JP2023532010A - 治療用のタンパク質キナーゼ阻害剤として使用するための、２－オキソ－ｎ－（４－（ピリミジン－４－イルオキシ／チオ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの誘導体 - Google Patents

治療用のタンパク質キナーゼ阻害剤として使用するための、２－オキソ－ｎ－（４－（ピリミジン－４－イルオキシ／チオ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの誘導体 Download PDF

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Abstract

がんを含む増殖性細胞疾患及び状態の予防及び／または治療に使用するための、２－オキソ－Ｎ－（４－（ピリミジン－４－イルオキシ／チオ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド誘導体を開示する。本化合物は、細胞増殖の阻害が可能であり、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及び／またはＭＥＴなどの受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の活性を阻害することにより、がん細胞のアポトーシスを引き起こすと考えられている。化合物は以下に示す一般的構造Ｉを有する：【化１】JPEG2023532010000018.jpg56156

Description

本開示は、がんを含む増殖性細胞疾患及び状態の治療において有用なプロテインキナーゼの、新規のクラスの阻害剤に関する。
優先権書類
本出願は、「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ」という名称であり、２０２０年７月１０日に出願された、豪州仮特許出願第２０２０９０２３９２号からの優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
がんを含む増殖性疾患及び状態を治療するための新規の化合物を同定し、開発するという現行のニーズが存在する。潜在的な抗増殖性化合物に対する様々な「標的」の中でも、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている酵素群が調査されている。ＲＴＫは、シグナルを細胞表面環境から細胞質及び核に伝達し、生残、成長、増殖、分化、接着、及び移動などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。変異または欠失により遺伝が機能不全となることにより、プロテインキナーゼの異常発現が引き起こされ得、これには、腫瘍形成及び進行が伴う。
ＴＡＭサブファミリーは３種類のＲＴＫ、即ち、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、及びＭＥＲで構成される（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １４：７６９－７８５，２０１４；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １００：３５－８３，２００８）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン、及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインで構成される細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。２つのリガンドである、成長停止特異的６（ＧＡＳ６）及びタンパク質Ｓ（ＰＲＯＳ１）が、ＴＡＭキナーゼに対して同定されている。ＧＡＳ６は、３つ全てのＴＡＭキナーゼに結合して、これらを活性化することができる一方で、ＰＲＯＳ１は、ＭＥＲ及びＴＹＲＯ３に対するリガンドである（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。ＴＭＡ受容体の活性化により、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＡＰＫ、及びＰＫＣ経路などの、いくつかの成長促進経路へのシグナル伝達がもたらされる。さらに、ＴＡＭ受容体は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の不可欠な制御因子であり、これは、治療への耐性、転移、及び免疫細胞抑制を引き起こし、このことは、がん生物学及び治療法においてＴＡＭに対する重要な役割を示唆している。
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１、及びＴＹＲＯ７としても知られている）は元々、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡ由来の遺伝子を形質転換するものとして同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１：５０１６－５０３１，１９９１；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、その後、ＡＸＬキナーゼを自動リン酸化して活性化する（Ｓｔｉｔｔ ＴＮ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８０（４）：６６１－６７０，１９９５；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １；２８（３９）：３４４２－３４５５，２００９）。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｒａｆ／ＭＡＰＫ、ＰＫＣを含む、いくつかの下流シグナル伝達通路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １３：２１４１－２１４８，２０１４）。ＡＸＬの過剰発現は、急性骨髄性白血病（Ｈｏｎｇ Ｃ－Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２６８（２）：３１４－３２４，２００８）、乳癌（Ｂｅｒｃｌａｚ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ １２（６）：８１９－８２４，２００１；Ｚｈａｎｇ ＹＸ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８（６）：１９０５－１９１５，２００８；Ｇｊｅｒｄｒｕｍ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０７（３）：１１２４－１１２９，２０１０）、胃（Ｗｕ ＣＷ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２（２Ｂ）：１０７１－１０７８，２００２）及び肺癌（Ｓｈｉｅｈ ＹＳ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ７（１２）：１０５８－１０６４，２００５）、黒色腫（Ｑｕｏｎｇ ＲＹ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ ４（５）：３１３－３１９，１９９４）、骨肉腫（Ｈａｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ４３５（３）：４９３－５００，２０１３）、腎細胞癌（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５（１４）：４７４２－４７４９，２００９）などを含む大多数のヒトのがんにおいて検出されている。より最近では、ＡＸＬ受容体は、化学療法、放射線、ならびに、ＥＧＦＲ及びＰＩ３Ｋの阻害剤を含む、いくつかの異なるがん治療法に対する耐性を媒介することが発見されている。したがって、ＡＸＬを標的化することは、様々な悪性腫瘍の治療に対する有望な戦略となり得る。
ＭＥＲキナーゼ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫ、及びＴＹＲＯ１２としても知られている）は元々、リンパ芽球腫発現ライブラリー由来のホスホプロテインとして同定された（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０：２３４９－２３５９，１９９５）。ＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１の両方がＭＥＲに結合し、ＭＥＲキナーゼのリン酸化及び活性化を誘発することができる。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲの活性化もまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｆ／ＭＡＰＫを含む経路の下流シグナル伝達経路を運搬する。黒色腫（Ｓｃｈｌｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２３（５）：２２５７－２２６７，２０１３）、胃癌（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（５７）：９６６５６－９６６６７，２０１７）、白血病（Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（９）：１５９９－１６０９，２０１３；Ｌｅｅ－Ｓｈｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３２（４６）：５３５９－５３６８，２０１３）、及び肺癌（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６（１１）：９２０６－９２１９，２０１５）などの、様々な悪性腫瘍におけるＭＥＲの異常発現は、発がんのプロセスにおいて極めて重要な役割を果たす。
ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても知られている）は元々、ＰＣＲベースのクローニング研究により同定された（Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ６：６９１－６７０，１９９１）。両方のリガンドのＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１が、ＴＹＲＯ３に結合してこれを活性化することができる。ＴＹＲＯ３は、免疫、ファゴサイトーシス、止血、及び神経疾患において重要な役割を有するようである。ＴＹＲＯ３及びリガンドの過剰発現は、広範囲のがんにおいて示されており、様々な腫瘍の種類における予後不良と相関している。ＡＫＴ／ＮＦκＢシグナル伝達により、ＴＹＲＯ３はプロ生残効果を発揮し、がんの細胞増殖を促進する（Ｃｒｏｓｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ １８：４４３－４４９，１９９５）。ＴＹＲＯ３及びＡＸＬのタンパク質レベルは、正常な甲状腺細胞では検出不可能であるが、甲状腺癌細胞においては有意に上方制御され活性化された（Ａｖｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：１７９２－１８０４，２０１１）。活性化したＴＹＲＯ３は、がん細胞の生残、浸潤、移動、増殖、及び形質転換を促進する。ＴＹＲＯ３は、乳癌（Ｅｋｙａｌｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３４：３３３７－３３４５，２０１４）及び卵巣癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ １２：１４８５－１４９２，２０１５）において、化学的抵抗を促進することもまた示された。ＴＹＲＯ３はファゴサイトーシスを促進して炎症を阻害し、さらなるがん進行に対する抗腫瘍治療への耐性を可能にする（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３５：２９９－３０８，２０１２）。まとめると、ＴＹＲＯ３の阻害、及び、そのシグナル伝達経路が、がん治療において治療的効果を有することができることを、研究は示唆している。
ＴＡＭ阻害は、新生細胞に対する直接の活性を有するだけでなく、抗がん免疫応答もまた活性化し（Ａｋａｌｕ ＹＴ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２７６（１）：１６５－１７７，２０１７）、それ故、ＴＡＭ阻害剤は、がん治療のための魅力的なアプローチを呈する。さらに、ＴＡＭ阻害剤は、他の標的療法、化学療法、放射線、または免疫療法薬と組み合わせて、クリニックにおいて最大の効能を実現することができる（Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７９：１９９６－２００８，２０１９）。
Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロソ－グアニジンヒト骨肉腫形質転換遺伝子としても知られているＭＥＴは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）に対する受容体型チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴをコードする原型がん遺伝子である（Ｂｌａｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７６：７６８－７７１，１９９５；Ｓａｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ １０２－１０８，２００７）。ＨＧＦの結合により、ｃ－ＭＥＴの二量体化及び自己リン酸化がもたらされ、これにより、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＲＣ、及びＳＴＡＴシグナル伝達経路が活性化される（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ ３０９－３２５，２００３）。異所性ＭＥＴ発現は様々な悪性腫瘍、特に、非小細胞肺癌、胃腸癌、及び肝細胞癌において幅広く観察される（Ｉｃｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ８７：１０６３－１０６９，１９９６；Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ ６６：１９１５－１９１８，１９９８；Ｇｏｙａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：２３１０－２３１８，２０１３；Ｈａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５：２８６６－２８８０，２０１４）。したがって、ＭＥＴは、がん治療及び薬剤開発のための魅力的な標的となっている。
本願はここで、がんを含む増殖性疾患及び状態の予防及び／または治療で使用するための、新規のクラスの化合物を同定する。理論に束縛されるものではないが、これらの新規化合物は、ＲＴＫなどの１つ以上のプロテインキナーゼ、及び特に、ＴＡＭ及び／またはＭＥＴファミリープロテインキナーゼ、及び／またはそれらの変異型のうちの１つ以上の活性を阻害することにより、細胞増殖、治療耐性、転移、及び免疫細胞抑制を阻害することができると考えられる。
本発明は、式Ｉの化合物：

