KR20070006923A - 키나제 억제제로서의 모노시클릭 헤테로사이클 - Google Patents

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로버트 엠. 보르질레리
린던 에이. 엠. 코넬리우스
로버트 제이. 슈미츠
그레첸 엠. 슈뢰더
경 에스. 김
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ및 Ⅱ의 화합물 및 암의 치료에 이들을 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006085706006-PCT00735
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006085706006-PCT00736
모노시클릭 헤테로사이클, 키나제 억제제, 항암제

Description

키나제 억제제로서의 모노시클릭 헤테로사이클 {MONOCYCLIC HETEROCYCLES AS KINASE INHIBITORS}
<관련된 출원>
본 출원은 그의 내용이 본원에 참고 문헌으로 포함되는, 2004년 4월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/564,842호 및 2004년 12월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/639,178호를 타이틀 35 § 119(e) 하에서 우선권으로 주장한다.
본 발명은 c-Met와 같은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하여, 이로 인해 이들을 항암제로서 유용하게 하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물은 암 이외에, 성장 인자 및 항-혈관형성 수용체, 예컨대 c-Met을 통해 작동하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
<발명의 개요>
본 발명은 암의 치료에 유용한, 하기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ를 갖는 화합물, 또는 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006085706006-PCT00001
Figure 112006085706006-PCT00002
식 중,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
B는 O, NR8, NR8CH2, S, SO, SO2 또는 CR9R10이며;
V는 NR11 또는 -(CR37R38)p-이되, 단 VR11이 N인 경우, R1은 알킬 또는 시클로알킬이며;
W 및 X는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
Y는 O, S 및 NR12로부터 선택되며;
Z는 -CR13R14- 또는 -(CR13R14)lNR15-이며;
l은 O 내지 2이며;
n은 W 및 X가 모두 C인 경우 O 내지 4, X 또는 W 중 하나가 N인 경우 0 내지 3, X 및 W가 모두 N인 경우 0 내지 2이며;
p는 1 내지 4이며;
R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로로부터 선택되며;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 단
(a) R4가 페닐인 경우,
(i) R4는 히드록시 및 아미도 둘 모두로 치환되지 않으며,
(ⅱ) R4는 -NRSO2R- (여기서, R은 알킬 또는 아릴임)로 치환되지 않으며;
(b) R4가 피리딜인 경우, R4는 히드록시 및 메톡시 둘 모두로 치환되지 않으며,
(c) R4가 피리미디닐인 경우, =0로 치환되지 않으며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, NO2 또는 SO2NH2로부터 선택되며;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
A는 하기 식 중 하나로부터 선택되며,
Figure 112006085706006-PCT00003
여기서, D는 S 또는 O이며;
m은 0 내지 6이며;
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 독립적으로 H, 할로겐, NR30R31, OR32, CO2R33, CONR34R35, SO2R36, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CN, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R28 및 R29은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택 되며;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 알킬이다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 암의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는다면 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 알칸 (탄화수소) 유래 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이다. 알킬기는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소기이다. 알킬기는 임의의 가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 또 다른 알킬기로 치환된 알킬기는 "분지형 알킬기"로도 지칭된다. 대표적인 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 대표적인 치환체에는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl3 또는 CF3), 히드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, -COOH, -COOR, -C(O)R, -OCOR, 아미노, 카르바모일 (-NHC00R- 또는 -OCONHR-), 우레아 (-NHC0NHR-) 또는 티올 (-SH) 중 1종 이상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 2중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐기는 또한 임의의 가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 알케닐기에 대한 대표적인 치환체에는 알킬기에 대하여 상기 열거된 것들이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 3중 결합을 함유하는 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐기는 또한 임의의 가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 알키닐기에 대한 대표적인 치환체에는 알킬기에 대하여 상기 열거된 것들이 포함된다.
기호 "C" 뒤의 아래 첨자 내의 숫자는 특정 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 정의한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 상황에 따라서, "C1 -6 알킬"은 두 기를 가교하는 C1 -6 알킬렌을 의미할 수도 있으며, 예를 들어 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일 등이 포함된다. "C2 -6 알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 가지며, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 포함된다. 상황에 따라서, "C2 -6 알케닐"은 두 기를 가교하는 C2 -6 알켄디일을 의미할 수도 있으며, 예를 들어 에틸렌-1,2-디일 (비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일 등이 포함된다. "C2 -6 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 가지며, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 의미하며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 헥시닐이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 사이에 2중 결합이 번갈아 나타나거나 동조하지 않는, 3 내지 15개 탄소 원자를 함유하는 일종의 알킬이다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 대표적인 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 포함된다. 시클로알킬기는 임의의 가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환체에는 할로겐 (예컨대, F, Br 또는 Cl), 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및 알킬기에 대하여 상기 기재된 임의의 치환체가 포함된다.
본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 연결 (-O-) 또는 황 연결 (-S-)을 통해 결합된 상기 기재된 것과 같은 알킬기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)OR로 표시되며, 여기서 R기는 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 연결을 통해 결합된 알킬카르보닐기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐, 치환된 페닐 등) 및 또한 융합된 기 (예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등)를 의미한다. 이에 따라, 아릴기는 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 2중 결합이 교대로 나타나는 (동조하는) 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재한다. 아릴기는 임의로 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m (m = 0, 1, 2) 또는 티올을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 1종 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 상기 기재된 것과 같은 알킬기를 통해 결합된 상기 기재된 것과 같은 아릴기를 의미한다. 아르알킬기의 예는 벤질기이다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. "아미노"는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2종의 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 추가적으로 카르복실산, 본원에서 설명한 임의의 알킬 또는 아릴 치환체로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "헤테로아릴"은 상기 고리 1개 이상에 1종 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는, 치환된 또는 비치환된 방향족 5 또는 6원 모노시클릭기, 9 또는 10원 비시클릭기, 및 11 내지 14원 트리시클릭기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있되, 단 각 고리 중 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분적 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함해야 하나, 기타 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, =0, -CO2H, -C(=O)H, -CO2-알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'CO2R", -NR'C(=0)R", -SO2NR'R" 및 -NR'SO2R" (여기서, 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 0, 1, 2, 또는 3개 함유할 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로아릴기에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
대표적인 비시클릭 헤테로아릴기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
대표적인 트리시클릭 헤테로아릴기에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 용어 "헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자, 및 질소, 황 및/또는 산소로부터 선택된 기타 원자의 5 내지 7개의 고리 원을 함유하는, 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 안정한 모노시클릭 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리는 5 또는 6원 모노시클릭 고리이며, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유한다. 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는, 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는, 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는, 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는, 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는, 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는, 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는, 저급 알킬카르보닐옥시), 및 임의로 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기로 치환되는 아릴 (바람직하게는, 페닐)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기에 의해 1곳 이상의 치환 가능한 고리 위치에서 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 헤테로시클릭 고리의 예는 이속사졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 트리아졸릴이다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자 또는 헤테로시클릴의 임의의 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착되어 안정한 구조를 얻을 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 독립적 기준에서 선택된 O, S 또는 N을 의미한다. 원자가를 만족하지 않는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다는 것을 주목해야 한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 독립적인 기준으로부터 선택된 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
관능기가 "보호된다"고 불리워지는 경우, 이것은 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응을 막기 위해 기가 변형된 형태로 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 적합한 보호기는 기준 교본, 예컨대 문헌 [Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]을 참조하여, 당업자의 수준을 고려하여 본 출원으로부터 이해될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "환자"는 모든 포유 동물을 포함한다.
무기 또는 유기산과의 본 발명에 따른 화합물의 염의 적합한 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 포스페이트이다. 제약 용도에 적합하지 않되, 예를 들어 유리 화합물 I 또는 Ⅱ 및 이들의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염 또한 포함된다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ⅱ를 갖는 화합물, 또는 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006085706006-PCT00004
<화학식 Ⅱ>
Figure 112006085706006-PCT00005
식 중,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
B는 O, NR8, NR8CH2, S, SO, SO2 또는 CR9R10이며;
V는 NR11 또는 -(CR37R38)P-이되, 단 V가 N인 경우, R1은 알킬 또는 시클로알킬이며;
W 및 X는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
Y는 O, S 및 NR12로부터 선택되며;
Z는 -CR13R14- 또는 -(CR13R14)lNR15-이며;
l은 O 내지 2이며;
n은 W 및 X가 모두 C인 경우 0 내지 4, X 또는 W 중 하나가 N인 경우 0 내지 3, X 및 W가 모두 N인 경우 0 내지 2이며;
p는 1 내지 4이며;
R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로로부터 선택되며;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 단
(a) R4가 페닐인 경우,
(i) R4는 히드록시 및 아미도 둘 모두로 치환되지 않으며;
(ⅱ) R4는 -NRSO2R- (여기서, R은 알킬 또는 아릴임)로 치환되지 않으며;
(b) R4가 피리딜인 경우, R4는 히드록시 및 메톡시 둘 모두로 치환되지 않으며;
(c) R4가 피리미디닐인 경우, =0로 치환되지 않으며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, NO2 또는 SO2NH2로부터 선택되며;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
A는 하기 식 중 하나로부터 선택되며;
Figure 112006085706006-PCT00006
여기서, D는 S 또는 O이며;
m은 0 내지 6이며;
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 독립적으로 H, 할로겐, NR30R31, OR32, CO2R33, CONR34R35, SO2R36, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CN, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R28 및 R29는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 알킬이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐 (예컨대, 플루오로페닐), 치환된 또는 비치환된 C1 내지 C4 알킬 (예컨대, 메틸), 또는 치환된 또는 비치환된 C3 내지 C8 시클로알킬 (예컨대, 시클로헥실 또는 시클로펜틸)이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R2는 C1 내지 C4 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐, 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴기 (예컨대, 피리딜, 피리디논, 피라졸릴 또는 피롤리딜)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 O, NHCH2, CH2 또는 CH(OH)이며; Y는 O 또는 S이며; Z는 -CR13R14 또는 -NR15 (여기서, R13, R14 및 R15는 각각 H임)이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, A는 임의로 치환된 피리딘 또는 피리미딘이며, 여기서 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NR39COR40, -NR39C(O)2R40, -NR41R42, 또는 -C(O)NR43R44 (여기서, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 -NR43R44는 헤테로시클로알킬을 형성함)이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에 따르면, A는 -NR41R42, -NR39COR40, -C(O)NR43R44, 할로겐, C1 내지 C4 알킬 (임의로 히드록시, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 아미노알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬로 치환됨), 또는 -C=C-R45, -C≡C-R46 (여기서, R45 및 R46은 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)R47, -NR39COR40, 아릴 또는 헤테로아릴임)으로 치환된 피리딘이거나, 또는 상기 피리딘은 아릴, 예컨대 페닐로 치환되며, 페닐은 추가로 CONH2, 메틸, 아미노에틸, 히드록시에틸, -CONHCH2CH2NHCH3 또는 CH2CONH2로 치환될 수 있으며, 상기 피리딘은 또한 피리딜 또는 피페리딜기로 치환될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, A는 임의로 치환된 피리미딘이다. 바람직한 치환체에는 -NR41R42 또는 -NR39CO2R40 (여기서, R41 및 R42는 바람직하게는 H 또는 메틸이며, R39 및 R40는 바람직하게는 H 또는 알킬임)이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Ⅲ을 갖는다.
Figure 112006085706006-PCT00007
식 중, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 알킬이며; Z는 NH 또는 NCH3이며; R2는 F, Cl, CH3 또는 CF3이며; R3은 H이며; Y는 O 또는 S이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 C3 내지 C7 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 -(CH2)n-R50 (여기서, n은 1 내지 3이며, R50은 H, 치환된 또는 비치환된 페닐, 아미노, 아미도, CN, -C(O)2H 또는 - C(O)2CH3임)이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Ⅳ를 갖는다.
Figure 112006085706006-PCT00008
식 중, R2는 할로 또는 H이며; R3은 H이며; R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸, 또는 임의로 치환된 피리딜, 피리디논 또는 피리딘-N-옥시드이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Ⅴ를 갖는다.
Figure 112006085706006-PCT00009
식 중, R1은 임의로 알킬 또는 시클로알킬이며; A는 임의로 치환된 피리미딘 또는 피리딘이며; R2는 할로 또는 H이며; R13 및 R14는 H이거나 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필을 형성한다.
본 발명은 또한 암과 같은 증식성 질환의 치료가 필요한 포유 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물의 유효량을 투여하여 암과 같은 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Met 키나제의 조절을 통해 증식성 질환의 치료가 필요한 포유 동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물의 유효량을 1종 이상의 기타 항암제와 (동시에 또는 순차적으로) 조합하여 투여하여 Met 키나제의 조절을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 증식성 질환은 암이다.
화학식 I 및 Ⅱ의 소정의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1 내지 14에 따라서 제조할 수 있다. 상기 화합물들은 당업자들에게 알려진 합성 방법을 사용하여 용이하게 합성된다. 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있 다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 수화물 형태일 수 있으며, 하기 반응식에 의해 설명되는 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 기재된 피리딘 및 피리미딘 유사체로의 일반적인 경로는 하기 반응식 1에서 설명된다. 적합하게 치환된 피리딘 또는 피리미딘 (1)을 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 관능화 페놀 (2), (4) 및 (8)로 처리하여 각각 바람직한 에테르 (3), (5) 및 (9)를 제공할 수 있다. 메탄올 중 수성 HCl로 화합물 (3)의 아세트아미드 보호기를 제거하여 중요 중간체 (5)를 제공한다. 별법으로, 아닐린 (5)는 수소화 조건 하에 아연 분말 및 염화암모늄, 또는 아담스 촉매 (산화백금(IV)) 중 하나로 니트로기를 환원시켜 화합물 (9)로부터 얻을 수 있다. 이후, 유사체 (6) 및 (7)을 예를 들어 이소시아네이트, 산 염화물로 아닐린 (5)를 아실화하거나, 또는 카르복실산 및 커플링 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)로 처리하여 제조할 수 있다. 아닐린 (5)를 적합하게 치환된 이소티오시아네이트로 처리하여 (6)의 아실티오우레아 (Y= S, Z= NH)를 형성할 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00010
T = CR19 또는 N
L = 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 NO2
하기 반응식 2 및 3에서 개략된 합성 경로를 사용하여 2종의 상이한 위치이성질의 아미노피리디민 유사체 (14) 및 (19)를 제조할 수 있다. 시판되는 2,4-디클로로피리미딘 (10, 알드리치 (Aldrich))로부터 유래된, PMB-보호된 아미노피리미딘 (11)을 반응식 1에서 개략된 것과 동일한 화학 반응을 사용하여 아닐린 (12)를 통해 에테르 (13)으로 변환시킬 수 있다. 트리플루오로아세트산 및 아니솔로 에테르 (13)의 PMB기의 제거를 달성하여 화합물 (14)를 생성할 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00011
유사하게, 시판되는 4,6-디클로로피리미딘 (15, TCI 어메리카 (TCI America))으로부터 유래된 PMB-보호된 아미노피리미딘 (16)을 에테르 (17)로 변환시키고, 이어서 PMB 탈보호 단계를 수행할 수 있다 (반응식 3). 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트로 (17)의 아민을 비스-Boc (t-부틸옥시카르보닐) 보호하고, 이어서 아담스 촉매로 수소화하여 아닐린 (18)을 제공한다. 아실화 또는 티오우레아 형성 단계 및 산성 조건 하에서 Boc 보호기의 제거의 결과, 화합물 (18)로부터 아민 (19)를 얻을 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00012
아미노피리다진 유도체 (26)은 본원에 참고 문헌으로 포함되는 문헌 [Chung, H.-A. et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 905-910] 및 [Bryant R. D. et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473-1476]에서 언급된 것과 유사한 화학 반응을 기준으로 하는 하기 반응식 4에 개략된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다. 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (20, 알드리치)을 예를 들어 테트라히드로피란 (THP)기로 보호하여 중간체 (21)을 얻을 수 있다. 화합물 (21)을 적합하게 치환된 페놀 및 염기 (즉, 수소화나트륨)로 처리하고, 이어서 촉매적 수소화 조건 하에서 니트로 함유 중간체를 환원시켜 아닐린 (22)를 제공할 수 있다. 비스-벤질 카르바메이트 (Cbz)로 (22)의 아닐린기를 보호하고, 이어서 산성 조건 하에 THP기를 제거하여 화합물 (23)을 제공할 수 있다. 화합물 (23)을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 옥시염화인 또는 옥시브롬화인 중 하나로 처리하여 화합물 (24)의 3-위치에서 필요한 이탈기를 도입할 수 있다. 화합물 (24)의 이탈기 X를 적합하게 치환된 아민으로 치환하고, 이어서 Cbz기를 제거하여 중간체 (25)를 생성한다. 반응식 1 내지 3에서 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 아닐린 (25)를 목적 3-아미노피리다진 유사체 (26)으로 변환시킬 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00013
2-아미노피리딘 유도체는 하기 반응식 5 및 6에 개략된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 1에서 기재된 화학 반응으로부터 유래된 아닐린 (27)을 벤질아민 중 Cu 분말 및 탄산칼륨과 함께 가열하여 중간체 (28)로 변환시킬 수 있다 (반응식 5). 화합물 (28)의 벤질 보호기를 촉매적 수소화 조건 하에 탄소상 팔라듐으로 제거하여 아미노피리딘 (29)를 제공한다. 중간체 (28) 또는 (29)를 커플링 시약의 존재 하에 이소티오시아네이트 (30), 이소시아네이트 (32) 및 카르복 실산 (34)로 처리하여 각각 아실티오우레아 (31), 아실우레아 (33) 및 아미드 (35)를 수득할 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00014
관련된 방법에서, 반응식 1에 기재된 화학 반응을 이용하여 얻어진 2-클로로피리딘 중간체 (36)을 클로로포름 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)을 사용하여 N-옥시드 (37)로 변환시킬 수 있다 (WO 제2004/002410호 참조, 반응식 6). 화합물 (37)을 적합하게 치환된 아민으로 처리하여 중간체 (38)을 수득할 수 있다. 예를 들어 트리페닐포스핀으로 화합물 (38)의 N-옥시드를 환원시키고, 이어서 산성 조건 하에 아세트아미드 보호기를 제거하여 아닐린 (39)를 제공할 수 있다. 목적 유사체 (40)으로의 아닐린 (30)의 변환은 반응식 1 내지 5에서 상기 기재된 화학 반응 을 사용하여 달성될 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00015
(40)에 관련된 화합물에 대한 별도의 방법에서, 2-아미노피리딘 유도체 (47) 및 (48)을 하기 반응식 7에서 설명되는 합성 순서에 따라 제조할 수 있다. 이를 위해서, 4-클로로피콜린산 (41, TCI 어메리카)을 티오닐클로라이드, 이어서 메탄올 중 암모니아를 포함하는 2 단계 절차를 사용하여 4-클로로피콜린아미드 (42)로 변환시킬 수 있다. 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 중간체 (42)와 4-아미노페놀 유도체 (43)을 커플링하여 피콜린아미드 유도체 (44)를 수득할 수 있다. 중간체 (44)의 아실화 또는 아실우레아 형성은 중간체, 예컨대 (45) 및 (46)을 제공할 수 있다. 피콜린아미드 유도체 (45) 및 (46)을 DMF 중 비스-(트리플루오로아세톡시)-요오도벤젠, 피리딘 및 물, 또는 물 중 브롬, 수산화칼륨 중 하나로 처리하여 호프만 전위를 촉진하여, 목적 2-아미노피리딘 유도체 (47) 및 (48)을 생성한다.
Figure 112006085706006-PCT00016
티아졸 함유 화합물 (53), (57) 및 (62)는 하기 반응식 8 내지 10에 기재된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다. (49) (반응식 8) 또는 (54) (반응식 9)의 이탈기를 아닐린/페놀 (50)으로 치환하여 각각 중간체 (51) 및 (55)를 제공할 수 있다. (51) 및 (55)의 니트로 치환체를 THF-MeOH 혼합물 중 아연 분말 및 염화암모늄으로 환원시켜 각각 아닐린 (52) 및 (56)을 생성할 것이다. 목적 화합물 (53) 및 (57)로의 아닐린 (52) 및 (56)의 변환은 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 달성될 수 있다 (상기 참조).
Figure 112006085706006-PCT00017
Figure 112006085706006-PCT00018
전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 WO 제2004/001059호에 기재된 방법을 사용하여, 적합하게 치환된 아닐린 (59)을 사용하여 알데히드 (58)의 환원성 아민화를 달성하여, 니트로 중간체 (60)을 제공할 수 있다 (반응식 10). 이후, 목적 아미노티아졸 유도체 (62)를 반응식 8 및 9에서 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 얻을 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00019
하기 반응식 11에서 개략된 화학 반응을 사용하여 피리딘 핵의 3-위치에 다양한 치환체의 도입을 달성할 수 있다. 이를 위해서, 4-클로로-3-요오도피리딘 (63, 문헌 [Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-4261] 참조)을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (후니그 (Hunig's) 염기)의 존재 하에 4-니트로페놀 유도체 (8)과 커플링하여 목적 요오다이드 중간체 (64)를 수득할 수 있다. 이후, 다양한 유기금속 매개된 커플링 반응을 예를 들어 하기 반응식 11에서 예시되는 바와 같이 요오다이드 유도체 (64)로 수행할 수 있다. 요오다이드 (64)를 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재 하에 아민 (R"R'NH), 치환된 알킨 (66), 아릴보로네이트 (67), 비닐스탄난 및 α,β-불포화 에스테르로 처리하여 각각 중간체 (65), (68) 내지 (71)을 수득할 수 있다. 화합물 (65), (68) 내지 (71)의 니트로 잔기를 THF-MeOH 혼합물 중 아연 분말 및 염화암모늄으로 환원시키고, 얻어진 아닐린 중간체를 반응식 1 내지 5에서 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 아실화시킬 수 있다.
이후, 중간체 (71)을 α,β-불포화 아미드 (73)으로 변환시킬 수 있다 (반응 식 12). 에스테르 (71)의 산 촉진된 가수분해로부터 유래된 화합물 (72)를 커플링 시약, 예컨대 EDCI, TBTU, DCC (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 다양한 아민 (R"R'NH)과 커플링하여 목적 아미드 중간체 (73)을 제공할 수 있다. (73)의 니트로 잔기의 환원 및 필요한 아닐린 중간체의 후속적인 아실화는 반응식 1 내지 5에서 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 달성될 수 있다.
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또한, 중간체 (74)를 추가로 변형시켜 프로파르길 아민 (76)을 제조할 수 있다 (반응식 13). 프로파르길 알콜 (74)의 메실화를 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (후니그 염기)의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드로 달성하여, 메실레이트 (75)를 제공한다. 화합물 (75)의 메실레이트기를 다양한 아민 (R"R'NH)으로 치환하여 프로파르길 아민 (76)을 제공할 수 있다. (76)의 니트로 잔기의 환원 및 필요한 아닐린 중간체의 후속적인 아실화는 반응식 1 내지 5에서 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 달성될 수 있다.
Figure 112006085706006-PCT00022
3-아미노피리딘 유도체 (79) 및 (80)은 하기 반응식 14에 기재된 합성 경로를 따라 제조할 수 있다. 이를 위해서, 4-클로로-3-니트로피리딘 (77, 란카스터 신테시스 엘티디. (Lancaster Synthesis Ltd.))을 DMF 중 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 4-아미노페놀과 커플링하여 니트로 중간체 (78)을 수득할 수 있다. 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 중간체 (78)을 목적 화합물 (79) 및 (80)으로 변환시킬 수 있다. (79) 및 (80)의 아미노 치환체 또한 예를 들어 알킬화, 아실화, 아릴화 또는 술포닐화를 통해 추가로 변형시킬 수 있다.
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2-아미노피리딘 고리의 5- 또는 3-위치 중 한곳에 치환체의 도입은 각각 요오다이드 중간체 (83) 및 (86)을 사용하여 달성될 수 있다 (반응식 15 및 16). 2-카르복스아미드 유도체 (81)은 반응식 7에서 상기 기재된 호프만 전위 프로토콜을 사용하여 2-아미노피리딘 유도체 (82)로 변환될 수 있다. 화합물 (82)의 5-위치의 요오드화는 아세토니트릴-이소프로판올 혼합물 중 N-요오도숙신이미드로 달성되어 목적 요오다이드 중간체 (83)을 수득할 수 있다. 별법으로, t-부틸 4-클로로피리딘-2-일카르바메이트 (84, CB 리서치 앤드 디벨로프먼트 인크. (CB Research and Development Inc.))를 저온에서 THF 중 n-부틸리튬, 이어서 요오드의 첨가를 포함하는 2 단계 과정을 통해 t-부틸 4-클로로-3-요오도피리딘-2-일카르바메이트 (85)로 변환시킬 수 있다. 수성 브롬화수소를 환류시키고, 이어서 클로라이드 중간체 를 승온에서 N-메틸피롤리딘온 (NMP) 중 디이소프로필아민 (후니그 염기)의 존재 하에 4-니트로페놀 유도체 (8)과 커플링하여 (85)의 N-Boc (t-부틸카르바메이트) 보호기를 제거하여 요오다이드 중간체 (86)을 제공할 수 있다. 요오다이드 중간체 (83) 및 (86)을 반응식 11에서 상기 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 추가로 처리할 수 있다.
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메틸렌 연결된 (B = CH2) 유사체 (93) 및 (94)는 하기 반응식 17에서 개략되는 합성 순서에 따라서 제조할 수 있다. 4-브로모아닐린 유도체 (87)의 N-Boc 보호로부터 유래된 화합물 (88)을 메틸마그네슘 브로마이드, 이어서 저온에서 tert-부틸리튬 및 2-클로로이소니코틴알데히드 (문헌 [Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815-6818] 참조)로 처리하여 중간체 (90)을 제공할 수 있다. (90)의 피리딘 고리를 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)으로 산화시키고, 이어서 클로로 치환체를 아민 (R'NH2)으로 치환하고, 후속적으로 N-옥시드 중간체를 메탄올 중 아연 및 암모늄 포르메이트로 환원시켜 중간체 (91)을 제공할 수 있다. 친핵성 아민 (R'NH2)으로서 알릴아민을 사용하는 경우, 에탄올-물 혼합물 중 로듐 촉매를 사용하여 (91)의 아민으로부터 알릴기를 제거할 수 있다. (91)의 히드록실기의 제거는 2가지 상이한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 (91)을 수소화분해하고, 이어서 산성 조건 (메탄올 중 HCl) 하에 아닐린 상에서 N-Boc기를 탈보호하여 화합물 (92)를 수득할 수 있다. 별법으로, (91)의 알콜을 아실화하고, 후속적으로 중간체를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화분해하고, 산성 조건 (메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산) 하에 N-Boc 보호기를 제거하여 화합물 (92)를 얻을 수 있다. 이후, 중간체 (92)를 반응식 1 내지 5에서 상기 기재된 화학 반응을 사용하여 아실화하여 목적 화합물 (93) 및 (94)를 제공할 수 있다.
