KR100940619B1

KR100940619B1 - 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제

Info

Publication number: KR100940619B1
Application number: KR1020057014600A
Authority: KR
Inventors: 젠웨이 미아오; 잉 선; 프랭크 우; 수안네 나카지마; 구오유 슈; 야트 선 오르; 즈헤 왕
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2010-02-05
Also published as: KR20050111585A; AU2004211637C1; EP1590442A2; WO2004072243A3; AU2004211637A1; EP1590442A4; WO2004072243A2; CN1771050A; CA2515216A1; AU2004211637B2; JP2007524576A

Abstract

본 발명은 W가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 링 시스템인 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다. 본 화합물은 세린 단백효소 활성, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS3-NS4A 단백효소의 활성을 억제한다. 따라서 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 라이프 사이클을 간섭하며 또한 항바이러스성 약제로서 유용하다. 본 발명은 추가로 HCV 감염으로 고통받는 대상에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

(I) (II) (III)

간염, 단백효소, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 알키닐, 아릴

Description

마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제{Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors}

[관련출원에 대한 참조]

이 출원은 2003년 2월 13일 출원된 미국 가출원 번호 (US 10/365,854의 변경); 2003년 2월 7일 출원된 (US 10/360,947의 변경); 및 (US 10/384,120의 변경)에 대해 우선권을 주장하며, 이들 각각은 특정한 목적을 위해 명세서에 참고로 도입한다.

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 활성을 가지며 또한 HCV 감염의 치료에 유용한 신규의 마크로사이클에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 마크로사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법은 물론 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

HCV는 비-A형(non-A), 비-B형(non-B) 간염의 주요 원인이며 또한 개발되거나 개발중인 세계에서 점증적으로 심각한 공중건강 문제가 되고 있다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 감염된 개체수의 거의 4배를 능가하는, 세계적으로 2000만 이상이 이 바이러스에 감염된 것으로 평가된다. 만성 감염으로 고통하는 개인들의 높은 퍼센테이지 때문에 HCV 감염 환자들은 간의 진행하는 경변, 이후의 간세포성 암종 및 말기간암의 높은 위험이 있다. HCV는 간세포성 암의 가장 큰 원인 및 서방세계에서 간이식을 필요로 하는 환자들의 원인이 되고 있다.

여기에는 항-HCV 치료의 개발에 대한 상당한 장애물이 있다. 예를 들어 제한적이지는 않지만, 바이러스의 내성, 숙주에서 복제 도중 바이러스의 다양성, 바이러스-진행 약제 내성 변이체의 높은 빈도율, HCV 복제 및 변인론의 복제 가능한 감염성 배양 시스템 및 작은 동물 모델의 부족을 포함한다. 대부분의 경우에, 간의 감염 및 복합 생물학의 온화한 과정이 주어지면, 현저한 부작용을 가질 가능성이 있는 항바이러스 약제에 상당한 주의를 해야 한다.

HCV 감염에 대해 단지 두 가지 승인된 치료법이 현재 이용 가능하다. 최초의 치료영역은 일반적으로 정맥내 인터페론-α (IFN-α)의 3-12개월 코스를 포함하는 반면, 새로 승인된 2세대 치료는 IFN-α 및 리바비린 같은 일반적 항바이러스성 뉴클레오타이드 유사물로 동시 치료를 포함한다. 이들 치료는 둘 다 인터페론-관련 부작용은 물론 HCV감염에 대한 낮은 효능으로 어려움이 있다. 여기에는 현재 치료법의 낮은 허용도 및 실망적인 효능으로 인하여 HCV 감염의 치료에 효과적인 항바이러스 약제의 개발에 대한 필요성이 있다.

환자의 대부분이 만성적으로 감염되고 또한 무증후성 및 예후가 알려지지 않는 환자 집단에서, 유효한 약제는 현재 이용 가능한 치료보다 현저히 낮는 부작용을 가져야 한다. C형 간염 비-구조적 단백질-3 (NS3)은 바이러스성 다기능단백질(polyprotein) 및 바이러스 복제에 필요한 단백질 분해효소이다. HCV 감염과 연관된 많은 수의 바이러스 변체에 불구하고, NS3 단백효소의 활성부분이 크게 보존되어 매혹적인 간섭 양상을 억제한다. 단백효소 억제제로 HIV의 치료에서 최근 성공은 NS3의 억제가 HCV에 대한 전투에서 중요한 목표이라는 개념을 지지한다.

HCV는 플라비리다에 타입 RNA 바이러스이다. HCV게놈이 동봉되어 시르카 9600 베이스 쌍으로 구성된 단일 스트랜드 RNA 분자를 함유한다. 이것은 약 3010 아미노산으로 구성된 폴리펩티드를 엔코딩 한다.

HCV 다기능단백질은 바이러스 및 숙주 단백질 분해효소에 의해 다양한 작용을 하는 10개의 분리된 폴리펩티드로 가공된다. 여기에는 3개의 구조적 단백질, C, E1 및 E2가 있다. P7 단백질은 미지의 작용이 있으며 또한 높은 가변성 서열로 구성되어 있다. 여기에는 6개의 비-구조적 단백질이 있다. NS3은 두개의 촉매작용을 포함한다 (NS2와 연관성과 분리됨): 공인자로서 NS4A를 필요로 하는 N-말단에서 세린 단백효소, 및 카르복실 말단에서 ATP-아제 의존성 헬리케이스. NS4A는 견고하게 결합되어 있지만 세린 단백효소의 비-공유성 공인자이다.

NS3.4A 단백효소는 바이러스 폴리단백질에 대한 4개의 부위를 절단하는데 관여한다. NS3-NS4A 절단은 시스 형으로 발생하는 자가 촉매작용이다. 나머지 3개의 가수분해효소, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B는 모두 트랜스 형으로 발생한다. NS3은 키모트립신-유사 단백효소로 구조적으로 분류되는 세린 단백효소이다. NS 세린 단백효소는 그 자체로 단백 분해활성을 가지는 반면, HCV 단백분해 효소는 촉매화 폴리단백질 절단 면에서 유효한 효소가 아니다. NS4A 단백질의 중심 소수성 영역이 이 개선을 위해 필요한 것으로 나타났다. NS4A로 NS3A 단백질의 복합물 형성은 모든 부위에서 단백질 분해 효능을 증강시키면서 처리단계에 필요한 것으로 보인다.

항바이러스 약제의 개발에 대한 일반적 전략은 바이러스의 복제에 필수적인 NS3을 포함하는 바이러스에서 엔코딩된 효소를 비활성화하는 것이다. NS3 단백효소 억제제의 개발을 향한 현재 시도들은 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics; Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Dicov., 1, 867-881 (2002)에서 검토되어 있다. HCV 단백효소 억제제의 합성을 기술하는 더욱 관련있는 특허기재는 WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US 5851297 (1999)이다.

본 발명은 신규의 마크로사이클릭 화합물 및 상기 마크로사이클릭 화합물로 치료를 필요로 하는 대상에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그:

[화학식 I]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹-, -(C=O)-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, -C(C=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂-,및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, OH, CH₃, CN, SH, 할로겐, NO₂, NH₂, 아미드, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되며;

E는 여기에 부착된 두개의 탄소원자 사이에 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며; 또한

W는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭 링 시스템이다.

본 발명의 한 실시태양에서, E는 하기 화학식 (II) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그를 생성하게 하는 이중결합을 나타낸다.

[화학식 II]

상기 식에서, 나머지 치환기는 상술한 바와 같다.

본 발명의 한 실시태양에서, E는 하기 화학식 (III) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그를 생성하게 하는 단일결합을 나타낸다.

[화학식 III]

상기 식에서, 나머지 치환기는 상술한 바와 같다.

본 발명의 한 실시태양에서 화학식 (II) 및 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 프로드러그가 기술되며; 여기서

W는

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 부존재(absent), -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Q'는 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Y는 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같다.

W는

또는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성한다.

다른 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같다.

W는

이며; 또한

X, Y 및 Z는 독립적으로 H, N₃, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₆알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -S-아릴, -S-치환된 아릴, -O-아릴, -O-치환된 아릴, NH-아릴, NH-치환된 아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테레아릴, 치환된 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -S-치환된 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -O-치환된 헤테로아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 사이클릭 부위를 형성한다.

본 발명의 다른 태양 W가 하나 이상의 치환기로 치환된 화학식의 어느 하나에 따른 화합물이며; 상기 치환기의 각각은 독립적으로 하기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)중 어느 하나로부터 선택된다:

(a) 알케닐; 알콕시; 알콕시알킬; 알킬; 알킬아미노; 알킬아릴; 알킬설포닐; 알키닐; 아미드; C₁-C₆알킬로 임의로 일-치환된 아미도; 아릴; 아릴알카노일알킬; 아릴알킬; 아릴아미노알킬; 아릴옥시알킬; 아릴설포닐; 사이클로알콕시; 사이클로알킬; 디알킬아미노; 디알킬아미노알킬; 디아릴아미노알킬; 할로알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클로; 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬알킬; 티오알킬; 모노알킬아미노알킬; 설포닐; (저급알킬)설포닐; 할로알킬; 카르보실; 아미드; (저급 알킬)아미드; C₁-C₆알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클로; 퍼할로알킬; 설포닐; 티오알킬; 우레아, C(=O)-R¹¹; OC(=O)R¹¹; C(=O)O-R¹¹; C(=O)N(R¹¹)₂; C(=S)N(R¹¹)₂; SO₂R¹¹; NHS(O₂)R¹¹; N(R¹²)₂; N(R¹²)C(=O)R¹¹;

삭제

여기서 상기 치환기 각각은 할로겐, OH, 알콕시, 퍼할로알킬로부터 선택된 세 개 이하의 그룹 까지 임의로 치환될 수 있음;

(b) C₇-C₁₄아르알킬; C₂-C₇사이클로알킬; C₆-C₁₀아릴; 헤테로사이클로; (저급알킬)-헤테로사이클로;

여기서 각각의 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로 또는 (저급알킬)-헤테로사이클로는 R⁶으로 임의로 치환될 수 있으며;

여기서 R⁶는 할로겐, C₁-C₆알킬; C₃-C₆사이클로알킬; C₁-C₆알콕시; C₃-C₆사이클로알콕시; NO₂; N(R⁷)₂알킬; NH-C(O)-R⁷또는 NH-C(O)-NHR⁷이며; 여기서 R⁷은 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬이며;

또는 R⁶은 NH-C(O)-OR⁸(여기서 R⁸은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬 임)이며;

(c) N(R⁵)₂, NH-C(O)-R⁵, 또는 NH-C(O)-NH-R⁵(여기서 R⁵는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬, C₆또는 C₁₀아릴; C₇-C₁₄아르알킬; 헤테로사이클로 또는 (저급알킬)-헤테로사이클로이다);

(d) NH-C(O)-OR⁸ (여기서 R⁸은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬이다);

(e) 포르밀; 할로겐; 하이드록시; NO₂; OH; SH; 할로; CN;

여기서

각각의 R¹¹은 독립적으로 H, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들의 어는 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며; 또한

각각의 R¹²는 독립적으로 H, 포르밀, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 또는 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들중 어느 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.

삭제

W가 하기 치환기 (a) 및 (b)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화학식들의 어느 하나의 화합물이 제공된다:

(a) O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개의 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되며;

(b) O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개의 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되며;

여기서,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 헤테로아릴 또는 우레아이며, 여기서 이들의 어느 하나는 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬; C(=O)-R¹¹; OC(=O)R¹¹; C(=O)O-R¹¹; C(=O)N(R¹¹)₂; C(=S)N(R¹¹)₂; SO₂R¹¹; NHS(O₂)R¹¹; N(R¹²)₂; 및 N(R¹²)C(=O)R¹¹로 이루어진 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 R¹¹는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들 중 어느 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;

삭제

각각의 R¹²는 독립적으로 H, 포르밀, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 또는 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들 중 어느 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.

삭제

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식들중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 7개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식들 중의 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화학식들중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 피롤리딘, 피라졸리딘, 피롤린, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 이미다졸린, 테트라하이드로이미다졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸 및 옥사졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식들중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 링 헤테로 원자 및 6개의 링 원자를 갖는 화학식들중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 피리딘, 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 피페라진, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 퍼하이드로 피리미딘, 모르폴린, 티옥산 및 티오모르폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 7개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 헥사메틸렌이민 및 헥사메틸렌설파이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 7개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템은 피롤, 피라졸, 포르피린, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 및 이소티아졸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 링 헤테로 원자 및 6개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피란 및 트리아진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 3 또는 4개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 화학식중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로바이사이클릭 링시스템이 아데닌, 아자벤즈이미다졸, 아자인돌, 벤즈이미다졸, 벤조 이소티아졸, 벤조푸란, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사졸, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티엔, 벤조티오펜, 카바졸, 신놀린, 구아닌, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 이소인돌, 이소퀴놀린, 프탈아진, 퓨린, 피롤로 피리딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 티아나프텐 및 크산틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 10 내지 12개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템이 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화학식중 어느 하나의 화합물.

상기 임의로 치환된 방향족 헤테로트리사이클릭 링 시스템이 카바졸, 비젠조푸란, 프소라렌, 디벤조티오펜, 페나진, 티안트렌, 페난트롤린, 페난트리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식중 어느 하나의 화합물.

다른 실시태양은 화학식 (II)의 화합물이다.

[화학식 II]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R^2,-, -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹-, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Y는 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며; m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(II)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L가 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(II)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 상기 화학식(II)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며; m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(II)의 화합물.

다른 실시태양은 하기 화학식(III)의 화합물이다:

[화학식 III]

상기 식에서,

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

하기 화학식 (II)의 화합물:

[화학식 II]

상기 식에서,

W는

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

여기서 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하고;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴이 수소인 상기 화학식(II)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(II)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(II)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

다른 실시태양은 하기 화학식(III)의 화합물이다:

[화학식 III]

상기 식에서,

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로알릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬; 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착된 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하고;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

W가

이며,

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(III)에 따른 화합물.

하기 화학식 (IV)의 화합물.

[화학식 IV]

상기 식에서,

A는 수소, -(C=O)-R¹, -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹또는 -(C=NR¹)-NH-R¹이며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 또는 -(C=O)-NH-R²이며;

L은 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂- -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 또는 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)이며;

X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, N₃, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₆알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -S-아릴, -S-치환된 아릴, -O-아릴, -O-치환된 아릴, NH-아릴, NH-치환된 아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -S-치환된 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -O-치환된 헤테로아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아딜 사이클릭 부위를 형성하며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R²는 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸이다.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(IV)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(IV)에 따른 화합물.

하기 화학식(V)의 화합물:

[화학식 (V)]

상기 식에서,

L은 부존재, -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂- -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 또는 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)이며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸이다.

A가 -(C=O)-O-R¹이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며;

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(V)에 따른 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G가 하이드록실이며;

L이 부존재하며

j가 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴가 수소인 상기 화학식(V)에 따른 화합물.

다른 실시태양은 여기에 기술된 바와 같은 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물이다:

A가 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R^2,-, 및 -S(O)₂-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹-, -(C=O)-R¹, -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; L이 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, 및 -CF₂CH₂-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; W가

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j가 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; m이 0, 1, 또는 2이며; s가 0, 1 또는 2이며; R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R²가 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또한 R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 화학식(II) 또는 (III)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G는 하이드록실이며, L는 부존재하며; W는

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며, L이 부존재하며; W가

,

및

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 하이드록실이며, L이 부존재하며; W가

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 하이드록실이며, L이 부존재하며; W는

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂-, -O-, 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며, G는 하이드록실이며, L는 부존재하며; W는

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물;

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며, G가 하이드록실이며, L는 부존재하며; W는

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j =3; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물.

다른 실시태양은 다음과 같다:

A가 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R² 및 -S(O)₂-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; L이 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂- 및 -CF₂CH₂-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; W가

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

여기서 X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j= 0, 1, 2, 3, 또는 4; m= 0, 1, 또는 2; s= 0, 1 또는 2; R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R²가 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하고, W가

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (II) 의 화합물;

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하며; W가

또는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (II)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하며; W가

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (II)의 화합물.

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (II)의 화합물;

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (III)의 화합물;

또는

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (III)의 화합물.

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y가 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j=3; m=s=1; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (III)의 화합물;

다른 실시태양은 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물이다.

[화학식 IV] [화학식 V]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², 또는 -S(O)₂-R²이며; G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 또는 -(C=O)-NH-R²이며; L은 부존재, -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂- -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, 또는 -CF₂CH₂-이며; X, Y 및 Z는 독립적으로 H, N₃, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₆알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -S-아릴, -S-치환된 아릴, -O-아릴, -O-치환된 아릴, NH-아릴, NH-치환된 아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -S-치환된 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -O-치환된 헤테로아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아딜 사이클릭 부위를 형성하며; j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; m은 0, 1, 또는 2이며; s는 0, 1 또는 2이며; R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며; R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸이다.

A는 -(C=O)-O-R¹이며; G는 하이드록실이며; L은 부존재하며; j는 3이며; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(IV)의 화합물.

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G는 하이드록실이며; L은 부존재하며; j는 3이며; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(IV)의 화합물.

A는 -(C=O)-O-R¹이며; G는 하이드록실이며; L은 부존재하며; j는 3이며; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(V)의 화합물.

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G는 하이드록실이며; L은 부존재하며; j는 3이며; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(V)의 화합물.

또 하나의 실시태양은 W가

이며, 여기서 V, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로

a) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3의 헤테로원자를 함유하는 -C₁-C₆ 알킬;

b) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알케닐;

c) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알키닐;

d) 아릴;

e) 치환된 아릴;

f) 헤테로아릴;

g) 치환된 헤테로아릴;

h) 헤테로사이클로알킬; 또는

i) 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;

또는 V 및 X, X 및 Y, 또는 Y 및 Z가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.

또 하나의 실태태양은 W가

이며, 여기서 X, Y 및 Z가 각각 독립적으로

d) 아릴;

e) 치환된 아릴;

f) 헤테로아릴;

g) 치환된 헤테로아릴;

h) 헤테로사이클로알킬; 또는

i) 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;

또는 Y 및 Z가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.

나머지 치환기들은 모두 상기에 리스트 되어 있다.

또 하나의 실시태양은 (i) 하기 화학식 (VI)의 프롤린 유도체를 친핵성 헤테로사이클릭 화합물과 반응시키고 (ii) 수득된 화합물을 여기에 기술된 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이다. [화학식 VI]

상기 식에서,

P는 질소-보호그룹 (예, BOC)이고;

L은 이탈기 (예, 할라이드, OMs)이며;

R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다.

또 하나의 실시태양은 (i) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 친핵성 헤테로사이클릭 화합물과 반응시키고; (ii) 수득된 화합물을 여기에 기술된 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이다.

[화학식 VII]

상기 식에서,

L은 이탈기 (예, 할라이드, OMs)이며;

A는 질소 보호그룹(예, BOC)이며;

나머지 변체는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 (i) 여기에 기술된 프롤린 유도체 (메실레이트 치환기를 갖는 것을 포함)를 헤테로사이클릭 화합물의 친핵성 형태(예, 프로톤화 또는 상응하는 금속염 형태)와 반응시키고, (ii) 수득된 화합물을 여기에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 여기에 기술된 화학식(예, 여기에서 정의된 치환 변체를 갖는 화학식 (I) 내지 (Ⅶ))중 어느 하나의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 태양에서 상기 방법은 여기에 기술된 하나 이상의 중간체 화합물을 포함하거나 또는 여기서 실시예 및 반응도식에서 구체적으로 기술된 바와 같은 하나 이상의 단계 또는 약제 또는 변형물의 결합을 포함한다.

또 하나의 태양에서, 본 발명은 여기에 기술된 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 약제학적으로 허용되는 담체와 결합함을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

또 하나의 태양은 l이 OMs이고, A 및 나머지 변체가 여기서 화학식 (예, I, II, III)의 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물이다.

본 발명의 제1 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, 상술한 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

일부 실시태양에서 상기 화합물은, W가 임의로 치환될 수 있는 하기 방향족으로부터 선택된 여기에 기술된 화학식 (여기에 정의된 바와 같은 특정한 치환 변체를 포함함)일 수 있다.

1H-피롤 1H-이미다졸 1H-피라졸 푸란 티오펜 옥사졸 티아졸

이속사졸 이소티아졸 피리딘 피리다진 피리미딘 피라진 프탈아진

퀴녹살린 퀴나졸린 퀴놀린 신놀린 1H-피롤로-[2,3]피리딘

1H-인돌 1H-벤조이미다졸 1H-인다졸 7H-푸린 벤조티아졸 벤조옥사졸

1H-이미다조[4,5-c]피리딘 1H-이미다졸[4,5-b]피리딘 1,3-디하이드록-벤조이미다졸-2-온

1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온 2,3-디하이드로-1H-인돌 1,3-디하이드로-인돌-2-온

1H-인돌-2,3-디온 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 1H-피롤로[2,3-c]피리딘

벤조푸란 벤조[b]티오펜 벤조[d]이속사졸 벤조[d]이소티아졸

1H-퀴놀린-2-올 1H-퀴놀린-4-온 1H-퀴나졸린-4-온

9H-카바졸 1H-퀴나졸린-2-온

다른 실시태양에서, 상기 화합물은 W가 임의로 치환될 수 있는 다음 비-방향족으로부터 선택된 여기에 기술된 화학식 (여기에 정의된 바와 같은 특정한 치환 변체를 포함함)일 수 있다.

비-방향족

아지리딘 아제티딘 피롤리딘 4,5-디하이드로-1H-피라졸

피라졸리딘 이미다졸리딘-2-온 이미다졸리딘-2-티온 피롤리딘-2-온

피롤리딘-2,5-디온 피페리딘-2,6-디온 피페리딘-2-온 피페라진-2,6-디온

피페라진-2-온 피페라진 모르폴린 티오모르폴린 1,1-디옥사이드

피라졸리딘-3-온 이미자졸리딘-2,4-디온 피페리딘 테트라하이드로-푸란

테트라하이드로-피란 [1,4]디옥산 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 테트라졸 또는 그의 유도체인 상술한 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 테트라졸 또는 그의 유도체인 상술한 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 예시적인 테트라졸릴 마크로사이클릭 화합물 및 관련 방법은 2003년 2월 13일자로 출원된 미국 가출원 번호 (US 10/365,854의 변경)에 기술되어 있다. 본 발명의 대표적인 부류는 제한적이지 않지만 다음 화합물을 포함한다.

A가 -(C=O)-O-R¹, R¹이 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; G가 하이드록실이며; L이 부존재(absent)하며, W가

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O)₂- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(II)의 화합물;

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재(absent)하며, W가

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물;

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물;

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂-, 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식(III)의 화합물;

,

및

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Q'가 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물;

이며; Q가 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y가 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; j=3; m=s=1; 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물;

본 발명의 대표적인 화합물은 제한되는 것은 아니지만 다음 화합물을 포함한다.

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
화학식 (II)의 화합물; m=s=3
tBOC	OH	부존재 (absent)		부존재 (absent)	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	5-브로모-티에닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-브로모-4-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-비페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-비페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-비페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-(3-티에닐)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-(p-트리플루오로메톡시페닐)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-(p-시아노페닐)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-(3-티에닐)페닐	3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재		부존재	4-(p-트리플루오로메톡시페닐)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-(p-시아노페닐)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	5-페닐-2-티에닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	5-페닐-3-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OEt	부존재		부존재	3-클로로-4-하이드록시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-하이드록시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-브로모-4-하이드록시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-메틸-4-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-메틸-4-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	n-프로필	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	n-부틸	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-에톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-프로폭시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-부톡시페닐	3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재		부존재	3-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3,4-디메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-메톡시-1-나프틸	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-펜옥시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	벤질	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	p-페닐벤질	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-플루오로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-펜옥시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-벤질옥시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-트리플루오로메틸페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-플루오로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재		부존재	4-에톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-트리플루오로메틸페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	5-디(트리플루오로메틸)페닐)	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-(N,N-디메틸아미노)-3,5-디(트리플루오로메틸)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2,4-디클로로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3,5-디클로로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3,4-디클로로페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	2-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-피리딜	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-메톡시-3-브로모페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	4-(메틸사이클로프로판) 페닐	3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-(메틸사이클로프로판)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-에톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-브로모-4-에톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-(O-알릴)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-브로모-4-(O-알릴)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-(O-CH₂ SCH₃)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		부존재	3-클로로-4-(O-CH₂ SCH₃)페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		Q'= -CH₂-		3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		Q'= -CH₂-		3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로부틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로헥실	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H; 및
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-NH-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
-(C=S)-NH-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
-S(O)₂-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-O-CH₂-사이클로펜틸	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-NHS(O)_z-CH₂ -사이클로펜틸	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-(C=O)-CH₂ -사이클로펜틸	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-(C=O)-O-CH₂ -사이클로펜틸	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-(C=O)-OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	-(C=O)-NH-CH_z-사이클로펜틸	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-(C=O)-CH₂ -		부존재	페닐	1	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-CH(CH₃)-CH₂ -		부존재	페닐	1	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-O-		부존재	페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S-		부존재	페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S(O)-		부존재	페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S(O)₂-		부존재	페닐	0	R³=메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-SCH₂CH₂-		부존재	페닐	0	R³= R⁴=CH₃;

표 1
A	G	L	W	Q	Y	J	R³, R⁴
tBOC	OH	-CF₂CH₂-		부존재	페닐	1	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-CFHCH₂-		부존재	페닐	1	R³= R⁴= H;
화학식 (III)의 화합물, m=s=1
tBOC	OH	부존재		부존재	페닐	3	R³= R⁴= H;

본 발명의 다음 추가적인 테트라졸릴 마크로사이클릭 분자는 여기에 기술된 방법 및 절차에 의해 제조된다. 입체화학이 나타난 반면, 본 발명은 입체화학적으로 도시된 것으로 제한되지 않는다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 화합물의 다른 이성체가 또한 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 용이하게 인식할 것이다.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 트리아졸 또는 그의 유도체인 상술한 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 트리아졸 또는 그의 유도체인 상술한 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 예시적인 테트라졸릴 마크로사이클릭 화합물 및 관련 방법은 2003년 2월 7일자로 출원된 미국 가출원 번호 (US 10/360,947호의 변경)에 기술되어 있다. 본 발명의 대표적인 부류는 제한적이지 않지만 다음 화합물을 포함한다.

또는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j = 3; m=s =1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식 (II)의 화합물;
A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재(absent)하며, W가

또는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j = 3; m=s =1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식 (II)의 화합물;

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j = 3; m=s =1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식 (II)의 화합물;

또는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j = 3; m=s =1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식 (III)의 화합물;

또는

이며; X 및 Y가 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하며; j = 3; m=s =1; 또한 R³ 및 R⁴는 수소인 화학식 (Ⅱ)의 화합물;

표 2 화학식 (II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=n-프로필 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=m-메톡시페닐 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=m-브로모페닐 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=1-나프틸 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=2-티에닐 Y=p-페톡시페닐	3	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=3-티에닐 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=4-피라졸릴 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=3-피리딜 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=2-피리딜 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=2-티아졸릴 Y=p-메톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=벤질 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=n-부틸 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=n-프로필 Y=n-프로필	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=4-(N,N-디메틸아미노)페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=(N,N-디에틸아미노)메틸 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=N,N-디에틸아미노카보닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=m-클로로페닐 Y=p-에톡시페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	X=2-페닐에텐일 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	벤조트리아졸	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재	5,6-메틸벤조트리아졸	3	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=N-에틸아미노카보닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로부틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로헥실	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-R²; R²=사이클로펜틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-NH-R² R²=사이클로펜틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
R²=사이클로펜틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-S(O)₂-R²; R²=사이클로펜틸	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	O-펜에틸	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	-NH-펜에틸	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	-NHS(O)₂-펜에틸	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-OH	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R' R'=사이클로펜틸	-(C=O)-O- 펜에틸	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³=R⁴=H
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-NH-펜에틸	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
-(C=O)-O-R¹; R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-NH-S(SO)₂-벤질	부존재	X=페닐; Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-(C=O)CH₂-	X=페닐; Y=페닐	1	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=s=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	-CH(CH₃ )CH_2-	X=페닐; Y=페닐	1	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-O-	X=페닐; Y=페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S-	X=페닐; Y=페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S(O)-	X=페닐; Y=페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-S(O)₂-	X=페닐; Y=페닐	0	R³= 메틸 R⁴= H;
tBOC	OH	-SCH₂CH_2-	X=페닐; Y=페닐	0	R³= R⁴=CH₃ ;
tBOC	OH	-CF₂CH_2-	X=페닐; Y=페닐	1	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	-CFHCH₂-	X=페닐; Y=페닐	1	R³= R⁴= H;

표 2 화학식(II)의 화합물, m=x=1
A	G	L	W	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=페닐 Y=페닐	3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		3	R³= R⁴= H;
tBOC	OH	부존재		3	R³= R⁴= H; 및
tBOC	OH	부존재		3	R³= R⁴= H;

본 발명의 다음 추가적인 티아졸 마크로사이클릭 분자는 여기에 기술된 방법 및 절차에 의해 제조된다. 입체화학이 나타난 반면, 본 발명은 도시된 입체화학으로 제한되는 것이 아니다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 화합물의 다른 이성체가 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 용이하게 인식할 것이다.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 피리다지논 또는 그의 유도체인 상술한 화학식(II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합하여, W가 피리다지논 또는 그의 유도체인 상술한 화학식(III)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그이다.

본 발명의 예시적인 피리다지논 마크로사이클릭 화합물 및 관련 방법은 2003년 3월 7일자 출원된 미국 가출원 번호 (US 10/384,120호의 변경)에 기술되어 있다. 본 발명의 대표적인 부류는 제한되지 않지만 다음 화합물을 포함한다.

A가 -(C=O)-O-R¹이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한 W=

; R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하며

j가 3이며; m=s=1, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(II)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-R¹이며; L이 부존재하며; j=3; m=s=1; W가

이며, 또한 R³ 및 R⁴가 수소인 화학식 (III)의 화합물.

A가 -(C=O)-O-tert-부틸이며; G가 하이드록실이며; L이 부존재하며; j=3; m=s=1; W가

이며, R³ 및 R⁴가 수소인 화학식(III)의 화합물.

본 발명의 대표적 화합물은 제한되지는 않지만 다음 화합물을 포함한다.

