KR20080027860A - Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 마크로사이클릭 화합물, 이들의 합성법 및 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제, 마크로사이클릭 화합물, HCV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 마크로사이클릭 화합물, 이들의 합성법 및 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 상당수의 감염된 개체 중에서 전세계 인구 중 2 내지 15%로 추산되는 만성 간 질환, 예를 들어, 간경변 및 간세포 암종을 유도하는 주요한 건강 문제이다. 미국 질병통제소에 따르면, 미국 자체에서만 사람 면역결핍 바이러스(HIV)로 감염된 사람수의 대략 5배에 달하는 3900만명으로 추산된다. 세계 보건 기구에 따르면, 전세계적으로 17000만명 이상의 감염된 개체가 있고, 해마다 3 내지 4백만명 이상이 감염되고 있다. 일단 감염되면, 이 사람 중 약 20%가 바이러스를 치료하고, 나머지는 그들의 남은 삶에 HCV를 갖고 산다. 만성 감염 개체 중의 10 내지 20%는 결국 간 파괴성 간경변증 또는 암을 전개한다. 바이러스성 질환은 오염된 혈액 및 혈액 제품, 및 오염된 바늘에 의해 비경구로 또는 성적으로 및 감염된 모체 또는 담체 모체로부터 이들의 후예로 수직 전달된다.
재조합 인터페론-α 단독 또는 뉴클레오시드 동족체 리바비린과의 혼합물에 의한 면역치료로 한정되는 HCV 감염에 대한 현재 치료법은 제한된 임상 이점이다. 또한, 확정된 HCV용 백신은 없다. 결과적으로, 만성 HCV 감염에 효과적으로 대항하는 개선된 치료제가 절실하게 요구된다. HCV 감염 치료에서의 당해 기술 분야의 현재 상태는 다음 문헌[참조: B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96(2000); H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies, "Molecular Medicine Today, 5: 393-399(1999); D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202(1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology. 40: 378-393(1997); G.M. Lauer and B.D. Walker, "Hepatitis C Virus infection," N. Engl. J. Med., 345: 41-52(2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs. 6: 13-42(2001); and C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about hepatitis C," Science: 506-507(2001)]에서 논의되어 있다.
메탈로프로테아제(NS2-3), 세린 프로테아제(NS3), 헬리카세(NS3) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B)를 포함하는 몇몇 바이러스 부호화 효소는 치료학적 중재를 위한 추정성 표적이다. NS3 프로테아제는 NS3 단백질의 N-말단 도메인에 위치하고, NS3/4A 위치에서 분자간 절단 및 NS4A/4B, NS4B/5A 및 NS5A/5B 접합점에서 하향 분자간 처리를 초래하기 때문에 제1 약물 표적으로 간주된다. 사전 연구는 미국 특허원 US2005/0020503, US2004/0229818 및 US2004/00229776에서 논의된, NS3 프로테아제를 억제하는데 활성도를 나타내는 헥사펩티드 및 트리펩티드와 같은 동정된 부류의 펩티드를 갖는다. 본 발명의 목적은 HCV NS3 프로테아제에 대해 활성을 나타내는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 화학식 I의 마크로사이클릭 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물(경우에 따라)로서, 또는 기타 HCV 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신을 사용하거나 사용하지 않고 약제학적 조성물 성분으로서, HCV(C형 간염 바이러스) NS3(비구조적 3) 프로테아제의 억제, 하나 이상의 HCV 감염 증상의 예방 또는 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
p 및 q는 둘 다 1이고,
R1은 CONR10SO2R6이고,
R2는 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 여기서 알킬 및 알케닐은 1 내지 3개의 할로에 의해 치환될 수 있고,;
R3은 C1-C8알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고,
R5는 H이고,
R6은 C3-C6 사이클로알킬이고,
Y는 C(=O)이고,
Z는 O이고,
M은 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고,
R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 HCV 감염 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 기타 양태, 국면 및 특징은 다음 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에서 추가로 기술되거나 이들로부터 자명할 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 수화물을 포함한다. 이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 수화물은 HCV 프로테아제 억제제(예: HCV NS3 프로테아제 억제제)이다. 본 발명은 또한 모든 변수가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 II-a 및 III-a의 화합물을 포함한다.
[화학식 II-a]
[화학식 III-a]
본 발명의 제1 양태는 R1이 CONHSO2R6이고, 나머지 모든 변수가 최초로 정의된 바와 같은(즉, 발명의 요약 파트에서 정의된 바와 같은) 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이다. 제1 양태의 제1 국면에서, R1은 CONHSO2R6이고, 여기서 R6은 C3-C5사이클로알킬이고; 나머지 모든 변수는 제1 양태에서 정의된 바와 같다. 제1 양태의 제1 국면의 특징에서, R1은 CONHSO2R6이고, 여기서 R6은 사이클로프로필이고; 나머지 모든 변수는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제2 양태는 R2가 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 나머지 모든 변수가 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이다. 제2 양태의 제1 국면에서, R2는 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고, 나머지 모든 변수는 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제2 양태의 제2 국면에서, R2는 C2-C4알케닐이고, 나머지 모든 변수는 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제2 양태의 제2 국면의 특징에서, R2는 비닐이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제2 양태의 제3 국면에서, R2는 C1-C4알킬이고, 나머지 모든 변수는 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 양태의 제3 국면의 특징에서, R2는 에틸이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 양태는 R3이 C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C8알킬이고, 나머지 모든 변수가 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이다. 제3 양태의 제1 국면에서, R3은 C5-C7사이클로알킬 또는 C1-C8알킬이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 양태의 제2 국면에서, R3은 C5-C6사이클로알킬 또는 C1-C8알킬이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 양태의 제3 국면에서, R3은 프로필 또는 부틸이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 양태의 제3 국면의 특징에서, R3은 i-프로필, n-부틸 또는 3급 부틸이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제3 양태의 제4 국면에서, R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 나머지 모든 변수는 제3 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 양태는 M이 C1-C10알킬렌 또는 C2-C10알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수가 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이다. 제4 양태의 제1 국면에서, M은 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 최초 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제2 국면에서, M은 C4알킬렌 또는 C4알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제3 국면에서, M은 C5알킬렌 또는 C5알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제4 국면에서, M은 C6알킬렌 또는 C6알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제5 국면에서, M은 C7알킬렌 또는 C7알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제6 국면에서, M은 C8알킬렌 또는 C8알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제7 국면에서, M은 C9알킬렌 또는 C9알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제8 국면에서, M은 C10알킬렌 또는 C10알케닐렌(직쇄 및 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 포함)이고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다. 제4 양태의 제9 국면에서, M은 
으로부터 선택되고, 나머지 모든 변수는 제4 양태에서 정의된 바와 같거나, 선행 양태 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 양태는 화학식
본 발명의 기타 양태는 다음을 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는 (a)의 약제학적 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항바이러스제인 (b)의 약제학적 조성물.
(d)(i) 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 치료제의 약제학적 배합물에 있어서, 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물 및 제2 치료제는 각각 배합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, HCV 감염을 치료하거나 예방하기에 유효하도록 하는 양으로 사용되는 배합물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 바이러스제인 (d)의 배합물.
(f) 유효량의 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물을 HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, HCV NS3 프로테아제의 억제 방법.
(g) 유효량의 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물을 HCV 감염 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, HCV 감염 치료 또는 예방 방법.
(h) 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물이 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제의 유효량과 함께 투여되는 (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 (h)의 방법.
(j) (a), (b) 또는 (c)의 약제학적 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 배합물을 HCV NS3 프로테아제 억제를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, HCV NS3 프로테아제 억제 방법.
(k) (a), (b) 또는 (c)의 약제학적 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 배합물을 HCV 감염 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, HCV 감염 예방 또는 치료 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, (b) HCV 감염 예방 또는 치료에 사용하기 위한, (ii) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, (b) HCV 감염 예방 또는 치료용 약물로서 사용하기 위한, 또는 (iii) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, (b) HCV 감염 예방 또는 치료용 약물을 제조하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 사용에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 (a) 내지 (k)에 제시된 약제학적 조성물, 배합물 및 방법 및 선행 단락에서 제시된 용도를 포함하고, 여기서, 본원에 사용되는 본 발명의 화합물은 상기한 화합물의 양태, 국면, 부류, 아부류 또는 특징 중의 하나의 화합물이다. 이들 양태 모두에서, 화합물은 임의로 적합한 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1 - 6알킬" (또는 "C1-C6알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-, 이소-, 2급- 및 3급 부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 또다른 예로서, "C1 - 4알킬"은 n-, 이소-, 2급- 및 3급 부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 그룹을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "-C1 -6 알킬렌-"은 C1 내지 C6 선형 또는 분지된 알킬렌을 의미한다. 본 발명과 관련하여 특히 중요한 알킬렌 부류는 -(CH2)1-6-이고, 특히 중요한 아부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- 및 -CH2-를 포함한다. 알킬렌 -CH(CH3)-도 또한 중요하다.