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헤테로시클릭 아미드 유도체 (100) 및 (105)는 하기 반응식 18 및 19에서 기재된 합성 경로를 따라 제조할 수 있다. 이를 위해서, 메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (97)은 시판되는 (E)-디메틸 2-(3-메톡시알릴리덴)말로네이트 (95)로부터 출발하는 2 단계 과정에 의해 얻을 수 있다 (반응식 18). 이에 따라, 화합물 (95)를 실온에서 아닐린으로 처리하여 중간체 (96)을 제공할 수 있으며, 이를 이후 디메틸술폭시드 중 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 고리화하여 (97)을 생성할 수 있다. 염기성 조건 하에 중간체 (97)을 가수분해하여 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (98)을 제공할 수 있다. 이후, 카르복실산 (98)을 DMF 중 커플링 시약, 예컨대 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카 르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재 하에 아닐린 유도체 (99)와 커플링하여 목적 화합물 (100)을 제공할 수 있다.
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피리딜 N-옥시드 중간체 (104) (반응식 19)는 시판되는 6-브로모피콜린산 (101)을 팔라듐(0) 촉매 및 탄산나트륨의 존재 하에 페닐-1,3,2-디옥사보리난 (102) (알드리치)와 커플링하고, 이어서 승온에서 필요한 중간체 (103)를 산화시키는 2 단계 반응에 의해 얻을 수 있다. 중간체 (104)와 아닐린 유도체 (99)를 커플링하여 목적 화합물 (105)를 제공할 수 있다.
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화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 각종 암의 치료에 유용하며, 하기 종류를 포함하되 이에 제한되지는 않는다.
(a) 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 암종 (소세포폐암을 포함함), 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부 암종 (편평상피 세포 암종을 포함함)을 비롯한 암종;
(b) 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨성 (Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨성 림프종, 털모양 세포 림프종 및 버켓 (Burkett's) 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈 종양;
(c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 비롯한 골수 계열의 조혈 종양
(d) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양;
(e) 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
(f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 (Kaposi's) 육종을 비롯한 기타 종양.
세포 증식의 조절에서의 단백질 키나아제의 핵심 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 진행 과정, 예를 들어, 전립샘 비대증, 가족성 대장 폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관형성술 또는 혈관 수술 이후의 재협착, 비대 흉터 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소성 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식 억제제로서 작용할 수 있다.
아포프토시스의 조절제로서의 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 암 (본원에서 상기 언급된 종류들을 포함하되 이에 제한되지는 않음), 바이러스성 감염 (헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노 바이러스를 포함하되 이에 제한되지는 않음), HIV-감염된 개체에서의 AIDS 발생의 예방, 자가면역 질환 (전신 홍반성 루프스, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병을 포함하되 이에 제한되지는 않음), 신경변성 장애 (알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수 근육 위축증 및 소뇌 변성을 포함하되 이에 제한되지는 않음), 골수형성이상 증후군, 재생 불량 빈혈, 심근경색증, 뇌졸중 및 재관류 손상과 관련된 허혈 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소-유발 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생 불량 빈혈을 포함하되 이에 제한되지는 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하되 이에 제한되지는 않음), 아스피린-민감 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절할 수 있다. 이에 따라, 이러한 작용제는 바이러스성 감염 (HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노 바이러스를 포함하되 이에 제한되지는 않음)의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이 유발 사건 개시 차단 또는 이미 손상을 겪은 전암성 세포 성장의 차단 중 하나에 의해 침윤성 암의 성장을 억제하거나 또는 종양 재발을 억제하는 것으로 정의된다.
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 종양 혈관형성 및 전이 억제에 유용할 수도 있다.
용어 "항암"제에는 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스, 기질 금속성 단백질 분해효소 억제제, 항-VEGF 항체 (예컨대, 아바스틴) 및 소분자 (예컨대, ZD6474 및 SU6668, 바탈라니브, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 및 CEP-7055 또한 포함됨)을 비롯한 VEGF 억제제를 비롯한 암의 치료에 유용한 임의의 알려진 작용제가 포함된다. 제넨텍 (Genentech)으로부터의 항-Her2 항체 (예컨대, 헤르셉틴 (Herceptin)) 또한 이용될 수 있다. 적합한 EGFR 억제제에는 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙 (erlotinib) 및 세툭시맵 (cetuximab)이 포함된다. Pan Her 억제제에는 카네르티닙 (canertinib), EKB-569 및 GW-572016이 포함된다. Src 억제제 및 또한 카소덱스 (Casodex®) (비칼루타미드 (bicalutamide), 아스트라 제네카 (Astra Zeneca) 제품), 타목시펜 (Tamoxifen), MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제 및 PDGF 억제제, 예컨대 이마티닙 (imatinib) 또한 포함된다. 고형 종양으로의 혈류를 방해하여 암 세포에서 영양물을 빼앗아 암 세포가 활동하지 않도록 하는 항-혈관형성 및 항혈관제 또한 포함된다. 안드로겐 의존 암종이 비-증식이 되도록 하는 거세 (Castration) 또한 이용될 수 있다. IGF1R 억제제, 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제, 및 인테그린 시그날링의 억제제 또한 포함된다. 추가적인 항암제에는 미세관-안정화제, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol®)로도 알려짐), 도세탁셀 (탁소테르 (Taxotere®)로도 알려짐), 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀 (U.S. 제5,646,176호에 기재됨), 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀 (2000년 11월 14일에 출원된 USSN 제09/712,352호에 개시됨), C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸 론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (WO 제99/02514호에 개시됨), [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (USP 6,262,094에 개시됨) 및 이들의 유도체; 및 미세관-파괴제가 포함된다. CDK 억제제, 항증식 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신 (epidophyllotoxin); 항종양 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자 또한 적합하다.
추가적인 세포독성제의 예에는 멜파란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트 (idatrexate), 트리메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신 (camptothecin), 토포테칸 (topotecan), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨이 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 구내정제, 지제, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 에멀션제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구용을 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대하여 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약적으로 적합하며 비위에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅하지 않거나 또는 공지된 기법에 의해 코팅하여 약물의 불쾌한 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 이에 따라 보다 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질 (예컨대, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스) 또는 시간 지연 물질 (예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 사용할 수 있다.
경구용 제제는 또한 경질 젤라틴 캡슐제 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐제 (여기서, 활성 성분은 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질 (oil medium), 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로서 제공될 수 있다.
수성 현탁제는 활성 물질을 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 로 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아라비아 검; 천연 인지질 (예를 들어, 레시틴), 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있는 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁제는 또한 1종 이상의 보존제 (예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트), 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 착향제 및 1종 이상의 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 식물성 오일 (예를 들어, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀) 중 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 설명된 것들, 및 착향제를 첨가하여 비위에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀션제 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일 또는 낙화생 오일) 또는 광유 (예를 들어, 액체 파라핀), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 인지질 (예를 들어, 대두 레시틴), 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀션제는 또한 감미제, 착향제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽제 또는 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 착향제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사 수용액제 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다.
멸균 주사 제제는 또한 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사 수중유 마이크로에멀션제일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두 오일 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 이후, 오일 용액은 물 및 글리세롤 혼합물에 도입되며, 가공되어 마이크로에멀션제를 형성한다.
주사 액제 또는 마이크로에멀션제는 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류에 투입될 수 있다. 별법으로, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 액제 또는 마이크로에멀션제를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위하여, 정맥내 연속 전달 장치를 이용할 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍 (Deltec)사의 CADD-PLUS.TM. 모델 5400 정맥내 펌프이다.
제약 조성물은 근육내 및 피하 투여용 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 당업자에게 알려진 것에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비-독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 액제일 수 있다. 추가적으로, 용매 또는 현탁화 매질로서 멸균 고정유를 통상적으로 사용할 수 있다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 부드러운 고정유 (bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 이외에도, 지방산, 예컨대 올레산을 주사제 제조에 사용할 수 있다.
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 또한 약물의 직장내 투여용 좌약제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 보통의 온도에서는 고체이되 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극 부형제와 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있으며, 이에 따라 직장에서 녹아서 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 경화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.
국소 사용에 대해서는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 액제 또는 현탁제 등이 사용된다 (본 출원의 목적상, 국소 도포에는 구강 세척 및 가글을 포함할 것이다.).
본 발명에 대한 화합물은 적합한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통한 비내 형태로, 또는 당업자들에게 잘 알려진 경피 피부 패치 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론 투여 요법 내내 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 경화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기제를 사용하는 좌약제로서 전달될 수 있다.
상기 발명에 따른 화합물을 인간 대상체로 투여하는 경우, 일일 투여량은 보통 연령, 체중, 성별 및 각 환자의 반응, 및 또한 환자 증상의 중증도에 따라 일반적으로 변하는 투여량으로 내과의사 처방에 의해 결정될 것이다.
고정된 용량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 제품은 상기 기재된 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 이내의 기타 제약상 활성제 또는 치료법을 사용한다. 조합 제제가 적합하지 않은 경우, 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 알려진 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수도 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지는 않으며, 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 알려진 항암제 또는 세포독성제의 투여 이전 또는 이후 중 하나에서 투여될 수 있다.
분석법
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다양한 약리학적 분석법에 의해 확인할 수 있다. 하기의 대표적인 약리학적 분석을 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 염으로 수행하였다.
Figure 112006085706006-PCT00029
Figure 112006085706006-PCT00030
Met 키나제 분석법에 사용된 인큐베이션 혼합물은 합성 기질 폴리Glu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-γ-33P, 및 Mn++ 및/또는 Mg++, DTT, BSA 및 트리스 완충액을 함유하는 완충액을 함유한다. 반응물을 27℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 냉 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 4％로 첨가하여 중지시켰다. TCA 침전물을 필터메이트 만능 수확기 (Filtermate universal harvester) (팩커드 인스트루먼트 코퍼 레이션, (Packard Instrument Co.; 코네티컷주 메리덴 (Meriden, CT) 소재))를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (팩커드 인스트루먼트 코퍼레이션, 코네티컷주 메리덴 소재) 상에서 수집하고, 필터를 탑카운드 (TopCount) 96-웰 액체 섬광 계수기 (팩커드 인스트루먼트 코퍼레이션, 코네티컷주 메리덴 소재)를 사용하여 정량화하였다. 용량 반응 곡선을 작성하여 키나제 활성의 50％ 억제 (IC50)에 필요한 농도를 측정하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 10 mM로 용해시키고, 각각 4중으로 6가지 농도에서 측정하였다. 분석시 DMSO의 최종 농도는 1％였다. 비-선형 회귀 분석법에 의해 IC50 값을 얻었으며, 변동 계수 (SD/평균, n=6)는 16％였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 0.01 내지 100 μM의 IC50 값으로 Met 키나제를 억제한다. 가장 바람직한 화합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 추가적인 소재에는 또한 상기 정의된 것과 같은 1종 이상의 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물 또는 1종 이상의 이들의 제약상 허용되는 산 부가 염을 함유하는, 암, 염증 및 관절염 억제를 비롯한 상기 기재된 것과 같은 용도를 위한 약제, 및 암, 염증 및/또는 관절염을 비롯한 상기 기재된 것과 같은 증식성 질환에 대한 활성을 갖는 약제의 제조를 위한 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물의 용도를 포함한다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 제조하며 사용하는 방법 및 과정을 기재하며, 제한하기보다는 예시적이다. 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 것과 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 기타 실시양태가 있을 수 있음을 이해 하여야 한다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태인, 하기 작업 실시예에 의해 추가로 기재될 것이다. 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 연속 자석 교반으로 수행하였다. 모든 증발 및 농축은 감압 하에 회전식 증발기에서 수행하였다. 시판 시약은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 용매는 시판되는 무수 등급이었으며, 추가 건조 또는 정제 없이 사용하였다. 실리카 겔 (이머크제 키젤겔 (EMerck Kieselgel) 60, 0.040-0.060 mm)을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다.
페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 S5 4.6 mm×50 mm 컬럼 또는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 컬럼을 사용하여 분석용 역상 (RP) HPLC를 수행하였다. 각 경우에서, 4 mL/min의 유속에서의 A = 90％ H2OMeOH + 0.2％ H3PO4; B = 90％ MeOH7H2O + 0.2％ H3PO4의 이동상 시스템 및 220 nm에서 검출과 함께 4 분 선형 농도구배 (100％ A: 0％ B로부터 0％ A: 100％ B)를 사용하였다.
A - 20 mL/min의 유속을 갖는 시마드주 (Shimadzu) S5 ODS-VP 2O×100 mm 컬럼; B - 20 mL/min의 유속을 갖는 YMC S5 ODS 30×100 mm 컬럼; C - 10 mL/min의 유속을 갖는 페노모넥스 (Phenomonex) 30×250 mm 컬럼; D - 10 mL/min의 유속을 갖는 YMC S5 ODS 20×250 mm 컬럼; E - 50 mL/min의 유속을 갖는 YMC S1O ODS 50×500 mm 컬럼; 또는 F - 20 mL/min의 유속을 갖는 YMC S1O ODS 30×500 mm 컬럼 중 하나 상에서 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA (용매 A) 및 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA (용매 B)를 사용하는 선형 구배 용리 및 220 nm에서 검출하여 정제용 역상 (RP) HPLC를 수행하였다.
모든 최종 생성물을 1H NMR, RP HPLC, 전기분사 이온화 (ESI MS) 또는 대기압 이온화 (API MS) 질량 분석에 의해 특성분석하였다. 1H NMR 스펙트럼은 500 MHz JEOL 또는 400 MHz 부르커 (Bruker) 기기 중 하나에서 얻었다. 13C NMR 스펙트럼은 0 또는 125 MHz에서 기록하였다. 장 세기는 용매 피크에 대하여 δ (백만분율, ppm) 단위로 표현하였으며, 피크 다중도는 하기와 같이 표시하였다: s, 단일피크; d, 2중피크; dd, 2중피크의 2중피크; dm, 다중피크의 2중피크; t, 3중피크; q, 4중피크; br s, 넓은 단일피크; m, 다중피크.
통상적으로 사용되는 시약에 대하여 하기 약어들을 사용하였다. Boc 또는 BOC: t-부틸 카르바메이트; Fmoc: 9H-플루오레닐메틸 카르바메이트; TEA: 트리에틸아민; NMM: N-메틸모르폴린; Ms: 메탄술포닐; DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민 또는 후니그 염기; NMP: N-메틸피롤리딘온; BOP 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드; EDCI: 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; RT 또는 rt: 실온; tR: 체류 시간; h: 시간; min: 분; PyBroP: 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘; HOBt 또는 HOBT: 히드록시벤조트리아졸; Na(OAc)3BH: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드; HOAc: 아세트산; TFA: 트리플루오로아세트산; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; DMF: 디메틸 포름아미드; THF: 테트라히드로푸란; DCE: 1,2-디클로로에탄; Et2O: 디에틸 에테르; DCM: 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; m-CPBA: 4-클로로퍼옥시벤조산.
실시예 1
Figure 112006085706006-PCT00031
N-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00032
A) 4-(4- 아미노페녹시 )피리딘
디메틸 술폭시드 (40 mL) 중 4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (알드리치, 3.0 g, 20.0 mmol)의 용액을 4-아미노페놀 (알드치리, 2.1 g, 20.0 mmol) 및 수산화나트륨 펠렛 (2.0 g, 50.0 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물의 혼합물 (300 g)에 붓고, Et2O로 추출 (3×150 mL)하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 담황색 고체로서 4-(4-아미노페녹시)아닐린을 얻었다 (3.5 g, 94％).
Figure 112006085706006-PCT00033
Figure 112006085706006-PCT00034
B) 3-(4- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판산
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (알드치리, 5.0 mL, 40 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (8.4 mL, 48 mmol), 이어서 4-플루오로아닐린 (알드치리, 3.6 mL, 38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼삽물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 포화 NaHCO3 용액 100 mL로 켄칭하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출 (3×100 mL)하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 방치시 고체화되는 조 생성물을 얻었다 (10 g).
Figure 112006085706006-PCT00035
상기 에스테르를 에탄올 100 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1 N NaOH 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 이후 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출 (5×100 mL)하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 추가 정제 없이 사용되는 조 생성물을 얻었다 (6.31 g, 84％).
Figure 112006085706006-PCT00036
C) N-4-( 플루오로페닐 )-N-(4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 말론아미드
DMF 중 4-(4-아미노페녹시)피리딘 (93 mg, 0.50 mmol)의 용액을 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (99 mg, 0.50 mmol), DIPEA (113 μL, 0.65 mmol) 및 TBTU (209 mg, 0.65 mmol)로 처리하였으며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 회백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (140 mg, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00037
실시예 2
Figure 112006085706006-PCT00038
1-(4-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 티오우레아
Figure 112006085706006-PCT00039
A) 4- 클로로 -6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘
4,6-디클로로피리미딘 (알드치리, 0.74 g, 5.0 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (알드치리, 0.79 g, 5.0 mmol) 및 DMF (10 ml)의 혼합물을 탄산칼륨 (0.72 g, 5.2 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 황색 고체로서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 황색 고체로서 4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘을 얻었다 (1.3 g, 94％).
Figure 112006085706006-PCT00040
Figure 112006085706006-PCT00041
B) 4- 클로로 -6-(2-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘
메탄올 (120 mL) 중 4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘 (1.3 g, 4.8 mmol)의 용액을 레이니 니켈 (Raney nickel) (1.5 g, 수성 슬러리)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 (라텍스 벌룬 (latex balloon)으로부터의) 수소 블랭킷 하에 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-2％ MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-클로로-6-(2-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘을 얻었다 (600 mg, 52％).
Figure 112006085706006-PCT00042
C) 1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페 닐 )아세틸)티오우레아
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (란카스터, 0.52 g, 3.0 mmol)를 NaSCN (0.27 g, 3.3 mmol) 및 EtOAc (12 mL)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온 에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1:1 EtOAc/CH2Cl2 (5 ml) 중 4-클로로-6-(2-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 10-35％ EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.85 g, 65％).
Figure 112006085706006-PCT00043
실시예 3
Figure 112006085706006-PCT00044
1-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)-3-(4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 티오우레아
4-(4-아미노페녹시)피리딘 (실시예 1의 화합물 A) 및 실시예 2의 화합물 C의 제조에 대해 개략된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 10％.
Figure 112006085706006-PCT00045
실시예 4
Figure 112006085706006-PCT00046
N 1 -(4-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
DMF (1.5 mL) 중 4-클로로-6-(2-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘 (29 mg, 0.12 mmol, 실시예 2의 화합물 B), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (26 mg, 0.13 mmol, 실시예 1의 화합물 B)의 용액을 DIPEA (24 μl, 0.14 mmol) 및 TBTU (46 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 유기 상을 염수 (3×20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-3％ MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (35 mg, 78％).
Figure 112006085706006-PCT00047
실시예 5
Figure 112006085706006-PCT00048
N 1 -(3- 플루오로 -4-(6-( 메틸아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 3 -(4- 플루오로 페닐)말론아미드
n-BuOH (3 mL) 중 N1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (100 mg, 0.42 mmol, 실시예 4)의 용액을 2 M 메틸아민/THF (0.2 mL)로 처리하고, 80℃에서 12시간 동안 나사형 마개 바이알 (screw cap vial)에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH-H2O의 농도구배를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 냉동건조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 34％).
Figure 112006085706006-PCT00049
실시예 6
Figure 112006085706006-PCT00050
tert -부틸 6-(2- 플루오로 -4-(3-(4- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 ) 페녹시 )피리미딘-4- 일카르바메이트
Figure 112006085706006-PCT00051
A) N-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-6- 클로로피리미딘 -4-아민
4,6-디클로로피리미딘 (알드치리, 1.48 g, 10.0 mmol), 2,4,6-트리메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (2.33 g, 10.0 mmol), DIPEA (4.8 mL, 27.7 mmol) 및 n-BuOH (50 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석시키고, 침전된 생성물을 부흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 냉수, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜, 회백색 고체를 얻었다 (2.8 g, 90％).
Figure 112006085706006-PCT00052
Figure 112006085706006-PCT00053
B) 6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘-4-아민
N-(2,4,6-트리메톡시벤질)-6-클로로피리미딘-4-아민 (2.2 g, 7.11 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.1 g, 7.0 mmol) 및 2-메톡시에틸 에테르 (50 mL)의 혼합물을 160℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 부었다. 고체를 수집하고, 2 M 수성 Na2CO3 및 H2O로 세척하고, 이후 부흐너 깔때기에서 진공 건조하였다. 조 생성물을 디옥산 (40 mL) 중 TFA (20 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰으며, 조 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-2％ MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-아민을 얻었다 (440 mg, 31％).
Figure 112006085706006-PCT00054
Figure 112006085706006-PCT00055
C) tert -부틸 6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘-4- 일카르바메이트
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-아민 (439 mg, 1.2 mmol), BOC2O (261 mg, 1.2 mmol), DMAP (10 mg) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 생성물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-2％ MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트 를 얻었다 (110 mg, 26％).
Figure 112006085706006-PCT00056
Figure 112006085706006-PCT00057
D) tert -부틸 6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-4- 일카르바메이트
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트 (11 mg, 0.031 mmol)를 PtO2로 처리하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 (라텍스 벌룬으로부터의) 수소 블랭킷 하에 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜, tert-부틸 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트를 얻었다 (8 mg, 81％).
Figure 112006085706006-PCT00058
E) tert -부틸 6-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미 도 )페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트 (8 mg, 0.025 mmol) 및 (4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (6 mg, 0.031 mmol, 실시예 1의 화합물 B), TBTU (11 mg, 0.034 mmol) 및 DIPEA (6 μL, 0.030 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-1.5％ MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 80％).
Figure 112006085706006-PCT00059
실시예 7
Figure 112006085706006-PCT00060
tert -부틸 6-(2- 플루오로 -4-(3-(4- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 ) 페녹시 )피리미딘-4-일( 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112006085706006-PCT00061
A) tert -부틸 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일(메틸)카르바메이 트
무수 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일카르바메이트 (실시예 6의 화합물 C, 44 mg, 0.13 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시 키고, 60％ NaH (44 mg, 0.16 mmol)로 처리하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 요오도메탄 (10 μL, 0.15 mmol)으로 처리하고, 0-5℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출 (2×10 mL)하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 생성물을 얻었다 (35 mg, 74％).
Figure 112006085706006-PCT00062
Figure 112006085706006-PCT00063
B) tert -부틸 6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-4- 일(메틸)카르바메이트
1:1 EtOH/MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일(메틸)카르바메이트의 혼합물을 PtO2 (10 mg)로 처리하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 (라텍스 벌룬으로부터의) H2 블랭킷 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 밝은 갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (30 mg, 75％).
MS(ESI+) m/z 365.13 (M+H)+.
C) tert -부틸 6-(2- 플루오로 -4-(3-(4- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 ) 페녹시 )피리미딘-4-일( 메틸 ) 카르바메이트
실시예 2의 화합물 C의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 EtOAc/CH2Cl2 중 tert-부틸 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일(메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.068 mmol), 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (란카스터, 15 mg, 0.088 mmol) 및 NaSCN (9 mg, 0.11 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 헥산 중 1-40％ EtOAc를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 83％).
Figure 112006085706006-PCT00064
실시예 8
Figure 112006085706006-PCT00065
1-(3- 플루오로 -4-(6-( 메틸아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)티오우레아
tert-부틸 6-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)페녹시)피리미딘-4-일(메틸)카르바메이트 (실시예 7, 25 mg, 0.047 mmol)를 1,4-디 옥산 중 4 M HCl (3 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 1％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 50％).
Figure 112006085706006-PCT00066
실시예 9
Figure 112006085706006-PCT00067
1-(4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)티오우레아
Figure 112006085706006-PCT00068
A) 6-(N,N-디- tert - 부틸옥시카르보닐 )아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-아민 (실시예 6의 화합물 B, 150 mg, 0.60 mmol), BOC2O (275 mg, 1.26 mmol), DMAP (5 mg) 및 THF (20 mL)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중 5-15％ EtOAc를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 67％).
Figure 112006085706006-PCT00069
Figure 112006085706006-PCT00070
B) 6-(N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘
톨루엔 (5 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 6-(N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘 (175 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 PtO2 (35 mg)로 처리하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 (라텍스 벌룬으로부터의) H2 블랭킷 하에 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-10％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (110 mg, 68％).
Figure 112006085706006-PCT00071
Figure 112006085706006-PCT00072
C) 1-(4-(N,N-디- tert - 부틸옥시카르보닐 6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루 오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 티오우레아
실시예 2의 화합물 C의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 EtOAc/CH2Cl2 중 6-(N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘 (20 mg, 0.048 mmol), 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (란카스터, 10 mg, 0.062 mmol) 및 NaSCN (95 mg, 0.062 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 헥산 중 10-20％ EtOAc를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 77％).
Figure 112006085706006-PCT00073
D) 1-(4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 티오우레아
디옥산 (1.5 mL) 중 1-(4-(N,N-디-tert-부틸카르보닐 6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (18 mg, 0.029 mmol) 및 4 M HCl의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 1-2％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 99％).
Figure 112006085706006-PCT00074
실시예 10
Figure 112006085706006-PCT00075
N 1 -1-(4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00076
A) N 1 -(4-(N,N-디- tert - 부틸카르보닐 6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오 로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, DMF 중 6-(N,N-디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘 (실시예 9의 화합물 B, 20 mg, 0.048 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 14 mg, 0.072 mmol), DIPEA (12 μL, 0.069 mmol)의 혼합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 헥산 중 15-50％ EtOAc를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 80％).
Figure 112006085706006-PCT00077
B) N 1 -(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페 닐 ) 말론아미드
실시예 9의 화합물 D의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-1-(4-(N,N-디-tert-부틸카르보닐 6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (20 mg, 0.032 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 98％).
Figure 112006085706006-PCT00078
실시예 11
Figure 112006085706006-PCT00079
1-(4-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00080
A) N-(4-메톡시벤질)-6- 클로로피리미딘 -4-아민
4,6-디클로로피리미딘 (알드리치, 3.6 g, 24.2 mmol), 4-메톡시벤질아민 (2.7 g, 19.7 mmol), DIPEA (5 ml, 28.8 mmol) 및 n-BuOH의 혼합물을 3시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (150 mL) 및 EtOAc (175 mL)로 처리하였다. EtOAc 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다 (4.5 g).
