JP4621282B2 - Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用である大環状化合物、それらの合成及びＨＣＶ感染を治療又は予防するためのそれらの使用に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界の人口の２から１５％と推定されている感染個体の相当数に、肝硬変及び肝細胞癌などの慢性肝臓病を引き起こす大きな健康問題である。米国疾病対策センターによれば、アメリカだけで、３９０万人の感染者が存在すると推定されており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者の数の約５倍である。世界保健機構によれば、世界中で１億７千万人を上回る感染個体が存在しており、毎年、少なくとも３００万から４００万人の人々が感染している。一旦感染すると、約２０％のヒトがウイルスを排除するが、残りは、生涯、ＨＣＶを保有する。慢性的に感染した個体のうち１０から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。ウイルス疾患は、汚染された血液及び血液製品、汚染された針によって非経口的に伝達されるか、又は性的に、及び感染した母親若しくは保菌者である母親から子孫へと垂直に伝達される。
ＨＣＶ感染に対する現行の治療は、組み換えインターフェロン−α単独又はヌクレオシド類縁体リバビリンと組み合わせた組み換えインターフェロン−αを用いた免疫療法に限定され、臨床的な有用性は限定的である。さらに、ＨＣＶに対しては確立されたワクチンが存在しない。したがって、慢性ＨＣＶ感染を効果的に撲滅する改善された治療剤に対する差し迫った必要性が存在する。ＨＣＶ感染の治療における技術水準は、以下の参考文献：Ｂ． Ｄｙｍｏｃｋ， ｅｔ ａｌ．， “Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． １１：７９−９６（２０００）；Ｈ． Ｒｏｓｅｎ， ｅｔ ａｌ．， “Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ， ５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ． Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ， ｅｔ ａｌ．， “Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，” Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， １１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ． Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ， “Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，” Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ． ４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ． Ｌａｕｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｄ． Ｗａｌｋｅｒ， “Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，” Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ． Ｄｙｍｏｃｋ， “Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，” Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ． ６：１３−４２（２００１）；ａｎｄ Ｃ． Ｃｒａｂｂ， “Ｈａｒｄ− Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，” Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）に論述されている。
ウイルスによってコードされた幾つかの酵素が、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）など、治療的な介入に対する標的の候補である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン中に位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での細胞内切断並びにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ連結における下流の細胞間プロセッシングに必要とされるので、主要な薬物標的と考えられる。以前の研究は、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に論述されているヘキサペプチド及びトリペプチドなど、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性をある程度示すペプチドのクラスを同定した。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示すさらなる化合物を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物及び／又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物に関する。これらの化合物は、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせるか否かを問わず、化合物として若しくは医薬として許容されるそれらの塩若しくは水和物（適切である場合）として、又は医薬組成物成分として、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造的３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の症候の１つ又はそれ以上の予防又は治療において有用である。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物に関する。
Figure 0004621282
（ｐ及びｑは、独立に、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９又はテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり（前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、１から３個のハロで場合によって置換されている。）；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨｅｔであり（アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環状環であり（前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；アリールはフェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；前記アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１から２個のＷ置換基で場合によって置換されており；及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；並びに各ヘテロシクリルは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン又はＣ１−Ｃ１２アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルキニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されており；並びにＭの中の隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１から２個のＷ置換基で場合によって置換されており；及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有し、５員又は６員の芳香環であり；並びに各ヘテロシクリルは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
各Ｗは、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；並びにヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；並びに各ヘテロシクリルは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；並びに各ヘテロシクリルは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を形成し；
又はＲ８及びＲ９は、場合により一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から８員の単環式環を形成し；並びに
各Ｒ１０は、独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物及びこのような医薬組成物を調製する方法も含む。本発明は、ＨＣＶ感染の１つ又はそれ以上の症候を治療又は予防する方法をさらに含む。
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、以下に続く記載、実施例及び添付の特許請求の範囲にさらに記載されており、又はこれらから自明である。
本発明には、上式Ｉの化合物並びに医薬として許容されるその塩及び／又は水和物が含まれる。これらの化合物及び医薬として許容されるそれらの塩及び／又は水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。本発明は、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ及びＩＩＩ−ｄの化合物も含み、すべての可変要素は、式Ｉに対して定義されているとおりである。
Figure 0004621282
Figure 0004621282
本発明の第一の実施形態は、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりである（すなわち、発明の開示に定義されているとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第一の実施形態の第一の態様において、Ｒ１はＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第一の態様の一側面において、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第二の側面において、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はシクロプロピルであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第二の態様において、Ｒ１はＣＯ２Ｒ１０であり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第二の態様の一側面において、Ｒ１０はＣＯ２Ｈであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。
本発明の第二の実施形態は、Ｒ１がＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第二の実施形態の第一の態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；並びにＲ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、両Ｒ８及びＲ９中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；並びに、各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの隣接する２個の置換基は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を場合によって形成し；又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から８員の単環式環を場合によって形成し；並びに全ての他の可変要素は、第二の実施形態に定義されているとおりである。
第二の実施形態の第二の態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；並びにＲ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、両Ｒ８及びＲ９中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり；前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの隣接する２個の置換基は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を場合によって形成し；又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から６員の単環式環を場合によって形成し；並びに全ての他の可変要素は第二の実施形態において定義されているとおりである。
第二の実施形態の第二の態様の第一の側面において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；並びに、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル又は−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり、前記アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、Ｎ及びＯから選択される０から１個の追加のヘテロ原子を含有する４から６員の単環式飽和環を場合によって形成し；並びに全ての他の可変要素は第二の実施形態において定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第二の側面において、Ｒ８はメチルであり、及び他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第三の側面において、Ｒ９はメチル、メトキシ、エチル、ｉ−プロピル、フェニル又はベンジルであり、及び他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第四の側面において、Ｒ８及びＲ９は、両者で、以下：
Figure 0004621282
 から選択される複素環式環を形成し、及び他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第五の側面において、Ｒ８はメチルであり、及びＲ９はメトキシであり、他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。
本発明の第三の実施形態は、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第三の実施形態の第一の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第二の態様において、Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルケニルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第二の態様の一側面において、Ｒ２はビニルであり、及び全ての他の可変要素は、第二の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第三の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第三の態様の一側面において、Ｒ２はエチルであり、及び全ての他の可変要素は、第三の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第四の実施形態は、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルで場合によって置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｈｅｔ又はハロ及びＯＲ１０から選択される１から３個の置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第四の実施形態の第一の態様において、Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は１から３個のハロ置換基で場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第二の態様において、Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又は１から３個のハロ置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第三の態様において、Ｒ３はプロピル又はブチルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第三の態様の一側面において、Ｒ３はｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第四の態様において、Ｒ３はシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第五の態様において、Ｒ３はＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２であり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第六の態様において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ又は１から３個のハロ置換基で場合によって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第七の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は１から３個のＯＲ１０置換基で置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第八の態様において、Ｒ３はメチルで置換されたシクロヘキシルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第九の態様において、Ｒ３はＣＨ２Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第五の実施形態は、Ｒ５がＨ又はハロであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第五の実施形態の第一の態様において、Ｒ５はＨ、Ｆ又はＣｌであり、及び全ての他の可変要素は、第五の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第六の実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがＮ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はチオアルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；並びに全ての他の可変要素が、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。
第六の実施形態の一態様において、Ｒ５は、アリールであり、アリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合によって置換されており；並びに他の全ての可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は選考する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第六の実施形態の第二の態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６チオアルキル、
Figure 0004621282
 であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２又はＮＨＣＯＯＲ１２であり、及び各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。本発明の第六の第三の態様において、Ｒ５は、
Figure 0004621282
 であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２又はＮＨＣＯＯＲ１２であり、及び各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
第六の実施形態の第四の態様において、Ｒ５は置換されていないフェニルであり；並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第七の実施形態は、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ又はＮ（Ｒ７）２であり、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第七の実施形態の一態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、及び全ての他の可変要素は、第七の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第七の実施形態の第二の態様において、Ｒ５はメトキシであり、及び全ての他の可変要素は、第七の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第八の実施形態は、全ての可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ’、ＩＩ’又はＩＩＩ’の化合物又は医薬として許容される塩若しくは水和物である。
Figure 0004621282
本発明の第九の実施形態は、ＹがＣ＝Ｏ又はＳＯ２であり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第九の実施形態の一態様において、ＹはＣ＝Ｏであり、及び全ての他の可変要素は、第九の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第十の実施形態は、ＺがＯ、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第十の実施形態の一態様において、ＺはＯ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり、及び全ての他の可変要素は、第十の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十の実施形態の別の態様において、ＺはＮ（ｉ−Ｐｒ）又はＮ（ｎ−Ｐｒ）であり、及び全ての他の可変要素は、第十の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第十一の実施形態は、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されており、並びにＭの隣接する２個の置換基は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から２個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を場合によって形成し；並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つに定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第十一の実施形態の第一の態様において、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されており、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第一の側面において、Ｍは置換されていないＣ１−Ｃ８アルキレン又は置換されていないＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第二の側面において、Ｍは置換されていないＣ４アルキレン又は置換されていないＣ４アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第三の側面において、Ｍは置換されていないＣ５アルキレン又は置換されていないＣ５アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第四の側面において、Ｍは置換されていないＣ６アルキレン又は置換されていないＣ６アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第五の側面において、Ｍは置換されていないＣ７アルキレン又は置換されていないＣ７アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第六の側面において、Ｍは置換されていないＣ８アルキレン又は置換されていないＣ８アルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第七の側面において、Ｍは、
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 である。
第十一の実施形態の第二の態様において、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されており、Ｍの隣接する２個の置換基は、０個のヘテロ原子を含有する３から６員の環状環を形成し、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか１つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第二の態様の一側面において、Ｍは、である。
本発明の第十二の実施形態は、化合物ＩＩＩ−１からＩＩＩ−２４０からなる群から選択される化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。
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本発明の他の実施態様には、以下のものが含まれる。