용어 "알케닐렌"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 2가 알케닐렌 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 알칸 또는 알켄의 사이클릭 환을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C3 - 8사이클로알킬"(또는 "C3-C8 사이클로알킬")은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다. 용어 "사이클로알콕시"는 "사이클로알킬-O-" 그룹을 의미한다.
용어 "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다(또는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로서 칭명된다).
특별히 다르게 기술하지 않는 한, 본원에서 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 3개의 헤테로원자"로부터 함유되는 것으로 기술된 헤테로아릴 환은 환이 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함을 의미한다. 또한, 본원에서 인용된 범위는 당해 범위 내의 서브-범위 모두를 이들 범위내에 포함하는 것으로 간주된다. 헤테로원자 N 및 S의 산화 형태도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
임의의 변수(예: R10)가 임의의 성분 또는 화학식 I, II-a 또는 III-a에서, 또는 본 발명의 화합물을 묘사하거나 기술하는 기타 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 이의 정의는 각각 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
특별히 다르게 기술하지 않는 한, 명명된 치환체에 의한 치환은, 이러한 환 치환이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 제공하는 한, 환(예: 아릴, 헤테로방향족 환 또는 포화 헤테로사이클릭 환) 중의 임의 원자 상에서 허용된다. "안정한" 화합물은 제조되어 분리될 수 있고, 구조 및 특성이 유지되거나 본원에 기술된 목적(예: 대상에게의 치료학적 또는 예방학적 투여)으로 당해 화합물이 사용되도록 하기에 충분한 시간 동안 본질적으로 변화되지 않고 잔류되도록 할 수 있는 화합물이다.
치환체 및 치환체 패턴의 선택 결과로, 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성체의 혼합물로서, 또는 개별 부분입체이성체, 또는 에난티오머로서 생성될 수 있다. 분리되거나 혼합물로서의 이들 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 속한다.
당해 분야의 숙련가에게 인지될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상, 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물에 대한 참고는 화합물 자체, 또는 이의 토오토머 자체 중의 하나, 또는 둘 이상의 토오토머의 혼합물에 대한 참고이다.
본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제(예: HCV NS3 프로테아제) 억제 및 HCV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수혈, 체액 교환, 물림, 우발적 바늘 꽂힘, 또는 수술 동안 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의해 HCV에 대한 의심스러운 후 노출 후의 HCV 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 항바이러스성 화합물을 제조하고, 항바이러스성 화합물의 스크리닝 검정을 수행하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 효소 변종을 분리하는데 유용하고, 이는 보다 강력한 항바이러스성 화합물에 대한 우수한 스크리닝 수단이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 경쟁적 억제에 의해 기타 항바이러스제의 HCV 프로테아제에 대한 결합 위치를 설정하거나 측정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 목적으로 시판되는 제품이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 유효성을 갖고, 생물학적이지 않거나 또는 다르게 바람직한(예를 들어, 이의 수용자에게 독성이지도 않고 유해하지도 않은) 염을 의미한다. 적합한 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물 다수는 산성 잔기를 수반하고, 여기서 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되어 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 개질시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 이의 변형태(예: 화합물을 "투여하는")는 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 기타 활성제(예: HCV 감염 치료에 유용한 항바이러스제)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형태는 각각 화합물 또는 염(또는 수화물) 및 기타 제제의 동시 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라, 특정 성분을 배합함으로써, 직접 또는 간접적으로 생성되는 제품을 포함하는 것으로 간주된다.
"약제학적으로 허용되는"이란 약제학적 조성물의 성분이 서로 혼화성이어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상"(또는, "환자"로서 칭명됨)은 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 시스템, 동물 또는 사람에게서 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 하나의 양태에서, 유효량은 치료할 질환 또는 상태의 증상을 경감시키기 위한 "치료학적 유효량"이다. 또다른 양태에서, 유효량은 예방하고자 하는 질환 또는 상태의 증상을 예방하기 위한 "예방학적 유효량"이다. 당해 용어는 또한 본원에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하고, 이에 의해 추구하고자 하는 반응을 유도해내기에 충분한 활성 화합물이 양(즉, 억제 유효량)을 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)을 염으로서 투여할 경우, 활성 화합물의 양에 대한 기준은 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
HCV NS3 프로테아제 억제 및 HCV 감염 예방 또는 치료 목적을 위해, 임의로, 염 또는 수화물 형태의 본 발명의 화합물은 활성 성분와 제제의 작용 위치를 접촉시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제와 병행하여 약제와 함께 사용될 수 있는 통상적 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 유효량의 화합물 및 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태로, 예를 들어, 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법 포함), 흡입 스프레이, 또는 직장 투여할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 액체 제제(예: 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 고체 제제(예: 산제, 환제, 캡슐제 및 정제)는 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 상기한 고체 부형제, 예를 들어, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 통상적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 기타 성분, 예를 들어, 용해 조제를 사용한다. 주사성 용액은 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 당해 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]에 제공된다.
본 발명의 화합물은 단일 투여 또는 분할 투여로, 1일 포유동물(예: 사람) 체중 1kg당 0.001 내지 1000mg의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 투여량 범위는 단일 투여 또는 분할 투여로, 경구로 0.01 내지 500mg/kg 체중/일이다. 또하나의 바람직한 투여량 범위는 단일 투여 또는 분할 투여로, 경구로 0.1 내지 100mg/kg 체중/일이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 증상적 조정을 위한 활성 성분 1.0 내지 500mg, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500mg을 함유하는 정제 또는 캡슐제 형태로 제공된다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 가변적일 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 약물 배합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 각종 인자에 좌우된다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 치료제와 배합된 본 발명의 화합물 및, 본 발명의 화합물과, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 HCV NS3 프로테아제를 억제하고, HCV 복제를 억제하거나, 또는 HCV 감염을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다. HCV에 대해 활성인 이러한 치료제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 α-1, R7025(개선된 인터페론, 로슈(Roche)), 인터페론-β, 인터페론-α, 페길화 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α와 리바비린의 배합물, 페그인터페론-α와 리바비린의 배합물, 인터페론-α와 레보비린의 배합물 및 페그인터페론-α와 레보비린의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a(예: 로페론(Roferon) 인터페론; 제조원: 뉴저지주 뉴틀라이 소재의 호프판 라로슈(Hoffmann-LaRoche)), 페길화 인터페론-α2a(페가시스(Pegasys™)), 인터페론-α2b(예: 인트론(Intron)-A 인터페론; 제조원: 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코포레이션(Schering Corp.)), 페길화 인터페론-α2b(페그인트론(PegIntron™)), 재조합 교감 인터페론(예: 인터페론 알파콘-1), 알부페론(사람 혈청 알부민에 결합된 인터페론-α(휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences)) 및 정제된 인터페론-α 제품을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 암젠의 재조합 교감 인터페론은 상표명 인터젠(Infergen®)을 갖는다. 레보비린은 리바비린과 유사한 면역조절 활성을 나타내는 리바비린의 L-에난티오머이다. 비라미딘은 국제공개공보 제WO 01/60379호(아이씨엔 파마슈티칼스(ICN Pharmaceuticals)에 배당됨)에 개시된 리바비린의 동족체이다. 본 발명의 방법에 따라서, 배합물의 개별 성분은 치료 도중 상이한 시기에 별도로 투여되거나, 분할되거나 단일 배합물 형태로 동시에 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제인 제제와 함께 투여될 수 있다. HCV NS3 세린 프로테아제는 필수 바이러스성 효소이고, 우수한 HCV 복제 억제용 표적으로 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제의 기질계 및 비-기질계 억제제는 모두 문헌[참조: 국제공개공보 제WO 98/22496호, 제WO 98/46630호, 제WO 99/07733호, 제WO 99/07734호, 제WO 99/38888호, 제WO 99/50230호, 제WO 99/64442호, 제WO 00/09543호, 제WO 00/59929호, GB 제2337262호, 국제공개공보 제WO 02/48116호, 제WO 02/48172호 및 미국 특허 제6,323,180호]에 기재되어 있다.
