[実施形態の詳細な説明]
[定義]
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症のコンテキストで起こりうる、肝臓における瘢痕組織の成長を指す。
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。
本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能;それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能;外来薬物の解毒;内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能;などを含めた、肝臓の正常機能を指す。
本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」(SVR;「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる)とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す(たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)。
本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者(「非応答者」と呼ぶ)、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者(「再発者」と呼ぶ)を指す。以前の治療には、一般に、IFN-aの単独療法またはIFN-aの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。
本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および/または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ/または疾患に起因し得る疾患および/もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a)疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること;(b)疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること;および(c)疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。
本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン;インターフェロン受容体に特異的な抗体;非ペプチド化学アゴニスト;などが含まれる。
本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、peg化IFN-γ種、改変または変異体IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a(「IL-28R」)の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他、後記、によって記載されている。
本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置(たとえば、ポンプまたは他の徐放性の注射系)の導入;および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。
本明細書中で使用する「連続送達」(たとえば、「組織への物質の連続送達」コンテキストで)とは、薬物の送達部位への移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。
本明細書中で使用する「徐放性」(たとえば、「徐放薬物放出」のコンテキストで)とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および/または量での物質(たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-a)の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達(たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達)を包含する
薬物送達のコンテキスト中で使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間(たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外)にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積)での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。
用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出(たとえば、放出の速度、タイミング)が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。
たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」のコンテキスト中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積)での薬物の送達も包含することができる。
時間の関数として変動し得る生物学的パラメータのコンテキスト中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間期間の時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過の間の8時間期間にわたった生物学的パラメータの平均曲線下面積(AUC8時間平均)と比較して、約20%超または約20%未満以内、好ましくは約15%超または約15%未満以内、より好ましくは約10%超または約10%未満以内であるように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積(AUC合計)を時間経過中の8時間間隔の数(合計/3日間)で割った商(q)として定義され、すなわち、q=(AUC合計)/(合計/3日間)である。たとえば、薬物の血清濃度のコンテキスト中では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積(AUC8時間平均)と比較して約20%超または約20%未満以内である、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%超または20%未満以内である場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、縮合しているか縮合していないかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環系基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環系基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環系基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1'-ビシクロペンテニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「多環炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環系基を指す。多環炭化水素は芳香族であることができ、または非累積的な二重結合を最大数より少なく含むことができる。多環炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つ環系を有する、環状環系基を指す。複素環は非芳香族または芳香族であることができる。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、1つの環または複数の融合環であるに関わらず、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である芳香族環系基を指す。融合環系では、前記1つまたは複数のヘテロ原子が、ただ一つの環のみに存在してよい。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ベンゾチアジル, ベンゾオキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、例えば、酸素、硫黄、および窒素を指す。
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、以下には限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。
本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。
本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。
本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。
本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。
本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。
本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。
本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。
本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。
本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。
本明細書中で使用する基とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、このコンテキスト中では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基(radical)」は、用語「基(group)」と互換性があるように使用することができる。
本明細書中で使用する「置換された基」は、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている、非置換の親構造に由来する。置換された場合、置換基(または複数の置換基)は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル(たとえばテトラヒドロフリル)、アリール、ヘテロアリール、ハロ(たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。
本明細書中で使用する「水素結合」は、電気的陰性原子(たとえば酸素、窒素、硫黄またはハロゲン)と、他の電気的陰性原子(たとえば酸素、窒素、硫黄またはハロゲン)に共有結合している水素原子との間の誘引力を指す。Stryer et. al. "Biochemistry", Fifth Edition 2002, Freeman & Co. N.Y.を参照。典型的には、水素結合は、水素原子と、別の原子の共有されない電子との間のものである。水素と、水素と共有結合していない電気的陰性原子との間の水素結合は、水素原子が、共有結合されていない電気的陰性原子から、約2.5オングストロームから約3.8オングストロームの距離にあり、前記3個の原子(水素と共有結合する電気的陰性原子、水素、および水素と共有結合していない電気的陰性原子)により形成される角度が、180度から約45度またはそれ以下だけ外れている場合に存在してよい。水素原子と、および水素と共有結合していない電気的陰性原子との間の距離は、本明細書中で「水素結合長」と呼んでよく、前記3個の原子(水素と共有結合する電気的陰性原子、水素、および水素と共有結合していない電気的陰性原子)により形成される角度は、「水素結合角度」と呼んでよい。複数の例において、水素結合長がより短ければ、水素結合はより強く形成され;複数の例において、水素結合長は約2.7オングストロームから約3.6オングストローム、あるいは約2.9オングストロームから約3.4オングストロームの範囲にあってよい。複数の例において、水素結合角度がより直線に近ければ、水素結合はより強く形成され;複数の例において、水素結合角度は180度から約25度またはそれ以下、あるいは約10度またはそれ以下だけ外れていてよい。
本明細書中で使用する、NS3プロテアーゼのS1’ポケット部分は、NS3プロテアーゼにより切断される基質ポリペプチドの切断部位から1残基C末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLVにおけるアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼの部分)を指す。例示的な部分は、それに限定されないが、ペプチド主鎖の原子、またはアミノ酸Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42およびPhe43の側鎖を含む。Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353を参照。
本明細書中で使用する、NS3プロテアーゼのS2ポケット部分は、NS3プロテアーゼにより切断される基質ポリペプチドの切断部位から2残基N末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLVにおけるアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼの部分)を指す。例示的な部分は、それに限定されないが、ペプチド主鎖の原子、またはアミノ酸His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80およびAsp81の側鎖を含む。Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353を参照。
不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図される。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体が範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。
様々な形態が実施形態に含まれ、多型体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多型体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である(溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せ)。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子(配座異性体)の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換(化学変換)を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみなすことができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。
値の範囲が提供される場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値はコンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。より狭い範囲に独立して含まれ得る、これらのより狭い範囲の上限および下限も本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も、実施形態に含まれる。
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および/または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。
本実施形態は、式Iの化合物、ならびに式Iの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。
[組成物]
本発明の実施態様は、一般式Iの化合物:
を提供する。
[前記式中、
Bは、
からなる群より選択される環であり;
Zは、結合, O, CH
2またはSであり;
XはNまたはCHであり;
n
1は0, 1, 2または3であり;
n
2は0 または1であり;
R
1はH, C
1〜C
7アルキル, C
3〜C
7シクロアルキル, 任意に置換されたヘテロ環, 任意に置換されたフェニル、ベンジルオキシ、または置換ベンジルであり;
R
2aおよびR
2bは独立に水素または任意に置換されたC
1-3アルキルであり;
Wは水素, OR
3a, O(CO)R
3a, O(CO)NR
3aR
3b, SR
3a, NHR
3a, NH(CO)R
3a, CHR
3aR
3b, NH(CS)R
3a, 任意に置換されたヘテロ環, 任意に置換されたフェニル、
であり;
R
3aおよびR
3bは独立に水素, C
1〜C
8アルキル, C
3〜C
7シクロアルキル, C
4-10シクロアルキル-アルキル, 任意に置換されたC
6-10アリール, 任意に置換されたC
5-10ヘテロアリール, 任意に置換されたC
7-10アラリキル, 任意に置換されたC
6-12ヘテロアリール-アルキル, 任意に置換されたヘテロ環, 任意に置換されたフェニル, 任意に置換された二環系, または任意に置換されたベンジルであり;
mは1または2であり;
R
4aおよびR
4bは独立に水素, ハロゲン, ヒドロキシ, ニトロ, アミノ, シアノ, C(O)R
7, C(O)OR
7, C(O)NR
7R
8, C(S)NR
7R
8, S(O)R
7, S(O)
2R
7, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1-8アルキル , 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1-8アルコキシ, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1-8アルキルチオ基, または5個までのフルオロで任意に置換されたC
1-8アルキルアミノであり;
R
7およびR
8は独立に任意に置換されたアルキル, 任意に置換されたアリール, または任意に置換されたヘテロアリールであり;
R
5aおよびR
5bは独立に水素, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8シクロアルキル-アルキル, C
2〜C
8アルケニル, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, 任意に置換されたC
7〜C
10アラリキル, または任意に置換されたC
6〜C
12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR
5aおよびR
5bは一緒に、C
1〜C
6アルキル, C
2〜C
6アルケニル, および任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R
6aおよびR
6bは独立に水素, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル, C
2〜C
8アルケニル, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキル , C
4〜C
7シクロアルキル-アルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, 任意に置換されたC
7〜C
10アラリキル, または任意に置換されたC
6〜C
12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR
6aおよびR
6bは一緒に、三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R
8a およびR
8bは独立に水素, 任意に置換されたアルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, または任意に置換されたC
3〜C
8ヘテロ環であり;
Yは、-C(O)NHS(O)
2R
9a, -C(O)NHS(O)
2NR
9aR
9b, -C(O)NHS(O)R
9a, -C(O)NHS(O)NR
9aR
9b, -C(O)C(O)OH, -C(O)NHR
9a, -C(O)R
9a, -C(O)OR
9a, -C(O)NHC(O)R
9a, -C(O)OH, -C(O)C(O)NR
9aR
9b, および-C(O)NHOR
9aからなる群より選択され; ならびに
R
9aおよびR
9bは独立に水素, 任意に置換されたC
1〜C
6アルキル, 任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキル, 任意に置換されたC
4〜C
9シクロアルキル-アルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, C
7〜C
9アラリキル, または任意に置換されたC
6〜C
12ヘテロアリール-アルキル, またはNR
9aR
9bは、三から六員の置換または非置換ヘテロ環を形成し;
R
10はアリール、あるいはハロゲン, ヒドロキシ, ニトロ, アミノ, シアノ, C(O)R
8a, C(O)OR
8a, C(O)NR
8aR
8b, C(S)NR
8aR
8b, OR
8a, およびS(O)
2R
8aからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリール, C
3〜C
8ヘテロ環, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル、またはシアノ, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルコキシ, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルチオ基, および5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルアミノであり;
以下のような条件である:
もしBが
であり、XがNであり、かつWがOR
3aであれば、R
3aは任意に置換されたキナゾリニル, 任意に置換されたキノリニル, 任意に置換されたナプタレニル, または ナフタレニルメチルではなく; かつ
もしBが
であり、XがNであり、WがHであり、かつYが-C(O)OHであれば、R
7は任意に置換されたアクリジニルまたは任意に置換された1,3,5-トリアジニルではない]
発明の実施態様はまた、一般式IIの化合物:
あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、またはエステルも提供する。
[前記式中、R
5aおよびR
5bは独立に、水素, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル, C
1〜C
8シクロアルキル-アルキル, C
2〜C
8アルケニル, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, 任意に置換されたC
7〜C
10アラリキル, または任意に置換されたC
6〜C
12ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR
5aおよびR
5bは一緒に、C
1〜C
6アルキル, C
2〜C
6アルケニル, および任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキルからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換される三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R
6aおよびR
6bは独立に、水素, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル, C
2〜C
8アルケニル, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
3〜C
7シクロアルキル , C
4〜C
7シクロアルキル-アルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, 任意に置換されたC
7〜C
10アラリキル, または任意に置換されたC
6〜C
12 ヘテロアリール-アルキルであり; あるいはR
6aおよびR
6bは一緒に任意に置換された三から六員の炭素環またはヘテロ環系を形成し;
R
10は、アリール、あるいはハロゲン, ヒドロキシ, ニトロ, アミノ, シアノ, C(O)R
8a, C(O)OR
8a, C(O)NR
8aR
8b, C(S)NR
8aR
8b, OR
8a, S(O)
2R
8aからなる群より選択される1個から3個の置換基により任意に置換されるヘテロアリール, C
3〜C
8ヘテロ環, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルコキシ, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルチオ基 , 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルアミノ, および 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8 アルキル またはシアノであり;
R
8aおよびR
8bは独立に水素, 任意に置換されたアルキル, 任意に置換されたアリール, 任意に置換されたヘテロアリール, または任意に置換されたC
3〜C
8ヘテロ環であり;
Bは
からなる群から選択される環系であり;
n
1は0, 1, 2 または3であり;
n
2は0 または1であり;
XはNまたはCHであり;
Yは、NS3プロテアーゼのHis57のイミダゾール部分に水素結合を、NS3プロテアーゼのGly137の窒素原子に水素結合を形成する基であり;
R
11は、Lys136, Gly137, Ser138, His57, Gly58, Gln41, Gly42およびPhe43からなる群より選択される、少なくとも一つのNS3プロテアーゼのS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成する基であり; ならびに
Wは、His57, Arg155, Val78, Asp79およびGln80からなる群より選択される、少なくとも一つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と非極性相互作用を形成する基である]
また、本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基、または特定の原子と相互作用するように構成した部分を含む化合物も提供する。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと水素結合を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと非極性相互作用を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。たとえば、一般式IXを有する化合物は、ペプチド主鎖またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分の原子と水素結合を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。別の例では、一般式IXを有する化合物は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と非極性相互作用を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。式IXの化合物では、炭素13と14の間の破線は単結合または二重結合であり得る。
一般式IIを有する化合物中に備えられているように、Yは、ペプチド主鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分と水素結合を形成するように構成し得る。一部の例では、Yは、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子の両方と水素結合を形成するように構成し得る。
一般式IIを有する化合物のR11基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS1'ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、非極性相互作用を形成するように構成し得る。たとえば、R11基は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43から選択された少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。
