 0,1%
H_{3}PO_{4}, gradiente de 50:50 a 100:0; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/min.; detector: UV 254
nm). Análisis calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4}S, %: C
58,90, H 5,46, N 10,84, Hallado, %: C 58,73, H 5,34, N 10,69.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-bencihidril-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6b) como cristales blancos, utilizando el Procedimiento D,
rendimiento 57% (en 5b). P.f. 156ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,18-2,54 (4H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,75-3,11 (4H, m); 4,31 (1H, s); 6,64 (1H, d, J =
16,0 Hz); 7,01-8,11 (15H, m); 9,15 (1H, br s); 10,83
(1H, s). Análisis HPLC en columna Symmetry C18: impurezas 7%
(tamaño de columna 3,9x150 mm; fase móvil acetonitril - tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; concentración de la muestra 1 mg/ml;
velocidad de flujo 0,75 mL/min.; detector UV 220 nm). Análisis
calculado para C_{26}H_{27}N_{3}O_{4}S * 0,7 H_{2}O, %: C
63,71, H 5,84, N 8,57, Hallado, %: C 63,81, H 5,77, N 8,34.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6c) como cristales blancos, utilizando el Procedimiento D,
rendimiento 59% (en 5c). P.f. 190ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,72-3,25 (8H, m); 3,67 (3H, s); 6,65 (1H, d, J =
16,0 Hz); 6,76-7,12 (4H, m); 7,61 (1H, d, J = 16,0
Hz); 7,60-8,07 (4H, m); 9,09 (1H, br s); 10,78 (1H,
s). Análisis HPLC en columna Zorbax SB C18: impurezas 2% (tamaño de
columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo- 0,1% H_{3}PO_{4},
50:50 10 min, 100:0 5 min; concentración de la muestra 1 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mUmin.; detector UV 254 nm). Análisis
calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S, %: C 57,54, H 5,55,
N 10,06, Hallado, %: C 57,26, H 5,46, N 9,99.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6d), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 84% (on 5d). P.f.
183ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,76-3,32 (8H, m); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,92-7,48 (4H, m); 7,59 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,58-8,12 (4H, m); 9,12 (1H, br s); 10,80 (1H, s).
Análisis HPLC en columna Zorbax SB C18: impurezas 2% (tamaño de
columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo- 0,1% H_{3}PO_{4},
50:50 10 min, 100:0 5 min; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min; detector: UV 254 nm). Análisis
calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S, %: C 54,09, H
4,78, N 9,96, Hallado, %: C 53,99, H 4,73, N 9,80.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6e), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 75% (en 5e). P.f.
201ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,83-3,45 (8H, m); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,68-7,02 (3H, m); 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,58
(1H, d, J = 16,0 Hz); 7,60-8,07 (4H, m); 9,16 (1H,
br s); 10,72 (1H, s). Análisis HPLC en columna Symmetry C8:
impurezas 3,3% (tamaño de columna 3,9x150 mm; fase móvil
Acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 45:55; concentración
de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,4 mL/min; detector UV
254 nm). Análisis calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S,
que contiene un 4% de impurezas inorgánicas, %: C 51,93, H 4,59, N
9,56, Hallado, %: C 52,00, H 4,59, N 9,39.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]
sulfonil}fenil)-2-propenoílo (6f),
utilizando el Procedimiento D, rendimiento 63% (en 5f). P.f. 112ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,78-3,18 (4H, m); 3,41-3,76 (4H,
m); 6,45-6,91 (3H, m); 7,38-8,19
(7H, m); 9,13 (1H, br s); 10,78 (1H, br s). Análisis HPLC en
columna Symmetry C8: impurezas 4% (tamaño de columna 3,9x150 mm;
fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5), 35:65; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de
flujo 1,3 mL/min; detector UV 254 nm). Análisis calculado para
C_{18}H_{20}N_{4}O_{4}S * H_{2}O, que contiene un 1,5% de
impurezas inorgánicas, %: C 52,39, H 5,37, N 13,58, Hallado, %: C
52,45, H 5,23, N 13,39.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-[3-({4-[4-(1-clorovinil)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(6g), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 24% (en 5g). P.f.
203ºC (dec.). TLC: mancha única a Rf 0,3 (acetato de etilo,
metanol, 4:1; detection - UV-254 nm). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,94-3,20 (4H, m); 3,21-3,63 (4H,
m, solapada con una señal de agua); 5,38 (1H, d, J = 4,0 Hz); 5,83
(1H, d, J = 4,0 Hz); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,93 (2H, d, J =
9,0 Hz); 7,54 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,43
-8,05 (4H, m); 9,16 (1H, br s); 10,85 ppm (1H, br s). Análisis
calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{4}S, que contiene un
1,9% de material inorgánico, %: C 55,24, H 4,86, N 9,20, Hallado, %:
C 55,22, H 4,78, N 9,45.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenetil]-1-piperazinil)sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(6h), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 17% (en 5h). P.f.
189ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,36-2,57 (8H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,80 (6H, s); 2,83-2,94 (4H, m); 6,60 (2H, d, J =
8,0 Hz); 6,61 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,96 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,57
(1H, d, J = 15,7 Hz); 7,66-7,75 (2H, m);
7,83-7,97 (2H, m); 9,17 (1H, br s); 10,83 (1H, br
s). Análisis HPLC en columna Alltima C18: impurezas 3% (tamaño de
columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M
(pH 2,5), 15:85; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad
de flujo 1,0 mL/ min; detector UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{23}H_{30}N_{4}O_{4}S, %: C 60,24, H 6,59, N 12,22,
Hallado, %: C 60,05, H 6,52, N 12,16.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-[3-({4-[2-(1-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(6i), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 68% (on (5i). P.f.
178ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,41-2,68 (6H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,75-3,00 (6H, m); 6,61 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,34
(1H, d, J = 8,4 Hz); 7,39-7,52 (2H, m); 7,57 (1H, d,
J = 16,0 Hz); 7,63-7,97 (8H, m); 9,17 (1H, br s);
10,84 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en columna Omnispher C18:
impurezas 2,2% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil
acetonitrilo - tampón acetato 0,2 M (pH 5,0), 40:60; concentración
de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/ min; detector
UV 230 nm). Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{5}S,
%: C 62,35, H 5,65, N 8,73, Hallado, %: C 62,42, H 5,56, N
8,69.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-[3-({4-[2-(2-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(6j), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 57% (en 5j). P.f.
130ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,54-2,68 (4H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,76 (2H, t, J = 5,0 Hz); 2,82-3,03 (4H, m); 4,12
(2H, t, J = 5,3 Hz); 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,10 (1H, dd, J =
8,9 y 2,0 Hz); 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz);
7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz); 7,55 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,62-7,95 (7H, m); 9,19 (1H, br s); 10,82 ppm (1H,
br s). Análisis HPLC en columna Omnispher C18: impurezas 3,3%
(tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
acetato 0,2 M (pH 5,0), 40:60; concentración de la muestra 0,25
mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/ min; detector UV 230 nm).
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{5}S, que
contiene un 6% de impurezas inorgánicas, %: C 58,61, H 5,31, N
8,20, Hallado, %: C 58,63, H 5,33, N 8,01.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6k), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 71% (en 5k). P.f.
193ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,89-3,09 (4H, m); 3,18-3,33 (4H, m,
solapada con una señal de agua); 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,89
(1H, dd, J = 2,8 y 8,4 Hz); 7,11 (1H, d, J = 2,8 Hz); 7,38 (1H, d, J
= 8,4 Hz); 7,57 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,66-7,82
(2H, m); 7,87-8,00 (2H, m); 9,16 (1H, s); 10,82 (1H,
s). Análisis HPLC en columna Omnispher C18: impurezas 3,3% (tamaño
de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón acetato 0,2
M (pH 5,0), 50:50; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad
de flujo 1,3 mL/ min; detector UV 254 nm). Análisis calculado para
C_{19}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}S, %: C 50,01, H 4,20, N
9,21, Hallado, %: C 49,94, H 4,06, N 9,10.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
(E)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}fenil)-2-propenoílo
(6l), utilizando el Procedimiento D, rendimiento 79% (en 5l). P.f.
215ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,89-3,12 (4H, m); 3,12-3,27 (4H,
m); 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz); 7,21 (2H,
d, J = 8,9 Hz); 7,57 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,67-7,85
(2H, m); 7,86-8,05 (2H, m); 9,26 (1H, br s); 10,65
(1H, br s). Análisis HPLC en columna Alltima C18: impurezas <1%
(tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; concentración de la muestra 0,5
mg/ml; velocidad de flujo 1,5 m/min; detector UV 254 nm). Análisis
calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S, %: C 54,09, H
4,78, N 9,96, Hallado, %: C 54,08, H 4,62, N 9,90.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo análogo a los descritos anteriormente. P.f.
178ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, TMS) \delta:
2,60-3,49 (8 H, m, parcialmente solapada con una
señal de agua), 3,09 (2H, d, J = 6,0 Hz); 6,13 (1H, dt, J = 16,0 y
6,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz);
7,16- 7,56 (5H, m); 7,57-8,00 (5H, m); 9,20 (1H, br
s); 10,78 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5
C18: impurezas 1,0% (tamaño de columna: 4,6x150 mm - fase móvil:
acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 25:75; concentración
de la muestra 0,16 mg/ml; velocidad de flujo: 1,3 mL/min; detector
UV 254 nm). Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O_{4}S,
%: C 61,81, H 5,89, N 9,83, Hallado, % C 61,43, H 5,84, N 9,65.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 203ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,96-3,12 (8H, m); 3,66 (3H, s); 6,62 (1H, d, J =
15,7 Hz); 6,79 (2H, d, J = 9,4 Hz); 6,85 (2H, d, J = 9,4 Hz); 7,59
(1H, d, J = 15,7 Hz); 7,62-7,70 (2H, m);
7,92-8,05 (2H, m); 9,15 (1H, br s); 10,82 ppm (1H,
br s). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18: impurezas 1,3%,
(tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60; concentración de la muestra 0,5
mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/min; detector UV 220 nm). Análisis
calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S, %: C 57,54, H 5,55,
N 10,06, Hallado, %: C 57,55, H 5,41, N 9,98.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 196ºC.
_{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,96-3,10 (4 H, m), 3,13-3,26 (4H,
m); 3,68 (3H, s); 6,34- 6,52 (3H, m); 6,61 (1H, d, J = 15, 7 Hz);
7,08 (1H, t, J = 7,9 Hz); 7,57 (1H, d, J = 15,7 Hz);
7,64-7,80 (2H, m); 7,89-7,98 (2H,
m); 9,15 (1H, br s); 10,81 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en una
columna Alltima C18: impurezas 3,5% (tamaño de columna 4,6x150 mm;
fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50;
concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,4
mL/min; detector UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S, que contiene un 1,5% de impurezas
inorgánicas, %: C 56,68, H 5,47, N 9,91, Hallado, %: C 56,79, H
5,31, N 9,81.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 172ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,32-2,45 (4 H, m), 2,82-2,97 (4H,
m); 3,34 (2H, s, solapada con una señal de agua); 5,94 (2H, s);
6,60 (1H, d, J = 15, 7 Hz); 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz); 6,76 (1H, s);
6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,56 (1H, d, J = 15, 7 Hz); 7,66- 7,74
(2H, m); 7,83-7,96 (2H, m); 9,14 (1H, br s); 10,80
ppm (1H, br s). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18:
impurezas 1,3% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil
acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; concentración
de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo: 1,3 mL/min; detector
UV 254 nm). Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{6}S,
%: C 56,62, H 5,20, N 9,43, Hallado, %: C 56,35, H 5,02, N
9,24.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. M.p 185ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta: 2,42
(4H, m), 2,91 (4H, m); 3,45 (2H, s); 6,59 (1H, d, J = 15,7 Hz);
7,15-7,31 (5H, m); 7,56 (1H, d, J = 15,7 Hz);
7,62-7,76 (2H, m); 7,81-7,98 (2H,
m); 9,14 (1H, br s); 10,80 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en una
columna Omnispher 5 C18: impurezas 2,3% (tamaño de columna 4,6x150
mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60;
concentración de la muestra 0,33 mg/ml; velocidad de flujo 1,3
mL/min; detector UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}S, %: C 59,83, H 5,77, N 10,47,
Hallado, %: C 59,67, H 5,62, N 10,34.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,18-2,45 (4H, m), 2,78-3,09 (4H,
m); 4,36 (1H, s); 6,58 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,89-7,20 (4H, m); 7,22-7,58 (5H,
m); 7,60-8,05 (4H, m); 9,98 ppm (2H, br s). Análisis
HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 6,5% (tamaño de columna
4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5), 60:40; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de
flujo 1,5 mL/min; detector: UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{26}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4}S, %: C 60,31, H 5,24, N 7,54,
Hallado, %: C 60,13, H 5,17, N 7,51.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 186ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta: 0,94
(3H, d, J = 6,4 Hz); 2,20 (3H, s); 2,56-2,83 (1H,
m, parcialmente solapada con una señal de agua);
2,84-3,67 (5H, m); 3,80-4,16 (1H,
m); 6,45-6,78 (4H, m); 6,94-7,20
(1H, m); 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,69-8,14 (4H,
m); 9,98 (2H, br s). Análisis HPLC en una columna Alltima C18:
impurezas 3,0% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil
acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; concentración
de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 mL/min; detector UV
220 nm). Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{4}S *
0,1 EtOH, %: C 60,58, H 6,13, N 9,90, Hallado, %: C 60,46, H 6,05,
N 9,84.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 176ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,83-3,15 (8H, m); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,83-7,27 (4H, m); 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,65-
8,05 (4H, m); 9,12 (1H, br s); 10,83 ppm (1H, br s). Análisis HPLC
en Ultra JBD: impurezas 1,0% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase
móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 60:40;
concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0
mL/min; detector UV 230 nm). Análisis calculado para
C_{19}H_{20}FN_{3}O_{4}S, %: C 56,29, H 4,97, N 10,36,
Hallado, %: C 56,25, H 4,89, N 10,16.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 173ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,94-3,25 (8H, m); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz);
6,98-7,29 (3H, m); 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,69
(1H, d, J = 16,0 Hz); 7,60-8,09 (4H, m); 10,05 ppm
(2H, br s). Análisis HPLC en Alltima C18: impurezas 5,5% (tamaño de
columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M
(pH 2,5), 50:50; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de
flujo 1,5 mL/min; detector UV 220 nm.) Análisis calculado para
C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O_{4}S * 0,1 EtOAc, %: C 52,78, H
4,52, N 9,05, Hallado, %: C 52,74, H 4,36, N 8,88.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 162ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,94-3,20 (4H, m); 3,45-3,69 (4H,
m); 6,65 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,58 (1H,
d, J = 16,0 Hz); 7,62-7,83 (2H, m);
7,84-8,20 (4H, m); 10,20 (2H, br s). Análisis HPLC
en Omnisphere 5 C18: impurezas 2,0% (tamaño de columna 4,6x150 mm;
fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1M (pH 2,5), 40:60;
concentración de la muestra 0,3 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min; detector UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{19}H_{20}N_{4}O_{6}S que contiene un 2,3% de material
inorgánico, %: C 51,56, H 4,55, N 12,66, Hallado, %: C 51,54, H
4,50, N 12,57.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 200ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,78-3,15 (4H, m); 3,63-3,94 (4H,
m); 6,58 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,63 (1H, t, J = 6,4 Hz); 7,56 (1H,
d, J = 16,0 Hz); 7,57-8,12 (4H, m); 8,34 (2H, d, J =
6,4 Hz); 9,16 (1H, br s); 10,80 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en
Alltima C18: impurezas 4,8% (tamaño de columna: 4,6x150 mm; fase
móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70;
concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,15
mL/min; detector UV 254 nm.) Análisis calculado para
C_{17}H_{19}N_{5}O_{4}S, %: C 52,43, H 4,92, N 17,98,
Hallado, %: C 52,37, H 4,89, N 17,69.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 117ºC
(descompone). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO),
\delta: 2,42-2,62 (4H, m, solapada con una señal
de DMSO); 2,70-2,87 (4H, m); 2,92 (2H, d, J = 7,3
Hz); 4,18 (1H t, J = 7,3 Hz); 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz);
7,02-7,35 (10H, m); 7,53 (1H, d, J = 15,8 Hz);
7,61-7,70 (2H, m); 7,80-7,92 (2H,
m); 9,14 (1H, br s); 10,80 ppm (1H, br s). Análisis HPLC en
Omnisphere C18: impurezas 4,5% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase
móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60;
concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo: 1,2
mL/min; detector UV 220 nm.) Análisis calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{4}S * 0,2 M Et_{2}O que contiene un
1,8% de impurezas inorgánicas, %: C 64,75, H 6,06, N 8,15, Hallado,
%: C 64,76, H 6,07, N 8,19.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. 184ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,38-3,07 (12H, m, parcialmente solapada con una
señal de DMSO); 6,63 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,20-7,54
(4H, m); 7,57-7,98 (8H, m); 9,16 (1H, br s); 10,78
ppm (1H, br s). Análisis HPLC en Alltima C18: impurezas 1,0%
(tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; concentración de la muestra 1,0
mg/ml; velocidad de flujo 1,2 mL/min; detector UV 220 nm). Análisis
calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S, %: C 64,50, H 5,85,
N 9,03, Hallado, %: C 64,34, H 5,74, N 9,02.