리바비린, 레보비린 및 비라미딘은 세포간 효소 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제(IMPDH)의 억제를 통해 구아닌 뉴클레오티드의 세포간 푸울(pool)을 조절함으로써 이들의 항-HCV 효과를 발휘할 수 있다. IMPDH는 드 누보(de novo) 구아닌 뉴클레오티드 생합성에서 생합성 경로에 대한 속도 제한 효소이다. 리바비린은 세포간에 용이하게 포스포릴화되고, 모노포스페이트 유도체는 IMPDH의 억제제이다. 따라서, IMPDH의 억제는 HCV 복제 억제제 발견을 위한 또하나의 유용한 표적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 IMPDH 억제제, 예를 들어, 국제공개공보 제WO 97/41211호 및 제WO 01/00622호(버텍스(Vertex)에 배당됨)에 기재된 VX-497; 국제공개공보 제WO 00/25780호(브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristo1-Myers Squibb)에게 배당됨)에 기재된 바와 같은 또다른 IMPDH 억제제; 또는 미코페놀레이트 모페틸[참조: A.C. Allison and E.M. Eugui, Agents Action, 44(Suppl.): 165(1993)]과 함께 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제인 아만타딘(1-아미노아만탄)(당해 제제를 이해하기 위해, 문헌[J. Kirschbaum, Anal . Profiles Drug Subs . 12: 1-36(1983)] 참조)과 배합하여 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제 폴리머라제 억제제인 R7128(로슈)와 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: R. E.harry-O'kuru, et al., J. Org . Chem ., 62: 1754-1759(1997); M. S. Wolfe, et al., Tetrahedron Lett., 36: 7611-7614(1995); 미국 특허 제3,480,613호(Nov. 25, 1969); 국제공개공보 제WO 01/90121호(29 November 2001); 국제공개공보 제WO 01/92282호(6 December, 2001); 및 국제공개공보 제WO 02/32920호(25 April, 2002); 및 국제공개공보 제WO 04/002999호(8 January, 2004); 및 국제공개공보 제WO 04/003000호(8 January 2004); 및 국제공개공보 제WO 04/002422호(8 January 2004)]에 기재된 항바이러스성 2'-C-분지된 리보뉴클레오시드와 배합될 수 있다. 이러한 2'-C-분지된 리보뉴클레오시드는 2'-C-메틸-시티딘, 2'-C-메틸-우리딘, 2'-C-메틸-아데노신, 2'-C-메틸-구아노신 및 9-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디아미노푸린, 및 리보스 C-2', C-3' 및 C-5' 하이드록실의 상응하는 아미노산 에스테르 및 5'-포스페이트 유도체의 상응하는 치환될 수 있는 사이클릭 1,3-프로판디올 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제공개공보 제WO 02/51425호(4 July 2002)(미쓰비시 파마 코포레이션(Mitsubishi Pharma Corp.)에 배당됨; 국제공개공보 제WO 01/79246호, 제WO 02/32920호, 제WO 02/48165호(20 June 2002), 및 제WO2005003147호(13 Jan. 2005)(제77면 화합물 3 내지 6으로서 제시된, R1656, (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 포함)(파마셋, 리미티드(Pharmasset, Ltd.)에 배당됨); 제WO 01/68663호(20 September 2001)(아이씨엔 파마슈티칼스에 배당됨); 제WO 99/43691호(2 Sept. 1999); 제WO 02/18404호(7 March 2002), US2005/0038240(Feb. 17, 2005) 및 제WO2006021341호(2 March 2006), 4'-아지도 뉴클레오시드, 예를 들어, R1626, 4'-아지도시티딘 포함(호프만-라로슈에 배당됨); U.S. 2002/0019363(14 Feb. 2002); 국제공개공보 제WO 02/100415호(19 Dec. 2002); 제WO 03/026589호(3 Apr. 2003); 제WO 03/026675호(3 Apr. 2003); 제WO 03/093290호(13 Nov. 2003); US 2003/0236216(25 Dec. 2003); US 2004/0006007(8 Jan. 2004); 제WO 04/011478호(5 Feb. 2004); 제WO 04/013300호(12 Feb. 2004); US 2004/0063658(1 Apr. 2004); 및 제WO 04/028481호(8 Apr. 2004)]에 기재된 것들과 같이, 항-HCV성을 갖는 기타 뉴클레오시드와 배합될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 HCV NS5B 폴리머라제 억제제인 제제와 배합하여 투여될 수 있다. 배합 치료로서 사용될 수 있는 이러한 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제공개공보 제WO 02/057287호, 미국 특허 제6,777,395호, 국제공개공보 제WO 02/057425호, US 2004/0067901, 국제공개공보 제WO 03/068244호, 국제공개공보 제WO 2004/000858호, 국제공개공보 제WO 04/003138호 및 국제공개공보 제WO 2004/007512호]에 기개된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 이러한 HCV 폴리머라제 억제제는 발로피시타빈(NM-283; 이데닉스(Idenix)) 및 2'-F-2'-베타-메틸시티딘(참조: 국제공개공보 제WO 2005/003147호, 파마셋, 리미티드에 배당됨)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 당해 HCV NS3 프로테아제 억제제와 배합 사용되는 뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 다음 화합물로부터 선택된다: 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산; 4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-2-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및 상응하는 5'-트리포스페이트; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해 HCV 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제공개공보 제WO 01/77091호(18 Oct. 2001), 투라리크, 인코포레에티드(Tularik, Inc.)에 배당됨; 국제공개공보 제WO 01/47883호(5 July 2001), 제팬 토바코, 인코포레이티드(Japan Tobacco, Inc.)에 배당됨; 국제공개공보 제WO 02/04425호(17 January 2002), 베링거 잉겔하임(Boehringer IngelHeim)에 배당됨; 국제공개공보 제WO 02/06246호(24 Jan. 2002), 이스티튜토 디 리세르쉐 디 바이올로지아 몰레큘레어 피 안젤레티 에스.피.에이.(Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.)에 배당됨; 국제공개공보 제WO 02/20497호(3 March 2002); 국제공개공보 제WO 2005/016927호(특히 JTK003), 제팬 토바코, 인코포레이티드에 배당됨]에 기재된 것들; 및 HCV-796(비로파마 인코포레이티드(Viropharma Inc.))와 배합될 수 있다.
하나의 양태에서, 당해 HCV NS3 프로테아제 억제제와 배합 사용되는 비-뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 다음 화합물로부터 선택된다: 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 메틸 ({[(14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-일)카보닐]아미노}설포닐)아세테이트; ({[(14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-일)카보닐]아미노}설포닐)아세트산; 14-사이클로헥실-N-[(디메틸아미노)설포닐]-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복스아미드; 3-클로로-14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신 11-카복실산; N'-(11-카복시-14-사이클로헥실-7,8-디하이드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사족신-7-일)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아미늄 비스(트리플루오로아세테이트); 14-사이클로헥실-7,8-디하이드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14- 사이클로헥실-6-[2-(디에틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-N-[(디메틸아미노)설포닐]-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-l1-카복스아미드; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[(디메틸아미노)설포닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복스아미드; 14-사이클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 6-알릴-14-사이클로헥실-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 13-사이클로헥실-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3',2':6,7][1,4]디아족시노[1,8-α]인돌-10-카복실산; 15-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-인돌로[2,1-α][2,6]벤조디아조닌-12-카복실산; 15-사이클로헥실-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조닌-12-카복실산; 13-사이클로헥실-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실산; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기 테트라사이클릭 인돌계 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 이하 개략화된 방법 A 내지 E에 따라 수득될 수 있고, 여기서 상이한 변수는 제조되는 특정 테트라사이클릭 인돌 화합물에 따라 선택될 수 있다:
방법 A
2-브로모인돌 중간체(국제공개공보 제WO2004087714호에 기재된 바와 같이 제조됨)를 인돌 질소 상에서 작용화시켜 테테르의 원소 W/X의 하나 또는 둘 다에 전구체 작용기 W'/X'를 도입시켰다. 이어서, Pd-개재된 가교결합 방법(예: 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 등)을 테테르의 원소 Z/Y의 하나 또는 둘 다에 전구체 작용기 Z'/Y'를 함유하는 C2 방향족에 적용했다. 작용성 그룹 처리 후, 폐환시켜 테트라사이클릭 시스템을 수득한다. 이어서, 에스테르 탈보호하여 인돌 질소에서 테테르화된 C2 방향족을 갖는 표적 인돌 카복실산을 수득했다.
방법 B
적합한 2-할로방향족으로의 테테르 어셈블리후, Pd-개재된 폐환으로 융합된 테트라사이클릭 시스템을 수득한다. 이어서, 에스테르 탈보호시켜 인돌 질소에서 테테르화된 C2 방향족을 갖는 표적 인돌 카복실산을 수득하였다.
방법 C
C2 방향족을 Pd-개재된 가교결합 방법(스즈키, 스틸, 등)을 통해 초기에 도입시켰다. 이어서, 테테르를 증강시키고, 인돌 질소 상에서 사이클릭화하여 최종적으로 폐환시킨다. 이어서, 에스테르 탈보호시켜 인돌 질소에서 테테르화된 C2 방향족을 갖는 표적 인돌 카복실산을 수득하였다.
방법 D
방법 A 내지 C로부터 생성되는 융합된 테트라사이클릭 중간체를 에스테르 탈보호 전에 테테르 중의 작용기를 처리하여 표적 C2-테테르화 인돌 카복실산을 수득하였다.