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ，ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物の有効量及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ，ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物及び（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤である医薬の組み合わせ；式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ，ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物及び第二の治療剤は、各々、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な組み合わせ、又はＨＣＶによる感染を治療若しくは予防するのに有効な組み合わせを与える量で使用される。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の組み合わせ。
（ｆ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを必要としている対象に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ，ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物の有効量を投与することを含む、前記対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｇ）ＨＣＶによる感染を予防又は治療することを必要としている対象に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ，ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物の有効量を投与することを含む、前記対象においてＨＣＶによる感染を予防又は治療する方法。
（ｈ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの第二の治療剤の有効量と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物が投与される、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害することを必要としている対象に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む、前記対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｋ）ＨＣＶによる感染の予防又は治療を必要としている対象に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む、前記対象においてＨＣＶによる感染を予防又は治療する方法。
本発明は、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染の予防若しくは治療において使用するための本発明の化合物、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防若しくは治療するための医薬として使用するための本発明の化合物、又は（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防若しくは治療するための医薬の調製において使用するための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合によって、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節物質から選択される１つ又はそれ以上の第二の治療剤と組み合わせて使用することが可能である。
本発明のさらなる実施形態には、上記（ａ）から（ｋ）に示されている医薬組成物、組み合わせ及び方法並びに前パラグラフに示されている使用が含まれ、その中で使用されている本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は側面の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、場合によって、適宜、医薬として許容される塩又は水和物の形態で使用され得る。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、あらゆる直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル（又は「Ｃ１−６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。
「ハロアルキル」という用語は、水素がハロゲンによって置換されたアルキル基を表す。「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基を表す。
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、あらゆる直鎖又は分枝鎖アルキレン基（あるいは、「アルカンジイル」）を表す。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１からＣ６直鎖又は分岐アルキレンの何れをも表す。本発明に関して特に興味深いアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深いサブクラスには、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が含まれる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
「シクロアルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、アルカン又はアルケンのあらゆる環状環を表す。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを表す。「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を表す。
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと表される。）。
反対である旨の明示の記載が為されている場合を除き、本明細書中に引用されている全ての範囲は、両端を含む。例えば、「１から３個のヘテロ原子」を含有すると記載されているヘテロアリール環は、環が１、２又は３個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本明細書に引用されている全ての範囲は、その範囲内の亜範囲の全てをその範囲内に含むものと理解すべきである。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化された形態も、本発明の範囲内に含まれる。
何れかの構成要素中で、又は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄ中において、又は本発明の化合物を図示及び記載する他の全ての式において、何れかの可変要素（例えば、Ｒ７及びＲ１０）が２回以上出現する場合には、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義と独立している。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
反対である旨の明示の記載が為されている場合を除き、名前が記載されている置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、環中（例えば、アリール、複素芳香環又は飽和複素環）中の何れの原子上にも許容される。「安定な」化合物とは、調製及び単離可能な化合物であり、その構造及び特性が、本明細書に記載されている目的のために（例えば、対象への治療又は予防的投与）、化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって実質的に変化しない状態を保ち、又は実質的に変化しない状態を保つようにすることが可能である。
置換基及び置換基パターンの選択の結果、本発明の化合物の幾つかは不斉中心を有することが可能であり、立体異性体の混合物として、又は個別のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として存在することが可能である。これらの化合物の全ての異性体形態は、単離されているか、又は混合物中であるかを問わず、本発明の範囲に属する。
当業者によって認識されるように、本発明の化合物の幾つかは互変異性体として存在することが可能である。本発明において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ若しくはＩＩＩ−ｄの化合物という表記は、化合物そのものを表し、又はその互変異性体そのもののあらゆる１つを表し、又は２つ若しくはそれ以上の互変異性体の混合物を表す。
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害及びＨＣＶによる感染の予防又は治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し事故、又は手術中の患者の血液への曝露などの手段によって、ＨＣＶへの過去の曝露が疑われた後に、ＨＣＶによる感染を治療する上で有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物に対するスクリーニングアッセイの調製及び実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害によって、他の抗ウイルス剤のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品である。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与され得る。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、及び生物学的に又はその他の点で望ましくないことがない（例えば、その服用者に対して毒性でなく、又はその他有害でない。）塩を表す。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成させ得る酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くは、酸性部分を有し、この場合には、医薬として許容される適切なその塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドとともに形成された塩が含まれ得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解度又は加水分解特性を改変するために、医薬として許容されるエステルを使用することが可能である。
本発明の化合物に関する「投与」という用語及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体に与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１つ又はそれ以上の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染を治療するのに有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又は塩（又は水和物）と他の薬剤の同時付与及び順次付与を含むものと理解される。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定された成分を含む製品、及び指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
「医薬として許容される」によって、医薬組成物の成分は、互いに適合性でなければならず、その服用者に対して有害であってはならないことを意味する。
本明細書において使用される「対象（あるいは、本明細書においては、「患者」と称される。）」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
本明細書において使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療されている疾病又は症状の症候の緩和に対して「治療的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、予防されている疾病又は症状の症候の予防に対して「予防的に有効な量」である。本明細書において、本用語には、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害することにより、求められている応答を惹起するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含まれる。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合には、活性成分の量という表記は、化合物の遊離の酸又は遊離の塩基形態を表す。
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、及びＨＣＶ感染を予防又は治療するために、本発明の化合物は、場合によって塩又は水和物の形態で、活性因子の、当該因子の作用部位との接触を引き起こす全ての手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、個別の治療剤として、又は治療剤の組み合わせとして、医薬と組み合わせて使用するために利用可能な全ての慣用的手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、単独で投与することも可能であるが、典型的には、投与の選択された経路及び標準的な医薬的慣行に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と、及び医薬として許容される無毒の慣用担体、佐剤及びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位剤形の形態で、例えば、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術など）、吸入スプレー又は直腸的に投与することが可能である。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、本分野で公知の技術に従って調製し、水、グリコール、油、アルコールなどの一般的な溶媒の何れも使用することが可能である。経口投与に適した固体調製物（例えば、粉末、丸薬、カプセル及び錠剤）は、本分野で公知の技術に従って調製し、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することが可能である。非経口組成物は、本分野で公知の技術に従って調製することが可能であり、典型的には、担体として無菌水を使用し、場合によって、溶解補助剤などの他の成分を使用することが可能である。注射可能溶液は、本分野で公知の方法に従って調製することが可能であり、担体は、生理的溶液、グルコース溶液又は生理的食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物を調製する際に使用するのに適した方法及び前記組成物において使用するのに適した成分のさらなる記述は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０」に記載されている。
本発明の化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投薬範囲で経口投与することが可能である。１つの好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症候的な調整のために、活性成分の１．０から５００ｍｇ、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセルの形態で提供することが可能である。具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は変動し得、使用されている具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、***の速度、薬物の組み合わせ、具体的な病気の重篤度並びに治療を受けている宿主など様々な因子に依存する。
上述のように、本発明は、１つ又はそれ以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物並びに本発明の化合物と、及びＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の治療剤とを含む医薬組成物を用いて、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、ＨＣＶ複製を阻害し、又はＨＣＶ感染を予防若しくは治療する方法にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、Ｒ７０２５（強化されたインターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、並びにＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。インターフェロン−αには、組み換えインターフェロン−α２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ， Ｎｕｔｌｅｙ， ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α２ａ（ＰｅｇａｓｙｓＴＭ）、インターフェロン−α２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇｌｎｔｒｏｎＴＭ）、組み換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロンアルファコン−１など）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミンに結合されたインターフェロン−α（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））及び精製されたインターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されない。Ａｍｇｅｎの組み換えコンセンサスインターフェロンは、製品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（Ｒ）を有する。レボビリンは、リバビリンに類似する免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−鏡像異性体である。ビラミジンは、（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与された）ＷＯ０１／６０３７９に開示されたリバビリンの類縁体に相当する。本発明の方法に従い、組み合わせの各成分は、治療期間中の異なる時点で別個に、又は分割された若しくは単独の組み合わせ形態で同時に投与することが可能である。
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは、重要なウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害に対する優れた標的であることが記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質及び非基質に基づく阻害剤は何れも、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２及びＵ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ６，３２３，１８０に開示されている。
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは、細胞内酵素イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって、それらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、新規グアニンヌクレオチド生合成中の生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、一リン酸誘導体がＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤を発見するための別の有用な標的である。従って、本発明の化合物は、Ｗ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘに付与された。）に開示されているＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害剤；ＷＯ００／２５７８０に開示されているものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂに付与された。）又はミコフェノラート・モフェチル［Ａ．Ｃ． Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ． Ｅｕｇｕｉ， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ． ４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）］参照］と組み合わせて投与することもできる。
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる［この薬剤の包括的な記載については、Ｊ． Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ， Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）を参照］。
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウイルス剤であるポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせて投与することもできる。
本発明の化合物は、「Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ． Ｓ． Ｗｏｌｆｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６：７６１１−７６１４（１９９５）；Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．３，４８０，６１３（１９６９年１１月２５日）；国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；国際公開番号ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；及び国際公開番号ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；及び国際公開番号ＷＯ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；及び国際公開番号ＷＯ０４／００３０００（２００４年１月８日）；及び国際公開番号ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）」（各々の内容は、参照により、その全体が組み込まれる。）に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドと、ＨＣＶ感染の治療のために組み合わされ得る。このような２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン並びにリボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル並びに場合によって置換された、５’ホスファート誘導体の対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．に付与；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）及びＷＯ２００５００３１４７（２００５年１月１３日）（Ｒ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン、７７ページに化合物３から６として示されている。）、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ， Ｌｔｄ．に付与；ＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与；ＷＯ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日）、ＵＳ２００５／００３８２４０（２００５年２月１７日）及びＷＯ２００６０２１３４１（２００６年３月２日）、Ｒ１６２６、４’−アジドシチジンなどの４’−アジドヌクレオシド、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに付与；Ｕ．Ｓ． ２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）；ＵＳ ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；及びＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）（各々の内容は、参照により、その全体が組み込まれる。）に開示されているものなどの抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドと、ＨＣＶ感染の治療のために組み合わせ得る。
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。併用療法として使用され得るこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、ＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ６，７７７，３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２（各々の内容は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。）に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）及び２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジンが含まれるが、これらに限定されない（ＷＯ２００５／００３１４７も参照、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．に付与。）。
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロＰ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応する５’−トリホスファート又は医薬として許容されるこれらの塩。