A ácido clorosulfónico puro (26,5 mL, 0,4 mol) a
18ºC de temperatura se añadió lentamente ácido cinámico (7) (7,35
g, 0,05 mol). A medida que avanzaba la reacción, se desprendía
cloruro de hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó
sucesivamente a 20ºC durante 3 horas y a 42ºC durante 3 horas. El
jarabe viscoso oscuro se vertió sobre agua helada, y el sólido
precipitado se filtró y se lavó con agua. El compuesto del título
se obtuvo (6,8 g, 55%) como un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,55 (1H, d, J =
16,0 Hz); 7,58 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,65 (4H, s); 8,15 (1H, br
s).
A una suspensión de clorhidrato de
1-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)piperazina
(0,43 g, 1,62 mmol) en dioxano (5 mL), se añadieron una solución de
NaHCO_{3} (0,27 g, 3,24 mmol) en agua (4 mL) y una solución de
ácido
3-(4-clorosulfonil-fenil)-acrílico
(8) (0,40 g, 1,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua (50 mL) y el pH del medio se llevó a \sim4 con HCl
2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó al
vacío para obtener el compuesto del título (0,59 g, 82%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,96-3,67 (8H, m, solapada con una señal de agua);
6,74 (1H, d, J = 16,3 Hz); 7,01-7,57 (4H, m); 7,67
(1H, d, J = 16,3 Hz); 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz); 8,00 (2H, d, J =
8,4 Hz); 12,71 (1H, br s).
A una suspensión de
1-bis(4-fluorofenil)metil
piperazina (0,47 g, 1,62 mmol) en dioxano (5 mL), se añadieron una
solución de NaHCO_{3} (0,27 g, 3,24 mmol) en agua (4 mL) y una
solución de ácido
3-(4-clorosulfonil-fenil)-acrílico
(8) (0,40 g, 1,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua (50 mL), el pH del medio se llevó a \sim4 con HCl 2
N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con agua, solución saturada de cloruro sódico, y se
secó (Na_{2}SO_{4}). Se extrajo el disolvente y el producto
crudo se cristalizó a partir de dioxano para obtener el compuesto
del título (0,58 g, 63%) como un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,19-2,50 (4H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,80-3,12 (4H, m); 4,42 (1H, s); 6,78 (1H, d, J =
16,0 Hz); 7,11 (4H, t, J = 9,0 Hz); 7,41 (4H, dd, J = 8,6 y 5,6
Hz); 7,72 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz); 8,00 (2H,
d, J = 8,2 Hz); 12,68 (1H, br s).
A una suspensión de ácido
(E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoico
(9a) (0,30 g, 0,69 mmol) en diclorometano (7 mL), se añadieron
cloruro de oxalilo (0,2 mL, 2,4 mmol) y una gota de
dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas y a 42ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se secó al vacío para produrcir
cloruro de
(E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(10a) (0,31 g) en forma de producto crudo.
A una solución de ácido
(E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoico
(9b)
(0,25 g, 0,5 mmol) en diclorometano (7 mL), se añadieron cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,75 mmol) y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación la mezcla se evaporó y el residuo se secó al vacío para obtener cloruro de (E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo (10b) (0,26 g) en forma de producto crudo.
(0,25 g, 0,5 mmol) en diclorometano (7 mL), se añadieron cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,75 mmol) y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación la mezcla se evaporó y el residuo se secó al vacío para obtener cloruro de (E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo (10b) (0,26 g) en forma de producto crudo.
A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina
(0,24 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL), se añadió una
solución de NaHCO_{3} (0,40 g, 4,8 mmol) en agua (6 mL) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos. La mezcla de reacción se añadió a una suspensión de cloruro
de
(E)-3-[4-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(10a) (0,31 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se vertió en agua
(25 mL), el precipitado se filtró, se lavó con agua, éter, y se
secó para obtener el compuesto del título (0,23 g, 73%). P.f.
178-179ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,95-3,10 (4H, m); 3,23-3,40 (4H, m,
solapada con una señal de agua); 6,62 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,09
(1H, d, J = 7,7 Hz); 7,16 (1H, s); 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,40
(1H, t, J = 7,7 Hz); 7,54 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,80 (2H, d, J =
8,4 Hz); 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz); 9,35 (1H, br s); 10,72 (1H, br
s). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18: impurezas 3,5%
(tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
acetato 0,1 M (pH 5,0), 50:50; concentración de la muestra 1 mg/ml;
velocidad de flujo 1,3 mL/min; detector UV 254 nm). Análisis
calculado para C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O_{4}S, %: C 52,74,
H 4,43, N 9,23, S 7,04, Hallado, %: C 52,04, H 4,29, N 8,86, S
7,20.
A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina
(0,18 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL), se añadió una
solución de NaHCO_{3} (0,30 g, 3,5 mmol) en agua (5 mL) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución de cloruro
de
(E)-3-[4-({4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil}sulfonil)fenil]-2-propenoílo
(10b) (0,26 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla obtenida se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se vertió
sobre agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo, el extracto se
lavó con agua, solución saturada de cloruro sódico, y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se extrajo el disolvente y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo - isopropanol (9:1)
como eluente para obtener el compuesto del título (0,087 g, 34%).
P.f. 125-126ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
2,26-2,42 (4H, m); 2,81-3,00 (4H,
m); 4,39 (1H, s); 6,64 (1H, d, J = 15,8 Hz); 7,07 (4H, t, J = 8,6
Hz); 7,37 (4H, dd, J = 8,4 y 5,6 Hz); 7,57 (1H, d, J = 15,8 Hz);
7,74 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz); 9,19 (1H, s);
10,93 (1H, s). Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas
2% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
fosfato 0,1M (pH 2,5), 70:30; concentración de la muestra 1,0
mg/ml; velocidad de flujo 1,0 mL/min; detector: UV 215 nm). Análisis
calculado para C_{26}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4}S * 0,3
Et_{2}O * 0,2 iso-PrOH * 0,1 CHCl_{3} (un
material completamente seco contiene todas las trazas indicadas de
disolventes (PMR)), %: C 59,87, H 5,35, N 7,51, S 5,73, Hallado, %:
C 59,85, H 5,36, N 7,29, S 5,60.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
210-211ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,30-2,45 (4H, m, solapada con una señal de DMSO);
2,82-2,96 (4H, m); 3,36 (2H, s);
3,89-4,67 (br s, protones intercambiables); 5,95
(2H, s); 6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz); 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,77
(1H, s); 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,53 (2H, d, J = 15,8 Hz); 7,73
(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz). Análisis HPLC en
Omnispher 5 C18: impurezas 2,5% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase
móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1M (pH 2,5), 20:80;
concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
ml/min; detector UV 220 nm). Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{6}S * H_{3}PO_{4} * 0,25
NaH_{2}PO_{4}, %: C 43,98, H 4,66, N 7,33, S 5,59, Hallado, %: C
43,59, H 4,75, N 7,50, S 5,70.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
199-200ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,97-3,09 (4H, m); 3,49-3,62 (4H,
m); 6,61 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz); 7,52 (1H,
d, J = 15, 7 Hz); 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,81 (2H, d, J = 9,0
Hz); 8,02 (2H, d, J = 9,2 Hz); 9,17 (1H, s); 10,91 (1H, s). Análisis
HPLC en Omnispher 5 C18: impurezas 3,0% (tamaño de columna 4,6x150
mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1M (pH 2,5), 40:60;
concentración de la muestra 0,25 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para
C_{19}H_{20}N_{4}O_{6}S, %: C 52,77, H 4,66, N 12,96, S
7,41, Hallado, %: C 52,56, H 4,74, N 12,41, S 7,28.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
196-197ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
3,00-3,14 (8H, m); 6,63 (1H, d, J = 15,8 Hz); 6,92-
7,18 (4H, m); 7,55 (1H, d, J = 15,8 Hz); 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz);
7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz); 9,16 (1H, s); 10,92 (1H, s). Análisis
HPLC en Alltima C18: impurezas 3,5% (tamaño de columna 4,6x150 mm;
fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1M (pH 2,5), 50:50;
concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0
mL/min; detector UV 254 nm.) Análisis calculado para
C_{19}H_{20}FN_{3}O_{4}S * 0,2 EtOAc, %: C 56,21, H 5,15, N
9,93, S 7,58, Hallado, %: C 56,07, H 5,10, N 9,97, S 7,60.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
199-200ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,95-3,06 (4H, m); 3,13-3,25 (4H,
m); 3,68 (3H, s); 6,38 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,42 (1H, s); 6,47 (1H,
d, J = 8,2 Hz); 6,61 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,09 (1H, t, J = 8,0
Hz); 7,54 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,83 (2H,
d, J = 8,4 Hz); 9,17 (1H, s); 10,91 (1H, br s). Análisis HPLC en
Omnispher 5 C18: impurezas 4,5% (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase
móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1M (pH 2,5), 45:55;
concentración de la muestra 0,15 mg/ml; velocidad de flujo 1,2
mL/min; detector UV 254 nm). Análisis calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S * 0,1 EtOAc * 0,2 H_{2}O, %: C
57,00, H 5,67, N 9,77, S 7,46, Hallado, %: C 57,04, H 5,52, N 9,64,
S 7,38.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
225-226ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
2,89-3,13 (8H, m); 3,70 (3H, s); 6,63 (1H, d, J =
15,8 Hz); 6,83-7,00 (4H, m); 7,56 (1H, d, J = 15,8
Hz); 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz); 9,18 (1H,
br s); 10,93 (1H, br s). Análisis HPLC en Omnispher 5 C18: impurezas
4,5%. (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil acetonitrilo -
tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60; concentración de la muestra
0,2 mg/ml; velocidad de flujo 1,2 mUmin; detector UV 254 nm).
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S * 0,2 EtOAc
* 0,2 H_{2}O, %: C 56,95, H 5,74, N 9,58, S 7,31, Hallado, %: C
56,95, H 5,66, N 9,40, S 7,54.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
procedimiento análogo a los descritos anteriormente.
Procedimiento
E
Se suspendieron ácido carboxílico
(1-2 mmol) y hidroxibenzoriazol (1 eq) apropiados en
cloroformo (2 mL/1 mmol) y se añadió una solución de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1 eq) en una
cantidad mínima de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente para obtener una suspensión blanca.
La mezcla se transfirió lentamente a una solución enfriada
previamente de piperazina anhidra (5 eq) en cloroformo (1 mL/1
mmol). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente,
la suspensión blanca (DCU) se filtró, y el filtrado se extrajo con
HCl 2 M. Los extractos de HCl se basificaron con NaOH 2 M hasta pH
9, se extrajeron con acetato de etilo, y el extracto orgánico se
lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se evaporó a presión reducida. El producto
crudo se utilizó sin purificación adicional o se purificó en gel de
sílice (20 g) con metanol-NH_{4}OH
(aproximadamente 95:5 a 90:10) como eluente.
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El compuesto del título se preparó a partir de
ácido naftalen 2-carboxílico (12a), utilizando el
Procedimiento E, rendimiento 94%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS),
\delta: 1,92 (s, 1H); 2,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,63 (t, J = 5,0
Hz, 4H); 7,43-7,74 (m, 3H);
7,89-8,12 (m, 4H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acético
(12b), utilizando el Procedimiento E, rendimiento 75%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,61 (s, 1H); 2,63 (t, J = 5,0 Hz,
2H); 2,78 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,65 (t, J
= 5,0 Hz, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,78 (dd, J = 8,8 y 3,0
Hz, 1H); 7,06 (t, J = 3,0 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,27
(s, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-(2-naftiloxi)acético (2c), utilizando
el Procedimiento E, rendimiento 97%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
HMDS), \delta: 1,69 (s, 1H); 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,61 (t, J
= 5,0 Hz, 4H); 4,81 (s, 2H); 7,12-7,58 (m, 4H);
7,69-7,92 (m, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-(1-naftiloxi)acético (2d), utilizando
el Procedimiento E, rendimiento 82%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
HMDS), \delta: 1,87 (s, 1H); 2,63 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 2,83 (t, J
= 5,0 Hz, 2H); 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H);
3,89 (s, 2H); 7,29-7,61 (m, 3H);
7,65-7,96 (m, 4H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
2-(1-benzotiofen-3-il)acético
(12e), utilizando el Procedimiento E, rendimiento 92%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,61 (s, 1H); 2,67 (t, J = 5,0 Hz,
2H); 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,67 (t, J
= 5,0 Hz, 2H); 3,81 (s, 2H); 7,21-7,54 (m, 3H);
7,69-7,98 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-(1H-indol-3-il)propanoico
(12f), utilizando el Procedimiento E, rendimiento 79%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 2,03 (s, 1H);
2,54-2,89 (m, 6H); 3,03-3,21 (m,
2H); 3,34 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H);
7,00-7,45 (m, 4H); 7,52-7,74 (m,
1H); 8,13 (bs, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
1H-indol-3-carboxílico
(12g), utilizando el Procedimiento E, rendimiento 39%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,67 (s, 1H); 2,89 (t, J = 5,0 Hz,
4H); 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 7,09-7,43 (m, 4H);
7,63-7,87 (m, 1H); 9,27 (bs, 1H).