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルキル－Ｒ１２、アリール、アリール－Ｒ１２、アラルキル、アラルキル－Ｒ１２、脂環式、複素環式、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ－ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｏ－アリール、Ｏ－Ｒ１２、アミノ、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アリール、Ｎ－（アルキル）２、Ｎ－（アリール）２、Ｎ－（アルキル）（アリール）、ＮＨ－Ｒ１２、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２、Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｎ－（アルキル）（Ｒ１２）、Ｎ－（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮＨ－アリール、ＣＯＮＨ－脂環式、ＣＯＮ－（アルキル）（Ｒ１２）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＮＨ－Ｒ１２、ＣＯＮ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｓ－アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－アルキル－Ｒ１２、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－アリール－Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ－Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＯ－アルキル、ＣＯ－アルキル－Ｒ１２、ＣＯ－アリール、及び、ＣＯ－アリール－Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここで、上記アルキル、アリール、アラルキル、脂環式、及び複素環式基は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されることができ；
式中、Ｒ１２及びＲ１３は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯＮＨＣＨ３、ＳＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２、モノ、ジ、及びポリヒドロキシル化脂環式基、ジまたはポリヒドロキシル化脂肪族またはアリール基、ならびに、１つ以上のＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、またはアルコキシ基で任意選択的に置換されているＮ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基から独立して選択され、ここで、上記Ｎ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基は任意選択的に、アルキル、アミン、アルコキシ、またはケトン架橋を介して、化合物の残部に結合することができ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがＨ以外であり、かつ
Ｒ１１はフェニル－Ｒ１４から選択され、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される。］
または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
第２の態様では、本開示は、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第３の態様では、本開示は、対象における、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、任意選択的に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と組み合わせて、治療に有効な量の、第１の態様で定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、上記方法を提供する。
第４の態様では、本開示は、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬剤の製造における、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第５の態様では、本開示は、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含む、医薬組成物または薬剤を提供する。
第６の態様では、本開示は、細胞内でプロテインキナーゼ活性を制御する方法であって、上記細胞に、有効量の、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを導入すること、または、上記細胞を、これらと接触させることを含む、上記方法を提供する。
本願はここで、所望の生物活性を有する、がんを含む増殖性細胞疾患及び状態の予防及び／または治療に使用するのに好適な、新規のクラスのピリミジン－２－アミン誘導体、特に、２－オキソ－Ｎ－（４－（ピリミジン－４－イルオキシ／チオ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの誘導体を同定する（例えば、化合物は、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及び／またはＭＥＴなどの受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の活性を阻害することで、細胞増殖を阻害し、がん細胞のアポトーシスを引き起こすことができる）。
第１の態様に従うと、本開示は、以下に示す式Ｉの化合物：

