KR20100117686A - 피라졸[3,4-ｂ]피리딘 ｒａｆ 저해물질 - Google Patents

Abstract

화학식 I의 화합물은 Raf 키나아제의 저해에 유용하다. 포유동물 세포에서 질환, 또는 관련된 병리학적 장애의 in vitro, in situ, 그리고 in vivo 진단, 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 방법이 개시된다.
[화학식 I]

Description

피라졸[3,4-Ｂ]피리딘 ＲＡＦ 저해물질 {PYRAZOLE [3,4-B] PYRIDINE RAF INHIBITORS}

본 발명의 기술분야

본 발명은 신규한 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 이들 화합물을 제조하는 공정 및 치료에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Raf 키나아제를 저해하고 이들에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 일정한 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물에 관계한다.

배경기술

Raf/MEK/ERK 경로는 세포 생존 (cell survival), 성장 (growth), 증식 (proliferation) 및 종양형성 (tumorigenesis)에 결정적이다. Li, Nanxin, et al. "B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinion in Investigational Drugs. Vol. 8, No. 6 (2007): 452-456. Raf 키나아제는 3가지 동종형 (isoform), A-Raf, B-Raf 및 C-Raf로서 존재한다. 연구를 통하여, 3가지 동종형 중에서, B-Raf가 일차적인 MEK 활성인자 (activator)로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. B-Raf는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중의 하나이다. B-Raf 키나아제는 전임상 표적 검증 (preclinical target validation), 역학 (epidemiology) 및 약물가능성 (drugability)에 기초된 항암 요법(anticancer therapy)을 위한 우수한 표적을 대표한다.

B-Raf의 소형 분자 저해물질이 항암 요법 (anticancer therapy) 용으로 개발되고 있다. Nexavar® (소라페닙 토실레이트 (sorafenib tosylate))은 B-Raf의 저해를 나타내고, 진전된 신장 세포 암종 (advanced renal cell carcinoma) 및 절제불가능 간세포 암종 (unresectable hepatocellular carcinoma)을 앓는 환자의 치료용으로 승인된 다중키나아제 저해물질이다. 다른 Raf 저해물질 역시 개시되었거나, 또는 임상 시험 (clinical trial) 중에 있는데, 여기에는 예로써, SB-590885, RAF-265, PLX-4032 및 XL-281이 포함된다. 기타 B-Raf 저해물질 역시 공지되어 있으며, 예로써 U.S. 특허 출원 공개 2006/0189627, U.S. 특허 출원 공개 2006/0281751, U.S. 특허 출원 공개 2007/0049603, 국제 특허 출원 공개 WO 2007/002325 및 국제 특허 출원 공개 WO 2007/002433을 참조한다.

피라졸로피리딘은 예로써, 국제 특허 출원 공개 WO 03/068773 및 국제 특허 출원 공개 WO 2007/013896에서 개시된다.

키나아제 저해물질은 예로써, 국제 특허 출원 공개 WO 2005/062795에서 개시된다.

국제 특허 출원 공개 WO 2008/079906 및 국제 특허 출원 공개 WO 2008/079909 역시 키나아제 저해물질을 개시한다.

국제 특허 출원 공개 WO 2006/066913, 국제 특허 출원 공개 WO 2008/028617 및 국제 특허 출원 공개 WO 2009/012283 역시 키나아제 저해물질을 개시한다.

본 발명의 요약

한 측면에서, 본 발명은 Raf 키나아제의 저해물질, 특히 B-Raf 저해물질인 화합물에 관계한다. 일정한 이상증식 질환 (hyperproliferative disorder)은 Raf 키나아제 기능의 과다활성 (over activation), 예를 들면, 상기 단백질의 돌연변이 또는 과다발현 (over expression)으로 특징된다. 따라서 본 발명의 화합물은 이상증식 질환, 예를 들면, 암의 치료에 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 한 측면에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 토토머 (tautomer), 전구약물 (prodrug) 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

[화학식 I]

여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 한 측면에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 III의 중간생성 화합물을 제시한다:

[화학식 III]

여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R²⁰은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 IV의 중간생성 화합물을 제시한다:

[화학식 IV]

여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 다른 측면에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 이상증식 질환 (가령, 흑색종 (melanoma) 및 피부의 기타 암을 비롯한 암), 신경변성 (neurodegeneration), 심장 비대 (cardiac hypertrophy), 통증 (pain), 편두통 (migraine) 및 신경외상 질환 (neurotraumatic disease)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 다른 측면에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 이상증식 질환 (가령, 흑색종 (melanoma) 및 피부의 기타 암을 비롯한 암), 신경변성 (neurodegeneration), 심장 비대 (cardiac hypertrophy), 통증 (pain), 편두통 (migraine) 및 신경외상 질환 (neurotraumatic disease)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 다른 측면에서는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서는 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 (polycystic) 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서는 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암 (또는 더 나아가, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정한 암)일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암 (또는 더 나아가, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정한 암)일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서는 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용되는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 신장 질환 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용되는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 암의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 신장 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에는 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 그리고 정제 방법이 포함된다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물을 제시한다. 화학식 I의 일정한 화합물은 화학식 I의 다른 화합물에 대한 중간 생성물로서 이용될 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 일정한 구체예를 참조하여 상세하게 설명되는데, 이들의 실례는 첨부된 화학구조 및 화학식에서 예시된다. 본 발명이 열거된 구체예와 관련하여 기재되긴 하지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 이들 기술된 방법 및 물질에 결코 한정되지 않는다. 하나 이상의 편입된 문헌 및 유사 자료가 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.

정의

용어 "알킬"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 한 가지 실례에서, 알킬 라디칼은 1개 내지 6개 탄소 원자 (C₁-C₆)이다. 다른 실례에서, 알킬 라디칼은 C₁-C₅, C₁-C₄ 또는 C₁-C₃이다. 일부 알킬 모이어티 (moiety)는 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")과 같은 약어로 표시되며, 화합물의 특정한 이성질체 (isomer), 예를 들면, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등을 표시하기 위하여 다른 약어가 이용된다. 알킬 기의 다른 실례에는 1-펜틸 (n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂) 및 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃이 포함된다. 이들 약어는 때때로, 원소 약어 (elemental abbreviation) 및 화학구조, 예를 들면, 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")과 함께 이용된다.

본 출원 전반에 이용된 추가적인 약어에는 예로써, 벤질 ("Bn"), 페닐 ("Ph") 및 아세틸 ("Ac")이 포함된다.

용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, "시스(cis)" 및 "트랜스(trans)" 배향, 또는 대안으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 보유한다. 한 가지 실례에서, 알케닐 라디칼은 2개 내지 6개 탄소 원자 (C₂-C₆)이다. 다른 실례에서, 알케닐 라디칼은 C₂-C₃이다. 실례에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 프로프-1-에닐 (-CH=CHCH₃), 프로프-2-에닐 (-CH₂CH=CH₂), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥사-1,3-디에닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 알키닐 라디칼은 2개 내지 18개 탄소 원자 (C₂-C₁₈)이다. 다른 실례에서, 알키닐 라디칼은 C₂-C₃이다. 실례에는 에티닐 (-C≡CH), 프로프-1-이닐 (-C≡CCH₃), 프로프-2-이닐 (프로파르길, CH₂C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

용어 "알케닐"과 "알키닐"은 또한, 적어도 하나의 불포화된 결합을 보유하는, 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.

"시클로알킬"은 비-방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭하는데, 여기서 시클로알킬 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 시클로알킬 기는 3개 내지 6개 탄소 원자 (C₃-C₆)이다. 다른 실례에서, 시클로알킬은 C₃-C₄ 또는 C₃-C₅이다. 다른 실례에서, 시클로알킬 기는 단일환 (monocycle)으로서, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆이다. 다른 실례에서, 시클로알킬 기는 이중환으로서, C₇-C₁₂이다. 단일환형 시클로알킬의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 그리고 시클로도데실이 포함된다. 7개 내지 12개 고리 원자를 보유하는 이중환형 시클로알킬의 예시적인 정렬에는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 예시적인 브리지된 이중환형 시클로알킬에는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 그리고 비시클로[3.2.2]노난이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

용어 "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소와 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에서 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 보유하는) 환형 기를 지칭한다. 한 구체예에서, 헤테로시클릴에는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴 기가 포함된다. 헤테로시클릴 기는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로시클릴 기에는 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐과 1,4-디아제판 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비시코[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 그리고 아자비시클로[2.2.2]헥사닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 헤테로환에는 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4 내지 6 원 고리가 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소와 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 방향족 환형 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 헤테로아릴에는 5-6 원 헤테로아릴 기가 포함된다. 헤테로아릴 기의 다른 실례에는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 그리고 푸로피리디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 헤테로아릴에는 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 보유하는 5 내지 6 원 방향족 고리가 포함된다.

"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

약어 "TLC"는 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)를 의미한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 (therapeutic), 예방적 (prophylactic), 완화적 (palliative) 또는 예방적 (preventative) 조치를 지칭한다. 한 가지 실례에서, 치료에는 치료적 조치와 완화적 조치가 포함된다. 본 발명을 위하여, 유익한 또는 원하는 임상적 결과에는 검출가능 여부에 상관없이, 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고 질병의 소실 (부분적인 또는 완전한)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존 연장을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체에는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 개체, 그리고 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 개체가 포함된다.

어구 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여될 때, (i) 본 명세서에 기술된 특정 질환, 질병, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 이런 특정 질환, 질병, 또는 장애의 한 가지 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 이런 특정 질환, 질병, 또는 장애의 한 가지 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시킬 만큼 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이런 양에 상응하는 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 상태와 이의 심각도, 치료가 필요한 포유동물의 정체 (가령, 체중)와 같은 인자에 따라 달라지긴 하지만, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

용어 "암"과 "암성"은 전형적으로, 포유동물에서 비정상적인 또는 통제되지 않은 세포 성장으로 특징되는 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 실례에는 암종 (carcinoma), 림프종 (lymphoma), 모세포종 (blastoma), 육종 (sarcoma), 그리고 백혈병 (leukemia) 또는 림프성 악성종양 (lymphoid malignancy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 실례에는 편평 세포암 (squamous cell cancer)(가령, 상피 편평 세포암 (epithelial squamous cell cancer)), 소형-세포 폐암 (small-cell lung cancer), 비-소형 세포 폐암 (non-small cell lung cancer, "NSCLC"), 폐의 선암종(adenocarcinoma) 및 폐의 편평 암종 (squamous carcinoma)을 비롯한 폐암 (lung cancer), 복막 (peritoneum)의 암, 간세포암 (hepatocellular cancer), 위장암 (gastrointestinal cancer)을 비롯한 위암, 췌장암 (pancreatic cancer), 아교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 난소암 (ovarian cancer), 간암 (liver cancer), 방광암 (bladder cancer), 간종양 (hepatoma), 유방암 (breast cancer), 결장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 자궁내막 (endometrial) 또는 자궁 (uterine) 암종, 타액선 암종 (salivary gland carcinoma), 신장암, 전립선암 (prostate cancer), 음문 암 (vulval cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 간 암종 (hepatic carcinoma), 항문 암종 (anal carcinoma), 음경 암종 (penile carcinoma), 그리고 두경부암 (head and neck cancer)이 포함된다. 용어 암은 다양한 유형의 암, 또는 구체적으로, 앞서 열거된 바와 같은 암을 포함하도록 포괄적으로 이용될 수 있다.

어구 "제약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제 (formulation)를 구성하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 융화성이라는 것을 지시한다.

본 명세서에서, 어구 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 또한, 반드시 제약학적으로 허용되는 염인 것은 아니고, 본 발명의 화합물을 제조 및/또는 정제하고 및/또는 본 발명의 화합물의 거울상이성질체 (enantiomer)를 분리하기 위한 중간 생성물로서 이용될 수 있는, 이런 화합물의 다른 염을 포함한다.

용어 "포유동물"은 본 명세서에 기술된 질환을 앓고 있거나 이러한 질환의 발병 위험이 있는 온혈 동물 (warm-blooded animal)을 의미하는데, 여기에는 기니피그, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 햄스터, 그리고 인간을 비롯한 영장류가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

B-RAF 저해물질 화합물

본 발명에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환, 질병 및/또는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 화합물, 그리고 이들의 제약학적 제제를 제시한다.

본 발명의 한 구체예에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

[화학식 I]

여기서:

R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;

R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되고;

R⁵는

수소,

할로겐,

CN,

NR^cR^d,

OR^e,

SR^f,

1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,

할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,

할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,

할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는

1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;

각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;

각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;

R^f는 C₁-C₆ 알킬이고; 그리고

R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는

R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.

화학식 I의 화합물에는

R¹, R²와 R³이 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R⁴가 C₃-C₄ 시클로알킬; OH, 할로겐, 페닐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬; C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴; 또는 NR^gR^h이고;

R⁵가 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

각 R^a가 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;

각 R^b가 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;

각 R^c와 R^d가 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R^e가 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;

R^f가 C₁-C₆ 알킬이고; 그리고

R^g와 R^h가 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는

R^g와 R^h가 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.

본 발명의 한 구체예에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

[화학식 I]

여기서:

R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;

R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;

R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;

각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고;

각 R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고

R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

화학식 I의 화합물에는

R¹, R²와 R³이 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R⁴가 C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁵가 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₃-C₆ 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클릴, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

각 R^a가 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;

각 R^b가 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고;

R^c와 R^d가 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고

R^e가 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인 화합물이 포함된다.

일정한 구체예에서, R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, R¹, R²와 R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, R¹, R²와 R³은 수소, F와 Cl에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, R¹은 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 알콕시이다.

일정한 구체예에서, R¹은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R¹은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R¹은 F 또는 Cl이다.

일정한 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R¹은 메틸이다.

일정한 구체예에서, R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₃ 알콕시이다.

일정한 구체예에서, R²는 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R²는 수소이다.

일정한 구체예에서, R²는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R²는 F 또는 Cl이다.

일정한 구체예에서, R²는 C₁-C₃ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R²는 메틸이다.

화학식 I의 일정한 구체예에서, R²는 Cl이다.

화학식 I의 일정한 구체예에서, R²는 수소이다.

일정한 구체예에서, R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R³은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R³은 F 또는 Cl이다.

일정한 구체예에서, R¹과 R²는 F이고 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 F이고 R²는 Cl이고 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 Cl이고 R²는 F이고 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 F이고 R²와 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹과 R³은 수소이고 R²는 F이다.

일정한 구체예에서, R²와 R³은 F이고 R¹은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 Cl이고 R²와 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹, R²와 R³은 F이다.

일정한 구체예에서, R¹은 F이고 R²는 메틸이고 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 메틸이고 R²는 F이고 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 F이고 R²와 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R¹은 Cl이고 R²와 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, R²는 F이고 R¹과 R³은 수소이다.

일정한 구체예에서, 화학식 I의 잔기:

는 하기에서 선택되고, 여기서 물결선(wavy line)은 화학식 I 내에서 상기 잔기의 부착점(point of attachment)을 나타낸다:

.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐과 페닐은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된다.

일정한 구체예에서, R^c는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^c는 수소이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐과 페닐은 OH, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된다.

일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,5-디플루오르페닐, 4-클로로-3-트리플루오르메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -N(CH₃)CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH₂CHF₂, -N(CH₃)₂ 또는 피롤리딘-1-일이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂F, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,5-디플루오르페닐, 4-클로로-3-트리플루오르메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일 또는 -NHCH₂CH₃이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃ 또는 시클로프로필메틸이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₄ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 C₃-C₄ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 OR^c로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^c는 수소이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 OH로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 -CH₂CH₂CH₂OH이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CF₂CF₃ 또는 -CF₂CF₂CF₃이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CF₂CF₃ 또는 -CF₂CF₂CF₃이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 -CH₂CH₂CH₂F 또는 -CH₂CH₂CF₃이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 OH, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필메틸 (-CH₂-시클로프로필) 또는 시클로부틸메틸 (-CH₂-시클로부틸)이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 시클로프로필메틸 (-CH₂-시클로프로필)이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 페닐로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 페닐메틸이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 OR^c, 할로겐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 할로겐 및 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,5-디플루오르페닐 또는 4-클로로-3-트리플루오르메틸페닐이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 OR^c, 할로겐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 OR^c, 할로겐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁴는 OR^c, 할로겐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티오페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 티오펜-2-일이다.

일정한 구체예에서, R⁴는 NR^gR^h이다. 일정한 구체예에서, R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^h는 수소 또는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R^g는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^g는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 2,2-디플루오르에틸이다. 일정한 구체예에서, R⁴는 -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -N(CH₃)CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH₂CHF₂, 그리고 -N(CH₃)₂로 구성된 군에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁴는 NR^gR^h이고, 여기서 R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성한다. 일정한 구체예에서, R⁴는 NR^gR^h이고, 여기서 R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 헤테로환형 고리는 질소와 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁴는 NR^gR^h이고, 여기서 R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 5 원 헤테로환형 고리를 형성한다. 일정한 구체예에서, R⁴는 NR^gR^h이고, 여기서 R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 5 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 헤테로환형 고리는 1개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁴는 피롤리딘-1-일이다.

일정한 구체예에서, R¹과 R²는 F이고, R³은 수소이고, R⁴는 프로필이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia (화학식 I의 부분집합)의 화학구조를 갖는다:

[화학식 Ia]

.

화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬), 1개 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 그리고 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬에서 선택된다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 3,5-디플루오르페닐, 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다.

화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬)이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시에서 선택된다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시와 에톡시에서 선택된다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 에톡시이다.

화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 1개 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 그리고 3,5-디플루오르페닐에서 선택된다.

화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필, 그리고 2-메틸시클로프로필에서 선택된다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 2,2-디플루오르시클로프로필이다. 화학식 Ia의 일정한 구체예에서, R⁵는 2-메틸시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R¹은 Cl이고, R²는 F이고, R³은 수소이고, R⁴는 프로필이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia1 (화학식 I의 부분집합)의 화학구조를 갖는다:

[화학식 Ia1]

.

화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬), 1개 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 그리고 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬에서 선택된다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시와 시클로프로필에서 선택된다.

화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬)이다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 그리고 이소프로폭시에서 선택된다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시와 에톡시에서 선택된다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시이다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 에톡시이다.

화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬이다. 화학식 Ia1의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R¹은 F이고, R²는 Cl이고, R³은 수소이고, R⁴는 프로필이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia2 (화학식 I의 부분집합)의 화학구조를 갖는다:

[화학식 Ia2]

.

화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬), 1개 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 그리고 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬에서 선택된다. 화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시와 시클로프로필에서 선택된다.

화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬)이다. 화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시이다.

화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬이다. 화학식 Ia2의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R³은 수소이고 R⁴는 프로필이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib (화학식 I의 부분집합)의 화학구조를 갖는다:

[화학식 Ib]

.

여기서 R¹과 R²는 F와 Cl에서 독립적으로 선택되고, 그리고 R⁵는 -O(C₁-C₃ 알킬), 1개 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 그리고 할로겐 또는 메틸로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₅ 시클로알킬에서 선택된다.

화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 3,5-디플루오르페닐, 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다.

화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시와 에톡시에서 선택된다. 화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시이다. 화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 에톡시이다.

화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필, 그리고 2-메틸시클로프로필에서 선택된다. 화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필이다. 화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 2,2-디플루오르시클로프로필이다. 화학식 Ib의 일정한 구체예에서, R⁵는 2-메틸시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, 각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다.

일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^c는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^c는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, 각 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 또는 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R^f는 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₃-C₆ 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클릴, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₃-C₆ 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클릴, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CN, NR^cR^d, OR^e, SR^f, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 시클로알킬, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₃-C₆ 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클릴, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, Br, I, CN, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, -NHC(=O)CH₃, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-플루오르에톡시, 2,2,2-트리플루오르에톡시, 2-히드록시에톡시, 옥세탄-3-일옥시, 3-히드록시프로폭시, 시클로부틸메톡시, 옥세탄-3-일메톡시, 테트라히드로푸란-3일옥시, 메틸티오, 에틸티오, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 3-(피페리딘-1-일메틸)페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 3,5-디플루오르페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 푸란-2-일, 1H-이미다졸-1-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디플루오르시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페르딘-4-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, -C≡CCH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH=CH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃, CF₃, -CH₂OH, 2,2,2-트리플루오르에틸, -C(=O)CH₃, 그리고 -C(=O)시클로프로필에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소, Br, I, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 3,5-디플루오르페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 푸란-2-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피페르딘-4-일, 모르폴리노, -CH=CH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃, 그리고 CF₃에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 수소이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 F, Cl, Br 또는 I이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 Br이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 I이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CN이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 NR^cR^d이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노 또는 -NHC(=O)CH₃이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 NR^cR^d이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 페닐아미노이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 NR^cR^d이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 OR^e이다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 또는 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^e는 OH 또는 OCH₃으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^e는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^e는 시클로부틸로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐이다. 일정한 구체예에서, R^e는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메톡시에틸, 2-플루오르에틸, 2,2,2-트리플루오르에틸, 2-히드록시에틸, 옥세탄-3-일, 3-히드록시프로필, 시클로부틸메틸, 옥세탄-3-일메틸 또는 테트라히드로푸란-3일이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-플루오르에톡시, 2,2,2-트리플루오르에톡시, 2-히드록시에톡시, 옥세탄-3-일옥시, 3-히드록시프로폭시, 시클로부틸메톡시, 옥세탄-3일메톡시 또는 테트라히드로푸란-3일옥시이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 OR^e이다. 일정한 구체예에서, R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^e는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메톡시이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 SR^f이다. 일정한 구체예에서, R^f는 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸티오 또는 에틸티오이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, 각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 페닐이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개의 R^a 기에 의해 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R^a는 OH로 선택적으로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬) 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R^a는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬)이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,3-디옥솔란이다. 일정한 구체예에서, R^a는 5-6 원 헤테로시클릴로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐과 3-(피페리딘-1-일메틸)페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개의 R^a 기에 의해 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R^a는 OH로 선택적으로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬) 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R^a는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬)이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,3-디옥솔란이다. 일정한 구체예에서, R^a는 5-6 원 헤테로시클릴로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐과 3-(모르폴리노메틸)페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐에 의해 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 F 또는 Cl로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐과 4-플루오르페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 CF₃에 의해 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 4-트리플루오르메틸페닐이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-((디메틸아미노)메틸)페닐이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬)로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 치환된 -O(C₁-C₄ 알킬)로 치환된 페닐이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,3-디옥솔란이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐과 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, 각 R^a는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, 각 R^a는 F이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐과 3,5-디플루오르페닐이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 또는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, 각 R^a는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐과 3,5-디플루오르페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 또는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 3,5-디플루오르페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐과 3-(모르폴리노메틸)페닐에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소와 질소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐과 이미다졸릴에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 푸란-2-일과 1H-이미다졸-1-일에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피리디닐, 피라졸릴과 푸라닐에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일과 푸란-2-일에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 2,2-디플루오르시클로프로필 또는 2-메틸시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페르디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소와 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페르딘-4-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또는 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소와 질소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페르디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페르딘-4-일, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 포화된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페르디닐 또는 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 피페르딘-4-일 또는 모르폴리노이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R⁵는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -C≡CCH₂N(CH₂CH₃)₂이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 C₂-C₆ 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -CH=CH₂이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃, CF₃, -CH₂OH, 2,2,2-트리플루오르에틸, -C(=O)CH₃, 그리고 -C(=O)시클로프로필에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃과 CF₃에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 그리고 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^b는 C₃-C₆ 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필이다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, CF₃, -CH₂OH, 2,2,2-트리플루오르에틸, -C(=O)CH₃, 그리고 -C(=O)시클로프로필에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, 그리고 CF₃에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 이소부틸에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^b는 OH, 옥소와 NR^cR^d에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂OH, 그리고 -C(=O)CH₃에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 1개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^b는 OH와 NR^cR^d에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -CH₂CH₂CH₂OH와 -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂에서 선택된다.