Figure 112006085706006-PCT00081
Figure 112006085706006-PCT00082
B) N-(4-메톡시벤질)-6-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘-4-아민
N-(4-메톡시벤질)-6-클로로피리미딘-4-아민 (2.3 g, 9.2 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.45 g, 9.2 mmol), DIPEA (15 mL) 및 2-메톡시에틸 에테르 (75 mL)의 혼합물을 160℃에서 50시간 동안 밀봉된 압력 병에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 (200 g)에 붓고, EtOAc (200 mL)로 처리하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 불용성 물질을 여과시켜 제거하였다. EtOAc 상을 포화 Na2CO3 수용액 (100 mL), 염수 (3×100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 검상 고체를 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.75 g, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00083
Figure 112006085706006-PCT00084
C) N-(4-메톡시벤질)-6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-4-아민
1:1 MeOH/THF (20 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시) 피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액을 염화암모늄 (0.22 g, 4.1 mmol) 및 아연 분말 (20 마이크론 미만, 0.27 g, 4.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 아연 분말 (150 mg)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 70℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시켜 무기 고형분을 제거하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (145 mg, 99％).
Figure 112006085706006-PCT00085
Figure 112006085706006-PCT00086
D) 2-(4- 플루오로페닐 )아세틸 이소시아네이트
시안산은 (0.912 g, 6.08 mmol, 1.05 eq)을 실온에서 톨루엔 (16 ml) 중 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (란카스터, 0.794 ml, 5.79 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빛으로부터 차단시키고, 환류시켜 가열하였다. 60분 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜, 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.36 M 용액을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
E) 1-(4-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2- (4-플루오로페닐)아세틸)우레아
THF (2 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민 (88 mg, 0.26 mmol)의 용액을 톨루엔 중 0.36 M 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (0.72 mL, 0.26 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (125 mg, 93％).
Figure 112006085706006-PCT00087
실시예 12
Figure 112006085706006-PCT00088
N 1 -(4-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, DMF 중 N-(4-메톡시벤질)-6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민 (실시예 11의 화합물 C, 200 mg, 0.59 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 128 mg, 0.65 mmol), TBTU (228 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA (123 μL, 0.71 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (250 mg, 82％).
Figure 112006085706006-PCT00089
실시예 13
Figure 112006085706006-PCT00090
1-(4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00091
A) N-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 ) 아세트아미드
문헌 [Burckhalter, J. H. et al. (J Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363)]의 절차에 따라서, 시판되는 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 니트로페놀 (5.73 g, 36.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (3.72 g, 36.5 mmol)을 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 이후 PtO2 (150 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 24시간 동안 H2 분위기 (50 psi) 하에 진탕시켰다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 여과지를 아세트산 (25 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 여액 및 세척액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g). 여과지 상에 남아있는 고체를 MeOH로 처리하여, 생성물을 용해시키고, Pt2O를 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 1:1 EtOAc/헥산 (200 mL)으로 연화처리하여, 표제 화합물의 제2 군을 얻었다 (1.8 g, 전체 62％).
Figure 112006085706006-PCT00092
Figure 112006085706006-PCT00093
B) N-(4-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
4,6-디클로로피리미딘 (1.50 g, 10.0 mmol), N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 (1.70 g, 10.0 mmol), K2CO3 (1.8 g, 13.0 mmol) 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 처리하여 생성물을 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 H2O로 세척하고, 깔때기에서 밤새 진공 건조시켜, 회색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g, 71％).
Figure 112006085706006-PCT00094
Figure 112006085706006-PCT00095
C) N-(4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
MeOH (5 mL) 중 N-(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.0 g, 3.5 mmol) 및 대략 7 M NH3의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 밀봉된 압력병에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로서 먼저 헥산 중 50％ EtOAc, 이후 CH2Cl2 중 5％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (175 mg, 20％).
Figure 112006085706006-PCT00096
Figure 112006085706006-PCT00097
D) 6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-4-아민
N-(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (175 mg, 0.67 mmol), 1 M HCl (6 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Na2CO3 수용액으로 염기성으로 만들고 (pH 8), EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (140 mg, 96％).
Figure 112006085706006-PCT00098
E) 1-(4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페 닐 )아세틸) 우레아
실시예 11에서 상기 기재된 것과 같이 THF 중 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민 (92 mg, 0.42 mmol) 및 톨루엔 중 0.36 M 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 1.3 mL, 0.45 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 1:1 EtOH/H2O, 이어서 무수 EtOH를 사용하여 연화처리하여 정제하였다. 생성물을 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 60％). 합쳐진 여액을 추출하고, EtOAc로 세척하여, 생성물의 약간 덜 순수한 제2 군을 얻었다 (45 mg, 27％).
Figure 112006085706006-PCT00099
실시예 14
Figure 112006085706006-PCT00100
N 1 -(4-(2-(4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00101
A) 2- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘
2,4-디클로로피리미딘 (알드리치, 0.74 g, 5.0 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (아바카도 (Avacado), 0.79 g, 5.0 mmol), K2CO3 (0.76 g, 5.5 mmol) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (10O mL)으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 2-페녹시피리미딘 및 4-페녹시피리미딘 위치이성질체의 혼합물을 얻었다. 위치이성질체를 용리액으로서 헥산 중 10-40％ EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.71 g, 53％).
Figure 112006085706006-PCT00102
Figure 112006085706006-PCT00103
B) N-(4-메톡시벤질)-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리미딘-2-아민
2-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘 (0.66 g, 2.44 mmol), 4-메톡시벤질아민 (0.34 g, 3.45 mmol), K2CO3 (0.37 g, 2.66 mmol) 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 각각 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 2회 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-3％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (275 mg, 29％).
Figure 112006085706006-PCT00104
Figure 112006085706006-PCT00105
C) N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-아민
실시예 11의 화합물 C에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(4-메톡시벤질)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-2-아민 (270 mg, 0.73 mmol)을 1:1 THF/MeOH (20 mL) 중 아연 분말 (475 mg, 7.3 mmol) 및 NH4Cl (387 mg, 7.3 mmol)로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 1-3％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 갈색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다 (235 mg, 95％).
Figure 112006085706006-PCT00106
D) N 1 -(4-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-아민 (34 mg, 0.10 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 22 mg, 0.11 mmol), TBTU (39 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (23 mL, 0.17 mmol)로부터 표제 화 합물을 얻었다. 조 생성물을 3:1 이소프로필 에테르/EtOAc로 연화처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (35 mg, 61％)을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00107
실시예 15
Figure 112006085706006-PCT00108
1-(4-(2-(4- 메톡시벤질아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
THF (1 ml) 중 N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-아민 (실시예 14의 화합물 C, 34 mg, 0.10 mmol)의 용액을 톨루엔 중 0.36 M 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 0.31 mL, 0.11 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 먼저 3:1 이소프로필 에테르/EtOAc로, 이후 CH2Cl2로 연화처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (32 mg, 62％)을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00109
실시예 16
Figure 112006085706006-PCT00110
N 1 -(4-(2- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
TFA (1 mL) 중 N1-(4-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (실시예 14, 25 mg, 0.048 mmol), 아니솔 (52 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 EtOAc, 이후 1-2％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00111
실시예 17
Figure 112006085706006-PCT00112
1-(4-(2- 아미노피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 16에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 15, 20 mg, 0.039 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용리액으로서 CH2Cl2 중 EtOAc, 이후 1-2％ MeOH를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피 하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 62％).
Figure 112006085706006-PCT00113
실시예 18
Figure 112006085706006-PCT00114
N 1 -(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00115
A) N-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 (실시예 13의 화합물 A, 1.33 g, 7.87 mmol), 2-클로로-4-니트로피리딘 (알드치리, 1.24 g, 7.87 mmol), K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmol) 및 DMF (25 mL)의 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 30-80％ EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g, 73％).
Figure 112006085706006-PCT00116
Figure 112006085706006-PCT00117
B) N-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 -1- 옥시드 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.98 g, 3.5 mmol), m-클로로퍼옥시벤조산 (90％ 초과, 1.3 g, 7.6 mmol), 및 CHCl3 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O (2×100 mL)로 연화처리하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.89 g, 87％).
Figure 112006085706006-PCT00118
Figure 112006085706006-PCT00119
C) N-(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 -1- 옥시드 ) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시-1-옥시드)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (205 mg, 0.62 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (알드리치, 169 mg, 1.30 mmol) 및 무수 EtOH의 혼합물을 16시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O (3 mL)로 처리하고, 1Og 바리안 (Varian) C-18 카트리지에 가하였다. 카트리지를 먼저 H2O로, 이후 H2O 중 30％ MeOH로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 5 mL 부피로 농축시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시 켜, 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 40％).
Figure 112006085706006-PCT00120
Figure 112006085706006-PCT00121
D) N-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)아세 트아미드 , 트리플루오로아세트산 염
N-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시-1-옥시드)페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.26 mmol), 및 폴리스티렌 상에 지지된 (1.4-2.0 mmol/g) 트리페닐포스핀 중합체 (500 mg) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 135℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 DMF 및 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (시마드주 S5 VP-ODS 20×100 mm)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 46％).
Figure 112006085706006-PCT00122
Figure 112006085706006-PCT00123
E) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(2- 모르폴리노에틸 )피리딘-2-아민, 히드로클로라이드 염
N-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (40 mg), MeOH (1 mL) 및 6 M HCl (0.2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00124
F) N 1 -(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (15 mg, 0.043 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 10 mg, 0.052 mmol), TBTU (17 mg, 0.052 mmol), DIPEA (30 μL), 및 DMF (1 mL)의 혼합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (시마드주 S5 VP-ODS 20×100 mm)에 의해 정제하였다. HPLC 정제로부터 얻어진 생성물을 1 M HCl로 처리하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 40％).
Figure 112006085706006-PCT00125
실시예 19
Figure 112006085706006-PCT00126
N 1 -(3- 플루오로 -4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00127
A) N 1 -(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
0℃에서 테트라히드로푸란 4 mL 및 메탄올 6 mL 중 2-플루오로-4-니트로페놀 (아바카도, 1.00 g, 6.37 mmol)의 용액에 아연 분말 (2.08 g, 31.8 mmol, 10 마이크론 미만), 이어서 염화암모늄 (1.70 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 혼합물을 메탄올로 셀라이트 (Celite®)의 얇은 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 추가 정제 없 이 사용되는 4-아미노-2-플루오로페놀을 얻었다 (656 mg, 81％).
3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 197 mg, 1.00 mmol)을 디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (140 μL, 1.00 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-아미노-2-플루오로페놀 (실시예 19의 단계 A, 127 mg, 1.00 mmol), 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 442 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과 및 물로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (211 mg, 69％).
Figure 112006085706006-PCT00128
B) N 1 -(3- 플루오로 -4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
N1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (31 mg, 0.10 mmol), 구리(Ⅱ)아세테이트 (27 mg, 0.15 mmol), 피리딘-4-일보론산 (25 mg, 0.20 mmol) 및 피리딘 (16 μL, 0.20 mmol)을 상기 순서대로 압력관에 두었다. 관을 메틸렌 클로라이드 (0.5 mL)로 충전하고, 밀봉시켰다. 반응물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리 카 겔을 통해 여과시켰다. 농축 이후, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 얻어진 수용액을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 염기성으로 만들었다. 수용액을 EtOAc (3×1O mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 디옥산 중 4 N HCl로 처리하고, 농축시켰다. 물로 냉동건조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 21％).
Figure 112006085706006-PCT00129
실시예 20
Figure 112006085706006-PCT00130
N 1 -(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00131
A) 2- 플루오로 -4- 아미노페놀
MeOH (100 ml) 중 산화백금 (0.010 g) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (알드리 치, 1.24 g, 7.78 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 실온 및 50 psi에서 H2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.00 g, 100％).
Figure 112006085706006-PCT00132
Figure 112006085706006-PCT00133
B) 4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로벤젠아미드
수소화나트륨 (60％, 0.104 g, 2.60 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 DMF (6.5 mL) 중 2-플루오로-4-아미노페놀 (0.30 g, 2.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-니트로피리딘 (알드리치, 0.374 g, 2.36 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×70 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 10％ LiCl 수용액 (3×70 mL)으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다 (0.430 g, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00134
C) N 1 -(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐말 론아미드
디이소프로필에틸아민 (0.091 mL, 0.525 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.050 g, 0.21 mmol, 1.0 eq), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 0.041 g, 0.21 mmol, 1.0 eq) 및 PyBroP (0.117 g, 0.252 mmol, 1.2 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크 (Merck), 40-63 μM, 230-240 메시, 3/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)로 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.056 g, 64％).
Figure 112006085706006-PCT00135
실시예 21
Figure 112006085706006-PCT00136
1-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 티오우레아
4-플루오로페닐아세틸클로라이드 (알드리치, 0.072 mL, 0.525 mmol, 2.5 eq)를 실온에서 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중 나트륨 티오시아네이트 (0.056 g, 0.695 mmol, 3.3 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여, 2-(4-플루오로페닐)에탄오일 이소티오시아네이트의 용액 (0.263 M)을 수득하였다. CH2Cl2 (1.0 mL) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.050 g, 0.21 mmol, 1.0 eq)의 용액을 2-(4-플루오로페닐)에탄오일 이소티오시아네이트 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크, 40-63 μM, 230-240 메시, 3/1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.058 g, 64％).
Figure 112006085706006-PCT00137
실시예 22
Figure 112006085706006-PCT00138
N 1 -(4-(2-( 벤질아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00139
A) tert -부틸 4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.920 g, 4.22 mmol, 4.5 eq)를 THF (10 mL) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (실시예 20의 화합물 B, 0.224 g, 0.939 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (0.391 mL, 3.00 mmol, 3.0 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭하였다. 용액을 CH2Cl2 (3×70 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 1 N NaOH (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크, 40-63 μM, 230-240 메시, 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.270 g, 85％).
Figure 112006085706006-PCT00140
Figure 112006085706006-PCT00141
B) tert -부틸-4-(2-( 벤질아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (0.100 g, 0.295 mmol, 1.0 eq)를 실온에서 톨루엔 중 dppf.PdCl2 (메트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), 0.011 g, 0.0148 mmol, 0.05 eq), dppf (0.012 g, 0.022 mmol, 0.075 eq) 및 NaOt-Bu (0.040 g, 0.414 mmol, 1.4 eq)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 벤질아민 (0.045 mL, 0.414 mmol, 1.4 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭하고, 용액을 CHCl3 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1 N NaOH (70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크, 40-63 μM, 230-240 메시, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.020 g, 17％).
Figure 112006085706006-PCT00142
Figure 112006085706006-PCT00143
C) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N- 벤질피리딘 -2-아민, 히드로클로라이드 염
디옥산 중 무수 HCl (4 N, 2.00 mL, 8.00 mmol, 165 eq)을 tert-부틸 4-(2-(벤질아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (0.020 g, 0.0489 mmol, 1.0 eq)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.017 g, 100％).
Figure 112006085706006-PCT00144
D) N 1 -(4-(2-( 벤질아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로 페닐) 말론아미드
디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.081 mmol, 3.5 eq)을 0℃에서 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤질피리딘-2-아민, 히드로클로라이드 염 (0.008 g, 0.023 mmol, 1.0 eq), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 0.005 g, 0.023 mmol, 1.0 eq) 및 PyBroP (0.013 g, 0.028 mmol, 1.2 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC 크로마토그래피 (YMC-ODS-A, C-18, S1O, 30×500 mm, 용리액 0.1％ TFA를 갖는 20-90％ 수성 MeOH로 용리시킴, 30분 농도구배)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 CHCl3 (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.0025 g, 45％).
Figure 112006085706006-PCT00145
실시예 23
Figure 112006085706006-PCT00146
1-(3- 플루오로 -4-(피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00147
A) 3- 플루오로 -4-(피리딘-4- 일옥시 ) 벤젠아민
수소화칼륨 (30％, 0.520 g, 3.90 mmol, 3.0 eq)을 실온에서 DMF (5.0 mL) 중 2-플루오로-4-아미노페놀 (실시예 20의 화합물 A, 0.254 g, 2.00 mmol, 1.5 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-피리딘 (알드리치, 0.200 g, 1.30 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N NaOH로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1 N 수성 NaOH (2×30 mL), 이어서 10％ 수성 LiCl (3×50 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006085706006-PCT00148
B) 1-(3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸) 우레아
시안화은 (0.912 g, 6.08 mmol, 1.05 eq)을 실온에서 톨루엔 (16 mL) 중 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (알드리치, 0.794 mL, 5.79 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 빛으로부터 차단시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 (아크로디스크 (Acrodisc), PTFE 0.2μM), 얻어진 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 용액 (0.36 M, 0.75 mL, 0.27 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (0.050 g, 0.245 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크, 40-63 μM, 230-240 메시, CHCl3 중 0-5％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.043 g, 46％).
Figure 112006085706006-PCT00149
실시예 24
Figure 112006085706006-PCT00150
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00151
A) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N- 벤질피리딘 -2-아민
벤질아민 (9.1 mL, 83.8 mmol, 20 eq)을 밀봉 관에서 4-(2-클로로피리딘-4- 일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (실시예 20의 화합물 B, 1.0 g, 4.19 mmol, 1.0 eq), 구리 분말 (0.266 g, 4.19 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (0.578 g, 4.19 mmol, 1.0 eq)에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (YMC C-18 ODS-A S1O 50×500 mm, 0.1％ TFA를 갖는 10-90％ 수성 MeOH로 용리시킴, 30분 농도구배)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.675 g, 52％).
Figure 112006085706006-PCT00152
Figure 112006085706006-PCT00153
B) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-2-아민
탄소상 수산화팔라듐 (10％, 0.050 g)을 실온에서 (벌룬으로부터의) 수소 블 랭킷 하에 5％ HCO2H-MeOH (10 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤질피리딘-2-아민 (0.245 g, 0.790 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (YMC ODS-A S1O 30×500 mm, 0.1％ TFA를 갖는 10-90％ 수성 MeOH, 30분 농도구배)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 CHCl3 (3×35 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.045 g, 26％).
Figure 112006085706006-PCT00154
C) 1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 0.362 M, 0.351 mL, 0.127 mmol, 1.3 eq)를 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (0.022 g, 0.100 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크 겔 40-63 μM, 230-240 메시, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.025 g, 64％).
Figure 112006085706006-PCT00155
별법으로, 실시예 24를 하기 방법으로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00156
A' ) 4- 클로로피콜린아미드
클로로피콜린산 (TCI 어메리카, 5.4 g, 34.2 mmol, 1.0 eq) 및 티오닐 클로라이드 (30 mL)의 불균질 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙조에서 MeOH 용액 (7 N, 45 mL) 중 암모니아로 처리하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰으며, 이후 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로부터의 재결정에 의해 정제하여, 고체로서 생성물을 수득하였다 (5.14g, 96％).
Figure 112006085706006-PCT00157
Figure 112006085706006-PCT00158
B' ) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (6.5 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (실시예 20의 화합물 A, 0.81 g, 6.4 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.79 g, 7.1 mmol, 1.1 eq)로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로피콜린아미드 (1.0 g, 6.4 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 얻어진 불균질 용액을 여과시키고, 고체 물질을 물로 세척하였다. 고체를 소량의 MeOH, 이어서 Et2O로 연화처리하였다. 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜, 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.3 g, 82％).
Figure 112006085706006-PCT00159
Figure 112006085706006-PCT00160
C' ) 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로 페닐 )아세틸) 우레아
2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 톨루엔 중 0.29 M, 54.9 mL, 15.9 mmol, 2.1 eq)의 용액을 실온에서 10/3 DCM/DMF (65 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (1.86 g, 7.53 mmol, 1.0 eq)에 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시 키고, 잔류물을 CHCl3에 재용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 유기 분획물을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/3 헥산/EtOAc, 이후 생성물을 CHCl3 중 5％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하고, 이후 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켜, 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.2 g, 69％).
Figure 112006085706006-PCT00161
D' ) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
비스-(트리플루오로아세톡시)-요오도벤젠 (알드리치, 3.09 g, 7.20 mmol, 1.4 eq)을 실온에서 DMF (20 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (2.19 g, 5.14 mmol, 1.0 eq), 물 (0.241 mL, 13.4 mmol, 2.6 eq) 및 피리딘 (1.62 mL, 20 mmol, 3.9 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, 수용액을 Et2O로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 1 N NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10％ 수성 LiCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3 중 0-5％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 HCl (4 N, 10 mL, 40 mmol, 7.8 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하여, 불균질 혼합물을 얻었다. 용액을 여과시키고, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.38 g, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00162
실시예 25
Figure 112006085706006-PCT00163
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아미드
디이소프로필에틸아민 (0.035 mL, 0.200 mmol, 2.0 eq)을 실온에서 DMF (0.700 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 0.022 g, 0.100 mmol, 1.0 eq), 2-플루오로-5-메틸 벤조산 (알드리치, 0.015 g, 0.100 mmol, 1.0 eq), EDCI (0.021 g, 0.11 mmol, 1.1 eq) 및 HOBT (0.014 g, 0.100 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, CHCl3 (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (YMC ODS-A S1O 30×500 mm, 0.1％ TFA를 갖는 30-90％ 수성 MeOH, 30분 농도 구배)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 CHCl3 (3×30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물 (0.014 g, 40％)을 수득하였다.
Figure 112006085706006-PCT00164
실시예 26
Figure 112006085706006-PCT00165
N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐)말론아미드
디이소프로필에틸아민 (0.105 mL, 0.604 mmol, 3.3 eq)을 0℃에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 0.040 g, 0.183 mmol, 1.0 eq), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 0.054 g, 0.274 mmol, 1.5 eq) 및 PyBroP (0.139 g, 0.298 mmol, 1.6 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 용액을 CHCl3 (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크 40-63 μM, 230-240 메시, CHCl3 중 0-6％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.056 g, 77％).
Figure 112006085706006-PCT00166
실시예 27
Figure 112006085706006-PCT00167
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 티오우레아
4-플루오로페닐아세틸클로라이드 (알드리치, 0.017 mL, 0.126 mmol, 2.5 eq) 를 실온에서 에틸 아세테이트 (1.0 mL) 중 나트륨 티오시아네이트 (0.014 g, 0.176 mmol, 3.5 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여, 2-(4-플루오로페닐)에탄오일 이소티오시아네이트 용액 (0.126 M)을 수득하였다. 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 0.011 g, 0.050 mmol, 1.0 eq)을 CH2Cl2 (1.0 mL)에 용해시키고, 2-(4-플루오로페닐)에탄오일 이소티오시아네이트 (0.126 M, 0.50 mL, 0.063 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (머크, 40-63 μM, 230-240 메시, CHCl3 중 0-6％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.008 g, 38％).
Figure 112006085706006-PCT00168
실시예 28
Figure 112006085706006-PCT00169
1-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00170
A) N-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )피리딘-4- 일옥시 -1- 옥시드 ) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시-1-옥시드)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (실시예 18의 화합물 B, 62 mg, 0.21 mmol), 4-플루오로아닐린 (47 mg, 0.42 mmol) 및 2-메톡시에틸 에테르 (91 mL)의 혼합물을 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수 (수회)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 및 모 피리딘의 4:1 혼합물을 얻었다. 생성물을 임의의 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
MS(ESI+) m/z 372.1 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00171
B) N-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아세트아미드
N-(3-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)피리딘-4-일옥시-1-옥시드)페닐)아세트아미드 (45 mg), 폴리스티렌 상에 지지된 (약 3 mmol/g) 트리페닐포스핀 중합체 (200 mg, 플루카 (Fluka)) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 135℃에서 48시간 동안 가열하였다. 수지를 여과시켜 제거하고, DMF 및 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 30-80％ EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 핑크색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 51％).
Figure 112006085706006-PCT00172
C) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-아민
N-(3-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드 (18 mg, 0.051 mmol), 6 M HCl (0.1 mL, 0.60 mmol) 및 MeOH (1.5 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성으로 만들고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 적색 검으로서 표제 화합물을 얻 었다 (14 mg, 88％).
Figure 112006085706006-PCT00174
D) 1-(3-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
THF (1 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (11 mg, 0.035 mmol) 용액을 빙조에서 냉각시키고, 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (실시예 11의 화합물 D, 250 μL, 0.070 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 65％).
Figure 112006085706006-PCT00175
실시예 29
Figure 112006085706006-PCT00176
N 1 -(4-(6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 - (4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
Figure 112006085706006-PCT00177
A) N-(4-(6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(6-클로로피리미딘-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (실시예 13의 화합물 B, 281 mg, 1.00 mmol), 4-벤질옥시아닐린 (알드리치, 398 mg, 2.00 mmol), 및 2-메톡시에틸 에테르 (2 mL)의 혼합물을 160℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 H2O (50 mL)로 처리하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수 (3×25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 자주색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (200 mg, 22％).
Figure 112006085706006-PCT00178
Figure 112006085706006-PCT00179
B) 6-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )피리미딘-4-아민
N-(4-(6-(4-(벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (150 mg, 0.34 mmol), 6 M HCl (0.5 mL) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 핑크색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (123 mg, 90％).
Figure 112006085706006-PCT00180
C) N 1 -(4-(6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 -(4- 플루오로페닐 ) 말론아미드
실시예 1의 화합물 C의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-아민 (45 mg, 0.11 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 1의 화합물 B, 24 mg, 0.12 mmol), TBTU (48 mg, 0.15 mmol), DIPEA (0.26 mL, 0.15 mmol) 및 DMF (1 mL)의 혼합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 핑크색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (56 mg, 88％).
Figure 112006085706006-PCT00181
실시예 30
Figure 112006085706006-PCT00182
1-(4-(6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 11의 화합물 E에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, THF 중 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-아민 (실시예 29의 화합물 B, 45 mg, 0.11 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.13 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 핑크색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (58 mg, 90％).
Figure 112006085706006-PCT00183
실시예 31
Figure 112006085706006-PCT00184
1-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006085706006-PCT00185
A) N-(4-(2- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
2,4-디클로로피리미딘 (알드리치, 1.5 g, 10.0 mmol), N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 (0.85 g, 5.0 mmol), K2CO3 (0.76 g, 5.5 mmol) 및 CH3CN (100 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 30％ EtOAc로부터 100％ EtOAc까지의 농도구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 78％).
Figure 112006085706006-PCT00186
Figure 112006085706006-PCT00187
B) N-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.36 mmol), 4-플루오로아닐린 (알드리치, 40 mg, 0.36 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 회색 고체를 얻었다. 생성물을 MeOH에 용해시키고, 실리카 겔 (150 mg)로 처리하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 하부로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼에 가하고, 먼저 EtOAc로, 이후 CH2Cl2 중 100:1 MeOH/NH4OH로 용리시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 31％).
Figure 112006085706006-PCT00188
Figure 112006085706006-PCT00189
C) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-2-아민
N-(3-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드 (32 mg, 0.09 mmol), 6 M HCl (0.2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 1％ Et3N을 함유하는 헥산 중 30-40％ EtOAc를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 46％).
