JP6081997B2 - Petイメージングに適したフッ素化スチルベンの製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンの製剤、及びより具体的には、非経口的に、例えば静脈内に投与可能な製剤であって、前記脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンが、下記で定義されるようなフッ素化スチルベンである、製剤に関する。さらに、本発明は、哺乳動物のPETイメージングに適した本発明の医薬製剤の滅菌濾過のための方法に関する。
患者のポジトロン断層撮影(PET)イメージングに有用なスチルベンは、国際公開第2003/018070号A1および国際公開第2006/066104号A1から公知である。スチルベンは、18F放射性同位体で放射性標識されるが、放射性標識は、スチルベン前駆体及び[18F]の存在下において、有機溶液中で生じる。スチルベン前駆体は、乾燥条件中にあってもよく、且つ任意で、不活性な医薬的に許容される担体及び/又はこれに添加される補助物質、並びに還元剤及び任意でキレート剤を有する。フッ素で放射性標識されたスチルベン(PETトレーサー)溶液は、任意の添加剤、例えばpH調整剤(例えば酸、塩基、緩衝剤)、安定化剤(例えばアスコルビン酸)、又は等張化剤(例えば塩化ナトリウム)を含んでもよい。
本発明は、脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンの製剤、より具体的には非経口で、例えば静脈内に投与可能な製剤であって、前記脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンがこれらの18F標識された医薬品である、製剤に関する。さらに、本発明は、前記医薬製剤の滅菌濾過のための方法に関する。
本発明は、医薬品、例えば放射性トレーサーを含む製剤であって、前記医薬製剤が、哺乳動物への非経口投与に適している、製剤に関する。
・脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン及びこれらの好適な塩、
・エタノール、
・ポリエーテル、
・アスコルビン酸、並びに
・アスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・Fが18Fである場合、0.03GBq/mL〜5GBq/mL脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン、又は0.01μg/mL〜5μg/mL脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン、及びこれらの好適な塩、
・8%v/v〜25%v/vエタノール、
・10%w/v〜25%w/vポリエーテル、
・0.01%〜3%w/vアスコルビン酸、並びに
・0.01%〜20%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
本明細書で用いられる、スチルベンなる用語とは、式Aの化合物
Xは、CH及びNを含む群から選択され、
Yは、CH及びNを含む群から選択され、
R1は、NR3R4であり、
好ましくは、R3は(C1−C4)アルキルであり、
好ましくは、R4はH及びBoc(tert−ブトキシカルボニル)を含む群から選択され、
R2は(O−CH2CH2)n−F、(O−CH2)n−OR5、OHを含む群から選択され、
好ましくは、R5はH、O−SO2−R6を含む群から選択され、
nは1、2、3及び4を含む群から選択される。]
を意味する。
好ましくは、(O−CH2 CH 2 )n−Fであり、及び/又は
好ましくは、Y=CHであり、及び/又は
好ましくは、X=CHであり、及び/又は
好ましくは、n=3である。
好ましい実施形態では、エタノールは、医薬製剤中に、約8%v/v〜30%v/vの量で存在する。好ましくは、エタノールは25%v/v又は20%v/vの最大量で存在する。より好ましくは、エタノールは、約10%v/v〜15%v/v、より好ましくは15%v/vの量で存在する。好ましくは、エタノールは、96%、最大100%エタノールである。好ましくは、エタノールは、約15%v/vの量で存在する。
好ましい実施形態では、ポリエーテルは、医薬製剤中に、約10%w/v〜25%w/vの量で存在する。好ましくは、ポリエーテルは、約10%w/v〜20%w/v、より好ましくは20%w/vの量で存在する。ポリエーテルは、好ましくは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、例えばPEG300、PEG400又はPEG1500である。好ましくは、ポリエーテルは、約20%w/vの量における、PEG400である。
好ましい実施形態では、アスコルビン酸は、医薬製剤中に、0.01%〜3%w/vの量で存在する。好ましくは、アスコルビン酸は、約0.01%w/v〜1.5%w/vの量で存在し、より好ましくは約0.44%w/vの量で存在する。
好ましい実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、医薬製剤中に、0.01%〜20%w/vの量で存在する。好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムは、約1.5%w/v〜5%w/vの量で存在し、より好ましくは約2.88%w/vの量で存在する。
・脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン及びこれらの好適な塩、
・エタノール、
・ポリ(エチレングリコール)、
・アスコルビン酸、並びに
・アスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・メチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、若しくはメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はこれらの混合物、及びこれらの好適な塩、
・エタノール、
・ポリ(エチレングリコール)、
・アスコルビン酸、並びに
・アスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・0.03GBq/mL〜5GBq/mLメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン及びこれらの好適な塩、
・8%v/v〜25%v/vエタノール、
・10%w/v〜25%w/vポリ(エチレングリコール)、
・0.01%〜3%w/vアスコルビン酸、並びに
・0.01%〜20%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・0.03GBq/mL〜5GBq/mLメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン及びこれらの好適な塩、
・10%v/v〜15%v/vエタノール、
・10%w/v〜20%w/vポリ(エチレングリコール)、
・0.01%〜1.5%w/vアスコルビン酸、並びに
・1.5%〜5%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・0.03GBq/mL〜5GBq/mLメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン及びこれらの好適な塩、
・15%v/vエタノール、
・20%w/vPEG400、
・0.44%w/vアスコルビン酸、並びに
・2.88%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・0.01μg/mL〜5μg/mLメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンとメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンの混合物、及びこれらの好適な塩、
・8%v/v〜25%v/vエタノール、
・10%w/v〜25%w/vポリ(エチレングリコール)、
・0.01%〜3%w/vアスコルビン酸、並びに
・0.01%〜20%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・0.01μg/mL〜5μg/mLメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンとメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンの混合物、及びこれらの好適な塩、
・10%v/v〜15%v/vエタノール、
・10%w/v〜20%w/vポリ(エチレングリコール)、
・0.01%〜1.5%w/vアスコルビン酸、並びに
・1.5%〜5%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
・3μg/mLメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンとメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンの混合物、及びこれらの好適な塩、
・15%v/vエタノール、
・20%w/vPEG400、
・0.44%w/vアスコルビン酸、並びに
・2.88%w/vアスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤に関する。
第二の態様で用いられる、スチルベンなる用語とは、式Aの化合物
Xは、CH及びNを含む群から選択され、
Yは、CH及びNを含む群から選択され、
R1はNR3R4であり、
好ましくは、R3は(C1−C4)アルキルであり、
好ましくは、R4はH及びBoc(tert−ブトキシカルボニル)を含む群から選択され、
R2は(O−CH2CH2)n−F、(O−CH2)n−OR5、OHを含む群から選択され、
好ましくは、R5はH、O−SO2−R6含む群から選択され、
nは1、2、3及び4を含む群から選択される。]
を意味する。
好ましくは、(O−CH2 CH 2 )n−Fであり、及び/又は
好ましくは、Y=CHであり、及び/又は
好ましくは、X=CHであり、及び/又は
好ましくは、n=3である。
・エタノールに、脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンを可溶化する工程、
・ポリエーテル、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物に、第一の工程のエタノール溶液を添加する工程、を含む。
