KR20070093427A - 스틸벤 유도체, 및 아밀로이드 플라크에 결합 및영상화하기 위한 그의 용도 - Google Patents

스틸벤 유도체, 및 아밀로이드 플라크에 결합 및영상화하기 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아밀로이드 침착물의 영상화 방법, 표지된 화합물 및 아밀로이드 침착물의 영상화에 유용한 표지된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하기 위한 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법, 및 아밀로이드 침착물에 치료제를 전달하는 방법에 관한 것이다.
아밀로이드, 아밀로이드 플라크, 알츠하이머병, 침착물, 영상화

Description

스틸벤 유도체, 및 아밀로이드 플라크에 결합 및 영상화하기 위한 그의 용도{STILBENE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR BINDING AND IMAGING AMYLOID PLAQUES}
본 발명은 신규한 생물학적 활성 화합물, 방사능 표지된 화합물을 이용한 진단적 영상화 방법 및 방사능 표지된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 인지능력 감퇴, 비가역적 기억 손실, 방향감각 상실 및 언어능력 손상을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 장애이다. AD 뇌 절편의 사후 검사에서는 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드, 및 높은 수준으로 인산화된 타우 (tau) 단백질 섬유에 의해 형성된 수많은 신경섬유 매듭 (NFT)으로 구성된 풍부한 노인성 플라크 (SP)가 나타난다 (최근의 리뷰 논문 및 추가의 인용문헌으로서는 문헌[Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372]을 참조할 수 있다).
아밀로이드증은 다양한 불용성 섬유상 단백질이 환자의 조직에 침착되는 것을 특징으로 하는 질병이다. 아밀로이드 침착물은 아밀로이드 단백질이 응집된 후, 응집물 및/또는 아밀로이드 단백질의 추가적인 조합에 의해 형성된다. 뇌에서의 β-아밀로이드 (Aβ) 펩티드 응집물의 형성 및 침착은 AD의 발병 및 진행에 중요한 요소이다.
아밀로이드 침착물의 알츠하이머병에서의 역할뿐만 아니라, 아밀로이드 침착물의 존재는 지중해 열, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 특발성 골수종, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드 심근병증, 전신성 노인성 아밀로이드증, 아밀로이드 다발신경병증, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 다운 증후군, 스크라피(Scrapie), 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 갑상선 수질 암종, 단리된 동맥 아밀로이드, 투석 환자에서의 β2-마이크로글로불린 아밀로이드, 봉입체 근염, 근육쇠약병에서의 β2-아밀로이드 침착물 및 랑게르한스섬 II형 당뇨병 인슐린종과 같은 질병에서 나타났다.
아밀로이드 펩티드인 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 섬유상 응집물은 AD 환자의 노인성 플라크 및 뇌혈관 아밀로이드 침착물에서 발견되는 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래되는 주요 대사성 펩티드이다 (Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A. 97:9299-9304 (2000)). 이러한 질병의 치료법으로서 Aβ 플라크 형성의 예방 및 회복이 표적화되고 있다 (Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000); Wolfe, M.S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Skovronsky, D.M., and Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci 21:161-163 (2000)).
가족성 AD (FAD)는 A 전구체 단백질 (APP), 프리세닐린 1 (PS1) 및 프리세닐린 2 (PS2) 유전자에서의 다수의 돌연변이에 의해 유발된다 (Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders," in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 359-372).
AD에 내재된 정확한 기작이 완전히 알려지지는 않았지만, 현재까지 연구된 모든 병원성 FAD 돌연변이는 아밀로이드 생성성이 더 높은 42-43번 아미노산이 연장된 형태의 Aβ 펩티드의 생산을 증가시켰다. 따라서, 적어도 FAD에서는 Aβ 생산의 탈조절화가 신경퇴행으로 이어지는 일련의 사건들의 캐스캐이드을 유도하기에 충분한 것으로 보인다. 실제로, 아밀로이드 캐스캐이드 가설은 뇌의 세포외 섬유상 Aβ 응집물의 형성이 AD 발병기전에서 중심적 사건일 수 있음을 제안하였다 (Selkoe, D. J., "Biology of β-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease," Alzheimer's Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000); Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000); Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)).
섬유상 Aβ의 생성을 억제하고 뇌에서의 침착을 감소시키기 위한 다양한 접근법은 현재 AD에 대한 잠재적인 치료법으로 평가되고 있다 (Skovronsky, D. M. and Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci 17:161-163 (2000); Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999); Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998); Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000)). 따라서, 섬유상 Aβ 응집물에 특이적으로 결합하는 리간드를 개발하는 것에 관심이 있다. 세포외 SP는 접근가능한 표적이므로, 이들 신규한 리간드는 생체내 진단용 도구 및 생존 환자의 AD 아밀로이드생성 연구에서 Aβ의 진행성 침착의 가시화를 위한 탐침으로 사용될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 위하여, 섬유상 Aβ 응집물-특이적 리간드를 개발하기 위한 몇몇 흥미로운 접근법이 보고되었다 (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol 3:351-358 (1996); Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996); Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatry 35:627 (1994); Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995); Klunk, W. E., et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997); Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997); Lorenzo, A. and Yankner, B. A., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 91:12243-12247 (1994); Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999)). 가장 매력적인 접근법은 고도 컨쥬게이트된 크리사민(chrysamine)-G (CG) 및 콩고 레드 (CR)를 기반으로 하며, 후자는 사후 AD 뇌 절편의 SP 및 NET의 형광 염색에 사용되었다 (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996); Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989)). CR, CG 및 CG의 3'-브로모- 및 3'-요오도 유도체의 섬유상 Aβ 응집물에 대한 결합의 억제 상수 (Ki)는 각각 2,800, 370, 300 및 250 nM이다 (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)). 이들 화합물은 AD 뇌 절편의 섬유상 Aβ 침착물에 뿐만 아니라, 시험관 내 Aβ (1-40) 펩티드 응집물에도 선택적으로 결합하는 것으로 나타났다 (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Sweden:94-95 (1997)).
뇌에서 Aβ 응집물을 영상화하는 것은 몇몇 잠재적인 이점이 있다. 영상화 기술은 뇌에 과량의 Aβ 플라크를 가진 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선할 것이고, 따라서, 이 환자들은 알츠하이머병이 발병할 가능성이 높을 수 있다. 또한, 상기 기술은 질병의 진행을 모니터하는데 유용할 것이다. 항-플라크 약물 치료가 이용가능해지면, 뇌의 Aβ 플라크의 영상화는 치료를 모니터하기 위한 중요한 도구를 제공할 수 있다. 따라서, 환자에서 아밀로이드 침착물을 검출 및 정량하기 위한 간단한 비침습적 방법이 절실하게 요구된다. 현재, 아밀로이드 침착물 의 검출은 생검 또는 부검물의 조직학적 분석을 포함한다. 두 방법 모두 단점을 가진다. 예를 들어, 부검은 사후 진단을 위해서만 사용될 수 있다.
아밀로이드 침착물을 생체 내에서 직접 영상화하는 것은 어려운데, 이는 침착물이 정상 조직과 동일한 많은 물리적 특성을 가지기 때문이다 (예, 밀도 및 수분 함량). 자기 공명 영상화 (MRI) 및 전산화 단층촬영술 (CAT)을 이용하여 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 시도는 실망스러운 것이었고, 특정한 유리한 조건 하에서만 아밀로이드 침착물을 검출하였다. 또한, 아밀로이드 침착물을 항체, 혈청 아밀로이드 P 단백질 또는 다른 탐침 분자로 표지하려는 노력은 조직 주변부에 대한 얼마간의 선택성을 제공하였으나, 조직 내부에 대해서는 불량한 영상화를 제공하였다.
생존 뇌의 Aβ 응집물을 검출하기 위한 잠재적인 리간드는 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 가로질러야 한다. 따라서, 뇌 흡수는 (콩고 레드에 비하여) 상대적으로 작은 분자 크기 및 높은 친지질성(lipophilicity)을 가지는 리간드를 이용함으로써 개선될 수 있다. 고도로 컨쥬게이트된 티오플라빈 (S 및 T)은 AD 뇌의 Aβ 응집물을 염색하기 위한 염료로서 통상적으로 사용된다 (Elhaddaoui, A., et al., Biospectroscopy 1:351-356 (1995)).
매듭 (주로 과인산화된 타우 단백질로 구성됨) 및 플라크 (Aβ 단백질 응집물을 함유) 양자 모두에 결합하기 위한 고친지질성 추적물질인 [18F]FDDNP가 보고되었다 (Shoghi-Jadid K, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2002; 10:24-35). 양전 자-방출 단층촬영술 (PET)을 이용하여, 상기 추적물질이 9명의 AD 환자와 7명의 비교 대상에서 플라크 및 매듭의 침착물에 특이적으로 표지된다는 것이 보고되었다 (Nordberg A. Lancet Neurol. 2004;3:519-27). 대상 뇌 영역 대 교뇌(pons)의 상대적 잔류 시간이라고 불리우는 신규한 약동학적 분석법을 이용하여, AD 환자와 비교 대상 간의 차이를 예증하였다. 상대적 잔류 시간은 AD 환자에서 현저하게 높았다. 이는 FDDNP가 시험관 내에서 Aβ 섬유에 결합하고 생체외에서 Aβ 플라크에 결합하기 위한 몇몇 NSAID와 경쟁한다는 흥미로운 발견에 의해 더욱 복잡해진다 (Agdeppa ED, et al. 2001; Agdeppa ED, et al., Neuroscience. 2003; 117:723-30).