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルキル－Ｒ１２、アリール、アリール－Ｒ１２、アラルキル、アラルキル－Ｒ１２、脂環式、複素環式、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ－ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｏ－アリール、Ｏ－Ｒ１２、アミノ、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アリール、Ｎ－（アルキル）２、Ｎ－（アリール）２、Ｎ－（アルキル）（アリール）、ＮＨ－Ｒ１２、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２、Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｎ－（アルキル）（Ｒ１２）、Ｎ－（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮＨ－アリール、ＣＯＮＨ－脂環式、ＣＯＮ－（アルキル）（Ｒ１２）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＮＨ－Ｒ１２、ＣＯＮ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｓ－アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－アルキル－Ｒ１２、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－アリール－Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ－Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＯ－アルキル、ＣＯ－アルキル－Ｒ１２、ＣＯ－アリール、及び、ＣＯ－アリール－Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここで、上記アルキル、アリール、アラルキル、脂環式、及び複素環式基は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されることができ；
式中、Ｒ１２及びＲ１３は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯＮＨＣＨ３、ＳＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２、モノ、ジ、及びポリヒドロキシル化脂環式基、ジまたはポリヒドロキシル化脂肪族またはアリール基、ならびに、１つ以上のＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、またはアルコキシ基で任意選択的に置換されているＮ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基から独立して選択され、ここで、前記Ｎ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基は任意選択的に、アルキル、アミン、アルコキシ、またはケトン架橋を介して、化合物の残部に結合することができ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがＨ以外であり、かつ
Ｒ１１はフェニル－Ｒ１４から選択され、
ここで、Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される。］
または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、存在する場合、Ｒ１２及び／またはＲ１３基（複数可）は、少なくとも１つの水溶性基を含む、式Ｉの化合物を提供することができる。少なくとも１つの水溶性基が存在することで、インビボ吸収及び経口での生物学的利用能が向上し得る。
いくつかの実施形態では、存在する場合、Ｒ１２及び／またはＲ１３基（複数可）は、アルキル架橋（例えば、－ＣＨ２、または－ＣＨ２ＣＨ２－架橋）、アミン架橋（例えば、－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ２、及び－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－）、アルコキシ架橋（例えば、－Ｏ－ＣＨ２－、及び－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－）、またはケトン架橋（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－架橋）により、化合物の残部に結合し得る、（１つ以上のヒドロキシル、アミノ、またはアルコキシ基で任意選択的に置換されている）Ｎ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基（複数可）を含む。例えば、化合物がＮＨ－Ｒ１２基を含む場合、Ｒ１２は、例えば、－ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２アルキル架橋により、化合物の残部に結合した、（１つ以上のヒドロキシル、アミノ、またはアルコキシ基で任意選択的に置換されている）Ｎ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基であることができる。
式Ｉの化合物は、抗増殖活性を有することが発見されており、それ故、がん、白血病、リンパ腫、ならびに、制御されない細胞増殖と関連する（または、言い換えると、細胞周期の制御を必要とする）他の疾患及び状態などの、増殖性細胞疾患及び状態、例えば、再狭窄及び心筋症などのいくつかの心血管疾患または状態、糸球体腎炎及び関節リウマチなどのいくつかの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚状態、ならびに、真菌または寄生疾患などの治療において有用であると考えられている。本明細書で使用する場合、本開示の範囲内の抗増殖効果は、インビトロ全細胞アッセイにおける、細胞増殖を阻害する能力により示されることができる。実施方法を含むこのようなアッセイの例（複数可）は、本明細書の以下で提供する実施例２により詳細に記載される。
第２の態様では、本開示は、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第３の態様では、本開示は、対象における、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、任意選択的に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と組み合わせて、治療に有効な量の、第１の態様で定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、上記方法を提供する。
第４の態様では、本開示は、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬剤の製造における、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
第５の態様では、本開示は、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含む、医薬組成物または薬剤を提供する。
第６の態様では、本開示は、細胞内でプロテインキナーゼ活性を制御する方法であって、上記細胞に、有効量の、第１の態様で定義する化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを導入すること、または、上記細胞を、これらと接触させることを含む、上記方法を提供する。
第６の態様の方法は、ＲＴＫ、及び特に、ＴＡＭ及び／またはＭＥＴファミリープロテインキナーゼのうちの１つから選択される、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を制御するのが好ましい。
本明細書では、当業者に周知の多数の用語が用いられる。それにもかかわらず、明確にするために、これらの用語の多数を以下で定義する。
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」は、予防、加えて、状態の確立された症状の緩和を含む。そのため、疾患または状態を「治療すること」の行為はそれ故、（１）疾患または状態に苦しむ、または罹りやすい対象において、疾患または状態の臨床的症状の出現を予防する、または遅延させること；（２）疾患または状態を阻害する（即ち、疾患または状態の進行、あるいは、（維持治療の場合は）その再発、または、その少なくとも１つの臨床的または不顕性症状を停止する、低減する、または遅延させる）こと；及び、（３）疾患または状態を軽減または減衰させる（即ち、疾患または状態、あるいは、その臨床または不顕性症状のうちの少なくとも１つの回帰を引き起こす）ことを含む。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝アルキル基の両方（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど）を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、置換（モノもしくはポリ）または非置換単芳香族または多環芳香族基であって、上記多環芳香族基は縮合されていても、または未縮合であってもよい、上記基を意味する。それ故、この用語は、６～１０個の炭素原子を有する基（例えば、フェニル、ナフチルなど）を含む。用語「アリール」は、用語「芳香族」と同義であることもまた理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「アラルキル」は、上述した用語アルキルとアリールを組み合わせたものとして用いられる。
用語「脂肪族」は、当該技術分野における通常の意味を有し、アルカン、アルケン、及びアルキン、ならびにこれらの置換誘導体などの非芳香族基を含む。この用語は、１～８個の炭素原子を有する基を含む。
本明細書で使用する場合、用語「脂環式」とは、環状脂肪族基を意味する。
用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「複素環式」とは、環系（例えば、１つ以上の環（モノまたはポリ）を含む系）に１つ以上のヘテロ原子を含み、２つ以上の環が存在する場合、当該環は縮合されている、及び／または未縮合であることができる、飽和または不飽和環状基を意味する。そのため、この用語は、ピロリジニル、モルホリニル、アジリジン及びピペラジン、ならびに、複素環式基（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、４－ピリミジル、５－インドリル、フラン、チオフェン、及びチアゾールなどといった「ヘテロアリール」基）などの、飽和複素環式基をカバーし、ここで、環系の少なくとも１つの環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し（即ち、少なくとも１つの複素環式環を含有する）、窒素及び硫黄原子は酸化することができ、窒素原子（複数可）は四級化することができる。複素環式基は、環状炭素または環状ヘテロ原子を介して、分子の残部に結合することができ、当該環系が、例えば、二環式、三環式、または縮合環系などの多環系である場合には、環系の任意の環を介して結合することができる。
本明細書で使用する場合、用語「誘導体」とは、要素の任意の化学修飾を含む。このような化学修飾の例は、ハロゲン基、アルキル基、アシル基、またはアミノ基による水素の置換である。
本明細書で使用する場合、語句「薬剤の製造」とは、薬剤としての、または、式Ｉの化合物のうちの１つ以上を含む薬剤の製造の任意のステージにおける、式Ｉの化合物のうちの１つ以上の直接の使用を含む。
式Ｉの化合物のいくつかは、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び／または、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物、及びこれらの混合物は全て、本開示の範囲に包含される。そのようなジアステレオマー、エナンチオマー、及び幾何異性体などの異性体形態は、当業者に知られている物理的、及び／または化学的方法により分離することができる。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の所望の生物活性を保持する塩を意味し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基添加塩を含む。式Ｉの化合物の好適な、薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボキシル、及びスルホンクラスの有機酸から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩のさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５に見出すことができる。