방법 E
방법 A 내지 D로부터 생성되는 C2-테테르화 인돌 카복실산을 카복실레이트 작용기를 처리하여 추가로 유도체화시켜 카복실레이트 치환체 또는 카복스아미드를 함유하는 화합물을 수득하였다. 상기 합성 순서 동안, 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기재된 바와 같은 통상의 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 화합물의 HCV NS3 프로테아제 억제 활성은 당해 기술 분야에 공지된 검정을 사용하여 시험될 수 있다. 이러한 하나의 검정은 실시예 56에 기재된 바와 같같은 HCV NS3 프로테아제 시간 분해 형광법(TRF) 검정이다. 이러한 검정의 기타 예는 국제공개공보 제WO2005/046712호에 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물은 50μM 미만, 보다 바람직하게는 10μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100nM 미만의 Ki를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 I, II-a 또는 III-a의 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 실시예, 및 이의 변형태에 따라 쉽게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 당업자에게 그 자체로 공지된 변형태를 또한 사용할 수 있지만, 보다 상세히 설명하지는 않는다. 추가로, 본 발명의 화합물을 제조하는 기타 방법은 다음 반응식 및 실시예의 견지에서 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 다르게 기술하지 않는 한, 모든 변수는 상기한 바와 같다. 다음 반응식 및 실시예는 단지 본 발명 및 이의 실행을 예시한다. 당해 실시예는 본 발명의 범위 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
합성의 일반적 설명:
본 발명의 화합물은 반응식 1 및 2에 개략화된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 1(n= 0 내지 9)은 대표 분자의 합성법을 개략화한다. 적합하게 보호된 4-하이드록시프롤린 유도체(예: 카바메이트 보호된 질소 및 에스테르 보호된 산)를 카보닐디이미다졸 또는 등가 시약과 반응시킨 다음, 적합하게 치환된 이소인돌 또는 테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시킬 수 있다. 알케닐 작용기를 이 단계 또는 이후 단계에서 할라이드 치환체, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드, 또는 기타 작용기, 예를 들어, 트리플레이트와 유기금속성 시약, 예를 들어, 비닐 또는 알릴트리알킬주석과의 팔라듐 촉매된 반응에 의해 도입할 수 있다. 또는, 알케닐 작용기를 보호된 프롤리놀과의 반응 전에 도입할 수 있다.
반응식 2는 아미노산 부분을 함유하는 올레핀의 합성법을 기술한다. 산 작용기가 에스테르(예: R= 메틸)로서 보호된 아미노산(시판되거나 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있는)을, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 광범위한 펩티드 커플링제, 예를 들어, DCC, EDC, BOP, TBTU 등을 사용하여 올레핀 카복실산을 커플링시킴으로써 아미드(A)로 전환시킬 수 있다. 설폰아 미드(B)의 제조는 유기 용매(예: THF) 중에서 적합한 설포닐 클로라이드와 스캐빈저로서 아민 염기와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 우레아 유도체(C)는 아미노에스테르를 시약, 예를 들어, 카보닐디이미다졸과 반응시켜 중간체 이소시아네이트를 형성시킨(참조: Catalano et al., 국제공개공보 제WO 03/062192호) 다음, 아민을 함유하는 제2 올레핀을 첨가하여 제조할 수 있다. 또는, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐을 카보닐디이미다졸 대신 사용할 수 있다. 시아노구아니딘 유도체(D)는 아미노산 에스테르를 유기 용매 중에서 디페닐 C-시아노카본이미데이트와 반응시킨 다음, 아민을 함유하는 제2 올레핀을 첨가하여 제조할 수 있다. 카바메이트 유도체(E)는 알콜 함유 올레핀을 유기 용매 중에서 카보닐디이미다졸(또는 포스겐, 트리포스겐 또는 디포스겐)과 반응시킨 다음, 아미노 에스테르를 첨가하여 제조할 수 있다.
아민의 작용화에 이어, 에스테르를 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 염 기성 조건 범위하에서 가수분해시킬 수 있다(참조: Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1999).
프롤린 부분에서의 카바메이트 보호 그룹의 탈보호는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 각종 방법에 의해 수행될 수 있다(참조: Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, 1999).
본 발명의 화합물의 합성을 완료하기 위해, 아미노산 유도체를 광범위한 펩티드 커플링 시약, 예를 들어, DCC, EDC, BOP, TBTU 등을 통해 프롤린 유도체에 커플링시킬 수 있다(참조: 반응식 1). 이어서, 마크로사이클릭화를 이러한 목적을 위해 문헌에 기재되어 있는 범위의 촉매를 사용하여 올레핀 복분해에 의해 달성한다. 이 단계에서, 폐환 복분해에서 생성된 올레핀 결합을 임의로 수소화시켜 포화된 결합을 수득하거나 다른 방식, 예를 들어, 사이클로프로판화에 의해 작용화시킬 수 있다. 이어서, 프롤린 에스테르를 염기성 조건하에 가수분해시키고, 사이클로프로필아미노산 에스테르(분자의 적합한 알케닐 또는 알킬사이클로프로판 부분은 이미 기술된 바와 같이(문헌 참조: Llinas-Brunet et al., 미국 특허 제6,323,180호) 제조될 수 있음)와 커플링시키고, 추가의 염기성 가수분해 단계에 적용시켜 최종 화합물을 제공한다. 프롤린 에스테르를 또한 가수분해시키고 적합하게 작용화된 사이클로프로필아미노산 아실 설폰아미드(문헌(참조: Wang X.A. et al., 국제공개공보 제WO2003/099274호)에 따라 제조될 수 있음)에 직접 커플링시켜 최종 화합 물을 제공한다.
올레핀 복분해 촉매는 다음 루테늄계 종을 포함한다: F: Miller et al J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 9606; G: Kingsbury et al J. Am. Chem. Soc 1999, 121, 791; H: Scholl et al Org. Lett. 1999, 1, 953; Hoveyda et al US2002/0107138; K: Furstner et al. J. Org. Chem 1999, 64, 8275. 폐환 복분해에서의 이들 촉매의 유용성은 문헌[참조: Trnka and Grubbs, Ace. Chem. Res. 2001, 34, 18]에 익히 공지되어 있다.
약어 목록
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
CH3CN 아세토니트릴
DBU l,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOAt 1 -하이드록시-7-아자벤조트리아졸
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PhMe 톨루엔
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
실시예 1
(5R,7S,10S)-10-부틸-N-(1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로- 5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-1)
단계 1: 4-클로로이소인돌린
3-클로로프탈산 무수물(9g, 49.2mmol) 및 포름아미드(100mL)의 혼합물을 125℃로 가열하고 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 물(300mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 생성되는 백색 고체를 물로 세척하고 건조시켜 4-클로로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(7.7g, 86% 수율)을 수득했다.
고체 4-클로로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(4.0g, 22.0mmol)에 교반하면서 보란-THF 착물(1M/THF, 88.1mL, 88.1mmol)을 적가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 환류 가열하고(80℃), 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(2.8mL, 88.1mmol)을 조심스럽게 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. HCl(6N)을 혼합물이 산성이 될때까지 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 1M HCl에 용해시키고, 에틸 에테르로 2회, 디클로로메탄으로 2회 추출시켰다. 수성 상의 pH를 고체 NaOH를 사용하여 pH= 11로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-클로로이소인돌린(1.8g, 53% 수율)을 수득하였다. LRMS(ESI) m/z 154 [(M+H)+; C8H9ClN에 대한 계산치: 154].
단계 2: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-클로로-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
0℃에서 DMF(15mL) 중의 N-Boc 프롤린 메틸 에스테르(2.87g, 11.7mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(1.9g, 11.7mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, DMF(10mL) 중의 4-클로로이소인돌린(1.8g, 11.7mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 및 0.5M HCl에 붓고, 층을 분리했다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상(구배 용출, 헥산 중의 10 내지 90% 에틸 아세테이트)에서 정제시켜 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-클로로-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(3.3g, 66% 수율)를 수득했다. LRMS(ESI) m/z 325 [(M+H-Boc)+; C15H18ClN2O4에 대한 계산치: 325].
단계 3: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
디옥산(0.5mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(40mg, 0.09mmol), 비닐 트리부틸스타난(36mg, 0.11mmol) 및 플루오르화세슘(31mg, 0.21mmol)의 용액을 N2로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 비스(트리부틸포스핀)팔라듐(0)(2mg, 0.005mmol)을 가하고, 반응 용기를 밀폐시키고, 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(10mg, 25% 수율)를 수득하였다. LRMS(ESI) m/z 317 [(M+H-Boc)+; C17H21N2O4에 대한 계산치: 317].
단계 4: 메틸 N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-노르류실-(4R)-4-{[(4-비닐- 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트
1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(60mg, 0.14mmol)를 함유하는 플라스크에 디옥산(2mL) 중의 4M HCl 용액을 첨가했다. 1시간 후, LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적한 Boc 생성물의 형성을 지시했다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 DMF(2mL)에 용해시켰다.