벤조티아졸 아닐린 유도체인 [11C]6-OH-BTA-1 ([11C]PIB로도 지칭)을 이용하여 AD 환자의 뇌에서 β-아밀로이드를 영상화하는 것이 최근 보고되었다 (Mathis CA, et al., Curr Pharm Des. 2004; 10: 1469-92; Mathis CA, et al., Arch. Neurol. 2005, 62:196-200.). [18F]FDDNP에 대해 관찰한 것과는 대조적으로, [11C]6-OH-BTA-1은 생체내에서 섬유상 Aβ에 선택적으로 결합한다. 경증 AD에 걸린 것으로 진단된 환자는 AD에서 대량의 아밀로이드 침착물을 함유하는 것으로 알려진 피질에서 [11C]6-OH-BTA-1의 뚜렷한 보유를 나타냈다. AD 환자군에서, [11C]6-OH-BTA-1 보유는 전두엽 피질에서 가장 현저하게 증가하였다. 또한, 두정엽, 측두엽 및 후두엽 피질과 선조체에서도 큰 증가가 관찰되었다. [11C]6-OH-BTA-1 보유는 아 밀로이드 침착에 의해 비교적 영향받지 않는다고 알려진 구역 (예컨대, 피질밑 백색질, 교뇌 및 소뇌)에서는 AD 환자와 비교 대상에서 동등하였다. 최근, 다른 11C 표지된 Aβ 플라크-표적화 탐침인 스틸벤 유도체-[11C]SB-13가 연구되었다. [3H]SB-13을 이용한 시험관내 결합은, 상기 화합물이 우수한 결합 친화성을 나타내며, 결합은 피질 회색질에서 명확하게 측정될 수 있으나 AD 사례의 백색질에서는 그렇지 않음을 암시하였다 (Kung M-P, et al., Brain Res. 2004; 1025:98- 105.). 대조군 뇌의 피질 조직 균질화물에서는 매우 낮은 특이적 결합을 나타냈다. AD 피질 균질화물에서 [3H]SB-13의 Kd 값은 2.4±0.2 nM였다. 높은 결합능 및 상응하는 값이 관찰되었다 (14-45 pmol/mg 단백질) (동일 문헌). 예상한 바와 같이, AD 환자에서 [11C]SB-13은 경증 내지 중간 정도 AD 환자에서는 전두엽 피질(높은 밀도의 Aβ 플라크를 함유하는 구역으로 예상됨)에서 많은 침착을 나타내었으나, 연령을 일치시킨 대조군 대상에서는 그렇지 않았다 (Verhoeff NP, et al., Am J Geriatr Psychiatry. 2004;12:584-95).
환자에서 아밀로이드 침착물을 영상화 및 정량하는 비침습적 기술을 갖는 것은 유용할 것이다. 또한, 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 화합물 및 아밀로이드 단백질 응집을 억제하는 화합물의 능력을 예증하는 방법을 가지면 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I, II 및 II의 신규한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II 및 II의 방사능 표지된 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 또한 화학식 I, II 또는 III의 표지된 화합물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 약물 전구체의 검출가능한 양을 환자에 도입하는 것을 포함하는, 아밀로이드 침착물의 영상화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 약물 전구체의 아밀로이드 억제량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 아밀로이드 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 국면은 본 명세서에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 아밀로이드 억제 및 영상화 화합물의 합성 방법 및 이에 유용한 중간체에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 몇몇 화합물의 Ki 결합 데이터를 도시한다.
제1 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 약물 전구체에 관한 것이다.
Figure 112007051596658-PCT00001
상기 식에서,
R1은 하기 a 내지 k로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a. NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)d 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임),
b. 히드록시,
c. C1 - 4알콕시,
d. 히드록시(C1-4)알킬,
e. 할로겐,
f. 시아노,
g. 수소,
h. 니트로,
i. (C1-C4)알킬,
j. 할로(C1-C4)알킬, 및
k. 포르밀;
R1'은 하기 a 내지 f로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a. 123I, 125I, 131I, 18F 또는 76Br,
b. 수소,
c. 18F(C1 -4)알킬,
d. [18F(C1 -4)알킬]아미노,
e. [18F(C1-C4)알킬]알킬아미노, 및
f. 18F(C1-C4)알콕시;
R2는 하기 i 내지 iv로 이루어진 군으로부터 선택되고;
i. 히드록실, C1 - 4알콕시, (C1-C4)-알킬옥소알크(C1-C4)옥시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)-알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬, NR6R6' (여기서 R6 및 R6'은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 페닐(C1-C4)알킬, 18F(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥 소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시 또는 18F(C1-C4)알킬;
ii.
Figure 112007051596658-PCT00002
(상기 식에서, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 벤질옥시, 바람직하게는 18F-페녹시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 (C1 -4)알콕시, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
iii.
Figure 112007051596658-PCT00003
(상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.)
iv.
Figure 112007051596658-PCT00004
(상기 식에서, Y는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시, 바람직하게는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 수소, 히드록시, 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시, 바람직하게는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.);
R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 예를 들어, F, Cl 및 Br, 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록 시(C1 - 4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R7 및 R8 중 하나 이상은 할로겐, 바람직하게는 F이다.
바람직한 실시태양에서,
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 예를 들어, F, Cl 및 Br, C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 니트로, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 할로(C1-C4)알킬, 포르밀 및 알크(C1-C4)-옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1'은 독립적으로 수소, 123I, 125I, 131I, 18F, 18F(C1 -4)알킬, [18F(C1 -4)알킬] 아미노, [18F(C1 -4)알킬]알킬아미노, 18F(C1-C4)알콕시 및 76Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 히드록실, C1 - 4알콕시, (C1-C4)알킬옥소알크(C1-C4)옥시, 카르복시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)-알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소-(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬, NR6R6' (여기서, R6 및 R6'은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 페닐(C1-C4)알킬, 18F(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소-(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소-(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소-(C1-C4)알킬옥시 및 18F(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 H, F, Cl 또는 Br로부터 선택되고, 여기서, R7이나 R8은 할로겐이다.
더욱 바람직한 실시태양에서,
R1은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군, 특히, 수소, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택되고;
R1'은 수소, 123I, 125I, 131I 및 18F로 이루어진 군, 특히, 수소로부터 선택되고;
R2는 히드록시, C1 - 4알콕시, NR6R6' (여기서, R6 및 R6'은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 18F(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시 및 18F(C1-C4)알킬로 이루어진 군, 특히, (C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시 및 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시로부터 선택되고;
R7 및 R8은 수소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R7 또는 R8은 불소이다.
놀랍게도, 이중 결합에 추가의 할로겐, 특히, 불소 원자를 지니는 스틸벤 유도체가 개선된 약동학적 특성 및/또는 증가된 대사적 안정성 및/또는 증가된 기하학적 이성질체 안정성 및 균일성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 구조식을 가진다.
Figure 112007051596658-PCT00005
상기 식에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다.
본 발명의 제2 국면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허 용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112007051596658-PCT00006
상기 식에서,
R1은 하기 a 내지 d로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a. NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)d 18F이고, d는 1 내지 4의 정수이고, Ra 및 Rb 양자 모두는 산소이며 니트로를 형성함),
b. 히드록시,
c. C1 - 4알콕시, 및
d. 히드록시(C1-4)알킬;
R2는 하기 i 내지 iii로 이루어진 군으로부터 선택되고;
i.
Figure 112007051596658-PCT00007
(상기 식에서, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 (C1 -4)알콕시, 18F 치환된 벤질옥시, 바람직하게는 18F-페녹시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
ii.
Figure 112007051596658-PCT00008
(상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.)
iii.
Figure 112007051596658-PCT00009
(상기 식에서, Y는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시, 바람직하게는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게 는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 수소, 히드록시, 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 118F 치환된 아릴옥시, 바람직하게는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 바람직하게는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.);
R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40 각각의 값은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 에틸렌 다리에 대하여 메타 또는 파라 위치이다.
R2가 하기 식 i의 기인 경우, R30, R31, R32 및 R33의 바람직한 값은 각 경우에 수소이고, Z는 18F이다. q의 유용한 값은 1 내지 10의 정수이다. 바람직하게는, q 는 2 내지 5의 정수이다. 더욱 바람직하게는 q의 값은 3 또는 4이다.
i.
Figure 112007051596658-PCT00010
화학식 II의 화합물의 바람직한 실시태양은 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 Ra 및 Rb 중 하나 이상이 메틸인 하기 구조를 포함한다.
Figure 112007051596658-PCT00011
상기 식에서, X는 18F이다.
화학식 II의 바람직한 일련의 화합물은 하기 구조를 가지는 18F 표지된 폴리에틸렌글리콜(PEG)-스틸벤 유도체를 포함한다.
Figure 112007051596658-PCT00012
상기 식에서, q는 1 내지 10의 정수이다. 더욱 바람직한 화합물은 하기와 같이 q가 각각 2, 3 또는 4인 것을 포함한다.
