MXPA06012185A - Heterociclos monociclicos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Heterociclos monociclicos como inhibidores de cinasa.

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MXPA06012185A
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MX
Mexico
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mmol
alkyl
fluorophenyl
cycloalkyl
Prior art date
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MXPA06012185A
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Robert M Borzilleri
Lyndon A M Cornelius
Robert J Schmidt
Gretchen M Schroeder
Kyoung S Kim
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Squibb Bristol Myers Co
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Publication date
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a los compuestos que tienen la formula (ver formulas) y metodos para el uso de los mismos para el tratamiento del cancer.

Description

substituido, arilo, arilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, eteroarilalquilo, eteroarilalquilo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido; Cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, NO2, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituido, . cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; B es O, NR8, NR8CH2, S, SO, S02 o CR9R10; V es NR11 o -(CR37R38)p- con la condición de que cuando VR11 es N , R1 es alquilo o cicloalquilo; W y X es cada uno independientemente C o N; Y es seleccionado de O, S, y NR12; Z es -CR13R14- , o - (CR13R14)NR15-; 1 es 0 a 2; n es 0 a 4 si W y X son ambas C, 0 a 3 si uno de X ó W es N, y 0 a 2 si X y W son ambos N; p es 1 a ; R3, R5, Rs, R7, R8, R11 y R15 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido,- R4 es seleccionado de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo substituido, con la condición de que (a) si R4 es fenilo (i) R4 no es substituido con ambos hidroxi y amido; y (ii) R4 no es substituido con - NRS02R en donde R es alquilo o arilo; (b) Si R4 es piridilo, R4 no es substituido con ambos hidroxi y metoxi y (c) Si R4 es pirimidinilo, no es substituido con =0; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquil, hetrocicloalquil substituido; R12 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquilo substituido, CN, N02 o S02NH2; R13 y R14 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, ciclo alquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substuido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido o tomados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 8 átomos; A se selecciona de uno de los siguientes en donde D es S o O; m es 0 a 6 ; R16 , R17, R18, R19 , R20, R21, R22, R23 , R24, R25 , R26 y R27 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, NR30R31, OR32, C02R33, C0NR34R35, S02R35, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, -CN, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R28 y R29 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, o tomados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 8 átomos; R30, R31, R32 , R33, R34, R35 y R3S son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; y R37 y R38 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona los compuestos de las Fórmulas I y II definidas anteriormente, las composiciones farmacéuticas que emplean tales compuesto? ¦"· t <~>a m^t- Hoc. Ref . No. : 176521 uso de tales compuestos en el tratamiento ue ucuice . El término "alquilo" en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono a no ser que se defina de otro modo. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo es un grupo hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos en cualquier punto disponible de enlace. Un grupo alquilo sustituido con otro grupo alquilo es también denominado como un "grupo alquilo ramificado" . Los grupos alquilo ejemplares incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes grupos: alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo, halo (tal como flúor, cloro, bromo, yodo) , haloalquilo (tal como CC13 o CF3) , hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, -COOH, -COOR, -C(0)R, -OCOR, amino, carbamoilo (-NHCOOR- o -OCONHR-), urea ( -NHCONHR- ) o tiol (-SH) . El término "alquenilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono . Los grupos alquenilo pueden estar también sustituidos en cualquier punto de enlace disponible. Los sustituyentes ejemplares para los grupos alquenilo incluyen aquellos listados anteriormente para los grupos alquilo. El término "alquinilo" en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden también estar sustituidos en cualquier punto de enlace disponible . Los sustituyentes ejemplares para los grupos alquinilo incluyen aquellos listados anteriormente para los grupos alquilo. Los números en el subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo "alquilo Ci-S" (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) significa una cadena de carbono saturada lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" puede también referirse a alquileno de 1 a 6 átomos de carbono el cual une en puente dos grupos; los ejemplos incluyen propan-1, 3-diilo, butan-1, -diilo, 2-metil-butan-l , -diilo, etc. "Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del contexto, "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" puede también referirse a alquenodiilo de 2 a 6 átomos de carbono el cual une en puente dos grupos; los ejemplos incluyen etileno-1, 2-diilo (vinileno) , 2-metil~2-buten-l, 4-diilo, 2- hexen-1, 6-diilo, etc. "Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo. El término "cicloalquilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, es una especie de alquilo .que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternados o resonantes entre los átomos de carbono. Este puede contener de 1 a 4 anillos . Los grupos ej emplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, etc. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos en cualquier punto disponible de enlace. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: halógeno, tal como flúor, bromo o cloro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente para los grupos alquilo. Los términos "alcoxi" o "alquiltio" en la presente, solos o como parte de otro grupo más, denotan un grupo alquilo como se describe anteriormente enlazado a través de un enlace de oxigeno (-0-) o un enlace de azufre (-S-) , respectivamente . El término "alquiloxicarbonilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más,- denota un grupo alcoxi enlazado a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo es representado por la fórmula: -C(0)OR, donde el grupo R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo o heteroarilo. El término "alquilcarbonilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un grupo alquilo enlazado a través de un grupo carbonilo . El término "alquilcarboniloxi" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, denota un grupo alquilcarbonilo enlazado a través de un enlace de oxigeno. El término "arilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo mas, se refiere a los anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo fenilo, fenilo sustituido y similares, así como los grupos que están fusionados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene de este modo al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos de carbono, con hasta cinco de tales anillos que están presentes, que contiene hasta 22 átomos en la presente, con dobles enlaces alternados (resonantes) entre los átomos de carbono adyacentes o los heteroátomos adecuados . Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, alquiloxicarbonilo, nitro, alqueniloxi, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, alquil-S (O) m (m=0, 1,2) o tiol. El término "arilalquilo" o "aralquilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, denota un grupo arilo como se describió anteriormente enlazado a través de un grupo alquilo, como se describió anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo. El término "amino" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a -NH2. Un "amino" puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, tales como los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, carbonilo o carboxilo. Estos sustituyentes pueden estar además sustituidos con un ácido carboxílico, cualquiera de los sustituyentes alquilo o arilo anteriormente descritos. En algunas modalidades, los grupos amino están sustituidos con carboxilo o carbonilo para formar los derivados de N-acilo o N-carbamoilo . El término "heteroarilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a los grupos monociclicos de 5 o de 6 miembros, aromáticos, sustituidos y no sustituidos, los grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros, y los grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (oxígeno, azufre o nitrógeno) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicílicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono, y pueden estar saturados, parcialmente saturados, o insaturados . Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados . Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos . El grupo heteroarilo puede estar enlazado en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, tioalquilo, =0, -C02H, -C(=0)H, -C02-alquilo, -C (=0) alquilo, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, -NR'R" , -C(=0)NR'R", -C02NR'R", -C(=0)NR*R", - NR'C02R", -NR'C(=0)R" , -S02NR'R" y -NR'S02R", en donde cada uno de R' y R" es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, y cicloalquilo, o R' y R" juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen los grupos pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, diazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares . Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen los grupos indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen los grupos carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "anillo heterociclico" en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un sistema de anillo monociclico, estable, saturado o parcialmente insaturado que contiene 5 a 7 miembros en el anillo de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de nitrógeno, azufre y/o oxigeno. Preferentemente, un anillo heterociclico es un anillo monocíclico de 5 o de 6 miembros y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El anillo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido, lo cual significa que el anillo heterociclico puede estar sustituido en una o más posiciones de anillo sustituibles con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior) , alcoxi (preferentemente alcoxi inferior) , nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior) , dialquilamino (preferentemente un di [alquil inferior] amino) , ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo) , alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido (preferentemente [alquil inferiorj amido) , alcoxialquilo (preferentemente un alcoxi [alquilo inferior] ) , alcoxicarbonilo (preferentemente un alcoxicarbonilo inferior) , alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcarboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenílo) , el arilo está opcionalmente sustituido con los grupos halo, alquilo inferior y alcoxi inferior. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos son isoxazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piranilo, pirazinilo, piperidilo, morfolinilo y triazolilo. El anillo heterocíclico puede estar enlazado a la estructura progenitora a través de un átomo de carbono o a través de cualquier heteroátomo del heterociclilo, que de como resultado una estructura estable.
El término "heteroátomo" significa oxígeno, azufre o nitrógeno, seleccionado de una base independiente. Se debe notar que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se asume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias . El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo seleccionados en una base independiente.
Cuando un grupo funcional es denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir las reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención serán reconocidos a partir de la presente solicitud tomando en cuenta el nivel de experiencia en la técnica, y con referencia a los libros de texto estándares, tales como Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991) . Como se utiliza en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos. Los ejemplos adecuados de sales de los compuestos de acuerdo a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, maleato, fumarato y fosfato. Las sales que no son adecuadas para uso farmacéutico, pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos I o II libres, sus sales farmacéuticamente aceptables, son también incluidos . En general, la presente invención comprende, los compuestos que tienen la Fórmula I o II : o un enantiómero, diastereoisómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde: R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido: Cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, N02, OR5, NRSR7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, eterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; . B es O, NR8, NR8+CH2, S, SO, S02 o CR9R10; V es NR11 o - (CR37R38) p- con la condición de que cuando V sea nitrógeno, R1 sea un alquilo o cicloalquilo; W y X son cada uno independientemente carbono o nitrógeno ; Y se selecciona de oxígeno, azufre y NR12; Z es -CR13R14-, o - (CR^R^aNR15-; 1 es 0 a 2; n es 0 a 4 si W y X son ambos carbono, 0 a 3 si uno de X o "W es nitrógeno, y 0 a 2 si X y W son ambos nitrógeno; p es 1 a ; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido, con la condición de que: (a) si R4 es fenilo (i) R4 no está sustituido con hidroxilo y amido; y (i) R4 no está sustituido con -NRS02R- en donde R es alquilo o arilo; (b) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxilo y metoxi; y (c) si R4 es pirimidinilo, éste no está sustituido con =0; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido,- R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CN, N02 o S02NH2; R13 y R14 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; A se selecciona de uno de los siguientes: en donde : D es S u O; m es 0 a 6; R16, R17, R18 , R19, R20 , R21, R22 , R23 , R24 , R25, R26 y R27 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, NR30R31, OR32, C02R33, CONR34R35, S02R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R28 y R29 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o tomados conjuntamente forman un anillo carbociclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; R30, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; y R37 y R38 son ca¿a uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo. En algunas modalidades de la presente invención, R1 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, tal como fluorofenilo, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido, tal como metilo o un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo o ciclopentilo. En algunas modalidades de la presente invención, R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o haloalquilo. En algunas modalidades de la presente invención, R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, tal como piridilo, pirazolilo o pirrolidilo. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, B es O, NHCH2, CH2 o CH (OH); Y es O o S y Z es -CR13R14 o -NR15 en donde R13, R14 y R15 son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades de la presente invención, A es una piridina o pirimidina opcionalmente sustituida, en donde el sustituyente es alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40, -NR39C (O) 2R40, -NR1R42 o -C(0)NR43R44' en donde R39R40, R41, R42, R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o -NR43R44 forman un heterocicloalquilo. De acuerdo a algunas modalidades de la presente invención, A es una piridina sustituida con -NR41R42, NR39COR40, -C(0)NR43R44' halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, aminoalquilamino, o heteroarilalquilo, o -C=C-R45, -C=C~RS, en donde R45 y R4S son alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(0)R47, -NR39COR40, arilo o heteroarilo; o la piridina está sustituida con arilo, tal como fenilo, que puede estar sustituida con CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3 o CH2CONH2, las piridinas pueden también estar sustituidas con los grupos piridilo o piperidilo .
De acuerdo a algunas modalidades de la presente invención, A es una pirimidina opcionalmente sustituida. Los sustituyentes preferidos incluyen-NR41R42, o -NR39C02R40, en donde R41 y R2 son preferentemente hidrógeno o metilo y R39 y R40 son preferentemente, hidrógeno o alquilo.
En una modalidad de la présente invención, los compuestos tienen la siguiente formula III en donde R1 es fenilo o alquilo opcionaltnente substituido; Z es NH o NCH3; R2 es F, Cl, CH3/ o CF3 , R3 es hidrógeno; y ? es O o S. En algunas modalidades, R1 es cicloalquilo C3 -C7, fenilo substituido o no substituido, o -(CH2)n-R50 en donde n es de 1 a 3, R50 es hidrógeno, fenilo substituido o no substituido, amino, amido, CN, -C(0)2H, o ~C(0)2CH3. En algunas modalidades de la presente invención , los compuestos tienen la siguiente formula IV en donde R2 es halo o hidrógeno; R3 es hidrógeno, R4 es fenilo opcionaltnente substituido, pirazolo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido, piridinona, o piridina-N-oxido . En una modalidad de la presente invención ., los compuestos son aquellos de la formula V A en donde R1 es alquilo o cicloalguilo opcionalmente substituido; A es pirimidina opcionalmente substituida o piridina; y R2 es halo o hidrógeno; y R13 y R14 es ya sea hidrógeno o junto con el carbono al cual esta unido forma un cicloalquilo tal como ciclopropilo . La invención también proporciona los métodos para tratar una enfermedad proliferativa vía la modulación de la cinasa Met, mediante la administración a una especie de mamífero en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I o II, como se definieron anteriormente. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa vía la modulación de la cinasa Met por administración a una especie de mamífero en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I o II, como se definieron anteriormente, en combinación (simultánea o secuencialmente) con al menos otro agente anticanceroso. En una modalidad preferida, la enfermedad proliferativa es el cáncer. Ciertos compuestos de las Fórmulas I y II pueden ser preparados en general de acuerdo a los siguientes Esquemas dee reacción 1-14. Los compuestos son sintetizados fácilmente utilizando métodos sintéticos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de las Fórmulas I y II están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son en general conocidos en la técnica. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma libre o de hidrato, y pueden ser obtenidos mediante los métodos ejemplificados por los siguientes Esquemas de Reacción. Las rutas generales para los análogos de piridina y ¦ pirimidina descritos en la invención se ilustran en el Esquema de Reacción 1. Una piridina o pirimidina 1 apropiadamente sustituida puede ser tratada con los fenoles 2, 4 y 8 en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, o carbonato de potasio, para proporcionar los éteres deseados 3, 5 y 9, respectivamente. La eliminación del grupo protector de acetamida del compuesto 3 con HC1 acuoso en metanol, proporciona el intermediario clave 5. Alternativamente, la anilina 5 puede ser obtenida a partir del compuesto 9 vía la reducción del grupo nitro ya sea con polvo de zinc y cloruro de amonio o catalizador de Adams (óxido de platino (IV) ) bajo condiciones de hidrogenación. Los análogos 6 y 7 pueden ser entonces preparados mediante acilación de la anilina 5 con, por ejemplo isocianatos, cloruros de ácido o mediante tratamiento con un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento, tal como: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (trimetilamino) fosfonio (reactivo BOP) , hexafluorofosfato de bromotripirroliconofosfonio (PyBroP) , tetrafluoroborato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio (TBTÜ) . La formación de la aciltiourea de 6 (Y=S, Z=NH) puede ser lograda mediante tratamiento de anilina 5 con un isotiocianato apropiadamente sustituido. Esouema de Reacción 1 T=CRX3 o N L=grupo saliente, tal como un halógeno o N02 Los dos diferentes análogos de aminopirimidina regioisoméricos 14 y 19 pueden ser preparados utilizando las rutas sintéticas descritas en los Esquemas de Reacción 2 y 3. La aminopirimidina 11 protegida con PMB, derivada de la 2,4- dicloropirimidina comercialmente disponible (10, Aldrich) , puede ser convertida al éter 13 via la anilina 12 utilizando la misma química descrita en el Esquema de Reacción 1. La eliminación del grupo PMB de 13 puede ser lograda con el ácido trifluoroacético y anisol para generar el compuesto 14. Esquema de Reacción 2 Similarmente, la aminopirimidina 16 protegida con PMB, derivada de la , 6-dicloropirimidina comercialmente disponible (15, TCI America) puede ser convertida al éter 17 siguiendo el paso de desprotección de PMB (Esquema de Reacción 3). La protección con Bis-Boc (t-butoxicarbonilo) de la amina 17 con dicarbonato de di-ter-butilo en exceso, seguido por hidrogenación con catalizador de Adams proporciona la anilina 18. La amina 19 puede ser obtenida a partir del compuesto 18 después de un paso de formación de tiourea o acilación y eliminación de los grupos protectores Boc bajo condiciones ácidas . Esquema de Reacción 3 TC! América p = p-CH3OCsH4CH2 JA¾5 J' 1. acilación o 1. xs ?(?¾?, PMAP r o formación de Üourea 2. % Pt02, MeOH . ? 2.4H HCI oxancT El derivado de aminopiridazina 26 puede ser preparado utilizando la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 4, que está basada en una química similar citada en las siguientes referencias: Chung, H.-A. et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 905-910 y Bryant R.D. et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473-1476, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. La 4 , 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona (20, Aldrich) puede ser protegida con, por ejemplo un grupo tetrahidropirano (THP) para dar el intermediario 21. El tratamiento del compuesto 21 con un fenol apropiadamente sustituido y una base (por ejemplo, hidruro de sodio) seguido por reducción del intermediario que contiene el grupo nitro bajo condiciones de hidrogenación catalítica, puede proporcionar la anilina 22. La protección del grupo anilina de 22 como un carbamato de bis-bencilo (Cbz) seguido por la eliminación del grupo THP bajo condiciones ácidas, puede proporcionar el compuesto 23. El tratamiento del compuesto 23 ya sea con anhídrido trifluoroacético (TFAA) , oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina puede introducir el grupo saliente necesario en la posición 3 del compuesto 24. El desplazamiento del grupo saliente X del compuesto 24 con una amina apropiadamente sustituida, seguida por la eliminación de los grupos Cbz puede generar el intermediario 25. La anilina 25 puede ser convertida al análogo de 3-aminopiridazina 26, deseado, utilizando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1-3.
Esquema de Reacción 4 21 22 Atdrích THP = tefrahidropirano Los derivados de 2-aminopiridina pueden ser preparados utilizando las rutas sintéticas descritas en los Esquemas de Reacción 5 y 6. La anilina 27, derivada de la química descrita en el Esquema de Reacción 1 puede ser convertida al intermediario 28 después de calentamiento con polvo de cobre y carbonato de potasio en bencilamina (Esquema de Reacción 5) . La eliminación del grupo protector de bencilo del compuesto 28 bajo condiciones de hidrogenación catalítica con paladio o sobre carbono proporciona la aminopiridina 29. Los intermediarios 28 ó 29 pueden ser tratados con los isotiocianatos 30, isocianatos 32, y ácidos carboxílieos 34 en presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar la aciltiourea 31, la acilurea 33, y la amida 35, respectivamente . Esquema de Reacción 5 En un procedimiento relacionado, el intermediario 2-cloropiridina 36, obtenido utilizando la química descrita en el Esquema de Reacción 1, puede ser convertido al N-óxido 37 utilizando el ácido 3 -cloroperoxibenzoico (m-CPBA) en cloroformo (ver, WO2004/002410) (Esquema de Reacción 6) . El tratamiento del compuesto 37 con una amina apropiadamente sustituida puede proporcionar el intermediario 38. La reducción del N-óxido del compuesto 38 con, por ejemplo trifenilfosfina, seguido por la eliminación del grupo protector de acetamida bajo condiciones acidas puede proporcionar anilina 39. La conversión de anilina 39 al análogo 40 deseado puede ser lograda utilizando la química previamente descrita en los Esquema de Reacción 1-5. Esquema de Reacción 6 En un procedimiento alternativo a los compuestos relacionados a 40, los derivados de 2-aminopiridina 47 y 48 pueden ser preparados de acuerdo a la secuencia sintética ilustrada en el Esquema de Reacción 7. Para este fin, el ácido 4-cloropicolínico (41, TCI America) puede ser convertido a la 4-cloropicolinamida (42) utilizando. un procedimiento de dos pasos que involucra el cloruro de tionilo seguido por amoniaco en metanol . El acoplamiento del intermediario 42 con el derivado de 4-aminofenol 43, en presencia de una base, tal como t-butóxido de potasio puede proporcionar el derivado de picolinamida 4 . La acilación o la formación de la acilurea del intermediario 44 puede proporcionar los intermediarios tales como 45 y 46. El tratamiento de los derivados de picolinamida 45 y 46 ya sea con bis- (trifluoroacetoxi) -yodobenceno, piridina y agua en DMF o bromo, hidróxido de potasio en agua, promueve un reacomodo de Hofmann para generar los derivados de 2-aminopiridina deseados, 47 y 48.
Esquema de Reacción 7 El tiazol que contiene los compuestos 53, 57 y 62 pueden ser preparados utilizando las rutas sintéticas descritas en los Esquemas de Reacción 8-10. El desplazamiento de los grupos salientes de 49 (Esquema de Reacción 8) o 54 (Esquema de Reacción 9) con una anilina/fenol 50 puede proporcionar los intermediarios 51 y 55, respectivamente. La reducción de los sustituyentes nitro de 51 y 55 con polvo de zinc y cloruro de amonio en una mezcla de THF-metanol debe generar las anilinas 52 y 56, respectivamente. La conversión de las anilinas 52 y 56 a los compuestos deseados 53 y 57 puede ser lograda utilizando la química previamente descrita (ver arriba) . Esquema de Reacción 8 Esquema de Reacción 9 grupo saliente tal como CI o Br O o NH La amxnación reductxva del aldehido 58 puede ser lograda utilizando los métodos descritos en WO2004/001059 , incorporado por referencia en la presente en su totalidad, utilizando una anilina 59 apropiadamente sustituida, que puede proporcionar el intermediario nitro 60 (Esquema de Reacción 10) . El derivado de aminotiazol 62 deseado puede ser luego obtenido utilizando una química similar a aquélla que fue descrita en los Esquemas de Reacción 8 y 9. Esquema de Reacción 10 La incorporación de los diversos sustituyentes en la posición 3 del núcleo de piridina puede ser lograda utilizando la química descrita en el Esquema de Reacción 11. Para este fin, la 4-cloro-3-yodopiridina (63, Tabanella, S. et al. Org. Biomol . Chem. 2003, 1, 4254-4261) puede ser acoplada con el derivado de 4-nitrofenol 8 en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para proporcionar el intermediario de yoduro deseado 6 . Una variedad de reacciones de acoplamiento mediadas por compuesto organometálico puede ser llevada a cabo con el derivado de yoduro 64, ejemplos de los cuales se ilustran en el Esquema de Reacción 11. El yoduro 64 puede ser tratado con las aminas (R ' 'R'NH) , alquinos sustituidos 66, arilboronatos 67, vinilestananos, y esteres o¡, ß-insaturados en presencia de un catalizador de paladio o de cobre para proporcionar los intermediarios 65, 68-71, respectivamente. La porción nitro de los compuestos 65 y 68-71 puede ser reducida con, por ejemplo polvo de zinc y cloruro de amonio en una mezcla de THF-metanol, y los intermediarios de anilina resultantes pueden ser acilados utilizando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1-5. El intermediario 71 puede ser entonces convertido a las amidas a, ß-insaturadas 73 (Esquema de Reacción 12). El compuesto 72 derivado de la hidrólisis promovida por ácido del áster 71, puede ser acoplado con diversas aminas (R' R'NH) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero no limitado a EDCI, TBTU, DCC, para proporcionar el intermediario de amida 73, deseado. La reducción de la porción nitro de 73 y la acilación subsiguiente del intermediario de anilina requerido, puede ser logrado utilizando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1-5.
Esquema de Reacción 11 63 base Esquema de Reacción 12 El intermediario 74 puede ser también modificado adicionalmente para preparar las aminas propargílicas 76 (Esquema de Reacción 13) . La mesilación del alcohol propargílico 74, puede ser lograda con cloruro de etansulfonilo en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para proporcionar el mesilato 75. El desplazamiento del grupo mesilato del compuesto 75 con diversas aminas (R"R'NH) puede proporcionar las aminas propargílicas 76. La reducción de la porción nitro de 76 y la acilación subsecuente del intermediario de anilina requerido puede ser lograda utilizando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1-5. Esquema de Reacción 13 Los derivados de 3-aminopiridina 79 y 80 pueden ser preparados de acuerdo a la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción 14. Para este fin, la 4-cloro-3-nitropiridna (77, Lancaster Synthesis Ltd.) puede ser acoplada con el 4-aminofenol en presencia de una base, tal como hidruro de sodio en DMF para proporcionar el intermediario nitro 78. La química previamente descrita anteriormente puede ser utilizada para convertir el intermediario 78 a los compuestos deseados 79 y 80. El sustituyente amino de 79 y 80 puede ser también adicionalmente modificado, por ejemplo vía la alquilación, acilación, arilación o sulfonilación. Esquema de Reacción 14 80 La incorporación de los sustituyentes ya sea en la posición 5 ó 3 del anillo de 2-aminopiridina puede ser lograda utilizando los intermediarios del yoduro 83 y 86, O respectivamente (Esquemas de Reacción 15 y 16) . El derivado de 2-carboxamida 81 puede ser convertido al derivado de 2-aminopiridina 82 utilizando el protocolo de reacomodo de Hofmann previamente descrito en el Esquema de Reacción 7. La yodación de la posición 5 del compuesto 82 puede ser lograda 5 con N-yodosuccinimida en una mezcla de acetonitrilo-isopropanol para proporcionar el intermediario de yoduro 83 deseado. Alternativamente, el 4-cloropiridin-2~ilcarbamato de t-butilo (84, CB Research and Development Inc.) puede ser convertido al 4-cloro-3-yodopiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (85) vía un proceso de dos pasos que involucra el n-butil-litio en THF a baja temperatura, seguido por la adición de yodo. La eliminación del grupo protector de N-Boc (t-butilcarbamato) de 85 con bromuro de hidrógeno acuoso a reflujo, seguido por el acoplamiento del intermediario de cloruro con el derivado de 4-nitrofenol 8 en presencia de diisopropilamina (base de Hunig) en N-metilpirrolidinona (NMP) a temperatura elevada, puede proporcionar el intermediario del yoduro 86. Los intermediarios de yoduro 83 y 86 pueden ser además procesados utilizando una química similar a aquella previamente descrita en el Esquema de Reacción 11. Esquema de Reacción 15 Esquema de Reacción 16 Los análogos 93 y 94 enlazados al metileno (B=CH2) pueden ser preparados de acuerdo a la secuencia sintética descrita en el Esquema de Reacción 17. El compuesto 88, derivado de la protección con N-Boc del derivado de 4-bromoanilina 87, puede ser tratado con bromuro de metilmagnesio seguido por ter-butil-litio y 2-cloroisonicotinaldehído (Frey, L.F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815-6818) a baja temperatura para proporcionar el intermediario 90. La oxidación del anillo de piridina de 90 con el ácido 3 -cloroperoxibenzoico (m-CPBA) , seguido por el desplazamiento del sustituyente cloro con una amina (R'NH2) y la reducción subsecuente del intermediario de N-óxido con zinc y formiato de amonio en metanol, puede proporcionar el intermediario 91. Cuando se utiliza la alilamina como la amina nucleofílica (R'NH2), el grupo alilo puede ser removido de la amina de 91 utilizando un catalizador de rodio en una mezcla de etanol-agua. La eliminación del grupo hidroxilo de 91 puede ser lograda mediante dos diferentes métodos. Por ejemplo, la hidrogenólisis del compuesto 91 en presencia de un catalizador de paladio, seguido por la desprotección del grupo N-Boc sobre la anilina bajo condiciones acidas (HC1 en metanol) puede proporcionar el compuesto 92. Alternativamente, el compuesto 92 puede ser obtenido mediante acilación del alcohol de 91 y la hidrogenólisis subsecuente del intermediario en presencia de un catalizador de paladio y la eliminación del grupo protector de N-Boc bajo condiciones acidas (ácido trifluoroacético en cloruro de metileno) . El intermediario 92 puede ser luego acilado para proporcionar los compuestos deseados 93 y 94 utilizando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1-5.
Esquema de Reacción 17 Rh(PPh3)3C¡ f — R' = R' a'H, 3-dimetaaiDinopropilo EtOH, H -** R, =s R'= H, 3-dánetílamÍQOpropiío Los derivados de amida eterocíclica 100 y 105 pueden ser preparados de acuerdo a las rutas sintéticas descritas en los Esquemas de Reacción 18 y 19. Para est fin, el 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridn-3-carboxilato de metilo (97) puede ser obtenido en un proceso de dos pasos comenzando con el 2-(3-metoxialiliden) malonato de (E) -5 dimetilo (95) (Esquema de Reacción 18) . De este modo, el tratamiento del compuesto 95 con anilina a temperatura ambiente puede proporcionar el intermediario 96, que puede ser luego ciclizado en presencia de una base, tal como idruro de sodio en sulfóxido de dimetilo para generar el intermediario 97. La hidrólisis del intermediario 97 bajo . condiciones básicas puede proporcionar el ácido 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (98). El ácido carboxílico 98 puede ser luego acoplado con el derivado de anilina 99 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como el clorhidrato de 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) e hidroxibenzotriazol (HOBt) en DMF para proporcionar el compuesto 100 deseado. Esquema de Reacción 18 El intermediario de N-óxido de piridilo 104 (Esquema de Reacción 19) puede ser obtenido mediante un proceso de dos pasos en el cual el ácido .6-bromopicolínico (101) comercialmente disponible es acoplado con el fenil-1,3,2- dioxaborinano 102 (Aldrich) en presencia de un catalizador de paladio (0) y carbonato de sodio, seguido por la oxidación del intermediario requerido 103 a temperatura elevada. El acoplamiento del intermediario 104 con el derivado de anilina 99 puede proporcionar el compuesto 105 deseado. Esquema de Reacción 19 Los compuestos de las Fórmulas I y II son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes: (A) carcinoma, incluyendo aquel de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer pulmonar de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; (b) tumores hematopoyéticos de la línea linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; (c) tumores hematopoyéticos de la línea mieloide, incluyendo leucemias mielogénicas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; (d) tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; (e) tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neurobl stoma, glioma y schwannomas; y (f) otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratoxanthoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi . Debido al papel clave de las cinasas proteicas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracterice . La proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, ateroesclerosis , fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de la angioplasia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotoxico e infecciones por hongos. Los compuestos de las Fórmulas I y II como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo pero no limitados a aquellos tipos mencionados en la presente anteriormente) , infecciones virales (incluyendo pero no limitadas a herpervirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus) , prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no limitadas a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por procesos autoinmunes, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune) , trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero no limitados a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada al SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar) , síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, daño isquémico asociado con infartos del miocardio, apoplejía y daño por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas al alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor por cáncer. Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden modular el nivel de síntesis de AR y ADN celular. Estos agentes podrían ser útiles por lo tanto en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero no limitadas al VIH, virus de papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus) . Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención es definida como la inhibición del desarrollo del cáncer invasor ya sea por el bloqueo del evento mutagénico iniciador o mediante el bloqueo de la progresión de las células pre-malignas que han sufrido ya un daño, o la inhibición de la recidiva tumoral . Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden también ser útiles en la inhibición de la angibgénesis tumoral y la metástasis. El término agente "anticanceroso" incluye cualquier agente que sea útil para el tratamiento del cáncer, incluyendo el 17oí-etinilestradiol , dietilestibetrol , testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de drornostañolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, arainoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, zoladex, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, inhibidores de VEGF, incluyendo anticuerpos anti-VEGF tales como Avastin, y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, y CEP- 7055 son también incluidos. Los anticuerpos anti-Her2 de Genentech (tal como Herceptin) puede ser también utilizado. Los inhibidores de EGF adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores de Pan-Her incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. Se incluyen también los inhibidores de Src así como Casodex° (bicalutamida, Astra Zeneca) , Tamoxifeno, inhibidores de la cinasa MEK-1, inhibidores de la cinasa MAPK, inhibidores de PI3 , e inhibidores de PDGF, tales como imatinib. También se incluyen agentes anti-angiogénicos y antivasculares los cuales, por interrupción del flujo sanguíneo a los tumores sólidos, hacen a las células cancerosas estar en reposo al privarlas de la nutrición. Puede ser también utilizada la castración, la cual hace no profilerativos a los carcinomas dependientes de andrógenos . También se incluyen los inhibidores de IGF1R, inhibidores de las cinasas de tirosina de no receptor y de receptor, e inhibidores de la señalización de integrina. Los agentes anticancerosos adicionales incluyen agentes estabilizadores de los microtúbulos tales como paclitaxel (también conocido como Taxols) , docetaxel (también conocido como Taxotere®) , 7-0-metiltiometilpaclitaxel (descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,646,176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3 ' -ter-butil-31 -N-ter-butiloxicarbonil-4-desacetil-3 ' -defenil-3 ' -N-desbenzoil-4-0-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito en USSN 09/712,352 presentado el 14 de noviembre del 2000) , C-4-metil-carbonato-paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S- [1R*,3R* (E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,165*] ] -7-11-dihidroxi-8 , 8 , 10, 12, 16-pentametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0] heptadecan-5 , 9-diana (descrito en WO99/02514) , [IS-[1R*, 3R* (E) , 7R*, IOS* , 11R*, 12R*, 16S*] ] -3- [2- [2- (aminometil) -4-tiazolil] -1-metiletenil] -7, ll-dihidroxi-8 , 8,10, 12 , 16-pentametil-4-17-dioxabiciclo [14.1.0] -heptadecan-5, 9-diona (descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 6,262,094) y derivados de los mismos; y los agentes perturbadores de los microtúbulos. También adecuados son los inhibidores de CD , un inhibidor antiproliferativo del ciclo celular, epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de toposiomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cis-platino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético. Los agentes citotóxicos adicionales incluyen, melfalan, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, topotecan, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas de gelatina dura o suave, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gratas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas . Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o éstas pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor no placentero del fármaco o retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción sostenida en un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o idroxipropil-celulosa, o un material de retraso en el tiempo tal como etilcelulosa, butirato de acetato de celulosa, puede ser también empleado. Las composiciones farmacéuticas para el uso .oral pueden ser también presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolin, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina liquida, o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartame . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral grata al paladar. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol . Los polvos y gránulos dispersables , adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservadores . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes pueden estar también presentes . Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstas. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecitina de frijol de soya, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes, saborizantes , conservadores y antioxidantes . Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador, agentes saborizantes y colorantes y antioxidantes . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. La preparación inyectable estéril puede también ser una microemulsión inyectable estéril aceite en agua, en donde el ingrediente activo es disuelto en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser primeramente disuelto en una mezcla de aceite de soya y lecitina. La solución aceitosa es luego introducida en una mezcla de agua y glicerol y procesada para formar una microemulsión. Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden ser introducidas en una corriente sanguínea del paciente mediante inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de una manera tal como para mantener una concentración constante en circulación del presente compuesto. Con el fin de mantener tal concentración constante, puede ser utilizado un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS.TM modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para la administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Además, los aceites estériles fijos son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleando mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden ser también administrados en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol . Para el uso tópico, son empleadas cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la Fórmula I. (Para fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras) . Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía el uso tópico de los vehículos intranasales adecuados y dispositivo de administración, o por medio de las rutas transdérmicas , utilizando aquellas formas de parches para piel transdérmicos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrado en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en vez de intermitente a todo lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden ser también distribuidos como un supositorio empleando base tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol . Cuando un compuesto de acuerdo a esta invención es administrado a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente será determinada por el médico que prescribe, con la dosis que varía en general de acuerdo a la edad, al peso, al sexo y a la respuesta del paciente individual, asi como a la severidad de los síntomas del paciente. Si se formulan como una dosis fija, tales productos en combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito anteriormente, y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de las Formulas I y II pueden ser también administrados secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos, cuando es inapropiada una formulación en combinación. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de las Fórmulas I y II pueden ser administrados ya sea antes de o después de la administración del o de los agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos . ENSAYOS Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por un número de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados siguientes han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo a la invención y las sales de los mismos.