일정한 구체예에서, R⁵는 2개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 옥소와 C₃-C₆ 시클로알킬에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -C(=O)시클로프로필이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 2개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 R^b는 옥소와 OCH₃에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R⁵는 -CH₂C(=O)OCH₃이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 3개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^b는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 CF₃ 또는 2,2,2-트리플루오르에틸이다.

일정한 구체예에서, R⁵는 3개의 R^b 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일정한 구체예에서, R^b는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R⁵는 CF₃이다.

본 발명의 일정한 화합물은 비대칭 (asymmetric) 또는 키랄 (chiral) 중심을 보유하고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체와 회전장애이성질체 (atropisomer), 그리고 이들의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 도시된 화학구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학 (stereochemistry)이 명기되지 않는 경우에, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 외형을 나타내는 충실성 쐐기 (solid wedge) 또는 파선 (dashed line)에 의해 명기되는 경우에, 입체이성질체는 이렇게 명기되고 정의된다.

또한, 화학식 I의 화합물에는 토토머 형태가 포함되는 것으로 인지될 것이다. 토토머는 토토머화 (tautomerization)에 의해 상호 전환되는 화합물이다. 이는 통상적으로, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환 (switch)을 동반하는, 수소 원자 또는 양성자의 이동에 기인한다. 가령, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 한 가지 토토머 형태이고, 7H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 다른 토토머 형태이다. 화학식 I의 다른 토토머는 치환에 따라, 설폰아미드 또는 R⁵ 위치가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 위치에서 형성될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물에는 화학식 II로서 도시된 토토머 7H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 포함된다:

[화학식 II]

여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 III의 중간 생성물이 제시된다:

[화학식 III]

여기서 R²⁰은 수소, C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐이고 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

화학식 III의 한 구체예에서, R²⁰은 C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IV의 중간 생성물이 제시된다:

[화학식 IV]

여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 CN이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 OR^e이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 SR^f이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이다.

화학식 IV의 일정한 구체예에서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IVa (화학식 IV의 부분집합)의 중간 생성물이 제시된다:

[화학식 IVa]

여기서 R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택된다.

화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 헤테로원자를 보유한다. 화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 옥세타닐과 테트라히드로푸란에서 선택된다.

화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 헤테로원자를 보유한다. 화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 옥세타닐과 테트라히드로푸란에서 선택된다. 화학식 IVa의 일정한 구체예에서, R^e는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-3-일, -CH₂(시클로부틸)와 -CH₂(옥세탄-3-일)에서 선택된다.

화학식 IVa의 화합물에는 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-이소프로폭시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)프로판-1-올, 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올, 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민과 3-(시클로부틸메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 포함된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IVb (화학식 IV의 부분집합)의 중간 생성물이 제시된다:

[화학식 IVb]

여기서 v는 0, 1, 2 또는 3이고 R^a는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

화학식 IVb의 일정한 구체예에서, v는 0이다.

화학식 IVb의 일정한 구체예에서, v는 1이다.

화학식 IVb의 일정한 구체예에서, v는 2이다.

화학식 IVb의 일정한 구체예에서, v는 3이다.

화학식 IVb의 일정한 구체예에서, R^a는 할로겐이다. 화학식 IVb의 일정한 구체예에서, R^a는 F 또는 Cl이다. 화학식 IVb의 일정한 구체예에서, R^a는 F 또는 Cl이고 v는 1 또는 2이다.

화학식 IVb의 화합물에는 3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-플루오르페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-플루오르페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,3-디플루오르페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3,4-디플루오르페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-(3,5-디플루오르페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 포함된다.

화학식 IVb의 화합물에는 3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페녹시)프로판-1,2-디올, 3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 포함된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IVc (화학식 IV의 부분집합)의 중간 생성물이 제시된다:

[화학식 IVc]

여기서 R^z는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬이고 w는 0, 1 또는 2이다.

화학식 IVc의 일정한 구체예에서, w는 0이다.

화학식 IVc의 일정한 구체예에서, w는 1이다.

화학식 IVc의 일정한 구체예에서, w는 2이다.

화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 할로겐이다. 화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 F이다. 화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 F이고 w는 2이다.

화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 C₁-C₄ 알킬이다. 화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 메틸이다. 화학식 IVc의 일정한 구체예에서, R^z는 메틸이고 w는 1이다.

화학식 IVc의 화합물에는 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, (R)-3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, (S)-3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-((시스)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 포함된다.

또한, 화학식 I의 일정한 화합물은 화학식 I의 다른 화합물에 대한 중간 생성물로서 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

더 나아가, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 그리고 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 인지될 것이다.

본 명세서에서 용어 "전구약물"은 부모 화합물 또는 약물에 비하여 활성이 덜하거나 불활성이고 생체내에서 더욱 강한 활성을 갖는 부모 형태로 변형될 수 있는, 본 발명의 화합물의 전구체 (precursor) 또는 유도체 (derivative) 형태를 지칭한다. 예로써, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)를 참조한다. 본 발명의 전구약물에는 포스페이트-포함 전구약물, 티오포스페이트-포함 전구약물, 설페이트-포함 전구약물, 펩티드-포함 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-포함 전구약물, 선택적으로 치환된 페녹시아세타미드-포함 전구약물, 선택적으로 치환된 페닐아세타미드-포함 전구약물, 5-플루오르시토신 및 더욱 강한 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는 기타 5-플루오르우리딘 전구약물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

화학식 I의 화합물의 전구약물은 실시예 A에서 기술된 바와 같은 분석에서 화학식 I의 화합물만큼 유효하지 않다. 하지만, 이들 전구약물은 생체내에서, 더욱 강한 활성을 갖는 대사산물 (metabolite), 다시 말하면, 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전구약물에는 화학식 V를 갖는 화합물이 포함된다:

[화학식 V]

여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

화합물의 합성

본 발명의 화합물은 특히, 본 명세서에 내포된 기재에 비춰보면, 화학 분야에서 널리 공지된 공정에 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로, 상업적 공급원, 예를 들면, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA), 또는 TCI (Portland, OR)로부터 가용하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법 (가령, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (또한, Wiley InterScience® 웹사이트를 통해 가용함), 또는 부록을 포함한 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (또한, Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해 가용함)에서 전반적으로 기술된 방법)을 이용하여 용이하게 준비된다.

예시의 목적으로, 반응식 1-18에서는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법, 그리고 핵심적인 중간 생성물을 보여준다. 개별 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위하여, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하는데 다른 합성 경로가 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 비록 특정한 출발 물질과 시약이 이들 반응식에서 묘사되고 하기에 논의되긴 하지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 다른 출발 물질과 시약이 용이하게 대체될 수 있다. 이에 더하여, 하기에 기술된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 본 명세서에 비춰보면, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 더욱 변형될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에서는 화합물 4 (여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 벤조산 1은 MeOH에서 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리에 의해, 또는 Fischer 에스테르화 (esterification) 조건, 예를 들면, MeOH에서 트리메틸실릴 클로라이드 ("TMSCl")로 처리를 통해 메틸 벤조에이트 2로 에스테르화된다. 에스테르 2의 환원은 표준 조건, 예를 들면, Pd/C와 H₂로 처리를 이용하여 수행된다. 화학식 IIIa (화학식 III의 부분집합)의 비스-설폰아미드는 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 ("DCM") 내에서 염기, 예를 들면, NEt₃의 존재에서 설포닐 클로라이드로 아닐린 3의 처리에 의해 획득된다. 화학식 IIIa의 가수분해는 적절한 용매 시스템, 예를 들면, THF 및/또는 MeOH 내에서 염기성 조건, 예를 들면, 수성 NaOH 하에 수행되어 화합물 4를 제공한다.

[반응식 2]

반응식 2에서는 화학식 IIIb (화학식 III의 부분집합)의 화합물 (여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 아닐린 5는 화학식 IIIb의 화합물을 제공하기 위하여, 유기 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, NEt₃의 존재에서 설포닐화된다.

[반응식 3]

반응식 3에서는 화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. 화학식 IV의 5-아미노피라졸로피리딘과 산 4의 커플링은 적절한 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 ("DMF") 내에서 첨가제, 예를 들면, 히드록시벤조트리아졸 ("HOBt")의 존재에서, 활성화 시약 (activating reagent), 예를 들면, N-(3-디메틸아미노프로필)-N -에틸카보디이미드 히드로클로라이드 ("EDCI")로 수행된다.

[반응식 4]

반응식 4에서는 화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 다른 일반적인 방법을 예시한다. 화학식 IV의 5-아미노피라졸로피리딘과 화학식 IIIb의 비스-설폰아미도 산의 커플링은 적절한 용매, 예를 들면, DMF 내에서 첨가제, 예를 들면, HOBt의 존재에서, 활성화 시약, 예를 들면, EDCI로 수행된다. 화합물 6의 가수분해는 용매 시스템, 예를 들면, 테트라히드로푸란 ("THF") 및/또는 MeOH 내에서 수성 염기, 예를 들면, NaOH로 수행된다.

[반응식 5]

반응식 5에서는 화학식 I의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 다른 일반적인 방법을 예시한다. 5-아미노피라졸로피리딘 7 (여기서 PG는 질소 보호기, 예를 들면, 토실)과 화학식 IIIa의 비스-설폰아미도 에스테르의 커플링은 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 내에서 AlMe₃으로 수행된다. 화합물 8의 가수분해, 그 이후에 탈보호는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[반응식 6]

반응식 6에서는 화학식 IVd (화학식 IV의 부분집합)의 화합물 (여기서 R¹⁵는 아릴 또는 헤테로아릴)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 피라졸로피리딘 9는 예로써, n-요오드숙신이미드에 의해 요오드화되고, 그리고 피라졸 질소는 화합물 10 (여기서 PG는 질소 보호기)을 제공하기 위하여, 용매, 예를 들면, DMF 내에서 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서, 예로써 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 ("SEMCl")로 보호될 수 있다. R¹⁵를 설치하기 위하여, 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재에서 화합물 10과의 Suzuki 교차 커플링 반응이 이용된다. 아민화 시약 (aminating reagent), 예를 들면, tert-부틸 카바메이트와의 후속 Buchwald 커플링 반응, 그 이후에 산, 예를 들면, HCl의 존재에서 전체적인 탈보호는 화학식 IVd의 아닐린을 제공한다.

[반응식 7]

반응식 7에서는 화학식 Ic (화학식 I의 부분집합)의 화합물 (여기서 R¹⁵는 아릴 또는 헤테로아릴)을 제공하기 위하여 R⁵ 기를 설치하는 방법을 예시한다. 피라졸로피리딘 11 (여기서 X는 할로겐)은 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 THF 내에서 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 NaH의 존재에서 토실 클로라이드를 이용함으로써, 예로써 토실 기로 보호될 수 있다. 예로써, 테트라부틸암모늄 니트레이트로 니트로화 (nitration), 그 이후에 표준 조건, 예를 들면, SnCl₂ 디히드레이트 하에 니트로 기의 환원은 화학식 IVe (화학식 IV의 부분집합)의 화합물 (여기서 PG는 질소 보호기, 예를 들면, 토실 기)을 제공한다. 화학식 IVe의 아닐린과 벤조산 4는 표준 조건 하에 결합되어 아미드 12를 제공한다. 적절한 온도, 예를 들면, 0℃ 내지 환류 온도에서 염기성 조건 하에, 예를 들면, K₂CO₃으로 보호기의 제거, 그 이후에 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재에서 교차-커플링 반응, 예를 들면, Suzuki, Stille 또는 Negishi 반응이 다양한 아릴과 헤테로아릴 기를 설치하는데 이용될 수 있다.

[반응식 8]

반응식 8에서는 화합물 16 (여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. α-시아노케톤 15는 적절한 유기 용매, 예를 들면, DMF 내에서 α-치환된 케톤 13 (여기서 X는 할로겐 또는 적절한 이탈기 (leaving group), 예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트)과 NaCN 또는 KCN의 반응에 의해 제조된다. 대안으로, α-시아노케톤 15는 CH₃CN 및 적절한 염기, 예를 들면, NaH 또는 NaOtBu로 에스테르 14의 처리에 의해 제조된다. 용매, 예를 들면, EtOH 내에서 대략 80℃에서 히드라진에 α-시아노케톤 15의 종속 (subjection)은 3-치환된-1H-피라졸-5-아민 16을 제공한다.

[반응식 9]

반응식 9에서는 화학식 IV (여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 대략 90℃에서 적절한 용매, 예를 들면, AcOH 내에서 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 17로 3-치환된-1H-피라졸-5-아민 16의 처리는 3-치환된-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 18을 제공한다. 예로써, Pd/C와 H₂로 처리에 의한 화합물 18에서 니트로 기능기의 표준 환원은 화학식 IV의 3-치환된-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 제공한다.

[반응식 10]

반응식 10에서는 화학식 IV의 화합물 (여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)에서 R⁵의 유사체를 제조하기 위한 대체 경로를 제공한다. 2-플루오르피리딘 19는 낮은 온도에서 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 내에서 적절한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 ("LDA")로 리튬화될 수 있다. 이후, 아실화된 피리딘 20을 제공하기 위하여 에스테르와의 반응이 수행된다. 화합물 21은 상승된 온도에서 용매, 예를 들면, 에탄올 내에서 히드라진으로 피리딘 20의 고리화에 제조된다. 화합물 21은 표준 니트로화 조건, 예를 들면, 디클로로메탄에서 혼합된 질산과 황산 또는 테트라부틸암모늄 니트레이트와 트리플루오르아세트산 무수물로 니트로화될 수 있다. 에틸 아세테이트에서 SnCl₂·2H₂O로 후속 환원 또는 용매, 예를 들면, 에탄올 내에서 탄소에서 팔라듐 촉매로 수소화는 화학식 IV의 5-아미노 유도체를 제공한다.

[반응식 11]

반응식 11에서는 화학식 IVf (화학식 IV의 부분집합)의 화합물 (여기서 R^c와 R^d는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 90℃에서 적절한 용매, 예를 들면, AcOH 내에서 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 17로 1H-피라졸-5-아민 16a (화합물 16의 부분집합)의 처리는 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 18a (화합물 18의 부분집합)를 제공한다. 피라졸로피리딘 18a는 브로모니트로피라졸 18b (화합물 18의 부분집합)를 제공하기 위하여, 염기, 예를 들면, NaOH의 존재에서 예로써, 브롬에 의해 브롬화된다. 상승된 온도, 예를 들면, 120℃ 내지 160℃에서 질소 친핵체 (nucleophile)로 화합물 18b의 처리는 3-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 18c (화합물 18의 부분집합)를 제공한다. 예로써, Pd/C와 H₂로 처리에 의한 화합물 18c에서 니트로 기능기의 표준 환원은 화학식 IVf의 3-N-치환된-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 제공한다.

[반응식 12]

반응식 12에서는 화학식 Id (화학식 I의 부분집합)의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 클로로피리딘 에스테르 22는 히드라진과 함께 축합되어 피라졸로피리딘 23을 형성한다. 피라졸로피리딘 23은 화합물 24를 제공하기 위하여 용매, 예를 들면, 디메틸설폭시드 ("DMSO") 내에서 염기로서 NaOH 및 치환된 벤질 클로라이드, 예를 들면, 4-메톡시벤질 클로라이드로 선별적 N-알킬화에 의해 보호된다. DMF에서 NaH로 탈양성자화 (deprotonation)에 의한 화합물 24의 O-알킬화 및 적절한 친전자체, 예를 들면, 요오드화메틸로 알킬화는 화합물 25를 제공한다. 예로써, tert-부틸 카바메이트와의 Pd-촉매된 Buchwald 커플링은 보호된 질소 기능기를 도입하고, 그리고 실온에서 트리플루오르아세트산 ("TFA")으로 차후 산성 탈보호는 화학식 IVa-PG의 아닐린을 제공한다. 화합물 4와의 표준 아미드-결합 커플링 및 순수한 TFA에서 가열로 N-탈보호는 화학식 Id의 피라졸로피리딘을 제공한다.

[반응식 13]

반응식 13에서는 화학식 18f (화합물 18의 부분집합)의 N,N-디알킬-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (여기서 R^c1과 R^d1은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. 90℃에서 AcOH에서 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 17로 3,5-디아미노피라졸 26 (Settepani, J.A., et al. "Heterocyclic amines. III. Synthesis of 3,5-diaminopyrazole." J. Org. Chem. Vol. 33, No. 6 (1968): p. 2606-2606)의 처리는 화학식 18d (화합물 18의 부분집합)의 N-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드를 제공한다. 상승된 온도에서 화합물 18d의 산 가수분해, 그 이후에 중화는 화학식 18e (화합물 18의 부분집합)의 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 산출한다. 예로써, 알데히드와 NaBH(OAc)₃으로 처리에 의한 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 18e의 환원성 아민화는 N,N-디알킬-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 18f를 제공한다.

[반응식 14]

반응식 14에서는 화학식 Ie의 화합물 (여기서 R²⁵는 C₁-C₆ 시클로알킬, 또는 할로겐, OH, OCH₃, NR^cR^d 또는 C₁-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬이고, 그리고 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 화합물 11 (여기서 X는 할로겐)은 금속화 (metalation)되고 친전자체, 예를 들면, 알데히드에 첨가될 수 있다. 산화제 (oxidizing agent), 예를 들면, Dess-Martin 페리오디단으로 생성 알코올의 산화, 그 이후에 N-H 기의 차단이 화합물 27 (여기서 PG는 보호기, 예를 들면, 4-메톡시벤질)을 제조하는데 이용될 수 있다. 이후, 화합물 27은 화학식 Ie의 화합물을 제공하기 위하여, 앞서 논의되고 실시예에서 상술된 바와 같은 니트로화, 환원, 화합물 4와의 커플링 및 탈보호가 진행될 수 있다.

[반응식 15]

반응식 15에서는 화학식 Id의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 화합물 18a는 요오드로 처리되고, 시약, 예를 들면, 4-메톡시벤질 클로라이드로 보호되며, 그 이후에 용매, 예를 들면, 톨루엔 내에서 적절한 촉매, 예를 들면, 요오드화구리와 페난트롤린으로 처리는 알코올이 결합될 수 있는 조건을 발생시켜 화합물 18g-PG (여기서 PG는 보호기, 예를 들면, 4-메톡시벤질)를 산출한다. 이후, 화합물 18g-PG는 화학식 Id의 화합물을 제공하기 위하여, 앞서 논의되고 실시예에서 상술된 바와 같이 환원되고, 화합물 4와 결합되고, 탈보호될 수 있다.

[반응식 16]

반응식 16에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 벤조산 28은 니트로화 벤조산 1을 제공하기 위하여, 순수하게 또는 다른 산, 예를 들면, 황산 또는 트리플루오르아세트산의 존재에서, 질산의 존재에서 니트로화된다. 화합물 1은 화합물 29를 제공하기 위하여, 적절한 용매, 예를 들면, DMF 또는 DCM 내에서 첨가제, 예를 들면, HOBt의 존재에서 활성화제, 예를 들면, EDCI로 화합물 IV의 화합물과 결합될 수 있다. 화합물 29는 다양한 방법, 예를 들면, SnCl₂ 디히드레이트, Zn/산, 또는 수소화에 의해 아닐린 30으로 환원될 수 있다. 화학식 I의 설폰아미드는 유기 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재에서 설포닐 클로라이드로 아닐린 30의 처리에 의해 획득된다.

[반응식 17]

반응식 17에서는 화학식 Id의 화합물 (여기서 R¹, R², R³, R⁴와 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 말로노니트릴 31은 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 내에서 HCl의 존재에서 알코올 R^eOH로 처리에 의해 이미노 에스테르 HCl 염 32로 전환된다. 이후, 화합물 32는 3-알콕실-1H-피라졸-5-아민 16b (화합물 16의 부분집합)를 제공하기 위하여, 적절한 용매, 예를 들면, MeOH 내에서 히드라진 모노히드로클로라이드와 함께 축합된다. 90℃에서 적절한 용매, 예를 들면, H₂O 내에서 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 17로 화합물 16b의 고리화는 3-알콕실-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 18g (화합물 18의 부분집합)를 제공한다. 예로써 Pd/C와 H₂로 처리에 의한 화합물 18g에서 니트로 기능기의 표준 환원은 화학식 IVa의 3-치환된-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 제공한다. 표준 아미드-결합 커플링은 화학식 Id의 피라졸로피리딘을 제공한다.