이 혼합물에 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신(41mg, 0.17mmol)(하기 절차에 따라 제조됨), DIPEA(0.076mL, 0.43mmol), EDC(54mg, 0.28mmol) 및 HOAt(44mg, 0.28mmol)를 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 아민의 완전한 소비는 LC-MS를 통해 입증되었다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5ΝHCl 및 EtOAc로 후처리했다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하게 제거하고, 조 생성물을 실리카 상(10 내지 90% EtOAc/헥산)에서 정제시켜 60mg(79% 수율)의 메틸 N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-노르류실-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트를 수득했다. LRMS(ESI) m/z 542 [(M+H)+; C29H40N3O7에 대한 계산치: 542].
단계 5: 메틸 (5R,7S,10S)-10-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트
DCE(20mL) 중의 메틸 N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-노르류실-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트(60mg, 0.11mmol)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서, 찬 루테늄 복분해 촉매 RC-301(찬 촉매 I(43면에서 J로서 묘사됨), RC-301, 자난 파마 리미티드(Zannan Pharma Ltd.))(7mg, 0.01mmol)을 첨가했다. 이어서, 용액을 1시간 동안 100℃로 가열시켰다. 이 시간에, LC-MS 및 TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비 및 목적한 질량을 갖는 거의 단일 생성물의 형성을 지시했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상(5 내지 70% EtOAc/헥산)에서 정제시켜 45mg(79% 수율)의 메틸 (5R,7S,10S)-10-부틸-3,9,12-트리옥소-l,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트를 수득했다. LRMS(ESI) m/z 514 [(M+H)+; C27H36N3O7에 대한 계산치: 514].
단계 6: (5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{{(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드
THF(2mL), MeOH(0.5mL) 및 물(1mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(45mg, 0.09mmol)의 용액에 LiOH(21mg, 0.87mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시키고, 그 시간 동안 메틸 에스테르 출발 물질의 완전한 소비가 LC-MS에 의해 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 0.5N HCl 및 EtOAc로 후처리했다. 이어서, 유기 층을 K2CO3로 건조시키고, 용매를 진공하게 제거시켰다. 조 생성물을 DMF(1mL)에 용해시켰다.
상기 용액에 (1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로판아미늄 클로라이드(Llinas-Brunet et al US03/15755 및 Wang et al WO 03/099274)(32mg, 0.12mmol), TBTU(51mg, 0.16mmol) 및 DIPEA(0.071mL, 0.40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제시켜 (5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조 디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(27mg, 47% 수율)를 수득했다.
실시예 2
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-2)
실시예 2는 3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린(이하 절차에 따라 제조됨)을 단계 4에서 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 대신 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 절차에 따라 제조했다.
실시예 3
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-8)
단계 1: 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠
사염화탄소(1800mL) 중의 3-브로모-o-크실렌(196g, 1.06mol), N-브로모석신이미드(377g, 2.15mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.26g, 1.0mmol)의 현탁액을 질소하에 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 조 물질을 고진공하에 증류시켰다. 주요 분획을 88 내 지 152℃에서 증발시켰다. 108g의 순수한 물질을 회수했다. 다음 반응에 사용될 수 있는 약간 조악한 물질 182g을 회수했다.
단계 2: 2-벤질-4-브로모이소인돌린
중탄산칼륨(204g, 2.04mol)을 아세토니트릴(12L)에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠(280g, 500mL 아세토니트릴 중의 0.82mol) 및 벤질아민(87.5g, 500mL 아세토니트릴 중의 0.82mol)의 용액을 1시간 동안 적가 펀넬을 통해 동시에 첨가했다. 반응 혼합물을 77℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 반응물을 1M K2CO3 및 EtOAc에 분배시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: 헵탄 내지 헵탄 중의 10% EtOAc)하여 증발 후, 표제 화합물을 엷은 오일로서 수득했다.
HCl/MeOH 중의 HCl 염으로 전환시켰다. MTBE를 첨가하고, 고체를 여과시켜 118g의 생성물을 HCl 염으로서 수득했다.
단계 3: 2-벤질-4-비닐이소인돌린
톨루엔(400mL) 중의 2-벤질-4-브로모이소인돌린(16.7g, 58.0mmol) 및 트리부틸(비닐)주석(20.3mL, 69.6mmol)의 용액을 용액을 통해 질소 기체를 0.25시간 동안 발포시켜 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.30g, 1.16mmol)을 첨가하고, 생성되는 용액을 질소하에 24시간 동안 100℃ 오일욕에서 가열했다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 증발시키고 헥산/에틸 아세테이트 95/5로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 증발 후 표제 화합물을 정치시 분홍색으로 변하는 엷은 오일로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 236 [(M+H)+; C17H18N에 대한 계산치: 236].
단계 4: 4-비닐이소인돌린
1,2-디클로로에탄(150mL) 중의 2-벤질-4-비닐이소인돌린(58mmol) 용액을 질소하에 1L 들이 환저 플라스크에 위치시켰다. 여기에 1,2-디클로로에탄 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(7.51mL, 69.6mmol)의 용액을 함유하는 적가 펀넬을 부착시켰다. 반응 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 적가 펀넬의 내용물을 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 20분 동안 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반 응 플라스크를 실온으로 가온시킨 다음, 45분 동안 환류 가열했다. 반응 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 증발 제거했다. 메탄올(200mL)을 첨가하고, 반응 플라스크의 내용물을 30분 동안 환류 가열했다. 반응 플라스크를 냉각시키고, 용매를 증발 제거했다. 물(200mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 세척했다. 수성 층을 2N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드(4 x 250mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류하는 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 97/3/0.3 내지 95/5/0.5로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 분획을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 6.0Og(41.4mmol, 2단계에 대한 수율 71%)을 수득했다. LRMS(ESI) m/z 146 [(M+H)+; C10H12N에 대한 계산치: 146].
단계 5: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
질소하에 DMF(90mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(10.1g, 41.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 1,1'-카보닐디이미다졸(6.70g, 41.4mmol)을 반응물에 첨가했다. 반응 플라스크의 내용물 을 실온으로 가온시키고, 2시간 후에 DMF(10mL) 중의 4-비닐이소인돌린(6.00g, 41.4mmol) 용액을 첨가했다. 반응물을 60℃ 오일욕에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물 및 5% 중황산칼륨에 부었다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 250mL)로 추출시켰다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 70/30으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 13.9 g(33.4mmol, 81% 수율) 수득했다. LRMS(ESI) m/z 417 [(M+H)+; C227H29N2O6에 대한 계산치: 417].
단계 6: (3R,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(700mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(13.9g, 33.4mmol)를 염화수소 기체로 포화된 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 플라스크를 밀봉시키고, 실온으로 가온시켰다. 3.5시간 후에, 용매를 증발 제거시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 11.2g(95% 수율) 수득했다.
단계 7: 메틸 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트
DMF(100mL) 중의 (3R,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(2.00g, 5.67mmol) 및 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린(1.54g, 5.67mmol)의 용액에 EDC(1.41g, 7.37mmol), HOBt(1.00g, 7.37mmol) 및 DIPEA(3.16mL, 22.8mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상(구배 용출, 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트)에서 정제시켜 메틸 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트(2.75g, 85% 수율)를 백색 발포체로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 570 [(M+H)+; C31H44N3O7에 대한 계산치: 570].
단계 8: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트
무수 디클로로메탄(450mL) 중의 메틸 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트(2.46g, 4.32mmol)의 용액을 15분 동안 질소와 함께 퍼징시켰다. 이어서, 탈기된 무수 디클로로메탄(50mL) 중의 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴류테늄 디클로라이드(네올리스트(Neolyst) M1 촉매, 제조원: 스트렘(Strem))(0.40g, 0.43mmol)의 용액을 30분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 그 동안 0.2g 분량의 촉매를 대략 8 내지 12시간 마다 첨가했다. 반응 진행을, 반응이 48시간에 완료될 때까지 HPLC로 모니터했다. 잔사를 10 내지 70% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조 디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(1.85g, 76% 수율)를 수득했다. LRMS(ESI) m/z 542 [(M+H)+; C29H40N3O7에 대한 계산치: 542].
단계 9: (5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실산
THF:H2O(2:1, 45mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(0.9g, 1.67mmol)의 용액에 LiOH(0.40, 16.7mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 EtOAc 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시켜 농축시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용했다. LRMS(ESI) m/z 528 [(M+H)+; C28H38N3O7에 대한 계산치: 528].
단계 10: (5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드
디클로로메탄(5mL) 중의 (5R,7S,1OS)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실산(100mg, 0.19mmol), (1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로판아미늄 클로라이드(Llinas-Brunet et al US03/15755 및 Wang et al WO 03/099274)(76mg, 0.28mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 포스포러스헥사플루오라이드(HATU, 108mg, 0.28mmol), DIPEA(0.073mL, 0.42mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2mg)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 수성 포화 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시켜 농축시켰다. 잔사를 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(80mg, 57% 수율)를 수득했다.