A una solución de
N-Boc-piperazina (14) (1,00 g, 5,37
mmol) en dioxano (5 mL), se añadieron una solución de NaOH (0,50 g,
12,9 mmol) en agua (5 mL) seguido de una solución de cloruro de
benzoílo (0,75 mL, 6,44 mmol) en dioxano (2 mL) bajo agitación
vigorosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas, se diluyó con una solución saturada de cloruro
sódico (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). El
extracto orgánico se lavó sucesivamente con una solución saturada de
cloruro sódico (20 mL), NaHCO_{3} saturado (20 mL),
KH_{2}PO_{4} saturado (20 mL), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Los
disolventes se evaporaron para obtener el compuesto del título
(1,400 g, 90%) que se utilizó en la siguiente etapa de la síntesis
sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS),
\delta: 1,41 (s, 9H), 2,86 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,62 (t, J = 5,0
Hz, 4H); 7,34 (s, 5H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Una solución de ácido 12i-k
apropiado (2,75 mmol) en dimetilformamida anhidra (4,5 mL) en enfrió
en un baño de hielo en argón y se añadió carbonildiimidazol (0,490
g, 3,01 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, a
continuación se añadió una solución de
N-Boc-piperazina 14 (2,75 mmol) en
dimetilformamida (3 mL). La mezcla se agitó a la temperatura del
baño de hielo durante 1 hora, seguido de 20 horas a temperatura
ambiente, se diluyó con una solución saturada de cloruro sódico (20
mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase
orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de cloruro
sódico (20 mL), KH_{2}PO_{4} saturado (20 mL), solución
saturada de cloruro sódico (20 mL), y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se evaporó y el producto crudo se utilizó en una etapa
posterior de la síntesis sin purificación adicional, o se purificó
en gel de sílice (20 g) con acetato de etilo como eluente.
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-(dimetilamino)benzoico (12i), utilizando el
Procedimiento F, rendimiento 61%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS),
\delta: 1,45 (s, 9H); 2,98 (s, 6H); 3,29-3,74 (m,
8H); 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-cianobenzoico (12j), utilizando el
Procedimiento F, rendimiento 96%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS),
\delta: 1,40 (s, 9H); 2,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,63 (t, J = 5,0
Hz, 4H); 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2-[4-(dimetilamino)fenil]acético (12k),
utilizando el Procedimiento F, rendimiento 60%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,43 (s, 9H); 2,92 (s, 6H);
3,07-3,78 (m, 8H); 3,65 (s, 2H); 6,72 (d, J = 8,8
Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Procedimiento
G
Una solución de un derivado de
N-Boc-piperazina apropiado
15h-k (2,5 mmol) en 1 N HCl metanol (12,5 mL)
(fabricado in situ a partir de AcCl y MeOH), se agitó durante
2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se evaporó la
mezcla. Al residuo, se añadió agua (30 mL), la mezcla se lavó con
dietil éter, y el pH de la fase acuosa se llevó a 9 con NaOH 2 M.
El producto de reacción se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL), el
extracto orgánico se lavó con una solución saturada de cloruro
sódico (25 mL), y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
evaporó y el producto crudo se utilizó en una etapa posterior de la
síntesis sin purificación adicional, o se purificó en gel de sílice
(20 g) con metanol-NH_{4}OH (9:1) como
eluente.
El compuesto del título se preparó a partir de
4-benzoil-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (15h), utilizando el Procedimiento
G, rendimiento 87%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,81
(s, 1H); 2,76 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,56 (bs, 4H); 7,41 (s, 5H).
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (15i), utilizando el Procedimiento
G, rendimiento 82%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,91
(s, 1H); 2,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 2,98 (s, 6H); 3,63 (t, J = 5,0
Hz, 4H); 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(4-cianobenzoil)-1-piperazincarboxilato
de tert-butilo (15j), utilizando el Procedimiento
G, rendimiento 62%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,92
(s, 1H); 2,69-3,02 (m, 4H);
3,14-3,92 (m, 4H); 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,72
(d, J = 8,8 Hz, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]acetil}-1-piperazinacarboxilato
de tert-butilo (15k), utilizando el Procedimiento
G, rendimiento 80%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,63
(s, 1H); 2,63 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 2,78 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 2,92
(s, 6H); 3,41 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,65
(s, 2H); 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Procedimiento
H
A una suspensión de LiAlH_{4} (2,5 eq) en
tetrahidrofurano anhidro (2-3 mL/1 mmol) bajo
atmósfera de argón, se añadió una solución de
N-acilpiperazina 13b,c,f,g,k (1 eq) apropiado en
tetrahidrofurano (1,5 mL/1 mmol), y la mezcla se agitó a
temperatura de reflujo hasta la desaparición del compuesto inicial
(3-7 horas de promedio). La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadieron con
precaución metanol, agua, y NaOH 1 N. La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y la mezcla se pasó a
través de una almohadilla de celita. El filtrado se evaporó y el
residuo se purificó en gel de sílice (20 g) con
metanol-NH_{4}OH (9:1) como eluente para obtener
el producto de piperazina esperado.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(1-piperazinil)-1-etanona
13b), utilizando Procedimiento H, rendimiento 38%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,61 (s, 1H);
2,47-2,81 (m, 6H); 2,87-3,09 (m,
6H); 3,85 (s, 3H); 6,85 (dd, J = 8,8 y 3,0 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 3,0
Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(2-naftiloxi)-(1-piperazinil)-1-etanona
(13c), utilizando el Procedimiento H, rendimiento 43%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,48 (s, 1H); 2,56 (t, J = 5,0 Hz,
4H); 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,92 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 4,25 (t, J
= 6,0 Hz, 2H); 7,05-7,58 (m, 4H);
7,65-7,89 (m, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(1H-indol-3-il)-1-(1-piperazinil)-1-propanona
(13f), utilizando el Procedimiento H, rendimiento 74%. ^{1}H RMN
(DMSO, HMDS), \delta: 1,69 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 1,78 (t, J = 7,0
Hz, 1H); 2,12-2,34 (m, 6H);
2,36-2,47 (1H, solapada con una señal de DMSO);
2,49-2,76 (m, 6H); 6,67-7,00 (m,
3H); 7,05-7,45 (m, 2H); 10,49 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
1H-indol-3-il(1-piperazinil)metanona
(13g), utilizando el Procedimiento H, rendimiento 63%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,81 (s, 1H); 2,49 (t, J = 5,0 Hz,
4H); 2,89 (t, J = 5,0 Hz, 4H); 3,72 (s, 2H);
7,05-7,52 (m, 4H); 7,65-7,83 (m,
1H); 8,14 (bs, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
8-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]acetil}-1-piperazinil)-N-hidroxi-8-oxooctanamida
(13k), utilizando el Procedimiento H, rendimiento 82%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDS), \delta: 1,74 (s, 1H);
2,34-2,72 (m, 8H); 2,89 (s, 6H);
2,81-3,03 (m, 4H); 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,09
(d, J = 8,8 Hz, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
J
Una solución de éster monoetílico (o
monometílico) de ácido dicarbónico 18a o 18b (2,73 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (5 mL) bajo atmósfera de argón se enfrió
en un baño de hielo y se añadió carbonildiimidazol (0,500 g, 3,08
mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante 1 hora a la
temperatura del baño de hielo, a continuación se añadió piperazina
apropiada (2,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas, se concentró al vacío, y se dividió
entre la solución saturada de cloruro sódico (30 mL) y acetato de
etilo (40 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (25
mL), ácido cítrico al 5% (25 mL), solución saturada de cloruro
sódico (25 mL), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó y
el residuo se cromatografió en gel de sílice (20 g) con éter de
petróleo-acetato de etilo como eluente para obtener
el correspondiente producto de reacción.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido subérico (18b) y
N-fenilpiperazina (17a) (disponible comercialmente)
utilizando el Procedimiento J, rendimiento 88%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,05-1,72 (m, 8H); 2,02-2,30 (m,
8H); 3,30-3,60 (m, 4H); 3,51 (s, 3H);
7,21-7,51 (m, 5H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(difenilmetil)piperazina (17b) (disponible comercialmente)
utilizando el Procedimiento J, rendimiento 80%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,04-1,62 (m, 9H); 2,12-2,36 (m,
8H); 3,35-3,50 (m, 4H); 4,17 (q, 2H, J = 7,3 Hz);
4,31 (s, 1H); 7,02-7,59 (m, 10H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
N-fenilpiperazina (17a) (disponible comercialmente)
utilizando el Procedimiento J, rendimiento 88%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,12-1,62 (m, 9H); 1,97-2,35 (m,
8H); 3,27-3,59 (m, 4H); 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz);
7,03-7,51 (m, 5H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido subérico (18b) y
1-(difenilmetil)piperazina (17b) (disponible comercialmente)
utilizando el Procedimiento J, rendimiento 91%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,02-1,67 (m, 8H); 2,09-2,38 (m,
8H); 3,33-3,51 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 4,29 (s, 1H);
7,09-7,56 (m, 10H).
El compuesto del título se obtuvo a partir del
éster monometílico de ácido subérico (18b) y clorhidrato de
1-(2-metoxifenil)piperazina (17c) (disponible
comercialmente) (antes de la adición del clorhidrato (17c), se
añadió trietilamina (3,0 mmol) a la mezcla de reacción), utilizando
el Procedimiento J, rendimiento 87%. ^{1}H
RMN(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,12-1,60 (m, 8H); 1,97-2,82 (m, 8H,
solapada con una señal de DMSO); 3,40-3,62 (m, 7H);
3,75 (s, 3H); 6,92-7,15 (m, 4H).
Procedimiento
K
A una solución éster monoetílico (o
monometílico) de ácido dicarbónico 18a o 18b (2,75 mmol) en
diclorometano anhidro (10 mL), se añadieron cloruro de oxalilo
(0,84 mL, 9,63 mmol) y una gota de dimetilformamida, y la mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
seguido de 1 hora a 40ºC. La solución se evaporó con precaución a
presión reducida y el residuo se secó al vacío a 40ºC. El cloruro
resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) y la
solución obtenida se añadió a una suspensión enfriada (baño de
hielo) de piperazina (2,75 mmol), tetrahidrofurano (10 mL), y
NaHCO_{3} saturado (10 mL) bajo agitación vigorosa. La agitación
continuó durante 1 hora a la temperatura del baño de hielo y 20
horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución
saturada de cloruro sódico (30 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada de cloruro sódico y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (20 g) con benceno - acetato de etilo como eluente para
obtener el correspondiente producto de reacción.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
1-(2-clorofenil)piperazina (17d) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento K, rendimiento 80%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,13 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,18-1,91 (m, 8H); 2,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H);
2,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,02 (t, J = 5,0 Hz, 4H);
3,50-3,90 (m, 4H); 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,85-7,09 (m, 2H); 7,14-7,48 (m,
2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
1-(3-clorofenil)piperazina (17e) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento K, rendimiento 88%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,18-1,79 (m, 8H); 2,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H);
2,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,14 (t, J = 5,0 Hz, 4H);
3,44-3,87 (m, 4H); 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,66-6,92 (m, 2H); 7,05-7,37 (m,
2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(2-clorofenil)piperazina (17d) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento K, rendimiento 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,18-1,89 (m, 6H); 2,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H);
2,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,00 (t, J = 5,0 Hz, 4H);
3,49-3,89 (m, 4H); 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,85-7,09 (m, 2H); 7,14-7,48 (m,
2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(3-clorofenil)piperazina (17e) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento K, rendimiento 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,18-1,89(m, 6H); 2,29 (t, J = 6,0 Hz,
2H); 2,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,14 (t, J = 5,0 Hz, 4H);
3,45-3,89 (m, 4H); 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,67-6,94 (m, 2H); 7,05-7,38 (m,
2H).
Procedimiento
L
Una solución de éster monometílico (o
monoetílico) de ácido dicarbónico 18a-c (2,75 mmol)
en dimetilformamida anhidra (3 mL) se enfrió en un baño de hielo
bajo atmósfera de argón y se añadió carbonildiimidazol (490 mg,
3,01 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura del baño de hielo
durante 30 minutos y se añadió una solución de piperazina adecuada
(2,75 mmol) en dimetilformamida (3 mL) (si se utiliza la piperazina
en forma de clorhidrato, se añadió trietilamina (1,0 mL) antes del
clorhidrato de piperazina a la mezcla de reacción). La mezcla se
agitó a la temperatura del baño de hielo durante 1 hora seguido de
20 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de
reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro sódico (50
mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica
se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con eluyente apropiado para
obtener el correspondiente producto de reacción.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
2-naftil(1-piperazinil)metanona
(13a) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 79%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,18-1,65 (m, 8H); 2,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,38
(t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,36-3,65 (m, 8H); 4,02 (q, J
= 7,0 Hz, 2H); 7,43-7,74 (m, 3H);
7,89-8,12 (m, 4H).