本発明の化合物は、ＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）、Ｔｕｌａｒｉｋ， Ｉｎｃ．に付与；ＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日）、Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ， Ｉｎｃ．に付与；ＷＯ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに付与；ＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ Ｐ． Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓ．Ｐ．Ａ．に付与；ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）、Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ， Ｉｎｃ．に付与（各々の内容は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）に開示されているもの及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）など、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤とも、ＨＣＶ感染の治療のために組み合わされ得る。
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用される非ヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。
１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，ｌ−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１ｌ−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［ｌ，５］ベンゾキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Η−インドロ［１，２−ｅ］［ｌ，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，ｌ−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，ｌ−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（ｌ−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドト［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドール［１，２−ｄ］［ｌ，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸及び医薬として許容されるこれらの塩。
上記四環式インドールをベースとしたＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下に概説されている方法ＡからＥに従って取得され得、異なる可変要素は、調製されるべき具体的な四環式インドール化合物に従って選択され得る。
Figure 0004621282
２−ブロモインドール中間体（公開された国際特許公開ＷＯ２００４０８７７１４に記載されているとおりに調製される。）は、連結部の元素Ｗ／Ｘの一方又は両方に、前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するために、インドール窒素上において官能化された。Ｐｄによって媒介されるクロスカップリング法（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）は、次いで、連結部の元素Ｚ／Ｙの一方又は両方に、前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を有するＣ２芳香族をもたらした。官能基の操作に続く閉環によって、四環系が得られた。次いで、エステル脱保護によって、Ｃ２芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0004621282
適切な２−ハロ芳香族への連結部の結合後に、Ｐｄによって媒介される閉環が縮合四環系を与えた。次いで、エステル脱保護によって、Ｃ２芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0004621282
 Ｃ２芳香族は、Ｐｄ媒介されたクロスカップリング法を介して、最初に導入された（Ｓｕｚｕｋｉ， Ｓｔｉｌｌｅなど）。次いで、連結部が構築され、インドール窒素上への環化が、最終的に、環を閉じる。次いで、エステル脱保護によって、Ｃ２芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0004621282
方法ＡからＣから得られた縮合四環式中間体は、エステル脱保護の前に連結部中の官能基の操作が行われて、目標のＣ２−連結されたインドールカルボン酸を与える。
Figure 0004621282
方法ＡからＤから得られるＣ２−連結されたインドールカルボン酸は、カルボキシラート官能基の操作を通じてさらに誘導体化されて、カルボキシラート置換又はカルボキサミドを有する化合物を与える。上記合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３；ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９」に記載されているものなど、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で除去し得る。
本発明の化合物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、本分野で公知のアッセイを用いて検査され得る。１つのこのようなアッセイは、実施例５６に記載されているように、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば、国際特許公開ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、及びさらに好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ又はＩＩＩ−ｄの化合物を作製するための方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用の合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変に従って、容易に調製することが可能である。これらの反応において、それ自体、当業者に公知であるが、より詳しく挙げられていない変形物を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者に自明である。別段の記載がなければ、全ての可変要素は、上に定義されているとおりである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものに過ぎず、実施例は、本発明の範囲及び精神に対する限定として解釈すべきでない。
合成の一般的説明：
一般スキーム１及び一般スキーム２に概説されているとおりに、本発明の化合物を合成し得る。
Figure 0004621282
スキーム１（ｎ＝０．９）は、代表的な分子の合成を示している。適切に保護された４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバマート保護の窒素及びエステル保護の酸をカルボニルジイミダゾール又は同等の試薬と反応させることができ、次いで、適切に置換されたイソインドリン又はテトラヒドロイソキノリンと反応させることが可能である。クロリド、ブロミド及びヨージドなどのハロゲン置換基のパラジウム触媒反応により、アルケニル官能基をこの段階又は後の段階において導入し得ることができ、又はビニルもしくはアリルトリアルキルスズなどの有機金属試薬とのトリフラートなどの他の官能基を導入し得る。或いは、アルケニル官能基を保護されたプロリノールとの反応前に導入し得る。
スキーム２は、アミノ酸部分を含有するオレフィンの合成を説明している。ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵその他などの本分野で周知の広範囲にわたるペプチド結合剤を用いてオレフィンカルボン酸を結合することにより、酸官能基をエステルとして保護する（例えば、Ｒ＝メチル）アミノ酸（市販又は業界周知の方法により容易に調製可能）をアミドＡに変換できる。スルホンアミドＢの調製は、スカベンジャーとしてアミン塩基を伴う有機溶媒（例：ＴＨＦ）中の適切なスルホニルクロリドとの反応により達成できる。尿素誘導体Ｃは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾールなどの試薬と反応させ、中間体イソシアナート（Ｃａｔａｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ０３／０６２１９２）を形成し、続いてアミン含有の２つ目のオレフィンを添加することにより調製し得る。或いは、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールの代わりに使用し得る。シアノグアニジン誘導体Ｄは、アミノ酸エステルを有機溶媒中のジフェニルＣ−シアノカルボンイミダートと反応させ、続いてアミン含有の２つ目のオレフィンを添加することにより調製できる。カルバマート誘導体Ｅは、アルコール含有のオレフィンを有機溶媒中のカルボニルジイミダゾール（或いは、ホスゲン、トリホスゲン又はジホスゲン）と反応させ、続いてアミノエステルを添加することにより調製し得る。
Figure 0004621282
アミンの官能化に続き、様々な業界周知の塩基性条件下において（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）、エステルを加水分解できる。
当業者に周知の様々な方法により（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）、プロリン部分におけるカルバマート保護基の脱保護化を実施し得る。
本発明の化合物合成を完了するにあたり、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵその他などの広範囲なペプチド結合試薬を通してアミノ酸誘導体をプロリン誘導体に結合できる（スキーム１を参照）。次いで、この目的の参考文献に記載の様々な触媒を使用するオレフィン複分解によりマクロ環化を達成する。この段階において、環化複分解で生成されるオレフィン結合を任意に水素化して飽和結合をもたらすことが可能で、又はシクロプロパン化などの他の方法で官能化し得る。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下において加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステルと結合する（分子の適切なアルケニル又はアルキルシクロプロパン部分を前述どおり調製でき（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ６，３２３，１８０）、更なる塩基性加水分解段階において、最終化合物を提供可能である。また、プロリンエステルも加水分解可能で、適切に官能化されるシクロプロピルアミノ酸アシルスルホンアミド（Ｗａｎｇ Ｘ．Ａ．ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００３／０９９２７４に従って調製）に直接結合し、最終化合物を提供できる。
オレフィン複分解触媒は、次のルテニウム基種を含む：Ｆ：Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９６０６；Ｇ：Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１９９９，１２１，７９１；Ｈ：Ｓｃｈｏｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，９５３；Ｈｏｖｅｙｄａ ｅｔ ａｌ ＵＳ２００２／０１０７１３８；Ｋ：Ｆｕｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８２７５。環化複分解におけるこれらの触媒の有用性は、文献周知である（例：Ｔｒｎｋａ ａｎｄ Ｇｒｕｂｂｓ， Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，１８）。
Figure 0004621282
略語一覧
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロメエタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭素
Ｐｄ（ＰＰＨ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１）
Figure 0004621282
段階１：４−クロロイソインドリン
Figure 0004621282
３−クロロフタル酸無水物（９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を１２５℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、水（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過し、生じた白い固体を水で洗浄して、乾燥させ、４−クロロ−１Ｈ−インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．７ｇ、収率８６％）を得た。
固体の４−クロロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）へ、ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ／ＴＨＦ、８８．１ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。添加が完了すると、反応混合物を加熱還流し（８０℃）、６時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷まし、メタノール（２．８ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を慎重に滴下し、反応混合物を室温まで加温した。ＨＣｌ（６Ｎ）を混合物が酸性になるまで添加し、その後、混合物を濃縮した。粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、エチルエーテルで二回及びジクロロメタンで二回抽出した。水層のｐＨを固体のＮａＯＨでｐＨ＝１１に調節し、酢酸エチルで三回抽出した。混合した酢酸エチルの抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−クロロイソインドリン（１．８ｇ、収率５３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ８Ｈ９ＣｌＮに対する計算値：１５４］。
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
０℃にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃプロリンメチルエステル（２．８７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（１．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロイソインドリン（１．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル及び０．５Ｍ ＨＣｌ上に注ぎ、層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（勾配溶出がヘキサン中１０％から９０％酢酸エチル）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３．３ｇ、収率６６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋；Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値：３２５］。
段階３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスタナン（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱気した。次いで、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃に１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１０％から９０％酢酸エチル）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３１７］。
段階４：メチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート
Figure 0004621282
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコへ、ジオキサン（２ｍＬ）中におけるＨＣｌの４Ｍ溶液を添加した。１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析が、出発物質の完全消費及び所望のＢｏｃ生成物の形成を示した。その後、揮発性成分を真空除去し、粗製物質をＤＭＦ（２ｍＬ）中で取り出した。
この混合物へ、Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン−（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（下記の方法に従って調製）、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳを通して、アミンの完全消費を示した。次いで、反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その後、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上で精製し（１０から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート６０ｍｇ（収率７９％）を生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５４２］。
段階５：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱気した。次いで、Ｚｈａｎルテニウム複分解触媒ＲＣ−３０１（Ｚｈａｎ触媒Ｉ（４３ページでＪとして示す。）ＲＣ−３０１、Ｚａｎｎａｎ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を１００℃に１時間加熱した。この時、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ分析は、出発物質の完全消費及び所望の質量を有するほぼ単一の生成物形成を示した。続いて、溶媒を真空蒸発し、粗生成物をシリカ上で精製し（５から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート４５ｍｇ（収率７９％）を生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５１４］。
段階６：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間攪拌して、その時点で、メチルエステル出発物質の完全消費をＬＣ−ＭＳにより観察した。その後、混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで後処理した。次いで、有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発した。粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で取り出した。
上記の溶液へ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド（Ｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ ＵＳ０３／１５７５５及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ ＷＯ０３／０９９２７４）（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製し、（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（２７ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．０６（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１２］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２）
Figure 0004621282
実施例２を実施例１に対し使用する方法に従って調製したが、段階４におけるＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロシンの代わりに３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を用いることは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１２］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−８）
Figure 0004621282
段階：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
Figure 0004621282
四塩化炭素（１８００ｍＬ）中の３−ブロモ−ｏ−オキシレン（１９６ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｇ、２．１５ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下において１５時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、ろ液を蒸発した。粗製物質を高真空下で蒸留した。主要画分を８８℃から１５２℃間で蒸留した。純粋な物質１０８ｇを回収した。若干粗製の物質１８２ｇを回収し、次の反応において使用可能である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
段階２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン
Figure 0004621282
重炭酸カリウム（２０４ｇ、２．０４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１２Ｌ）中で懸濁し、混合物を８０℃に加熱した。添加漏斗に通して１時間にわたり、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２８０ｇ、アセトニトリル５００ｍＬ中０．８２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（８７．５ｇ、アセトニトリル５００ｍＬ中０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を同時に加えた。反応混合物を７７℃で１６時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、溶媒を蒸発により除去した。反応物を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（勾配溶出：ヘプタン−ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）、蒸発後、表題化合物を淡色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮに対する計算値：２８９］。
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中のＨＣｌ塩へ変換した。ＭＴＢＥを添加し、固体をろ過して、生成物１１８ｇをＨＣｌ塩として得た。
段階３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン
Figure 0004621282
窒素ガスを０．２５時間泡出することにより、トルエン（４００ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン（１６．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スズ（２０．３ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下において、生じた溶液を１００℃の油浴中で２４時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発して、ヘキサン／酢酸エチル９５／５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにおいて、蒸発後、表題化合物を淡色の油状物として取得し、この油状物は静置時にピンクに変化した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１８Ｎに対する計算値：２３６］。
Figure 0004621282
窒素下において、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン（５８ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｌの丸底フラスコ内に入れた。この溶液へ、１，２−ジクロロエタン中の１−クロロエチルクロロホルマート（７．５１ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を含む添加漏斗を取り付けた。反応フラスコを氷浴中で冷却し、添加漏斗の内容物を２０分間にわたり滴下し、内部反応温度を＜５℃に維持した。添加完了後、反応フラスコを室温まで加温し、次いで４５分間加熱還流した。反応フラスコの内容物を室温に冷まし、次いで溶媒を蒸発により除去した。メタノール（２００ｍＬ）を添加し、反応フラスコの内容物を３０分間加熱還流した。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発により除去した。水（２００ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで塩化メチレン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発した。残りの残留物は、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム９７／３／０．３−９５／５／０．５で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を蒸発し、表題化合物を茶色の油状物６．００ｇ（４１．４ｍｍｏｌ、２段階において収率７１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１２Ｎに対する計算値：１４６］。