Figure 112007051596658-PCT00013
Figure 112007051596658-PCT00014
이 일련의 화합물에서, 18F는 다양한 수의 에톡시 기를 가지는 PEG 사슬을 통해 스틸벤에 연결되어 있다. 모든 플루오르화 스틸벤은 사후 AD 뇌 균질화물을 이용한 검정에서 높은 결합 친화성을 나타냈다 (Ki = 2.9-6.7 nM). 본 명세서의 반응식 1 내지 3에서 볼 수 있듯이, 방사능 표지화는 10a-d의 메실레이트기를 [18F]플루오라이드로 치환하여 표적 화합물 [18F]12a-d (EOS, 특이적 활성, 900-1,500 Ci/mmol; 방사성 화합물 순도 >99%)을 제공함으로써 성공적으로 수행된다. 정상 마우스에서 이러한 18F 리간드의 생체내 생체분포는 우수한 뇌 침투 및 정맥내 주사 후 신속한 제거(washout)를 나타낸다 (2분 및 60분에 각각 6.6-8.1 및 1.2-2.6 %용 량/g). [18F]12a-d의 사후 AD 뇌 절편의 자가방사기록법에 의해 Aβ 플라크 존재에 관련된 특이적 결합을 확인하였다. 또한, 생체내 플라크 표지화는 알츠하이머병에 대한 유용한 동물 모델인 트랜스제닉 마우스 (Tg2576)에서 이들 18F 표지화된 제제를 이용하여 명백하게 예증되었다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007051596658-PCT00015
상기 식에서, n은 1 내지 4의 정수이고, R7 및 R8은 상기 기재한 바와 같고, R41은 히드록시 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나, Ra 및 Rb는 둘다 산소이며 니트로를 형성한다.
바람직하게는, n은 1이고, R41은 히드록시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다.
C6 -10 아릴의 범위 하에서 바람직한 것은 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다. 헤테로아릴의 범위 하에서 바람직한 것은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로시클의 범위 하 에서 바람직한 것은 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 중에 일어날 수 있거나, 화합물의 흡수 특성에 기인하여 시간이 지나면서 일어날 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 대해 비용매화된 형태와 대등한 것으로 본다.
본 발명은 스틸벤계 화합물의 입체이성질체, 예컨대, 시스 및 트란스 이성질체 양자 모두를 포함하는 것으로 보는 것을 이해하여야 할 것이다. 추가로 포함되는 것은 화학식 I, II 또는 III의 선택된 화합물의 구조적 비대칭성의 결과로 발생하는 광학 이성질체, 예를 들어, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물이다.
임의의 구성요소 또는 화학식 I, II 또는 III에서 임의의 변수가 1회 이상 나타날 경우, 매회 출현시 그의 정의는 모든 다른 출현시의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용될 수 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 더욱 바람직하게는 4 이하의 직쇄 및 분지쇄 라디칼 양자 모두, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 이소부틸을 의미한다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼(사슬 길이는 거기에 제한되지 않음)을 의미하도록 사용되었으며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 알콕시 사슬은 길이가 탄소원자수 1 내지 6이고, 더욱 바람직하게는 길이가 탄소원자수 1 내지 4이다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "모노알킬아민"은 상기 정의된 바와 같은 1개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "디알킬아민"은 상기 정의된 바와 같은 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본문 및/또는 특허청구범위에서 특정한 사용이 달리 정의되지 않는 한 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 염소, 브롬, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 상기와 같은 임의의 알킬기, 예컨대, 클로로메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-클로로에틸을 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 고리 위치에 6 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 고리 위치에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예컨대, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 표시되어 있는 곳을 제외하고는, 포화 또는 불포화될 수 있고 탄소 원자, 및 N, O 및 S (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5 내지 7원 모노-헤테로시클릭 고리계를 나타낸다. 특히 유용한 것은 1개의 산소 또는 황과 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 고리이다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예는 피페리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다지닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 피라졸리디닐, 가장 바람직하게는 티아모르폴리닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에서 산소 원자 ("0"), 황 원자 ("S") 또는 질소 원자 ("N")를 의미하는 것으로 사용되었다. 헤테로원자가 질소인 경우, 이는 Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 아미노알킬, C1 -4 할로 알킬 또는 할로 벤질인 NRaRb 잔기를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 임의로는 고리 내에 O, S 또는 NRc (여기서, Rc는 수소 또는 C1 -4 알킬임)를 가지는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자; 및 주기 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 Π 전자를 가지고, 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 의미하며, 여기서, 헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, ∃-카르볼리닐, 페난트리딜, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환기를 가지는 상기 기술한 바와 같은 C1 - 6알킬기, 예컨대, 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 의미한다.
본 발명은 나아가 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 8에 기재된 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 티오펜 함유 유도체, 특히, 특정한 화학식 Ia의 화합물을 위한 합성 경로를 도시한다.
플루오르화된 PEG 스틸벤 12a-d는 반응식 1에 나타낸 반응에 의해 제조된다. PEG 연결로써 2 또는 3개의 에톡시 기를 가지는 화합물을 제조하기 위해서, 상업적으로 입수가능한 클로라이드 2a,b를 4-메틸아미노-4'-히드록시 스틸벤 1의 OH기와 커플링시켜서 (Ono M, et al., Nucl Med Biol. 2003;30:565-71; Wilson A, et al., J Labelled Cpd Radiopharm. 2003;46:S61) 각각 3a,b를 수득하였다. 3a,b의 자유 OH 기를 그후 TBDMSCl로 보호시켜 화합물 7a,b을 수득하였다. PEG 연결로써 4 또는 5개의 에톡시 기를 가지는 화합물을 제조하기 위해서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 브로마이드 6c,d를 별도로 제조한 뒤 스틸벤 1과 커플링하여 TBS 보호된 화합물 7c,d를 얻었다. THF 중 TBAF (1M)로 처리함으로써 화합물 7c,d 상의 O-TBS 보호기를 제거하여 3c,d를 수득하였다. 7a-d의 메틸아미노기를 BOC로 보호시켜 화합물 8a-d를 수득하였다. TBAF (1M)/THF를 이용하여 8a-d의 TBS 보호기를 제거한 뒤, 트리에틸아민 존재하에서 MsCl과 반응시켜 자유 OH기를 메실레이트로 전환하여 10a-d를 수득하였다. 10a-d를 무수 TBAF/THF 중에 환류한 뒤 (Cox DP, et al., J Org Chem. 1984;49:3216-19) TFA와 함께 교반하여 BOC 보호기를 제거함으로써, "냉각된" 플루오르화된 PEG 스틸벤 12a-d를 성공적으로 수득하였다.
원하는 18F 표지된 PEG 스틸벤인 [18F]12a-d를 제조하기 위하여, N-BOC 보호된 메실레이트 10a-d를 전구체로 사용하였다 (반응식 3). 각각의 메실레이트 10a-d를 DMSO 중의 [18F] 플루오라이드/탄산칼륨 및 크립토픽스(Kryptofix) 222와 혼합하고, 120℃에서 4분간 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 HCl 수용액으로 처리하여 N-BOC 보호기를 제거하였다. 조질 생성물을 HPLC로 정제하였다 (방사성 화합물 순도 >99%, 방사성 화합물 수율 10-30%, 붕괴(decay) 보정됨). 각각의 18F 표지된 화합물 [18F]12a-d의 제조에는 약 90분이 소요되었으며, 합성 종료시 특이적 활성은 900-1,500 Ci/mmol로 추정되었다.
Figure 112007051596658-PCT00016
Figure 112007051596658-PCT00017
Figure 112007051596658-PCT00018
화합물 15e, 16e의 합성, 및 [18F]15e 및 [18F]16e를 제조하기 위한 방사능표지 전구체 15d, 17d의 합성을 반응식 4에 나타냈다. 화합물 15a를 제조하기 위하여, 4-니트로-4'-히드록시 스틸벤 13a의 니트로기를 에탄올 중 SnCl2로 환원시켜 상응하는 아민 14a를 수득하였다. 그후 아미노기를 (CHO)n 및 NaBH3CN으로 처리하여 디메틸아미노 화합물 15a를 수득하였다. 히드록실 스틸벤 15a를 브로마이드 20m (반응식 5에 나타낸 바와 같이 별도로 제조) 및 무수 DMF 중 탄산칼륨과 반응시켜 화합물 15b를 수득하였다. 15b를 아세톤 중 1N HCl로 처리하여 화합물 15c를 수득하였다. 모노 토실레이트 15d는 디올 15c와 피리딘 중 1.5 당량의 토실 클로라이드를 반응시킨 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 토실레이트 15d를 THF 중 무수 TBAF와 환류함으로써 플루오라이드 15e로 전환하였다. TBAF는 사용전 24시간 동안 고진공 (< 0.5 mmHg) 하 58℃에서 건조되어야 한다. 토실 화합물 15d를 출발 물질로 사용하여 방사능 표지된 화합물 [18F]15e를 수득하였다. 13a와 20m의 커플링 반응 후 토실화 및 플루오르화에 의하여 니트로 화합물 13e를 유사하게 합성하였다. 화합물 16a의 합성은 13e의 니트로기를 SnCl2/EtOH로 환원시킨 뒤, 아미노기 를 (CHO)n, NaOCH3 및 NaBH4로 모노메틸화함으로써 달성하였다. 중간체 13b를 아민 14c로 환원시킨 뒤, 모노메틸화하여 화합물 16c를 수득하였다. [18F]16e를 수득하기 위하여, N-보호된 토실레이트 17d를 방사능표지를 위한 전구체로서 설계하였다. 이전에 제조한 14a를 먼저 16a로 모노메틸화하였다. 그후 16a와 2 On (반응식 5)의 커플링 및 2차 아민에의 BOC 도입에 의해 화합물 17f를 제조하였다. 17f의 디-tert-부틸 실릴기를 실온에서 THF 중 1N TBAF로 제거하여 디올 5c를 수득하였으며, 이를 모노토실화하여 화합물 17d를 수득하였다.