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X,Y	Z	j	R³, R⁴
tBOC	OEt	부존재	X=Y=브로모	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OEt	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=4-(N,N-디메틸아미노)페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=4-(트리플루오로메톡시)페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=4-(메탄설포닐)페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=4-(시아노)페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=3-피리딜	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=4-(모르폴린-4-일-메탄오닐)페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=브로모	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X 및 Y는 함께 =페닐	4-메톡시페닐	3	R³= R⁴=수소;

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X,Y	Z	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X 및 Y는 함께 =페닐	4-클로로페닐	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	O	부존재	X=4-플루오로페닐 Y=수소	페닐	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	Y=1-피페리딜, X = 수소	페닐	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OEt	부존재	X=수소 Y=브로모	페닐	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=수소 Y=티오펜-3-일	페닐	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OEt	부존재	X=브로모 Y=피롤리드-1-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=티오펜-3-일 Y=피롤리드-1-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OEt	부존재	X=브로모 Y=아지도	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OEt	부존재	X=티오펜-3-일 Y=아지도	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=티오펜-3-일 Y=아지도	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=티오펜-3-일 Y=테트라졸-2-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=머캅토-2-피리미딘	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=브로모 Y=머캅토-2-피리미딘	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=티오펜-3-일 Y=머캅토-2-피리미딘	수소	3	R³= R⁴=수소;

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X,Y	Z	j	R³, R⁴
tBOC	OH	부존재	X=Y=티아졸-2-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=Y=이미다졸-1-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X=2-(사이클로프로필아미노)-티아졸-4-일Y=4-메톡시페닐	수소	3	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	부존재	X 및 Y는 함께 =6-메톡시이소퀴놀린일	수소	3	R³= R⁴=수소;

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X,Y	Z	j	R³, R⁴
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로펜틸	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로부틸	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로헥실	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=	OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	수소	3	R³= R⁴=수소;

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X,Y	Z	j	R³, R⁴
tBOC	OH	-(C=O)CH₂-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	1	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	-CH(CH₃ )CH₂-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	1	R³= 메틸 및 R⁴=수소;
tBOC	OH	-O-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	0	R³= 메틸 및 R⁴=수소;
tBOC	OH	-S-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	0	R³= 메틸 및 R⁴=수소;
tBOC	OH	-S(O)-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	2	R³= 메틸 및 R⁴=수소;
tBOC	OH	-S(O)₂-	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	2	R³= 메틸 및 R⁴=수소;
tBOC	OH	-SCH₂CH₂ -	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	0	R³= R⁴ = CH₃;
tBOC	OH	-CF₂CF₂ -	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	1	R³= R⁴=수소;
tBOC	OH	-CFHCH₂ -	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	1	R³= R⁴=수소;

표 3 화학식(II)의 화합물, W= 및 m=s=1
A	G	L	X, Y	Z	j	R³, R⁴
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-O-펜에틸	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³= R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-NH-펜에틸	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-NHS(O)₂ -펜에틸	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-OH	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-O-펜에틸	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-NH-펜에틸	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;
-(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸	-(C=O)-NH-S(O)₂-벤질	부존재	X=Y=티오펜-3-일	Z=수소	3	R³=R⁴=수소;

본 발명의 다음 추가적인 티아졸 마크로사이클릭 분자는 여기에 기술된 방법 및 절차에 의해 제조된다. 입체화학이 나타난 반면, 본 발명은 도시된 입체화학으로 제한되는 것이 아니다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 화합물의 다른 이성체가 또한 본 발명의 범위에 포함됨을 용이하게 인식할 것이다.

본 발명의 추가적인 화합물은 벤즈이미다졸릴이 1 또는 2개 헤테로아릴 그룹으로 치환되고, 이들 각각이 독립적으로 치환될 수 있는 것을 포함하는, W가 치환된 벤즈이미다졸릴인 화학식 (I), (II) 또는 (Ⅲ)의 화합물이다.

다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항-HCV 약제를 추가로 함유할 수 있다. 항-HCV 약제의 예는 제한되지 않지만 α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 및 아만타딘을 포함한다.

추가의 다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 HCV 단백효소 억제제를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 제한되지 않지만 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제, 및 내부 리보좀 진입 부위 (IRES)를 포함하는, HCV 라이프 사이클에서 다른 표적물의 억제제(들)을 추가로 포함할 수 있다.

추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약제학적 화합물 또는 조성물의 항-HCV 바이러스 유효량을 대상에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상의 C형 간염의 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 또 하나의 항바이러스 약제 또는 항-HCV 약제를 포함한 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다. 추가의 약제는 여기에 기술되는 화합물 또는 조성물과 공-투여, 동시에 투여 또는 단계적으로 투여할 수 있다. 상기 방법은 대상이 C형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 것을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 확인은 객관적 (예, 건강 주의 공급자 투여) 또는 주관적 (예, 진단시험) 수단일 수 있다.

명세서 전반을 통해 기술된 특허, 특허공보, 논문, 책자 등을 포함한 모든 문헌은 전반적으로 여기서 참고로 도입된다.

정의

본 발명의 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어 및 문구의 다음 정의는 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 구체적인 예로 제한되지 않는 한 명세서 및 청구범위를 통해 사용되기 때문에 당업계에서 통상적인 사용과 부합하며 또한 용어들에 적용한다.

여기서 사용되는 용어 "C_x-C_y"는 탄소-함유 그룹의 명칭과 함께 사용되며, 상기 그룹이 x 내지 y 탄소 원자 (이때 x 및 y 는 정수)를 함유하는 것을 표시한다.

여기서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 뜻한다.

여기서 사용되는 용어 "알킬"은 포화, 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 그 예는 제한되지 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)C₁-C₆-알킬, OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, CONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C₁-C₆-알킬, SO₂-알킬, C₃-C₆-사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자 중의 하나 이상 (예, 1, 2, 또는 3)의 독립적 치환에 의해 치환된 "알킬"그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 "할로알킬"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드로부터 선택된 할로겐으로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 무고리(acyclic), 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 뜻한다.

여기서 사용되는 "티오알킬"은 예를 들어 티올 그룹 및 비제한적 티오프로필을 함유하는 무고리, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 언급한다.

여기서 사용되는 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부위에 부착된 전술한 알킬 그룹을 언급한다. 알콕시의 예는 제한되지 않지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥옥시를 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중원자를 갖는 탄화수소 부위로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 일가 그룹을 나타낸다. 알케닐은 제한되지 않지만 예를 들어 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 알케닐"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C₁-C₆-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C₁-C₆-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C₁-C₆-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자 중의 하나 이상의 독립적 치환에 의해 치환된 "알케닐"그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 부위로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 일가 그룹을 나타낸다. 대표적인 알키닐 그룹은 제한되지 않지만 예를 들러 에틴일, 1-프로핀일, 1-부틴일 등을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 알키닐"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자 중의 하나 이상의 독립적 치환에 의해 치환된 "알키닐"그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "아릴"은 제한되지 않지만 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 이덴일 등을 포함하는 1개 또는 2개의 방향족 링을 갖는 모노 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 링 시스템을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 아릴"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자 중의 하나 이상의 독립적 치환에 의해 치환된 "아릴"그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 아릴 링에 부착된 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₆알킬 잔기를 언급한다. 예로는, 이에 제한되지 않지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 아릴알킬"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자중의 하나 이상의 독립적 치환에 의해 치환된 전술한 아릴알킬 그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노-사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 카르보사이클릭 링으로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 그 예는 제한되지 않지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 사이클로알킬"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자중의 하나, 둘 또는 세개의 독립적 치환에 의해 치환된 전술한 "사이클로알킬"그룹을 언급한다.

여기서 사용되는 용어 "헤테로사이클로" 및 "헤테로사이클릭"은 N, O 및 S로 이루어진 헤테로원자로부터 선택된 1 내지 4개의 비-탄소 링 원자를 갖는 3 내지 7-원 포화 또는 불포화 (방향족 포함) 사이클로부터 수소의 제거에 의해 유도된 일가 치환기를 언급한다. 적절한 헤테로사이클의 예는 제한되지 않지만 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디아제핀, 이속사졸, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 및 피리미딘을 포함한다. 이 용어는 또한 헤테로 또는 카르보사이클릭이든 간에 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 헤테로 사이클을 언급한다. 한 예는 티아졸로[4.5-b]-피리딘이다. 용어 "헤테로사이클로알킬", "지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템", "지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템", "지방족 헤테로사이클릭 링 시스템", "헤테로아릴", "방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템", "방향족 헤테로 바이사이클릭 링 시스템", "방향족 헤테로사이클릭 링 시스템", "헤테로아릴알킬"은 일반적으로 용어 "헤테로사이클"에 포함되지만, 그 특정의 의미는 더 자세히 기술된다.

여기서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6원 링을 포함하는 바이- 또는 트리-사이클릭 그룹 또는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 링을 뜻하며, 여기서 (i) 각각의 5-원 링은 0 내지 1개의 이중결합을 가지며 또한 각각의 6-원 링은 0 내지 2개의 이중결합을 가지며, (ii)질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며; (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있으며; 또한 (iv) 상기 헤테로사이클릭 링의 임의의 하나가 벤젠 링에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 제한되는 것은 아니지만 피롤리디닐, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미자졸린일, 아미자졸리딘일, 피페리딘일, 피레라진일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일 및 하이드로 푸릴을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "치환된 헤테로사이클로알킬"은 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂-NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 수소원자 중의 하나 이상의 독립적 치환에 의해 치환된 전술한 헤테로사이클로알킬 그룹을 언급한다.

여기에서 사용된, 용어 "지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함하는 비-방향족 링을 함유하는 링 시스템을 의미한다. "지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템"이란 용어는 두 개의 융합된 링들을 갖는 링 시스템을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 링은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함하는 비-방향족 링이다. "지방족 헤테로트리사이클릭 링 시스템"이란 용어는 세 개의 융합된 링들을 갖는 링 시스템을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 링은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함하는 비-방향족 링이다. 인식하고 있는 바와 같이, 지방족 헤테로사이클릭 링 시스템은 임의의 정도의 포화도(즉, 이중 또는 삼중 결합)도 가질 수 있으며, 여기에서 어떠한 헤테로원자-함유 구성 링도 방향족이 아니다. 따라서, 인돌린[방향족 카르보사이클릭 링(구체적으로, 페닐 링)에 융합된 비 방향족 헤테로사이클릭 링(즉, 피롤린 링)를 가짐] 및 프탈이미드와 같은 구조들이 "지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템"의 예들이다.

여기에서 사용된, 용어 "방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함하는 방향족 링을 의미한다. "방향족 헤테로바이사이클릭 링 시스템"이란 용어는 두개의 융합된 링들을 갖는 방향족 링 시스템을 의미하며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함한다. "방향족 헤테로트리사이클릭 링 시스템"이란 용어는 세 개의 융합된 링들을 갖는 링 시스템을 의미하며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 링 헤테로(즉, 탄소가 아닌) 원자를 포함한다. 방향족 헤테로사이클릭 링 시스템의 치환 원자들은, 추가의 원자들과 함께, 방향족이 아닌 추가로 융합된 링 구조를 형성할 수 있다. 그러므로, 5,6,7,8 테트라하이드로이소퀴놀린은 방향족 헤테로바이사이클릭 링 시스템의 예이며, 반면 1,2,3,4 테트라하이드로이소퀴놀린은 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템의 예이다.

여기에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5개에서 10개의 링 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 의미하며, 적어도 하나의 링 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 링 원자는 탄소이며, 라디칼은 분자의 나머지 부분에 예들 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미딜, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사조일, 이소옥사조일, 티아디아조일, 옥사디아조일, 티오페닐, 푸란일, 퀴놀리닐, 및 이와 유사한 것들과 같은 링 원자들을 통해 결합한다.

여기에서 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 여기에서 정의된 헤테로아릴기를 의미하며, 하나, 둘 또는 세 개의 수소원자가 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO_2-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂ ,NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆-알킬), SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-(C₁-C₆-알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆-알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 치환된 것이다.

여기에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 링에 부착된 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₆ 알킬 잔기를 의미한다. 예들로써, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 및 그와 유사한 것들이 있으나, 여기에 한정되지 않는다.

여기에서 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 전술한 바와 같이, 하나 이상의 수소원자가 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-C₁-C₆-알킬, OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO_2-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C₁-C₆-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂,NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆-알킬), SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-(C₁-C₆-알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆-알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬-티오, 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 치환된 헤테로아릴알킬기를 의미한다.

여기에 서술된 임의의 기(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릭)에 치환된 치환기들은 또한 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, 지방족 에테르류, 방향족 에테르류, 옥소, -NO₂, -CN, 할로겐으로 임의로 치환된 (퍼할로알킬류와 같은) -C₁-C₁₂-알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 C₂-C₁₂-알케닐, 할로겐으로 임의로 치환된 C₂-C₁₂-알키닐, -NH₂, 보호된 아미노, NH-C₁-C₁₂-알킬, NH-C₂-C₁₂-알케닐, NH-C₂-C₁₂-알키닐, NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, O-C₁-C₁₂-알킬, O-C₂-C₁₂-알케닐, O-C₂-C₁₂-알키닐, O-C₃-C₁₂-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클로알킬, C(O)-C₁-C₁₂-알킬, C(O)-C₂-C₁₂-알케닐, C(O)-C₂-C₁₂-알키닐, C(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-알킬, -CONH-C₂-C₁₂-알케닐, -CONH-C₂-C₁₂-알키닐, -CONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CO₂-C₁-C₁₂-알킬, -CO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -CO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -CO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -CO₂-아릴, -CO₂-헤테로아릴, -CO₂-헤테로사이클로알킬, -OCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -OCO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -OCO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -OCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로사이클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-알킬, -OCONH-C₂-C₁₂-알케닐, -OCONH-C₂-C₁₂-알키닐, -OCONH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(O)-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHCO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -NHCO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -NHCO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH_2,-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(O)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(S)NH_2,-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(S)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬,-NHC(NH)NH_2,-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)-C₂-C₁₂-알케닐, -NHC(NH)-C₂-C₁₂-알키닐, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -C(NH)NH-C₂-C₁₂-알케닐, -C(NH)NH-C₂-C₁₂-알키닐, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂-알킬, -S(O)-C₂-C₁₂-알케닐, -S(O)-C₂-C₁₂-알키닐, -S(O)-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-알킬, -SO₂NH-C₂-C₁₂-알케닐, -SO₂NH-C₂-C₁₂-알키닐, -SO₂NH-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHSO₂-C₂-C₁₂-알케닐, -NHSO₂-C₂-C₁₂-알키닐, -NHSO₂-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C₃-C₁₂-사이클로알킬, -폴리알콕시알킬, -폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂-알킬, -S-C₂-C₁₂-알케닐, -S-C₂-C₁₂-알키닐, -S-C₃-C₁₂-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬 또는 메틸티오메틸 중 어떤 것을 포함한다. 아릴류, 헤테로아릴류, 알킬류 및 그와 유사한 것들 또한 더 치환될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NH(C₁-C₁₂-알킬) 구조를 가진 기를 의미하며, 여기에서 C₁-C₁₂-알킬은 전술한 바와 같다. 용어 "디알킬아미노"는 -N(C₁-C₁₂-알킬)₂ 구조를 가진 기를 의미하며, 여기에서 C₁-C₁₂-알킬은 전술한 바와 같다. 디알킬아미노의 예들로는, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, 피페리디노, 및 그와 유사한 것들이 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.

용어 "디아릴아미노"는 N(아릴)₂ 또는 -N(치환된 아릴)₂의 구조를 가지는 기를 의미하며, 치환된 아릴은 전술한 바와 같다. 디아릴아미노의 예들로는 N,N-디페닐아미노, N,N-디나프틸아미노, N,N-디(톨루에닐)아미노 및 그와 유사한 것들이 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.

용어 "디헤테로아릴아미노"는 N(헤테로아릴)₂ 또는 -N(치환된 헤테로아릴)₂의 구조를 가지는 기를 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 전술한 바와 같다. 디헤테로아릴아미노의 예들로는 N,N-디푸란일아미노, N,N-디티아졸리디닐아미노, N,N-디(이미다졸)아미노 및 그와 유사한 것들이 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 용어 "하이드록시 보호그룹"은 합성 과정 중의 원치않는 반응들에 대해 하이드록시기를 보호하기 위한 목적으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 물질들(labile chemicals)을 의미한다. 전술한 합성 과정 후, 여기에 기재된 하이드록시 보호그룹은 선택적으로 제거된다. 당업계에 공지된 하이드록시 보호그룹들은 일반적으로 T.H.Greene 및 P.G.M. Wuts 저, 유기 합성에서의 보호그룹[(Protective Groups in Organic Synthesis), 3판, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호그룹의 예들로는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-(트리메틸시릴)에톡시카르보닐, 2-퍼퓨릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸시릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 아릴, 벤질, 파라메톡시벤질디페닐메틸, 트리페닐메틸(트리틸), 테트라하이드로퓨릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸시릴)에톡시메틸, 메탄술포닐, 파라-톨루엔술포닐, 트리메틸시릴, 트리에틸시릴, 트리이소프로필시릴 및 그와 유사한 것들이 있다. 본 발명에 있어 바람직한 하이드록시 보호그룹들은 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH₃), 벤조일(Bn 또는 -C(O)C₆H₅) 및 트리메틸시릴(TMS 또는 -Si(CH₃)₃)이다_.

여기에서 사용된 용어 "보호된 하이드록시"는 상기에서 언급된 하이드록시 보호그룹으로 보호된 하이드록시기를 의미하며, 예들 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸시릴, 트리에틸시릴, 메톡시메틸기를 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "질소(또는 아미노) 보호그룹"은 합성 과정 중의 원치 않는 반응들에 대해 질소기를 보호하기 위한 목적으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 물질들을 의미한다. 전술한 합성 과정 후, 여기에 기재된 질소 보호그룹은 선택적으로 제거된다. 당업계에 공지된 하이드록시 보호그룹들은 일반적으로 T.H.Greene 및 P.G.M. Wuts 저, 유기 합성에서의 보호그룹[(Protective Groups in Organic Synthesis), 3판, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 질소 보호그룹의 예들로는 t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 그와 유사한 것들이 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 용어 "보호된 아미노"는 위에서 언급한 바와 같이 아미노 보호그룹으로 보호된 아미노기를 의미한다.

용어 "친핵성 헤테로사이클릭 화합물" 은 친핵성 형태(예를 들어, 금속염 형태, 양자화 형태)에 있는 헤테로사이클릭기를 의미하며, 다른 분자와 반응하여, 두 분자들(예를 들어,친핵성 치환 반응에서의 친핵 분자)간의 공유결합을 일으킨다. 그러한 친핵성 헤테로사이클릭 화합물의 예들은 당업계에 공지이며, 여기에 설명된다.

용어 "이탈기"는 반응, 특히 친핵성 치환 반응 중에 분자로부터 이탈될 수 있는 화학물질을 의미한다. 이탈기의 예들로는 할라이드류, 메실기, 토실기, 알콕사이드류, 하이드록사이드류 및 그들의 양자화 형태들이 있다. 그러한 이탈기들의 예들은 당업계에 공지이며, 여기에 기술된다.

용어 "아실"은 예들 들면 카르복실산, 카르바믹산, 카르보닉산, 술포닉산 및 아신산과 같은 산으로부터 유도된 잔기를 의미하며, 여기에 한정되는 것은 아니다. 예들로는 지방족 카르보닐류, 방향족 카르보닐류, 지방족 술포닉류, 방향족 술포닐류, 지방족 술피닐류, 방향족 인산염 및 지방족 인산염을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "비양성자성 용매(aprotic solvent)"는 양성자 활동에 상대적으로 비활성인, 즉, 양성자-공여자로 활동하지 않는 용매를 의미한다. 예들로는 헥산, 톨루엔과 같은 하이드로카본류, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 그와 유사한 것들과 같은 할로겐화 하이드로카본류, 테트라 하이드로푸란 및 N-메틸페롤리디논과 같은 헤테로사이클릭 화합물들, 디에틸에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르류 등이 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다. 그러한 화합물들은 당업자에 공지이며, 각각의 용매 또는 그들의 혼합물들이 예들 들어, 시약의 용해도, 시약의 활성도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요건들에 의존하여 특별한 화합물 및 반응 조건에 바람직하다는 것은 당업자에 자명한 것이다. 비양성자성 용매에 대한 더 자세한 설명은 유기 화학 교재 또는 특별한 논문, 예를 들면 유기 용매의 물리적 특성 및 정제 방법[(Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification), 4판, John A. Riddick 등 공저, Vol.Ⅱ, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.]에서 찾을 수 있다.

여기에서 사용된 용어 "양성자성 유기 용매(protogenic organic solvent)"는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 및 그와 유사한 것들처럼 양성자를 공급하려는 경향이 있는 용매를 의미한다. 그러한 용매들은 당업자에 공지이며, 각각의 용매 또는 그들의 혼합물들이 예들 들어, 시약의 용해도, 시약의 활성도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요건들에 의존하여 특별한 화합물 및 반응 조건에 바람직하다는 것은 당업자에 자명한 것이다. 양성자성 용매에 대한 더 자세한 설명은 유기 화학 교재 또는 특별한 논문, 예를 들면 유기 용매의 물리적 특성 및 정제 방법[(Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification), 4판, John A. Riddick 등 공저, Vol.Ⅱ, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.]에서 찾을 수 있다.

치환기들과 본 발명에 의해 구상된 화합물들의 결합은 안정한 화합물의 형태를 갖는다. 여기에서 사용된 용어 "안정한(stable)"은 화합물들이 제조를 허용하도록 충분한 안정성을 가지고, 여기에 기재된 목적(즉, 대상에 치료나 예방을 위한 투여)에 유효한 충분한 시간 동안 화합물의 본래의 모습을 유지하는 것을 의미한다.

합성된 화합물들은 반응 혼합물로부터 분리되고, 또한 칼럼크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 방법에 의해 정제될 수 있다. 당업자들이 인식하고 있는 바와 같이, 여기에 기재된 구조식들의 화합물들을 합성하는 다른 방법들은 당업계에서 평균 수준의 지식을 가진 자에 명백한 것이다. 또한, 목적 화합물들을 얻기 위해 다양한 합성 단계들이 엇갈린 차례나 순서로 수행될 수 있다. 여기에 기재된 화합물들의 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호그룹 방법론(보호 및 비보호)은 업계에 공지이며, 예를 들면 R. Larock, Comprehensive Organic Transfomations, VCH Publishers (1989); T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2rd. Ed.,John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995), 및 그들의 이후의 판들과 같은 것들을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "대상"은 동물을 의미한다. 바람직하게는 상기 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게 포유동물은 인간이다. 대상은 또한 예들 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 물고기, 새 및 그와 유사한 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 선택적인 생물학적 특성을 증가시키기 위해 적당한 작용기들을 부가하여 변형시킬 수 있다. 그러한 변형들은 당업계에 공지이며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)에 생물학적 침투력을 높이고, 경구 효용을 높이고, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해도를 높이고, 신진대사를 변형시키고, 분비율을 변형시키는 것을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "대상"은 포유동물을 의미한다. 바람직하게는 포유동물이 인간이다. 대상은 또한 예들 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 물고기, 새 및 그와 유사한 것들을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 바람직한 의학적 견해의 범주에 있고, 예상치 않은 독성이나, 염증, 알러지 반응 등이 없이 인간이나 하등동물의 피부에 접촉되는 사용에 적합하며, 바람직한 유익성/위험성 비에 적합한 염들을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염들은 당업계에 공지이다. 예들 들면, S.M. Berge 등은 약학적으로 허용되는 염들을 J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19에 상세히 기재하였고, 여기에 참조문헌으로 인용하였다. 염들은 본 발명의 화합물의 최종 분리나 정제하는 동안 본래의 장소에서 제조하거나, 또는 독립적으로 적당한 유기산과 함께 유리 염기를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염은 하이드로클로릭산, 하이드로브로믹산, 포스포릭 산, 술포릭 산 및 퍼클로릭 산과 같은 무기산과 함께 형성된, 또는 아세트산, 옥살릭산, 말레익산, 타르타릭산, 시트르산, 숙신산 또는 말로닉산과 같은 유기산과 함께 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 다른 방법을 이용한 아미노그룹의 염를 포함하나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 서페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 언데카노에이트, 발러레이트 염들 및 그와 유사한 것들을 포함하나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 알칼리 또는 알카리 토금속 염은 소디움, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한 약학적으로 허용되는 염은, 적절하게는, 비독성 암모늄, 쿼터너리 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C₁-C₆ 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온들을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되고, 인체 내에서 즉시 분해되어 모화합물이나 또는 그들의 염으로부터 분리되는 에스테르를 의미한다. 적절한 에스테르기는 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산으로부터 유도된 것들, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 화합물이 6개 이상의 탄소수를 가지지 않는, 알카노익, 알케노익, 사이클로알카노익 및 알카네디오익 산들을 포함하나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 특별한 에스테르들은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부틸레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하나, 여기에 한정되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 바람직한 의학적 견해의 범주에 있고, 예상치 않은 독성이나, 염증, 알러지 반응 등이 없이 인간이나 하등동물의 피부에 접촉할 용도로 적합하며, 바람직한 유익성/위험성 비에 적합하고, 그들의 의도한 목적에 효과적인 본 발명의 화합물들의 프로드러그 뿐만 아니라, 가능하면, 본 발명의 화합물들의 쯔비터 이온 형태(zwitterion form)를 의미한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들면, 혈액 내에서 가수분해되는 것과 같이, 생체 내에서 신속히 변형되어 위 구조식들의 모화합물을 형성하는 화합물을 의미한다. 상세한 논의는 T. Higuchi 및 V. Stella의 Prodrugs as Novel delivery System, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 와 Edward B. Roche, ed.,의 Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 의해 제공되며, 두 저서는 여기에 참고문헌으로 기재되어 있다.

여기에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은 HCV NS3 세린 단백효소를 억제하여, 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 폴리프로틴의 생산을 저해할 수 있는 양을 의미한다. 본 발명에 의해 계획된 HCV 세린 단백효소 억제는 그러한 치료가 필요한 대상에게 적절한 치료 및 예방 요법을 포함한다. 치료 방법, 투여량 및 요건들은 가능한 방법 및 기술들에서 당업계에 공지된 것들로부터 선택된다. 예들 들면, 본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 투여용 부형제와 결합하여 바이러스 감염된 환자에게 약학적으로 허용되는 방법 및 바이러스 감염의 고통을 완화시키는 데 효과적인 양을 투여한다. 선택적으로, 본 발명의 화합물들은 백신이나 연장된 기간 이상의 HCV 바이러스 감염에 대해 보호하는 방법들에 사용될 수 있다. 화합물들은 백신에서의 단백효소 억제제의 종래의 이용에 부합하는 방법으로 채택될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 백신에서 종래에 채택되었던 약학적으로 허용되는 부형제와 결합할 수도 있고, HCV 바이러스 감염에 연장된 기간 이상동안 보호하는데 예방적으로 유효한 양을 투여할 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 단백효소 억제제는 대상에게 HCV 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 약물로써 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증가시키기 위해 적절한 작용기를 부가하여 변형시킬 수 있다. 그러한 변형들은 당업계에 공지이며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)에 생물학적 침투력을 높이고, 경구 효용을 높이고, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해도를 높이고, 신진대사를 변형시키고, 분비율을 변형시키는 것을 포함한다.

여기에 기재된 화합물들은 둘 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지며, 그 결과 이성질체 용어로 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 (D)- 또는 (L)-로 정의되는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른입체 이성질체 형태를 갖는다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라, 그들의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태도 포함한다. 광학 이성질체는 그들 각각의 광학적으로 활성인 전구체들로부터 전술한 과정에 의해 또는 라세믹 혼합물들을 용해시켜 제조할 수 있다. 용해는 용해제의 존재 하에 크로마토그래피나 또는 반복된 결정제 또는 당업계에 공지된 이러한 기술들을 결합하여 수행할 수 있다. 용해에 대한 더 자세한 사항은 Jacues 등의 Enantiomers Racemates and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)에서 찾을 수 있다. 여기에 기재된 화합물들이 올레핀 이중 결합이나, 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 갖고, 다른 특별한 진술이 없는 경우, 화합물들은 모두 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것이다. 유사하게, 모든 토토머 형태들도 또한 포함되는 것이다. 여기에 나타낸 어떠한 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택된 것이며, 특별한 지시가 없는 한, 특정의 배열을 가리키는 것은 아니며; 그러므로, 여기서 트랜스로 임의로 그려진 탄소-탄소 이중결합은 시스, 트랜스, 또는 이들의 임의 비율의 혼합물일 수 있다.

약학적 조성물

본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 담체들과 함께 형성된 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양으로 구성된다. 여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용된 담체"는 비독성의 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화된 물질 또는 어떤 유형의 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 예들로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그들의 유도체; 분말화된 트래거캔스 고무; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; 땅콩 오일, 목화씨유와 같은 오일; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수 기름 및 콩기름; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 무발열 물; 등장 염류; 링거 용액; 에틸 알콜 및 인산 완충 용액뿐 아니라, 소디움 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 비 독성의 융화성 윤활제, 및 색소, 코팅제, 감미제, 방향제 및 향료, 보존제 및 산화방지제 또한 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 인간이나 다른 동물들에 경구, 직장, 장관외, 질내, 복강내, 국소(파우더, 연고, 또는 점적약으로), 구강으로 또는 구강이나 코에 스프레이하여 투여될 수 있다.

구강 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 활성 화합물들과 더불어, 액체 투약 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 용해제 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 1-포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 캐스터 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 그들의 혼합물 같은 30종의 유화제와 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구용 화합물들은 습윤제, 에멀전화제 또는 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 보조제로 포함할 수 있다.

주사 제제는 예를 들면, 무균 주사용 수용액 또는 유성 서스펜션이 적당한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지인 방법으로 만들 수 있다. 무균 주사 제제는 또한 무독성의 장관외로 허용되는 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 될 수 있다. 적용 가능한 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P 및 등장의 소디움 클로라이드 용액이 있다. 또한, 무균, 응고된 오일이 용매나 또는 현탁 매개물로 전통적으로 사용되어왔다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 브랜드의 응고된 오일도 사용할 수 있다. 또한, 올레익산과 같은 지방산도 주사 제제에 사용된다.

주사 제제들은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 살균액에 용해시키거나, 분산시킬 수 있는 무균 고체 화합물의 형태로 살균제에 결합시켜서 또는 다른 살균 주사가능한 매개물로 사용 전에 살균되어야 한다.

약효를 연장시키기 위해서, 종종 피하 또는 근육 주사로부터 약물의 흡수를 천천히 하는 것이 바람직하다. 이것은 물에 대한 용해도가 나쁜 결정형 또는 비정형 물질들의 액체 현탁제를 사용하여 수행될 수 있다. 약물의 흡수율은 따라서 용해율에 의존하며, 용해율은 결정의 크기 및 결정형의 형태에 의존한다. 택일적으로, 장관외 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나, 현탁시켜서 수행된다. 주사 가능한 저장 형태는 폴리락타이드나 폴리글리코라이드와 같은 생분해성 고분자 중에서 약물의 마이크로인캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물과 고분자의 비율 및 선택된 특별한 고분자의 성질에 의존하여, 약물 방출속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 고분자들의 예들로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 있다. 주사 가능한 저장 형태는 또한 약물을 신체 조직에 융화성이 있는 리포솜이나 마이크로에멀젼 중에 빠뜨려서 제조가능하다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이나, 체온에서 액체가 되어 직장이나 질에서 녹아서 활성 성분을 방출시키는 좌약 왁스와 같은 적당한 비 자극성 부형제나 담체와 혼합시켜서 제조가능한 좌약이다.