段階５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
窒素下において、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１０．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。固体の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応フラスコの内容物を室温まで加温し、２時間後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ビニルイソインドリン（６．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を６０℃の油浴中で２時間加熱し、次いで冷却して、水及び５％重硫酸カリウム中に注いだ。生じた混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発した。ヘキサン／酢酸エチル７０／３０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を白い泡状物１３．９ｇ（３３．４ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４１７］。
段階６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0004621282
酢酸エチル（７００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１３．９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで飽和した。３．５時間後、溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を灰色の固体１１．２ｇ、収率９５％として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３１７］。
段階７：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート
Figure 0004621282
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリド（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及びＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン（１．５４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣ（１．４１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し（勾配溶出はヘキサン中５％から５０％酢酸エチル）、メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（２．７５ｇ、収率８５％）を白い泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４４Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５７０］。
段階８：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
無水ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のメチルＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（２．４６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間パージした。次いで、脱気した無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムジクロリド（Ｓｔｒｅｍから購入したＮｅｏｌｙｓｔ Ｍ１触媒）（０．４０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で攪拌し、その間、０．２ｇ分の触媒を約８から１２時間ごとに添加した。反応が４８時間で終了するまで、反応進行をＨＰＬＣにより監視した。１０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（１．８５ｇ、収率７６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５４２］。
段階９：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸
Figure 0004621282
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、４５ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（０．９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（０．４０、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を更なる精製なしで使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５２８］。
段階１０：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ ＵＳ０３／１５７５５及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ ＷＯ０３／０９９２７４）（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムホスホラスヘキサフルオリド（ＨＡＴＵ、１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）の溶液を４０℃で１時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７４０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１２）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−［（ヘキス−５−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７２６］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１３３）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−［（ヘキス−５−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｑ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７２６］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２４：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１９８）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりにＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７４０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１９９）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりにＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．５１−０．９８（ｍ，１４Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２００）
Figure 0004621282
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の実施例２（０．３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持炭素（１０重量％、０．０３ｇ）の溶液を窒素バルーン下において激しく１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。水中の４０から６５％ＣＨ３ＣＮ（ＮＨ４ＯＡｃ１ｇ／Ｌを伴う）を流す逆相ＨＰＬＣ（ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８カラム）により残留物を精製した。画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）で抽出した。混合したＣＨ２Ｃｌ２層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（０．３１ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１６］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０１）
Figure 0004621282
実施例８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例４から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），１．６９−１．１９（ｍ，１５Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ５２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７３０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０２）
Figure 0004621282
実施例８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例５から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，２０Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ５２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７３０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−テトラデカヒドロ−５Ｈ−２，２４：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロドコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０３）
Figure 0004621282
実施例８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔｔ，１Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．６８−１．０７（ｍ，２４Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７４４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０４）
Figure 0004621282
実施例８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７４４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイココシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０５）
Figure 0004621282
実施例８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例７から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．１５−０．９６（ｍ，１６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５８］。
代替的調製：
段階１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
Figure 0004621282
室温にて、クロロベンゼン（９Ｌ）中の３−ブロモ−ｏ―オキシレン（９９９ｇ、５．４０ｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６２０ｇ、９．１ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を７０℃に冷まし、追加分のＮＢＳ（３０２ｇ、１．７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で２２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、ヘプタン（６Ｌ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキをヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、混合したろ液を蒸発した。粗生成物をヘプタン（２Ｌ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）中で溶解し、塩基性アルミナ（５００ｇ）を通してろ過した。アルミナのパッドをヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、混合したろ液を蒸発して、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７６０ｇ、粗重量）を取得し、更なる精製を行わずして使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
段階２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド
Figure 0004621282
重炭酸カリウム（６５７ｇ、６．５６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１７Ｌ）中で懸濁し、混合物を８０℃に加熱した。粗製の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（９００ｇ、１ＬのＭｅＣＮ中２．６３ｍｏｌ）の溶液及びベンジルアミン（２８１ｇ、１ＬのＭｅＣＮ中２．６３ｍｏｌ）を添加漏斗を通して２時間にわたり同時に添加した。反応混合物を７７℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷まして、１６時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、溶媒を蒸発により除去した。反応物を水（６Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２Ｌ）間に分配した。１Ｍ Ｋ２ＣＯ３を添加することにより、ｐＨを＞９に調節し、層を分離して、水相を追加分のＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発した。粗油状物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。メタノール性ＨＣｌを混合物が酸性になるまで添加し、続いてＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加して、混合物を超音波処理し、１５時間攪拌した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）を添加し、混合物をろ過して、ＭＴＢＥ中の２０％ＥｔＯＨで洗浄し、続いてＭＴＢＥで洗浄した。固体を空気乾燥させ、２−ベンジル−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（２１１ｇ）を得た。追加分の生成物（８６ｇ）を母液の濃縮により単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮに対する計算値：２８９］。
段階３：４−ブロモイソインドリン
Figure 0004621282
ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中の２−ベンジル−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（１１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を油状物に蒸発し、トルエン（５０ｍＬ）で一回共沸した。油状物をクロロベンゼン（５０ｍＬ）中で溶解し、４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）を攪拌した溶液へ添加した。１０分後、１−クロロエチルクロロホルマート（５．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。次いで、反応混合物を９０℃に２時間加熱し、室温に冷まして、ろ過した。固体をクロロベンゼン（５ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃に１時間加熱し、冷まして、室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、クロロベンゼン（２ｍＬ）及びヘキサンで洗浄し、乾燥させ、表題化合物６．８４ｇを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮに対する計算値：１９８．０］。
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
０℃にて、ＤＭＦ（９６０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１２６．３ｇ、５１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８３．５１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（１２０ｇ、５１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９６．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に６時間加熱して、次いで室温に冷まし、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）及び１０％ＫＨＳＯ４水溶液（６Ｌ）間に分配し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再抽出して、混合した有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を泡状物（２３９ｇ）に蒸発した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値：４７１．１］。
段階５：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
エタノール（２００ｍＬ）中の１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロイジン−１，２−ジカルボキシラート（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムビニルトリフルオロボラート（４．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、続いてジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェオロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタンアダクト（１７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷まして、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、エタノールを真空蒸発により除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、４０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、蒸発後、表題化合物（８．１８ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４１７．２］。
段階６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0004621282
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１８．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（４３．２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサンを除去し、続いてＥｔ２Ｏから濃縮し、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリドをオフホワイトの固体（１５ｇ）として取得し、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３１７］。
段階７：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート
Figure 0004621282
室温にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリド（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バイリン（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカ上で精製し（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物４．２ｇを濃厚な油状物として生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５８４．３］。
段階８：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
脱気した（窒素を３０分間発泡）ＤＣＭ（１４１０ｍＬ）中のメチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリナート（４．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ、ＲＣ−３０３、Ｚａｎｎａｎ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．）（０．５９１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ２雰囲気下において、混合物を室温で攪拌した。１９時間後、反応を完了し、ＤＭＳＯ（５７μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、混合物をから７０ｍＬに真空濃縮した。その後、粗生成物をシリカ上で直接的に精製し（勾配溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物４．４ｇを油状物として生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４２Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５５６．３］。
段階９：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
ＥｔＯＡｃ（７９ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート（４．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．４２１ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２バルーンを反応フラスコ上に装着した。フラスコを迅速に排気し、Ｈ２を充填した。１７時間後、ＬＣ−ＭＳにより測定されるとおり、反応を完了した。Ｐｄ／Ｃをガラスウールを通してろ過し、粗生成物をシリカ上で精製し（勾配溶出、ヘキサン中の０から６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物４．０１ｇを白い粉末として生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５５８．３］。
段階１０：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボン酸
Figure 0004621282
室温にて、ＴＨＦ（４１．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４１．３ｍＬ）及び水（２０．７ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート（５．７６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（４．３３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによる判断どおり完全な変換後（４５分）、反応物をＥｔ２Ｏ及び１Ｎ ＨＣｌ間に分配することにより後処理した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去し、表題化合物５．５３ｇを生成して、更なる精製なしに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５４４．３］。
段階１１：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０５）