用語「溶媒和物」とは、適切な溶媒との溶媒和から得られる、式Ｉの化合物の任意の形態を意味する。そのような形態は、例えば、溶媒と、溶解した化合物との間で形成可能な、結晶性溶媒和物または複合体であることができる。
用語「プロドラッグ」とは、通常は代謝手段により（例えば、加水分解、還元、または酸化により）、生物学的系内での、式Ｉの化合物への転化を受ける化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、加水分解により、インビボで式Ｉの化合物に転化することが可能である。ヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン－ビス－Ｐ－ヒドロキシナフトン酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、及びキニン酸エステルであることができる。別の例として、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルプロドラッグを、加水分解により、インビボで式Ｉの化合物に転化することができる。エステルプロドラッグの例としては、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ ＦＪ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｖ １８：３７９－４３９（１９８７）により記載されているものが挙げられる。同様に、アミノ基を含有する式Ｉの化合物のアシルプロドラッグを、加水分解により、インビアミンを含む、これら、及び他の官能基に対するプロドラッグの例は、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｒｅｗａｒｄｓ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ Ｊ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７に示されている。ボで式Ｉの化合物に転化することができる。
固体である式Ｉの化合物の場合において、化合物（または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）は、異なる結晶または多型形態で存在することができ、これらは全て、本開示の範囲に包含されることが、当業者には理解されるであろう。
用語「治療に有効な量」、または「有効量」とは、有益な、または所望の臨床的結果をもたらすのに十分な量である。治療に有効な量は、１回以上の投与で投与されることができる。通常は治療に有効な量は、例えば、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態などの、疾患もしくは状態を治療する、または、別の場合において、疾患もしくは状態を軽減する、改善する、安定化させる、逆転させる、低速化する、もしくは進行を遅延させるのに十分である。単に例として、治療に有効な量の式Ｉの化合物、または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、及び、依然としてより好ましくは、約０．１～約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日を含むことができる。しかし、上記にもかかわらず、治療に有効な量は変化し得、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の活性、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、性別、健康、投与経路及び時間、特定の化合物（またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の***速度、及び、例えば、治療されるがんまたは他の増殖性細胞疾患もしくは状態の重症度を含む様々な因子に応じて変化し得ることが当業者には理解されるであろう。
式Ｉの化合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びプロドラッグはプロテインキナーゼ、特にＲＴＫを阻害することが可能であり、他のプロテインキナーゼよりも、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及び／またはＭＥＴに対して高い選択性を示す（即ち、これらを阻害する）ことができる。そのため、少なくともＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及び／またはＭＥＴを阻害すると考えられている、式Ｉの化合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、インビトロ及びインビボ用途（例えば、インビトロ細胞ベースのアッセイ）の両方において、ならびに、対象におけるがん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療する治療方法の基礎として、有用性がある。
式Ｉの化合物は、（例えば、Ｒ１２、及び／またはＲ１３により提供される）少なくとも１つの水溶性基を有することができる。用語「水溶性基」とは、当業者によって、イオン化する、または、水分子と水素結合を形成し（即ち、水溶性基を欠く、対応する化合物の水溶性と比較して）、化合物の水溶性を増加させることができるいずれかの、任意の極性官能基を指すものとして十分理解されるであろう。好適な水溶性基、ならびに、それらを導入するための方法及び考察の例は、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｇａｒｅｔｈ Ｔｈｏｍａｓ（出版者：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物が、二または三置換ピリミジン基を含むように、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも２つはＨ以外である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、メチル、エチル、及びＣ（ＣＨ３）２などのＣ１－３アルキル）、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ（例えば、ＮＨ２）、Ｏ－アルキル（例えば、Ｏ－ＣＨ３などのＯ－Ｃ１－３アルキル）、ＮＨ－アルキル（例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）（即ち、ＮＨ－シクロペンチル）などのＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または、ＮＨ－ＣＨ３などのＮＨ－Ｃ１－３アルキル）、Ｓ－アルキル（例えば、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、Ｓ－ＣＨ３及びＳ－ＣＨ（ＣＨ３）２などのＳ－Ｃ１－３アルキル）、ならびにハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、またはＣｌ）からなる群から独立して選択される。
Ｒ１は、Ｈ、メチルなどのＣ１－３アルキル、またはアミノ（例えば、ＮＨ２）であるのが好ましい。
Ｒ２は、Ｈ、メチルなどのＣ１－３アルキル、またはアミノ（例えば、ＮＨ２）であるのが好ましい。
Ｒ３は、Ｈ、メチルなどのＣ１－３アルキル、Ｏ－アルキル（例えば、Ｏ－ＣＨ３）、またはハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）であるのが好ましい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、メチル、エチル、及びＣ（ＣＨ３）２などのＣ１－３アルキル）、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ（例えば、ＮＨ２）、Ｏ－アルキル（例えば、Ｏ－ＣＨ３などのＯ－Ｃ１－３アルキル）、ＮＨ－アルキル（例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）（即ち、ＮＨ－シクロペンチル）などのＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または、ＮＨ－ＣＨ３などのＮＨ－Ｃ１－３アルキル）、Ｓ－アルキル（例えば、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、Ｓ－ＣＨ３及びＳＣＨ（ＣＨ３）２などのＳ－Ｃ１－３アルキル）、ならびにハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、またはＣｌ）からなる群から独立して選択される。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びハロゲン（好ましくは、Ｆ）から独立して選択されるのが好ましい。また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つがＨであるのが好ましい。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つまたは２つがハロゲン（好ましくは、Ｆ）である。
いくつかの他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は全てＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、メチル、エチル、及びＣ（ＣＨ３）２などのＣ１－３アルキル）、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ（例えば、ＮＨ２）、Ｏ－アルキル（例えば、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３などのＯ－Ｃ１－３アルキル）、ＮＨ－アルキル（例えば、ＮＨ（Ｃ５Ｈ９）（即ち、ＮＨ－シクロペンチル）などのＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または、ＮＨ－ＣＨ３などのＮＨ－Ｃ１－３アルキル）、Ｓ－アルキル（例えば、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、または、好ましくは、Ｓ－ＣＨ３及びＳ－ＣＨ（ＣＨ３）２などのＳ－Ｃ１－３アルキル）、ならびにハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、またはＣｌ）からなる群から独立して選択される。
Ｒ８はＨ、メチルなどのＣ１－３アルキル、または、Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３などのＯ－Ｃ１－３アルキルであるのが好ましい。
好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つ、及びより好ましくは両方は、Ｈである。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１１はフェニル－Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４はＣ１－３アルキル、Ｏ－Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲン（好ましくは、Ｆ）から選択される。
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｒ１１はフェニル－Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４はＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、及びＣｌから選択される。このような実施形態では、Ｒ１１のフェニルは、好ましくは、たった１箇所の位置で、好ましくは４位における炭素原子にて置換される。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、細胞毒性アッセイにより測定されるように、ヒト細胞株内で抗増殖活性を示す。好ましくは、化合物は、標準的な細胞生存能アッセイにより測定されるように、１０μＭ未満、さらにより好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、当業者に周知の任意の標準的なアッセイにより測定されるように、１種以上のプロテインキナーゼを示す。好ましくは、化合物は、以下の実施例２に記載するキナーゼアッセイにより測定されるように、１μＭ未満、または０．５μＭ未満、より好ましくはさらに０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
第１の態様に従った化合物の具体例を、下表１に示す。