실시예 4
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-12)
표제 화합물은 단계 7에서 3-메틸-N-[(헥스-5-에닐옥시)카보닐]-L-발린(p이하 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 제조했다.
실시예 5
(5R,7S,1OS)-1O-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-133)
표제 화합물은 단계 7에서 3-메틸-N-[(헥스-5-에닐옥시)카보닐]-L-노르류신(이하 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는, 실시예 3의 절차에 따라 제조했다.
실시예 6
(5R,7S,1OS)-1O-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,24:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로도코신-7- 카복스아미드(III-198)
표제 화합물은 단계 7에서 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신(이하 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는, 실시예 3의 절차에 따라 제조했다.
실시예 7
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-199)
표제 화합물은 단계 7에서 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린(이하 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는, 실시예 3의 절차에 따라 제조했다.
실시예 8
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-200)
EtOAc(10mL) 중의 실시예 2의 용액(0.32mg, 0.45mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10중량%, 0.03g)을 수소 벌룬하에 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 물 중 40 내지 65% CH3CN(NH4OAc 1g/L 사용)을 작용시켜 역상 HPLC(DeltaPak C18 컬럼)로 정제시켰다. 분획을 농축시키고, 수성의 포화 NaHCO3(20mL)로 희석시키고 CH2Cl2(3 x 70mL)로 추출시켰다. 합한 CH2Cl2 층을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(0.31g, 97% 수율)를 수득했다.
실시예 9
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-201)
표제 화합물을 실시예 8의 절차에 따라 실시예 4로부터 제조했다.
실시예 10
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-202)
표제 화합물은 실시예 8의 절차에 따라 실시예 5로부터 제조했다.
실시예 11
(5R,7S,1OS)-1O-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20- 테트라데카하이드로-5H-2,24:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로도코신-7-카복스아미드(III-203)
표제 화합물은 실시예 8의 절차에 따라 실시예 6으로부터 제조했다.
실시예 12
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-204)
표제 화합물은 실시예 8의 절차에 따라 실시예 3으로부터 제조했다.
실시예 13
(5R,7S,1OS)-1O-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-205)
표제 화합물은 실시예 8의 절차에 따라 실시예 7로부터 제조했다.
대안 제조법:
단계 1: 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠
실온에서 클로로벤젠(9L) 중의 3-브로모-o-크실렌(999g, 5.40mol)의 현탁액에 N-브로모석신이미드(1620g, 9.1mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2.6g, 10.8mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 추가 분량의 NBS(302g, 1.7mol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소하에 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄(6L)으로 희석시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 헵탄(4L)으로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄(2L) 및 클로로포름(200mL)에 용해시키고, 염기성 알루미나(500g)를 통해 여과시켰다. 알루미나 패드를 헵탄(4L)으로 세척하고, 합한 여액을 증발시켜 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠(1760g, 조악한 중량)을 수득하여 추가로 정제하지 않고 사용했다.
단계 2: 2-벤질-4-브로모이소인돌린 하이드로클로라이드
중탄산칼륨(657g, 6.56mol)을 MeCN(17L)에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 가 열했다. 조악한 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠(900g, 1L MeCN 중의 2.63mol) 및 벤질아민(281g, 1L MeCN 중의 2.63mol)의 용액을 2시간 동안 적가 펀넬을 통해 동시에 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 77℃에서 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반시켰다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거시켰다. 반응물을 물(6L) 및 EtOAc(2L)에 분배했다. pH를 1M K2CO3를 첨가하여 9 초과로 조정하고, 층을 분리하고, 수상 상을 추가 분량의 EtOAc(2L)로 추출시켰다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과시켜 증발시켰다. 조 오일을 EtOH(300mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올계 HCl을 혼합물이 산성이 될때까지 첨가하고 MTBE(700mL)를 첨가하고 혼합물을 초음파처리한 후 15시간 동안 교반시켰다. MTBE(1L)를 첨가하고, 혼합물을 여과시키고, MTBE 중의 20% EtOH에 이어 MTBE로 세척했다. 고체를 통풍 건조시켜 2-벤질-4-브로모이소인돌린 하이드로클로라이드(211g)를 수득했다. 추가 분량의 생성물(86g)을 모액을 농축시켜 분리했다. LRMS(ESI) m/z 289 [(M+H)+; C15H15BrN에 대한 계산치: 289].
단계 3: 4-브로모이소인돌린
200mL EtOAc 중의 2-벤질-4-브로모이소인돌린 하이드로클로라이드(11g, 30.96mmol) 용액에 1M NaOH(100mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 오일로 증발시켜 이를 톨루엔(50mL)과 함께 1회 공비혼합했다. 오일을 클로로벤젠(50mL)에 용해시키고, 4A 분자체(5g)를 교반된 용액에 첨가했다. 10분 후, 1-클로로에틸클로로포르메이트(5.6mL, 51mmol)를 5분 동안 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜 여과했다. 고체를 클로로벤젠(5mL) 및 메탄올(40mL)로 세척했다. 여액을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 클로로벤젠(2mL) 및 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 6.84g을 수득했다. LRMS(ESI) m/z 198.1 [(M+H)+; C8H9BrN에 대한 계산치: 198.0].
단계 4: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-브로모-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
0℃에서 DMF(960mL) 중의 (2S,4R)-BOC-4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(126.3g, 515mmol)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(83.51g, 515mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 4-브로모이소인돌린 하이드 로클로라이드(120g, 515mmol) 및 디이소프로필에틸아민(96.3mL, 540mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키기 위해 정치시키고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(3L) 및 10% 수성 KHSO4(6L)에 분배시키고, EtOAc(2L)로 수성 재추출시키고, 합한 유기 상을 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 발포체(239g)를 수득했다. LRMS(ESI) m/z 471.0 [(M+H)+; C20H26BrN2O6에 대한 계산치: 471.1].
단계 5: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-({[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
에탄올(200mL) 중의 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-브로모-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(10.0g, 21.3mmol) 의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(4.28g, 32mmol) 및 트리에틸아민(4.5mL, 32mmol)에 이어, 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물(175mg, 0.21mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 KHSO4로 희석시키고, 에탄올을 진공하 에 증발 제거시켰다. 수성 잔사를 EtOAc로 추출시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 40 내지 60% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 증발 후 표제 화합물(8.18g)을 수득했다. LRMS(ESI) m/z 417.2 [(M+H)+; C22H29N2O6에 대한 계산치: 417.2].
단계 6: (3R,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(18.0g, 43.2mmol) 및 HCl/디옥산(4 M)(43.2mL, 173mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, Et2O로부터 농축시켜 (3S,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 회백색 고체(15g)로서 수득하여 추가로 정제하지 않고 사용했다. LRMS(ESI) m/z 317 [(M+H)+; C17H21N2O4에 대한 계산치: 317].
단계 7: 메틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트
실온에서 DMF(20mL) 중의 (3R,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일 4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(5.0g, 14.2mmol) 및 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린(4.0g, 14.2mmol)의 용액에 DIPEA(2.5mL, 14.2mmol), EDC(5.5g, 28.4mmol), 및 HOAt(1.9g, 14.2mmol)를 첨가했다. 18시간 후, 반응 혼합물을 Et2O에 붓고, 1ΝHCl로 추출시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출시키고, 합한 유기층을 1N HCl, 물, NaHCO3 및 염수로 세척시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제시켜(헥산 중의 30% EtOAc) 4.2g의 표제 화합물을 진한 오일로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 584.4 [(M+H)+; C32H46N3O7에 대한 계산치: 584.3].
단계 8: 메틸 (5R,7S,10S,18E)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트
탈기된(30분 동안 질소 발포) DCM(1410mL) 중의 메틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(4-비닐-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트(4.7g, 8.05mmol)의 용액에 찬(Zhan) 1B 처촉매(Zhan catalyst 1B, RC-303, 자난 파마 리미티드)(0.591g, 0.805mmol)를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 교반시켰다. 19시간 후, 반응을 완료시키고, DMSO(57㎕, 0.805mmol)를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 혼합물을 진공하에 약 70mL로 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 상(구배 용출, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에서 직접 정제시켜 4.4g의 표제 화합물을 오일로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 556.3 [(M+)+; C30H42N3O7에 대한 계산치: 556.3].
단계 9: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트
EtOAc(79mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S,18E)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트(4.4g, 7.92mmol)의 용액에 Pd/C(0.421g, 0.396mmol)를 첨가했다. 이어서, H2 벌룬을 반응 플라스크에 위치시켰다. 플라스크를 신속하게 배기시키고, H2를 충전시켰다. 17시간 후, LC-MS에 의해 반응이 완료되었음이 측정되었다. Pd/C를 유리 울(glass wool)을 통해 여과시키고, 조 생성물을 실리카 상(구배 용출, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)에서 정제시켜 4.01g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 558.4 [(M+H)+; C30H44N3O7에 대한 계산치: 558.3].