Ensayo de Cinasa Met Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo de la cinasa Met contienen el sustrato sintético poliglu: yr, (4:1), ATP, ????-33? y el amortiguador que contiene Mn++ y/o Mg++, DTT, BSA y amortiguador de Tris. Las reacciones fueron incubadas por 60 minutos a 27 °C y detenidas por la adición de ácido tricloroacético (TCA) a una concentración final de 4%. Los precipitados de TCA fueron recolectados sobre placas de unifiltro GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) utilizando un cosechador universal Filtermate (Packard Instrument Co . , Meriden, CT) y los filtros son cuantificados utilizando un contador de cintilación líquida de 96 pozos TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT) . Las curvas de dosis-respuesta fueron generadas para determinar la concentración requerida para inhibir 50% de la actividad de la cinasa (IC50) . Los compuestos fueron disueltos a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y evaluados a seis concentraciones, cada una por cuadruplicado. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1%. Los valores de IC50 fueron derivados mediante análisis de regresión no lineal y tuvieron un coeficiente de varianza (SD/media, n=6)=16%. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la cinasa Met con valores de IC50 entre 0.01 a 100 µ?. Los compuestos más preferidos tienen valores de ICS0 menores de 0.5 µ?. La materia de interés adicional de la invención también incluye los productos farmacéuticos para el uso como se describió anteriormente incluyendo el control del cáncer, inflamación y artritis, que contienen al menos un compuesto de las Fórmulas I y II como se definieron anteriormente o al menos una de sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables, y el uso de un compuesto de las Fórmulas I y II, como se definieron anteriormente para la preparación de un producto farmacéutico que tiene actividad contra las enfermedades proliferativas como se describieron previamente incluyendo contra el cáncer, la inflamación y/o artritis . Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la manera y el proceso de elaboración y uso de la invención, y son ilustrativos en vez de limitantes. Se debe entender que pueden existir otras modalidades que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas a la presente . EJEMPLOS La invención será ahora descrita adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos de trabajo, los cuales son modalidades preferidas de la invención. Todas las reacciones fueron llevadas a cabo con agitación magnética continua bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro o argón. Todas las evaporaciones y concentraciones fueron llevadas a cabo sobre un operador rotatorio bajo presión reducida. Los reactivos comerciales fueron utilizados como se recibieron, sin purificación adicional. Los solventes fueron grados anhidros comerciales, y fueron utilizados sin secado o purificación adicionales. Se realizó la cromatografía instantánea utilizando gel de sílice (EMerck ieselgel 60, 0.040-0.060 mm) . La Cromatografía Líquida de Alta Resolución de Fase Inversa (RP-HPLC) se realizó utilizando una columna Phenomenex Luna C18 S5 de 4.6 mm x 50 mm o una columna YMC S5 ODS de 4.6 x 50 mm. En cada caso, se utiliza un gradiente lineal de 4 minutos (de 100% de A:% de B hasta 0% de A: 100% de B) con el siguiente sistema de fase móvil: A=90% de agua/ eOH+0.2% de H3P04; B=90% de eOH/H2O0.2% de H3P04 a velocidad de flujo=4 ml/minuto y detección a 220 nm. La HPLC de Fase Inversa (RP) fue realizada con una elusión en gradiente 'lineal utilizando 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA (solvente A y 90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA (solvente B) y detección a 220 nm sobre una de las siguientes columnas: A- una columna Shimadzu S5 ODS-VP 20 X 100 nm con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto; B- una columna YMC S5 ODS 30 X 100 mm con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto; C- una columna Phenomenex 30 x 250 mm-con una velocidad de flujo de 10 ml/minuto; D- una columna YMC S5 ODS 20 x 250 mm con una velocidad de flujo de 10 ml/minuto; E- una columna YMC S10 ODS 50 x 500 mm con una velocidad de flujo de 50 ml/minuto; o F- una columna YMC S10 ODS 30 x 500 mm con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Todos los productos finales fueron caracterizados por RMN ^?, RP HPLC, ionización de electrorrocío (ESI MS) o espectrometría de masa de ionización de presión atmosférica (API MS) . Los espectros de RMN 114 fueron obtenidos ya sea sobre un JEOL a 500 MHz o un instrumento Bruker a 400 MHz . Los espectros de RMN 13C fueron registrados a 100 ó 125 MHz. Las fuerzas de campo son expresadas en unidades de d (partes por millón, ppm) con relación a los picos de solvente, y' las multiplicidades pico son designadas como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; q, cuadruplete, br s, singulete amplio, m, multiplete . Se utilizan las siguientes abreviaturas para los reactivos comúnmente utilizados: Boc o BOC: carbamato de t-butilo; Fmoc : carbamato de 9H-fluorenilmetilo; TEA. Trietilamina; NMM: N-metilmorfolina; Ms : metansulfonilo; DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina o base de Hunig; MP: N- metilpirrolidinona; reactivo BOP: exafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (trimetilamino) fosfonio; DCC. 1,3-diciclo exilcarbodiimida; EDCI : clorhidrato de 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; RT o rt : temperatura ambiente; tR: tiempo de retención; h: hora(s); min: minuto (s); PyBroP: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio; TBTU: tetrafluoroborato de 0- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; DMAP: 4-N , N- dimet ilami opiridina ; HOBt u HOBT: hidroxibenzotriazol ; Na(OAc)3BH: triace toxiborohidruro de sodio; HOAc : ácido acético; TFA: ácido trif luoroacético ; LiHMDS : bis ( trimetilsilil ) amida de litio; DMSO: sulfóxido de dimetilo; MeCN: acetona trilo ; eOH : metanol; EtOAc : acetato de etilo; DMF : dimetilformamida ; THF : tetrahidrofurano ; DCE : 1 , 2 - dicloroetano ; Et20: éter dietílico; DCM: diclorometano o cloruro de metileno; m-CPBA: ácido 4-cloroperoxibenzoico . Ejemplo 1 N- (4-Fluorofenil) -N- (4- (piridin-4 -iloxi) fenil) malonamida A) 4- (4-Aminofenoxi) iridina Una solución de clorhidrato de 4-cloropiridina (Aldrich. 3.0 g, 20.0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (40 mL) se trató con 4-aminofenol (Aldrich, 2.1 g, 20.0 mmol) y granulos de hidróxido de sodio (2.0 g, 50.0 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C por 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se vació sobre una mezcla de hielo-agua (300 g) y se extrajo con Et20 (3 x 150 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró para dar la 4- (4-aminofenoxi) anilina como un sólido amarillo pálido (3.5 g, 94%). RM -1!! (DMSO-de) d 8.38 (dd, 2H, J = 5.5, 1.5 Hz) , 6.83-6.79 (m, 4H) , 6.63-6.59 (m, 2H) , 5.13 (br s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 187.2 (M + H)+. O O ?0-?*^??? B) ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico A una solución de etil 3-cloro-3-oxopropanoato (Aldrich, 5.0 mL. 40 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) a 0°C se agregó diisopropiletilamina (8.4 mL. 48 mmol) seguido por 4- fluoroanilina (Aldrich, 3.6 mL, 38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se apagó luego con 100 mL de solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaS0 (sulfato de sodio) anhidro y se concentró a vacío para dar el-producto crudo como un aceite amarillo que solidificó con el reposo (10 g) . RMN-^H (CDC13) d 9.30 (br s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.05 (t, 2H, J = 8.8 Hz) . 4.28 (q. 2H. J = 7.2 Hz) , 3.49 (s, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; MS (ESI+) m/z 226.11 (M+H)+. El éster anterior se disolvió en 100 mL de etanol y se enfrió a 0°C. se agregó solución acuosa de NaOH iN (100 mL) y la reacción se agitó a 0°C por 1 h. La reacción se concentró a vacío para remover el etanol. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) y luego se acidificó con solución acuosa de HC1. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo (6.31 g, 84%) que se utilizó sin purificación adicional. RMN-^H (DMSO~d6) d 12.9 (br s, 1H) , 10.3 (br s, 1H) . 7.59 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H. J = 8.9 Hz) , 3.34 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 198.43 (M + H) + . C) N- (4-Fluorofenil) -N- (4- (piridin-4-iloxi) fenil) malonamida Una solución de 4- (4-aminofenoxi) iridina (93 mg, 0.50 mmol) en DMF se trató con ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (99 mg , 0.50 mmol), DIPEA (113 pL, 0.65 mmol) y TBTU (209 mg, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró para remover la dimetilformamida y el residuo se dividió entre EtOAc y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (140 mg, 76%). R -^-H (DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H),' 10.24 (s, 1H) . 8.43 (dd, 2H , J = 5.5. 1.5 Hz) , 7.70 (d, 2H, J = 9.1 Hz) , 7.63- 7.60 (m, 2H) , 7.17-7.14 (m, 4H) , 6.89 (dd, 2H, Hz) , 3.46 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 365.9 (M + H) + . Ejemplo 2 1-4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea A) 4-Cloro- 6- (2 -fluoro-4-nitrofenoxi) irimidina Una mezcla de , 6-dicloropirimidina (Aldrich, 0.74 g, 5.0 mmol) , 2-fluoro- -nitrofenol (Aldrich, 0.79 g, 5.0 mmol) y DMF (10 mi) se trató con carbonato de potasio (0.72 g, 5.2 mmol) y se calentó a 80°C por 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró para dar el producto crudo como un sólido amarillo . El producto crudo se trituró con éter isopropílico para dar la 4-cloro-6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidina como un sólido amarillo (1.3 g. 94%). RMN-^-H (DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H) , 8.51 (dd, 1H, J = 8. 6, 2.5 Hz) , 8.31 (d, 1H, J = 9.1 Hz) . 7.87 (d, 1H, J = 9.1 Hz) . 7.84 B) 4-Cloro-6- (2-amino-2-fluorofenoxi) irimidina Una solución de 4-cloro-6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidina (1.3 g, 4.8 mmol) en metanol (120 mL) se trató con níquel de Raney (1.5 g, suspensión acuosa) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (de un globo de látex) a temperatura ambiente por 3 h. El catalizador se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase de cloruro de metileno se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 1-2% de cOH en cloruro de metileno como el eluyente para dar 4- cloro-6- (2-amino-2-fluorofenoxi) irimidina como un sólido blanco (600 mg, 52%). RMN-1!! (DMSO-d6) d 8.64 (s, 1H) . 7.39 (S, 1H) , 6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.46 (dd, 1H, J = 13.1, 2.5 Hz) , 6.38 (dd, 1H, J = 8.6. 2.5 Hz) , 5.44 (br s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 240.04 (M + H) +. C) 1- (4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea Se agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster. 0.52 g, 3.0 mmol) a una mezcla de NaSCN (0.27 g, 3.3 mmol) y EtOAc (12 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Esta mezcla se agregó a una solución de 4-cloro-6- (2-amino-2-fluorofenoxi) pirimidina en 1:1 EtOAc/cloruro de metileno (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche . La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc/agua. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 10-35 % de EtOAc/hexanos como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo cristalino (0.85 g, 65%). RMN^H (DMSO-ds) d 12.40 (S, 1H) , 11.81 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.90 (dd, 1H, J = 12.1, 2.0 Hz) , 7.62 (s, 1H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, 2H) , 7.17 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 3.81 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 434.98 (M' + H)+. Ejemplo 3 1- (2- (4-Fluorofenil) acetil) -3- (4- (piridin-4- iloxi) fenil) tiourea El compuesto del título se preparó utilizando 4- (4-aminofenoxi) piridina (Compuesto A del Ejemplo 1) y un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. Rendimiento: 10%. RMN^H (CDC13) d 12.3 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) . 8.49.* (d, 2H, J = 6.2 Hz) , 7.71 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.14-7.09 (m, 4H) . 6.90 (dd, 2H, J = 4.8, 1.4 Hz) , 3.73 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 382.2 (M + H)+.
Ejemplo 4 N1- (4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida Una solución de 4 -cloro- 6- (2-amino-2-fluorofenoxi) pirimidina (29 mg, 0.12 mmol, Compuesto B del Ejemplo 2), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (26 mg, 0.13 mmol, Compuesto B del Ejemplo 1) en DMF (1.5 mL) se trató con DIPEA (24 µ?, 0.14 mmol) y TBTU (46 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se diluyó con EtOAc (25 mL) , y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 20 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró . El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 1-3% de McOH en cloruro de metileno como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 78%). R N-1!! (D SO-ds) d 10.49 (s, 1H) . 10.25 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 7.63-7.57 (m, 3H) , 7.40-7.34 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , .48 (s, 2H) / MS (ESI+) m/z 419.21 (M + H) + .
Ejemplo 5 N1- (3-Fluoro-4- (6- (metilamino)pirimidin-4-iloxi) fenil) -N1- (4- fluorofenil) malonamida Una solución de N1- (4- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- ( -fluorofenil) malonaraida (100 mg, 0.42 mmol . Ejemplo 4) en n-BuOH (3 mL) se trató con 2 M metilamina/THF (0.2 mL) y se calentó en un frasco de tapón roscado a 80 °C por 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente de McOH-agua que contenía 0.1 % de TFA. La fracción que contenía el producto se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (60 mg, 34%) . RM -1!! (D SO-ds) o 10.58 (s, 1H) . 10.36 (br s, 2H) , 8.19 (br s, 1H) , 7.76 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 7.64-7.62 (m, 2H) . 7.36-7.27 (m, 2H) , 7.15 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 5.95 (br s. 1H) , 3.49 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 414.16 (M +.H)+.
Ejemplo 6 6- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3- oxopropanamido) enoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de ter-butilo A) N- (2/4, 6-Trimetoxibencil) -6-cloropirimidin-4-amina Una mezcla de 4 , 6-dicloropirimidina (Aldrich, 1.48 g, 10.0 mmol) , clorhidrato de 2 , , 6-trimetoxibencilamina (2.33 g, 10.0 mmol), DIPEA (4.8 mL. 27.7 mmol). y n-BuOH (50 mL) se calentó a 100 °C por 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 mL) y el producto precipitado se recolectó mediante filtración a vacío sobre un embudo Büchner. El producto se lavó con agua fría, éter y se secó a vacío para dar un sólido blanquecino (2.8 g, 90%). R N-1!! (DMSO-de) d 8.28 (s, 1H) . 7.38 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.25 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 3.77 (s, 9H) .
B) 6- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) irimidin-4 -amina Una mezcla de N- (2 , , 6-trimetoxibencil) -6- cloropirimidin-4-amina (2.2 g, 7.11 mmol) , 2-fluoro-4- nitrofenol (1.1 g. 7.0 mmol), y 2-metoxietil-éter (50 mL) se calentó a 160 °C por 60 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se vació en agua (200 mL) . El sólido se recolectó, se lavó con Na2C03 acuoso 2M y agua, y luego se secó a vacío sobre un embudo Buchner. El producto crudo se trató con TFA (20 mL) en dioxano (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se dividió entre EtOAc y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) , se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 1-2 % de McOH en cloruro de metileno como el eluyente para dar 6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidin- -amina (440 mg, 31%). RMN-1!! (DMSO-de) d 8.31 (dd, 1H, J = 10.4, 2.5 Hz) , 8.14 (dd J = 9.8, 2.0 Hz) , 8.04 (s, 1H) , 7.61 (dd, 1H, J = 8.3, 8.3 Hz) , 7.07 (s, 2H) , 6.02 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 251.15 (M + H)+.
C) 6~ (2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4~ilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 6- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) irimidin-4-amina (439 mg, 1.2 mmol) , BOC20 (261 mg, 1.2 mmol) , D AP (10 mg) , y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 luego se concentró a vacío para dar el producto crudo. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 1-2 de McOH en cloruro de metileno como el eluyente para dar 6- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) pirimidin-4-ilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco (110 mg, 26%). RMN^H (DMSO-ds) d 10.59 (s, 1H) , 8.39 (dd, 1H, J = 8.8, 1.1 Hz) , 8.32 (dd, 1H, J = 10.3, 2.4 Hz) , 8.15 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.5, 1.0 Hz) , 7.67 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) . 7.45 (s, 1H) , 1.44 (S, 9H) ; MS (ESI+) m/z 349.08 (M - H) .
D) 6- (4-amino-2-fluorofenoxi) irimidin-4 -ilcarbamato de ter-butilo Una solución de 6- (2-fluoro-4- nitrofenoxi) pirimidin-4 - ilcarbamato de ter-butilo (11 mg. 0.031 mmol) en McOH (2 mL) se trató con Pt02 y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (de un globo de látex) por 2 h. El catalizador se filtró y el iltrado se concentró para dar 6- (4-amino-2- fluorofenoxi) irimidin-4 -ilcarbamato de ter-butilo (8 mg, 81%). RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.62 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 8.36 (dd, 1H, J = 9.8, 2.5 Hz) , 8.36 (dd, 1H, J = 9.8, 2.5 Hz) . 8.20-8.17 (m, 1H) , 7.71 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 7.49 (s, 1H) , 1.48 (s, 9H) . E) 6- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido) fenoxi) pirimidin-4 -ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4-amino-2-flúorofenoxi) pirimidin-4 -ilcarbamato de ter-butilo (8 mg, 0.025 mmol) y ácido (4 -fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (6 mg, .0.031 mmol, Compuesto B del Ejemplo 1), TBTU (11 mg, 0.034 mmol), y DIPEA (6 L. 0.030 mmol) utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C, Ejemplo 1. Cromatografía instantánea utilizando 1-1.5 % de McOH en cloruro de metileno como el eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 80%) . RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.48 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) . 10.25 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.74-7.77 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.61 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.17-7.13 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 500.12 (M + H) + . Ejemplo 7 6- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3- oxopropanamido) fenoxi) pirimidin-4-il (metil) carbamato de ter- butilo A) 6- (2 -fluoro-4 -nitrofenoxi) pirimidin-4 -il (metil) carbamato de ter-butilo Una solución de 6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) irimidin-4- ilcarbamato de ter-butilo (Compuesto C del Ejemplo 6, 44 mg, 0.13 mmol) en DMF anhidra (1 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con NaH al 60 % (44 mg. 0.16 mmol) y se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con yodometano (10 µ?, 0.15 mmol) y se agitó a 0-5 °C por 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. La mezcla se diluyó con H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x10 mL) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar el producto (35 mg, 74%) como un sólido amarillo pálido. R N-1!! (DMSO-d6) d 8.57 (d, 1H, J = 1.1 Hz) , 8.37 (dd, 1H, J = 9.8, 3.0 Hz) , 8.19 (ddd, 1H, J = 9. 1, 2.5, 1.0 Hz) , 7.71 (dd, 1H, J = 8. 8, 8.8 Hz) , 7.66 (S, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
B) 6- (4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il (metil) carbamato de ter-butilo Una mezcla de 6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidin-4-il (metil) carbamato de ter-butilo en EtOH/MeOH 1:1 (2 mL) se trató con Pt02 (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (de un globo de látex) por 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto deseado (30 mg, 75%) como un sólido café claro. MS (ESI+) m/z 365.13 (M + H)+. C) 6- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido) fenoxi) irimidin-4-il (metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidin-4-il (metil) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.068 mmol) , cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 15 mg, 0.088 mmol) y NaSCN (9 mg, 0.11 mmol) en EtOAc/cloruro de metileno utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. Cromatografía instantánea sobre 5±02 utilizando EtOAc al 1-4% en hexanos como el eluyente dio el compuesto del título (30 mg, 83%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-d6) d 12.40 (s, 1H) , 11 .79 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.86 (dd, 1H, J = 12.1, 2.5 Hz) , 7.54 (d, 1H, J = 1.1 Hz) , 7.45-7.35 (m, 4H) , 7.20-7.14 (ddd, 2H, J = 8. 8, 8. 8, 2.1 Hz) , 3.81 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 530.09 (M + H)+.
Ejemplo 8 1- (3-Fluoro-4- (6- (metilamino)pirimidin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tio rea El 6- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido) fenoxi) pirimidin-4-il (metil) carbamato de ter-butilo (Ejemplo 7, 25 mg, 0.047 mmol) se trató con HC1 4M en 1,4-dioxano (3 mL) , se agitó a temperatura ambiente por 4 h y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y EtOAc . La fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 1 % de McOH en cloruro de metileno como el eluyente dio el compuesto del título (10 mg, 50%) como un sólido blanco. RMN-1!! (D SO-d6) d 12.37 (s, 1H) , 11.77(s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz) , 7.41-7.35 (m, 5H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 430.07 (M + H)+.
Ejemplo 9 1- (4- (6-Aminopirimidin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea A) 6- (N,N-di-ter-butiloxicarbonil) amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidina Una mezcla de 6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidin- 4-amina (Compuesto B del Ejemplo 6, 150 mg, 0.60 mmol) , BOC20 (275 mg, 1.26 mmol), DMAP (5 mg) , y THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2.5 . La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el producto crudo. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 5-15% de EtOAc en hexanos como el eluyente dio el compuesto del título (180 mg, 67%) como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-de) d 8.62 (d, 1H, J = 1.0 Hz) , 8.42-8.39 (m, 1H) , 8.21 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.5. 1.0 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 7.49 (d, 1H, J = 1.1 Hz) , 1.49 (s, 18H) ; MS (ESI+) m/z 451.12 (M + H)+.
B) 6- (?,?-di-ter-Butiloxicarbonil) amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) irimidina Una mezcla de 6- (N, -di-ter-butiloxicarbonil) amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) irimidina (175 mg, 0.38 mmol) en tolueno (5 mL) y McOH (3 mL) se trató con Pt02 (35 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (de un globo de látex) por 15 h. El catalizador se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 1-10 de McOH en cloruro de metileno como el eluyente para dar el producto (110 mg, 68%) como un sólido blanco. RM -1!! (DMS0-d6) d 8.56 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.46 (dd, 1H, J = 12.6, 2.5 Hz) , 6.38 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz) , 5.40 (s, 2H) , 1.89 (s, 18H) .
- - C) 1- (4- (N,N-di-ter-butiloxicarbonil-6-aminopirimidin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4 -fl orofenil) acetil) tiourea El compuesto del título se preparó a partir de 6-(N,N-di-tert-butiloxicarbonil) amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidina (20 mg, 0.048 mmol), cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 10 mg, 0.062 mmol). y NaSCN (95 mg, 0.062 mmol) en EtOAc/cloruro de metileno utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 10-20 de EtOAc en hexanos como el eluyente dio el compuesto del título (23 mg, 77%) como un sólido blanco. RMN-¾ (DMS0-ds) d 12.40 (s, 1H) , 11.79 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.88 (dd, 1H, J = 12.5, 1.8 Hz) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, 3H) , 7.17 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.81 (s, 2H) , 1.47 (s, 18H) ; MS (ESI+) m/z 616.12 (M + H) + . D) 1- (4- (6-Aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea Una mezcla de 1- (4- (N,N-di-ter-butilcarbonil-6-aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (18 mg, 0.029 mmol) y HCll 4M en dioxano (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 18 y luego se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) , se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 1-2% de cOH en cloruro de metileno para dar el compuesto del título (12 mg, 99%) como un sólido blanco. RM -¾ (DMSO-ds) d 12.38 (s, 1H) , 11.77(3, 1H) , 8.05 (s, 1H) . 7.83 (dd, 1H, J = 12.3, 1.8 Hz) , 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.31 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 7.17 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.02 (s, 2H) , 5.89 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 416.06 (M + H)+. Ejemplo 10 N1- 1- (4- (6-Aminopirimidin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -N3- (4- fluorofenxl) malonamida A) N1- (4- (N,N-di-ter-butilcarbonil-6-aminopirimidin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla de 6- (?,?-di-ter-butiloxicarbonil) amino-4- (4-amino-2- fluorofenoxi) irimidina (Compuesto B del Ejemplo 9, 20 mg, 0.048 mmol) , ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 14 mg, 0.072 mmol), DIPEA (12 pL, 0.069 mmol) en DMF utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. Cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 15-50 % de EtOAc en hexanos como el eluyente dio el compuesto del título (23 mg, 80%) como un sólido blanco. RM -1!! (D SO-d6) d 10.47 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 1 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 12.9, 1.8 Hz) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.37-7.36 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 1.47 (s, 18H) / MS (ESI+) m/z 600.17 (M + H)+. B) N1- (4- (6-Aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida El compuesto del título se preparó a partir de N-l-(4- (N, N-di-ter-butilcarbonil-6-aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil-N-3- (4-fluorofenil) malonamida (20 mg, 0.032 mmol) utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto D del Ejemplo 9 para dar el compuesto del título (13 mg, 98%) como un sólido blanco. RMN-2H (DMSO-dg) d 10.42 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , - - 7.73 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 7.61 (dd, 2H, J = 9.2, 4.9 Hz) , 7.33-7.30 (ra, 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 6.89 (S, 2H) , 5.80 (s, 1H) , 3.47 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 400.09 (M + H) + . Ejemplo 11 1- (4- (6- (4-Metoxibencilamino) pirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) N- (4-Metoxibencil) -6-cloropirimidin-4-amina Una mezcla de , 6-dicloropirimidina (Aldrich, 3.6 g, 24.2 mmol) , 4 -metoxibencilamina (2.7 g, 19.7 mmol) , DIPEA (5 ml, 28.8 mmol), y n-BuOH se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con H20 (150 mL) y EtOAc (175 mL) . La fase de EtOAc se separó, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró para - - dar el compuesto del título (4.5 g) que se utilizó sin urificación adicional. RMN-^H (DMSO-ds) d 8.29 (s, 1H) , 8.13 (br s, 1H) , 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 6.56 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) . (4-Metoxibencil) -6- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) irimidin 4 -amina Una mezcla de N- (4-metoxibencil) -6-cloropirimidin-4-amina (2.3 g, 9.2 mmol) , 2-fluoro-4-nitrofenol (1.45 g, 9.2 mmol) , DIPEA (15 mL) , y 2-metoxietil-éter (75 mL) se calentó a 160°C en una botella de presión sellada por 50 h. La mezcla se enfrió, se vació sobre hielo triturado (200 g) , se trató con EtOAc (200 mL) . Después de agitar vigorosamente por 10 min, el material insoluble se filtró. La fase de EtOAc se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) , salmuera (3 x 100 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío . El sólido gomoso obtenido se trituró con éter isopropílico para dar el compuesto del título (1.75 g, 76%) como un sólido café. RMN-2H (DMSO-d6) d 8.32 (dd, 1H, J = 10.2, 2.0 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 8.05 (br s, 1H) , - - 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 6.14 (br S, 1H) , 4.48 (br s, 2H) , 3.74 (S, 3H) . (4 -Metoxibencil) -6- (4-amino-2-fluorofenoxi) irimidin 4 -amina Una solución de N- (4 -metoxibencil) -6- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) irimidin-4 -amina (150 mg, 0.41 mmol) en McOH/THF 1;1 (20 mL) se trató con cloruro de amonio (0.22 g, 4.1 mmol), y polvo de zinc (<20 micrómetros, 0.27 g, 4.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Se agregó una porción adicional de polvo de zinc (150 mg) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h y se calentó a 70 °C por 20 min. La mezcla se filtró para remover los sólidos inorgánicos, se concentró a vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar el compuesto del título (145 mg, 99%). RMN-^ (DMSO-ds) d 8.10 (br s. 1H) , 7.76 (br s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.88 - - (d, 3H, J = 8.6 Hz) , 6.44 (dd, 1H, J = 12.7, 2.0 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz) , 5.79 (s, 1H) , 4.41 (br s, 2H) , 3.73 (S, 3H) ; MS (ESI+) m/z 341.18 (M + H)+.
D) isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo Se agregó cianato de plata (0.912 g, 6.08 mmol, 1.05 eq) a una solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 0.794 mi, 5.79 mmol, 1.0 eq) en tolueno (16 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se protegió de la luz y se calentó a reflujo. Después de 60 minutos, La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró (Acrodisc, PTFE 0.2 µ?) para dar una solución 0.36 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno, que se utilizó sin purificación. E) 1- (4- (6- (4 -Metoxibencilamino) irimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3 - (2 - (4 -fluorofenil) acetil) urea Una solución de N- (4 -metoxibencil) -6- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidin-4-amina (88 mg, 0.26 mmol) en THE (2 mL) se trató con isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo 0.36 en tolueno (0.72 mL, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacio y el sólido obtenido se trituró con éter isopropilico para dar el compuesto del titulo (125 mg, 93%) como un sólido blanquecino. RMN-1!! (DMSO-d5) d 11.00 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) . 8.09 (s, 1H) , 7.85 (br s, 0.5 H) , 7.66 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 7.36-7.15 (m, 9.5 H) , 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz) . 5.91 (s, 1H) , 4.42 (br s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 520.14 (M + H)+. Ejemplo 12 N1- (4- (6- (4 -Metoxibencilamino) irimidin-4 -iloxi) -3- fluorofenil) -N3- (4 -fluorofenil) malonamida El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-metoxibencil) -6- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidin-4-amina (Compuesto C del Ejemplo 11, 200 mg, 0.59 mmol) , ácido 3-(4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 128 mg. 0.65 mmol), TBTU (228 mg, 0.71 mmol), y DIPEA (123 pL, 0.71 mmol) en DMF utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto crudo se purificó mediante trituración con éter - - isopropílico para dar el compuesto del título (250 mg, 82% como un sólido blanquecino. RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.43 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J = 9.1, 5.0 Hz) , 7.62 (dd, 2H. J = 8.8, 5.0 Hz) , 7.31-7.21 (m, 4H) , 7.15 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.88 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 4.42 (br s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) ; MS(ESI+) m/z 520.14 (M + H) +. Ejemplo 13 1- (4- (6-Aminopirimidin=4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) N- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir del 2-fluoro-4-nitrofenol comercialmente disponible de acuerdo al procedimiento de Burckhalter, J. H. et al . (J. Am. Chem. Soc . 1948, 70. 1363). Nitrofenol (5.73 g, 36.5 mmol) y anhídrido acético (3.72 g, 36.5 mmol) se disolvieron en ácido acético (20 mL) y se agregó luego Pt02 (150 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno 3.52 kg/cm2 (50 psi) a temperatura ambiente por 24 h. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración a vacio y el papel filtro se lavó con ácido acético (25 mL) . El filtrado combinado y el lavado se concentraron a vacio para dar el compuesto del título (2.0 g) . El sólido que permaneció sobre el papel filtro se trató con McOH para disolver el producto y el Pt20 se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el sólido obtenido se trituró con 1:1 EtOAc/hexanos (200 mL) para dar una segunda cosecha del compuesto del título (1.8 g. 62% en total). RMN-^H (DMS0-d6) d 9.83 (s, 1H) . 9.51 (s, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J = 13.6,2.5 Hz) , 7.03 (d, 1H. J = 8.5 Hz) , 6.84 (dd, 1H, J = 9.3. 9.3 Hz), 1.98 (s, 3H) : MS (ESI+) m/z 170.23 (M + H)+.
B) N- (4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida Una mezcla de , 6-dicloropirimidina (1.50 g, 10.0 mmol), N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) acetamida (1.70 g, 10.0 mmol), K2C03 (1.8 g. 13.0 mmol), y DMF (15 mL) se calentó a 70 °C por 1.5 h. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen original y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se trató con H20 (100 mL) para precipitar el producto que se recolectó mediante filtración a vacío. El producto se lavó con H20 y se secó a vacío sobre el embudo toda la noche, para dar el compuesto del título (2.0 g, 71%) como un sólido gris. RMN-1!! (D SO-d6) d 10. 26 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1H, J = 12.6, 2.0 Hz) . 7.56 (s, 1H) , 7.37-7.30 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 282.10 (M + H) + .
C) N- (4 - (6-Aminopirimidin-4 -iloxi) -3 -fluorofenil) cetamida Una mezcla de N- (4- (6~aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (1.0 g., 3.5 mmol) y NH3 aproximadamente 7 M en NeOH (5 mL) se calentó a 100°C en una botella de presión sellada, por 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando primeramente EtOAc al 50% en hexanos luego 5% de McOH en cloruro de metileno como eluyentes dio el compuesto del título (175 mg, 20%) como un sólido café. RMN-XH (DMS0-d6) d 10.17 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.70 (dd, 1H, J = 13.2. 2.2 Hz) , 7.26 (dd, 1H. J = 8.8. 2.2 Hz) . 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.89 (br s, 2H) , 2.05 (S, 3H) ; MS (ESI+) m/z 263.15 (M + H)+.
D) 6 - (4 -Amino-2 -fluorofenoxi)pirimidin-4-amina Una mezcla de N- (4- (6-aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (175 mg, 0.67 mmol) , HC1 1 (6 mL) , y McOH (2 mL) se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se alcalinizó (pH 8) solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (140 mg, 96%) como un sólido café. RMN-1H (DMSO-d6) d 8.02 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz) , 6.80 (br s, 2H) , 6.43. (dd, 1H, J = 12 .7, 2.8 Hz) , 6.35 (dd ,1H, J = 8. 8, 2.2 Hz) , 5.67 (s, 1H) , 5.34 (brs, 2H) . E) 1- (4- (6-Aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4- amino-2-fluorofenoxi) irimidin-4 -amina (92 mg, 0.42 nmol) y 0.36 M isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 1.3 mL, 0.45 mmol) en THF como se describió anteriormente para el Ejemplo 11. El producto crudo se purificó mediante trituración utilizando EtOH/agua 1:1 seguido por etanol absoluto. El producto se secó a vacio para dar el compuesto del título (100 mg, 60%) . Una segunda cosecha ligeramente menos pura del producto (45 mg, 27%) se obtuvo mediante extracción de los filtrados combinados y lavando con EtOAc . RMN^H (DMS0-ds) d 10.99 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.65 (dd, 1H, J = 12.6, 2.1 Hz), 7.33 (dd, 2H, J = 8. 1, 6.0 Hz) , 7.28 (dd, 1H, J = 8. 6, 2.0 Hz) . 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.17-7.12 (m, 2H) , 6.89 (br s, 2H) , 5.80 (s, 1H) , 3.71 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 400.09 (M + H) + . Ejemplo 14 N1- (4- (2- (4-Metoxibencilamino) pirimidin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida A) 2-Cloro-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidina Una mezcla de 2 , -dicloropirimidina (Aldrich, 0.74 g, 5.0 mmol) , 2-fluoro-4-nitrofenol (Avacado, 0.79 g, 5.0 mmol) , K2C03 (0.76 g. 5.5 mmol) , y DMF (50 mL) se calentó a 100 °C por 2 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar una mezcla de los regioisómeros de 2-fenoxi- y 4-fenoxipirimidina como un sólido amarillo. Los regioisómeros se separaron mediante cromatografía instantánea utilizando 10-40 de EtOAc en exanos como el eluyente para dar el compuesto del título (0.71 g, 53%) como un sólido blanco. R -XH (D SO-de) d 8.76 (dd, 1H, J = 6. 0, 1.6 Hz) , 8.43 (dt, 1H, J = 9.8, 2.2 Hz) . 8.23 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6Hz), 7.80 (dt, 1H, J = 9.8, 2.2 Hz) , 7.48 (dd, 1H, J = 9.8, 2.2 Hz) , 7.48' (d, 1H, J = 6.0, 2.2 Hz) .
B) N- (4-Metoxibencil) -4- (2 -fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidin-2 -amina Una mezcla de 2-cloro~4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) irimidina (0.66 g, 2.44 mmol) , 4-metoxibencilamina (0.34 g, 3.45 mmol), K2C03 (0.37 g, 2.66 mmol) , y DMF (15 mL) se calentó a 100°C por 1H. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces cada una con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el producto crudo. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 1-3% de McOH en cloruro de metileno como el eluyente, dio el compuesto del título (275 mg, 29%) como un sólido amarillo pálido. RMN-^ (??_30-<¾) d 8.40-8.21 (m, 2H) , 8.16 (dd, 1H, J = 8.8, 1.7 Hz) , 7.98 (br s, 0.5H), 7.73-7.55 (m, 1.5 H), 7.16 (br s, 1H) , 6.85-6.71 (m, 3H) , 6.37 (s, 1H) , 4.43 (br s, 1H) , 3.95 (br s, 1H) , 3.69 (s, 3H) .
N- (4-Metoxibencil) -4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidin- amina El compuesto del título se obtuvo mediante la reducción de N- (4-metoxibencil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirimidin-2- amina (270 mg, 0.73 mmol) con polvo de zinc (475 mg. 7.3 mmol) y NH4C1 (387 mg, 7.3 mmol) en THF/MeOH 1:1 (20 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto C del Ejemplo 11. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 1-3 % de McOH en cloruro de metileno como el eluyente dio el compuesto del título (235 mg, 95%) como una película café. RMN-1!! (DMS0-d6) d 8.01 (s, 1H) , 7.65 (br s. 0.5 H) . 7.49 (br s, 0.5H), 7.08 (br s. 1H) , 6.83 (br s, 2H) , 6.81 (m, 1H) . 6.69 (br s. 2H) . 6.39 (br s, 0. 5H) , 6.31 (br s, 0. 5H) , 6.01 (m, 1H) , 5.26 (br s, 2?),· 4.24 (br s, 1H) . 3.95 (br S, 1H) , 3.61 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 341.16 (M + H)+. D) N1- (4- (2- (4-Metoxibencilamino) irimidin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4 -fluorofenil) malonamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la N- (4-metoxibencil) -4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirimidin-2-amina (34 mg,0.10 mmol), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 22 mg, 0.11 mmol), TBTU (39 mg, 0.12 mmol) y DIPEA (23 mL, 0.17 mmol) utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto crudo se trituró con éter isopropílico/EtOAc 3:1 para dar el compuesto del título (35 mg, 61%) como un sólido blanquecino. RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.47 (br s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.77 (m, 3H) . 7.61 (m, 2H) , 7.35-7.25 (m, 2H) , 7.15 (dd, 2H. J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.81-6.73 (m, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 4.32 (br s, 1H) , 3.96 (br s, 1H) , 3.68 (s, 1H) , 3.48 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 520.14 (M + H) +. EJEMPLO 15 1- (4- (2- (4 -Metoxibencilamino) irimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución de N- (4-metoxibencil) -4~ (4-amino-2-fluorofenoxi) irimidin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 14, 34 mg, 0.10 mmol) en THF (1 mi) se trató con isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo 0.36 M en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.31 mL, 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el sólido obtenido se trituró primeramente con éter isopropílico/EtOAc 3:1 y luego cloruro de metileno para dar el compuesto del título (32 mg, 62%) como un sólido blanquecino. R N-1!! (DMSO-ds) d 10.47 (s, 1H) . 10.26 (s, 1H) , 8.15 (S, 1H) , 7.76 (d, 1H, J 12.6 Hz) . 7.61 (dd, 3H, J = 9. 1, 5.0 Hz) . 7.29 (s, 2H) . 7.31-7.21 (m, 3H) . 6.81 (s, 3H) , 6.24 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) . 3.48 (s, 2H) ; S (ESI+) m/z 520.14 (M + H)+. Ejemplo 16 N1- (4- (2-Aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida Una mezcla de N1- (4- (2- (4-metoxibencilamino) pirimidin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -A- (4-fluorofenil) malonamida (Ejemplo 14, 25 mg, 0.048 mmol) , anisol (52 mg, 0.48 mmol) en TFA (1 mL) se calentó a 85 °C por 6 h. El TFA se retiró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró a vacio. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando EtOAc luego 1-2 % de McOH en cloruro de metileno como eluyentes dio el compuesto del título (12 mg. 63%) como un sólido blanquecino. RMN^H (DMSO-ds) d 11.00(s, 1H) , 10.51 (s, 1H) , 8.02(s, 1H) , 7.66 (dd, 1H. J = 12.6. 2.0 Hz) . 7.42-7.31 (m, 2H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 7.23 (t, 2H, J = 8.6 Hz) . 7.16 (t, 2H, J = 9.1 Hz) , 6.91 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) ; MS(ESI+)m/z400.11 (M + H) + .
Ejemplo 17 1- (4- (2 -Aminopirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) rea El compuesto del título se preparó a partir de 1-4 - (2 - (4-metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi) - 3- f luorofenil) -3- (2 - ( 4 ~ fluorofenil) acetil) urea (Ejemplo 15, 20 mg, 0.039 mmol) utilizando un procedimiento similar descrito para el Ejemplo 16. Cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando EtOAc luego 1-2 % de McOH en cloruro de metileno como eluyentes dio el compuesto del título (10 mg . 62%) como un sólido blanquecino.
RMN-1H (DMS0-d6) d 11.01 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.70 (dd, 1H, J = 12.1, 2.0 Hz) , 7.36-7.30 (m, 6H) , 7.16 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.45 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 3.73 (s, 2 H ) ; MS (ESI+) m/z 400.09 (M + H) + .
Ejemplo 18 N1- (3-Fluoro-4- (2- (2 -morfolinoetiland.no) pxridin-4- iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenxl) malonamida, sal de clorhidrato A) N- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenxl) cetamida Una mezcla de N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) acetamida (Compuesto A del Ejemplo 13, 1.33 g. 7.87 mmol) , 2~cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 1.24 g, 7.87 mmol), K2C03 (1.6 g, 11.8 mmol) , y DMF (25 mL) se calentó a 100°C por 9 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró. Cromatografía instantánea utilizando 30-80 % de EtOAc en hexanos como el eluyente dio el compuesto del título (1.6 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. RMN-aH (DMS0-d6) d 10.24 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.89- 7.64 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.46-7.19 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) ; MS(ESI+) ra/z 281.16 (M + H) + .
B) N- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi-l-óxido) -3-fluorofenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (2~cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (0.98 g, 3.5 mmol) , ácido m-cloroperoxibenzoico (> 90 %, 1.3 g, 7.6 mmol). y CHC13 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente por 60 h. La mezcla se 5 concentró y el residuo se trituró con Et20 (2 x 100 mL) para dar el compuesto del título (0.89 g, 87%) como un sólido amarillo pálido. RMN-1!-. (DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 13.2 Hz) , 7.49 (d, 1H, J = 3.3 Hz) . 7.33 (d, 2H, J = 4.9 Hz) , 7.02 (dd, 1H, J = 7.1, 3.3 Hz) , 2.06 (S, 3H) ; S (ESI+) m/z 295.04 (M - H) .
C) N- (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi- 1-óxido) fenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (2-cloropiridin-4-iloxi-l-óxido) -3-fluorofenil) acetamida (205 mg. 0.62 mmol) , 4-(2-aminoetil) morfolina (Aldrich, 169 mg, 1.30 mmol), y etanol absoluto se calentó a reflujo 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se trató con agua (3 mL) y se aplicó a un' cartucho Varían C-10 de 10 g. El cartucho se eluyó primeramente con H20 luego con 30 % de McOH en H20. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron a un volumen de 5 mL, y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el compuesto del título (lOOmg, 40%) . RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.22(s, 1H) , 7.84 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2 Hz) , 7.31 (dd, 1H, J = 8. 8, 2.2 Hz) , 7.24 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.41 (m, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J = 5.5. 2.2 Hz) , 5.81 (d, 1H.J = 2.2 Hz) , 3.60-3.52 (m, 4H) , 3.31-3.28 (m, 2H) , 2.38 (t, 2H, J = 7.1 Hz) , 2.34 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 405.22 (M + H) + .
D) N- (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino)piridin-4- iloxi) fenil) acetamida, sal del ácido trifluoroácetico Una mezcla de N- (3-fluoro-4- (2- (2- morfolinoetilamino) piridin-4-iloxi-l-óxido) fenil) acetamida (100 mg, 0.26 mmol) , y polímero de trifenilfosfina suportado (1.4 -2.0 mmol/g) sobre poliestireno (500 mg) y D F (2 mL) se agitó a 135°C por 1 5 h. La mezcla se filtró para retirar la resina y la resina se lavó cpn DMF y EtOAc . El filtrado y los lavados, se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Shimadzu S5 VP-ODS 20 x 100 mm) para dar el compuesto del titulo (45 mg, 46%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.33 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.84 (dd, 1H, J = 13.2. 2.0 Hz) , 7.39-7.31 (m, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 3.83 (br s, 4H) , 3.64 (m, 2H) , 3.28 (m, 6H) , 2.08 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 375.12 (M + H) + .
E) 4- (4-Amino-2 -fluorofenoxi) -N- (2-morfolinoetil)piridin-2-amina, sal de clorhidrato Una mezcla de trifluoroacetato de N- (3-fluoro-4- (2- (2- morfolxnoetilamino) iridin-4-iloxi) fenil) acetamida (40 mg) , McOH (1 mL) , y HC1 6 M (0.2 mL) se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título (30 mg, 76%) como un sólido blanco. RMN-¾ (DMSO-de) d 11.12 (brs, 1H) , 8.85 (br s, 1H) , 7.95 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.08 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.65-6.63 (m, 2H) , 6.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 6.31 (br s, 1H) , 3.85 (m, 6H) , 3.33 (m, 6H) ; MS(ESI+) m/z 373.14 (M - H) . F) N1- (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino) piridin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -N- (2-morfolinoetil) piridin-2 -amina, sal de clorhidrato (15 mg, 0.043 mmol) , ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 10 mg, 0.052 mmol), TBTU (17 mg, 0.052 mmol), DIPEA (30 L) , y DMF (1 mL) utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Shi adzu S5 VP-ODS 20 x 100 mm) . El producto obtenido a partir de la purificación por HPLC se trató con 1 M HC1 y se liofilizó para dar el compuesto del título (10 mg. 40%) como un sólido blanco. ?? -^? (DMSO-de) d 10.37 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 9.90 (br s, 1H) , 7.90 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 13.2 Hz) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.40 (d, m, J = 8.8 Hz) , 7.24 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.08 - 7.03 (m, 3H) , 6.39 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 6.11 (s, 1H) , 3.80 -3.81 (m, 4H) , 3.67- 3.65 (m, 2H) , 3.47 (br s, 2H) , 3.20 (br s, 4H) ; MS (ESI+) m/z 512.12 (M + H) + .