유사한 유형의 고체 조성물들이 락토오즈나 유당과 같은 부형제나, 고분자량의 폴리에틸렌 클리콜류 등을 이용하여 부드럽고, 단단하게 채워진 젤라틴 캡슐에서 충전재로 채택될 수 있다.

활성 화합물들은 또한 전술한 바와 같이 하나 또는 그 이상의 첨가제와 함께 마이크로-인캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체상 투여 형태들은 장용성 코팅과 같은 코팅 및 껍질, 방출 조절 코팅 및 약학적 제조 기술에서 공지인 다른 코팅들에 의해 제조할 수 있다. 그러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 하나의 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 그런 투여 형태는 또한 관행적으로 불활성 희석제 외에도예들 들어, 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트, 미세결정형 셀룰로오스와 같은 다른 정제 보조제 등의 부가적인 물질들을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만, 또는 장관의 특정 부분에서 선택적으로, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물이 될 수 있다. 사용가능한 추가적인 조성물들의 예들은 고분자 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물들의 국부 또는 경피 투여의 투여 형태들은 연고, 고약, 크림, 로션, 겔제, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취제를 포함한다. 활성 성분은 무균 상태에서 약학적으로 허용되는 담체 및 추가적으로 필요한 보존제 또는 요구되는 완충제와 함께 혼합된다. 안염 형태, 귀 점적액, 안약, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 연고, 고약, 크림 및 겔제는, 본 발명의 활성 성분과 더불어, 동물성 또는 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가캔스, 셀룰로오스 유도체들, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리식산, 탈크 및 산화 아연 또는 그들의 혼합물과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 성분과 더불어, 락토스, 탈크, 실리식산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아무드 분말 또는 이러한 물질들의 혼합물들과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 압축 불활성 가스를 함유할 수 있다.

경피용 패취제는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 잇점을 가진다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매개물에 용해시키거나, 현탁시켜서 달성할 수 있다. 또한 흡수 촉진제가 피부에 대한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 또는 화합물을 고분자 매트릭스나 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

항바이러스 활성

본 발명의 치료 방법에 따르면, 바이러스 감염이 인간이나 하등 포유 동물과 같은 대상에서, 본 발명의 화합물의 유효량을, 목적으로 한 결과를 달성하기 위해 필요한 양 및 필요한 횟수를 대상에게 투여함으로써 치료되거나 또는 예방된다. 여기에서 사용된 용어 본 발명의 화합물의 "항-C형 간염 바이러스의 유효량"은 대상에서 바이러스의 활동을 감소시키고, 따라서 전술한 대상의 만성 C형 간염 바이러스 증상을 감소킬 수 있는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 의약 분야에서 잘 알려진 바와 같이 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스에 대한 유효량은 어떠한 의약적 치료에도 적용가능한 적당한 이익/위험 비율에 있어야 한다. 대상의 상태가개선되자마자, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 결합의 유지 투여량이 필요한 경우 투여될 수 있다. 이어서, 투여의 1회분의 투약량이나, 투여의 빈도 또는 이들 모두는 개선된 상태가 유지되는 수준까지 증상이 개선이 있는 경우 감소될 수 있으며, 증상이 원하는 수준까지 경감될 때는 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 대상은 질병 증상의 발생에 근거하여 오랜 기간 동안의 간헐적인 치료를 필요로 한다.

그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 하루 총 투여량은 바람직한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의 내과의사에 의해 결정되어야 한다는 것은 당연한 것이다. 어떤 특별한 환자에 대한 특정의 항-C형 간염 바이러스의 효과적인 투여 수준은 치료했던 장애 및 장애의 정도; 선택했던 특정의 화합물의 활성; 선택했던 특정의 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법;투여시간, 투여경로, 선택했던 특정 화합물의 분비; 치료의 지속 기간; 함께 사용되었던 약물 또는 선택된 특정 화합물과의 부합성; 및 의약 업계에 공지인 유사한 요인들을 포함하는 다양한 요건들에 의존한다.

대상에게 단일 또는 여러 번 나누어서 투여되는 본 발명 화합물의 하루 총 투여량은 예를 들면, 0.01 내지 50mg/kg 체중 또는 더욱 통상적으로 0.1 내지 25mg/kg 체중의 양이다. 단일 투여 조성물은 하루 투여량을 달성하기 위해 그러한 양 또는 그들의 약수의 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 처방 계획은 하루에 본 발명의 화합물의 약 10mg 내지 약 1000mg을 단일 또는 여러 번 투여량으로 하여 그러한 치료가 필요한 환자에 투여하는 것으로 구성된다.

약어들

스킴 및 실시예의 상세한 설명에 사용된 약어들은 다음과 같다.

ACN 아세토니트릴;

BME 2-머캅토에탄올;

BOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

COD 사이클로옥타디엔;

DABCYL 6-(N-4'-카르복시-4-(디메틸아미노)아조벤젠)-아미노헥실-1-산소-(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)-포스포아미디트;

DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드;

DCM 디클로로메탄;

DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트;

DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드;

DIEA 디이소프로필 에틸아민;

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘;

DME 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르;

DMEM 둘베코의 변형된 이글스 메디아(media);

DMF N,N-디메틸 포름아미드;

DMSO 디메틸술폭사이드;

DUPHOS

;

EDANS 5-(2-아미노-에틸아미노)-나프탈렌-1-술포닉산;

EDCI 또는 EDC 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드;

EtOAc 에틸 아세테이트;

HATU 산소(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HMAB 4-하이드록시메틸벤조익산 AM 수지;

Hoveyda's 촉매 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(Ⅱ);

KHMDS 칼륨 비스(트리메틸시릴)아미드;

Ms 메실;

NMM N-4-메틸모르포린;

Ph 페닐;

PuPHOS

PyBrOP 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

RCM 폐환 복분해 반응;

RT 실온;

RT-PCR 역전사-중합효소 연쇄 반응;

tBOC 또는 Boc tert-부틸옥시 카르보닐;

TEA 트리에틸 아민;

TFA 트리플루오로아세트산;

THF 테트라하이드로푸란;

TLC 박층 크로마토그래피;

TPP 또는 PPh3 트리페닐포스핀; 및

크산트포스 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐.

여기에서 -NH 또는 -OH 기를 가지는 화학 구조들은 묘사된 산소 또는 질소 원자들에 결합한 수소 원자 없이 표시된다. 그러므로, 그러한 구조들에 질소 또는 산소 원자들이 적절한 원자가가 부족한 것으로 나타나는 곳에는, 그러한 수소 원자들이 존재하는 것을 의미한다.

합성 방법들

본 발명의 화합물 및 과정은 본 발명의 화합물들이 제조되는 방법을 자세히 설명한 다음의 합성 스킴과 연관시켜 더 명확히 설명될 것이다.

1. 치환 방법

본 발명의 화합물들은 일반적으로 다음 스킴으로 설명할 수 있는 치환 과정을 통해 제조할 수 있다.

하이드록시 프롤린 또는 메실화 프롤린 전구체가 사용될 수 있다. 이러한 치환 방법 프로토콜은 어떤 하이드록시(또는 그에 상응하는 메실레이트) 프롤린 화합물이나 유도된 출발 화합물을 헤테로사이클릭 치환된 프롤린 유도체로 변환하는데 적당하다. 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 과정들과 중간 생성물 단계들에 관한 이후의 합성 방법은 다음과 같이 설명한다.

A. 하이드록시 프롤린 사이클릭 펩티드 전구체들의 합성

사이클릭 펩티드 전구체들은 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 태양에서, 사이클릭 전구체들의 메실화물들이 사용될 수 있다.

일부 태양들에서, 시판 중인 Boc-하이드록시프롤린 A

를 디옥산 중에서 염산으로 처리하여 출발 물질 Ib를 얻었다.

사이클릭 펩티드 전구체의 합성

스킴 1

사이클릭 펩티드 전구체(Ig)는 스킴 1에 일반적으로 기재된 단계 A-D를 통해 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(nonenoic acid)(Ia) 및 시스-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(Ib)로부터 합성하였다. 사이클릭 펩티드 전구체(Ig)를 생성하기 위해 사용한 합성 방법의 더욱 상세한 설명을 위해, 참고로 전체적으로 본 명세서에 일체화되어 있는 미국 특허 6,608,027호를 참조하라.

마크로사이클릭 펩티드 전구체의 메실레이트의 합성

스킴 2

사이클릭 전구체 메실레이트는 상기 스킴 2에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 사이클릭 펩티드 전구체의 하이드록실 프롤린 잔류물의 하이드록실 상에 메실레이트를 형성함으로써 합성하였다.

스킴 3

본 발명의 화합물은 마크로사이클릭 펩티드 메실레이트(Ⅱa)의 메실레이트를, 스킴 3에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통한 아래의 스킴 5에 기재된 바와 같은 테트라졸의 대표적인 합성인, 5-치환-2H-테트라졸로 치환하는 것을 통해 제조하였다.

스킴 4

본 발명의 화합물은 마크로사이클릭 펩티드 메실레이트(Ⅱa)의 메실레이트를, 스킴 4에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통한 4,5-치환-1H-트리아졸로 치환하는 것을 통해 제조된다. 그러한 트리아졸의 대표적인 합성은 아래의 스킴 6에 기재되어 있다.

B. W의 치환물의 합성

W는 본 명세서에서 앞서 설명한 치환기 중 어느 하나일 수 있다. 이들 여러 가지 치환기의 합성은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 기술 범위 내에 있다. 일부 대표적인 합성은 그것에 제한되는 것은 아니지만 실시예에 의해 본 명세서에 제공된다. 다른 치환기는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 합성되거나 시판되고 있다.

테트라졸의 합성

구조적으로 다양한 테트라졸(Ⅴa-Ⅴq)은 아래의 스킴 5에 기재된 바와 같은 시판되는 니트릴 화합물로부터 합성하였다.

스킴 5

당업자는 여러 가지 5-치환 테트라졸 화합물이 이 방법으로 상기 나타낸 반응 조건에 적절한 임의의 니트릴 함유 화합물로 생성될 수 있는 것을 인식할 것이다.

트리아졸의 합성

스킴 6

본 발명의 트리아졸은 이후에 설명되는 절차로 만들어지거나 시판되고 있는 알킨 화합물(Ⅵa)과 스킴 6에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 트리메틸시릴 아지드를 반응시킴으로써 조제된다. 트리아졸 형성에 적절한 시판되는 알킨은 아래의 것을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.

알킨의 합성

트리아졸의 합성에 유용한 알킨은 임의의 적절한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 이하는 일부 대표적인 합성이다.

소노가시라 ( Sonogashira ) 반응

스킴 7

본 발명에 사용되는 알킨은 스킴 7에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통한 PdCl₂(PPh₃)₂ 및 CuI와 함께 아세토니트릴 내에서 1차 알킨 화합물(Ⅶa), 아릴 할라이드(Y-할라이드) 및 트리에틸아민과의 소노가시라 반응에 의해 만들어질 수 있다.

소노가시라 반응에 적합한 시판되는 아릴 할라이드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아래의 조성을 포함한다.

소노가시라(Sonogashira)반응에 적합한 시판되는 1차 알킨은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아래의 조성을 포함한다.

아키닐 아미드의 합성

스킴 8

본 발명에 사용되는 추가의 알킨은 스킴 8에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통한 아민(Ⅷb)과 DMF 내에서 알키닐산(Ⅴa), BOP 및 DIEA를 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.

치환후 변형

결과적으로 생성된 마크로사이클릭 화합물은 W가 부착된 후에 변형될 수 있다. 일부 대표적인 변형예가 이어진다.

1. 페놀릭 에스테르의 합성

스킴 9

다양한 페놀릭 에스테르를 얻기 위해 마크로사이클릭 화합물(Ⅲa)의 치환 후 변형은 스킴 9에 일반적으로 기재된 합성 경로에 의해 실행하였다.

2. 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르의 가수분해

스킴 10

본 발명의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르의 가수분해는 디옥산에서의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르(Ⅳ)를 용해시키고, 스킴 10에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 1M LiOH를 첨가함으로써 실행된다.

3. 더 많은 비-아릴(bi-aryl) 화합물을 생성하기 위해 스즈키 커플링의 사용

스킴 11

본 발명의 화합물은 스킴 11에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 브롬 치환 트리아졸 마크로사이클릭 에틸 에스테르(이후의 조제를 위한 실시예 26 참조)에 DME, 방향족 붕산, 세슘 카보네이트 및 KF를 첨가하는 스즈키 커플링을 실행함으로써 더욱 다양화될 수 있다.

Ⅱ. 단계적 합성

본 발명의 화합물은 또한 치환 메커니즘보다는 단계적 합성을 통해 조제될 수 있다. 이하는 W가 테트라졸인 대표적인 합성이다.

A. 프롤린 유도체의 합성

스킴 12

B. 선형 트리펩티드의 합성

스킴 13

테트라졸 치환 프롤린 유도체(ⅩⅢd)를 함유하는 선형 트리펩티드는 스킴 13에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 조제하였다.

C. 폐환 복분해(Ring-closing-Metathesis; RCM) 반응을 통한 사이클릭 펩티드의 합성

스킴 14

마크로사이클릭 화합물(ⅩⅣb)의 형성은 스킴 14에 일반적으로 기재된 RCM 반응을 통해 선형 트리펩티드(ⅩⅢd)를 사용하여 실행하였다.

D. 기타 유도체들

1. 본 발명의 테트라졸 치환 프롤린 유도체는 스킴 12에 일반적으로 기재된 합성 경로에 의해 합성하였다.

스킴 15

본 발명의 추가의 테트라졸 치환 프롤린 유도체는 스킴 15에 일반적으로 기재된 합성 경로에 의해 합성하였다.

2. 스즈키 커플링

스킴 16

추가의 유도체들을 스킴 16에 일반적으로 기재된 스즈키 커플링 반응을 사용하여 조제하였다.

Ⅲ. 고상 합성

본 발명의 일부 화합물은 고상 합성에 의한 합성에 순응한다. 예를 들면, 트리아졸 치환 프롤린 유도체들(P2)이 합성될 수 있으며, 선형 트리펩티드 사슬의 온-레진 어셈블리(on-resin assembly)에서 사용될 수 있다. 트리아졸 치환 프롤린 유도체를 함유하는 수지결합 트리펩티드는 폐환 복분해(RCM) 반응을 거쳐 최종 산물을 제공하는 가수분해에 의해 수지로부터 분리되는 사이클릭 트리펩티드를 공급한다.

아래의 합성 스킴들은 트리아졸 치환 프롤린 유도체가 만들어지는 방식과 본 발명의 화합물의 고상 합성을 나타낸다.

A. 프롤린 유도체의 합성

아래의 스킴에 의해 일반적으로 기재되는 트리아졸 치환 프롤린 유도체를 합성하기 위해 2개의 방법이 채용된다.

1. 고리 첨가 방법

스킴 17

트리아조릴 프롤린 유도체를 생성하기 위한 고리 첨가 방법은 스킴 17에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 아지드 프롤린 유도체(ⅩⅦa) 및 알킨(Ⅶb)의 3+2 고리 첨가를 수반한다. 알킨의 대표적인 합성은 상기 스킴 7에 기재되어 있다.

2. 메실레이트 방법

스킴 18

추가의 프롤린 유도체는 스킴 18에 일반적으로 기재된 합성 경로를 통해 메실레이트(ⅩⅧa)의 4,5-치환-1H-트리아졸로의 치환을 통해 합성하였다.

B. 온-레진 어셈블리 및 온-레진 RCM

스킴 19

온 레진 어셈블리

수지결합 고리형 펩티드 전구체(ⅩⅨe)를 얻기 위해 선형 펩티드(ⅩⅨd)의 온-레진 어셈블리에 이어 온-레진 RCM은 스킴 19에 일반적으로 기재된 단계 A-D를 통해 실행하였다.

Ⅳ. 기타 반응들

일부 실시형태에서는, 치환기 W가 다른 종류의 반응에 적합하다. 예를 들면, 제한되는 것은 아니지만, W가 피리다지논일 때, 아래의 반응 스킴이 사용된다. 이들 방법은 다른 치환기에 사용할 수 있지만, 여기에서는 피리다지논의 문맥에서 논의한다.

A. 축합 반응

스킴 20

스킴 20에 도시된 가장 간단한 방법은 LiOH로의 가수분해가 이어지는 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions)을 사용함으로써 핵심(key) 중간 생성물(Ⅰf)과 시판하는 피리다지논(ⅩⅩa-1 - ⅩⅩa-4)을 축합하는 것이다. 미츠노부 반응에 더욱 상세한 설명은 O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162(1983); D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164(1996); and J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283(1997)을 참조하라.

스킴 21

본 발명의 피리다지논 유사체를 조제하는 제2 방법은 디브롬 중간 생성물(ⅩⅩⅠa)를 화학적으로 더 조작하는 것이다(스킴 21). 하이드록실(Ⅰf)과 시판하는 4,5-디브롬피리다지논의 표준 미츠노부 커플링이 원하는 마크로사이클릭 ⅩⅩⅠa를 제공하였다. ⅩⅩⅠa와 과량의 3-시오펜 브롬산, 세슘 카보네이트 및 칼륨 플루오라이드의 커플링은 디시오펜(ⅩⅩⅠb)을 제공하였다. 화합물 ⅩⅩⅠa 및 ⅩⅩⅠb와 LiOH의 가수분해는 각각 원하는 유사체 ⅩⅩⅠd 및 ⅩⅩⅠc를 제공하였다. 다수의 상이한 브롬산이 디-치환 피리다지노닐 마크로사이클릭의 과량을 산출하도록 유사한 방식으로 사용 가능하다.

B. 브롬화물 분화 반응

스킴 22

마크로사이클릭 ⅩⅩⅠa 상의 브롬화물들 간의 분화는 마이클(Michael) 첨가를 통해 달성한다. 스킴 22에 도시된 바와 같이, 시판하는 피롤리딘은 디브롬화물과 결합하여 87% 수율로 화합물 ⅩⅩⅡa를 제공한다. 카보닐에 인접한 브롬화물 일부는 3-시오펜 브롬산과의 스즈키 커플링 반응을 통해 중간 생성물 ⅩⅩⅡb를 생성하고, LiOH로 더 처리되어 유사체 ⅩⅩⅡc를 제공한다. 스즈키 커플링 반응에 대한 더 상세한 설명은 A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 63, 419-422(1991) and A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, 221-230(1993)을 참조하라.

C. 친핵성 물질을 함유하는 황

스킴 23

2차 아민 친핵성 피롤리딘이 마크로사이클릭 ⅩⅩⅠa 상의 5-브롬화물 위치에 배타적인 첨가를 제공하고 있지만, 친핵성 물질을 함유하는 황은 스킴 23에 도시된 바와 같이 동일한 선택성을 나타내지 않는다. 친핵성 물질을 함유하는 황으로, ⅩⅩⅠa의 양 브롬 상의 첨가가 머캅토피리미딘(mercaptopyrimidine)의 단 하나의 등가물과의 단결합 생성물 ⅩⅩⅢa와 함께 관측된다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의한 화합물 ⅩⅩⅢa, ⅩⅩⅢB와 출발 물질 ⅩⅩⅠa의 분리 가능성은 LiOH로의 ⅩⅩⅢd의 가수분해가 이어지는 모노알킬레이티드 ⅩⅩⅢa와 3-시오펜 브롬산의 추가의 스즈키 커플링을 가능하게 하여 유사체 ⅩⅩⅢe를 제공한다. 디-알킬레이티드 생성물 ⅩⅩⅢb는 또한 LiOH로 가수분해되어 유사체 ⅩⅩⅢc를 생성한다.

D. 브롬산과의 스즈키 커플링

스킴 24

스즈키 커플링에 사용 가능한 제한된 수의 브롬산만으로, 스틸(Stille) 커플링과 같은 다른 커플링 방법과 Buchwald's chemistry를 사용하는 N-아릴화 반응을 또한 조사하였다(스킴 24). 가수분해가 이어지는 스틸(Stille) 표준 조건으로 중간 생성물 ⅩⅩⅠa와 2-스태닐시아졸의 커플링은 유사체 ⅩⅩⅣa를 제공하였다. N-아릴화 반응에 관하여, 디브롬화물 ⅩⅩⅠa에 대한 이미다졸의 커플링은 원활하게 진행되었다. 불행하게도, LiOH로의 가수분해로 인해 위치 5 상의 이미다졸 부분의 메톡시(ⅩⅩⅣb)로의 치환이 일어난다. 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)에 관한 더욱 상세한 설명은 J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-524(1986); M. Pereyre et al., Tin in Organic Synthesis(Butterworths, Boston, 1987) pp185-207 passim., and T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803-815를 참조하라. Buchwald 반응의 더욱 상세한 설명은 J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067(1998)을 참조하라.

삭제

E. 기타 다양화된 피리다지논 유사체

스킴 25

피리다지논 유사체를 다양화하기 위한 또 다른 방법은 스킴 25에서 윤곽이 그려진다. 2차 아민의 경우와 같이, 구핵 원자와 같은 나트륨 아지드를 디브로모에 마이클 부가(Michael addition)하는 것은 단지 단일 결합된 화합물 XXVa를 생산한다. 또한 3-티오펜 보로닉 산과 스즈키 커플링하여 아지드 XXVb를 생성한다. 화합물 XXVb를 가수분해하여 유사체 XXVc를 얻는다. 또한, 화합물 XXVb의 아지드 부분은 나트륨 시안화물을 구비한 표준상태에서 테트라졸로 변환되고, 가수분해가 수행되어 유사체 XXVd를 제공한다.

F. 5,6 피리다지노일 마크로사이클의 합성

스킴 26

5,6 피리다지논일 마크로사이클 XXⅥb의 합성은 스킴 26에서 윤곽이 그려진다. 시판중인 5-브로모-6-페닐-2H-피리다진-3-온을 미츠노부 조건을 통해 핵심 중간 생성물과 축합하여, 화합물 XXⅥa를 제조한다. 생성물 XXⅥa은 3-티오펜 보로닉 산과의 스즈키 커플링 조건으로 되고, 가수분해가 수행되어 원하는 유사체 XXⅥb를 제조한다.

본 발명의 화합물과 프로세스는 다음 예와 연관하여 좀더 쉽게 이해될 것이고, 이것들은 단지 설명을 위한 것이며 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 개시된 실시예들의 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화학구조, 치환기들, 유도체들, 식 및/또는 방법에 관련된 것을 제한없이 포함하는 이러한 변경 및 변형은 발명의 사상과 청구범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

실시예 1. 사이클릭 펩티드 전구체의 합성

1A. 15ml DMF내의 시판중인 cis-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(1b) (1.09g, 6mmol)과 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a)(1.36g, 5mol)의 용액에 DIEA(4ml, 4eq.)와 HATU(4g, 2eq.)이 가해진다. 1시간에 걸쳐 0℃에서 결합이 수행된다. 반응 혼합물이 100ml EtOAc로 희석되고, 5% 시트르산 2x20ml, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 4x20ml 및 염수 2x10ml로 각각 세척한다. 유기상(organic phase)은 무수의 Na₂SO₄로 건조된 다음 증발되어, HPLC(정체시간=8.9min, 30-70%, 90%B)와 MS(found 421.37, M+Na+)에 의해 식별되는 디펩티드(1c)(1.91g, 95.8%)를 제공한다.

1B. 디펩티드(1c)(1.91g)는 15mL의 디옥산과 15mL의 1N LiOH 수성의 용액에서 용해되고, 가수분해 반응이 4시간 동안 실온에서 수행된다. 반응 혼합물은 5% 시트르산에 의해 산화되고 100mL EtOAc로 추출되며, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 2x20ml와 염수 2x20ml로 각각 세척된다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조된 다음 진공에서 제거되어, 더 정제할 필요가 없이 다음 단계 합성에서 사용되는 유리(free) 카르복시산 화합물(1d)(1.79g, 97%)을 생산한다.

1C. 5ml DMF내의 위에서 유리산(1.77g, 4.64mmol)의 용액에, D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르(1e)(0.95g, 5mmol), DIEA(4ml, 4eq.) 및 HATU(4g, 2eq)가 가해진다. 5시간에 걸쳐 0℃에서 결합이 수행된다. 반응 혼합물은 80mL EtOAc로 희석되고, 5% 시트르산 2x20ml, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 4x20ml 및 염수 2x10ml로 각각 세척한다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조된 다음 증발된다. 용리상(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)로서 다른 비율의 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물이 정제된다. 선형 트리펩티드(1f)는 용리용제(1.59g, 65.4%)의 제거 후 오일로서 분리되고, HPLC(정체시간=11.43min)과 MS(found 544.84, M+Na+)에 의해 식별된다.

1D. 폐환복분해 (RCM). 200ml 드라이 DCM내의 선형 트리펩티드(1f)(1.51g, 2.89mmol)의 용액이 버블링 N₂에 의해 산소가 제거된다. 그 다음 호베이다의 첫번째 생성 촉매(5mol% eq.)가 고체로서 가해진다. N₂ 환경하에서 12시간 반응이 환류된다. 용제가 증발되고 용리상(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)으로서 다른 비율의 헥산:EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물이 정제된다. 사이클릭 펩티드 전구체(1)는 용리 용제(1.24g, 87%)의 제거 후 백색 분말로서 분리되고, HPLC(정체시간=7.84min, 30-70%, 90%B)과 MS(found 516.28, M+Na+)에 의해 식별된다. 사이클릭 펩티드 전구체(1)를 생성하기 위해 채용된 합성방법의 좀더 상 세한 설명을 위해, 여기에 참조로 병합된 미국 특허번호 6,608,027호를 참조하기 바람.

실시예2. 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

2A. 2.0ml DCM내의 DIEA(0.4ml, 2mmol)와 마크로사이클릭 펩티드 전구체(1)(500mg, 1.01mmol)의 용액에 메실레이트 염화물(0.1ml)이 반응이 3시간 동안 유지되는 0℃에서 천천히 가해진다. 그 다음 30mL EtOAc가 가해지고, 5% 시트르산 2x20ml, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 2x20ml 및 염수 2x10ml로 각각 세척한다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조되어 증발되고, 더 이상 정제할 필요가 없이 다음 단계 합성에서 사용되는 표제 화합물 메실레이트를 생산한다.

실시예 3. 테트라졸 합성

발명의 테트라졸릴 마크로사이클을 준비하는데 사용하기 위해, 구조적으로 다른 종류의 테트라졸 Ⅲa-Ⅲq이 이하에 설명된 바와 같이 상업적으로 이용 가능한 니트릴 화합물로부터 합성된다:

3-Cl-4-하이드록시벤조아세토니틸(0.31g, 5mol), NaN3(0.65g, 10mmol) 및 트리에틸아민 염산(0.52g, 3mmol)이 5ml 크실렌을 포함하는 밀봉된 튜브에 가해진다. 혼합물을 20~30시간에 걸쳐 140℃에서 격렬하게 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되고 EtOAc(30ml)와 수성의 시트르산 용액(20mL)의 혼합물에 부어진다. 물 2x10ml와 염수 2x10ml로 세척한 후, 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조되고 노란색 고체로 증발된다. EtOAc-헥산에 의한 재결정제 후, 테트라졸 화합물(3a)이 좋은 수율(0.4g, 86%), 고순도(>90%, HPLC에 의해)로 얻어지고, NMR 및 MS(found 197.35 및 199.38, M+H+)에 의해 식별된다.

실시예4. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재,

W는

, Q= 부존재, Y= 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

프롤린 유도체 합성

110mL의 DCM내의 N,N-디이소프로필에틸 아민(DIEA, 12mL, 60mmol)과 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)(10g, 40.8mmol)의 용액에, 떨어뜨리는 방식으로 3.85mL의 메실레이트 염화물(50mmol)이 가해지고, 결과로 얻어진 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC(헥산:에틸아세테이트=1:1, v/v)는 Boc-cis-Hyp-OMe(4a)가 그 메실레이트(4b)로 전체적으로 변환됨을 보여준다. 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물은 100ml EtOAc로 희석되고, 5% 시트르산 2x50ml 및 염수 2x30ml로 세척되고, 무수의 Na₂SO₄로 건조된다. 용제를 제거함으로서 더 이상 정제할 필요가 없이 단계(B)에서 사용되는, 13g(98% 수율) N-Boc-cis-4-메실레이트-프롤린 메틸 에스테르(4b)를 제공한다.

5mL DMF내의 메실레이트(4b)(0.65g, 2mmol)의 용액에, 4mmol의 5-페닐-1H-테트라졸 및 무수의 나트륨 카보네이트(0.53g, 5mmol)가 가해진다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 6~12 시간 동안 60℃에서 격렬하게 교반하였다. TLC(헥산:에틸아세테이트 = 1:1, v/v)는 메실레이트(4b)가 트랜스 4-테트라졸-치환된 프롤린 유도체(4c)로 완전히 변환되었음을 보여준다. 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물은 30ml EtOAc로 희석되고, 1M Na2CO3(3x10ml), 물(3x10ml), 5% 시트르산(3x10ml) 및 염수(3x10ml)로 각각 세척된다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조되고 진공 중 농축되고, 뛰어난 수율(94%)과 고순도(>90%)로 5-페닐 테트라졸 치환 프롤린 유도체(4c)를 제공한다. 4c:94% 수율, [M+Nz]⁺=396.39

선형 트리펩티드의 합성

A. (1) 디펩티드(4e)는 0.22g(0.6mmol)의 N-Boc-trans-4-(3-페닐 tetrazolyl)-프롤린 메틸 에스테르(4c)를 6mL의 디옥산과 2mL의 1N LiOH 수성 용액에 용해시켜서 준비된다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 3~8시간 동안 RT에서 교반하여 메틸 에스테르의 가수분해를 허락한다. 반응 혼합물은 5% 시트르산에 의해 산화되고, 40mL EtOAc로 취출되며, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 2x20ml와 염수 2x10ml로 각각 세척된다. 유기상이 무수의 Na₂SO₄로 건조되어 진공 중 농축되고, 더 이상 정제할 필요가 없이 다음 단계 합성에 사용되는, 유리카복시산을 생산한다. (2) 2ml DMF내의 위에서 얻어진 유리산(0.20g, 0.55mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르(4d)(0.1g, 0.52mmol), DIEA(0.4ml, 4eq.) 및 HATU(O.4g, 2eq)가 가해진다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 0.5~3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 40mL EtOAc로 희석되고, 5% 시트르산 2x20ml, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 4x20ml 및 염수 2x10ml로 각각 세척된다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조되어 진공 중 농축되고, 디펩티드(4e)(0.24g, 94%)를 공급하며, HPLC(정체시간=10.03min)와 MS(found 519.22, M+Na+)에 의해 식별된다.