또한, 관련 화합물 15h를 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성하였다. 치환된 말로네이트 21를 DIBALH를 이용하여 디올 22로 환원시킨 뒤, TBSCl 1 당량과 반응시켜 23을 수득하였다. 보호되지 않은 OH를 그후 CBr4/PPh3를 이용하여 브로마이드 24로 전환시켰다. 화합물 24를 15a와 반응시켜 15g를 수득하였으며, TBS기를 제거하기 위해 이를 TBAF로 처리함으로써 15h를 수득하였다.
또한, N,N-디메틸 스틸벤의 2종의 벤질 유도체인 14 및 15를 합성하였다 (반응식 4). 화합물 14는 상응하는 에틸 에스테르 13 3 을 LiAlH4로 환원시켜 수득하였다. 그후 벤질 알콜을 HBr/HOAc를 이용하여 고반응성 벤질 브로마이드 중간체로 전환시키고, 이를 정제하지 않고 메탄올 및 탄산칼륨을 첨가함으로써 메틸 에테르 15로 바로 전환시켰다.
불소 원자가 이중 결합에 바로 부착되어 있는 이들 스틸벤 유도체 (화학식 I: R7 또는 R8이 불소)는 널리 공지된 방법에 의해 합성하였다 (예를 들어, Tetrahedron Lett. 43, (2002), 2877-2879).
[18F]15e를 수득하기 위하여, 전구체 15d를 [18F]플루오라이드/탄산칼륨 및 DMSO 중 크립토픽스® 222와 혼합하고 120℃에서 4분간 가열하였다. 조질 생성물을 HPLC로 정제하여 99%가 넘는 방사성 화합물 순도와 10%의 방사성 화합물 수율 (붕괴 보정됨)을 수득하였다. 과정은 90분이 소요되었으며, 합성 종료시 특이적 활성은 70 Ci/mmol로 추정되었다. 전구체 17d로부터 [18F]16e를 수득하기 위하여 유사한 과정을 수행하였다. DMSO 중에서의 초기 반응 후, 혼합물을 HCl 수용액으로 처리하여 BOC기를 제거하였다. HPLC 정제 후 방사성 화합물 순도는 99%가 넘었으며 방사성 화합물 수율은 15%였다. 전체 합성은 110분이 소요되었으며, 합성 종료시 특이적 반응성은 90 Ci/mmol로 추정되었다.
Figure 112007051596658-PCT00019
Figure 112007051596658-PCT00020
Figure 112007051596658-PCT00021
Figure 112007051596658-PCT00022
Figure 112007051596658-PCT00023
화합물 중 일부는 하기 실시예 50 내지 52에 기재되어 있는 바와 같이 전자레인지 합성으로 수정가능하다.
본 발명의 방사능할로겐화된 화합물은 키트로 제공될 수 있는 물질로부터 쉽게 형성되도록 할 수 있다. 영상화제를 형성하기 위한 키트는 예를 들어, 화학식 I의 중간체의 생리학적으로 적합한 용액을 최적의 복합화 조건에 적합한 농도 및 pH로 함유하는 바이알을 포함할 수 있다. 사용자는 바이알에 적절한 양의 방사성 동위원소 및 산화제, 예컨대 과산화수소를 가할 것이다. 그런 다음, 생성된 표지된 리간드를 환자에게 정맥내 투여하고, 뇌의 수용체들은 그로부터의 감마선 또는 광방출을 측정함으로써 영상화될 것이다.
원하는 경우, 방사성 진단제는 임의의 첨가제, 예컨대, pH 조절제 (예를 들어, 산, 염기, 완충제), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산) 또는 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨)를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의료적 판단 범위 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없고, 합리적인 유익/위험비를 가지고, 의도하는 용도에 효과적이며 환자의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한, 본 발명의 화합물의 카르복실산 염 또는 산 부가염, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 또한 포함되는 것은 지방족 모노 및 디카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산 및 알칸디산, 방향족 산, 및 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 이들 염이다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서(in situ) 제조되거나, 정제된 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 추가의 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이 트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴술포네이트 염, 프로피오네이트, 피발레이트, 시클라메이트, 이세티오네이트 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 하는 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다 (예를 들어, 본 명세서에 포함되는 문헌[Berge S. M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci 66:1-19 (1977)] 참조).
본 발명은 또한 아밀로이드 침착물의 영상화 방법에 관한 것이다. 뇌의 생체내 영상화제을 위한 중요한 예비적 요구조건 중 하나는 정맥내 일시 주사 후 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 능력이다.
본 발명의 영상화 방법의 첫 단계에서, 화학식 I, II 또는 III의 표지된 화합물의 검출가능한 양을 조직 또는 환자 내로 도입한다. 화합물은 전형적으로 제약 조성물의 일부이며, 당업자에게 잘 알려진 방법으로 조직 또는 환자에 투여한다.
예를 들어, 화합물은 경구적, 직장내, 비경구적 (정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (분말, 연고 또는 점적) 또는 볼내 또는 비내 스프레이로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 표지된 화합물을 검출가능한 양으로 환자 내에 도입하고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 후, 표지된 화합물을 환자 내에서 비침습적으로 검출한다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 I, II 또는 III의 18F 표지된 화합물을 환자 내에 도입하고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간을 허용한 뒤, 환자의 조직 샘플을 분리하여 조직 내의 표지된 화합물을 환자로부터 떨어져 검출한다. 본 발명의 제3 실시태양에서, 조직 샘플을 환자로부터 분리하여 화학식 I, II 또는 III의 표지된 화합물을 조직 샘플 내에 도입한다. 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기에 충분한 시간이 흐른 뒤, 화합물을 검출한다.
표지된 화합물은 환자에게 일반적 또는 국소적 투여 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 표지된 화합물은 전신에 전달되도록 환자에게 투여될 수 있다. 별법으로, 표지된 화합물은 특정 대상 장기 또는 조직에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자의 알츠하이머병의 진행을 진단 또는 추적하기 위해서 뇌 내의 아밀로이드 침착물을 위치결정 및 정량하는 것이 바람직하다.
용어 "조직"은 환자 신체의 일부를 의미한다. 조직의 예로는 뇌, 심장, 간, 혈관 및 동맥을 포함한다. 검출가능한 양은 선택된 검출 방법에 의해 검출되는데 필요한 표지된 화합물의 양이다. 검출되기 위해 환자 내로 도입되는 표지된 화합물의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 선택된 검출 방법에 의해 검출될 때까지 표지된 화합물의 증가된 양을 환자에게 투여할 수 있다. 표지는 화합물의 검출을 제공하기 위하여 화합물 내에 도입된다.
용어 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 의미한다. 당업자는 또한 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되기 위한 충분한 시간의 양을 결정하는데 익숙하다. 필요한 시간량은 화학식 I, II 또는 III의 표지된 화합물의 검출가능한 양을 환자에게 도입한 뒤, 투여 후 다양한 시점에 표지된 화합물을 검출함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "결합된(associated)"은 표지된 화합물과 아밀로이드 침착물 간의 화학적 상호작용을 의미한다. 결합의 예는 공유 결합, 이온 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 착체를 포함한다.
당업자는 양성자-방출 원자, 예컨대, 18F의 양성자 방출 단층촬영술 (PET) 검출에 익숙하다. 본 발명은 또한 18F 원자가 비-방사능 표지된 불소 원자로 대체된 특정 화합물에 관한 것이다.
방사성 진단제는 신뢰할 수 있는 진단을 보장할 수 있는 충분한 방사능 및 방사능 농도를 가져야 한다. 원하는 수준의 방사능은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제조를 위해 본 명세서에 제공된 방법에 의해 달성될 수 있다.
아밀로이드 침착물의 영상화는 아밀로이드 침착물의 양이 결정될 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 국면은 아밀로이드 플라크 응집의 억제 방법이다. 또한, 본 발명은 환자에게 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 아밀로이드 억제량을 투여함으로써, 아밀로이드 단백질이 응집하여 아밀로이드 침착물을 형성하는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
당업자는 아밀로이드 침착물의 성장이 감소 또는 중지될 때까지 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 환자에게 증가하는 양으로 간단하게 투여함으로써 아밀로이드 억제량을 쉽게 결정할 수 있다. 성장 속도는 상기 기재한 바와 같은 영상화를 이용하거나, 환자로부터 조직 샘플을 취하여 그 안의 아밀로이드 침착물을 관찰함으로써 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위의 용량 수준으로 환자에게 투여할 수 있다. 약 70 kg의 체중을 가지는 정상 인간 성인에 대하여, 체중 1 kg 당 1일 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 용량이면 충분하다. 그러나, 사용하는 특정 용량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 용량은 환자의 요구사항, 치료할 질병의 중증도 및 사용하는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 요소에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
방사성 진단제는 신뢰할 수 있는 진단을 보장할 수 있는 충분한 방사능 및 방사능 농도를 가져야 한다. 원하는 수준의 방사능은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제조를 위해 본 명세서에 제공된 방법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 아밀로이드 침착물의 영상화는 아밀로이드 침착물의 양이 결정될 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하나, 제한하지는 않는다. 당업자가 통상적으로 대면하고 당업자에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적절한 변형 및 조정은 본 발명의 본지 및 범위 내이다.