・エタノールに、メチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンとメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンの混合物を可溶化する工程、並びに
・ポリエーテル、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物に、第一の工程のエタノール溶液を添加する工程、を含む。
・エタノールに、3μg/mLのメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はメチル−[4−((F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンとメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンの混合物を可溶化する工程、並びに
・15%v/vエタノール、20%w/vPEG400、0.44%w/vアスコルビン酸、及び2.88%w/vアスコルビン酸ナトリウムの終濃度をもたらす、PEG400、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物に、第一の工程のエタノール溶液を添加する工程、を含む。
第三の態様で用いられる、スチルベンなる用語とは、式Aの化合物
Xは、CH及びNを含む群から選択され、
Yは、CH及びNを含む群から選択され、
R1はNR3R4であり、
好ましくは、R3は(C1−C4)アルキルであり、
好ましくは、R4はH及びBoc(tert−ブトキシカルボニル)を含む群から選択され、
R2は(O−CH2CH2)n−F、(O−CH2 CH 2 )n−OR5、OHを含む群から選択され、
好ましくは、R5はH、O−SO2−R6を含む群から選択され、
nは1、2、3及び4を含む群から選択される。]
を意味する。
好ましくは、(O−CH2 CH 2 )n−Fであり、及び/又は
好ましくは、Y=CHであり、及び/又は
好ましくは、X=CHであり、及び/又は
好ましくは、n=3である。
本発明の下記の第四、第五、及び第六の態様で用いられるスチルベンなる用語は、式Aの化合物
Xは、CH及びNを含む群から選択され、
Yは、CH及びNを含む群から選択され、
R1はNR3R4であり、
好ましくは、R3は(C1−C4)アルキルであり、
好ましくは、R4はH及びBoc(tert−ブトキシカルボニル)を含む群から選択され、
R2は(O−CH2CH2)n−F、(O−CH2 CH 2 )n−OR5、OHを含む群から選択され、
好ましくは、R5はH、O−SO2−R6を含む群から選択され、
nは1、2、3及び4を含む群から選択される。]
を意味する。
好ましくは、(O−CH2 CH 2 )n−Fであり、及び/又は
好ましくは、Y=CHであり、及び/又は
好ましくは、X=CHであり、及び/又は
好ましくは、n=3である。
・医薬的使用のための自動デバイスにより放射性トレーサーを得ること、
・固相抽出カートリッジ又はカラムを用いた放射性トレーサーを精製する工程であって、前記放射性トレーサーは、エタノールを含む組成物で溶出され、任意で、エタノールに放射性トレーサーを可溶化する、工程
・本発明の医薬製剤を得るための、ポリエーテル、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物にエタノール溶出液を添加する工程、並びに
・本発明の医薬製剤を滅菌濾過する工程、
を含む。
・本発明の医薬製剤の調製のためのデバイスであって、前記放射性トレーサーが、好ましくは、医薬的使用のための自動デバイスにより得られる、デバイス
に関する。
本発明の明細書及び特許請求の範囲の全体を通して用いられる用語は、以下に定義されるが、本発明の範囲を限定しない。
実施例1.化合物1(フルオロ標識)及び2(フルオロ放射性標識)
一般手順
放射性医薬部門における製造手順を模倣するために、以下の手順が開発された。
化合物1を含む製剤1:
アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを一緒に計量した。その後、水及びPEGを添加し、該混合物を撹拌した。脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン化合物1を計量し、エタノールに溶解した。この溶液をポリエーテル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及び水の混合物に添加し、該調製物を混合した。
3μg/mLの化合物1(3.3μg/mL化合物1のHCl塩による)を含む製剤1を調製した。該アッセイを、調製後、及びPETイメージングトレーサーの短い保存期間、典型的に6〜10時間により、12時間保存後に分析した。8個の個別のバッチを調製し、アッセイについて分析した。表1は、n=8の個別に製造されたバッチの12時間後の安定性試験の結果を示す。
化合物1を含む製剤1を、上記のように調製し、選択された滅菌フィルターを用いて濾過した。化合物1の吸着は、10mLの製剤1の濾過前及び後に化合物1の濃度を測定し、続いて吸着を計算することにより決定した。表2は、様々なフィルターを用いた吸着実験の結果を示す。
製剤1を、実施例2に記載されるように調製した。製剤2及び標準製剤を、実施例1に記載される方法に類似させて調製した。
Claims (9)
- 脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベン及びこれらの塩、