B. (1) 트리펩티드(4g)는 10분 동안 0℃에서 2mL TFA내에서 디펩티드(4e)(2.24g, 0.49mmol)의 아민을 탈보호(deprotect)함으로써 준비된다. 진공 중 TFA의 제거후, 유리 아민 생성물이 직접 다음 결합 반응된다. (2) 2ml DMF내의 위에서 얻어진 유리 아민 화합물의 냉각된(0℃) 용액에, Boc-2-아미노-8-논에노익산(4f)(0.136g, 0.50mmol), DIEA(0.4ml, 4eq.) 및 HATU(O.4g, 2eq)가 가해진다. 0.5~3 시간 동안 0℃에서 결합이 수행된다. 반응 혼합물은 40mL EtOAc로 희석되고, 5% 시트르산 2x20ml, 물 2x20ml, 1M NaHCO₃ 4x20ml 및 염수 2x10ml로 각각 세척된다. 유기상은 무수의 Na₂SO₄로 건조되고 진공 중 농축되고, HPLC(정체시간=14.03min)과 MS(found 672.30, M+Na+)에 의해 식별된 트리펩티드(4g)(0.28g, 2단계 동안 88%)를 공급한다.

폐환복분해(RCM)를 통한 사이클릭 펩티드의 합성

A. 50ml 드라이 DCM내의 선형 트리펩티드(4g)(71mg, 0.109mmol)의 용액이 버블링 N₂에 의해 산소가 제거된다. 결과로 얻어진 가스가 제거된 용액에 호베이다의 Cat.(5~10 mol% eq.)가 고체로서 가해지고, 결과로 얻어진 반응 혼합물은 5~20 시간에 걸쳐 N₂하에서 환류된다. 그 다음 반응 혼합물은 진공 중 농축되고, 잔류물이 용리상(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2)로서 다른 비율의 헥산:EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된다. 마크로사이클릭 펩티드(4i)는 용리 용제(58mg, 85.5%)의 증발에 의해 백색 분말로서 분리되고, HPLC(정체시간=11.80min, 30~80%, 90%B), 및 MS(found 644.66, M+Na+)에 의해 식별된다.

B. 에틸 에스테르의 가수분해

표제 화합물은 화합물(4i)(20mg)을 2mL의 디옥산과 1mL의 1N LiOH 수성 용액에 용해함으로써 준비된다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 4~8시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물은 5% 시트르산에 의해 산화되고, 10mL EtOAc로 취출되며, 물 2x20ml로 세척된다. 용제는 증발되고 잔류물이 30~80%(100% 아세토니트릴) 기울기의 YMC AQ12S11-0520WT 컬럼상에서 HPLC에 의해 20분에 걸쳐 정제된다. 동결건조후, 표제 화합물이 백색의 비결정 고체로서 얻어진다.

[M+Na]⁺=616.72

실시예5. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=2- 브로모페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

5A. 프롤린 유도체 합성

본 실시예의 프롤린 유도체는 5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸 및 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)로 실시예 4(Ⅰ)에서 보여준 절차에 의해 준비된다.

[M+Na]⁺=396.39

5B. 선형 트리펩티드의 합성

본 실시예의 선형 펩티드는 단계(5A)에서 준비된 프롤린 유도체, D-β-비닐-사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르, 및 Boc-2-아미노-8-논에노익산(nonenoic acid)으로, 실시예4(Ⅱ)에서 보여준 절차를 통해 준비된다.

[M+H]⁺=728.41

5C. 폐환복분해

본 실시예의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르는 실시예4(Ⅲ)에서 보여준 절차를 통해 단계(5B)의 선형 펩티드로 준비된다.

[M+Na]⁺=722.37

5D. 에틸에스테르의 가수분해

표제 화합물은 단계(5C)의 에틸 에스테르로부터 실시예4(Ⅳ)에서 설명된 가수분해를 통해 궁극적으로 얻어진다.

[M+H]⁺=672.49

실시예 6. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3- 브로모페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

6A. 프롤린 유도체 합성

본 실시예의 프롤린 유도체는 5-(3-브로모페닐)-1H-테트라졸 및 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)로 예4(I)에서 보여준 절차에 의해 준비된다.

[M+Na]⁺=396.39

6B. 선형 트리펩티드의 합성

본 실시예의 선형 펩티드는 단계(6A)에서 준비된 프롤린 유도체, D-β-비닐-사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르, 및 Boc-2-아미노-8-논에노익산으로, 예4(Ⅱ)에서 보여준 절차를 통해 준비된다.

[M+H]⁺=728.41

6C. 폐환복분해

본 실시예의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르는 실시예4 (Ⅲ)에서 보여준 절차를 통해 단계(6B)의 선형 펩티드로 준비된다.

[M+Na]⁺=722.37

6D. 에틸에스테르의 가수분해

표제 화합물은 단계(6C)의 에틸 에스테르로부터 실시예4(Ⅳ)에서 설명된 가수분해를 통해 궁극적으로 얻어진다.

[M+H]⁺=672.49

실시예7. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=4- 브로모페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

7A. 프롤린 유도체 합성

본 실시예의 프롤린 유도체는 5-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸 및 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)로 실시예4(I)에서 보여준 절차에 의해 준비된다.

[M+Na]⁺=396.39

7B. 선형 트리펩티드의 합성

본 실시예의 선형 펩티드는 단계(7A)에서 준비된 프롤린 유도체, D-β-비닐-사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르, 및 Boc-2-아미노-8-논에노익산으로, 실시예4(II)에서 보여준 절차를 통해 준비된다.

[[M+Na]+H]⁺=728.41

7C. 폐환복분해

본 실시예의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르는 실시예4(Ⅲ)에서 보여준 절차를 통해 단계(7B)의 선형 펩티드로 준비된다.

[M+Na]⁺=722.37

7D. 에틸에스테르의 가수분해

표제 화합물은 단계(7C)의 에틸 에스테르로부터 실시예4(Ⅳ)에서 설명된 가수분해를 통해 궁극적으로 얻어진다.

[M+H]⁺=672.49

실시예8. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=5- 브로모 -2- 티에닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

8A. 프롤린 유도체 합성

본 예의 프롤린 유도체는 5-(5-브로모-2-티에닐)-1H-테트라졸 및 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)로 예4(Ⅰ)에서 보여준 절차에 의해 준비된다.

[M+Na]⁺=480.23

8B. 선형 트리펩티드의 합성

본 예의 선형 펩티드는 단계(8A)에서 준비된 프롤린 유도체, D-β-비닐-사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르, 및 Boc-2-아미노-8-논에노익산으로, 예4(Ⅱ)에서 보여준 절차를 통해 준비된다.

[M-Boc+H]⁺=634.29

8C. 폐환복분해

본 예의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르는 예4(Ⅲ)에서 보여준 절차를 통해 단계(8B)의 선형 펩티드로 준비된다.

[M+Na]⁺=736.21

8D. 에틸에스테르의 가수분해

표제 성분은 단계(8C)의 에틸 에스테르로부터 예4(Ⅳ)에서 설명된 가수분해를 통해 궁극적으로 얻어진다.

[M+H]⁺=678.22

실시예9. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=2- 브로모 -4- 피리딜 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

9A. 프롤린 유도체 합성

본 예의 프롤린 유도체는 5-(2-브로모-4-피리딜)-1H-테트라졸 및 N-Boc-cis-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(4a)로 예4(Ⅰ)에서 보여준 절차에 의해 준비된다.

[M+Na]⁺=453.23

9B. 선형 트리펩티드의 합성

본 예의 선형 펩티드는 단계(9A)에서 준비된 프롤린 유도체, D-β-비닐-사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르, 및 Boc-2-아미노-8-논에노익산으로, 예4(Ⅱ)에서 보여준 절차를 통해 준비된다.

[M-Boc+H]⁺=629.31

9C. 폐환복분해

본 예의 마크로사이클릭 펩티드 에틸 에스테르는 예4(Ⅲ)에서 보여준 절차를 통해 단계(9B)의 선형 펩티드로 준비된다.

[M+Na]⁺=723.36

9D. 에틸 에스테르의 가수분해

표제 성분은 단계(9C)의 에틸 에스테르로부터 예4(Ⅳ)에서 설명된 가수분해를 통해 궁극적으로 얻어진다.

[M+H]⁺=673.26

실시예10. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=2-비페닐, j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

5ml DME내의 위에서 얻어진 단계(5C)로부터의 에틸 에스테르 성분(40mg), 페닐보로닉산(10mg), KF(100mg) 및 Cs₂CO₃(80mg)의 산소가 제거된 용액에, Pd(PPh₃)₄(5mg)이 고체 형태로 가해진다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 오일조에서 90℃로 가열하고, 6~12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 용제가 증발되고 잔류물이 용리상(9:1→5:1→3:1→1:1→2:1)으로서 다른 비율의 헥산:EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된다. 그 다음 마크로사이클릭 비아릴(bi-aryl) 펩티드 에틸 에스테르가 예4(Ⅳ)에서 이전에 설명된 바와 같이 직접 가수분해된 용리용제(31mg, 78%)의 증발에 의해 백색 분말로 분리되고, HPLC에 의해 정제된다.

[M+Na]⁺=692.38

실시예11. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3-비페닐, j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예 10에 나타낸 절차를 통한 페닐보로닉산과 단계(6C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=692.38

실시예12. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=4-비페닐, j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예10에 나타낸 절차를 통한 페닐보로닉산과 단계(7C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=692.38

실시예13. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3-(3- 티에닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예10에 나타낸 절차를 통한 3-티에닐보로닉산과 단계(6C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=698.32

실시예14. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3-(p- 트리플로오로메톡시페닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예10에 나타낸 절차를 통한 p-트리플로오로메톡시페닐보로닉산과 단계(6C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=776.35

실시예15. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3-(p- 시아노페닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예10에 나타낸 절차를 통한 p-시아노페닐보로닉산과 단계(6C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=692.38

실시예16. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=4-(3- 티에닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 실시예10에 나타낸 절차를 통한 3-티에닐보로닉산과 단계(7C)로부터의 에틸 에스테르 화합물로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=698.32

실시예17. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=4-(p- 트리플로오로메톡시페닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 단계(7C)로부터의 에틸 에스테르 화합물과 실시예10에 나타낸 절차를 통한 p-트리플로오로메톡시페닐보로닉산으로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=776.35

실시예18. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=4-(p- 시아노페닐 ) 페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 단계(7C)로부터의 에틸 에스테르 화합물과 실시예10에 나타낸 절차를 통한 p-시아노페닐보로닉산으로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=692.38

실시예19. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=5- 페닐 -2- 티에닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 단계(8C)로부터의 에틸 에스테르 화합물과 실시예10에 나타낸 절차를 통한 페닐보로닉산으로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=698.32

실시예20. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=5- 페닐 -3- 피리딜 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

표제 화합물은 단계(9C)로부터의 에틸 에스테르 화합물과 실시예10에 나타낸 절차를 통한 페닐보로닉산으로 준비되고, 예4(Ⅳ)의 절차에 따라 에틸 에스테르의 가수분해가 수행된다.

[M+Na]⁺=708.30

실시예21. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OEt, L=부존재,

W=

Q=부존재, Y=3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 , j=3, m=s=1, 및 R3 = R4 =H

치환 방법

표제 화합물은 메실레이트(2)와 테트라졸(3a)의 치환을 통해 준비된다. 치환 방법은 3ml의 DMF내에 0.041mmol의 마크로사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트(2)와 0.123mmol의 테트라졸(3a)을 용해시키고 0.246mmol의 나트륨 카보네이트(60mg)을 가하여 수행된다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 4~6 시간 동안 60℃에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 냉각 및 추출하였다. 유기 추출물은 물(2x30ml)로 세척되고, 에틸 에스테르의 가수분해를 위한 원형(crude form)으로 사용되기 위해 유기용액이 진공 중 농축된다.

실시예 22. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC , G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 , j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ = R ⁴ =H.

이 표제 화합물은 실시예 4 의 화합물 (20mg) 을 2 mL 의 디옥산(dioxane) 과 1 mL 의 1 N LiOH 수용액에 용해시킴으로써 제조되었다. 그 결과의 반응 혼합물은 실온에서 4 내지 8 시간동안 교반 되었다. 이 반응 혼합물은 5%의 시트르산(citric acid)으로 산성화시키고, 10 mL 의 EtOAc로 추출한 다음 물 2*20 ml로 세척하였다. 용매는 증발시키고 나머지는 YMC AQ12S110520WT 칼럼에서 20분 동안 100% 아세토니트릴(acetonitrile) 30에서 80%의 그래디언트(gradient)로 HPLC 로 정제하였다. 냉동 진공 건조후에, 표제 화합물은 비결정성 백색 고체로 얻어졌다.

[M+Na]⁺= 666.24.

실시예 23. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC , G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3- 브로모 -4- 하이드록시페닐 , j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ = R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3b 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 712.18.

실시예 24. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 2-메틸-4-브로모페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3c 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 708.30.

실시예 25. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-메틸-4-브로모페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3d 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 708.30.

실시예 26. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = n-프로필, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3e 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 582.33.

실시예 27. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = n-부틸, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3f 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 596.36.

실시예 28. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-에톡시페닐(ethoxyphenyl), j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3g 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 660.92.

실시예 29. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-프로폭시페닐(propoxyphenyl), j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3h 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 674.29.

실시예 30. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-부톡시페닐(butoxyphenyl), j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3i 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 688.32.

실시예 31. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-메톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3j 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 646.92.

실시예 32. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3,4-디메톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3k 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 676.38.

실시예 33. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-메톡시-1-나프틸, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3l 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 697.00.

실시예 34. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-페녹시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3m 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 708.51.

실시예 35. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 벤질, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3n 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 630.35.

실시예 36. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = p-페닐벤질, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 테트라졸 3o 에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 706.38.

실시예 37. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-클로로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 650.33.

실시예 38. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-플루오로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-플루오로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 634.37.

실시예 39. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 메톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-메톡시페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 646.92.

실시예 40. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-페녹시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-페녹시페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 708.51.

실시예 41. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 벤질옥시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-벤질옥시페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 722.32.

실시예 42. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-트리플루오르메틸페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-트리플루오르메틸페닐)1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 684.32.

실시예 43. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-브로모페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 696.28.

실시예 44. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-플루오로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 634.36.

실시예 45. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-메톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-메톡시페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 646.36.

실시예 46. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-에톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-에톡시페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 660.92.

실시예 47. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-트리플루오로메틸페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 684.32.

실시예 48. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 766.32.

실시예 49. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-(N,N-디메틸아미노)-3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-(N,N-디메틸아미노)-3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 695.39.

실시예 50. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 2,4-디클로로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(2,4-디클로로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 684.27.

실시예 51. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3,5-디클로로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3,5-디클로로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 684.27.

실시예 52. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3,4-디클로로페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3,4-디클로로페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 684.27.

실시예 53. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 2-피리딜, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(2-피리딜)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 617.60.

실시예 54. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 2-피리딜, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

[M+Na]⁺= 617.60.

실시예 55. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-피리딜, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(3-피리딜)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 645.24.

실시예 56. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-피리딜, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 5-(4-피리딜)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 595.50.

실시예 57. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-메톡시-3-브로모페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

57A. 테트라졸 형성

본 실시예의 테트라졸은 3-브로모-4-하이드록시-벤조니트릴을 DMF 용매에 용해시키고, 요오드화메틸(methyliodide)을 첨가하고, 실온에서 3 내지 12 시간동안 교반하여 제조하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 그 결과의 유기상(organic phase)은 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 3-브로모-4-메톡시-벤조니트릴을 산출하였다. 그 다음에 이 화합물을 사용하여, 실시예 3에 기술된 방법을 통해 상응하는 테트라졸을 형성하였다.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 57A 로부터의 5-(3-브로모-4-메톡시-벤조니트릴)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 724.91.

실시예 58. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 4-(메틸사이클로프로판)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R³ =R⁴=H.

58A. 테트라졸 형성

본 실시예의 테트라졸은 4-시아노(cyano)-페닐을 DMF 용매에 용해시키고, (브로모메틸)사이클로프로판을 첨가하고, 실온에서 3 내지 12 시간동안 교반하여 제조하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 그 결과의 유기상(organic phase)은 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하여, 4-(메틸사이클로프로판)벤조니트릴을 산출하였다. 그다음에 이 화합물을 사용하여, 실시예 3에 기술된 방법을 통해 상응하는 테트라졸을 형성하였다.

표제 화합물은 실시예 3으로부터의 메실레이트 2 및 58A 로부터의 5-(4-(메틸사이클로프로판)-페닐)-1H-테트라졸에 의해 실시예 21 에 기술된 치환방법을 통해 제조되었고, 뒤이어 실시예 22의 절차에 의한 에틸 에스테르의 가수분해를 행하였다.

[M+Na]⁺= 686.29.

실시예 59. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로(메틸사이클로프로판)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R³ =R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 21로부터의 워크업(workup) 없이 에틸 에스테르 표제 화합물을 이용하고, (브로모메틸)사이클로프로판을 첨가하고, 60℃ 에서 3 내지 12 시간동안 교반하여 제조되었다.그 결과의 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 50:50 의 EtOAc:물의 혼합물에 부어진다음, 물로 세척하고, 진공하에 농축되었다. 그 결과물인 조(crude) 에틸 에스테르 화합물은 실시예 22 에 기술된 절차에 의해 가수분해되어 유리 산(free acid)이 되었다.

[M+Na]⁺= 720.24.

실시예 60. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로-4-메톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 메틸 아이오디드에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 680.23.

실시예 61. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로-4-에톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 요오드화에틸에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 694.28.

실시예 62. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-브로모-4-에톡시페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물의 에틸에스테르 전구물질과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 요오드화에틸에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 740.17.

실시예 63. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 2-요오드에탄올에 의해 제조되었다.

실시예 64. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물의 에틸에스테르 전구물질과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 2-요오드에탄올에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 754.27.

실시예 65. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로-4-(O-알릴)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물와 실시예 59에 기술된 절차에 의한 3-요오드프로펜에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 706.24.

실시예 66. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-브로모-4-(O-알릴)페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물의 에틸에스테르 전구물질과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 3-요오드프로펜에 의해 제조되었다.

[M+Na]⁺= 752.15.

실시예 67. 일반식 II의 화합물로서, A = tBOC, G=OH, L=부존재, W 는

, Q는 부존재, Y = 3-클로로-4-(O-CH ₂ SCH ₃ )페닐, j = 3, m=s=1, 그리고 R ³ =R ⁴ =H.

표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물과 실시예 59에 기술된 절차에 의한 Cl-CH₂SCH₃ 에 의해 제조되었다.

실시예 68. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=3-브로모-4-(O-CH₂SCH₃)페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

주 화합물은 실시예 23의 주 화합물과 실시예 59에서 기술한 과정에 따른 CI-CH₂SCH₃ 에 에틸 에스테르 전구체로 준비된다.

[M+Na]⁺=752.15

실시예 69. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재, W는

, 여기서 Q'=-CH₂-, Y=

, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

69A. 시아노 프롤린 유도체의 제조(69b)

0 ℃에서 CH₂Cl₂(40 ml) 중 시스-4-하이드록시-피로리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(69a)(3.94g, 16.06 mmol)의 용액에 DIEA (4.3 ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.40 ml)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 분석(50% EtOAc-헥산이 TLC를 전개하기 위해 사용되었다)에 의해 측정함으로서 완료하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하였고, sat. NaHCO₃, 염수와 건조된 (Na₂SO₄)로 세척하였다. 용매의 증발 후, 오일잔류물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. [M+H]⁺=324.

이전 단계로부터의 조 생성물(crude product)은 DMF(35ml)에 용해되고 가루의 KCN (2.5g)이 첨가되었다. 혼합물은 90℃로 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 EtOAc로 희석하고, H₂O와 염수로 세척하며, Na₂SO₄상에 건조하였다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하였다.

[M+H]⁺=255.

69B. 테트라졸릴 프롤린 유도체의 제조(69c)

톨루엔(8 ml)에 니트릴 69b(669mg, 2.63 mmol)의 용액에 NaN₃(684 mg, 10.53 mmol)과 Et₃N·HCl(1.45g, 10.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 115℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물은 CH₂Cl₂로 희석되고, 5% 시트르산수용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에 건조하였다. 용매의 증발로 조 생성물 69c·Et₃N 첨가물(660 mg)을 얻었다.

[M+H]⁺=298.

69C. 5-비페닐메틸-테트라졸릴 프롤린(69d 및 69e)의 제조

THF(2 ml)에 69c (92.8 mg, 0.31 mmol)의 용액에 4-페닐벤질 브로마이드 (90.4 mg, 0.37 mmol)과 K₂CO₃(140 mg, 1.01 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 65℃에서 밤새 가열후 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에 건조하였다. 용매의 증발후, 조 생성물은 THF-MeOH-H₂O (2 ml:1 ml:1 ml)에 용해되고 LiOH(130 mg)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. THF와 MeOH는 감압 하에서 증발되었다. 잔류물은 EtOAc에서 용해되고, 5% 시트르산으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매의 증발로 조 생성물 69d와 69e를 얻었다.

[M+Boc+H]⁺=350.

69D. 트리펩티드(69g)의 제조

DMF (2.0 ml)의 69d와 69e(약 0.31 mmol)의 용액에 D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르·HCl(66 mg), DIEA (0.25 ml) 및 HATU (164 mg)이 순차적으로 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고, 염수, 5% 시트르산으로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매의 증발후, 잔류물은 CH₂Cl₂의 2ml에서 용해하고, 디옥산에 4N HCl의 2 ml가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매가 증발되었다. 잔류물은 EtOAc에 용해되고, sat. NaHCO₃로 중화하고, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매의 증발후, 잔류물은 DMF (2ml)에 용해하고, P3 (120mg), DIEA 및 HATU가 순차로 첨가되었다. 생성 혼합물을 교반하고 TLC 분석으로 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물이 EtOAc로 희석되고, 염수, 5% 시트르산, sat. NaHCO₃, 다시 염수로 세척되었다. 유기용액은 Na₂SO₄로 건조되며, 실리카겔 크로마토그래피(30% 내지 50% EtOAc-헥산)에 의해 정제된 조 생성물 혼합물을 부여하기 위해 진공하에서 증발되었다.

[M+H]⁺=740.

69E. 폐환 복분해(69h 및 69i).

69f와 69g(60 mg)의 혼합물이 약 0.01 몰농도를 만들기 위해 건조 CH₂Cl₂에 용해된다. 이 용액은 15분 동안 N₂흐름으로 주의깊게 탈기된다. 호베이다(Hoveyda)의 촉매의 5% 몰이 N₂ 하에서 첨가되었다. 혼합물이 밤새 환류된다. 용매가 증발된다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼에 적재되고 촉매를 제거하기 위해 10% EtOAc로 용리된다. 두 개의 레지오아이소머(regioisomer)가 보다 작은 극성제품 69j(37.9 mg)과 보다 큰 극성 제품(69k)(14.8 mg)을 부여하기 위해 30-40% EtOAc-헥산에 의해 용출되어 분리된다. 69j와 69k의 레지오아이소머는 NMR 분석으로 결정된다.

[M+H]⁺=712.

69F. 에틸 에스테르 가수분해(69j)

에스테르 69h (37.9 mg)이 THF-MeOH-H₂O (2 ml:1 ml: 1ml)에서 용해하고 LiOH(21 mg)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. THF 및 MeOH는 감압 하에서 증발되었다. 잔류물은 EtOAc에서 용해되고, 5% 시트르산으로 세척되고 Na₂SO₄로 건조된다. 용매의 증발로 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 주 화합물 69j를 얻기 위해 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂에서 5%MeOH)에 의해 정제된다.

[M+H]⁺=684.

실시예 70. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재, W는

, 여기서 Q'=-CH₂-, Y=

, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

에스테르 69i(14.8mg)은 THF-MeOH-H₂O(2 ml:1 ml:1 ml)에서 용해되고 LiOH(21 mg)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. THF 및 MeOH는 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 EtOAc에서 용해되고, 5% 시트르산으로 세척되고 Na₂SO₄로 건조된다. 용매의 증발로 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 주 화합물 69k를 얻기 위해 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂에서 5%MeOH)에 의해 정제된다.

[M+H]⁺=684.

실시예 71. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹ =사이클로펜틸, G=OH, L=부존재, W=

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

71a- 아민 탈보호(deprotection).
실시예 21의 주 성분의 0.041 mmol이 디옥산의 HCl의 4M의 4ml에 용해되고 1시간 동안 교반하였다. 반응 잔류물 71a가 진공 속에(in vacuo) 농축되었다.

삭제

71b-클로로포메이트 시약

클로로포메이트 시약 71b은 THF(3 ml)에서 사이클로펜타놀의 0.045mmol을 용해하고 톨루엔(20%)에서 포스겐의 0.09mmol을 첨가하여 준비하였다. 생성 반응 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하였고 용매는 액포막에서 제거되었다. 잔류물에 DCM이 첨가되고 순차적으로 액포막에서 두번 건조로 농축되어 클로로포메이트 시약 71b을 생성한다.

71c- 카르바메이트 형성

주 카르바메이트는 THF의 1ml에 잔류물 71a를 용해하고, TEA의 0.045 mmol을 첨가하고, 생성되는 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여 준비하였다. 이 0℃ 반응 혼합물에 THF의 3 ml에 클로로포메이트 시약 71b을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물이 0℃에서 2시간 동안 반응되고, EtOAc으로 추출되고, 1M 소디움 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척되고, MgSO₄상에 건조되며, 액포막에서 건조 농축된다. 조 화합물(crude compound)은 실리카 컬럼에 의해 정제되고 에틸 에스테르가 실시예 22에 기술한 과정에 의해 순차적으로 가수분해된다.

실시예 72. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로헥실, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물을 실시예 21의 표제 화합물과 사이클로부탄올로 실시예 71에 기술한 방법에 의해 제조하고, 이어서 실시예 22에 기재된 절차에 의해 에틸 에스테르 가수분해를 행하였다.

실시예 73. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로부틸, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 사이클로헥산올로 실시예 71에 기술한 방법에 의해 제조하고, 이어서 실시예 22에 기재된 절차에 의해 에틸 에스테르 가수분해를 행하였다.

실시예 74. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=

, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 (R)-3-하이드록시테트라하이드로푸란으로 실시예 71에 기술한 방법에 의해 제조하고, 이어서 실시예 22에 기재된 절차에 의해 에틸 에스테르 가수분해를 행하였다.

실시예 75. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=

, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란으로 실시예 71에 기술한 방법에 의해 제조하고, 이어서 실시예 22에 기재된 절차에 의해 에틸 에스테르 가수분해를 행하였다.

실시예 76. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=

, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 21의 표제 화합물과

으로 실시예 71에 기술한 방법에 의해 제조하고, 이어서 실시예 22에 기재된 절차에 의해 에틸 에스테르 가수분해를 행하였다.

실시예 77. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-R¹, 여기서 R¹= 사이클로펜틸, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 디옥산에서 HCl의 4M 4ml에 실시예 21의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하여 준비하였다. 반응 잔류물은 액포막에 농축된다. 이 잔류물에, 4ml의 THF와 0.045mmol의 TEA가 첨가되고, 혼합물은 0℃에 냉각되고,0.045mmol의 사이클로펜탈산 클로라이드가 첨가되었다. 생성하는 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 EtOAc로 추출되고, 1M 소디움 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척되고, MgSO₄ 상에 건조되고 액포막에 건조 농축된다. 조 화합물은 실리카 컬럼에 의해 정제되고 에틸 에스테르가 실시예 22에 기술한 과정에 의해 순차적으로 가수분해된다.

실시예 78. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-NH-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 디옥산에서 HCl의 4M의 4ml에 실시예 21부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하여 준비하였다. 생성하는 반응 잔류물은 액포막에 농축되고, 4ml의 THF에서 용해되고, 0℃에서 냉각하였다. 0℃ 용액에 0.045mmol의 사이클로펜틸 이소시아네이트를 첨가하고 생성하는 반응 혼합물은 4시간동안 RT에서 교반하였다. 용액은 EtOAc로 추출되고, 1% HCl, 물 및 염수로 세척되고, MgSO₄ 상에 건조되고 액포막에 건조 농축된다. 조 화합물은 실리카 컬럼에 의해 정제되고 에틸 에스테르가 실시예 22에 기술한 과정에 의해 순차적으로 가수분해된다.

실시예 79. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=S)-NH-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 디옥산에서 HCl의 4M의 4ml에 실시예 21부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고 1시간 동안 교반하여 준비하였다. 생성하는 반응 잔류물은 액포막에 농축되고, 4ml의 THF에서 용해되고, 0℃에서 냉각하였다. 0℃ 용액에 0.045mmol의 사이클로펜틸 솔포닐클로라이드 TEA 0.045mmol를 첨가되고, 생성하는 반응 혼합물은 4시간동안 RT에서 교반하였다. 용액은 EtOAc로 추출되고, 1% HCl, 물 및 염수로 세척되고, MgSO₄ 상에 건조되고 액포막에 건조 농축된다. 조 화합물은 실리카 컬럼에 의해 정제되고 에틸 에스테르가 실시예 22에 기술한 과정에 의해 순차적으로 가수분해된다.

실시예 80. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-S(O)₂-R¹, R¹=사이클로펜틸, G=OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 디옥산에서 HCl의 4M의 4ml에 실시예 21부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하여 준비하였다. 생성하는 반응 잔류물은 액포막에 농축되고, 4ml THF에서 용해되고, 0℃에서 냉각하였다. 0℃ 용액에 0.045mmol의 사이클로펜틸 솔포닐 클로라이드 TEA 0.045mmol 를 첨가하고 생성하는 반응 혼합물은 4시간동안 RT에서 교반하였다. 용액은 EtOAc로 추출되고, 1M 소디움 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척되고, MgSO₄ 상에 건조되고 액포막에 건조 농축된다. 조 화합물은 실리카 컬럼에 의해 정제되고 에틸 에스테르가 실시예 22에 기술한 과정에 의해 순차적으로 가수분해된다.

실시예 81. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, R¹=사이클로펜틸, G=-O-펜에틸, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 71의 표제 화합물의 용액을 첨가하여 준비되고 0.5ml DCM의 펜에틸 알콜 81a가 1.2 eq. PyBrOP, 4eq. DIEA, 0℃에서의 DMAP의 촉매량이 첨가된다. 생성하는 반응 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 4-12 시간의 주기로 RT까지 가열하였다. 반응 혼합물은 표제 화합물 분리된 펜에틸 에스테르 81b를 얻기 위해 용리 상(9:1->5:1->3:1->1:1)으로서 헥산:EtOAc의 다른 비율을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다.