ＤＭＦ（５０．９ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボン酸（５．５３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（３．２８ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（７．１１ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．０３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。完全な変換後（１時間）、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌ間に分配した。有機層を塩水で三回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。その後、粗製物質をシリカ上で精製し（勾配溶出、ヘキサン中の２０から８０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物５．８ｇを白い粉末として生成した。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−５）
Figure 0004621282
段階１：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラートをメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例３、段階８）に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５１４］。
段階２：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
酢酸エチル（７ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％パラジウム担持炭素（０．０１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下において５時間攪拌した。反応フラスコの内容物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。粗生成物を更なる生成を行わずして使用した（０．０９ｇ、収率９０％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５１６］。
段階３：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（１Ｎ １．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間攪拌して、その時点で、メチルエステルの出発物質の完全消費をＬＣ−ＭＳにより観察した。次いで、混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで後処理した。その後、有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発した。粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で取り出した。
上記の溶液へ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（３４ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｑｕｉｎ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０６）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例１４（段階２及び３を使用）に対し使用する方法に従って調製したが、段階２におけるメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラートの代わりにメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例３、段階１）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｑ，２Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７４２］。
６０
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１６）
Figure 0004621282
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例１４、段階１）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（１Ｎ１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間攪拌して、その時点で、メチルエステルの出発化合物の完全消費をＬＣ−ＭＳにより観察した。次いで、混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで後処理した。その後、有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で取り出した。
上記の溶液へ、（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（５５ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０７）
Figure 0004621282
段階１：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラートをメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例３、段階８）に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−［（ヘキス−５−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を用いることは除く。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５２８］。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
実施例１７を実施例１６に対し使用する方法に従って調製したが、メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例１４、段階１）の代わりにメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラートを使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｑ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７２８］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０８）
Figure 0004621282
段階１：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラートをメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例３、段階８）に対し使用する方法に従って調製したが、段階７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルヘペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりにＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を用いることは除く。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４２Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５５６］。
段階２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド
実施例１８を実施例１６に対し使用する方法に従って調製したが、メチル−（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（実施例１４、段階１）の代わりにメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシラートを使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ），０．０９３（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５６］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−メチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−４）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、実施例７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（下記の実施例に従って調製）を使用することは除く。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７２５］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−メチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１４５）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、実施例７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりに３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２６（ｍ，３Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９８（ｍ，１１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５１Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７３９］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１４，１４−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０９）
Figure 0004621282
表題化合物を実施例３に対し使用する方法に従って調製したが、実施例７におけるＮ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン（下記の方法に従って調製）を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．９３−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５３Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７５３］。
（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−４，１０，１３−トリオキソ−１，７，８，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−３，２３：６，９−ジメタノ−５，１４，３，９，１２−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−８−カルボキサミド（ＩＩＩ−１３）
Figure 0004621282
実施例１に対し使用する方法に従って調製し、段階１における４−クロロイソインドリンの代わりに５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７２６］。
Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの調製：
Figure 0004621282
０℃にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。次いで、Ｌ−ノルロイシンメチルエステルヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱して、１５分間攪拌した。冷却時において、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（溶出勾配はヘキサン中１０から９０％酢酸エチル）、メチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシナート２．１ｇ（収率７４％）を透明の油状物として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシナート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水５０ｍＬ、塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物７．０９ｇ（収率８８％）を透明の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４に対する計算値：２４４］。
３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
ジオキサン（１６０ｍＬ）中の４−ペンテノール（７．２２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（９．８５ｇ、７６．２ｍＬ）を滴下した。白い懸濁液を２５℃で激しく１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）及びｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を添加した。生じた懸濁液を２５℃に温め、１８時間攪拌した。約半分のジオキサンを真空除去し、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、所望の生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン１３．７ｇ（収率７３．９％）を無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４に対する計算値：２４４］。
Ｎ−［（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの調製：
Figure 0004621282
４−ペンテノールの代わりに５−ヘキセノールを使用することにより、Ｎ−［（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンをＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４に対する計算値：２５８］。
３−メチル−Ｎ−［（ヘキス−５−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
４−ペンテノールの代わりに５−ヘキセノールを使用することにより、３−メチル−Ｎ−［（ヘキス−５−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンを３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４に対する計算値：２５８］。
Ｎ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの調製：
Figure 0004621282
４−ペンテノールの代わりに６−ヘプテノールを使用することにより、Ｎ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンをＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ４に対する計算値：２７２］。
Ｎ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：２，２−ジメチルペント−４−エン−１−オール
Figure 0004621282
無水ＴＨＦ中の２，２−ジメチル４−ペンテン酸（６．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ＴＨＦ（５６．２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリドのゆっくりとした流れを添加し、反応物を２５℃に温めた。反応混合物を１時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ及びジエチルエーテル中に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２，２−ジメチルペント−４−エン−１−オールを透明の油状物（４．７ｇ、収率８７．９％）として得た。
段階２：Ｎ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
ジオキサン６０ｍＬ中の２，２−ジメチルペント−４−エン−１−オール（２．２４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２．５６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２．４８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた白い懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃に１時間にわたり温めた。懸濁液を氷浴で０℃に冷却し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（１９．２ｍＬ）及びＬ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２．５２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、７２時間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで６Ｎ ＨＣｌでｐＨから１に酸性化した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｎ−｛［（２，２−ジメチルペント−４−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンを白い粉末（４．２６ｇ、収率８２７％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ４に対する計算値：２７２］。
Ｎ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：エチル２，２−ジメチルヘキス−５−エノアート
Figure 0004621282
−７０℃で窒素下において、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１３．３８ｍＬ、９４．７０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、エーテル（３６．５０ｍＬ、９１．２５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉをゆっくりと添加した。１５分間攪拌し、その後、この反応溶液へ、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチルイソブチラート（１１．５１ｍＬ、８６．０９ｍｍｏｌ）を滴下して、２０分間攪拌した後、ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ブテン（９．７９ｍＬ、９６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応溶液を５時間で−５０℃に攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で反応停止して、その後、エーテル（３×１２５ｍＬ）で抽出した。混合したエーテル層を水（４×７０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇのシリカゲル６０上で粗生成物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題生成物を透明な油状物（１１．０１ｇ、収率７５％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２に対する計算値：１７１］。
段階２：２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−オール
Figure 0004621282
０℃で窒素下において、エーテル（１４２．１４ｍＬ，１４２．１４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＡＨの攪拌した溶液へ、無水エーテル１００ｍＬ中で溶解したエチル２，２−ジメチルヘキス−５−エノアート（１１．００ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴下した。この反応溶液を２２℃で２０時間攪拌し、次いで、水（３ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１１ｍＬ）及び水（９ｍＬ）で反応停止し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物（７．２２ｇ、８７，０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ）；３．３３（ｄ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｍ，２Ｈ）；０．８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
段階３：Ｎ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
０℃で窒素下において、無水１４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−オール（１０．７５ｇ、８３．８５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリホスゲン（１３．６９ｇ、４６．１２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１４．６１ｍＬ、８３．８５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。この反応溶液を２２℃で１時間攪拌し、０℃に冷却して、１Ｎ ＮａＯＨ（８３．８５ｍＬ、８３．８５ｍｍｏｌ）及びＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１１．００ｇ、８３．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、その後２２℃で２０時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄して、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合したＣＨ２Ｃｌ２層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物（２０．２６ｇ、８４．６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，１Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｓ，９Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ４に対する計算値：２８６］。
３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：Ｎ−メチルペント−４−エナミド
Figure 0004621282
氷浴を使用し、メチレンクロリド（４００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４．７ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、次いでメチルアミンガスで飽和した。メチレンクロリド（１００ｍＬ）中の４−ペンテノイルクロリド（１０．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を通して反応フラスコへ滴下した。反応フラスコの内容物を２時間冷却しながら攪拌し、次いで５％重硫酸カリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、ろ過し、蒸発した。酢酸エチル／ヘキサン６０／４０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、蒸発後、Ｎ−メチルペント−４−エナミドを無色の油状物８．６５ｇ（収率９０％）として得た。
段階２：Ｎ−メチルペント−４−エン−１−アミン
Figure 0004621282
窒素下において、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−メチルペント−４−エナミド（８．２０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。リチウムアルミニウムヒドリド溶液（エーテル中１．０Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を続々と添加した。反応フラスコの内容物をまずは０℃に温め、１８時間冷凍庫中に入れ、次いで５０℃に５時間加熱した。反応物を−７０℃に冷却し、水（８ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を滴下することにより反応停止した。反応フラスコの内容物を室温まで加温し、ろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過及び濃縮により、Ｎ−メチルペント−４−エン−１−アミンを無色の油状物３．１６ｇ（収率４４％）として得た。
段階３：メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリナート
Figure 0004621282
窒素下において、メチレンクロリド（３００ｍＬ）中のメチル３−メチル−Ｌ−バリナートヒドロクロリド（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２２．３ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。添加漏斗を使用し、ホスゲン（トルエン中２０％、４１．１ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたり滴下した。生じた混合物を１時間攪拌し、次いで冷１Ｍ塩酸中に注ぎ、メチレンクロリド（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル９０／１０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリナートをオレンジ色の油状物６．９９ｇ（収率７４％）として得た。