一般式IIを有する化合物のW基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、非極性相互作用を形成するように構成し得る。たとえば、W基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。また、W基は、ペプチド主鎖もしくは側鎖の原子、またはそれだけには限定されないがNS3プロテアーゼのS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めたNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と、水素結合を形成するようにも構成し得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択された少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成し得る。一部の例では、Wは、ペプチド主鎖もしくは側鎖部分またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する原子と非極性相互作用および水素結合の両方を形成してもよく、そのようなアミノ酸はHis57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基で起こり得る。一部の実施形態では、P2は、非置換のアリール、置換アリール、非置換のヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換の複素環式および置換複素環式からなる群から選択され得る。
式IIの化合物の複数の実施形態において、BとWは、一緒に構造
を有する環を形成し、前記式中、Wは、
である。
[前記式中、R
4aおよびR
4bは独立に、水素, ハロゲン, ヒドロキシ, ニトロ, アミノ, シアノ, C(O)R
7, C(O)OR
7, C(O)NR
7R
8, C(S)NR
7R
8, S(O)R
7, S(O)
2R
7, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキル , 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルコキシ, 5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルチオ基, または5個までのフルオロで任意に置換されたC
1〜C
8アルキルアミノであり;
R
7およびR
8は独立に、任意に置換されたアルキル, 任意に置換されたアリール, または任意に置換されたヘテロアリールである]
複数の実施形態において、式IIの化合物の複数の原子は、特定のキラリティを有してよい。
式Iの例示的な化合物は、表1およびその中の化合物中に以下に示す。
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
好ましい実施形態は、C型肝炎ウイルス感染を有する個人における肝機能を増大させる方法を提供し、前記方法は、好ましい化合物を含む組成物を有効量前記個人に投与する工程を含む。
式IIの化合物の好ましい実施形態は、Wが、His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80およびAsp81からなる群より選択される、少なくとも一つのNS3プロテアーゼのS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成する構造
を有する化合物を提供する。
本実施形態は、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含めた一般式Iの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。本実施形態は、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含めた一般式Iaの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。対象医薬組成物は、対象化合物および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、HCVポリタンパク質またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定を含む。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。
多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。
〔肝炎ウイルス感染症の治療〕
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転(患者の血清中でウイルスが検出不可能になる)までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。
一般に、有効量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤が、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答に達するために有効な量である。
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。
この方法は、有効量の式Iの化合物を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数/血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数/血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。
一部の実施形態では、有効量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。
多くの実施形態では、有効量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA(たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。
上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。
非限定的な一例として、標準のアッセイを用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常とみなされる。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU/血清1mLまで低下させるために有効な量である。
治療上有効な量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
多くの実施形態では、有効量の式Iまたは式IIの化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の式Iまたは式IIの化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、(i)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の式Iまたは式IIの化合物の治療的または予防的利点、と(ii)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効な、合わせた用量である。
一部の実施形態では、選択した量の式Iまたは式IIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の式Iまたは式IIの化合物および/または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は無効である。したがって、本実施形態は、(1)疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の式Iまたは式IIの化合物の治療上の利点を増強するレジメン、(2)疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Iまたは式IIの化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Iまたは式IIの化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに(3)疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Iまたは式IIの化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Iまたは式IIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式Iまたは式IIの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記(1)から(3)の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。
〔線維症〕
本実施形態は、一般に、治療用量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝線維症(HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む)の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の式Iの化合物および投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。
式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁;およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいてスコアを割り当てる。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。
METAVIR採点システムは、線維症(門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変);壊死(断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退);炎症(門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布);胆管変化;ならびにKnodellインデックス(門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア)を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである:スコア:0、線維症なし;スコア:1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない;スコア:2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大;スコア:3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない;およびスコア:4、硬変。
肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴の分類のスコアに基づいて検体を分類する: I. 門脈周囲および/または架橋壊死;II. 小葉内縮退および病巣壊死;III. 門脈炎症;ならびにIV. 線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大); スコア:2、中等度の線維症; スコア:3、重篤な線維症(架橋線維症); およびスコア:4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁。
Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、肥大した線維性の門脈管; スコア:2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である; スコア:3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない; スコア:4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁。
Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし; 段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大; 段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大; 段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大; 段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大; 段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび/またはP-C); 段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。
一部の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。
肝機能の二次、または間接インデックスも、式Iの化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび/または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測のコンピュータ処理の半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース排除能力(GEC)、アミノピリン呼気検査(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。
治療上有効な量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。
式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。
肝線維症の軽減により肝機能が増加する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成;それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能;外来薬物の解毒;内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能;などが含まれる。
肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および/または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU/血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位/血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。
治療上有効な量の式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。
〔用量、配合物、および投与経路〕
対象方法では、活性剤(または複数の活性剤)(たとえば、式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤)は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて宿主に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物内に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で調製物内に配合し得る。
〔配合物〕
上述の活性剤(または複数の活性剤)は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤(または複数の賦形剤)と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム;およびたとえばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、周囲温度でさえも長期間保管することができる。
したがって、薬剤の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。
本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系などを用いて達成する。たとえば、米国特許第3,547,119号;第4,755,173号;第4,531,937号;第4,311,137号;および第6,017,328号を参照されたい。皮下注射ポートおよびポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達系」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成する。
製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組み合わせで使用してもよく、また、他の製薬上活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。
経口調製物には、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤;結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤;タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に;かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学宿主に左右される。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
〔その他の抗ウイルス抗線維症剤〕
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、式Iまたは式IIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。
一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは上に記載されている。
他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は上に記載されている。
併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;コンビビル;アバカビル;アデフォビルジポキシル;シドフォビル;リバビリン;リバビリン類似体;などが含まれる。
一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む(たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい)。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはインターフェロン受容体アゴニストと同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
一部の実施形態では、本方法には、リトナビルの投与がさらに含まれる。Abbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-カルボン酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、しばしばヒトの治療分子の肝代謝に関与しているチトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素の阻害剤でもある。チトクロームP450 3Aに対する強力な阻害効果およびチトクロームP450 2D6に対する阻害効果が原因で、正常な治療用量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることで、必要な単位用量の数、投薬頻度、または両方を低下させる一方で第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルに達する場合がある。
低用量のリトナビルの同時投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低下させる傾向にある薬物の相互作用を補償するためにも使用し得る。その構造、合成、製造および配合物は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセルもしくは錠剤または経口溶液形態で経口投与するか、あるいはNS-3阻害化合物と同じまたは異なる投与形態かつ同じまたは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。
〔治療方法〕
[単独療法]
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。
多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で投与する。
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変化することができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
当業者は、用量レベルが具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回;週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
[リバビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg/日用量で投与することができる。
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、(a)患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン/日、または(b)患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変しでもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割する。
[レボビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg/日の用量で経口投与する。
[ビラミジンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg/日の用量で経口投与する。
[リトナビルとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、または約500mg〜約600mgの範囲の量で、1日2回投与する。一部の実施形態では、リトナビルは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約300mg、または約400mg、または約600mgの用量で、1日2回経口投与する。
[α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法]
適切なa-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004/0110795号に開示のイミノ糖の長アルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖;小胞体関連a-グルコシダーゼの阻害剤;膜結合a-グルコシダーゼの阻害剤;ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体;アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。
a-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。
多くの実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。
フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg/日〜約600mg/日の用量を分割量で、たとえば、約10mg/日〜約30mg/日、約30mg/日〜約60mg/日、約60mg/日〜約75mg/日、約75mg/日〜約90mg/日、約90mg/日〜約120mg/日、約120mg/日〜約150mg/日、約150mg/日〜約180mg/日、約180mg/日〜約210mg/日、約210mg/日〜約240mg/日、約240mg/日〜約270mg/日、約270mg/日〜約300mg/日、約300mg/日〜約360mg/日、約360mg/日〜約420mg/日、約420mg/日〜約480mg/日、または約480mg〜約600mg/日で投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以下である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約150mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以上である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約300mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分(たとえばa-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
当業者は、用量レベルが具体的なa-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のa-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。
多くの実施形態では、複数用量のa-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
[チモシン-aとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-aを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-a(Zadaxin(商標))は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-aは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-aは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-aの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-aは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
チモシン-aは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-aを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。
[インターフェロンとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-a(IFN-a)が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-aはPEG化インターフェロン-aである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-aは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-aはmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスインターフェロンである。
有効用量のIFN-aの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen(登録商標)コンセンサスIFN-aには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物/用量が含まれる。有効用量のIFN-a2aおよびIFN-a2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU/用量である。有効用量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-a2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物/用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物/体重1kg/用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG(30kD、直鎖状)化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物/用量の量を含む。IFN-aは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび/またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-aを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-a(PEG-IFN-a)を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。
他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-γ(IFN-γ)が含まれる。
有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常は約1.5μg/m2〜200μg/m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)/タンパク質50μgに基づいている。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