[반응식 18]

반응식 18에서는 화합물 If (화학식 I의 부분집합)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시하는데, 여기서 R¹, R², R³, R⁵, R^g와 R^h는 본 명세서에서 정의된다. 화합물 3은 설파미드 34를 생산하기 위하여, 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 그리고 설파밀 클로라이드 33으로 처리될 수 있다. 산 4ａ (화합물 4의 부분집합)를 제공하기 위하여, 가수분해가 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, THF와 MeOH에서 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 화합물 34에서 수행될 수 있다. 화학식 If의 화합물을 제공하기 위하여, 화합물 4ａ와 화학식 IV의 화합물의 아미드 결합 커플링이 용매, 예를 들면, DMF에서 커플링제, 예를 들면, EDCI로 수행될 수 있다.

따라서 본 발명의 다른 구체예에서는 화학식 I (또는 화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:

(a) 화학식 IV의 화합물:

(여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

화학식 4의 화합물:

(여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;

(b) 화학식 IV의 화합물:

(여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

화학식 III의 화합물:

(여기서 R²⁰은 수소, C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐이고 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여

화합물 6:

을 제공하고, 그 이후 가수분해로 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;

(c) 화학식 IVe의 화합물:

(여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기)을

화합물 4:

(여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여

화합물 12:

를 제공하고, 그 이후 탈보호 및 가교-커플링 반응으로

화학식 Ic의 화합물:

(여기서 R¹⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴)을 제공하는 단계;

(d) 화학식 IVa-PG의 화합물:

(여기서 PG는 보호기이고 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

화합물 4:

(여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 아미드-결합 커플링하고, 그 이후에 탈보호하여

화학식 Id의 화합물:

을 제공하는 단계.

본 발명의 다른 구체예에서는 화학식 I (또는 화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:

(a) 유기 용매 내에서 염기의 존재에서

화합물 30:

(여기서 R¹, R², R³과 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

설포닐 클로라이드:

(여기서 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)와 반응시켜

화학식 I의 화합물:

을 제공하는 단계;

(b) 화학식 IVa의 아민:

(여기서 R^e는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

화학식 4의 화합물:

(여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여

화학식 Id의 화합물:

을 제공하는 단계; 또는

(c) 화학식 IV의 화합물:

(여기서 R⁵는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을

화합물 4a:

(여기서 R¹, R², R³, R^g와 R^h는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여

화학식 If의 화합물:

을 제공하는 단계.

방법 (a)의 일정한 구체예에서, 염기는 피리딘이다. 방법 (a)의 일정한 구체예에서, 용매는 디클로로메탄이다.

화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간 생성물의 원위 기능기 (remote functionality)(가령, 일차 또는 이차 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 요구는 원위 기능기의 성격 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적절한 아미노-보호기 (NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오르아세틸, t-부틸옥시카르보닐 ("Boc"), 벤질옥시카르보닐 ("CBz"), 그리고 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 ("Fmoc")이 포함된다. 이런 보호에 대한 요구는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 이용에 관한 전반적인 설명을 위하여, T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006을 참조한다.

분리 방법

서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 산물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 산물은 당분야에 통상적인 기술에 의해 원하는 균질성 (homogeneity) 정도로 분리되고 및/또는 정제된다 (분리된 이후에). 전형적으로, 이런 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예로써, 역상 (reverse-phase)과 정상 (normal phase); 크기 배제 (size exclusion); 이온 교환 (ion exchange); 높은, 중간과 낮은 압력 액체 크로마토그래피 방법과 기구; 소규모 분석; 모의 이동층 (simulated moving bed, "SMB")과 예비 박층 또는 후층 크로마토그래피, 그리고 소규모 박층과 플래시 크로마토그래피의 기술을 비롯한 다수의 방법을 수반할 수 있다. 당업자는 원하는 분리를 달성하는데 가장 적합한 기술을 적용할 것이다.

부분입체이성질성 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그들의 물리 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (가령, 키랄 보조제, 예를 들면, 키랄 알코올 또는 Mosher의 산성 클로라이드)과의 반응으로 거울상이성질성 혼합물을 부분입체이성질성 혼합물로 전환하고, 이들 부분입체이성질체를 구별하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (가령, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한, 키랄 HPLC 칼럼의 이용에 의해 분리될 수 있다.

단일 입체이성질체, 예를 들면, 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체는 광학 활성 분할제 (optically active resolving agent)를 이용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분할 (resolution)에 의해 획득될 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과 이온성, 부분입체이성질성 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약으로 부분입체이성질성 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 그리고 순수한 입체이성질체로의 전환, 그리고 (3) 키랄 조건 하에 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체이성질체의 직접적인 분리를 비롯한 임의의 적절한 방법에 의해 구별되고 분리될 수 있다 (참조: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993).

방법 (1) 하에, 부분입체이성질성 염은 거울상이성질에서 순수한 키랄 염기, 예를 들면, 브루신 (brucine), 퀴닌 (quinine), 에페드린 (ephedrine), 스트리크닌 (strychnine), α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 기능기를 보유하는 비대칭 화합물, 예를 들면, 카르복실산과 설폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리의 경우에, 키랄 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 캄포르설폰산 (camphorsulfonic acid), 타르타르산 (tartaric acid), 만델산 (mandelic acid), 또는 락트산 (lactic acid)의 첨가는 부분입체이성질성 염의 형성을 유도할 수 있다.

대안으로, 방법 (2)에 의해, 분할되는 기질은 부분입체이성질성 쌍을 형성하는 키랄 화합물의 한 가지 거울상이성질체와 반응된다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질성 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질에서 순수한 키랄 유도체화 시약, 예를 들면, 멘틸 유도체와 반응시키고, 그 이후에 순수한 또는 농축된 거울상이성질체를 산출하기 위한 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 형성될 수 있다. 광학 순도 (optical purity)를 결정하는 방법은 염기, 또는 Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오르메틸)페닐 아세테이트의 존재에서 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예를 들면, 멘틸 에스테르, 예를 들면, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 만들고 (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), 2개의 아트로프이성질성 (atropisomeric) 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 ¹H NMR 스펙트럼을 분석하는 과정을 필요로 한다. 아트로프이성질성 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 아트로프이성질성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법 (WO 96/15111)에 따른 정상과 역상 크로마토그래피에 의해 구별되고 분리될 수 있다.

방법 (3)에 의해, 2가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (Lough, W.J., Ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). 농축된 또는 정제된 거울상이성질체는 다른 키랄 분자와 비대칭 탄소 원자를 구별하는데 이용되는 방법, 예를 들면, 광학 회전 (optical rotation) 및 원편광 이색성 (circular dichroism)에 의해 구별될 수 있다.

생물학적 평가

B-Raf 돌연변이 단백질 447-717 (V600E)이 샤프롱 단백질 (chaperone protein) Cdc37과 공동-발현되고, Hsp90과 복합되었다 (Roe, S. Mark, et al. "The Mechanism of Hsp90 Regulation by the Protein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37." Cell. Vol. 116 (2004): pp. 87-98; Stancato, LF, et al. "Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90 and p50 that can be reconstituted in a cell free system." J. Biol. Chem. 268(29) (1993): pp. 21711-21716).

샘플 내에서 Raf 활성의 결정은 다수의 직접적인, 그리고 간접적인 검출 방법 (US 2004/0082014)에 의해 가능하다. 인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/0127496과 WO 03/022840에 따라, B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나아제 (MEK)에 방사성 표지된 포스페이트 통합 (incorporation)의 분석에 의해 시험관내에서 평가될 수 있다. V600E 전장 B-Raf의 활성/저해는 [γ-³³P]ATP로부터 방사성 표지된 포스페이트의 FSBA-변형된 야생형 MEK 내로의 통합을 측정함으로써 예측되었다 (실시예 A 참조).

투여 및 제약학적 제제

본 발명의 화합물은 치료되는 질환에 적합한 임의의 편의한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로에는 경구 (oral), 비경구 (parenteral)(피하 (subcutaneous), 근육내 (intramuscular), 정맥내 (intravenous), 동맥내 (intraarterial), 피내 (intradermal), 수막강내 (intrathecal), 경막외 (epidural) 포함), 경피 (transdermal), 직장 (rectal), 비강 (nasal), 국소 (topical)(경구정막 (buccal)과 설하 (sublingual) 포함), 질 (vaginal), 복막내 (intraperitoneal), 폐내 (intrapulmonary), 비내 (intranasal)가 포함된다.

이들 화합물은 임의의 편의한 투여 형태, 예를 들면, 정제 (tablet), 분말 (powder), 캡슐 (capsule), 용액 (solution), 분산액 (dispersion), 현탁액 (suspension), 시럽 (syrup), 스프레이 (spray), 좌약 (suppository), 겔 (gel), 에멀젼 (emulsion), 패치 (patch) 등으로 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제조물 내에 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제 (diluent), 담체 (carrier), pH 조절제, 감미료 (sweetener), 증량제 (bulking agent), 그리고 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여가 바람직한 경우에, 조성물은 무균이고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 것이다.

전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체와 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예로써 Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 그리고 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에서 상세하게 기술된다. 이들 제제는 또한, 하나 이상의 완충제 (buffer), 안정화제 (stabilizing agent), 계면활성제 (surfactant), 습윤제 (wetting agent), 윤활제 (lubricating agent), 유화제 (emulsifier), 현탁제 (suspending agent), 보존제 (preservative), 항산화제 (antioxidant), 불투명제 (opaquing agent), 활택제 (glidant), 가공 보조제 (processing aid), 착색제 (colorant), 감미료 (sweetener), 방향제 (perfuming agent), 풍미제 (flavoring agent), 희석제 (diluent) 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나, 또는 제약학적 산물 (즉, 약제)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 진전된 구체예에서, 본 발명에서는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 이상증식 질환의 치료에 이용을 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료에 이용을 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명의 화합물로 치료 방법

본 발명은 한 가지 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관계한다. 한 구체예에서, 인간 환자가 B-Raf 활성을 검출가능하게 저해하는 양으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 운반제로 치료된다.

다른 구체예에서, 인간 환자가 B-Raf 활성을 검출가능하게 저해하는 양으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 운반제로 치료된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 신장 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.

다른 구체예에서, 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.

다른 구체예에서, 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다,

본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.

다른 구체예에서, 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

진전된 구체예에서, 암은 육종이다.

다른 진전된 구체예에서, 암은 암종이다. 더욱 진전된 구체예에서, 암종은 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma)이다. 다른 진전된 구체예에서, 암종은 선종 또는 선암종이다.

다른 구체예에서, B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 암이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다.

다른 구체예에서, B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 다낭성 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다. 진전된 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용을 위한 약제의 제조에 이용된다.

본 발명의 다른 구체예에서는 암 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.

본 발명의 다른 구체예에서는 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다.

본 발명의 다른 구체예에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암이다 (구체적으로, 앞서 정의된 것들로부터 개별적으로 선택될 수 있다).

본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.

복합 요법

본 발명의 화합물과 입체이성질체 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 약물, 예를 들면, 항-이상증식제, 항암제, 또는 화학치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 제약학적 복합 제제 또는 투약 섭생 (dosing regimen)의 두 번째 화합물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 상보적인 활성을 갖고, 따라서 서로 부정적인 영향을 주지 않는다. 이런 작용제는 의도된 목적에 효과적인 양으로, 적절한 조합으로 존재한다. 이들 화합물은 단일 제약학적 조성물 내에서 함께 투여되거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여될 때, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 진행될 수 있다. 이런 순차적 투여는 시차가 적게 나거나, 또는 많이 날 수 있다.

"화학치료제"는 작용 기전에 상관없이, 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제에는 "표적화된 치료 (targeted therapy)" 및 통상적인 화학요법에 이용되는 화합물이 포함된다. 복합 치료제로서 이용되는 다수의 적합한 화학치료제가 본 발명의 방법에서 이용이 예기된다. 본 발명에서는 다수의 항암제, 예를 들면, 아폽토시스 (apoptosis)를 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (가령, 리보자임); 폴리펩티드 (가령, 효소); 약물; 생물학적 유사제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소 및/또는 방사성 핵종과 접합된 단일클론 항체; 생물 반응 조절제 (가령, 인터페론 [가령, IFN-a 등] 및 인터루킨 [가령, IL-2 등] 등); 적응성 면역요법제 (adoptive immunotherapy agent); 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (가령, 트레티노인 (all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약과 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 (angiogenesis)의 저해물질 등의 투여를 예기하지만 이에 한정되지 않는다.

화학치료제의 실례에는 에를로티닙 (Erlotinib)(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (Bortezomib)(VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트 (Fulvestrant)(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티닙 (Sunitinib)(SUTENT®, Pfizer), 레트로졸 (Letrozole)(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate)(GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 옥살리플라틴(Oxaliplatin)(Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-플루오르우라실), 류코보린 (Leucovorin), 라파마이신 (Rapamycin)(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (Lapatinib)(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (Lonafarnib)(SCH 66336), 소라페닙 (Sorafenib)(NEXAVAR®, Bayer), 이리노테칸 (Irinotecan)(CAMPTOSAR®, Pfizer)과 제피티닙 (Gefitinib)(IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 알킬화제, 예를 들면, 티오테파 (thiotepa)와 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들면, 부설판 (busulfan), 임프로설판 (improsulfan)과 피포설판 (piposulfan); 아지리딘 (aziridine), 예를 들면, 벤조도파 (benzodopa), 카보쿠온 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa), 우레도파 (uredopa); 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜라민 (triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포라미드 (triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포라미드 (triethylenethiophosphoramide)와 트리메틸로멜라민 (trimethylomelamine)을 비롯한 에틸렌이민과 메틸아멜라민; 아세토제닌 (acetogenin)(특히, 불라타신 (bullatacin)과 불라타시논 (bullatacinone)); 캄포테신 (camptothecin)(합성 유사체 토포테칸 (topotecan) 포함); 브리오스타틴 (bryostatin); 칼리스타틴 (callystatin); CC-1065 (이의 아도젤레신 (adozelesin), 카르젤레신 (carzelesin)과 비젤레신 (bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신 (cryptophycin)(특히, 크립토피신 1과 크립토피신 8); 돌라스타틴 (dolastatin); 듀오카마이신 (duocarmycin) (합성 유사체, KW-2189과 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴 (pancratistatin); 사르코딕틴 (sarcodictyin); 스폰지스타틴 (spongistatin); 질소 겨자 (nitrogen mustard), 예를 들면, 클로람부실 (chlorambucil), 클로르나파진 (chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로레타민 (mechlorethamine), 메클로레타민 산화물 염산염 (mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란 (melphalan), 노벰비킨 (novembichin), 페네스테린 (phenesterine), 프레드니무스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라실 겨자 (uracil mustard); 니트로소우레아 (nitrosourea), 예를 들면, 카르무스틴 (carmustine), 클로로조토신 (chlorozotocin), 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴 (lomustine), 니무스틴 (nimustine), 라님누스틴 (ranimnustine); 항생제, 예를 들면, 에네디인 (enediyne) 항생제 (가령, 칼리키마이신 (calicheamicin), 특히 칼리키마이신 감마1I와 칼리키마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네마이신 (dynemicin) A를 비롯한 디네마이신; 비스포스포네이트 (bisphosphonate), 예를 들면, 클로드로네이트 (clodronate); 에스페라마이신 (esperamicin); 그리고 네오카르지노스타틴 크로모포어 (neocarzinostatin chromophore) 및 관련된 크로모프로테인 에네디인 항생성 크로모포어 (chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)), 아클라시노마이신 (aclacinomycin), 악티노마이신 (actinomycin), 오트라마이신 (authramycin), 아자세린 (azaserine), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카라비신 (carabicin), 카르미노마이신 (carminomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이신 (chromomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데토루비신 (detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (doxorubicin), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신과 데옥소독소루비신), 에피루비신 (epirubicin), 에소루비신 (esorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 마르셀로마이신 (marcellomycin), 미토마이신 (mitomycin), 예를 들면, 미토마이신 C, 미코페놀산 (mycophenolic acid), 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 포르피로마이신 (porfiromycin), 퓨로마이신 (puromycin), 쿠엘라마이신 (quelamycin), 로도루비신 (rodorubicin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토조신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin); 항-대사물질, 예를 들면, 메토트렉세이트 (methotrexate)와 5-플루오르우라실 (5-FU); 엽산 유사체 (folic acid analog), 예를 들면, 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 퓨린 유사체 (purine analog), 예를 들면, 플루다라빈 (fludarabine), 6-메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine); 피리미딘 (pyrimidine) 유사체, 예를 들면, 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘 (azauridine), 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 디데옥시우리딘 (dideoxyuridine), 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine); 안드로겐 (androgen), 예를 들면, 칼루스테론 (calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트 (dromostanolone propionate), 에피티오스탄올 (epitiostanol), 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스톨락톤 (testolactone); 항-부신 (anti-adrenal), 예를 들면, 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 미토탄 (mitotane), 트릴로스탄 (trilostane); 엽산 보충물 (folic acid replenisher), 예를 들면, 폴린산 (folinic acid); 아세글라톤 (aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드 (aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산 (aminolevulinic acid); 에닐우라실 (eniluracil); 암사크린 (amsacrine); 베스트라부실 (bestrabucil); 비산트렌 (bisantrene); 에다트렉세이트 (edatrexate); 데포파민 (defofamine); 데메콜신 (demecolcine); 디아지쿠온 (diaziquone); 에플로니틴 (eflornithine); 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate); 에포틸론 (epothilone); 에토글루시드 (etoglucid); 갈륨 니트레이트 (gallium nitrate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 렌티난 (lentinan); 로니다이닌 (lonidainine); 메이탄시노이드 (maytansinoid), 예를 들면, 메이탄신 (maytansine)과 안사미토신 (ansamitocin); 미토구아존 (mitoguazone); 미톡산트론 (mitoxantrone); 모피단몰 (mopidanmol); 니트라에린 (nitraerine); 펜토스타틴 (pentostatin); 페나메트 (phenamet); 피라루비신 (pirarubicin); 로속산트론 (losoxantrone); 포도필린산 (podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드 (ethylhydrazide); 프로카르바진 (procarbazine); PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산 (razoxane); 리족신 (rhizoxin); 시조피란 (sizofiran); 스피로게르마늄 (spirogermanium); 테누아진산 (tenuazonic acid); 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (trichothecene)(특히, T-2 톡신, 베라쿠린 (verracurin) A, 로리딘 (roridin) A와 안구이딘 (anguidine)); 우레탄 (urethan); 빈데신 (vindesine); 다카르바진 (dacarbazine); 만노무스틴 (mannomustine); 미토브로니톨 (mitobronitol); 미톨락톨 (mitolactol); 피포브로만 (pipobroman); 가시토신 (gacytosine); 아라비노시드 (arabinoside)("Ara-C"); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 티오테파 (thiotepa); 탁소이드 (taxoid), 예를 들면, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), 파클리탁셀 (paclitaxel)의 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), TAXOTERE® (doxetaxel; RhRorer, Antony, France); 클로람부실 (chlorambucil); GEMZAR® (gemcitabine); 6-티오구아닌 (thioguanine); 메르캅토퓨린 (mercaptopurine); 메토트렉세이트 (methotrexate); 백금 유사체 (platinum analog), 예를 들면, 시스플라틴 (cisplatin)과 카보플라틴 (carboplatin); 빈블라스틴 (vinblastine); 에토포시드 (etoposide)(VP-16); 이포스파미드 (ifosfamide); 미톡산트론 (mitoxantrone); 빈크리스틴 (vincristine); NAVELBINE® (vinorelbine); 노반트론 (novantrone); 테니포시드 (teniposide); 에다트렉세이트 (edatrexate); 다우노마이신 (daunomycin); 아미노프테린 (aminopterin); 카페시타빈 (capecitabine)(XELODA®); 이반드로네이트 (ibandronate); CPT-11; 국소이성화효소 (topoisomerase) 저해물질 RFS 2000; 디플루오르메틸오르니틴 (difluoromethylornithine)(DMFO); 레티노이드 (retinoid), 예를 들면, 레티노인산 (retinoic acid); 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산과 유도체가 포함된다.

"화학치료제"의 정의에는 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 역할을 하는 항-호르몬제 (anti-hormonal agent), 예를 들면, 항-에스트로겐 (anti-estrogen)과 선별적 에스트로겐 수용체 조절물질 (selective estrogen receptor modulator, SERM), 예를 들면, 타목시펜 (tamoxifen)(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate) 포함), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene), 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜 (trioxifene), 케옥시펜 (keoxifene), LY117018, 오나프리스톤 (onapristone), FARESTON® (toremifine citrate); (ii) 부신 (adrenal gland)에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소인 아로마타아제 (aromatase)를 저해하는 아로마타아제 저해물질, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (megestrol acetate), AROMASIN® (exemestane; Pfizer), 포르메스탄 (formestane), 파드로졸 (fadrozole), RIVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozole; Novartis), ARIMIDEX® (anastrozole; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 (anti-androgen), 예를 들면, 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 류프롤리드 (leuprolide), 고세렐린 (goserelin); 그리고 트록사시타빈 (troxacitabine)(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해물질; (v) 지질 키나아제 저해물질; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호전달 경로 (signaling pathway)에서 유전자의 발현을 저해하는 것들, 예를 들면, PKC-알파, Ralf와 H-Ras; (vii) 리보자임, 예를 들면, VEGF 발현 저해물질 (가령, ANGIOZYME®)과 HER2 발현 저해물질; (viii) 백신, 예를 들면, 유전자 요법 백신 (gene therapy vaccine), 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 국소이성화효소 1 저해물질, 예를 들면, LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 혈관생성 억제제 (anti-angiogenic agent), 예를 들면, 베바시주맙 (bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech); 그리고 (x) 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산과 유도체 역시 포함된다.

"화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예를 들면, 알렘투주맙 (alemtuzumab)(Campath), 베바시주맙 (bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (cetuximab)(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (panitumumab)(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (rituximab)(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (pertuzumab)(OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (trastuzumab)(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (tositumomab)(Bexxar, Corixia), 그리고 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth) 역시 포함된다.