Ejemplo 19 N1- (3-Fl oro-4- (piridin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida A) N1- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida A una solución de 2-fluoro-4-nitrofenol (Avacado. 1.00 g, 6.37 mmol) en 4 mL de tetrahidrofurano y 6 mL de metanol a 0°C se agregó polvo de ' zinc (2.08 g, 31.8 mmol, - <10 micrómetro) seguido por cloruro de amonio (1.70 g, 31.8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla heterogénea se filtró a través de un lecho delgado de Celite con metanol y el filtrado se concentró a vacío para dar 4-amino-2-fluorofenol como un sólido café que se utilizó sin purificación adicional (656 mg, 81%) . Se disolvió ácido 3- (4-Fluorofenilamino) -3- oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 197 mg, 1.00 mmol) en dimetilformamida (4 mL) . Se agregó trietilamina (140 iL, 1.00 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó 4-amino- 2-fluorofenol (Paso A del Ejemplo 19, 127 mg, 1.00 mmol) seguido por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (reactivo BOP, 442 mg, 1.00 5 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y fue luego agitada a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se concentró para remover el cloruro de metileno y se agregó agua para precipitar el producto. La filtración y trituración con agua dio el compuesto del título (211 mg, 69%) como un sólido blanco. RMN-1!! (CD3OD) d 7.61-7.57 (m, 2H) , 7.51 (dd, 1H. J = 13, 2.5 Hz) , 7.08-6.99 (m, 3H) , 6.88 (t, 1H, J = 9.4 Hz) , 3.51 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 307.44 (M +H) + . B) N1- (3-Fluoro-4- (piridin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida. N1- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (31 mg, 0.10 mmol), acetato de cobre (II) (27 mg, 0.15 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (25 mg, 0.20 mmol), y piridina (16 L, 0.20 mmol) se colocaron en un tubo a presión, en ese orden. El tubo se cargó con cloruro de metileno (0.5 mL) y se selló. La reacción se agitó a 120°C por 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice utilizando 5% de metanol/acetato de etilo. Después de la concentración, el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. La fracción apropiada se concentró para remover el metanol y la solución acuosa resultante se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto se trató con HC1 4N en dioxano y se concentró. La liofilización con agua dio el compuesto del título (8 mg, 21%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (CD3OD) d 8.31 (d, 2H, J = 6.1 Hz) , 7.72 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.27-7.25 (ra, 1H) , 7.15 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.97 (t, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.85 (dd, 2H, J = 5.1, 1.2 Hz) , 3.46 (s, H) ; MS (ESI+) m/z 3 84.21 (M + H) + . Ejemplo 20 N1- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3 - fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamxda A) 2-Fluoro-4-aminofenol Una mezcla de óxido de platino (0.010 g) y 2-fluoro-4- nitrofenol (Aldrich, 1.24 g, 7.78 mmol, 1.0 eq) en McOH (100 mi) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a vacio para proporcionar el compuesto del título (1.00 g, 100%), como un sólido que se utilizó sin purificación adicional. R N-XH (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H) , 6.46-6.47 (m, 1H) , 6.33-6.46 (m, 1H) , 6.19-6.21 (m, 1H) , 4.79 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 128 (M + H)+.
B) 4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina Se agregó hidruro de sodio (60%, 0.104 g, 2.60 mmol, 1.1 eq) a una solución de 2-fluoro-4-aminofenol (0.30 g, 2.36 mmol, 1.0 eq) en D F (6.5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó 2- cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 0.374 g, 2.36 mmol, 1.0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato etilo (3 x 70 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de LiCl al 10% (3 x 70 mL) , se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y el filtrado se concentró a vacio para proporcionar el compuesto del título (0.430 g, 76%) que se utilizó sin purificación adicional. RMN-Hí (DMSO-d6) d 8.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 6.90- 7.04 (m, 3H) , 6.42-6.54 (m, 2H) , 5.54 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 239 ( + H)+; HR S (ESI+) calculado: 239.0387, encontrado: 239.0391. C) N1- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenilmalonamida Se agregó diisopropiletilamina (0.091 mL, 0.525 mmol, 2.5 eq) a una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (0.050 g, 0.21 mmol, 1.0 eq) , ácido 3-(4-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 0.041 g. 0.21 mmol, 1.0 eq) , y PyBroP (0.117 g, 0.252 mmol, 1.2 eq) en cloruro de metileno (1.0 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µ?, malla 230-240, fluyendo con acetato de etilo/hexano 3/1) para proporcionar el compuesto del título (0.056 g, 64%) como un sólido. RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H) , 10.34 (S, 1H) , 8.36-8.38 (m, 1H) , 7.91-7.93 (m, 1H) , 7.67-7.71 (m, 2H) , 7.46-7.48 (m, 2H) , 7.04-7.26 (m, 4H) , 3.56 (s, 2H) ; MS(ESI+) m/z 418 (M + H)+; HRMS (ESI* ) calculado: 418.0770, encontrado: 418.0767. Ejemplo 21 1- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea Cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0.072 mL. 0.525 mmol, 2.5 eq) se agregó a una solución de tiocianato de sodio (0.056 g, 0.695 mmol, 3.3 eg) en acetato de etilo (2.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 1.5 h para proporcionar una solución de isotiocianato de 2- (4-fluorofenil) etanoilo (0.263 M) . Una solución de 4- (2- cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (0.050 g, 0.21 mmol. 1.0 eq) en cloruro de metileno (1.0 mL) se agregó gota a gota una solución de isotiocianato de 2- (4-fluorofenil) etanoilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 . La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µ?, malla 230-240, eluyendo con 3/1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.058 g, 64%) como un sólido. RMN-1!! (DMSO-d6) d 12.46 (s, 1H) , 11.84 (s, 1H) , 8.35-8.33 (m, 1H) , 8.02-8.33 (m, 1H) , 6.99-7.52 (m, 8H) , 3.84 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 434 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calculado: 434.0542, encontrado: 434.0547. Ejemplo 22 N1- (4- (2- (Bencilandno)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida A) 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo Se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (0.920 g, 4.22 mraol, 4.5 eq) a una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 0.224 g, 0.939 mmol, 1.0 eq) y trietilamina (0.391 mL, 3.00 mmol, 3.0 eq) en THF (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C por 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con HC1 1N. La solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 70 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1N (100 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 HM, malla 230-240, eluyendo con 4:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.270 g, 85%) . RMN-1!! (DMSO-d6) d 8.35-8.36 (m, 1H) , 7.55-7.57 (m, 1H) , 7.45-7.46 (m, 1H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 6.96-6.97 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 339 (M+ H)+; HRMS (ESI+) calculado: 339.0912, encontrado: 339.0915.. NHBoc B) 4- (2- (bencilamino)piridin-4-iloxi) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo Se agregó 4- (2~cloropiridin-4-iloxi) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo (0.100 g, 0.295 mmol, 1.0 eq) a una solución desgasificada de dppf.PdCl2 (Matrix Scientific, 0.011 g, 0.0148 mmol, 0.05 eq) , dppf (0.012 g, 0.022 mmol, 0.075 eq) , y NaOt-Bu (0.040 g, 0.414 mmol, 1.4 eq) en tolueno a temperatura ambiente . Bencilamina (0.045 mL, 0.414 mmol, 1.4 eq) se agregó a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a 80°C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HC1 1N y la solución se extrajo con CHC13 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 N NaOH (70 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µ?, malla 230-240, eluyendo con 2:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.020 g, 17%). RM -1!! (CDC13) d 7.80-7.90 (m, 1H) , 7.35-7.45 (m, 1H) , 7.19-7.24 (m, 3H) , 6.91-6.93 (m, 2H) , 6.59 (br m, 1H) , 6.10-6.20 (m, 1H) , 5.75 (br m, 1H) , 5.30-5.40 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 410 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 410.1880, encontrado: 410.1884.
C) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -N-bencilpiridin-2 -amina, sal de clorhidrato Se agregó HC1 anhidro en dioxano (4N, 2.00 mL, 8.00 mmol. 165 eq) a 4- (2- (bencilamino) iridin-4-iloxi) -3-5 fluorofenilcarbamato de ter-butilo (0.020 g, 0.0489 mmol, 1.0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio para proporcionar el compuesto del título (0.017 g. 100%) un sólido que se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 310 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 310.1356, encontrado: 310.1364. D) N1- (4- (2- (Bencilamino) piridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida Se agregó diisopropiletilamina (0.014 mL, 0.081 mmol, 3.5 eq) a una solución de sal de clorhidrato de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -N-bencilpiridin-2-amina (0.008 g. 0.023 mmol, 1.0 eq) , ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 0.005 g, 0.023 mmol, 1.0 eq) , y PyBroP (0.013. g, 0.028 mmol. 1.2 eq) en cloruro de metileno (1.0 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (YMC-ODS-A, C-18, S10, 30x500 mm, eluyendo con McOH acuoso al 20-90% con 0.1% de TFA, 30 minutos en gradiente) . Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, se neutralizaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con CHC13 (3x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0.0025 g, 45%) como un sólido. MS (ESI+) m/z 489 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 489.1738, encontrado: 489.1743. . Ejemplo 23 1- (3-Fluoro-4- (piridin-4 -iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 3-Fluoro-4- (piridin-4 -iloxi) bencenamina Se agregó hidruro de potasio (30%, 0.520 g, 3.90 mmol, 3.0 eq) a una solución de 2~.fluoro-4-aminofenol (Compuesto A del Ejemplo 20, 0.254 g. 2.00 mmol. 1.5 eq) en DMF (5.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, se agregó 4-cloro-piridina (Aldrich, 0.200 g, 1.30 mmol, 1.0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NaOH 1N y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1N acuoso (2 x 30 mL) seguido por LiCl acuoso al 10% (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido. RMN-1!! (DMSO-ds) d 8.44-8.46 (m, 2H) , 6.89-7.03 (m, 1H) , 6.87-6.88 (m, 2H) , 6.44-6.56 (m, 2H) , 5.51 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 205 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 205.0777, encontrado: 205.0775. B) 1- (3-Fluoro-4- (piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Se agregó cianato de plata (0.912 g, 6.08 mmol, 1.05 eq) a una solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0.794 mL, 5.79 mmol, 1.0 eq) en tolueno (16 mL) a temperatura ambiente protegido de la luz . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 60 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró (Acrodisc, PTFE 0.2uM) y la solución resultante de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.36 M, 0.75 mL, 0.27 mmol, 1.1 eq) se agregó a una solución de 3-fluoro-4- (piridin-4- iloxi) bencenamina (0.050 g, 0.245 mmoL 1.0 eq) en cloruro de metileno (2.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µ?, malla 230-240, eluyendo con 0-5% de MeOH en CHC13) para proporcionar el compuesto del título (0.043 g, 46%) como un sólido. RMN-1!! (DMSO-de) d 1 1.06 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) , 8.47 (s, 2H) , 7.77-7.80 (m, 1H) , 6.92-7.48 (m, 8H) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 384 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 384.1160, encontrado: 384.1147. Ejemplo 24 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 4- (4 -Amino-2-fluorofenoxi) -N-bencilpiridin-2 -amina Se agregó bencilamina (9.1 mL, 83.8 mmol, 20 eq) a 4- (2-cloropiridin- -iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 1.0 g, 4.19 mmol, 1.0 eq) , polvo de cobre (0.266 g, 4 19 mmol, 1.0 eq) y K2C03 (0.578 g, 4.19 mmol, 1.0 eq) en un .tubo sellado y la mezcla de reacción se calentó a 160 °C por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución acuosa saturada de cloruro sodio. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) , los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (YMC C-18 ODS-A S10 50 x 500 mm, eluyendo con McOH acuoso al 10-90% con 0.1% de TFA, gradiente 30 minutos) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del titulo (0.675 g, 52%) como un sólido. RMN-1!! (CD3OD) d 7.78-7.80 (m, 1H) , 7.28-7.30 (m, 5H) , 6.80-6.90 (m, 1H) , 6.52-6.55 (m, 2H) , 6.18-6.20 (m, 1H) , 5.87-5.88 (m, 1H) , 4.40 (S, 2H) ; MS (ESI+) m/z 310 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 310.1356, encontrado: 310.1360.
B) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina Hidróxido de paladio sobre carbón (10%, 0.050 g) se agregó a una solución de 4- (4~amino-2-fluorofenoxi) -N-bencilpiridin-2-amina (0.245 g. 0.790 mmol, 1.0 eq) en 5% HC02H- eOH (10 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno (de un globo) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h, se filtró a través de Celite5 y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm, McOH acuoso al 10-90% con 0.1% de TFA, gradiente 30 minutos) y Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con CHC13 (3 x 35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0.045 g, 26%) como un sólido. RMN-aH (CD30D) d 7.62-7.63 (m, 1H) , 6.77-6.82 (m, 1H) , 6.38-6.47 (m, 2H) , 6.09-6.11 (m, 1H) , 5.83-5.84 (m, 1H) ; S (ESI+) m/z 220 (M + H)+; HRMS(ESI+) calculado: 220.0886, encontrado: 220.0877. C) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Se agregó isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.362 M, 0.351 mL, 0.127 mmol, 1.3 eq) a una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2 -amina (0.022 g. 0.100 mmol, 1.0 eq) en cloruro de metileno (2.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 13 h a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck gel 40-63 µ?, malla 230-240, acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0.025 g. 64%) como un sólido. RMN-1!! (CD3OD) d 7.62-7.67 (m, 2H) . 7.23-7.29 (m, 2H) , 7.07-7.12 (m, 2H) , 6.95-6.99 (m, 2H) , 6.12-6.14 (m, 1H) , 5.86-5.87 (m, 1H) . 3.61 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 399 (M + H) + : HRMS (ESI+) calculado: 399.1269. encontrado: 399.1269. Alternativamente, se preparó el Ejemplo 24 de la siguiente manera A") 4-Cloropicolinamida Una mezcla heterogénea de ácido 4-cloropicolínico (TCI America, 5.4 g, 34.2 mmol, 1.0 eg) y cloruro de tionilo (30 mL) se calentó a 80°C por 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se trató con una solución de amoniaco en McOH (7N, 45 mL) en un baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos . El baño de hielo fue luego retirado y la reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó por 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante recristalización a partir de EtOAc para proporcionar el producto (5.14 g, 96%) como un sólido. RMN-1!! (D SO-d6) d 8.61-8.63 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.03-8.04 (m, 1H) , 7.76-7.83 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/zl57 ( + H)+.
B 1 ) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) icolinamida Una solución de 4-amino-2-fluorofenol (Compuesto A del Ejemplo 20, 0.81 g, 6.4 mmol . 1.0 eq) en DMF (6.5 mL) se trató con ter-butóxido de potasio (0.79 g, 7.1 mmol. 1.1 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora. 4-Cloropicolinamida (1.0 g, 6.4 mmol, 1.0 eq) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 110°C por 8 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se apagó con agua. La solución heterogénea resultante se filtró y el sólido material se lavó con agua. El sólido se trituró con una pequeña cantidad de McOH seguido por Et20. El sólido se filtró se secó a vacío para proporcionar el producto (1.3 g, 82%) como un sólido. RMN-XH (DMSO-d6) d 8.49-8.50 (m, 1H) . 8.12 (br s, 1H) , 7.71 (br s, 1H) , 7.35-7.36 (m, 1H) , 7.14-7.16 (m, 1H) , 7.01-7.06 (m, 1H) , 6.44-6.47 (m, 2H) , 5.53 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 248 (M + H) + .
C) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.29 M en tolueno, 54.9 mL, 15.9 mmol, 2.1 eq) se agregó a 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) picolinamida (1.86 g. 7.53 mmol, 1.0 eq) en DCM/DMF 10/3 (65 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 17 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo se volvió a disolver en CHC13. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la fracción orgánica separada, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con «- hexano/EtOAc 1/3, luego se eluyó el producto con 5% de McOH en CHC13) , y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para proporcionar el producto (2.2 g, 69%) como un sólido. RMN-^-H (DMSO-d6) d 11.07 (s, 1H) , 10.62 (S, 1H) , 8.54 (d, 1H, J = 5.60 Hz) , 8.16-8.19 (m, 1H) , 7.76-7.84 (m, 2H) , 7.35-7.49 (m, 5H) . 7.16-7.23 (m, 3H) , 3.76 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 427 (M + H) + . HRMS (ESI+) calculado: 427.1218, encontrado: 427.1214. D1 ) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Se agregó bis- (trifluoroacetoxi) -yodobenzeno (Aldrich, 3.09 g, 7.20 mmol, 1.4 eq) a una solución de 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (2.19 g, 5.14 mmol, 1.0 eq) , agua (0.241 mL, 13.4 mmol, 2.6 eq) y piridina (1.62 mL, 20 mmol, 3.9 eq) en DMP (20 mL) a TA y la mezcla de reacción se agitó por 5 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N y la solución acuosa se extrajo con Et20, desechando la capa orgánica. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Lic. Acuoso al 10%, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-5% de McOH en CHC13) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en THF (50 mL) se enfrió a 0°C y se trató con HC1 anhidro (4N, 10 mL; 40 mmol, 7.8 eg) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2h dando como resultado una solución heterogénea. La solución se filtró y el sólido se lavó con Et20, se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (1.38 g, 63%) como un sólido. RMN-1!! (DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 7.97-8.00 (m, 1H) , 7.83-7.90 (m, 3H) , 7.35-7.48 (m, 4H) , 7.15-7.21 (m, 2H) , 6.70-6.72 (m, 1H) , 6.16-6.17 (m, 1H) , 3.77 (s, 2H) ; S (ESI+) m/z 399 (M + H)+. HRMS (ESI+) calculado: 399.1269; encontrado: 399.1258. Análisis elemental para C2oHi6N403F21.0 HC1 0.22 H20 Calculado: C; 54.75, H; 4.01, N; 12.77, Cl ; 8.08. Encontrado: C; 54.75, H; 4.35, N 4.35, Cl; 8.06. Ejemplo 25 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-fluoro-5- meti1benzamida Se agregó diisopropiletilamina (0.035 mL, 0.200 mmol, 2.0 eq) a una solución de 4- (4-amino~2- fluorofenoxi) piridin- 2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24. 0.022 g. 0.100 mmol, 1.0 eg) , ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (Aldrich, 0.015 g, 0.100 mmol, 1.0 eq) , EDCI (0.021 g, 0.11 mmol, 1.1 eq) y HOBT (0.014 g. 0.100 mmol. 1.0 eq) en DMF (0.700 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 h, se apagó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con CHC13 (3x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (YMC ODS-A S10 30 x 500 mm, McOH acuoso al 30- 90% con 0.1% de TFA, gradiente 30 minutos) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con CHC13 (3 x 30 mL) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0.014 g, 40%) como un sólido. RM -1!! (CD30D) d 7.67-7.80 (m, 2H) , 7.36-7.45 (m, 3H) , 7.03-7.14 (m, 2H) , 6.14-6.16 (m, 1H) , 5.89-5.90 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 356 (M+ H)+; HR S (ESI+) calculado: 356.1211, encontrado: 356.1203. Ejemplo N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -N3- (4- f1uorofenilma1onamida Se agregó diisopropiletilamina (0.105 mL. 0.604 mmol, 3.3 eq) a una solución de 4- (4-amino-2- fluorofenoxi) piridin- 2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24. 0.040 g. 0.183 mmol, 1.0 eq) , ácido 3 - (4 -fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 0.054 g, 0.274 mmol, 1.5 eq) , y PyBroP (0.139 g, 0.298 mmol. 1.6 eq) en cloruro de metileno; (2.0 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la solución se extrajo con CHC13 (3x10 mL) ; Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck 40-63 µ?, malla 230- 240) , eluyendo con 0-6% de McOH en CHC13 para proporcionar el compuesto del título (0.056 g, 77%) como un sólido. RMN-^ (CD3OD) d 7.67-7.68 (m, 2H) , 7.48-7.52 (m, 2H) , 7.13-7.25 (m, 1H) , 7.10-7.12 (m, 1H) , 6.94-6.99 (m, 2H) , 6.16-6.17 (m, 1H) , 5.88-5.89 (m, 1H) , 3.30 (s, 2H) : MS (ESI+) m/z 399 ( - H+) ; HRMS (ESI+) calculado: 399.1269, encontrado: 399.1261. Ejemplo 27 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea Se agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0.017 mL, 0.126 mmol, 2.5 eq) a una solución de tiocianato de sodio (0.014 g, 0.176 mmol, 3.5 eq) en acetato de etilo (1.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de · reacción se agitó por 1.5 h para proporcionar isotiocianato de 2- (4-fluorofenil) etanoilo en solución (0.126 M) . 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 0.011 g, 0.050 mmol, 1.0 eq) se disolvió en cloruro de metileno (1.0 mL) y se agregó isotiocianato de 2- (4-fluorofenil) etanoilo (0.126 M, 0.50 mL, 0.063 mmol, 1.3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µ?, malla 230-240. eluyendo con 0-6% de McOH en CHC13) para proporcionar el compuesto del título (0.008 g, 38%) como un sólido. RMN-1!! (CD3OD) d 7.85-7.95 (m, 1H) , 7.67-7.69 (m, 1H) , 7.13-7.28 (m, 4H) , 6.95-7.00 (m, 2H) , 6.05-6.15 (m, 1H) , 5.90-5.91 (m, 1H) . 3.65 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 415 (M + H)+; HRMS (ESI+) calculado: 415.1040, encontrado: 415.1041. Ejemplo 28. 1- (3~Fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) piridin-4-iloxi) fenil) - 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) N- (3-Fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) iridin-4-iloxi-l~ óxido) fenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (2-cloropiridin-4-iloxi-l-óxido) -3- fluorofenil) acetamida (Compuesto B del Ejemplo 18, 62 mg, 0.21 mmol) , -fluoroanilina (47 mg, 0.42 mmol) , y 2-metoxietil-éter (91 mL) se calentó a 140°C por 15 min. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (20 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera (varias veces) , se secó (MgS04) , y se concentró a vacío para dar una mezcla 4:1 del compuesto del titulo y la piridina progenitora como un aceite café claro (45 mg, 58%) .
El producto se utilizó en el paso subsecuente sin ninguna purificación adicional. MS (ESI+) m/z 372.1 (M + H)+.
B) N- (3-Fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) iridin-4-iloxi) fenil) acetamida Una mezcla de N- (3 -fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino)piridin-4-iloxi-l-óxido) fenil) acetamida (45 mg) , polxmero de trifenilfosfina soportado (-3 mmol/g) sobre poliestireno (200 mg, Fluka) y DMF (3 mL) se calentó a 135°C por 48 h. La resina se filtró, se lavó con DMF y EtOAc . El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 30-80 de EtOAc en hexanos como el eluyente para dar el compuesto del titulo (22 mg, 51%) como un sólido rosado. RMN-^Í (DMSO-d6) d 10.24 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.03 (d, 1 H, J = 6.3 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J = 13.0.2.1 Hz) , 7.63-7.60 (m, 2H) . 7.36-7.29 (m, 2H) . 7.05 (dd, 1H, J = 9.1, 8.6 Hz) , 6.44 (dd, 1H, J = 5.5, 2.2 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 2 Hz) . 2.07 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 356.7 (M + H) + .
C) 4- (4 -Amino-2-fluorofenoxi) -N- (4-fluorofenil) piridin-2-amina Una mezcla de N- (3-fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) piridin-4-iloxi) fenil) acetamida (18 mg, 0.051 mmol) , 6 M HC1 (0.1 mL, 0.60 mmol) y McOH (1.5 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio luego se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a 3 vacío para dar el compuesto del título (14 mg, 88%) como una goma roja. R N^H (D SO-de) d 8.97 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 7.64 -7.60 (m, 2H) , 7.05 (dd, 2H, J = 9. 1, 8.8 Hz) . 6.97 (dd, 1H, J = 9.4, 8.8 Hz) , 6.51 (dd, 1H, J = 13.3, 2.6 Hz) . 6.40 (ddd, 2H, J = 9.0, 6.2, 2.1 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 5.44 (br s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 314.17 (M + H) + . D) 1- (3-Fluoro-4- (2- (4 - fluorofenilamino) iridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución 4 - ( 4 - amino- 2 - fluorofenoxi ) -N- ( 4 - ) - fluorof enil ) iridin- 2 - amina (11 mg, 0.035 mmol) en THE (1 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de isocianato de 2- (4-f luorof enil ) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 250 µ?? , 0.070 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró a vacio y el residuo se trituró con éter isopropilico para dar el compuesto del título (11 mg, 65%) como un sólido blanco. RMN- 1H (D SO-ds) d 11.04 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 13.3, 2.0 Hz) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.41-7.31 (m, 5H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 7.05 (dd,' 1H, J = 9.1, 8.5 Hz) . 6.43 (dd, 1H . J = 6.2, 2.1 Hz) , 6.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 3.74 (s, 2H) ; MS(ESI+) m/z 493.2 (M + H)+.
Ejemplo 29 N1- (4- (6- (4- (Benciloxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) -3· fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida A) N- (4- (6- (4- (Benciloxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (Compuesto B del Ejemplo 13, 281 rag, 1.00 mmol) , -Benciloxianilina (Aldric , 398 mg, 2.00 mmol)., y 2-metoxietil-éter (2 mL) se calentó a 160 °C por 45 min. La mezcla enfriada se trató con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . El extracto de EtOAc se lavó con salmuera (3 x 25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (200 mg, 22%) como un sólido morado. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-de) d 10.19 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J = 12.5. 2.0 Hz) , 7.44- 7.42 (m, 4H) , 7.38 (dd, 2H, J = 8.0, 6.9 Hz) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 6.98 (d, 2H. J = 9.0 Hz) , 6.07 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 2.05 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 445.13 (M + H)+.
B) 6- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -N- (4- (benciloxi) fenil) pirimidin-4 -amina Una mezcla de N-(4-(6-(4- (benciloxi) fenilamino) irimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (150 mg, 0.34 mmol) , HCl 6 (0.5 mL) y cOH (3 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se concentró para remover el MeOH y el residuo se trató con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (123 mg, 90%) como un sólido rosado . RMN-1!! (DMSO-de) d 9.37 (s, 1H) . 8.24 (s, 1H) . 7.46-7.31 (m, 7H) , 6.99-6.92 (m, 3H) , 6.48 (dd, 1H, J = 12.5. 2.7 Hz) , 6.39 (dd, 1H. J = 8.6. 2.7 Hz) , 5.97 (s, 1H) , 5.39 (br s, 2H) , 5.08 (s, 2H) ; S(ESI+) m/z 403.09 (M + H)+.
C) N1- (4- (6- (4- (Benciloxi) fenilamino) pirimidin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida El compuesto del título se preparó a partir de una 5 mezcla 6- (4-amino-2-fluorofenoxi) -N- (4- (benciloxi) fenil) pirimidin-4-amina (45 mg, 0.11 mmol), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1. 24 mg, 0.12 mmol), TBTU (48 mg. 0.15 mmol), DIPEA (0.26 mL, 0.15 mmol), y DMF (1 mL) utilizando un procedimiento similar descrito para la preparación del compuesto C del Ejemplo 1. El producto crudo se trituró con éter isopropílico para dar el compuesto del título (56 mg. 88%) como un sólido rosado . R N-1!! (DMSO-ds) d 10.47 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.77 (dd, 1H, J = 12.7. 2.0 Hz) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.46 (d, 4H, J = 7.3 Hz) , 7.40 (dd, 2H. J = 7. 6, 7.3 Hz) , 7.37-7.29 (m, 3H) , 7.17 (dd, 2H, J = 9.0, 8.3 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz) 6.09 (s, 1H) , 5.09 (S, 2H) , 3.49 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 582.3 (M + H)+. Ejemplo 30 1- (4- (6- (4- (Benciloxi) fenilamino) pirimidin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3 - (2- (4-fluorofenil) acetil) urea El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4-amino-2-fluorofenoxi) -N- (4- (benciloxi) fenil) irimidin-4-amina (Compuesto B del Ejemplo 29, 45 mg, 0.11 mmol) y una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11. 0.13 mmol) en THF utilizando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto E del Ejemplo 11. El producto crudo se trituró con éter isopropílico para dar el compuesto del título (58 mg. 90%) como un sólido rosado. RMN-1!! (DMSO-d5) d 11.02(s, 1H) , .54 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.24(s, 1H) . 7.70 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz) , 7.46-7.26 (m, 9H) . 7.18 (dd, 2H, J = 9. 6, 8.3 Hz) . 7.00 (d, 2H, J = 9.6 Hz) , 6.11 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 582.3 ( + Hf) . Ejemplo 31 Ir (3-Fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) irimidin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) N- (4- (2-Cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida Una mezcla de 2 , 4-dicloropirimidina (Aldrich, 1.5 g, 10.0 mmol) , N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) acetamida (0.85 g, 5.0 mmol) , K2C03 (0.76 g. 5.5 mmol), y CHaCN (100 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secó ( gS04) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 30% de EtOAc en hexanos hasta 100% de EtOAc para dar el compuesto del título (1.1 g, 78%) como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-dg) d 10.22 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J = 12.6, 2.4 Hz) , 7.34-7.26 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) .
B) N- (3-Fluoro-4- (2- (4 -fluorofenilamino)pirimidin-4-iloxi) fenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida (100 mg, 0.36 mmol), 4-fluoroanilina (Aldrich, 40 mg. 0.36 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter para dar un sólido gris . El producto se disolvió en McOH, se trató sobre gel de sílice (150 mg) y la mezcla se concentró hasta sequedad. El compuesto se concentró sobre gel de sílice y se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó primeramente con EtOAc luego con McOH/ HOH 100:1 en cloruro de metileno para dar el compuesto del titulo (40 mg, 31%) como un sólido blanco. RMN-^H (DMSO-de) d 10.19 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.71 (d, 1H. J = 12.7 Hz) , 7.40 (s, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H), 6.86 (dd, 2H, J = 8.3, 8.3 Hz) , 6.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 2.05 (s, 3H) ; S (ESI+) m/z 357.13 (M + H) + .
C) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -N- (4-fluorofenil) pirimidin-2 -amina Una mezcla de N- (3-fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) pirimidin-4-iloxi) fenil) acetamida (32 mg, 0.09 mmol) , HC1 6 Mi (0.2 mL) y McOH (2 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 30-40 de EtOAc en hexanos que contenía 1% de Et3N dio el compuesto del título (15 mg, 46%) como un sólido blanco. RM -1!! (DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.43 (br s. 2H) , 6.92-6.85 (m, 3H) , 6.45 (dd, 1H, J = 13.5, 2.1 Hz) , 6.38-6.35 (m, 2H) , 5.35 (br s, 2H) . S (ESI+) m/z 315.17 (M + H)+. D) 1- (3-Fluoro-4- (2- (4-fluorofenilamino) pirimidin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil)urea Una solución de 4- (4 -amino-2-fluorofenoxi) -N- (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina (10 mg, 0.032 mmol) en THF (1 mL) se enfrió en un babo de hielo y se trató con una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 228 µ??, 0.064 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter isopropilico para dar el compuesto del título (15 mg, 93%) como un sólido blanco. RM -hí (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.76 (dd, 1H, J = 13.5, 2.1 Hz) , 7.43 (br S, 2H) , 7.46-7.35 (m, 6H) , 7.18 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz) , 6.57 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 3.76 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 492.? (M + H) + .
Ejemplo 32 1- (2- (4-Fluorofenil) acetil) -3- (4- ( (2- (piridin-2- ilamino) tiazol-5-il)metilamino) fenil) tiourea A) N1- ( (2- (Piridin-2 -ilamino) tiazol-5-il)metil)bencen-l,4-diamina Una solución de 2- (piridina-2-ilamino) -tiazol-5-carbaldehído (0.10 g, 0.49 mmol, WO2004/001059) , bencen-1,4-diamina (0.105 g, 0.97 mmol) y trietilsilano (0.19 mL, 1.2 mmol) en CH2C12-TFA (3:1,4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio . La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo que contenía el compuesto del título junto con el aldehido inicial y bencen-1 , -diamina se llevó directamente al siguiente paso. B) 1- (2- (4-Fluorofenil) acetil) -3- (4- ( (2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-il) metilamino) fenil) tiourea Cloruro de 4-fluorofenilacetilo (7.4 L, 0.053 mmol) se agregó a una suspensión de NaSCN (4.5 mg, 0.055 mmol) en EtOAc (0.5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Esta mezcla se agregó luego a una solución de la mezcla anterior obtenida en A (14.5 mg) en cloruro de metileno (0.5 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando un gradiente elución de 2-5% de McOH-CHCl3 para dar el compuesto del título (2 mg) como una película anaranjada. S (ESI+) m/z 493.2 (M + H)+. Ejemplo 33 1- (4- (3-Etilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3 -yodopiridina Una mezcla de -cloro-3 -yodopiridina (1.50 g, 6.30 mmol, preparado de acuerdo a Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 7, 4254-4261.), 2 -fluoro-nitrofenol (Lancaster, 2.0 g, 12.7 mmol), DIPEA (5 mL) y MP (10 mL) se calentó a 150°C. Después de 12 h, se agregó más 2-fluoro- nitrofenol (0.50 g, 3.18 mmol) a la mezcla de reacción y el calentamiento se continuó por 4 h. Los componentes más volátiles fueron eliminados a vacío a 75 °C, el residuo se trató con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando 0-100 % de cloruro de metileno/hexanos luego 2% de cOH/cloruro de metileno dio el compuesto del título (1.0 g, 43%) como un sólido amarillo. RMN-1!-. (DMSO-ds) d 8.96 (s, 1H) , 8.47 (d, 2H, J = 5.5 Hz) , 8.44 (dd, 1H,J = 2.7, 9.2 Hz) , 7.49 (dd, 1H, J = 8. 8, 8.2 Hz) , 7.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; S (ESI+) : m/z 361.05 (M + H)+.
B) 4- (2-Fluoro-4-nitro£enoxi) -3 -vinilpiridina Una solución de 4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) -3-yodopiridina (200 mg. 0.56 mraol) , tributilvinilestaño (212 mg. 0.67 mmol) en DMF (1 raL) se trató con CsF (169 mg. 1.12 mmol) seguido por (Ph3P)4Pd (36 mg, 0.031 mmol) y Cul (10 mg, 0.056 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C por 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (15 mL) y agua (10 mL) , se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de Celite°. La torta de filtro prensa se lavó con cloruro de metileno/EtOAc 1:1 y los lavados se combinaron con el filtrado. La solución se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar un aceite café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 0-2 de NeOH/cloruro de metileno para dar un producto semipuro. El producto se trató con 2 HCl/Et20 (10 mL) y el derivado clorhidrato precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 y EtOAc hasta obtener un sólido amarillo (145 mg, 87%) . RMN^H (D SO-de) d 9.1 1 (s, 1H) , 8.64 (s,- 1H) . 8.51-8.48 (m, 1H) . 8.24 (d, 1H.J = 7.7 Hz) , 7.83-7.79 (m, 1H) , 7.28 (d, 1H, J = 6.0 Hz) . 7.02-6.95 (m, 1H) . 6.24 (d, 1H, J = 17.6 Hz) , 5.68 (d, 1H, 11.5 Hz) ; S (ESI+) : m/z 261.18 (M + H) + . La sal anterior de clorhidrato se convirtió a la base libre como sigue: El clorhidrato de piridina (230 mg) se agitó con NaHC03 (25 mL) y EtOAc (20 mL) hasta la homogeneidad y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El compuesto del título (190 mg) se obtuvo como un aceite amarillo .
C) 4- (3-Etilpiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-vinilpiridina (80 mg, 0.30 mmol) en EtOAc/MeOH 1:1 (2 mL) se hidrogenó sobre 10 de paladio-carbono (30 mg) por 1 h utilizando H2 de un globo de látex. Se agregó Pt20 (10 mg) a la mezcla y la reacción continuó por 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (50 mg, 63%) como un aceite amarillo.
RMN-1!! (DMSO-dg) d 8.33 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.96 (dd, 1H. J = 8.7. 9.1 Hz) , 6.50 (dd, 1H, J = 2.0, 13.7 Hz) , 6.56 (d, 1H.J = 5.6 Hz) , 6.41 (dd, 1H, J = 2.5, 6.1 Hz) , 2.69 (q, 2H, J=7.6 Hz) , 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz) . D) 1- (4- (3-Etilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Una solución de 4- (3-etilpiridin~4-iloxi) -3- fluorobencenamina (23 mg, 0.10 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con una solución 0.3 M de isocianato de 2- (4- fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.33 mL. 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h . La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter isopropí lico/EtOAc 1:1 para dar un sólido amarillo. El producto se trató con metanol absoluto (1 mL) y HC1 2M/Et20 (1 mL) , se agitó a temperatura ambiente por 5 min y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (15 mg . 36%) como un sólido amarillo pálido. H NMR (DMSO-40 8 11.04 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 8.41 1H) , 8.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz ) . 7.76 (dd, 1H. J = 2.0. 12.7 Hz) , 7.40 - 7.28 (m, 4H) , 7.19-7.14 (m, 3H) , 6.54 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 2H) , 2.72 (g, 2H, J = 7.6 Hz) , 1.23 3H, J = 7.6 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 412.20 ( + H)+.
Ejemplo 34 1- (4- (2-Amino-3-etilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) Ester ter-butilico del cido (4-cloro-3-yodopiridin-2-il) -carbámico Una solución de éster ter-butllico del ácido (4-cloro-piridin-2-il) -carbámico (CB Research & Development Inc., 5.0 g, 22.0 mmol) , TMEDA (8 mL) en THF anhidro (100 mL) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -70°C, y se trató gota a gota con n-BuLi 2.5 M en hexanos (22.0 mL, 54.8 mmol) en un periodo de 30 min. La mezcla se agitó a -70 °C por 1 h luego se trató gota a gota con una solución de I2 (14 g, 110 mmol) en THF anhidro (16 mL) a -70°C. Después de que se completó la adición, la reacción se agitó a -70°C por 30 min luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de sulfito ácido de sodio (16 g) en H20 (100 rtiL) y se agitó por 30 min, luego se extrajo con EtOAc . El extracto se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-5 de McOH /cloruro de metileno para dar el compuesto del título (5.8 g, 78%) como un sólido blanco. R N-1!! (DMSO-ds) d 9.46 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.46 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 1.44 (s, 9H) ; MS (ESI") : m/z 352.99 ( M-H) " .
B) 4-Cloro-3-yodopiridin-2-amina Una suspensión de éster ter-butílico del ácido (4 -cloro-3-yodo-piridin-2-il) -carbámico (5.6 g. 15.8 mmol) en 48 ácido bromhídrico se calentó a 100 °C por 10 min para dar una solución clara. La mezcla se enfrió, se trató con hielo triturado y se alcalinizó con NaOH 6M. El producto precipitado se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó con H20 y se succionó parcialmente sobre el embudo para dar un sólido blanco. El producto se disolvió en THF y la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (3.7 g, 93%) como un sólido blanco. RM -XH (DMSO-d6) d 7.84 (d, 1H.J = 5.1 Hz) , 6. 73 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.51 (br s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 254.97 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina Una mezcla de 4-cloro-3-yodopiridin-2-amina (3.6 g, 14.2 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (Lancaster, 4.5 g, 28.4 mmol) , DIPEA (3.6 mL, 20.7 mmol) y NMP (8 mL) se colocó en un recipiente de vidrio a presión y se calentó rápidamente a 170°C y el calentamiento continuó por 18 h. Los componentes volátiles se destilaron bajo presión reducida y el residuo viscoso se vació en hielo-agua (150 mL) . La mezcla se sonicó por 15 min con el fin de romper el sólido gomoso y el pH de la mezcla se ajustó a 7.5 con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. El sólido se recolectó mediante filtración a vacio, se lavó con agua, se secó parcialmente por succión sobre el embudo. El sólido parcialmente seco se suspendió en tolueno (150 mL) y la mezcla se concentró a vacio y el proceso se repitió 3 veces para dar un sólido café. El producto se disolvió en McOH (150 mL) , se trató con HC1 4M/1, 4-dioxano (8 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 5 min y luego la mezcla se concentró a vacio. El clorhidrato obtenido así se lavó y trituró con EtOAc y se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, y luego se secó (sulfato de magnesio) . La solución de EtOAc se trató con carbón mineral activado, se agitó a temperatura ambiente por 10 min y el carbón mineral se filtró. La solución se concentró a vacio para dar el compuesto del título (3.9 g, 74%) como un sólido amarillo. RMN-^-H (DMSO-ds) d 8.39 (dd, 1H, 7 = 2.5, 10.7 Hz) . 8.12 (dd, 1H, J = 1.5, 9.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz) , 6.40 (br s, 2H) , 6.18 (d, 1H, J = 5.6 Hz) .
D) 4- (2-Fluoro~4-nitrofenoxi) -3 -vinilpiridiii-2 -amina El compuesto del título se preparó a partir de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridin~2-amina y tributilvinilestaño vía una reacción de acoplamiento de Stille de la misma manera que se describe en el Paso B del Ejemplo 33. RMN-^H (D SO-d6) d 8.35 (dd, 1H, J = 10.7.3.1 Hz) , 8.09 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.31-7.15 (m, 1H) , 6.54 (dd, 1H, J = 17.8, 11.7 Hz) , 6.24 (br s, 2H) , 6.20 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.71 (d, 1H, J = 17.8 Hz) , 5.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 276.17 (M + H) + .
E) 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3 -vinilpiridin-2 -ilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-vinilpiridin-2-amina (60 mg, 0.22 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mL) y alcohol ter-butílico (1.5 mL) se trató con Boc20 (140 mg, 0.64 mmol) y se calentó a 65 °C por 5 h. La mezcla se enfrió, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 para dar el compuesto del titulo (50 mg, 60%) como un sólido amarillo. RMN^H (DMSO-d6) d 9.37 (s, 1H) , 8.41 (dd, 1H, J = 10.7. 2.5 Hz) , 8.22 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.42 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.86 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 6.58 (dd, 1H, J = 17.8, 11.7 Hz) , 5.82 (d, 1H, J = 16.3 Hz) , 5.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 1.42 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 376.18 (M + H)+.