단계 10: (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실산
실온에서 THF(41.3mL), MeOH(41.3mL) 및 물(20.7mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨 이코신-7-카복실레이트(5.76g, 10.33mmol)의 용액에 LiOH(4.33g, 103mmol)를 첨가했다. LC-MS로 판단하여 완전 전환(45분) 후, 반응물을 Et2O 및 1N HCl에 분배시켜 후처리했다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출시켰다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 5.53g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다. LRMS(ESI) m/z 544.4 [(M+Η)+; C29H42N3O7에 대한 계산치: 544.3].
단계 11: (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-205)
DMF(50.9mL) 중의 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실산(5.53g, 10.17mmol) 및 (1R,2R)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-에틸사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드(3.28g, 12.21mmol)의 용액에 DIPEA(7.11mL, 40.7mmol) 및HATU(5.03g, 13.22mmol)를 첨가했다. 완전 전환(1시간) 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용 매를 진공하게 제거했다. 이어서, 조 물질을 실리카 상(구배 용출, 헥산 중의 20 내지 80% EtOAc)에서 정제시켜 5.8g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
실시예 14
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-5)
단계 1: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트
메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트는 단계 7에서 3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린(하기 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는, 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 3, 단계 8)에 대해 사용된 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 514 [(M+H)+; C27H36N3O7에 대한 계산치: 514].
단계 2: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트
에틸 아세테이트(7mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(0.10g, 0.20mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.01g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 벌룬하에 5시간 동안 교반시켰다. 반응 플라스크의 내용물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 정제시키지 않고 사용했 다(0.09g, 90% 수율). LRMS(ESI) m/z 516 [(M+H)+; C27H38N3O7에 대한 계산치: 516].
단계 3: (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드
THF(2mL) 및 MeOH(0.5mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(90mg, 0.18mmol) 의 용액에 LiOH(IN 1.75mL, 1.75mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시키고, 그 시간 동안 메틸 에스테르 출발 물질이 완전히 소비되었음이 LC-MS에 의해 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 0.5ΝHCl 및 EtOAc로 후처리했다. 이어서, 유기 층을 K2CO3로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 조 생성물을 DMF(1mL)에 용해시켰다.
상기 용액에 (1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로판아미늄 클로라이드(51mg, 0.19mmol), TBTU(77mg, 0.24mmol) 및 DIPEA(0.07mL, 0.40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제시켜 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)- 3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(34mg, 28% 수율)를 수득했다.
실시예 15
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-206)
표제 화합물은 단계 2에서 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 3, 단계 1)를 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데 카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트 대신 사용하는 것 이외에는 실시예 14에 사용된 절차(단계 2 및 3 사용)에 따라서 제조했다.
실시예 16
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(III-16)
THF(1mL) 및 MeOH(0.5mL) 중의 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 14, 단계 1)(60mg, 0.12mmol)의 용액에 LiOH(1N 1.17mL, 1.17mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃ 로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰고, 그 시간 동안 메틸 에스테르 출발 물질이 완전히 소비되었음이 LC-MS에 의해 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 0.5N HCl 및 EtOAc로 후처리했다. 이어서, 유기 층을 K2CO3로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 조 생성물을 DMF(1mL)에 용해시켰다.
상기 용액에 (1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로판아미늄 클로라이드(32mg, 0.12mmol), TBTU(48mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(0.044mL, 0.25mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제시켜 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드(55mg, 67% 수율)를 수득했다.
실시예 17
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하 이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-207)
단계 1: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트
메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트는 단계 7에서 3-메틸-N-[(헥스-5-에닐옥시)카보닐]-L-발린(하기 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는, 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 3, 단계 8)에 대해 사용된 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 528 [(M+H)+; C28H38N3O7에 대한 계산치: 528].
단계 2: (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드
실시예 17은 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 14, 단계 1) 대신에 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 16에 대한 절차에 따라 제조했다.
실시예 18
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소- 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-208)
단계 1: 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트
메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트는 단계 7에서 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린(하기 절차에 따라 제조됨)을 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 대신 사용하는 것 이외에는 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 3, 단계 8)에 대해 사용된 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 556 [(M+H)+; C30H42N3O7에 대한 계산치: 556].
단계 2: (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드
실시예 18은 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-3,9,12-트리옥소-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16-데카하이드로-5H-2,22:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복실레이트(실시예 14, 단계 1) 대신에 메틸 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실레이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 16에 대한 절차에 따라 제조했다.
N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신의 제조
0℃에서 DMF(15mL) 중의 1-펜텐-4-올(0.95g, 11.0mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(1.79g, 11.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, L-노르로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0g, 11.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 15분 동안 교반시켰다. 냉각시 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석시키고, 물로 2회 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 10 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 2.1g(74% 수율)의 메틸 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-1-노르류시네이트를 투명한 오일로서 수득했다.
THF(20mL) 중의 메틸 N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-노르류시네이트(8.50g, 33.03mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH(20mL)를 첨가했다. 이 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, (3 x 250mL) EtOAc로 추출시켰다. 합한 EtOAc 층을 50mL 물, 50mL 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 7.09g(88% 수율)의 표제 생성물을 투명한 오일로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 244 [(M+H)+; C12H22NO4에 대한 계산치: 244].
3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린의 제조
디옥산(160mL) 중의 4-펜텐올(7.22g, 83.8mmol) 및 트리포스겐(11.3g, 38.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, DIPEA(9.85g, 76.2mL)를 적가했다. 백색 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. NaOH(76.2mL) 및 3급-부틸글리신(10.0g, 76.2mmol)의 1N 용액을 첨가했다. 생성되는 현탁액을 25℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 디옥산 약 1/2을 진공하에 제거하고, 용액을 1ΝNaOH(100mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 150mL)으로 세척했다. 수성 층을 6ΝHCl로 산성화하고, 목적하는 생성물을 디클로로메탄(3 x 150mL)으로 추출시켰다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 13.7g(73.9% 수율)의 3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린을 무색 오일로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 244 [(M+H)+; C12H22NO4: 244].
N-[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신의 제조
N-[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신을 4-펜텐올 대신 5-헥센올을사용하여 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신에 대한 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 258 [(M+H)+; C13H24NO4에 대한 계산치: 258].
3-메틸-N-[(헥스-5-에닐옥시)카보닐]-L-발린의 제조
3-메틸-N-[(헥스-5-에닐옥시)카보닐]-L-발린을 4-펜텐올 대신 5-헥센올을 사용하여 3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린에 대한 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 258 [(M+H)+; C13H24NO4에 대한 계산치: 258].
N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신의 제조
N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신을 4-펜텐올 대신 6-헵텐올을 사용하여 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신에 대한 절차에 따라 제조했다. LRMS(ESI) m/z 272 [(M+H)+; C14H26NO4에 대한 계산치: 272].
N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린의 제조
단계 1: 2,2-디메틸펜트-4-엔-1-올
무수 THF 중의 2,2-디메틸 4-펜텐산(6.0g, 46.8mmol)을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. THF(56.2mL, 56.2mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬의 느린 스트림을 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 1N HCl 및 디에틸 에테르에 부었다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 2,2-디메틸펜트-4-엔-1-올을 투명한 오일(4.7g, 87.9% 수율)로서 수득했다.
단계 2: N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린
DIPEA(2.48g, 19.2mmol)를 60mL 디옥산 중의 2,2-디메틸펜트-4-엔-1-올(2.24g, 19.6mmol) 및 트리포스겐(2.56g, 8.64mmol)의 0℃ 용액에 적가했다. 생성되는 백색 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, 1시간 동안 25℃로 가온시켰다. 현탁액을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨 다음, 1ΝNaOH(19.2mL) 및 L-3급-부틸글리신(2.52g, 19.2mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 72시간 동안 교반시켰다. 디옥산을 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 1ΝNaOH를 사용하여 pH 12로 염기성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3x 150mL)으로 추출시킨 다음, 6ΝHCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 150mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 N-{[(2,2-디메틸펜트-4-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린을 백색 분말(4.26g, 827% 수율)로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 272 [(M+H)+; C14H26NO4에 대한 계산치: 272].
N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린의 제조
단계 1: 에틸 2,2-디메틸헥스-5-에노에이트
-70℃ 및 질소하에 무수 THF(50mL) 중의 디이소프로필아민(13.38mL, 94.70mmol)의 교반된 용액에 에테르 중의 2.5M n-BuLi(36.50mL, 91.25mmol)를 서서히 첨가했다. 15분 동안 교반한 다음, 이 반응 용액에 THF(50mL) 중의 에틸 이소부티레이트(11.51mL, 86.09mmol)를 적가하고, 20분 동안 교반시키고, HMPA(20mL) 중의 4-브로모-1-부텐(9.79mL, 96.42mmol)을 적가했다. 이어서, 반응 용액을 5시간 동안 -50℃에서 교반시키고, 1M HCl(10mL) 및 물(100mL)로 급냉시킨 다음, (3 x 125mL) 에테르로 추출시켰다. 합한 에테르 층을 물(4 x 70mL) 및 수성 포화 NaHCO3(2 x 70mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시켜 농축시켰다. 조 생성물을 1 내지 20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 120g 실리카 겔 60 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 생성물을 투명한 오일(11.01g, 75% 수율)로서 수득했다. LRMS(ESI) m/z 171 [(M+H)+; C10H19O2에 대한 계산치: 171].