동일 과정을 이용하여 다른 에스테르가 만들어질 수 있다.

실시예 82. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-NH-펜에틸, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 71의 주 화학물의 용액과 0.5ml DMF, EDC(1.2eq.) 및 DIEA (4eq.)의 0℃에서 첨가된다. 생성하는 반응 혼합물이 1시간 동안 교반하였다. 순차적으로, 반응은 4-12 시간의 주기로 RT까지 예열하였다. 반응 혼합물은 주 화합물 펜에틸 아미드82b를 허용하기 위해 용리 상(9:1->5:1->3:1->1:1)으로서 헥산:EtOAc의 다른 비율을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다. 동일 과정을 이용하여 다른 에스테르가 만들어질 수 있다.

실시예 83. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-NHS(O)₂-펜에틸, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 71의 표제 화합물의 용액이 첨가되고 0.5ml DCM에서의 α-톨루엔설폰아미드 83a (10mg)이 1.2 eq. PyBrOP, 4eq. DIEA, 및 DMAP의 촉매량을 0℃에서 첨가하였다. 생성하는 반응 혼합물은 1시간 동안 휘저었고 4-12 시간의 주기에 걸쳐 예열하였다. 반응 혼합물은 주 화합물 펜에틸 에스테르 83b를 제공하기 위해 용리 상(9:1->5:1->3:1->1:1)으로서 헥산:EtOAc의 다른 비율을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다.

동일 과정을 이용하여 다른 에스테르가 만들어질 수 있다.

실시예 84. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-(C=O)-OH, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 0.5 ml THF에서 실시예 71의 주 화학물의 용액이 첨가되고, α-하이드록시-α-메틸-프로피오니트릴 (0.1 ml)과 촉매량 TFA을 0℃에서 첨가하였다. 생성하는 반응 혼합물은 디옥산에서 농축된 하이드로클로릭산으로 가수분해되는 4-12 시간의 주기에 걸쳐 0℃에서 RT까지 예열하였다. 반응은 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하여 조 형태(crude form)의 α-하이드록시 화합물(84a)을 생성하였다. 조 화합물 84a은 THF(0.5 ml)에서 데스-마틴(Dess-Martin) 산화를 경험하고, 조 형태의 α-카르보닐 화합물을 제공한다. 조 화합물 84b는 표제 화합물 아이소레이티드 케토산 84b를 허용하기 위해 용리 상(9:1->5:1->3:1->1:1)으로서 헥산:EtOAc의 다른 비율을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된다.

실시예 85. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹,여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-(C=O)-O-펜에틸, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 84의 표제 화합물 케토산과 실시예 81에 기술한 과정에 따른 펜에탄올로 제조하였다.

실시예 86. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-(C=O)-NH-펜에틸, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 84의 주 화합물 케토산과 실시예 82에 기술한 과정에 따른 펜에틸 아민으로 제조하였다.

실시예 87. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=-(C=O)-O-R¹, 여기서 R¹=사이클로펜틸, G=-(C=O)-NH-S(O)₂-벤질, L=부존재, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

표제 화합물은 실시예 84의 주 화합물 케토산과 실시예 83에 기술한 과정에 따른 α-톨루엔설폰아미드로 제조하였다.

실시예 88. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=-(C=O)CH₂-, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=1, m=s=1, 및 R³=R⁴=H.

(2S)-N- Boc -아미노-5-옥소-논-8- 에노익산의 합성

88A. 전술한 아미노산은 5분의 주기로 -78℃, n-Bu₂MG 액적에서 N₂하에서 건조 THF의 말론산의 모노알릴 에스테르의 용액을 첨가하여 제조하였다. 생성하는 현탁액은 1시간 동안 RT에서 교반하고, 건조를 위해 증발하였다. 고체 Mg 염 88b는 진공하에서 건조하였다.

글루타믹산 유도체 88a는 먼저 무수(anhydrous) THF 중 1.1'-카르보닐디이미다졸과 혼합하고, 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하고, 유리산 부위(free acid moiety)를 활성화한다. 순차로, 활성화된 글루타믹산 유도체는 Mg 88b의 용액에 넣고 얻어진 반응 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석한 후 유기용액은 0.5 N HCl(0℃에서)과 염수로 세척하고, 건조 및 증발하였다. 얻어진 잔류물은 헥산 용리 시스템에서 35-40% 에틸 아세테이트에 의해 실리카 크로마토그래피를 통해 용해하여 디에스테르 88c를 생성하였다.

88B. 건조 DMF에서 테트라키스(트리페닐포스핀) PD(0)의 휘저은 용액에 DMF에서 디에스테르를 첨가하였다. 혼합물은 3.5시간 동안 RT에서 교반하였다. DMF는 감압하에서 증발하고 잔류물은 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 용액은 0.5N 0℃ HCl,염수로 세척되고, 건조 및 증발되었다. 잔류물은 용리제로서 헥산에서 15 내지 20% EtOAc를 이용하여 실리카 겔에 색층 분석하여 메틸 에스테르 중간체를 생성하였다.

메틸 에스테르 중간체는 THF와 물로 희석한 후, LiOH·H₂O 가 첨가되고 생성하는 혼합물은 25시간 동안 RT에서 교반하고, 가수분해의 완성은 TLC에 의해 모니터된다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되어 대다수의 THF를 제거하고 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석된다. 생성 용액은 1 N HCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 미소 불순물과 과다 Boc₂O을 제거하기 위해, 조 제품은 용리제로서 100% 헥산 -> 100% EtOAc 용매 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제된다. (2S)-N-Boc-아미노-5-옥소-논-8-에노익산 88d가 얻어진다. 이전 아미노산 합성의 추가적인 설명은 T. Tsuda et al. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6381-6384 및 WO 00/59929에 개시되고, 이들 내용은 전체가 본원에 참고로 인용된다.

88C. 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트

변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 실시예 2에 기술한 방법을 통해 대응하는 메실레이트로 변환하여 따르는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a) 대신에 (2S)-N-Boc-아미노-5-옥소-8-에노익산 88d를 이용하여 실시예 1에 상술한 합성 루트를 이용하여 준비된다.

표제 화합물은 88C에서 형성한 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 실시예 22에 기술한 방법을 통해 에틸 에스테르의 가수분해에 따르는 실시예 21에서 용리된 치환방법에 의해 5-페닐-1H-테트라졸로 준비하였다.

실시예 89. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=-CH(CH₃)CH₂-, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=1, m=s=1, R³= 메틸, 및 R⁴=H.

(2S, 5R)-N- Boc -2-아미노-5- 메틸 -논-8- 에노익산 (89h)의 합성

89A. 고체 에틸 2-아세타미도마로네이트 89b은 1분에 걸쳐 피리딘의 용액에(R)-(+)-시트로넬랄 89a를 첨가하였다. 생성용액은 10℃ bath에서 냉각하고 아세트산무수물이 4분에 걸쳐 첨가되었다. 생성용액은 RT에서 3시간 동안 교반하고 에틸 2-아세타미도마로네이트 89b의 다른 부분이 첨가되었다. 생성 혼합물은 추가의 11시간 동안 RT에서 교반하였다. 얼음을 가하고 용액은 1.5시간 동안 교반하고, 혼합물은 250 ml 물로 희석하고 wther의 두 부분으로 추출된다. 유기 상은 1N HCl, sat. NaHCO₃, 건조 Na₂SO₄ 로 세척하였고, 플래시 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 화합물 89c를 생성한다.

89B. 건조 에탄올에 89c의 탈기된 용액에는 (S,S)-Et-PUPHOS Rh(COD)OTf 를 첨가하였다. 혼합물은 30 psi의 수소에서 2시간 동안 Parr shaker에서 교반하였다. 생성 혼합물은, 정제 없이 후속 단계에 사용되는 조 화합물 89d를 얻기 위해 건조하게 증발되었다.

89C. 화합물 89d는 tBuOH/아세톤/H₂O(1:1:1)의 혼합물에 용해하고 ice bath (0℃)에 배치하였다. NMMO 및 O_SO₄는 연속적으로 첨가되고 반응 혼합물은 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 대다수의 아세톤은 진공 하에서 증발에 의해 제거되고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 물과 염수로 유기 층이 추가로 세척되고, 무수 MgSO₄ 상에 건조하고, 건조한 상태로 증발하였다. 디올 89e는 용리제로서 에틸 아세테이트에 1% 에탄올을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 후에 고순도로 얻어졌다.

89D. 0℃에서 THF/H₂O (1:1) 디올 89e의 용액에는 NalO₄가 첨가되고 반응 혼합물은 3.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 대다수의 THF 용매는 진공 하에서 증발에 의해 순차적으로 제거되고 나머지 혼합물이 EtOAc로 추출된다. 복합 유기 층이 5% 수용액 시트르산용액, 5% 수용액 NaHCO₃및 염수로 추가로 세척된 후, 유기 상이 MgSO₄상에 건조하고 진공 하에서 건조한 상태로 증발하였다. 알데히드 중간체 89f는 조 형태로 다음 단계에 사용된다.

89E. 무수 톨루엔의 Ph₃PCH₃Br의 용액에는, N₂하에서 30분 동안 RT에서 교반한 현탁액을 형성하는 KHMDS가 첨가된다. 교반 후, 현탁액은 0℃로 냉각되고, THF의 알데히드 중간체 89f의 용액이 첨가되고, 혼합물은 RT까지 예열되며, 1시간 동안 교반하였다. 대다수의 THF는 진공 하에서 증발하였고, EtOAc는 혼합물에 첨가되고 유기 상이 물, 5% 수용액 NaHCO₃및 염수로 세척되었다. 순수 화합물 89g는 용리제로서 헥산;EtOAc (3:2)를 이용하여 실리카 겔에 플래시 크로마토그래피를 통해 정제 후 분리되었다.

89F. THF의 원액 89g의 용액에는, Boc₂O, 및 DMAP가 첨가되고 반응 혼합물은 2.5 시간 동안 환류액으로 가열된다. 순차적으로, 대다수의 THF가 증발되고, 조 혼합물(crude mixture)은 메틸렌 클로라이드로 희석되고 1N HCl로 세척되어 DMAP를 제거한다. 유기 층은 포화된 수용액 NaHCO₃으로 추가로 추출되고, 무수 Na₂SO₄로 건조되며, 진공하에서 농축된다. 조 생성물은 THF와 물로 희석되고, LiOH·H₂O가 추가되고 발생하는 혼합물은 25시간 동안 RT에서 교반하고, 가수분해의 완료가 TLC에 의해 모니터된다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되고 대다수의 THF를 제거하고 메틸렌 클로라이드로 추가 희석된다. 생성용액은 1 N HCl로 세척되고, 무수 Na₂SO₄로 건조되고, 진공 하에서 농축된다. 미소 불순물과 과다 Boc₂O을 제거하기 위해, 조 생성물은 용리제로서 100% 헥산 -> 100% EtOAc 용매 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제된다. (2S, 5R)-N-Boc-2-아미노-5-메틸-논-8-에노익산 89h가 얻어진다. 이전 아미노산 합성의 추가적인 설명은 WO 00/59929에 개시되고, 이들 내용은 전체가 본원에 참고로 인용된다.

89G. 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 실시예 2에 기술한 방법을 통해 대응하는 메실레이트로의 변환에 따르는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a) 대신에 ((2S, 5R)-N-Boc-2-아미노-5-메틸-논-8-에노익산 (89h)을 이용하여 실시예 1에 상술한 합성 루트를 이용하여 준비하였다.

표제 화합물은 실시예 22에 기술한 방법을 통해 에틸 에스테르의 가수분해에 따르는 실시예 21에 용리된 대체 방법에 의해 89G의 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 5-페닐-1H-테트라졸로 준비하였다.

실시예 90. 구조식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=-O-, W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=0, m=s=1, R³= 메틸, 및 R⁴=수소.

N-Boc-O-알릴-(L)-트레오닌(90d)의 합성

90A. Boc-(L)-트레오닌 90a 를 0℃에서 염화 메틸렌/메탄올에 부분 용해한다. 디에틸 에테르 중의 디아조메탄의 용액이 디아조메탄의 존재를 나타내는 노란색까지 첨가된다. 용매가 증발하면, 조(crude) 메틸 에스테르 90b 를 얻는다.

90B. 중간체 90b를 무수 디에틸 에테르에 용해시키고, Ag₂O 가 추가되어, 4Å 분자체(molecular sieve) 로 프레시하게(freshly) 활성화된다. 최종적으로, 요오드화 알릴을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 환류(reflux)에서 교반시킨다. 20 시간 및 30 시간의 기간 후에 요오드화 알릴의 추가적인 부분이 두 번 반응 혼합물에 첨가되고, 총 36 시간 동안 교반을 지속한다. 그리고, 상기 혼합물은 셀라이트 (celite)를 통해 여과되고, EtOAc/헥산 (1:4) 을 용리제(eluent)로 이용하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 화합물 90c 를 제공한다.

90C. 화합물 90c 는 THF/MeOH/H₂O (2:1:1) 의 혼합물에 용해되고, LiOH·H₂O 가 첨가된다. 상기 용액은 실온에서 2h 동안 교반되고, 1N HCl 로 pH ~3 로 산성화된 후 진공 하에서 용매가 제거된다. 생성된 조(crude) 화합물 90d 를 얻는다. 앞선 아미노산 합성의 더욱 상세한 설명은, 인용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 통합되는 WO 00/59929 를 참조하라.

90D. 변형된 시클릭 (cyclic) 펩티드 전구체 메실레이트(mesylate)의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는, Boc-L-2-아미노-8-논에노익산 1a 대신에 N-Boc-O-알릴-(L)-트레오닌 90d 를 이용하는 실시예 1에서 설명되는 합성 루트를 이용하고, 이어서 실시예 2에서 설명한 방법을 통해 상응하는 메실레이트로 전환하여 제조된다.

표제의 화합물은, 실시예 21 에서 설명한 대체 방법에 의한 5-페닐-1H-테트라졸 및 90D 에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 실시예 22 에서 개시한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해를 후속시켜 제조된다.

실시예 91. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=-S-,

W 는

, Q=부존재(absent), Y=페닐, j=0, m=s=1, R³=메틸, R⁴=수소.

(2S, 3S)-N- Boc -2 아미노- 3(메캅토알릴)부탄산의 합성(91e)

91A. 화합물 91a 가 피리딘에 용해되어, 상기 용액이 아이스 배스(bath)에서 0℃로 냉각되고, 염화 토실(tosyl chloride)가 소량 첨가되어 상기 반응 혼합물이 디에틸 에테르와 H₂0 간에 분리된다. 에테르 층이 또한 0.2 N HCl 과 염수(brine)로 세척되고, 무수 MgSO₄ 로 건조되어, 여과되고 진공 하에서 농축 건조된다. 헥산/EtOAc(그래디언트(gradient) 8:2 에서 7:3 비율)를 용리제로 이용하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 조(crude) 물질의 정제는 토실 유도체 91b 의 분리를 초래한다.

91B. 무수 DMF 중의 토실 유도체 91b 용액에 대해, 칼륨 티오아세테이트(thioacetate)가 첨가되고, 반응 혼합물은 24 시간 동안 실온에서 교반된다. 그리고, 대부분의 DMF는 진공 하에서 증발되고, 잔여 혼합물은 EtOAc와 H₂O 간에 분리된다. 수성층(aqueous layer)이 EtOAc로 재추출되고, 결합된 유기층이 염수로 세척되어, 무수 MgSO₄ 로 건조되고, 증발되어 건조된다. 헥산/EtOAc (4:1 비율) 을 용리제로 이용하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 조(crude) 물질의 정제는, 티오에스테르(thioester) 91c 를 제공한다.

91C. 티오에스테르 91c 의 수용액에 H₂O/EtOH (3:5 비율) 와 0.2M NaOH 수성 용액이 첨가되고, 혼합물이 1.5 시간 동안 실온에서 교반된다. 그리고, 요오드화 알릴이 첨가되고, 추가로 30분 동안 실온에서 교반을 지속한다. 상기 반응 혼합물은 최초 체적의 반으로 농축되고 나서, EtOAc 로 추출된다. 수성층이 차가운 수성 0.5N HCL 로 pH ~3 으로 산성화되고, EtOAc로 재추출된다. 결합된 유기층이 염수로 세척되고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조되어 진공 하에서 증발되어 건조된다. 조(crude) 반응 혼합물은 적어도 네 개의 생성물을 포함한다; 모든 생성물은 헥산/EtOAc (그래디언트 9:1 에서 3:1) 를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 후에 분리된다. 소망의 생성물 91d는 최소 극성(least polar) 화합물이다.

91D. MeOH/H₂O (3:1) 중의 화합물 91d 용액이 실온에서 24 시간 동안 그리고 40℃에서 1 시간 동안 수성 NaOH (0.3 N) 와 혼합된다. 반응 혼합물이 차가운 수성 0.5 N HCl 로 산성화되고, MeOH 가 진공하에서 제거되어 잔여 수성 혼합물이 EtOAc 로 추출된다. 화합물 91e 를 얻기 위해 유기상(organic phase)이 MgSO₄ 로 건조되고 증발되어 건조된다. 앞선 아미노산 합성의 더욱 상세한 설명은, 그 전체 내용이 인용에 의해 본 명세서에 통합되는 WO 00/59929 를 참조하라.

91E. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트가 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산 1a 대신에 (2S, 3S)-N-Boc-2 아미노-3(머캅토알릴) 부탄산(91e)을 이용하여 실시예 1 에 기재된 합성 루트를 이용하고, 이어서 실시예 2 에서 설명한 방법을 통한 상응하는 메실레이트로의 전환하여 제조된다.

표제의 화합물이, 실시예 21 에서 설명한 대체 방법에 의해 91E 와 5-페닐-1H-테트라졸 에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 실시예 22 에서 개시한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해를 후속시켜 제조된다.

실시예 92. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=-S(O)-,

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=2, m=s=1, R³=메틸, R⁴=수소.

변형된 아미노산

의 형성

92A. 변형된 아미노산이, 소듐 메타페리오데이트(sodium metaperiodate) (1.1 eq.) 를 물에 용해하고, 아이스 배스에서 0℃ 로 냉각되어, 이어서 디옥산에서 화합물 91d 수용액을 방울방식(dropwise)으로 첨가하여 제조된다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 에서 한 시간 40℃ 에서 4 시간 교반시킨다. 반응 혼합물이 농축되고, 물이 첨가되어, 혼합물을 염화메틸렌으로 두 번 추출한다. 결합된 유기층들은 물, 염수로 세척되고, 무수 MgSO₄ 로 건조되어, 진공에서 농축된다. 그리고 메틸 에스테르가 실시예 91D 에 개시된 방법을 통해 환원(reduce)되어 변형된 아미노산 92a 에 도달한다. 앞선 아미노산 합성의 더욱 상세한 사항은 본 명세서에 그 전체가 참고되어 포함되는 문헌 T. Tsuda et al,, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6381-6384 와 WO 00/59929 에서 알 수 있다.

92B. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트가, Boc-L-2-아미노-8-논에노익산 1a 대신에 변형된 아미노산 92a 를 이용하여 실시예 1 에서 설명한 합성 루트를 이용하고, 실시예 2 에서 설명한 방법을 통해 상응하는 메실레이트로 전환되어 제조된다.

표제의 화합물이, 실시예 21에서 설명한 대체 방법에 의한 5-페닐-1H-테트라졸 및 92B 에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 실시예 22 에서 개시한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해를 후속시켜 제조된다.

실시예 93. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=-S(O) ₂ -,

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=2, m=s=1, R³=메틸, R⁴=H

변형된 아미노산

의 형성

93A. 변형된 아미노산이, 소듐 메타페리오데이트(1.1 eq.)를 물에 용해하고, 아이스 배스에서 0℃ 로 냉각되어, 이어서 디옥산에서 화합물 92d 용액을 방울방식으로 첨가하여 제조된다. 생성된 반응 혼합물이 0℃ 에서 한 시간 40℃ 에서 4 시간 동안 교반된다. 반응 혼합물이 농축되고, 물이 첨가되어, 혼합물을 염화메틸렌으로 두 번 추출한다. 결합된 유기층이 물, 염수로 세척되고 무수 MgSO₄ 로 건조되어 진공에서 농축된다. 그리고, 메틸 에스테르가 실시예 91D 에서 개시한 방법을 통해 환원되어 변형된 아미노산 93a 에 도달한다. 앞선 아미노산 합성의 더욱 상세한 사항은 본 명세서에 그 전체가 참고되어 포함되는 문헌 T. Tsuda et al., J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6381-6384 와 WO 00/59929에서 알 수 있다.

93B. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a)을 이용하여 실시예 1에 기재되어 있는 합성 루트를 이용한 후 실시예 2에 기재된 방법을 통한 상응하는 메실레이트로의 전환에 의하여 제조된다.

상기 표제의 화합물은 실시예 21에 설명된 대체 방법에 의한 5-페닐-1H-테트라졸 및 93B에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 후속하는 실시예 22에 기재된 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조된다.

실시예 94. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=- SCH ₂ CH ₂ -.

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=0, m=s=1, 및 R³=R⁴=CH₃

94A. (S)-N- Boc -2-아미노-3- 메틸 -3(1- 메캅토 -4- 부테닐 )부탄산(94b)의 합성

L-페니실아민 94a 를 DMF/DMSO (5:1) 중에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 4-브로모펜텐과 CsOH·H₂O를 첨가하고, 추가로 12시간 동안 교반을 지속한다. 이어서, DMF를 진공 하에서 제거하고, 잔여 혼합물을 0℃에서 0.5N HCL로 희석해서 pH를 ~4-5 로 조절한 후에 EtOAc의 2 포션을 추출한다. 유기상은 염수(2x)로 세척하고 MgSO₄ 로 건조시킨 후, 증발시켜 조(crude) 카르복실산 94a를 얻는다. 앞선 아미노산 합성에 관한 더 상세한 사항에 대해서는 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 WO 00/59929를 참조하라.

94B. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산 1a 대신에 변형된 아미노산 94a를 이용하여 실시예 1에 기재되어 있는 합성 루트를 이용하여, 후속하는 실시예 2에 기재된 방법을 통한 상응하는 메실레이트로의 전환에 의하여 제조된다.

상기 표제의 화합물은 실시예 21에서 설명된 대체 방법에 의한 5-페닐-1H-테트라졸 및 94B에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 후속하는 실시예 22에 기재된 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조된다.

실시예 95. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=- CF ₂ CH ₂ -.

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=1, m=s=1, 및 R³=R⁴=H

(2S)-N- Boc -아미노-5- 디플루오로 -논-8- 에노익산(95b)의 합성

95A. 5 ml DCM 중의 케톤 화합물 88d(0.30g, 1 mmol) 용액에 DAST(Diethylaminosulfurtrifluoride, 0.2 g, 1.2 eq)를 첨가한다. 상기 반응은 실온에서 2~3일동안 유지한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 분리된 메틸 에스테르 95a를 얻는다. 이 합성에 관한 추가의 상세 사항에 대해서는 본 명세서에 그 전체가 인용에 의해 포함되는 문헌 [Tius, Marcus A et al., Tetrahedron, 1993, 49, 16; 3291-3304]를 참조하라.

95B. 메틸 에스테르 95a를 THF/MeOH/H₂0(2:1:1) 중에 용해시키고, LiOH·H₂O를 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 교반하고, 이어서 1N HCl을 가지고 pH ~3까지 산성화시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하여, 조(crude) (2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-에노익산 95b를 얻는다.

95C. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a) 대신에 조(crude) (2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-에노익산 95b를 이용하여 실시예 1에 기재되어 있는 합성 루트를 이용하여, 후속하는 실시예 2에 기재된 방법을 통한 상응하는 메실레이트로의 전환에 의하여 제조된다.

상기 표제의 화합물은 실시예 21 에서 설명한 대체 방법에 의한 5-페닐-1H-테트라졸 및 95C에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트로, 후속하는 실시예 22에 기재된 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조된다.

실시예 96. 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L =- CFHCH ₂ -.

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=1, m=s=1, 및 R³=R⁴=H

(2S)-N- Boc -아미노-5- 플루오로 -논-8- 에노익산(96c)의 합성

96A. 5 ml 메탄올 중의 케톤 화합물 88d 용액에, NaBH₄(2.2 eq)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2~6시간 동안 교반한 후, 1M 의 염화암모늄으로 반응을 종결하고, EtOAc(30ml)로 추출한다. 용매가 증발되고 조(crude) 하이드록시 화합물 96a를 얻는다.

96B. 하이드록시 화합물 96a를 5 ml DCM 중에 용해시키고, 여기에 DAST(0.2 g, 1.2 eq)를 첨가하고, -45℃에서 1 시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2-3일 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 상이한 비율의 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 분리된 모노플루오로 화합물 메틸 에스테르 96b를 제공한다. 이 합성에 관한 추가의 상세 사항에 대해서는 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함되는 문헌 [Buist, Peter H et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 3891-3894]를 참조하라.

96C. 메틸 에스테르 96b를 THF/MeOH/H₂0(2:1:1) 중에 용해시키고, LiOH·H₂O를 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 교반하고, 이어서 1N HCl을 가지고 pH ~3까지 산성화시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하여, 조(crude) (2S)-N-Boc-아미노-5-디플루오로-논-8-에노익산 96c를 제공할 수 있다.

96D. 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트의 합성

변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 Boc-L-2-아미노-8-논에노익산(1a) 대신에 조(crude) (2S)-N-Boc-아미노-5-모노플루오로-논-8-에노익산 96b를 이용하여 실시예 1에 기재되어 있는 합성 루트를 이용한 후 실시예 2에 기재된 방법을 통한 상응하는 메실레이트로의 전환에 의하여 제조된다.

상기 표제의 화합물은 96C에서 형성된 변형된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트 및 5-페닐-1H-테트라졸을 가지고 실시예 21에 설명된 대체 방법에 의하여, 이어서 실시예 22에 기재된 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조된다.

실시예 97. 화학식 III의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재.

W는

, Q=부존재, Y=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H

97A. 포화된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 H₂의 존재하에 MeOH 중의 Pd/C를 가지고 메실레이트 시클릭 펩티드 전구체 2의 촉매적 환원에 의하여 제조된다.

상기 표제의 화합물은 97A에서 형성된 포화된 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트 및 5-페닐-1H-테트라졸을 가지고 실시예 21에 설명된 대체 방법에 의하여, 이어서 실시예 22에 기재된 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조된다.

본 발명의 화합물은 HCV NS3 단백효소에 대한 유력한 억제 특성을 나타낸다. 후술하는 실시예들은 본 발명의 화합물들을 항-HCV 효과에 대하여 시험한 분석을 설명한다.

실시예 98. 트리아졸 합성

본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 대표적인 트리아졸 유도체는 하기 실시예들에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 트리아졸은 상업적으로 시판하거나 아래에 설명된 공정으로부터 제조되는 알킨 화합물 98a 4 mmol과 트리메틸실릴 아지드 8 mmol를 압력 튜브 내의 크실렌 2 ml 중에서 140℃에서 24-72 시간 동안 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 직접 실리카 컬럼에 의하여 분리하여, 트리아졸 98b를 30- 90% 수율로 얻었다.

실시예 99. 알킨 합성

99A. 소노가시라(Sonogashira) 반응

본 발명에서 사용된 알킨은 1차(primary) 알킨 화합물 99a 4 mmol, 아릴 할라이드(Y-할라이드) 4 mmol, 및 트리에틸아민 1 ml, 아세토니트릴 10 ml의 탈가스화된 용액과 PdCl₂(PPh₃)₂ 140 mg(0.2 mmol) 및 CuI 19 mg(0.1 mmol)의 반응에 의한 소노가시라 반응에 의하여 제조될 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 탈가스화하고 실온에서 5분간 교반한다. 이어서, 상기 반응물을 90℃까지 가열하고 12시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 실리카 컬럼에 의하여 정제하여 치환된 알킨 98a를 60-90%의 수율로 얻을 수 있다.

99B. 알키닐 아미드의 합성

본 발명에서 사용되는 추가의 알킨은 DMF 15 ml 중의 DIEA 22 mmol, BOP 11 mmol, 및 알키닐산 99c 10 mmol과 아민 99b 11 mmol을 반응시키고, 실온에서 3 시간 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50 ml)에 의하여 추출하고, 1M NaHCO₃(2×30 ml), 물(2×30 ml), 5% 시트르산(2×50 ml) 및 염수(2×30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축시켜 알킨 99d를 90% 수율로 얻을 수 있다.

실시예 100. 화학식 II의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재.

W는

, X=H, Y=4-t-부틸페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H

상기 표제의 화합물을 후술하는 방법에 의하여 제조하였다: Boc 메틸 에스테르 아지도프롤린 100a 2 mmol(0.54g) 및 4-tert-부틸페닐아세틸렌 100b 2.5 mmol을 크실렌 2 ml 중에 용해시키고 110℃에서 12 시간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 직접 실리카 컬럼에 의하여 분리하여, 이성질체 100c 및 100d를 90%의 수율로 분리하였다.

이어서, 상기 표제의 화합물을 하이드록실 프롤린 대신에 100b를 사용하여 실시예 1에 기재된 RCM 공정을 수행하고, 이어서 실시예 106에 기재된 공정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 형성하였다.

[M+Na]⁺=671.72

실시예 101. 화학식 II의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재.

W는

, X=4-t-부틸페닐, Y=H, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H

상기 표제의 화합물을 하이드록시 프롤린 대신에 100c를 사용하여 실시예 1에 기재된 RCM 공정을 수행하고, 이어서 실시예 106에 기재된 공정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의하여 제조하였다

[M+H]⁺=649.44.

실시예 102. 화학식 II의 화합물, 여기서 A= tBOC , G=OH, L=부존재.

W는

, X 및 Y는 함께=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H

상기 표제의 화합물에 상응하는 트리아졸-치환된 프롤린을 하이드록시프롤린 메실레이트 102a 1.5 mmol(0.5g) 및 벤조트리아졸 102b를 DMF 5ml 중에 용해시키고, 세슘 카보네이트 9 mmol(2.9g)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 교반함으로써 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1M 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 예상되는 이성질체 102c 및 102d를 실리카 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하였다.

그 다음, 본 화합물(title compound)은 하이드록실 프롤린(hydroxyl proline) 대신 102d를 이용한 실시예1에 기재된 RCM 과정(procedure)을 통하여 형성된 후, 실시예 106에 기재된 과정을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

[M + Na]⁺= 588.46

실시예 103. 식 Ⅱ 화합물,여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X와 Y는 페닐(phenyl), j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

본 화합물은 하이드록실 프롤린 대신 102c를 이용한 실시예1에 기재된 RCM 과정을 통하여 형성된 후, 실시예 106에 기재된 과정을 통하여 에틸 에스테르의 가수분해가 행해진다.