化合物（ならびに、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及びプロドラッグ）は、がん、または別の増殖性疾患もしくは状態を治療するための１種以上の追加の剤（複数可）と組み合わせて投与することができる。例えば、２つ以上のがんシグナル伝達経路を同時に阻害して、がん細胞を、抗がん療法（例えば、他の抗がん剤、化学療法、放射線療法、またはこれらの組み合わせによる治療）に対してより感受性とするために、化合物を、他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。したがって、式Ｉの化合物は、以下の抗がん剤のカテゴリーのうちの１つ以上と組み合わせて使用することができる：
・医学的腫瘍学で用いられる、他の抗増殖性／抗腫瘍性剤、例えば、アルキル化剤（例えば、ｃｉｓ－プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン、及び、５－フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、フルダラビン及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびに、タキソール及びタキソテールを含むタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ならびにカンプトテシン）；
・細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン）、ならびに、フィナステリドなどの、５α－レダクターゼの阻害剤；
・抗侵入剤（例えば、４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許公報第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ）、及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６））などのｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤）、ならびに、マリマスタットを含むメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体；
・成長因子機能の阻害剤（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ（エルビタックス、Ｃ２２５）などの成長因子抗体及び成長因子受容体、ならびに、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１－２９により開示されている、任意の成長因子または成長因子受容体抗体）。このような阻害剤としては、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、及び６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ及び／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）を含むファルネシルトランスフェラーゼなどの、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、及びＡＸ３９４５９）、ならびに、ＣＤＫ２及び／またはＣＤＫ９阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤もまた挙げられる；
・抗血管新生剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、及び、４－（４－フルオロ－２－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際特許公報第ＷＯ ００／４７２１２号の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ）、国際公開特許第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ ９７／３００３５号、同第ＷＯ ９７／３２８５６号、及び同第ＷＯ ９８／１３３５４号に開示されているものなどの化合物、ならびに、他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンギオスタチン）；
・血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに、国際特許公報第ＷＯ ９９／０２１６６号、同第ＷＯ ００／４０５２９号、同第ＷＯ ００／４１６６９号、同第ＷＯ ０１／９２２２４号、同第ＷＯ ０２／０４４３４号、及び同第ＷＯ ０２／０８２１３号に開示されている化合物；
・エンドセリン受容体拮抗薬、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
・アンチセンス治療法、例えば、上述した標的に向けられるもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
・例えば、異所性ｐ５３、または異所性ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異所性遺伝子を置き換えるためのアプローチを含む、遺伝子療法アプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどの、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ治療法）アプローチ、ならびに、多剤耐性遺伝子治療法などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるためのアプローチ；ならびに
・例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションといった、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエキソビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などの、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
他の抗がん剤と組み合わせて使用する場合、式Ｉの化合物と他の抗がん剤は、同一の医薬組成物中で、または、個別の医薬組成物中で投与することができる。個別の医薬組成物中で投与される場合、化合物と他の抗がん剤は、同時に、または、任意の順序で（例えば、数秒または数分、またはさらに数時間（例えば、２～４８時間）以内に）連続的に投与することができる。
式Ｉの化合物は通常、ヒト対象における、がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療に適用される。しかし、対象は、例えば、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、及びヤギ）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコ）、ならびに、エキゾチックアニマル（例えば、非ヒト霊長類、トラ、ゾウなど）からもまた選択されることができる。
本開示に従って治療可能な、がん、ならびに他の増殖性細胞疾患及び状態としては、胆道癌、脳腫瘍、ならびに（グリア芽腫及び髄芽腫を含む）中枢神経系（ＣＮＳ）の他のがん、神経芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌（上皮細胞、ストローマ細胞、生殖細胞、及び間葉細胞から生じるものを含む）、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮体癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、血液学的腫瘍（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、ＡＩＤＳ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、及びリンパ球性リンパ腫を含む）を含む）、上皮内腫瘍（ボーエン病及びパジェット病を含む）、口腔癌（扁平上皮細胞癌を含む）、膵癌、膵癌、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む）、皮膚癌（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮細胞癌を含む）、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ奇形腫、及び絨毛癌などの胚腫瘍を含む）、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、甲状腺癌（甲状腺腺癌及び髄質がん腫を含む）、ならびに腎癌（腺癌及びウィルムス腫瘍を含む）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を使用して、ＴＡＭ及び／またはＭＥＴ活性化に依存するがんまたは他の状態を治療し、ここで、ＴＡＭ及び／またはＭＥＴ活性化は、遺伝子増幅、または、ＴＡＭ及び／またはＭＥＴ変異型により制御されることができる。
式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に製剤化して、医薬組成物とすることができる。好適な担体及び希釈剤の例は当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５に記載されている。本明細書に記載する医薬組成物の様々な異なる形態に対する好適な賦形剤の例は、Ａ Ｗａｄｅ及びＰＪ Ｗｅｌｌｅｒにより編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４）に見出すことができる。好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としてはエタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。担体、希釈剤、及び／または賦形剤の選択は、目的の投与経路、及び標準的な薬務に従って行うことができる。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、沈殿防止剤、コーティング剤、及び可溶化剤をさらに含むことができる。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、良流動性ラクトース、β－ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然糖類、アカシア、トラガント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールなどの、天然及び合成ゴムが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。保存剤、安定化剤、染料、及びさらには着香剤を、医薬組成物中に提供してよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁化剤もまた使用してよい。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、膣内、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、頬、または舌下投与経路に適用することができる。経口投与に関して、圧縮錠、丸薬、錠剤、ジェルー（ｇｅｌｌｕｌｅ）、ドロップ、及びカプセルを特に使用することができる。他の投与形態に関して、医薬組成物は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内注射可能であり、滅菌または滅菌可能溶液から調製される、溶液またはエマルションを含むことができる。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、座薬、ペッサリー、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、または粉剤の形態であることもまた可能である。医薬組成物は、単位剤形（即ち、１回用量、または、１回用量の複数もしくはサブユニットを含有する、個々の部分の形態）で製剤化することができる。
式Ｉの化合物は、例えば、好適なその酸付加または塩基塩を含む、薬学的に許容される塩として提供することができる。好適な薬学的塩の概説は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１－１９（１９７７）に見出すことができる。例えば、鉱酸類（例えば、硫酸、リン酸、もしくはハロゲン化水素酸）などの強力な無機酸により；酢酸などの、非置換もしくは（例えば、ハロゲンによる）置換の１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸といった、強力な有機カルボン酸により；飽和もしくは不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテトラフタル酸）により；ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸）により；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）により；安息香酸により；または、有機スルホン酸（例えば、メタンもしくはｐ－トルエンスルホン酸といった、非置換の、もしくは例えば、ハロゲンにより置換された（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、またはアリールスルホン酸）により、塩が形成される。
式Ｉの化合物は、その様々な結晶形態、多型形態、及び水和（無水）形態で提供されることができる。これに関し、化合物は、そのような化合物の合成調製で用いる溶媒からの、精製及び／または単離法をわずかに変化させることにより、そのような形態のいずれかで単離することができるということが当業者に周知である。
本開示は、式Ｉに従った化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの合成方法をさらに提供する。
後述する合成法の記載に関して、及び、出発材料を調製するために使用する、参照する合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間、及び処理手順を含む、全ての提示された反応条件を、速やかに選択することができることが当業者には理解されよう。さらに、分子の様々な部分に存在する官能基は、利用される試薬及び反応条件と適合性がなければならないであることが当業者には理解されよう。
必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により入手することができる。そのような出発材料の調製は、以下の例示的プロセスの変形と共に、及び、以下の実施例にて説明される。あるいは、必要な出発材料は、当業者の中で説明されるものに類似の手順により入手可能である。さらに、化合物の合成の間に、後述するプロセス内で、または、特定の出発材料の合成の間に、特定の置換基を保護して、それらの好ましくない反応を防ぐことが望ましい場合があることが理解されよう。いつそのような保護が必要であるか、及び、そのような保護基がどのように設置され、その後取り除かれるかを、当業者は速やかに理解するであろう。保護基の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（出版者：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）に記載されている。保護基は、問題の保護基を取り除くのに適切なものとして当業者に周知の任意の便利な方法により取り除くことができ、そのような方法は、分子内の他の場所にある基への干渉を最低限にしたまま、保護基の除去を行うように選択される。したがって、反応物質が、例えば、アミノ、カルボキシル、またはヒドロキシルなどの基を含む場合、本明細書で言及される反応のいくつかにおいて、基を保護するのが望ましい場合がある。
式Ｉの化合物を調製するための合成方法は、当業者に速やかに明らかとなろう。
しかし、本開示のさらなる態様では、式Ｉの化合物（または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の合成方法であって、上記方法が、
ａ）式Ａの化合物