段階４：メチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリナート
Figure 0004621282
窒素下において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−メチルペント−４−エン−１−アミン（２．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。この溶液へ、メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリナート（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を２時間攪拌した。反応フラスコの内容物を蒸発し、ヘキサン／酢酸エチル６０／４０で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにおいて、メチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリナートをオレンジ色の油状物３．０２ｇ（収率５５％）として得た。
段階５：３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のメチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリナート（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１Ｍ、５６．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に１時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発して、テトラヒドロフランを除去した。残りの混合物を５％重硫酸カリウム中に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を無色の油状物２．８７ｇ（収率１００％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２５７］。
３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：５−ヘキセノイルクロリド
Figure 0004621282
窒素下において、メチレンクロリド（２５０ｍＬ）中のヘキス−５−エン酸（１０．０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。この溶液へ、塩化オキサリル（９．４０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を無色の油状物として得た。
３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
段階１における４−ペンテノイルクロリドの代わりに５−ヘキセノイルクロリドを使用することにより、３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリンを３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（段階１から５）に対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２７１］。
Ｎ−｛［１，１−ジメチルヘキス−５−エニル］アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：２−メチルヘプト−６−エン−２−アミン
Figure 0004621282
１Ｌの丸底フラスコ中において、塩化セリウム（２５．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を１２５℃で２４時間真空乾燥させた。フラスコを室温に冷まし、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、生じた混合物を２４時間攪拌した。反応フラスコを−７０℃に冷却し、メチルリチウム（１．６Ｍ、１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をカニューレを通して添加した。反応物を冷却しながら０．５時間攪拌し、２５℃に２０分間にわたり温めた。反応物を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヘキス−５−エンニトリル（５．０ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加し、赤橙色の懸濁液を得た。２０分の攪拌後、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応物を反応停止し、室温まで加温した。反応物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。メチレンクロリド／メタノール／水酸化アンモニウム９０／１０／１のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、画分の蒸発後、表題化合物を無色の油状物１．１５ｇ（収率２１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８５］。
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
段階４におけるＮ−メチルペント−４−エン−１−アミンの代わりに２−メチルヘプト−６−エン−２−アミンを使用することにより、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルヘキス−５−エニル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンを３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（段階４から５）に対する方法に従って調製した。
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリドの調製：
Figure 0004621282
水素バルーンにより提供される水素雰囲気下において、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ ＵＳ０３／１５７５５及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ ＷＯ０３／０９９２７４）（０．０５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持炭素（１０重量％、０．０１ｇ）の混合物を激しく１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド（０．０４５ｇ、収率８９％）を得た。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１０）
Figure 0004621282
実施例２３を（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボン酸（実施例１３の代替的調製、段階１０）から調製し、実施例３の段階１０に対する方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２５−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１４Ｈ）及び０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５３Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５５．９］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１８’Ｅ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’−オクタヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１１）
Figure 0004621282
実施例２４を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１から調製し、段階７のＮ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロヘキシル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０＆３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，４Ｈ）及び１．１２−１．０６（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７９４．４］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’，１８’，１９’−デカヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１２）
Figure 0004621282
実施例２５を実施例２４から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ）及び１．６８−０．９２（ｍ，３９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７９８．４］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１８’Ｅ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’−オクタヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１３）
Figure 0004621282
実施例２６を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０＆３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）及び１．１３−１．０６（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７８０．４］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’，１８’，１９’−デカヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１４）
Figure 0004621282
実施例２７を実施例２６から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）及び１．６２−０．９４（ｍ，３４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７８４．４］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１８’Ｅ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’−オクタヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１５）
Figure 0004621282
実施例２８を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロブチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０＆３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓｅｐ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）及び１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５２Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７６６．３］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’，１８’，１９’−デカヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１６）
Figure 0004621282
実施例２９を実施例２８から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７＆３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓｅｐ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，５Ｈ）及び１．１２−０．８７（ｍ，１４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７７０．４］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１８’Ｅ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’−オクタヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１７）
Figure 0004621282
実施例３０を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７＆３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓｅｐ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ）及び０．４４（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５２．３］。
（５’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ）−１０’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３’，９’，１２’−トリオキソ−６’，７’，９’，１０’，１１’，１２’，１６’，１７’，１８’，１９’−デカヒドロ−１’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１５’−［４，１３］ジオキサ［２，８，１１］トリアザ［２，２３：５，８］ジメタノ［４，１３，２，８，１１］ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン］−７’−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１８）
Figure 0004621282
実施例３１を実施例３０から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０＆３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓｅｐ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１１−０．８９（ｍ，１４Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ）及び０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５６．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−（１−メチルシクロヘキシル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１９）
Figure 0004621282
実施例３２を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７の（２Ｓ）−（１−メチルシクロヘキシル）｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２５及び５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）及び１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５２．３］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１０−（１−メチルシクロヘキシル）−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２０）
Figure 0004621282
実施例３３を実施例３２から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び３．０Ｈｚ、１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ、１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．１５（ｍ，２４Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）及び０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５６．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−１０−（１−メチルシクロヘキシル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２１）
Figure 0004621282
実施例３４を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７の（２Ｓ）−（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（１−メチルシクロヘキシル）酢酸及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．２６（ｍ，９Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）及び０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７９５．０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−１０−（１−メチルシクロヘキシル）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２２）
Figure 0004621282
実施例３５を実施例３４から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３３（ｍ，１３Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，１１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）及び０．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７９９．０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１３４）
Figure 0004621282
実施例３６を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７の（２Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ４０Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７５２．３］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２３）
Figure 0004621282
実施例３７を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）及び０．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５Ｏ１０Ｓに対する計算値：７８４．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２４）
Figure 0004621282
実施例３８を実施例３７から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｓ，２Ｈ）及び０．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓに対する計算値：７８８．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２５）
Figure 0004621282
実施例３９を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７の（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９１−３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，８Ｈ）及び０．８５−１．４３（ｍ，１７Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５３Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７８０．９］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２６）
Figure 0004621282
実施例４０を実施例３９から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，５Ｈ）及び０．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７８４．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１７，１８−ジデヒドロ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２７）
Figure 0004621282
段階１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0004621282
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを実施例３の段階５に記載の方法に従って調製し、４−ビニルイソインドリンの代わりに４−ブロモイソインドリンを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値：３７０．３］。
段階２：Ｎ−［（｛５−［２−（｛［３Ｒ，５Ｓ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］ペント−４−イン−１−イル｝オキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン
Figure 0004621282
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びピロリジン（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（１０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージした。ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において７０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃ中に注ぎ、有機層を分離して、１０％酢酸溶液で二回洗浄し、次いで塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（９０：１０：１ＤＦＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出）、濃縮して、Ｎ−［（｛５−［２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］ペント−４−イン−１−イル｝オキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン（１３１ｍｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ８に対する計算値：５３０．６］。
段階３：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１７，１８−ジデヒドロ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート
Figure 0004621282
ＤＣＭ中のＮ−［（｛５−［２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］ペント−４−イン−１−イル｝オキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌガスで飽和し、３０分間攪拌した。溶媒の除去を通して、生じたアミノ酸のＮ−［（｛５−［２−（｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジニウム−３−イル］オキシ｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］ペント−４−イン−１−イル｝オキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンを得た。
ＤＣＭ５ｍＬ中におけるこの粗製のアミン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を２５℃で２時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発した。粗生成物を１０％酢酸水溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、油状物に濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、ヘキサン中１０から７０％ＥｔＯＡｃ）、濃縮して、メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１７，１８−ジデヒドロ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラート（４７ｍｇ、収率４３％）を無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ７に対する計算値：５１２．６］。
段階４：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１７，１８−ジデヒドロ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２７）