[M + Na]⁺= 588.50

실시예 104. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= Y= 페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

본 화합물에 대응하는 트리아졸 치환 프롤린(triazole-substituted proline), 5 ml의 DMF에 1.5 mmol (0.5g)의 하이드록시 프롤린 메실레이트(mesylate) 102a와 4.5 mmol의 벤조트리아졸(benzotriazole) 102b을 용해하고, 9 mmol(2.9g)의 세슘 카보네이트(cesium carbonate)를 첨가하여 생성된 반응 혼합물을 70℃ 에서 12시간 동안 교반(stirring)함으로써 준비된다. 반응혼합물은 EtOAc로 추출되어, 1M의 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate)와 염수(brine)으로 세정된다. 유기층(organic layer)는 MgSO₄상에서(over) 건조되고, 진공상태에서(in vacuo) 농축(concentrated)된다.

그 다음, 본 화합물은 하이드록실 프롤린 대신 본 실시예의 트리아졸 치환 플로린을 이용한 실시예1에 기재된 RCM 과정을 통하여 형성된 후, 실시예 106에 기재된 과정을 통하여 에틸 에스테르의 가수분해가 행해진다.

[M + Na]⁺= 690.42

실시예105. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OEt, L=부존재(absent),

W=

X= Y= 페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

본 화합물은, 3ml의 DMF에 실시예2의 화합물 0.041mmole과 0.123mmol의 4,5-디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 용해하고, 0.246mmol의 세슘 카보네이트(80mg)를 첨가하여, 70℃ 에서 12시간 반응시켜서 준비한다. 다음, 반응혼합물은 EtOAc로 추출되어, 1M의 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate) (2×30ml)와 물(2×30ml)로 세정된다. 생성된 유기용매는 진공상태에서 농축되어 건조된다.

실시예106 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= Y= 페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

본 화합물은, 디옥산(dioxane) 3ml에 실시예105의 본 화합물 0.041mmol을 용해하고, 1M LiOH 2ml를 첨가하여 RT에서 8시간동안 반응시켜서 준비한다. 이어서 반응 혼합물의 pH는 시트르산(citric acid)으로 3으로 조절되어, EtOAc로 추출된 후, 염수와 물로 세정된다. 유기용매는 진공상태에서 농축되어 HPLC에 의해 정제된다.

[M + Na]⁺= 690.42

실시예 107. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= Y= 페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

본 화합물의 트리아졸 치환 플로린 전구체(precursor)는 2ml의 크실렌(xylenes)에 아지도 프롤린(azidoproline) 100a 0.93mmol(0.25g)과 디페닐 아세틸렌 1mmol을 용해하고, 110℃로 가열하여 12시간 교반함으로써 준비한다. 반응혼합물은 실리카 컬럼(silica column)에 의해 직접 분리되어, 0.27g의 107a(90%)로 된다. [M+H]⁺: 449.05 0.26g의 107b가, 실시예105(99%)에서 설명된 가수분해 과정에 의해 얻어진다.

그 다음, 본 화합물은 하이드록시 프롤린 대신에 107b를 이용한 실시예1에 기재된 RCM과정을 통하여 형성된다.

[M + Na]⁺= 691.99

실시예 108. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= n-프로필(n-propyl), Y = 페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

108a 트리아졸 형성

4-(n-프로필)-5-페닐트리아졸(phenyltriazole)은 n-프로필 페닐아세틸렌(phenylacetylene)과 소디움 아지드(sodium azide)를 이용한 실시예98에 의해 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물, 실시예 105에 설명된 과정에 따른 4-(n-프로필)-5-페닐트리아졸 108a 및 그 후의 실시예 106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 657.99

실시예 109. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= m-메톡시페닐(m-methoxyphenyl), Y = p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴= H

109a 알킨(Alkyne) 형성

2-(m-메톡시페닐)-4-메톡시페닐아세틸렌은, 4-메톡시페닐아세틸렌과 3-브로모아니졸(3-bromoanisole)로부터 실시예 99A의 과정을 통하여 준비된다.

109b 트리아졸(Triazole) 형성

4-(m-메톡시페닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 알킨 109a와 소디움아지드(soduim azide)를 이용한 실시예 3의과정을 통하여 통하여 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물 및 4-(m-메톡시페닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 109b로 실시예 105에 설명된 과정에 따라 및 그 후의 실시예 106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 752.08

실시예 110. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= m-브로모페닐(m-bromophenyl), Y= p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³= R⁴ = H

110a 알킨 형성

2-(m-브로모페닐)-4-메톡시페닐아세틸렌은 4-메톡시페닐아세틸렌과 3-요오드(iodo)-5-브로모벤젠(bromobenzene)으로부터 실시예99A의 과정을 통하여 준비된다.

110b 트리아졸 형성

4-(m-브로모페닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 알킨110a와 소디움아지드를 이용한 실시예3의 과정을 통하여 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물 및 4-(m-브로모페닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 110b로 실시예105에 설명된 과정에 따라 및 그 후의 실시예 106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 800.05

실시예 111. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= 1-나프틸, Y = p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³ = R⁴ = H

111a 알킨 형성

2-(1-나프틸(naphthyl))-4-메톡시페닐아세틸렌은 1-요오드나프텔렌 (1-iodonapthelene)과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 실시예 99A의 과정을 통하여 준비된다.

111b 트리아졸 형성

4-(1-나프틸)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(1-나프틸(naphthyl))-4-메톡시페닐아세틸렌 111a와 소디움 아지드(sodium azide)를 이용한 실시예3의 과정을 통하여 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물 및 4-(1-나프틸(1-naphthyl))-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 111b로 실시예 105에 설명된 과정에 따라 및 그 후의 실시예106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 772.11

실시예 112. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= 2-티에닐(2-thienyl), Y= p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³= R⁴= H

112a 알킨 형성

2-(2-티에닐)-4-메톡시페닐아세틸렌은 2-요오드-티오펜(thiophene)과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 실시예 99A의 과정을 통하여 준비된다.

112b 트리아졸 형성

4-(2-티에닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(2-티에닐)-4-메톡시페닐아세틸렌 112a와 소디움 아지드를 이용한 실시예3의 과정을 통하여 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물 및 4-(2-티에닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 112b로 실시예 105에 설명된 과정에 따라 및 그 후의 실시예 106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 705.31

실시예 113. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= 3-티에닐, Y= p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³= R⁴ = H

113a 알킨 형성

2-(3-티에닐)-4-메톡시페닐아세틸렌은 2-요오드-티오펜과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 실시예99a의 과정을 통하여 준비된다.

113b 트리아졸 형성

4-(3-티에닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(3-티에닐)-4-메톡시페닐아세틸렌113a와 소디움 아지드를 이용한 실시예3의 과정을 통하여 준비된다.

본 화합물은 실시예2의 본 화합물 및 4-(3-티에닐)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 113b로 실시예105에 설명된 과정에 따라 및 그 후의 실시예 106의 과정을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 준비된다.

[M + Na]⁺= 727.21

실시예 114. 식 Ⅱ 화합물, 여기서 A=tBOC, G=OH, L=부존재(absent),

W=

X= 4-피라졸릴(4-pyrazolyl), Y= p-메톡시페닐, j=3, m=s=1, 및 R³= R⁴= H

114a 알킨 형성

2-(4-피라졸릴)-4-메톡시페닐아세틸렌은 4-요오드피라졸(4-iodopyrazole)과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 실시예 99A의 과정을 통하여 준비된다.

114b 트리아졸 형성

4-(4-피라졸)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(4-피라졸)-4-메톡시페닐아세틸렌114a와 소디움 아지드를 이용한 실시예 3의 과정을 통하여 준비된다.

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 4-(4-피라졸릴)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 114b로 실시예 105에 나타난 공정 및 실시예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 700.82.

실시예 115 A = tBOC , G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = 3- 피리딜 , Y = p- 메톡시페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

115a 알킨 형성

2-(3-피리딜)-4-메톡시페닐아세틸렌은 3-요오드피리딘과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 실시예 99A의 과정을 통하여 조제된다.

115b 트리아졸 형성

4-(3-피리딜)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(3-피리딜)-4-메톡시페닐아세틸렌 115a와 소듐 아지드를 사용하여 실시예 3의 공정을 통하여 제조된다.

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 4-(3-피리딜)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 115b로 실시예 105에 나타난 공정 및 실시예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 700.36.

실시예 116 A = tBOC , G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = 2- 피리딜 , Y = p- 메톡시페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

116a 알킨 형성

2-(2-피리딜)-4-메톡시페닐아세틸렌은 2-요오드피리딘과 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 예 99A의 과정을 통하여 조제된다.

116b 트리아졸 형성

4-(2-피리딜)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸은 2-(2-피리딜)-4-메톡시페닐아세틸렌 116a와 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정을 통하여 제조된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 4-(2-피리딜)-5-(p-메톡시페닐)트리아졸 116b로 실시예 105에 나타난 공정 및 실시예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 700.82.

실시예 117 A = tBOC , G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = 2-티아졸릴, Y = p-메톡시페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

117a 알킨 형성

본 실시예의 알킨, 2-(2-티아졸릴)-4-메톡시페닐아세틸렌은, 10ml의 아세토니트릴, 140mg(0.2mmol)의 PdCl₂(PPh₃)₂ 및 19mg(0.1mmol)의 Cul에, 4-에티닐아니솔 4mmol, 2-브로모티아졸 4mmol, 및 트리에틸아민 1ml의 가스제거된(degassed) 용액에 첨가함으로써 조제된다. 혼합물은 탈가스화되고 RT에서 5분동안 섞이고 90℃에서 12시간동안 가열된다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고 실리카에 의하여 정제되어 70%의 수율로 0.61g의 갈색 액체를 생성한다.

117B 트리아졸 형성

4-(2-티아졸릴)-5-(p-메톡시페) 트리아졸(117d)은, 117c의 압력 튜브 0.3g에, 0.74ml의 트리메틸시릴 아지드, 및 4ml의 크실렌을 첨가하여, 이 혼합물을 140℃에서 48 시간동안 가열하여 조제된다. 반응 혼합물은 실리카 칼럼에 의하여 직접 분리되어, 정제(0.18g, 50%)후 갈색 액체(117d)를 생성한다.

117c 에틸 에스테르(117e)는 DMF 3ml에 마크로사이클릭 전구체의 메실레이트 (117d)의 0.041mmol와 0.123mmol의 117d를 용해하여 조제되고, 0.246mmol 세슘 카보네이트를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되어, 1M 소듐 바이카보네이트(2 x 30ml)와 물(2x 30ml)로 세척되고 진공에서 농축되어 에틸 에스테르(117e)를 획득한다.

[M + H]⁺ : 734.34.

표제 화합물의 조제

에틸 에스테르(117e)의 가수분해는 3ml의 디옥산에 117e를 용해하고, 1M LiOH의 2ml를 첨가하여 8시간동안 RT에서 결과적인 반응 혼합물을 교반함으로써 달성된다. 반응 혼합물의 pH는 시트르산으로 3으로 조정된 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되어 염수와 물로 세척된다. 유기 용액은, 동결건조후 황색 파우더를 생성하는(10mg, 34% 수율) HPLC의 정제를 위하여 진공에서 농축된다.

실시예 118 A = tBOC , G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = 벤질, Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

118a 알킨 형성

2-(벤질)-2-벤질페닐아세틸렌은 3-요오드벤젠과 3-페닐-프로핀으로부터 실시예 117A의 과정을 통하여 조제된다.

118b 트리아졸 형성

4-(벤질)-5-페닐트리아졸은 2-벤질-1-페닐아세틸렌(118a)과 소듐 아지드를 사용하여 실시예 3의 공정을 통하여 제조된다.

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 실시예 105에 나타난 공정에 따른 4-벤질-5-페닐트리아졸(118b)와 실시예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 700.82.

실시예 119 A = tBOC, G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = n-부틸, Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H 인 식 Ⅱ의 화합물

119a 트리아졸 형성

4-(n-부틸)-5-페닐 트리아졸은 n-부틸-1-페닐아세틸렌과 소듐 아지드를 사용하여 실시예 3의 공정을 통하여 제조된다.

표제 화합물은 실시예 2의 표제 화합물과 실시예 105에 나타난 공정에 따른 4-(n-부틸)-5-페닐 트리아졸(119a)와 실시예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 649.44.

실시예 120 A = tBOC , G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = n-프로필, Y = n-프로필, j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

120a 트리아졸 형성

4, 5-(n-프로필)트리아졸은 n-옥틴과 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정을 통하여 제조된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 예 105에 나타난 공정에 따른 4,5-(n-프로필)트리아졸(120a)과 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 601.46.

실시예 121 A = tBOC, G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = 4-(N, N-디메틸아미노)페닐, Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

121A 브롬화(Bromination) 브로모-치환 페닐 트리아졸(121b)은 16ml 1:15 MeOH/CHCl₃ 에 121a(트리아졸 121a는 시판의 페닐 아세틸렌과 소듐 아지드를 사용하여 예 2에 나타난 방법으로 조제된다)의 1mmol을 용해하여, TEA 0.28ml를 첨가하고, 브로민의 0.128ml를 드롭 방식(dropwise)으로 첨가하여 조제된다. 반응 혼합물에는, 혼합물의 색이 없어질 때까지 10%의 냉 Na₂S₂O₅이 첨가된다. 혼합물은 EtOAc로 추출되고, 염수과 물로 세척되어, Na₂SO₄로 건조되며, 진공에서 농축되어 실리카 칼럼에 의한 정제(97%) 후 121b의 0.216g를 생성한다.

[M + H]+ : 224.19.

121B 메실레이트 반환 121c의 0.2g이 정제된 121b로부터 예 3에서 설명된 과정을 통하여 예 2로부터의 표제 화합물을 통하여 조제된다. [M + Na]+ : 721.00

121C 스즈키 결합. 에틸 에스테르(121d)는 DME의 3ml에 121c의 0.07mmol(50mg)의 121c를 용해하고, 이 용액에, 4-디메틸아미노페닐 붕산의 0.21mmol(35mg), 세슘 카보네이트 137mg, 및 KF 100mg를 첨가하여 조제된다. 후속하는 탈가스화된 반응 혼합물에 5mg의 Pd(PPh₃)₄가 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 90℃까지 가열되어 12시간동안 섞인다. 다음, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되고, 염수과 물로 세척되어, Na₂SO₄로 건조되며, 진공에서 농축되어 실리카 칼럼에 의한 정제후 121d의 40mg(78% 수율)를 생성한다.

121D 에틸 에스테르 가수분해. HPLC에 의한 정제(30%) 후 121d로부터 106에 기술된 과정에 의하여 121e의 12mg이 조제된다. [M + H]+ : 712.33

실시예 122 A = tBOC , G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = (N, N-디에틸아미노)메틸, Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

122a 트리아졸 형성

4-(N,N-디에틸아미노메틸)-5-페닐트리아졸은 3-디에틸아미노-1-페닐프로핀과 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정에 의하여 조제된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 예 105에 나타난 공정에 따른 4,-(N, N-디에틸아미노메틸)-5-페닐트리아졸(122a)과 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 678.44.

실시예 123 A = tBOC , G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = N, N- 디에틸아미노카르보닐 , Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

123A 알킨 형성

알킨(123a)은 DMF의 15ml에 페닐프로피노익산의 10mmol, BOP의 11mmol, 및 DIEA의 22mmol을 용해하고, 이 용액에, 11mmol의 디에틸아민을 첨가하여 조제된다. 결과적인 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 섞인다. 반응 혼합물은 EtOAc(2x50ml)로 추출되고, 1M NaHCo₃(2x30ml), 물(2x30ml), 5% 시트르산(2x50ml) 및 염수(2x30ml)로 세척된다. 유기 추출물은 무수(anhydrous) Na₂SO₄로 건조되며, 진공에서 농축되어 123a의 1.8g(90%)를 생성한다. [M + H]+ : 202.09

123B 트리아졸 형성

4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-페닐트리아졸은 123a와 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정에 의하여 조제된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 예 105에 나타난 공정에 따른 4-(N, N-디에틸아미노카르보닐)-5-페닐트리아졸(123b)과 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 692.47

실시예 124 A = tBOC, G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = m-클로로페닐, Y = 4-에톡시페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

124a 알킨 형성

2-(m-클로로페닐)-4-에톡시페닐아세틸렌은 3-클로로-브로모벤젠 및 4-에톡시페닐아세틸렌으로부터 예 99의 과정을 통하여 조제된다.

124b 트리아졸 형성

4-(m-클로로페닐)-5-(p-에톡시페닐)트리아졸은 2-(m-클로로페닐)-4-에톡시페닐아세틸렌(124a)과 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정에 의하여 조제된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 예 105에 나타난 공정에 따른 4-(m-클로로페닐)-5-(p-에톡시페닐)트리아졸(124b)과 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 747.37.

실시예 125 A = tBOC, G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = 2-페닐에테닐, Y = 페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 121c로부터의 예 121에 설명된 스즈키 반응에 의하여 페닐에테닐보로닉산과 예 106에 나타난 공정에 따른 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 695.30.

실시예 126 A = tBOC, G = OH, L = 부존재, W는 5,6-메틸벤조트리아졸이고, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과, 예 105에 나타난 공정에 따른 5,6-메틸벤조트리아졸과, 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

[M + H]⁺ = 595.42.

실시예 127 A = tBOC, G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = N- 에틸아미노카르보닐 , Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

127a 알킨 형성

알킨(127a)은 DMF의 25ml에 페닐프로피노익산의 10mmol, BOP의 11mmol, 및 DIEA의 22mmol을 용해하고, 이 용액에, 11mmol의 에틸아민을 첨가하여 조제된다. 결과적인 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 섞인다. 반응 혼합물은 EtOAc(2x50ml)로 추출되고, 1M NaHCo₃(2x30ml), 물(2x30ml), 5% 시트르산(2x50ml) 및 염수(2x30ml)로 세척된다. 유기 추출물은 무수(anhydrous) Na₂SO₄로 건조되며, 진공에서 농축되어 127a의 1.8g(90%)를 생성한다. [M + H]+ : 177.09

127B 트리아졸 형성

4-(N-에틸아미노카르보닐)-5-페닐트리아졸은 127a와 소듐 아지드를 사용하여 예 3의 공정에 의하여 조제된다.

표제 화합물은 예 2의 표제 화합물과 예 105에 나타난 공정에 따른 4-(N-에틸아미노카르보닐)-5-페닐트리아졸(127b)과 예 106의 공정을 통한 에틸 에스테르의 후속의 가수분해로 조제된다.

실시예 128 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 사이클로펜틸, G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = N-에틸아미노카르보닐, Y = 페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

128a - 아민 탈보호(deprotection)

예 105의 표제 화합물의 0.041mmol이 디옥산에서 4ml의 HCldml 4M 용액에 용해되어 1시간동안 섞인다. 반응 잔류물(128a)은 진공에서 농축된다.

128b - 클로로포메이트 시약

클로로포메이트 시약(128b)은 THF(3ml)에 0.045mmol의 사이클로펜타놀을 용해시키고, 톨루엔(20%)에 0.09mmol의 포스겐을 첨가하여 조제된다. 결과적인 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 섞이고, 용매는 진공에서 제거된다. 잔류물에는 DCM이 첨가되고, 후속하여 진공에서 2회 건조되어 농축되어 클로로포메이트 시약(128b)를 생성한다.

128c - 카바메이트 형성

표제 카바메이트는 1ml의 THF에 잔류물(128a)를 용해하고, 0.045mmol의 TEA를 첨가하고, 결과적인 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킴으로써 조제된다. 이 0℃ 반응 혼합물에, THF의 3ml의 클로로포메이트 시약(128b)가 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 2시간 동안 0℃에서 반응하여, EtOAc로 추출되고, 1M 소듐 바이카보네이트, 물 및 염수로 세정되고, MgSO₄로 건조되어 진공에서 농축되어 건조된다. 천연의 조성은 실리카 칼럼으로 정제되고, 에틸 에스테르는 예 106d에 나타난 공정에 의하여 후속하여 가수분해된다.

실시예 129 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 사이클로부틸, G = OH, L = 부존재,

W는

이고, X = 페닐 , Y = 페닐 , j = 3, m = s = 1, 및 R ³ = R ⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 예 105의 표제 화합물과 사이클로부탄올과 함께 예 33에 설명된 방법에 의하고, 이후 예 106에 나타난 공정에 의하여 에틸 에스테르 가수분해됨으로써 조제된다.

실시예 130 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 사이클로헥실, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 예 105의 표제 화합물과 사이클로헥사놀과 함께 예 33의 방법 에 의하고, 이후 예 106에 나타난 공정에 의하여 에틸 에스테르 가수분해됨으로써 조제된다.

실시예 131 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ =

, G = OH, L = 부존재, W는

이고, X = 페닐, Y = 페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³ = R⁴ = H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 예 105의 표제 화합물과 (R)-3-하이드록시테트라하이드로푸란과 함께 예 33의 방법에 의하고, 이후 예 106에 나타난 공정에 의하여 에틸 에스테르 가수분해됨으로써 조제된다.

실시예 132 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ =

, G = OH, L = 부존재, W는

표제 화합물은 예 105의 표제 화합물과 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란과 함께 예 33의 방법에 의하고, 이후 예 106에 나타난 공정에 의하여 에틸 에스테르 가수분해됨으로써 조제된다.

실시예 133 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ =

, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 예 105의 표제 화합물과

과 함께 예 33의 방법에 의하고, 이후 예 106에 나타난 공정에 의하여 에틸 에스테르 가수분해됨으로써 조제된다.

실시예 134 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 디옥산의 HCl의 4M 용액의 4ml에, 예 105로부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 섞음으로써 조제된다. 이 잔류물에, THF 4ml와 TEA 0.045mmol이 첨가되고, 혼합물은 0℃로 냉각되며, 여기에 사이클로펜탈산 클로라이드의 0.045mmol이 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 2시간 동안 0℃에서 섞인다. 다음, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되고, 1M 소듐 바이카보네이트, 물 및 염수로 세정되고, MgSO₄로 건조되어 진공에서 농축되어 건조된다. 천연의 조성은 실리카 칼럼으로 정제되고, 에틸 에스테르는 예 106에 나타난 공정에 의하여 후속하여 가수분해된다.

실시예 135 A = -(C=O)-NH-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 디옥산의 HCl의 4M 용액의 4ml에, 예 105로부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고, 1시간 동안 섞음으로써 조제된다. 결과적인 반응 잔류물은 진공에서 농축되고, 4ml THF에 용해되고, 0℃로 냉각된다. 0℃ 용액에 사이클로펜탈 이소시아네이트의 0.045mmol이 첨가된다. 이후, 용액은 EtOAc로 추출되고, 1% HCl, 물 및 염수로 세정되고, MgSO₄로 건조되어 진공에서 농축되어 건조된다. 천연의 조성은 실리카 칼럼으로 정제되고, 에틸 에스테르는 예 106에 나타난 공정에 의하여 후속하여 가수분해된다.

실시예 136 A = -(C=S)-NH-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 디옥산의 HCl의 4M 용액의 4ml에, 예 105로부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고, 1시간 동안 섞음으로써 조제된다. 결과적인 반응 잔류물은 진공에서 농축되고, 4ml THF에 용해되고, 0℃로 냉각된다. 0℃ 용액에 사이클로펜틸 이소티오시아네이트의 0.045mmol이 첨가되고, 결과적인 반응 혼합물은 RT에서 4시간동안 섞인다. 다음, 용액은 EtOAc로 추출되고, 1% HCl, 물 및 염수로 세정되고, MgSO₄로 건조되어 진공에서 농축되어 건조된다. 천연의 조성은 실리카 칼럼으로 정제되고, 에틸 에스테르는 예 106에 나타난 공정에 의하여 후속하여 가수분해된다.

실시예 137 A = -S(O)₂-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = OH, L = 부존재,

W는

표제 화합물은 디옥산의 HCl의 4M 용액의 4ml에, 예 105로부터의 표제 화합물의 0.041mmol을 용해하고, 1시간 동안 섞음으로써 조제된다. 4ml THF에 용해되었던 결과적인 농축된 반응 잔류물에 TEA의 0.045mmol이 첨가되고, 0℃로 냉각된다. 0℃ 용액에 사이클로펜틸 솔포닐 클로라이드 0.045mmol이 첨가되고, 결과적인 반응 혼합물은 0℃에서 2시간동안 섞인다. 다음, 용액은 EtOAc로 추출되고, 1M 소듐 바이카보네이트, 물 및 염수로 세정되고, MgSO₄로 건조되어 진공에서 농축되어 건조된다. 천연의 조성은 실리카 칼럼으로 정제되고, 에틸 에스테르는 예 106에 나타난 공정에 의하여 후속하여 가수분해된다.

실시예 138 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = -O- 펜에틸, L = 부존재, W는

표제 화합물은 예 128의 표제 화합물의 용액에 첨가함으로써 조제되고, 0.5ml DCM에 펜에틸 알콜(138a)에 1.2eq PyBrOP, 4eq. DIEA 및 DMAP의 촉매량의 용액에 0℃이 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 섞인 후, RT에서 4-12 시간동안 따뜻하게 된다. 반응 혼합물은 현탁 상태로서 상이한 비의 헥산 : EtOAc(9:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1)를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 표제 화합물 아이솔레이트 펜에틸 에스테르(138b)를 생성한다. 다른 에스테르는 동일한 공정을 사용하여 형성될 수 있다.

실시예 139 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 클로로펜틸, G = -NH-펜에틸, L = 부존재, W는

이고, X = 페닐, Y = 페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R3= R4= H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 예 128의 표제 화합물의 용액에 첨가함으로써 조제되고, 0.5ml DMF의 펜에틸아민(139a)(0.05ml), EDC(1.2eq.) 및 DIEA(4eq)이 0℃에서 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 1시간 동안 섞인다. 후속하여, 반응은 RT에서 4-12 시간동안 따뜻하게 된다. 반응 혼합물은 현탁 상태로서 상이한 비의 헥산 : EtOAc(9:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1)를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 표제 화합물 펜에틸 아미드(139b)를 생성한다. 다른 아미드는 동일한 공정을 사용하여 형성될 수 있다.

실시예 140 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 사이클로펜틸, G = -NHS(O)₂-펜에틸, L = 부존재, W는

표제 화합물은 예 128의 표제 화합물의 용액에 첨가함으로써 조제되고, 0.5ml DCM의 α-톨루엔술폰아미드(140a)(10mg), 1.2eq. PyBrOP, 4eq. DIEA 및 DMAP의 촉매량이 0℃에서 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 1시간 동안 섞인 후, RT에서 4-12 시간동안 따뜻하게 된다. 반응 혼합물은 현탁 상태로서 상이한 비의 헥산 : EtOAc(9:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1)를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제되어, 표제 화합물 술폰아미드(140b)를 생성한다.

다른 술폰아미드는 동일한 공정을 사용하여 형성될 수 있다.

실시예 141 A = -(C=O)-O-R¹ 이고, R¹ = 사이클로펜틸, G = -(C=O)-OH, L = 부존재, W는

이고, X = 페닐, Y = 페닐, j = 3, m = s = 1, 및 R³= R⁴= H인 식 Ⅱ의 화합물

표제 화합물은 예 128의 표제 화합물의 용액에 첨가함으로써 조제되고, α-하이드록시-α-메틸-프로피오니트릴(0.1ml)과 TFA 촉매량이 0℃에서 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 0℃에서 RT까지 4-12 시간에 걸쳐 따뜻하게 되고, 디옥산의 농축된 하이드로클로릭산으로 가수분해된다.

그 다음, 반응물은 EtOAc을 가지고 추출되고, 물과 염수에 의해 세정되어, 조형(crude form)의 알파 하이드록시 화합물(α-hydroxy compound)(141a)이 생산된다. 이 조화합물(141a)는 조형(crude form)의 알파 카르보닐 화합물(141b)이 제공된 THF(0.5㎖)에서 데스-마틴(Dess-Martin) 산화물로 된다. 미정제물(crude)(141b)은 용리상(eluation phase)(9:1→5:1→3:1→1:1)으로 여러 다른 비율의 헥산:EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(silica gel flash chromatography)에 의해 정제되어, 본 화합물의 분리된 케토산(141b)을 제공한다.

실시예 142. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R¹, R¹= 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-O-펜에틸(phenethyl), L = 부존재(absent), W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H.

본 화합물은 실시예 141의 본 화합물의 케토산과 실시예 138에 기재된 공정에 의한 페네타놀(phenethanol)을 가지고 제조된다.

실시예 143. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R^l, R¹= 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-NH-펜에틸(phenethyl), L = 부존재(absent), W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H.

본 화합물은 실시예 141의 본 화합물의 케토산과 실시예 139에 기재된 공정에 의한 펜에틸 아민(phenethyl amine)을 가지고 제조된다.

실시예 144. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R^l, R¹= 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질(benzyl), L = 부존재(absent), W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=H.

본 화합물은 실시예 141의 본 화합물의 케토산과 실시예 140에 기재된 공정에 의한 알파 톨루엔술폰아미드(α-toluenesulfonamide)을 가지고 제조된다.

실시예 145. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -(C=O)CH₂-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=1, m=s=1, R³=R⁴=H.

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 88C에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트(modified cyclic peptide precursor mesylate)와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 이용하여 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 146. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -CH(CH₃)CH₂-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=1, m=s=1, R³= 메틸, R⁴=H.

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 89G에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 이용하여 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 147. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -O-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=0, m=s=1, R³= 메틸, R⁴=수소(hydrogen).

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 90D에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 이용하여 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 148. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -S-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=0, m=s=1, R³= 메틸, R⁴=수소

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 91E에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 149. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -S(O)-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=2, m=s=1, R³= 메틸, R⁴=수소

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 92B에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 150. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -S(O)₂-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=2, m=s=1, R³= 메틸, R⁴= H

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 93B에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 151. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -SCH₂CH₂-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=0, m=s=1, R³= R⁴=CH₃

151A. (S)-N-Boc-2-아미노(amino)-3-메틸-3(1-머캅토(mercapto)-4-부테닐(butenyl))부타논산(butanoic acid)(151b)의 합성

엘-페니실라민(L-Penicillamine)(151a)는 DMF/DMSO(5:1)에서 용해되고, 이어서 4-브로모펜텐(bromopentene)과 CsOH·H₂O을 그 혼합물에 첨가하고, 추가적으로 2시간동안 교반을 행한다. 그 후 DMF는 진공에서 제거되어지고, 잔류 혼합물은 pH 4-5가 되도록 0.5N HCl로 희석된다. 그 다음에 2부분의 EtOAc로 추출된다. 유기상은 염수(2×)로 세정하고 MgSO₄로 건조되며, 그 건조물을 증발시켜 미정제 카르복실산(151b)으로 제공한다.