F) 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) - 3 -etilpiridin-2 -ilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- vinilpiridin-2~ ilcarbamato de ter-butilo (48 mg, 0.13 mmol) se hidrogenó sobre 10 de paladio-carbono (10 mg) y Pt20 ( 5 mg) por 1.5 h utilizando H2 de un globo de caucho. La mezcla se filtró a través de Celite0 y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (40 mg, 89%) como un sólido amarillo pálido. RMN^H (DMSO-ds) d 9.04 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz) , 6.50 (dd, 1H.J = 2.5, 13.2 Hz), 6.41 (dd, 1H, J = 2.5, 9.4 Hz) , 6.36 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.44 (s, 2H) , 2.67-2.62 (m, 2H) . 1.43 (s,9H), 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; MS(ESI+) : m/z 348.22 (M + H)+.
G) 3-etil-4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-2 -ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4- amino-2-fluorofenoxi) -3-etilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (20 mg, 0.058 mraol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (232 µ??, 0.070 mmol) en THF de la misma manera que el Paso D del Ejemplo 33. MS (ESI+) : m/z 527.31 (M + H)+. H) 1- (4- (2-Amino-3-etilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Una solución de 3-etil-4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (16 mg, 0.03 mmol) se disolvió en THF anhidro (0.5 mL) y se trató con HC1 4 M/l , 4-dioxano (1.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se concentró a vacío y el producto se purificó mediante HPLC preparativa método A para dar el compuesto del título (5 mg. 36%) como un sólido blanco. RMN-hí ' (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.6 (a, 1H) . 7.80-7.79 (m, 4H) . 7.43 - 7.33 (m, 4H) , 7.16 (dd, 2H. J = 8.9. 8.9 Hz) , 6.19 ( d. 1H, J = 7.1 Hz) . 3.73 (s, 2H) . 2.71 -2.66 (m, 2H) , 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 427.18 (M + H)+. Ejemplo 35 1- (4- (3- (2- (4-Aminociclohex-l-enil) etinil) iridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil} acetil) BocHN A) trifluorometansulfonato de 4- (ter-butoxicarbonil) ciclohex-l-enilo Una solución de N-Boc-4-aminociclohexanona (Astatech Inc., 213 mg, 1.0 mmol) en THF (7 mL) se enfrió a -70 °C y se trató con una solución 0.5 M de KHMDS en tolueno (2.4 mi, 1.2 mmol) . La mezcla se agitó a -70 °C por 20 min, se trató gota a gota con una solución de feniltrifluorometansulfonimida (392 mg, 1.1 mmol) en THF (4 mL) y se agitó a -70 °C por 25 min. La mezcla se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con EtOAc, se lavó con carbonato ácido de sodio al 10 y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 10-25 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (180 mg, 52%) como un sólido blanco. R N-1!! (DMSO-d6) d 5.68 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H) . 3.82 (s, 1H) , 2.68-2.25 (m, 3H) , 2.22-1.89 (m, 2H) , 1.87-1.63 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) .
B) 4- (2- (trimetilsilil) etinil) ciclo ex-3 -enilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- (ter-butoxicarbonil) ciclohex-l-enil trifluorometansulfonato (170 mg. 0.49 mmol) , trimetilsililacetileno (138 L. 0.98 mmol), Et3N (0.68 mL) y THF (8 mL) en un matraz de reacción se purgó con argón y se trató a su vez con Cul (14 mg, 0.072 mmol) y (Ph3P)4Pd (27 mg, 0.024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 25 min, y luego se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-25 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (116 mg. 81%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-d6) d 6.06 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H) . 3.76(s, 1H) , 2.46 (d, 1H. J = 18.8 Hz) , 2.36-2.14 (m, 2H) , 2.00-1.78 (m, 2H) , 1.66-1.50 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 0.27-0.05 (m, 9H) . SocHN C) 4 -etinilciclohex-3 -enilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4- (2- (trimetilsilil) etinil) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo (112 mg, 0.38 mmol) en THF se enfrió a -15°C, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (Aldrich, 440 L, 0.44 mmol) y la mezcla se agitó a -15°C por 40 min. La mezcla se trató con Na2C03 al 5 (25 mL) y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con Na2C03 al 5% y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (83 mg, 99%) como un aceite café. RMN-^ (DMSO-d6) d 6.09 (s, 1H),4.51 (s, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 2.82 (s, 1H) , 2.47(d, 1H, J = 18.3 Hz) , 2.35- 2.16 (m,2H), 2.04-1.79 (m,2H), 1.72-1.51 (m, 1H) , 1.43(s,9H).
D) 4- (2- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3-il) etinil) ciclohex-3 -enilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 130 mg, 0.36 mmol) y N-Boc-4-etinilciclohex-3-enamina (80 mg. 0.36 mmol) en THF anhidro (2 mL) se trató con Et3N (2 mL) y se desgasificó por vacío/purga de argón. La solución se trató con tetrakistrifenilfosfina-paladio (20 mg, 0.0018 mmol) y Cul (10 mg, 0.054 mmol) y luego se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se enfrió y se dividió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y EtOAc. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0- 40 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (124 mg, 76%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-ds) d 8.68 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.43 (dd, 1H, .7 = 2.5, 10. 7 Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz) , 7.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 6.04- 6.00 (m, 1H) , 3.48-3.35 (m, 1H), 2.36 - 2.25 ( m, 1H) , 2.17 - 2.04 (m,2H), 2.03 -1.89 (m, 1H) , 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 454.27 (M + H) +.
E) 4- (2- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-11) etinil) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- (2 - (4- (2-f luoro-4-nitrofenoxi ) piridin- 3 - il ) etinil ) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo (110 mg, 0.24 mmol) , polvo de' hierro, malla aprox . 325 (150 mg, 2.7 mmol) , cloruro de amonio (280 mg, 5.3 mmol) , DMF (1 mL) , H20 (1 mL) y EtOH (1 mL) se calentó a 100°C por 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® utilizando DMF para lavar la torta de filtro prensa el filtrado se alcalinizó a pH 8 con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (105 mg) el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional. MS (ESI+) : m/z 424.27 (M + H) + .
F) 4- (2- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-3 -il) etinil) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo Una solución de 4- (2- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) etinil) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.12 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 mL) se trató con una solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.8 mL, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. Los solventes se evaporaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10-60 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (50 mg, 69%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMS0-d6) d 11.03 (s, 1H) , 10.57 (S, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.78 (dd, 1H, J = 1.8, 13.1 Hz) , 7.41 - 7.29 (m, 3H) , 7.16 (dd, 3H, J = 8.6, 8.6 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 6.70 (d, 1H. J = 5.7 Hz) . 6.13 - 6.08 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.51 - 3.41 (m, 1H) . 2.38 - 2.27 (m, 1H) , 2.27-2.20 (m, 2H) , 1.82-1.72 (m, 1H) , 1.54-1.28 (m, 2H) . 1.37(s, 9H) ESI MS) : m/z 603.24 (M + H) + . G) 1- (4- (3- (2- (4-Aminociclohex-l-enil) etinil) piridin-4 - iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato Una solución de 4- (2- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-3 -il) etinil) ciclohex-3-enilcarbamato de ter-butilo (40 mg, 0.066 mol) en anhidro 1,4-dioxano (2 mL) se enfrió a -10°C y se trató con HC1 4 M/l, 4-dioxano (4 mL) . La mezcla se agitó a -5 °C por 2.5 h luego a TA por 1 h . La mezcla se concentró a vacío sin calentamiento para dar el compuesto del título (32 mg, 84%) como un sólido amarillo . R ^H (DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H) . 10.61 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2. 0Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 12.7. 2.0 Hz) , 7.46-7.38 (m, 1H) , 7.35 (dd, 1H, J = 8. 6, 5.6 Hz), 7.19- 7.13 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.17 (s, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.73-3.62 (m, 2H) . 3.62-3.54 (m, 1H) , 3.34-3.22 (m, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 1.99-1.96 (m, 1H) , 1.71-1.66 (m, 1H) ; MS (ESI+) : m/z 503.12 (M + H)+.
Ejemplo 36 1- (4- (3- (3- (3- (Aminometil) azetidin-l-il) prop-l-inil) piridin- 4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclor idrato A) 3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-l-ol Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33. 300 mg, 0.83 mmol) , propargilalcohol (Aldrich, 145 L, 2.50 mmol), Et3N (2 mL) y THF anhidro (2 mL) se desgasificó mediante vacío/purga de argón y se trató con Pd(Ph3P)4 (31 mg, 0.027 mmol) y Cul (10 mg, 0.054 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón por 10 min, se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (25 mL) y H20 (20 mL) . La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 0-3 % de McOH/cloruro de metileno para dar el producto deseado (185 mg, 77%) como un sólido amarillo pálido. R N^H (DMSO-d6) d 8.69 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.43 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5 Hz) , 8.17 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.57 (t, 1H. J =8.6 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.40 (t, 1H, J = 6.1), 4.28 (d, 2H. J = 6.1 Hz) : MS(ESI+): m/z 289.13 (M + H)+.
B) (1- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) azetidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo Una solución de 3- (4- (2-fluoro-4- nitrofenoxi) piridin-3 -il)prop-2-in-l-ol (43 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (45 µ??, 0.26 mmol) en THF anhidro (1.5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de metansulfonilo (15 mg, 0.11 mmol) en porciones. Después de agitar a 0°C por 1 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con D F (1.0 mL) , DIPEA (45 µ??, 0.26 mmol) y áster ter-bu-tilico del ácido azetidin-3-ilmetil-carbámico (Beta Pharma Inc. 145 mg, 0.78 mmol) y se agitó a TA por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 1- 5 de McOH/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 48%) como un aceite incoloro. RMN-1!! (DMSO-dg) d 8.74 (s, 1H) . 8.51 (d, 1H,, J = 5. 6Hz) , 8.41 (dd, 1H.J = 10. 7, 2.5 Hz) , 8.15 (d, 1] J = 9.2 Hz) , 7.53 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.09 (d, 1H. J = 6 Hz) , 6.86 (t, IH, J = 5.6 Hz) , 3.39 (s, 2H) , 3.24-3.14 (r 2H) , 3.07-2.98 (m, 2H) . 2.94- 2.87 (m, 2H) , 2.37-2.26 (m, 1H 1.33 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 401.20 (100), [ (M-C4H9) ]+; m, 457.20 (25). (M + H)+.
C) (1- (3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) prop-2-inil) azetidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó mediante la reducción de (1- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3- il)prop-2-inil) azetidin-3-il) metilcarbamato de ter-butilo (30 mg. 0.66 mmol) de la misma manera que en el Paso E del Ejemplo 35 utilizando Polvo de hierro (50 mg. 0.091 mmol) y NH4C1 (96 mg, 1.82 mmol) . El producto se utilizó en reacciones subsecuentes sin ninguna purificación. MS(ESI+): m/z 371.24 (100), [ (M~C4H9) ]+; m/z 427.27 (25), ( + H)+.
D) (1- (3- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3 -il) prop-2-inil) azetidin-3 -il) metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de (1- (3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) iridin-3-il) rop-2- inil) azetidin-3-il) metilcarbamato de ter-butilo (25 mg, 0.059 mmol) y una solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.37 mL, 0.11 mmol) de la misma manera que el Paso D del Ejemplo 33 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg. 57%) . R -^-H (DMSO-d6) d 11.04 (s, 1H) . 10.58 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.78 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.40 - 7.33 (m, 4H) , 7.16 (dd, 2H. J = 8.8. 8.9 Hz) , 6.89 - 6.87 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 3.73 (S, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.26-3.24 (m, 2H) , 3.07-3.04 (m, 2H) , 2.98 - 2.96 (m, 2H) , 2.38 -2.35 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) ; MS (ESI+ ) : m/z 606.26 (M + H) +.
E) l-(4-(3-(3-(3 - (Aminometil) azetidin-l-il)prop-l- inil ) iridin- 4 - i loxi ) -3 - fluorofenil ) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de triclor idrato El (1- (3- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- f luorof enil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3-il) rop-2 - inil ) azetidin- 3 - il ) metilcarbamato de ter-butilo (20 tng . 0.033 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) y se 'trató con TFA (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar la sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en metanol absoluto y se trató con 1.0 M HCl/éter se agitó por 5 rain y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (9 mg, 45%) como un sólido blanco. R N- 1H (DMSO-d6) d 11.07 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.96 (m, 1H) . 8.61 - 8.52 (m, 1H) , 8.36 - 8.25 (s, 2H) , 7.82 (d, 1H, J = 12.2 Hz) . 7.45 - 7.42 (ra, 2H) , 7.37 - 7.33 (ra, 2H) , 7.18-7.14 (m, 2H) . 6.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.48 (s, 2H) , 4.27 - 3.98 (m, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.30 - 3.20 (m, 1H) , 3.16 -3.00 (m, 2H) : MS(ESI+) : m/z 506.18 (M + H)+. Los Ejemplos 37-40 se prepararon de una manera similar a aquella que se describe en el Ejemplo 36.
Ejemplo 37 1- (4- (3- (3- (3-¿_minoazetidin-l-il)prop-l-inil)piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclorhidrato MS (ESI+) : m/z 492.17 (M + H) + Ejemplo 38 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (piperazin-l-il) prop-l-inil) piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetiDurea, sal de triclorhidrato RMN-1!! (DMSO-de) d 11.07 (s, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 9.44 (s, H) , 8.91 (s, 1H) , 8.50 (d, IR, J = 6.2 Hz) , 7.84- 7.78 (m, H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H, J = .8 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 6.2 Hz) , 4.26 (s, 2H) , 3.75 (s, H) , 3.34 (br s, 4H) , 2.49 (br s, 4H) ; MS (ESI+) : ra/z 506.23 (M + H) + .
Ejemplo 39 1- (4- (3- (3- (4-Aminopiperidin-l-il) prop-l-inil) iridin-4- iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclorhidrato RM -XH (DMSO-ds) d 11.07(s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H, .7 =6.1 Hz) , 8.31 (s, 2H) , 7.80 (dd, 1H, J = 2.2, 12.7 Hz) , 7.44 - 7.33 (m, 4H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 4.40 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) r 3.64 - 3.60 (m, 2H) , 3.34 - 3.22 (m, 1H) , 3.19 - 3.13 (m, 2H) , 2.16 -2.13 (m, 2H) , 1.99 -1.88 (m, 2H) ; MS(ESI+) : m/z 506.23 ( + H) + . Ejemplo 40 (±) -1- (4- (3- (3- (3 -Aminopirrolidin-l-il) prop-l-inil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclorhidrato RMN-1!! (DMSO-dg) d 11.08 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) . 8.54 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 12.7 Hz) , 7.43 (s, 2H) , 7.37 - 7.33 (m, 2H) , 7.16 -7.14 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.62 (s, 2H) , 4.06 - 3.87 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70 - 3.55 (m, 3H) , 3.49 - 3.44 (m, 2H) , 2.25 - 2.08 (m, 1H) ; MS (ESI+) : m/z 506.22 (M + H)4" . Ejemplo 41 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- ( (3R,4R) -3 -hidroxi-4 - (pirrolidin-1- il)pirrolidin-l-il)prop-l-inil)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) cetil) urea, sal de triclorhidrato A) (3R,4R) -1- (3- (4- (2 -Fluoro-4 -nitrofenoxi) piridin- 3 -il) prop-2 -inil) -4- (pirrolidin-l-il)pirrolidin-3-ol Una solución de 3- (4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) iridin-3- il) rop-2-in-l-ol (Compuesto A del Ejemplo 36, 43 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (45 µ?_, 0.26 mmol) en THF anhidro (1.5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de metansulfonilo (15 mg, 0.11 mmol) en porciones. Después de agitar a 0°C por 1 h, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con DMF (1.0 mL) , DIPEA (45 L, 0.26 mmol) y (3R,4R)-4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3-ol (Lexicón Pharmaceutical Corp., 94 mg, 0.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-1.5 % de McOH/cloruro de metileno para dar el compuesto del título (38 mg, 59%) como un aceite café. RMN-1!! (DMSO-de) d 8.72 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.40 (dd, 1H, J = 10.7. 2.5 Hz) , 8.14 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.43 (t, 1H. J = 8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.99-4.81 (m, 1H) , 4.11-4.10 (m, 0.5H), 3.92-3.84 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 3.59-3.50 (m, 0.5H), 3.16-3.15 (m, 1H) , 2.79-2.75 (m, 1H) , 2.60-2.32 (m, 4H) , 1.70-1.59 (m, 4H) ; MS (ESI+) : m/z 427.24 (M + H) + .
B) (3R,4R) -1- (3- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) piridin-3- il) prop-2 -inil) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3-ol Una mezcla de (3R, 4R) ~1- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3 -ol (35 mg, 0.082 mmol) , DMF (1 mL) , EtOH (1 mL) y agua (1 mL) se trató con polvo de hierro (67 mg, 1.2 mmol, 2.4 mmol) y se calentó a 100°C por 45 min. La mezcla se filtró a través de Celite®, se alcalinizó con carbonato ácido de sodio y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar la anilina cruda (16 mg, 50%) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional . MS (ESI+) : m/z 397.28 (M + H) + . C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- ( (3R,4R) -3 -hidroxi-4 - (pirrolidin-l-il) pirrolidin-l-il) prop-l-inil) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2-(4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de (3R,4R)-1- (3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3 -il) prop-2-inil) -4- (pirrolidin-1 -il)pirrolidin-3-ol (16 mg, 0.04 mmol) y una solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.13 mL, 0.04 mmol) de una manera similar a aquella del Paso D del Ejemplo 33. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) se convirtió a la sal de clorhidrato de la misma manera que en el Paso E del Ejemplo 36, para dar el compuesto del título (9 mg, 33%) como un sólido blanco. RMN-^-H (DMSO-ds) d 11.06(s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H. J = 6.1 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 12.2 Hz) , 7.45 - 7.40 (m, 4H) , 7.33 - 7.28 (m, 4H) , 7.16 (dd, 2H. J = 9.2, 8.6 Hz) , 6.80 (d, 1H. J = 6.1 Hz) , 4.64 (s, 1H) , 4.34 (s, 2H) . 3.84 - 3.70 (m, 4H) , 2.70 - 3.55 (m, 2H) . 3.55 -2.98 (m, 3H) , 2.08 - 1.92 (m, 2H) , 1.92 - 1.75 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 576.25 (M + H)+. Ejemplo 42 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (pirrolidin-l-il) acetamxdo) prop-1-inil) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil)urea, sal de diclorhidrato A) N-Boc-propargilamina Dicarbonato de di-ter-butilo (21.8 mg, 100.0 mmol) se disolvió en THF (25 mL) y la solución se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con una solución de propargilamina (Aldrich. 5.0 g, 90.0 mmol) manteniendo la temperatura debajo de 15 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h, luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en hexanos y se filtró a través de una Columna de gel de sílice utilizando 0-100% cloruro de metileno/hexanos para eluir el producto. El eluyente que contenía el producto se concentró a vacío para dar un aceite incoloro el cual se disolvió en hexanos (150 mL) y se enfrió a 0°C para dar cristales blancos. Los cristales se recolectaron mediante' filtración y se secaron a vacío para dar el compuesto del título (10.5 g, 75%). RMN-1!. (CDCI3) d 4.75 (s, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 2.25-2.24 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) .
B) 3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il) prop-2- inilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de A-Boc- propargilamina (98 mg, 0.63 mmol) y 4- (2-fluoro-4- nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 150 mg, 0.42 mmol) vía una reacción de acoplamiento cruzado de Sonagashira utilizando Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0.008 mmol) y Cul (1.5 mg, 0.008 mmol) en Et3N / THF 1:1 (3 mL) de acuerdo al Paso C del Ejemplo 35. El compuesto del título (124 mg. 76%) se obtuvo como un aceite rojo. RMN-1H (DMS0-d6) d 8.66 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.40 (dd, 1H, 7 = 2.5, 10.7 Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J = 8.1, 8.6 Hz) . 7.33-7.30 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.95 (d, 2H, J = 5.6 Hz) , 1.35 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 388.21 (M + H)+.
C) 3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-l-amina Una solución de 3- (4- (2-fluoro-4- nitrofenoxi) piridin-3 -il) prop-2 -inilcarbamato de ter-butilo (300 mg, 0.78 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se trató con TFA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente, por 45 min. La mezcla se concentró a vacio y el solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se separó y se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo (180 mg, 80%) como un aceite rojo. RMN-1!! (D SO-d6) d 8.65 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.43 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5 Hz) , 8.17 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.54 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.49 (S, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 288.17(M + H)+.
D) N- (3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) - 2- (pirrolidin-l-il) acetamida Una solución de 3- (4- (2-fluoro-4- nitrofenoxi) piridin-3-il)prop-2-in-l-amina (80 mg, 0.26 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2.5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de cloroacetilo (40 mg, 0.37 mmol) la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacío para remover el solvente y el reactivo en exceso y el residuo se volvió a disolver en CH3CN (1.5 mL) , se trató con pirrolidona (55 mg, 0.78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de McOH/ cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 39%) como un aceite café. RMN-1!! (DMSO-ds) d 8.66 (s, 18), 8.50 (d, 1H J = 6.1 Hz) , 8.41 (dd, 1H, J = 2. 8, 10.4 Hz) , 8.18 - 8.15 (m, 2H) , 7.51 (dd, 1H. J = 8.3, 8.8 Hz) , 7.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz) 4.10 (d, 2H, J = 5.5 Hz) , 3.01 (s, 2H) , 2.47 - 2.43 (m, 4H) , 1.67 - 1.63 (m, 4H) ; MS (ESI+) : m/z 399.27 (M + H) + .
E) N- (3- (4- (4-Amino-2~fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N- (3- (4- (2-fluóro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-il) acetamida (35 mg, 0.088 mmol) de una manera similar a aquella del Paso E del Ejemplo 35 utilizando polvo de hierro (67 mg, 1.21 mmol) y NH4C1 (128 mg, 2.42 mmol) . El producto se utilizó in reacciones subsecuentes sin ninguna purificación. Aceite amarillo (30 mg, 93%) . MS (ESI+) : m/z 319.24(M + H) + .
F) 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (pirrolidin-l-il) acetamido) prop- 1-inil) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) prop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-il) acetamida (32 mg, 0.088 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.40 mi, 0.12 mmol) utilizando THF (0.5 mi), de una manera similar a aquella del Paso D del Ejemplo 33. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna B) . La fracción que contenía el producto se trató con ácido clorhídrico 1M en exceso, se concentró a vacío y se liofilizó para dar el compuesto del título (30 mg, 63%) como un sólido amarillo pálido. RMN-^H (EMSO-ds) d 11.07 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.17-9.14 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.5, 12.7 Hz) , 7.44 - 7.33 (m, 4H) , 7.19 -7.12 (m, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 5.6 Hz) , 4.05 (d, 2H. J = 5.6 Hz) , 3.74 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H) , 3.05 - 2.99 (m, 2H) , 1.96 - 1.90 (m, 2H) , 1.88 - 1.79 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 548.26 (M + H) +. Ejemplo 43 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (4-hidroxipiperidin-l- il) acetamido)prop-l-inil)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) N- (3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il) prop-2-inil) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- (4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) piridin-3 - il) prop-2-in-1-amina (Compuesto A del Ejemplo 36, 80 mg, 0.26 mmol) , 4-hidroxipiperidina (79 mmol, 0.78 mmol) y cloruro de cloroacetilo (40 mg, 0.36 mmol) de la misma manera que para el Paso D del Ejemplo 42. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1-3 de McOH/cloruro de metileno para dar una espuma blanca (40 mg, 36%). RMN^H (DMSO-ds) d 8.65 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.41 (dd, 1H, J = 10.4, 2.7 Hz) , 8.18 - 8.12 (m, 2H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H. J = 6.0 Hz) , 4.54 (d, 1H, J = 3.8 Hz) , 4.11 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.43-3.36 (m, 1H) , 2.86 (s, 2H) , 2.64-2.58 (m, 2H) , 2.12-2.05 (m, 2H) , 1.67-1.61 (m, 2H) , 1.44-1.36 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 429.18 (M + H)+.
B) N- (3- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2- inil) -2- (4- idroxipiperidin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó mediante la reducción N- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3 -il) prop-2-inil) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) acetamida (33 mg, 0.077 mmol) de una manera similar a aquella del Paso E del Ejemplo 35 utilizando polvo de hierro (67 mg, 1.21 mmol), NH4C1 (128 mg, 2.42 mmol) . El producto (30 mg, 100%) se obtuvo como un aceite amarillo el cual se utilizó directamente en el paso subsiguiente. MS (ESI+) : m/z.399.27 (M + H) + . C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (4-hidroxipiperidin-l-il) acetamido)prop-l-inil)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(4- (4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) acetamida (25 mg, 0.063 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.40 mL, 0.12 mmol) utilizando THF (0.5 mi), de una manera similar a aquella del Paso D del Ejemplo 33. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna B) . La fracción que contenía el producto se trató con ácido clorhídrico 1 N en exceso, se concentró y se liofilizó para dar el Compuesto del título (10 mg, 30%) como un sólido amarillo pálido. RMN-1!. (DMSO~d6) d 11.08 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 9.83-9.72 (m, 1H) , 9.25 -9.20 (m, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J = 2.0, 13.2 Hz) , 7.46 - 7.35 (m, 3H) , 7.21 - 7.11 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.33 -4.31 (m, 2H) , 3.99 - 3.94 (m, 2H) , 3.92 - 3.89 (m, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.46 - 3.40 (m, 2H) , 3.29-3.21 (m, 2H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 1.98 - 1.87 (m, 2H) , 1.72-1.62 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 528.25 (M + H)+.. Ejemplo 44 (S) -1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin- l-carboxamido)prop-l-inil)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) (S) -N- (3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-carboxamida 3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3 -il) prop-2-in-l-amina (Compuesto A del Ejemplo 36, 55 mg, 0.19 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) , se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.38 mg, 0.19 mmol) y piridina (15 pL, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de .1 h, la mezcla se trató con Et3N (30 mL, 0.20 mmol) y (S) - (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) irrolidona (Aldrich, 32 mg, 0.21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla se diluyó luego con cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró a vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 de McOH /cloruro de metileno para dar el compuesto del título (53 mg. 60%) como un aceite amarillo. RMN-^-H (DMSO-d6) d 8.65 (s, 1H) . 8.49 (d, 1H, J = 6.1 Hz) . 8.41 (dd, 1H, J = 2.8Hz, 10.5 Hz) , 8.16 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.3, 8.8 Hz) , 7.05 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.11 -4.06 (m, 2H) , 3.99 - 3.95 (m, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.16 - 3.11 (m, 2H) , 2.57 - 2.48 (m, 2H) , 2.43 - 2.41 {m, 2H) , 3.36 - 2.34 (ra, 2H) , 1.90 - 1.86 (m, 2H) , 1.76 - 1.62 (m, 3H) : MS (ESI+) : m/z 468.27 ( + H) + .
B) (S) -N- (3- (4- (4-Amino~2-fluorofenoxi) iridin-3-il) rop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-ilmetil) irrolidin-l-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante la reducción de (S) -N- (3- (4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) piridin-3 - il)prop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-ilmetil) irrolidin-l-carboxamida (50 mg, 0.11 mmol) de una manera similar a aquella del Paso E del Ejemplo 35 utilizando Fe (polvo, 67 mg, 1.21 mmol), NH4C1 (128 mg. 2.42 mmol) . El producto (36 mg, 75%) se obtuvo como un aceite amarillo el cual se utilizó directamente en el paso subsiguiente. MS (ESI+) : m/z 438.30 (M + H) + . C) (S) -1- (3-Fluoro-4- (3- (3- (2- (pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin-l-carboxamido) rop-l-inil) iridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetiDurea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de (S)-N-(3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) iridin-3-il) rop-2-inil) -2- (pirrolidin-l-ilraetil) pirrolidin-1-carboxatnida (36 mg, 0.057 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.37 mL, 0.11 mmol) de la misma manera que en el Paso D del Ejemplo 33. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna B) y se convirtió a su clorhidrato de acuerdo al Paso C del Ejemplo 43 para dar el compuesto del título (10 mg, 25%) como un aceite de color ámbar. RMN-1!! (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.38 (d, IH, J = 5.6 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J = 2.6. 12.7 Hz) , 7.42 (dm, 1H, J = 10.6 Hz) , 7.38-7.31 (m, 2H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m,2H), 6.69 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.26-4.12 (m, 2H) , 3.79-3.69 (m, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.31-3.18 (m, 2H) , 3.17-2.93 (m, 2H) , 2.14-2.02 (m, 4H) , 2.03-1.76 (m,5H), 1.71-1.61 (m, 1H) ; MS(ESI+): m/z 617.20 (M + H)+. Ejemplo 45 (E) -1- (4- (3- (3- (4-Aminopiperidin-l-il) -3-oxoprop-l- enil) iridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido ditrifluoroacético A) 3- (4- (2 - fluoro-4 -nitrofenoxi) iridin-3 -il) acrilato de (E) -ter-butilo Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3 - yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 150 mg, 0.42 mmol) , ter- butilacrilato (Aldrich, 107 mg, 0.84 mmol), tri-n-butilamina (0.21 mL. 0.92 mmol) y DMF (2 mL) se desgasificó mediante vacio/purga de argón y luego se trató con Pd(OAc)2 (17 mg, 0.078 mmol) . La mezcla se calentó a 100-130 °C bajo argón por 45 min, luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Las fases se separaron y los extractos de EtOAc se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-20 de EtOAc /cloruro de metileno para dar el compuesto del título (118 mg, 78%) como un aceite amarillo pálido el cual solidificó a temperatura ambiente. R N-1!! (D S0-d6) d 9.02 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.46 (dd, 1H, J = 2.5, 11.7 Hz) , 8.21 (dm, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 16.3 Hz) . 7.65 (dd, 1H, J = 8. 1, 8.6 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 6.77 (d, 1H, J = 16.3 Hz) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 361.15 (M + H)+.
B) ácido (E) -3- (4- (2 -Fluoro-4 -nitrofenoxi) iridin-3- il) acrilico 3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3-il) acrilato de (E) -ter-butilo (115 rag, 0.32 mmol) se trató con TFA/cloruro de metileno 1:1 (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trató con McOH (5 mL) y HCl 2 M/Et20 (15 mL) y se concentró a vacío . Un segundo tratamiento con McOH (5 mL) y 2 M HCl/Et20 (15 mL) y reconcentración dio el compuesto del título (120 mg) . R N-^H (DMSO-de) o 9.17 (s, 1H) . 8.62 (d, 1 H, J = 6.6 Hz) , 8.50 (dd, 1H.J = 2. 6, 10.1 Hz) , 8.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.1, 8.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 6.1 Hz) . 6.87 (d, 1H, J = 16. 3Hz) ; MS (ESI+) : m/z 305.11 (M + H)+.
C) 1- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3- il) acriloil) iperidin-4-ilcarbamato de (E) -ter-butilo Una solución de ácido (E) -3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il ') acrílico (143 mg. 0.42 mmol), 4-N-Boc-aminopiperidina (Aldrich, 84 mg, 0.42 mmol) en DMF (1.5 mL) se trató con DIPEA (160 µ??, 0.92 mmol), y TBTU (160 mg, 0.50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo primeramente con 30-100 % de EtOAc/hexanos luego 5 % de McOH /cloruro de metileno para dar el compuesto del título (110 mg, 54%) como un sólido café claro. RMN-1!! (DMS0-d6) d 9.15 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.44 (dd, 1H, J = 2.5, 10.5 Hz) , 8.18 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.58 (dd, 1H, J = 8. 6, 8.6 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 15.7 Hz) , 6.97 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.89 (d, 1H. J = 7.6 Hz) , 4.31 -4.16 (m, 2H) , 3.55 -3.46 (m, 1H) , 3.20-3.14 (m, 1H) , 2.83-2.81 (ra, 1H) , 1.82-1.71 (m, 2H) , 1.34-1.18 (m, 2H) . 1.37 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 431.04 (100) [ ( -C4H9)+H] +; m/z 487.10 (90) ( + H) + .
D) 1- (3- (4- (4-amino-2 -fluorofenoxi) piridin-3-0 il) acriloil) piperidin-4 -ilcarbamato de (E) -ter-butilo El compuesto del título se preparó mediante la reducción de 1- (3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3- il) acriloil) iperidin-4-ilcarbamato de (E) -ter-butilo (100 mg, 0.21 mmol) de una manera similar a aquella del Paso E del Ejemplo 35 utilizando polvo de hierro (55 mg, 2.7 mmol), cloruro de amonio (280 mg, 5.3 mmol). El producto (90 mg, 95%) se obtuvo como un sólido café claro el cual se utilizó directamente en el paso subsiguiente. MS (ESI+) : m/z 457.18 (M + H)+.
E) 1- (3- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-3- - - il) acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de (E) -ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 1- (3- (4- ( -amino-2 -fluorofenoxi) piridin-3 - il) acriloil) piperidin-4- ilcarbamato de (E) -ter-butilo (42 mg, 0.092 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.50 mL, 0.15 mmol) de una manera similar a aquella del Paso D del Ejemplo 33. El producto crudo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 0-5 de McOH/EtOAc para dar el producto (20 mg. 33%) como un sólido blanco. RMN^H (DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H) . 10.59 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.82-7.74 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 7.42-7.33 (m, 4H) . 7.20-7.13 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.31 (d m, J = 13.7 Hz), 4.19 (d 1H, J = 12.7 Hz) , 3.74 (s, 2H) , 3.56-3.47 (m, 1H) , 3.22-3.13 (m, 1H) , 2.84-2.76 (ra, 1H) , 1.76 (s, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.32-1.20 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 636.23 (M + H)+. F) (E) -1- (4- (3- (3- (4-Aminopiperidin-l-il) -3 -oxopro - 1-enil) iridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido ditrifluoroacético 1- (3- (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3 -il) acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de (E) -ter-butilo (15 mg, 0.024 mmol) se disolvió en McOH anhidro (0.5 mL) , se trató - - con HC1 4M/1, -dioxano (1.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) . La fracción que contenía el producto se trató con ácido clorhídrico 1M en exceso, se concentró y se liofilizó para dar el compuesto del título (8 mg, 44%) como un sólido amarillo pálido. RMN-1!! (DMSO-d6) S 11.07 (s, 1H) , 10.61 (s, 1H) , 9.10 (S, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.91 (m, 3H) , 7.86-7.69 (m, 2H) , 7.55-7.28 (m, 5H) , 7.23-7.08 (m, 2H) , 6.80-6.72 (m, 1H) , 5.61-5.33 (m, 1H) , 4.45-4.20 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.39-3.07 (m, 2H) , 2.82-2.68 (m, 1H) , 1.91-1.51 (ta, 5 2H) , 1.50-1.15 (m, 1H) ; MS (ESI+) : m/z 536.16 (M + H)+. Ejemplo 46 1- (3-Fluoro-4- (3- (2- (piridin-2 -il) etinil) piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato - - A) 2- (2- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3- il) etinil) iridina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 50 mg, 0.14 mmol) y 2- etinilpiridina (Aldrich, 57 mg, 0.54 mmol), THF (1 mL) y Et3N (1 mL) se desgasificó mediante vacío/purga con argón y se trató a su vez con Cul (3 mg. 0.016 mmol) y (Ph3P)4Pd (10. mg, 0.009 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C 45 minutos, se enfrió, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en Columna sobre Si02 eluyendo con 0-1.5 de McOH/cloruro de metileno dio el compuesto del título (42 mg, 89%) como un sólido café. RMN-^-H (DMSO-d5) d 8.91 (s, 1H) , 8.60 (d, IR J = 4.5 Hz) , 8.45 (dd, 1H, J = 2.6. 10.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 7.86-7.83 (m, 1H) , 7.66 (dd, 1H, J = 8.7. 8.7 Hz) , 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.45 -7.42 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H, J = 4.5 Hz) ; MS(ESI+): m/z 336.20 (M + H)+.
- - B) 3-Fluoro-4- (3- (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-4- iloxi) bencenamina El compuesto del titulo se preparó a partir de 2- (2- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il) etinil) piridina (30 mg, 0.090 mmol) de una manera similar a aquella del Paso E del Ejemplo 35 para dar el compuesto del titulo (20 mg) como un sólido café. S (ESI+) : m/z 306.20 (M + H) + . C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (2- (piridin-2 -il) etinil) iridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato . El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-4- (3- (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-4-iloxi) bencenamina (19 mg, 0.062 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.50 mL. 0.15 mmol) de una manera similar a aquella del Paso D del Ejemplo 33. La purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-100 % de EtOAc /cloruro de metileno dio un sólido blanco el cual se convirtió al clorhidrato de una - - manera similar al Paso D del Ejemplo 33, para dar compuesto del título (19 mg. 60%) como un sólido- blanco. RMN- ¾ (DMS0-d6) d 11.07 (s, 1H) , 10.61 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.89 - 7.86 (m, 1H) , 7.83 (dd, 1H, J = 1.5, 12.7 Hz) , 7.67 (d, 1H. J = 7.6 Hz) , 7.47 - 7.43 (m, 2H) , 7.39 - 7.35 (m, 1H) , 7.30 - 7.27 (m, 1H) , 7.20 - 7.16 (m, 2H) , 7.14-7.10 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 485.17 ( + H) + . Ejemplo 47 1- (3-Fluoro-4- (3- (2- (piridin-3-il) etinil) piridin-4 - iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) 3 (2- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3- - - il) etinil) piridina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 50 mg, 0·.14 mmol) y 3- etinilpiridina (57 mg, 0.54 mmol), THE (1 mL) y Et3N (1 mL) se desgasificó mediante vacío/purga con argón y se trató a su vez con Cul (3 mg, 0.016 mmol), y (Ph3P)4Pd (10 mg, 0.009 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C 45 minutos, se enfrió, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-1.5 de McOH/cloruro de metileno dio el compuesto del título (33 mg, 77%) como un sólido café. RMN-XH (DMSO-de) d 8.86 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.61 - 8.57 (m, 2H) , 8.45 (dd, IR J = 2.6, 10.7 Hz) , 8.18 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.62 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7 Hz) . 7.46 (dd, 1H, J = 4.6, 8.1 Hz) , 7.17 (d, 1H. J = 5.6 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 336.19 (M + H) + .
B) 3-Fluoro-4- (3- (2- (piridin-3 -il) etinil) iridin-4-iloxi) bencenamina El compuesto del título se preparó a partir de 3 - (2- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3 -il) etinil) iridina (30 mg, 0.090 mmol) de una manera similar al Paso E del Ejemplo 35 para dar el compuesto del título como un sólido café (25 mg, 93%). MS (ESI+) : m/z 306.20 (M + H) + . c) 1- (3~Fluoro-4~ (3- (2- (piridin-3 -il) etinil) piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-4- (3- (2- (piridin-3-il) etinil) piridin-4-iloxi) bencenamina (22 mg, 0.072 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11. 0.50 mL. 0.15 mmol) de una manera similar al Paso D del Ej emplo 33. La purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía instantánea en Columna sobre Si02 eluyendo con 0-100 de EtOAc/cloruro de metileno dio un sólido blanco el cual se convirtió al clorhidrato de una manera similar al Paso D del Ejemplo 33, para dar el compuesto del título (15 mg, 38%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-ds) d 11.04 (s, 1H) , 10.59 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H. J = 1.1 Hz) . 8.60 (dd, 1H, J = 5. 6, 1.1 Hz) , 8.45 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 7.47 - 7.45 (m, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.36-7.34 (m, 2H) , 7.16 (dd, 2H, J = 8.8, 8.9 Hz) , 6.78 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : 485.13 m/z.
- - Ejemplo 48 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2- bromoisonicotinamida sal del ácido trifluoroacético A) Cloruro 2-bromo-isonicotiiiicacilo Una solución de ácido 2-bromo-isonicotinico (Lancaster, 70 mg, 0.34 mmol) en cloruro de tionilo (1.2 mL) se calentó a reflujo temperatura por 1.5 h. La mezcla se concentró y el producto crudo de cloruro de 2-bromoisonicotinoilo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-bromoisonicotinamida Al residuo anterior se agregó una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) iridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 70 mg, 0.32 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a TA, y la reacción se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (75 mg, 45 %) como un sólido amarillo (sal de TFA) . RMN-Hí (DMSO-ds) d 11.03 (s, 1H) . 8.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 8.17 (s, 1 H) , 7.89-8.04 (m, 4H) , 7.71 (d, 1H. J = 8.8 Hz) , 7.51 (t, 1H, J = 9.3 Hz) , 6.72 (dd, 1H, J = 7.1. 2.2 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 403, 405 (M + H)+. Ejemplo 49 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2- (4- fluorofenilamino) isonxcotinamida, sal del ácido bis- trifluoroacético A) Ácido 2- (4 -fluorofenilamino) isonicotínico A una mezcla de ácido 2-fluoro-isonicotínico (Aldrich. 423 mg, 3.0 mmol) y 4-fluoroanilina (555 mg, 5.0 mmol) en DMF (18 mL) a temperatura ambiente se agregó NaH (500 mg de 60% - - en aceite) , y la mezcla se calentó a 85°C por 75 min. Se agregó ácido acético (0.7 mL) a la mezcla de reacción y se concentró a vacio. Al residuo se agregaron EtOAc (100 mL) y agua (20 mL) , se agitó por 20 min y el sólido se filtró, se lavó con EtOAc y se secó para obtener el producto deseado (600 mg. 50 %) como un sólido tostado. RMN-Hi (D SO-ds) d 8.98 (S, 1H) , 8.43 (s, 1H) . 8.04 (d, 1H. J 4.9 Hz) . 7.69 (dd, 2H, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.24 (s, 1H) , 7.05 (dd, 2H. J = 8.2. 6.0 Hz) ; MS(ESI+) m/z 233.3 (M + H)+.