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式Ｉに関して上で定義したとおりである。］を、式Ｂの化合物を反応させる好適な２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸誘導体と反応させることと、

［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、式Ｉに関して上で定義したとおりである。］必要であれば、
ｂ）存在するあらゆる保護基を取り除くことと、及び／または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成することと、を含む、上記方法を提供する。
依然として、本開示のさらなる態様では、式Ｉの化合物（または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の合成方法であって、上記方法が、
ａ）式Ｂの化合物

［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、式Ｉに関して上で定義したとおりである。］を、以下の式Ｃを有する化合物と反応させて、

［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式Ｉに関して上で定義したとおりである。］式Ｄの化合物を提供することと、

ｂ）式Ｄの化合物をハロゲン化ピリミジンと反応させることと、必要であれば、
ｃ）存在するあらゆる保護基を取り除くことと、及び／または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成することと、を含む、上記方法を提供する。
式Ａと式Ｂの化合物のカップリング反応は、好適な溶媒または溶媒混合液の存在下で行うことができる。当業者は、本反応で使用するための好適な溶媒または溶媒混合液を、速やかに選択することができるであろう。好適な溶媒の例としては、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒などが挙げられる。
さらに、当業者は、式Ａと式Ｂの化合物のカップリング反応で使用するための適切な反応条件を選択することができるであろう。しかし通常、反応は、無水条件にて、及び、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気の存在下で実施されるであろう。反応は、例えば、３０分～４８時間の好適な期間、室温または高温にてもまた実施することが可能である。
得られた化合物は、当業者に周知の技術を用いて単離し、精製することができる。
本開示の化合物を合成する特に好適な方法の例は、以下のスキーム１に示される。
スキーム１