具体的な目的実施形態では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特定の目的実施形態では、用量は約200μgのIFN-γである。多くの目的実施形態では、IFN-γ1bを投与する。
用量が200μgのIFN-γ/用量である場合、体重あたりのIFN-γの量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-γ/体重1kg〜約1.48μgのIFN-γ/体重1kgの範囲である。
対象の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの用量の範囲は、約150μg/m2〜約20μg/m2である。たとえば、IFN-γの用量の範囲は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約100μg/m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約50μg/m2である。
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン(「誘導レジメン」とも呼ばれる)は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-a(CIFN)の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン(「維持量」とも呼ばれる)は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」/「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「予備刺激」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「予備刺激」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-a、およびインターフェロン-γを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。
一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-a、IFN-γ、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-a、IFN-γおよびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μgのCIFN:10μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)のIFN-a2aまたは2bまたは2c:30μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、IFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-a2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-a2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物/体重1キログラム/用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する25μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する200μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメン;およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-a)、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)を投与するステップを含む上述の任意の方法は、有効量のTNF-a拮抗剤(たとえば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-a拮抗剤)によって増強することができる。このような併用療法での使用に適した例示的な、非限定的なTNF-a拮抗剤には、ENBREL(登録商標)、REMICADE(登録商標)、およびHUMIRA(商標)が含まれる。
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg/用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL(登録商標)を含むENBREL(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標);有効量のIFN-a;有効量のIFN-γ;および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
一実施形態は、患者に、約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kg/用量の量のREMICADE(登録商標)を含むREMICADE(登録商標)の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)、有効量のIFN-a;有効量のIFN-γ;および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg/用量の量のHUMIRA(商標)を含むHUMIRA(商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)、有効量のIFN-a;有効量のIFN-γ;および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
[ピルフェニドンとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与する。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を同時投与する。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-a、ならびにpegインターフェロンα-2a、pegインターフェロンα-2bなどのPEG化IFN-a、ならびにmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスインターフェロンなどのPEG化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γが含まれる。
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月に1回、月に2回、月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、あるいは、毎日1日1回〜5回の範囲の分割した1日用量で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
有効用量のピルフェニドンまたは具体的なピルフェニドン類似体には、1〜5回の分割量/日で経口投与する、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の重量に基づいた用量、または約400mg〜約3600mg/日、もしくは約800mg〜約2400mg/日、もしくは約1000mg〜約1800mg/日、もしくは約1200mg〜約1600mg/日の固定用量が含まれる。線維性疾患の治療での使用に適したピルフェニドンおよび具体的なピルフェニドン類似体の他の用量および配合物は、米国特許第5,310,562号;第5,518,729号;第5,716,632号;および第6,090,822号に記載されている。
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
[TNF-a拮抗剤との併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のTNF-a拮抗剤を投与するステップを含む併用療法を提供する。
有効用量のTNF-a拮抗剤の範囲は、0.1μg〜40mg/用量、たとえば、約0.1μg〜約0.5μg/用量、約0.5μg〜約1.0μg/用量、約1.0μg/用量〜約5.0μg/用量、約5.0μg〜約10μg/用量、約10μg〜約20μg/用量、約20μg/用量〜約30μg/用量、約30μg/用量〜約40μg/用量、約40μg/用量〜約50μg/用量、約50μg/用量〜約60μg/用量、約60μg/用量〜約70μg/用量、約70μg〜約80μg/用量、約80μg/用量〜約100μg/用量、約100μg〜約150μg/用量、約150μg〜約200μg/用量、約200μg/用量〜約250μg/用量、約250μg〜約300μg/用量、約300μg〜約400μg/用量、約400μg〜約500μg/用量、約500μg〜約600μg/用量、約600μg〜約700μg/用量、約700μg〜約800μg/用量、約800μg〜約900μg/用量、約900μg〜約1000μg/用量、約1mg〜約10mg/用量、約10mg〜約15mg/用量、約15mg〜約20mg/用量、約20mg〜約25mg/用量、約25mg〜約30mg/用量、約30mg〜約35mg/用量、または約35mg〜約40mg/用量である。
一部の実施形態では、有効用量のTNF-a拮抗剤をmg/体重1kgとして表す。これらの実施形態では、有効用量のTNF-a拮抗剤は、約0.1mg/体重1kg〜約10mg/体重1kg、たとえば、約0.1mg/体重1kg〜約0.5mg/体重1kg、約0.5mg/体重1kg〜約1.0mg/体重1kg、約1.0mg/体重1kg〜約2.5mg/体重1kg、約2.5mg/体重1kg〜約5.0mg/体重1kg、約5.0mg/体重1kg〜約7.5mg/体重1kg、または約7.5mg/体重1kg〜約10mg/体重1kgである。
多くの実施形態では、TNF-a拮抗剤を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。TNF-a拮抗剤は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
多くの実施形態では、複数用量のTNF-a拮抗剤を投与する。たとえば、TNF-a拮抗剤は、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(bid)、または1日3回(tid)、実質的に連続的に、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
TNF-a拮抗剤およびNS3阻害剤は、一般に、別々の配合物中で投与する。TNF-a拮抗剤およびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分間以内、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間、もしくは約2週間の間隔で投与し得る。
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-a拮抗剤および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg/用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgのENBREL(登録商標)の量を含むENBREL(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
一実施形態は、患者に、約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kg/用量のREMICADE(登録商標)の量を含むREMICADE(登録商標)の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE(登録商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg/用量のHUMIRA(商標)の量を含むHUMIRA(商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA(商標)および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
[チモシン-aとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-aを投与するステップを含む併用療法を提供する。
有効用量のチモシン-aの範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-aは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
一実施形態は、患者に、約1.0mg〜約1.6mg/用量の量を含むZADAXIN(商標)の用量を、皮下で週に2回で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN(商標)チモシン-aおよび有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
[TNF-a拮抗剤およびインターフェロンとの併用療法]
一部の実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-a拮抗剤、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含むHCV感染症に罹患している個体においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-aおよびTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a(PEG-CIFN)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-a(PEG-CIFN)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物/用量の量のIFN-a2a、2bまたは2cを含むIFN-a2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-a2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-a2aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-a2aおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg/用量の量のTNF-a拮抗剤を含むTNF-a拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-a2bおよび有効量のTNF-a拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
[その他の抗ウイルス剤との併用療法]
HCVのNS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も組合せ治療のための魅力的な薬物であり、本明細書中に記載の併用療法での使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、Heptazyme(商標)およびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのリボザイムも、本明細書中に記載の併用療法での使用に適している。
一部の実施形態では、本明細書中に記載のNS3阻害化合物を用いた全治療過程の間、追加の抗ウイルス剤(または複数の抗ウイルス剤)を投与し、治療期間の開始と終わりが一致する。他の実施形態では、NS3阻害化合物の治療の期間と重複する期間、追加の抗ウイルス剤(または複数の抗ウイルス剤)を投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる;追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる;追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる;または追加の抗ウイルス剤(もしくは複数の抗ウイルス剤)を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる。
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる(すなわち、別々の配合物中で同時に;同一の配合物中で同時に;別々の配合物中で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分間以内、または約15分間以内に投与する)。
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-aレジメンを、15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、TNF拮抗剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象TNF拮抗剤レジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)皮下で週に2回の、25mgの薬物/用量の量のエタネルセプト、(b)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブ/用量または(c)皮下で週1回もしくは2週に1回の、40mgの量のアダリムマブの薬物/用量の群から選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップを含む、TNF拮抗剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;を含むIFN-aおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよにTNG拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと;(b)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(c)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-a、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)150μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)200μgの薬物/用量の量を含むmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)9μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)15μgの薬物/用量の量を含むINFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-aおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)25μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)50μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に(a)100μgの薬物/用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと;(b)(i)皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、(ii)静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物/体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは(iii)皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと;を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンを、180μgの薬物/用量の量を含むpegインターフェロンα-2aの用量を週1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むpegインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-aのレジメンを、1.0μg〜1.5μgの薬物/体重1キログラム/用量の量を含むpegインターフェロンα-2bの用量を週に1回または2回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含pegインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、経口で400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの薬物/日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、(i)体重が75kg未満の患者では経口で1000mgの薬物/日の量または(ii)体重が75kg以上の患者では経口で1200mgの薬物/日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物/体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量/日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
〔患者の同定〕
特定の実施形態では、HCV患者の治療で用いる薬物療法の具体的なレジメンは、最初のウイルス量、患者のHCV感染症の遺伝子型、肝臓の組織学および/または患者の肝線維症の段階などの、患者によって示される特定の疾患パラメータに従って選択する。
したがって、一部の実施形態は、対象方法を、治療に失敗した患者を48週間の間治療するように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
他の実施形態は、対象方法を、非応答患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCVの上述の任意の方法を提供する。
他の実施形態は、対象方法を、再発患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が高いウイルス量(HVL)を有し(ここで、「HVL」とは、2×106個を超えるHCVゲノムコピー数/血清1mLのHCVウイルス量を指す)、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
一実施形態は、対象方法を、(1)Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1、または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物治療を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数/患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型1または4感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
別の実施形態は、対象方法を、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで(2)患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間および約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
〔治療に適した対象〕
上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症を診断された個体に投与することができる。上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症の以前の治療が失敗した個体(非応答者および再発者を含めた「治療に失敗した患者」)に投与することができる。
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に興味深い。HCVに感染した個体は、その血液中にHCVのRNAを有する、かつ/またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。そのような個体には、抗HCV ELISAに陽性の個体、および組換え免疫ブロットアッセイ(RIBA)が陽性の個体が含まれる。また、そのような個体は血清ALTレベルが上昇していてもよいが、必ずしも上昇している必要はない。
HCVに感染したと臨床的に診断された個体には、未処置の個体(たとえば、HCVについて以前に治療していない個体、特に、以前にIFN-aに基づいた治療および/またはリバビリンに基づいた治療を受けていない個体)ならびにHCVの以前の治療に失敗した個体(「治療に失敗した」患者)が含まれる。治療に失敗した患者には、非応答者(すなわち、HCVの以前の治療、たとえば、以前のIFN-aの単独療法、以前のIFN-aおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-aおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が有意または十分に低下されなかった個体);ならびに再発者(すなわち、HCVについて以前に治療した個体、たとえば、以前のIFN-aの単独療法、以前のIFN-aおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-aおよびリバビリンの併用療法を受け、HCV力価が低下したが、後に上昇した個体)が含まれる。
特定の目的の実施形態では、個体は、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106個のゲノムコピー数のHCV/血清1ミリリットルのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型(1aおよび1bを含めた遺伝子型1、2、3、4、6など、ならびに亜型(たとえば、2a、2b、3aなど))、特に、HCV遺伝子型1ならびに特定のHCV亜型および擬似種などの治療が困難な遺伝子型に感染していてよい。
また、重篤な線維症もしくは初期硬変(代償性、Child-PughクラスA以下)または慢性HCV感染症が原因のより進行型の硬変(代償性、Child-PughクラスBもしくはC)を示すHCVに陽性の個体(上述)、および、IFN-aに基づいた治療を用いた抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症である、またはIFN-aに基づいた治療を許容できない、またはそのような治療が禁忌である上記個体も目的である。特定の目的の実施形態では、METAVIR採点システムによる段階3または4の肝線維症に罹患しているHCVに陽性の個体が、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適している。他の実施形態では、本実施形態の方法を用いた治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含めて極期の肝硬変に罹患している患者を含めた、臨床徴候を伴った非代償性の硬変に罹患している患者である。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適した個体には、初期線維症に罹患している患者(METAVIR、Ludwig、およびScheuer採点システムで段階1および2;またはIshak採点システムで段階1、2、もしくは3)を含めた、より緩和な程度の線維症に罹患している患者が含まれる。
〔NS3阻害剤の調製〕
以下のセクションのNS3阻害剤は、それぞれのセクションに示す手順およびスキームに従って調製することができる。NS3阻害剤の調製のそれぞれのセクションの数字は、その特定のセクションのみに対して意図されており、他のセクションの同じ数字と同じと解釈されるか、またはそれと混同されるべきでない。
[NS3阻害剤の調製: セクションI]
一般式Iを有する化合物を調製する際に使用される方法の一つは、中間体1、2、4および9を利用する。中間体1は、その全体が本明細書に引用して取り込まれる国際出願PCT/CA00/00353 (公開番号WO 00/59929)で開示される手順に従って調製される。中間体4は、以下の手順を使用して合成される(Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wu, S.; Tao, F. J.Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467, その全体が本明細書に引用して取り込まれる)。中間体9は、その両方の全体が本明細書に引用して取り込まれる、(1. Khan et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, 7 (23), 3017-3022。2. 国際出願PCT/US02/39926, WO 03/053349)に開示される手順を使用して合成される。中間体4は、以下の手順を使用して合成され:その両方の全体が本明細書に引用して取り込まれる、McKenna, J. M. Tetrahedron Letters 2001 42, 5795-5800およびUllman Chemistry、以下の手順に記載されるであろう。
実施例1-1:
6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド.