합성에 사용된 모든 시약은 시판 제품이며, 달리 명시하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 CDCl3 중에서 브루커 DPX 분광분석기 (Bruker DPX spectrometer) (200 MHz) 상에서 수득하였다. 화학적 이동은 내부 TMS에 대한 δ 값 (백만 당 부)으로 기록하였다. 커플링 상수는 헤르츠(hertz)로 기록하였다. 다중성(multiplicity)은 s (단일), d (이중), t (삼중), br (넓음), m (다중)으로 정의된다. 원소 분석은 아틀랜틱 마이크로랩 인크 (Atlantic Microlab INC)에 의해 수행하였다. 각 과정에 대하여, "표준 워크업"이란 다음 단계를 의미한다: 명시된 유기 용매의 첨가, 유기층을 물, 그후 염수로 세척, 유기층을 수층으로부터 분리, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 황산나트륨을 여과로 제거, 및 유기 용매를 감압하에서 제거.
실시예 1
2-(2-{4-[2-(4-메틸아미노-페닐)-비닐]-페녹시}-에톡시)-에탄올 (3a).
질소 대기 하에서, 4-메틸아미노-4'-히드록시 스틸벤 1 (Ono M, et al., Nucl Med Biol. 2003; Wilson A, et al., J Labelled Cpd Radiopharm. 2003) (63 mg, 0.28 mmol) 및 2a (42 mg, 0.34 mmol)를 무수 DMF (5.0 ml)에 용해한 뒤, 탄산칼륨 (125 mg, 0.91 mmol)을 가하였다. 현탁액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였 다. 실온으로 냉각한 뒤, 디클로로메탄을 이용하여 표준 워크업을 적용하고, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 4% 메탄올)로 정제하여 화합물 3a (67 mg, 76%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00024
실시예 2
2-[-2-(2-{4-[2-(4-메틸아미노-페닐)-비닐]-페녹시}-에톡시)-에톡시]-에탄올 (3b).
화합물 3b를 화합물 3a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 DMF (10 ml) 중 1 (150 mg, 0.67 mmol), 2b (136 mg, 0.81 mmol) 및 탄산칼륨 (277 mg, 2.01 mmol)으로부터 제조하였다. 3b (180 mg, 76%):
Figure 112007051596658-PCT00025
실시예 3
2-{2-[2-(2-{4-[2-(4-메틸아미노-페닐)-비닐]-페녹시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에탄올 (3c).
TBAF (THF 중 1M, 0.06 ml)를 THF (1 ml) 중 화합물 7c (12 mg, 0.023 mmol)의 용액에 주사기를 통해 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 4.5% 메탄올)로 정제하여 3c (8.7 mg, 94%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00026
실시예 4
2-(2-{2-[2-(2-{4-[2-(4-메틸아미노-페닐)-비닐]-페녹시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에탄올 (3d).
화합물 3d를 화합물 3c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 7d (15 mg, 0.027 mmol) 및 THF (1 ml) 중 TBAF (THF 중 1M, 0.06 ml)로부터 제조하였다. 3d (7.8 mg, 65%):
Figure 112007051596658-PCT00027
실시예 5
2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에탄올 (5c).
테트라에틸렌 글리콜 4c (1.12 g, 5.77 mmol) 및 TBDMSCl (0.87 g, 5.77 mmol)를 디클로로메탄 (25 ml)에 용해한 뒤, 트리에틸 아민 (1.46 g, 14.4 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5c (744 mg, 42%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00028
실시예 6
2-[2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에탄올 (5d).
화합물 5d를 화합물 5c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (25 ml) 중 펜타에틸렌 글리콜 4d (1.13 g, 4.72 mmol), TBDMSCl (0.78 g, 5.19 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.2 g, 11.8 mmol)으로부터 제조하였다. 5d (668 mg, 40%):
Figure 112007051596658-PCT00029
실시예 7
(2-{2-[2-(2-브로모-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (6c).
화합물 5c (680 mg, 2.20 mmol) 및 사브롬화탄소 (947 mg, 2.86 mg)를 디클로로메탄 (20 ml)에 용해하였다. 용액을 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하고, 피리딘 (2.0 ml)을 가한 뒤 트리페닐포스핀 (749 mg, 0.286 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 6c (680 mg, 79.6%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00030
실시예 8
[2-(2-{2-[2-(2-브로모에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-tert-부틸- 디메틸실란 (6d).
화합물 6d를 화합물 6c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (20 ml) 중 5d (624 mg, 1.77 mmol), 사브롬화탄소 (761 mg, 2.30 mmol), 트리페닐포스핀 (602 mg, 2.30 mmol) 및 피리딘 (2.0 ml)으로부터 제조하였다. 6d (400 mg, 52.3%):
Figure 112007051596658-PCT00031
실시예 9
{4-[2-(4-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-아민 (7a).
화합물 3a (45 mg, 0.14 mmol) 및 TBDMSCl (33 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해한 뒤, 이미다졸 (20 mg, 0.29 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1.5% 메탄올)로 정제하여 7a (56 mg, 91%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00032
실시예 10
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시) -페닐]-비닐}-페닐)-메틸-아민 (7b).
화합물 7b를 화합물 7a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (10 ml) 중 3b (136 mg, 0.38 mmol), TBDMSCl (86 mg, 0.57 mmol) 및 이미다졸 (52 mg, 0.76 mmol)로부터 제조하였다. 7b (170 mg, 95%):
Figure 112007051596658-PCT00033
실시예 11
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-아민 (7c).
화합물 7c를 화합물 3a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 DMF (10 ml) 중 1 (98 mg, 0.44 mmol), 6c (210 mg, 0.57 mmol) 및 K2CO3 (300 mg, 2.18 mmol)로부터 제조하였다. 7c (213 mg, 95%):
Figure 112007051596658-PCT00034
실시예 12
{4-[2-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-아민 (7d).
화합물 7d를 화합물 3a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 DMF (10 ml) 중 1 (97 mg, 0.43 mmol), 6d (197 mg, 0.47 mmol) 및 K2CO3 (297 mg, 2.15 mmol)로부터 제조하였다. 7d (220 mg, 91%):
Figure 112007051596658-PCT00035
실시예 13
{4-[2-(4-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8a).
질소 대기 하에서, 7a (54 mg, 0.13 mmol)를 무수 DMF (5.0 ml)에 용해한 뒤, Boc-무수물 (84 mg, 0.25 mmol)을 가하였다. 용액을 밤새 환류하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 8a (60 mg, 90%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00036
실시예 14
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-페닐]-비닐}-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8b).
화합물 8b를 화합물 8a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (10 ml) 중 7b (124 mg, 0.26 mmol) 및 Boc-무수물 (218 mg, 0.66 mmol)로부터 제조하였다. 8b (130 mg, 86%):
Figure 112007051596658-PCT00037
실시예 15
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8c).
화합물 8c를 화합물 8a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (5 ml) 중 7c (84 mg, 0.16 mmol) 및 Boc-무수물 (163 mg, 0.49 mmol)로부터 제조하였다. 8c (86 mg, 86%):
Figure 112007051596658-PCT00038
실시예 16
{4-[2-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8d).
화합물 8d를 화합물 8a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (10 ml) 중 7d (210 mg, 0.51 mmol) 및 Boc-무수물 (840 mg, 2.54 mmol)로부터 제조하였다. 8d (174 mg, 66.7%):
Figure 112007051596658-PCT00039
실시예 17
[4-(2-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9a).
화합물 9a를 화합물 3c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (5 ml) 중 8a (56 mg, 0.11 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 0.21 ml)로부터 제조하였다. 9a (36 mg, 82%):
Figure 112007051596658-PCT00040
실시예 18
{4-[2-(4-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9b).
화합물 9b를 화합물 3c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (10 ml) 중 8b (118 mg, 0.21 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 0.42 ml)로부터 제조하였다. 9b (94 mg, 99.7%):
Figure 112007051596658-PCT00041
실시예 19
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-페닐]-비닐}-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9c).
화합물 9c를 화합물 3c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 8b (66 mg, 0.11 mmol), TBAF (THF 중 1M, 0.22 ml) 및 THF (5 ml)로부터 제조하였다. 9c (50 mg, 93.0%):
Figure 112007051596658-PCT00042
실시예 20
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9d).
화합물 9d를 화합물 3c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (5 ml) 중 8d (76 mg, 0.12 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 0.24 ml)로부터 제조하였다. 9d (52 mg, 82.7%):
Figure 112007051596658-PCT00043
실시예 21
메탄술폰산 2-[2-(4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-페닐]-비닐}-페녹시)-에톡시]-에틸 에스테르 (10a).
화합물 9a (36 mg, 0.087 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml)에 용해한 뒤, 트리에틸아민 (44 mg, 0.44 mmol)을 가하였다. 그후 메탄술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.26 mmol)를 주사기를 통해 가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 2.0% 메탄올)로 정제하여 10a (39 mg, 91%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00044
실시예 22
메탄술폰산 2-{2-[2-(4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-페닐]-비닐}-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스테르 (10b).
화합물 10b를 화합물 10a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (8 ml) 중 9b (81 mg, 0.18 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (62 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (88 mg, 0.88 mmol)으로부터 제조하였다. 10b (82 mg, 86.5%):
Figure 112007051596658-PCT00045
실시예 23
메탄술폰산 2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-페닐]-비닐}-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스테르 (10c).