\newpage
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
fenil(1-piperazinil)metanona (13h)
utilizando el Procedimiento L, rendimiento 89%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,14-1,83 (m, 8H); 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,23
(t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,00-3,25 (m, 4H);
3,49-3,83 (m, 4H); 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,39
(s, 5H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
[4-(dimetilamino)fenil](1-piperazinil)metanona
(13i) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 81%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,15-1,88 (m, 8H); 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,52
(t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,88 (s, 6H); 3,00-3,21 (m,
4H); 3,49-3,87 (m, 4H); 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,35 (s, 5H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
1-(4-metoxifenil)piperazina (17f)
(disponible comercialmente) utilizando el Procedimiento L,
rendimiento 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16
(t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,05-1,76 (m, 8H); 2,22 (t, J =
7,0 Hz, 2H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,85-3,07
(m, 4H); 3,43-3,78 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 4,05 (q, J
= 7,0 Hz, 2H); 6,83 (s, 4H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
1-(3-metoxifenil)piperazina (17g)
(disponible comercialmente) utilizando el Procedimiento L,
rendimiento 62%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,29
(t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,16-1,85 (m, 8H); 2,16 (t, J =
7,0 Hz, 2H); 2,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,00-3,25
(m, 4H); 3,49-3,83 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,98 (q, J
= 7,0 Hz, 2H); 6,36-6,67 (m, 3H);
7,05-7,23 (m, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
1-(4-nitrofenil)piperazina (17h) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 67%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO),\delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,07-1,89 (m, 8H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,36
(t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,25-3,92 (m, 8H); 4,12 (q, J
= 7,0 Hz, 2H); 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido subérico (18b) y
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(1-piperazinil)-1-etanona
(13b) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 76%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,12-1,89 (m, 8H);
2,29 (t, J = 7,0 Hz, 4H); 3,09-3,74 (m, 8H); 3,65
(s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 6,89 (dd, J = 8,8 y 3,0 Hz,
1H); 7,07 (t, J = 3,0 Hz, 2H); 7,16-7,35 (m, 1H);
8,31 (bs, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido subérico (18b) y
1-[2-(2-naftiloxi)etil]piperazina
(16c) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 56%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-1,81 (m, 8H);
2,29 (t, J = 7,0 Hz, 4H); 2,43-2,69 (m, 4H); 2,87
(t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,32-3,74 (m, 4H); 3,63 (s,
3H); 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 7,03-7,23 (m, 2H);
7,29-7,52 (m, 2H); 7,61-7,83 (m,
2H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
2-(1-naftiloxi)-1-(1-piperazinil)-1-etanona
(13d) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 65%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,18-1,85 (m, 8H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 4H);
3,10-3,81 (m, 8H); 3,92 (s, 2H); 4,12 (q, J = 7,0
Hz, 2H); 7,32-7,59 (m, 3H);
7,65-7,94 (m, 4H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido subérico (18b) y
5-metoxi-3-[2-(1-piperazinil)etil]-1H-indol
(16b) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 89%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,18-1,78 (m, 8H);
2,34 (t, J = 7,0 Hz, 4H); 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 4H);
2,65-2,89 (m, 4H); 3,38-3,74 (m,
4H); 3,67 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,87 (dd, J = 8,8 y 3,0 Hz, 1H);
7,03 (t, J = 3,0 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,01 (s,
1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido subérico (18c) y
2-(1-benzotiofen-3-il)-1-(1-piperazinil)-1-etanona
(13e) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 83%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,16-1,87 (m, 8H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 4H);
3,27-3,83 (m, 8H); 3,94 (s, 2H); 4,12 (q, J = 7,0
Hz, 2H); 7,18-7,52 (m, 2H);
7,72-7,96 (m, 2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (17i)
(disponible comercialmente) utilizando el Procedimiento L,
rendimiento 73%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23
(t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,14-1,87 (m, 6H);
2,16-2,49 (m, 4H); 2,98-3,23 (m,
4H); 3,47-3,83 (m, 4H); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,74 (dd, J = 8,8 y 3,0 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,32 (d,
J = 8,8 Hz, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(4-fluorofenil)piperazina (17j)
(disponible comercialmente) utilizando el Procedimiento L,
rendimiento 74%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,22
(t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,16-1,89 (m, 6H);
2,16-2,49 (m, 4H); 2,93-3,18 (m,
4H); 3,49-3,87 (m, 4H); 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H);
6,77-7,14 (m, 4H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
éster monometílico de ácido pimélico (18a) y
1-(4-clorofenil)piperazina (17k) (disponible
comercialmente) utilizando el Procedimiento L, rendimiento 75%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,16-1,87 (m, 6H); 2,16-2,49
(m, 4H); 3,00-3,21 (m, 4H);
3,49-3,87 (m, 4H); 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,85
(d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Procedimiento
M
A una solución de éster monoetílico (o
monometílico) de ácido dicarbónico 18a-c (2,75 mmol)
en diclorometano anhidro (10 mL), se añadieron cloruro de oxalilo
(0,84 mL, 9,63 mmol) y una gota de dimetilformamida, y la mezcla
resultante de agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente
seguido de una 1 hora a 40ºC. La solución se evaporó con precaución
a presión reducida y el residuo se secó al vacío a 40ºC. El cloruro
resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) y la
solución obtenida se añadió a una suspensión enfriada (baño de
hielo) de clorhidrato de bencilhidroxilamina (2,75 mmol),
tetrahidrofurano (10 mL), y NaHCO_{3} saturado (10 mL) bajo
agitación vigorosa. La agitación continuó durante 1 hora a la
temperatura del baño de hielo y 20 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se se diluyó con solución saturada de cloruro sódico (30 mL)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica se
lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (20 g) con cloroformo - acetato
de etilo (gradiente de 100:0 a 50:50) como eluente para obtener el
correspondiente producto de reacción (20a-c) en un
80-90% de rendimiento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo a partir de
éster monoetílico de ácido heptanodioico, utilizando el
Procedimiento M. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,22 (t,
J = 7,0 Hz, 3H); 1,07-1,88 (m, 6H);
1,89-2,26 (m, 2H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 4,11
(q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,31 (s, 5H).
El producto del título se obtuvo a partir del
éster monometílico de ácido octanodioico, utilizando el
Procedimiento M. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta:
1,09-1,83 (m, 8H); 1,87-2,27 (m,
2H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,87 (s, 2H); 7,29 (s,
5H).
El producto del título se obtuvo a partir del
éster monometílico de ácido octanodioico, utilizando el
Procedimiento M. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,23 (t,
J = 7,0 Hz, 3H); 1,09-1,83 (m, 8H);
1,87-2,27 (m, 2H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 4,12
(q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29 (s, 5H).
Procedimiento
N
A una solución de ester apropiado
20a-c (1,5-2 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL), se añadió una solución acuosa saturada de
LiOH (5 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura
ambiente. Los compuestos orgánicos volátiles se evaporaron a
presión reducida y la mezcla se complementó con agua (20 mL). La
mezcla se lavó con dietil éter y la fase acuosa se acidificó con 2
M HCl hasta pH 3, El producto crudo se extrajo con acetato de etilo
(3 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con solución saturada de
cloruro sódico (3x10 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para obtener el
producto esperado 21a o 21b con 60-70% de
rendimiento.
El producto del título se obtuvo a partir de
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoato
de etilo (20a), utilizando el Procedimiento N. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,07-1,88 (m, 6H);
1,89-2,26 (m, 2H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 4,88
(s, 2H); 7,32 (s, 5H).
El producto del título se obtuvo a partir de
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoato
de metilo (20b) o 8-[(benciloxi)
amino]-8-oxooctanoato de etilo
(20c), utilizando el Procedimiento N. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
HMDSO), \delta: 1,09-1,81 (m, 8H);
1,88-2,29 (m, 2H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 4,86
(s, 2H); 7,30 (s, 5H).
Procedimiento
P
Una solución de N-benciloxi
monoamida de ácido dicarbónico 21a o 21b (1 eq) en dimetilformamida
anhidra (2 mL/mmol) se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de
argón, y se añadió carbonildiimidazole (1,1 eq.). La mezcla se
agitó a la temperatura del baño de hielo durante 30 minutos y se
añadió una solución de piperazina apropiada (1 eq) en
dimetilformamida (2 mL/mmol) (si la piperazina se utilizó en forma
de clorhidrato, se añadió trietilamina (3 eq) a la mezcla de
reacción antes del clorhidrato de piperazina). La mezcla se agitó a
la temperatura del baño de hielo durante 1 hora seguido de 20 horas
a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
diluyó con una solución saturada de cloruro sódico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución
saturada de cloruro sódico, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
con el eluente apropiado (cloroformo - acetato de etilo para
compuestos menos polares y acetato de etilo - metanol para
compuestos más polares) para obtener el correspondiente producto de
reacción 22a-k.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoico
(21b) y 4-(1-piperazinilcarbonil)benzonitrilo
(13j), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 79%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,09-1,81 (m, 8H);
1,87-2,17 (m, 2H); 2,18-2,42 (m,
2H); 3,32-3,69 (m, 8H); 4,89 (s, 2H); 7,38 (s, 5H);
7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,03 (s,
1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y 1-(2-piridinil)piperazina (17l)
(disponible comercialmente), utilizando el Procedimiento P,
rendimiento 50%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta:
1,16-1,81 (m, 6H); 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,21
(q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,36-3,85 (m, 8H); 4,76 (bs,
1H); 5,09 (s, 2H); 6,58-6,74 (m, 2H); 7,34 (s, 5H);
7,41-7,63 (m, 1H); 8,12-8,29 (m,
1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoico
(21b) y 2-[4-(dimetilami-
no)fenil]-1-(1-piperazinil)-1-etanona (13k), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 68%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,05-1,81 (m, 8H); 1,85-2,32 (m, 4H); 2,89 (s, 6H); 3,07-3,69 (m, 8H); 3,65 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,36 (s, 5H); 8,00 (s, 1H).
no)fenil]-1-(1-piperazinil)-1-etanona (13k), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 68%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,05-1,81 (m, 8H); 1,85-2,32 (m, 4H); 2,89 (s, 6H); 3,07-3,69 (m, 8H); 3,65 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,36 (s, 5H); 8,00 (s, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoico
(21b) y 2-(1-piperazinil)pirimidine (17m)
(disponible comercialmente), utilizando el Procedimiento P,
rendimiento 64%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta:
1,14-1,81 (m, 8H); 1,96-2,25 (m,
2H); 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,43-3,94 (m, 8H);
4,89 (s, 2H); 6,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 7,38 (s, 5H);
7,92-8,03 (m, 1H); 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 2H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoico
(21b) y
N,N-dimetil-3-[3-(1-piperazinil)propil]anilina
(16k), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 63%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,18-1,83 (m, 8H);
2,07-2,38 (m, 4H); 2,43-2,76 (m,
8H); 2,92 (s, 6H); 3,38-3,80 (m, 4H); 4,92 (s, 2H);
6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,41 (s, 5H);
8,07-8,36 (m, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
8-[(benciloxi)amino]-8-oxooctanoico
(21b) y
2-(2-naftiloxi)-1-(1-piperazinil)-1-etanona
(13c), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 66%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-1,76 (m, 8H);
1,94-2,40 (m, 4H); 3,29-3,74 (m,
8H); 4,83 (s, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,07-7,30 (m, 3H);
7,36 (s, 5H); 7,31-7,58 (m, 1H);
7,65-7,92 (m, 3H); 8,25 (bs, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y
3-(1H-indol-3-il)-1-(1-piperazinil)-1-propanona
(13f), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 63%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,09-1,85 (m, 6H);
1,92-2,41 (m, 4H); 2,58-3,00 (m,
4H); 3,05-3,72 (m, 8H); 4,89 (s, 2H);
6,91-7,39 (m, 5H); 7,38 (s, 5H);
7,52-7,74 (m, 1H); 8,25-8,76 (m,
1H).
\newpage
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y
1H-indol-3-il(1-piperazinil)metanona
(13g), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 69%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-1,78 (m, 6H);
1,87-2,45 (m, 4H); 3,34-3,78 (m,
8H); 4,87 (s, 2H); 7,14-7,54 (m, 5H); 7,41 (s, 5H);
7,58-7,83 (m, 1H); 9,14-9,38 (m,
1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y
3-[3-(1-piperazinil)propil]-1H-indol
(16f), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 87%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-2,00 (m, 8H);
2,12-2,56 (m, 8H); 2,67-2,96 (m,
4H); 3,32-3,71 (m, 4H); 4,89 (s, 2H);
6,92-7,36 (m, 5H); 7,38 (s, 5H);
7,49-7,69 (m, 1H); 7,85-8,00 (m,
1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y
3-(1-piperazinilmetil)-1H-indol
(16g), utilizando el Procedimiento P, rendimiento 59%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16-1,87 (m, 6H);
2,03-2,60 (m, 8H); 3,32-3,69 (m,
4H); 3,72 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,05-7,34 (m, 5H);
7,38 (s, 5H); 7,60-7,85 (m, 1H);
8,03-8,41 (m, 1H).
El compuesto del título se obtuvo a partir de
ácido
7-[(benciloxi)amino]-7-oxoheptanoico
(21a) y 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (17n)
(disponible comercialmente), utilizando el Procedimiento P,
rendimiento 71%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta:
1,14-1,80 (m, 6H); 2,11 (s, 3H) 2,16 (s, 3H);
2,36-2,49 (m, 4H); 3,36-3,85 (m,
8H); 4,89 (s, 2H); 6,70 (dd, J = 8,8 y 3,0 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 3,0
Hz, 1H); 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 5H).
Procedimiento
Q
A una solución de clorhidrato de hidroxilamina 1
M en metanol (5 mL, 5 mmol), se añadió una solución de metilato
sódico 5 M (1 mL, 5 mmol), y se filtró el precipitado. Al filtrado,
se añadió una solución de amidoéster apropiado (19ae) (2,47 mmol)
en metanol (3 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético
hasta pH 5 y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con
acetato de etilo (50 mL), el extracto se lavó con agua, solución
saturada de cloruro sódico, y se secó (MgSO_{4}). El extracto se
filtró, se concentró hasta aproximadamente 5-10 mL,
y se dejó cristalizar. El precipitado se filtró, se lavó con
acetato de etilo, y se secó al vacío para obtener el correspondiente
ácido hidroxámico.
El compuesto del título se obtuvo a partir del
éster metílico de ácido
8-oxo-8-(4-fenil-piperazin-1-il)-octanoico
(19a) mediante el Procedimiento Q, rendimiento 42%. P.f.
134-136ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,16-1,38 (m, 4H); 1,38-1,60 (m,
4H); 1,93 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,33 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 3,09 (m,
4H); 3,57 (m, 4H); 6,80 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 6,94 (d, 2H, J = 8,0
Hz); 7,22 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 8,66 (s, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en columna Symmetry C8: impurezas 1,3% (tamaño de
columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-0,1%
H_{3}PO_{4}, 30:70; detector UV 220 nm; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,1 mL/min). Análisis
calculado para C_{18}H_{27}N_{3}O_{3}, %: C 64,84, H 8,16, N
12,60, Hallado, %: C 64,71, H 8,20, N 12,52.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-(4-bencihidril-1-piperazinil)-7-oxoheptanoato
de etilo (19b) mediante el Procedimiento Q, rendimiento 29%. P.f.
157-159ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,08-1,32 (m, 2H); 1,35-1,60 (m,
4H); 1,82-2,02 (m, 2H); 2,03-2,40
(m, 6H); 3,23-3,60 (m, 4H solapada con una señal de
agua de DMSO); 4,30 (s, 1H); 7,09-7,52 (m, 10 H);
8,68 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). Análisis HPLC en columna Zorbax
Rx-C18: impurezas 1,5% (tamaño de columna 4,6 x 150
mm; fase móvil acetonitrilo-agua, 80:20; detector
UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo
1,0 mL/min). Análisis calculado para
C_{24}H_{31}N_{3}O_{3}, %: C 70,39, H 7,63, N 10,26,
Hallado, %: C 70,09, H 7,67, N 10,11.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-oxo-7-(4-fenil-1-piperazinil)heptanoato
de etilo (19c) mediante el Procedimiento Q, rendimiento 27%. P.f.