ここで、一般的な反応条件は、（ａ）適切なハロゲン化ピリミジン、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温～８０℃、１２～２４時間；（ｂ）適切なボロン酸、Ｃｕ（ＣＨ３ＣＯ２）２、ピリジン、室温；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１）、室温～８０℃、１２～２４時間；（ｄ）ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４、２－メチル－２－ブテン、ＴＨＦ／ｔ－ブタノール／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、０℃～室温、０．５～２時間；及び、（ｅ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、室温、２～４時間；またはＳＯＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、０℃～室温、０．５～２時間である。
本開示は以下において、以下の非限定的実施例、及び添付図面を参照して記載される。
実施例１ 合成
概要
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、２９８Ｋ（特に明記しない限り）にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ５００スペクトロメーター（５００．２０ＭＨｚにおいて１Ｈ、及び、１２５．７９ＭＨｚにおいて１３Ｃ）で記録し、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎ ３．２ソフトウェアを用いて分析した。１Ｈ ＮＭＲシグナルは、化学シフト値δ（ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット、及びｂｒ＝ブロード）、相対積分、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、及びアサインメントで報告する。高解像度質量スペクトルはＡＢ ＳＣＩＥＸ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ ５６００質量分析計（Ｃｏｎｃｏｒｄ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）で記録し、ＥＳＩを用いて、全試料のイオン化を実施した。
一般的な合成手順：カルボン酸Ｂ（１．１５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）のＤＣＭ溶液に、Ｎ２下にてＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、反応混合物を、室温にて１５分間撹拌した。次に、適切なアリールアミンＡ（１当量）のＤＣＭ溶液を添加し、反応混合物を４時間、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。得られた生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）の溶液に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して所望の化合物を得た。
実施例
Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１）
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で空気の存在下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＥｔＯＡｃまで勾配付け）により精製し、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチルを白色固体（３９４ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０８４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
次に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍの塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの塩酸で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た（４６３ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ ＆ ８．５ Ｈｚ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２４０．０８５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を０．１Ｍの塩酸で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３に上昇）により精製し、６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミンを白色固体として得た（８０８ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．４２ （ｓ， １８Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）。
次に、６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に４－アミノ－２－フルオロフェノオール（３０７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下にて濃縮した後、残渣にＨ２Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３まで勾配付け）により精製し、６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミンを淡桃色粉末（４１８ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４８ （ｓ， １８Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物を、１５分間室温で撹拌した。次に、６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を洗浄した（５０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＥｔＯＡｃまで勾配付け）により精製した。得られた生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）で２時間処理した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４）を白色固体（１２６ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １２．５ Ｈｚ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １１．９５ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２）
１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（５ｍＬ）で処理した。３時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（４７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を氷浴中で添加した。５分後、反応混合物をさらに３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１まで勾配付け）により精製して、Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを淡黄色粉末（３７８ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４５ （ｓ， １８Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ７９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
次に、Ｎ－（４－（（５－クロロ－６－（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、混合物を４８時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５．５まで勾配付け）により精製し、表題化合物（１）を白色固体（２４ｍｇ、１６％）として作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ １２．５ Ｈｚ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．５２ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５１４．１２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル－）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３）を白色固体（１３２ｍｇ、７５％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １１．８８ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及び６－（４－アミノフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を反応させることにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４）を白色固体（１３１ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １１．８６ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５２．０９８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を５－クロロ－６－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５）を淡黄色固体（１５６ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １２．０３ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７０．０７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノフェノキシ）－５－フルオロ－－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と処理することで、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（６）をベージュ色粉末（１４３ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８５ （ｓ， １Ｈ）（ＣＤＣｌ３ピークにより曖昧となった、２つのプロトンシグナル）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１１１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）で処理することで、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（７）を黄色粉末（１３８ｍｇ、８３％）として作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， １２．０２ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１０１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８）を白色粉末（７２ｍｇ、６１％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １２．０１ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５２０．１３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（９）を白色粉末（８５ｍｇ、７４％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７８ （ｔ， １Ｈ Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １１．９７ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（７０ｍｇ。０．１６０ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１０）を白色粉末（３７ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １１．９０ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５３６．０８５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１１）を黄色粉末（２３ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １１．９７ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５２０．１０９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１７８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（３１４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１３）を白色粉末（２３７ｍｇ、７３％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．３１ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．１４
２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１５）を白色粉末（７３ｍｇ、７１％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １１．５ Ｈｚ）， ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．２５ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．３１
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を６－（（４－アミノ－２－フルオロフェニル）チオ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（３３５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１７）を淡黄色粉末（６７ｍｇ、１９％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ７．０ Ｈｚ）， １２．１９ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．２６。
一般的な手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１８３ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を６－（（４－アミノ－２－フルオロフェニル）チオ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（３１１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）チオ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１９）をベージュ色粉末（６６ｍｇ、２１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．１９ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．０９。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１３５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２２９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で処理することによりＮ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０）を調製し、白色粉末（１５９ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．０ Ｈｚ）， １２．３８ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２９。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１２２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２１６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２１）を調製し、白色粉末（１５７ｍｇ、７０％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．３７ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．１４。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－クロロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（３３８ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２２）を調製し、白色粉末（２６５ｍｇ、７６％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ８．５ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１５。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５４ｍｇ、０６６０ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－クロロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２７０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２３）を調製し、白色粉末（２２９ｍｇ、８２％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ ＆ ９．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．１２。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－２－アミン（１３３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（２－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２４）を調製し、白色粉末（３０ｍｇ、２２％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １２．５ Ｈｚ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．３４ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１５。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－２－アミン（１８１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）で処理することにとり、Ｎ－（４－（（２－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５）を調製し、黄色粉末（７３ｍｇ、３９％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ ＆ １１．５ Ｈｚ）， ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．１８ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１５。
一般的な合成手順に従い、１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３３）を調製し、白色粉末（６８ｍｇ、６４％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １１．５ Ｈｚ）， ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．４６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．０ Ｈｚ）， １２．１７ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．２５。
一般的な合成手順に従い、１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３４）を調製し、白色粉末（７６ｍｇ、７１％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １２．５ Ｈｚ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．０ Ｈｚ）， １２．０２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．２９。
一般的な合成手順に従い、２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３５）を調製し、白色粉末（７４ｍｇ、７２％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １２．５ Ｈｚ）， ８．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．１２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３３
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＮ４－（４－ａアミノ－２－フルオロフェニル）－５－クロロ－Ｎ６，Ｎ６－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４，６－ジアミン（１１３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３６）を調製し、黄色粉末（６１ｍｇ、５２％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１０。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２９４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３７）を調製し、オフベージュ色粉末（２８１ｍｇ、９３％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ ＆ ９．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．０ Ｈｚ）， １２．３１ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４８６．０５３０。
一般的な合成手順に従い、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（８１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を６－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（１３７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理することにより、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３８）を調製し、白色粉末（８６ｍｇ、６１％）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ９．０ Ｈｚ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ７．０ Ｈｚ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．３０ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７０．０８２６。
Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３９）
３－フルオロ－４－ニトロフェノール（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．８４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物を、ジメチルチオカルバモイルクロリド（２．３６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で４時間、窒素下にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１まで勾配付け）により精製し、Ｏ－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）ジメチルカルバモチオエートをオレンジ色粉末（２．１７２ｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。
Ｏ－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射の下で２０分間、１８０℃で加熱した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離蒸発器を用いて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１まで勾配付け）により精製し、Ｓ－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）ジメチルカルバモチオエートをオレンジ色粉末（８７１ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， ８．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。
次に、Ｓ－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）ジメチルカルバモチオエート（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、鉄粉末（５７１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間、Ｎ２下にて撹拌した後、鉄を取り除き、混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液を添加した（５０ｍＬ）。沈殿物を遠心分離により取り除いた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、Ｓ－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ジメチルカルバモチオエート（４１９ｍｇ、９６％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく、その後の反応で使用した。
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５２４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を、１５分間室温で撹拌した。Ｓ－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ジメチルカルバモチオエート（４１９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥからＥｔＯＡｃまで勾配付け）により精製し、Ｓ－（３－フルオロ－４－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ジメチルカルバモチオエートを黄色固体（７０２ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．６０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．１３ （ｓ， １Ｈ）（ＣＤＣｌ３ピークにより曖昧となった１つのプロトンシグナル）
Ｓ－（３－フルオロ－４－（１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ジメチルカルバモチオエート（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、２５ｍＬ）との混合物を水酸化リチウム（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。濃縮後、残渣に１Ｍの塩酸を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して濃縮し、Ｎ－（２－フルオロ－４－メルカプトフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを黄色粉末（５１０ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５ ＆ １１．５ Ｈｚ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．３４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．５７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．１５ （ｓ． １Ｈ）。
最後に、Ｎ－（２－フルオロ－４－メルカプトフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、５，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４まで勾配付け）により精製した。得られた生成物を、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１：１、６ｍＬ）で４時間、室温で処理した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４８）をベージュ色粉末（１３４ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ １１．０ Ｈｚ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ６．５ Ｈｚ）， ８．５６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ ＆ ７．５ Ｈｚ）， １２．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４８６．０５９８。
実施例２ 生物活性
キナーゼアッセイ
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ製のフィルター結合放射測定キナーゼ活性アッセイ（Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標））を使用して、阻害率及び／またはＩＣ５０値を測定した。簡潔に述べると、最適濃度のＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＭＥＴヒトキナーゼを、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭの特異的基質（即ち、それぞれ、ＴＹＲＯ３：ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（配列番号１）；ＡＸＬ：ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ（配列番号２）；ＭＥＲ：ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ（配列番号３）、及びＭｅｔ：ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ（配列番号４））、１５μＭの、ＡＴＰに対する見かけのＫｍ（ＡＸＬ／ＭＥＴ：９０μＭ、及びＭｅｒ／ＴＹＲＯ３ ４５μＭ）内の、１０ｍＭの酢酸マグネシウム［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ、ならびに、試験化合物でインキュベートした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加することにより開始する。４０分間室温でインキュベーションした後、リン酸を０．５％の濃度まで添加することで、反応を停止する。次に、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマットにスポットし、０．４２５％のリン酸中で４分間４回、次いでメタノール中で１回洗浄した後、乾燥及びシンチレーション計数を行った。シグモイド用量反応曲線を、阻害剤濃度に対するアッセイ読み出しのプロットに適合させることにより、ＩＣ５０値を導出した。全ての適合を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）で演算した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２（２３）：３０９９－３１０８，１９７３）を用いてＩＣ５０値から導出した。
ＣＤＫ及びＦＬＴ３の阻害を、国際特許公報第２０１７／０２００６５号で以前に説明されている、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイを使用して測定した。結果を表２に示す。
増殖アッセイ
以前に報告されている（Ｗａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７：１６６２－１６７５，２００４、及びＤｉａｂ Ｓ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅＭｅｄＣｈｅｍ ９：９６２－９７２，２０１４）とおりに、実施例１の化合物をそれぞれ、標準的なレサズリン、ならびに、充実性腫瘍及び白血病がん細胞株のＭＴＴアッセイに供した。結果を表２に示す。
続く明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、文脈に別途要求のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という単語ならびに「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの語尾変化は、述べられた整数または整数の群を含むが、他の任意の整数または整数の群を除外しないことを意味すると理解されるであろう。
本明細書における任意の先行技術への言及は、そのような先行技術が一般的な共通知識の一部を形成するあらゆる形態の提案の承認でなく、それと解釈されるべきではない。
本開示は、記載する特定用途への使用に限定されるものではないことが、当業者には理解されよう。本開示はまた、本明細書で記載または図示された特定の要素及び／または特徴に関して、その好ましい実施形態に限定されるものでもない。本開示は、記載される実施形態（複数可）に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲において説明され規定される、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な再構成、修正、及び置換が可能であることもまた理解されるであろう。