Figure 112006085706006-PCT00190
D) 1-(3-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
THF (1 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.032 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (실시예 11의 화합물 D, 228 μL, 0.064 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화 합물을 얻었다 (15 mg, 93％).
Figure 112006085706006-PCT00191
실시예 32
Figure 112006085706006-PCT00192
1-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)-3-(4-((2-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-5-일) 메틸아미노 ) 페닐 ) 티오우레아
Figure 112006085706006-PCT00193
A) N 1 -((2-(피리딘-2- 일아미노 )티아졸-5-일) 메틸 )벤젠-1,4- 디아민
CH2Cl2-TFA (3:1, 4 mL) 중 2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-5-카브알데히드 (0.10 g, 0.49 mmol, WO 제2004/001059호), 벤젠-1,4-디아민 (0.105 g, 0.97 mmol) 및 트리에틸실란 (0.19 mL, 1.2 mmol)의 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 출발 알데히드 및 벤젠-1,4-디아민과 함께 표제 화합물을 함유하는 조 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
B) 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3-(4-((2-(피리딘-2-일아미노)티아졸-5-일)메틸아미노)페닐)티오우레아
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (7.4 μL, 0.053 mmol)를 EtOAc (0.5 mL) 중 NaSCN (4.5 mg, 0.055 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 CH2Cl2 (0.5 ml) 중 A (14.5 mg)에서 얻어진 상기 혼합물의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2-5％ MeOH-CHCl3 구배 용리를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다 (2 mg).
MS(ESI+) m/z 493.2 (M+H)+
실시예 33
Figure 112006085706006-PCT00194
1-(4-(3-에틸피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00195
A) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 요오도피리딘
4-클로로-3-요오도피리딘 (1.50 g, 6.30 mmol, 문헌 [Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-4261.]에 따라서 제조됨), 2-플루오로-니트로페놀 (란카스터, 2.0 g, 12.7 mmol), DIPEA (5 mL) 및 NMP (10 mL)의 혼합물을 150℃에서 가열하였다. 12시간 이후, 추가의 2-플루오로-니트로페놀 (0.50 g, 3.18 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 가열을 계속하였다. 대부분의 휘발성 성분을 75℃에서 진공 하에 제거한 이후, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (150 mL)으로 처리하고, EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 0-100％ CH2Cl2/헥산, 이후 2％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 43％).
Figure 112006085706006-PCT00196
Figure 112006085706006-PCT00197
B) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 비닐피리딘
DMF (1 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (200 mg, 0.56 mmol), 트리부틸비닐틴 (212 mg, 0.67 mmol)의 용액을 CsF (169 mg, 1.12 mmol), 이어서 (Ph3P)4Pd (36 mg, 0.031 mmol) 및 CuI (10 mg, 0.056 mmol)로 처리하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (15 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석시키고, 격렬하게 진탕하고, 이후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 1:1 CH2Cl2/EtOAc로 세척하고, 세척액을 여액과 합쳤다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 0-2％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반-순수 화합물을 얻었다. 생성물을 2 M HCl/Et2O (10 mL)로 처리하고, 침전된 히드로클로라이드 유도체를 여과에 의해 수집하고, Et2O 및 EtOAc로 세척하여, 황색 고체가 되었다 (145 mg, 87％).
Figure 112006085706006-PCT00198
상기 히드로클로라이드 염을 하기와 같이 유리-염기로 변환시켰다. 피리딘 히드로클로라이드 (230 mg)를 균질화될 때까지 NaHCO3 (25 mL) 및 EtOAc (20 mL)와 교반하고, EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (190 mg).
Figure 112006085706006-PCT00199
C) 4-(3-에틸피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로벤젠아민
1:1 EtOAc/MeOH (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-비닐피리딘 (80 mg, 0.30 mmol)의 용액을 라텍스 벌룬으로부터의 H2를 사용하여 1시간 동안 10％ 팔라듐-탄소 (30 mg) 상에서 수소화하였다. Pt2O (10 mg)를 혼합물에 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00200
D) 1-(4-(3-에틸피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-(3-에틸피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (23 mg, 0.10 mmol)의 용액을 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.33 mL, 0.11 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼 합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 이소프로필 에테르/EtOAc로 연화처리하여, 황색 고체를 얻었다. 생성물을 무수 MeOH (1 mL) 및 2 M HCl/Et2O (1 mL)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 36％).
Figure 112006085706006-PCT00201
실시예 34
Figure 112006085706006-PCT00202
1-(4-(2-아미노-3-에틸피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00203
A) (4- 클로로 -3- 요오도피리딘 -2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (100 mL) 중 (4-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 앤드 디벨로프먼트 인크., 5.0 g, 22.0 mmol), TMEDA (8 mL)의 용액을 질소 분위기 하에 두고, -70℃로 냉각시키고, 30분 동안 헥산 중 2.5 M n-BuLi (22.0 mL, 54.8 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 -70℃에서 무수 THF (16 mL) 중 I2 (14 g, 110 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 이후, 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 H2O (100 mL) 중 황산수소나트륨 (16 g)의 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 0-5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5.8 g, 78％)
Figure 112006085706006-PCT00204
Figure 112006085706006-PCT00205
B) 4- 클로로 -3- 요오도피리딘 -2-아민
48％ 브롬화수소산 중 (4-클로로-3-요오도-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g, 15.8 mmol)의 현탁액을 100℃에서 10분간 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음으로 처리하고, 6 M NaOH로 염기성으로 만들었다. 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 깔때기 상에서 부분적으로 빨아들여, 백색 고체를 얻었다. 생성물을 THF에 용해시키 고, 용액을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 93％).
Figure 112006085706006-PCT00206
Figure 112006085706006-PCT00207
C) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 요오도피리딘 -2-아민
4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민 (3.6 g, 14.2 mmol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (란카스터, 4.5 g, 28.4 mmol), DIPEA (3.6 mL, 20.7 mmol) 및 NMP (8 mL)의 혼합물을 유리 압력 용기에 두고, 170℃로 신속히 가열하고, 18시간 동안 가열을 계속하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 증류하여 제거하고, 점성 잔류물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 검상 고체를 분쇄하기 위하여 혼합물을 15분 동안 초음파처리하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 혼합물의 pH를 7.5로 조절하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 깔때기 상에서 부분적으로 빨아들였다. 부분적으로 건조된 고체를 톨루엔 (150 mL)에 현탁하고, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 상기 과정을 3회 반복하여, 갈색 고체를 얻었다. 생성물을 MeOH (150 mL)에 용해시키고, 4 M HCl/1,4-디옥산 (8 mL)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 히드로클로라이드를 세척 하고, EtOAc로 연화처리하고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 이후 건조시켰다 (MgSO4). EtOAc 용액을 활성탄으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 활성탄을 여과시켜 제거하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.9 g, 74％).
Figure 112006085706006-PCT00208
Figure 112006085706006-PCT00209
D) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 비닐피리딘 -2-아민
실시예 33의 단계 B에서 기재된 것과 동일한 방법으로, 스틸러 (Stille) 커플링 반응을 통해 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 및 트리부틸비닐틴으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00210
Figure 112006085706006-PCT00211
E) tert -부틸 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 비닐피리딘 -2- 일카르바메이트
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 tert-부틸 알콜 (1.5 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-비닐피리딘-2-아민 (60 mg, 0.22 mmol)의 용액을 Boc2O (140 mg, 0.64 mmol)로 처리하고, 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00212
Figure 112006085706006-PCT00213
F) tert -부틸 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-에틸피리딘-2- 일카르바메이트
tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-비닐피리딘-2-일카르바메이트 (48 mg, 0.13 mmol)의 용액을 고무 벌룬으로부터의 H2를 사용하여 1.5시간 동안 10％ 팔라듐-탄소 (10 mg) 및 Pt2O (5 mg) 상에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 89％).
Figure 112006085706006-PCT00214
Figure 112006085706006-PCT00215
G) tert -부틸 3-에틸-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-2- 일카르바메이트
실시예 33의 단계 D에서와 동일한 방법으로, THF 중 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-에틸피리딘-2-일카르바메이트 (20 mg, 0.058 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (232 μL, 0.070 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 527.31 (M+H)+
H) 1-(4-(2-아미노-3-에틸피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
tert-부틸 3-에틸-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-2-일카르바메이트 (16 mg, 0.03 mmol)의 용액을 무수 THF (0.5 mL)에 용해시키고, 4 M HCl/1,4-디옥산 (1.5 mL)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 정제용 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5 mg, 36％).
Figure 112006085706006-PCT00216
실시예 35
Figure 112006085706006-PCT00217
1-(4-(3-(2-(4- 아미노시클로헥스 -1-엔일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00218
A) 4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔일 트리플루오로메탄술포네이트
THF (7 mL) 중 N-Boc-4-아미노시클로헥사논 (아스타텍 인크. (Astatech Inc.), 213 mg, 1.0 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 0.5 M KHMDS 용액 (2.4 ml, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반하고, THF (4 mL) 중 페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (392 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가 처리하고, -70℃에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, 10％ Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 10-25％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 52％).
Figure 112006085706006-PCT00219
Figure 112006085706006-PCT00220
B) tert -부틸 4-(2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 시클로헥스 -3- 엔일카르바메이트
반응 플라스크에서 4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔일 트리플루오로메탄술포네이트 (170 mg, 0.49 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (138 μL, 0.98 mmol), Et3N (0.68 mL) 및 THF (8 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, CuI (14 mg, 0.072 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (27 mg, 0.024 mmol)로 차례로 처리하였다. 반응 혼 합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이후 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-25％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (116 mg, 81％).
Figure 112006085706006-PCT00221
Figure 112006085706006-PCT00222
C) tert -부틸 4- 에티닐시클로헥스 -3-엔일카르바메이트
THF 중 tert-부틸 4-(2-(트리메틸실릴)에티닐)시클로헥스-3-엔일카르바메이트 (112 mg, 0.38 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플로라이드 (알드치리, 440 μL, 0.44 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 -15℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 5％ Na2CO3 (25 mL)로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 5％ Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다 (83 mg, 99％).
Figure 112006085706006-PCT00223
Figure 112006085706006-PCT00224
D) tert -부틸 4-(2-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 ) 시클로헥스 -3- 엔일카르바메이트
무수 THF (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 130 mg, 0.36 mmol) 및 N-Boc-4-에티닐시클로헥스-3-엔아민 (80 mg, 0.36 mmol)의 용액을 Et3N (2 mL)으로 처리하고, 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하였다. 용액을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (20 mg, 0.0018 mmol) 및 CuI (10 mg, 0.054 mmol)로 처리하고, 이후 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-40％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (124 mg, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00225
Figure 112006085706006-PCT00226
E) tert -부틸 4-(2-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 ) 시클로헥스 -3- 엔일카르바메이트
tert-부틸 4-(2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)시클로헥스-3-엔일카르바메이트 (110 mg, 0.24 mmol), 약 325 메시의 철 분말 (150 mg, 2.7 mmol), NH4Cl (280 mg, 5.3 mmol), DMF (1 mL), H2O (1 mL) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 DMF를 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과시켜 여과 케이크를 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 여액을 pH 8로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다 (105 mg).
MS(ESI+): m/z 424.27 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00227
F) tert -부틸 4-(2-(4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐)시클로헥스 -3- 엔일카르바메이트
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)시클로헥스-3-엔일카르바메이트 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.8 mL, 0.24 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 10-60％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 69％).
Figure 112006085706006-PCT00228
G) 1-(4-(3-(2-(4-아미노시클로헥스-1-엔일)에티닐)피리딘-4-일옥시)-3-플루 오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
무수 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)에티닐)시클로헥스-3-엔일카르바메이트 (40 mg, 0.066 mol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 4 M HCl/1,4-디옥산 (4 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 -5℃에서 2.5시간 동안, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 임의의 가열 없이 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 84％).
Figure 112006085706006-PCT00229
실시예 36
Figure 112006085706006-PCT00230
1-(4-(3-(3-(3-( 아미노메틸 ) 아제티딘 -1-일) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00231
A) 3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-올
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 300 mg, 0.83 mmol), 프로파르길알콜 (알드리치, 145 μL, 2.50 mmol), Et3N (2 mL) 및 무수 THF (2 mL)의 용액을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, Pd(Ph3P)4 (31 mg, 0.027 mmol) 및 CuI (10 mg, 0.054 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 환류 상태에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석시켰다. EtOAc 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 0-3％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (185 mg, 77％).
Figure 112006085706006-PCT00232
Figure 112006085706006-PCT00233
B) tert -부틸 (1-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일) 아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트
무수 THF (1.5 mL) 중 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올 (43 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (45 μL, 0.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol)로 나누어서 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1.0 mL), DIPEA (45 μL, 0.26 mmol) 및 아제티딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (베타 파마 인크. (Beta Pharma Inc.), 145 mg, 0.78 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사 이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1-5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg, 48％).
Figure 112006085706006-PCT00234
Figure 112006085706006-PCT00235
C) tert -부틸 (1-(3-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일) 아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트
Fe 분말 (50 mg, 0.091 mmol) 및 NH4Cl (96 mg, 1.82 mmol)을 사용하여 실시예 35의 단계 E에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 (1-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (30 mg, 0.66 mmol)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 임의의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS(ESI): m/z 371.24 (100), [(M-C4H9)]+; m/z 427.27 (25), (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00236
D) tert -부틸 (1-(3-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도) 페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일) 아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트
실시예 33의 단계 D에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 (1-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (25 mg, 0.059 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.37 mL, 0.11 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 57％).
Figure 112006085706006-PCT00237
E) 1-(4-(3-(3-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)프로프-1-인일)피리딘-4-일옥 시 )-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
tert-부틸 (1-(3-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도) 페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (20 mg, 0.033 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, TFA (0.5 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 1.0 M HCl/에테르로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 45％).
Figure 112006085706006-PCT00238
실시예 36에서 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 37 내지 40을 제조하였다.
실시예 37
Figure 112006085706006-PCT00239
1-(4-(3-(3-(3- 아미노아제티딘 -1-일) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
MS(ESI+): m/z 492.17 (M+H)+
실시예 38
Figure 112006085706006-PCT00240
1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-(피페라진-1-일) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00241
실시예 39
Figure 112006085706006-PCT00242
1-(4-(3-(3-(4- 아미노피페리딘 -1-일) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00243
실시예 40
Figure 112006085706006-PCT00244
(±)-1-(4-(3-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00245
실시예 41
Figure 112006085706006-PCT00246
1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-((3R,4R)-3-히드록시-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -1-일)프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00247
A) (3R,4R)-1-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -3-올
무수 THF (1.5 mL) 중 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올 (실시예 36의 화합물 A, 43 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (45 μL, 0.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol)로 나누어서 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1.0 mL), DIPEA (45 μL, 0.26 mmol) 및 (3R,4R)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 (렉시콘 파머수티칼 코프. (Lexicon Pharmaceutical Corp.), 94 mg, 0.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-1.5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (38 mg, 59％).
Figure 112006085706006-PCT00248
Figure 112006085706006-PCT00249
B) (3R,4R)-1-(3-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -3-올
(3R,4R)-1-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 (35 mg, 0.082 mmol), DMF (1 mL), EtOH (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 Fe 분말 (67 mg, 1.2 mmol, 2.4 mmol)로 처리하고, 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, NaHCO3로 염기성으로 만들고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되는 조질의 아닐린을 얻었다 (16 mg, 50％).
MS(ESI+): m/z 397.28 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-((3R,4R)-3-히드록시-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 - 1-일)프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D와 유사한 방법으로 (3R,4R)-1-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 (16 mg, 0.04 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.13 mL, 0.04 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하고, 실시예 36의 단계 E에서와 동일한 방법으로 히드로클로라이드 염으로 변환시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 33％).
Figure 112006085706006-PCT00250
실시예 42
Figure 112006085706006-PCT00251
1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-(2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 프로프 -1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00252
A) N- Boc - 프로파르길아민
디-tert-부틸-디카르보네이트 (21.8 mg, 100.0 mmol)를 THF (25 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 프로파르길아민 (알드리치, 5.0 g, 90.0 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 생성물을 용리시키기 위해 0-100％ CH2Cl2/헥산을 사용하여 실리카 겔의 컬럼을 통해 여과시켰다. 생성물을 함유하는 용리액을 진공 하에 농축시켜, 헥산 (150 mL)에 용해되는 무색 오일을 얻었으며, 0℃로 냉각시켜 백색 결정을 얻었다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다 (10.5 g, 75％).
Figure 112006085706006-PCT00253
Figure 112006085706006-PCT00254
B) tert -부틸 3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2- 인일카르바메이트
실시예 35의 단계 C에 따라 1:1 Et3N/THF (3 mL) 중 Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0.008 mmol) 및 CuI (1.5 mg, 0.008 mmol)를 사용하여 소나가시라 (Sonagashira) 교차 커플링 반응을 통해 N-Boc-프로파르길아민 (98 mg, 0.63 mmol) 및 4-(2-플루오로-4- 니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 150 mg, 0.42 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (124 mg, 76％).
Figure 112006085706006-PCT00255
Figure 112006085706006-PCT00256
C) 3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-아민
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트 (300 mg, 0.78 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 80％).
Figure 112006085706006-PCT00257
Figure 112006085706006-PCT00258
D) N-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드
무수 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-아민 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (40 mg, 0.37 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매 및 잉여 시약을 제거하고, 잔류물을 CH3CN (1.5 mL)에 재용해시키고, 피롤리돈 (55 mg, 0.78 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 0-10％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 39％).
Figure 112006085706006-PCT00259
Figure 112006085706006-PCT00260
E) N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(피 롤리딘 -1-일) 아세트아미드
Fe 분말 (67 mg, 1.21 mmol) 및 NH4Cl (128 mg, 2.42 mmol)을 사용하여 실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 N-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 (35 mg, 0.088 mmol)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 임의의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 황색 오일을 얻었다 (30 mg, 93％).
MS(ESI+): m/z 319.24 (M+H)+
F) 1-(3-플루오로-4-(3-(3-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 THF (0.5 ml)를 사용하여 N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 (32 mg, 0.088 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.40 ml, 0.12 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 B)에 의해 정제하였다. 생성 물을 함유하는 분획물을 과량의 1 M 염산으로 처리하고, 진공 하에 농축시키고, 냉동건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00261
실시예 43
Figure 112006085706006-PCT00262
1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-(2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 프로프 -1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라 이드 염
Figure 112006085706006-PCT00263
A) N-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세트아미드
실시예 42의 단계 D에서와 동일한 방법으로 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-아민 (실시예 36의 화합물 A, 80 mg, 0.26 mmol), 4-히드록시피페리딘 (79 mmol, 0.78 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (40 mg, 0.36 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 1-3％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체를 얻었다 (40 mg, 36％).
Figure 112006085706006-PCT00264
Figure 112006085706006-PCT00265
B) N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세트아미드
Fe (분말, 67 mg, 1.21 mmol), NH4Cl (128 mg, 2.42 mmol)을 사용하여 실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 N-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 (33 mg, 0.077 mmol)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일로서 후속 단계에서 바로 사용되는 생성물을 얻었다 (30 mg, 100％).
MS(ESI+): m/z 399.27 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-(2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 프로프 -1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 THF (0.5 ml)를 사용하여 N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미드 (25 mg, 0.063 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.40 mL, 0.12 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 B)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 과량의 1 N 염산으로 처리하고, 농축시키고, 냉동건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 30％).
Figure 112006085706006-PCT00266
실시예 44
Figure 112006085706006-PCT00267
(S)-1-(3- 플루오로 -4-(3-(3-(2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복스아미도 )프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00268
A) (S)-N-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복스아미드
3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-아민 (실시예 36의 화합물 A, 55 mg, 0.19 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.38 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘 (15 μL, 0.19 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 이후, 혼합물을 Et3N (30 mL, 0.20 mmol) 및 (S)-(+)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리돈 (알드리치, 32 mg, 0.21 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 1 M NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 0-10％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (53 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00269
Figure 112006085706006-PCT00270
B) (S)-N-(3-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인일)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복스아미드
Fe (분말, 67 mg, 1.21 mmol), NH4Cl (128 mg, 2.42 mmol)을 사용하여 실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 (S)-N-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일로서 후속 단계에서 바로 사용되는 생성물을 얻었다 (36 mg, 75％).
MS(ESI+): m/z 438.30 (M+H)+
C) (S)-1-(3-플루오로-4-(3-(3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카르복스아미도) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아 , 디히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 동일한 방법으로 (S)-N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오 로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (36 mg, 0.057 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.37 mL, 0.11 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 B)에 의해 정제하고, 실시예 43의 단계 C에 따라 이의 히드로클로라이드로 변환시켜, 호박색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 25％).
Figure 112006085706006-PCT00271
실시예 45
Figure 112006085706006-PCT00272
(E)-1-(4-(3-(3-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3- 옥소프로프 -1-엔일)피리딘-4- 일 옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00273
A) (E)- tert -부틸 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)아크릴레이 트
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 150 mg, 0.42 mmol), tert-부틸아크릴레이트 (알드리치, 107 mg, 0.84 mmol), 트리-n-부틸아민 (0.21 mL, 0.92 mmol) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, 이후 Pd(OAc)2 (17 mg, 0.078 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 아르곤 하에 100-130℃에서 가열하고, 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, EtOAc 추출물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-20％ EtOAc/CH2Cl2으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 오일로서 실온에서 고체화되는 표제 화합물을 얻었다 (118 mg, 78％).
Figure 112006085706006-PCT00274
Figure 112006085706006-PCT00275
B) (E)-3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일)아크릴산
(E)-tert-부틸 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)아크릴레이트 (115 mg, 0.32 mmol)를 1:1 TFA/CH2Cl2 (6 mL)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (5 mL) 및 2 M HCl/Et2O (15 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH (5 mL) 및 2 M HCl/Et2O (15 mL)로 제2 처리하고, 재농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (120 mg).
Figure 112006085706006-PCT00276
Figure 112006085706006-PCT00277
C) (E)- tert -부틸 1-(3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일)아크릴 로일 )피페리딘-4- 일카르바메이트
DMF (1.5 mL) 중 (E)-3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)아크릴산 (143 mg, 0.42 mmol), 4-N-Boc-아미노피페리딘 (알드리치, 84 mg, 0.42 mmol)의 용액을 DIPEA (160 μL, 0.92 mmol) 및 TBTU (160 mg, 0.50 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 먼저 30-100％ EtOAc/헥산, 이후 5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (110 mg, 54％).
Figure 112006085706006-PCT00278
Figure 112006085706006-PCT00279
D) (E)- tert -부틸 1-(3-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)아크릴 로일 )피페리딘-4- 일카르바메이트
Fe 분말 (55 mg, 2.7 mmol), NH4Cl (280 mg, 5.3 mmol)을 사용하여 실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 (E)-tert-부틸 1-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)아크릴로일)피페리딘-4-일카르바메이트 (100 mg, 0.21 mmol)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 후속 단계에서 바로 사용되는 생성물을 얻었다 (90 mg, 95％).
MS(ESl+): m/z 457.18 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00280
E) (E)- tert -부틸 1-(3-(4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일)아크릴로일)피페리딘-4- 일카르바메이트
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 (E)-tert-부틸 1-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)아크릴로일)피페리딘-4-일카르바메이트 (42 mg, 0.092 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.50 mL, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0-5％ MeOH/EtOAc로 용리시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (20 mg, 33％).
Figure 112006085706006-PCT00281
F) (E)-1-(4-(3-(3-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-3- 옥소프로프 -1-엔일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디트리플루오로아 세트산 염
(E)-tert-부틸 1-(3-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이 도)페녹시)피리딘-3-일)아크릴로일)피페리딘-4-일카르바메이트 (15 mg, 0.024 mmol)를 무수 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 4 M HCl/1,4-디옥산 (1.5 mL)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제되는 조 생성물을 얻었다. 생성물을 함유하는 분획물을 과량의 1 M 염산으로 처리하고, 농축시키고, 냉동건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 44％).
Figure 112006085706006-PCT00282
실시예 46
Figure 112006085706006-PCT00283
1-(3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00284
A) 2-(2-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 50 mg, 0.14 mmol) 및 2-에티닐피리딘 (알드리치, 57 mg, 0.54 mmol), THF (1 mL) 및 Et3N (1 mL)의 혼합물을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, CuI (3 mg, 0.016 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (10 mg, 0.009 mmol)로 순서대로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 0-1.5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (42 mg, 89％).
Figure 112006085706006-PCT00285
Figure 112006085706006-PCT00286
B) 3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 벤젠아민
실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 2-(2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)피리딘 (30 mg, 0.090 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (20 mg).
MS(ESI+): m/z 306.20 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3- (2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 3-플루오로-4-(3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (19 mg, 0.062 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.50 mL, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 0-100％ EtOAc/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 히드로클로라이드로 변환된 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (19 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00287
실시예 47
Figure 112006085706006-PCT00288
1-(3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00289
A) 3-(2-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 50 mg, 0.14 mmol), 3-에티닐피리딘 (57 mg, 0.54 mmol), THF (1 mL) 및 Et3N (1 mL)의 혼합물을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, CuI (3 mg, 0.016 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (10 mg, 0.009 mmol)로 순서대로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 0-1.5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (33 mg, 77％).
Figure 112006085706006-PCT00290
Figure 112006085706006-PCT00291
B) 3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 벤젠아민
실시예 35의 단계 E에서와 유사한 방법으로 3-(2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)피리딘 (30 mg, 0.090 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 93％).
MS(ESI+): m/z 306.20 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(2-(피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 3-플루오로-4-(3-(2-(피리딘-3-일)에티닐)피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (22 mg, 0.072 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.50 mL, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 0-100％ EtOAc/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 히드로클로라이드로 변환되는 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 38％).
Figure 112006085706006-PCT00292
실시예 48
Figure 112006085706006-PCT00293
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-브로모이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00294
A) 2- 브로모 - 이소니코티니카실 클로라이드
티오닐 클로라이드 (1.2 mL) 중 2-브로모-이소니코틴산 (란카스터, 70 mg, 0.34 mmol)의 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 2-브로모이소니코틴오일 클로라이드의 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
B) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2- 브로모이소니코틴아미드
상기 잔류물에 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 70 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 황색 고체 (TFA 염)로서 표제 화합물을 얻었다 (75 mg, 45％).
Figure 112006085706006-PCT00295
실시예 49
Figure 112006085706006-PCT00296
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐아미노 )이소니코틴아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00297
A) 2-(4- 플루오로페닐아미노 )이소니코틴산
실온에서 DMF (18 mL) 중 2-플루오로-이소니코틴산 (알드리치, 423 mg, 3.0 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (555 mg, 5.0 mmol)의 혼합물에 NaH (오일 중 60％의 500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 75분 동안 가열하였다. 아세트산 (0.7 mL)을 반응 혼합물을 첨가하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 고체를 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜, 황갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (600 mg, 50％).