151B. 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트(modified cyclic peptide precursor mesylate)의 합성

변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 Boc-L-2-아미노(amino)-8-논에노익산(1a) 대신에 변형된 아미노산(amino acid)(151b)를 사용하는 실시예 1에 상술된 합성과정을 이용하여 제조된다. 이어서 실시예 2에 상술된 방법을 통해 상응하는 메실레이트(mesylate)로 전환된다.

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 151B에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 152. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= CF₂CH₂, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=1, m=s=1, R³= R⁴=H

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 95C에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 153. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= -CHFCH₂-, W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=1, m=s=1, R³= R⁴= H

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 96C에서 생성된 변형 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 154. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= 부존재(absent), W는

, X = 페닐, Y = 페닐, j=3, m=s=1, R³= R⁴= H

154A. 포화 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트는 H₂의 존재하에서 MeOH 중의 Pd/C를 가지고 메실레이트 시클릭 펩티드 전구체(2)의 촉매환원에 의해 제조된다.

본 화합물은 실시예 105에 개시된 치환방법에 의해, 실시예 154A에서 생성된 포화 시클릭 펩티드 전구체 메실레이트와 4,5 디페닐트리아졸(4,5-diphenyltriazole)을 가지고 제조되고, 이어서 실시예 106에 기재된 방법을 통하여 에틸 에스테르(ethyl ester)의 가수분해(hydrolysis)가 행해진다.

실시예 155. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= 부존재(absent), W는

j=3, m=s=1, R³= R⁴= H

155A. 치환된 벤조트리아졸(Substituted benzotriazole)의 형성

본 실시예의 브롬 치환된(bromo-substituted) 벤조트리아졸(155b)는 5-브롬-3(5-bromo-3), 4-디메틸벤젠-1(4-dimethylbenzene-1), 2-디아민(2-diamine), 1.15㎖(20mmol)의 빙초산(glacial acetic acid) 및 10㎖의 물을 결합시켜 제조되고, 그 결과에 따른 혼합물을 가열하여 클리어 용액(clear solution)을 얻는다. 그 다음에, 클리어 용액을 5℃까지 냉각하고, 5㎖의 물과 0.83g(12mmol)의 질화 나트륨(sodium nitrite)의 차가운 용액을 첨가한다. 그 후 그 반응혼합물을 70~80℃에서 2시간 동안 가열한다. 다음에, 그 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되고, 염수와 물에 의해 세정된다. 그 후 Na₂SO₄로 건조되고, 진공상태에서 농축된다. 이 조 생성물은 실리카 컬럼(silica column)에 의해 정제된다.

155B. 치환

에틸 에스테르(155c)는, 실시예2의 본 화합물과 브롬 치환된 벤조트리아졸(bromo-substituted benzotriazole)(155b)를 가지고, 실시예 105에 상술된 치환방법에 의해 제조된다.

본 화합물은 최종적으로 에틸 에스테르(155c)를 가지고 실시예 106에 기재된 가수분해 과정에 의해 제조된다.

실시예 156. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= 부존재(absent),

W는

, j=3, m=s=1, R³= R⁴= H

156A. 스즈키 반응(Suzuki Reaction)

본 실시예의 화합물(156a)는, 155c와 실시예 26C에 기재된 3-티에닐 보론산(3-thienyl boronic acid)을 가지고 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 통하여 제조된다.

156B. 가수분해

본 화합물은 에틸 에스테르(156a)를 가지고 실시예 106에 기재된 가수분해 과정을 통하여 제조된다.

실시예 157. 식Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC, G = OH, L= 부존재(absent), W는

, j=3, m=s=1, R³= R⁴= H

157a. 바이사이클릭(Bicyclic) 화합물의 형성

본원 발명의 바이사이클릭 화합물이, 실시예 157A의 처리에 의해, 2,3-디아미노피리딘으로 제조된다.

표제 화합물은, 실시예 106의 처리를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해를 한후 실시예 105에서 설명된 대체 방법에 의해, 157a에서 제조된 바이사이클릭 화합물과 실시예2의 표제 화합물로 제조된다.

실시예 158. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=Y=브롬, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

마크로사이클릭 화합물(1)(185mg, 0.38mmol), THP(5mL)의 4,5-디브롬-2H-피리다진-3-온(95mg, 0.38mmol)의 혼합물에, DIAD(148㎕, 0.075mmol) 방울모양으로 0℃에서 첨가된다. 0℃에서 15분간 섞은 후에, 용액이 실온으로 되고, 16시간 동안 더 교반한다. 그 다음 혼합물이 진공으로 농축되고, 잔류물이 40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물 235mg(86%)을 얻는다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7.8 (s,1H), 7.1 (brs,1H), 5.5 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.4 (brt,1H), 4.0-4. 2 (m, 4H), 2.9 (m,1H), 2.6 (m,1H), 1.8-2. 3 (m, 5H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).[M+H] + = 730.6.

실시예 159. A = tBOC, G = OEt, L = 부존재, X=Y=티오펜-3-일, Z = 수소, j=3, m=s= 1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

실시예 158의 표제 화합물(40 mg, 0.055mmol), 3-티오펜 브롬산(35mg, 0.28mmol), 탄산세슘(71mg, 0.22mmol), 불화 칼륨 모노하이드레이트(41mg, 0.44mmol)의 혼합물을 둥근바닥 플라스크에 넣고, 질소로 두번 세척한다. 이 혼합물에 DME를 첨가하고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(7 mg, 10 mol%)를 첨가하기 전에 다시 질소로 세척한다. 질소로 두번 더 세척한 후에, 혼합물을 20시간 동안 환류하여 가열하여 환류(reflux)한다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, 물에 희석하여, EtOAc로 세 번 추출한다. 복합 EtOAc 층을 염수로 한 번 씻어내고, 건조하고(MgSO₄), 진공에서 농축한다. 잔류물은 20-40% EtOAc-헥산으로 용리한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 깨끗한 막(24 mg, 60%)으로 얻는다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI3)# (ppm): 7.9 (s,1H), 7.6 (s,1H), 7.3 (s,1H), 7.3 (m,1H), 7.0 (s,1H), 6.9 (d,1H), 6.8 (d,1H), 5.7 (m,1H), 5.5 (m,1H), 5.4 (brd,1H), 5.2 (t,1H), 5.0 (m,1H), 4.6 (brt,1H), 4.0-4. 2 (m, 4H), 2.9 (m,1H), 2.6 (m,1H), 2.0-2. 3 (m, 5H), 1.4 (s, 9H), 1.2 (t, 3H). [M+Na]+ = 758.63.

실시예 160. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=티오펜-3-일, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

THF/MeOH/H20(2/1/0.5mL)의 실시예159의 표제 화합물(24mg, 0.033mmol)의 용액에, 수산화 리튬(14mg, 0.33mmol)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 섞은 후에, 혼합물을 시트르산으로 pH4로 산화하고, EtOAc로 세번 추출한다. 복합 유기 추출물을 염수로 한번 씻어내고, 건조하고(MgSO₄), 진공에서 걸러내고 농축한다. 잔류물을 5-10% 메탄올-클로로포름으로 용리한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(13mg, 56%)을 얻는다.

[M+H]⁺=708.3

실시예 161. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=696.40

실시예 162. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=4-(N,N-디메틸아미노)페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 4-(N,N-디메틸아미노) 페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=782.30

실시예 163. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=4-(트리플루오로메톡시)페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 4-(트리플루오로메톡시) 페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=864.09

실시예 164. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=4-(메탄설포닐)페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 4-(메탄설포닐) 페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

실시예 165. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=4-(시아노)페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 4-(시아노) 페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=746.14

실시예 166. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=피리드-3-일, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해 후 실시예 159의 처리에 따라, 3-피리딜 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 커플링(coupling)하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=698.3

실시예 167. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=4-(모르포닐-4-yl-메타노닐)페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, DMF의 PyBrOP, DIEA, DMAP 등 표준 아미드 결합 형성 상태하에서, 모르포린과 아미드 형성 후에, 실시예 159에 설명된 방법을 따라서, 4-카르복시페닐 붕산과 실시예 158의 표제 화합물을 사용하여 커플링하는 더블 스즈키(double Suzuki)에 의해 제조된다. 그 다음, 결과 화합물의 에틸 에스테르는 실시 예 160의 가수 분해 처리를 통해 가수 분해된다.

실시예 168. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=브로모, Y=메톡시, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 처리에 따라 에틸 에스테르의 가수 분해를 통하여 실시예 158의 표제 화합물로부터 제조되지만, 에틸 에스테르의 가수 분해에 추가하여, 5 위치에 메톡시의 추가가 관찰된다.

[M+H]⁺=652.2, 654.2

실시예 169. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X,Y 모두=페닐, Z=4-메톡시페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

상업적으로 이용가능한 4-(4-메톡시-페닐)-2H-프탈라진-1-온과 함께, 방법 20에 정해진 미츠노부 상태과, 그 후 실시예 160의 처리를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해에 따라 제조된다.

[M+H]⁺=700.1

실시예 170. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X,Y 모두=페닐, Z=4-클로로페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

상업적으로 이용가능한 4-(4-클로로-페닐)-2H-프탈라진-1-온과 함께, 방법 20에 정해진 미츠노부 상태과, 그 후 실시예 160의 처리를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해에 따라 제조된다.

[M+H]⁺=704.2

실시예 171. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=4-플루오로페닐, Y=수소, Z=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

상업적으로 이용가능한 4-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 함께, 방법 20에 정해진 미츠노부 상태과, 그 후 실시예 160의 처리를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해에 따라 제조된다.

[M+H]⁺=704.2

실시예 172. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=수소, Y=1-피페리딜, Z=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

상업적으로 이용가능한 6-페닐-5-피페리딘-1-yl-2H-피리다진-3-온과 함께, 방법 20에 정해진 미츠노부 상태와, 그 후 실시예 160의 처리를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해에 따라 제조된다.

[M+H]⁺=702.3

실시예 173. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=수소, Y=브로모, Z=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

상업적으로 이용가능한 5-브로모-6-페닐-2H-피리다진-3-온과 함께, 방법 20에 정해진 미츠노부 상태에 따라 제조된다.

[M+H]⁺=726.3, 728.3

실시예 174. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=수소, Y=티오펜-3-일, Z=페닐, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에 설명된 방법을 통해 에틸 에스테르의 가수 분해 후, 실시예 159에 설명된 스즈키 커플링 상태에 따라서, 실시예 173의 표제 화합물과 티오펜-3-일 붕산으로 제조된다.

[M+H]⁺=730.3

실시예 175. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=브로모, Y=1-피롤리딜, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

아세토니트릴 2mL 중의, 실시예 158의 표제 화합물(45mg, 0.062mmol), 피롤리딘(21mL, 0.25mmol), 탄산 칼륨(34 mg, 0.25mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류한다. 실온로 냉각한 후에, 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통하여 걸러내고, 진공 상태에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재용해하고, 포화 탄산나트륨으로 한번 세척하고, 염수로 한번 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 걸러내고, 진공상태에서 농축하여, 3% 메탄올-클로로포름으로 용리하는 실리카겔에 크로마토그래피되는 노란 잔류물을 얻고, 37mg(83%)의 표제 화합물을 얻는다.

[M+H]⁺=719.2, 721.2

실시예 176. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=티오펜-3-일, Y=1-피롤리딜, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160의 방법에 따라서 에틸 에스테르의 가수 분해 후에, 실시예 159에 설명된 스즈키 상태를 사용하여, 실시예 175의 표제 화합물과 티오펜-3-일 붕산으로 제조된다.

[M+H]⁺=694.3

실시예 177. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=브로모, Y=아지도, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

아세토니트릴 2mL 중의, 실시예 158의 표제 화합물(45mg, 0.062mmol), 아지드화 나트륨(16mg, 0.25mmol), 탄산 칼륨(34mg, 0.25mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류한다. 실온로 냉각한 후에, 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통하여 걸러내고, 진공 상태에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재용해하고, 포화 탄산나트륨으로 한번 세척하고, 염수로 한번 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 걸러내고, 진공상태에서 농축하여, 3% 메탄올-클로로포름으로 용리하는 실리카겔에 크로마토그래피되는 노란 잔류물을 얻고, 37mg(83%)의 표제 화합물을 얻는다.

실시예 178. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=티오펜-3-일, Y=아지도, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 159에 설명된 스즈키 상태를 사용하여, 실시예 177의 표제 화합물과 티오펜-3-일 붕산으로 제조된다.

실시예 179. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=티오펜-3-일, Y=아지도, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160의 가수 분해 처리를 통해 실시예 178의 표제 화합물의 에틸 에스테르의 가수 분해에 의해 제조된다.

실시예 180. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=티오펜-3-일, Y=테트라졸-2-yl, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

톨루엔(8ml)에서의 실시예 178의 표제 화합물(2.63mmol)의 용액에, KCN(10.53mmol)과 Et₃NㆍHCl(10.53mmol)을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 115℃에서 가열하고, DCM으로 희석하고, 5%의 시트르산(용액)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄에서 건조하고, 진공 상태에서 농축하여 조(crude) 형태로 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 실시예 160에 설명된 방법을 통하여 에틸 에스테르의 가수 분해를 하여 화합물을 얻는다.

실시예 181. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=머캅토-2-피리미딘, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

아세토니트릴 2mL에서의, 실시예 158의 표제 화합물(45mg, 0.062mmol), 피리미딘-2-티올(0.25mmol), 탄산 칼륨(34mg, 0.25mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 실온로 냉각한 후에, 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 걸러내고, 진공 상태에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재용해하고, 포화 탄산나트륨으로 한번 세척하고, 염수로 한번 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 걸러내고, 진공상태에서 농축하여, 3% 메탄올-클로로포름으로 용리하는 실리카겔에 크로마토그래피되는 노란 잔류물을 얻고, 19% 수율로 181b를 얻는다. 혼합물의 에틸 에스테르 181b를 실시예 160에 설명된 방법을 통해 가수 분해하고, 표제 화합물을 얻는다.

[M+H]⁺=764.3

실시예 182. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=브로모, Y=머캅토-2-프리리미딘, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160의 방법을 통해, 실시예 181에서 형성된 혼합물의 에틸 에스테르 181a의 가수 분해에 의해 제조된다.

[M+H]⁺=732.2, 734.2

실시예 183. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=티오펜-3-일, Y=머캅토-2-프리리미딘, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 실시예 160에서 설명된 방법을 통해 에틸 에스테르의 가수 분해 후에, 실시예 159의 스즈키 커플링 상태에 따라, 실시예 181로부터의 화합물 181a와 티오펜-3-일 붕산으로 제조된다.

실시예 184. A=tBOC, G=OEt, L=부존재, X=Y=티아졸-2-일, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

실시예 158(1mmol)의 표제 화합물과 티아졸-2-일(2mmol)의 탈기 용액에, Pd(PPh₃)₄(10mol%)가 첨가된다. 혼합물은 질소로 2번 이상 탈기되고, 3시간 동안 100℃로 가열된다. 냉각된 혼합물은 진공 상태에서 농축되고, 잔류물은, 실시예 160의 방법을 통해 에틸 에스테르의 가수 분해 후에 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻는다.

[M+H]⁺=710.3

실시예 185. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=Y=이미다졸-1-일, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식II의 화합물.

표제 화합물은, 질소 디옥산 하에서, 실시예 158로부터의 표제 화합물(0.068mmol), 이미다졸(2eq), Cs₂CO₃(3eq), 엑산트포스(30mol%), Pd(OAc)₂의 건조 혼합물에 첨가함으로써 제조된다. 그 다음 반응 혼합물을 탈기하고, 18시간 동안 75℃에서 교반한다. 반응의 완료시에, TLC를 통해 감시하면서, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 걸러지고, 진공 상태에서 농축된다. 그 다음 반응 혼합물은 5% MeOH/CHCl₃로 실리카 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되고, 표제 화합물의 에틸 에스테르를 얻는다. 그 다음 에틸 에스테르를 실시예 160의 상태에 의해 가수 분해하여, 화합물을 얻는다.

실시예 186. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X=2-(사이클로프로필라미노)-티아졸-4-yl, Y=4-메톡시페닐, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

4-(2-사이클로프로필라미노-티아졸-4-yl)-5-(4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온의 형성(186시간)

186A. 상업적으로 이용가능한 4,5-디클로로피리다진3(2H)-온(18mmol), 벤질 브로마이드(19mmol), 탄산 칼륨(45mmol), 테트라부틸라모늄 브로마이드(1mmol), 아세토니트릴(45mL)의 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각 후, 용매는 감압하에서 증발된다. 잔류물은 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 작은 실리카겔 칼럼 상에서 여과에 의해 정제되고, 백색 분말(81%)로 혼합물 186a를 얻는다. [M+H]⁺=256.3

186B. 실온에서, 건조 디옥산(20mL)에서의 자기적으로 교반된 용액 186a(4.5mmol)에, 메톡사이드 나트륨 용액 21wt% 1.0mL를 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 물/에틸 아세테이트에 넣고, 유기층을 MgSO₄에서 건조하고, 오일로 농축한다. 오일 잔류물은 10% EtOAc/Hex로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. [M+H]⁺=251.7

용매로서 디옥산 외에 MeOH를 사용하는 단계를 통해, 피리다지논 186a 를 대신 얻을 수 있는데, 메톡시가 피리다지논 링 상의 5 위치를 차지하고, 클로로가 4 위치를 차지한다.

186C. 피리다지논 186b(1mmol)은 DME에서 용해된다. 이 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(10mol%)를 첨가하고, 4 메톡시벤젠붕산(2mmol)과 Na₂CO₃(10wt%) 수용액 1mL를 첨가하기 전에, 10분 동안 실온에서 혼합물을 교반한다. 다음에, 18시간 동안 반응 혼합물을 가열하여 환류한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 복합 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 상태에서 농축한다. 잔류물은 15% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. [M+H]⁺=323.3

186D. DME의 186c 용액(3mmol)이 2N KOH에 첨가되고, 결과 혼합물이 1시간 동안 가열되어 환류한다. 냉각된 혼합물은 물로 희석되고, 고체 시트르산으로 pH∼5로 산화되고, CH₂Cl₂로 3번 추출된다. 유기층은 염수로 한번 세척되고, 건조되고(MgSO₄), 여과되고, 진공하에서 농축되어, 화합물 186d를 얻는다. [M+H]⁺=309.3

186E. 화합물 186d(2mmol), 디클로로메탄(10mL)(아이스-아세톤 배스(bath)) 중의 트리에틸아민(0.4mL)의 냉각된 용액에, 무수 트리플루오로메탄에술포닉(0.4mL) 방울로 첨가한다. 결과 용액을 30분 동안 -5℃에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 HCl(0.5M)에 넣고, CH₂Cl₂로 추출한다. 복합 화합물 층은 1% NaHCO₃, 염수로 세척되고, 건조되고(MgSO₄), 여과되고, 진공하에서 농축되어, 갈색 오일을 얻는다. 화합물 186e는 더 정제하지 않고 즉시 사용된다. [M+H]⁺=441.4

186F. 상업적으로 이용가능한 2,4-디브로모티아졸(2mmol)을 사이클로프로필아민(3mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열한다. 그 다음, 냉각된 혼합물을 물에 넣고, 에테르로 2번 추출한다. 복합 유기 부분(MgSO₄)을 건조하고, 용매를 증발하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제한 후, 상당하는 스탄난(stannane) 186f로 전환되는 2-사이클로프로필아민-4-브로모티아졸이 공급된다. 탈기된 DME 중의 2-사이클로프로필아민-4-브로모티아졸 용액은 헥사메틸디틴과 Pd(PPh₃)₄로 처리되고, 18시간 동안 80℃에서 가열된다. 냉각된 혼합물은 진공하에서 농축되고, 잔류물은 20% EtOAc/헥산/2%Et₃N 으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 스탄난 186f를 얻는다. [M+H]⁺=304.1

186G. 화합물 186e(1mmol)와 스탄난 186f의 탈기 용액에, Pd(PPh₃)₄(10mol%)를 첨가한다. 혼합물을 질소에 2번 더 탈기하고, 3시간 동안 100℃에서 가열한다. 냉각된 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 186g를 얻는다. [M+H]⁺=431.6

186H. 화합물 186g와 MeOH 중의 10% Pd/C(wet) 를 2시간 동안 수소 벌룬(balloon)시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하여, 화합물 186h를 얻는다. [M+H]⁺=341.4

표제 화합물은, 실시예 158의 미츠노부 상태, 및 이어지는 실시예 160에 설명된 가수 분해 상태를 통한 에틸 에스테르의 가수 분해에 의해, 피리다지논 186h와 실시예1의 사이클릭 펩티드 전구체 1로부터 제조된다.

실시예 187. A=tBOC, G=OH, L=부존재, X와 Y=6-메톡시-이소퀴놀린-(3, 4)-yl, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

187A. 피리다지논 186b(2mmol)을 DME에 용해한다. 이 혼합물에 Pd(PPh₃)₄를 첨가하고, 2-포르밀-4-메톡시벤젠-포로닉산과 Na₂CO₃(10wt%)를 첨가하기 전에 10분 동안 실온에서 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 복합 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에서 농축한다. 잔류물을, 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 187a를 얻는다. [M+H]⁺=351.4

187B. 피리다지논 187a(1mmol), MeOH(20mL), NH₄OH(10mL, 28-30wt%)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각 후, 침전물, 화합물 187b를 여과하고, MeOH(15mL)로 세척한다. [M+H]⁺=351.4

187C. 피리다지노이소퀴놀리논 187b(0.5mmol), AlCl₃, 톨루엔의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 섞고 가열한다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하고 물로 세척한다. 잔류물을, 50% EtOAc/Hex로 용리하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 187c를 얻는다. [M+H]⁺=227.3

표제 화합물은, 실시예 158에 설명된 가수 분해 상태를 통해 에틸 에스테르의 가수 분해를 한 후, 실시예 160의 미츠노부 상태를 통해, 피리다지노이소퀴놀리논 187c와 실시예1의 사이클릭 펩티드 전구체 1로부터 제조된다.

실시예 188. A=-(C=O)-O-R¹(R¹=사이클로펜틸), G=OH, L=부존재, X=Y=티오펜-3-일, Z=수소, j=3, m=s=1, R³=R⁴=수소인 식 Ⅳ의 화합물.

188a - 아민 탈보호(deprotection)

실시예 159의 표제 화합물의 0.041mmol을 디옥산 중의 HCl 4M 용액 4ml에 용해하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 잔류물 188a를 진공하에서 농축한다.

188b - 클로로포메이트 시약

THF(3ml)에 0.04mmol 사이클로펜타놀을 용해시키고 톨루엔(20%)에 0.09mmol 포스겐(phosgene)을 첨가해서 클로로포메이트(chloroformate) 시약(188b)을 만든다. 그 결과 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 솔벤트를 제거한다. 잔류물에 DCM을 첨가하고 그 결과로 진공에서 2배 건조해지도록 농축하여 클로로포메이트 시약(188b)를 산출한다.

188c-카바메이트(Carbamate) 형성

표제의 카바메이트는 잔류물(188a)을 1ml의 THF에 용해시키고, 0.045mmol의 TEA를 첨가하며, 그 결과 반응 혼합물을 0℃까지 냉각해서 만든다. 이 0℃ 반응 혼합물에 THF 3ml의 클로로포메이트 시약(188b)을 첨가한다. 이 결과 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시키고, EtOAc로 추출하며, 1M 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 물 및 염수(brine)로 세척하고, MgSO₄로 건조해서, 진공에서 농축시켜 건조한 상태로 만든다. 이 조(crude) 화합물은 실리카 컬럼(silica column)으로 정제되고 이어서 에틸 에스테르(ethyl ester)는 실시예 160에서 설명한 처리를 통해서 가수 분해된다.

실시예 189. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ = 사이클로부틸, G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜(thiopen)-3-일, Z = 수소, j = 3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 159의 표제 화합물과 사이클로부타놀로, 실시예 188에 기술된 방법에 의해서 만들어진다.

실시예 190. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ =사이클로헥실, G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

이 표제의 화합물은 실시예 159의 표제 화합물과 사이클로헥사놀로 실시예 188에 기재된 방법에 의해서 만들어진다.

실시예 191. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ =

, G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화화물은 실시예 159의 표제 화합물과 (R)-3-하이드록시테트라하이드 로푸란(hydroxytetrahydrofuran)으로 실시예 188에 기재된 방법에 의해서 만들어진다.

실시예 192. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ =

표제의 화합물은 실시예 159의 표제 화합물과 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란으로 실시예 188에 기재된 방법에 의해서 만들어진다.

실시예 193. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ =

표제의 화합물은 실시예 159의 표제 화합물과

로 실시예 188에 기재된 방법에 의해서 만들어진다.

실시예 194. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 디옥산 중의 4M 염산 용액 4ml 중의 실시예 159의 표제 화합물로, 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하여 만들어진다. 반응 잔류물은 진공에서 농축된다. 이 잔류물에, 4ml THF 와 0.045mmol TEA을 첨가하고, 0℃까지 냉각해서 0.045mmol의 사이클로펜틸산 클로라이드를 첨가한다. 그 결과 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조해서, 진공에서 농축시켜 건조한 상태로 만든다. 이 조(crude) 화합물은 실리카 컬럼(silica column)으로 정제되고 이어서 에틸 에스테르(ethyl ester)는 실시예 160에서 설명한 처리를 통해서 가수 분해된다.

실시예 195. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-NH-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 디옥산 중의 4M 염산 용액 4ml 중의 실시예 159의 표제 화합물로, 1시간 동안 교반하여 만들어진다. 그 결과 반응 잔류물은 진공에서 농축되고, 4ml THF에 용해되어서, 0℃까지 냉각된다. 이 0℃ 용액에 0.045mmol 사이클로펜틸 이소시아네이트를 첨가하고 그 결과 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 1% 염산, 물 및 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 건조한 상태로 만든다. 이 조(crude) 화합물은 실리카 컬럼(silica column)으로 정제되고 이어서 에틸 에스테르(ethyl ester)는 실시예 160에서 설명한 처리를 통해서 가수 분해된다.

실시예 196. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=S)-NH-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 디옥산 중의 4M 염산 용액 4ml 중의 실시예 159의 표제 화합물로, 1시간 동안 교반하여 만들어진다. 그 결과 반응 잔류물은 진공에서 농축되고, 4ml THF에 용해되어서, 0℃까지 냉각된다. 이 0℃ 용액에 0.045mmol 사이클로펜틸 이소티오시아네이트(isothiocyanate)를 첨가하고 그 결과 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 그 다음 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 1% 염산, 물 및 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 건조한 상태로 만든다. 이 조(crude) 화합물은 실리카 컬럼으로 정제되고 이어서 에틸 에스테르는 실시예 160에서 설명한 처리를 통해서 가수 분해된다.

실시예 197. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -S(O)₂-R ¹ 이고, 여기서 R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 디옥산 중의 4M 염산 용액 4ml 중의 실시예 159의 표제 화합물로, 1시간 동안 교반하여 만들어진다. 4ml THF에 용해되었던, 상기 결과 농축 반응 잔류물은, 0.045mmol TEA가 첨가되어서, 0℃까지 냉각된다. 이 0℃ 용액에 0.045mmol 사이클로펜틸 술포닐(sulfonnyl) 클로라이드를 첨가하고 그 결과 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 건조한 상태로 만든다. 이 조(crude) 화합물은 실리카 컬럼으로 정제되고 이어서에틸 에스테르는 실시예 160에서 설명한 처리를 통해서 가수 분해된다.

실시예 198. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -O-펜에틸, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 194의 표제 화합물 및 0.5ml DCM 중의 펜에틸 알코올(198a)의 용액에, 1.2 eq. PyBrOP, 4eq. DIEA 및 촉매 반응량의 DMAP가 0℃에서 첨가되어 만들어진다. 그 결과 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되며, 그리고 나서 4~12 시간 동안에 걸쳐 상온(RT)까지 데워진다. 상기 반응 혼합물은 용출 상(elusion phase)으로서 서로 다른 핵산:EtOAc 비율(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제되어서 표제 화합물인 유리된 펜에틸 에스테르(198b)를 제공한다.

그외의 에스테르들도 동일한 처리들을 이용해서 만들어질 수 있다.

실시예 199. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -NH-펜에틸, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 194의 표제 화합물 및 0.5ml DMF 중의 펜에틸아민 (199a)(0.05ml)의 용액에, EDC(1.2 eq.) 및 DIEA(4 eq.)가 0℃에서 첨가되어 만들어진다. 그 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 교반된다. 이어서 4~12 시간 동안에 걸쳐 상기 반응은 상온(RT)까지 데워진다. 상기 반응 혼합물은 용출상(elusion phase)으로서 서로 다른 핵산:EtOAc 비율(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제되어서 표제 화합물인 펜에틸 아미드(199b)를 제공한다.

그외의 아미드들도 동일한 처리들을 통해서 만들어질 수 있다.

실시예 200. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -NHS(O)₂-펜에틸, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 194의 표제 화합물 및 0.5ml DCM 중의 α-톨루엔술폰아미드(200a)(10mg)의 용액에, 1.2 eq. PyBrOP, 4 eq. DIEA 및 촉매반응량의 DMAP가 0℃에서 첨가되어 만들어진다. 그 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되며, 그리고 나서 4~12 시간 동안에 걸쳐 상온(RT)까지 데워진다. 상기 반응 혼합물은 용출상(elusion phase)으로서 서로 다른 핵산:EtOAc 비율(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제되어서 표제 화합물인 술폰아미드(200b)를 제공한다.

그외의 술폰아미드들도 동일한 처리들을 통해서 만들어질 수 있다.

실시예 201. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 0.5 ML DMF 중의 실시예 194의 표제 화합물 용액에, EDC(1.2 eq.) 및 DIEA(4 eq.)가 0℃에서 첨가되어 만들어진다. 그 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 교반된다. 이어서, 4~12 시간 동안에 걸쳐 상기 반응은 상온(RT)까지 데워진다. 상기 반응 혼합물은 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제되어서 하이드록시아미드를 제공한다. 그리고 나서 상기 하이드록시아미드는 -78℃에서 THF 중의 DIBAL-H로 2시간 동안 처리된다. 그 뒤에 상기 반응 혼합물은 8ml EtOAc로 희석되고, 물과 염수로 세척되며, Na₂SO₄로 건조되고, 진공에서 농축되어 알데히드(201a)를 산출한다. 0.5ml THF 중의 알데히드(201a) 용액에 α-하이드록시-α-메틸-프로피오니트릴(propionitrile)(0.1ml) 및 촉매 반응량의 TFA를 0℃에서 첨가한다. 상기 결과 반응 혼합물을 디옥산 중의 농축된 하이드로클로릭(hydrochloric) 산으로 가수분해한 뒤에, 4~12 시간 동안에 걸쳐 0℃부터 상온(RT)까지 데운다. 그 다음, 상기 반응을 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척해서 α-하이드록시 화합물(201b)을 조(crude) 형태로 산출한다. 상기 조(crude) 화합물(201b)은 THF(0.5ml) 중에서 데스-마틴(Dess-Martin) 산화를 겪어서, α-카르보닐 화합물(201c)을 조(crude) 형태로 제공한다. 상기 조(crude) 화합물(201c)은 용출상으로서 서로 다른 헥산:EtOAc 비율(9:1→5:1→3:1→1:1)을 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제되어서 표제 화합물인 유리된 케토산(201c)를 제공한다.