ステップ1:tert-ブチル 3-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル) カルバモイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3, 4-ジヒドロイソキノリン-2 (1H)-カルボキシラートの合成
エチル-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート(1, 1.0g、5.2mmol)、2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (2.31g、1.1当量)、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU) (2.7g、1.1当量)を加えたフラスコに、30mLのDMFを加えて、溶液を作製した。これを氷水浴中で0°Cまで冷却し、次いで、DMF(15mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA) (4.4mL、4当量)の溶液を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応を室温まで温め、終夜撹拌した。
16時間後、HPLCによる観察によって反応が完了した。これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗銅色油が得られた。粗生成物をC-18カラム(溶出物: アセトニトリル/水; 20 %アセトニトリルから80 % アセトニトリルの勾配over 168 - 6 mL画分)を使用して、Horizon Biotage装置上で精製して、純粋な3が黄褐色泡沫状粉末として得られた(770mg、32%)。MS m/e 442.1 (M+ - Boc).
ステップ 1a: 2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の合成
2-tert-ブチル3-メチル6-ヒドロキシ-3, 4-ジヒドロイソキノリン-2, 3(1H)-ジカルボキシラート(200 mg, 0.65 mmol), 臭化m-クロロ-フェニル(103 mg, 0.54 mmol), 2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(TMHD, 10 mg, 0.054 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1.00 mmol), および CuCl (27 mg, 0.27 mmol)をNMP (1 mL)中で一緒に混合し、120 °Cで6時間加熱した。反応物をその後メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)で希釈し、セリットで濾過した。濾過物を1 N HCl, 1 N NaOH,およびブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮してBiotageシリカカラム(12m)にロードし、10 % アセトン/ヘキサンで溶出し、6-(3-クロロフェノキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3 3-メチル2-tert-ブチル(1H)-ジカルボン酸塩を薄い黄色の油として得た(113 mg, 50 %)。この物質をその後1 mLのTHF/H2O (3:1)の混合物中に採取し、LiOH (70 mg, 1.62 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し1 N HClで急冷した。生成物をその後EtOAc (3x)で抽出した。一体化した抽出物を Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、薄い黄色のフォームを得た(100 mg, 92 %)。MS m/e 402.9 (M- - H).
ステップ2:(1R,2S)-エチル1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の合成
tert-ブチル 3-(((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3, 4-ジヒドロイソキノリン-2 (1H)-カルボキシラート(647 mg, 1.20 mmol) を4 N HCl (ジオキサン, 8 mL)に溶解させ、90分間室温で放置してtert-ブトキシカルボニル(Boc)保護基を除去した。それをその後濃縮し、アセトニトリル中で採取し、再び2度濃縮した。この黄色の油に、4 (297 mg, 1.1当量) およびHATU (502 mg, 1.1 当量)を添加し、その後DMF (5 mL)を添加した。反応物を氷水槽で15分間冷却し、その後 DIEA (0.84 mL, 4 当量)をゆっくり撹拌しながら混合物に添加した。氷槽を放置してゆっくりと室温まで上昇させ、反応物を一晩撹拌した。24時間後、反応物は濃い茶色であり、そのアリコートTLCは生成物の形成を示した。反応混合物を、EtOAc (100 mL)で希釈し、水(3 x 120 mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して(1R,2S)-エチル1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸がオレンジ色の油(500 mg)として得られた。粗生成物をC-18カラム(溶出物: アセトニトリル/水; 0 %アセトニトリルから100 % アセトニトリルの勾配、40 - 6 mL画分上)を使用して、Horizon Biotage装置上で精製して、純粋な(1R,2S)-エチル1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸が白色フォームとして得られた(622 mg, 80 %)。MS m/e 649.2 (M+ + H).
ステップ3:(1R,2S)-1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の合成
粗生成(1R,2S)-エチル1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(130 mg, 0.20 mmol)を、THF:MeOH:H2O (2:1:1)の混合物1.0 mL中に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(0.050 g, 1.2 mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。その後反応物を真空下で濃縮し、5 mLの1N HClで急冷した。生成物が沈殿し、濾過して灰色の粉末(110 mg)を得ることができた。それを精製せずに直接次の工程で使用した。MS m/e 619 (M--H)。
ステップ4:6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドの合成
粗生成(1R,2S)-1-(6-(3-クロロフェノキシ)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸 (112 mg, 0.180 mmol)を、1.0 mLの1,2-ジクロロエタン(DCE)中に溶解させ、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI, 88 mg, 0.54 mmol)を添加した。反応物を4時間40 °Cで加熱した。TLCは10 % MeOH/CHCl3中で稼動し、高Rfスポットへの転換を示した。シクロプロピルスルホンアミド(65 mg, 0.54 mmol) および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU, 81 μL, 0.54 mmol)を添加し、反応物を50 °Cに過熱して一晩撹拌した。反応物を400 μL容量に濃縮し、0 %アセトニトリル/水から100 %アセトニトリル/水の勾配で画分上に溶出するHorizon LC (12 m, C-18 column)を使用してBiotageサイズ12、精製用C-18サンプレット(samplet)にロードした。濃縮生成物は白色固体である。化合物10 (26 mg, 20 %) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.02-6.68 (m, 7H), 6.58 (br s, 1H), 5.85-5.49 (m, 2H), 5.31-5.03 (m, 2H), 4.83-4.67 (m, 2H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.24-2.76 (m, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.86-1.18 (m, 5H), 1.17-0.95 (m, 10H); MS m/e 722 (M--H).
実施例1-2:
(S)-6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
化合物11を、実施例1-1の手順に従って合成し、以下の調製HPLC条件を使用して、ジアステリオマー(diasteriomer) MS m/e 722 (M--H)として分離した(SPXソフトウェア; バージョン2を使用するBiotage SP4システム:
カラム: Biotage, KP-C18-HS, 12+M1296-1, 35-70ミクロン粒径, 90-オングストローム孔径
駆動相勾配(Mobile Phase Gradient): 40 - 6 mL画分中0 - 95% B
A: 水
B: MeCN
流速: 15 mL / 分
温度: 25 C
波長: 220 nm
実施例1-3:
(R)-6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
化合物12を、実施例1-1の手順に従って合成し、以下の調製HPLC条件を使用して、ジアストロメータ(diasteriomer) MS m/e 722 (M--H)として分離した(SPXソフトウェア; バージョン2を使用するBiotage SP4システム:
カラム: Biotage, KP-C18-HS, 12+M1296-1, 35-70ミクロン粒径, 90-オングストローム孔径
駆動相勾配(Mobile Phase Gradient): 40 - 6 mL画分中0 - 95% B
A: 水
B: MeCN
流速: 15 mL / 分
温度: 25 C
波長: 220 nm
実施例1-4:
2-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
化合物13を、実施例1-1の手順に従って合成した。粗生成物を、サイズ12、精製用C-18サンプレットおよび精製カラムを使用してBiotage SP4にロードすることにより精製した。40 - 6 mL画分中5 %アセトニトリル/水から100 %アセトニトリル/水の勾配で画分上に溶出した。濃縮後、生成物は白色固体であった。MS m/e 747 (M-)
実施例1-5:
(S)-6-(3-クロロフェノキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-2-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
化合物14を、実施例1-1の手順に従って合成し、以下の調製HPLC条件を使用して、ジアステリオマー(2.5 mg, 5 %) MS m/e 729 (M-)として分離した(SPXソフトウェア; バージョン2を使用するBiotage SP4システム:
カラム: Biotage, KP-C18-HS, 12+M1296-1, 35-70ミクロン粒径, 90-オングストローム孔径
駆動相勾配(Mobile Phase Gradient): 40 - 6 mL画分中0 - 95% B
A: 水
B: MeCN
流速: 15 mL / 分
温度: 25 C
波長: 220 nm
一般式Iを有する化合物を調製する際において使用する別の方法を以下に示す。
以下の中間体を、本明細書の記載により調製した:
(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸
撹拌バーを備える500 mL丸底フラスコ中で、A 30 mL ether solution of (1R,2S)-エチル1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(1.0 g, 3.9 mmol, WO2005037214の記載より調製) のエーテル溶液を最初酢酸氷槽中でおよそ-15 °Cまで冷却し、その後ジアゾメタン(33 ml, 20 mmol)のエーテル溶液を上記溶液に一部添加した。激しく撹拌し、空気中にオープンに保つ間、Pd(OAc)2 (0.088 g, 0.39 mmol)を、-15 °Cの反応物に一部添加した。沸騰が収まった後、反応物をさらに5分間-15 °Cで撹拌し、濃縮して清澄な粗生成物を得た。前記粗生成物をさらにシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 = ヘキサン/EtOAc 5:1)で精製し、表題の化合物を無色の濃い油として得た(1.0 g, 95 % 収量)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.10 (br s, 1 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 1.60 - 1.64 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.27 (t, 3 H), 1.05 - 1.11 (m, 1 H), 0.83 - 0.89 (m, 1H), 0.47 - 0.58 (m, 2 H), 0.30 - 0.34 (m, 2 H). LCMS (APCI+) 170.0 (MH+-Boc).