107-109ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,15-1,36 (m, 2H); 1,38-1,60 (m,
4H); 1,93 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 3,09 (m,
4H); 3,58 (m, 4H); 6,80 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8,2
Hz); 7,22 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 8,69 (s, 1H); 10,35 (s, 1H).
Análisis HPLC en columna Zorbax SB-C18: impurezas 3%
(tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil
metanol-0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente de 50:50 a
90:10; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,55 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{17}H_{25}N_{3}O_{3}, %: C 63,93, H 7,89, N 13,16,
Hallado, %: C 63,80, H 7,89, N 13,06.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-(4-bencihidril-1-piperazinil)-8-oxooctanoato
de metilo (19d) mediante el Procedimiento Q, rendimiento 32%. P.f.
126-129ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,14-1,30 (m, 4H); 1,34-1,54 (m,
4H); 1,91 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,15-2,32 (m, 6H);
3,38-3,50 (m, 4H); 4,30 (s, 1H);
7,17-7,50 (m, 10H); 8,66 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Symmetry C8: impurezas 3,3% (tamaño de
columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón fosfato 0,1 M
(pH 2,5), 50:50; detector UV 220 nm; concentración de la muestra
0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}, %: C 70,89, H 7,85, N 9,92, Hallado,
%: C 70,81, H 7,63, N 10,11.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de metilo (19e) mediante el Procedimiento Q, rendimiento 34%. P.f.
135-137ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,38 (m, 4H); 1,38-1,60 (m,
4H); 1,93 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz);
2,82-2,98 (m, 4H); 3,50-3,62 (m,
4H); 3,78 (s, 3H); 6,84-7,02 (m, 4H); 8,66 (s, 1H);
10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Symmetry C8: impurezas
<1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo -
tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 220 nm;
concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,1
mL/min). Análisis calculado para C_{19}H_{29}N_{3}O_{4}, %:
C 62,79, H 8,04, N 11,56, Hallado, %: C 62,71, H 8,07, N 11,64.
Procedimiento
R
A una solución de amidoéster
19f-w (1 mmol) en metanol (3-5 mL),
se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,278 g, 4
mmol) en metanol (3 mL) seguido de una solución de NaOH (0,320 g, 8
mmol) en agua (1 mL). Después de agitar durante
15-45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro sódico y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La fase orgánica se lavó
con una solución saturada de cloruro sódico, se evaporó a presión
reducida mediante la adición varias veces de benceno para eliminar
las trazas de agua, y se secó al vacío. El producto crudo se
cristalizó o cromatografió en gel de sílice para obtener el
correspondiente ácido hidroxámico.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19f) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 65%. P.f.
131-132ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,37 (m, 4H); 1,40-1,60 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
2,83-3,20 (m, 4H); 3,53-3,66 (m,
4H); 7,06 (dt, J = 1,6 y 7,8 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 1,4 y 8,2 Hz,
1H); 7,30 (dt, J = 1,4 y 8,2 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 1,6 y 7,8 Hz,
1H); 8,66 (s, 1H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en columna
Omnispher 5 C18: impurezas <1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm;
fase móvil 45% acetonitrilo + 55% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 254 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml;
velocidad de flujo 1,0 mL/min). Análisis calculado para
C_{18}H_{26}ClN_{3}O_{3} * 0,4H_{2}O, %: C 57,64, H 7,20,
N 11,20, Hallado, %: C 57,72, H 7,03, N 11,24.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19g) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 56%. P.f.
122-124ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,19-1,38 (m, 4H); 1,40-1,61 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,80-3,20 (m, 4H); 3,55-3,66 (m,
4H); 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,87-6,99 (m, 2H);
7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis de HPLC en una columna Zorbax SB C18: impurezas
\approx2,5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil
acetonitrilo-tampón fosfato 0,1M (pH 2,5),
gradiente de 30:70 a 100:0; detector UV 254 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mUmin). Análisis
calculado para C_{18}H_{26}ClN_{3}O_{3}, %: C 58,77, H 7,12,
N 11,42, Hallado, %: C 58,41, H 7,07, N 11,44.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanoato
de etilo (19h) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 62%. P.f.
128-130ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,17-1,36 (m, 2H); 1,41-1,62 (m,
4H); 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
2,80-3,20 (m, 4H); 3,54-3,67 (m,
4H); 7,06 (dt, J = 1,6 y 7,8 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 1,8 y 8,0 Hz,
1H); 7,30 (dt, J = 1,8 y 8,0 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 1,6 y 7,8 Hz,
1H); 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en
columna Omnispher 5 C18: impurezas \approx1,8% (tamaño de columna
4,6 x 150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón fosfato 0,1 M
(pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0
mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{3}, %: C 57,70, H 6,84, N 11,88,
Hallado, %: C 57,76, H 6,87, N 11,79.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanoato
de etilo (19i) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 48%. P.f.
120-122ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,17-1,34 (m, 2H); 1,40-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
3,07-3,24 (m, 4H); 3,47-3,67 (m,
4H); 6,80 (dd, J = 1,5 y 8,0 Hz, 1H); 6,86-6,98 (m,
2H); 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,33 (s,
1H). Análisis HPLC en columna Zorbax SB C18: impurezas \approx3%
(tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil
acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5),
gradiente de 30:70 a 100:0; detector UV 254 nm; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis
calculado para C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{3}, %: C 57,70, H 6,84,
N 11,88, Hallado, %: C 57,74, H 6,86, N 11,79.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(2-naftoil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19j) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 54%. P.f.
133,5-134,5ºC. ^{1}H
RMN(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,20-1,60 (m, 8H); 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H);
2,20-2,40 (m, 2H); 3,28-3,76 (m,
8H); 7,50-7,66 (m, 3H); 7,94-8,10
(m, 4H); 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en
una columna Alltima C18: impurezas 3% (tamaño de columna 4,6 x 150
mm; fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{23}H_{29}N_{3}O_{4}, %: C 67,13, H 7,10, N 10,21,
Hallado, %: C 66,90, H 7,09, N 10,23.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-(4-benzoil-1-piperazinil)-8-oxooctanoato
de etilo (19k) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 29%. P.f.
100-101ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,36 (m, 4H); 1,38-1,58 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,49 (m,
8H); 7,38-7,50 (m, 5H); 8,66 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 2,5% (tamaño de
columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 20% acetonitrilo + 80% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 254 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,7 mL/min). Análisis
calculado para C_{19}H_{27}N_{3}O_{4} * 0,35 H_{2}O, %: C
62,06, H 7,59, N 11,43, Hallado, %: C 62,03, H 7,50, N 11,33.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de etilo (19l) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 74%. P.f.
90-92ºC. ^{1}H RMN (DMSOd_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,30 (m, 4H); 1,40-1,60 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,95 (s,
6H); 3,44-3,52 (m, 8H); 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H);
7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,64 (s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis
HPLC en una columna Zorbax SB C18: impurezas \approx10% (tamaño
de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil gradiente 15 min 10%
acetonitrilo/90% de tampón fosfato 0,1M (pH 2,5) - 100% tampón
fosfato 0,1 M; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5
mg/ml; velocidad de flujo 1,0 mL/min). Análisis calculado para
C_{21}H_{32}N_{4}O_{4} * 0,5 H_{2}O, %: C 61,00, H 8,04,
N 13,55, Hallado, %: C 60,98, H 7,85, N 13,37.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19m) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 48%. P.f.
149-150ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,33 (m, 4H); 1,39-1,58 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,88-3,03 (m, 4H); 3,52-3,61 (m,
4H); 3,68 (s, 3H); 6,83 (dt, J = 9,6 y 2,8 Hz, 2H); 6,90 (dt, J =
9,6 y 2,8 Hz, 2H); 8,64 (s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en una
columna Alltima C18: impurezas 1,5% (tamaño de columna 4,6 x 150
mm; fase móvil 25% acetonitrilo + 75% de tampón fosfato 0,1M (pH
2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{19}H_{29}N_{3}O_{4}, %: C 62,79, H 8,04, N 11,56,
Hallado, %: C 62,65, H 8,09, N 11,53.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19n) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 69%. P.f.
122-122,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,36 (m, 4H); 1,39-1,58 (m,
4H);1,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H);
3,03-3,17 (m, 4H); 3,50-3,63 (m,
4H); 3,71 (s, 3H); 6,39 (dd, J = 8,0 y 2,0 Hz, 1H); 6,46 (t, J =
2,0 Hz, 1H); 6,52 (dd, J = 8,0 y 2,0 Hz, 1H); 7,12 (t, J = 8,0 Hz,
1H); 8,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,31 (s, 1H). Análisis HPLC en una
columna Alltima C18: impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm;
fase móvil 25% acetonitrilo + 75% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{19}H_{29}N_{3}O_{4}, %: C 62,79, H 8,04, N 11,56,
Hallado, %: C 62,65, H 8,06, N 11,43.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-8-oxooctanoato
de etilo (19o) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 31%. P.f.
125-127ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,20-1,28 (m, 4H); 1,33-1,50 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H);
3,40-3,70 (m, 8H); 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,07
(d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en
una columna Alltima C18: impurezas 2,5% (tamaño de columna 4,6 x
150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5); detector UV 215 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{18}H_{28}N_{4}O_{5}, %: C 57,13, H 6,93, N 14,80,
Hallado, %: C 57,06, H 6,94, N 14,72.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de metilo (19p) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cromatografió en Silasorb CL18 de fase inversa con metanol - 0,1%
H_{3}PO_{4} como eluente. El eluato se evsaporó, el residuo se
disolvió en acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, se
evaporó, y se secó. Rendimiento 35%. Espuma. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,13-1,32 (m, 4H); 1,34-1,55 (m,
4H); 1,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,17-2,31 (m, 2H);
3,24-3,57 (m, 8H, solapada con una señal de agua);
3,73 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 6,71 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H); 7,05
(d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,16 (br s, 1H); 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,67
(s, 1H); 10,33 (s, 1H); 10,75 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna
Kromasil C18: impurezas 5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase
móvil 20% acetonitrilo + 80% de tampón acetato 0,2M (pH 5,0);
detector UV 230 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{23}H_{32}N_{4}O_{5} * 0,25 H_{2}O, que contiene un 4%
de impurezas inorgánicas, %: C 59,06, H 7,00, N 11,98, Hallado, %: C
59,01, H 7,02, N 11,97.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[2-(2-naftiloxi)etil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de metilo (19r) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
precipitó a partir de dietil éter, rendimiento 35%. Espuma. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,16-1,31 (m, 4H); 1,37-1,54 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,41-2,55 (m, 4H, solapada con una señal de DMSO);
2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,39-3,49 (m, 4H); 4,21
(t, J = 5,9 Hz, 2H); 7,16 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H);
7,29-7,50 (m, 3H); 7,76-7,86 (m,
3H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en na columna
Alltima C18: impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase
móvil 25% acetonitrilo + 75% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector
UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de
flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{24}H_{33}N_{3}O_{4} * 1,25 H_{2}O, %: C 64,05, H 7,95,
N 9,34, Hallado, %: C 64,17, H 7,91, N 9,28.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[2-(1-naftiloxi)acetil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de etilo (19s) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
precipitó a partir de dietil éter, rendimiento 34%. Espuma. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,14-1,33 (m, 4H); 1,37-1,56 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,21-2,36 (m, 2H);
3,22-3,61 (m, 8H, solapada con una señal de
H_{2}O); 3,92 (s, 2H); 7,34-7,57 (m, 3H);
7,80-7,95 (m, 4H); 8,66 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 1% (tamaño de
columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 50% acetonitrilo + 50% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 mL/min). Análisis
calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O_{5}, %: C 65,29, H 7,08,
N 9,52, Hallado, %: C 65,15, H 7,45, N 9,40.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de metilo (19t) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo
(aproximadamente 0,33 mmol) se disolvió en etanol absoluto (1,5 mL)
y se añadió una solución de ácido oxálico dihidratado (0,1 g, 0,79
mmol) en etanol absoluto (1 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y
se lavó con dietil éter. El producto se cristalizó a partir etanol y
se secó, rendimiento 70%. P.f. 122-125ºC. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,17-1,35 (m, 4H); 1,39-1,57 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,93-3,17 (m, 8H); 3,56-3,72 (m,
4H); 3,77 (s, 3H); 6,73 (dd, J = 8,8 y 2,2 Hz, 1H); 7,03 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
10,35 (s, 1H); 10,75 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Zorbax
SB C18 column: impurezas \approx7% (tamaño de columna 4,6 x 150
mm; fase móvil 15 min gradiente: acetonitrilo-tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); 30/70 -100/0; detector UV 220 nm;
concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min). Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{4}O_{4} *
1,3 (COOH)2, %: C 56,15, H 6,74, N 10,23, Hallado, %: C
56,00, H 6,86, N 10,12.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
8-{4-[2-(1-benzothiofen-3-il)acetil]-1-piperazinil}-8-oxooctanoato
de etilo (19u) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 35%. P.f.
140-141ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,15-1,34 (m, 4H); 1,37-1,56 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
3,36-3,60 (m, 8H); 3,98 (s, 2H);
7,34-7,44 (m, 2H); 7,51 (s, 1H);
7,78-7,85 (m, 1H); 7,93-8,05 (m,
1H); 8,65 (s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna
Omnispher 5 C18: impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase
móvil 50% acetonitrilo + 50% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 215 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad
de flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{22}H_{29}N_{3}O_{4}S, %: C 61,23, H 6,77, N 9,74,
Hallado, %: C 60,76, H 6,71, N 9,82.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanoato
de etilo utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetato de etilo - metanol (9:1),
rendimiento 43%. P.f. 125-126ºC. ^{1}H
RMN(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,14-1,34 (m, 2H); 1,38-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
3,07-3,26 (m, 4H); 3,48-3,63 (m,
4H); 6,94 (dd, J = 8,8 y 2,9 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H);
7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18: impurezas 1% (tamaño
de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 215 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,3 mL/min). Análisis
calculado para C_{17}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3},%: C 52,59, H
5,97, N 10,82, Hallado, %: C 52,50, H 5,90, N 10,75.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanoato
de etilo (19v) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetato de etilo - metanol (9:1),
rendimiento 29%. P.f. 119-120ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,34 (m, 2H); 1,39-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
2,94-3,11 (m, 4H); 3,51-3,62 (m,
4H); 6,92-7,13 (m, 4H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s,
1H). Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 2% (tamaño
de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 35% acetonitrilo + 65% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 254 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 mUmin). Análisis calculado
para C_{17}H_{24}FN_{3}O_{3}, %: C 60,52, H 7,17, N 12,45,
Hallado, %: C 60,42, H 7,22, N 12,32.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanoato
de etilo (19w) utilizando el Procedimiento R. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetato de etilo - metanol (9:1), rendimiento
21%. P.f. 119-121ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,19-1,34 (m, 2H); 1,39-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
3,01-3,18 (m, 4H); 3,50-3,64 (m,
4H); 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,67 (s,
1H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18:
impurezas 2,2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 35%
acetonitrilo + 65% tampón fosfato 0,1M (pH 2,5); detector UV 215
nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,3
mL/min). Análisis calculado para C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{3},
%: C 57,70, H 6,84, N 11,88, Hallado, %: C 57,75, H 6,84, N
11,80.