B) cloruro de 2- (4- fluorofenilamino) isonicotinicacilo Una mezcla de ácido 2- (4- fluorofenilamino) isonicotínico (464 mg, 2.0 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a temperatura de reflujo por 2 h. La reacción se concentró a vacío, y el producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso. C) N- (4- (2 -Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -2- (4-fluorofenilamino) isonicotinamida Una solución de 4- (4 -amino-2-fluorofenoxi) piridin- 2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 450 mg. 2.1 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se agregó lentamente a una solución de - - cloruro acilo obtenido anteriormente en 1, 2-dicloroetano (10 mL) en un baño de hielo con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc (150 mL) ' y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (69 mg, 6.3 %) como un sólido amarillo (Sal de bis-TFA) . RMN-1!! (DMSO~d6)- d 10.90 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.92-7.07 (m, 11H) , 6.68 (dd, 1H, J = 7.1, 2.2 Hz) , 6.10 (d, 1H. J = 2.2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 217.9 (M + H) + . Ejemplo 50 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6- dihidropiridin-2 -carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de ácido 6-hidroxipicolínico (Aldrich. 28 mg, 0.20 mmol) y HOBt (28 mg. 0.21 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (50 mg, 0.26 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina - - (Compuesto B del Ejemplo 24. 42 mg. 0.19 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a TA. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (24 mg, 25 %) como un sólido café claro (Sal de TFA) . RMN-XH (DMS0-d6) d 8.03 (dd, 1H, J = 12.6. 2.2 Hz) , 7.79-7.36 (m, 5H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.67 (dd, 1H, J = 7.2, 4.4 Hz), 6.22 (d, 1H. J = 2.2 Hz); S (ESI+) m/z 341.3 (M + H)+. Ejemplo 51 N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (Aldrich, 42 mg, 0.30 mmol) y HOBt (18 mg) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (80 mg, 0.42 mmol) seguido por 4- (4-amino-2~fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 65 mg, 0.30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 20 h a temperatura ambiente. Purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el - - producto deseado (70 mg, 49 %) como un sólido beige (Sal de TFA) . RMN-XH (CD30D) d 8.59 (dd, 1H, J = 7. 1 , 2.2 Hz) , 8.03 (dd, 1H. J = 12.6, 2.2 Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.75 (dd, 1H. J = 6. 6, 2.2 Hz) , 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.32 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.67 (m, 2H) , 6.21 (d, 1H, J = 2.2' Hz); MS (ESI+)' m/z 341.2 (M + H) + . Ejemplo 52 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -6-metil-2-oxo- 1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida, sal del ácido trifluroacético A una solución de ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico (Lancaster, 72 mg, 0.47 mmol) y HOBt (50 mg) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (130 mg, 0.68 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 110 mg, 0.50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (125 mg. 55 %) como un sólido beige (Sal de TFA) . RMN^H (CD3OD) d 8.46 (d, - - 1H, J = 7.9 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 12.7, 2.8 Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 7. 1Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8. 8, 2.2 Hz) , 7.33 (t, 1H, T = 8.8 Hz) , 6.67 (dd, 1H, J = 7.7, 2.7 Hz) , 6.45 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 6.21 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 2.40 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 355.2 (M + H) + . Ejemplo - 53 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-cloro-2-oxo- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluroacético A una solución del ácido 2-hidroxi-5-cloronicotínico (Avocado, 87 mg, 0.50 mmol) y HOBt (40 mg) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (130 mg, 0.68 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24. 110 mg. 0.50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 72 h. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (115 mg, 45 %) como un sólido beige (Sal de TFA) . RMN-^H (CD30D) d 8.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 8.03 (dd, 1H, J = 12.6, 2.1 Hz) . 7.84 (m, 2H) . 7.46 (d, IR J = 8.8 Hz) . 7.34 - - (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.67 (dd, 1H. J = 7.2. 2.2 Hz) , 6.21 (d, IR J = 2.2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 375.1, 377.1 (M + H) + . Ejemplo 54 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) - 5-bromo-2 -oxo- 1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 2-hidroxi-5-bromo-nicotínico (147 mg, 0.67 mmol, Sin. Comm. 1989,19. 553-559) y HOBt (30 mg) en D F (4 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (160 mg. 0.83 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 147 mg, 0.67 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (120 mg, 33 %) como un sólido beige (Sal de TFA) . RMN-1!! (D SO-d6) d 13.22 (s, 1H) , 12.23 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 8.14 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12-7.46 (m, 5H) , 6.68 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz) , 6.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 419 / 421 (M + H) + .
- Ejemplo 55 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -6-metil-4-oxo- l/4-dihidropiridin-3-carboxamida/ sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 4-hidroxi-6-metil-nicotínico (Wako, 77 mg, 0.50 mmol) y HOBt (50 mg) en DMF (5 raL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (130 mg, 0.68 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 110 mg, 0.50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se calentó a 75 °C por 1.5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente la purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (70 mg, 29 %) como un sólido blanco (Sal de TFA) . RMN-^H (DMSO-d6) d 13.22 (br s, 1H) , 12.53 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.82 (s, 2H) , 7.46-7.42 (ra, 2H) , 6.70 (dd, 1H, J = 7.7, 2.7 Hz) , 6.39 (s, 1H) , 6.14 (d, 1H, J = 2.2 Hz) ; MS (ESI+) m/z 355.3 (M + H)+.
Ejemplo 56 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-bencil-4-oxo- 1, 4-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 3-Bromo-5- (hidroxi (fenil) metil) piridin-4 -ol A una mezcla heterogénea de 3 , 5~dibromo-4-hidroxipiridina (2.53 g, 10 mmol, preparada siguiendo el procedimiento en Synthesis, 2001, 14, 2175-2179) en THF anhidro (20 mL) a -78 °C bajo atmósfera de argón se agregó bromuro de fenilmagnesio en solución (11 mL de solución 1 M en THF, 11 mmol) . Después de agitación por 15 min, se agregó solución de n-BuLi (5.5 mL de solución 2 en ciclohexano) , y la mezcla de reacción se agitó por 15 min a -78°C bajo atmósfera de argón. A esta mezcla se agregó benzaldehído (2.15 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 2 h a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se apagó por adición de HOAc (3 mL) y TFA (3 mL) , se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en Columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/MeOH // 750:250:50 seguido por hexano/EtOAc/MeOH/Et3N // 460:460:50:10 para proporcionar el producto deseado (2.85 g, 91%) como un sólido blanco. RMN-1!! (CD3OD) d 8.13 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.41-7.20 (m, 5H) , 5.94 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 280, 282 (M + H)+.
B) 3-Bencil-5-bromopiridin-4-ol Una mezcla de 3-bromo-5- (hidroxi (fenil) metil) iridin-4-ol (2.55g, 91 mmol) , TFA (16 mL) y Et3SiH en cloruro de metileno (30 mL) se agitó a temperatura ambiente por 10 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en Columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/MeOH // 600:300:50 seguido por hexano/EtOAc/MeOH // 400:400:50:10 para proporcionar un producto impuro el cual se trituró con una pequeña cantidad de McOH y Et20 para obtener el producto deseado (255 mg, 10 %) como un sólido blanco. RMN-1!! (D SO-ds) d 11.75 (br s, 1H) . 8.13 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.26-7.14 (m, 5H) , 2.49 (s, 2?) .
C) ácido 5-bencil-4-hidroxinicotínico A una solución de 3-bencil-5-bromopiridin-4-ol (220 mg. 0.83 mmol) en THE anhidro (8 raL) a -78°C bajo atmósfera de argón se agregó solución de MeLi (0.61 mL de 1.5 M solución en THF, 0.92 mmol) . Después de agitar por 5 minutos se agregó n-BuLi en solución (0.5 mL de 2 M solución en ciclohexano, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min a -78°C bajo atmósfera de argón. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción por 20 min a -78°C. La mezcla de reacción se apagó luego por adición de HOAc (2 mL) , se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado (100 mg, 35%) como un sólido blanco (sal de TFA) . R -1!! (DMF-d7) d 12.99 (br s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.35-7.19 (m, 5H) , 3.90 (s, 2H) ; S (ESP) m/z 230.1 (M + H)+. D) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-bencil-4-oxo-1, 4-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 4-hidroxi-5-bencilnicotxnico (35 mg, 0.15 mmol) y HOBt (30 mg) en DMF (2.5 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (80 mg, 0.42 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 35 mg, 0.16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 40 h a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (35 mg, 43%) como sal sólida blanca de TFA. RMN-1!! (DMSO-d6) d 13.25 (br s, 1H) . 12.44 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 8.08 (dd, 1H, J = 13.2. 2.2 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 7.1 Hz) . 7.81 (d, 1H, J = 9.4Hz), 7.52-7.19 (m.7H). 6.72 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz) , 6.15 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 3.81 (s,2H), 3.51 (br s, 2H) ; MS(ESI+) m/z 431.2 (M + H)+. Ejemplo 57 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-l-fenil- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida/ sal del ácido trifluoroacético A) 2- (3- (fenilamino) aliliden) malonato de (E) -dimetilo A una solución del éster dime-tilico del ácido 2- (3- metoxialiliden) malónico (Acros Organics, 200 mg, 1.0 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó anilina (300 mg, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 8.5 h. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (150 mg, 57%) como un sólido amarillo. R N-1!. (D S0-d6) d 10.16 (d, 1H, J = 12.7 Hz) , 8.06 (t, 1H, J = 12.7 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.16 (d, 2H, J = 1.1 Hz) , 6.98 (t, 1H, J = 1.1 Hz) , 6.35 (t, 1H, J = 12.1 Hz) , 3.69 (s, 3H) . 3.65 (s, 3H) .
B) 2 -oxo-1- fenil- 1, 2-di idropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución del aducto de anilina obtenido anteriormente (130 mg. 0.50 mmol) en metanol (8 mL) a temperatura ambiente se agregó NaH (50 mg de NaH al 60% en aceite, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se agregó ácido acético (0.3 mL) a la mezcla, se concentró hasta un volumen de -4 mL, y La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (105 mg, 92 %) como un sólido amarillo. R N- E (CD3OD) d 8.30 (dd, 1H, J = 7.2. 2.2 Hz) . 7.87 (dd, 1H, J = 6. 6, 1.7 Hz) , 7.57-7.38 (m, 5H) , 6.53 (t, 1H, J = 7.0 Hz) , 3.84 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 230.3 (M + H)+.
C) ácido 2-oxo-l-fenil-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxilico Una mezcla de 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3~ carboxilato de metilo (70 mg. 0.31 mmol) y LiOH (40 mg) en metanol (6 mL) y agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc (50 mL) y HC1 1 N acuoso (15 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío para proporcionar el producto (55 mg, 83 %) como un sólido amarillo claro. RMN^H (DMF-d7) d 11.77 (br s, 1H) , 8.57 (dd, 1H, J = 7.4, 2.0 Hz) , 8.26 (dd, 1H, J = 6.6, 1.6 Hz) , 7.64-7.55 (m, 5H) , 6.88 (t, 1H, J = 7.0 Hz) ; MS (ESI+) m/z 216.2 (M + H)+. D) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-l-fenil-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida A una solución del ácido 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (36 mg, 0.17 mmol) y HOBt (18 mg) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (45 mg, 0.23 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 36 mg, 0.17 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (32 mg, 36 %) como un sólido beige (Sal de TFA) . RMN^H (DMS0-d6) d 13.35 (br s, 1H) , 12.11 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H, J = 7.3, 2.1 Hz) , 8.08 (dd, 1H, J = 6.6, 2.1 Hz) , 8.03 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.89 (d, 1H. J = 7.2 Hz) , 7.81 (s, 1H) , 7.54-7.36 (m, 6H) , 6.69-6.63 (m, 2H) , 6.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 3.55 (br s, 1H) MS(ESI+)m/z 417.2 (M + H) + . Ejemplo 58 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -6- (4- fluorofenil) iridil-N-óxido-amida, sal del ácido trifluoroacético ácido 6- (4-fluorofenil) colínico Una solución de ácido 2-bromo-picolínico (Aldrich, g, 10 mmol) en DME que contenía 4 mL de Na2C03 acuoso al 10% se purgó con gas Ar. A esta mezcla se agregó Pd(PPh3)4 seguido por 2- (4-fluorofenil) -5 , 5-dimetil-l , 3 , 2-dioxaborinano (Aldric , 2.40 g, 11.5 mmol) y EtOH (20 mL) , y la mezcla se purgó con gas Ar. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 2.5 h en un tubo sellado. Se agregó adicional 2-bromo-picolínico (900 mg) y Pd(PPh3)4, y después de purgar con gas Ar se calentó a 100 °C por 4.5 h. Se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) a la reacción y la mezcla se concentró a vacio. Se agregó McOH (150 mL) al residuo y el material insoluble se filtró, y el filtrado en solución se concentró a vacío. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH // 900:100 seguido por EtOAc/MeOH/HOAc // 700:1500:50 proporcionó el producto deseado (1.0 g, 40 basado en el material inicial de borinano) como un sólido blanco. RMN^H (CD3OD) d 8.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.94-7.87 (m, 3H) , 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.13 (t, 2H, J = 8.8 Hz); MS (ESI+) m/z 234 (M + H) + .
B) ácido-N-óxido 6- (4-fluorofenil) icolínico Una mezcla del derivado de ácido picolínico (1.0 g. 4.6 mmol) , Na2HP04 (1.2 g) y m-CPBA (1.1 g, aprox. al 70% de Aldrich). en CH2C1CH2C1 (30 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se agregó Na2HP04 adicional (0.8 g) y m-CPBA (1.0 g) a la mezcla de reacción y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. Se agregó más Na2HP04 (0.5 g) y m-CPBA (0.5 g) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron CHC13 (160 mL) y solución aq. 2 N de HC1 (50 mL) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH /HOAc // 700:240:60 para obtener el producto deseado el cual estaba contaminado con m-CPBA. Este material impuro se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (175 mg, 16 %) como un sólido blanco. RM -1!! (DMF-dfl 8.45 (dd, 1H. J = 8. 3, 2.2 Hz), 8.15 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 8.13-8.00 (m, 4H) , 7.45 (t, 2H, J = 8.7 Hz) . C) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -6- (4-fluorofenil) iridil~N-óxido-amida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de ácido-N-óxido 6- (4-fluorofenil) picolínico (23 mg, 0.1 mmol) y HOBt (10 mg) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (30 mg, 0.16 mmol) seguido por 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) iridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 22 mg. 0.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (25 mg, 46 %) como un sólido blanco (Sal de TFA) . RMN-1!! (DMF-dfl 6 14.00 (s, 1H) , 8.43 (dd, 1H, J = 8.0, 2.2 Hz) . 8.15 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz) . 8.08 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.99-7.37 (m, 9H) , 6.72 (dd, 1H, J = 7.0, 2.4 Hz) , 6.32 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 3.7 (br s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 417.2 (M + H)+. Ejemplo 59 1- (4- (3- (4- (2-Amino-2-oxoetil) fenil) iridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) ácido 2- (4- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) fenil) acético Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con 4- (2- fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 120 mg, 0.33 mmol) , ácido 2- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2- dioxaborolan-2 -il) fenil) acético (Frontier Scientifíc, 131 mg, 0.50 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (Strem Chemicals, 38 mg, 0.033 mmol), y carbonato de sodio (245 mg, 2.3 mmol) . El matraz se inundó con nitrógeno y luego se cargó con dioxano y agua (1 mL cada uno) . Después de agitar a 80 °C por 10 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (30% de McOH/EtOAc) para dar el compuesto del título (120 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN-1!! (CD30D) d 8.61 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.22 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz) , 8.14-8.11 (m, 1H) , 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.41 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.40 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 3.56 (s, 2H) MS (ESI+) m/z 369.16 (M + H)+.
B) 2- (4- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) fenil) acetamida Un matraz de fondo redondo de 25 mi se cargó con ácido 2- (4- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3-il) fenil) acético (50 mg, 0.136 mmol) , HOBT (46 mg, 0.34 mmol) , y EDCI (65 mg, 0.34 mmol) . El matraz se inundó con nitrógeno y luego se agregó DMF (1 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora la solución se enfrió a 0°C y luego se cargó con hidróxido de amonio (0.5 mL) . La reacción se agitó a 0°C por 1 h y luego se diluyó con salmuera (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (20% de McOH / EtOAc) para dar el compuesto del título (33 mg. 66%) como un aceite incoloro. RMN-2H (CD3OD) d 8.49 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H, J = 5.6. Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz) , 7.99 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.30 (d, 2H. J = 8.2 Hz) , 7.28 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.44 (s, 2H) ; S (ESI+) m/z 368.18 (M + H)+. C) 1- (4- (3- (4- (2-Amino-2-oxoetil) fenil) iridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución de 2- (4- (4- (2-flouro-4-nitrofenoxi) piridin- 3-il) fenil) acetamida (33 mg. 0.09 mmol) en THF (0.8 mL) y metanol (1.2 mL) se trató con polvo de Zn (59 mg, 0.9 mmol) seguido por cloruro de amonio (48 mg, 0.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 h y luego se filtró a través de lecho delgado de Celite° con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar el producto crudo (25 mg, 82%) como un aceite amarillo que fue suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN^H (CD3OD) d 8.33 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 6.82 (t, 1H, J = 8.8 Hz) . 6.61 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.44 (qd, 1H. J = 12.8, 2.8 Hz) , 3.48 (s, 2H) ; MS (ESI+) ra/z 338.25 (M + H) + . La amina anterior se disolvió en THF (1 mL) y luego se cargó con isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11. 250 L. 0.074 mmol, 0.3 M en tolueno). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h. la reacción se purificó directamente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% de McOH / EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. El sólido se disolvió en dioxano (2 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó HC1 anhidro (2 mL, 1 N en éter) . Después de agitar a 0°C por 5 minutos la solución se concentró a vacío. La sal de HC1 resultante se liofilizó a partir acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (23 mg, 57%) como un sólido blanco. RM ^H (DMSO-dg) d 11.02 (s, 1H) , 10.59 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H. J = 6.4 Hz) , 7.79 (dd, 1H. J = 12.8, 2.4 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.46-7.34 (m, 4H) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.11 (t, 2?. J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 5.6 Jiz) , 3.70 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) : MS(ESP) m/z 517.19 (M + H)+. Ejemplo 60 1- (4- (3- (4- (Aminometil) fenil)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) 4- (4- (2-Fluoro4-nitro£enoxi)piridin-3-il)benzaldehído Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59, para dar el compuesto del título (86%) como un aceite incoloro. RMN-2H (CD3OD) 6 9.92 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8.12 (dd, 1H, J = 10.3, 2.6 Hz) , 8.05-8.01 (m, 1H) , 7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.35 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.95 (d, 1H. J = 6 Hz) ; S (ESI+) m/z 339.19 (M + H)+.
B) 4- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3- il) bencilcarbamato de ter-butilo Al 4- (4- (2-fluoro-4~nitrofenoxi) piridin-3- il)benzaldehido (81 mg. 0.24 mmol) en metanol (2 mL) se agregó acetato de amonio (185 mg, 2.4 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0.24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2x5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano (2 mL) y luego se agregaron secuencialmente trietilamina (50 L, 0.36 mmol), DMAP (punta de la espátula) , y dicarbonato de di-ter-butilo (Aldrich, 57 mg, 0.26 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h y luego se purificó directamente mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título (13 mg, 12%) como un aceite incoloro. MN-1!! (CD3OD) d 8.50 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 6.1, 2.6 Hz) , 8.01- 7.99 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.25 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.16 (s, 2H) , 1.35 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 440.19 (M + H)+. C) 1- (4- (3- (4- (Aminometil) fenil) iridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59. Después de la formación de la acilurea, se agregó HC1 4 N en dioxano (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min, la reacción se concentró a vacío. El residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para remover el metanol . Se agregó tolueno y luego se concentró (2x5 mL) . El sólido resultante se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar la sal de TFA del compuesto del título (6 mg. 25%) como un sólido blanco. R N-1!! (DMSO~ds) d 11.00 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J = 4 Hz) , 7.73 (dd, 1H, J = 12, 4 Hz) , 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz) . 7.51 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.34-7.27 (m, 4H) , 7.13-7.09 (m, 2H) , 6.73 (d, 1H, J = 4 Hz) , 4.03 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 489.18 (M + H)+.
Ejemplo 61 1- (3-Fluoro-4- (3- (6- (piperazin-l-il) piridi -3 -il) piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4- (5- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)piridin-2-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (87%) como un aceite incoloro. R N-XH (CD3OD) d 8.62 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 8.24 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz) , 8.15-8.11 (m, 1H) , 7.84 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.41 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 3.61-3.59 (m, 4H) , 3.56-3.54 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 496.23 (M + H)+.
B) 4- (5- (4- (4 - amino - 2 - fluorofenoxi ) piridin- 3 - il ) iridin- 2 - il ) iperazin- 1 - carboxilato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el compuesto del titulo (96%) como un aceite incoloro. RMN- """H (CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H, J = 2 Hz) , 8.18 (d, 1H. J = 6 Hz) , 7.78 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz) , 6.87-6.83 (m, 2H) , 6.61 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.48 (dd, 1H, J = 12.8, 2.8 Hz) , 6.44-6.41 (m, 1H) , 3.50-3.46 (m, 8H) , 1.38 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/ z 466.25 (M+ H)+. C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (6- (piperazin- 1 - il ) piridin- 3 -il ) piridin- 4 - iloxi ) fenil) -3- (2- ( 4 - fluorofenil ) acetil) urea Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (28%) como la sal de HC1. RMN-1H (DMSO-ds) d 11.33 (s, 1H) , 10.76 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.16 (dd, 1H, J = 8. 8, 2 Hz) , 7.91 (dd, 1H.J = 12.8, 2 Hz) , 7.61 (t, 1H . J = 8.8 Hz) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 7.27-7.18 (m, 3H) , 3.98 (m, 4H) , 3.82 (s , 2H) , 3.23 (m, 4?) ; MS(ES1+) m/z 545.19 H) + . Ejemplo 62 N- (3-Fluoro-4- (3- (6- (piperazin-l-il)piridin-3-il)piridin-4- iloxi) fenil) -2-oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato Al 4- (5- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3 -il) piridin-2-il) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Compuesto B del Ejemplo 61, 32 mg, 0.069 mmol) en THF/DMF (1 mL cada uno) se agregó ácido 2-oxo-l-fenil-1, 2- dihidropiridin-3-carboxilico (Compuesto C del Ejemplo 57, 15 mg, 0.069 mmol) , DIPEA (60 yiL. 0.35 mmol), luego TBTU (Fluka, 33' mg. 0.10 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 h. la reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) , se lavó con 10% solución acuosa de cloruro de litio de (2 x 5 mL) seguido por solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1x5 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacio. El residuo se suspendió en éter, se enfrió a 0°C y se trató con HC1 4 N en dioxano (5 mL) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La solución se concentró a vacío y el producto crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se concentraron para remover el metano! y luego se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF (2 mL) , se enfrió a 0°C, y se trató con HC1 1N en éter (0.5 mL) . Después de agitar a 0°C por 5 min, la mezcla se concentró. El sólido blanco resultante se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar la sal de HC1 del compuesto del título (26 mg, 56%) como un sólido amarillo pálido. RMN^H (DMSO-d6) d 12.16 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H, J = 6.4 Hz) . 8.53 (dd, 1H, J = 7.2, 2 Hz) , 8.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.10 (dd, 1H, J = 6.4, 2 Hz) , 8.04 (d, 1H, J = 12 Hz) , 7.99 (dd, 1H, J = 8. 8, 2.4 Hz) , 7.54-7.46 (m, 7H) , 7.20 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 6.68 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.82-3.80 (m, 4H) , 3.12 (m, 4H) ; MS(ESI+) m/z 545.19 (M + H)+. Ejemplo 63 N1- ( (R) -2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -NJ- (3-fluoro-4- (3- (6- (piperaziri-l-il) piridin-3 -il) piridin-4- iloxi) fenil) malonamida, sal de clorhidrato Al 4- (5- (4- (4 -araino-2-fluorofenoxi) piridin-3-i il) piridin-2-il) piperazin-l-carboxilato de ter- butilo (Compuesto B del Ejemplo 61. 32 mg, 0.069 mmol) en THF (1 mL) se agregó DIPEA (60 pL, 0.35 mmol) luego 3-cloro-3- oxopropanoato de etilo (Aldrich, 10 µ?a, 0.076 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h. la reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1x5 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante (65 mg) se disolvió en THF (2 mL) y luego se cargó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La solución se concentró para eliminar el THF y luego acidificó a pH 4-5 con solución acuosa de HC1 1N. El sólido se recolectó mediante filtración a vacío y se lavó con agua para dar el ácido correspondiente como un sólido blanco (30 mg, 78% 2 pasos). MS(ESI ) m/z 552.21 (M + H)+. El ácido anterior se acopló con D ( - ) -fenilglicinamida (Bachem) utilizando TBTU como se describió anteriormente para dar la sal de HC1 del compuesto del título (32%) como un sólido blanco. R N^H (DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.56 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 8.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.84 (d, 1H, J = 12 Hz) , 7.74 (s, 1H) , 7.46-7.37 (m, 4H) , 7.31-7.22 (m, 5H) , 7.06 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 5.34 (d, 1H, J = 8 Hz) , 3.81-3.78 (m, 4H) , 3.40 (s, 2H) , 3.12 (m, 4H) ; MS (ESI+) m/z 584.25 (M + H)+. Ejemplo 64 1- (3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 3- (4- (2 -Fluoro-4-nitrofenoxi) piridiri-3-il) piridina Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59 da el compuesto del titulo como un aceite incoloro. RMN-1H (CD30D) d 8.83 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 8.69 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H, J = 5 Hz) . 8.56 (d, 1H, J = 5.8 Hz) . 8.27 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz) , 8.20-814 (m, 2H) , 7.72-7.55 (m, 1H) , 7.53 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 6 Hz) ; MS (ESI+) m/z 312.15 (M + H)+.
B) 3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il) iridin-4-iloxi) bencenamina Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ESI+) m/z 282.12 (M +H)+. C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il) iridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 da la sal de HC1 del compuesto del título (47% rendimiento combinado para los pasos B y C) como un sólido amarillo. RM -¾ (DMSO-ds) d 11.14 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) , 9.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 9.08 (s, 1H) , 8.90 (dd, 1H, J = 5.2. 1.2 Hz) , 8.78 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 8.56 (d, 1H, J = 8Hz) , 7.95-7.90 (m, 2H) , 7.60 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 7.26-7.21 (m, 3H) , 3.82 (s, · 2H) ; MS (ESI+) m/z 461.16 (M + H)+.
Ejemplo 65 1- (3-Fluoro-4- (3- (4- (piperazin-l-il) fenil) iridin-4 iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal triclorhidrato A) 4- (4- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) fenil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59 da el compuesto del titulo como un aceite incoloro. R-1!! (CD3OD) d 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.08 (dd, 1H, 7 = 12, 4 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 6.95-6.92 (m, 3H) , 3.46 (m, 4H) , 3.09-3.06 (m, 4H) . 1.10 (s, 9H) ; MS(ESI+) m/z 495.23 ( + H) + .
B) 4- (4- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3- il) fenil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (94% de rendimiento combinado para los pasos A y B) como un aceite incoloro. RM -¾ (CD3OD) d 8.30 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.83 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.58 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.48 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz) , 6.43-6.41 (m, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 3.11-3.09 (m, 4H) , 1.16 (S, 9H) ; MS(ESI+) m/z 465.24 (M + H) + . C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (4- (piperazin-l-il) fenil) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) cetil) urea Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar la sal de HCl del compuesto del título (37%) como un sólido amarillo pálido. RMN^H (D SO-d6) d 11.01 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.78 (d, 1H, J = 12Hz) , 7.59 (d, 2H. J = 8.4 Hz) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.13-7.08 (m, 4H) , 7.03 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 3.70 (s, 2H) , 3.42 (m, 4H) , 3.15 (m, 4H) ; MS (ESI+) m/z 544.26 ( + H)T.
Ejemplo 66 N- (3-Fluoro-4- (3- (4- (piperazin-l-il) fenil) piridin-4- iloxi) fenil) -2-oxo-l-fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida, sal de triclorhidrato Preparado de una manera similar a aquella del Ejemplo 62 para dar la sal de HCl del compuesto del título (43%) como un sólido amarillo pálido. RMN-aH (DMSO-d6) d 12.15 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 2H) , 8.10 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz) , 8.04 (dd, 1H, J = 11.6, 2 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.55-7.45 (m, 7H) , 7.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.09 (d, 2H.J = 8.8 Hz) , 6.61 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.44 (m, 4H) , 3.15 (m, 4H) ; MS(ESI+) ra/z 562.36 (M + H)+. Ejemplo 67 N- (3-Fl oro-4- (3- (4- (2-hidroxietil) fenil) piridin-4- iloxi) fenil) -2 -oxo-l-fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A) 3- (4- (2- (ter-butildimetilsililoxi) etil) fenil) -4- (2-5- fluoro-4-nitrofenoxi) piridina Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (77%) como un aceite incoloro. RMN-^H (CD3OD) d 8.67 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.27 (dd, 1H, J = 12, 4 Hz) , 8.16 (d, 1H, J = 8 0 Hz) , 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.36 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H, J = 4 Hz) , 3.91 (t, 2H, J = 8 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 8 Hz) , 0.90 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 469.25 (M + H) + .
B) 3- (4- (2- (ter-butildimetilsililoxi) etil) fenil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridina Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (76%) como un aceite amarillo. RMN-Hi (CD3OD) d 8.44 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H, J = 4 Hz) , 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.95 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 4 Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6.55 (d, 1H, J = 4 Hz) , 3.90 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.89 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 0.87 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 439.26 (M + H)+. C) N- (3-Fluoro-4- (3- (4- (2-hidroxietil) fenil) iridin-4-iloxi) fenil) -2 -oxo-l-fenil-1/ 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 62. Después de formación de amida, el aceite amarillo resultante se disolvió en THF (2 mL) y luego se trató con TBAF (Aldrich, 180 pL, 1 M en THF) a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó sucesivamente con agua y salmuera (5 mL cada uno) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título (72%) como un sólido amarillo pálido. R N-1!! (CD3OD) d 8.59 (dd, 1H, J = 7. 6, 2.0 Hz) , 8.41 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.91-7.85 (m, 2H) , 7.55-7.46 (m, 5H) , 7.41 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.26 (m, 1H) , 7.13 (t, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.69 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.73 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz) ; MS (ESI+) m/z 522.27 (M + H) + .
Ejemplo 68 N- (4- (3- (4- (2-Aminoetil) fenil) piridin-4-iloxi) -3- fluorofeni1) -2 -oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de diclorhidrato A la N-fluoro-4- (3- (4- (2- hidroxietil) fenil) piridin-4- iloxi)fenil) -2-oxo-l-fenil-1, 2- dihidropiridin-3 -carboxamida (Compuesto C del Ejemplo 67, 40 mg, 0.077 mmol) en THF (1 mL) se agregó DIPEA (27 µ??, 0.154 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (Aldrich, 7 µ??, 0.092 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 min., la reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 3 mL de etanol y se transfirió a un tubo a presión. Se agregó hidróxido de amonio (7 mL) y el tubo se selló y se calentó a 50°C por 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) , se lavó con agua (2x10 mL) luego salmuera (1x10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se concentraron para remover el metanol y se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se disolvió en dioxano (2 mL) y se cargó con HC1 1N en . éter (1 mL) . La solución se concentró y el sólido resultante se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar la sal de HC1 del compuesto del título (24 mg, 53%) como un sólido blanco. RMN-aH (DMS0-d6) d 12.13 (s, .1H) . 8.74 (s, 1H) , 8.55-8.51 (m, 2H) , 8.09 (dd, 1H, J = 6.4. 2 Hz) , 8.03 (m, 1H) , 7.64 (d, 2H, J = 6 Hz) , 7.63 (m, 1H) , 7.54-7.41 (m, 6H) , 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.68 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.02 (m, 2H) . 2.89 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 521.27 (M + H) + . Ejemplo- 69 (4- (3- (4- ( (2- (Metilamino) etil) carbamoil) fenil) piridin-4 iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridin-3-carboxamida, sal de diclorhidrato A) 4- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título (77%) como un aceite incoloro. RMN-Hí (CD30D) d 8.66 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H. J = 6 Hz) , 8.22 (dd, 1H, J = 10..4, 2.8 Hz) , 8.16-8.13 (m, 1H) . 8.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.44 (t, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.06 (d, 1H, J = 6 Hz) , 3.93 (s, 3H) ; S (ESI+) m/z 369.22 (M + H)+.
B) 4- (4- (4-amino-2-£luorofenoxi) iridin-3 -il) benzoato de metilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el Compuesto del titulo (99%) como un aceite amarillo. RMN-XH (CD3OD) d 8.38 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H. J = 6 Hz) , 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.85 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 6.65 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.48 (dd, 1H. J = 12.8, 2.4 Hz) , 6.43 (d, 1H. J = 2.8 Hz) , 3.82 (s, 3H) ; MS(ESI+) m/z 339.28 (M + H) + .
C) 4- (4- (2-fluoro-4- (1- (4 -fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) iridin-3 -il) benzoato de metilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 62 para' dar el compuesto del título (81%) como un aceite amarillo. RM -XH (CD3OD) d 8.66 (dd, 1H. J = 7.2, 2 Hz) , 8.56 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.97-7.95 (m, 2H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.38-7.31 (m, 3H) , 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.82 (d, m, J = 5.6 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 6.7 Hz) , 3.94 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 554.21 (M + H) + . D) N- (4- (3- (4- ( (2- (Metilamino) etil) carbamoil) fenil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida Al éster anterior (159 mg, 0.29 mmol) en THF (5 mL) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 20 h, la reacción se concentró para eliminar el THF. La solución acuosa se acidificó a pH 4 con HC1 acuoso 1N. El ácido se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para dar el producto deseado (144 mg, 92%) como un sólido tostado. MS (ESI+) m/z 540.21 (M + H) + . La amida se preparó como se describió anteriormente utilizando TBTU para dar la sal de HC1 del compuesto del título (62%) como un sólido blanco. 'R N-¾ (DMSO~d6) d 12.21 (S, 1H) , 8.93-8.90 (m, 2H) , 8.68-8.64 (m, 2H) , 8.21 (dd, 1H, J = 6.4, 2 Hz) , 8.16 (m, 1H) , 8.11 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.69-7.65 (m, 2H) , 7.60-7.47 (m, 4H) , 7.16 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.80 (t, 1H, J = 1 Hz) , 3.64 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.17 (t, 2H, J '= 5.2 Hz) , 2.65 (s, 3H) : S(ESI+) m/z 596.37 (M + H) + . Ejemplo 70 N- (4- (3- (4- ( (2-Aminoetil) carbamoil) fenil) iridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de diclorhidrato Preparado de una manera similar al Ejemplo 69 para dar la sal de HC1 del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN-Hí (D SO-ds) d 12.17 (s, 1H) , 8.87-8.85 (m, 2H) , 8.64 (d, 1?, J = 6.4 Hz) , 8.59 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz) , 8.16 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz) , 8.10 (m, 1H) , 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.00 (br s, 2H) , 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.64-7.60 (m, 2H) , 7.55-7.42 (m, 4H) , 7.13 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.75 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.56-3.53 (m, 2H) , 3.04-2.99 (m; 2H) ; MS (ESI+) m/z 582.32 (M + H)+. Ejemplo 71 N- (4- (3- (4- ( (2- (Dimetilamino) etil) carbamoil) fenil) piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridin-3-carboxamida, sal de diclorhidrato Preparado de una manera similar al Ejemplo 69 para dar la sal de HCl del compuesto del titulo (56%) como un sólido blanquecino. RMN-XH (DMSO-d6) d 12.08 (s, 1H) , 8.87 (brs . 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.54-8.51 (m, 2H) , 8.08 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz) , 8.02 (m, 1H) . 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.56-7.53 (m; 2H) , 7.47-7.34 (m, 4H) . 6.99 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 6.67 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.61-3.57 (m, 2H) , 3.23-3.21 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 610.30 (M + H)+.
Ejemplo 72 1- (4- (3-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 3-Fluoro-4- (3-nitropiridin-4-iloxi) encenamina Al 4-amino-2-fluorofenol (ver Paso A del Ejemplo 19, 127 mg, 1.0 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó hidruro de sodio (80 mg, 2 mmol, 60%) . Después de agitar a temperatura ambiente por 10 min, se agregó clorhidrato de 4-cloro-3-nitropiridina (Lancaster. 195 mg, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h y luego se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua, solución acuosa al 10% de cloruro de litio, y luego salmuera (1 x 30 mL cada uno) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (150 mg, 60%) como un sólido amarilio-naranja. RMN^H (DMSO- ds) d 9.13 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H. J = 6 Hz) , 7.09 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 6.92 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.55 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4 Hz) , 6.45 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4 Hz) , 5.61 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 250.18 (M + H)+.
B) 1- (3-Fluoro-4- (3-nitropiridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución de 3-fluoro-4- (3-nitropiridin-4-iloxi) bencenamina (158 mg, 0.63 mmol) en THF (3 mL) se trató con una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 1.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego a 50 °C por 5 min. La mezcla se concentró y el residuo se trató con DMF (15 mL) y Si02 (150 mg) y la mezcla se concentró hasta sequedad a vacío y se aplicó a una columna de Si02. La columna se eluyó con 20-60% de EtOAc/hexanos para dar el producto, el cual se purificó mediante trituración con éter isopropílico para dar un sólido amarillo pálido (120 mg, 25%) . RMN^H (DMSO-ds) d 11.07 (S, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.85 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 7.46 - 7.45 (m, 2H) , 7.39 - 7.35 (m, 2H) , 7.18 (dd, 2H, J = 8. 6, 8.6 Hz) , 7.01 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 3.76 (s, 2H) . C) 1- (4- (3-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una suspensión de 1~ (3-fluoro-4- (3~nitropiridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (125 mg, 0.29 mmol) en McOH/THF 3:1 (20 mL) se hidrogenó sobre Pt20 (50 mg) utilizando H2 de un globo de látex por 6 h. El catalizador se filtró con la ayuda de Celite® y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (85 mg, 74%) como un sólido blanco. R N^H (DMSO-d6) d 11.03 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J = 2. 5, 13.2 Hz) , 7.65 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.38 - 7.35 (m, 3H) , 7.23 - 7.16 (m, 3H) , 6.42 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 5.26 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 399.35 (M + H)+. Ejemplo 73 l-(4-(3-((lS,4S) -4-i^inociclohexancarboxamido) piridin^-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) (1S,4S) -4- ( (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-S- il) carbamoil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Una solución de ácido N-Boc-cis-1, 4- diaminociclohexancarboxílico (Chem-Imprex International, 24 mg, 0.10 mmol) en THF (1 mL) se enfrió a 0°C, y se trató con Et3N y luego cloroformiato de isobutilo. Después de 5 min, la mezcla se trató con una solución de 1- (4- (3~aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 27 mg, 0.068 mmol) en THF (0.5 mL) y la agitación continuó a O °C por 10 min y luego a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 50-100% de EtOAc/hexanos dio el compuesto del título (13 mg, 21%) como un sólido blanco. MS (ESP) : m/z 624.25 (M + H)+.