(1R,2S)-エチル1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸(0.578 g, 2.15 mmol)を、THF:MeOH:水(2:2:1 v/v)の混合溶媒10 mL中に溶解させ、その後室温で一部、LiOH-H2O (0.270 g, 6.44 mmol)を添加した。室温で2日間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去した後、白色固体反応残余物を水(30 mL)中に採取し、エーテル(30 mL)で洗浄した。その後水層を、pHが2に達するまで1N HClで酸性化した。その後それをEtOAc (2 × 50 mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸が、白色綿毛状固体(0.48 g, 93 %)として得られた。
(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチルシクロプロパンカルボン酸
(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(10.0 g, 44.0 mmol, WO2005037214の記載より調製)を、MTBE (250 mL)中に溶解させ、室温で5時間、Pd(OH)2/C (1.24 g, 8.80 mmol) 上で水素化した。その後反応を停止させ、濾過し、30 mLに濃縮し、激しく撹拌しながら300 mLのヘキサンを添加した。60分後、微細な白色沈殿がろ過され、表題の化合物を微細な灰色粉末として回収した(4.2 g, 42 %収量)。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ12.2 (s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 1.29 - 1.54 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.18 - 1.21 (m, 1 H), 0.96 - 0.98 (m, 1 H), 0.90 (t, 3 H)
実施例2-1:
4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 [(3R, 5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]塩酸塩
ステップ1:(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル) 2-シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩 (化合物25)の合成
(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸 (484 mg, 2.01 mmol)を、20 mLのTHF中に溶解させ、室温で一部、CDI (390 mg, 2.41 mmol)を添加した。反応物を60 °C温砂浴中で撹拌し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(292 mg, 2.41 mmol) およびDBU (366 mg, 2.41 mmol) を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。その後反応物を300 mLのEtOAcで希釈し、1 N HCl (2 × 15 mL)、水、ブライン(それぞれ10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒除去後、白色固体を得た(0.63 g, 91%収量)。この粗生成物を1H-NMRおよびLCMS (APCI+, 245.0, MH+-Boc)によりかなりきれいな状態で測定し、それゆえさらなる精製を伴わず次の脱保護化に直接使用した。
前のステップからのN保護アシルスルホンアミド、(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸 (0.63 g, 1.8 mmol)を、4 N HCl (ジオキサン) 20 mL中に溶解させ、室温で150分撹拌した。溶媒を除去して、白色のフォーム状固体(white foamy solid)を得た。それを、さらなる精製を伴わず次のカップリング工程に使用した。
ステップ2: (2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸の合成
乾THF (6 mL)中の2-メチル (2S,4R)-1-tert-ブチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸(500 mg, 2.04 mmol) の溶液にCDI (430 mg, 2.65 mmol)一部を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。アミン、4-クロロイソインドリン 塩酸塩 (0.89 g, 4.7 mmol) をその後多部添加し、その後ゆっくりとDIEA (1.07 mL, 6.12 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を120 mLのEtOAcで希釈し、1 N HCl (2 × 50 mL)、水、ブライン(それぞれ50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮後、濃茶色の油を得た。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー(溶離液 = ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製し、エステル生成物、2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸を明るいピンク色のフォーム状固体として得た(0.79 g, 91 %収量)。
このエステル生成物、2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸(0.78 g, 1.8 mmol)をその後、溶媒 THF:MeOH:水 2:2:1 (v/v)の混合物(5.4 mL)中に溶解させ、その後LiOH-H2O (0.15 g, 3.7 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を乾燥に近いところまで濃縮した。結果生じる固体残余物を、水(40 mL)中に再溶解させ、エーテル(2 × 30 mL)で洗浄した。水層を、pHが2に達するまで1N HClで酸性化し、組み合わせたEtOAc (3 × 30 mL)抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた後、表題の化合物を白色のフォーム状固体として得た。
ステップ3:(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボキシラート塩酸塩の合成
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸 26 (0.35 g, 0.852 mmol), (1R,2S)-1-アミノ-2-シクロプロピル-N-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩 25 (0.287 g, 1.02 mmol) および HATU (0.389 g, 1.02 mmol)を、DriSolve DMF (8.5 mL)中に溶解させ、氷槽中で冷却した。その後DIEA (d 0.742) (0.445 ml, 2.56 mmol)を反応物に一滴ずつ添加した。反応物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。完了後、反応物を水(120 mL)で希釈し、EtOAc (3 × 150 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を0.5 N HCl (200 mL)、ブライン(150 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により、明るい黄色のフォーム状固体が回収され、それを逆相クロマトグラフィー(溶離液:5から95% MeCN/水)で精製し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た(0.40 g, 70 %収量)。LCMS (APCI+): 537.2 (MH+-Boc)
この生成物をその後、4N HCl (ジオキサン)で6時間室温で処理し、Boc保護基を除去し、表題の化合物、[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸を、その塩酸塩として得た。
実施例2-2:
[(3R, 5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩
化合物28を、(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチルシクロプロパンカルボン酸P1中間体を使用したことを除いて、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2S)-2-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩27についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
実施例2-3:
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩
化合物29を、2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸とのカップリング工程で、4-クロロイソインドリン塩酸塩の代わりに4-フルオロイソインドリン塩酸塩P2中間体を使用したことを除いて、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩27についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
実施例2-4:
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩
化合物30を、2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸とのカップリング工程で、4-クロロイソインドリン塩酸塩の代わりに4-フルオロイソインドリン塩酸塩 P2 中間体を使用したことを除いて、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
実施例2-5:
4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 [(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]塩酸塩
化合物31を、(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸の代わりに(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸P1中間体を使用したことを除いて、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩27についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
実施例2-6:
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩
化合物32を、2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸とのカップリング工程で、4-クロロイソインドリン塩酸塩の代わりに4-フルオロイソインドリン 塩酸塩 P2 中間体を使用したことを除いて、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩 31についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
実施例2-7:
(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
DCM (3 mL)中の[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.050 g, 0.092 mmol), (S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルブタン酸 (0.021 g, 0.10 mmol) および HATU (0.042 g, 0.11 mmol)をDIEA (0.048 mL, 0.28 mmol)に添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。H2O (5 mL)および飽和KHSO4溶液(3 mL)を添加した。混合物をエーテル(15 mL)で抽出し、ブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残余物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製し、(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸 (0.042 g, 65%)を、白色固体として得た。MS: Calcd.: 699; Found: [M+H]+ 700. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.91, 10.85 & 10.58 (s, 1H), 9.16, 9.05 & 8.84 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.10-5.17 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.22 (m 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 2H), 0.87-1.10 (m, 9H).
実施例2-8:
化合物34-60を、化合物[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸33についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
39%収量; MS: Calcd.: 715; Found: [M+H]+ 716. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.88, 10.83 & 10.58 (s, 1H), 9.17, 9.08 & 8.83 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.41-4.62 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 0.87-1.10 (m, 9H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-3-イル]4-フロロイソインドリン-2-カルボン酸
39%収量; MS: Calcd.: 753; Found: [M+H]+ 754.
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-ブロモフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
72%収量; MS: Calcd.: 761; Found: [M+H]+ 762. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.83, 10.80 & 10.52 (s, 1H), 9.04, 9.00 & 8.80 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.21-1.31 (m, 2H), 0.93-1.10 (m, 9H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-3, 3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
38%収量; MS: Calcd.: 713; Found: [M+H]+ 714. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.98, 10.96 & 10.57 (s, 1H), 8.94, 8.85 & 8.75 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.04-7.21 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.2-4.36 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 12H).
[(3R,5S)-1-((S)-2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
46%収量; MS: Calcd.: 737; Found: [M+H]+ 738. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.92, 10.84 & 10.58 (s, 1H), 9.17, 9.08 & 8.86 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.08-5.27 (m, 3H), 4.62-4.67 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 1.96-2.18 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.98-1.13 (m, 19H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(6-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
49%収量; MS: Calcd.: 700; Found: [M+H]+ 701
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
61%収量; MS: Calcd.: 737; Found: [M+H]+ 738. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.94, 10.85 & 10.60 (s, 1H), 9.18, 9.09 & 8.88 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.33-6.46 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m 1H), 2.02-2.17 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.95-1.15 (m, 19H).
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
55%収量; MS: Calcd.: 753; Found: [M+H]+ 754. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.92, 10.84 & 10.60 (s, 1H), 9.18, 9.10 & 8.90 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.29-6.46 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.40-4.62 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m 1H), 2.00-2.19 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.20-1.36 (m, 2H), 0.93-1.18 (m, 18H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3-メチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
58%収量; MS: Calcd.: 749; Found: [M+H]+ 750. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.94, 10.88 & 10.58 (s, 1H), 9.09, 9.04 & 8.83 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.40-4.62 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m 1H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.93-1.18 (m, 10H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3, 3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
33%収量; MS: Calcd.: 763; Found: [M+H]+ 764.
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3-メチル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
66%収量; MS: Calcd.: 750; Found: [M+H]+ 751.
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
66%収量; MS: Calcd.: 739; Found: [M+H]+ 740. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.55 (s, 1H), 9.08 & 9.00 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.06-7.23 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.30-6.44 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 0.96-1.40 (m, 26H).
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
61%収量; MS: Calcd.: 755; Found: [M+H]+ 756. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.57 (s, 1H), 9.08 & 9.01 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.34-6.44 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.38-4.62 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.94-1.42 (m, 26H).
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3-メチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
50%収量; MS: Calcd.: 751; Found: [M+H]+ 752.
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3-メチル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
66%収量; MS: Calcd.: 752; Found: [M+H]+ 753. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.42 (s, 1H), 8.99 & 8.96 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.82 & 7.92 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.22-4.37 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 0.94-1.55 (m, 18H).
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3-メチル-2-(m-トリルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
52%収量; MS: Calcd.: 697; Found: [M+H]+ 698
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
56%収量; MS: Calcd.: 717; Found: [M+H]+ 718
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-シアノフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
59%収量; MS: Calcd.: 708; Found: [M+H]+ 709
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
64%収量; MS: Calcd.: 769; Found: [M+H]+ 770. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.49 (s, 1H), 8.99 & 8.95 (s , 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07-7.37 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 0.82-1.42 (m, 17H).