Procedimiento
S
A una solución de
O-bencilhidroxamato 22a-k (1 mmol)
en metanol (5-10 mL), se añadió catalizador de 5%
de paladio sobre carbono activado (0,050 g) y la suspensión negra se
agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno hasta la
desaparición del compuesto inicial. La mezcla de reacción se filtró
a través de una pequeña cantidad de gel de sílice (aproximadamente
un grosor de capa de 1-2 cm), el absorbente se lavó
con metanol, y el filtrado se evaporó al vacío. El producto crudo
se cristalizó o cromatografió en gel de sílice para obtener el
correspondiente ácido hidroxámico.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-8-[4-(4-cianobenzoil)-1-piperazinil]-8-oxooctanamida
(22a), utilizando el Procedimiento S, rendimiento 74%. P.f.
150-150,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,38 (m, 4H); 1,40-1,60 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,22-2,40 (m, 2H);
3,20-3,70 (m, solapada con una señal de H_{2}O);
7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,64 (s, 1H);
10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Omnispher 5 C18:
impurezas 2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 20%
acetonitrilo + 80% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 254
nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0
mL/min). Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{4} *
0,5 H_{2}O, %: C 60,74, H 6,88, N 14,17, Hallado, %: C 60,83, H
6,82, N 13,88.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-oxo-7-[4-(2-piridinil)-1-
piperazinil] heptanamida (22b), utilizando el Procedimiento S. El
producto crudo (aproximadamente 0,33 mmol) se disolvió en etanol
absoluto (1,5 mL) y se añadió una solución de ácido oxálico
dihidratado (0,1 g, 0,79 mmol) en etanol absoluto (1 mL). La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, el
precipitado se filtró y se lavó con dietil éter. El producto se
cristalizó a partir de etanol y se secó, rendimiento 65%. P.f.
118-122ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,20-1,40 (m, 2H); 1,42-1,65 (m,
4H); 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H);
3,37-3,63 (m, 8H); 6,65 (dd, J = 7,2 y 5,0 Hz, 1H);
6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,55 (ddd, J = 8,2, 7,2 y 1,8 Hz, 1H);
8,11 (dd, J = 5,0 y 1,8 Hz, 1H). Análisis HPLC en una columna Ultra
Aqueous C18: impurezas 2,3% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase
móvil l5% acetonitrilo + 95% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 215 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/mL; velocidad
de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{16}H_{24}N_{4}O_{3} * 0,5 C_{2}H_{2}O_{4} * 0,5
H_{2}O, %: C 54,53, H 7,00, N 14,96, Hallado, %: C 54,43, H 7,20,
N 14,84.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-8-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]acetil}-1-piperazinil)-8-oxoocatanamida
(22c), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se precipitó
a partir de dietil éter, rendimiento 63%. P.f.
77-79ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
HMDSO), \delta: 1,18-1,34 (m, 4H);
1,36-1,56 (m, 4H); 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,27
(t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,85 (s 6H); 3,25-3,50 (m, 8H,
solapada con una señal de H_{2}O); 3,58 (s, 2H); 6,66 (d, J =
8,2, 2H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,65 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 4% (tamaño de
columna 4,6 x 150 mm; fase móvil phase 15% acetonitrilo + 85%
tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 215 nm; concentración de
la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis
calculado para C_{22}H_{34}N_{4}O_{4} * 0,5H_{2}O, %: C
61,80, H 8,25, N 13,10, Hallado, %: C 61,90, H 8,18, N 13,11.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-8-oxo-8-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]octanamida
(22d), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de metanol, rendimiento 37%. P.f.
132-133,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,36 (m, 4H); 1,38-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
3,46-3,58 (m, 4H); 3,62-3,80 (m,
4H); 6,65 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 8,65 (br
s, 1H); 10,29 (br s, 1H). Análisis HPLC en una columna Alltima C18:
impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 20%
acetonitrilo + 80% de tampón fosfato 0,1M (pH 2,5); detector UV 230
nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min). Análisis calculado para C_{16}H_{25}N_{5}O_{3}, %:
C 57,30, H 7,51, N 20,88, Hallado, %: C 57,23, H 7,58, N 20,80.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-8-(4-{3-[3-(dimetilamino)fenil]propil}-1-piperazinil)-8-oxooctanamida
(22e), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 45%. P.f.
103-105ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,11-1,33 (m, 4H); 1,35-1,54 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,24-2,66 (m, 8H, parcialmente solapada con una
señal de DMSO); 2,83 (s, 6H); 3,25-3,50 (m, 4H,
parcialmente solpada con una señal de agua); 6,64 (d, J = 8,6 Hz,
2H); 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en una columna Alltima C18: impurezas 1% (tamaño de
columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 8% acetonitrilo + 92% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 215 nm; concentración de la
muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,3 mL/min). Análisis
calculado para C_{22}H_{36}N_{4}O_{3}, que contiene un 1%
de impurezas inorgánicas, %: C 64,66, H 8,88, N 13,71, Hallado, %: C
64,64, H 8,94, N 13,70.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-8-{4-[2-(2-naftiloxi)acetil]-1-piperazinil}-8-oxooctanamida
(22f), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 45%. P.f.
139-140,5ºC. ^{1}H
RMN(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,17-1,35 (m, 4H); 1,37-1,56 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
3,39-3,60 (m, 8H, solapada con una señal de
H_{2}O); 4,97 (s, 2H); 7,17-7,51 (m, 4H);
7,37-7,89 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). TLC:
mancha única a Rf 0,3 (acetato de etilo-metanol,
4:1; detection - UV-254 nm). Análisis calculado para
C_{24}H_{31}N_{3}O_{5}, que contiene un 1% de impurezas
inorgánicas, %: C 64,64, H 7,01, N 9,42, Hallado, %: C 64,64, H
6,96, N 9,45.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-{4-[3-(1H-indol-3-il)propanoil]-1-piperazinil}-7-oxoheptanamida
(22g), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo (1:2),
rendimiento 40%. P.f. 152,5-153,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,13-1,33 (m, 2H); 1,36-1,57 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,67 (t, J
= 7,3 Hz, 2H); 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,25-3,52
(m, 8H, solapada con una señal de H_{2}O); 6,96 (t, J = 7,3 Hz,
1H); 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,33 (d, J
= 7,3 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s,
1H); 10,78 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Alltima C18:
impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 20%
acetonitrilo + 80% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 215
nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min). Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{4} *
0,5 H_{2}O * 0,1 EtOAc, %: C 62,59, H 7,42, N 12,81, Hallado, %: C
62,61, H 7,35, N 12,92.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-[4-(1H-indol-3-ilcarbonil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanamida
(22h), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo (2:3),
rendimiento 52%. P.f. 86-88ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,16-1,35 (m, 2H); 1,39-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
3,43-3,70 (m, 8H); 7,04-7,21 (m,
2H); 7,44 (dd, J = 7,3 y 1,5 Hz, 1H); 7,66-7,75 (m,
2H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H); 11,62 (s, 1H). Análisis HPLC en
una columna Omnispher 5 C18: impurezas 2% (tamaño de columna 4,6 x
150 mm; fase móvil 20% acetonitrilo + 80% tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5); detector UV 215 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{20}H_{26}N_{4}O_{4} * 0,5 H_{2}O * 0,2
CH_{2}Cl_{2}, que contiene un 2% de impurezas inorgánicas, %: C
58,18, H 6,56, N 13,30, Hallado, %: C 58,12, H 6,54, N 13,33.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-{4-[3-(1H-indol-3-il)propil]-1-piperazinil}-7-oxoheptanamida
(22i), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo (2:3),
rendimiento 23%. P.f. 165-166ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,11-1,32 (m, 2H); 1,35-1,57 (m,
4H); 1,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
2,18-2,41 (m, 10H); 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,42
(br s, 4H); 6,90-7,06 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,31
(d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,32
(s, 1H); 10,74 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Bondasphere
Fenil: impurezas 2,5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil
20% acetonitrilo + 80% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV
210 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo
1,5 mL/min). Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3},
%: C 65,97, H 8,05, N 13,99, Hallado, %: C 65,85, H 8,10, N
13,97.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanamida
(22j), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo (2:3),
rendimiento 52%. P.f. 65-67ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,10-1,30 (m, 2H); 1,34-1,56 (m,
4H); 1,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
2,23-2,50 (m, 4H, solapada con una señal de DMSO);
3,25-3,48 (m, 4H, solapada con una señal de agua);
3,65 (s, 2H); 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H);
7,23 (s, 1H); 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H);
8,66 (s, 1H); 10,32 (s, 1H); 10,96 (s, 1H). Análisis HPLC en una
columna Omnispher C18: impurezas 2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm;
fase móvil 15% acetonitrilo + 85% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 210 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,0 mL/min). Análisis calculado para
C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} * 0,4 H_{2}O * 0,25 EtOAc, que
contiene un 4% de material inorgánico, %: C 60,49, H 7,86, N 13,44,
Hallado, %: C 60,65, H 7,43, N 13,39.
El compuesto del título se obtuvo a partir de
N-(benciloxi)-7-[4-(3,4-dimetilfenil)-1-piperazinil]-7-oxoheptanamida
(22k), utilizando el Procedimiento S. El producto crudo se
cristalizó a partir de acetonitrilo, rendimiento 73%. P.f.
119,5-120,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta:
1,18-1,34 (m, 2H); 1,39-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,32 (t,
J = 7,3 Hz, 2H); 2,93-3,09 (m, 4H);
3,49-3,61 (m, 4H); 6,66 (dd, J = 8,8 y 2,2 Hz, 1H);
6,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,5
Hz 1H); 10,34 (s, 1H). Análisis HPLC en una columna Alltima C18:
impurezas <2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 25%
acetonitrilo + 75% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 210
nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min). Análisis calculado para C_{19}H_{29}N_{3}O_{3}, %:
C 65,68, H 8,41, N 12,09, Hallado, %: C 65,65, H 8,54, N 12,09.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
149-150,5ºC. 1H RMN (DMSO-d6, HMDSO)
\delta: 1,19-1,37 (m, 4H);
1,39-1,58 (m, 4H); 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,32
(t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,88-3,04 (m, 4H);
3,54-3,65 (m, 4H); 6,93-7,22 (m,
4H); 8,65 (br s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en Alltima C18:
\approx1% impurezas (tamaño de columna 4,6x150 mm; fase móvil 35%
acetonitrilo + 65% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 220
nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,5
mL/min). Análisis calculado para C_{18}H_{26}FN_{3}O_{3}, %:
C 61,52, H 7,46, N 11,96, Hallado, %: C 61,45, H 7,48, N 11,88.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P. f.
126-128ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,16-1,37 (m, 4H); 1,38,1,59 (m, 4H); 1,93 (t, J =
7,4 Hz, 2H); 2,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,14,3,39 (m, 4H, solapada
con una señal de agua); 3,52-3,65 (m, 4H); 7,09 (d,
J = 7,6 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (t, J
= 8,0 Hz, 1H); 8,64 (s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en
Omnispher 5 C18: <1% impurezas (tamaño de columna 4,6 x 150 mm;
fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min). Análisis calculado para
C_{19}H_{26}F_{3}N_{3}O_{3}, %: C 56,85, H 6,53, N 10,47,
Hallado, %: C 56,62, H 6,48, N 10,40.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. foam.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,16-1,35 (m, 4H); 1,38-1,58 (m,
4H); 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,15-2,30 (m, 6H);
3,52-3,65 (m, 4H, solapada con una señal de agua);
4,39 (s, 1H); 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 4H); 7,44 (dd, J = 8,6 y 5,6 Hz,
4H); 8,65 (br s, 1H); 10,31 (br s, 1H). Análisis HPLC en Alltima
C18: \approx3,5% impurezas. (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase
móvil 70% acetonitrilo + 30% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad
de flujo 1,3 mL/min). Análisis calculado para
C_{25}H_{31}F_{2}N_{3}O_{3} * 0,25 H_{2}O, %: C 64,71, H
6,84, N 9,06, Hallado, %: C 64,50, H 6,81, N 8,90.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
75-76ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
HMDSO) \delta: 0,82 y 0,90 (d y d, J = 6,6 Hz, 3H);
1,14-1,35 (m, 4H); 1,39-1,59 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,
13-2,42 (m, 2H); 2,80-3,53 (m, 5H,
parcialmente solapada con una señal de H_{2}O);
3,62-4,31 (m, 2H); 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,69
(d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,65
(s, 1H); 10,32 (s, 1H). Análisis HPLC en Omnispher 5 C18:
\approx1,8% impurezas (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil
30% acetonitrilo + 70% de tampón fosfato 0,1M (pH 2,5); detector UV
220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo
1,2 mL/min). Análisis calculado para
C_{20}H_{31}N_{3}O_{3}, %: C 66,45, H 8,64, N 11,62,
Hallado, %: C 66,43, H 8,67, N 11,52.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,10-1,31 (m, 4H); 1,34-1,56 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,18-2,35 (m, 2H);
3,20-3,58 (m, 8H, solapada con una señal de
H_{2}O); 3,79 (s, 2H); 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 7,07 (t, J = 7,0
Hz, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,8
Hz, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,32 (s, 1H); 10,93 (s, 1H). Análisis HPLC
en Alltima C18: \approx7,5% impurezas (tamaño de columna 4,6 x
150 mm; fase móvil 30% acetonitrilo + 70% tampón fosfato 0,1 M (pH
2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml;
velocidad de flujo 1,0 mL/min). Análisis calculado para
C_{22}H_{30}N_{4}O_{4} * 0,1H_{2}O *0,1 EtOAc., que
contiene un 3% de impurezas inorgánicas, %: C 61,39, H 7,13, N
12,78, Hallado, %: C 61,45, H 7,08, N 12,81.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,14-1,30 (m, 4H); 1,34-1,54 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,17-2,32 (m, 2H);
3,09-3,21 (m, 2H); 3,30-3,58 (m, 6H,
solapada con una señal de H_{2}O); 5,55 (s, 1H);
7,15-7,37 (m, 10H); 8,66 (s, 1H); 0,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en Omnispher 5 C18: \approx2,2% impurezas. (tamaño
de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 60% acetonitrilo + 40%de tampón
fosfato 0,1M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,2 mL/min.). Análisis
calculado para C_{26}H_{33}N_{3}O_{4} * 0,5 MeOH, %: C
68,07, H 7,54, N 8,99, Hallado, %: C 68,04, H 7,23, N 8,99.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f. espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,12-1,32 (m, 4H); 1,35-1,56 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H);
3,26-3,58 (m, 8H, solapada con una señal de
H_{2}O); 3,91 (s, 2H); 7,39 (dd, J = 8,4 y 1,8 Hz, 1H);
7,45-7,54 (m, 2H); 7,73 (s, 1H);
7,79-7,92 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en Alltima C18: \approx5% impurezas (tamaño de
columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo + 60% tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,3 mL/min.) Análisis
calculado para C_{24}H_{31}N_{3}O_{4} * 0,75 H_{2}O, %: C
65,66, H 7,46, N 9,57, Hallado, %: C 65,52, H 7,40, N 9,43.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P.f.