B) 1- (4- (3- ( (1S/4S) -4-Aminociclohexancarboxamido) iridin- -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Una solución de (1S, 4S) -4- ( (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3-il) carbamoil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (10 mg, 0.016 mmol) en cOH anhidro (0.5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con HC1 4 M/l, -dioxano (2 mL) . La mezcla se agitó a 0°C por 1.5 h y luego a temperatura ambiente por 20 min y finalmente se concentró a vacío para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del título (4 mg. 33%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-dg) d 11.07 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) . 9.28 (s, 1H) , 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.83 (dd, 1H, J = 2.1, 12.7 Hz) , 7.47 - 7.33 (m, 5H) , 7.19-7.14 (m, 3H) , 7.07 - 7.02 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.25-3.15 (m, 1H) , 2.85 - 2.76 (m, 1H) , 1.97-1.84 (m, 2H) , 1.85 -1.61 (m, 5H) / MS (ESI+) : m/z 524.26 (M + H) + . Ejemplo 74 1- (4- (3- ((1R,4R) -4-Aminociclohexancarboxamido) iridin-4- iloxi) -3-fluorofen.il) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido bis-trifluoroacético A) (1R,4R) -4- ( (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-3 - il) carbamoil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de l-(4-(3- aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 57 mg, 0.14 mmol) y ácido N-Boc-trans-4-aminocicloh.exano-l- carboxílico (Anaspec Inc., 51 mg, 0.21 mmol) de una manera similar a la que se describe para el Paso A del Ejemplo 73 para dar el compuesto del título (32 mg, 66%) como un sólido blanco. MS (ESI+) : m/z 624.41 (M + H) + . B) 1- (4- (3- ( (1R,4R) -4 -Aminociclohexancarboxamido) iridin-4 - iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido bis-trifluoroacético El compuesto del título se preparó a partir del (1S, 4S) -4- ( (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3-il) carbamoil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (25 mg) de una manera similar a la que se describe para el Ejemplo 73. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del título (7 mg, 23%) como un sólido blanco. RMN-Hí (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.61 (S, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.82 (dd, 1H, J = 2.0. 13.2 Hz) , 7.79 - 7.76 (m, 3H) , 7.43 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz) , 7.38 - 7.33 (m, 2H) , 7.17 (dd, 2H, J = 9.2, 6.6 Hz) , 6.86 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 3.74 (s, 2H) , 3.08 -2.95 (m, 1H) , 2.67-2.43 (m, 1H) , 2.01 -1.88 (m, 4H) , 1.53 - 1.43 (m, 2H) , 1.37-1.27 (m, 2H) ; S (ESI+) : m/z 524.35 (M + H) + . Ejemplo 75 (4- (3- ( (1R,4R) -4- (Aminometil) ciclohexancarboxamido) piridin 4 -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin-3-il) carbamoil) ciclohexiDmetilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir de l~(4-(3-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 50 mg, 0.13 mmol) y ácido trans-4- ( (benciloxicarbonil) metil) ciclohexancarboxílico (40 mg. 0.14 mmol, preparado de acuerdo a la ruta sintética (descrita en Schaus, J. . et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) de acuerdo al Paso A del Ejemplo 73 para dar el compuesto del título (30 mg, 34%) como un sólido blanco. MS (ESI+) : m/z 672.34 ( + H)+. B) 1- (4- (3- ( (1R,4R) -4- (Aminometil)ciclohexancarboxamido)piridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Una solución de ( (IR, 4R) -4- ( (4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3 -il) carbamoil) ciclohexil) metilcarbamato de bencilo (25 mg 0.037 mmol) en McOH (1.5 mL) se hidrogenó sobre 10 de paladio-carbono (15 mg) por 4 h utilizando H2 desde un globo de caucho. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo (18 mg, 90%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.79 (dd, 1H, J = 2.5, 12.7 Hz) , 7.42 - 7.35 (m, 4H) , 7.30 (dd, 1H, J = 8.6, 9.2 Hz) , 7.18 (m, 2H) , 6.66 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.75 (s, 2H) , 2.39 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 1.87-1.81 (m, 4H) , 1.46-1.35 (m, 1H) , 1.33 - 1.10 (m, 1H) , 0.95-0.77 (m, 4H) : MS (ESI+) : m/z 538.28 (M + H)+. Ejemplo 76 1- (4- (3- (Ciclohexancarboxamido) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución de 1- (4- (3-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 25 mg, 0.062 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se trató con Et3N (10 µ?_>, 0.074 mmol) y cloruro de ciclohexancarbonilo (Aldrich, 11 mg, 0.074 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se agregó una porción adicional de cloruro de ciclohexancarbonilo (11 mg, 0.074 mmol) a la mezcla, y la reacción continuó por 18 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 50-100 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (19 mg, 61%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMS0-de) d 11.03 (s, 1H) , 10.57 (m, 1H) , 9.60 (m, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2.0, 13.2 Hz) , 7.39 - 7.33 (m, 3H) , 7.28 (dd, 1H, J = 8.6, 9.2 Hz) , 7.18 -7.14 (m,2H), 6.65 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 3.73 (s, 2H) , 1.81 -1.71 (m, 5H) , 1.64-1.61 (ra, 1H) , 1.43 - 1.34 (m, 2H) , 1.29- 1.14 (m, 3H) ; MS(ESI+): m/z 509.27 (M + H)+.
Ejemplo 77 1- (4- (3- (4-Aminopiperidin-l-carboxamido) iridin-4 -iloxi) -3 fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del áci bis-trifluoroacético A) 1- (3-Fluoro-4- (3- (4- (2-fenoxiacetamido) piperidin-1- carboxamido)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Una solución de trifosgeno (50 mg, 0.17 mmol) , en cloruro de metileno (0.4 mL) se enfrió a -10°C y se trató con una solución de 1- (4- (3-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 67 mg, 0.17 mmol) y DIPEA (65 pL, 0.37 mmol) en cloruro de metileno (0.4 mL) . La mezcla se agitó a -10°C por 10 minutos y luego se trató con una solución de 4- ( (carbobenciloxi) amido) piperidina (40 mg, 0.17 mmol, preparada utilizando el procedimiento descrito en Sc aus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) y DIPEA (65 µ?, 0.37 mmol) en cloruro de metileno (0.4 mL) . Después de agitar por 2 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente luego se calentó a 40°C por 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 0-5% de NeOH/cloruro de metileno para dar el compuesto del título (50 mg, 45%) como un sólido amarillo. MS (ESI+) m/z 659.29 (M + H)+. B) 1- (4- (3- (4 -Aminopiperidin-l-carboxamido) piridin-4 -iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido bis-trifluoroacético Una solución de 1- (3-fluoro-4- (3- (4- (2-fenoxiacetamido) piperidin-l-carboxamido) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (45 mg, 0.068 mmol) en metanol absoluto (2.5 mL) se hidrogenó sobre 10 % de paladio-carbono (15 mg) utilizando H2 de un globo de caucho por 2.5 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para proporcionar el compuesto del título. RMN^H (DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.27 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.75 (dd, 1H, J = 2.0, 12.7 Hz) , 7.37-7.33 (m, 3H) , 7.23 - 7.14 (m, 3H) , 6.65 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 4.05 - 3.98 (m, 2H) , 3.73 (s,2H), 3.05-2.91 (m, 1H) , 2.88-2.83 (m, 2H) , 1.83 - 1.74 (m, 2H) , 1.34-1.20 (m, 2H) ; S(ESI+) m/z 525.35 (M + H)+.
Ejemplo 78 1- (4- (2 -Amino-3 - (4- (2-amino-2-oxoetil) fenil) piridin-4-iloxi) - 3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) 2- (4- (2-Amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) fenil) cido acético Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 88 mg, 0.23 mmol) , éster de pinacol del ácido 4- (dihidroxiboran) fenilacético (Frontier Scientific Inc., 92 mg, 0.35 mmol), Na3C03 (170 mg, 1.61 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) y agua (2 mL) , se desgasificó mediante vacío/purga con argón y se trató con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (27 mg, 0.023 mmol). Después de calentar a 100 °C por 3 h, el pH de la mezcla se ajustó a pH 6 utilizando HC1 1N. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y amortiguador de fosfato de pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el producto crudo. El producto se trituró con 2:1 EtOAc/MeOH para dar el producto deseado (70 mg, 80%) como un sólido naranja-café. RMN-^H (DMSO-d5) d 12.34 (s, 1H) , 8.23 (dd, 1H, J = 3. 1, 10.5 Hz) , 8.05 (d, 1H, J = 10.2 Hz) , 7.94 (d, 1H, J = 6.1 Hz) . 7.32 - 7.25 (m, 5H) , 6.26 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 5.62 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 384.16 (M + H) + .
B) 2- (4- (2 -Amino- - (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) fenil) acetamida Una solución de ácido 2- (4- (2-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il) fenil) acético (65 mg, 0.17 mmol) en DMF anhidra (1.2 mE) se trató con PyBOP (125 mg, 0.24 mmol) y HOBt (32 mg, 0.24 mmol), seguido por DIPEA (60 Hl, 0.35 mmol) y NH4C1 (19 mg, 0.35 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 20 min, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 0-8 % de McOH/cloruro de metileno para dar el compuesto del título (40 mg, 62%) como un aceite de color ámbar. RMN^H (DMSO-ds) d 8.23 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5 Hz) , 8.05 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.93 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.42-7.32 (m, 2H) , 7.33-7.25 (m, 4H) , 6.92 (s, 1H) , 6.25 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.64 (s, 2H) , 3.36 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 383.17 (M + H) + .
C) 2- (4- (2 -Amino-4 - (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) fenil) acetamida Una mezcla de 2- (4- (2-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) iridin-3-il) fenil) acetamida (32 mg, 0.086 mmol) , DMF (1 mL) , EtOH (1 mL) y H20 (1 mL) se trató con polvo de hierro (67 mg, 1.2 mmol), y cloruro de amonio (128 mg, 2.4 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C por 20 min. La mezcla se filtró a través de Celite®, el pH del filtrado se ajustó a H 7 utilizando amortiguador de fosfato, y luego la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar el producto deseado (20 mg, 67%) como un sólido amarillo-café . MS (ESI+) : m/z 353.32 ( + H) +. D) 1- (4- (2-Amino-3- (4- (2 -amino-2 -oxoetil) fenil) iridin-4 - iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó a partir de la 2- (4- (2-amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) iridin-3-il) fenil) acetamida (19 mg, 0.054 mmol) y solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.27 mL, 0.081 mmol) de una manera similar a aquella descrita para el Paso D del Ejemplo 33. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del titulo (9 mg, 26%) como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-d6) d 11.03 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.76 (dd, 1H, J = 2.0, 13.2 Hz) , 7.44 -7.42 (m, 3H) , 7.37 - 7.29 (m, 6H) , 7.16 (dd, 2H, J = 8.6, 8.8 Hz) , 6.94 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 3.72 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 532.24 (M + H) + .
Ejemplo 79 (4- (2 -Amino-3 - (2- (piridin-2 -il) etinil) piridin-4-iloxi) -3 fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-2 -amina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 100 mg, 0.27 mmol) y 2-etinilpiridina (Aldrich, 57 mg. 0.54 mmol), THF (2 mL) y Et3N (2 mL) se desgasificó mediante vacío/purga con argón y se trató a su vez con Cul (6 mg, 0.032 mmol) y (Ph3P)4Pd (20 mg, 0.017 mmol). La mezcla se calentó a 60°C por 45 minutos, se enfrió, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna sobre SiC2 eluyendo con 0-1.5 de McOH/cloruro de metileno dio el compuesto del título (55 mg, 58%) como un sólido café. RMN-Hi (DMS0-ds) d 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 8.39 (dd, 1H, ,7=2.5, 10.7 Hz) , 8.15 (dm, 1H, J = .8.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.81 (d, 1H. J = 8.1 Hz ) , 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz) , 7.38 - 7.34 (m, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 6.21 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; MS(ESI+): m/z 351.25 (M + H)+.
B) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil)piridin-2-amina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil)piridin-2-amina (35 mg, 0.1 mmol) , THF (1.5 mL) y McOH (1.5 mi) se trató con polvo de zinc (65 mg, 1.0 mmol) y cloruro de amonio (53 mg, 1.0 mmol) y se calentó a 60°C por 45 min. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se- dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar el compuesto del título (25 mg, 78%) como un sólido café. S (ESI+) : m/z 321.2 (M + H) + . C) 1- (4- (2-Amino-3~ (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) cetil) urea, sal de diclorhidrato Una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3- (2- (piridin- 2 -il) etinil) piridin- 2-amina (25 mg, 0.078 mmol) en THF (2 mL) se enfrió a 0°C y se trató con solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) cetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.26 mL. 0.078 mmol). Después de 1 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en McOH anhidro y se trató con HC1 1M/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla luego se concentró a vacío para dar el compuesto del título (18 mg, 41%) como un sólido café. RM -1!! (DMSO-d6) d 11.06(s, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 8.22 (s, 2H) , 7.99 (d, 1H. J = 7.1" Hz), 7.94 - 7.81 (m, 3H) , 7.48 - 7.44 (m, 3H) , 7.37 - 7.33 (m, 2H) , 7.16 (dd, 2H, J = 6.2, 9.2 Hz) , 6.30 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 500.21 (M + H)+.
Ejemplo 80 1- (4- (2-Acetamidopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi)picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 190 mg, 0.76 mmol) , alcohol ter-butílico (2 mi), 1,4-dioxano (1 mi), DMF (1 mi) y Boc20 (167 mg, 0.76 mmol) se calentó a 65°C por 16 h. Se agregaron porciones adicionales de Boc20 (85 mg y 60 mg ) después de 16 h y 32 h, respectivamente y la mezcla se calentó por un total de 40 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 30-60 de EtOAc/hexanos dio el compuesto del título (180 mg, 68%) como un sólido café. RMN-1!} (DMSO-ds) d 9.74 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.13 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 1.62 (d, 1H, J = 13.7 Hz) , 7.35-7.31 (m, 3H) , 7.18 (dd, 1H, J = 5. 6, 2.5 Hz) , 1.39 (S, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 348.22 (M + H) + .
B) 4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo Una solución de KOH (280 mg, 5.0 mmol) en H20 (2 mL) se enfrió a 0-5 °C y se trató gota a gota con bromo (162 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó por 5 min. Se agregó 4- (2-carbamoilpiridin-4 -iloxi) -3 -fluorofenilcarbamato de ter-butilo (347 mg, 1.0 mmol) a la mezcla en una porción como un sólido y luego se agregó 1,4-dioxano (3 mL) para disolver los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego a 55 °C por 45 min. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HOAc (0.5 mL) y se agitó hasta que desapareció la espuma. La mezcla se recalentó a 55 °C por 20 min, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con KOH (350 mg) y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre SiCh eluyendo con 30-70 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (265 mg, 83%). RMN-Hí (DMSO-ds) d 9.67 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.56 (d, 1H, J = 11.7Hz), 7.26 -7.18 (m, 2H) , 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 6.1 Hz) , 5.93 (s, 2H) , 5.74 (d, 1H, J = 2.5 HZ) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 320.23 (M + H) + .
C) 4- (2-acetamidopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo El 4- (2 -aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (150 mg, 0.47 mmol) en piridina anhidra (0.5 mL) se enfrió a 10 °C y se trató con cloruro de acetilo (33 L, 0.47 mmol) y la mezcla se agitó por 45 min. Una porción adicional de cloruro de acetilo (16 L, 0.24 mmol) se agregó a la reacción y la agitación se continuó por 25 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) , se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo (115 mg, 68%). RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.55 (S, 1H) , 9.71 (S, 1H) , 8.16 (d, 1H. J = 5.5 Hz) , 7.63-7.55 (m, 2H) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 6.68-6.63 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 362.22 (M + H) + .
D) N- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il) acetamxda Una solución de 4- (2~acetamidopiridin-4~iloxí) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (110 mg, 0.30 mmol) en HC1 4 M/l, 4-dioxano (1.5 mL) se agitó a 0°C por 20 min luego a temperatura ambiente por 25 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 mL) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL) , y se agitó vigorosamente por 5 min. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (69 mg, 87%) como un sólido amarillo. RM -1!! (D SO-d6) d 10.49 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.60 (m, 1H) , 6.95 (dd, 1H, J = 8.6. 9.2 Hz) , 6.60 (dd, 1H, J = 2.5, 5.6 Hz) , 6.48 (dd, 1H, J = 2.5, 13.2 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz) , 5.44 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H) .
E) 1- (4- (2 -Aeetamidopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Una solución de N- (4- (4-amino-2~ fluorofenoxi) piridin-2-il) acetamida (20 mg, 0.077 mmol) en THF (1 mL) se trató con solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.26 mL, 0.77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en McOH anhidro y se trató con HCl 1M/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla luego se concentró a vacío para dar el compuesto del título (12 mg, 33%) como un sólido blanco. R N-¾ (DMSO-de) d 11.04 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 2.0, 12.7 Hz) , 7.56 (ra, 1H) , 7.40-7.30 (m, 5H) . 7.18 - 7.14 (m, 2H) , 6.71 (dd, 1H. J = 2.5. 6.1 Hz) , 3.74 (S, 2H) . 2.03 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 441.18 ( + H)+. Ejemplo 81 N- (4- (2-Acetamidopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2,6- difluorobenzamida, sal de clorhidrato Una solución de N- (4- (4-amino-2- fluorofenoxi) iridin-2-il)acetamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 15 mg, 0.057 mmol) en THF (0.5 mL) se trató con DIPEA (15 µ?, 0.086 mmol) y cloruro de 2 , 6-diflurobenzoilo (10 mg. 0.057 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 . La mezcla se concentró a vacio y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en McOH anhidro y se trató con HCl 1 M/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla se concentró luego a vacío para dar el compuesto del título (15 mg, 60%) como un sólido blanquecino. RMN-1!! (DMSO-d6) d 11.17(s, 1H) . 10.79 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.89 (dd, 1H, J = 2.0. 12.7 Hz). 7.66 - 7.59 (m, 1H) , 7.53 -7.50 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H, J = 8.6. 9.2 Hz) , 7.28 (dd, 2H, J = 8. 1, 8.1 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 2.0, 6.1 Hz) , 2.06 (s, 3H) ; MS(ESI+): m/z 402.13 (M + H)+. Ejemplo 82 1- (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino) iridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) N- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) acetamida Una mezcla de N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) acetamida (Compuesto A del Ejemplo 13, 1.33 g, 7.87 mmol) , 2~cloro-4-nitropiridina (Aldrich, 1.24 g, 7.87 mmol), K2C03 (1.6 g, 11.8 mmol) , y DMF (25 mL) se calentó a 100 °C por 9 h. La mezcla se concentró a vacio y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 30-80 de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del titulo (1.6 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. RMN-XH (DMS0-ds) d 10.25 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H, J = 7Hz), 7.80 (d, 1H, J = 14 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 3 Hz) , 7.33 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 281.16 (M + H) + .
B) N- (4- (2-Cloropiridin-4-iloxi-l-óxido) -3- fluorofenil) acetamida Una mezcla de N- (4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) acetamida (0.98 g. 3.5 mmol) , >90 ácido m- cloroperoxibenzoico (1.3 g, 7.6 mmol), y CHC13 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente por 60 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et20 (2 x 100 mL) para dar el compuesto del título (0.89 g. 86%) como un sólido amarillo pálido. RMN-^ (D S0-de) d 10.25 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H, J = 7.3 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 13 Hz) , 7.33-7.32 (m, 3H) , 1.02 (dd, 1H, J = 3.5, 7.5 Hz), 2.06 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 295.04 (M + H)+.
C) N- (3-Fluoro~4- (2- (2 -morfolinoetilamino) piridin-4 -iloxi- 1-óxido) fenil) acetamida Una mezcla de clorhidrato de N- (4- (2-cloropiridin-4-iloxi-1-óxido) -3-fluorofenil) acetamida (205 mg, 0.62 mmol) , 4- (2-aminoetil)morfo ina (Aldrich, 169 mg, 1.30 mmol), y etanol absoluto se calentó a reflujo 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se trató con agua (3 mL) y se aplicó a un cartucho Varían C-18 de 10 g. El cartucho se eluyó primeramente con agua y luego con 30 de NeOH en agua. El eluyente que contenía el producto deseado se combinó, se concentró a un volumen de 5 mL, y se extrajo 3 veces con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a- vacío para dar el compuesto del título (100 mg, 40%) . R -?? (DMSO-d6) d 10.22 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J = 2, 12 Hz) . 7.31 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J = 9, 9 Hz) , 6.41 (m, 1H) , 6.13 . (dd, 1H, J = 2, 6 Hz) , 5.81 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 3.56-3.48 (m, 2H) , 3.31-3.19 (m, 4H) , 2.38 (t, 2H, J = 1 Hz) , 2.40-2.28 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) S ( (ESI+) : m/z 405.22 (M + H) + . (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino) iridin-4 iloxi) fenil) acetamida, sal del ácido trifluoroacético Una mezcla de N- (3-fluoro-4- (2- (2- morfolinoetilamino) iridin-4-iloxi-l-óxido) fenil) cetamida (100 mg, 0.26 mmol) , y polímero de trifenilfosfina soportado (1.4-2.0 mmol/g) sobre poliestireno (500 mg) y DMF (2 mL) se agitó a 135 °C por 15 h. La mezcla se filtró para eliminar la resina y la resina se lavó con DMF y EtOAc. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título (45 mg, 24%) como un sólido blanco. RM -¾ (DMSO-dg) d 10.33 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 7Hz) , 7.84 (dd, 1H, J = 2, 13 Hz) , 7.39-7.31 (m, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 3.83 (s, 4H) , 3.60-3.48 (m, 2H) , 3.32- 3.18 (m, 6H) , 2.08 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 375.12 (M + H)+.
E) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -N- (2 -morfolinoetil) iridin-2-amina, sal de clorhidrato Una mezcla del trifluoroacetato de N~ (3-fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino) piridin-4 -iloxi) fenil) acetamida (40 mg) , McOH (1 mL) , y 6 M HC1 (0.2 mL) se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título (30 mg) como un sólido blanco. RMN^H (DMS0-d6) d 11.12(s, 1H) . 8.85 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7.08 (dd, 1H. J = 9, 9 Hz) , 6.65-6.63 (m, 2H) , 6.54 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6.31- (s, 1H) , 3.90-3.75 (m 6H) , 3.37-3.21 (m, 6H) ; MS (ESI+) : m/z 373.14 (M + H) +. F) 1- (3-Fluoro-4- (2- (2-morfolinoetilamino) iridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4 -fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato Una solución del clorhidrato de 4- (4-amino~2- fluorofenoxi) -N- (2-morfolinoetil) piridin-2-amina (15 mg, 0.045 mmol) en McOH (5 mL) se trató con Et3N (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 min. La mezcla se concentró a vacío para remover el McOH, el residuo se suspendió en THF (1 mL) y se trató con una solución 0.3 M de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 180 mL, 0.054 mmol). Después de agitación, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato ácido de sodio saturado. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en McOH anhidro y se trató con 1 N HCl/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla luego se concentró a vacío para dar el compuesto del título (10 mg, 43%) como un sólido blanco. RMN-XH (DMS0-d6) d 11.05 (s, 1H) . 10.61 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.86-7.73 (m, 1H) , 7.48-7.38 (m, 1H) , 7.37-7.30 (m, 3H) , 7.24-7.04 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.98-3.60 (m, 8H) , 3.74 (s, 2H) , 3.39-3.19 (m, 4H) ; MS (ESI+) : m/z 512.2 (M + H) + . Los ejemplos 83-85 se prepararon de una manera similar a la que se describe para el Ejemplo 82. Ejemplo 83 1- (3-Fluoro-4- (2- (3-morfolinopropilamino)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de 1 clorhidrato RMN^H (DMS0-d6) d 11.06(s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 7.93 (d, H, J = 7.1 Hz) , 7.83 (d, m, J = 12.7 Hz) , 7.45 - 7.33 (m, H) , 7.16 (dd, 2H, J = 8.6, 9.2 Hz) , 6.64 (s, 1H) , 6.23 (s, H) , 3.95 - 3.76 (m, 4H) , 3.74 (s, 2H) . 3.70 -3.48 (m, 4H) , .48 3.35 (m, 2H) , 3.20 - 3.-04 (m, 2H) , 2.02 - 1.93 (m, 2H) .
Ejemplo 84 1- (4- (2- (3- (Dimetilamino) propilamino) piridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato RMN-^H (DMS0-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.82 (dd, 1H, J = 2.0, 12.7 Hz) , 7.45 (dd, 1H, J = 2.6, 8.6 Hz) , 7.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.37 - 7.33 (m, 2H) , 7.16 (dd, 2H, J = 8.7, 9.1 Hz) , 6.65 (s, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.45 - 3.36 (m, 2H) , 3.13 - 3.03 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 1.94-1.90 (m,2H) . Ejemplo 85 1- (4- (2- (4- (Dimetilamino) butilamino) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato MS (ESI+) : m/z 498.2 ( + H) Ejemplo A) 4-Cloropiridin-2, 6-dicarboxamida Una mezcla de ácido chelidámico (3.19 g, 17.0 mmol) , PC15 (2.1 g) y CC14 (30 mL) se calentó- a reflujo por 6 h y luego se enfrió a 65 °C y se trató con McOH (5 mL) bajo reflujo suave. La mezcla se calentó a reflujo por 5 h y luego se concentró a vacío. El residuo se trató con hielo-agua (50 mL) y el precipitado sólido se recolectó mediante filtración y se secó por succión sobre el embudo para dar agujas blancas de 2 , 6-biscarbometoxi-4-cloropiridina (2.4 g) . El producto se trató con NH3 -7 M/MeOH y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se filtró para recolectar el compuesto del título como un sólido blanco (1.8 g, 53%). RMN-1-* (DMSO-d6) d 8.91 (s, 2H) , 8.15 (s,2H), 7.87 (s,2H).
B) 4- (2, 6-dicarbamoilpiridin-4-iloxi) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo Una solución de N-Boc-4-amino-2-fluorofenol (228 mg, 1.0 mmol) en DMF (2 mL) se trató con t-BuOK (124 mg, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se trató con 4-cloropiridin-2/ 6-dicarboxamida (200 mg, 1.0 mmol) y K2C03 (35 mg, 0.5 mmol) y se calentó a 80°C por 1.5 h. La mezcla se concentró a vacio, se trató con EtOAc (10 mL) y H20 (10 mL) y se filtró para remover el material insoluble. La fase de EtOAc se lavó con salmuera. Se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 30-100 % de EtOAc/ exanos dio el compuesto del título (170 mg, 44%) como un sólido blanco que contenía 10 % de la cloropiridina inicial. RMN-1!! (DMSO-dg) d 9.77 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 7.55 (s, 2H) , 7.38 - 7.31 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
NHBoc C) 4- (2, 6-diaminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (2, 6-dicarbamoilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (110 mg, 0.28 mmol) utilizando un procedimiento similar al que se describe para el Paso B del Ejemplo 80. Cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-2 de McOH/EtOAc dio el compuesto del título (60 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-d6) d 9.60 (s, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J = 1.8, 13.6 Hz) , 7.21 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 8.7, 9.2 Hz) , 5.40 (s, 4H) , 5.13 (s, 2H) , 1.47 (s, 9H) ; MS(ESI+): m/z 335.23 (M + H)+.
D) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2, 6-diamina El compuesto del título se preparó a partir del 4-(2,6- diaminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (30 mg, 0.089 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso D del Ejemplo 80 para dar un aceite claro (20 mg, 100%). MS (ESI+) : m/z 235.22 (M + H)+. E) 1- (4- (2/ 6-Diaminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-2 , 6-diamina (19 mg, 0.081 mmol) y una solución de isocianato de 2- (4- fluorofenil) acetilo en tolueno (0.3 , Compuesto D del Ejemplo 11, 0.27 mL. 0.081 mmol) de una manera similar al Paso D del Ejemplo 33. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en McOH anhidro y se trató con HC1 1 M/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla se concentró luego a vacío para dar el compuesto del título (8 mg, 24%) como un sólido amarillo pálido. RM -1!! (DMSO-de) d 11.01 (S, 1H) , 10.51 (s, 1H) , 7.68 (dd, 1H, J = 2.6, 12.7 Hz) , 7.36-7.30 (m, 3H) , 7.22 - 7.14 (m, 3H) , 5.52 (s, 4H) , 5.15 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 414.09 (M + H) + .
Ejemplo 87 (4- ( (2- (3- (Dimetilamino)'propilamino)piridin-4-il)metil) - fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato NHBoc A) 4 -bromo-3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4-bromo-3 -fluorobencenamina (Lancaster, 7.05 g, 37.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a temperatura ambiente se agregó (Boc)20 (8.10 g. 37.1 mmol) y trietilamina (5.17 mL, 37.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 eluyendo con 20% de diclorómeta o en hexano, luego 20% acetato de etilo en hexano para dar 4-bromo-3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (5.30 g, .49% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 290.2 (M + H) + .
B) 4- ( (2-cloropiridin-4-il) (hidroxi) metil) -3 - fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4~bromo-3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (2.60 g, 9.0 mmol) en THF anhidro (30 mL) a -78 °C se agregó cMgBr (3.0 M en Et20, 3.1 mL, 9.3 mmol) vía una jeringa. La solución se agitó por 10 min a esa temperatura, y luego se calentó a 0°C por 0.5 h. Después de que la solución se enfrió hasta -78 °C, se agregó una solución de t-BuLi (1.7 M en hexano, 10.6 mL, 18.1 mmol) en 4 min. La solución resultante se dejó en agitación por 5 min antes de que agregara una solución de 2-cloroisonicotinaldehido (1.41 g, 10 mmol) (para preparación, ver Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42. 6815) en THF anhidro (25 mL) en 3 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 20 min y se agregó 2.0 mL de MeOH. La solución se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 200 mL de EtOAc . Esta se lavó subsecuentemente con agua (2 x 50 mL) , salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0- 50% de EtOAc en hexano para dar el 4- ( (2-cloropiridin-4- il) ( idroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (1.30 g, 41% de rendimiento). MS(ESI+): m/z 353.28 / 355.24 ( + H) + . NHBoc C) 4- ( (2-cloropiridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3 - fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4- ( (2-cloropiridin-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (1.20 g, 3.40 mmol) en una mezcla de diclorometano (100 mL) y acetato de etilo (10 mL) se agregó m-CPBA (70%, 2.34 g, 9.48 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, y luego se calentó a reflujo por 5 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 50% de EtOAc en hexano, 100% de EtOAc y luego 10 % de McOH en EtOAc, para dar el 4- ( (2~cloropiridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (840 mg, 67% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 369.13 / 371.13 (M + H)+.
D) 4- ( (2- (3- (dimetilamino) ropilamino) iridin-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4- ( (2-cloropiridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (80 mg, 0.22 mmol) en EtOH (2.0 mL) se agregó N1,N1-dimetilpropan-1,3-diamina (225 mg, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 12 h y el solvente se retiró para proporcionar el 4- ( (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo crudo, el cual se utilizo directamente en el siguiente paso. S (ESI+) : m/z 435.37 (M + H)+.
A una solución de 4- ( (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3 -fluorofenilcarbamato de ter-butilo (-0.22 mmol) en McOH (2.0 mL) se agregó zinc (114 mg, 1.75 mmol) y NH4C02H (139 mg, 2.20 mmol). La suspensión se calentó a reflujo toda la noche. Se agregó más zinc (114 mg) y NH4C02H (139 mg) y la suspensión se calentó a reflujo por 2 h. Después de enfriar, la solución se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 10-30% de MaCH en DCM para dar el 4- ( (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) (hidroxi) metil) -3- fl orofenilcarbamato de ter-butilo (80 mg, 87% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 419.34 (M + H) + .
E) 4- (4-Amino-2-fluorobencil) -N- (3- (dimetilamino) propil) iridin-2 -amina A una solución de 4- ( (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (80 mg. 0.19 mmol) en McOH (5.0 mL) se agregó 2 mL de HC1 conc . y paladio sobre carbono (10%. 200 mg) . La suspensión se calentó a 75 °C bajo atmósfera de hidrógeno por 24 h. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 1 mL de NH4OH conc. y se extrajo con DCM (5x5 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se concentró a vacío para dar 4- (4-amino-2-fluorobencil) -N- (3- (dimetilamino) propil) iridin-2-amina (31 mg, 40 % de rendimiento). MS (ESI"1") : m/z 303.31 (M + H) + . F) 1- (4- ( (2- (3- (Dimetilamino) propilamino) piridin-4- il)metil) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A una solución de 4- (4-amino-2-fluorobencil) -N- (3- (dimetilamino) ropil) iridin-2-amina (30 mg, 0.1 mmol) en DCM (2 mL) se agregó una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.347 M en tolueno, 0.25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h antes de que se apagara con cOH. La solución se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron a vacio. El residuo se disolvió en McOH y se agregó dietilentriamina enlazada a polímero (50 mg) para remover el ácido trifluoroacético . Después de la filtración y concentración, el residuo se convirtió a la sal de clorhidrato por la adición de HCl 1 N (0.5 mL) y se liofilizó para dar el clorhidrato de l-(4-((2-(3- (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) metil) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (8.0 mg, 14% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 482.24 (M + H) + . Ejemplo 88 1- (4- ( (2- (3- (Dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) (hidroxi) metil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 4- ( (2-cloropiridin-4-il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo Preparada de una manera similar a aquella que se describe en el Paso B del Ejemplo 87. El 2-cloroisonicotinaldehído (141 mg, 1.0 mmol) se convirtió a 4- ( (2-cloropiridin-4-il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (190 mg, 57% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 335.27 / 337.27 (M + H)+.
B) 4- ( (2-cloropiridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar a aquella que s describe en el Paso C del Ejemplo 87. El 4- ( (2-cloropiridin 4-il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (78 mg, 0.23 mmol) se convirtió a 4- ( (2~cloropiridin-N-óxido-4- il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (36 mg, 44% de rendimiento). S(ESI+): m/z 351.28 / 353.27 (M + H) + .
C) 4- ( (2- (3- (dimetilamino) ropilamino) piridin-4- il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso D del Ejemplo 87. El 4- ( (2-cloropiridin- N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (36 mg, 0.1 mmol) se convirtió a 4- ( (2- (3- (dimetilamino) ropilamino) piridin-4- il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (16 mg, 40% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 401.38 (M + H)+. (4-Aminofenil) (2 - (3 - (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) metanol A una solución de 4-((2-(3- (dimetilamino)propilamxno) piridin-4- il) (hidroxi) metil) fenilcarbamato de ter-butilo (16 mg, 0.04 mmol) en 1 mL de DCM se agregaron Et3SiH (0.1 mL) /TFA en DCM (10%, 0.2 mL) . La mezcla se agitó por media hora y no se detectó reacción por LC-MS. Se agregó otro 0.1 mL de Et3SiH y 0.8 mL de TFA en DCM (10%) y la mezcla se agitó por 2 h. El solvente se retiró y se purificó por extracción sólida (cartucho de extracción aters Oasis0 MCX) para dar el (4-aminofenil) (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin- -il)metanol (6.0 mg, 50% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 301.40 (M + H) +. E) 1- (4- ( (2- (3- (Dime ilamino) propilamino) iridin-4 -il) (hidroxi) metil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. El 4-aminofenil- (2- (3- (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) metanol (6.0 mg, 0.02 mmol) se convirtió a l-(4-((2-(3- (dimetilamino) propilamino) piridin-4-il) (hidroxi) metil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, ácido bis-trifluoroacético (6.1 mg, 43% de rendimiento). RMN-^ (CD3OD) d 7.82 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.50 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.07 (m, 3H) , 6.75 (m, 1H) , 5.68 (s, 1H) . 3.71 (s, 2H) , 3.21-3.49 (m, 4H) , 2.90 (s, 6H) , 2.08 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 480.31 (M + H) +.
Ejemplo 89 A) 4- ( (2- (alilamino) piridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de 4- ( (2-cloropiridin-N-óxido-4- il) (hidroxi) metil)' -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (Paso C del Ejemplo 87, 500 mg, 1.36 mmol) en EtOH (14 mL) se agregó alilamina (1.0 mL, 13.6 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C toda la noche. Después del enfriamiento, el solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0%-15% de McOH en DCM para dar el 4- ( (2- (alilamino) piridin-N-óxido-4- il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (440 mg, 83% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 390.19 (M + H) + .
B) 4- ( (2- (alilamino)piridin-4-il) (hidroxi) metil) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso D del Ejemplo 87. El 4- ( (2- (alilamino) piridin-N-óxido-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (440 mg, 1.13 mmol) se convirtió a 4- ( (2- (alilamino) piridin-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (400 mg, 95% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 374.33 (M + H) + .
C) acetato de (2- (alilamino) piridin-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2-fluorofenil) metilo A una solución de 4- ( (2- (alilamino) iridin-4-il) (hidroxi) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (400 mg. 1.1 mmol) en THF (10 mL) se agregaron diisopropiletilamina (DIEA) (0.2 mL, 1.1 mmol) , 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (360 mg. 3.0 mraol) y Ac20 (0.29 mL, 3.0 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche y luego · se calentó a reflujo por 1 h. Después de enfriar, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0%-100% de EtOAc en hexano para dar el acetato de (2- (alilamino) piridin-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2- fluorofenil) metilo (390 mg. 85% de rendimiento). MS(ESI+): m/z 416.33 (M + H)+.
NHBoc D) acetato de (2-aminopiridin-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2-fluorofenil) metilo Una solución de acetato de (2- (alilamino) piridin-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2-fluorofenil) metilo (380 mg, 0.91 mmol) en una mezcla de EtOH/H20 (10:1, 40 mL) se desgasificó por medio de burbujeo de N2 en la solución por 1 h. A la mezcla se agregó Rh (PPh3)3Cl (80 mg, 0.09 mmol). La solución se calentó a reflujo para remover el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02r seguido por purificación por HPLC preparativa, para dar el acetato de (2-aminopiridín-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2- fluorofenil) metilo, sal del ácido trifluoroacético (185 mg, 42% de rendimiento) . MS(ESI+): m/z 376.26 (M + H)+.
E) 4- ( (2-aminopiridin-4-il)metil) -3 -fluorofenilcarbamato de ter-butilo A una solución de acetato de (2-aminopiridin-4-il) (4- (ter-butoxicarbonil) -2-fluorofenil) metilo como una sal de TFA (180 mg, 0.37 mmol) en McOH (10 mL) se agregó 10% Pd/C (90 mg) . La suspensión se agitó bajo atmósfera de H2 por 1 h. El catalizador se retiró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 3% de McOH en DCM, para dar el 4- ( (2-aminopiridin-4-il) metil) -3-fluorofenilcarbamato de ter-butilo como una sal de TFA (73 mg, 46% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 318.24 (M + H)+.
F) 4- (4-Amino-2-fluorobencil) iridin-2 -amina A una solución de 4- ( (2-aminopiridin-4-il) metil) -3- fluorofenilcarbamato de ter-butilo como una sal de TFA (73 mg, 0.17 mmol) en DCM (4.0 mL) se agregó TFA (1.0 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h y el solvente se retiró a vacío para dar 4- (4-amino-2~ fluorobencil) piridin-2-amina, ácido bis-trifluoroacético (70 mg, 93% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 218.?2 (M + H) + . G) 1- (4- ( (2-Aminopiridin-4-il)metil) -3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-Amino-2- fluorobencil) iridin-2 -amina como la sal de bis-TFA (19 mg, 0,042 mmol) se convirtió a 1- (4- ( (2-aminopiridin-4-il)metil) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) rea, sal del ácido trifluoroacético (19 mg. 88% de rendimiento) . RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.94 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) , 7.76 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H, J = 11.5 Hz) , 7.10-7.26 (m, 4H) , 7.10 (m, 2H) , 6.65 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 6.55 (s, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 397.26 (M + H)+.
Ejemplo 90 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -clorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 4- (4-Amino-2-clorofenoxi)picolinamida A una solución de 4-amino-2-clorofenol (Aldrich, 430 mg, 3.0 mraol) en DMF (2.0 mL) a temperatura ambiente se agregó KOt-Bu (352 mg, 3.2 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 . A la solución se agregó luego 4-cloropicolinamida (468 mg, 3.0 mmol) y K2C03 (221 mg, 1.6 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 90 °C toda la noche. Después de enfriar, la suspensión se diluyó con 100 mL de EtOAc y 50 mL de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 25 mL) y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el sólido se trituró con 50 mL de DCM. El sólido fue luego recolectado y se lavó con DCM (2 x 20 mL) , EtOAc (5.0 mL) se secó para dar 4- (4-amino-2-clorofenoxi) picolinamida (320 mg, 40% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 264.12 / 266.07 (M + H) + .
B) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-Amino-2-clorofenoxi) picolinamida (79 mg, 0.30 mmol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a 1- (4- (2 -carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (65 mg, 49% de rendimiento). RMN-XH (DMS0-d5) 5 11.05 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 8.15 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.27 (m, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 3.73 (s, 2H) ; m/z 443.17(M + H)+.
Ejemplo 91 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -clorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A una solución de 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Ejemplo 90, 27 mg, 0.06 mmol) en DMF (1.0 raL) se agregaron H20 (2.2 mg, 0.12 mmol) , piridina (0.04 inL) y bis (trifluoroacetoxi) yodobenzeno (Aldrich, 39 mg, 0.09 mmol) a temperatura ambiente. La solución se dejó agitar toda la noche y luego se purificó sobre HPLC preparativa para dar el producto deseado, que se convirtió posteriormente a clorhidrato de 1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (19 mg, 70% de rendimiento) por la adición solución de HC1 1N (0.5 mL) . RMN-XH (D S0-d6) d 13.50 (s, 1H) , 11.02 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 7.80-7.95 (m, 4H) . 7.55 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 6.00 (S, 1H) , 3.70 (S, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 415.16 (M + H) +.
Ejemplo 92 1- (4- (2-Aininopiridin-4-iloxi) -2-clorofenil) -3- (2- (4· ~fluorofenil) acetil) urea A) 1- (4- (2 - Carbamoilpiridin- 4 -iloxi) - 2 - clorofenil ) -3 - (2 - (4 - fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 90. La 4 - (4 -Amino- 3 - clorofenox ) icolinamida (39 mg, 0.19 mraol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a l-(4~(2-carbamoilpiridin- 4 - iloxi ) -2- clorofenil) -3- (2- (4-f luorofenil) acetil) urea (18 mg, 41% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa MS (ESI+) : m/z 443.13 / 445.14 ( + H)+.
B) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2-clorofenil) -3- (2- (4-fl orofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que E describe para el Ejemplo 91. La 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2-clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (18 mg 0.04 mmol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a 1- (4- (2 aminopiridin-4-iloxi) -2-clorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (10 mg. 55% de rendmiento) . RMN-1 (DMSO-d6) d 13.47 (s, 1H) , 11.26(s, 1H) , 11.08(8, 1H) , 8.3 (d, 1H, J = 8.5 Hz) . 7.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.88 (s, 2H) 7.62 (s, 1H) , 7.35 (m, 3H) , 7.17 (m, 2H) , 6.64 (d, 1H, J 7.5 Hz), 6.13 (s, 1H) , 3.76 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 415.18 417.17 (M+H)+. Ejemplo 93 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -metilfenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 4- (4-Amino-2-metilfenoxi) icolinamida Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 90. El 4-amino-2-metilfenol (246 mg, 2.0 mmol) se convirtió a 4- (4-amino-2-metilfenoxi) icolinamida (230 mg, 47% de rendimiento) . MS (ESI+) : m/z 244.15 (M + H)+. B) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -metilfenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-amino-2-metilfenoxi) icolinamida (48 mg, 0.2 mmol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -metilfenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (35 mg, 41% de rendimiento. RM -1.! (DMSO-d6) d 10.92 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.06-7.12 (m, 4H) , 3.69 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H) ; ) . MS (ESI+) : m/z 423.17 (M + H) + . Ejemplo 94 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -metilfenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 91. La 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-metilfenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (27 mg, 0.06 mmol) en DMP (1.0 mL) se convirtió' a 1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -metilfenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato (24 mg, 88% de rendimiento) después de purificación por HPLC. RMN^H (DMSO-D6) d 13.18 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.73 (s, 2H) , 7.50 (ra, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 6.56 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J 2.5 Hz) , 3.68 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H) ; MS(ESI+): m/z 395.20 (M + H) + . Ejemplo 95 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4 -fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4-Amino-3- (trifluorometil) fenol A una solución de 4-nitro-3~ (trifluorometil) fenol (Aldrich, 414 mg, 2.0 mmol) en 10 mL de McOH se agregó 10% de Pd/C (lOOmg) . La suspensión se agitó bajo atmósfera de H2 por 12 h y luego se filtró y se concentró a vacío para dar 4-amino-3- (trifluorometil) fenol (350 mg, 95% de rendimiento), que fue suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. MS (ESI+) : m/z 178.02 (M + H)+.
B) 4- (4 -Amino-3- (trifluorometil) fenoxi) icolinamida Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A . del Ejemplo 90. El 4-amino-3-(trifluorometil) fenol (177 mg, 1.0 mmol) en DMF (2.0 mL) se convirtió a 4- (4-amino-3- (trifluorometil) fenoxi) picolinamida (180 mg, 61% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 298.20 (M + H)+.
C) 1- (4- (2 -Carbamoilpiridin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-Amino-3- (trifluorometil) fenoxi) icolinamida (30 mg, 0.1 mmol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4 -iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil)urea (30 mg, 63% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 477.12 (M + H)+. D) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) cetil) urea Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 91. La 1- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (26 mg, 0.055 mmol) en DMF (1.0 mL) se convirtió a clorhidrato de 1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (4 -fluorofenil) acetil) urea (15 mg, 56% de rendimiento) después de purificación por HPLC prep. RMN-Hí (DMSO-de) d 13.40 (s, 1H) , 11.28 (s, 1H) , 10.95 (S, 1H) , 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.88 (s, 2H) , 7.72 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.65 (ra, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.19 (ra, 2H) , 6.66 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 449.14 (M + H)+.
Ejemplo 96 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (2- (4 - fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) 4- (3-Fluoro-4-pivalamidofenoxi) picolinamida A una solución de 4~amino~3-fluorofenol (Oakwood Products Inc., 252 mg, 2.0 mmol) en NMP (4.0 mL) se agregaron 4-cloropicolinamida (312 mg, 2.0 mmol) y DIEA (0.3 mL) . La solución se calentó a 250°C en un horno de microondas. Después de enfriar, la solución se diluyó con agua y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron, con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0-30% de McOH en DCM para dar una fracción que contenía 4- (4-amino-3- fluorofenoxi) icolinamida (50% puro, detección con HPLC-UV) . MS (ESI+) : m/z 248.12 (M + H)+. A una solución de 4- (4-amino-3- fluorofenoxi) picolinamida, obtenida del paso previo en THF (3.0 mL) y DCM (10.0 mL) se agregaron NaOH 1 N (5.0 mL) y trimetilcloruro de acetilo (0.25 mL. 2 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó por 2 h y luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 eluyendo con 0%-100% de EtOAc en hexano para dar 4- (3-fluoro-4-pivalamidofenoxi) picolinamida (110 mg,' 17% de rendimiento para dos pasos) . MS (ESI+) : m/z 332.18 (M + H)+.
B) N- (4- (2 -Aminopiridin-4-iloxi) -2 -fluorofenil) ivalamida Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 91. 4- (3-Fluoro-4- pivalamidofenoxi) picolinamida (110 mg, 0.33 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se convirtió a N- (4- (2-aminopiridin-4- iloxi) -2 -fluorofenil) pivalamida (70 mg, 70% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 304.21 (M + H) + .
C) 4- (4-Amino~3-fluorofenoxi) iridin-2 -amina Una solución de N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2- fluorofenil) pivalamida (70 mg, 0.23 mmol) en 3 mL de McOH se agregó 2 mL de HC1 6 N. La mezcla se calentó luego a reflujo por 48 h. Después de enfriar, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó por extracción sólida (cartucho de extracción Waters Oasis0 MCX) para dar 4- (4-amino-3-fluorofenoxi) piridin-2 -amina (27 mg, 54% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 220.21 (M + H)+. D) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (2- (4-fluoroferiil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-amino-3-fluorofenoxi) piridin-2-amina (28 mg. 0.095 mmol) en THF (2.0 mL) se convirtió a ácido 1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea-trifluoroacético (23 mg, 47% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa. RMN-Hí (DMSO-d6) d 11.20 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.94 (d, 1H. J = 6.5 Hz) . 7.70 (s, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.1S (m, 3H) , 6.64 (d, 1H. J = 2.5 Hz), 6.11 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 399.12 (M + H) + . Ejemplo 97 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2,3-difluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido 1 trifluoroacético A) 4-Amino-2/3-difluorofenol A una solución de 1, 2 , 3-trifluoro-4-nitrobenceno (Aldrich, 15.0 g, 84.7 mmol) en DMF (25.0 mL) se agregaron K2C03 (17.6 g. 127.8 mmol) y bencilalcohol (8.8 mL. 85.0 mmol) . La suspensión se agitó toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó luego H20 (100 mL) y la solución se mantuvo a 4 °C toda la noche. El precipitado fue luego recolectado y se lavó con ¾0 para dar una mezcla de dos isómeros (22.4 g) [1- (benciloxi) -2, 3-difluoro-4-nitrobenceno y 2- (benciloxi) -3 , 4-difluoro-l-nitrobenceno en una proporción de 1:1] . A una solución de [1- (benciloxi) -2 , 3 -difluoro-4- nitrobenceno y 2- (benciloxi) -3 , 4-difluoro-l-nitrobenceno] (22.4 g, 84.5 mmol) en EtOAc (20.0 mL) y McOH (100.0 mL) se agregó 10% de Pd/C (1.0 g) . La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 12 h. La suspensión se filtró luego y se concentró a vacio para dar una mezcla de dos isómeros (12.6 g) [4-amino-2 , 3-difluorofenol y 6-amino-2,3-difluorofenol en una proporción de 1:1] . MS (ESI+) : m/z 146.00 (M + H)+.
B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2,3-difluorofenil) ivalamida Preparada de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 90. Una mezcla de 4-amino-2, 3 -difluorofenol y 6-amino-2, 3-difluorofenol (580 mg, 4.0 mmol) en DMF (3.0 mL) se convirtió a una mezcla de 4- (4- amino-2, 3 -difluorofenoxi) icolinamida y 4- (6-amino-2 , 3- difluorofenoxi) icolinamida (300 mg) . MS(ESI+): m/z 266.13 (M + H)+. Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 96. Una mezcla de 4- (4-amino-2, 3 -difluorofenoxi) picolinamida y 4- (6-amino-2 , 3-difluorofenoxi) picolinamida (300 mg, 1.13 mmol) se convirtió a una mezcla de 4- (2 , 3-difluoro-4-pivalamidofenoxi) picolinamida y 4- (2 , 3-difluoro-6-pivalamidofenoxi) picolinamida (406 mg) . MS(ESI+): m/z 350.20 (M + H)+. Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 91. Una mezcla de 4- (2, 3-difluoro-4-pivalamidofenoxi) picolinamida y 4- (2, 3-difluoro-6-pivalamidofenoxi) picolinamida (400 mg) se hizo reaccionar con bis (trifluoroacetoxi) yodobenzeno para dar N-(4-(2-aminopiridin-4 -iloxi) -2 , 3-difluorofenil) pivalamida, sal del ácido trifluoroacético (120 mg, 24% de rendimiento) después de la purificación por HPLC preparativa. MS (ESI+) : m/z 322.23 C) 4- (4-Amino-2,3-difluorofenoxi)piridin-2-amina Preparada de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 96. N- (4- (2-aminopiridin-4- iloxi) -2.3-difluorofenil) pivalamida, sal del ácido trifluoroacético (120 mg, 0.27 mmol) se convirtió a 4- (4-amino-2, 3-difluorofenoxi) piridin-2-amina (52 mg, 81% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 238.11 (M + H)+. D) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 3 -difluorofenil) -3 - (2 - (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Preparada de una manera similar a aquella que se describe en el Paso F del Ejemplo 87. La 4- (4-Amino-2 , 3-difluorofenoxi) piridin-2-amina (24 mg, 0.10 mmol) en THE (3.0 mL) se convirtió a 1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2, 3-difluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, ácido trifluoroacético (21 mg, 40% de rendimiento) . R N-1!! (DMSO-d6) d 11.27 (s, 1H) , 10.84 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.96 (d, 1H. J = 8.5 Hz) , 7.73 (s, 2H) , 7.34 (m, 3H) , 7.17 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 417.10 (M + H)+. Ejemplo 98 (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1-bencil- metil^H-pirazol-S-carboxamida, sal de clorhidrato A) ácido l-bencil-S-metil^H-pirazol-S-carboxílico A una solución del diclorhidrato de 1-bencilhidrazina (Aldrich, 0.98 g. 5.0 mmol) en EtOH (30 raL) se agregaron DIEA (2.0 mL) y 2 , 4-dioxopentanoato de etilo (0.70 mL, 5.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en NaOH 1 N (10 mL) . La solución se calentó a 60°C por 1 h. Después de enfriar, la solución se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . La capa acuosa se neutralizó a pH 2.0 y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y se concentró para dar el ácido 1-bencil-S-metil-^-pirazol-S -carboxílico (1.0 g, 92% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 217.12 (M + H) + . B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -l-bencil-5-metil-^H-pirazol-S-carboxamida, sal de clorhidrato La 4- (4 -Amino-2-fluorofenoxi) iridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 25 mg, 0.11 mmol) se acopló con el ácido 1-bencil-S-metil^H-pirazol-S-carboxxlico (25 mg, 0.11 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el clorhidrato de N-(4-(2- aminopiridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -l-bencil-B-metil^H-pirazol-S- carboxamida (10 mg, 20% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa. RM -^Tí (DMS0-d6) d 10.64 (s, 1H) , 7.8-7.98 (m, 3H) , 7.00-7.65 (m, 9H) , 6.71 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.65 (s, 2H) , 2.24 (s, 3H) ; m/z 418.21 (M + H) + . Ejemplo 99 (4-Fluorobencilsulfinil) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato A) 2- (4-fluorobenciltio) acetato de etilo A una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (Aldrich, 1.0 mL, 9.1 mmol) en acetonitrilo (10.0 mL) se 5 agregaron K2C03 (2.76 g, 20.0 mmol) y 1- (bromómetil) -4-fluorobenceno (2.27 g, 12.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre Si02 para dar el 2- (4-fluorobenciltio) acetato de etilo (1.89 g, 91% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 251.08 (M + H) + .
B) 2- (4-fluorobencilsulfinil) acetato de etilo A una solución de 2- (4-fluorobenciltio) acetato de etilo (1.89 g, 8.29 mmol) en DCM (20.0 mL) a -40 °C se agregó una solución de m-CPBA (77%, 1.86 g, 8.29 mmol) en DCM (20.0 mL) gota a gota. La solución se agitó desde -40 °C hasta la temperatura ambiente toda la noche. La solución se apagó luego con dietilentriamina enlazada al polímero. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 para dar el 2-(4-fluorobencilsulfinil) acetato de etilo (2.0 g, 98% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 267.09 (M + H)+.
C) ácido 2- (4-fluorobencilsulfínil) acético A una solución de 2- (4-fluorobencilsulfinil) acetato de etilo (1 .60 g, 6.55 mmol) en THF (10.0 mL) y MeOH (20.0 mL) se agregó 1 N NaOH (20.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de la eliminación del solvente orgánico bajo presión reducida, la solución acuosa remanente se neutralizó con HC1 1N (25.0 mL) . Se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró luego y se concentró a vacío para dar el ácido 2- (4-fluorobencilsulfínil) acético (1.25 g, 88% de rendimiento). MS (ESI+) : D) 2- (4-Fluorobencilsulfinil) -N- (4- (2 -aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato El diclorhidrato de la 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 29 mg, 0.10 mmol) se acopló con el ácido 2- (4-fluorobencilsulfinil) acético (22 mg, 0.1 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar la 2- (4-fluorobencilsulfinil) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato (17 mg, 37% de rendimiento). RMN-^H (DMSO-ds) d 10.94 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.85 (m, 3H) , 7.39-7.45 (m, 4H) , 7.23 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 6.70 (m, 1H) , 6.13 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 4.32 (d, 1H, J = 1 1.0 Hz) , 4.11 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 3.98 (d, 1H, J = 13.0 Hz) , 3.65 (d, 1H, J = 13.0 Hz) ; S(ESI+): m/z 418.26 (M + H)+. Ejemplo 100 2- (4-Fluorobencilsulfonil) -N- (4- (2 -aminopiridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato A) 2- (4-fluorobencilsulfonil) acetato de etilo A una solución de 2- (4-fluorobencilsulfinil) acetato de etilo (370 mg, 1.52 mmol) en DC (5.0 mL) se agregó ra-CPBA (77%, 450 mg, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h y se apagó luego con dietilentriamina enlazada al polímero (1.5 g) · La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacio para dar el 2 - (4 -fluorobencilsulfonil) acetato de etilo (360 mg, 91% de rendimiento). MS (ESI+) : m/z 283.10 (M + H) + .
B) ácido 2- (4 -fluorobencilsulfonil) acético Preparado de una manera similar a aquella que se describe en, el Paso C del Ejemplo 99. El 2- (4- fluorobencilsulfonil) acetato de etilo (340 mg, 1.31 mmol) se convirtió a 2- (4-fluorobencilsulfonil) cido acético (270 mg. 81% de rendimiento). MS (ESI+) : m/= 255.05 (M + H) + . C) 2- (4 -Fluorobencilsulfonil) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) piridin-2-amina diclorhidrato de (50 mg, 0.17 mmol) se acopló con el ácido 2- (4-fluorobencilsulfonil) acético (33 mg, 0.14 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar la 2- (4-fluorobencilsulfonil) -N- (4- (2- aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) acetamida, sal de clorhidrato (30 mg, 45% de rendimiento). RMN-1!! (D SO-ds) d 13.40 (s, 1H) , 11.15 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H. J = 7.0 Hz) , 7.80- 7.90 (m, 3H) , 7.47 (m, 4H) , 7.26 (t 2H. J = 8.5 Hz) , 6.72 (d, 1H. J = 7.0 Hz) , 6.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 4.69 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) ; MS(ESI+): m/z 434.15 (M + H) + .
Ejemplo 101 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4- fliiorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato A) 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxxlato de metilo A una solución de 2-oxo-2H-piran-3~carboxilato de metilo (Aldrich, 2.31 g, 15 mmol) en THF (40 mL) y D F (10 mL) a temperatura ambiente se agregó 4-fluoroanilina (1.67 g, 15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 2.5 h. Se observó precipitación de sólidos. Al aducto intermediario de 4-fluoroanilina formado vía la adición de Michael, obtenido en situ, se agregó EDCI.HC1 (3.85 g, 20 mmol) y DMAP (120 mg) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche . A la mezcla de reacción se agregaron en aq HCl 1N (50 mL) y EtOAc (150 mL) , la capa de EtOAc se separó, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (150 mL) , la capa combinada de EtOAc se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para obtener a material semi- sólido (-4.4 g) . A este producto crudo se agregaron éter (100 mL) y metanol (15 mL) , se agito, y el sólido se filtró para obtener el producto sólido no deseado (870 mg) . La solución filtrada se concentró para obtener un producto crudo semi- sólido, deseado (2.95 g, crudo 80 %) el cual fue lo suficientemente puro para usarse en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN-^H (DMSO-d6) d 8.23 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz) , 7.57 (dd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hz ), 7.32-7.34 (m, 2H) , 7.17 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.32 (t, 1H, J = 7.1 Hz) , 3.89 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 248.2 (M + H)+.
B) Ácido 1- (4-fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -di idropiridin-3 -carboxílico Una mezcla de 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (crudo 2.45 g, 12 mmol) y 6 N aq NaOH (2.5 mL) en metanol (60 xriL) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. A la mezcla de reacción se agregó HC1 conc . (1 mL) lentamente con agitación a temperatura ambiente, y el precipitado sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad agua, se secó para obtener el producto ácido deseado (2.1 g) como un sólido amarillo. La solución filtrada se concentró a vacío. El residuo se mezcló con agua (50 mL) y se lavó con EtOAc (2 x 130 mL) . Las capas de EtOAc se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con una pequeña cantidad de éter para obtener la 2a cosecha del producto (195 mg, total 2.30 g, 82 %) . RMN-1!! (DMSO-d6) d 8.47 (dd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz) , 8.19 (dd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hz) , 7.62- 7.60 (m, 2H) , 7.42 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.78 (t, 1H, J = 7.1 Hz) ; MS (ESI+) m/z 234.2 (M + H) + . C) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofen.il) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato La 4- (4 -amino-2-fluorofenoxi) piridin-2 -amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 58 mg, 0.20 mmol) se acopló con el ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (47 mg, 0.20 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato (22 mg, 23% de rendimiento). RM -^H (DMSO-d6) d 13.40 (s, 1H) , 12.13 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 8.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 8.07 (d, 1H, J = 10.0 Hz) , 7.98 (d, 1H. J = 7.5 Hz) , 7.89 (s, 2H) , 7.40-7.60 (m, 6H) , 6.72 (m, 2H) , 6.17 (d, 1H, J = 2.5 Hz) : MS (ESI+) m/z 435.18 (M + H)+. Ejemplo 102 -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2 -aminopiridin-4 iloxi) -3 -fluorofenil) malonamida, sal de clorhidrato A) 3- (4- (2-carbairtoilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3- oxopropanoato de etilo A una solución de 4- (4 -amino-2-fluorofenoxi) picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 1.0 g, 4.0 mmol) en DMF (10.0 mL) se agregaron DIEA (2.0 mL) y 3- cloro-3 -oxopropanoato de etilo (Aldrich, 0.75 mL, 6.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h y se agregó más 3-cloro-3- oxopropanoato de etilo (0.20 mL, 1.65 mmol) . La mezcla se agitó por 2 h y luego se diluyó con EtOAc (200 mL) . Se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, el residuo se trituró con DCM y se filtró para dar 3- (4- (2- carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenilamino) -3 -oxopropanoato de etilo (900 mg, 62% de rendimiento). MS(ESI+) m/z 362.28 (M + B) 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoato de etilo Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso A del Ejemplo 91. El 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4~iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoato de etilo (900 mg. 2.5 mmol) en DMF (10.0 mL) se convirtió a 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenilamino) -3-oxopropanoato de etilo (710 mg, 86% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 334.26 (M + H)+.
C) ácido 3 - (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) - 3-oxopropanoico Preparado de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 99. El .3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoato de etilo (700 mg, 2.10 mmol) se convirtió a ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (630 mg, 98% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 306.20 (M + H) + .
D) (S) -N1- (2~amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2 -aminopiridin- 4-iloxi) -3-fluorofenil) malonamida, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (30 mg, 0.10 mmol) se acopló con clorhidrato de (S) -2-amino-2-fenilacetamida (Acros, 28 mg, 0.15 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar la (S)-Nl-(2-amino-2-oxo-l-feniletil) -N3~ (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) malonamida, sal de clorhidrato (25 mg 53% de rendimiento). RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.68 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz) . 7.77-7.90 (m, 4H) , 7.20-7.45 (m, 8H) , 6.70 (m, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 3.48 (d, 1H, J = 15.0 Hz) , 3.41 (d, 1H, J = 15.0 Hz) ; MS(ESI+) m/z 438.26 (M + H) + . Ejemplo 103 (R) -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2 -aminopiridin- - iloxi) -3-fluorofenil)malonamida, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con clorhidrato de (R)-2-amino-2-fenilacetamida (Bachem, 28 mg, 0.15 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1, para dar la (R) -N1- (2-amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) malonamida, sal de clorhidrato (14 mg, 30% de rendimiento) .
RMN-1!! (DMSO-de) d 10.65 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.92 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.75-7.88 (m, 4H) , 7.20-7.43 (m, 8H) , 6.66 (m, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.45 (d, 1H, J = 15.0 Hz) , 3.37 (d, 1H, J = 15.0 Hz) ; S (ESI+) m/z 438.23 (M + H) + .
Ejemplo 104 2- (3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3- oxopropanamido) -2-fenilacetato de (S) -metilo, sal declorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con clorhidrato de 2-amino-2-fenilacetato de (S) -metilo (Aldrich, 30 mg. 0.10 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1, para dar (2- (3- (4- (2-aminopiridin~4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanamido) -2-fenilacetato de S) -metilo, sal de clorhidrato (21 mg, 43% de rendimiento) . RM -¾ (D SO-d5) d 10.58 (s, 1H) , 9.04 (d, 1H. J = 7.0 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.75-7.88 (m, 3H) , 7.42 (m, 7H) , 6.72 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 6.12 (s, 1H) , 5.45 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 3.63 (s, 3H) , 3.43-3.38 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 453.26 (M + H)+.
Ejemplo 105 2- (3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenilamino) -3- oxopropanamido) -2-fenilacetato de (R) -metilo, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con 2-amino-2-fenilacetato de (R) -metilo, sal de clorhidrato (Aldrich, 30 mg, 0.10 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar 2- (3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanamido) -2-fenilacetato de (R) -metilo, sal de clorhidrato (25 mg, 51% de rendimiento) . RMN-¾ (DMSO-d6) d 10.58 (s, 1H) , 9.03 (d, 1H. J = 7.0 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.77-7.88 (m, 3H) , 7.42 (m, 7H) , 6.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.12 (s, 1H) , 5.44 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 3.63 (s, 3H) , 3.44-3.38 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 453.29 (M + H) + .
Ejemplo 106 N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- ciclopentilmalonamida, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con ciclopentanamina (Aldrich, 17 mg, 0.2 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar NI- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3~ ciclopentilmalonamida, sal de clorhidrato (18 mg, 44% de rendimiento). R N-^-H (DMSO-de) d 13.34 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.0 Hz) . 7.77-7.88 (m, 3H) , 7.42 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz) . 6.12 (s, 1H) , 3.98 (m, 1H) . 3.69 (s, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.37 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 373.30 (M + H) + Ejemplo 107 N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofeníl) -N3- ciclohexilmalonamida, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2 -aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con ciclohexanamina (Aldrich, 20 mg, 0.2 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1 para dar Nx-(4-(2-aminopiridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3-ciclohexilmalonamida, sal de clorhidrato (22 mg, 52% de rendimiento) . R N-1!! (DMSO-ds) d 14.00 (s, 1H) , 10.72 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.88 (m, 3H) , 7.44 (ra, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 3.54 (m, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 1.66-1.75 (m, 4H) . 1.52 (m, 1H) , 1.15-1.25 (ra, 5H) ; MS (ESI+) m/z 387.32 (M + H)+.
Ejemplo 108 N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- neopentilmalonamida, sal de clorhidrato El ácido 3- (4- (2-aminopiridin~4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0.10 mmol) se acopló con 2, 2 -dimetilpropan-1-amina (Aldrich, 12 mg, 0.2 mmol) de una manera similar a aquella que se describe en el Paso C del Ejemplo 1, para dar N1- (4- (2-aminopíridin~4-iloxi) -3 -fluorofenil-N3-neopentilmalonamida, sal de clorhidrato (13 mg, 32% de rendimiento) . RMN-1!! (DMS0-ds) d 13.34 (s, 1H) , 10.69 (s, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.87 (m, 3H) , 7.44 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 3.34 (s, 2H) , 2.91 (d, 2H. J = 6.5 Hz) , 0.84 (s, 9H) ; S (ESI+) m/z 375.32 ( + H)+.
Ejemplo 109 Ácido (S) -2- (3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3- fluorofenilamino) -3 -oxopropanamido) -2 -fenilacético, sal de clorhidrato Siguiendo un procedimiento similar a aquel que se describe en el Paso C del Ejemplo 99, el 2- (3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanamido) -2-fenilacetato de (S) -metilo, clorhidrato (Compuesto D del Ejemplo 102, < 14 mg, 0.028 mmol) se hidrolizó para dar el ácido (S) -2- (3- (4- (2-aminopiridin-4~iloxi) -3-fluorofenilamino) -3 -oxopropanamido) -2-fenilacético, sal de clorhidrato (13 mg, 97% de rendimiento) . RMN-XH (DMSO-ds) d 13.20 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) . 8.92 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 7.70 (s, 2H) , 7.41 (m, 8H) . 6.69 (d, 1H. J = 7.5 Hz) , 6.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 5.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 3.42 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 439.27 (M + H)+.
Ejemplo 110 N- (4- (2- (3- (Dimetilamino) propilamino) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -2 , 6-difluorobenzamida, sal de clorhidrato A) N- (4- <2-Cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2, 6-difluorobenzamida Una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 64 mg, 0.27 mmol) , THF (1 mi) , Et3N (100 L) se trató gota a gota con cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo (Aldrich, 33 pL, 0.27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo (102 mg, 100 %) como un sólido blanco.
MS (ESI+) : m/z 418.18 (M + H) + . B) N- (4- (2- (3- (Dimetilamino)propilamino)piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -2 , 6-difluorobenzamida, sal de clorhidrato Una mezcla de N- (4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -2 , 6-difluorobenzamida (70 mg, 0.19 raraol) , 3- (dimetilamino) propilamina (44 mL, 0.35 mmol) , Cs2C03 (85 mg, 0.26 mmol) y CuCl (17 mg, 0.17 mmol) en un frasco de tapa roscada se purgó con N2. Se agregaron NMP y 2,2,6,6,-tetrametil-3 , 5 -heptanodiona (31 mg, 0.17 mmol) a la mezcla que se calentó luego a 120 °C por 4 h. La mezcla se enfrió, se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio para dar el producto crudo. La purificación del residuo mediante HPLC preparativa (Columna C) y conversión a la sal de clorhidrato se llevó a cabo de una manera similar al Paso D del Ejemplo 33 para dar el compuesto del titulo (7 mg, 7 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI+) : m/z 517.37 (M + H)+. Ejemplo 111 N- (4- (2-Amino-3- (4- (2-amino-2-oxoetil) fenil) piridin-4-iloxi) - 3-fluorofenil) -1- (4 -fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3~ carboxamida, sal de clorhidrato Una solución de 2- (4- (2-amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) fenil) acetamida (Compuesto C del Ejemplo 78, 18 mg, 0.05 mmol) en DMF (1.5 mL) se trató con ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101, 11 mg, 0.05 mmol), DIPEA (10 L, 0.06 mmol) y TBTU (19 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna A) para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HC1 1 M/Et20 a 0°C y se agitó por 5 min. La mezcla se concentró luego a vacío para dar el compuesto del título (15 mg, 47%) como un sólido amarillo. R N-1!! (D SO-ds) d 12.11 (s, 1H) , 8.56 (dd, 1H. J = 2.2, 7.1 Hz) , 8.13 (dd, 1H, J = 2.2, 6.7 Hz) , 8.00 (dd, 1H, J = 2.2, 12.6 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.60 - 7.57 (m, 2H) , 7.48 - 7.33 (m, 10H) , 6.94 (s, 1H) , 6.72 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz) , 6.38 (d, 1H J = 7.2 Hz) , 3.95 (s, 2H) ; MS(ESI+): m/z 568.23 (M + H)+, Ejemplo 112 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) -acetil) urea, sal del ácido clorhídrico A) 1- ( (2, 5-Difluoro-4-nitrofenoxi)metil) benceno Una mezcla de 2 , , 5-trifluoronitrobenceno (5.4 g, 30.8 mmol) , bencilalcohol (3.2 mL, 30.8 mmol) y carbonato de potasio (6.4 g, 46.1 mmol), en DMF (20 mL) , se agitó a temperatura ambiente por 72 h. Se agregó agua (60 mL) y la mezcla se enfrió a 4 °C por 24 h. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto (7.5 g, 92%) como un sólido amarillo pálido. RMN-^ (D SO-d6) d 7.90-7.94 (m, 1H) , 7.38-7.44 (m, 5H) , 6.85-6.90 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) .
B) 4-Amino-2, 5-difluorofenol A un matraz se cargó 1- ( (2 , 5-difluoro-4-nitrofenoxi) metil) benceno (4.1 g. 15.6 mmol) , que se evacuó secuencialmente y luego se purgó con nitrógeno tres veces, se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.40 g) . A los sólidos, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó metanol anhidro (100 mL) . La mezcla fue luego agitada bajo una atmósfera de hidrógeno 16 h. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción por treinta minutos, antes de que la mezcla se filtrara a través de un lecho de Celite®, que se enjuagó luego con metanol. El filtrado se concentró a vacío, luego convirtió en azeótropo con tolueno para proporcionar el compuesto del título como un sólido café oscuro (2.2 g, 99%). RMN-1!! (DMSO-ds) d 9.05 (br s, 1H) , 6.53-6.65 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 146 (M+H)+.
C) 4- (4-Amino-2 , 5-difluorofenoxi) icolinamida A una mezcla de hidruro de potasio (30-35% dispersión en aceite mineral, 1.9 g, 13.9 mmol) en DMF (30 mL) se agregó 4-amino-2, 5-difluorofenol (1.7 g, 11.6 mmol) como una solución en DMF (5 mL) . Después de una hora de agitar a temperatura ambiente, se agregó 4-cloropicolinamida (1.8 g, 11.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 135 h. Una mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con cloruro litio acuoso al 10% y luego se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO,}), se filtró y se concentró a vacio. El sólido resultante se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró a vacio hasta obtener un sólido (3.0 g, 98%). RMN-1!! (DMSO-d6) d 8.51-8.57 (m, 1H) , 8.14 (br s, 1H) , 7.74 (br s, 1H) , 7.37-7.38 (m, 1H) , 7.17-7.30 (m, 2H) , 6.74-6.80 (m, 1H) , 5.62 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 266 (M+H) + .
D) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenol) -3-(2- (4-fluorofenil) acetil) urea A mezcla homogénea de 4- (4-amino-2.5· difluorofenoxi) icolinamida (0.15 g, 0.57 mmol) en THF (5 mL) se agregó diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmol). La mezcla se agitó por dos minutos a temperatura ambiente antes que se agregara isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.36 M en tolueno, 2.0 mL, 0.72 mmol) . Después de 3.5 horas ) se agregó a la mezcla de reacción isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.36 M en tolueno, 2.0 mL, 0.72 mmol. Después de dos horas adicionales, se agregó isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.36 M en tolueno, 2.0 mL, 0.72 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla fue luego agitada por 16 horas antes de concentrarse a vacio. El residuo se trató con Et20 y sonicación y el sólido blanco resultante se retiró mediante filtración. El sólido se trató con Et20 y sonicación dos veces más antes de la filtración a vacío proporcionó un sólido blanco (0.23 g, 91%). RMN-^ (DMS0-d6) d 11.29 (s, 1H) , 10.92 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H, J = 5.6Hz), 8.21-8.26 (m, 1H) , 8.16 (br s, 1H) , 7.76 (br S. 1H) , 7.66-7.71 (m, 1H) , 7.12-7.44 (m, 6H) . 3.77 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 445 (M+H) + . E) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) -acetil) urea, sal de ácido clorhídrico Bis (trifluoroacetoxi) yodobenzeno (Aldrich, 0.18 g, 0.42 mmol) se agregó a una solución de 1- (4- (2- carbamoilpiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) -acetil) urea (0.13 g, 0.30 mmol), agua (0.01 mL, 0.60 mmol) y piridina (0.05 mL, 0.66 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente. Después de diez minutos se agregó, DMF adicional (2 mL) . La mezcla de reacción fue luego agitada por 16 horas antes de concentrarse a vacío aproximadamente a la mitad del su volumen original . La mezcla resultante se dividió entre HC1 6 N y Et20, la solución acuosa se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas se desecharon. La capa acuosa se neutralizó con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-5% de McOH en CHC13) y Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en THF (1 mL) , se enfrió a 0°C y se trató con HC1 (4 N en dioxano, 0.5 mL, 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por una hora, antes de liofilizarse para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 53%) como un olido blanco. RM -^-H (DMSO-de) d 13.54 (br s, 1H) , 11.35 (s, 1H) , 10.95 (s, 1H) . 8.24-8.28 (m, 1H) , 7.95- 8.01 (m, 3H) , 7.73-7.77 (m, 1H) , 7.35-7.39 (m, 2H) , 7.16-7.20 (m, 2H) , 6.72-6.74 (m, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) ; HRMS (ESI+) : 417.1175 (M+H)+calcd. , 417.1187 (M+H) """encontrado . emplo 113 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3, 5-difluorofenol) -3- (2- (4- fluorofenil) -acetil) urea, sal del ácido trifluoroacetico A) 2 , 6-Difluoro-4 -nitrofenol El 2 , 6-difluorofenol (10.0 g, 76.9 mmol) se convirtió al compuesto del título (12.7 g, 94%) de una manera similar a las condiciones descritas por Kark et al. J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1253. RMN-^ (CDC13) 6 12.15 (br s, 1H) , 8.01-8.10 (m,2H) .
B) 4 -Amino-2 , 6-difluorofenol El 2 , 6-Difluoro-4 -nitrofenol (2.1 g, 12.1 mmol) se convirtió al compuesto del título (1.7 g, 99%) de una manera similar a aquella descrita por Demopoulos et al. J. Med. Chem. 2004. 47, 2706. MS (ESI+) m/z 146 (M+H) +.
C) 4- (4-Amino-2 , 6-difluorofenoxi) picolinamida 4-Cloropicolinamida (0.47 g, 3.0 mmol) se convirtió al compuesto del título (0.23 g, 29%) de una manera similar a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 112, excepto que se utilizó -amino-2 , 6-difluorofenol (0.44 g, 3.0 mmol) en vez de 4-amino-2, 5-difluorofenol. RMN-1!! (DMSO-de) d 8.60 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.22 (br s, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.45- 7.46 (m, 1H) , 7.30-7.32 (m, 1H) , 6.43-6.49 (m, 2H) , 5.94 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 266 (M+H) + .
D) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3, 5-difluorofenil) -3-(2- (4-fluorofenil) acetil) urea La 4- (4-amino-2, 6-difluorofenoxi) picolinamida (104 mg, 0.39 mmol) se convirtió al compuesto del titulo (91 mg, 52%) de una manera similar a la preparación del Compuesto D del Ejemplo 112. RM -1!! (DMSO-ds) d 11.07(s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.11 (br s, 1H) , 7.72 (br s, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.36-7.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.23-7.31 (m, 3H) , 7.11 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) ; HRMS (ESI+) , 445. 1124 (M+H) + calculado, 445.1117 (M+H) + encontrado. E) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3, 5-difluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) -acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 , 5-difluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (87 mg, 0.20 mmol) se convirtió al compuesto del título de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112, excepto que el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, gradiente 30 minutos de 58% a 90 % metanol acuoso con 0.1% de TFA) . Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 22%) como un sólido blanco. R -XH (DMSO-d6) d 11.09 (s, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.62-7.72 (m, 4H) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.09-7.14 (m, 2H) , 6.68-6.70 (m, 1H) , 6.17-6.18 (m, 1H) , 3.69 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 417 (M+H) +.
Ejemplo 114 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -2-oxo-l- fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico A) 4- (2, 5-Difluoro-4- (2-oxo-l-fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamido) -fenoxi) picolinamida A una mezcla homogénea de ácido 2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto C del Ejemplo 57. 43 mg, 0.20 mmol) en DMF (4 mL) se agregó 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (22 mg. 0.16 mmol). La mezcla se agitó hasta la homogeneidad antes de que se agregara clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etil-carbodiimida (102 mg, 0.53 mmol). Después de dos minutos, se agreg 4- (4-amino-2 , 5- difluorofenoxi) icolinamida (Compuesto C del Ejemplo 112, 53 g, 0.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 17 h. La mezcla de reacción se calentó luego a 40 °C y se agitó por 143 h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y 10% de LiCl (acuoso) . La capa orgánica se lavó dos veces con 10% de LiCl (acuoso) , luego se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 1:3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 49%) . MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+. B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -2-oxo-1-fenil-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida, sal de ácido clorhídrico 4- (2, 5-Difluoro-4- (2-oxo-l-fenil-1, 2~dihidropiridin-3-carboxamido) -fenoxi) picolinamida (45 mg, 0.10 mmol) se convirtió al compuesto del título (19 mg. 40%) de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN-1!! (DMSO-de) d 13.40 (br s, 1H) , 12.47 (s, 1H) , 8.53-8.57 (m, 2H) , 8.12-8.13 (m, 1H) , 7.92-7.93 (m, 1H) , 7.83 (s, 2H) , 7.66-7.71 (m, 1H) , 7.46-7.53 (m, 5H) , 6.66-6.72 (m, 2H) , 6.19 (s, 1H) ; HRMS (ESI+) , 435.1269 (M+H) + calculado, 435.1258 (M+H) + encontrado .
Ejemplo 115 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -1 fluorofenil) -2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida, ácido clorhídrico A) 4- (2, 5-Difluoro-4- (1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) picolinamida A una mezcla homogénea del ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101, 50 mg, 0.21 mmol) y 4- (4-amino-2 , 5-difluorofenoxi) icolinamida (Compuesto C del Ejemplo- 112, 69 mg, 0.26 mmol) en DMF (3 mL) se agregó DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -bis (tetrametilen) -uronio (TBTU) (83 mg. 0.26 mmol). La solución resultante se agitó por 18 horas antes de que se apagara con LiCl al 10% (acuoso) . La mezcla se dividió entre EtOAc y LiCl al 10% (acuoso) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con LiCl al 10% (acuoso) , luego se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 1:3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 22%) . MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+ . B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico La 4- (2 , 5-difluoro-4- (1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) picolinamida (22 mg. 0.04 mmol) se convirtió al compuesto del título (21 mg. 95%) de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN-1!! (D SO-ds) d 13.71 (br s, 1H) , 12.43 (s, 1H) , 8.48-8.57 (m, 2H) , 8.10-8.13 (m, 1H) . 7.93-7.95 (m, 3H) , 7.61-7.70 (m, 1H) , 7.53-7.56 (m, 2H) , 7.29-7.39 (m, 2H) , 6.64-6.72 (m, 2H) , 6.10 (s, 1H) ; HRMS (ESI+) . 453.1175 (M+H) + cale, 453.1168 (M+H) + encontrado.
Ejemplo 116 (+) -N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -N3- (1- feniletil) malonamida/ sal de ácido clorhídrico A) 3- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2,5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoato de etilo 4- (4-Amino-2 , 5-difluorofenoxi) picolinamida (Compuesto C del Ejemplo 112, 1.0 g, 3.9 mmol) se convirtió al compuesto del titulo (320 mg, 22%) de una manera similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 102. RMN-^H (DMSO-de) d 10.32 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.14- 8.37 (m, 2H) , 7.75 (br s, 1H) , 7.61-7.65 (m, 1H) , 7.42-7.43 (m, 1H) , 7.24-7.25 (m, 1H) , 4.12 (q, 2H. J = 7.2 Hz) , 3.60 (s, 2H) , 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ; S (ESI+) m/z 380 (M+H)+.
B) ácido 3- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2, 5- difluorofenilamino) -3-oxopropanoico A una mezcla heterogénea de 3- (4- (2- carbamoilpiridin-4- iloxi) -2 , 5-difluorofenilamino) ^-3-oxopropanoato de etilo (305 mg, 0.80 mmol) en McOH (8 mL) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1.70 mL, 1.70 mmol) . Después de una hora de agitación, la mezcla se acidificó con HC1 acuoso IN (5 mL) . La reacción se extrajo con EtOAc antes de que las capas orgánicas combinadas se secaran (sulfato de magnesio) , se filtraran y se concentraran a vacío para proporcionar el compuesto del título (317 mg) que se utilizó sin purificación adicional. HRMS(ESI+), 352.0745 (M+H) + calculado, 352..0752 ( +H)+ encontrado.