Claims (23)

  1. 式Ｉの化合物、

    ［式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルキル－Ｒ１２、アリール、アリール－Ｒ１２、アラルキル、アラルキル－Ｒ１２、脂環式、複素環式、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ－ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｏ－アリール、Ｏ－Ｒ１２、アミノ、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アリール、Ｎ－（アルキル）２、Ｎ－（アリール）２、Ｎ－（アルキル）（アリール）、ＮＨ－Ｒ１２、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２、Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｎ－（アルキル）（Ｒ１２）、Ｎ－（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮＨ－アリール、ＣＯＮＨ－脂環式、ＣＯＮ－（アルキル）（Ｒ１２）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ１２）、ＣＯＮＨ－Ｒ１２、ＣＯＮ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｓ－アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－アルキル－Ｒ１２、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－アリール－Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ－Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ－（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＯ－アルキル、ＣＯ－アルキル－Ｒ１２、ＣＯ－アリール、及び、ＣＯ－アリール－Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、前記アリール、前記アラルキル、前記脂環式、及び前記複素環式基は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されることができ；
    式中、Ｒ１２及びＲ１３は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯＮＨＣＨ３、ＳＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＰＯ３Ｈ２、及びＯＰＯ３Ｈ２、モノ、ジ、及びポリヒドロキシル化脂環式基、ジまたはポリヒドロキシル化脂肪族またはアリール基、ならびに、１つ以上のＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、またはアルコキシ基で任意選択的に置換されているＮ、Ｏ、及び／またはＳ含有複素環式基から独立して選択され、ここで、前記Ｎ、前記Ｏ、及び／または前記Ｓ含有複素環式基は任意選択的に、アルキル、アミン、アルコキシ、またはケトン架橋を介して、前記化合物の残部に結合することができ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも２つがＨ以外であり、かつ
    Ｒ１１はフェニル－Ｒ１４から選択され、
    ここで、Ｒ１４は、Ｃ１－６アルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される。］
    または、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨ、Ｃ１－３アルキル、またはＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＨ、Ｃ１－３アルキル、またはＮＨ２である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３がＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｏ－アルキル、またはハロゲンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つがＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つまたは２つがハロゲンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が全てＨである、請求項６に記載の化合物。
  11. Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ８がＨ、Ｃ１－３アルキル、またはＯ－Ｃ１－３アルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つがＨである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１１がフェニル－Ｒ１４から選択され、式中、Ｒ１４はＣ１－３アルキル、Ｏ－Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びハロゲンから選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１１がフェニル－Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４はＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、及びＣｌから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１１がフルオロフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  17. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（２－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド。
  18. がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
  19. 対象におけるがん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、任意選択的に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と組み合わせて、治療に有効な量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
  20. がん、または別の増殖性細胞疾患もしくは状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
  21. 請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含む、医薬組成物または薬剤。
  22. 細胞内でプロテインキナーゼ活性を制御する方法であって、前記細胞に、有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを導入すること、または、前記細胞を、有効量の、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
  23. 前記方法が、ＲＴＫから選択される１種以上のプロテインキナーゼの活性を制御する、請求項２２に記載の方法。
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