본 발명의 Raf 저해물질과 공동으로, 화학치료제로서 치료 잠재력을 갖는 인간화 단일클론 항체에는 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아폴리주맙 (apolizumab), 아셀리주맙 (aselizumab), 아틀리주맙 (atlizumab), 바피뉴주맙 (bapineuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주맙 메르탄신 (cantuzumab mertansine), 세델리주맙 (cedelizumab), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol), 시드푸시투주맙 (cidfusituzumab), 시드투주맙 (cidtuzumab), 다클리주맙 (daclizumab), 에쿨리주맙 (eculizumab), 에팔리주맙 (efalizumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 에를리주맙 (erlizumab), 펠비주맙 (felvizumab), 폰톨리주맙 (fontolizumab), 젬투주맙 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin), 이노투주맙 오조가마이신 (inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙 (ipilimumab), 라베투주맙 (labetuzumab), 린투주맙 (lintuzumab), 마투주맙 (matuzumab), 메폴리주맙 (mepolizumab), 모타비주맙 (motavizumab), 모토비주맙 (motovizumab), 나탈리주맙 (natalizumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 놀로비주맙 (nolovizumab), 누마비주맙 (numavizumab), 오크렐리주맙 (ocrelizumab), 오말리주맙 (omalizumab), 팔리비주맙 (palivizumab), 파스콜리주맙 (pascolizumab), 페크푸시투주맙 (pecfusituzumab), 펙투주맙 (pectuzumab), 페르투주맙 (pertuzumab), 펙셀리주맙 (pexelizumab), 랄리비주맙 (ralivizumab), 라니비주맙 (ranibizumab), 레슬리비주맙 (reslivizumab), 레슬리주맙 (reslizumab), 레시비주맙 (resyvizumab), 로벨리주맙 (rovelizumab), 루플리주맙 (ruplizumab), 시브로투주맙 (sibrotuzumab), 시플리주맙 (siplizumab), 손투주맙 (sontuzumab), 타카투주맙 테트락세탄 (tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙 (tadocizumab), 탈리주맙 (talizumab), 테피바주맙 (tefibazumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 토랄리주맙 (toralizumab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 투코투주맙 셀모류킨 (tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙 (tucusituzumab), 우마비주맙 (umavizumab), 우르톡사주맙 (urtoxazumab), 그리고 바이실리주맙 (visilizumab)이 포함된다.

실시예

본 발명을 예시하기 위하여, 아래의 실시예가 포함된다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 기술된 화학 반응이 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적응될 수 있고, 그리고 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인지할 것이다. 가령, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성이 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기 (interfering group)를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것들 이외에 당분야에 공지된 다른 적절한 시약을 이용함으로써 및/또는 반응 조건의 통상적인 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안으로, 본 명세서에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 인지될 것이다.

하기에 기술된 실시예에서, 달리 명시되지 않으면, 모든 온도는 섭씨로서 열거된다. 시약은 상업적 공급업체, 예를 들면, Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, 또는 TCI로부터 구입되었고, 달리 명시되지 않으면 추가의 정제 없이 이용되었다.

하기에 열거된 반응은 일반적으로, 질소 또는 아르곤의 양압 (positive pressure) 하에, 또는 무수성 용매에서 건조 튜브 (달리 명시되지 않으면)로 수행되고, 그리고 반응 플라스크는 전형적으로, 주사기를 통한 기질과 시약의 도입을 위한 고무 셉텀 (rubber septum)가 설치되었다. 유리제품은 오븐 건조되고 및/또는 가열 건조되었다.

칼럼 크로마토그래피 정제는 실리카 겔 칼럼을 보유하는 Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation)에서, 또는 silica SepPak 카트리지 (Waters)에서, 또는 미리 충전된 실리카 겔 카트리지를 이용한 Teledyne Isco Combiflash 정제 시스템에서 수행되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Varian 기구에서 기록되었다. ¹H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl₃: 7.25 ppm; CD₃OD: 3.31 ppm; D₂O: 4.79 ppm; d₆-DMSO: 2.50 ppm; d₆-아세톤: 2.05; (CD₃)₂CO: 2.05 ppm)를 참고 기준으로 이용하여, CDCl₃, CD₂Cl₂, CD₃OD, D₂O, d₆-DMSO, d₆-아세톤 또는 (CD₃)₂CO 용액 (ppm으로 표시됨)으로서 획득되었다. 피크 다중도 (peak multiplicity)가 기록될 때, 아래의 약어가 이용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), qn (오중항), sx (육중항), m (다중항), br (넓혀짐), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 결합 상수 (coupling constant)는 Hertz (Hz)로서 표시된다.

실시예 A

B-Raf IC ₅₀ 분석 프로토콜

인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/0127496과 WO 03/022840에 따라, B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나아제 (MEK)에 방사성 표지된 포스페이트의 통합의 분석에 의해 시험관내에서 평가될 수 있다. 촉매 활성 인간 재조합 B-Raf 단백질은 인간 B-Raf 재조합 배큘로바이러스 발현 벡터 (baculovirus expression vector)로 감염된 sf9 곤충 세포로부터 정제에 의해 획득된다.

V600E 전장 B-Raf의 활성/저해는 [γ-³³P]ATP로부터 방사성 표지된 포스페이트의 FSBA-변형된 야생형 MEK 내로의 통합을 측정함으로써 예측되었다. 30-㎕ 분석 혼합물은 25mM Na Pipes, pH 7.2, 100mM KCl, 10mM MgCl₂, 5mM β-글리세로포스페이트, 100Na 바나듐산염, 4ATP, 500 nCi [γ-³³P]ATP, 1FSBA-MEK와 20nM V600E 전장 B-Raf를 내포하였다. 배양은 Costar 3365 플레이트 (Corning)에서 22℃에서 수행되었다. 분석에 앞서, B-Raf와 FSBA-MEK는 분석 완충액에서 1.5x (각각, 20 ㎕의 30nM과 1.5)로 15분 동안 함께 전배양되고, 그리고 10 ㎕의 10ATP의 첨가에 의해 분석이 시작되었다. 60분 배양후, 분석 혼합물은 100 ㎕의 25% TCA의 첨가에 의해 진정되고, 플레이트는 회전 교반기에서 1분 동안 혼합되고, 그리고 산물은 Tomtec Mach III 수확기를 이용하여 Perkin-Elmer GF/B 필터 플레이트에서 포획되었다. 플레이트의 하부를 밀봉한 이후, 35 ㎕의 Bio-Safe II (Research Products International) 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 상부-밀봉하고 Topcount NXT (Packard)에서 계수하였다.

실시예 1-149의 화합물이 상기 분석에서 검사되었고, 1 μM 미만의 IC₅₀을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 B

메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트

단계 A: 1 ℓ 플라스크를 2,6-디플루오르-3-니트로벤조산 (17.0 g, 83.7 mmol)과 MeOH (170 ㎖, 0.5M)로 채워넣었다. 플라스크를 차가운 물 중탕 (water bath)에 집어넣고, 헥산에서 트리메틸실릴 ("TMS") 디아조메탄 (209 ㎖, 419 mmol)의 2M 용액으로 채워진 투입 깔때기 (addition funnel)를 플라스크에 부착하였다. TMS 디아조메탄 용액을 2시간에 걸쳐 반응 플라스크에 천천히 첨가하였다. 반응이 시약의 추가적인 첨가후 N₂의 중단된 발생으로 결정되는 완결에 도달하는데 과량의 시약이 요구되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트를 고체 (18.2 g, 99%)로서 수득하였다. 상기 물질은 단계 B에 직접적으로 이용되었다.

단계 B: 활성화된 탄소에서 10% (wt.) Pd (4.46 g, 4.19 mmol)를 질소 공기 하에, 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트 (18.2 g, 83.8 mmol)로 채워진 1 ℓ 플라스크에 첨가하였다. EtOH (350 ㎖, 0.25M)을 첨가하고, 그 이후에 H₂를 15분 동안 반응 혼합물에 통과시켰다. 반응 혼합물을 2개의 H₂ 기구(氣球) 하에 하룻밤동안 교반하였다. 익일에, 새로운 H₂ 기구로 반응 혼합물에 재-분출시키고 추가로 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정된, 출발 물질과 중간 생성물 히드록실아민의 소비후, N₂ 가스를 반응 혼합물을 통하여 분출시켰다. 이후, 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (glass microfibre filter) ("GF/F") 페이퍼를 통하여 2회 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하여 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트를 오일 (15.66 g, 99%)로서 수득하였다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 C: 차가운 물 중탕에 유지된 CH₂Cl₂ (175 ㎖, 0.5M)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (15.66 g, 83.7 mmol)와 트리에틸아민 (35.00 ㎖, 251.1 mmol)의 용액에 프로판-1-설포닐 클로라이드 (23.46 ㎖, 209.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (300 ㎖)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물 (2 X 300 ㎖)과 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 오일로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 15% 에틸 아세테이트 ("EtOAc")/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 분획물을 헥산으로 분쇄하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (24.4 g, 3 단계 동안 73% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6H). m/z (APCI-neg) M-(SO₂Pr) = 292.2.

실시예 C

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

4:1 THF/MeOH (250 ㎖, 0.2M)에 녹인 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (20.0 g, 50.1 mmol) 용액에 1N 수성 NaOH 용액 (150 ㎖, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하였다 (물 중탕 온도 35℃). 1N HCl (150 ㎖)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 여과하고 물 (4 X 50 ㎖)로 씻어냈다. 이후, 상기 물질을 Et₂O (4 X 15 ㎖)로 세척하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산을 고체 (10.7 g, 77% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-neg) M-1 = 278.0.

실시예 D

2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산

0℃로 냉각된 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산 (0.573 g, 3.310 mmol), 트리에틸아민 (2.030 ㎖, 14.56 mmol)과 CH₂Cl₂ (17 ㎖, 0.2M)의 혼합물에 프로판-1-설포닐 클로라이드 (1.225 ㎖, 10.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화된 NaHCO₃ (100 ㎖)과 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 간에 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하고, 농축된 HCl로 대략 1의 pH로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 추출하고, 그리고 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필-설폰아미도)벤조산을 고체 (0.948 g, 74% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.90-7.84 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 6H). m/z (APCI-neg) M-(SO₂Pr) = 278.1.

실시예 E

2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산

2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (8.5%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-2,5,6-트리플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 F

6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산

6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산 (11%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-6-플루오르-2-메틸벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 G

2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산

2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산 (3%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-2-플루오르-6-메틸벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 H

2-플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산

프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.0871 ㎖, 0.774 mmol)를 실온에서 10% Na₂CO₃ (1.65 ㎖, 1.55 mmol)에 용해시켰다. 5-아미노-2-플루오르벤조산 (0.100 g, 0.645 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 60℃로 가열하였다. 프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.0871 ㎖, 0.774 mmol)를 다시 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 10% Na₂CO₃으로 pH 10으로 조정하고, DCM (2 X)으로 추출하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 2로 조정하고, DCM (3 X)으로 추출하고, 고체, 2-플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (29%)으로 농축하였다.

실시예 I

2-클로로-5-(프로필설폰아미도)벤조산

2-클로로-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (14%)은 5-아미노-2-플루오르벤조산이 5-아미노-2-클로로벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 H에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 J

2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

단계 A: 2-클로로-6-플루오르벤조산 (2.00 g, 11.5 mmol)을 황산 (20 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 질산 (0.529 ㎖, 12.6 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 수성 부분을 DCM (3 X)으로 추출하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 고체, 2-클로로-6-플루오르-3-니트로벤조산 (97%)으로 농축하고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 B: 2-클로로-6-플루오르-3-니트로벤조산 (0.100 g, 0.455 mmol)과 Zn 분말 (0.298 g, 4.55 mmol)을 THF (4 ㎖)와 포화된 수성 NH₄Cl (2 ㎖)에 집어넣고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고, 고체로 농축하고, 물에 용해시켰다. 1N HCl로 pH를 2로 조정하고, 그리고 수성 부분을 DCM (3 X)으로 추출하였다. 유기 부분을 Na₂SO₄에서 건조시키고 고체, 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조산 (49%)로 농축하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 C: 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (13%)은 5-아미노-2-플루오르벤조산이 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 H에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 K

벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트

단계 A: 교반 막대 (stir bar)와 고무 셉텀 (rubber septum)이 설치된 불꽃 건조된 플라스크를 4-클로로-2-플루오르아닐린 (5.00 g, 34.35 mmol)과 건성 THF (170 ㎖)로 채워넣었다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각하고, 그 이후에 15분에 걸쳐 n-BuLi (14.7 ㎖, 헥산에서 1.07 eq.의 2.5M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 그 이후에 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (7.76 g, 1.05 eq.)의 THF 용액 (25 ㎖)을 반응 혼합물에 천천히 (10분에 걸쳐) 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 헥산에서 2.5M n-BuLi (15.11 ㎖, 1.1 eq.)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 이후, 상기 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하였다. n-BuLi (15.66 ㎖, 1.14 eq.)의 세 번째 분량을 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -78℃에서 75분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 클로로포르메이트 (7.40 g, 1.2 eq.)를 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각 중탕 (cooling bath)을 제거하였다. 혼합물을 30분 동안 가온하고, 물 (70 ㎖)과 농축된 HCl (25 ㎖)로 진정시켰다. 혼합물을 실온으로 지속적으로 가온하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화된 Na₂HCO₃ 용액으로 2회, 물로 1회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 65 Biotage (30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오르벤조에이트 (4.3 g, 45%)를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.87 (t, 1H, J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H).

단계 B: 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오르벤조에이트 (4.3 g, 15.37 mmol)를 건성 디클로로메탄 (270 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.36 ㎖, 2.5 eq.)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (3.63 ㎖, 32.3 mmol, 2.1 eq.)를 주사기를 통해 첨가하고, 그리고 침전물이 생성되었다. 첨가가 완결되면, 혼합물은 실온으로 가온되고, 그리고 출발 물질은 TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 결정된 바와 같이 소비되었다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 희석하고, 2M 수성 HCl (2 X 100 ㎖), 포화된 Na₂HCO₃ 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 65 Biotage 크로마토그래피 시스템 (40% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (5.5 g, 72%)를 오일로서 수득하고, 이는 방치 이후에 천천히 응고되었다. NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.28-7.45 (m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J=8).

실시예 L

6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (5.4 g, 10.98 mmol)를 THF (100 ㎖)와 1M 수성 KOH (100 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 이후, 혼합물을 2M 수성 HCl로 pH 2로 산성화시키고 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 고체로 농축하고, 이를 헥산/에테르로 분쇄하여 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (2.2 g, 68%)을 고체로서 수득하였다. NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8).

실시예 M

2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.5 g, 1.69 mmol)을 메탄올 (15 ㎖)에 용해시키고, 그리고 Pearlman의 촉매 (1 가중 당량 (weight equivalent), 0.5 g, 탄소에서 20% Pd(OH)₂, 중량으로 50% 물)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 수소의 기구(氣球)에 종속시키고, GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축하여 2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (396 ㎎, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS (M-H+) 262. NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 13.36 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.58-7.70 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 8), 3.10 (t, 2H, J = 8), 1.69-1.80 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 8).

실시예 N

3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산

단계 A: 0℃로 냉각된, 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산 (0.430 g, 2.48 mmol), 트리에틸아민 (1.52 ㎖, 10.9 mmol)과 CH₂Cl₂ (12 ㎖, 0.2M)의 혼합물에 시클로프로필메탄설포닐 클로라이드 (1.27 g, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화된 NaHCO₃ (75 ㎖)과 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 간에 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하고 농축된 HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 2회 추출하고, 그리고 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 3-(1-시클로프로필-N-(시클로프로필메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산 (380 ㎎, 37%)을 수득하였다.

단계 B: 4:1 THF/MeOH (5 ㎖, 0.2M)에 녹인 가공되지 않은 3-(1-시클로프로필-N-(시클로프로필메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산 (380 ㎎, 0.928 mmol) 용액에 1N NaOH (2.78 ㎖, 2.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 1N HCl (3 ㎖)을 상기 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (75 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 (2 X 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. Et₂O로 잔류물을 분쇄하여 3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산을 고체 (139 ㎎, 51%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); m/z (APCI-neg) M-1 = 289.9.

실시예 O

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산

메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)-3-플루오르프로필설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3-플루오르프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H).

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)-3-플루오르프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).

실시예 P

3-(부틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산

메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(부틸설포닐)-부틸설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.42 (sx, 4H), 0.89 (t, 6H).

3-(부틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(부틸설포닐)-부틸설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).

실시예 Q

2,6-디플루오르-3-(2-메틸프로필설폰아미도)벤조산

메틸-2,6-디플루오르-3-(N-(2-메틸프로필설포닐)-2-메틸프로필-설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 2-메틸프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. m/z (LC-MS) M+1 = 428.4.

2,6-디플루오르-3-(2-메틸프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸-2,6-디플루오르-3-(N-(2-메틸프로필설포닐)-2-메틸프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.22(dd , 1H), 3.02 (d, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H); m/z (LC-MS) M+1 = 294.3.

실시예 R

벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트

벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (92%)는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3-플루오르프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 K, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 S

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (71%)은 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트가 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 L에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 T

2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산

2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (81%)은 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 M에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

실시예 U

메틸 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트

CH₂Cl₂ (360 ㎖)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (24.1 g, 129 mmol)와 피리딘 (31.2 ㎖, 386 mmol)의 용액에 3-플루오르프로판-1-설포닐 클로라이드 (14.3 ㎖, 129 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨의 수성 용액, 1N HCl, 그리고 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 오일로 농축하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (38.1 g)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) 7.69 (dt, 1H), 7.00 (dt, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (dd, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H).

실시예 V

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산

2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (38 g, 120 mmol)를 5:2 THF/MeOH (250 ㎖)에 용해시키고, 그리고 물 (50 ㎖)에 녹인 리튬 히드록시드 (8.77g, 366 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 2.5N HCl (500 ㎖)을 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 여과하고 차가운 에테르로 헹구어 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산을 고체 (29.3 g, 81% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ppm) 9.85 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.21 (dt, 1H), 4.54 (td, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H).

실시예 W

2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

단계 A: 2,5-디플루오르벤조산 (2.01 g, 9.90 mmol, 31.3% 수율)을 농축된 황산 (25 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 질산 (1.46 ㎖, 34.8 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM (3 X)으로 추출하고, 그리고 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:1% HCOOH/EtOAc)로 정제하여 2,5-디플루오르-3-니트로벤조산 (2.01 g, 31.3%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 2,5-디플루오르-3-니트로벤조산 (2.00 g, 9.847 mmol)을 MeOH (60 ㎖)에 용해시켰다. TMSCl (6.220 ㎖, 49.24 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 20 ㎖로 농축하고, 그리고 생산된 결정을 여과하고 높은 진공 하에 건조시켜 메틸 2,5-디플루오르-3-니트로벤조에이트 (1.55 g, 72.4%)를 결정성 고체로서 수득하였다.

단계 C: 메틸 3-아미노-2,5-디플루오르벤조에이트 (96.5%)는 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트가 메틸 2,5-디플루오르-3-니트로벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 D: 메틸 2,5-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-벤조에이트는 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트가 메틸 3-아미노-2,5-디플루오르벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 E: 2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (83.8%, 2 단계)은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,5-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 0.95-0.99 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 278.1.

실시예 X

2,6-디플루오르-3-(2,2,2-트리플루오르에틸설폰아미도)벤조산

단계 A: 아세톤 드라이아이스 중탕을 이용한 외부 냉각 (external cooling)을 적용하면서, 디클로로메탄 (8.92 ㎖, 139 mmol)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (311 g, 1.66 mmol)와 피리딘 (0.806 ㎖, 9.97 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오르에틸-설포닐 클로라이드 (459 ㎖, 4.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 그리고 드라이아이스 중탕을 제거하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2 X 25 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 그 이후에 오일로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 15% EtOAc/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도) 벤조에이트를 고체 (513 ㎎, 92.6% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.10-8.01 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).

단계 B: 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도) 벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 14.08 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.15-3.11 (s, 2H).

실시예 Y

2,6-디플루오르-3-(3,3,3-트리플루오르프로필설폰아미도)벤조산

단계 A: 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3,3,3-트리플루오르프로필설포닐)-3,3,3-트리플루오르프로필-설폰아미도) 벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3,3,3-트리플루오르프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H).

단계 B: 2,6-디플루오르-3-(3,3,3-트리플루오르프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3,3,3-트리플루오르프로필설포닐)-3,3,3-트리플루오르프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H).

실시예 Z

2,6-디플루오르-3-(2-클로로메틸설폰아미도)벤조산

단계 A: 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(2-클로로메틸설포닐)-2-클로로메틸-설폰아미도) 벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 2-클로로메틸 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.08-7.97 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02(s, 3H).

단계 B: 2,6-디플루오르-3-(2-클로로메틸설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(2-클로로메틸설포닐)-2-클로로메틸설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 14.10 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.19-3.15 (s, 2H).

실시예 AB

벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트

단계 A: 벤질 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조에이트 (56%)는 4-클로로-2-플루오르아닐린이 2-클로로-4-플루오르아닐린으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 K에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48-7.32 (m, 5H), 7.11-7.05 (t, 1H), 6.94-6.89 (q, 1H), 5.53-5.49 (s, 2H), 5.41-5.39 (s, 2H).

단계 B: 벤질 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조에이트 (330 ㎎, 1.2 mmol)를 건성 디클로로메탄 (11.8 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.494 ㎖, 3.54 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.332 ㎖, 2.95 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (11 ㎖)으로 희석하고, 물 (2 X 50 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 직접적으로 적용하고 에틸 아세테이트-헥산의 구배 (5% 내지 40%)로 용리하여 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (413 ㎎, 0.840 mmol, 71.1% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.00-7.94 (q, 1H), 7.59-7.52 (t, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 5.48-5.44 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.05-0.98 (t, 6H).

실시예 AC

2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산

단계 A: 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (413.2 ㎎, 0.840 mmol)를 THF (8.4 ㎖)와 2.0M 수성 LiOH (1.26 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 1.0M HCl (5.0 ㎖)로 pH 0으로 산성화시키고, 그 이후에 포화된 중탄산나트륨을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트 (174.5 ㎎, 0.4523 mmol, 53.9% 수율)를 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 384.1 (M-H).