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)- ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
65%収量; MS: Calcd.: 750; Found: [M+H]+ 751. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.51 (s, 1H), 9.02 & 8.98 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.46-6.56 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 0.82-1.56 (m, 24H).
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)- ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
61%収量; MS: Calcd.: 766; Found: [M+H]+ 767. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.51 (s, 1H), 9.04 & 8.98 (s, 1H), 7.38 & 6.98 (m, 3H), 6.56-6.91 (m, 2H), 6.47-6.56 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.41-4.63 (m, 3H), 4.32 (m 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 0.83-1.55 (m, 24H).
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3, 3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
59%収量; MS: Calcd.: 781; Found: [M+H]+ 782. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.43 (s, 1H), 8.84 & 8.77 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.56 &6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 2H), 4.32 (m 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.88-1.53 (m, 21H)
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3, 3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
62%収量; MS: Calcd.: 765; Found: [M+H]+ 766. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.43 (s, 1H), 8.82 & 8.78 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.00-7.23 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.56 &6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13-4.26 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 0.88-1.52 (m, 21H).
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3, 3-ジメチル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-フルオロイソインドリン-2-カルボン酸
59%収量; MS: Calcd.: 766; Found: [M+H]+ 767.
[(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3, 3-ジメチル-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
50%収量; MS: Calcd.: 782; Found: [M+H]+ 783.
[(3R,5S)-1-((S)-2-(3-tert-ブチルフェニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
75%収量; MS: Calcd.: 767; Found: [M+H]+ 768. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.57 (s, 1H), 8.96 および 8.90 (s, 1H), 7.37 & 7.24 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.33-6.46 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37-4.62 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.83-1.26 (m, 21H), 0.71 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
[(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-シクロプロピルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-ブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
43%収量; MS: Calcd.: 793; Found: [M+H]+ 794. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.53 (s, 1H), 8.79 および 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.54 & 6.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.01-1.13 (m, 15H), 0.74 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.29 (m, 2H).
一般式Iを有する化合物を調製する際に使用される別の方法を以下に示す。
上記の方法を使用して、以下のトリペプチドを調製した。
実施例3-1:
[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
ステップ1: [(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
25 mL丸底フラスコを、乾DMF (9 mL)中の(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.500 g, 0.894 mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシル酢酸(276 mg, 1.07 mmol)およびHATU (408 mg, 1.07 mmol)で満たした。溶液を氷水槽で冷却し、DIEA (0.467 mL, 2.68 mmol)を一滴ずつ加えて処理した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後加温し、室温で16時間撹拌した。混合物を水(50 mL)で希釈し、pHを1N HClで3に調節し、混合物をEt2O (3 X 20 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をその後MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、1 - 3% MeOH-CH2Cl2で溶出しながらクロマトグラフィー(Biotage)で溶出し生成物を白色フォームとして得た(394 mg, 59%)。MS m/e 662 (M+ - Boc).
ステップ2: 4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 [(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]塩酸塩の合成
25 mL丸底フラスコを、(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(267 mg, 0.350 mmol)で満たし、それに4N HCl-ジオキサン (4 mL)を加え、結果生ずる溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物をその後濃縮し、生成物をEt2Oと粉末化し、クリーム状着色フォームとして塩酸塩を得た(245 mg, 100%)。MS m/e 662 (M+).
ステップ3: [(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-チオウレイドアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
10 mL丸底フラスコを、[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩 (268 mg, 0.383 mmol)で満たし、乾THF (2.0 mL)中で撹拌した。この溶液に、凝集しないように激しく撹拌してTEA (0.267 mL, 1.91 mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン (102 mg, 0.574 mmol)を添加し、結果生じる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物のHPLCは、出発時の塩酸塩の消費を示した。アンモニアをその後反応物中に泡状で8分間加え、結果生じる混合物を室温でさらに1時間撹拌した。HPLCは、所望のチオウレア(thiourea)の形成を示した。反応混合物を濃縮してオレンジ色のフォームを形成し、以下の調製HPLC条件(SPXソフトウェア; バージョン2を使用するBiotage SP4システム:
カラム: Biotage, KP-C18-HS 25+M2436-1, 35-70ミクロン粒径, 90-オングストローム孔径
駆動相勾配(Mobile Phase Gradient): 40 - 6 mL画分中0 - 95% B
A: 水
B: MeCN
流速: 15 mL / 分
温度: 25 C
波長: 220 nm
を使用して精製し、クリーム状の着色フォームとしてチオウレアを回収した(174 mg, 63%)。MS m/e 719 (M- - 2H).
ステップ4: [(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
A 10 mL丸底フラスコを、[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-チオウレイドアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(56 mg, 0.078 mmol)で満たし、エタノール(1.0 mL)中で撹拌した。この溶液に、2-ブロモ-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)エタノン(31 mg, 0.14 mmol)および重炭酸ナトリウム (66 mg, 0.78 mmol)を添加し、結果生じる混合物を100 °Cで加熱した。25分間加熱した後、加熱を中断し、反応混合物を室温に冷却し、調製HPLC条件(SPXソフトウェア; バージョン2を使用するBiotage SP4システム)
カラム: Biotage, KP-C18-HS 25+M2436-1, 35-70ミクロン粒径, 90-オングストローム孔径
駆動相勾配(Mobile Phase Gradient): 40 - 6 mL画分中0 - 95% B
A: 水
B: MeCN
流速: 15 mL / 分
温度: 25 C
波長: 220 nm
で精製し、クリーム状の着色固体として生成物を回収した(14 mg, 21%)。MS m/e 838 (M- - 2H).
実施例3-2:
化合物62および63を、化合物4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル] 61についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2 -ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(5-エチルチアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
18%収量. MS m/e 773 (M+).
[(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
7.5%収量. MS m/e 811 (M- - 2H).
実施例3-3:
[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(5-エチルチアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
ステップ1: [(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
10 mL丸底フラスコを、乾DMF(1.5 mL)中の4(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 塩酸塩 (0.150 g, 0.267 mmol), (S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシル酢酸d (82 mg, 0.32 mmol) および HATU (122 mg, 0.321 mmol)で満たした。溶液を氷水槽で冷却し、DIEA (0.140 mL, 0.802 mmol)を一滴ずつ加えて処理した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後加温し、室温で16時間撹拌した。混合物を水(5.0 mL)で希釈し、沈殿を分離した。室温で約1時間撹拌後、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させてクリーム状の着色固体 (195 mg, 95%)を得た。MS m/e 664 (M+ - Boc).
ステップ2:[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩の合成
[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 (205 mg, 0.268 mmol)を、室温で2.5時間、4M HCl-ジオキサン (3 mL) 中で撹拌した。反応混合物をその後、濃縮し、生成物を40% Et2O-ヘキサンと粉末化し、クリーム状着色粉末として塩酸塩189 mgを得た。MS m/e 664 (M+).
ステップ3: [(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-チオウレイドアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
中間体チオウレアを、国際出願PCT/US04/022599(公開番号WO 05/007601)に開示された手順により調製した。
10 mL丸底フラスコを、[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩 (189 mg, 0.270 mmol)で満たし、乾THF(1.0 mL)中で撹拌した。この懸濁物に、凝集しないように激しく撹拌してTEA (0.094 mL, 0.67 mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン (74 mg, 0.41 mmol)を添加し、結果生じる混合物を1時間撹拌した。メタノール溶液中の2M アンモニア(0.539 mL, 1.08 mmol)をその後添加し、結果生じる混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗チオウレアを、 0.5-1.5% MeOH-CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、明るい黄色のフォームとして生成物を52.6 mg, 27%で得た。MS m/e 721 (M- - 2H).
ステップ4: [(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(5-エチルチアゾール-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
10 mL丸底フラスコを、[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-チオウレイドアセチル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 (41 mg, 0.057 mmol)で満たし、エタノール(1.0 mL)中で撹拌した。この溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシブタン (0.129 mL, 0.571 mmol)および重炭酸ナトリウム (48 mg, 0.57 mmol)を添加し、結果生じる混合物を100 °Cで16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残余物を EtOAc (10 mL)中に懸濁させ、水で洗浄した。水相をThe aqueous was extracted with EtOAc (10 mL)で抽出し、組み合わせた有機層を上でMgSO4乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を2.5% MeOH-CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、クリーム状着色粉末として生成物を4.6 mg, 10%で得た。MS m/e 775 (M+).
一般式Iを有する化合物を調製する際に使用される別の方法を以下に示す。
上記の方法を使用して、以下のトリペプチドを調製した。
実施例4-1:
[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
ステップ1:(3R,5S)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩の合成
(2S,4R)-1-tert-ブチル2-メチル 4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(4.95 g, 11.7 mmol)を、4M HCl-ジオキサン (50 mL)中で5時間、室温で撹拌した。反応混合物をその後乾燥状態まで濃縮し、結果生ずる粉末を50% EtOAc-ヘキサンと粉砕して、白色粉末4.2 g, 99%として、塩酸塩を得た。MS m/e 325 (M+). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.27 - 7.42 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.8 -4.92 (m, 5H), 3.79 (d, 3H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.30 - 3.45 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H).
ステップ2: (3R,5S)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
200 mL丸底フラスコを、乾DMF (30 mL)中の(3R,5S)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩 (1.20 g, 3.32 mmol), (S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルブタン酸 (807 mg, 3.49 mmol) およびHATU (1.90 g, 4.98 mmol)で満たした。溶液をエタノール-氷槽で冷却し、DIEA (1.74 mL, 9.97 mmol)を一滴ずつ加えて処理した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後加温し、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残余物をEtOAc (100 mL)中に溶解させ、氷中5%クエン酸(aq.) (3 X 30 mL)、水(3 X 30 mL)およびブライン(3 X 30 mL)で洗浄した。有機層をその後MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。油を、35% EtOAc-ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、生成物を白色フォーム1.27 g, 71%として得た。MS m/e 438 (M + H)+ - Boc. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.3 - 7.4 (m, 3H), 6.7 - 6.76 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.4 - 4.76 (m, 4H), 4.12 - 4.2 (m, 1H), 3.96 - 4.3 (m, 1H), 3.7 - 3.78 (m, 1H), 3.64 (d, 3H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.14 (d, 9H), 0.98 (s, 9H).
ステップ3: (3R,5S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩の合成
(3R,5S)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 (2.93 g, 5.45 mmol)を、4M HCl-ジオキサン(25 mL)中で5時間、室温で撹拌した。反応混合物をその後乾燥状態まで濃縮し、結果生ずる白色固体を50% EtOAc-ヘキサンと粉砕して、白色粉末2.43g, 94%として、塩酸塩を得た。MS m/e 438 (M+). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.16 (bs, 2H), 7.28 - 7.4 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.48 - 4.80 (m, 4H), 3.95 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (d, 3H), 2.4 - 2.48 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 1.04 (d, 9H).