147-147,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,18-1,35 (m, 4H); 1,37-1,57 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,33 (t, J = 7,2 Hz,
2H); 3,06-3,25 (m, 4H); 3,51-3,65
(m, 4H); 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,65
(s, 1H); 10,32 (s, 1H); 10,86 (s, 1H). Análisis HPLC en Zorbax SB 5
C18: \approx5% de derivado de acetofenona (la muestra contiene
aproximadamente un 5% de la correspondiente metilcetona
8-[4-(4-acetilfenil)-1-piperazinil]-N-hidroxi-8-oxooctanamida).
(tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo - tampón
fosfato 0,1 M (pH 2,5), gradiente 15 min de 20:80 a 100:0; detector
UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de
flujo 1,0 mL/min.) Análisis calculado para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{4} que contiene un 5% de la
acetofenonan C_{20}H_{29}N_{3}O_{4}, %: C 61,63, H 7,75, N
14,20, Hallado, %: C 61,67, H 7,76, N 13,76.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P. F. espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,14-1,32 (m, 4H); 1,36-1,55 (m,
4H); 1,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2, 19-2,45 (m, 6H);
3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 3,27-3,51 (m, 4H, solapada
con una señal de H_{2}O); 6,29 (dt, J = 6,60 y 16,2 Hz, 1H); 6,54
(d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,15-7,48 (m, 3H); 7,44 (d, J
= 6,6 Hz, 2H); 8,67 (br s, H); 10,33 (s, 1H). Análisis HPLC en
Alltima C18: \approx5% impurezas (tamaño de columna 4,6 x 150 mm;
fase móvil 20% acetonitrilo + 80% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5);
detector UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml;
velocidad de flujo 1,5 mL/min.) Análisis calculado para
C_{21}H_{31}N_{3}O_{3} * 0,5 H_{2}O, %: C 65,94, H 8,43, N
10,99, Hallado, %: C 66,05, H 8,28, N 10,94.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P. f.
118-120ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,16-1,34 (m, 4H); 1,36-1,56 (m,
4H); 1,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H);
2,34-2,55 (m, 4H, solapada con una señal de DMSO);
2,63 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H);
3,28-3,52 (m, 4H, solapada con una señal de
H_{2}O); 7,37-7,53 (m, 3H); 7, 73 (s, 1H);
7,77-7 .91 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H).
Análisis HPLC en Omnispher 5 C18: \approx1,5% impurezas (tamaño
de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 25% acetonitrilo + 75% de tampón
fosfato 0,1M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la
muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,2 mL/min.) Análisis
calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{3}, %: C 70,04, H 8,08,
N 10,21, Hallado, %: C 69,31, H 8,11, N 10,20.
El compuesto del título se obtuvo utilizando el
Procedimiento análogo a los descritos anteriormente. P. f.
117-118ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, HMDSO) \delta:
1,12-1,31 (m, 4H); 1,34-1,54 (m,
4H); 1,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H);
2,31-2,48 (m, 4H, solapada con una señal de DMSO);
2,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 3,26-3,48 (m, 4H,
solapada con una señal de H_{2}O); 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H);
7,09-7,40 (m, 10H); 8,65 (s, 1H); 10,31 (s, 1H).
Análisis HPLC en Alltima C18: <1% impurezas. (tamaño de columna:
4,6 x 150 mm; fase móvil 25% acetonitrilo + 75% tampón fosfato 0,1
M (pH 2,5); detector UV 215 nm; concentración de la muestra 1,0
mg/ml; velocidad de flujo 1,15 mL/min.) Análisis calculado para
C_{26}H_{35}N_{3}O_{3}, %: C 71,37, H 8,06, N 9,60,
Hallado, %: C 71,01, H 8,11,
N 9,59.
N 9,59.
Los compuestos candidatos se valoraron por su
capacidad para inhibir la actividad de la desacetilasa (ensayos
bioquímicos) y para inhibir la proliferación celular (ensayos de
antiproliferación basados en células), tal y como se describen a
continuación.
\newpage
Brevemente, el ensayo se refiere a la liberación
de acetato radioactivo de un fragmento de histona marcado
radioactivamente mediante la acción de la enzima HDAC. Los
compuestos de prueba, que inhiben la HDAC, reducen el rendimiento
de acetato radioactivo. La señal (por ejemplo, recuento por
centelleo) medida en presencia y ausencia de un compuesto de prueba
proporciona una indicación de la capacidad del compuesto para
inhibir la actividad de la HDAC. Una disminución de la actividad
indica un aumento de la inhibición por parte del compuesto
de
prueba.
prueba.
El fragmento de histona era una secuencia
N-terminal de la histona H4 y estaba marcada con
grupos acetilo marcados radioactivamente utilizando acetilcoenzima
A (coA) tritiada junto con una enzima que es el dominio de la
histona acetiltransferasa del coactivador transcripcional p300, Se
incubaron 0,33 mg de péptido H4 (los 20 aminoácido
N-terminal de la histona H4, sintetizada utilizando
procedimientos convencionales) con el dominio de la histona
acetiltransferasa de p300 marcada en His-6
(aminoácidos 1195-1673, expresados en la cepa de
E. Coli BLR(DE3)pLysS (Novagen, Cat. No.
69451-3) y 3H-acetil coA (10 \mul
de 3,95 Ci/mmol; de Amersham) en un volumen total de 300 \mul de
tampón HAT (50 mM de TrisCl pH 8, glicerol al 5%, KCl 50 mM, ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,1 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM y
fluoruro de
4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo
(AEBSF) 1 mM). La mezcla se incubó a 30ºC durante 45 minutos,
después de los cuales se extrajo la His-p300
utilizando agarosa níquel-ácido trinitriloacético (Qiagen, Cat No.
30210). A continuación, el péptido acetilado se separó del acetil
coA libre mediante cromatografía por exclusión de tamaño en
Sephadex G-15 (Sigma
G-15-120), utilizando H_{2}O
destilada como fase móvil.
Después de la purificación del fragmento de
histona radiomarcada, se incubó con una fuente de HDAC (por
ejemplo, un extracto de células HeLa (una fuente rica en HDAC),
HDAC1 o HDAC2 producidas recombinantemente) y se extrajo cualquier
acetato liberado en una fase orgánica y se determinó
cuantitativamente utilizando el recuento por centelleo. Mediante la
inclusión de un compuesto de prueba con la fuente de HDAC, se
determinó la capacidad del compuesto para inhibir la HDAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la actividad de los compuestos
como inhibidores de HDAC se determinó utilizando un kit de ensayo
fluorescente disponible comercialmente: (Fluor de Lys^{TM}, BioMol
Research Labs, Inc., Plymouth Meeting, Estados Unidos). Se incubó
un extracto de HeLa durante 1 hora a 37ºC en un tampón de ensayo
(HEPES 25 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 8,0) con
15 \muM de sustrato acetilado en presencia de compuesto de prueba
(inhibidor de HDAC). El grado de desacetilación se determinó
mediante la adición de 50 \muL de una dilución 1 en 500 de
Revelador y la medición de la fluorescencia (excitación 355 nm,
emisión 460 nm), según las instrucciones proporcionadas con el
kit.
Los extensos estudios comparativos han
demostrado que el Ensayo Primario (1) y el Ensayo Primario (2),
descritos anteriormente, producen resultados equivalentes. Los
resultados de los Ensayos Primarios descritos en la presente
invención son (a) exclusivamente de (1); (b) exclusivamente de (2);
o (c) de tanto (1) como (2).
\vskip1.000000\baselineskip
El extracto de células HeLa se realizó a partir
de células HeLa (ATCC Ref. No. CCL-2) mediante
congelación-descongelación tres veces en TrisCl 60
mM pH 8,0, NaCl 450 mM, glicerol al 30%. Se utilizaron dos volúmenes
de células de tampón de extracción y el material particulado se
centrífugo (20800 g, 4ºC, 10 minutos). El extracto sobrenadante que
tenía actividad de desacetilasa se separó y se congeló para su
almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon plásmidos recombinantes según se
indica a continuación.
Se clonó la HDAC1 humana de longitud completa
mediante PCR utilizando una biblioteca de ADNC de Jurkat
\lambdagt11 (Clontech-HL5012b). El fragmento
amplificado se insertó en los sitios EcoRI-SalI del
vector pFlag-CTC (Sigma-E5394), en
el marco con la etiqueta Flag. Se realizó una segunda PCR para
amplificar un fragmento que contenía la secuencia de HDAC1
fusionada a la etiqueta Flag. El fragmento resultante se subclonó en
los sitios EcoRI-SacI del vector de transferencia
de baculovirus pAcHTL-C
(Pharmingen-21466P).
La HDAC2 de ratón de longitud completa se
subclonó en el vector de transferencia de baculovirus
pAcHTL-A (Pharmingen-21464P)
mediante amplificación por PCR del fragmento
EcoRI-Sac1 de una construcción
HDAC2-pFlag-CTC.
La expresión y la purificación de las proteína
recombinantes se realizaron tal y como se indica a continuación.
Los baculovirus con HDAC1 y HDAC2 recombinantes
se construyeron utilizando un Kit de Transfección BaculoGold
(Pharmingen-554740). Los vectores de transferencia
se cotransfectaron en células SF9 de insectos
(Pharmingen-21300C). La amplificación de los virus
recombinantes se realizó según el Manual de Instrucciones de
Pharmingen. Las células SF9 se mantuvieron en un medio SF900 sin
suero (Gibco 10902-096).
Para la producción de proteínas, se infectaron 2
x 10^{7} células con el virus recombinante adecuado durante 3
días. A continuación, las células se recogieron y se centrifugaron a
3000 rpm durante 5 minutos. A continuación, se lavaron dos veces en
PBS y se resuspendieron en 2 volúmenes de pélet de tampón de lisis
(HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1 mM, KCl 400 mM, glicerol al 10%,
NP-40 al 0,1%, AEBSF 1 mM). Las células
resuspendidas se congelaron sobre hielo seco y se descongelaron a
37ºC 3 veces y se centrifugaron durante 10 minutos a 14000 rpm. El
sobrenadante se recogió y se incubó con 300 \mul de una emulsión
de partículas de agarosa Ni-NTA al 50%
(Qiagen-30210). La incubación se llevó a cabo a 4ºC
durante 1 hora en una rueda giratoria. A continuación, la emulsión
se centrífugo a 500 g durante 5 minutos. Las partículas se lavaron
dos veces en 1 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1
mM, KCl 150 mM, glicerol al 10%, NP-40 al 0,1%,
AEBSF 1 mM). La proteína se eluyó 3 veces en 300 \mul de tampón
de elución (HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1 mM, KCl 250 mM, glicerol
al 10%, NP-40 al 0,1%, AEBSF 1 mM) que contenía
concentraciones crecientes de imidazol: 0,2 M, 0,5 M y 1 M. Cada
elución se realizó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La
proteína eluida se guardó en glicerol al 50% a -70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una fuente de HDAC (por ejemplo, 2 \mul de
extracto de HeLa crudo, 5 \mul de HDAC1 o HDAC2; en un tampón de
elución, tal y como se ha indicado anteriormente) se incubó con 3
\mul de péptido marcado radioactivamente junto con diluciones
apropiadas de compuestos candidatos (1,5 \mul) en un volumen total
de 150 \mul de tampón (Tris 20 mM pH 7,4, glicerol al 10%). La
reacción se llevó a cabo a 37ºC durante una hora, después de lo
cual se paró mediante la adición de 20 \mul de HCl 1 M/acetato
sódico 0,4 M. A continuación, se añadieron 750 \mul de acetato de
etilo, las muestras se sometieron a rotación y, tras centrifugación
(14000 rpm, 5 minutos), se transfirieron 600 \mul de la fase
superior a un vial que contenía 3 ml de líquido de centelleo
(UltimaGold, Packard, Cat. No. 6013329). Se midió la radioactividad
utilizando un Analizador de Centelleo Líquido
Tri-Carb 2100TR (Packard).
El porcentaje de actividad (% actividad) para
cada compuesto de prueba se calculó como:
% \ actividad
= \{(S^{C} - B)/(S^{o} - B)\} \ x \
100
en la que S^{C} indica la señal
medida en presencia de enzima y el compuesto a estudiar, Sº indica
la señal medida en presencia de enzima pero en ausencia del
compuesto a estudiar, y B indica la señal de fondo medida en
ausencia de enzima y del compuesto a estudiar. La IC_{50}
corresponde a la concentración a la que se consigue el 50% de
actividad.
En la siguiente Tabla 1 se muestran también los
datos de IC_{50} para varios compuestos de la presente invención
según se han determinado utilizando este ensayo.
La medición de la viabilidad celular en
presencia de una concentración creciente del compuesto de prueba a
diferentes puntos de tiempo se utiliza para calcular la toxicidad y
el efecto del compuesto sobre la proliferación celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con actividad de inhibición de
HDAC, según se han determinado utilizando el ensayo primario, se
evaluaron posteriormente utilizando ensayos secundarios basados en
células. Se utilizaron las siguientes líneas celulares:
Hela - Línea de células de adenocarcinoma
cervical humano (ATCC ref. No. CCL-2).
K11 - Línea de queratinocitos humanos
transformados por HPV E7 suministrados por Pidder
Jansen-Duerr, Institut für Biomedizinische
Alternsforschung, Innsbruck, Austria.
NHEK-Ad - Línea de
queratinocitos adultos humanos primarios (Cambrex Corp., East
Rutherford, NJ, EEUU).
JURKAT - Línea de células T humanas (ATCC No.
TIB-152).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se cultivaron, se expusieron a los
compuestos candidatos, y se incubaron durante un tiempo y, a
continuación, se calculó el número de células viables utilizando el
Reactivo de Proliferación Celular WST-1 de
Boehringer Mannheim (Cat. No. 1644807), descrito a continuación.
Las células se colocaron en placas de 96
pocillos a 3-10x10^{3} células/pocillo en 100
\mul de medio de cultivo. Al día siguiente, se añadieron
concentraciones diferentes de los compuestos candidatos y las
células se incubaron a 37ºC durante 48 horas. Posteriormente, se
añadieron 10 \mul/pocillo de reactivo WST-1 y las
células se reincubaron durante 1 hora. Después del tiempo de
incubación, se midió la absorbancia.