단계 B: 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트 (174.5 ㎎, 0.4523 mmol)를 3:1 디옥산:물 (7.5 ㎖)에 용해시키고 바륨 히드록시드 (100.7 ㎎, 0.5879 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축된 HCl로 pH 0으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 이후에 포화된 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (75.7 ㎎, 0.2560 mmol, 56.6% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 293.9 (M-H).

실시예 AD

2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)벤조산

단계 A: 2,6-디클로로-3-니트로벤조산 (2.13 g, 9.03 mmol)을 2:1 THF:포화된 수성 NH₄Cl에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 아연 (11.8 g, 181 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF로 헹구면서, GF/F 페이터를 통하여 여과하였다. 혼합물을 1.0M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고 15% 2-프로판올:DCM (3 X)으로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 3-아미노-2,6-디클로로벤조산 (1.40 g, 6.82 mmol, 75.5% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 203.6 (M-H).

단계 B: 3-아미노-2,6-디클로로벤조산 (1.40 g, 6.82 mmol)을 건성 디클로로메탄 (66.7 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (4.09 ㎖, 29.4 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (2.48 ㎖, 22 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 0.25M NaOH (80 ㎖)로 세척하고, 그리고 수성 층을 1.0M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 15% 2-프로판올:DCM (2 X 300 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 회수하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (1.55 g, 4.96 mmol, 74.4% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.77-9.75 (s, 1H), 7.84-7.80 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 3H).

실시예 1

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 1H-피라졸-5-아민 (5.3 g, 64 mmol)과 2-브로모말론알데히드 (9.9 g, 64 mmol)를 아세트산 (100 ㎖)에서 현탁시켰다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 6시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 고체를 획득하였다. 가공되지 않은 고체를 MeOH (200 ㎖)에서 현탁시키고 실리카 겔 (200 g)로 흡수시켰다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1), 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 고체 (3.1 g, 25%)로서 수득하였다.

단계 B: 건성 THF (10 ㎖)에 녹인 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.204 g, 1.03 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 NaH (0.082 g, 2.06 mmol, 무기 오일에서 60% 현탁액)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 그 이후에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.31 ㎖, 0.292 mmol)를 주사기를 통해 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고 물 (10 ㎖)로 조심스럽게 진정시켰다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (50:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.146 g, 43%)을 오일로서 수득하였다.

단계 C: THF (10 ㎖)에 담긴 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.110 g, 0.335 mmol), tert-부틸 카바메이트 (0.118 g, 1.00 mmol), Xantphos (0.039 g, 0.067 mmol), Cs₂CO₃ (0.163 g, 0.503 mmol)의 현탁액에 Pd₂(디벤질리덴 아세톤)₃ ("Pd₂dba₃"; 0.031 g, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 정화하고 아르곤 하에 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트 (0.100 g, 82%)를 오일로서 수득하였다.

단계 D: tert-부틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트 (0.100 g, 0.274 mmol)를 디옥산에서 4N HCl (8 ㎖)에 용해시키고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 고체를 DCM에서 현탁시키고 트리에틸아민으로 중화시켰다. 가공되지 않은 산물을 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.036 g, 95%)을 오일로서 수득하였다.

단계 E: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.036 g, 0.027 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.075 g, 0.27 mmol), EDCI (0.056 g, 0.30 mmol)와 HOBt (0.040 g, 0.30 mmol)를 DMF (8 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 그리고 유기 층을 물 (3 X 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.064 g, 60%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1(m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 394.2.

실시예 2

N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: CHCl₃ (100 ㎖)에 녹인 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.6 g, 21.8 mmol) 용액에 브롬 (1.91 ㎖, 37.1 mmol)을 방울방울 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 포화된 NaHCO₃ (50 ㎖)에 집어넣었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3.7 g, 86%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 건성 THF (50 ㎖)에 녹인 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3.7 g, 18.7 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 NaH (1.8 g, 44.9 mmol, 무기 오일에서 60% 현탁액)를 일부분씩 첨가하였다. 10분후, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (5.3 g, 28.0 mmol)를 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에 위치시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖)로 조심스럽게 진정시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.6 g, 70%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: DCM (200 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 니트레이트 (16.4 g, 52.2 mmol)의 얼음같이 차가운 용액에 트리플루오르아세트산 무수물 ("TFAA"; 7.3 ㎖, 52.2 mmol)을 20분에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 DCM (20 ㎖)에 녹인 3-브로모-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.6 g, 13.1 mmol)의 얼음같이 차가운 용액으로 캐뉼러를 통해 이전하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 진정시키고, 그리고 수성 층을 DCM (50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM/헥산 (2:1)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.2 g, 81%)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 담긴 3-브로모-5-니트로-1-토실-1H-인다졸 (0.300 g, 0.76 mmol)의 현탁액에 SnCl₂ 디히드레이트 (0.85 g, 3.79 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화된 NaHCO₃ (25 ㎖)으로 진정시켰다. 생성된 현탁액을 셀리트 (celite) 패드를 통하여 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1-토실-1H-인다졸-5-아민 (0.256 g, 92%)을 고체로서 수득하였다.

단계 E: MeOH/H₂O (3:1, 8 ㎖)에 녹인 3-브로모-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.206 g, 0.56 mmol) 용액에 K₂CO₃ (0.233 g, 1.68 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (10 ㎖)에 집어넣고, 그리고 pH를 아세트산으로 대략 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.036 g, 30%)을 고체로서 수득하였다.

단계 F: N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.061 g, 76%)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1(m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 472.2, 474.2.

실시예 3

2,6-디플루오르-N-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 디클로로에탄 (100 ㎖)에 녹인 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.5 g, 22.7 mmol) 용액에 N-요오드숙신이미드 (8.1 g, 34.1 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 THF (300 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화된 Na₂S₂O₃ (100 ㎖)과 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM과 에틸 아세테이트로 분쇄하여 5-브로모-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (5.5 g, 75%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 건성 DMF (40 ㎖)에 녹인 5-브로모-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (5.3 g, 16.4 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 NaH (1.31 g, 32.7 mmol, 무기 오일에서 60% 현탁액)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (4.91 ㎖, 27.8 mmol)를 주사기를 통해 방울방울 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에 위치시키고, 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖)로 조심스럽게 진정시켰다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-요오드-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (6.59 g, 89%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 디메틸에테르 ("DME")/EtOH/H₂O (5:2:1, 8 ㎖)에 담긴 5-브로모-3-요오드-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.185 g, 0.41 mmol), 페닐보론산 (0.050 g, 0.41 mmol)과 Na₂CO₃ (0.064 g, 0.61 mmol)의 현탁액에 PdCl₂(dppf) 디클로로메탄 부가물 (0.017 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 정화하고, 그 이후에 아르곤 하에 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (50:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.080 g, 49%)을 오일로서 수득하였다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 5-브로모-3-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 이용하여 실시예 1, 단계 C, D와 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.1(m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 470.3.

실시예 4

2,6-디플루오르-N-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 5 ㎖ 반응 용기를 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (68 ㎎, 0.70 mmol), 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (121 ㎎, 0.77 mmol)와 AcOH (2 ㎖)로 채워넣었다. 플라스크를 질소 공기 하에 하룻밤동안 90℃로 가열하였다. 익일에, 혼합물을 물 (10 ㎖)에 부어넣고, 그리고 침전물을 여과하고 물 (3 X 5 ㎖)로 헹구었다. 침전물을 최소 Et₂O로 분쇄하여 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 고체 (65 ㎎, 52% 수율)로서 수득하였다.

단계 B: 25 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (39 ㎎, 0.22 mmol) 및 활성화 탄소에서 10% (wt.) Pd (12 ㎎, 0.011 mmol)로 채워넣었다. EtOH (10 ㎖)를 첨가하고, 그 이후에 H₂를 반응 혼합물에 15분 동안 통과시켰다. 용기를 H₂ 기구(氣球) 하에 4시간 동안 교반하고, 그 이후에 0.45 ㎛ PVDF 필터를 통하여 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하여 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 고체 (30 ㎎, 92% 수율)로서 수득하였다.

단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (28 ㎎, 65% 수율)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.24 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 410.1.

단계 C에서 실시예 1, 단계 E의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체된다.

실시예 5

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-시클로프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 A의 수율: 9.67 g (83%)

단계 B: 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-시클로프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 B의 수율: 7.92 g (86%)

단계 C: N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 7H). m/z (APCI-pos) M+1 = 436.1.

단계 C의 수율: 5.22 g (52%)

실시예 6

N-(3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-에틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-에틸-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-에틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: N-(3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.94 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 424.1.

실시예 7

메틸 2-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트

단계 A: 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트산은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)아세트산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 원뿔 반응 바이알을 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트산 (20.0 ㎎, 0.0900 mmol), MeOH (2 ㎖)와 클로로트리메틸실란 (114 ㎕, 0.900 mmol)로 채워넣었다. 반응 용기를 밀봉하고 18시간 동안 65℃ 가열 블록 (heating block)에 위치시켰다. 익일에, 휘발성 물질을 제거하고, 그리고 잔류물을 Et₂O로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액의 농축으로, 메틸 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트를 수득하고, 이는 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 C: 메틸 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트는 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 메틸 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 D: 메틸 2-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 메틸 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세테이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 468.0.

실시예 8

2,6-디플루오르-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 5 ㎖ 원뿔 반응 바이알을 tert-부틸 4-(2-시아노아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (348 ㎎, 1.379 mmol), 히드라진 모노히드레이트 (329.4 ㎕, 6.896 mmol)와 EtOH (4 ㎖)로 채워넣었다. 반응 용기를 밀봉하고 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 거품 (367 ㎎, 99%)으로서 수득하였다.

단계 B: Tert-부틸 4-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 C: Tert-부틸 4-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 tert-부틸 4-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 D: Tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다.

단계 E: tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 ㎎, 0.01 mmol)를 실온에서 1시간 동안, 디옥산에서 HCl (0.5 ㎖, 2 mmol)의 0.5M 용액으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 2,6-디플루오르-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 히드로클로라이드를 고체 (5 ㎎, 83%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.87-8.90 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 479.2.

실시예 9

2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: THF/MeOH (4:1, 100 ㎖)에 녹인 3-요오드-1-토실-1H-인다졸-5-아민 (4.2 g, 10.6 mmol) 용액에 1N NaOH (15.9 ㎖, 15.9 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH를 대략 7로 조정하고, 그리고 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 고체를 물 (100 ㎖)과 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 집어넣었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1), 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.9 g, 74%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: THF (20 ㎖)에 녹인 3-브로모-5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.825 g, 3.40 mmol), tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란 (0.89 g, 5.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4 ㎖)을 첨가하였다. PdCl₂(PPh₃)₂ (0.119 g, 0.170 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 그 이후에 CuI (0.065 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 40시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-이닐)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.193 g, 17%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 에틸 아세테이트/EtOH (1:1, 6 ㎖)의 혼합물에 녹인 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-이닐)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.053 g, 0.160 mmol) 용액에 활성화 탄소에서 10% (wt.) Pd (0.017 g, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 정화하고, 수소 기구 하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 헹구고, 그리고 여과액을 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1), 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.028 g, 57%)을 오일로서 수득하였다.

단계 D: N-(3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.034 g, 66%)는 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다.

단계 E: THF (4.0 ㎖)에 녹인 N-(3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.034 g, 0.060 mmol) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 ("TBAF"; 0.12 ㎖, 0.12 mmol, THF에서 1.0M)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 가공되지 않은 산물을 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/MeOH (50:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.014 g, 52%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.1-3.0 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 452.3.

실시예 10

2,6-디플루오르-N-(3-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-(푸란-2-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-(푸란-2-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.90 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.96-8.94 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 462.1.

실시예 11

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 드라이아이스/아세톤 중탕에서 -78℃로 냉각된 THF (20 ㎖)에 리튬 디이소프로필아미드 (8.2 ㎖, 14.8 mmol, 헵탄에서 1.8M)를 첨가하였다. 2-플루오르피리딘 (1.07 ㎖, 12.4 mmol)을 방울방울 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 트리플루오르아세테이트 (2.06 ㎖, 17.2 mmol)를 상기 현탁액에 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 1시간후, 상기 혼합물을 1M 염산 (35 ㎖)에 부어넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2,2,2-트리플루오르-1-(2-플루오르피리딘-3-일)에타논 (1.9 g, 90%)의 히드레이트를 반고체로서 수득하였다.

단계 B: 절대 에탄올 (50 ㎖)에서 2,2,2-트리플루오르-1-(2-플루오르피리딘-3-일)에타논 (1.9 g, 9.0 mmol)에 히드라진 히드레이트 (3.06 ㎖, 63.0 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시켜 고체를 획득하고, 이를 물과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 수성 층을 추가 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.43 g, 85%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 얼음 중탕에서 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (50 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 니트레이트 (5.7 g, 18.7 mmol) 용액에 트리플루오르아세트산 무수물 (2.6 ㎖, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 5분후, 3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.5 g, 2.67 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-니트로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.19 g, 31%)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에서 5-니트로-3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.19 g, 0.82 mmol)에 SnCl₂·2H₂O (1.3 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각된 황색 용액을 희석된 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 셀리트를 통하여 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 그리고 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.17 g, 99%)을 필름으로서 수득하였다.

단계 E: 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.0055 g, 1.3%)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (br s, 2H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). m/z (APCI-pos) M-1 = 462.2.

실시예 12

N-(3-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-시클로부틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-시클로부틸-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-시클로부틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: N-(3-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 450.1.

실시예 13

N-(3-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-시클로펜틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-시클로펜틸-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-시클로펜틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: N-(3-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 8H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 464.2.

실시예 14

2,6-디플루오르-N-(3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-이소프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-이소프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.24 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 438.1.

실시예 15

N-(3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: THF (20 ㎖)에 녹인 3-브로모페놀 (1.155 g, 6.68 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.65 g, 7.34 mmol)과 트리페닐포스핀 (1.93 g, 7.34 mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.56 g, 7.34 mmol)를 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 그리고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)와 1N HCl (20 ㎖) 간에 분할하고, 그리고 수성 층을 회수하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 포화된 NaHCO₃ (50 ㎖)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 실리카 크로마토그래피 (4% MeOH/DCM으로 용리)를 통한 정제로, 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (1.03 g, 63%)을 오일로서 수득하였다.

단계 B: 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (500 ㎎, 2.05 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.629 g, 2.48 mmol), KOAc (0.603 g, 6.14 mmol)와 PdCl₂(dppf)DCM (0.050 g, 0.0614 mmol)의 혼합물을 디옥산 (6 ㎖)에서 현탁시키고 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 5% 수성 NaCl (2 X 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 실리카 겔 크로마토그래피 (8% MeOH/DCM으로 용리)를 통해 정제하여 N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민 (111 ㎎, 19%)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.28 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.34 (s, 12H).

단계 C: MeCN/H₂O (4:1, 1 ㎖)에 담긴 N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.031 g, 0.065 mmol), N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민 (0.029 g, 0.098 mmol)과 K₂CO₃ (0.072 g, 0.52 mmol)의 현탁액에 Pd(PPh₃)₄ (0.0075 g, 0.0065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 필터 덩어리를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 헹구었다. 여과액을 분리 깔때기로 이전하고, 그리고 유기 층을 물 (3 X 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM/MeOH (10:1), 1% 트리에틸아민을 내포하는 DCM/MeOH (10:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.010 g, 27%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.3 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 559.1.

실시예 16

N-(3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 4-((3-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (81% 수율)은 2-(디메틸아미노)에탄올이 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (77% 수율)은 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민이 4-((3-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 B에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).

단계 C: N-(3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (71% 수율)는 N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민이 2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.2-4.1(m, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 600.3.

실시예 17

N-(3-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

THF/MeOH (2:1, 3 ㎖)에 녹인 N-(3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.050 g, 0.083 mmol) 용액에 1N HCl (1.0 ㎖)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)와 포화된 NaHCO₃ (50 ㎖)에 집어넣었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.008 g, 17%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1-4.0(m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 560.1.

실시예 18

N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 톨루엔 (10 ㎖)에 녹인 3-브로모-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.050 g, 0.136 mmol)의 차가운 (0℃) 현탁액에 트리메틸알루미늄 (0.21 ㎖, 0.41 mmol, 톨루엔에서 2.0M 용액)을 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (0.060 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하였다. 30% 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 (50 ㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 그리고 생성된 에멀젼을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 B: MeOH/H₂O (4:1, 10 ㎖)에 녹인 N-(3-브로모-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.100 g, 0.136 mmol) 용액에 K₂CO₃ (0.151 g, 1.09 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 집어넣고 물 (50 ㎖)로 세척하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1), 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.024 g, 37%, 2 단계)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1(m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 472.2, 474.2.

실시예 19

N-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 아세트산 (12 ㎖)에 녹인 1H-피라졸-5-아민 (0.804 g, 9.48 mmol)과 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (1.56 g, 9.96 mmol)의 현탁액을 하룻밤동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 ㎖)에 부어넣었다. 생성된 고체를 여과로 회수하였다. 상기 고체를 물 (3 X 20 ㎖)로 세척하고 진공에서 건조시켜 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.40 g, 84%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 디옥산 (30 ㎖)에 녹인 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.84 g, 5.12 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 4N NaOH (5.12 ㎖, 20.5 mmol)를 첨가하고, 그 이후에 브롬 (1.05 ㎖, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고 포화된 Na₂S₂O₃ (50 ㎖)로 진정시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.10 g, 88%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: DMF (6.0 ㎖)에 녹인 3-브로모-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.063 g, 0.26 mmol) 용액에 물에서 40% 디메틸 아민 (2.6 ㎖, 21 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 140℃에서 15시간 동안 마이크로파 반응기에 위치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 그리고 유기 층을 물 (3 X 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (0.012 g, 22%)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: N3,N3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민 (0.008 g, 78%)은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 N,N-디메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 E: N-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.007 g, 35%)는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 N3,N3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 8H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 439.1.

실시예 20

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (10.04 g, 40.08 mmol)를 건성 EtOH (400 ㎖)에 용해시켰다. 히드라진 히드레이트 (8.97 ㎖, 120.3 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 침전물을 여과하고 1:1 EtOH/Et₂O로 세척하여 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (7.23 g, 84%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (8.68 g, 40.56 mmol)과 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (16.50 ㎖, 121.7 mmol)을 DMSO (250 ㎖)에 용해시켰다. 분말 NaOH (2.433 g, 60.84 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분할하고 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물 (3 X), 포화된 수성 NaHCO₃ (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하여 지성 고체를 획득하였다. 상기 고체를 EtOAc로 분쇄하고 건조시켜 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (7.0 g, 51.7%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (0.200 g, 0.599 mmol)을 DMF에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.0287 g, 0.718 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.0448 ㎖, 0.718 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 오일로 농축하고, 상기 오일을 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.11 g, 52.3%)을 오일로서 수득하였다.

단계 D: 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.109 g, 0.313 mmol), tert-부틸 카바메이트 (0.110 g, 0.939 mmol), Cs₂CO₃ (0.153 g, 0.470 mmol), Pd₂dba₃*CHCl₃ (0.0324 g, 0.0313 mmol)과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸크산텐 (0.0362 g, 0.0626 mmol)을 THF에 집어넣고, 15분 동안 아르곤으로 탈기하고, 그리고 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 오일로 농축하고, 상기 오일을 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트 (0.0298 g, 24.8%)를 오일로서 수득하였다.

단계 E: tert-부틸 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트 (0.0159 g, 0.0414 mmol)를 트리플루오르아세트산 (2.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 수득하고, 이는 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 F: 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.0118 g, 0.0414 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.0127 g, 0.0455 mmol), EDCI (0.00873 g, 0.0455 mmol), 그리고 HOBt (0.00615 g, 0.0455 mmol)를 DMF (1.5 ㎖)에 용해시키고 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 오일로 농축하고, 상기 오일을 칼럼 크로마토그래피 (4:1 내지 3:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.003 g, 13.3%)를 오일로서 수득하였다.

단계 G: 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0030 g, 0.0055 mmol)를 TFA (2 ㎖)에 집어넣고 8시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0021 g, 90%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ 8.65-8.66 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 426.1.

[표 1]

실시예 43

2,6-디플루오르-N-(3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (30%)는 N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민이 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (Eastwood, Paul R. "A versatile synthesis of 4-aryl tetrahydropyridines via palladium mediated Suzuki cross-coupling with cyclic vinyl boronates" Tetrahedron Lett. 41(19) (2000): pp. 3705-3708)로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (27 ㎎, 0.47 mmol) 용액을 트리플루오르아세트산 (3 ㎖)으로 처리하였다. 2시간후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (22 ㎎, 정량적 수율)의 트리플루오르아세트산 염을 수득하였다.

단계 C: 5:1 CH₂Cl₂/MeOH (6 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (22 ㎎, 0.046 mmol) 용액에 37% 수성 포름알데히드 (100 ㎕)를 첨가하고, 그 이후에 한 방울의 AcOH를 첨가하였다. 5분후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (49 ㎎, 5 equiv)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 진정시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10:90:1 MeOH/CHCl₃/NH₄OH)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 백색 고체 (14 ㎎, 62%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.90-8.88 (m, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491.0.

실시예 44

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (84%)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되고, 그리고 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 7H); m/z (APCI-neg) M-1 = 416.3.

실시예 45

6-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

6-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (85 %)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되고, 그리고 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 7H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452.1.

실시예 46

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (2 단계에 걸쳐 42%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F와 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.59-8.57 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 460.0.

실시예 47

2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (2 단계에 걸쳐 47%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F와 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.65-8.63 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 426.1.