ステップ4: 4-(3R,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-チオウレイドブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルクロロイソインドリン-2-カルボン酸
200 mL丸底フラスコを、乾THF (25 mL)中の[(3R,5S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸塩酸塩 (2.43 g, 5.12 mmol)で満たし、撹拌した。この懸濁物に、凝集しないように激しく撹拌してTEA (1.75 mL, 12.8 mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(1.41 g, 7.68 mmol)を添加し、結果生じる黄オレンジ色の懸濁物を1時間撹拌した。メタノール溶液(10.2 mL, 20.5 mmol)中の2Mアンモニアをその後添加し、結果生じる混合物を室温で2時間撹拌した。その後溶媒を蒸発させ、残余物をEtOAc(50 mL)中に再懸濁し、水(20 mL)中で撹拌した。層を分離し、水相をEtOAc (2 X 15 mL)で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄オレンジ色の油を得た。粗チオウレアを、0.5 - 1.5% MeOH-CH2Cl2の勾配で溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、明黄色のフォーム 2.29 g, 90%として生成物を得た。MS m/e 495 (M- - 2H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 6.17 (d, 2H), 5.42 (bs, 1H), 5.12 - 5.21 (m, 1H), 4.5 - 4.81 (m, 6H), 3.89 - 3.91 (m,1H), 3.75 (d, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 1.08 (d, 9H).
ステップ5: (3R,5S)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
エタノール(8 mL)中の[(3R,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-チオウレイドブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(1.0 g, 2.0 mmol)の溶液に、2-ブロモ-3-メチルブタナール(1.66 mL, 10.1 mmol)および重炭酸ナトリウム(1.69 g, 20.1 mmol)を添加し、結果生じる懸濁物を100 °Cで加熱した。30分後、反応混合物のLC-MSは、約50%のチオウレアの消費を示した。さらに2-ブロモ-3-メチルブタナール(1.66 mL, 10.1 mmol)を添加し、撹拌しながら加熱を続けた。1.5時間後加熱を停止し、混合物を冷却し、濃縮した。残余物をEtOAc (25 mL)中で撹拌し、水(10 mL)で処理した。その後層を分離し、水相をEtOAc (2 X 10 mL)で抽出した。その後組み合わせた有機層を、水(3 X 15 mL)およびブライン(3 X 15 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤茶色の油を得た。油を、10 - 40% EtOAc-ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、白色のフォーム893 mg, 79%として生成物を得た。MS m/e 563 (M+). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 6.16 (bs, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.24 - 4.80 (m, 6H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.03 (d, 9H), 0.77 - 0.85 (m, 6H).
ステップ6: (2S,4R)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸
25 mL丸底フラスコを、THF (3 mL)およびMeOH (2 mL)の混合物中の(3R,5S)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル-4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸 (0.40 g, 0.71 mmol)で満たし、撹拌した。溶液に、水(2 mL)中のLiOH-H2O (91 mg, 2.1 mmol)の溶液を添加した。結果生じる混合物を、室温で撹拌した。75分後、反応混合物のLC-MSは、所望の酸のピークと矛盾しない唯一のピークを有する、出発物質のエステルの完全な消費を示した。105分後反応を停止させ、反応混合物をEtOAc (10 mL)で希釈し、1N HCl (5 mL)と20分間撹拌した。組み合わせた有機層を、水(3 X 15 mL)およびブライン(3 X 15 mL)で洗浄し、その後MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色のフォーム380 mg, 97%を得た。MS m/e 549 (M+).
ステップ7: [(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
窒素下で撹拌した、MeCN (1 mL)中の(2S,4R)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸 (0.080 g, 0.15 mmol), (1R,2R)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩 (42.2 mg, 0.157 mmol) および HATU (85.3 mg, 0.224 mmol)の溶液を、エタノール-氷槽で冷却した。溶液をDIEA (0.078 mL, 0.449 mmol)を一滴ずつ加えて処理し、結果生じる混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後室温に加温し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後残余物をEtOAc (10 mL)中に溶解させ、1N HCl (3 X 5 mL、水(3 X 5 mL)およびブライン(3 X 5 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。油を、0.5 - 1.5% MeOH-CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、生成物を白色固体74 mg, 67%として得た。MS m/e 763 (M+).
実施例4-2:
化合物66および67を、化合物[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸についての本願の別の部分の記載に類似の方法で調製した。
[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(5-エチルチアゾール-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
化合物66を、化合物65についての記載に従って合成し、0.5 - 1.5% MeOH-CH2Cl2の勾配で溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、白色粉末63 mg, 57%として生成物を得た。MS m/e 749 (M+).
[(3R,5S)-5-(((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸
化合物67を化合物65についての記載に従って合成し、0.5 - 1.5% MeOH-CH2Cl2の勾配で溶出するクロマトグラフィー(Biotage)で精製し、白色粉末75 mg, 63%として生成物を得た。MS m/e 749 (M+)
実施例5:
上記の方法を使用して、以下のトリペプチドを調製した。
(1R,2S,5S)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3, 4-ジオキソブタン-2-イル)-3-((S)-3, 3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6, 6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミド
ステップ1: (1R,2S,5S)-メチル 3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラートの合成
DCM (5 mL)中の(1R,2S,5S)-メチル-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩酸塩(0.030 g, 0.15 mmol), (S)-3,3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタン酸(0.044 g, 0.16 mmol)およびHATU (0.067 g, 0.18 mmol)を、DIEA (d 0.742) (0.080 mL, 0.44 mmol)に添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。H2O (5 mL)を添加し、混合物をエーテル(10 mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残余物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)により精製し、(1R,2S,5S)-メチル3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラート (0.047 g, 76%) を、白色固体として得た。MS: Calcd.: 426; Found: [M+H]+ 427.
ステップ2:(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸の合成
THF(1 mL)中の(1R,2S,5S)-メチル3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(0.047 g, 0.11 mmol)に0.4 N NaOH溶液(0.69 mL, 0.28 mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。THFを除去し、飽和KHSO4でPh=3~4まで酸性化した。混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(0.043 g, 95%)を、白色固体として得た。MS: Calcd.: 412; Found: [M-H]+ 411.
ステップ3: (1R,2S,5S)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3, 4-ジオキソブタン-2-イル)-3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドの合成
MeCN(3 mL)中の(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(0.043 g, 0.10 mmol), 3-(クロロアミノ)-4-シクロブチル-2-オキソブタンアミド(0.031 g, 0.14mmol), 1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDCI, 0.030 g, 0.16 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBt-H2O, 0.005 g, 0.03 mmol) を、MeCN (1 mL)中のN-メチルモルホリン(d=0.920) (0.015 ml, 0.14 mmol) に一滴ずつ40分間かけて添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、飽和KHSO4 (3 mL)を添加し、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残余物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、(1R,2S,5S)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ブタノイル)-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミド(0.017 g, 29%)を、白色固体として得た。MS: Calcd.: 564; Found: [M+H]+ 565. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.23 (m, 1H), 7.96 & 7.89 (s, 1H), 7.71 & 7.67 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.93 & 4.75 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.58 (m, 2H),
1.43 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.92-1.00 (m, 14H), 0.61 (s, 1H), 0.57 (s, 1H).
実施例6:
以下のスキームに示されるように、以下のトリペプチドを調製した。
実施例7:
以下のスキームに示されるように、以下のトリペプチドを調製した。
本明細書の記載により以下の中間体を調製した。
(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチルシクロプロパンカルボン酸
(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(10.0 g, 44.0 mmol, WO2005037214の記載により調製)をMTBE (250 mL)中に溶解し、Pd(OH)2/C (1.24 g, 8.80 mmol)上、室温5時間で水素化(1 atm H2)した。その後反応を停止させ、濾過し、30 mLに濃縮し、激しく撹拌しながらヘキサン300 mLを添加した。60分後、微細な白色沈殿を濾過し、表題の化合物を、微細な灰色粉末として得た(4.2 g, 42 %収量)。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ12.2 (s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 1.29 - 1.54 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.18 - 1.21 (m, 1 H), 0.96 - 0.98 (m, 1 H), 0.90 (t, 3 H).
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
乾THF (6 mL)中の2-メチル(2S,4R)-1-tert-ブチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸(0.50 g, 2.04 mmol)溶液を、CDI (430 mg, 2.65 mmol)に一部添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。その後4-クロロイソインドリン塩酸塩 (0.89 g, 4.69 mmol) を一部添加し、その後DIEA (1.07 mL, 6.12 mmol)をゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、120 mL EtOAcで希釈し、1N HCl (2 × 50 mL)、水およびブライン(それぞれ50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して濃茶色の油とした。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(溶離剤 = ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製し、(2S,4R)-1-tert-ブチル2-メチル4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸を、ピンク色のフォーム状固体として得た。(0.79 g, 91 %収量).
(2S,4R)-1-tert-ブチル2-メチル4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸(0.78 g, 1.8 mmol)を、溶媒THF:MeOH:水 2:2:1 (v/v)の混合物(5.4 mL)中に溶解させ、その後LiOH-H2O (0.15 g, 3.7 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を乾燥に近い状態まで濃縮した。結果生じる固体残余物を、水(40 mL)中に再溶解させ、エーテル(2 × 30 mL)で洗浄した。水層を1N HClでpH ~ 2まで酸性化し、組み合わせたEtOAc抽出物(3 × 30 mL)を、ブラインで洗浄し、その後MgSO4上で乾燥させ溶媒を除去した後、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸を、白色フォーム状固体として得た。
(S)-2-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸
DMA (4 mL)中の(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸 (0.50 g, 3.81 mmol), K2CO3 (1.580 g, 11.44 mmol), ヨウ化銅(I) (0.073 g, 0.38 mmol)および1-ブロモ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.32 g, 9.53 mmol)を、32時間95°Cで加熱した。H2O (15 mL)およびエチルエーテル(20 ml)を添加した。水相を単離し、飽和KHSO4溶液で酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、(S)-2-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.78 g, 70%)を、白色固体として得た。LCMS (APCI-): 292.2. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ12.63 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).
ステップ1:tert-ブチル(1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバミン酸の合成
(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-エチルシクロプロパンカルボン酸 (0.5 g, 2.18 mmol) をTHF (20 mL)中で溶解させ、その後室温でCDI (390 mg, 2.41 mmol)を一部添加した。反応物を60 °Cで4時間温砂浴中で撹拌し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(292 mg, 2.41 mmol) およびDBU (366 mg, 2.41 mmol) を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。その後反応物をEtOAc(30 mL)で希釈し、1 N HCl (2 × 15 mL)、水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒の除去後、tert-ブチル(1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバミン酸(0.53 g, 73%収量)を、白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
ステップ2:(1R,2R)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-エチルシクロプロパンカルボキサミド二塩酸塩の合成
tert-ブチル(1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバミン酸(0.53 g, 1.60 mmol)をジオキサン中の4 N HCl(20 mL)中に溶解させ、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、(1R,2R)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-エチルシクロプロパンカルボキサミド二塩酸塩を、白色固体として得た。それをさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
ステップ3: (3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
DCM (20 mL)中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸 (0.93 g, 2.26 mmol), (1R,2R)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-エチルシクロプロパンカルボキサミド二塩酸塩(0.64 g, 2.38 mmol) およびHATU (0.79 g, 2.078 mmol)をDIEA (1.18 ml, 6.79 mmol)に添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。H2O (10 mL)を添加し、飽和KHSO4でPh=3~4まで酸性化した。混合物をエーテル(30 mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(1.36 g, 96%)を、白色固体として得て、それを精製することなく直接次の工程で使用した。LCMS (APCI+): 525.1 (MH+-Boc).