WST-1 es una sal de tetrazolio
que se divide mediante enzimas celulares para formar colorante
formazán. Un aumento en el número de células viables da lugar a un
incremento en la actividad global de deshidrogenasas mitocondriales
en la muestra. Este aumento en la actividad de las enzimas conlleva
a un incremento en la cantidad de colorante formazán formado, que
directamente se correlaciona con el número de células
metabólicamente activas en el cultivo. El colorante formazán
producido se cuantifica mediante un espectrómetro de barrido
multipocillo midiendo la absorbancia de la solución colorante a una
longitud de onda de 450 nm (longitud de onda de referencia 690
nm).
El porcentaje de actividad (% actividad) en la
reducción de células viables se calculó para cada compuesto de
prueba como:
% \ actividad
= \{(S^{C} - B)/(S^{o} – B)\} \ x \
100
en la que S^{C} indica la señal
medida en presencia del compuesto a estudiar, Sº indica la señal
medida en ausencia del compuesto a estudiar, y B indica la señal de
fondo medida en pocillos de blanco que contenían sólo medio. La
IC_{50} corresponde a la concentración a la que se consigue el 50%
de actividad. Los valores de IC_{50} se calcularon utilizando el
paquete de software Prism 3,0 (GraphPad Software Inc., San Diego,
CA), ajustando el valor máximo a 100 y el valor mínimo a
0.
En la siguiente Tabla 2 también se muestran los
datos de IC_{50} para varios compuestos de la presente invención
según se han determinado utilizando este ensayo.
La medición de la viabilidad celular en
presencia de una concentración creciente del compuesto de prueba a
diferentes puntos de tiempo se utiliza para calcular la toxicidad y
el efecto del compuesto sobre la proliferación celular.
Se inocularon intraperitonealmente (IP) ratones
híbridos hembra B6D2F1 que pesaban 19-23 gramos con
la línea de células tumorales P388 (10^{6} células en 0,2 ml). La
inoculación de células tumorales se realizó en un viernes y el
tratamiento con compuestos a una dosis de 64 \mumol/kg/día se
inició en el día 3 (lunes). Los compuestos se administraron IP en
una dosis individual diaria para cinco días consecutivos. Los
compuestos se disolvieron en DMSO, a una concentración
correspondiente a un volumen de inyección de 50 \mul por
tratamiento. Los tratamientos se suministraron a la misma hora del
día (en menos de una hora). Cinco ratones de cada grupo se trataron
con compuestos y con cada serie de experimentos, se incluyeron
grupos de control (no tratados, y tratados con DMSO). Se practicó
la eutanasia con ratones moribundos y se registró el día de la
muerte. El análisis log-rank de los datos de
supervivencia se realizaron utilizando el software estadístico SAS
v.8,1 (SAS Institute, Cary, NC, Estados Unidos).
Los datos IC_{50} (o porcentaje de actividad)
para varios compuestos de la presente invención, según se han
determinado utilizando los ensayos descritos anteriormente, se
resumen en las siguientes Tabla 1 y Tabla 2.
Los resultados de los estudios in vivo de
ratones con tumor P388 interaperitoneal para varios compuestos de
la presente invención, utilizando los procedimientos descritos
anteriormente, se resumen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Anteriormente se ha descrito los principios, las
realizaciones preferidas y modos de operación de la presente
invención. Sin embargo, la invención no debería interpretarse como
limitada a las realizaciones concretas descritas. En cambio, las
realizaciones descritas anteriormente deberían considerarse como
ilustrativas en lugar de restrictivas y debería entenderse que se
pueden realizar variaciones en estas realizaciones por técnicos en
la materia sin alejarse del alcance de la presente invención tal
como se establece en las reivindicaciones que se acompañan.
Con el fin de describir y dar a conocer la
invención de forma más completa, en la presente invención se citan
un conjunto de patentes y publicaciones y el estado de la técnica al
que la invención pertenece. Todas las citas para estas referencias
se proporcionan en la presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
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una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Claims (72)
1. Compuesto seleccionado de los compuestos de
la siguiente fórmula y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres
del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Cy es independientemente un grupo cicliclo;
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente o un grupo ciclilo principal;
el grupo
piperazin-1,4-diilo está
opcionalmente sustituido;
en una o más de las posiciones 2, 3, 5 ó 6 con
alquilo C_{1-4};
J^{1} es independientemente un enlace
covalente o -C(=O)-;
J^{2} es independientemente -C(=O)- o
-S(=O)_{2}-;
Q^{2} es independientemente un grupo ácido
principal;
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
Cy es independientemente:
- carbociclilo C_{3-20},
- heterociclilo C_{3-20}, o
- arilo C_{5-20};
- y está opcionalmente sustituido;
Q^{1} es independientemente:
- un enlace covalente;
- alquileno C_{1-7}; o
- alquileno C_{1-7}-X-alquileno C_{1-7}, -X-alquileno C_{1-7};, o alquileno C_{1-7}-X,
- en los que X es -O- o -S-;
- y está opcionalmente sustituido
Q^{2} es independientemente:
- alquileno C_{4-8};
- y está opcionalmente sustituido;
- y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos;
o;
\newpage
Q^{2} es independientemente:
- arileno C_{5-20};
- arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7},
- alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}; o,
- alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7};
- y está opcionalmente sustituido;
- y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4 átomos;
en los que los sustituyentes en Cy, Q^{1} y
Q^{2}, si están presentes, se seleccionan, independientemente,
de: (1) éster; (2) amido; (3) acilo; (4) halógeno; (5) hidroxilo;
(6) éter; (7) alquilo C_{1-7}, incluyendo alquilo
C_{1-7} sustituido; (8) arilo
C_{5-20}, incluyendo arilo
C_{5-20} sustituido; (9) sulfonilo; (10)
sulfonamido; (11) amino; (12) morfolino; (13) nitro; y (14)
ciano;
en los que cada grupo alquilo es un grupo
monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo, que
puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado,
parcialmente insaturado o totalmente insaturado; y
en los que cada grupo alquileno es un grupo
bidentado obtenido mediante la eliminación de dos átomos de
hidrógeno, ya sea del mismo átomo de carbono, o uno de cada uno de
los dos átomos diferentes de carbono, de un compuesto hidrocarburo
que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado,
parcialmente insaturado, o totalmente insaturado.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo piperazin-1,4-diilo no
está sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que:
J^{1} es un enlace covalente y J^{2} es
-C(=O)-; o:
J^{1} es -C(=O)- y J^{2} es -C(=O)-; o:
J^{1} es un enlace covalente y J^{2} es
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que:
J^{1} es un enlace covalente; y J^{2} es
-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que:
J^{1} es -C(=O)-; y J^{2} es -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que:
J^{1} es un enlace covalente; y J^{2} es
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
7, Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente:
un enlace covalente; o
un grupo ciclilo principal;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente un
grupo ciclilo principal y está opcionalmente sustituido.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente
alquileno C_{1-7} y está opcionalmente
sustituido.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente alquileno
C_{1-7} y está opcionalmente sustituido;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente alquileno
C_{1-7} y está opcionalmente sustituido;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente alquileno
C_{1-7} y está opcionalmente sustituido;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente alquileno
C_{1-7} y está opcionalmente sustituido;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que Q^{1} es independientemente
alquileno C_{1-3} y está opcionalmente
sustituido.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente:
alquileno
C_{1-7}-X-alquileno
C_{1-7}, -X-alquileno
C_{1-7};, o alquileno
C_{1-7}-X,
en los que X es -O- o -S-;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente:
alquileno
C_{1-3}-X-alquileno
C_{1-3}, -X-alquileno
C_{1-3};, o alquileno
C_{1-3}-X,
en los que X es -O- o -S-;
y está opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que Q^{1}, si es diferente de un
enlace covalente, está sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, se
seleccionan independientemente de: halógeno, hidroxilo, éter, arilo
C_{5-20}, acilo, amino, amido, acilamido y
oxo.
19. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, se
seleccionan independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe,
-OEt, -OPr, -Ph, -NH_{2}, -CONH_{2} y =O.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que Q^{1}, si es diferente de un
enlace covalente, no está sustituido.
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{1} es independientemente un
enlace covalente.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
Q^{1} es independientemente un enlace
covalente;
J^{1} es independientemente -C(=O)-;
J^{2} es independientemente
-S(=O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
alquileno C_{4-8};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por los menos
4 átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} saturado.
28. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} parcialmente
insaturado.
29. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} alifático.
30. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} lineal.
31. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} alifático saturado.
32. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} lineal saturado.
33. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} alifático parcialmente
insaturado.
\global\parskip0.950000\baselineskip
34. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es independientemente un
grupo alquileno C_{4-8} lineal parcialmente
insaturado.
35. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} se selecciona
independientemente de:
-(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{6}-; -(CH_{2})_{7}-;
-(CH_{2})_{8}-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} se selecciona
independientemente de:
-(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{6}-; -(CH_{2})_{7}-; y
-(CH_{2})_{8}-.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
arileno C_{5-20};
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; o
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
arileno C_{5-20};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}; o
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-20}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}; o
alquileno
C_{1-7}-arileno
C_{5-6}-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
41. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
fenileno-alquileno
C_{1-7};
alquileno
C_{1-7}-fenileno; o
alquileno
C_{1-7}-fenileno-alquileno
C_{1-7};
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} se selecciona
independientemente de:
metileno-fenileno;
etileno-fenileno;
fenileno-metileno;
fenileno-etileno;
fenileno-etenileno;
metileno-fenileno-metileno;
metileno-fenileno-etileno;
metileno-fenileno-etenileno;
\vskip1.000000\baselineskip
etileno-fenileno-metileno;
etileno-fenileno-etileno;
y
etileno-fenileno-etenileno;
y está opcionalmente sustituido;
y tiene una longitud de cadena de por lo menos 4
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Compuesto según la reivindicación 41 ó 42,
en el que la unión de fenileno es meta o para.
44. Compuesto según la reivindicación 41 ó 42,
en el que la unión de fenileno es meta.
45. Compuesto según la reivindicación 41 ó 42,
en el que la unión de fenileno es para.
46. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
47. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que Q^{2} es
independientemente:
48. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 y 37 a 45, en el que Q^{2} está
sustituido.
49. Compuesto según la reivindicación 48, en el
que los sustituyentes en Q^{2} se seleccionan independientemente
de:
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt,
-C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr),
-C(=O)O(nBu), -C(=O)O(sBu),
-C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu),
-C(=O)O(nPe); -C(=O)OCH_{2}CH_{2}OH,
-C(=O)OCH_{2}CH_{2}OMe,
-C(=O)OCH_{2}CH_{2}OEt;
(2) -(C=O)NH_{2},
-(C=O)NMe_{2}, -(C=O)NEt_{2},
-(C=O)N(iPr)_{2},
-(C=O)N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2};
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et,
-(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu),
-OPh;
- \quad
- -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3};
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OMe, -OCH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -OCH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu, -nPe;
- \quad
- -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3};
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -CH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -CH_{2}-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me,
-Ph-OH, -Ph-OMe,
-Ph-F, -Ph-Cl,
-Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO_{2}Me, -SO_{2}Et, -SO_{2}Ph;
(10) -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NMe_{2},
-SO_{2}NEt_{2};
(11)-NMe_{2}, -NEt_{2};
(12) morfolino;
(13) -NO_{2}; y
(14) -CN.
50. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 47, en el que Q^{2} no está sustituido.
51. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Q^{2} tiene una cadena de por
lo menos 5 átomos.
52. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Q^{2} tiene una cadena de por
lo menos 6 átomos.
53. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente
carbociclilo C_{3-20}; y está opcionalmente
sustituido.
54. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente
carbociclilo C_{3-20} derivado de uno de los
siguientes:
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano,
ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, norbomano, adamantano,
ciclopentanona, y ciclohexanona;
y está opcionalmente sustituido.
55. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente
heteroclilo C_{3-20}; y está opcionalmente
sustituido.
56. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente
heterociclilo C_{3-20} derivado de uno de los
siguientes: piperidina, azepina, tetrahidropirano, morfolina,
azetidina, piperazina, imidazolina, piperazinediona y oxazolinona;
y está opcionalmente sustituido.
57. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente arilo
C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
58. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente
carboarilo C_{5-20} o heteroarilo
C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
59. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente arilo
C_{5-20} derivado de uno de los siguientes:
benceno, piridina, furano, indol, pirrol, imidazol, pirimidina,
pirazina, piridizina, naftaleno, quinolina, indol, bencimidazol,
benzotiofurano, fluoreno, acridina y carbazol; y está opcionalmente
sustituido.
60. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy es independientemente un grupo
fenilo opcionalmente sustituido.
61. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50, en el que Cy está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de:
(1) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt,
-C(=O)O(Pr), -C(=O)O(iPr),
-C(=O)O(nBu), -C(=O)O(sBu),
-C(=O)O(iBu), -C(=O)O(tBu),
-C(=O)O(nPe); -C(=O)OCH_{2}CH_{2}OH,
-C(=O)OCH_{2}CH_{2}OMe,
-C(=O)OCH_{2}CH_{2}OEt;
(2) -(C=O)NH_{2},
-(C=O)NMe_{2}, -(C=O)NEt_{2},
-(C=O)N(iPr)_{2},
-(C=O)N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2};
(3) -(C=O)Me, -(C=O)Et,
-(C=O)-cHex, -(C=O)Ph;
(4) -F, -Cl, -Br, -I;
(5) -OH;
(6) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu),
-OPh;
- \quad
- -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3};
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OMe, -OCH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -OCH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -OPh, -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, O-Ph-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(7) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu, -nPe;
- \quad
- -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3};
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OMe, -CH_{2}CH_{2}OEt;
- \quad
- -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(iPr)_{2};
- \quad
- -CH_{2}-Ph;
(8) -Ph, -Ph-Me,
-Ph-OH, -Ph-OMe,
-Ph-F, -Ph-Cl,
-Ph-Br, -Ph-I;
(9) -SO_{2}Me, -SO_{2}Et, -SO_{2}Ph;
(10) -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NMe_{2},
-SO_{2}NEt_{2};
(11)-NMe_{2}, -NEt_{2};
(12) morfolino;
(13) -NO_{2}; y
(14) -CN.
62. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de los siguientes compuestos, y sales, solvatos,
amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente
aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
63. Composición que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
64. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para su uso en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
65. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
66. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de una enfermedad proliferativa del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
67. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de cáncer del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
68. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de psoriasis del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
69. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC.
70. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
71. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de cáncer.
72. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 62 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de la psoriasis.
73. Procedimiento de inhibición de HDAC en una
célula in vitro que comprende dicha célula con una cantidad
eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
62.
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