Figure 112006085706006-PCT00298
Figure 112006085706006-PCT00299
B) 2-(4- 플루오로페닐아미노 ) 이소니코티니카실 클로라이드
2-(4-플루오로페닐아미노)이소니코틴산 (464 mg, 2.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰으며, 조 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
C) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-(4- 플루오로페닐아미노 ) 이소니코틴아미드
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 450 mg, 2.1 mmol)의 용액을 교반하면서 빙조 온도에서 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 상기 얻어진 아실클로라이드의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc (150 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체 (비스-TFA 염)로서 표제 화합물을 얻었다 (69 mg, 6.3％).
Figure 112006085706006-PCT00300
실시예 50
Figure 112006085706006-PCT00301
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (2 mL) 중 6-히드록시피콜린산 (알드리치, 28 mg, 0.20 mmol) 및 HOBt (28 mg, 0.21 mmol)의 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.26 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 42 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 밝은 갈색 고체 (TFA 염)로서 목적 생성물을 수득하였다 (24 mg, 25％).
Figure 112006085706006-PCT00302
실시예 51
Figure 112006085706006-PCT00303
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리 딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (2 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (알드리치, 42 mg, 0.30 mmol) 및 HOBt (18 mg)의 용액에 EDCI.HCl (80 mg, 0.42 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 65 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 베이지색 고체 (TFA 염)로서 목적 생성물을 수득하였다 (70 mg, 49％).
Figure 112006085706006-PCT00304
실시예 52
Figure 112006085706006-PCT00305
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (5 mL) 중 2-히드록시-6-메틸니코틴산 (란카스터, 72 mg, 0.47 mmol) 및 HOBt (50 mg)의 용액에 EDCI.HCl (130 mg, 0.68 mmol), 이어서 4-(4-아미 노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 110 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간에 걸쳐 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 베이지색 고체 (TFA 염)로서 목적 생성물을 수득하였다 (125 mg, 55％).
Figure 112006085706006-PCT00306
실시예 53
Figure 112006085706006-PCT00307
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 클로로 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (4 mL) 중 2-히드록시-5-클로로니코틴산 (아보카도 (Avocado), 87 mg, 0.50 mmol) 및 HOBt (40 mg)의 용액에 EDCI.HCl (130 mg, 0.68 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 110 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 베이지색 고체 (TFA 염)로서 목적 생성물을 수득하였다 (115 mg, 45％).
Figure 112006085706006-PCT00308
실시예 54
Figure 112006085706006-PCT00309
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- 브로모 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (4 mL) 중 2-히드록시-5-브로모-니코틴산 (147 mg, 0.67 mmol, 문헌 [Syn. Comm., 1989, 19, 553-559] 참조) 및 HOBt (30 mg)의 용액에 EDCI.HCl (160 mg, 0.83 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 147 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 베이지색 고체 (TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 33％).
Figure 112006085706006-PCT00310
실시예 55
Figure 112006085706006-PCT00311
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (5 mL) 중 4-히드록시-6-메틸-니코틴산 (와코 (Wako), 77 mg, 0.50 mmol) 및 HOBt (50 mg)의 용액에 EDCI.HCl (130 mg, 0.68 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 110 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 이후, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 29％).
Figure 112006085706006-PCT00312
실시예 56
Figure 112006085706006-PCT00313
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-벤질-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00314
A) 3- 브로모 -5-( 히드록시(페닐)메틸 )피리딘-4-올
Ar-분위기 하에 -78℃에서 무수 THF (20 mL) 중 3,5-디브로모-4-히드록시피리딘 (2.53 g, 10 mmol, 문헌 [Synthesis, 2001, 14, 2175-2179]에서의 절차에 따라서 제조됨)의 불균질 혼합물에 페닐마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 1 M 용액 11 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후, n-BuLi 용액 (시클로헥산 중 2 M 용액 5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar-분위기 하에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 벤즈알데히드 (2.15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar-분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. HOAc (3 mL) 및 TFA (3 mL) 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc/MeOH // 750:250:50, 이어서 헥산/EtOAc/MeOH/Et3N // 460:460:50:10으로 용 리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다 (2.85 g, 91％).
Figure 112006085706006-PCT00315
Figure 112006085706006-PCT00316
B) 3-벤질-5- 브로모피리딘 -4-올
CH2Cl2 (30 ml) 중 3-브로모-5-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-4-올 (2.55g, 91 mmol), TFA (16 mL) 및 Et3SiH의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc/MeOH // 600:300:50, 이어서 헥산/EtOAc/MeOH // 400:400:50:10로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 소량의 MeOH 및 Et2O로 연화처리하여, 백색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (255 mg, 10％).
Figure 112006085706006-PCT00317
Figure 112006085706006-PCT00318
C) 5-벤질-4- 히드록시니코틴산
Ar-분위기 하에 -78℃에서 무수 THF (8 mL) 중 3-벤질-5-브로모피리딘-4-올 (220 mg, 0.83 mmol)의 용액에 MeLi 용액 (THF 중 1.5 M 용액 0.61 mL, 0.92 mmol) 을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 이후, n-BuLi 용액 (시클로헥산 중 2 M 용액 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar-분위기 하에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. Ar-분위기 하에 -78℃에서 15분 동안 이산화탄소로 반응 혼합물을 버블링하였다. 이후, HOAc (2 mL) 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서 목적 생성물을 수득하였다 (100 mg, 35％).
Figure 112006085706006-PCT00319
D) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-벤질-4-옥소-1,4-디히 드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (2.5 mL) 중 4-히드록시-5-벤질니코틴산 (35 mg, 0.15 mmol) 및 HOBt (30 mg)의 용액에 EDCI.HCl (80 mg, 0.42 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 35 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 백색 TFA 고체 염으로서 목적 생성물을 수득하였다 (35 mg, 43％).
Figure 112006085706006-PCT00320
실시예 57
Figure 112006085706006-PCT00321
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00322
A) (E)-디메틸 2-(3-( 페닐아미노 )알릴리덴) 말로네이트
실온에서 THF (2 mL) 중 2-(3-메톡시알릴리덴)말론산 디메틸 에스테르 (아크로스 오가닉스 (Acros Organics), 200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 아닐린 (300 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8.5시간 동안 가열하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 황색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다 (150 mg, 57％).
Figure 112006085706006-PCT00323
Figure 112006085706006-PCT00324
B) 메틸 2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
실온에서 메탄올 (8 mL) 중 상기 얻어진 아닐린 부가생성물 (130 mg, 0.50 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60％ NaH 50 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.3 mL)을 혼합물에 첨가하고, 약 4 mL의 부피로 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 황색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다 (105 mg, 92％).
Figure 112006085706006-PCT00325
Figure 112006085706006-PCT00326
C) 2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복실산
메탄올 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.31 mmol) 및 LiOH (40 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 mL) 및 1 N 수성 HCl (15 mL)을 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (55 mg, 83％).
Figure 112006085706006-PCT00327
D) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디 히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실온에서 DMF (3 mL) 중 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (36 mg, 0.17 mmol) 및 HOBt (18 mg)의 용액에 EDCI.HCl (45 mg, 0.23 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 36 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 베이지색 고체 (TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다 (32 mg, 36％).
Figure 112006085706006-PCT00328
실시예 58
Figure 112006085706006-PCT00329
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 피리딜 -N-옥시드-아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00330
A) 6-(4- 플루오로페닐 )피콜린산
10％ 수성 Na2CO3 4 mL를 함유하는 DME 중 2-브로모-피콜린산 (알드리치, 2.02 g, 10 mmol)의 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4, 이어서 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (알드리치, 2.40 g, 11.5 mmol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 밀폐관에서 가열하였다. 추가의 2-브로모-피콜린산 (900 mg) 및 Pd(PPh3)4를 첨가하고, Ar 기체로 퍼징한 이후, 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. MeOH (150 mL)를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과시키고, 여액 용액을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc/MeOH // 900:100, 이어서 EtOAc/MeOH/HOAc // 700:1500:50으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어진 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 목적 생성물을 제공하였다 (1.0 g, 보리난 출발 물질을 기준으로 40％).
Figure 112006085706006-PCT00331
Figure 112006085706006-PCT00332
B) 6-(4- 플루오로페닐 )피콜린산-N- 옥시드
CH2ClCH2Cl (30 mL) 중 피콜린산 유도체 (1.0 g, 4.6 mmol), Na2HPO4 (1.2 g) 및 m-CPBA (1.1 g, 알드리치로부터 약 70％)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 Na2HPO4 (0.8 g) 및 m-CPBA (1.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 Na2HPO4 (0.5 g) 및 m-CPBA (0.5 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. CHCl3 (160 mL) 및 2 N HCl 수용액 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH/HOAc // 700:240:60으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, m-CPBA로 오염된 목적 생성물을 얻었다. 이 불순물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (175 mg, 16％).
Figure 112006085706006-PCT00333
C) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-(4-플루오로페닐)피 리딜 -N-옥시드-아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 DMF (2 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)피콜린산-N-옥시드 (23 mg, 0.1 mmol) 및 HOBt (10 mg)의 용액에 EDCI.HCl (30 mg, 0.16 mmol), 이어서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 22 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 46％).
Figure 112006085706006-PCT00334
실시예 59
Figure 112006085706006-PCT00335
1-(4-(3-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00336
A) 2-(4-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 페닐 )아세트산
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A, 120 mg, 0.33 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (프론티어 사이언티픽 (Frontier Scientific), 131 mg, 0.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (스트렘 케미컬스 (Strem Chemicals), 38 mg, 0.033 mmol) 및 탄산나트륨 (245 mg, 2.3 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이후 디옥산 및 물 (각각 1 mL)로 채웠다. 80℃에서 10시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 진공 하에 농축 시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (30％ MeOH/EtOAc) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (120 mg, 99％).
Figure 112006085706006-PCT00337
Figure 112006085706006-PCT00338
B) 2-(4-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 페닐 ) 아세트아미드
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-(4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (50 mg, 0.136 mmol), HOBT (46 mg, 0.34 mmol) 및 EDCI (65 mg, 0.34 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 이후 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 이후 수산화암모늄 (0.5 mL)을 채웠다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 염수 (5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (20％ MeOH/EtOAc) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (33 mg, 66％).
Figure 112006085706006-PCT00339
C) 1-(4-(3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페 닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
THF (0.8 mL) 및 메탄올 (1.2 mL) 중 2-(4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (33 mg, 0.09 mmol)의 용액을 Zn 분말 (59 mg, 0.9 mmol), 이어서 염화암모늄 (48 mg, 0.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 메탄올로 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 조 생성물을 얻었다 (25 mg, 82％).
Figure 112006085706006-PCT00340
상기 아민을 THF (1 mL)에 용해시키고, 이후 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 250 uL, 0.074 mmol, 톨루엔 중 0.3 M)로 채웠다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 반응물을 실리카 겔 (10％ MeOH/EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 고체를 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 HCl (2 mL, 에테르 중 1 N)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 이후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 HCl 염을 아세토니트릴/물로부터 냉동건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 57％).
Figure 112006085706006-PCT00341
실시예 60
Figure 112006085706006-PCT00342
1-(4-(3-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00343
A) 4-(4-(2- 플루오로4 - 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 벤즈알데히드
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (86％).
Figure 112006085706006-PCT00344
Figure 112006085706006-PCT00345
B) tert -부틸 4-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 벤질카르바메이트
메탄올 (2 mL) 중 4-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)벤즈알데히드 (81 mg, 0.24 mmol)에 아세트산암모늄 (185 mg, 2.4 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (16 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, EtOAc (2×5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 이후 트리에틸아민 (50 uL, 0.36 mmol), DMAP (spatula tip) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (알드리치, 57 mg, 0.26 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 12％).
Figure 112006085706006-PCT00346
C) 1-(4-(3-(4-(아미노메틸)페닐)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하였다. 아실우레아 형성 이후, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켜, 메탄올을 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 이후 농축시켰다 (2×5 mL). 얻어진 고체를 아세토니트릴/물로부터 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (6 mg, 25％).
Figure 112006085706006-PCT00347
실시예 61
Figure 112006085706006-PCT00348
1-(3- 플루오로 -4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00349
A) tert -부틸 4-(5-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 절차로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (87％).
Figure 112006085706006-PCT00350
Figure 112006085706006-PCT00351
B) tert -부틸 4-(5-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (96％).
Figure 112006085706006-PCT00352
C) 1-(3-플루오로-4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리딘-4-일옥시) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다 (28％).
Figure 112006085706006-PCT00353
실시예 62
Figure 112006085706006-PCT00354
N-(3- 플루오로 -4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
THF/DMF (각각 1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 61의 화합물 B, 32 mg, 0.069 mmol)에 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 57의 화합물 C, 15 mg, 0.069 mmol), DIPEA (60 uL, 0.35 mmol), 이후 TBTU (플루카, 33 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 이후, 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 10％ 염화리튬 수용액 (2×5 mL), 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 (1×5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 현탁하고, 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 이후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 수용액을 EtOAc (2×10 mL)로 추출하고, 모여진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 에테르 중 1 N HCl (0.5 mL)로 처리하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 이후, 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 백색 고체를 아세토니트릴/물로부터 냉동건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (26 mg, 56％).
Figure 112006085706006-PCT00355
실시예 63
Figure 112006085706006-PCT00356
N 1 -((R)-2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(3- 플루오로 -4-(3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 61의 화합물 B, 32 mg, 0.069 mmol)에 DIPEA (60 uL, 0.35 mmol), 이후 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (알드리치, 10 uL, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 (1×5 mL), 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 오일 (65 mg)을 THF (2 mL)에 용해시키고, 이후 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 mL)으로 채웠다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 THF를 제거하고, 이후 1 N HCl 수용액으로 pH 4-5로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 상응하는 산을 얻었다 (30 mg, 78％, 2 단계).
MS(ESI+) m/z 552.21 (M+H)+
상기 산을 상기 기재된 것과 같이 TBTU를 사용하여 D(-)-페닐글리신아미드 (바켐 (Bachem))과 커플링하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (32 ％).
Figure 112006085706006-PCT00357
실시예 64
Figure 112006085706006-PCT00358
1-(3- 플루오로 -4-(3-(피리딘-3-일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로 페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00359
A) 3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일)피리딘
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00360
Figure 112006085706006-PCT00361
B) 3- 플루오로 -4-(3-(피리딘-3-일)피리딘-4- 일옥시 ) 벤젠아민
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 282.12 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(피리딘-3-일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (단계 B 및 C에 대하여 합쳐진 수율 47％).
Figure 112006085706006-PCT00362
실시예 65
Figure 112006085706006-PCT00363
1-(3- 플루오로 -4-(3-(4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00364
A) tert -부틸 4-(4-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00365
Figure 112006085706006-PCT00366
B) tert -부틸 4-(4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)페닐)피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (단계 A 및 B에 대하여 합쳐진 수율 94％).
Figure 112006085706006-PCT00367
C) 1-(3-플루오로-4-(3-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (37％).
Figure 112006085706006-PCT00368
실시예 66
Figure 112006085706006-PCT00369
N-(3- 플루오로 -4-(3-(4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리히드로클로라이드 염
실시예 62에서와 유사한 방법으로 제조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (43％).
실시예 67
Figure 112006085706006-PCT00371
N-(3- 플루오로 -4-(3-(4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112006085706006-PCT00372
A) 3-(4-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸) 페닐 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (77％).
Figure 112006085706006-PCT00373
Figure 112006085706006-PCT00374
B) 3-(4-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸) 페닐 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페 녹시 )피리딘
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (76％).
Figure 112006085706006-PCT00375
C) N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸)페닐)피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실시예 62의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하였다. 아미드 형성 이후, 얻어진 황색 오일을 THF (2 mL)에 용해시키고, 이후 실온에서 1시간 동안 TBAF (알드리치, 180 uL, TMF 중 1 M)로 처리하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수 (각각 5 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (10％ 메탄올/EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (72％).
Figure 112006085706006-PCT00376
실시예 68
Figure 112006085706006-PCT00377
N-(4-(3-(4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
THF (1 mL) 중 N-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-히드록시에틸)페닐)피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 67의 화합물 C, 40 mg, 0.077 mmol)에 DIPEA (27 uL, 0.154 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (알드리치, 7 uL, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 3 mL에 용해시키고, 압력관으로 옮겼다. 수산화암모늄 (7 mL)을 첨가하고, 관을 밀봉하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석키시고, 물 (2×10 mL), 이후 염수 (1×10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화 시켰다. 수성층을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하고, 모여진 유기 추출물을 염수 (1×10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl (1 mL)로 채웠다. 용액을 농축시키고, 얻어 진 고체를 아세토니트릴/물로부터 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (24 mg, 53％).
Figure 112006085706006-PCT00378
실시예 69
Figure 112006085706006-PCT00379
N-(4-(3-(4-((2-( 메틸아미노 )에틸) 카르바모일 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00380
A) 메틸 4-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 벤조에이트
실시예 59의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (77％).
Figure 112006085706006-PCT00381
Figure 112006085706006-PCT00382
B) 메틸 4-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 벤조에이트
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (99％).
Figure 112006085706006-PCT00383
Figure 112006085706006-PCT00384
C) 메틸 4-(4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리 딘 -3- 카르복스아미도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 벤조에이트
실시예 62의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (81％).
Figure 112006085706006-PCT00385
D) N-(4-(3-(4-((2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)페닐)피리딘-4-일옥시)-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
THF (5 mL) 중 상기 에스테르 (159 mg, 0.29 mmol)에 1 N 수성 NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 이후, 반응물을 농축시켜, THF를 제거하였다. 1 N 수성 HCl로 수용액을 pH 4로 산성화시켰다. 산을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 황갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (144 mg, 92％).
MS(ESI+) m/z 540.21 (M+H)+
TBTU를 사용하여 상기 기재된 것과 같이 아미드를 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (62％).
Figure 112006085706006-PCT00386
실시예 70
Figure 112006085706006-PCT00387
N-(4-(3-(4-((2- 아미노에틸 ) 카르바모일 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
실시예 69에서와 유사한 방법으로 제조하여, 회백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00388
실시예 71
Figure 112006085706006-PCT00389
N-(4-(3-(4-((2-(디메틸아미노)에틸) 카르바모일 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
실시예 69에서와 유사한 방법으로 제조하여, 회백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (56％).
Figure 112006085706006-PCT00390
실시예 72
Figure 112006085706006-PCT00391
1-(4-(3- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00392
A) 3- 플루오로 -4-(3- 니트로피리딘 -4- 일옥시 ) 벤젠아민
질소 하에 실온에서 DMF (5 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (실시예 19의 단계 A 참조, 127 mg, 1.0 mmol)에 수소화나트륨 (80 mg, 2 mmol, 60％)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 이후, 4-클로로-3-니트로피리딘 히드로클로라이드 (란카스터, 195 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 물, 10％ 염화리튬 수용액, 및 이후 염수 (각각 1×30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 귤색 (yellow-orange) 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (150 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00393
Figure 112006085706006-PCT00394
B) 1-(3- 플루오로 -4-(3- 니트로피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
THF (3 mL) 중 3-플루오로-4-(3-니트로피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (158 mg, 0.63 mmol)의 용액을 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (실시예 11의 화합물 D, 1.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안, 이후 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (15 mL) 및 SiO2 (150 mg)로 처리하고, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, SiO2 컬럼에 가하였다. 컬럼을 20-60％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 생성물을 얻고, 이소프로필 에테르로 연화처리하여 이를 추가로 정제하여, 담황색 고체를 얻었다 (120 mg, 25％).
Figure 112006085706006-PCT00395
C) 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸) 우레아
3:1 MeOH/THF (20 mL) 중 1-(3-플루오로-4-(3-니트로피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (125 mg, 0.29 mmol)의 현탁액을 라텍스 벌룬으로부터의 H2를 사용하여 Pt2O (50 mg) 상에서 6시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (85 mg, 74％).
Figure 112006085706006-PCT00396
실시예 73
Figure 112006085706006-PCT00397
1-(4-(3-((1S,4S)-4- 아미노시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00398
A) tert -부틸 (1S,4S)-4-((4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 카르바모일 ) 시클로헥실카르바메이트
THF (1 mL) 중 N-Boc-시스-1,4-디아미노시클로헥산 카르복실산 (캠-임프렉스 인터네셔널 (Chem-Imprex International), 24 mg, 0.10 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N 및 이후 이소부틸클로로포르메이트로 처리하였다. 5분 이후, 혼합물을 THF (0.5 mL) 중 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 72의 화합물 C, 27 mg, 0.068 mmol)의 용액으로 처리하고, 0℃에서 10분 동안, 이후 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 50-100％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (13 mg, 21％).
MS(ESI+): m/z 624.25 (M+H)+
B) 1-(4-(3-((1S,4S)-4- 아미노시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
무수 MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-4-((4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)카르바모일)시클로헥실카르바메이트 (10 mg, 0.016 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4 M HCl/1,4-디옥산 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 이후 실온에서 20분 동안 교반하 고, 최종적으로 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 잔류물을 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4 mg, 33％).
Figure 112006085706006-PCT00399
실시예 74
Figure 112006085706006-PCT00400
1-(4-(3-((1R,4R)-4- 아미노시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00401
A) tert -부틸 (1R,4R)-4-((4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 카르바모일 ) 시클로헥실카르바메이트
실시예 73의 단계 A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 72의 화합물 C, 57 mg, 0.14 mmol) 및 N-Boc-트랜스-4-아미노시클로헥산-1-카르복실산 (아나스펙 인크. (Anaspec Inc.), 51 mg, 0.21 mmol)으로부터 표제 화합물을 제 조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 66％).
MS(ESl+): m/z 624.41 (M+H)+
B) 1-(4-(3-((1R,4R)-4- 아미노시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
실시예 73에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 tert-부틸 (1S,4S)-4-((4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)카르바모일)시클로헥실카르바메이트 (25 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (7 mg, 23％).
Figure 112006085706006-PCT00402
실시예 75
Figure 112006085706006-PCT00403
1-(4-(3-((1R,4R)-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00404
A) 벤질 ((1R,4R)-4-((4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 카르바모일 ) 시클로헥실 ) 메틸카르바메이트
실시예 73의 단계 A에 따라서 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 72의 화합물 C, 50 mg, 0.13 mmol) 및 트랜스-4-((벤질옥시카르보닐)메틸)시클로헥산카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol, 문헌 [Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955]에 기재된 합성 경로에 따라서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 34％).
MS(ESI+): m/z 672.34 (M+H)+
B) 1-(4-(3-((1R,4R)-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
MeOH (1.5 mL) 중 벤질 ((1R,4R)-4-((4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)카르바모일)시클로헥실)메틸카르바메이트 (25 mg, 0.037 mmol)의 용액을 고무 벌룬으로부터의 H2를 사용하여 4시간 동안 10％ 팔라듐-탄소 (15 mg) 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 90％).
Figure 112006085706006-PCT00405
실시예 76
Figure 112006085706006-PCT00406
1-(4-(3-( 시클로헥산카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 72의 화합물 C, 25 mg, 0.062 mmol)의 용액을 Et3N (10 μL, 0.074 mmol) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (알드리치, 11 mg, 0.074 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (11 mg, 0.074 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응을 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 50-100％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (19 mg, 61％).
Figure 112006085706006-PCT00407
실시예 77
Figure 112006085706006-PCT00408
1-(4-(3-(4- 아미노피페리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00409
A) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(4-(2- 페녹시아세트아미도 )피페리딘-1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
CH2Cl2 (0.4 mL) 중 트리포스겐 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (0.4 mL) 중 1-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 72의 화합물 C, 67 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (65 μL, 0.37 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동 안 교반하고, 이후 CH2Cl2 (0.4 mL) 중 4-((카르보벤질옥시)아미도)피페리딘 (40 mg, 0.17 mmol, 문헌 [Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955]에 기재된 절차를 사용하여 제조됨) 및 DIPEA (65 μl, 0.37 mmol)의 용액으로 처리하였다. 2분 동안 교반한 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 10분 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 0-5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 45％).
MS(ESI+) m/z 659.29 (M+H)+
B) 1-(4-(3-(4- 아미노피페리딘 -1- 카르복스아미도 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오 로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스 - 트리플루오로아세트산 염
무수 MeOH (2.5 mL) 중 1-(3-플루오로-4-(3-(4-(2-페녹시아세트아미도)피페리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (45 mg, 0.068 mmol)의 용액을 고무 벌룬으로부터의 H2를 사용하여 2.5시간 동안 10％ 팔라듐-탄소 (15 mg) 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006085706006-PCT00410
실시예 78
Figure 112006085706006-PCT00411
1-(4-(2-아미노-3-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00412
A) 2-(4-(2-아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 페닐 )아세트산
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C, 88 mg, 0.23 mmol), 4-(디히드록시보란)페닐아세트산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽 인크., 92 mg, 0.35 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1.61 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (27 mg, 0.023 mmol)으로 처리하였다. 100℃에서 3시간 동안 가열한 이후, 1 N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 pH 7 인산염 완충액 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 생성물을 2:1 EtOAc/MeOH로 연화처리하여, 오랜지-갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (70 mg, 80％).
Figure 112006085706006-PCT00413
Figure 112006085706006-PCT00414
B) 2-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
무수 DMF (1.2 mL) 중 2-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트산 (65 mg, 0.17 mmol)의 용액을 PyBOP (125 mg, 0.24 mmol) 및 HOBt (32 mg, 0.24 mmol), 이어서 DIPEA (60 μL, 0.35 mmol) 및 NH4Cl (19 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다.
생성물을 0-8％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 호박색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 62％).
Figure 112006085706006-PCT00415
Figure 112006085706006-PCT00416
C) 2-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 페닐 ) 아세트아미드
2-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (32 mg, 0.086 mmol), DMF (1 mL), EtOH (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 Fe 분말 (67 mg, 1.2 mmol) 및 NH4Cl (128 mg, 2.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 인산염 완충액을 사용하여 여액의 pH를 pH 7로 조절하고, 이후 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 황갈색 고체로서 목적 생성물을 얻었다 (20 mg, 67％).
MS(ESI+): m/z 353.32 (M+H)+
D) 1-(4-(2-아미노-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)피리딘-4-일옥시)-3-플 루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 트리플루오로아세트산 염
실시예 33의 단계 D에서 기재된 것과 유사한 방법으로 2-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (19 mg, 0.054 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.27 mL, 0.081 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 26％).
Figure 112006085706006-PCT00417
실시예 79
Figure 112006085706006-PCT00418
1-(4-(2-아미노-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00419
A) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-2-아민
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C, 100 mg, 0.27 mmol) 및 2-에티닐피리딘 (알드리치, 57 mg, 0.54 mmol), THF (2 mL) 및 Et3N (2 mL)의 혼합물을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, CuI (6 mg, 0.032 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (20 mg, 0.017 mmol)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 0-1.5％ MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 58％).