실시예 202. 식 Ⅳ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-O-펜에틸, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 198에서 설명된 처리에 따라서 펜에탄올과 실시예201의 표제 화합물 케토산으로 만들어진다.

실시예 203. 식 Ⅳ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-NH-펜에틸, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 199에서 설명한 처리에 따라서 펜에틸 아민과 실시예 201의 표제 화합물 케토산으로 만들어진다.

실시예 204. 식 Ⅳ의 화합물, 여기서 A = -(C=O)-O-R ¹ 이고, R ¹ = 사이클로펜틸(cyclopentyl), G = -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질(benzyl), L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 200에서 설명한 처리에 따라서 α-톨루엔술폰아미드와 실시예 201의 표제 화합물 케토산으로 만들어진다.

실시예 205. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -(C=O)CH₂-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =1, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 88C에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 206. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -CH(CH₃)CH₂-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =1, m = s = 1, R ³ = 메틸 및 R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 89G에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 207. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -O-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =0, m = s = 1, R ³ = 메틸 및 R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 90D에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 208. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -S-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =0, m = s = 1, R ³ = 메틸 및 R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 91E에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 209. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -S(O)-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =2, m = s = 1, R ³ = 메틸 및 R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 92B에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 210. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -S(O)₂, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =2, m = s = 1, R ³ = 메틸 및 R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 93B에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 211. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -SCH₂CH₂-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =0, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = CH₃.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 94B에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 212. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = CF₂CH₂, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =1, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 95C에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 213. 식 Ⅱ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = -CHFCH₂-, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =1, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 96C에서 형성된 변형된 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

실시예 214. 식 Ⅲ의 화합물, 여기서 A = tBOC이고, G = OH, L = 부존재, X = Y = 티오펜-3-일, Z = 수소, j =3, m = s = 1 및 R ³ = R ⁴ = 수소.

214A. 포화 사이클릭 펩티드 전구체는 H₂ 분위기에서 MeOH 중의 Pd/C로 실시예 2의 메실레이트 사이클릭 펩티드 전구체의 촉매 환원에 의해 만들어진다.

표제의 화합물은 실시예 158에서 설명한 미츠노부 조건에 의해서, 이어서 실시예 160에서 설명한 방법을 통한 에틸 에스테르의 가수분해에 의해서, 4,5-디(티오펜-3일)-2H-피리다진(piridazin)-3-온과 214A에서 형성된 포화 사이클릭 펩티드 전구체 메실레이트로 만들어진다.

본 발명의 화합물들은 HCV NS3 단백효소에 대하여 강한 억제 특성을 나타낸다. 아래의 예들은 본 발명의 화합물들을 항-HCV 효과에 대해 시험한 것에 관한 예시적 분석을 설명하는 것이다.

실시예 215. NS3/NS4a 단백효소(protease) 효소 어세이

HCV 단백효소 활성 및 억제는 내부적으로 퀀칭된(quenched) 플루오로제닉(fluorogenic) 기질(substrate)을 이용하여 분석된다. DABCYL 및 EDANS 그룹(group)은 짧은 펩티드의 반대편 말단에 부착된다. DABCYL 그룹에 의한 EDANS 형광성(fluorescence)의 퀀칭은 단백질 분해 분열에 의해 해제된다. 여기 파장 355nm 및 방출 파장 485nm을 이용하는 몰레큘러 디바이스 플루오로맥스(혹은 동등물)를 이용하여 형광성을 측정한다.

상기 분석은 NS4A 공인자(cofactor)(최종 효소 농도 1 내지 15 nM)로 묶여진 전체 길이 NS3 HCV 단백효소 1b를 갖는 백색 절반-영역 96-웰 플레이트(VWR 29444-312[Coming 3693])를 도입하여 진행된다. 상기 분석 버퍼는 10μM NS4A 공인자 Pep 4A(Anaspec 25336 또는 in-house, MW 1424.8)로 보완한다. RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH₂, AnaSpec 22991, MW 1548.6)이 플루오로제닉(fluorogenic) 펩티드 기질로서 사용된다. 상기 분석 버퍼는 pH 7.5의 50 mM Hepes, 30 mM NaCl 및 10 mM BME를 함유하였다. 이어서 효소 반응이 억제제의 존재 및 부재하에 실온에서 30분에 걸쳐 일어난다.

펩티드 억제제 HCV Inh 1(Anaspec 25345, MW 796.8) Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH, [-20℃] 및 HCV Inh 2(Anaspec 25346, MW 913.1) Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH를 참조 화합물로서 사용하였다.

식 205[y=A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))]를 사용하여 ActivityBase(IDBS)에서 XLFit를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.

실시예 216. 세포 기초(cell-based) 레플리콘 어세이

세포 주(lines) 중의 HCV 레플리콘 RNA의 정량(HCV 세포 기초 분석)

HCV 레플리콘을 보유한 Huh-11-7 또는 Huh 9-13을 비롯한 세포주들(Lohmann, et al Science 285: 110-113, 1999)을 96 웰 플레이트에 5×10³ 세포/웰로 도입하고, 먹이 배지(fed media)는 DMEM(높은 글루코스), 10% 송아지 태아 혈청, 페니실린-스트렙토마이신 및 불필수 아미노산을 함유하도록 하였다. 세포를 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 배양 기간 마지막에, 총 RNA를 추출하고, Qiagen Rneasy 96 Kit (Catalog No. 74182)를 이용하여 세포로부터 정제하였다. HCV 특이적 프로브(후술함)에 의하여 충분한 물질을 검출될 수 있도록 HCV RNA를 증폭시키기 위해, HCV에 특이적인 프라이머(후술함)는 태크만 원-스텝 RT-PCR 마스터 믹스 키트(TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Kit)(Applied Biosystems catalog no. 4309169)를 이용한 폴리머라아제 체인 리액션(PCR)에 의해 cDNA의 증폭 및 HCV RNA의 역전사 모두를 매개한다. HCV 게놈의 NS5B 영역에 위치하는 RT-PCT 프라이머의 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다:

HCV 전방 프라이머 "RBNS5bfor"

5'GCTGCGGCCTGTCGAGCT:

HCV 역 프라이머 "RBNS5Brev":

5'CAAGGTCGTCTCCGCATAC

RT-PCR 생성물의 검출은 형광 리포터 염료 및 퀀쳐(quencher) 염료로 표지된 프로브가 PCR 반응 도중 처리될 때 발광되는 형광을 검출하는 어플라이드 바이오시 스템(ABI) 프리즘 7700 시퀀스 디텍션 시스템(Applied Biosystems (ABI) Prism 7700 Sequence Detection System)(SDS)을 이용하여 수행하였다. 형광량의 증가는 PCR의 각 주기 동안 측정되며, 이는 RT-PCR 생성물의 양의 증가를 반영한다. 구체적으로, 정량은 증폭 그래프가 정해진 형광의 역치(threshold)를 가로지르는 역치 사이클에 기초한다. 샘플의 역치 사이클들과 공지된 표준의 비교는 상이한 샘플내의 상대적인 주형 농도의 감도 높은 측정을 제공한다(ABI User Bulletin #2 December 11, 1997). 상기 데이터는 ABI SDS 프로그램 버젼 1.7를 이용하여 분석된다. 상대적인 주형 농도는 공지된 복제수를 갖는 HCV RNA 표준의 표준 곡선을 이용함으로써 RNA 복제수로 전환될 수 있다(ABI User Bulletin #2 December 11, 1997).

RT-PCR 생성물은 하기 표지된 프로브를 이용하여 검출되었다:

5'FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA

FAM= 형광 리포터 염료.

TAMRA:=퀀쳐 염료.

RT 반응을 48℃에서 30분간 수행한 후 PCR을 수행한다. ABI 프리즘 7700 시퀀스 디텍션 시스템에서의 PCR 반응을 위하여 사용된 열적 사이클러(cycler) 매개변수는 95℃에서 10 분간 1 사이클, 이어서 각 사이클이 95℃에서 15초간의 1차 배양 및 60℃에서 1분간의 2차 배양을 포함하는 35 사이클이었다.

세포 RNA 내의 내부 대조 분자에 대해 데이터를 정규화하기 위해, RT-PCT이 세포 메신저 RNA 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나아제(GAPDH)에 대해 수행된다. GAPDH 복제수는 사용된 세포주에서 매우 안정하다. GAPDH RT-PCR은 HCV 복제수가 결정된 동일한 정확한 RNA 샘플에서 수행한다. GAPDH 프라이머 및 프로브 뿐만 아니라 복제수를 결정하기 위한 표준은 ABI 프리-디벨로프트 태크만 분석 키트(ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit)(catalog no. 4310884E)에 함유되어 있다. HCV/GAPDH RNA의 비율은 HCV RNA 복제의 억제에 대하여 평가된 화합물의 활성을 계산하기 위하여 사용된다.

레플리콘 함유 Huh-7 세포주에서 HCV 복제의 억제제로서의 화합물들의 활성(세포 기초 분석)

Huh-11-7 또는 9-13 세포 중의 HCV 레플리콘 RNA 레벨에 대한 특이적 항바이러스 화합물의 효과를 0% 억제 및 100% 억제 대조구에 노출된 세포에 대한 화합물에 노출된 세포 중의 GAPDH에 대하여 표준화된 HCV RNA의 양(예컨대, HCV/GAPDH의 비율)을 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 세포를 96 웰 플레이트에 5×10³ 세포/웰로 도입하고, 1) 1% DMSO를 함유하는 배지(0% 억제 대조군), 2) 배지/1% DMSO 중에 100 국제 단위, IU/ml 인터페론-알파 2b, 또는 3) 화합물의 고정된 농도를 함유하는 배지/1% DMSO 중의 어느 하나의 조건에서 배양하였다. 이어서, 전술한 96 웰 플레이트를 37℃에서 3일(제1 스크리닝 분석) 또는 4일(IC50 측정) 동안 배양하였다. 퍼센트 억제는 하기와 같이 정의하였다:

% 억제=[100-((S-C2)/C1-C2))]×100

상기 식에 있어서,

S = 샘플 중 HCV RNA 복제수/GAPDH RNA 복제수의 비율

C1 = 0% 억제 대조구(배지/1% DMSO) 중 HCV RNA 복제수/GAPDH RNA 복제수의 비율

C2 = 100% 억제 대조구(100 IU/ml 인터페론-알파 2b) 중 HCV RNA 복제수/GAPDH RNA 복제수의 비율

억제제의 투여량-반응 곡선은 특정 화합물의 가장 높은 농도 10 μM로 시작하여 0.01 μM의 농도로 종료할 때까지 웰에 3 로그(log)에 걸쳐 3배 희석한 화합물을 연속적으로 첨가하여 생성하였다. 또한, IC50 수치가 곡선의 직선 영역에 있지않으면, 희석 계열(series)(예컨대 1μM부터 0.001μM까지)이 실행된다. IC50 수치는, A=100% 억제값(100IU/ml 인터페론-알파 2b), B=0% 억제제어값(미디어(media)/1%DMSO) 및 C=(B-A/2)+A로 정의된 것처럼 C= 곡선의 중간값인 마이크로소프트 엑셀 "WL Fit"를이용한 IDBS 활성 베이스 프로그램에 기초해서 결정되었다. A,B 및 C 값은 상기한 바와 같이 96 웰 플레이트(well plate)의 각 웰 내의 각 샘플에 대하여 결정된 것처럼 HCV RNA/GAPDH RNA의 비율로서 표현된다. 각각의 웰에 대하여 4웰의 평균이 100% 및 0% 억제값을 정의하는 데에 이용되었다.

본 발명은 다양한 바람직한 실시예들에 대하여 기술되었지만, 이에 한정되지 않으며, 본 기술분야의 숙련된 자에게는 본 발명의 변형 및 수정이 본 발명의 기술적 사상 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것이 명백할 것이다.

본 화합물은 세린 단백효소 활성, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS3-NS4A 단백효소의 활성을 억제한다. 따라서 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 라이프 사이클을 간섭하며 또한 항바이러스 약제로서 유용하다. 본 발명은 추가로 HCV 감염으로 고통받는 대상에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

[화학식 I]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R¹, -C(=O)-O-R¹ 및 -(C=O)-NH-R¹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂-, 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, OH, CH₃, CN, SH, 할로겐, NO₂, NH₂, 아미드, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되며;

E는 -CH=CH- 또는 -CH₂-CH₂-로부터 선택되며; 또한

W는:

(a) O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개의 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되며; 또는

(b) O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개의 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되며;

여기서,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 헤테로아릴 또는 우레아이며, 이들의 각각은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬; C(=O)-R¹¹; OC(=O)R¹¹; C(=O)O-R¹¹; C(=O)N(R¹¹)₂; C(=S)N(R¹¹)₂; SO₂R¹¹; NHS(O₂)R¹¹; N(R¹²)₂; 및 N(R¹²)C(=O)R¹¹로 이루어진 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 R¹¹는 독립적으로 H, OH, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들 중 임의의 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, 포르밀, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴알카노일알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 또는 디아릴아미노알킬이며, 여기서 이들 중 임의의 것은 할로겐, OH, 알콕시 및 퍼할로알킬로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고;

상기 치환기들의 각각에서:

아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 및 인단일로부터 선택되고;

헤테로아릴은 5개에서 10개의 링 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼이고 이때 적어도 하나의 링 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고, 나머지 링 원자는 탄소이며;

헤테로사이클로알킬은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6원 링을 포함하는 바이- 또는 트리-사이클릭 그룹 또는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 링에 관한 것이며, 여기서 (i) 각각의 5-원 링은 0 내지 1개의 이중결합을 가지며 또한 각각의 6-원 링은 0 내지 2개의 이중결합을 가지며, (ii) 임의의 질소 및 황 헤테로원자는 산화되거나 되지 않고; (iii) 임의의 질소 헤테로원자는 4급화되거나 되지 않고; 또한 (iv) 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 벤젠 링에 융합될 수 있고;

치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬의 각각은, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C₁-C₆-알킬-OH, C(O)-(C₁-C₆-알킬), OCH₂-(C₃-C₁₂-사이클로알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-(C₁-C₆-알킬), CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-(C₁-C₆-알킬), OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-(C₁-C₆-알킬), OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-(C₁-C₆-알킬), NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-(C₁-C₆-알킬), NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-(C₁-C₆알킬), SO₂아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-(C₁-C₆알킬), SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CHCl₂, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃H, C₁-C₆알킬, 할로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁-C₆-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C₁-C₃-알킬아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C₁-C₆-알킬티오, 또는 메틸티오메틸로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖고;

아릴알킬은 아릴 링에 부착된 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₆알킬 잔기이다.
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제 1항에 있어서, W는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 1항에 있어서, W는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 7개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 5항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 피롤리딘, 피라졸리딘, 피롤린, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로티오펜, 테트 라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 이미다졸린, 테트라하이드로이미다졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸 및 옥사졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 5항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 6개 링 원자를 갖는 화합물.
제 8항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 피리딘, 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 피페라진, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 퍼하이드로 피리미딘, 모르폴린, 티옥산 및 티오모르폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 5항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 7개 링 원자를 갖는 화합물.
제 8항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 헥사메틸렌이민 및 헥사메틸렌설파이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서, W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 12항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 임의로 치환된 지방족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 16개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭, 헤테로바이사이클릭 또는 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀, 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 1항에 있어서, W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 5 내지 7개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 15항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화합물.
제 17항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템은 피롤, 피라졸, 포르피린, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 및 이소티아졸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 16항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개 링 헤테로 원자 및 6개 링 원자를 갖는 화합물.
제 19항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스 템이 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피란 및 트리아진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 16항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 O, N 및 S로부터 선택된 3 또는 4개 링 헤테로 원자 및 5개 링 원자를 갖는 화합물.
제 21항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로모노사이클릭 링 시스템이 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물.
제 1항에 있어서, W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 8 내지 12개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로바이사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템은 OH, CN, 할로겐, 포르밀 및 R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 23항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로바이사이클릭 링시스템이 아데닌, 아자벤즈이미다졸, 아자인돌, 벤즈이미다졸, 벤조 이소티아졸, 벤조푸란, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사졸, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조티엔, 벤조티오펜, 카바졸, 신놀린, 구아닌, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 이소인돌, 이소퀴놀린, 프탈아진, 퓨린, 피롤로 피리딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 티아나프텐 및 크산틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서, W가 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 링 헤테로 원자 및 10 내지 16개 링 원자를 갖는 방향족 헤테로트리사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 링 시스템이 OH, CN, 할로겐, 포르밀, R¹⁰ 및 R¹¹로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 링 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제 25항에 있어서, 상기 임의로 치환된 방향족 헤테로트리사이클릭 링 시스템이 카바졸, 비젠조푸란, 프소라렌, 디벤조티오펜, 페나진, 티안트렌, 페난트롤린, 페난트리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물:

[화학식 II]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R¹, -C(=S)-NH-R^2,, -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Q'는 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Y는 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제 27항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며; m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 27항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
삭제
제 27항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며; m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.

제 27항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ tBOC OH 부존재 (absent)

부존재 (absent) 페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 5-브로모-티에닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2-브로모-4-피리딜 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2-비페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-비페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-비페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-(3-티에닐)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-(p-트리플루오로메톡시페닐)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-(p-시아노페닐)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-(3-티에닐)페닐 R³= R⁴= H;

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ tBOC OH 부존재

부존재 4-(p-트리플루오로메톡시페닐)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-(p-시아노페닐)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 5-페닐-2-티에닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 5-페닐-3-피리딜 R³= R⁴= H; tBOC OEt 부존재

부존재 3-클로로-4-하이드록시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-브로모-4-하이드록시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2-메틸-4-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-메틸-4-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 n-프로필 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 n-부틸 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-에톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-프로폭시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-부톡시페닐 R³= R⁴= H;

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ tBOC OH 부존재

부존재 3-메톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3,4-디메톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-메톡시-1-나프틸 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-펜옥시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 벤질 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 p-페닐벤질 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-플루오로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-메톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-펜옥시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-벤질옥시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-트리플루오로메틸페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-플루오로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-메톡시페닐 R³= R⁴= H;

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ tBOC OH 부존재

부존재 4-에톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-트리플루오로메틸페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐) R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-(N,N-디메틸아미노)-3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2,4-디클로로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3,5-디클로로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3,4-디클로로페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 2-피리딜 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-피리딜 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-피리딜 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-메톡시-3-브로모페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 4-(메틸사이클로프로판) 페닐 R³= R⁴= H;

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-(메틸사이클로프로판)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-메톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-에톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-브로모-4-에톡시페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-(O-알릴)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-브로모-4-(O-알릴)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

부존재 3-클로로-4-(O-CH₂ SCH₃)페닐 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

Q'= -CH₂-

R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

Q'= -CH₂-

R³= R⁴= H;

제 27항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:

j=3; m=s=1; 및 A G L W Q Y R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로펜틸 OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로부틸 OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H; A= -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =사이클로헥실 OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H; A= -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =
OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H; A= -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =
OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H; 및 A= -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹ =
OH 부존재
부존재 페닐 R³= R⁴= H;

m=s=1; 및 A G L W Q Y j m,s R³, R⁴ tBOC OH -(C=O)CH₂-

부존재 페닐 1 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH -CH(CH₃)CH₂-

부존재 페닐 1 m= s = 1 R³= 메틸 R⁴= H; tBOC OH -O-

부존재 페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S-

부존재 페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S(O)-

부존재 페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S(O)₂-

부존재 페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -SCH₂CH₂ -

부존재 페닐 0 m= s = 1 R³= R⁴= CH₃; tBOC OH -CF₂CH₂-

부존재 페닐 1 m= s = 1 R³= R⁴= H; 및 tBOC OH -CFHCH₂- 부존재 페닐 1 m= s = 1 R³= R⁴= H;

제 27항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L W j m,s R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -O-펜에틸 부존재
Q =부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -NH-펜에틸 부존재
Q=부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -NHS(O)₂-펜에틸- 부존재
Q = 부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-OH 부존재
Q = 부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-O-펜에틸 부존재
Q = 부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-NH-펜에틸 부존재
Q = 부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질 부존재
Q = 부존재 Y= 페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H;
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물:

[화학식 III]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는
,
,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 부존재, -CH₂-, -O-, -NH-, -N(R¹)-, -S-, -S(O₂)- 및 -(C=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Q'는 부존재, -CH₂- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Y는 H, C₁-C₆알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제 36항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 36항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 36항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 36항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물.

[화학식 II]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

여기서 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착되어 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하고;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제 41항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 41항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 41항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 41항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.

제 41항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재

X=Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=n-프로필 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=m-메톡시페닐 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=m-브로모페닐 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=1-나프틸 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=2-티에닐 Y=p-페톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H;

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재

X=3-티에닐 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=4-피라졸릴 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=3-피리딜 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=2-피리딜 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=2-티아졸릴 Y=p-메톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=벤질 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=n-부틸 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H;

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재

X=n-프로필 Y=n-프로필 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=4-(N,N-디메틸아미노)페닐 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=(N,N-디에틸아미노)메틸 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=N,N-디에틸아미노카보닐 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=m-클로로페닐 Y=p-에톡시페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

X=2-페닐에텐일 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재 벤조트리아졸 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재 5,6-메틸벤조트리아졸 j=3 m=s=1 R³= R⁴= H;

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재

X=N-에틸아미노카보닐 Y=페닐 j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH 부존재

j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H; 및 tBOC OH 부존재

j=3 m= s = 1 R³= R⁴= H;

제 41항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L W J m,s R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로펜틸 OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로부틸 OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로헥실 OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=
OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=
OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H; 및 -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=
OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴= H;
제 41항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH -(C=O)CH₂-
X=페닐 Y=페닐 1 m=s = 1 R³= R⁴= H; tBOC OH -CH(CH₃)CH₂-
X=페닐 Y=페닐 1 m=s = 1 R³=메틸 R⁴= H;

A G L W J m,s R³, R⁴ tBOC OH -O-
X=페닐 Y=페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S-
X=페닐 Y=페닐 0 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S(O)-
X=페닐 Y=페닐 2 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -S(O)₂-
X=페닐 Y=페닐 2 m= s = 1 R³=메틸 R⁴= H; tBOC OH -SCH₂CH₂-
X=페닐 Y=페닐 0 m= s = 1 R³=R⁴=CH₃; tBOC OH -CF₂CH₂-
X=페닐 Y=페닐 1 m= s = 1 R³=R⁴= H; 및 tBOC OH -CFHCH₂-
X=페닐 Y=페닐 1 m= s = 1 R³=R⁴= H.
제 41항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L W J m,s R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -O-펜에틸 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -NH-펜에틸 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -NHS(O) 2-펜에틸 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-OH 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-O-펜에틸 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³= R⁴= H; -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-NH-펜에틸 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 및 R³=R⁴= H; 및 -(C=O)-O-R¹ R¹ =사이클로펜틸 -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질 부존재
X=페닐 Y=페닐 3 m= s = 1 R³=R⁴= H.
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물:

[화학식 III]

상기 식에서,

A는 H, -(C=O)-R², -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹및 -(C=NR¹)-NH-R¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 및 -(C=O)-NH-R²로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 및 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

W는
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 X 및 Y는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, -CH₂-알킬아미노, -CH₂-디알킬아미노, -CH₂-아릴아미노, -CH₂-디아릴아미노, -(C=O)-알킬아미노, -(C=O)-디알킬아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로알릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬; 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 또는 X 및 Y는 이들이 부착된 트리아졸 링의 4 및 5번 위치를 차지하는 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하고;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R²는 H, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제 50항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 50항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 50항 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 50항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

W는
이며,

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물:

[화학식 IV]

상기 식에서,

A는 수소, -(C=O)-R¹, -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹또는 -(C=NR¹)-NH-R¹이며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 또는 -(C=O)-NH-R²이며;

L은 -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂- -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 또는 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)이며;

X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, N₃, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₆알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -S-아릴, -S-치환된 아릴, -O-아릴, -O-치환된 아릴, NH-아릴, NH-치환된 아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -S-치환된 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -O-치환된 헤테로아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 취하여 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 사이클릭 부위를 형성하며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R²는 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸이다.
제 55항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 55항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.

제 55항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L X,Y Z J m,s R³, R⁴ tBOC OEt 부존재 X=Y=브로모 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OEt 부존재 X=Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=4-(N,N-디메틸아미노)페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=4-(트리플루오로메톡시)페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=4-(메탄설포닐)페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=4-(시아노)페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=3-피리딜 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=4-(모르폴린-4-일-메탄오닐)페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=브로모 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X 및 Y는 함께 취하여=페닐 4-메톡시페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소;

A G L X,Y Z J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재 X 및 Y는 함께 취하여=페닐 4-클로로페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=4-플루오로페닐 Y=수소 페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 Y=1-피페리딜 페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OEt 부존재 X=수소 Y=브로모 페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=수소 Y=티오펜-3-일 페닐 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OEt 부존재 X=브로모 Y=피롤리드-1-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=피롤리드-1-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OEt 부존재 X=브로모 Y=아지도 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OEt 부존재 X=티오펜-3-일 Y=아지도 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=아지도 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=테트라졸-2-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=머캅토-2-피리미딘 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=브로모 Y=머캅토-2-피리미딘 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=머캅토-2-피리미딘 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소;

A G L X,Y Z J m,s R³, R⁴ tBOC OH 부존재 X=Y=티아졸-2-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=Y=이미다졸-1-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X=2-(사이클로프로필아미노)-티아졸-4-일 Y=4-메톡시페닐 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH 부존재 X 및 Y는 함께 취하여=6-메톡시이소퀴놀린일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소;

제 55항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L X,Y Z J m,s R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로펜틸 OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로부틸 OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ 여기서 R¹=사이클로헥실 OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ 여기서R¹=
OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ 여기서R¹=
OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ 여기서R¹=
OH 부존재 X=티오펜-3-일 Y=티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소;

A G L X Y Z J m,s R³, R⁴ tBOC OH -(C=O)CH₂ - 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 1 m= s = 1 R³= R⁴=수소; tBOC OH -CH(CH₃)CH₂- 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 1 m= s = 1 R³= 메틸 및 R⁴=수소; tBOC OH -O- 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 0 m= s = 1 R³= 메틸 및 R⁴=수소; tBOC OH -S- 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 0 m= s = 1 R³= 메틸 및 R⁴=수소; tBOC OH -S(O)- 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 2 m= s = 1 R³= 메틸 및 R⁴=수소; tBOC OH -S(O)₂- 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 2 m= s = 1 R³= 메틸 및 R⁴=수소; tBOC OH -SCH₂CH₂ - 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 0 m= s = 1 R³= R⁴= CH₃; tBOC OH -CF₂CH₂ - 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 1 m= s = 1 R³= R⁴=수소; 및 tBOC OH -CFHCH₂ - 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 1 m= s = 1 R³= R⁴=수소;

제 55항에 있어서, 하기 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

A G L X Y Z j m,s R³, R⁴ -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -O-펜에틸 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³= R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -NH-펜에틸 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -NHS(O)₂-펜에틸 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -(C=O)-OH 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -(C=O)-O-펜에틸 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -(C=O)-NH-펜에틸 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소; -(C=O)-O-R¹ R¹=사이클로펜틸 -(C=O)-NH-S(O)₂-벤질 부존재 티오펜-3-일 티오펜-3-일 수소 3 m= s = 1 R³=R⁴=수소;
청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물:

[화학식 IV]

상기 식에서,

A는 수소, -(C=O)-R¹, -(C=O)-O-R¹, -C(=O)-NH-R², -C(=S)-NH-R², -S(O)₂-R², -(C=NR¹)-R¹또는 -(C=NR¹)-NH-R¹이며;

G는 -OH, -O-(C₁-C₁₂알킬), -NHS(O)₂-R¹, -(C=O)-R², -C(=O)-O-R¹, 또는 -(C=O)-NH-R²이며;

L은 부존재(absent), -S-, -SCH₂-, -SCH₂CH₂-, -S(O)₂-, -S(O)₂CH₂CH₂-, -S(O)-, -S(O)CH₂CH₂-, -O-, -OCH₂- -OCH₂CH₂-, -(C=O)-CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CFHCH₂-, -CF₂CH₂- 또는 -CR_x=CR_x- (여기서 R_x =H 또는 할로겐)이며;

X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, N₃, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₆알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -S-아릴, -S-치환된 아릴, -O-아릴, -O-치환된 아릴, NH-아릴, NH-치환된 아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -S-치환된 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -O-치환된 헤테로아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 사이클릭 부위를 형성하며;

j는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

m은 0, 1, 또는 2이며;

s는 0, 1 또는 2이며;

R¹은 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R²는 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 메틸이다.
제 62항에 있어서,

A는 -(C=O)-O-R¹이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며;

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제 62항에 있어서, A는 -(C=O)-O-tert-부틸이며;

G는 하이드록실이며;

L은 부존재하며

j는 3이며;

m=s=1, 또한

R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
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하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
(i) 하기 화학식 (VI)의 프롤린 유도체를 친핵성 헤테로사이클릭 화합물과 반응시키고 (ii) 수득된 화합물을 제1항의 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.

[화학식 VI]

상기 식에서,

P는 질소-보호그룹이고;

L은 이탈기이며;

R은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다.
(i) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 친핵성 헤테로사이클릭 화합물과 반응시키고; (ii) 수득된 화합물을 제1항의 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.

[화학식 VII]

상기 식에서,

L은 이탈기이며;

A는 질소보호그룹이며;

나머지 치환기는 제1항에 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, W가
이며, 여기서 V, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로

j) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₁-C₆ 알킬;

k) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알케닐;

l) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알키닐;

m) 아릴;

n) 치환된 아릴;

0) 헤테로아릴;

p) 치환된 헤테로아릴;

q) 헤테로사이클로알킬; 또는

r) 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;

또는, V 및 X, X 및 Y, 또는 Y 및 Z가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하는 화합물로서,

이때 상기 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 청구항 1에서 정의한 것과 같은 것인 화합물.
제 1항에 있어서, W가
이며, 여기서 X, Y 및 Z가 각각 독립적으로

a) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₁-C₆ 알킬;

b) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알케닐;

c) 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 -C₂-C₆ 알키닐;

d) 아릴;

e) 치환된 아릴;

f) 헤테로아릴;

g) 치환된 헤테로아릴;

h) 헤테로사이클로알킬; 또는

i) 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;

또는 Y 및 Z가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 사이클릭 부위를 형성하는 화합물로서,

이때 상기 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 청구항 1에서 정의한 것과 같은 것인 화합물.