실시예 48

2,6-디플루오르-N-(3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 건성 DMF (20 ㎖)에 녹인 3-브로모-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.5 g, 2.06 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 NaH (0.165 g, 4.11 mmol, 무기 오일에서 60% 현탁액)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.617 ㎖, 3.50 mmol)를 주사기를 통해 방울방울 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에 위치시키고, 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖)로 조심스럽게 진정시켰다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (20:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.636 g, 83%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 톨루엔 (10 ㎖)에 담긴 3-브로모-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.096 g, 0.257 mmol)의 현탁액에 아닐린 (0.035 ㎖, 0.386 mmol), Pd₂dba₃ (0.024 g, 0.0257 mmol), Xantphos (0.030 g, 0.0714 mmol)와 K₃PO₄ (0.120 g, 0.566 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 여과액을 농축하여 가공되지 않은 산물 5-니트로-N-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 수득하였다. 상기 물질은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 C: 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 담긴 5-니트로-N-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (0.099 g, 0.257 mmol)의 현탁액에 SnCl₂ 디히드레이트 (0.243 g, 1.28 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO₃ (25 ㎖)으로 진정시켰다. 생성된 현탁액을 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1), 헥산/에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민 (0.012 g, 3 단계에 걸쳐 21%)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민 (10 ㎎, 39% 수율)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 487.1.

실시예 49

N-(3-(디에틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: N-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드 (930 ㎎, 74% 수율)는 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 1H-피라졸-3,5-디아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: N-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드 (530 ㎎, 2.40 mmol), EtOH (2.4 ㎖, 1M)와 농축된 HCl (37%) (2.5 ㎖, 68.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 히드로클로라이드 (500 ㎎, 97% 수율)를 고체로서 수득하였다.

단계 C: 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 히드로클로라이드를 EtOAc (300 ㎖)와 물 (100 ㎖)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 NaOH (1027 ㎕, 2.05 mmol)의 2M 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 X 50 ㎖)과 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (275 ㎎, 75% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: THF/디클로로에탄 ("DCE") (12 ㎖, 1:1)에 녹인 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (0.105 g, 0.586 mmol) 용액에 아세트알데히드 (0.258 g, 5.86 mmol)와 한 방울의 아세트산을 첨가하였다. NaBH(OAc)₃ (1.24 g, 5.86 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고 물 (10 ㎖)로 진정시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1), 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디에틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (22 ㎎, 16% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 E: N3,N3-디에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민 (10 ㎎, 52% 수율)은 3-브로모-5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 N,N-디에틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계 D에 따라 제조되었다.

단계 F: N-(3-(디에틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (13 ㎎, 57% 수율)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 N3,N3-디에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 467.1.

실시예 50

2,6-디플루오르-N-(3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 벤젠 (20 ㎖)에 담긴 NaH (1.50 g, 37.5 mmol, 무기 오일에서 60%)의 차가운 현탁액 (0℃)에 에틸 2-시아노아세테이트 (2.00 ㎖, 18.7 mmol)를 방울방울 첨가하고, 그 이후에 CS₂ (1.7 ㎖, 28.1 mmol)를 첨가하였다. DMF (4 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 이후에 MeI (3.52 ㎖, 56.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 벤젠 (50 ㎖)을 첨가하고, 그리고 황색 슬러리를 얼음물로 진정시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 (2.2 g, 54%)를 고체로서 수득하였다.

단계 B: 2-프로판올 (20 ㎖)에 녹인 에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 (2.2 g, 10.1 mmol)와 히드라진 (0.325 ㎖, 10.1 mmol)의 용액을 환류에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 59%)를 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 202.0.

단계 C: MeOH/H₂O (40 ㎖, 9:1)에 녹인 LiOH (1.14 g, 47.7 mmol) 용액에 에틸 5-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 5.96 mmol)를 용해시켰다. 생성된 용액을 환류에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 그리고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (4 X 100 ㎖)로 추출하고, 그리고 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-아민 (0.61 g, 79%)을 고체로서 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 130.0.

단계 D: 3-(메틸티오)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-아민 (0.600 g, 83%)을 이용하여 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다. m/z (APCI-nega) M-1 = 209.2.

단계 E: 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-(메틸티오)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.500 g, 97%)을 이용하여 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 181.1.

단계 F: 2,6-디플루오르-N-(3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.075 g, 61%)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 442.0.

실시예 51

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: DMSO (5 ㎖)에서 3-브로모-5-니트로-피라졸로피리딘 (500 ㎎, 2.1 mmol)에 이미다졸 (280 ㎎, 4.1 mmol), 탄산칼륨 (1.40 g, 10 mmol), L-프롤린 (95 ㎎, 0.82 mmol), 그리고 요오드화제일구리 (78 ㎎, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 바이알 내에서 110℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 10% 이소프로필 알코올 ("IPA")/DCM으로 희석하였다. 생성된 슬러리를 셀리트를 통하여 여과하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 추가 분량의 10% IPA/DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (220 ㎎, 46% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (210 ㎎, 0.912 mmol)에 SnCl₂·2H₂O (1.03 g, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 방울방울 처리하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 그 이후에 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액을 포화된 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (90 ㎎, 49% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: DMF (10 ㎖)에서 3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (90 ㎎, 0.450 mmol)에 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (140 ㎎, 0.495 mmol), HOBt·H₂O (89 ㎎, 0.584 mmol), 그리고 EDCI (120 ㎎, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그리고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분할하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 칼럼 크로마토그래피 (10:1 DCM:MeOH)로 정제하고, 그 이후에 DCM으로 분쇄하여 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (57.7 ㎎, 28% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.06 (t, 3H); m/z (ESI-pos) M+1 462.2.

실시예 52

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 3-(2-피리딜)-3-옥소프로판니트릴 (3.0 g, 0.37 mol)을 에탄올 (22 ㎖)에 용해시키고 환류에서 24시간 동안 히드라진 (1.9 ㎖, 0.062 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖) 내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 메틸렌 클로라이드에서 2-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (3.0 g, 91% 수율)을 수득하였다.

단계 B: 50 ㎖ 반응 용기를 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (1.5 g, 9.4 mmol), 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (1.54 g, 9.8 mmol)와 물 (9 ㎖)로 채워넣었다. 플라스크를 하룻밤동안 100℃로 가열하고, 그리고 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시켜 (MgSO₄), 가공되지 않은 3-(피리딘-2-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.0 g, 88% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 50 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 에틸 아세테이트 (10 ㎖)와 메탄올 (10 ㎖)에서 3-(피리딘-2-일)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.10 g, 0.41 mmol)과 주석 디클로라이드 (1.0 g, 5.2 mmol)로 채워넣고, 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화된 수성 중탄산나트륨에 부어넣고, 셀리트를 통하여 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에서 10-60% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (52 ㎎, 59% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (52 ㎎, 45% 수율)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.98 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.3, 1H), 8.77 (d, J = 2.3, 1H), 8.74 (d, J = 3.5, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.93 (t, J = 7.8, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 473.1.

실시예 53

N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 녹인 아세토니트릴 (0.97 ㎖, 18.5 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고 5분에 걸쳐 헥산에서 n-부틸리튬 (11.7 ㎖, 19.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 이후에 n-부틸 2,2-디플루오르시클로프로판 카르복실레이트 (3.0 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 부어넣고 10% 수성 염산의 첨가로 산성화시켰다. 유기 층을 디에틸 에테르 (3 X 30 ㎖) 내로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 가공되지 않은 3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-3-옥소-프로피온니트릴 (2 g)을 수득하였다.

단계 B: 가공되지 않은 3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-3-옥소-프로피온니트릴 (2 g)을 에탄올 (18 ㎖)에 용해시키고 환류에서 24시간 동안 히드라진 (2.5 ㎖, 0.050 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖) 내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 메틸렌 클로라이드에서 1-15% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸-5-아민 (1.8 g, 54% 수율)을 수득하였다.

단계 C: 3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 D: 3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 E: 2,6-디플루오르-N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(2,2-디플루오르시클로프로판)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 C에 따라 제조되었다. 최종 산물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 라세미 2,6-디플루오르-N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.06 - 9.31 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.2, 1H), 8.62 (d, J = 2.2, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.24 (t, J = 8.7, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 472.1.

라세미 2,6-디플루오르-N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 키랄 HPLC로 정제하여 순수한 거울상이성질체를 수득하였다:

(R)-N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드: ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.03 - 9.30 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.2, 1H), 8.60 (d, J = 2.2, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.22 (t, J = 8.7, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 1H), 1.84 -1.70 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 472.1.

(S)-N-(3-(2,2-디플루오르시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드: ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.10 - 9.27 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.2, 1H), 8.62 (d, J = 2.3, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 15.0, 1H), 7.23 (t, J = 8.6, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.08 - 0.85 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 472.1.

실시예 54

2,5-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 2,5-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: 2,5-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (57%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,5-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 426.1.

실시예 55

2,3,6-트리플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 2,3,6-트리플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,3,6-트리플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: 2,3,6-트리플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (66%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,3,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 442.2.

실시예 56

2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: 2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (74%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 408.1.

실시예 57

6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (77%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.97-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 442.1, 444.0.

실시예 58

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (64%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 444.1.

실시예 59

N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 5-브로모-3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (62%)은 요오드화메틸이 요오드화에틸로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: tert-부틸 3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트 (33%)는 5-브로모-3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 5-브로모-3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 C: 3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (56%)은 tert-부틸 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트가 tert-부틸 3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 D: N-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 E: N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (83%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.97-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 442.1, 444.0.

실시예 60

N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: N-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드는 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되고, 그리고 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 B: N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드 (82%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(3-에톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.08-2.20, 1.40-1.43 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 458.1.

실시예 61

2,6-디플루오르-N-(3-(시스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 아세토니트릴 (0.102 ㎖, 1.95 mmol)을 THF에 용해시켰다. 칼륨 2,2-디메틸프로판-1-올레이트 (3.44 ㎖, 5.85 mmol)를 첨가하고, 그 이후에 에틸-2-메틸시클로프로판카르복실레이트 (1.0 g, 7.80 mmol)를 첨가하였다. 5분후, 반응 혼합물을 1N HCl로 진정시키고, 그 이후에 EtOAc로 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하여 3-(2-메틸시클로프로필)-3-옥소프로판니트릴을 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 B: 3-(2-메틸시클로프로필)-3-옥소프로판니트릴 (0.240 g, 1.95 mmol)을 건성 에탄올 (3 ㎖)에 용해시켰다. 히드라진 모노히드레이트 (0.728 ㎖, 9.75 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 20분 동안 80℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)는 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하고, 이들을 키랄 HPLC로 분리하여 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-5-아민 (74 ㎎, 2 단계 동안 28%)을 오일로서 수득하였다.

단계 C: 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-5-아민 (0.0742 g, 0.541 mmol)과 나트륨 니트로말론알데히드 히드레이트 (0.0892 g, 0.568 mmol)를 AcOH에서 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 그리고 침전물을 여과로 회수하였다. 상기 고체를 슬러리로서 물에 집어넣고 2일 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각하고, 그리고 생성된 결정을 여과로 회수하였다. 모액 (mother liquor)을 DCM (3 X)으로 추출하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 고체로 농축하고, 이를 결정과 결합시켜 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (42 ㎎, 65%)을 고체로서 수득하였다.

단계 D: 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.0462 g, 0.212 mmol)과 Pd/C를 MeOH에 집어넣었다. 수소 가스를 10분 동안 통과시키고, 그리고 반응 혼합물을 수소 공기 하에 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀리트를 통하여 여과하고 농축하여 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 이용되었다.

단계 E: 3-(시스-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.0399 g, 0.212 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.0651 g, 0.233 mmol), EDCI (0.0488 g, 0.254 mmol), 그리고 HOBt (0.0344 g, 0.254 mmol)를 DMF에 용해시키고 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 오일로 농축하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-((1R,2S)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (66 ㎎, 69%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.32-1.34 (m, 1H), 1.14-1.22 (m, 3H) 0.99-1.02 (m, 3H), 0.78-0.83 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450.1.

실시예 62

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드

3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.024 g, 0.138 mmol), 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (0.045 g, 0.151 mmol), EDCI (0.029 g, 0.151 mmol)와 HOBt (0.019 g, 0.138 mmol)를 DMF (0.52 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드 (0.031 g, 50%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.29-3.23 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 3H); m/z (ES-MS) 454.2 (100.0%) [M+1].

실시예 63

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.100 g, 0.675 mmol, 실시예 4, 단계 B), 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (0.211 g, 0.709 mmol), EDCI (0.136 g, 0.709 mmol), 그리고 HOBt (0.091 g, 0.675 mmol)를 DMF (1.9 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.085 g, 29%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H); m/z (ES-MS) 428.1 (100.0%) [M+1].

실시예 64

2,6-디플루오르-N-(3-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 원형-바닥 플라스크를 3-(벤질옥시메틸)-1H-피라졸-5-아민 (1.74 g, 8.56 mmol, Honma, T. et al. "A Novel Approach for the Development of Selective Cdk4 Inhibitors: Library Design Based on Locations of Cdk4 Specific Amino Acid Residues." J. Med. Chem. Vol. 44, No. 26 (2001): 4628-4640), 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (1.46 g, 9.42 mmol)와 아세트산 (8.7 ㎖)으로 채워넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그 이후에 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시메틸)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.37 g, 56%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 디클로로메탄 (25 ㎖)에 녹인 3-(벤질옥시메틸)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.70 g, 2.46 mmol) 용액에 -78℃에서 BBr₃ (7.4 ㎖, 7.4 mmol, 헵탄에서 1M)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 그 이후에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 그리고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (417 ㎎, 87%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 밀봉 마이크로파 바이알을 (5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.10 g, 0.515 mmol), 철 (0.345 g, 6.18 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.110 g, 2.06 mmol)와 에탄올:물 (2.25 ㎖, 4:1)로 채워넣었다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 가공되지 않은 (5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 D: (5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.040 g, 0.675 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.071 g, 0.256 mmol), EDCI (0.049 g, 0.256 mmol)와 HOBt (0.033 g, 0.244 mmol)를 DMF (0.53 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.051 g, 49%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 426.1 (98.0%) [M+1].

실시예 65

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 원형 바닥 플라스크를 3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸-5-아민 (0.145 g, 0.878 mmol, WO 2008/005956), 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (0.150 g, 0.966 mmol)와 물 (3.5 ㎖)로 채워넣었다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 그 이후에 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.078 g, 36%)을 수득하였다.

단계 B: 3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 (5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올이 5-니트로-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 64, 단계 C에 따라 제조되었다.

단계 C: 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 (5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올이 3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 64, 단계 D에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.77 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.72-8.71 (m, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 478.1 (100.0%) [M+1].

실시예 66

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: THF (14 ㎖, 0.3M)에 녹인 아세토니트릴 (276 ㎕, 5.28 mmol) 용액에 KOt-아밀 (톨루엔에서 1.7M, 7.47 ㎖, 12.7 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 메틸 테트라히드로푸란-3-카르복실레이트 (550 ㎎, 4.23 mmol)를 방울방울 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0.5M HCl (30 ㎖)로 진정시키고 EtOAc (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3 X 25 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물 3-옥소-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로판니트릴은 단계 B에 직접적으로 이용되었다.

단계 B: 3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-아민 (195 ㎎, 단계 A와 B 동안 30% 수율)은 tert-부틸 4-(2-시아노아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 3-옥소-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로판니트릴로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 C: 5-니트로-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (185 ㎎, 80% 수율)은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 D: 3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (125 ㎎, 95% 수율)은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 5-니트로-3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 E: 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (130 ㎎, 57% 수율)이 3-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-pos) M+1 = 466.1.

실시예 67

N-(3-아세트아미도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: N-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드 (82 ㎎, 96% 수율)는 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 N-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 B: N-(3-아세트아미도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (51 ㎎, 51% 수율)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 N-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 453.1.

실시예 68

N-(3-(시클로프로판카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: THF (3 ㎖)에서 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3.1 ㎖, 0.61 mmol)에 0℃에서 i-PrMgCl (0.32 ㎖, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 10분후, 추가 분량의 i-PrMgCl (0.32 ㎖, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 10분후, 순수한 (neat) 시클로프로판카브알데히드 (0.074 ㎖, 0.98 mmol)를 방울방울 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (5 ㎖)와 수성 암모늄 클로라이드로 희석하고, EtOAc (2 X 5 ㎖)로 추출하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 시클로프로필(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.052 g, 0.28 mmol, 44.9% 수율)을 수득하였다.

단계 B: 시클로프로필(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (200 ㎎, 1.06 mmol)을 DCM (8 ㎖)에 집어넣었다. Dess-Martin (0.448 g, 1.06 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 포화된 수성 중탄산염에 녹인 10% 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 이염기성 용액을 획득하고, 이를 30분 동안 활발하게 교반하였다. 유기 층을 DCM (3 X 10 ㎖)으로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피 (EtOAc)로 시클로프로필(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (100 ㎎, 50.5%)을 오일로서 수득하고, 이는 방치후 결정화되었다.

단계 C: DMF (2 ㎖)에서 시클로프로필(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (100 ㎎, 0.534 mmol)에 0℃에서 NaH (0.030 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 10분후, 토실 클로라이드 (0.13 g, 0.69 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 얼음과 물로 진정시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 10 ㎖)로 추출하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 시클로프로필(1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (127 ㎎, 70%)을 오일로서 수득하고, 이는 방치후 결정화되었다.

단계 D: DCM (2 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 니트레이트 (181 ㎎, 595 mmol)의 얼음같이 차가운 용액에 TFAA (0.083 ㎖, 0.60 mmol)를 20분에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 DCM (2 ㎖)에 녹인 시클로프로필(1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (0.13 g, 0.37 mmol)의 얼음같이 차가운 용액으로 캐뉼러를 통해 이전하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖)로 진정시키고 DCM (3 X 3 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM/헥산 (2:1)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시클로프로필(5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (0.076 g, 0.197 mmol, 52.9% 수율)을 수득하였다.

단계 E: THF:MeOH (1 ㎖, 4:1)에서 시클로프로필(5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (0.076 g, 0.20 mmol)에 NaOH (0.39 ㎖, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 화합물을 대략 5분 동안 용해시킨 이후, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 (8 ㎖)로 희석하고 EtOAc (3 X 4 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 농축하여 시클로프로필(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (0.040 g, 0.17 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.

단계 F: EtOAc (1 ㎖)에서 시클로프로필(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메타논 (0.050 g, 0.22 mmol)에 SnCl₂ 디히드레이트 (0.24 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, EtOAc (5 ㎖), 수성 중탄산염 (5 ㎖)으로 희석하고, 셀리트를 통하여 여과하였다. 유기 층을 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 (5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(시클로프로필)메타논 (0.035 g, 0.17 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.

단계 G: N-(3-(시클로프로판카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.002 ㎎, 70%)는 (5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(시클로프로필)메타논을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99-9.02 (m, 1H), 8.79-8.82 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 462.2.

실시예 69

2,6-디플루오르-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: DMF (500 ㎖)에서 3-요오드-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (15 g, 52 mmol)에 탄산세슘 (25.3 g, 77.6 mmol)을 첨가하였다. 이후 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (10.57 ㎖, 77.58 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (1 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하여 침전물을 획득하였다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 i-PrOH의 보조로 플라스크 내로 이전하였다. 농축액을 EtOAc/Et₂O (3:1 EtOAc/Et₂O, 750 ㎖)로 분쇄하여 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (12.1 g, 29.5 mmol, 56.9%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.0 g, 4.88 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.879 g, 4.88 mmol), 요오드화제일구리 (0.929 g, 4.88 mmol), 불화칼륨 (4.96 g, 34.1 mmol), 그리고 2-메톡시에탄올 (11.1 g, 146 mmol)을 톨루엔 (65 ㎖)에 현탁시키고 환류에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 실리카 플러그를 통하여 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 6:4 EtOAc-헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (400 ㎎, 1.12 mmol, 22.9%)을 수득하였다.

단계 C: EtOH (8 ㎖)와 물 (3.7 ㎖)에서 1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (402 ㎎, 1.12 mmol)에 Fe (0) (0.251 g, 4.49 mmol)와 암모늄 클로라이드 (0.600 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc-물로 희석하고 GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 수성 중탄산염으로 희석하고 EtOAc (3 X 12 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 농축하여 1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (338 ㎎, 92%)을 수득하였다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (125 ㎎, 77.6%)는 1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (89.7 ㎎)을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다.

단계 E: 2,6-디플루오르-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (83 ㎎, 83.4%)는 2,6-디플루오르-N-(1-(4-메톡시벤질)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (125 ㎎)를 이용하여 실시예 20, 단계 G에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60-8.61 (m, 1H), 8.54-8.55 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491.1.

실시예 70

2,6-디플루오르-N-(3-(이소프로필아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록, H₂O (40 ㎖)에 녹인 NaOH (40 g, 999 mmol) 용액을 절대 EtOH (600 ㎖)에 녹인 에틸 2-시아노아세테이트 (53.3 ㎖, 499.5 mmol)와 이황화탄소 (30.2 ㎖, 499.5 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 투입 깔때기 (addition funnel)를 통하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과로 분리하고, EtOH (100 ㎖), 에테르 (500 ㎖)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 나트륨 2-시아노-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1,1-비스(티올레이트) (110.0 g, 97%)를 고체로서 수득하였다.

단계 B: 물 (230 ㎖)에 용해된 NaOH (32.8 g, 819.4 mmol) 용액에 2-시아노-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1,1-비스(티올레이트) (110.0 g, 490 mmol)를 도입하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 40℃로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 EtOH (410 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 그리고 아래층을 770 ㎖의 전체 부피 (total volume)까지 물로 희석하였다. 생성된 용액을 5℃로 냉각하고, 그리고 내부 온도가 15℃ 미만으로 유지되도록 하는 비율로 디메틸 설페이트 (77.5 ㎖, 819.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 온도를 15℃에서 20분 유지시키고, 그 이후에 28-30℃ 사이에서 20분 동안 유지시켰다. 상기 용액을 15℃로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 4N HCl로 대략 2의 pH로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 진공 하에 건조시켜 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴산 (35.1 g, 34%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: MeOH (6 ㎖)에 녹인 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴산 (0.500 g, 2.64 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 프로판-2-아민 (0.9 ㎖, 10.6 mmol)을 방울방울 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 익일 아침, 물 중탕 (대략 20℃의 중탕 온도)이 가열되지 않도록 주의하면서 반응 혼합물을 로토바프 (rotovap)에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물 (Z)-3-(이소프로필아미노)-3-(메틸티오)아크릴로니트릴은 단계 D에 직접적으로 이용되었다.