화합물 10c를 화합물 10a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (5 ml) 중 9c (50 mg, 0.10 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (46 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mg, 0.50 mmol)으로부터 제조하였다. 10c (56 mg, 96.9%):
Figure 112007051596658-PCT00046
실시예 24
메탄술폰산 2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-페닐]-비닐}-페녹시)-에톡시]-에톡시}-에톡시]-에톡시)-에틸 에스테르 (10d).
화합물 1 0d를 화합물 10a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 디클로로메탄 (5 ml) 중 9d (58 mg, 0.11 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (49 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (54 mg, 0.54 mmol)으로부터 제조하였다. 10d (63 mg, 95%):
Figure 112007051596658-PCT00047
실시예 25
[4-(2-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11a).
무수 TBAF (Cox DP, et al., J Org Chem. 1984;49:3216-19) (38.5 mg, 0.15 mmol)를 무수 THF (3 ml) 중 화합물 10a (14.5 mg, 0.03 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업을 실시하고, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 화합물 11a (7 mg, 57%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00048
실시예 26
{4-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11b).
화합물 11b를 화합물 11a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (10 ml) 중 10b (21 mg, 0.04 mmol) 및 TBAF (52 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 11b (17 mg, 94%):
Figure 112007051596658-PCT00049
실시예 27
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-페닐]-비닐}-페닐)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11c).
화합물 11c를 화합물 11a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (5 ml) 중 10c (18 mg, 0.03 mmol) 및 TBAF (42 mg, 0.16 mmol)로부터 제조하였다. 11c (12 mg, 77%):
Figure 112007051596658-PCT00050
실시예 28
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11d).
화합물 11d를 화합물 11a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 THF (5.0 ml) 중 10d (15 mg, 0.024 mmol) 및 TBAF (32 mg, 0.12 mmol)로부터 제조하였다. 11d (11 mg, 84%):
Figure 112007051596658-PCT00051
실시예 29
[4-(2-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-아민 (12a).
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 디클로로메탄 (1 ml) 중 화합물 11a (7.0 mg, 0.017 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 1.0% 메탄올)로 정제하여 화합물 12a (3 mg, 56%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00052
실시예 30
{4-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메 틸-아민 (12b).
화합물 12b를 화합물 12a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 트리플루오로아세트산 (1 ml) 및 디클로로메탄 (2 ml) 중 11b (17 mg, 0.037 mmol)로부터 제조하였다. 12b (9 mg, 68%):
Figure 112007051596658-PCT00053
실시예 31
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-페닐]-비닐}-페닐)-메틸-아민 (12c).
화합물 12c를 화합물 12a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 중 11c (12 mg, 0.024 mmol)로부터 제조하였다. 12c (7 mg, 73%):
Figure 112007051596658-PCT00054
실시예 32
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-아민 (12d).
화합물 12d를 화합물 12a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 트리플루오로아세트산 (0.3 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 중 11d (10 mg, 0.018 mmol)로 부터 제조하였다. 12d (6 mg, 73%):
Figure 112007051596658-PCT00055
실시예 33
[18F][4-(2-{4-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-아민 ([18F]12a).
18O(p,n)18F 반응을 이용한 사이클로트론(cyclotron)에 의해 제조된 [18F]플루오라이드를 [18O]-풍부수 중 수용액으로서 셉-팩 라이트 (Sep-Pak Light) QMA 카트리지를 통해 통과시켰다. 카트리지를 에어플로우로 건조하고, 18F 활성을 크립토픽스 222 (K222)/K2CO3 용액 (CH3CN/H2O 1.77/0.23 중 22 mg의 K222 및 4.6 mg의 K2CO3) 2 mL로 용리하였다. 용매를 아르곤 증기 하에서 120℃에서 제거하였다. 잔류물을 등비등혼합체로서 아르곤 증기 하에서 120℃에서 무수 CH3CN 1 mL로 2회 건조하였다. DMSO (0.2 mL) 중 메실레이트 전구체 10a (4 mg)의 용액을 건조된 18F 활성물을 함유하는 반응 용기에 가하였다. 용액을 120℃에서 4분간 가열하였다. 물 (2 mL)을 가하고 용액을 1분간 냉각하였다. 그후 HCl (10% 수용액, 0.5 mL)를 가하고, 혼합물을 다시 5분간 120℃로 가열하였다. NaOH 수용액을 가하여 pH를 염기성 (pH 8-9)으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 mL x 2)로 추출하고, 합 한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 아르곤 증기하에서 온건한 가열 (55-60℃)을 이용하여 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 용해하고 정제를 위해 HPLC에 주입하였다 [해밀톤(Hamilton) PRP-1 세미-프렙 컬럼 (7.0 x 305 mm, 10 ㎛), CH3CN/디메틸글루타레이트 완충액 (5 mM, pH 7) 9/1; 유속 2 mL/분]. 이 HPLC 시스템에서 12a의 보유 시간은 8.9분이었으며, 전구체 10a (보유 시간 = 12분) 및 가수분해 부산물 (보유 시간 = 6.2분)로부터 잘 분리되었다. 제조는 90분이 소요되었으며, 방사성 화합물 수율은 20% (붕괴 보정됨)였다. 방사성 화합물 순도 및 특이적 활성을 결정하기 위하여, 분석적 HPLC를 사용하였다 [해밀톤 PRP-1 분석용 컬럼 (4.1 x 250 mm, 10 ㎛), CH3CN/디메틸글루타레이트 완충액 (5 mM, pH 7) 9/1; 유속 0.5 mL/분]. 이 시스템에서 12a의 보유 시간은 10.8분이었으며, 방사성 화합물 순도 (RCP)는 99%가 넘었다. 특이적 활성은 정제된 [18F]10의 UV 피크 강도를 알려진 농도의 참조용 비-방사성 화합물과 비교하여 평가하였다. 제조 후 특이적 활성은 1,000-1,500 Ci/mmol였다.
실시예 34
[18F]{4-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-페닐)-비닐]-페닐}-메틸-아민 ([18F]12b).
유사한 반응을 이용하여 [18F]12b를 10b로부터 수득하였다. 방사성 화합물 수율은 30% (붕괴 보정됨)였고, 방사성 화합물 순도는 99%가 넘었다. 상기 기술한 분석적 시스템에 대한 12b의 HPLC 보유 시간은 11.7분이었다 (특이적 활성 = 1,300-1,500 Ci/mmol).
실시예 35
[18F][(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-페닐]-비닐}-페닐)-메틸-아민 ([18F]12c).
유사한 반응을 이용하여 [18F]12c를 10c로부터 수득하였다. 방사성 화합물 수율은 10% (붕괴 보정됨)였고, 방사성 화합물 순도는 99%가 넘었다. 상기 기술한 분석적 시스템에 대한 12c의 HPLC 보유 시간은 11.7분이었다 (특이적 활성 = 900 Ci/mmol).
실시예 36
[18F][[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-페닐}-비닐)-페닐]-메틸-아민 ([18F]12d).
유사한 반응을 이용하여 [18F]12d를 10b로부터 수득하였다. 방사성 화합물 수율은 20% (붕괴 보정됨)였고, 방사성 화합물 순도는 99%가 넘었다. 상기 기술한 분석적 시스템에 대한 12d의 HPLC 보유 시간은 10.7분이었다 (특이적 활성 = 1,000-1,500 Ci/mmol).
실시예 37
4-아미노-4'-히드록실 스틸벤 (14a)
염화 제1 주석 (11.8 g, 0.062 mol)을 에탄올 (100 mL) 중 화합물 13a (프린톤 랩(Frinton Lab)) (3.0 g, 0.012 mol)의 용액에 가한 뒤, 농축 염산 (5.0 mL)을 가하였다. 용액을 3시간 동안 환류하고, 밤새 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 수산화나트륨 수용액 (1N)을 가하여 pH를 8.5-9로 조정하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 조질 생성물 14a를 수득하였다 (2.6 g, ~100%). 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112007051596658-PCT00056
실시예 38
4-N,N'-디메틸아미노-4'-히드록실 스틸벤 (15a)
14a (211 mg, 1.0 mmol), 파라포름알데히드 (300 mg, 10 mmol) 및 소듐 시아노보로히드리드 (189 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 아세트산 (10 mL)을 가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 물 100 mL에 부었다. 탄산나트륨을 가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2.5% 메탄올)로 정제하여 15a를 백색 고체 (214 mg, 89.5%)로 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00057
실시예 39
4-N,N'-디메틸아미노-4'-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시) 스틸벤 (15b)
질소 대기 하에서, 15a (100 mg, 0.38 mmol)를 무수 DMF (5.0 mL)에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨 (140 mg, 1.0 mmol), 그후 5-브로모메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥산 20m 1 (105 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업을 실시하고 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 1% 메탄올)로 정제하여 화합물 15b (100 mg, 72%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00058
실시예 40
4-N,N'-디메틸아미노-4'-(1,3-디히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (15c)
화합물 15b (180 mg, 0.49 mmol)를 아세톤 (5.0 mL)에 현탁하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 1N HCl (5.0 mL, 5.0 mmol)를 천천히 20분에 걸쳐 가하였다. 현탁액은 첨가 중 투명한 용액으로 변하였다. 용액을 0℃에서 추가로 30분간 교반한 뒤 30분간 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 가하여 pH를 8.5-9로 조정하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 화합물 15c를 백색 고체 (140 mg, 87%)로 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00059
실시예 41
4-N,N'-디메틸아미노-4'-(1-토실-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (15d)
화합물 15c (158 mg, 0.49 mmol)를 무수 피리딘 (15 mL)에 용해하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 토실 클로라이드 (137 mg, 0.72 mmol)를 가하고, 용액을 0℃에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 모노토실레이트 화합물 15d를 백색 고체 (95 mg, 41%)로 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00060
실시예 42
4-N,N'-디메틸아미노-4'-(1-플루오로-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (15e)
화합물 15d (40 mg, 0.083 mmol)를 무수 THF (5 mL)에 용해하였다. 질소 대기 하에서, 무수 THF (1.0 mL) 중 무수 TBAF (150 mg, 0.5 mmol)를 천천히 가하였다. 그후 용액을 3시간 동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업을 실시하고, 잔류물에 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 적용하여 생성물 15e (17 mg, 62%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00061
실시예 43
4-니트로-4'-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥산-5-일메톡시) 스틸벤 (13b)
화합물 13b를 화합물 15b에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 13a (241 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 13b (260 mg, 70%):
Figure 112007051596658-PCT00062
실시예 44
4-니트로-4'-(1,3-디히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (13c)
화합물 13c를 화합물 15c에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 13b (260 mg, 0.7 mmol)로부터 제조하였다. 13c (190 mg, 82%):
Figure 112007051596658-PCT00063
실시예 45
4-니트로-4'-(1-토실-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (13d)
화합물 13d를 화합물 15d에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 13c (80 mg, 0.24 mmol)로부터 제조하였다. 13d (66 mg, 56%):
Figure 112007051596658-PCT00064
실시예 46
4-니트로-4'-(1-플루오로-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (13e).