実施例１３の代替的調製における段階１０及び１１で提供される方法に従い、段階１１における（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを使用して、実施例４１をメチル−（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−３，９，１２−トリオキソ−１７，１８−ジデヒドロ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシラートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２，０８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）及び１．０２（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４４Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７１０．８］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１８，１９−ジデヒドロ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２８）
Figure 0004621282
実施例４２を実施例４１に記載の方法に従って調製したが、段階１における３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンの代わりにＮ−［（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンを使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）及び０．７９−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ４６Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７２４．８］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−フルオロ−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１５）
Figure 0004621282
段階１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン
Figure 0004621282
６−ブロモ−３−フルオロ−ｏ−キシレン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素７５ｍＬ中で溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．７６ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０８９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた白い懸濁液を１８時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を油状の懸濁液へと濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサンで溶出）、濃縮して、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（８．４０ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，３Ｈ）及び４．６７（ｓ，３Ｈ）。
段階２：２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロイソインドリン
Figure 0004621282
ＣＨ３ＣＮ８００ｍＬ中の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（７．９５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（５．２６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ベンジルアミン（２．２５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を８時間還流し、次いで、２５℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、ヘキサン中１０から６０％ＤＣＭ）、濃縮して、２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロイソインドリン（３．００ｇ、収率４６％）を無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１４ＮＢｒＦに対する計算値：３０６．２］。
段階３：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−フルオロ−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−１５）
実施例４３を２−ベンジル−４−ブロモ−７−フルオロイソインドリンから調製し、実施例３の段階３から６及び実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１に記載の方法を使用して、段階７における３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン及び段階１１における（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピル−スルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）及び１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４５ＦＮ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７３０．８］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−２１−フルオロ−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２９）
Figure 0004621282
実施例４４を実施例４３から調製し、実施例８に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）及び０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４９ＦＮ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７３４．８］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３０）
Figure 0004621282
段階１：２−ベンジル−４−ブロモ−７−メトキシイソインドリン
Figure 0004621282
ＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ）中のメチル１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，６３７４に記載どおり、市販の１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンから調製）の溶液へ、ＫＨＣＯ３を２．５当量添加し、混合物を６０℃で加熱した。次いで、ＣＨ３ＣＮ（０．９Ｍ）中のベンジルアミン１当量を１５分内で添加し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト上でろ過して、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）及び７．２２−７．４６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８、３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−メトキシ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0004621282
実施例３の段階３から５に記載の方法を使用し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−メトキシ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを２−ベンジル−４−ブロモ−７−メトキシイソインドリンから調製し、次の方法を使用して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−メトキシ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリドへと変換した。０℃に冷却したＣＨ３ＯＨ（０．０６Ｍ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−メトキシ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの溶液へ、塩化アセチル（７０当量）を添加した。生じた混合物を５℃で４時間攪拌し、次いで０℃で真空濃縮して、粗生成物を取得し、更なる精製を行わずして直ちに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−メトキシ−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３０）
実施例４５を（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−メトキシ−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートヒドロクロリドから調製し、実施例１３の代替的調製における段階７から１１に記載の方法を使用し、段階７の３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０（残留のＤＭＳＯにより不明瞭，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，２Ｈ）及び１．００−０．８６（ｍ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ５０Ｎ５Ｏ１０Ｓに対する計算値：７４４．３］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３−エタノ−５，８−メタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３１）
Figure 0004621282
段階１：８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド：
Figure 0004621282
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，３２（１７），１９６５］（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び４８％ＨＢｒ水溶液４５ｍＬの混合物を１２０℃で１８時間加熱した。生じた茶色の懸濁液をろ過し、乾燥させ、８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド（２．８ｇ、収率８１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１ＮＯに対する計算値：１５０．２］。
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート：
Figure 0004621282
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、カルボニルジイミダゾール（０．１７６ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌した。８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、油状物へと濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、ヘキサン中１０から８０％ＥｔＯＡｃ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌｍ、収率６９％）を無色の泡状物として溶媒蒸発後に得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．３［（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３２１．４］。
段階３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート：
Figure 0004621282
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の０℃における１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．８１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３１ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、赤色の油状物に濃縮した。油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、ヘキサン中の１０から７０％ＥｔＯＡｃ）、黄色の油状物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．６５ｇ、収率６９．４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．２［（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値：４５３．４］。
段階４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート：
Figure 0004621282
ＤＭＦ２５ｍＬ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．７４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（１．１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下において２５℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３間で分配し、有機層を分離して、水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物に濃縮した。油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、ヘキサン中１０から６５％ＥｔＯＡｃ）、無色の油状物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．００ｇ、収率７４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｎａに対する計算値：４５３．５］。
段階５：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３−エタノ−５，８−メタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３１）
実施例４６を１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（８−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートから調製し、実施例３の段階６、続いて実施例１３の代替的調製における段階７から１１に記載の方法を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）及び０．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５８Ｎ５Ｏ９Ｓに対する計算値：７７３．０］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−イソプロピル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３２）
Figure 0004621282
実施例４７を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．６８−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，６Ｈ）及び１．０７−０．９８（ｍ，１３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５３Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７５３．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−イソプロピル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３３）
Figure 0004621282
実施例４８を実施例１３の代替的調製における段階７から１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，＝９．４Ｈｚ，２），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，４Ｈ）及び０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５５Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７５５．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−イソプロピル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３４）
Figure 0004621282
実施例４９を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［ヘキス−５−エン−１−イル（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，３Ｈ）及び０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５５Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７６７．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−イソプロピル−３，９，１２−トリオキソ−１，６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−テトラデカヒドロ−５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３５）
Figure 0004621282
実施例５０を実施例１３の代替的調製における段階７から１１からの方法を使用して調製し、段階７のＮ−｛［ヘキス−５−エン−１−イル（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ，ｐｐｍ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．１６（ｍ，６Ｈ）及び１．１３−０．９５（ｍ，１９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５７Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７６９．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１３−プロピル−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３６）
Figure 0004621282
実施例５１を実施例１３の代替的調製における段階７、８、１０及び１１からの方法を使用して調製し、段階７の３−メチル−Ｎ−｛［ペント−４−エン−１−イル（プロピル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ１＝２０Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，４Ｈ），４．６７−４，５５（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，１２Ｈ）及び０．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５３Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７５３．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，９，１２−トリオキソ−１３−プロピル−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１，１３−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３７）
Figure 0004621282
実施例５２を実施例１３の代替的調製における段階７から１１からの方法を使用して調製し、段階７の３−メチル−Ｎ−｛［ペント−４−エン−１−イル（プロピル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン及び段階１１の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）及び０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５５Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値：７５５．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−２−ビニルシクロプロピル］−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３８）
Figure 0004621282
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボン酸（実施例１３の代替的調製、段階１０）（２００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（ＴＣＩ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、１５２ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ、１．５３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（０．２０８ｍＬ、１．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に２４時間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例５３（１３０ｍｇ）を白い泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．７及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３−４．６（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．７０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）及び０．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値：７５９．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２３９）
Figure 0004621282
実施例５４を実施例５３に対し使用する方法に従って調製したが、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドの代わりにピペリジン−１−スルホンアミド［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，（１３），８３７］を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．７及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６−４．３（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．１０（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）及び０．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５９Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値：７９９．４］。
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−２−ビニルシクロプロピル｝−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２４０）
Figure 0004621282
実施例５５を実施例５３に対し使用する方法に従って調製したが、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドの代わりにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミド［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０（４），６３６］を使用することは除く。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．９及び１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６−４．１（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）及び０．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４３Ｈ５９Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値：８３５．４］。
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリドンの代替的調製：
Figure 0004621282
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバマート：