8%v/v〜25%v/vのエタノール、
10%w/v〜25%w/vの、ポリ(エチレングルコール)及びポリ(プロピレングリコール)から成る群より選ばれるポリエーテル、
アスコルビン酸、並びに
アスコルビン酸ナトリウム
を含む、医薬製剤であって、
当該脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンが、
メチル−[4−(( 18 F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン:
Xは、CH及びNを含む群から選択され、
Yは、CH及びNを含む群から選択され、
R 1 は、NR 3 R 4 であり、
R 3 は(C 1 −C 4 )アルキルであり、
R 4 はH及びBoc(tert−ブトキシカルボニル)を含む群から選択され、
R 2 は(O−CH 2 CH 2 ) n − 18 Fであり、
nは1、2、3及び4を含む群から選択される。]
の化合物から選ばれる、医薬製剤。 - 以下:
0.03GBq/mL〜5GBq/mLのメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はその塩、
8%v/v〜25%v/vのエタノール、
10%w/v〜25%w/vのポリ(エチレングリコール)、
0.01%〜3%w/vのアスコルビン酸、及び
0.01%〜20%w/vのアスコルビン酸ナトリウム
のように定義される、請求項1に記載の医薬製剤。 - 以下:
0.03GBq/mL〜5GBq/mLのメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はその塩、
15%v/vのエタノール、
20%w/vのPEG400、
0.44%w/vのアスコルビン酸、及び
2.88%w/vのアスコルビン酸ナトリウム
のように定義される、請求項2に記載の医薬製剤。 - 以下:
0.01μg/mL〜5μg/mLのメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はこれらの塩、
8%v/v〜25%v/vのエタノール、
10%w/v〜25%w/vのポリ(エチレングリコール)、
0.01%〜3%w/vのアスコルビン酸、並びに
0.01%〜20%w/vのアスコルビン酸ナトリウム
のように定義される、請求項1に記載の医薬製剤。 - 以下:
3μg/mLのメチル−[4−((18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミン、又はこれらの塩、
15%v/vのエタノール、
20%w/vのPEG400、
0.44%w/vのアスコルビン酸、並びに
2.88%w/vのアスコルビン酸ナトリウム
のように定義される、請求項4に記載の医薬製剤。 - エタノールに、脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンを可溶化する工程、
ポリエーテル、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物に、第一の工程のエタノール溶液を添加する工程、
を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤を得る方法。 - エタノールに、3μg/mLのメチル−[4−{(18F)−2−{4−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−ビニル)−フェニル]−アミンを可溶化する工程、並びに
15%v/vのエタノール、20%w/vのPEG400、0.44%w/vのアスコルビン酸、及び2.88%w/vのアスコルビン酸ナトリウムの終濃度をもたらす、PEG400、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸ナトリウムの混合物に、第一の工程のエタノール溶液を添加する工程
を含む、請求項6に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)又はポリフッ化ビニリデン(PVDF)滅菌フィルター上で得られる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤の滅菌濾過のための方法。
- 滅菌濾過された医薬製剤の調製のための方法であって、
医薬的使用のための自動デバイスにより放射性トレーサーを得る工程、
固相抽出カートリッジ又はカラムを用いた放射性トレーサーを精製する工程であって、前記放射性トレーサーを、エタノールを含む組成物で溶出し、任意でエタノールに放射性トレーサーを可溶化する工程、
請求項1〜5に記載の医薬製剤を得るための、ポリエーテル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及び水の混合物にエタノール溶出液を添加する工程、並びに
医薬製剤を滅菌濾過する工程を含み、
ここで、前記放射性トレーサーは、脂溶性アミロイドベータリガンドスチルベンであり、前記滅菌濾過は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)滅菌フィルター及びポリフッ化ビニリデン(PVDF)滅菌フィルターから成る群より選ばれる滅菌フィルターを用いて行われる、方法。
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