단계 D: EtOH (6 ㎖)에서 (Z)-3-(이소프로필아미노)-3-(메틸티오)아크릴로니트릴 (0.413 g, 2.64 mmol)과 히드라진 모노히드레이트 (0.38 ㎖, 7.93 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트, DCM/MeOH (9:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N3-이소프로필-1H-피라졸-3,5-디아민 (0.231 g, 2 단계에 걸쳐 62%)을 오일로서 수득하였다.

단계 E: 물 (20 ㎖)에 녹인 N3-이소프로필-1H-피라졸-3,5-디아민 (0.231 g, 1.85 mmol)과 나트륨 니트로말론알데히드 모노히드레이트 (0.307 g, 1.95 mmol)의 용액을 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그리고 pH를 아세트산으로 대략 6으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-이소프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (0.243 g, 59%)을 수득하였다. m/z (APCI-neg) M-1 = 220.3.

단계 F: N3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민 (0.200 g, 97%)은 N-이소프로필-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 이용하여 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 192.2.

단계 G: 2,6-디플루오르-N-(3-(이소프로필아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.100 g, 90%)는 N3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,5-디아민을 이용하여 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 453.1.

실시예 71

3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.62-12-65 (s, 1H), 11.12-11.14 (s, 1H), 9.83-9.87 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 4.02 (3, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 410.1.

실시예 72

6-클로로-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

6-클로로-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. m/z (APCI-neg) M-1 = 426.1.

실시예 73

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤자미드

N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤자미드는 3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산이 3-(에틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 5에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.21-13.23 (s, 1H), 11.11-11.13 (s, 1H), 9.83-9.87 (s, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 8.55-57 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 4H); m/z (APCI-neg) M-1 = 420.2.

실시예 74

6-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르벤자미드

6-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르벤자미드 벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-3-(에틸설폰아미도)-2-플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 5에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66-8.68 (br s, 1H), 8.46-8.47 (br s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.05-1.12 (m, 4H); m/z (APCI-neg) M-1 = 436.1.

실시예 75

2-클로로-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-(프로필설폰아미도)벤자미드

2-클로로-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-클로로-5-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 F에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59-8.63 (m, 1H), 8.47-8.51 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 0.99-1.07(m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 422.8.

실시예 76

N-(3-(3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3.5 g, 8.5 mmol), EtOH (70 ㎖), 물 (30 ㎖), Fe (0) (1.9 g, 34 mmol), 그리고 NH₄Cl (4.6 g, 85 mmol)을 250 ㎖ 원형 바닥 플라스크에 채워넣었다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가온하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 농축하여 EtOH를 제거하였다. 유기 층을 EtOAc (2 X 100 ㎖)로 추출하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하여 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (2.7 g, 74%)의 가공되지 않은 산물을 오일로서 수득하였다.

단계 B: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (76%)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.

단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (100 ㎎, 0.156 mmol), N,N-디에틸프로프-2-인-1-아민 (19.1 ㎎, 0.172 mmol), 트리에틸아민 (212.6 ㎕, 1.56 mmol), 요오드화제일구리 (1.19 ㎎, 0.00624 mmol)와 THF (10 ㎖)를 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이후, 질소 하에 Pd(PPh₃)₄ (7.21 ㎎, 0.00624 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 염수 (50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(3-(3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (115 ㎎, 88%)를 고체로서 수득하였다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (12%)는 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(3-(3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도) 벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 G에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.45 (br s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 5H), 1.82 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -124.7 (1F), -115.5 (1F). m/z (APCI-pos) M+1 = 505.1.

실시예 77

6-클로로-N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (0.4 g, 2.2 mmol), DMAP (0.027 g, 0.22 mmol), 그리고 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.53 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 처리하고, 포화된 수성 NH₄Cl, 포화된 수성 NaHCO₃과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 가공되지 않은 물질을 획득하였다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5:1 = 헥산:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 56% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI neg) m/e 279.0 (M-1).

단계 B: tert-부틸 3-히드록시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.2 mmol), EtOH (0.069 g, 1.5 mmol), 그리고 PPh₃ (0.49 g, 1.9 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 1시간 동안, THF (10 ㎖)에 녹인 DIAD 용액을 주사기 펌프를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 가공되지 않은 물질을 획득하였다. 가공되지 않은 물질을 MeOH로 처리하여 tert-부틸 3-에톡시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트를 침전물로서 획득하였다. 여과액을 농축하고 용액 (10:1 헥산:EtOAc)으로 처리하여 트리페닐포스핀옥시드를 침전시켰다. 이후, 여과액을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 10:1 = 헥산:EtOAc)를 수행하여 tert-부틸 3-에톡시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (총 0.237 g, 62% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 209.0 ((M-Boc)+1).

단계 C: THF-EtOH 용액 (2:1 비율, 15 ㎖)에서 tert-부틸 3-에톡시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.237 g, 0.769 mmol)와 Pd/C (0.082 g, 0.0769 mmol, 10% Wt)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 수소 가스를 기구(氣球)로 반응 혼합물에 도입하였다. 2시간후, 혼합물을 MeOH로 여과하여 Pd/C를 제거하고 농축하여 원하는 산물을 획득하였다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5:1 = 헥산:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 5-아미노-3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 98% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 179.1 ((M-Boc)+1).

단계 D: DMF (6 ㎖)에서 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.446 g, 1.51 mmol), EDCI (0.723 g, 3.77 mmol), 그리고 HOBt (0.578 g, 3.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. tert-부틸 5-아미노-3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.755 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 이후에 Et₃N (0.53 ㎖, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NH₄Cl, 포화된 수성 NaHCO₃과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 가공되지 않은 물질을 획득하였다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 10% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 5-(6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (90 ㎎, 22% 수율)를 수득하였다.

단계 E: CH₂Cl₂ (5 ㎖)에서 tert-부틸 5-(6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.090 g, 0.162 mmol)와 TFA (3.12 ㎖, 40.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 톨루엔을 이용하여 반응 혼합물을 공비 혼합물 (azeotrope)로 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 5% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 6-클로로-N-(3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (40 ㎎, 54% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 456.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -124.0.

실시예 78

2,6-디플루오르-N-(3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-(2-플루오르에톡시)-5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘은 에탄올이 2-플루오르에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 77, 단계 B의 절차에 따라, 5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (0.24 g, 0.718 mmol)로부터 제조되었다. 가공되지 않은 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 처리되었다. LRMS (ACPI pos) m/e 381.0 (M+1).

단계 B: MeOH (14 ㎖)에서 3-(2-플루오르에톡시)-5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.273 g, 0.718 mmol)과 수성 K₂CO₃ (1.8 ㎖, 2M)의 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 상기 혼합물을 10% 수성 구연산으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO₃과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 3-(2-플루오르에톡시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 획득하였다. 상기 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 1% MeOH)로 정제하여 부산물과 함께, 3-(2-플루오르에톡시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다. LRMS (ESI pos) m/e 207.0 (M-F).

단계 C: 3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 실시예 77, 단계 C의 절차에 따라, 3-(2-플루오르에톡시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로부터 제조되었다. 상기 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂에서 2% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 산물을 고체 (64 ㎎, 46% 수율, 3 단계 과정)로서 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 197.0 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.0 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.46 (m, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -223.0.

단계 D: DMF (6 ㎖)에서 3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.020 g, 0.10 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.031 g, 0.11 mmol), EDCI (0.021 g, 0.11 mmol), 그리고 HOBt (0.017 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 수성 NH₄Cl, 포화된 수성 NaHCO₃과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 2,6-디플루오르-N-(3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 획득하였다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 5% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (41 ㎎, 88% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 458.1 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.3, -122.6, -223.1.

실시예 79

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-(2-플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.035 g, 0.18 mmol)과 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.058 g, 0.20 mmol)을 이용하여 실시예 78, 단계 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 5 내지 7% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물을 수득하고, 이를 Et₂O (51 ㎎, 60% 수율)로 분쇄하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 474.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -124.0, -223.1.

실시예 80

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 에탄올이 트리플루오르에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 78에서 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 5% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물을 수득하고, 이를 Et₂O (67 ㎎, 67% 수율)로 헹구었다. LRMS (ACPI pos) m/e 494.1 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.07 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.1, -117.1, -122.5.

실시예 81

2,6-디플루오르-N-(3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (0.2 g, 1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 ("DMAP"; 0.014 g, 0.11 mmol), 트리에틸아민 ("TEA"; 155 ㎕, 1.1 mmol)과 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.24 g, 1.0 mmol)의 교반된 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 5시간 동안 THF (10 ㎖)에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축하고, Et₂O로 세척하고, 여과하여 tert-부틸 3-히드록시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 47% 수율)를 수득하였다. LRMS (ACPI neg) m/e 278.9 (M-1).

단계 B: tert-부틸 5-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트는 에탄올이 옥세탄-3-올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 77, 단계 B로부터 전반적인 절차에 따라, tert-부틸 3-히드록시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.71 mmol)로부터 제조되었다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)로 정제하여 산물을 고체 (194 ㎎, 80.7% 수율)로서 수득하였다. LRMS (ACPI neg) m/e 235.0 ((M-Boc)-1).

단계 C: tert-부틸 5-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트는 실시예 77, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 8% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (0.17 g, 84% 수율)을 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 207.0 ((M-Boc)+1).

단계 D: 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 실시예 77, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 8% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (84 ㎎, 69.5% 수율)을 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 207.0 (M+1).

단계 E: 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민은 실시예 78, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 8% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물을 수득하고, 이를 Et₂O (22 ㎎, 12% 수율)로 분쇄하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 468.1 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.3, -122.6.

실시예 82

2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: tert-부틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트는 에탄올이 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 77, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산에서 10% EtOAc)로 정제하여 산물 (375 ㎎, 93% 수율)을 수득하였다. LRMS (APCI neg) m/e 452.1 (M-1).

단계 B: tert-부틸 5-아미노-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트는 실시예 77, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, DCM에서 5% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물 (0.31 g, 87% 수율)을 수득하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 323.0 ((M-Boc)+1).

단계 C: 3-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)프로판-1-올은 실시예 77, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 8% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 산물 (0.15 g, 41% 수율)을 수득하였다. LRMS (APCI pos) m/e 209.1 (M+1).

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로폭시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 실시예 78, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에서 8% 7N NH₃-MeOH)로 정제하여 원하는 산물을 수득하고, 이를 Et₂O (38.7 ㎎, 24% 수율)로 분쇄하였다. LRMS (ACPI pos) m/e 470.1 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.57 (7, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -117.1, -122.5.

실시예 83

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(페닐설폰아미도)벤자미드

단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (17.1 ㎖)에서 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (563 ㎎, 3.43 mmol)을 실온에서 2,6-디플루오르-3-니트로벤조산 (766.2 ㎎, 3.772 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (723.2 ㎎, 3.772 mmol), 그리고 1-히드록시벤조트리아졸 (509.7 ㎎, 3.772 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 24시간후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (4 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-니트로벤자미드 (820.6 ㎎, 2.350 mmol, 68.5% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 347.8 (M-H).

단계 B: 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-니트로벤자미드 (762.3 ㎎, 2.183 mmol)를 에틸 아세테이트 (21.8 ㎖)에 용해시키고 주석 (II) 클로라이드 디히드레이트 (2463 ㎎, 10.91 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화된 탄산나트륨로 진정시키고 여과하였다. 여과액을 물 (2 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 3-아미노-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (588.2 ㎎, 1.842 mmol, 84.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.629-12.519 (s, 1H), 10.980-10.883 (s, 1H), 8.675-8.583 (s, 1H), 8.544-8.458 (s, 1H), 6.993-6.811 (m, 2H), 5.297-5.188 (s, 2H), 4.093-3.973 (s, 3H); MS (APCI-pos) m/z = 320.3 (M+H).

단계 C: 3-아미노-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.005 g, 0.0157 mmol)를 슬러리로서 CHCl₃ (1.0 ㎖)에 집어넣었다. 3 방울의 피리딘을 첨가하고, 그 이후에 벤젠설포닐 클로라이드 (0.00600 ㎖, 0.0470 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(페닐설폰아미도)벤자미드 (5.7 ㎎, 79%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 458.2.

실시예 84

N-(3-(시클로부틸메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-요오드-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.00 g, 3.45 mmol)과 탄산세슘 (1.69 g, 5.17 mmol)을 건성 DMF (35 ㎖)에서 결합시켰다. p-메톡시벤질 클로라이드 (0.702 ㎖, 5.17 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (200 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 침전물을 획득하고, 이를 여과로 회수하였다. 생성된 고체를 3:1 EtOAc/Et₂O (50 ㎖)로 분쇄하여 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1 g, 71%)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 3-요오드-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.100 g, 0.244 mmol), 시클로부틸메탄올 (1.05 ㎖, 12.19 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.044 g, 0.244 mmol), 요오드화제일구리 (0.046 g, 0.244 mmol), 그리고 40% KF/Al₂O₃ (0.248 g, 1.71 mmol)을 반응 바이알에서 결합시키고 24시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고 GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 DCM으로 용리하는 10g SepPak 카트리지에 통과시켰다. 분획물을 회수하고 예비 TLC (2 X 0.5 mm 플레이트, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (22 ㎎, 24.5%)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (67%)은 3-브로모-5-니트로-1-토실-1H-인다졸이 3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계 D에 따라 제조되었다. (APCI-pos) M+1 = 339.1.

단계 D: N-(3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 600.0.

단계 E: N-(3-(시클로부틸메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.017 g, 0.028 mmol)를 TFA (3 ㎖)에 용해시키고 16시간 동안 50℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 생성된 잔류물을 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 X)으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 예비 TLC (2 X 0.5 mm 플레이트, 7% MeOH/DCM)로, N-(3-(시클로부틸메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (3 ㎎, 22%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.67-8.62 (m, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.10-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 480.1.

실시예 85

2,6-디플루오르-N-(3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 아세트산 (30 ㎖)에 담긴 5-아미노-1-토실-1H-피라졸-3-올 (5.00 g, 19.7 mmol; Elgemeie, Galal H., et al. "Novel Synthesis of 5-Amino-1-arylsulfonyl-4-pyrazolin-3-ones as a New Class of N-Sulfonylated Pyrazoles." J. Chem. Res. (S). Issue 6 (1999): pp. 384-385 참조)의 현탁액에 니트로말론알데히드 나트륨염 모노히드레이트 (3.57 g, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 부분 현탁액을 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과로 회수하고 높은 진공 하에 건조시켜 5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (4.21 g, 12.6 mmol, 63.8% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 B: 5-니트로-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 (0.05 g, 0.150 mmol)을 DMF (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 탄산세슘 (0.146 g, 0.450 mmole)을 첨가하고, 그 이후에 3-(요오드메틸)옥세탄 (0.030 g, 0.150 mmol; US 2008/0021032에 따라 제조됨)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (2 X 50 ㎖)로 추출하고, 그리고 추출물을 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 예비 TLC (0.5 mm 플레이트, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로, 5-니트로-3-(옥세탄-3-일메톡시)-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (15 ㎎, 19%)을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.54-9.52 (m, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).

단계 C: 5-니트로-3-(옥세탄-3-일메톡시)-1-토실-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.015 g, 0.0371 mmol)을 메탄올 (0.5 ㎖)에 용해시켰다. 수성 탄산칼륨 (0.093 ㎖, 물에서 2M)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가온하였다. 이후, 생성된 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고 EtOAc (2 X 20 ㎖)로 추출하고, 그리고 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 5-니트로-3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (5 ㎎, 54%)으로 농축하였다. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 251.2.

단계 D: 5-니트로-3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.005 g, 0.020 mmol)을 에탄올 (1 ㎖)과 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (0.5 ㎖)에 용해시켰다. 철 분말 (0.0044 g, 0.080 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가온하였다. 이후, 생성된 혼합물을 GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 5% MeOH/EtOAc (2 X)로 추출하고, 그리고 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (3 ㎎, 68%)으로 농축하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 221.2. 상기 물질은 추가 정제 없이 이용되었다.

단계 E: 2,6-디플루오르-N-(3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60-8.58 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 482.2.

실시예 86

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로, 그리고 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 498.2, 500.2.

실시예 87

N-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

N-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.14 g, 0.285 mmol), 시안화아연 (0.047 g, 0.399 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.021 g, 0.023 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.025 g, 0.046 mmol)과 아연 (0.009 g, 0.142 mmol)을 마이크로파 용기에서 N,N'-디메틸아세트아미드 (1.5 ㎖)와 결합시키고 마이크로파 반응기에서 40분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 여과액을 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 N-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.038g, 32%)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 421.1 (98.9%) [M+1].

실시예 88

6-클로로-2-플루오르-3-(3-히드록시프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오르벤조에이트 (1.0 g, 3.58 mmol), 3-(4-메톡시페녹시)프로판-1-설포닐 클로라이드 (2.84 g, 10.7 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.91 ㎖, 10.7 mmol)과 DCM (15 ㎖)으로 채워넣었다. LC-MS에서 출발 물질이 소모되었음이 확인될 때 (대략 12시간)까지, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (500 ㎖)와 물 (200 ㎖) 간에 분할하였다. 상을 분리하고, 그리고 수성 상을 EtOAc (3 X 200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-(4-메톡시페녹시)-N-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 다음 단계에 이용되었다.

단계 B: 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-(4-메톡시페녹시)-N-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (1.08 g, 1.47 mmol), 수산화칼륨 (4.40 ㎖, 4.40 mmol)과 MeOH (10 ㎖)로 채워넣었다. TLC에서 출발 물질이 소모되었음이 확인될 때 (대략 12시간)까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. HCl (5 ㎖, 1N)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (500 ㎖)와 물 (100 ㎖) 간에 분할하였다. 상을 분리하고, 그리고 수성 상을 EtOAc (3 X 200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 6-클로로-2-플루오르-3-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설폰아미도)벤조산을 수득하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/4 내지 1/0의 EtOAc /헥산, v/v)로 정제하여 6-클로로-2-플루오르-3-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설폰아미도)벤조산 (0.58 g, 95.1%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.02 (s, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 6.81 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.11 (m, 2H).

단계 C: 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (123.0 ㎎, 0.43 mmol), 6-클로로-2-플루오르-3-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설폰아미도)벤조산 (271.1 ㎎, 0.65 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (124.4 ㎎, 0.65 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 히드레이트 (99.4 ㎎, 0.65 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (83.9 ㎎, 0.65 mmol)과 DCM (1.5 ㎖)으로 채워넣었다. LC-MS에서 출발 물질이 소모되었음이 확인될 때 (대략 12시간)까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (300 ㎖)와 물 (150 ㎖) 간에 분할하였다. 상을 분리하고, 그리고 수성 상을 EtOAc (3 X 150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 산물을 획득하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/4 내지 1/0의 EtOAc/헥산, v/v)로 정제하여 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설폰아미도)벤자미드 (228.3 ㎎, 77.14%)를 수득하였다. LRMS (APCI pos): >95% 순도, 254 nm, m/e 684.1과 686.2 (M+1).

단계 D: 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(3-(4-메톡시페녹시) 프로필설폰아미도)벤자미드 (228.3 ㎎, 0.33 mmol)와 TFA (0.5 ㎖)로 채워넣었다. LC-MS에서 출발 물질이 소모되었음이 확인될 때 (하룻밤)까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 이후 CF₃COOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/4 내지 1/0의 EtOAc/헥산, v/v)로 정제하여 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(3-(4-메톡시페녹시)프로필설폰아미도)벤자미드 (181.4 ㎎, 96.38%)를 수득하였다. LRMS (APCI pos): >95% 순도, 254 nm, m/e 564.1과 566.1 (M+1).

단계 E: 100 ㎖ 원형 바닥 플라스크를 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(3-(4-메톡시페녹시) 프로필설폰아미도)벤자미드 (30.0 ㎎, 0.053 mmol), Ce(NH₄)₂(NO₂)₆ (72.9 ㎎, 0.13 mmol)과 CH₃CN (0.5 ㎖)으로 채워넣었다. LC-MS에서 출발 물질이 소모되었음이 확인될 때 (하룻밤)까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)와 물 (100 ㎖) 간에 분할하였다. 상을 분리하고, 그리고 수성 상을 EtOAc (3 X 100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 산물을 획득하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/2 내지 1/0의 EtOAc/헥산, v/v)로 정제하여 불순한 6-클로로-2-플루오르-3-(3-히드록시프로필설폰아미도)-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (20.3 ㎎)를 획득하였다. 예비 HPLC에 의한 추가 정제로, 순수한 산물 (2.1 ㎎, 8.6%)을 수득하였다. LRMS (APCI pos): >95% 순도, 254 nm, m/e 458.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, 1), 8.50 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.03 (m, 2H).

실시예 89

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-히드록시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 에탄올 (30 ㎖)에 녹인 에틸 5-아미노-3-(2-히드록시에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 9.29 mmol, Neidlein, Richard, et al. "Heterocyclic Compounds from 2-(Alkoxycarbonylcyanomethylene)-1,3-dioxolanes." J. Het. Chem. Vol. 26 (1989): pp. 1335-1340에서 기술된 바와 같이 제조됨) 용액에 1M NaOH (46.5 ㎖, 46.5 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 생성된 용액을 25% IPA와 함께 DCM으로 세척하고, 그 이후에 농축된 HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 가스 발생을 관찰하였다. 상기 용액을 25% IPA와 함께 DCM으로 세척하고, 그리고 수성 층을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고 여과하고, 그리고 여과액을 증발시켜 가공되지 않은 2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일옥시)에탄올 (3.28 g)을 무기 염과 함께 수득하였다.