Figure 112006085706006-PCT00420
Figure 112006085706006-PCT00421
B) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-2-아민
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-아민 (35 mg, 0.1 mmol), THF (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 ml)의 혼합물을 아연 분말 (65 mg, 1.0 mmol) 및 NH4Cl (53 mg, 1.0 mmol)로 처리하고, 60℃에서 45분 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 78％).
MS(ESI+): m/z 321.2 (M+H)+
C) 1-(4-(2-아미노-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
THF (2 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-아민 (25 mg, 0.078 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.26 mL, 0.078 mmol)으로 처리하였다. 1시간 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 M HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 41％).
Figure 112006085706006-PCT00422
실시예 80
Figure 112006085706006-PCT00423
1-(4-(2- 아세트아미도피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00424
A) tert -부틸 4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 24의 화합물 B', 190 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 알콜 (2 mL), 1,4-디옥산 (1 mL), DMF (1 mL) 및 Boc2O (167 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가량의 Boc2O (85 mg 및 60 mg)를 16시간 및 32시간 이후 각각 첨가하고, 혼합물을 총 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 30-60％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 68％).
Figure 112006085706006-PCT00425
Figure 112006085706006-PCT00426
B) tert -부틸 4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
H2O (2 mL) 중 KOH (280 mg, 5.0 mmol)의 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 브롬 (162 mg, 1.0 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (347 mg, 1.0 mmol)를 고체로서 혼합물에 한번에 첨가하고, 이후 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안, 이후 55℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc (0.5 mL)로 처리하고, 발포가 진정될 때까지 교반하였다. 혼합물을 20분 동안 55℃로 재가열하고, 실온으로 냉각시키고, KOH (350 mg)로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-70％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (265 mg, 83％).
Figure 112006085706006-PCT00427
Figure 112006085706006-PCT00428
C) tert -부틸 4-(2-아세트아미도피리딘 - 4-일옥시)-3-플루오로페닐 카르바메이 트
무수 피리딘 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (150 mg, 0.47 mmol)를 10℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (33 μL, 0.47 mmol)로 처리하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 추가량의 아세틸 클로라이드 (16 μL, 0.24 mmol)를 반응물에 첨가하고, 25분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (115 mg, 68％).
Figure 112006085706006-PCT00429
Figure 112006085706006-PCT00430
D) N-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일) 아세트아미드
4 M HCl/1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (110 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃에서 20분 동안, 이후 실온에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 희석시키고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (69 mg, 87％).
Figure 112006085706006-PCT00431
E) 1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오 로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
THF (1 mL) 중 N-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드 (20 mg, 0.077 mmol)의 용액을 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.26 mL, 0.77 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 M HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 33％).
Figure 112006085706006-PCT00432
실시예 81
Figure 112006085706006-PCT00433
N-(4-(2- 아세트아미도피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 디플루오로벤즈아미드 , 히드로클로라이드 염
THF (0.5 mL) 중 N-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드 (실시예 24의 화합물 B', 15 mg, 0.057 mmol)의 용액을 DIPEA (15 μL, 0.086 mmol) 및 2-6-디플루오로벤조일 클로라이드 (10 mg, 0.057 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 M HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00434
실시예 82
Figure 112006085706006-PCT00435
1-(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00436
A) N-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 (실시예 13의 화합물 A, 1.33 g, 7.87 mmol), 2-클로로-4-니트로피리딘 (알드리치, 1.24 g, 7.87 mmol), K2CO3 (1.6 g, 11.8 mmol) 및 DMF (25 mL)의 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30-80％ EtOAc로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g, 73％).
Figure 112006085706006-PCT00437
Figure 112006085706006-PCT00438
B) N-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 -1- 옥시드 )-3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.98 g, 3.5 mmol), 90％ 초과의 m-클로로퍼옥시벤조산 (1.3 g, 7.6 mmol) 및 CHCl3 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O (2×100 mL)로 연화처리하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.89 g, 86％).
Figure 112006085706006-PCT00439
Figure 112006085706006-PCT00440
C) N-(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 -1- 옥시드 ) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시-1-옥시드)-3-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (205 mg, 0.62 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (알드리치, 169 mg, 1.30 mmol) 및 무수 EtOH의 혼합물을 환류 상태에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O (3 mL)로 처리하고, 10 g 바리안 (Varian) C-18 카트리지에 가하였다. 카트리지를 먼저 H2O로, 이후 H2O 중 30％ MeOH로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 용리액을 모으고, 5 mL 부피로 농축시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 40％).
Figure 112006085706006-PCT00441
Figure 112006085706006-PCT00442
D) N-(3- 플루오로 -4-(2-(2- 모르폴리노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아세트아미드 , 트리플루오로아세트산 염
N-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시-1-옥시드)페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.26 mmol) 및 폴리스티렌 상에 지지된 (1.4-2.0 mmol/g) 트리페닐포스핀 중합체 (500 mg) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 135℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 DMF 및 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 24％).
Figure 112006085706006-PCT00443
Figure 112006085706006-PCT00444
E) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-N-(2- 모르폴리노에틸 )피리딘-2-아민, 히드로클로라이드 염
N-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (40 mg), MeOH (1 mL) 및 6 M HCl (0.2 mL)의 혼합물을 환류 상태에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg).
Figure 112006085706006-PCT00445
F) 1-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
MeOH (5 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(2-모르폴리노에틸)피리딘 -2-아민 히드로클로라이드 (15 mg, 0.045 mmol)의 용액을 Et3N (2 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 잔류물을 THF (1 mL)에 현탁하고, 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 180 mL, 0.054 mmol)의 용액으로 처리하였다. 교반한 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 N HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 43％).
Figure 112006085706006-PCT00446
실시예 82에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 83 내지 85를 제조하였다.
실시예 83
Figure 112006085706006-PCT00447
1-(3- 플루오로 -4-(2-(3- 모르폴리노프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00448
실시예 84
Figure 112006085706006-PCT00449
1-(4-(2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00450
실시예 85
Figure 112006085706006-PCT00451
1-(4-(2-(4-(디메틸아미노) 부틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
MS(ESI+): m/z 498.2 (M+H)+
실시예 86
Figure 112006085706006-PCT00452
1-(4-(2,6- 디아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00453
A) 4- 클로로피리딘 -2,6- 디카르복스아미드
케리담산 (chelidamic acid) (3.19 g, 17.0 mmol), PCl5 (2.1 g) 및 CCl4 (30 mL)의 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이후 65℃로 냉각시키고, 적당한 환류 하에 MeOH (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이후 진공 하 에 농축시켰다. 잔류물을 빙수 (50 mL)로 처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 깔때기 상에서 건조시켜, 2,6-비스카르보메톡시-4-클로로피리딘 (2.4 g)의 백색 침정 (needle)을 얻었다. 생성물을 약 7 M NH3/MeOH로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수집하였다 (1.8 g, 53％).
Figure 112006085706006-PCT00454
Figure 112006085706006-PCT00455
B) tert -부틸 4-(2,6- 디카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
DMF (2 mL) 중 N-Boc-4-아미노-2-플루오로페놀 (228 mg, 1.0 mmol)의 용액을 t-BuOK (124 mg, 1.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4-클로로피리딘-2,6-디카르복스아미드 (200 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (35 mg, 0.5 mmol)로 처리하고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 처리하고, 여과시켜, 불용성 물질을 제거하였다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-100％ EtOAc/헥산으로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 출발 클로로피리딘 10％를 함유하는 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (170 mg, 44％).
Figure 112006085706006-PCT00456
Figure 112006085706006-PCT00457
C) tert -부틸 4-(2,6- 디아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
실시예 80의 단계 B에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 4-(2,6-디카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (110 mg, 0.28 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 0-2％ MeOH/EtOAc로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00458
Figure 112006085706006-PCT00459
D) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-2,6- 디아민
실시예 80의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 tert-부틸 4-(2,6-디아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (30 mg, 0.089 mmol)로부터 표 제 화합물을 제조하여, 투명한 오일을 얻었다 (20 mg, 100％).
MS(ESI+): m/z 235.22 (M+H)+
E) 1-(4-(2,6- 디아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2,6-디아민 (19 mg, 0.081 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (0.3 M, 실시예 11의 화합물 D, 0.27 mL, 0.081 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 M HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 24％).
Figure 112006085706006-PCT00460
실시예 87
Figure 112006085706006-PCT00461
1-(4-((2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4-일) 메틸 )-3- 플루오로페 닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00462
A) tert -부틸 4- 브로모 -3- 플루오로페닐카르바메이트
실온에서 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤젠아민 (란카스터, 7.05 g, 37.1 mmol)의 용액에 (Boc)2O (8.10 g, 37.1 mmol) 및 트리에틸아민 (5.17 mL, 37.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20％ 디클로로메탄, 이후 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-브로모-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (5.3O g, 수율 49％).
MS(ESI+): m/z 290.2 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00463
B) tert -부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르 바메이트
-78℃에서 무수 THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-3-플루오로페닐카르바메이트 (2.60 g, 9.0 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et20 중 3.0 M, 3.1 mL, 9.3 mmol)를 주 사기를 통해 첨가하였다. 용액을 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, 이후 0.5시간 동안 0℃로 가온시켰다. 용액을 다시 -78℃로 냉각시킨 이후, t-BuLi (헥산 중 1.7 M, 10.6 mL, 18.1 mmol)를 4분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반하고, 이후 무수 THF (25 mL) 중 2-클로로이소니코틴알데히드 (1.41 g, 10 mmol)의 용액 (제조에 대하여, 문헌 [Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815] 참조)을 3분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, MeOH 2.0 mL를 첨가하였다. 이후, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 200 mL에 용해시켰다. 후속적으로, H2O (2×50 mL) 및 염수 (2×50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 헥산 중 0％-50％ EtOAc로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (1.30 g, 수율 41％).
MS(ESI+): m/z 353.28 / 355.24 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00464
C) tert -부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오 로페닐카르바메이트
디클로로메탄 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (1.20 g, 3.40 mmol)의 용액에 m-CPBA (70％, 2.34 g, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 환류 상태에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중 50％ EtOAc, 100％ EtOAc 및 이후 EtOAc 중 10％ MeOH로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (840 mg, 수율 67％).
MS(ESI+): m/z 369.13 / 371.13 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00465
D) tert -부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시) 메틸 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
EtOH (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민 (225 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 용매를 제거하여, 다음 단계에서 바로 사용되는 조질의 tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 제공하였다.
MS(ESI+): m/z 435.37 (M+H)+
MeOH (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (약 0.22 mmol)의 용액에 아연 (114 mg, 1.75 mmol) 및 NH4CO2H (139 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 환류시켰다. 추가의 아연 (114 mg) 및 NH4CO2H (139 mg)를 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 이후, 용액을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 DCM 중 10-30％ MeOH로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (80 mg, 수율 87％).
MS(ESI+): m/z 419.34 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00466
E) 4-(4-아미노-2- 플루오로벤질 )-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-2-아민
MeOH (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘- 4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 진한 HCl 2 mL 및 목탄상 팔라듐 (10％, 200 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진한 NH4OH 1 mL에 용해시키고, DCM (5×5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 이후, 진공 하에 농축시켜, 4-(4-아미노-2-플루오로벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-2-아민을 얻었다 (31 mg, 수율 40％).
MS(ESI+): m/z 303.31 (M+H)+
F) 1-(4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)메틸)-3-플루오로 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
DCM (2 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로벤질)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-2-아민 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (실시예 11의 화합물 D, 톨루엔 중 0.347 M, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 MeOH로 켄칭하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 중합체 결합된 디에틸렌 트리아민 (50 mg)을 첨가하여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 1 N HCl (0.5 mL)의 첨가에 의해 히드로클로라이드 염으로 변환시키고, 냉동건조시켜, 1-(4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)메 틸)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 히드로클로라이드를 얻었다 (8.0 mg, 수율 14％).
MS(ESI+): m/z 482.24 (M+H)+
실시예 88
Figure 112006085706006-PCT00467
1-(4-((2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4-일)(히드록시) 메틸 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00468
A) tert -부틸 4-((2- 클로로피리딘 -4-일)(히드록시) 메틸 ) 페닐카르바메이트
실시예 87의 단계 B에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 2-클로로이소니코틴알데히드 (141 mg, 1.0 mmol)를 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트로 변환시켰다 (190 mg, 수율 57％).
MS(ESI+): m/z 335.27 / 337.27 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00469
B) tert -부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바 메이트
실시예 87의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트 (78 mg, 0.23 mmol)를 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트로 변환시켰다 (36 mg, 수율 44％).
MS(ESI+): m/z 351.28 / 353.27 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00470
C) tert -부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시) 메틸 ) 페닐카르바메이트
실시예 87의 단계 D에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트 (36 mg, 0.1 mmol)를 tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트로 변환시켰다 (16 mg, 수율 40％).
MS(ESI+): m/z 401.38 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00471
D) (4- 아미노페닐 )(2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4-일)메탄올
DCM 1 mL 중 tert-부틸 4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐카르바메이트 (16 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Et3SiH (0.1 mL)/DCM 중 TFA (10％, 0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 ½시간 동안 교반하였으며, LC-MS에 의해 반응이 검출되지 않았다. 또 다른 Et3SiH 0.1 mL 및 DCM (10％) 중 TFA 0.8 mL를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 추출 (워터스 오아시스 (Waters Oasis®) MCX 추출 카트리지)에 의해 정제하여, (4-아미노페닐)(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)메탄올을 얻었다 (6.0 mg, 수율 50％).
MS(ESI+): m/z 301.40 (M+H)+
E) 1-(4-((2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4-일)(히드록시) 메틸 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 4-아미노페닐-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)메탄올 (6.0 mg, 0.02 mmol)을 1-(4-((2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스-트리플루오로아세트산으로 변환시켰다 (6.1 mg, 수율 43％).
Figure 112006085706006-PCT00472
실시예 89
Figure 112006085706006-PCT00473
1-(4-((2- 아미노피리딘 -4-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00474
A) tert -부틸 4-((2-(알릴아미노)피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3- 플루오로페닐카르바메이트
EtOH (14 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메 틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (실시예 87의 단계 C, 500 mg, 1.36 mmol)의 용액에 알릴아민 (1.0 mL, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 이후, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 중 0％-15％ MeOH로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((2-(알릴아미노)피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (440 mg, 수율 83％).
MS(ESI+): m/z 390.19 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00475
B) tert -부틸 4-((2-( 알릴아미노 )피리딘-4-일)(히드록시) 메틸 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
실시예 87의 단계 D에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. tert-부틸 4-((2-(알릴아미노)피리딘-N-옥시드-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (440 mg, 1.13 mmol)를 tert-부틸 4-((2-(알릴아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트로 변환시켰다 (400 mg, 수율 95％).
MS(ESI+): m/z 374.33 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00476
C) (2-( 알릴아미노 )피리딘-4-일)(4-( tert - 부톡시카르보닐 )-2- 플루오로페닐 )메틸 아세테이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴아미노)피리딘-4-일)(히드록시)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (400 mg, 1.1 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (0.2 mL, 1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (360 mg, 3.0 mmol) 및 Ac2O (0.29 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 환류 상태에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0％-100％ EtOAc로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2-(알릴아미노)피리딘-4-일)(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로페닐)메틸 아세테이트를 얻었다 (390 mg, 수율 85％).
MS(ESI+): m/z 416.33 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00477
D) (2- 아미노피리딘 -4-일)(4-( tert - 부톡시카르보닐 )-2- 플루오로페닐 ) 메틸 아 세테이트
EtOH/H2O (10:1, 40 mL)의 혼합물 중 (2-(알릴아미노)피리딘-4-일)(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로페닐)메틸 아세테이트 (380 mg, 0.91 mmol)의 용액을 1시간 동안 상기 용액으로 N2를 버블링하여 탈기하였다. 혼합물에 Rh(PPh3)2Cl (80 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피, 이어서 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여, (2-아미노피리딘-4-일)(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로페닐)메틸 아세테이트, 트리플루오로아세트산 염을 얻었다 (185 mg, 수율 42％).
MS(ESI+): m/z 376.26 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00478
E) tert -부틸 4-((2- 아미노피리딘 -4-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 TFA 염으로서 (2-아미노피리딘-4-일)(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로페닐)메틸 아세테이트 (180 mg, 0.37 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (90 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 DCM 중 3％ MeOH로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, TFA 염으로서 tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트를 얻었다 (73 mg, 수율 46％).
MS(ESI+): m/z 318.24 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00479
F) 4-(4-아미노-2- 플루오로벤질 )피리딘-2-아민
DCM (4.0 mL) 중 TFA 염으로서 tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-3-플루오로페닐카르바메이트 (73 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 4-(4-아미노-2-플루오로벤질)피리딘-2-아민, 비스-트리플루오로아세트산을 얻었다 (70 mg, 수율 93％).
MS(ESI+): m/z 218.12 (M+H)+
G) 1-(4-((2- 아미노피리딘 -4-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페 닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 2 TFA 염으로서 4-(4-아미노-2-플루오로벤질)피리딘-2-아민 (19 mg, 0.042 mmol)을 1-(4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레 아, 트리플루오로아세트산 염으로 변환시켰다 (19 mg, 수율 88％).
Figure 112006085706006-PCT00480
실시예 90
Figure 112006085706006-PCT00481
1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00482
A) 4-(4-아미노-2- 클로로페녹시 ) 피콜린아미드
실온에서 DMF (2.0 mL) 중 4-아미노-2-클로로페놀 (알드리치, 430 mg, 3.0 mmol)의 용액에 KOt-Bu (352 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용액에 4-클로로피콜린아미드 (468 mg, 3.0 mmol) 및 K2CO3 (221 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 이후, 현탁액을 EtOAc 100 mL 및 H2O 50 mL로 희석시켰다. 유기 층 을 분리하고, 염수 (2×25 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후, 고체를 DCM 50 mL로 연화처리하였다. 이후, 고체를 수집하고, DCM (2×20 mL), EtOAc (5.0 mL)로 세척하고, 건조시켜, 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)피콜린아미드를 얻었다 (320 mg, 수율 40％).
MS(ESI+): m/z 264.12 / 266.07 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00483
B) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (1.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)피콜린아미드 (79 mg, 0.30 mmol)를 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아로 변환시켰다 (65 mg, 수율 49％).
Figure 112006085706006-PCT00484
실시예 91
Figure 112006085706006-PCT00485
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
DMF (1.0 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 90, 27 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2O (2.2 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (0.04 mL) 및 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠 (알드리치, 39 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 이후 정제용 HPLC 상에서 정제하여, 목적 생성물을 얻었으며, 추가로 1 N HCl 용액 (0.5 mL)의 첨가에 의해 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 히드로클로라이드로 변환시켰다 (19 mg, 수율 70％).
Figure 112006085706006-PCT00486
실시예 92
Figure 112006085706006-PCT00487
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00488
A) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-2- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 90의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제용 HPLC 정제 이후, DMF (1.0 mL) 중 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피콜린아미드 (39 mg, 0.19 mmol)를 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아로 변환시켰다 (18 mg, 수율 41％).
MS(ESI+): m/z 443.13 / 445.14 (M+H)+
B) 1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2- 클로로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 우레아
실시예 91에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (1.0 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (18 mg, 0.04 mmol)를 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-클로로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아로 변환시켰다 (10 mg, 수율 55％).
Figure 112006085706006-PCT00489
실시예 93
Figure 112006085706006-PCT00490
1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아 세틸 ) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00491
A) 4-(4-아미노-2- 메틸페녹시 ) 피콜린아미드
실시예 90의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 4-아미노-2-메틸페놀 (246 mg, 2.0 mmol)을 4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피콜린아미드로 변환시켰다 (230 mg, 수율 47％).
MS(ESI+): m/z 244.15 (M+H)+
B) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 ) 아세틸) 우레아
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (1.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피콜린아미드 (48 mg, 0.2 mmol)를 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아로 변환시켰다 (35 mg, 수율 41％).
Figure 112006085706006-PCT00492
실시예 94
Figure 112006085706006-PCT00493
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 91의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC 정제 이후, DMF (1.0 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (27 mg, 0.06 mmol)를 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (24 mg, 수율 88％).
Figure 112006085706006-PCT00494
실시예 95
Figure 112006085706006-PCT00495
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00496
A) 4-아미노-3-( 트리플루오로메틸 )페놀
MeOH 10 mL 중 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (알드리치, 414 mg, 2.0 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (lOO mg)에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 H2 분위기 하에 교반하고, 이후 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페놀을 얻었다 (350 mg, 수율 95％).
MS(ESI+): m/z 178.02 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00497
B) 4-(4-아미노-3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피콜린아미드
실시예 90의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (2.0 mL) 중 4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페놀 (177 mg, 1.0 mmol)을 4-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)피콜린아미드로 변환시켰다 (180 mg, 수율 61％).
MS(ESI+): m/z 298.20 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00498
C) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (1.0 mL) 중 4-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)피콜린아미드 (30 mg, 0.1 mmol)를 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐)아세틸)우레아로 변환시켰다 (30 mg, 수율 63％).
MS(ESI+): m/z 477.12 (M+H)+
D) 1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 91의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제용 HPLC 정제 이후, DMF (1.0 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (26 mg, 0.055 mmol)를 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 히드로클로라이드로 변환시켰다 (15 mg, 수율 56％).
Figure 112006085706006-PCT00499
실시예 96
Figure 112006085706006-PCT00500
1-(4-(2-아미노피리딘 - 4-일옥시)-2- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 ) 아세틸 )우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00501
A) 4-(3- 플루오로 -4- 피발아미도페녹시 ) 피콜린아미드
NMP (4.0 mL) 중 4-아미노-3-플루오로페놀 (오크우드 프로덕츠 인크. (Oakwood Products Inc.), 252 mg, 2.0 mmol)의 용액에 4-클로로피콜린아미드 (312 mg, 2.0 mmol) 및 DIEA (0.3 mL)를 첨가하였다. 용액을 마이크로파 오븐에서 250℃에서 가열하였다. 냉각 이후, 용액을 H2O로 희석시키고, 용액을 EtOAc (3×40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 DCM 중 0-30％ MeOH로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜린아미드를 함유하는 분획물을 얻었다 (50％ 순수, HPLC-UV 검출).
MS(ESI+): m/z 248.12 (M+H)+
THF (3.0 mL) 및 DCM (10.0 mL) 중 이전 단계로부터 얻어진 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜린아미드의 용액에 1 N NaOH (5.0 mL) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.25 mL, 2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여 과 및 농축 이후, 잔류물을 헥산 중 0％-100％ EtOAc로 용리시켜 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(3-플루오로-4-피발아미도페녹시)피콜린아미드를 얻었다 (110 mg, 2 단계에 대하여 수율 17％).
MS(ESI+): m/z 332.18 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00502
B) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2- 플루오로페닐 ) 피발아미드
실시예 91의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 아세토니트릴 (4 mL) 중 4-(3-플루오로-4-피발아미도페녹시)피콜린아미드 (110 mg, 0.33 mmol)를 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)피발아미드로 변환시켰다 (70 mg, 수율 70％).
MS(ESI+): m/z 304.21 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00503
C) 4-(4-아미노-3- 플루오로페녹시 )피리딘-2-아민
MeOH 3 mL 중 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)피발아미드 (70 mg, 0.23 mmol)의 용액을 6 N HCl 2 mL에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 환류 상태에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 고체 추출 (워터스 오아시스 MCX 추출 카트리지)에 의해 정제하여, 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민을 얻었다. (27 mg, 수율 54％)
MS(ESI+): m/z 220.21 (M+H)+
D) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제용 HPLC 정제 이후, THF (2.0 mL) 중 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (28 mg, 0.095 mmol)을 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 트리플루오로아세트산으로 변환시켰다 (23 mg, 수율 47％).
Figure 112006085706006-PCT00504
실시예 97
Figure 112006085706006-PCT00505
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,3- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페 닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00506
A) 4-아미노-2,3- 디플루오로페놀
DMF (25.0 mL) 중 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (알드리치, 15.O g, 84.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (17.6 g, 127.8 mmol) 및 벤질알콜 (8.8 mL, 85.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 H2O (100 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 4℃에서 유지시켰다. 이후, 침전물을 수집하고, H2O로 세척하여, 두 이성질체 (1:1 비의 1-(벤질옥시)-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠 및 2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠)의 혼합물을 얻었다 (22.4 g).
EtOAc (20.0 mL) 및 MeOH (100.0 mL) 중 1-(벤질옥시)-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠 및 2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (22.4 g, 84.5 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (1.0 g)를 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이후, 현탁액을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 두 이성질체 (1:1 비의 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 및 6-아미노-2,3-디플루오로페놀)의 혼합물을 얻었다 (12.6 g).
MS(ESI+): m/z 146.00 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00507
B) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,3- 디플루오로페닐 ) 피발아미드
실시예 90의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (3.0 mL) 중 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 및 6-아미노-2,3-디플루오로페놀의 혼합물 (580 mg, 4.0 mmol)을 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피콜린아미드 및 4-(6-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피콜린아미드의 혼합물로 변환시켰다 (300 mg)
MS(ESI+): m/z 266.13 (M+H)+
실시예 96의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피콜린아미드 및 4-(6-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피콜린아미드의 혼합물 (300 mg, 1.13 mmol)을 4-(2,3-디플루오로-4-피발아미도페녹시)피콜린아미드 및 4-(2,3-디플루오로-6-피발아미도페녹시)피콜린아미드의 혼합물로 변환시켰다 (406 mg).
MS(ESI+): m/z 350.20 (M+H)+
실시예 91의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제용 HPLC 정제 이후, 4-(2,3-디플루오로-4-피발아미도페녹시)피콜린아미드 및 4-(2,3- 디플루오로-6-피발아미도페녹시)피콜린아미드의 혼합물 (400 mg)을 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠과 반응시켜, N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)피발아미드, 트리플루오로아세트산 염을 얻었다 (120 mg, 수율 24％).
MS(ESI+): m/z 322.23 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00508
C) 4-(4-아미노-2,3- 디플루오로페녹시 )피리딘-2-아민
실시예 96의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)피발아미드, 트리플루오로아세트산 염 (120 mg, 0.27 mmol)을 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-아민으로 변환시켰다 (52 mg, 수율 81％).
MS(ESI+): m/z 238.11 (M+H)+
D) 1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,3- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 87의 단계 F에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. THF (3.0 mL) 중 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (24 mg, 0.10 mmol)을 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산으로 변환시켰다 (21 mg, 수율 40％).