Figure 0004621282
水素化容器にｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバマート（１６４ｇ、０．５０ｍｏｌ）（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ、ＵＳ６，９９５，１７４）及び５％Ｒｕ／Ｃ（乾燥、７．５重量％、１２．４ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）スラリーを装入し、攪拌の設定を行った。容器を窒素下（２０ｐｓｉｇ）に置き、大気圧への通気を三回行い、残留酸素を除去した。次いで、容器を水素下（５０ｐｓｉｇ）下に置いた。２０時間後、容器は大気圧への通気を行った。その後、反応スラリーを反応物から移し、ソルカフロック（３４グラム、メタノール１００ｍＬで湿潤）を通してろ過し、透明な薄茶色の溶液を生成した。ソルカフロックをメタノール（２００ｍＬ×２）ですすいだ。混合したメタノール溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を白い固体（１５３ｇ）として生成した。粗生成物を酢酸エチル（８００ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃に温め、３０分間寝かせた。次いで、溶液をシードし、３０分間寝かせ、ヘプタン（５００ｍＬ）を添加漏斗を通して３０分間にわたり添加した。部分的に結晶化した固体を室温に冷まし、一晩寝かせ、その後、追加のヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。１時間後、追加のヘプタン（２５０ｍＬ）を添加漏斗を通して加え、白いスラリーを１時間寝かせた。溶液をろ過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、４：１）ですすぎ、減圧下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバマート（１２５．９ｇ）を得た。
段階２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド：
ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の上記における段階１からの生成物（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌを１０分間溶液に吹き込み、冷却浴を除去して、反応混合物を２時間攪拌した。窒素を５分間反応混合物に吹き込み、揮発物を蒸発した。残留物をＤＣＭ（×３）で共沸し、オフホワイトの粉末（７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋算出＝２３３、検出２３３。
Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロヘキシル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロヘキサンカルボキシラートを使用することにより、Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロヘキシル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンをＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４に対する計算値：３２６．２］。
Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロペンタンカルボキシラートを使用することにより、Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンをＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ４に対する計算値：３１２．２］。
Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロブチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロブタンカルボキシラートを使用することにより、Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロブチル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンをＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２８ＮＯ４に対する計算値：２９８．２］。
Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：エチル２−（ジエトキシホスホリル）ヘキス−５−エノアート：
Figure 0004621282
２２℃で窒素下において、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、９．３７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、トリエチルホスホノアセタート（２６．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌し、この反応物へ４−ブロモ−１−ブテン（２４．４ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで８０℃で５時間還流した。１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を用いて２２℃で反応停止し、次いで、反応物を濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合したエーテル層を水（７０ｍＬ）、塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２０から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇのシリカゲル６０上で残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題化合物（１７．５ｇ、４７．１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２４Ｏ５Ｐに対する計算値：２７９．１］。
段階２：メチル１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロパンカルボキシラート：
Figure 0004621282
２２℃で窒素下において、無水ベンゼン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、３．０２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、エチル２−（ジエトキシホスホリル）ヘキス−５−エノアートを無水ＥｔＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）と３０分間にわたり滴下した。３０分間攪拌し、カニューレを通し、０℃に冷却してドライアイス／アセトンコンデンサーで付したこの反応物を酸化エチレン（１２．７ｇ、２８９．３ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃で５時間還流した。１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を用いて２２℃で反応停止し、反応溶液をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔ２Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇのシリカゲル６０上で残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題生成物（５．０７ｇ、４８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１７Ｏ２に対する計算値：１６９．１］。
段階３：Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリン：
段階２におけるエチル２，２−ジメチルヘキス−５−エノアートの代わりにエチル１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロパンカルボキシラートを使用することにより、Ｎ−｛［（１−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）メトキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンをＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エニル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン（段階２及び３）に対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ４に対する計算値：２８４．２］。
（２Ｓ）−（１−メチルシクロヘキシル）｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸の調製：
Figure 0004621282
段階１：１−メチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド：
Figure 0004621282
０℃に冷却したＤＣＭ（５００ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１０．８ｍＬ、８９．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．０ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１６．６５ｍＬ、２６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分後、混合物を室温まで加温し、攪拌を更に５時間続行した。次いで、反応物を塩水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、溶媒を慎重に真空除去し、粗製の１−メチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド９．４ｇ（８３％）はから８０％純粋であり、次の反応で直接的に使用した。
段階２：（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸ヒドロクロリド：
Figure 0004621282
Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙの不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ法（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｔ．Ｋ．Ｋ．，Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｋ．Ａ．，Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｖ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１，３３，１９９９，９１７９−９１９０）を使用し、（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸ヒドロクロリドを調製した。
ＣＨＣｌ３（７００ｍＬ）中の（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸ヒドロクロリド（９．３ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１０．１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の攪拌後、混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１９．６５ｍＬ、１４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、２日間攪拌した。その後、塩水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製のシリル化物質２８ｇを生成した。続いて、混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で取り出し、４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と２４時間激しく攪拌した。次いで、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製の脱シリル化物質１６ｇを生成した。その後、水層を濃ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製物質３．３ｇを生成した。混合した粗製物質をシリカ上で精製し（ｉｓｃｏ、１２０ｇ、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（２Ｒ）−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝（１−メチルシクロヘキシル）アセトニトリル５．０ｇ（２５％）を生成した。
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝（１−メチルシクロヘキシル）アセトニトリル（４．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、四酢酸鉛（９．３７ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を室温まで加温し、２４時間攪拌した。次いで、混合物をｐＨ７のリン酸バッファーで反応停止し、１時間攪拌した。その後、固体をろ過により除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。続いて、粗製物質を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中で取り出し、４８時間加熱還流した。室温に冷ました後、水層を２×Ｅｔ２Ｏ及び３×ＤＣＭで洗浄した。次いで、水を真空除去し（５０℃にて１０ｍｍＨｇ）、（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸−ＨＣｌ塩（３．３５ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として生成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：１７２．２］。
段階３：（２Ｓ）−（１−メチルシクロヘキシル）｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸：
ｔ−ブチルグリシンの代わりに（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸−ＨＣｌを使用することにより、（２Ｓ）−（１−メチルシクロヘキシル）｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸を３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．３［（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）＋；Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ４に対する計算値：３４７．２］。
（２Ｓ）−（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（１−メチルシクロヘキシル）酢酸の調製：
Figure 0004621282
（２Ｓ）−（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（１−メチルシクロヘキシル）酢酸を３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製し、（２Ｓ）−アミノ（１−メチルシクロヘキシル）酢酸−ＨＣｌ及び２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−オールを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ３２ＮＯ４に対する計算値：３２６．２］。
（２Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製：
Figure 0004621282
（２Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−｛［（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸を３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製し、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸及び５−ヘキセノールを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１７Ｆ３ＮＯ４に対する計算値：２８４．１］。
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンの調製：
Figure 0004621282
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンを３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製し、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン及び２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−オールを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）及び６．０９（ｓ，６Ｈ）。
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸の調製：
Figure 0004621282
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸を３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン対する方法に従って調製し、（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）酢酸及び２，２−ジメチルヘキス−５−エン−１−オールを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ４に対する計算値：３１２．２］。
３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
４−ペンテノールの代わりにペント−４−イン−１−オールを使用することにより、３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンを３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ４に対する計算値：２４２．１］。
Ｎ−［（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
４−ペンテノールの代わりにヘキス−５−イン−１−オールを使用することにより、Ｎ−［（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンを３−メチル−Ｎ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンに対する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２２ＮＯ４に対する計算値：２５６．１］。
Ｎ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１：Ｎ−イソプロピルペント−４−エン−１−アミン：
Figure 0004621282
５−ブロモ−１−ペンテン（４２．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（４２３ｍｍｏｌ）へ添加し、暗中において、混合物を密閉管中で６０℃にて４８時間攪拌した。次いで、揮発物を減圧にて蒸発し、粗残留物をジエチルエーテル５０ｍＬ中で溶解し、水で二回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、Ｎ−イソプロピルペント−４−エン−１−アミンを茶色がかった油状物（４０％）として取得し、更なる精製を行わずして使用した。
段階２：メチルＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリナート：
Figure 0004621282
無水ＴＨＦ中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチル−エステルヒドロクロリド及びＮａＨＣＯ３（８当量）の溶液（６０ｎＭ）へ、トルエン（５当量）中のホスゲン２０％ｗ／ｗ溶液を０℃にて滴下し、反応混合物をその温度で３０分間攪拌した。次いで、固体をろ別し、ろ液を減圧で蒸発した。生じた粗製の黄色の油状物を無水ＴＨＦ（０．３Ｍ）中で取り出し、Ｎ−イソプロピルペント−４−エン−１−アミン及びＴＥＡ（１当量）の攪拌した溶液（０．２Ｍ）へ滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃ中で取り出し、水及び塩水で二回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を減圧で蒸発した。染色液としてニンヒドリンを使用し、石油エーテル（８）ＥｔＯＡｃ（２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。メチルＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリナートを淡黄色の油状物（４３％）として得た。
段階３：Ｎ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
水及びジオキサン１：１の混合物中におけるＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリナートの溶液（０．１Ｍ）へ、ＬｉＯＨ（４当量）を添加し、生じた混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解した。有機相を水で洗浄した。水相をｐＨ＝２にして、ＥｔＯＡｃで再抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を蒸発した後、Ｎ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンを茶色がかった固体（１００％）として回収し、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８５．２］。
Ｎ−｛［ヘキス−５−エン−１−イル（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１における６−ブロモ−１−ヘキセンを使用することにより、Ｎ−｛［ヘキス−５−エン−１−イル（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンをＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンを説明する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２９９．２］。
３−メチル−Ｎ−｛［ペント−４−エン−１−イル（プロピル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリンの調製：
Figure 0004621282
段階１におけるｎ−プロピルアミンを使用することにより、３−メチル−Ｎ−｛［ペント−４−エン−１−イル（プロピル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリンをＮ−｛［イソプロピル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリンを説明する方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８５．２］。
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ８０００を含有する、最終容量が１００μｌのアッセイ緩衝液中で、ＮＳ３プロテアーゼのＴＲＦアッセイを実行した。様々な濃度の阻害薬とともに、ＮＳ３プロテアーゼを、１０から３０分間、予め温置した。アッセイのペプチド基質は、Ａｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２であり、Ｅｕはユウロピウム標識グループであり、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とのエステル結合を接続する１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、蛍光体の消光物質からの分離に際して起こり、蛍光の増大をもたらす。プロテアーゼ活性は、ＴＲＦペプチド基質を添加することにより開始された（最終濃度５０から１００ｎＭ）。１時間後、室温で、ｐＨ５．５の５００ｍＭ ＭＥＳ１００μｌを用いて、反応を消光した。５０から４００μｓの遅延を伴う励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍにおいて、Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ２又はＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の何れかを使用して、生成物の蛍光を検出した。シグナル対バックグランド比１０から３０を用いて、異なる酵素型の試験濃度を選択した。阻害定数は、４パラメータフィットを用いて求めた。
実施例１から５５の化合物は、上述のＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイにおいて、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが検査された。

Claims (1)

  1. 下記式：
    Figure 0004621282
    の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。
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