단계 B: 아세트산 (10 ㎖)에서 가공되지 않은 2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일옥시)에탄올 (3.28 g)과 이의 염 (1.33 g, 9.29 mmol 이론적)에 니트로말론알데히드 나트륨 염 모노히드레이트 (1.46 g, 9.29 mmol)를 첨가하였다. 이를 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 생성된 혼합물을 25% IPA를 내포하는 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 위치이성질체 (regioisomer) 2-(6-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시)에탄올 (0.77 g, 3.43 mmol)을 고체로서 수득하였다. 2-(6-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일옥시)에탄올 (460 ㎎, 2.9 mmol)을 물 (40 ㎖)에 현탁시키고 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 ㎖)으로 처리하고, 그리고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 25% IPA를 내포하는 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시켰다. 가공되지 않은 물질을 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올 (60 ㎎, 0.27 mmol, 2.9% 수율)을 고체로서 수득하였다.

단계 C: 에탄올:물 (5 ㎖, 2:1)에서 2-(5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올 (60 ㎎, 0.27 mmol)에 철 분말 (0.075 g 1.34 mmol)과 암모늄 클로라이드 (0.14 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알에서 85℃에서 가열하였다. 5시간후, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 가공되지 않은 산물을 고체로서 획득하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔에 흡수시키고 10:1 에틸 아세테이트:메탄올을 내포하는 실리카 겔 플러그에서 크로마토그래피를 수행하였다. 분획물 2-5는 고체로서 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올 (21.8 ㎎, 0.112 mmol, 42% 수율)을 내포하였다.

단계 D: 6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-히드록시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (30.2 ㎎, 57%)는 3-(프로필설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산이 6-클로로-3-(프로필설폰아미도)-2-플루오르벤조산으로, 그리고 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.96 (t, 2H) 3.16-3.12 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H); m/z (ESI-pos) M+1 = 472.1.

실시예 90

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로, 그리고 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59-8.61 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M-1 = 488.1.

실시예 91

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로, 그리고 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61-8.62 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H); m/z (APCI-neg) M-1 = 502.2.

실시예 92

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

6-클로로-2-플루오르-N-(3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로, 그리고 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59-8.61 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 486.1.

실시예 93

2,6-디클로로-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖)에서 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (50 ㎎, 0.305 mmol)을 2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (356 ㎎, 1.14 mmol), EDCI (117 ㎎, 0.609 mmol), 그리고 HOBt (82.3 ㎎, 0.609 mmol)로 순차적으로 처리하고 60℃로 가열하였다. 72시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (4 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 칼럼에 직접적으로 적용하고 에틸 아세테이트-헥산의 구배 (30% 내지 100%)로 용리하여 2,6-디클로로-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (67.8 ㎎, 0.0524 mmol, 35.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.63-12.59 (s, 1H), 11.04-11.00 (s, 1H), 9.83-9.79 (s, 1H), 8.59-8.570 (d, 1H), 8.47-8.45 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 4.03-4.01 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.02-0.97 (t, 3H); MS (APCI-neg) m/z = 456.1 (M-H).

실시예 94

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-메톡시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (38%)은 3-메틸-1H-피라졸-5-아민이 3-메톡시-1H-피라졸-5-아민 (JP 01013072에서 기술된 바와 같이 제조됨)으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 A에 따라 제조되었다.

단계 B: 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (99%)은 3-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 3-메톡시-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계 B에 따라 제조되었다.

단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (55%)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다.

단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.963 g, 2.26 mmol)를 슬러리로서 에탄올 (23 ㎖)에 집어넣었다. 24% 칼륨 에탄올레이트 (0.888 ㎖, 2.26 mmol)를 첨가하고, 그리고 슬러리를 50℃로 가열하고 고체가 용해될 때까지 10분 동안 초음파처리하였다. 생성된 용액을 냉각하고, 셀리트를 통하여 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 Et₂O에 집어넣어 고체를 침전시켰다. 균질한 현탁액을 농축하고 진공 하에 건조시켜 칼륨 (2,6-디플루오르-3-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바모일)페닐)(프로필설포닐)아미드 (1.05 g, 100%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 0.88-0.92 (t, 3H).

실시예 95

6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

단계 A: 3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.020 g, 0.070 mmol), 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.023 g, 0.077 mmol), EDCI (0.015 g, 0.077 mmol), 그리고 HOBt (0.010 g, 0.077 mmol)를 DMF (1.0 ㎖)에 용해시키고 2일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 오일로 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.027 g, 68%)를 고체로서 수득하였다.

단계 B: 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.027 g, 0.0480 mmol)를 하룻밤동안 TFA에서 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 오일로 농축하였다. DCM을 상기 오일에 첨가하여 침전물을 발생시키고, 이를 여과로 회수하여 6-클로로-2-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0175 g, 82%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 11.07 (1H, s), 9.99 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.97-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=442.1.

실시예 96

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(N-프로필설파모일아미노)벤자미드

단계 A: DCM (1.5 ㎖)에서 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.150 ㎖, 0.802 mmol), TEA (0.335 ㎖, 2.40 mmol)에 0℃에서 프로필설파모일 클로라이드 (0.379 ㎖, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 생성된 고체를 여과하고, 그리고 상층액을 농축하여 가공되지 않은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조에이트를 수득하고, 이는 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.

단계 B: 2:1 THF:MeOH (3 ㎖)에서 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조에이트 (0.24 g, 0.80 mmol)에 NaOH (1M, 3.20 ㎖, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 상기 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 대략 절반의 부피로 농축하고, 그 이후에 EtOAc로 세척하였다. pH를 대략 5로 조정하고, 그리고 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 농축하여 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조산을 수득하였다.

단계 C: 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조산 (0.095 g, 0.32 mmol), 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.053 g, 0.32 mmol), HOBt (0.044 g, 0.32 mmol), 그리고 EDCI (0.062 g, 0.32 mmol)를 DMF (1.6 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고 1:1:1 물:중탄산염:염수의 혼합물 (3 X 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1:1, 이후 8:2 EtOAc:헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(N-프로필설파모일아미노)벤자미드 (0.090 g, 0.20 mmol, 63% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57-8.60 (m, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.94-3.30 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 0.85-0.90 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 441.1.

실시예 97

3-(N-에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

3-(N-에틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드는 단계 A에서 프로필설파모일 클로라이드가 에틸설파모일 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 96에 따라 제조되었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56-8.62 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 427.1.

실시예 98

6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (1.55 g, 11.6 mmol), 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (3.59 g, 12.1 mmol), EDCI (2.44 g, 12.7 mmol), 그리고 HOBt (0.25 g, 0.16 mmol)를 DMF (30 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 희석하고, 그리고 유기 층을 물 (3 X 50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 고체를 DCM (3 X 50 ㎖)으로 세척하여 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (2.7 g, 58%)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.6 Hz, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 410.2, 412.2.

실시예 99

(R)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

표제 화합물 (4 단계에 걸쳐 20% 수율)은 2-플루오르에탄올이 (S)-테트라히드로푸란-3-올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 78, 단계 A 내지 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. LRMS (APCI-pos) m/e 482.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60-8.58 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 3H).

실시예 100

2-클로로-6-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ㎖)에서 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (75.7 ㎎, 0.256 mmol)을 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (46.2 ㎎, 0.282 mmol), EDCI (54.0 ㎎, 0.282 mmol), 그리고 HOBt (38.0 ㎎, 0.282 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (4 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM으로 분쇄하여 2-클로로-6-플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (18.0 ㎎, 0.0407 mmol, 15.9% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.62-12.56 (s, 1H), 11.08-11.03 (s, 1H), 9.78-9.65 (s, 1H), 8.61-8.56 (s, 1H), 8.50-8.45 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.03-3.99 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.04-0.95 (t, 3H); MS (APCI-neg) m/z = 440.1 (M-H).

실시예 101

2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드

3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.0744 g, 0.427 mmol), 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.139 g, 0.470 mmol), EDCI (0.0901 g, 0.470 mmol), 그리고 HOBt (0.0635 g, 0.470 mmol)를 DMF (2 ㎖)에 용해시키고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (4 X), 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (2 X)과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 1:1 DCM/Et₂O로 분쇄하여 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (128 ㎎, 66% 수율)를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 1H), 1.79-1.80 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 7H); MS (APCI-neg) m/z = 452.2, 454.1 (M+H).

실시예 102

3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드

단계 A: DCM (3 ㎖)에서 설푸릴 디클로라이드 (0.156 ㎖, 1.85 mmol)에 -78℃에서 트리에틸아민 (0.260 ㎖, 1.85 mmol)과 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.257 ㎖, 1.85 mmol)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 2시간후, N-메틸에탄아민 (0.304 ㎖, 3.70 mmol)을 첨가하고, 그 이후에 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 상기 용매를 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 NaOH (2 ㎖, 1M)에 집어넣고 EtOAc로 세척하였다. 수성 pH를 3 미만으로 낮추고, 그리고 상기 혼합물을 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 7:3 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 불순한 메틸 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.280 g, 49.0% 수율)를 수득하였다.

단계 B: THF:MeOH (3:2; 5 ㎖)에서 메틸 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.280 g, 0.908 mmol)에 NaOH (0.908 ㎖, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가온하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 1M NaOH (4 ㎖)에 집어넣고 EtOAc로 세척하였다. 수성 pH를 3 미만으로 낮추고, 그리고 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 6 ㎖)로 추출하여 가공되지 않은 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조산 (222 ㎎, 83% 수율)을 수득하였다.

단계 C: DMF (1 ㎖)에서 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조산 (0.075 g, 0.25 mmol)에 HOBt (0.017 g, 0.13 mmol), EDCI (0.054 g, 0.28 mmol), 그리고 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (0.046 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (6 ㎖)로 희석하고 염수 (3 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH:DCM으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.055 g, 0.12 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60-8.63 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.09-1.14 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 439.0.

표 2에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.

[표 2]

실시예 α

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(N-메틸프로필설폰아미도)벤자미드

2,6-디플루오르-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(N-메틸프로필설폰아미도)벤자미드 (66.4% 수율)는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민이 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로, 그리고 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(N-메틸프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 E에 따라 제조되었다. 2,6-디플루오르-3-(N-메틸프로필설폰아미도) 벤조산은 칼럼 크로마토그래피에 의해, 실시예 C로부터 소량 부산물로서 18% 수율로 분리되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.86 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.54-7.60 (q, 1H), 7.03-7.07 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.12 (t, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.06-1.11 (t, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=440.1.

본 발명이 예시된 구체예와 관련하여 기술되긴 했지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경과 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서 상기 설명은 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로 간주된다.

본 명세서 및 하기 특허청구범위에서 단어 "포함한다", "포함하는", "내포한다", 그리고 "내포하는"은 규정된 특징 (feature), 완전체 (integer), 구성 요소 (component), 또는 단계의 존재를 명기하는 것으로 의도되지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 완전체, 구성 요소, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제시키지 않는다.

Claims (80)

1. 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 전구약물, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   여기서:
   R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
   R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
   R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되고;
   R⁵는
   수소,
   할로겐,
   CN,
   NR^cR^d,
   OR^e,
   SR^f,
   1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,
   C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
   할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,
   C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
   할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,
   할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는
   1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
   각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
   각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
   각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
   R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;
   R^f는 C₁-C₆ 알킬이고; 그리고
   R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
   R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
2. 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   여기서:
   R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
   R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
   R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
   R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
   각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
   각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고;
   각 R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
   R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.
3. 제2항에 있어서,
   R¹, R²와 R³이 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
   R⁴가 C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
   R⁵가 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C₃-C₆ 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클릴, C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
   각 R^a가 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
   각 R^b가 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고;
   R^c와 R^d가 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
   R^e가 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R²와 R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 잔기:
   

   

   는 하기에서 선택되고, 여기서 물결선(wavy line)은 화학식 I 내에서 상기 잔기의 부착점(point of attachment)을 나타내는 것인 화합물:
   

   

   .
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹과 R²는 F이고 R³은 수소인 화합물.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R²와 R³은 F인 화합물.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 F이고 R²는 Cl이고 R³은 수소인 화합물.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Cl이고 R²는 F이고 R³은 수소인 화합물.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 F이고 R²는 메틸이고 R³은 수소인 화합물.
11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸이고 R²는 F이고 R³은 수소인 화합물.
12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 F이고 R²와 R³은 수소인 화합물.
13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Cl이고 R²와 R³은 수소인 화합물.
14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 F이고 R¹과 R³은 수소인 화합물.
15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²와 R³은 F이고 R¹은 수소인 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃ 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃ 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 프로필인 화합물.
19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CF₂CF₃ 또는 -CF₂CF₂CF₃인 화합물.
20. 제1항에 있어서, R⁴는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -N(CH₃)CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH₂CHF₂, -N(CH₃)₂ 또는 피롤리딘-1-일인 화합물.
21. 제20항에 있어서, R⁴는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂F, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일 또는 -NHCH₂CH₃인 화합물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 수소인 화합물.
23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 할로겐인 화합물.
24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 NR^cR^d인 화합물.
25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 OR^e인 화합물.
26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피리딘, 피라졸과 푸란에서 선택되는 것인 화합물.
28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택되는 포화된 C₃-C₆ 시클로알킬인 화합물.
29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 피페르딘과 모르폴린에서 선택되는 포화된 5-6 원 헤테로시클릴인 화합물.
30. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 C₂-C₆ 알케닐인 화합물.
31. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 수소, Br, I, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 푸란-2-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피페르딘-4-일, 모르폴리노, -CH=CH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃과 CF₃에서 선택되는 것인 화합물.
33. 제1항에 있어서, R⁵는 수소, Br, I, CN, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, -NHC(=O)CH₃, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-히드록시에톡시, 옥세탄-3-일옥시, 3-히드록시프로폭시, 시클로부틸메톡시, 옥세탄-3-일메톡시, 테트라히드로푸란-3일옥시, 메틸티오, 에틸티오, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 3-(피페리딘-1-일메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 푸란-2-일, 1H-이미다졸-1-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페르딘-4-일, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, -C≡CCH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH=CH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(=O)OCH₃, CF₃, -CH₂OH, 2,2,2-트리플루오로에틸, -C(=O)CH₃, 그리고 -C(=O)시클로프로필에서 선택되는 것인 화합물.
34. 제1항에 있어서, R⁵는 SR^f인 화합물.
35. 제1항에 있어서, R⁵는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴인 화합물.
36. 제1항 또는 제2항에 정의되고 본 명세서의 실시예 1 내지 149 중에서 한 가지에서 지명된 화학식 I의 화합물.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
38. b-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 포유동물에, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, b-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
39. 암의 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
40. 제39항에 있어서, 암은 육종인 방법.
41. 제39항에 있어서, 암은 암종인 방법.
42. 제41항에 있어서, 암종은 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma)인 방법.
43. 제41항에 있어서, 암종은 선종 또는 선암종인 방법.
44. 제39항에 있어서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), 비-소세포 폐 암종 (non-small cell lung carcinoma, NSCLC), 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease) 또는 백혈병 (leukemia)인 방법.
45. 포유동물에 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 이상증식 질환을 치료하는 방법.
46. 치료에 이용되는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물.
47. 이상증식 질환의 치료에 이용되는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물.
48. 이상증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
49. 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 b-Raf 저해물질로서 이용을 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
50. 신장 질환의 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
51. 제50항에 있어서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환인 방법.
52. 신장 질환의 치료에 이용되는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물.
53. 제52항에 있어서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환인 화합물.
54. 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
55. 제54항에 있어서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환인 용도.
56. 이상증식 질환의 치료에서 이용을 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
57. 암의 치료에서 이용을 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
58. 신장 질환의 치료에서 이용을 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
59. 제58항에 있어서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환인 제약학적 조성물.
60. 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    

    

    
    여기서:
    R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
    R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R²⁰은 수소, C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐이고; 그리고
    R^c는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다.
61. 제60항에 있어서,
    R¹, R²와 R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    R⁴는 C₁-C₆ 알킬인 화합물.
62. 제60항에 있어서, R²⁰은 C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐인 화합물.
63. 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    

    

    
    여기서:
    R⁵는
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NR^cR^d,
    OR^e,
    SR^f,
    1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는
    1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
    각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고; 그리고
    R^f는 C₁-C₆ 알킬이다.
64. 화학식 IVa의 화합물:
    [화학식 IVa]
    

    

    
    여기서 R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택된다.
65. 제64항에 있어서, R^e는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-3-일, -CH₂(시클로부틸)과 -CH₂(옥세탄-3-일)에서 선택되는 것인 화합물.
66. 제64항에 있어서, 3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-에톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-이소프로폭시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)프로판-1-올, 2-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시)에탄올, 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-(시클로부틸메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
67. 화학식 IVb의 화합물:
    [화학식 IVb]
    

    

    
    여기서 v는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.
68. 제67항에 있어서, R^a는 F 또는 Cl이고 v는 1 또는 2인 화합물.
69. 제67항에 있어서, v는 0인 화합물.
70. 제67항에 있어서, 3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
71. 제67항에 있어서, 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(5-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페녹시)프로판-1,2-디올, 3-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
72. 화학식 IVc의 화합물:
    [화학식 IVc]
    

    

    
    여기서 R^z는 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 그리고
    w는 0, 1 또는 2이다.
73. 제72항에 있어서, R^z는 F이고 w는 2인 화합물.
74. 제72항에 있어서, R^z는 메틸이고 w는 1인 화합물.
75. 제72항에 있어서, 3-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, (R)-3-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 3-(2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민, 그리고 3-((시스)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
76. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    

    

    
    여기서:
    R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
    R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 4-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되고;
    R⁵는
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NR^cR^d,
    OR^e,
    SR^f,
    1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는
    1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
    각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;
    R^f는 C₁-C₆ 알킬이고; 그리고
    R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
    R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
77. 제76항에 있어서, 2,6-디플루오로-N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(N-메틸프로필설폰아미도)벤자미드인 화합물.
78. 화학식 I (또는 화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 화학식 IV의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 NR^cR^d로 선택적으로 치환되고; 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고; 각 R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고 R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고; R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^c는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬임)과 결합하여
    화학식 I의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (b) 화학식 IV의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R⁵는 수소, 할로겐, CN, NR^cR^d, OR^e, 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원 헤테로시클릴, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐, OR^c로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고; 각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 NR^cR^d로 선택적으로 치환되고; 각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소 또는 -NR^cR^d에서 독립적으로 선택되고; 각 R^c와 R^d는 수소와 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고 R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬임)을
    화학식 III의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R²⁰은 수소, C₁-C₆ 알킬, 벤질 또는 페닐이고; R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고; R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^c는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬임)과 결합하여
    화합물 6:
    

    

    을 제공하고, 그 이후 가수분해로
    화학식 I의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (c) 화학식 IVe의 화합물:
    

    

    
    (여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고; R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^c는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬임)과 결합하여
    화합물 12:
    

    

    를 제공하고, 그 이후 탈보호 및 가교-커플링 반응으로
    화학식 Ic의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R¹⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴임)을 제공하는 단계; 또는
    (d) 화학식 IVa-PG의 화합물:
    

    

    
    (여기서 PG는 보호기이고 R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고; R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 OR^c, 할로겐 또는 C₃-C₄ 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^c는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬임)과 아미드-결합 커플링하고, 그 이후에 탈보호하여
    화학식 Id의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
79. 화학식 I (또는 화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 화학식 IV의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R⁵는
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NR^cR^d,
    OR^e,
    SR^f,
    1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는
    1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
    각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;
    R^f는 C₁-C₆ 알킬임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
    R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 4-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
    R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성함)과 결합하여
    화학식 I의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (b) 화학식 IV의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R⁵는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)을
    화학식 III의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R²⁰, R¹, R², R³과 R⁴는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)과 결합하여
    화합식 6의 화합물:
    

    

    을 제공하고, 그 이후 가수분해로
    화학식 I의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (c) 화학식 IVe의 화합물:
    

    

    
    (여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)과 결합하여
    화합물 12:
    

    

    를 제공하고, 그 이후 탈보호 및 가교-커플링 반응으로
    화학식 Ic의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R¹⁵는 1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴임)을 제공하는 단계; 또는
    (d) 화학식 IVa-PG의 화합물:
    

    

    
    (여기서 PG는 보호기이고 R^e는 할로겐 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬임)을
    화합물 4:
    

    

    
    (여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)과 아미드-결합 커플링하고, 그 이후에 탈보호하여
    화학식 Id의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
80. 화학식 I (또는 화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 유기 용매 내에서 염기의 존재하에
    화합물 30:
    

    

    
    (여기서
    R¹과 R²는 수소, 할로겐, CN, C₁-C₃ 알킬과 C₁-C₃ 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R³은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
    R⁵는
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NR^cR^d,
    OR^e,
    SR^f,
    1개 내지 3개의 R^a 기로 선택적으로 치환된 페닐,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 시클로알킬,
    C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐,
    할로겐, OR^c 또는 NR^cR^d로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐, 또는
    1개 내지 3개의 R^b 기로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;
    각 R^a는 할로겐, CF₃, C₁-C₄ 알킬 또는 -O(C₁-C₄ 알킬)에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, NR^cR^d, 또는 C₁-C₃ 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    각 R^b는 할로겐, OH, OCH₃, 옥소, -NR^cR^d, 또는 C₃-C₆ 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R^c와 R^d는 수소, 페닐, 그리고 옥소로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R^e는 4-6 원 헤테로시클릴, 그리고 할로겐, OH, OCH₃, C₃-C₆ 시클로알킬 또는 4-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고;
    R^f는 C₁-C₆ 알킬임)을
    설포닐 클로라이드:
    

    

    
    (여기서
    R⁴는 C₃-C₅ 시클로알킬, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 페닐, 4-6 원 헤테로아릴, 또는 NR^gR^h이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 OR^c, 할로겐, 페닐, C₃-C₄ 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    R^g와 R^h는 수소, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₅ 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
    R^g와 R^h는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성함)와 반응시켜
    화학식 I의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (b) 화학식 IVa의 아민:
    

    

    
    (여기서 R^e는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)을
    화학식 4의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R¹, R², R³과 R⁴는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)과 결합하여
    화학식 Id의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계; 또는
    (c) 화학식 IV의 화합물:
    

    

    
    (여기서 R⁵는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)을
    화합물 4a:
    

    

    
    (여기서 R¹, R², R³, R^g와 R^h는 단계 (a)에서 정의된 바와 동일함)과 결합하여
    화학식 If의 화합물:
    

    

    을 제공하는 단계를 포함하는 방법.