Figure 112006085706006-PCT00509
실시예 98
Figure 112006085706006-PCT00510
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-벤질-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00511
A) 1-벤질-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실산
EtOH (30 mL) 중 1-벤질히드라진 디히드로클로라이드 (알드리치, 0.98 g, 5.0 mmol)의 용액에 DIEA (2.0 mL) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (0.70 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 이후, 용액을 DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 pH 2.0으로 중화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 이를 여과시키고, 농축시켜, 1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복 실산을 얻었다 (1.0 g, 수율 92％).
MS(ESI+): m/z 217.12 (M+H)+
B) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-벤질-5-메틸-1H-피라 졸 -3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
정제용 HPLC 정제 이후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 25 mg, 0.11 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (25 mg, 0.11 mmol)과 커플링하여, N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드를 얻었다 (10 mg, 수율 20％).
Figure 112006085706006-PCT00512
실시예 99
Figure 112006085706006-PCT00513
2-(4- 플루오로벤질술피닐 )-N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )아세트아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00514
A) 에틸 2-(4- 플루오로벤질티오 )아세테이트
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 에틸 2-머캅포아세테이트 (알드리치, 1.0 mL, 9.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.76 g, 20.0 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (2.27 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 SiO2 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(4-플루오로벤질티오)아세테이트를 얻었다 (1.89 g, 수율 91％).
MS(ESI+): m/z 251.08 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00515
B) 에틸 2-(4- 플루오로벤질술피닐 )아세테이트
-40℃에서 DCM (20.0 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로벤질티오)아세테이트 (1.89 g, 8.29 mmol)의 용액에 DCM (20.0 mL) 중 m-CPBA (77％, 1.86 g, 8.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 -40℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 이후, 용액을 중합체 결합된 디에틸렌 트리아민으로 켄칭하였다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(4-플루오로벤질술피닐)아세테이트를 얻었다 (2.0 g, 수율 98％).
MS(ESI+): m/z 267.09 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00516
C) 2-(4- 플루오로벤질술피닐 )아세트산
THF (10.0 mL) 및 MeOH (20.0 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로벤질술피닐)아세테이트 (1.60 g, 6.55 mmol)의 용액에 1 N NaOH (20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 나머지 수용액을 1 N HCl (25.0 mL)로 중화시켰다. 이를 EtOAc (3×100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4에서 건조시켰다. 이후, 용액을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 2-(4-플루오로벤질술피닐)아세트산을 얻었다 (1.25 g, 수율 88％).
MS(ESI+): m/z 217.05 (M+H)+
D) 2-(4- 플루오로벤질술피닐 )-N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )아세트아미드, 히드로클로라이드 염
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (실시예 24의 화합물 B, 29 mg, 0.10 mmol)를 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 2-(4-플루오로벤질술피닐)아세트산 (22 mg, 0.1 mmol)과 커플링하여, 2-(4-플루오로벤질술피닐)-N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (17 mg, 수율 37％).
Figure 112006085706006-PCT00517
실시예 100
Figure 112006085706006-PCT00518
2-(4- 플루오로벤질술포닐 )-N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )아세트아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00519
A) 에틸 2-(4- 플루오로벤질술포닐 )아세테이트
DCM (5.0 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로벤질술피닐)아세테이트 (370 mg, 1.52 mmol)의 용액에 m-CPBA (77％, 450 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 중합체 결합된 디에틸렌 트리아민 (1.5 g)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 에틸 2-(4-플루오로벤질술포닐)아세테이트를 얻었다 (360 mg, 수율 91％).
MS(ESI+): m/z 283.10 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00520
B) 2-(4- 플루오로벤질술포닐 )아세트산
실시예 99의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 에틸 2-(4-플루오로벤질술포닐)아세테이트 (340 mg, 1.31 mmol)를 2-(4-플루오로벤질술포 닐)아세트산으로 변환시켰다 (270 mg, 수율 81％).
MS(ESI+): m/z 255.05 (M+H)+
C) 2-(4- 플루오로벤질술포닐 )-N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )아세트아미드, 히드로클로라이드 염
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.17 mmol)를 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 2-(4-플루오로벤질술포닐)아세트산 (33 mg, 0.14 mmol)과 커플링하여, 2-(4-플루오로벤질술포닐)-N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)아세트아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (30 mg, 수율 45％).
Figure 112006085706006-PCT00521
실시예 101
Figure 112006085706006-PCT00522
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00523
A) 메틸 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
실온에서 THF (40 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (알드리치, 2.31 g, 15 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (1.67 g, 15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 고체 침전물이 관찰되었다. 동일계 내에서 얻어진 마이클 첨가반응을 통해 형성된 4-플루오로아닐린 부가생성물 중간체에 실온에서 EDCI.HCl (3.85 g, 20 mmol) 및 DMAP (120 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 수성 HCl (50 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하고, EtOAc 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 세척하고, 합쳐진 EtOAc 층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 반-고체 물질을 얻었다 (약 4.4 g). 이 조 생성물에 에테르 (100 mL) 및 메탄올 (15 mL)을 첨가하고, 교반하고, 고체를 여과시켜, 원하지 않은 고체 생성물을 얻었다 (870 mg). 여액 용액을 농축시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하기 충분히 순수한 반-고체 조질 목적 생성물을 얻었다 (2.95 g, 조 생성물 80％).
Figure 112006085706006-PCT00524
Figure 112006085706006-PCT00525
B) 1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
메탄올 (60 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (조 생성물 2.45 g, 12 mmol) 및 6 N 수성 NaOH (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 교반하면서, 반응 혼합물에 진한 HCl (1 mL)을 서서히 첨가하고, 침전된 고체를 여과시키고, 소량의 물로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 목적 산 생성물을 얻었다 (2.1 g). 여액 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 혼합하고, EtOAc (2×130 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에테르로 연화처리하여, 생성물의 제2 군을 얻었다 (195 mg, 총 2.30 g, 82％).
Figure 112006085706006-PCT00526
C) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 58 mg, 0.20 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (47 mg, 0.20 mmol)과 커플링하여, N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (22 mg, 수율 23％).
Figure 112006085706006-PCT00527
실시예 102
Figure 112006085706006-PCT00528
(S)- N 1 -(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00529
A) 에틸 3-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로파노에이트
DMF (10.0 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 24의 화합물 B', 1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 DIEA (2.0 mL) 및 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (알드리치, 0.75 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가의 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (0.20 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc (200 mL)로 희석 시켰다. 이를 H2O 및 염수로 세척하고, 이후 MgSO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 여과시켜, 에틸 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트를 얻었다 (900 mg, 수율 62％).
MS(ESI+) m/z 362.28 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00530
B) 에틸 3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로파노에이트
실시예 91의 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (10.0 mL) 중 에틸 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (900 mg, 2.5 mmol)를 에틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트로 변환시켰다 (710 mg, 수율 86％).
MS(ESI+) m/z 334.26 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00531
C) 3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판산
실시예 99의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 에틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (700 mg, 2.10 mmol)를 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산으로 변환시켰다 (630 mg, 수율 98％).
MS(ESI+) m/z 306.20 (M+H)+
D) (S)- N 1 -(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 (S)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (아크로스, 28 mg, 0.15 mmol)와 커플링하여, (S)-N1-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-N3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (25 mg, 수율 53％).
Figure 112006085706006-PCT00532
실시예 103
Figure 112006085706006-PCT00533
(R)- N 1 -(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (바켐, 28 mg, 0.15 mmol)와 커플링하여, (R)-N1-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)-N3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (14 mg, 수율 30％).
Figure 112006085706006-PCT00534
실시예 104
Figure 112006085706006-PCT00535
(S)- 메틸 2-(3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 )-2-페닐아세테이트, 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유 사한 방법으로 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드 (알드리치, 30 mg, 0.10 mmol)와 커플링하여, (S)-메틸 2-(3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)-2-페닐아세테이트, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (21 mg, 수율 43％).
Figure 112006085706006-PCT00536
실시예 105
Figure 112006085706006-PCT00537
(R)- 메틸 2-(3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 )-2-페닐아세테이트, 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트, 히드로클로라이드 염 (알드리치, 30 mg, 0.10 mmol)과 커플링하여, (R)-메틸 2-(3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)-2-페닐아세테이트, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (25 mg, 수율 51％).
Figure 112006085706006-PCT00538
실시예 106
Figure 112006085706006-PCT00539
N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 - 시클로펜틸말론아미드 , 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 시클로펜탄아민 (알드리치, 17 mg, 0.2 mmol)과 커플링하여, N1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐-N3-시클로펜틸말론아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (18 mg, 수율 44％).
Figure 112006085706006-PCT00540
실시예 107
Figure 112006085706006-PCT00541
N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 - 시클로헥실말론아미드 , 히드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 시클로헥산아민 (알드리치, 20 mg, 0.2 mmol)과 커플링하여, N1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐-N3-시클로헥실말론아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (22 mg, 수율 52％).
Figure 112006085706006-PCT00542
실시예 108
Figure 112006085706006-PCT00543
N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- N 3 - 네오펜틸말론아미드 , 히 드로클로라이드 염
3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 102의 화합물 C, 30 mg, 0.10 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 방법으로 2,2-디메틸프로판-1-아민 (알드리치, 12 mg, 0.2 mmol)과 커플링하여, N1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-네오펜틸말론아미드, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (13 mg, 수율 32％).
Figure 112006085706006-PCT00544
실시예 109
Figure 112006085706006-PCT00545
(S)-2-(3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판아미도 )-2-페닐아세트산, 히드로클로라이드 염
실시예 99의 단계 C에서 기재된 것과 유사한 절차를 따라서, (S)-메틸 2-(3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드 (실시예 102의 화합물 D, 14 mg, 0.028 mmol)를 가수 분해하여, (S)-2-(3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)-2-페닐아세트산, 히드로클로라이드 염을 얻었다 (13 mg, 수율 97％).
Figure 112006085706006-PCT00546
실시예 110
Figure 112006085706006-PCT00547
N-(4-(2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2,6-디플루오로벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00548
A) N-(4-(2- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2,6- 디플루오로벤즈아미드
4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (실시예 20의 화합물 B, 64 mg, 0.27 mmol), THF (1 ml), Et3N (100 μL)의 용액을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (알드리치, 33 μL, 0.27 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (102 mg, 100％).
MS(ESI+): m/z 418.18 (M+H)+
B) N-(4-(2-(3-(디메틸아미노) 프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-2,6-디플루오로벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
나사형 마개 바이알에서 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드 (70 mg, 0.19 mmol), 3-(디메틸아미노)프로필아민 (44 mL, 0.35 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0.26 mmol) 및 CuCl (17 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. NMP 및 2,2,6,6,-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (31 mg, 0.17 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 이후 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 C)에 의해 정제하고, 실시예 33의 단계 D에서와 유사한 방법으로 히드로클로라이드 염으로의 변환을 수행하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었 다 (7 mg, 7％).
MS(ESI+): m/z 517.37 (M+H)+
실시예 111
Figure 112006085706006-PCT00549
N-(4-(2-아미노-3-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
DMF (1.5 mL) 중 2-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (실시예 78의 화합물 C, 18 mg, 0.05 mmol)의 용액을 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B, 11 mg, 0.05 mmol), DIPEA (10 μL, 0.06 mmol) 및 TBTU (19 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼 A)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 무수 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 1 M HCl/Et2O로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 47％).
Figure 112006085706006-PCT00550
실시예 112
Figure 112006085706006-PCT00551
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )-아세틸)우레아, 염산 염
Figure 112006085706006-PCT00552
A) 1-((2,5- 디플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 메틸 )벤젠
DMF (20 mL) 중 2,4,5-트리플루오로니트로벤젠 (5.4 g, 30.8 mmol), 벤질알콜 (3.2 mL, 30.8 mmol) 및 탄산칼륨 (6.4 g, 46.1 mmol)의 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 24시간 동안 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (7.5 g, 92％).
Figure 112006085706006-PCT00553
Figure 112006085706006-PCT00554
B) 4-아미노-2,5- 디플루오로페놀
순차적으로 배출시키고, 이후 질소로 3회 퍼징한, 1-((2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)메틸)벤젠 (4.1 g, 15.6 mmol)으로 채워진 플라스크에 탄소상 10％ 팔라듐 (0.40 g)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 상기 고체에 무수 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 질소로 30분 동안 반응 혼합물을 버블링하고, 이후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이후 메탄올로 헹구었다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후 톨루엔과 공비혼합하여, 암갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.2 g, 99％).
Figure 112006085706006-PCT00555
Figure 112006085706006-PCT00556
C) 4-(4-아미노-2,5- 디플루오로페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (30 mL) 중 수소화칼륨 (광유 중 30-35％ 분산액, 1.9 g, 13.9 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL) 중 용액으로서 4-아미노-2,5-디플루오로페놀 (1.7 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1시간의 교반 이후, 4-클로로피콜린아미드 (1.8 g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 135시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물 을 실온으로 냉각시키고, 10％ 수성 염화리튬으로 켄칭하고, 이후 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 클로로포름 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 고체를 얻었다 (3.0 g, 98％).
Figure 112006085706006-PCT00557
Figure 112006085706006-PCT00558
D) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
THF (5 mL) 중 4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피콜린아미드 (0.15 g, 0.57 mmol)의 균질한 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2분 동안 교반하고, 이후 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (실시예 11의 화합물 D, 톨루엔 중 0.36 M, 2.0 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 이후, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (톨루엔 중 0.36 M, 2.0 mL, 0.72 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 2시간 이후, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (톨루엔 중 0.36 M, 2.0 mL, 0.72 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 초음파 처리하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 상기 고체를 Et2O로 처리하고, 2회 더 초음파 처리하고, 이후 진공 여과시켜, 백색 고체를 수득하였다 (0.23 g, 91％).
Figure 112006085706006-PCT00559
E) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로 페닐 )-아세틸)우레아, 염산 염
비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠 (알드리치, 0.18 g, 0.42 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL) 중 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)-아세틸)우레아 (0.13 g, 0.30 mmol), 물 (0.01 mL, 0.60 mmol) 및 피리딘 (0.05 mL, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 이후, 추가의 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 원래 부피의 대략 절반으로 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 6 N HCl 및 Et2O 사이에 분배시키고, 수용액을 Et2O로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 버렸다. 수성 층을 NaHCO3 (aq)로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3 중 0-5％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농 축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HCl (디옥산 중 4 N, 0.5 mL, 2.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이후 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (73 mg, 53％).
Figure 112006085706006-PCT00560
실시예 113
Figure 112006085706006-PCT00561
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )-아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00562
A) 2,6- 디플루오로 -4-니트로페놀
문헌 [Kirk et al. J. heterocyclic Chem. 1976, 13, 1253]에 기재된 조건과 유사한 방법으로 2,6-디플루오로페놀 (10.0 g, 76.9 mmol)을 표제 화합물로 변환시켰다 (12.7 g, 94％).
Figure 112006085706006-PCT00563
Figure 112006085706006-PCT00564
B) 4-아미노-2,6- 디플루오로페놀
문헌 [Demopoulos et al. J Med. Chem. 2004, 47, 2706]에 기재된 것과 유사한 방법으로 2,6-디플루오로-4-니트로페놀 (2.1 g, 12.1 mmol)을 표제 화합물로 변환시켰다 (1.7 g, 99％).
MS(ESI+) m/z 146 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00565
C) 4-(4-아미노-2,6- 디플루오로페녹시 ) 피콜린아미드
4-아미노-2,5-디플루오로페놀 대신에 4-아미노-2,6-디플루오로페놀 (0.44 g, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 112의 화합물 C의 제조와 유사한 방법으로 4-클로로피콜린아미드 (0.47 g, 3.0 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (0.23 g, 29％).
Figure 112006085706006-PCT00566
Figure 112006085706006-PCT00567
D) 1-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3,5- 디플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아
실시예 112의 화합물 D의 제조와 유사한 방법으로 4-(4-아미노-2,6-디플루오로페녹시)피콜린아미드 (104 mg, 0.39 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (91 mg, 52％).
Figure 112006085706006-PCT00568
E) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)-아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
조 생성물을 정제용 HPLC (YMC S1O ODS, 30×500mm, 0.1％ TFA을 갖는 58％로부터 90％의 수성 메탄올의 30분 농도구배)에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (87 mg, 0.20 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다. 적합한 분획물을 합치고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (23 mg, 22％).
Figure 112006085706006-PCT00569
실시예 114
Figure 112006085706006-PCT00570
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 염산 염
Figure 112006085706006-PCT00571
A) 4-(2,5- 디플루오로 -4-(2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )- 페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (4 mL) 중 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 57의 화합물 C, 43 mg, 0.20 mmol)의 균질한 혼합물에 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트 (22 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 균질화될 때 까지 교반하고, 이후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (102 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 2분 이후, 4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 112의 화합물 C, 53 g, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온 에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃로 가온시키고, 추가로 143시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 EtOAc 및 10％ LiCl (aq) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 10％ LiCl (aq)로 2회 세척하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:3 헥산/EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (45 mg, 49％).
MS(ESI+) m/z 463 (M+H)+
B) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 염산 염
실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 4-(2,5-디플루오로-4-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-페녹시)피콜린아미드 (45 mg, 0.10 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (19 mg, 40％).
Figure 112006085706006-PCT00572
실시예 115
Figure 112006085706006-PCT00573
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 염산 염
Figure 112006085706006-PCT00574
A) 4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (3 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B, 50 mg, 0.21 mmol) 및 4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 112의 화합물 C, 69 mg, 0.26 mmol)의 균질한 혼합물에 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)-우라늄 헥사플루오로포스페이트 (TBTU) (83 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 교반하고, 10％ LiCl (aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 10％ LiCl (aq) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10％ LiCl (aq)로 2회 세척하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:3 헥산/EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 22％).
MS(ESI+) m/z 481 (M+H)+
B) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페 닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 염산 염
실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피콜린아미드 (22 mg, 0.04 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (21 mg, 95％).
Figure 112006085706006-PCT00575
실시예 116
Figure 112006085706006-PCT00576
(±)- N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )- N 3 -(1- 페닐에틸 )말론아미드, 염산 염
Figure 112006085706006-PCT00577
A) 에틸 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3- 옥소프로파노에이트
실시예 102의 화합물 A의 제조와 유사한 방법으로 4-(4-아미노-2,5-디플루오 로페녹시)피콜린아미드 (실시예 112의 화합물 C, 1.0 g, 3.9 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (320 mg, 22％).
Figure 112006085706006-PCT00578
Figure 112006085706006-PCT00579
B) 3-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판산
MeOH (8 mL) 중 에틸 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (305 mg, 0.80 mmol)의 불균질 혼합물에 수성 1 M NaOH (1.70 mL, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 1시간의 교반 이후, 혼합물을 수성 1 N HCl (5 mL)로 산성화시켰다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 이후 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다 (317 mg).
HRMS(ESI+), 352.0745 (M+H)+ 계산치, 352.0752 (M+H)+ 실측치
Figure 112006085706006-PCT00580
C) (±)-4-(2,5- 디플루오로 -4-(3-옥소-3-(1- 페닐에틸아미노 ) 프로판아미도 )- 페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (3 mL) 중 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (89 mg, 0.25 mmol) 및 (±)-1-페닐-에탄아민 (알드리치, 0.05 mL, 0.38 mmol)의 균질한 혼합물에 DIPEA (0.07 mL, 0.38 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우라늄 헥사플루오로포스페이트 (TBTU) (121 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 15시간 동안 교반하고, 이후 10％ LiCl (aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 10％ LiCl (aq) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10％ LiCl (aq)로 2회 세척하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:3 헥산/EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (42 mg, 37％).
HRMS(ESI+), 455.1532 (M+H)+ 계산치, 455.1528 (M+H)+ 실측치
D) (±)- N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )- N 3 -(1- 페닐 - 에틸)말론아미드, 염산 염
실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 (±)-4-(2,5-디플루오로-4-(3-옥소-3-(1-페닐에틸아미노)프로판아미도)페녹시)-피콜린아미드 (41 mg, 0.09 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (26 mg, 62％).
Figure 112006085706006-PCT00581
실시예 117
Figure 112006085706006-PCT00582
(±)- N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )- N 3 -(시아노( 페닐 )-메틸)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00583
A) (±)-4-(4-(3-( 시아노(페닐)메틸아미노 )-3- 옥소프로판아미도 )-2,5- 디플루오로페녹시 ) 피콜린아미드
(±)-1-페닐에탄아민 대신 (±)-2-아미노-2-페닐아세토니트릴 히드로클로라 이드 (알드리치, 47 mg, 0.28 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 116의 화합물 C의 제조와 유사한 방법으로 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 116의 화합물 B, 70 mg, 0.20 mmol)을 표제 화합물로 변환시켰다 (67 mg, 72％).
MS(ESI+) m/z 466 (M+H)+
B) (±)- N 1 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )- N 3 -( 시아노 -(페닐)메틸)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
조 생성물을 정제용 HPLC (YMC S10 ODS, 30×500 mm, 0.1％ TFA를 갖는 34％ 내지 90％ 수성 메탄올로부터의 30분 농도구배)에 의해 정제한 것을 제외하고는, 실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 (±)-4-(4-(3-(시아노(페닐)메틸아미노)-3-옥소프로판아미도)-2,5-디플루오로-페녹시)피콜린아미드 (65 g, 0.14 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다. 적합한 분획물을 합치고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 49％).
Figure 112006085706006-PCT00584
실시예 118
Figure 112006085706006-PCT00585
(±)- N 1 -(2-아미노-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )말론아미드, 비스트리플루오로아세트산 염
문헌 [Campiani, et al. (Tetrahedron 2002, 58, 3689)]에 기재된 조건과 유사한 방법으로 (±)-N1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N3-(시아노(페닐)-메틸)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 117의 화합물 B, 21 mg, 0.04 mmol)을 표제 화합물로 변환시켰다. 붕소화코발트 (cobalt boride)를 알파 에세르 (Alfa Aesar)로부터 구입하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (YMC S5 ODS, 10×250 mm, 0.1％ TFA를 갖는 10％ 내지 90％ 수성 메탄올로부터의 30분 농도구배)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 21％).
Figure 112006085706006-PCT00586
실시예 119
Figure 112006085706006-PCT00587
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소피롤리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112006085706006-PCT00588
A) 1-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산
실온에서 DMF (0.5 mL) 중 6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로[2.5]-옥탄-4,8-디온 (알드리치, 51 mg, 0.3 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린 (알드리치, 33 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
B) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소피롤리딘 -3- 카르복스아미드
DMF (0.5 ml) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (0.3 mol), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (실시예 24의 화합물 B, 21.9 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 HATU (76 mg, 0.2 mmol), 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 메탄올 2 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 합치고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (18 mg, 43％).
Figure 112006085706006-PCT00589
실시예 120
Figure 112006085706006-PCT00590
N-(4-(3- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure 112006085706006-PCT00591
A) N-(3- 플루오로 -4-(3- 니트로피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실시예 62에서와 유사한 방법으로 3-플루오로-4-(3-니트로피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (실시예 72의 화합물 A)으로부터 제조하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물 을 얻었다 (89％).
Figure 112006085706006-PCT00592
B) N-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (10％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (58％).
Figure 112006085706006-PCT00593
실시예 121
Figure 112006085706006-PCT00594
N-(3- 플루오로 -4-(3-( 피롤리딘 -3- 일메틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
DCE (1 mL) 중 N-(4-(3-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 120, 30 mg, 0.07 mmol)에 3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 앤드 디벨로프먼트 인크., 28 mg, 0.14 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.084 mmol), 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (23 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 제2 부분 (23 mg)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)로 채우고, 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 10％ MeOH/EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 10％ MeOH/EtOAc 10 mL로 역추출하고, 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 이후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 수용액을 10％ MeOH/EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 모여진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)/1 N 수성 HCl (0.2 mL)로부터 냉동건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (25 mg, 60％).
Figure 112006085706006-PCT00595
실시예 122
Figure 112006085706006-PCT00596
N-(4-(3-(2- 아미노에틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루 오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 121에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (52％).
Figure 112006085706006-PCT00597
실시예 123
Figure 112006085706006-PCT00598
N-(3- 플루오로 -4-(3-(피페리딘-2- 일메틸아미노 )피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 121에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (71％).
Figure 112006085706006-PCT00599
실시예 124
Figure 112006085706006-PCT00600
N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)-2,2- 디메틸프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 121에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (58％).
Figure 112006085706006-PCT00601
실시예 125
Figure 112006085706006-PCT00602
N-(4-(3-(2-아미노-3- 히드록시프로필아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 121에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (65％).
Figure 112006085706006-PCT00603
실시예 126
Figure 112006085706006-PCT00604
1-(4-(2-아미노-3-( 히드록시메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00605
A) tert -부틸 4- 클로로 -3- 포르밀피리딘 -2- 일카르바메이트
-78℃에서 질소 하에 THF (18 mL) 중 (4-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 앤드 디벨로프먼트 인크., 2.0 g, 8.75 mmol)에 n-BuLi (13.7 mL, 21.9 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 적가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 이후, THF (2 mL) 중 DMF (1.93 mL)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 1 N HCl 수용액으로 켄칭하고, 이후 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.95 g, 42％).
Figure 112006085706006-PCT00606
Figure 112006085706006-PCT00607
B) tert -부틸 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3- 포르밀피리딘 -2- 일카르바메이트
DMF (5 mL) 중 2-플루오로-니트로페놀 (알드리치, 700 mg, 4.44 mmol)에 수소화나트륨 (60％, 180 mg, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 이후, DMF 5 mL 중 tert-부틸 4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일카르바메이트 (0.95 g, 3.7 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 10％ 염화리튬 수용액 (2×40 mL), 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 72％).
Figure 112006085706006-PCT00608
Figure 112006085706006-PCT00609
C) tert -부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일 카르바메이트
0℃에서 메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-포르밀피리딘-2-일카르바메이트 (75 mg, 0.2 mmol)에 나트륨 보로하이드라이드 (7.6 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 이후, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (1 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다 (65 mg, 86％).
Figure 112006085706006-PCT00610
Figure 112006085706006-PCT00611
D) tert -부틸 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-( 히드록시메틸 )피리딘-2- 일카르바메이트
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00612
E) 1-(4-(2-아미노-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다.
Figure 112006085706006-PCT00613
실시예 127
Figure 112006085706006-PCT00614
1-(4-(2-아미노-3-(( 메틸아미노 ) 메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00615
A) tert -부틸 (2- 비스 - BOC -아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 메틸 ( 메틸 ) 카르바메이트
0℃에서 디클로로에탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-포르밀피리딘-2-일카르바메이트 (실시예 126의 화합물 B, 75 mg, 0.2 mmol)에 메틸아민 (240 μL, 0.24 mmol, THF 중 2 M), 아세트산 (14 μL, 0.24 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (400 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일카르바메이트를 얻었다 (37 mg, 47％).