화합물 13e를 화합물 15e에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 13d (33 mg, 0.069 mmol)로부터 제조하였다. 13e (20 mg, 88%):
Figure 112007051596658-PCT00065
실시예 47
4-아미노-4'-(1-플루오로-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (14e).
화합물 14e를 화합물 14a에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 13e (37 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 14e (24 mg, 71%):
Figure 112007051596658-PCT00066
실시예 48
4-N-메틸-아미노-4'-(1-플루오로-3-히드록시-프로판-2-일메톡시) 스틸벤 (16e)
질소 대기 하에서, 소듐 메톡시드 (22 mg, 0.4 mmol), 그후 파라포름알데히드 (12 mg, 0.4 mmol)를 메탄올 (6 mL) 중 화합물 14e (24 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 가하였다. 용액을 2시간 동안 가열환류하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로히드리드 (15 mg, 0.4 mmol)를 여러번에 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 환류하고 부순 얼음 조각에 부었다. 디클로로메탄을 이용한 표준 워크업 후, 잔류물에 실리카 겔 제조용 TLC (디클로로메탄 중 4.5% 메탄올)를 적용하여 생성물 16e (23 mg, 92%)를 수득하였다.
Figure 112007051596658-PCT00067
실시예 49
4-N-메틸-아미노-4'-히드록시 스틸벤 (16a)
화합물 16a를 화합물 16e에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 이용하여 14a (105 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 16a (100 mg, 89%):
Figure 112007051596658-PCT00068
실시예 50
12 (n = 6, 8) 스틸벤의 제조를 위한 일반적인 전자레인지 방법
전자레인지 합성: DMF (1 mL/0.05 mmol SB-13) 중 16a, 알킬화제 (1 당량) 및 K2CO3 (3 당량)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 다음 조건에서 전자레인지 오븐에서 가열하였다: 180℃, 10분, 높은 흡수 수준. 그후 용매를 제거하고 PTLC [전개 용매로서 CH2Cl2-MeOH (97:3)]에 의하여 원하는 생성물을 수득하였다 (수율: 사용한 알킬화제에 따라 42-60%).
실시예 51
(4-(2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-페닐)-비닐)-페닐)-메틸-아민 (12, n = 6):
수율: 60%.
Figure 112007051596658-PCT00069
실시예 52
(4-(2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-플루오로-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-페닐)-비닐)-페닐)-메틸-아민 (12, n = 8):
수율: 42%.
Figure 112007051596658-PCT00070
실시예 53
뇌 조직 균질화물의 제조
부검 시 AD 환자로부터 사후 뇌 조직을 수득하고, 현재의 기준 (NIA-Reagan Institute Consensus Group, 1997)에 의해 신경병리학적 진단을 확인하였다. 그후 AD 환자의 절단한 회색질로부터 포스페이트 완충된 염수 (PBS, pH 7.4) 중에 약 100 mg 습윤 조직/ml의 농도로 균질화물을 제조하였다 (모터-작동식 유리 균질화기에서 30초간 6의 설정으로). 균질화물을 1 ml 분량씩 분취하고 -70℃에서 6-12개월간 결합 신호의 손실 없이 보관하였다.
실시예 54
결합 연구
종전에 보고된 바와 같이, 2,200 Ci/mmol의 특이적 활성과 95%가 넘는 방사성 화합물 순도를 가지는 [125I]IMPY를 표준 요오도탈스탄닐화(iododestannylation) 반응을 이용하여 제조하고, 단순화된 C-4 미니 컬럼 (Kung M-P, et al., Euro J Nucl Med Mol Imag. 2004;31:1136-45)에 의해 정제하였다. 12 x 75 mm의 보로실리케이트 유리관에서 결합 검정을 수행하였다. 반응 혼합물은 뇌 균질화물 50 ㎕ (20-50 ㎍), [125I]IMPY (PBS 중에 0.04-0.06 nM로 희석됨) 50 ㎕ 및 억제제 (0.1% 소 혈청 알부민 BSA를 함유하는 PBS 중에 10-5-10-10 M로 순차 희석됨) 50 ㎕를 최종 부피 1 ml에 함유하였다. 비특이적 결합은 동일한 검정관 내에 IMPY (600 nM)의 존재로 정의된다. 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 뒤, 결합된 방사능 물질 및 유리 방사능 물질을 브란델 M-24R 세포 수집기 (Brandel M-24R cell harvester)를 이용하여 와트만(Whatman) GF/B 필터를 통해 진공 여과하여 분리한 뒤, 실온에서 PBS 3 ml로 2회 세척하였다. 결합된 125I 리간드를 함유하는 필터를 감마 계수계 (패커드(Packard) 5000)에서 70%의 계수 효율로 방사능 물질 함량에 대해 검정하였다. 검정 조건 하에서, 특이적으로 결합된 분획은 총 방사능 물질의 15% 미만이었다. 억제 실험 결과에 대하여, Ki값을 계산하는데 이용한 EBDA를 사용하여 비-직선 회귀 분석을 실시하였다. 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
Figure 112007051596658-PCT00071
각 수치는 이중(duplicate)으로 수행한 3회의 독립적인 측정으로부터 수득하였다.
플루오르화된 PEG 스틸벤 (12a-d)은 우수한 결합 친화성을 나타냈고 (Ki = 2.9-6.7 nM), 상응하는 히드록실 치환기 유사체 (3a-d)도 매우 높은 결합 친화성을 나타냈다 (Ki = 2.8-5.2 nM) (표 1). 이러한 일련의 표지된 제제 [18F]12a-d의 친지질성은 적절한 범위 내였다 (logP 값은 n = 2 내지 5에 대하여 각각 2.52, 2.41, 2.05 및 2.28이었다). PEG기는 Aβ 플라크-특이적 결합 친화성에 영향을 미치지 않고, 분자 크기 및 불소 원자와 스틸벤 중심 구조 간의 거리를 조절할 수 있다.
실시예 55
필름 자가방사기록법
분말 드라이아이스 중에 뇌를 냉동하여 AD 환자의 뇌 절편을 수득하고 20 ㎛ 두께 절편으로 절단하였다. 절편을 실온에서 1시간 동안 [18F]추적물질 (200,000-250,000 cpm/200 ㎕)과 함께 인큐베이션하였다. 그후 절편을 40% EtOH 중 포화 Li2CO3 용액에 침지시키고 (2분간 세척 2회) 40% EtOH로 세척한 뒤 (2분간 세척 1회), 물로 30초간 세정하였다. 건조 후, 18F-표지된 절편을 밤새 코닥(Kodak) MR 필름에 노출시켰다.
실시예 56
[18F]12b 및 [18F]12d를 이용한 생체내 플라크 표지화
아스트라제네카(AstraZeneca)의 호의로 제공된 이중 트랜스제닉 APP/PS1 또는 단일 트랜스제닉 APP2576 마우스를 이용하여 생체내 평가를 수행하였다. 1% 이소플루란으로 마취한 후, 0.1% BSA 용액 200 ㎕ 중 [18F]12b 또는 [18F]12d 250-300 μCi를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 동물이 회복하도록 60분간 둔 뒤, 단두술로 희생시켰다. 뇌를 즉시 분리하여 분말 드라이아이스에 냉동하였다. 20 ㎛ 절편을 절단하고 밤새 코닥 MR 필름에 노출시켰다. 이렇게 하여 생체외 필름 자가방사기록을 수득하였다.
실시예 57
정상 마우스의 장기 분포
이소플루란 마취 하에서, [18F]추적물질 (5-10 μCi)을 함유하는 0.1% 소 혈청 알부민 용액 0.15 mL을 ICR 마우스 (22-25 g, 수컷)의 꼬리 정맥 내로 직접 주사하였다. 주사 120분 후, 마우스 (각 시점에 대하여 n = 3)를 경추 탈골에 의해 희생시켰다. 대상 장기를 분리하고 칭량한 뒤, 자동 감마 계수계를 이용하여 방사능 함량에 대해 방사능 활성을 검정하였다. 적절히 희석된 주사된 물질의 분취액과 조직 계수 수를 비교하여 장기 당 퍼센트 용량을 계산하였다. 혈액의 총 활성은 혈액이 총 체중의 7%라는 가정하에 계산하였다. 희석된 초기 용량의 계수 수와 조직 계수 수를 비교하여 샘플의 %용량/g을 계산하였다.