단계 2: 2,2-디메틸헥스-5-엔-1-올
0℃에서 질소하에 에테르 중의 1M LAH(142.14mL, 142.14mmol)의 교반된 용액에 100mL 무수 에테르에 용해된 에틸 2,2-디메틸헥스-5-에노에이트(11.00g, 64.61mmol)를 1시간 동안 적가했다. 이 반응 용액을 22℃에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 물(3mL), 1M NaOH(11mL) 및 물(9mL)로 급냉시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 생성물(7.22g, 87.09%)을 수득했다.
단계 3: N-{[(2,2-디메틸헥스-5-에닐)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린
0℃, 질소하에 무수 1,4-디옥산(100mL) 중의 2,2-디메틸헥스-5-엔-1-올(10.75g, 83.85mmol)의 교반된 용액에 트리포스겐(13.69g, 46.12mmol)에 이어 DIPEA(14.61mL, 83.85mmol)를 조심스럽게 첨가했다. 이 반응 용액을 22℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(83.85mL, 83.85mmol) 및 L-3급-류신(11.00g, 83.85mmol)을 서서히 첨가한 다음, 22℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 1N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, CH2Cl2(3x 100mL)로 세척하고, 1N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, CH2Cl2(3 x 150mL)로 추출시켰다. 합한 CH2Cl2 층을 물(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 생성물(20.26g, 84.66%)을 수득했다.
(1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로판아미늄 클로라이드의 제조
EtOAc(5mL) 중의 (1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로판아미늄 클로라이드(Llinas-Brunet et al US03/15755 및 Wang et al WO 03/099274)(0.05g, 0.187mmol) 및 탄소상 팔라듐(10중량%, O.Olg)의 혼합물을 수소 벌룬에 의해 제공된 수소 대기하에 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜 (1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로판아미늄 클로라이드(0.045g, 89% 수율)를 수득했다.
실시예 19
(5R,7S,10S)-10-3급-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-210)
실시예 19는 실시예 3의 단계 10의 절차를 사용하여 (5R,7S,10S)-10-3급-부틸-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복실산(실시예 13 대안 제조법, 단계 4)으로부터 제조했다.
실시예 20
(5R,7S,10S,18E)-10-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-225)
실시예 20은 단계 1에서 (2S)-사이클로헥실({[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥 시]카보닐}아미노)아세트산을 사용하고, 단계 5에서 (1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로판아미늄 클로라이드를 사용하여 실시예 13 대안 제조법, 단계 1, 2, 4 및 5로부터의 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 21
(5R,7S,10S)-10-사이클로헥실-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로헨이코신-7-카복스아미드(III-226)
실시예 21은 실시예 8의 절차를 사용하여 실시예 20으로부터 제조했다.
(1R,2R)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-에틸사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드의 대안 제조법
단계 1: 3급-부틸 ((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)카바메이트
수소화 용기를 3급-부틸 ((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)카바메이트(164g, 0.50mol)(Wang et al, 미국 특허 제6,995,174호) 및 5% Ru/C(무수, 7.5중량%, 12.4g)의 메탄올(1000mL) 슬러리로 충전시키고, 교반 정치시켰다. 용기를 질소하(20psig)에 위치시키고, 대기압에서 3회 배출시켜 잔류 산소를 제거했다. 이어서, 용기를 수소하(50psig)에 위치시켰다. 20시간 후, 용기를 대기압에서 배출시켰다. 이어서, 반응 슬러리를 반응물로부터 이전시키고, 솔카 플록(solka flok)(34g, 습윤된 w/100mL 메탄올)을 통해 여과시켜 투명한 담갈색 용액을 수득했다. 솔카 플록을 메탄올(200mL x 2)로 세정했다. 합한 메탄올 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체(153g)로서 수득했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(800mL) 중에서 슬러리화시키고, 40℃로 가온시켜 30분 동안 숙성시켰다. 이어서, 용액을 씨딩하고, 30분 동안 숙성시키고, 헵탄(500mL)을 적가 펀넬을 통해 30분 동안 첨가했다. 부분 결정화된 고체를 실온으 로 냉각시키고 추가의 헵탄(500mL)을 첨가한 후 밤새 숙성시켰다. 1시간 후, 추가의 헵탄(250mL)을 적가 펀넬을 통해 첨가하고, 백색 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 용액을 여과시키고, 고체를 헵탄/EtOAc(500mL, 4:1)로 세정하고, 감압하에 건조시켜 3급-부틸 ((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)카바메이트(125.9g)를 수득했다.
단계 2: (1R,2R)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-에틸사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드
DCM(1200mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(92g, 0.28mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액을 통해 HCl을 10분 동안 발포시키고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 발포시키고, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 DCM(x3)과 공비혼합시켜 회백색 분말(75g)을 수득했다. LRMS(M+H)+ 계산치= 233; 실측치 233.
(2S)-사이클로헥실({[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}아미노)아세트산의 제조
(2S)-사이클로헥실({[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}아미노)아세트산은 3-메틸-N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-발린에 대한 절차에 따라서 (2S)-아미 노(사이클로헥실)아세트산 및 2,2-디메틸헥스-5-엔-1-올을 사용하여 제조했다. LRMS(ESI) m/z 312.3 [(M+H)+; C17H30NO4에 대한 계산치: 312.2].
실시예 22
HCV NS3 프로테아제 시간 분해 형광법(TRF) 검정
NS3 프로테아제 TRF 검정은 50mM HEPES, pH 7.5, 150mM NaCl, 15% 글리세롤, 0.15% 트리톤 X-1OO, 10mM DTT 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 검정 완충제 중에서 최종 용적 100㎕로 실행했다. NS3 프로테아제를 10 내지 30분 동안 다양한 농도의 억제제로 예비배양시켰다. 검정용 펩티트 기질은 Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2이고, 여기서 Eu는 유로피움(europium)-표지화 그룹이고, Abu는 에스테르 결합을 2-하이드록시 프로판산(X)과 연결하는 1-아미노부탄산이다. NS3 프로테아제 활성에 의한 펩티드의 가수분해는 급냉제로부터 형광발색단을 분리시켜 형광을 증가시킨다. 프로테아제의 활성은 TRF 펩티드 기질(최종 농도 50 내지 100nM)을 첨가함으로써 개시시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 후에 100㎕의 500mM MES, pH 5.5를 사용하여 급냉시켰다. 생성물 형광성은 50 내지 400㎲ 지체로 340㎚에서 여기되고 615㎚에서 방출하는 빅터(Victor) V2 또는 융합 형광계(퍼킨 엘머 라이프 앤드 어날리틱컬 사이언시즈(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences))로 검출했다. 상이한 효소 형태의 시험 농도는 배경비 10 내지 30으로의 신호와 함께 선택했다. 억제 상수는 4개 변수 맞추기(four parameter fit)를 사용하여 유도했다.
실시예 1 내지 21의 화합물은 상기한 바와 같은 NS3 프로테아제 TRF 검정에서 100nM 미만(예: 1nM 미만)의 Ki 값을 갖는것으로 시험됐다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I
상기 화학식 I에서,p 및 q는 둘 다 1이고,R1은 CONR10SO2R6이고,R2는 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 여기서 알킬 및 알케닐은 1 내지 3개의 할로에 의해 치환될 수 있고,;R3은 C1-C8알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고,R5는 H이고,R6은 C3-C6 사이클로알킬이고,Y는 C(=O)이고,Z는 O이고,M은 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고,R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다. - 제1항에 있어서, 화학식 III-a의 화합물.화학식 III-a
- 제2항에 있어서, R1이 CONHSO2R6인 화합물.
- 제4항에 있어서, R6이 사이클로프로필인 화합물.
- 제4항에 있어서, R2가 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐인 화합물.
- 제5항에 있어서, R3이 C5-C6사이클로알킬 또는 C1-C4알킬인 화합물.
- 제6항에 있어서, M이 C4-C10알킬렌 또는 C4-C10알케닐렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식
의 화합물로 부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그 룹으로부터 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바이러스제인 약제학적 조성물.
- HCV NS3 프로테아제 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- HCV 감염의 예방 또는 억제를 필요로 하는 환자에게서 HCV 감염을 예방하거나 치료하는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 약물이 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제를 추가로 포함하는 용도.
- 제14항에 있어서, HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바이러스제인 용도.
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