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (48 mg, 0.122 mmol) 및 DMAP (16 mg, 0.134 mmol)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (알드치리, 32 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, 비스- 및 트리스-BOC 물질 (2:1)의 혼합물이 관찰되었다. 추가량의 DMAP 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, 반응물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 바로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (44 mg, 61％).
Figure 112006085706006-PCT00616
B) 1-(4-(2-아미노-3-((메틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다 (60％).
Figure 112006085706006-PCT00617
실시예 128
Figure 112006085706006-PCT00618
1-(4-(2-아미노-3-((2- 히드록시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00619
A) tert -부틸 (2- BOC -아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 메틸(2-히드록시에틸)카르바메이트
실시예 127의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (14％).
Figure 112006085706006-PCT00620
B) 1-(4-(2-아미노-3-((2- 히드록시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (45％).
Figure 112006085706006-PCT00621
실시예 129
Figure 112006085706006-PCT00622
N-(4-(2-아미노-3-((2- 아미노에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00623
A) tert -부틸 (2- BOC -아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 메틸(2-BOC-아미노에틸)카르바메이트
실시예 127의 단계 A에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (19％).
Figure 112006085706006-PCT00624
B) N-(4-(2-아미노-3-((2-아미노에틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-3-플루오 로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 니트로기를 환원시키고, 이후 실시예 62에서와 유사한 방법으로 아미드를 형성시켜, 백색 고체로서 표제 화합물으 TFA 염을 얻었다 (28％).
Figure 112006085706006-PCT00625
실시예 130
Figure 112006085706006-PCT00626
N-(4-(2-아미노-3-( 히드록시메틸 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00627
A) tert -부틸 3-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페 녹시 )피리딘-2- 일카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (실시예 126의 화합물 C, 100 mg, 0.26 mmol)에 이미다졸 (21 mg, 0.31 mmol), 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (40 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (40 mg, 0.26 mmol)의 제2 등가물을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (102 mg, 79％).
Figure 112006085706006-PCT00628
Figure 112006085706006-PCT00629
B) tert -부틸 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )- 메틸 )피리딘-2- 일카르바메이트
실시예 59의 단계 C에서와 유사한 방법으로 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (95 mg, 98％).
Figure 112006085706006-PCT00630
Figure 112006085706006-PCT00631
C) tert -부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플 루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 ) 페녹시 )피리딘-2- 일카르바메이트
실시예 62에서와 유사한 방법으로 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (86％).
Figure 112006085706006-PCT00632
Figure 112006085706006-PCT00633
D) tert -부틸 4-(2- 플루오로 -4-(1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 ) 페녹시 )-3-( 히드록시메틸 )피리딘-2- 일카르바메이트
실온에서 THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4- (2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일카르바메이트 (119 mg, 0.176 mmol)에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (260 μL, 0.264 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 처리하고, 물, 이어서 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (66 mg, 66％).
Figure 112006085706006-PCT00634
E) N-(4-(2-아미노-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실온에서 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일카르바메이트 (33 mg 0.058 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시키고, 톨루엔을 첨가하고 (2×3 mL), 얻어진 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)로부터 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다 (14 mg, 42％).
Figure 112006085706006-PCT00635
실시예 131
Figure 112006085706006-PCT00636
1-(4-(2-아미노-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페 닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00637
A) 4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐)피리딘 -2-아민
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C, 100 mg, 0.27 mmol), 2-에티닐피리딘 (알드리치, 56 μL, 0.54 mmol), Et3N (2 mL) 및 THF (2 mL)의 용액을 진공/아르곤 퍼징에 의해 탈기하고, 이후 CuI (6 mg, 0.032 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (20 mg, 0.017 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-1.5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황녹색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 57％).
Figure 112006085706006-PCT00638
Figure 112006085706006-PCT00639
B) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(2-(피리딘-2-일) 에티닐 )피리딘-2-아민
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 아연 분말 (65 mg, 1.0 mmol) 및 NH4Cl (53 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-아민 (35 mg, 0.10 mmol)의 환원으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이로부터 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (25 mg, 78％).
MS(ESI+): m/z 321.25 (M+H)+
C) 1-(4-(2-아미노-3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)- 3-(2-(피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-아민 (25 mg, 0.078 mmol) 및 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.3 M 용액 (실시예 11의 화합물 D, 0.26 mL, 0.078 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 B)에 의해 제조하였다. 실시예 36의 단계 E에서와 동일한 방법으로 TFA 염을 히드로클로라이드로 변환시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 40％).
Figure 112006085706006-PCT00640
실시예 132
Figure 112006085706006-PCT00641
N-(4-(2-아미노-3-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 페닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 62에서와 동일한 방법으로 2-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 (실시예 78의 화합물 C, 18 mg, 0.05 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B, 11 mg, 0.05 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제 용 HPLC (컬럼 B)에 의해 제조하고, 이어서 TFA 염을 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (15 mg, 50％).
Figure 112006085706006-PCT00642
실시예 133
Figure 112006085706006-PCT00643
1-(4-(2-아미노-3-(2-(5- 아미노피리딘 -2-일) 에티닐 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00644
A) 6-(2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )피리딘-3-아민
3-아미노-6-브로모피리딘 (알파 에세르, 1.0 g, 5.8 mmol), 에티닐 트리메틸실란 (1.7 mL, 17.3 mmol), CH3CN (3 mL), DMF (2 mL) 및 Et3N (2 mL)의 혼합물을 CuI (60 mg, 0.32 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (114 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 에티닐트리메틸실란 (1.7 mL, 17.3 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하 에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-6％ EtOAc/헥산을 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.75 g, 68％).
Figure 112006085706006-PCT00645
Figure 112006085706006-PCT00646
B) tert -부틸 6-(2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )피리딘-3- 일카르바메이트
THF 중 6-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.6 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M NaHMDS (5.3 mL, 5.5 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -20℃로 가온시키고, BOC 무수물로 한번에 처리하고, 25분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시키고, EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-25％ EtOAc/헥산을 사용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.5 g, 67％)
Figure 112006085706006-PCT00647
Figure 112006085706006-PCT00648
C) tert -부틸 6- 에티닐피리딘 -3- 일카르바메이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 6-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일카르바메이트 (62 mg, 0.21 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플로라이드 (알드리치, 0.25 mL, 0.25 mmol)로 처리하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 100％).
Figure 112006085706006-PCT00649
Figure 112006085706006-PCT00650
D) tert -부틸 6-(2-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에 티닐 )피리딘-3- 일카르바메이트
실시예 46의 단계 A에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 6-에티닐피리딘-3-일 카르바메이트 및 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C)으로부터 표제 화합물을 44％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00651
Figure 112006085706006-PCT00652
E) tert -부틸 6-(2-(2-아미노-4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘-3- 일카르바메이트
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 6-(2-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)피리딘-3-일카르바메이트로부터 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 436.29 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00653
F) tert -부틸 6-(2-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 에티닐 )피리딘-3- 일카르바메이트
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 6-(2-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)에티닐)피리딘-3-일카르바메이트로부터 표제 화합물을 80％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00654
G) 1-(4-(2-아미노-3-(2-(5-아미노피리딘-2-일)에티닐)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 6-(2-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)에티닐)피리딘-3-일카르바메이트 (23 mg, 0.037 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (컬럼 B)에 의해 정제하고, 실시예 36의 단계 E에서와 동일한 방법으로 이의 히드로클로라이드 염으로 변환시켰다 (11 mg, 52％).
Figure 112006085706006-PCT00655
실시예 134
Figure 112006085706006-PCT00656
N-(4-(2-아미노-3-(3-((3R,4R)-3-히드록시-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -1-일)-3- 메틸부트 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00657
A) (3R,4R)-1-(2- 메틸부트 -3-인-2-일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -3-올
(3R,4R)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 (렉시콘 파머, 1.56 g, 10.0 mmol), 3-클로로-3-메틸-1-부틴 (GFS 케미컬 인크. (GFS Chmeical, Inc.), 1.36 g, 13.2 mmol), THF (15 mL) 및 Et3N (13.3 mmol)의 혼합물을 CuI (77 mg, 0.78 mmol)로 처리하였다. 발열 반응이 일어나면서, 침전물이 형성되었다. 실온에서 15시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 EtOAc 상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 밝은 갈색 고체를 얻었다 (1.0 g, 45％).
Figure 112006085706006-PCT00658
Figure 112006085706006-PCT00659
B) (3R,4R)-1-(4-(2-아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일)-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -3-올
실시예 35의 단계 D에서와 동일한 방법으로 (3R,4R)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 및 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C)으로부터 표제 화합물을 57％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00660
Figure 112006085706006-PCT00661
C) (3R,4R)-1-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)-2- 메틸부트 -3-인-2-일)-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -3-올
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 (3R,4R)-1-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 95％ 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 440.37 (M+H)+
D) N-(4-(2-아미노-3-(3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)-3- 메틸부트 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리히드로클로라이드 염
실시예 62에서와 동일한 방법으로 (3R,4R)-1-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B)으로부터 표제 화합물을 50％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00662
실시예 135
Figure 112006085706006-PCT00663
1-(4-(2-아미노-3-(3-((3R,4R)-3-히드록시-4-( 피롤리딘 -1-일) 피롤리딘 -1-일)-3- 메틸부트 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)우레아, 트리히드로클로라이드 염
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 (3R,4R)-1-(4-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 40％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00664
실시예 136
Figure 112006085706006-PCT00665
1-(3- 플루오로 -4-(3-(3- 히드록시프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2- (4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00666
A) 3-(4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-올
실시예 36의 단계 A에서와 동일한 방법으로 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘 (실시예 33의 화합물 A) 및 프로파르길 알콜 (알드리치)로부터 표제 화합물을 77％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00667
Figure 112006085706006-PCT00668
B) 3-(4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-올
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올로부터 표제 화합물을 95％ 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 259.21 (M+H)+
C) 1-(3- 플루오로 -4-(3-(3- 히드록시프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올로부터 표제 화합물을 36％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00669
실시예 137
Figure 112006085706006-PCT00670
N-(4-(2-아미노-3-(3- 아미노프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00671
A) tert -부틸 3-(2-아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2- 인일카르바메이트
실시예 42의 단계 A에서와 동일한 방법으로 N-Boc 프로파르길아민 (실시예 42의 화합물 A) 및 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C)으로부터 표제 화합물을 59％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00672
Figure 112006085706006-PCT00673
B) tert -부틸 3-(2-아미노-4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2- 인일카르바메이트
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트로부터 표제 화합물을 정량적 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 373.35 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00674
C) tert -부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2- 인일카르바메이트
실시예 62에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플 루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B)으로부터 표제 화합물을 48％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00675
D) N-(4-(2-아미노-3-(3- 아미노프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
실시예 36의 단계 E에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트로부터 표제 화합물을 80％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00676
실시예 138
Figure 112006085706006-PCT00677
1-(4-(2-아미노-3-(3- 아미노프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00678
A) tert -부틸 3-(2-아미노-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레이도 ) 페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2- 인일카르바메이트
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트로부터 표제 화합물을 38％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00679
B) 1-(4-(2-아미노-3-(3-아미노프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로 페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 11의 단계 E에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인일카르바메이트로부터 표제 화합물을 65％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00680
실시예 139
Figure 112006085706006-PCT00681
1-(4-(2-아미노-3-(3- 히드록시프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00682
A) 3-(2-아미노-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-올
실시예 36의 단계 A에서와 동일한 방법으로 프로파르길 알콜 (알드리치) 및 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C)으로부터 표제 화합물을 46％로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00683
Figure 112006085706006-PCT00684
B) 3-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올로부터 표제 화합물을 65％ 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 274.21 (M+H)+
C) 1-(4-(2-아미노-3-(3-히드록시프로프-1-인일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오 로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
3-(2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올로부터 표제 화합물을 48％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00685
실시예 140
Figure 112006085706006-PCT00686
N-(4-(2-아미노-3-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00687
A) 3-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-아민
실시예 42의 단계 A에서와 동일한 방법으로 1-디메틸아민-2-프로핀 (알드리치) 및 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민 (실시예 34의 화합물 C)로부터 표제 화합물을 64％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00688
Figure 112006085706006-PCT00689
B) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)피리딘-2-아민
실시예 11의 단계 C에서와 동일한 방법으로 3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인 일)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 77％ 수율로 제조하였다.
MS(ESI+): m/z 301.30 (M+H)+
C) N-(4-(2-아미노-3-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 디히드로클로라이드 염
실시예 62에서와 동일한 방법으로 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)피리딘-2-아민 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 101의 화합물 B)으로부터 표제 화합물을 71％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00690
실시예 141
Figure 112006085706006-PCT00691
1-(4-(2-아미노-3-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 디히드로클로라이드 염
실시예 11의 단계 E에서와 유사한 방법으로 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 70％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006085706006-PCT00692
실시예 142
Figure 112006085706006-PCT00693
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 우레아 , 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00694
A) 4-(4- 아미노페녹시 ) 피콜린아미드
4-아미노페놀로부터 출발하여, 실시예 24의 단계 B'에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 85％.
MS (ESI+) m/z 230 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00695
B) 1-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸) 우레아
실시예 24의 단계 C'에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 95％.
MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+
C) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 24의 단계 D'에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 58％.
Figure 112006085706006-PCT00696
실시예 143
Figure 112006085706006-PCT00697
1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(3- 히드록시페닐 )아 세틸 ) 우레아
Figure 112006085706006-PCT00698
A) 2-(3-( 벤질옥시 ) 페닐 )아세트산
DMF 20 mL 중 3-히드록시페닐아세트산 (아크로스, 3.04 g, 20 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.90 g, 50 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.75 mL, 40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이후, 여액을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과, 이어서 농축시켜, 다음 단계에서 사용되는 조질의 벤질 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세테이트를 제공하였다.
MS (ESI+) m/z 355 (M+Na)+
조질의 벤질 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세테이트를 MeOH (20 mL) 및 THF (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 1 N NaOH 40 mL (40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였 다. 나머지 수용액을 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 추출하였다. 이후, 수용액을 1 N HCl (50 mL)로 산성화하고, 표제 화합물이 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다 (4.35 g, 90％ 2 단계).
MS(ESI+) m/z 265 (M+Na)+
Figure 112006085706006-PCT00699
B) 2-(3-( 벤질옥시 ) 페닐 )아세틸 이소시아네이트
실온에서 DCM (10 mL) 중 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산 (484 mg, 2.0 mmol)의 용액에 DMF 1 방울 및 티오닐 클로라이드 (0.30 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이후 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 5 mL에 용해시키고, AgOCN (600 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고, 이를 여과시켜, 톨루엔 중 2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (0.40 M)을 제공하였다.
Figure 112006085706006-PCT00700
C) 1-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3- 플루오로페닐 ) 우레아
상기 실시예의 단계 B의 용액을 이용하여, 실시예 24의 단계 C'에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 63％.
MS(ESI+) m/z 515 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00701
D) 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(3-(벤질옥시)페 닐 )아세틸) 우레아
실시예 24의 단계 D'에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 61％.
MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+
E) 1-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-(3- 히드록시페닐 )아세틸) 우레아
EtOAc 5 mL 및 MeOH 3 mL의 혼합물 중 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)우레아 (150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 여과, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (77 mg, 63％).
Figure 112006085706006-PCT00702
실시예 144
Figure 112006085706006-PCT00703
3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)-1-메틸우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00704
A) 2-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸아세트아미드
THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 M, 5 mL, 10 mmol)에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (518 mg, 3.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃부터 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (490 mg, 98％).
MS(ESI+) m/z 168 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00705
B) 3-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)-1- 메틸우레아
-78℃에서 THF 2 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-N-메틸아세트아미드 (89 mg, 0.53 mmol)의 용액에 Et2O 중 MeLi (1.6 M, 0.34 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 톨루엔 중 20％ 포스겐 (1.9 M, 0.29 mL, 0.55 mmol)을 신속히 도입하였다. 2분 이후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 24의 화합물 B', 100 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (2 mL) 및 DIEA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 이후, 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (77 mg, 33％).
MS(ESI+) m/z 441 (M+H)+
C) 3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸)-1-메틸우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 24의 단계 D'에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 24％.
Figure 112006085706006-PCT00706
실시예 145
Figure 112006085706006-PCT00707
(R)- N 1 -(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5-디플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006085706006-PCT00708
A) 에틸 3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로파노에이트
실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 에틸 3-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (실시예 116의 화합물 A, 0.73 g, 1.9 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (0.24 g, 35％).
MS(ESI+) m/z 352 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00709
B) 3-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5- 디플루오로페닐아미노 )-3- 옥소프로판산
실시예 116의 화합물 B의 제조와 유사한 방법으로 에틸 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (0.24 g, 0.68 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (0.039 mg, 18％).
HRMS(ESI+), 계산치: 324.0796 (M+H)+, 실측치: 324.0795 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00710
C) (R)- N 1 -(2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N 3 -(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-2,5-디플루오로페닐)말론아미드 트리플루오로아세트산 염
실시예 103의 제조와 유사한 방법으로 3-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (0.039 g, 0.12 mmol)을 (R)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (바켐, 0.023 g, 0.12 mmol)와 커플링하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.0048 g, 7％).
Figure 112006085706006-PCT00711
실시예 146
Figure 112006085706006-PCT00712
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00713
A) 4-(4-(2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 피콜린아미드
실시예 115의 화합물 A의 제조와 유사한 방법으로 4-(4-아미노페녹시)피콜린아미드 (실시예 142의 화합물 A, 0.030 g, 0.13 mmol)를 실시예 57의 화합물 C (0.028 g, 0.13 mmol)와 커플링하여, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다 (0.057 g, 100％).
MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+
Figure 112006085706006-PCT00714
B) N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-1- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 112의 화합물 E의 제조와 유사한 방법으로 4-(4-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피콜린아미드 (0.055, 0.13 mmol)를 표제 화합물로 변환시켰다 (0.0093 g, 16％).
Figure 112006085706006-PCT00715
실시예 147
Figure 112006085706006-PCT00716
N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006085706006-PCT00717
A) 메틸 1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
DMF (10 ml) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (알드리치, 2.O g, 13 mmol, 1.0 eq) 및 4-플루오로벤질아민 (1.5 mL, 13 mmol, 1.0 eq)의 불균질 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 EDCI (3.4 g, 18 mmol, 1.4 eq) 및 DMAP (0.11 g, 9.91 mmol, 0.07 eq)로 처리하고, 얻어진 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트 (4×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 10％ 수성 LiCl (3×70 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 고체로서 추가 정제 없이 사용되는 생성물을 수득하였다 (2.5 g, 73％).
Figure 112006085706006-PCT00718
Figure 112006085706006-PCT00719
B) 1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
MeOH (25 mL) 중 메틸 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 9.2 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 5 N 수성 수산화나트륨 (4.6 mL, 24 mmol, 2.6 eq)으로 처리하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획물을 버렸다. 수성 분획물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 추가 정제 없이 사용되는 생성물을 수득하였다 (1.6 g, 70％).
Figure 112006085706006-PCT00720
Figure 112006085706006-PCT00721
C) 4-(4-(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미도 )-2- 플루오로페녹시 ) 피콜린아미드
DMF (2 mL) 중 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 eq), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 eq) 및 TBTU (0.17 g, 0.45 mmol, 1.1 eq)의 균질한 용액을 실온에서 DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol, 2.5 eq)로 처리하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 LiCl (15 mL)로 켄칭하고, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 (4×40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 10％ 수성 LiCl (4×50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰 다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여, 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.13 g, 67％).
Figure 112006085706006-PCT00722
D) N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠 (0.12 g, 0.28 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 4-(4-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (0.12 g, 0.26 mmol, 1.0 eq), 및 물 (0.01 mL, 0.51 mmol, 2 0 eq)의 용액에 첨가하였다. 피리딘 (0.065 mL, 0.77 mmol, 3.0 eq)을 균질한 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl (1 mL)로 켄칭하고, 얻어진 용액을 디에틸 에테르 (3×5 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 분획물을 1 N 수성 NaOH로 중화시키고, 얻어진 용액을 9/1 CHCl3/MeOH (4×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 중 0-3％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하고, 적합한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 유리 염기를 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각 시키고, 균질한 용액을 디옥산 중 무수 4 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여액을 버렸다. 고체를 진공 하에 건조시켜, HCl 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.082 g, 66％).
Figure 112006085706006-PCT00723
실시예 148
Figure 112006085706006-PCT00724
N-(4- 플루오로벤질 )-N-(4-(2- 아미노피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드
Figure 112006085706006-PCT00725
A) 1-((4- 플루오로벤질 ) 카르바모일 ) 시클로프로판카르복실산
THF (5 mL) 중 1,1-시클로프로판카르복실산 (알드리치, 390 mg, 3.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 이후, 티오닐 클로라이드 (0.219 mL, 3.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중 4-플루오로벤질아민 (알드리치, 375 mg, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1 N NaOH (10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl로 pH 1-2로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다 (343 mg, 48％).
MS(ESI+) m/z 238.24 (M+ H)+
Figure 112006085706006-PCT00726
B) N-(4- 플루오로벤질 )-N-(4-(2- 카르바모일피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드
실온에서 DMF (2 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (실시예 24의 화합물 B', 49 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1-((4-플루오로벤질)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (47 mg, 0.2 mmol), HATU (퍼셉티브 바이오시스템 (Perseptive Biosystem), 114 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 4 mL의 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 합치고, 수성 K2HPO4로 중화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다 (29 mg, 31％).
Figure 112006085706006-PCT00727
C) N-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)시 클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드
실온에서 DMF (1 mL) 중 N-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-카르바모일피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 피리딘 (0.2 mL), 물 (0.1 mL) 및 [비스(트리플루오로아세톡실)-요오도]벤젠 (알드리치, 34 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 2 mL의 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획물을 합치고, 수성 K2HPO4로 중화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 CH3CN/H2O에 용해시키고, 냉동건조하여 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (21 mg, 90％).
Figure 112006085706006-PCT00728

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ를 갖는 화합물, 또는 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006085706006-PCT00729
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006085706006-PCT00730
    (식 중,
    R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이며;
    B는 O, NR8, NR8CH2, S, SO, SO2 또는 CR9R10이며;
    V는 NR11 또는 -(CR37R38)P-이되, 단 VR11이 N인 경우, R1은 알킬 또는 시클로알킬이며;
    W 및 X는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    Y는 O, S, 및 NR12로부터 선택되며;
    Z는 -CR13R14- 또는 -(CR13R14)lNR15-이며;
    l은 0 내지 2이며;
    n은 W 및 X가 모두 C 경우 0 내지 4이며, X 또는 W 중 하나가 N인 경우 0 내지 3이며, X 및 W가 모두 N인 경우 0 내지 2이며;
    p는 1 내지 4이며;
    R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치 환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 단,
    (a) R4가 페닐인 경우,
    (i) R4는 히드록시 및 아미도 둘 모두로 치환되지 않으며;
    (ⅱ) R4는 -NRSO2R- (여기서, R은 알킬 또는 아릴임)로 치환되지 않으며;
    (b) R4가 피리딜인 경우, R4는 히드록시 및 메톡시 둘 모두로 치환되지 않으며;
    (c) R4가 피리미디닐인 경우, =0로 치환되지 않으며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, NO2 또는 SO2NH2로부터 선택되며;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알 케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    A는 하기 식 중 하나로부터 선택되며;
    Figure 112006085706006-PCT00731
    여기서,
    D는 S 또는 O이며;
    m은 0 내지 6이며;
    R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 독립적으로 H, 할로겐, NR30R31, OR32, CO2R33, CONR34R35, SO2R36, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -CN, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    R28 및 R29는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8개 원자의 카르보 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    R37 및 R38은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 알킬임)
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C1 내지 C4 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3 내지 C8 시클로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 플루오로페닐, 치환된 메틸, 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 C1 내지 C4 알킬, 할로겐 또는 할로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐, 피리디논, 피리딜, 피리딜-N-옥 시드, 피라졸릴 또는 피롤리딜인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 산소, 페닐, C1 내지 C4 알킬 또는 할로겐으로 치환되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B는 O, NHCH2, CH2 또는 CH(OH)이며; Y는 O 또는 S이며; Z는 -CR13R14 또는 -NR15 (여기서, R13, R14 및 R15는 각각 H임)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 피리딘 또는 피리미딘인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 치환체가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -NR39COR40, -NR39C(O)2R40, -NR41R42 또는 -C(O)NR43R44 (여기서, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 -NR43R44가 헤테로시클로알킬을 형성함)인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, A가 -NR41R42, -NR39COR40, -C(O)NR43R44, 할로겐, C1 내지 C4 알킬, -C=C-R45, -C≡C-R46, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, R45 및 R46은 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)R47, -NR39COR40, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 치환된 피리딘인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 C1 내지 C4 알킬이 히드록시, 히드록시알킬아미노, 알킬아미노, 아미노알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬로 치환되는 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R41 및 R42는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질이며, R39는 H이며, R40은 메틸, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R43 및 R44는 H이며, R45 및 R46은 각각 임의로 C1 내지 C4 알킬, -CH2NH2, -NH2 또는 피롤리딘으로 치환된, 시클로헥센, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피리딘인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 피리딘이 임의로 CONH2, 메틸, 아미노에틸, 히드록시에틸, -CONHCH2CH2NHCH3 또는 CH2CONH2으로 치환된 페닐기로 치환되거나, 또는 피리딘 또는 피페라진으로 치환되는 화합물.
  15. 제8항에 있어서, A가 -NR41R42 또는 -NR39CO2R40으로 치환된 피리미딘인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R41 및 R42은 H 또는 메틸이며, R39 및 R40은 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112006085706006-PCT00732
    (식 중, R1은 임의로 페닐 또는 알킬로 치환되며; Z는 NH 또는 NCH3이며; R2 는 F, Cl, CH3 또는 CF3이며; R3은 H이며; Y는 O 또는 S임)
  18. 제17항에 있어서, R1이 C3 내지 C7 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 -(CH2)n-R50 (여기서, n은 1 내지 3이며, R50은 H, 치환된 또는 비치환된 페닐, 아미노, 아미도, CN, -C(O)2H, 또는 -C(O)2CH3임)인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물.
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112006085706006-PCT00733
    (식 중, R2는 할로 또는 H이며; R3은 H이며; R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸 또는 임의로 치환된 피리딜이며; A는 임의로 치환된 피리딜임).
  20. 제19항에 있어서, R4가 임의로 치환된 피리디논 또는 피리딘-N-옥시드인 화합물
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112006085706006-PCT00734
    (식 중, R1은 임의로 알킬 또는 시클로알킬이며; A는 임의로 치환된 피리미딘 또는 피리딘이며; R2는 할로 또는 H이며; R13 및 R14는 H이거나 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성함)
  22. 제1항에 있어서, 약 1.0 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물.
  23. 암의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법.
  24. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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