Figure 112007051596658-PCT00072
[18F]12a-d를 포함하는 방사성 화합물은 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 투과하여, 정맥내 주사 2분 후 정상 마우스에서 우수한 뇌 흡수 (6.6-8.1 %용량/g 뇌)를 나타냈다 (표 2A 및 B). 정상 마우스를 생체분포 실험에 사용되었기 때문에, 이들 어린 마우스 뇌에서는 Aβ 플라크가 관찰되지 않을 것으로 예상되었고, 따라서, 표지된 제제 [18F]12a-d는 정맥내 주사 60분 후 뇌로부터 빠르게 제거되었다 (1.2-2.6 %용량/g 뇌). 정상 마우스 뇌 (뇌에 Aβ 플라크를 포함하지 않음)에서의 높은 초기 흡수 및 빠른 제거는 Aβ 플라크-표적화 영상화제에 대하여 매우 바람직한 특성이다. 표 2에 보고한 값은 [11C]PIB 및 [11C]SB-13에 대해 보고된 값과 대등하다 (Mathis CA, et al., Curr Pharm Des. 2004;10:1469-92; Ono M, et al., Nucl Med Biol. 2003; Mathis CA, et al., J Med Chem. 2003).
[18F]12b의 자세한 생체분포는 표 2A에 나타냈다. 주사 2분 후, 화합물은 간, 신장, 폐 및 근육에 흡수되어, 일반적인 혈액 관류 패턴을 반영하는 것으로 보인다. 120분에 뼈 흡수가 높았는데 (2.74 % 용량/g), 이는 생체내 탈플루오르화(defluorination)가 있을 수 있음을 암시한다. 그러나, 유리 불소는 뇌 조직에 의해 흡수되지 않으므로, 뼈 흡수는 상대적으로 낮았다. 다른 PEG 스틸벤 유도체, 12a,c,d는 유사한 생체분포 패턴을 나타냈다 (표 2B).
실시예 58
분배 계수(Partition coefficient)
시험관에서 [18F]추적물질을 1-옥탄올 및 완충액 (0.1 M 포스페이트, pH 7.4) 각각 3 g과 혼합하여 분배 계수를 측정하였다. 시험관을 실온에서 3분간 볼텍스 (vortex)한 뒤, 5분간 원심분리하였다. 1-옥탄올 및 완충액 층으로부터의 2개의 칭량한 샘플 (각 0.5 g)을 웰 계수계에서 계수하였다. 1-옥탄올의 cpm/g 대 완충액의 cpm/g 비율을 계산하여 분배 계수를 결정하였다. 1-옥탄올 층의 샘플을 균일한 분배 계수 값이 수득될 때까지 재분배하였다 (통상적으로 3 또는 4회 분배). 측정은 삼중(triplate)으로 실시하고, 3회 반복하였다.
당업자는 본 발명 또는 그의 임의의 실시태양의 범위에 영향을 미치지 않으면서, 조건, 제제 및 다른 파라미터의 넓고 동등한 범위 내에서 동일한 것을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그들의 전문이 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 약물 전구체.
    <화학식 I>
    Figure 112007051596658-PCT00073
    상기 식에서,
    R1은 하기 a 내지 k로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a. NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)d 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임),
    b. 히드록시,
    c. C1 - 4알콕시,
    d. 히드록시(C1-4)알킬,
    e. 할로겐,
    f. 시아노,
    g. 수소,
    h. 니트로,
    i. (C1-C4)알킬,
    j. 할로(C1-C4)알킬, 및
    k. 포르밀;
    R1'은 하기 a 내지 f로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    a. 123I, 125I, 131I, 18F 또는 76Br,
    b. 수소,
    c. 18F(C1 -4)알킬,
    d. [18F(C1 -4)알킬]아미노,
    e. [18F(C1-C4)알킬]알킬아미노, 및
    f. 18F(C1-C4)알콕시;
    R2는 하기 i 내지 iv로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    i. 히드록실, C1 - 4알콕시, (C1-C4)-알킬옥소알크(C1-C4)옥시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, (C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)-알킬옥소(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)-알킬옥소(C1- C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)-알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 할로(C1-C4)알킬, NR6R6' (여기서 R6 및 R6'은 독립적으로 수소, 히드록시(C1-C4)알킬 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 페닐(C1-C4)알킬, 18F(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알콕시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시, 18F(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥소(C1-C4)알킬옥시 또는 18F(C1-C4)알킬;
    ii.
    Figure 112007051596658-PCT00074
    (상기 식에서, q는 1 내지 10의 정수이고; Z는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 (C1 -4)알콕시, 18F 치환된 벤질옥시, 임의로는 18F-페녹시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 임의로는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 다.)
    iii.
    Figure 112007051596658-PCT00075
    (상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.)
    iv.
    Figure 112007051596658-PCT00076
    (상기 식에서, Y는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시, 임의로는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 임의로는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시, 임의로는 18F-페녹시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴, 임의로는 18F-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.);
    R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R7 및 R8 중 하나 이상은 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1'이 수소이고, R1이 NRaRb이며, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7 및 R8이 수소 또는 불소이고, R7 및 R8 중 하나 이상이 불소인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 하기 식 ii의 기인 화합물.
    ii.
    Figure 112007051596658-PCT00077
    상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, q가 2 내지 5의 정수인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각 경우에 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, q가 3 내지 4의 정수인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 18F인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00078
    상기 식에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다.
  10. 제8항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00079
    상기 식에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다.
  11. 제2항에 있어서, R2가 하기 식 iii의 기인 화합물.
    iii.
    Figure 112007051596658-PCT00080
    상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, Z가 18F인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각 경우에 수소인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R2가 하기 식 iv의 기인 화합물.
    iv.
    Figure 112007051596658-PCT00081
    상기 식에서, U는 히드록시이다.
  15. 제14항에 있어서, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40이 각 경우에 수소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00082
    상기 식에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다.
  17. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007051596658-PCT00083
    상기 식에서,
    R1은 하기 a 내지 d로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a. NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 (CH2)dX (여기 서, X는 18F이고, d는 1 내지 4의 정수임)이거나, Ra 및 Rb 양자 모두가 산소이며 니트로를 형성한다.),
    b. 히드록시,
    c. C1 - 4알콕시, 및
    d. 히드록시(C1-4)알킬;
    R2는 하기 i 내지 iii로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    i.
    Figure 112007051596658-PCT00084
    (상기 식에서, q는 2 내지 10의 정수이고; Z는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 (C1 -4)알콕시, 18F 치환된 벤질옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R30, R31, R32 및 R33은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1 - 4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
    ii.
    Figure 112007051596658-PCT00085
    (상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.)
    iii.
    Figure 112007051596658-PCT00086
    (상기 식에서, Y는 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 수소, 히드록시, 18F, 18F 치환된 벤조일옥시, 18F 치환된 페닐(C1-4)알킬, 18F 치환된 아릴옥시 및 18F 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 각 경우에 독립적으로 수소, 18F, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.);
    R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. 제17항에 있어서, R1이 NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R2가 하기 식 i의 기인 화합물.
    i.
    Figure 112007051596658-PCT00087
    상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, q가 2 내지 5의 정수인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각 경우에 수소인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00088
  24. 제22항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00089
  25. 제18항에 있어서, R2가 하기 식 ii의 기인 화합물.
    ii.
    Figure 112007051596658-PCT00090
    상기 식에서, Z, R30, R31, R32 및 R33은 상기 기재한 바와 같다.
  26. 제25항에 있어서, Z가 18F인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33이 각 경우에 수소인 화합물.
  29. 제18항에 있어서, R2가 하기 식 iii의 기인 화합물.
    iii.
    Figure 112007051596658-PCT00091
    상기 식에서, U는 히드록시이다.
  30. 제29항에 있어서, R34, R35, R36, R37, R38, R39 및 R40이 각 경우에 수소인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 화합물.
    Figure 112007051596658-PCT00092
  32. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007051596658-PCT00093
    상기 식에서, n은 1 내지 4의 정수이고;
    R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬 및 히드록시(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R41은 히드록시 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, Ra 및 Rb 양자 모두가 산소이며 니트로를 형성한다.
  33. 제32항에 있어서, n이 1이고, R41이 히드록시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항, 제17항 및 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  35. 제1항, 제17항 및 제32항 중 어느 한 항의 방사능 표지된 화합물을 포함하는, 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 진단용 조성물.
  36. a. 제35항의 진단용 조성물의 검출가능한 양을 포유동물 내로 도입하는 단계;
    b. 표지된 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합되도록 충분한 시간을 허용하는 단계; 및
    c. 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 결합한 표지된 화합물을 검출하는 단계
    를 포함하는 아밀로이드 침착물의 영상화 방법.
  37. 아밀로이드 플라크 응집을 억제하기에 효과적인 양의 제34항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 아밀로이드 플라크 응집의 억제 방법.
KR1020077016290A 2004-12-17 2005-12-19 스틸벤 유도체, 및 아밀로이드 플라크에 결합 및영상화하기 위한 그의 용도 KR101321619B1 (ko)

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