ステップ4:(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸二塩酸塩の合成
DCM (5 mL)中の(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(1.35 g, 2.16 mmol)を、ジオキサン中の4 N HCl(4.32 ml, 17.3 mmol)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物をエチルエーテル(30 mL)中に再懸濁し、30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、 (3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸二塩酸塩 (1.10 g, 91%)を、白色固体として得た。LCMS (APCI+): 525.2.
ステップ5: (3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸の合成
DCM (3 mL)中の(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸二塩酸塩 (0.040 g, 0.071 mmol), (S)-2-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 (0.023 g, 0.079 mmol)およびHATU (0.042 g, 0.11 mmol)をDIEA (0.048 mL, 0.28 mmol)に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。H2O (5 mL) および飽和KHSO4溶液(3 mL)を添加した。混合物をエーテル(15 mL)で抽出し、ブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残余物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、(3R,5S)-5-((1R,2R)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-エチルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボン酸(0.037 g, 65%)を、白色固体として得た。MS: Calcd.: 799.2; Found: [M+H]+ 800.1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.44 (s, 1H), 8.80 & 8.74 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.14 & 7.02 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.35 & 6.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.50-4.72 (m, 3H), 4.20-4.46 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 0.84-1.49 (m, 21H).
実施例9
実施例A: NS3-NS4プロテアーゼアッセイ
[NS4A-2とのNS3複合体形成]
組換え大腸菌またはバキュロウィルス全長NS3を、アッセイバッファーで3.33μMに希釈し、その物質をエッペンドルフチューブに移し、4°C冷蔵庫中の水浴中に配置した。アッセイバッファー中、8.3mMとなる適切な量のNS4A-2を、ステップ2.1.1(アッセイバッファー272μL中、転化要素3.8mg)において、等量のNS3に加えた。その物質をエッペンドルフチューブに移し、4°C冷蔵庫中の水浴中に配置した。
4°Cに平衡化後、等量のNS3およびNS4A-2溶液をエッペンドルフチューブ内で併合し、手動ピペッターで穏やかに混合し、その混合物を4°Cの水浴中で15分間インキュベートした。混合物の最終濃度は、NS3が1.67μMおよびNS4A-2が4.15mMである(2485倍モル濃度比で過剰NS4A-2)。
4°C中15分後、NS3/NS4A-2エッペンドルフチューブを取り除き、室温水浴中に10分間配置した。NS3/NS4A-2混合物は適切な分量に分注し、-80°Cで保存した(大腸菌NS3は25μLで分注、アッセイでは2nMで実行し、バキュロウィルスNS3は30μLで分注、アッセイでは3nMで実行する)。
実施例B: NS3阻害アッセイ
試料化合物をDMSO中10mMとなるよう溶解し、その後DMSO中2.5mM(1:4)に希釈する。典型的には、化合物を2.5mMの濃度でアッセイプレートに加え、希釈によりアッセイ阻害曲線における最初の濃度である50μMとした。化合物をアッセイバッファー中に段階的に希釈し、低濃度の試験溶液が提供された。
大腸菌NS3/NS4A-2を、4nM NS3となるよう希釈した(1.67μMストックを1:417.5で希釈、すなわち1.67μMストック18μL+アッセイバッファー7497μL)。バキュロウィルスNS3/NS4A-2を、6nM NS3となるよう希釈した(1.67μMストックを1:278.3で希釈、すなわち1.67μMストック24μL+アッセイバッファー6655μL)。手動多チャンネルピペッターを使用して、かつプレート中に泡が入らないよう注意して、50μLのアッセイバッファーを黒色Costar 96穴ポリプロピレン保存プレートのA01からH01のウェルに加えた。
手動多チャンネルピペッターを使用して、かつプレート中に泡が入らないよう注意して、ステップ2.2.6.の希釈NS3/NS4A-2を、ステップ2.2.7.のプレートのA02からH12のウェルに加えた。
手動多チャンネルピペッターを使用して、かつプレート中に泡が入らないよう注意して、ステップ2.2.5.の薬剤希釈プレート中のウェルの25μLを、ステップ2.2.8.のアッセイプレート中の対応するウェルに移した。多チャンネルピペッターのチップを各列の化合物を移すために交換した。
手動多チャンネルピペッターを使用して、かつプレート中に泡が入らないよう注意して、ステップ2.2.9.のアッセイプレートのウェルを、各ウェル5回ずつ、75μL中35μLを吸入および放出することにより混合した。多チャンネルピペッターのチップは各列の化合物を移すために交換した。
プレートをポリスチレンプレート蓋で覆い、NS3プロテアーゼと試料化合物を含むステップ2.2.10.のプレートを、室温で10分間プレインキュベートした。
ステップ2.2.11.のプレートをプレインキュベートしている間、RETS1基質を15mLのポリプロピレン遠心管中で希釈した。RETS1基質は、8μMに希釈した(646μM ストックを1: 80.75で希釈、すなわち646μM ストック65μL+アッセイバッファー5184μL)。
ステップ2.2.11.のプレートがプレインキュベートを終えた後、手動多チャンネルピペッターを使用して、基質25μLをプレートの全ウェルに加えた。ウェルの内容物を、ステップ2.2.10.と同様であるがウェル中で100μL中65μLを混合するように、迅速に混合した。
プレートを、Molecular Devices SpectraMax Gemini XSプレートリーダーに動的モードで測定した。リーダーの設定は以下のとおりである:
読み取り時間:30分間、インターバル:36秒間、読み取り回数:51、励起波長λ:335nm、発光波長:495nm、カットオフ:475nm、自動ミックス:オフ、キャリブレーション:1回、PMT:高、1ウェルの読み取り回数:6、Vmax pts:21または28/51 反応の直線性に依存。
IC50値を、4個のパラメーター曲線近似式を使用して判定し、以下のKm値を使用してKi値に変換した。
全長大腸菌NS3−2.03μM
全長バキュロウィルスNS3−1.74μM;
ここでKi = IC50/(1+[S]/Km))
[HCVサブゲノムレプリコンGS4.3中の、選択マーカータンパク質であるネオマイシンホスホトランスフェラーゼII(NPTII)のELISA法による定量]
HCVサブゲノムレプリコン(I377/NS3-3', アクセス番号AJ242652)は、HuH-7肝癌細胞中で安定に保持されており、Lohmannら(1999年), Science 第285巻:110-113ページにより創出された。レプリコン含有培養細胞はGS4.3と名づけられ、ペンシルバニア州フィラデルフィアにあるFox Chaseがんセンターのがん研究所のChristoph Seeger博士によって取得された。
200mM L-グルタミン(100倍)(Gibco25030-081)、非必須アミノ酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、熱非働化(HI)ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone SH3007.03)、および750μg/mLジェネティシン(G418)(Gibco 10131-035)を補充したDMEM(Gibco 11965-092)中で、37°C、5%二酸化炭素でGS4.3細胞を維持した。2、3日おきに細胞を1:3または1:4に分注した。
アッセイの24時間前にGS4.3細胞を集め、計数し、そして96穴プレート(Costar 3585)に1ウェルあたり7500細胞で標準維持培地(上述)100μl中に配置し、そして上述の条件でインキュベートした。アッセイを開始するために、培養培地を取り除き、細胞をPBS(Gibco 10010-023)で洗い、アッセイ培地(DMEM, L-グルタミン, NEAA, 10% HI FBS, G418無し) 90μlを加えた。10倍ストックとしてアッセイ培地(10μMから3倍希釈して最終濃度56pM、最終DMSO濃度1%となるように)中で阻害剤を作製し、ウェルを複製するために10μlを加え、混合するためにプレートを固定し、上述のように72時間インキュベートした。
NPTII ELISAキットを、AGDIA, Inc.(Compound direct ELISA test system for Neomycin Phosphotransferase II, PSP 73000/4800)から取得した。いくつかの改変とともに、製造者の指示書に従った。500μM PMSF(Sigma P7626, 50mMイソプロパノール中ストック)を含むように、10倍PEB-1溶解バッファーを作製した。72時間のインキュベーション後、細胞をPBSで1回洗い、PMSFを含んだPEB-1 150μlを、各ウェルに加えた。プレートを15分間室温中で激しく撹拌し、その後-70°Cで凍結した。プレートを溶解し、溶解液を完全に混合し、100μlをNPTII ELISAプレートに注入した。標準曲線を作成した。DMSO処理対照細胞から細胞溶解液を回収し、段階的にPMSFを含むPEB-1で希釈し、最初の細胞溶解液量が150μlから2.5μlの範囲となるようにELISAプレートの複製ウェルに注入した。それに加え、ブランクとしてバッファーのみ100μlを複製ウェルに注入した。プレートを封入し、室温で2時間穏やかに撹拌した。捕捉インキュベーションの後、PBS-T(0.5% Tween-20、PBS-TはELISAキットに付属)300μlで5回プレートを洗浄した。計測のため、酵素複合希釈剤MRS-2(5倍)の1倍希釈物をPBS-T中に作製し、それに対して、指示書に従って酵素複合物AおよびBの1:100希釈物を加えた。プレートを再封入し、室温で2時間、封入したまま撹拌しながらインキュベートした。その後洗浄を繰り返し、室温TMB基質を100μl加えた。(室温中、撹拌しながら、封入したまま)ほぼ30分間インキュベートした後、3M硫酸50μlを加えて反応を停止させた。プレートをMolecular Devices Versamaxプレートリーダーで、波長450nmで計測した。
DMSO処理対照シグナルの百分率として、阻害剤効果を表示した。以下の4パラメーターの等式を使用して、阻害曲線を計算した:
y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
[結論]
HCV NS3プロテアーゼの強力な小分子阻害剤が開発された。
本発明は、本発明の特定の実施態様を参照して記述されているが、さまざまな改変を行ってよく、本発明の真の目的と範囲から離れることなく同等物と置換してよいことが、当業者によって理解されるべきである。それに加えて、本発明の目標、目的、および範囲に対して、特定の状況、物質、物体の組成物、プロセス、プロセス工程または工程群を適応させるために多くの改変を行うことができる。全てのそのような改変は、ここに付加される請求項の範囲内であることが意図されている。