O (±) -4- (2/5-Difluoro-4- (3-oxo-3- (1- feniletilamino) ropanamido) -fenoxi) icolxnamida A una mezcla homogénea de ácido 3- (4- (2- carbamoilpiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenilamino) -3- oxopropanoico (89 mg, 0.25 mmol) y (±) -1-fenil-etanamina (Aldrich, 0.05 mL, 0.38 mmol) en DMF (3 mL) se agregó DIPEA (0.07 mL, 0.38 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-?,?,?' ,?' -bis (tetrametilen)uronio (TBTU) (121 mg, 0.38 mmol) . La solución resultante se agitó por 15 horas antes de que se apagara con Licl al 10% (acuoso) . La mezcla se dividió entre EtOAc y Licl al 10% (acuoso) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Licl al 10% (acuoso) , luego se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 1:3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 37%) . HRMS (ESI+) , 455.1532 ( +H) + calculado, 455.1528 (M+H) + encontrado. D) (±) -N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N3- (1-fenil-etiDmalonamida, sal de ácido clorhídrico La (±) -4- (2, 5-difluoro-4- (3-oxo-3- (1-feniletilamino) propanamido) fenoxi) -picolinamida (41 mg, 0.09 mmol) se convirtió al compuesto del título (26 mg, 62%) de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN-1!! (DMSO-ds) d 10.46 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.21-8.26 (m, 1H) , 8.00 (d, 1H, J = '7.2 Hz), 7.89 (s, 2H) , 7.67-7.72 (m, 1H) , 7.22-7.36 (m, 5H) , 6.73-6.76 (m, 1H) , 6.21-6.22 (m, 1H) , 4.93-4.96 (m, 1H) , 3.57 (s, 2H) , 1.35 (d, 3H, J = 7.0 Hz) ; HRMS (ESI+) , 427.1582 (M+H) + calculado, 427.1574 (M+H)+ encontrado. Ejemplo 117 -N1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) (ciano (fenil) -metil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A) (±) -4- (4- (3- (ciano (fenil) metilamino) -3 -oxopropanamido) -2, 5-difluorofenoxi) picolinamida El ácido 3- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 116, 70 mg, 0.20 mmol) se convirtió al compuesto del titulo (67 mg, 72%) de una manera similar a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 116, excepto que se utilizó clorhidrato de (±) -2-amino-2~fenilacetonitrilo (Aldrich, 47 mg, 0.28 mmol) en vez de ( +) -1-feniletanamina. S(ESI+) m/z 466 (M+H)+. B) (±) -N1- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -N3- (ciano- (fenil) metil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético La (±) -4- (4- (3- (ciano (fenil) metilamino) -3-oxopropanamido) -2 , 5-difluoro-fenoxi) picolinamida (65 g, 0.14 mmol) se convirtió al compuesto del título de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112, excepto que el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500mm, gradiente 30 minutos de 34% a 90% metano' acuoso con 0.1% de TFA) . Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 49%) como un sólido blanco. RMN-^-H (DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H) , 9.47 (d, 1H, J = 7.63 Hz) , 8.21-8.26 (m, 1H) , 7.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.86 (br s, 2H) , 7.68-7.73 (m, 1H) , 7.43-7.54 (m, 5H) , 6.74-6.77 (m, 1H) , 6.20-6.22 (m; 2H) , 3.55 (m, 2H) ; HRMS (ESI+) , 438.1378 (M+H) + calculado, 438.1374 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 118 (+) -?1- (2 -Aitiino-l-feniletil) -N3- (4- (2 -aminopiridin-4 -iloxi) - 2 , 5-difluorofenil) malonamida, sal del ácido bis- trifluoroacético (+) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -N3- (ciano (fenil) -metil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético (Compuesto B del Ejemplo 117, 21 mg, 0.04 mmol) se convirtió al compuesto del título de una manera similar a las condiciones descritas por Campiani, et al. (Tetra edron 2002, 58, 3689) . El boruro de cobalto fue adquirido de Alfa Aesar. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Y C S5 ODS, 10 x 250mm, gradiente 30 minutos de 10% a 90% metanol acuoso con 0.1 de %TFA) . Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 21%) como un sólido blanco. RMN-XH (D SO-ds) d 10.39 (s, 1H) , 8.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.12-8.17 (m, 1H) , 7.90-7.94 (m, 3H) . 7.59-7.63 (m, 2H) , 7.27-7.34 (m, 4H) , 6.60-6.62 (m, 1H) , 6.09-6.10 (m, 1H) , 5.09-5.10 (m, 1H) , 3.10-3-50 (m, 6H) ; HRMS (ESI+) , 442.1691 (M+H)+ calculado, 442.1678 (M+H) + encontrado. Ejemplo 119 (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -1- fluorofenil) -2 -oxopirrolidin-3 -carboxamida A) ácido 1- (4-fluorofenil) -2 -oxopirrolidin-3 -carboxílico A una solución de 6 , 6-dimetil-5 , 7-dioxaspiro [2.5] -octan-4 , 8-diona (Aldrich, 51 mg, 0.3 mmol) en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó 4-fluoroanilina (Aldrich, 33 mg, 0.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó- a 90 °C por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, y utilizada directamente en el siguiente paso. B) N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-f1uorofeni1) -2 -oxopirrolidin-3-carboxamida A una mezcla de ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxopirrolidin- 3-carboxílico (0.3 mol), 4 - (4 -amino-2-fluorofenoxi) iridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 21.9 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 mi), se agregó HATU (76 mg, 0.2 mmol) y seguido por diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se apagó luego con 2 mL de metanol . La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se neutralizaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 43%) como un sólido blanco. RMN-^H (DMSO-d6) d 10.76 (brs, 1H) . 7.95 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.91 (m, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.50(m, 1H) , 7.44 (t, 1H, J = 10.0 Hz) , 7.24 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.11 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 3.91 (m, 2H) , 3.78 (t, 1H, J = 5.0 Hz) , 2.41 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 425.15 (M + H) + . Ejemplo 120 N- (4- (3~Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4- fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamxda A) N- (3-Fluoro-4- (3-nitropiridin-4-iloxi) fenil) -1- (4- fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida Preparada a partir de 3-fluoro-4- (3~nitropiridin-4- iloxi) bencenamina (Compuesto A del Ejemplo 72) de una manera similar a aquella del Ejemplo 62, para dar el compuesto deltítulo (89%) como un sólido tostado. RMN-1!! (CD3OD) d 9.13 (s, 1H) , 8.72 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz) . 8.60 (d, 1H, J = 6 Hz) , 8.07 (d, 1H, J = 12 Hz) , 8.01-7.99 (m, 1H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.45 (t, 1H. J = 8.Hz), 7.40-7.32 (m, 3H) , 6.99 (d, 1H, J = 4 Hz) , 6.76 (t, 1H. J = 8 Hz) ; MS (ESI+) m/z 465.18 (M + H) + . B) N- (4- (3-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2 -oxo- 1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10% de McOH/EtOAc) para dar la sal de HC1 del compuesto del título (58%) como un sólido blanquecino. RMN-2H (D SO-d6) d 12.07 (s, 1H) , 8.59 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz) , 8.14 (dd, 1H, J = 6.4. 2 Hz) , 8.04 (s, 1H) . 7.99 (dd, IU, J = 13.2, 2.4 Hz) , 7.66 (d, 1H . J = 5.2 Hz) , 7.63 - 7.60 (m, 2H) , 7.46-7.41 (m, 3H) , 7.22 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 6.74 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 5.26 (br S. 2H) ; MS (ESI+) : m/z 435.26 ( + H) + . Ejemplo 121 N- (3-Fluoro-4- (3- (pirrolidin-3-ilmetilamino)piridin-4- iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de clorhidrato A la N- (4- (3-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida (Ejemplo 120, 30 mg, 0.07 mmol) en DCE (1 mL) se agregó éster ter-butílico de ácido 3-formil-pirrolidin-l-carboxílico (CB Research & Development Inc.. 28 mg, 0.14 mmol), ácido acético (5 µ??, 0.084 mmol), luego triacetoxiborohidruro de sodio (23 mg. 0.104 nmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 6 h, se agregó una segunda porción (23 mg) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla de reacción se cargó con HC1 4N en dioxano (5 mL) y se agitó una hora adicional a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 10% de McOH/EtOAc (10 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) . La fase acuosa se volvió a extraer con 10 mL de 10% de McOH/EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se concentraron para remover el metanol y luego se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La solución acuosa se extrajo con 10% de McOH/EtOAc (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04 y luego se concentró a vacío. El residuo se liofilizó a partir de acetonitrilo (1 mL) /agua (3 mL) / HCl acuoso 1N (0.2 mL) para dar la sal de HCl del compuesto del título (25 mg, 60%) como un sólido blanco. R N^H (DMSO-de) d 12.17 (s, 1H) , 8.59 (dd', 1H, J = 7.6, 2 Hz) , 8.30 (s, 1H) , 8.16 (dd, 1H, J = 6.4, 2 Hz) , 8.10 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz) , 8.00 (d, 1H,7= 6.4 Hz) , 7.64-7.58 (m, 3H) , 7.52 (t, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.75 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.72-3.64 (m, 3H) , 3.37-3.26 (m, 1H) , 3.17-3.10 (m, 1H) , 2.97-2.92 (m, 1H) , 2.74-2.66 (m, 1H) , 2.10-2.03 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 518.29 (M + H)+.
Ejemplo 122 N- (4- (3- (2-Aminoetilamino)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar al Ejemplo 121 para dar la sal de HC1 del compuesto del título (52%) como un sólido blanco. R N-XH (DMS0-ds) d 12.10 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz) , 8.25 (s, 1H) , 8.09 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz) , 8.06-8.02 (m, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.56-3 7.52 (m, 3H) , 7.42-7.34 (m, 3H) , 6.92 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.68 (t. 1H, J = 6.8 Hz) , 3.50-3.48 (m, 2H) , 3.00-2.99 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 478.29 (M + H)+. Ejemplo 123 N- (3-Fluoro-4- (3- (piperidin-2-ilmetilamino)piridin-4- iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de clorhidrato Preparada de una manera similar al Ejemplo 121 para dar la sal de HC1 del compuesto del título (71%) como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-d6) d 12.17 (s, 1H) , 8.59 (dd, 1H, J = 7.2, 2 Hz) , 8.51 (s, 1H) , 8.16 (dd, 1H, J = 6.8, 2 Hz) , 8.11 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4 Hz) , 8.02 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.63- 7.58 (m, 3H) , 7.51 (t 1H, J = 8.8 Hz) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.75 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.70-3.63 (m, 1H) , 3.52-3.45 (m, 1H) , 3.30-3.27 (m, 2H) , 2.86-2.84 (m, 1H) , 1.95-1.93 (m, 1H) , 1.80-1.62 (m, 3H) , 1.58-1.44 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 532.31 (M + H)+. Ejemplo 124 N- (4- (3- (3- (Dimetilamino) -2 , 2 -dimetilpropilamino) iridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2- dihidropiridin-3 -carboxamída, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar al Ejemplo 121 para dar la sal de HC1 del compuesto del título (58%) como un sólido blanco. RMN^H (DMSO-ds) d 12.10 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H, J = 7.6. 2 Hz) , 8.09 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz) , 8.03 (dd, 1H, J = 13.2. 2.4 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7 7.51 (m, 3H) , 7.44 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.39-7.35 (m, 6.92 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 6.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.33 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) , 1.07 (s, MS (ESI+) m/z 548.34 (M + H) + . Ejemplo 125 N- (4- (3- (2-i¾mino-3-hidroxipropilamino)piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -1- (4-fl orofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar al Ejemplo 121 para dar la sal de HC1 del compuesto del título (65%) como un sólido blanco. RMN-Hí (DMSO-d6) d 12.10 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H. J = 7.2. 2 Hz) , 8.30 (s, 1H) , 8.09 (dd, 1H, J = 6. 8, 2.4 Hz) , 8.03 (dd, 1H, J = 12.8, 2 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 7.56-7.52 (m, 3H) , 7.43-7.35 (m, 3H) , 6.93 (d, 1H. J = 6 Hz) , 6.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.65-3.56 (m, 2H) , 3.48-3.45 (m, 3H) ; m/z 508.27 (M + H)+.
Ejemplo 126 1- (4- (2 -Amino-3 - (hidroximetil) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4-cloro-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo Al éster ter-butílico del ácido (4-cloro-piridin-2-il) -carbámico (CB Research & Development Inc., 2.0 g, 8.75 mmol) en THE (18 mL) bajo nitrógeno a -78 °C, se- agregó n-BuLi (13.7 mL, 21.9 mmol. 1.6 M en hexanos) gota a gota. Después de agitar a - 78 °C por 45 min, se agregó gota a gota una solución de DMF (1.93 mL) en THF (2 mL) . La reacción se agitó a -78 °C por 30 min y luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente . La reacción se apagó con HC1 acuoso 1N y luego se alcalinizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía .instantánea en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.95 g. 42%) como un sólido blanco. RMN-Hi (DMSO-d6) d 10.44 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) . 8.47 (d, 1H, J = 5.2Hz), 7.40 (d, 1H, J = 5.6Hz), 1.48 (S, 9H) .
B) 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-formilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo Al 2-fluoro-nitrofenol (Aldrich, 700 mg, 4.44 mmol) en DMF (5 mL) se agregó hidruro de sodio (60%, 180 mg, 4.44 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min, se agregó a la mezcla una solución de 4-cloro-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (0.95 g, 3.7 mmol) en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con Licl al 10% (acuoso) (2 x 40 mL) seguido por solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (40 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (1.0 g, 72%) como un aceite amarillo. RMN-1!! (CD3OD) d 10.59 (s, 1H) , 8.37- 1 8.25 (m, 2H) , 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.60 (d, 1H, J = 6Hz) , 1.59 (s. 9H) .
C) 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (hidroximetil) iridin-2 -ilcarbamato de ter-butilo Al 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3 -formilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (75 mg, 0.2 mmol) en metanol (1 mL) a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (7.6 mg, 0.20 mmol) . Después de agitar a 0°C por 30 min, la reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 mL) . La reacción se diluyó con EtOAc (5· mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 nhidro y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (65 mg, 86%) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. RM -XH (CD3OD) d 8.28 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz) , 8.22-8.18 (m, 2H) , 7.45 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.68 (d, 1H, J = 6Hz), 4.81 (S, 2H) , 1. 57 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 380.27 ( + H)+.
D) 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3- (hidroximetil) iridin-2 - ilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN-¾ (CD3OD) d 8.14 (d, 1H. J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.62-6.54 (m, 2H) , 6.46 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 4.64 (s, 2H) , 1.55 (s, 9H) ; MS (ESI+) m/z 350.11 (M + H)+. E) 1- (4- (2-mino-3- (hidroximetil) iridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar la sal de HC1 del compuesto del título como un sólido blanco. RM ^H (DMSO-de) d 10.99 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J = 13.6, 2.8 Hz) , 7.31-26 (m, 3H) , 7.19-7.02 (m, 3H) , 6.16 (d, 1H. J = 7.2 Hz) , 4.57 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 429.16(M + H)+.
Ejemplo 127 1- (4- (2-Amino-3- ( (metilamino) metil) piridin-4-iloxi) fluorofenil) -3- (2- (4-fl orofenil) acetil) urea, clorhidrato A) (2-bis-BOC-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3 il) metil (metil) carbanato de ter-butilo Al 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-formilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (Compuesto B del Ejemplo 126, 75 mg, 0.2 mmol) en dicloroetano (1 mL) a O °C se agregó metilamina (240 yiL, 0.24 mmol, 2M en THF) , ácido acético (14 µ??, 0.24 mmol) , seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 1.89 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (20% de McOH/EtOAc) para dar 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- ( (metilamino) metil) iridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (37 mg, 47%) como un aceite amarillo. Al 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- ( (metilamino) metil) iridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (48 mg, 0.122 mmol) y DMAP (16 mg. 0.134 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (Aldrich, 32 mg. 0.15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente 30 min, se observó una mezcla de material bis- y tris-BOC (2:1) . Se agregó una porción adicional de DMAP y dicarbonato di-ter-butilo. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la reacción se purificó directamente mediante- cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título (44 mg, 61%) como un aceite amarillo. RM ^H (CD3OD) d 8.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 8.15-7.97 (m, 2H) . 7.43 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.64 (s, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 1.44 (s, 27H) ; MS (ESI+) m/z 593.34 (M + H) 1" . B) 1- (4- (2-Amino-3- ( (metilamino)metil)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar la sal de HC1 del compuesto del título (60%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-d6) d 10.88 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 7.45-7.42 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.11-5 7.07 (m, 4H) , 6.52 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.02 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 442.30 (M + H) + . Ejemplo 128 1- (4- (2-Amino-3- ( (2 -hidroxietilamino) metil) piridin-4 -iloxi) - 3 -fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) (2-B0C-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il) metil (2 - idroxietil) carbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 127 para dar el compuesto del título (14%) como un aceite amarillo. RMN^H (CD3OD) d 8.30 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz) , 8.23-8.20 (m, 2H) , 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.71 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H. J = 6 Hz) , 3.40 (m, 2H) , 1.57 (s, 18H) ; MS (ESI+) m/z 523.32 ( + H)+. B) 1- (4- (2-Amino-3- ( (2-hidroxietilamino) metil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 para dar la sal de TFA del compuesto del título (45%) como un sólido blanco. RMN^H (DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H) , 10.69 (s, 1H) , 8.01 (d, lH./=6.8Hz), 7.87 (dd, 1H.J = 12.8. 2.4 Hz) , 7.53-7.40 (m, 4H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.34 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H. J = 7.2 Hz) . 3.18 (m, 2H) ; MS (ESI ) m/z 472.24 (M + H)+. Ejemplo 129 N- (4- (2-Amino-3- ( (2-aininoetilamino)metil)piridin-4-iloxi) fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-<-ii dropiridin- carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) (2-BOC-amino-4- (2 -fluoro-4 -nitrofenoxi) piridin-3 -iDmetil (2 -BOC-aminoetil) carbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso A del Ejemplo 127 para dar el compuesto del título (19%) como un aceite amarillo. RMN^H (CD3OD) d 8.30 (dd, 1H. J = 10, 2.4 Hz) , 8.23-8.20 (m, 2H) , 7.52 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.65 (s, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 1.61 (s, 27H) ; MS(ESI+) m/z 622.47 (M + H)+. B) N- (4- (2-Amino-3- ( (2-aminoetilamino)metil)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4 -fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida, sal del ácido trifluoroacético El grupo nitro fue reducido de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 y luego la amida fue formada de una manera similar al Ejemplo 62, para dar la sal de TFA del compuesto del título (28%) como un sólido blanco. RMN-Hí (D SO-dg) d 12.09 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H, J = 7.2, 2 Hz) , 8.09 (dd, 1H, J = 6.4, 2 Hz) , 7.99 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz) , 7.89 (d, 1H. J = 6.4 Hz) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 7.39-7.33 (m, 3H) , 6.68 (t, 1H. J = 7.2 Hz) , 6.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.25 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) ; MS(ESI+) m/z 507.23 (M + H) + . Ejemplo 130 N- (4- (2-Amino-3- ( idroximetil)piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 - carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 3- ( (ter-butildimetilsililoxi)nietil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo Al 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (hidroximetil) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (Compuesto C del Ejemplo 126, 100 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó imidazol (21 mg, 0.31 mmol) seguido por cloruro de ter-butildimetilsililo (40 mg. 0.26 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, se agregó un segundo equivalente de cloruro de ter- butildimetilsililo (40 mg, 0.26 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) , se lavó con agua (10 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (102 mg, 79%) como un sólido blanco. RMN-^i (CD3OD) d 8.16 (dd, 1H, J - 10.4, 2.8 Hz) , 8.09-8.05 (m, 2H) , 7.29 (t, 1H, J = 8.4 Hz) . 6.53 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 4.84 (S, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 494.29 (M + H) + .
B) 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3- ( (ter-butildimetilsililoxi) -metil) iridin-2 -ilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar al Paso C del Ejemplo 59 da el compuesto del título (95 mg, 98%) como un aceite amarillo. RM -Hl (CD3OD) d 7.90 (d, 1H, J = 6 Hz) , 6.76 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.43 (dd, 1H, J = 12.8, 2.8 Hz) , 6.39-6.37 (m, 1H) , 6.21 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.85 (s, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 0.81 (s, 9H) , 0.01 (s, 6H) ; MS(ESP) m/z 464.34 (M + H)+.
C) 3- ( (tert-butildimetilsililoxi) metil) -4- (2-fluoro-4- (1- (4 - fluorofenil) -2 -oxo- 1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) iridin-2-ilcarbamato de ter-butilo Preparado de una manera similar a aquella del Ejemplo 62, para dar el compuesto del título (86%) como un aceite incoloro. RMN-^ (CD3OD) d 8.51 (dd, 1H, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.93 (d, 1H. J = 6 Hz) , 7.84-7.80 (m, 2H) , 7.40-7.37 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 3H) , 7.06 (t, 1H. J = 8.8 Hz) , 6.57 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 6.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.86 (s, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.82 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z 679.34 (M + H) + .
D) 4- (2-fluoro-4- (1- (4 - fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamido) enoxi) -3- (hidroximetil) piridin- 2-ilcarbamato de ter-butilo Al 3- ( (ter-butildimetilsililoxi) metil) -4- (2-fluoro-4- (1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3- carboxamido) fenoxi) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (119 mg, 0.176 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó floururo de tetrabutilamonio (260 pL, 0.264 mmol, 1 M en THF) . Después de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) , se lavó con agua seguido por salmuera (10 mL cada uno) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5% de McOH / EtOAc) para dar el compuesto del título (66 mg, 66%) como un aceite amarillo. RM ^H (CD30D) d 8.62 (dd, 1H, J = 7.2, 2 Hz) , 8.04 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7.94-7.90 (m, 2H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.33-7.25 (m, 3H) , 7.20 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.67 (t, 1H, J = 6.8 Hz) . 6.40 (d, 1H. J = 5.2 Hz), 4.78 (s, 2H) . 1.49 (s, 9H) : MS (ESI+) m/z 565.17 (M +H)+. E) N- (4- (2-Amino~3- (hidroximetil) iridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético Al 4- (2-fluoro-4- (1- (4 -fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) -3- (hidroximetil) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (33 mg 0.058 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se agregó HC1 4N en dioxano (10 mL) .
Después de la agitación a TA por 8 h. la reacción se concentró a vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se concentraron y se agregó tolueno (2x3 mL) y la mezcla resultante se concentró nuevamente. El residuo se liofilizó a partir de acetonitrilo (1 mL)/agua (3 mL) para dar la sal de TFA del compuesto del título (14 mg, 42%) como un sólido blanco. RMN^H (D SO-ds) d 12.08 (s, 1H) , 8.52 (dd, 1H. J = 7.2, 2 Hz) , 8.09 (dd, 1H, J = 6.8, 2 Hz) , 7.99 (dd, 1H, J = 12.8, 2.4 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.48-7.46 (m, 1H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.30 (t, 1 H. J = 9.2 Hz) , 6.67 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.58 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 465.17 (M + H) + . Ejemplo 131 1- (4- (2-Amino-3- (2- (piridin-2 -il) etinil) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-2 -amina Una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 100 mg, 0.27 mmol) , 2-etinilpiridina (Aldrich, 56 µL, 0.54 mmol) . Et3N (2 mL) , y THF (2 mL) se desgasificó mediante vacío/purga con argón y luego se trató con Cul (6 mg, 0.032 mmol) y (Ph3P) 4Pd (20 mg, 0.017 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 45 min, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 0-1.5 de McOH/cloruro de metileno para dar el compuesto del titulo (55 mg, 57%) como un sólido verde oliva. RMN^H (DMSO-ds) d 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 8.42-8.37 (m, 1H) , 8.19-8.12 (m, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.85-7.78 (m, 1H) . 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.52 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.36 (ddd, 1H, J = 7. 6, 5. 1, 1.0 Hz) , 6.71 (s, 2H) , 6.21 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 351.25 (M+H)+.
B) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil) iridin-2-amina El compuesto del título se preparó a partir de la reducción de la 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil) iridin-2-amina (35 mg, 0.10 mmol) utilizando polvo de zinc (65 mg, 1.0 mmol) y cloruro de amonio (53 mg, 1.0 mmol) de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11. Esto dio el compuesto del título (25 mg, 78%) como aceite café. S (ESI+) : m/z 321.25 ( +H) + . C) 1- (4- (2 -Amino-3 - (2- (piridin-2 -il) etinil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-amino-2-fluorófenoxi) -3- (2- (piridin-2-il) etinil) piridin-2-amina (25 mg, 0.078 mmol) y una solución 0.3 de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0.26 mL, 0.078 mmol) de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11. El producto crudo se preparó mediante HPLC preparativa (Columna B) . La sal de TFA se convirtió al clorhidrato de la misma manera que en el Paso E del Ejemplo 36, para dar el compuesto del título (18 mg, 40 %) como un sólido café. R N- í (DMSO-ds) d 11.06 (s, 1H) , 10.63 8.62 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.23 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H Hz) , 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.87-7.76 (m, 1H) , 7.51-7.42 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.30 (d, 1H, Hz) , 3.74 (s, 2H) MS (ESI+) : m/z 498.11 (M+H) + . Ejemplo 132 N- (4- (2-Amino-3- (4- (2 -amino-2 -oxoetil) fenil) piridin-4-iloxi) - 3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 - carboxamida, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 2- (4- (2-amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3 -il) fenil) acetamida (Compuesto C del Ejemplo 78, 18 mg, 0.05 mmol) y ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101, 11 mg, 0.05 mmol) de la misma manera que el Ejemplo 62. El producto crudo se preparó mediante HPLC preparativa (Columna B) seguido por conversión de la sal de TFA a la sal de clorhidrato (15 mg, 50 %) . R N-XH (DMSO-de) d 12.11 (s, 1H) , 8.58-8.54 (m, 1H) , 8.13 (dd, 1H, J = 6. 6, 2.2 Hz) , 8.00 (dd, 1H, J = 12.6, 2.2 Hz) , 7.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.59 (dd, 2H, J = 8.8, 4.9 Hz) , 7.47-7.41 (m, 6H) . 7.40-7.35 (ra, 3H) , 6.94 (s, 1?) . 6.72 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.44 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 568.23 (M+H)+. Ejemplo 133 1- (4- (2 -Amino- 3 - (2- (5-aminopiridin-2 -il) etinil) piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato A) 6- (2- (Trimetilsilil) etinil) piridin-3 -amina Una mezcla de 3-amino-6-bromopiridina (Alfa Aesar, 1.0 g. 5.8 mmol) , etiniltrimetilsilano (1.7 mL, 17.3 mmol) . CH3CN (3 mL) , DMF (2 mL) y Et3N (2 mL) se trató con Cul (60 mg, 0.32 mmol) y (Ph3P)4Pd (114 mg, 0.10 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C por 1.5 h. Se agregó más etiniltrimetilsilano (1.7 mL, 17.3 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó por 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 0-6 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (0.75 g, 68 %) como un sólido café. RMN^H (DMSO- ds) d 7.85 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.76 (S, 2H) , 0.19 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 191.20 (M+H)+.
B) 6- (2- (trimetilsilil) etinil) iridin-3 -ilcarbamato de ter-butilo Una solución de 6- (2- (trimetilsilil) etinil) piridin-3-amina (0.5 g, 2.6 mmol) en THF se enfrió a -50 °C y se trató gota a gota con NaHMDS 1.0M en THF (5.3 mL, 5.5 mmol). La mezcla se calentó a -20 °C, se trató con anhídrido BOC en una porción y se dejó calentar a temperatura ambiente en 25 min. La mezcla se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la fase de EtOAc se separó y se lavó con salmuera. La solución de EtOAc se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre Si02 utilizando 0-25% de EtOAc/hexanos para dar el producto (0.5 g, 67%) como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-ds) d 9.80 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.86 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz . 1 H) , 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 1.47 (s, 9H) , 0.22 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 291.34 (M+H) + .
C) 6-etinilpiridin-3 -ilcarbamato de ter-butilo Una solución de 6- (2- (trimetilsilil) etinil) piridin-3- ilcarbamato de ter-butilo (62 mg, 0.21 mmol) en THE (5 mL) se enfrió a -15 °C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M (Aldrich, 0.25 mL, 0.25 mmol) y se agitó por 40 min. La mezcla se concentró a vacío y se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase de EtOAc- se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (45 mg, 100%) como un sólido blanquecino. RMN^H (DMSO-ds) d 9.78 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.92-7.84 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 4.17 (s, 1H) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 219.20 (M+H)+.
D) 6- (2- (2 -amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3- il) etinil)piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 6- etinilpiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo y 4- (2-fluoro-4- nitrof enoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) de la misma manera que el Paso A del Ejemplo 46 con 44% de rendimiento. RMN-1H (DMSO-d6) d 9.77 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.40-8.36 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.94 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.53-7.47 (m, 1H) , 6.63 (br s, 2H) , 6.21 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 1.47 (s, 9H) ; MS E) 6- (2- (2-amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il) etinil) piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 6- (2- (2- amino-4- ( 2 - f luoro - 4 - ni trof enoxi ) piridin-3-il ) etinil ) piridin- 3 - ilcarbamato de ter-butilo, de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11 con rendimiento cuantitativo. MS (ESI + ) : m/z 436.29 (M+H) +.
F) 6- (2- (2-amino-4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) iridin- 3 -il) etinil) iridin- 3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 6- (2 - (2- amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3 -il) etinil) piridin- 3-ilcarbamato de ter-butilo, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11 con 80% de rendimiento. RMN-Hl (D SO-d6) d 11.02 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) . 9.78 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.91 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.75 (dd, 1H, J = 12.7, 2.5 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz,), 7.44-7.27 (m, 5H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 6.47 (s, 2H) , 5.86-5.81 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 615.34 (M+H) + . G) 1- (4- (2-Amino-3 - (2- (5-aminopiridin-2 -il) etinil) piridin- 4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4 -fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato Una solución de 6- (2- (2-amino-4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3- il) etinil) piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo (23 mg. 0.037 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) y se trató con TFA (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna B) se convirtió a su sal de clorhidrato (11 mg, 52%) de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 36. RM -^H (DMSO-ds) d 11.05 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) . 8.05 (s, 1H) . 7.97 (d, 1H.J = 2.7 Hz) , 7.94 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.82 (d, 1H . J = 12.1 Hz) . 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . 7.45-7.45 (m, 2H) , 7.35 (dd, 2H, J = 8.2, 5.5 Hz) . 7.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.16 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.24 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 515.19 (M+H) + . Ejemplo 134 N- (4- (2-Amino-3- (3- ( (3R,4R) -3 -hidroxi-4 - (pirrolidin-1- il) pirrolidin-l-il) -3-metilbut-l-inil) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -1- (4-fluorofen l) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de triclorhidrato pirrolidin Una mezcla de (3R, 4R) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3 -ol (Lexicón Pharma, 1.56 g. 10.0 mmol) y 3 -cloro-3 -metil-1-butino (GFS Chemical, Inc., 1.36 g, 13.2 mmol), THF (15 mL) y Et3N (13.3 mmol) se trató con Cul (77 mg, 0.78 mmol). Sobrevino una reacción exotérmica con formación concomitante de un precipitado. Después de agitar a temperatura ambiente por 15 h. la mezcla se concentró a vacío y se dividió entre EtOAc y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases combinadas de EtOAc se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido café claro (1.0 g, 45%). RMN-1!! (CDC13) d 4.20 (br s, 1H) . 3.13- 3.04 (m, 1H) , 2.95 (dd, 1H, J = 10.1, 6.6 Hz) , 2.77 (dd, 1H, J = 10.1, 2.6 Hz) . 2.64 (m, 3H) . 2.61 (m, 2H) , 2.55-2.46 (m, 1H) . 2.26 (s, 1H) , 1.85-1.74 (m, 4H) , 1.38 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 223.29 (M+H) +.
B) (3R,4R) -1- (4- (2-Amino-4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) iridin- 3- il) -2-metilbut-3-in-2-il) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3 -ol El compuesto del título se preparó a partir de (3R,4R)-1- (2-metilbut-3-in-2-il) -4- (pirrolidin-l-il) irrolidin-3-ol y 4- (2-fluoro- -nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) , de la misma manera que el Paso D del Ejemplo 35 con 57% de rendimiento. RMN-1!! (CDC13) d 8.10 (dd, 1H, J = 10.2, 2.5 Hz) , 8.03 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.99 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.13-7.06 (m, 1H) , 6.26 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.18 (br s, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.10-2.99 (m, 1H) , 2.96 (s, 1H) , 2.70 (dd, 2H, J = 9.7,.3.1 Hz) , 2.66-1.15 (m, 2H) , 1.87-1.76 (m, 5H) , 133-1.32 (m, 2H) , 1.32 (m, 3H) ; 1.34 (m, 3H) ; MS (ESI+) : m/z 470.20 ( +H)+.
C) (3R,4R) -1- (4- (2-Amino-4- (4 -amino-2 -fluorofenoxi) piridin- 3-il) -2-metilbut-3-in-2-il) -4- (pirrolidin-l-il)pirrolidin-3- ol El compuesto del título se preparó a partir de (3R,4R)- 1- (4- (2-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3- il) -2-metilbut-3-in-2-il) -4- (pirrolidin-l-il) irrolidin-3 -ol de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11 con 95% de rendimiento. MS(ESI+): m/z 440.37 ( +H)+. D) N- (4- (2-Amino-3- (3- ( (3R,4R) -3-hidroxi-4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-l-il) -3-metilbut-l-inil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de triclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de (3R,4R)-1- (4- (2-amino-4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3- il) -2-metilbut-3-in-2~il) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3 -ol y ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-di idropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101) , de la misma manera que el Ejemplo 62 con 50% de rendimiento. RMN-^i (DMSO-de) d 12.14 (s, 1H) , 8.62-8.54 (m, 1H) , 8.14 (dd, 3H, J = 6.6, 2.0 Hz) , 8.05 (d, 1H, J = 13.2 Hz) , 7.99 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.62-7.51 (m, 5H) , 7.42 (t, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.78-6.70 (m, 1H) , 6.32 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 4.65 (br s, 1H) , 3.94-3.84 (m, 1H) , 3.71 (d, 2H, J = 16.8 Hz) , 3.60 (m, 2 H) , 3.52 (m, 1H) , ¦3.22-3.08 (m, 2H) , 2.00-1.91 (m, 2H) , 1.88-1.78 (m, 2H) , 1.70 (S, 6H) ; S (ESI+) : m/z 655.40 (M+H)+. Ejemplo 135 1- (4- (2~Amino-3- (3- ( (3R,4R) -3-hidroxi-4- (pirrolidin-1- il) irrolidin-l-il) -3-metilbut-l-inil) iridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de triclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de (3R,4R)-1- (4- (2-amino~4- (4-amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) -2-metilbut-3-in-2-il) -4- (pirrolidin-l-il) pirrolidin-3 -ol con 40% de rendimiento, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11. RMN-¾ (DMS0-d6) d 11.06 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 7.97(d, 2H, J = 6.6 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 7.51-7.40 (m, 2H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.25 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 4.63-4.53 (m, 1H) , 3.79-3.68 (m, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.68-3.56 (m, 2 H) , 3.51-3.43 (m, 2H) , 3.08- 2.99 (m, 4H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) , 1.64 (s, 6H) ; MS (ESI+) : m/z 619.41 (M+H) + . Ejemplo 136 1- (3-Fluoro-4- (3- (3-hidroxiprop-l-inil) piridin-4- iloxi) fen.il) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal clorhidrato A) 3- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-l-ol El compuesto del título se preparó a partir de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33) y alcohol propargílico (Aldrich) con 77% de rendimiento, de la misma manera que el Paso A del Ejemplo 36. RMN-^-H (DMS0-ds) d 8.69 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5 Hz) , 8.17 (d, 1H, J = 9.2 Hz) . 7.57 (t, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.40 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 6.1 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 289. (M+H) + .
B) 3- (4- (4 -Amino - 2 - fluorofenoxi ) piridin- 3 - il ) prop - 2 -in-l-ol El compuesto del título se preparó a partir del 3- (4- ( 2 - f luoro- 4 -ni trofenoxi ) piridin-3 -i 1 ) ro - 2 - in-l-ol con 95% de rendimiento de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11. MS (ESI+) : m/z 259.21 (M+H)+.
C) 1- (3-Fluoro-4- (3- ( 3 - hidroxiprop - 1 - inil ) pi idin- 4 -iloxi ) fenil ) - 3 - (2 - (4 - fluorofenil ) acetil ) urea, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 3- ( 4 - ( -amino- 2 - flúorof enoxi )piridin-3-il) prop -2-in-l-ol con 36% de rendimiento, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11. RMN- 1H (DMSO-de) d 11.06(s, 1H) , 10.63 (S, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 7.82 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.23-7.13 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.37 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 438.23 (M+H)+.
Ejemplo 137 N- (4- (2-Amino-3- (3-aminoprop- 1-inil) piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3- carboxamida, sal de diclorhidrato A) 3- (2-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2 -inilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de N-Boc propargilamina (Compuesto A del Ejemplo 42) y 4- (2-fluoro-4~ nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) de la misma manera que el Paso A del Ejemplo 42 en 59% de rendimiento. RMN-^H (D SO-d5) d 8.35 (dd, 1H, J = 10.7,2.5 Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.88 (d, 1H. J = 5.6 Hz) , 7.39 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.31 (t, 1H, J = 5.1 Hz) , 6.53 (s, 2H) , 6.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.92 (d, 2 , J = 5.6 Hz) , 1.36 (s, 9H) : MS (ESI+) : m/z 403.34 (M+H)+.
B) 3- (2-amino-4- (4 -amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop- 2 -inilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 3- (2-amino-4 - (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) iridin-3 - il) rop-2 -inilcarbamato de ter-butilo con rendimiento cuantitativo, de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11. MS(ESI+) : m/z 373.35 (M+H)+.
C) 3- (2-amino-4- (2-fluoro-4- (1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamido) fenoxi) piridin-3 -il) prop-2 -inilcarbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (2-amino-4 - ( -amino-2 -fluorofenoxi) piridin-3 -il) rop-2-inilcarbamato de ter-butilo y ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo- 1, 2~di idropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101) , de la misma manera que el Ejemplo 62 en 48% de rendimiento. RMN^H (D SO-d6) d 12.0.7 (s, 1H) , 8.57 (dd, 1H, J = 7.1. 2.0 Hz) . 8.12 (dd, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz) , 8.00- 7.93 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H. J = 6.1 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 5.1 Hz) , 7.59 (d, 1H, J = 4.6 Hz) , 7.48-7.37 (m, 4 H) , 7.30-7.25 (m, 1 H) , 6.72 (t, 1H, J = 7.1 Hz) , 6.37 (br s, 1H) , 5.80 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.00 (d, 2H. J = 5.1 Hz) , 1.38 (s, 9H) ; MS (ESI+) : m/z 588.26 (M+H)+. D) N- (4- (2 -Amino-3 - (3-aminoprop-l-inil) iridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -dihidropíridin-3 -carboxamida, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 3- (2-amino-4- (2-fluoro-4- (1- (4 -fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamido) fenoxi) piridin-3-il) prop-2-inilcarbamato de ter-butilo con 80% de rendimiento, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 36. RMN^H (DMSO-ds) d 12.13 (s, 1H) , 8.57 (dd, m, J = 7.1, 2.0 Hz) , 8.51 (s, 2H) , 8.14 (dd, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz) , 8.11-8.02 (m, 1H) , 7.98-7.90 (m, 1H) , 7.60 (dd, 2H, J = 9. 2, 5.1 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.46-7.37 (m, 3H) , 6.76-6.71 (m, 1H) , 6.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 4.11-4.04 (m, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 488.16 (M+H) + .
Ejemplo 138 1- (4- (2-Amino-3- (3 -aminoprop-l-inil) piridin-4 -iloxi) fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal diclorhidrato A) 3- (2-amino-4- (2-fluoro~4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3 -il) prop-2 -inilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 3- (2-amino-4- (4 -amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il) prop-2 -inilcarbamato de ter-butilo con 38% de rendimiento, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11. RM -1!! (DMSO-d6) d 11.02 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) , 7.80-7.73-7.69 (m, 2H) , 7.38-7.29 (ra, 3H) , 7.33 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.30-7.21 (m, 1H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.37 (br s. 1H) , 5.76 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.00 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 1.38 (s, 9H) ; S (ESI+) : m/2 552.24 (M+H)+. B) 1- (4- (2-Amino-3- (3-aminoprop-l-inil) piridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) cetil)urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 3- (2-amino-4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) piridin-3-il) rop-2-inilcarbamato de ter-butilo con 65% de rendimiento, de la misma manera que el Paso E del Ejemplo 11. RMN-1!! (D S0-d6) d 11.05(s, 1H) , 10.61 (s, 1H) , 8.48 (br s, 3H) , 7.90 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.84-7.76 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 1H) , 7.39-7.32 (m, 3H) , 7.20-7.13 (m, 2H) , 6.11 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.09-4.03 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 452.12 (M+H)+. Ejemplo 139 1- (4- (2 -Amino-3 - (3-hidroxiprop-l-inil)piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 3- (2-Amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-3-il)prop- 2-in-l-ol El compuesto del titulo se preparó a partir de alcohol propargilico (Aldrich) y 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) con 46% de rendimxento de la misma manera que el Paso A del Ejemplo 36. RMN^H (DMSO-de) d 8.40-8.34 (m, 1H) , 8.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.88 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.42 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.49 (s, 2H) , 6.14 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 5.26-5.20 (m, 1H) , 4.26 (d, 2H, J = 6.1 Hz) ; MS (ESI+) : m/z 304.23 (M+H) + .
B) 3- (2-Amino-4- (4-amino-2-£luorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-l-ol El compuesto del titulo se preparó a partir del 3- (2-amino-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) piridin-3-il) prop-2-in-l-of con 65% de rendimiento. MS(ESI+): m/z 274.21. C) 1- (4- (2-Amino-3- (3-hidroxiprop-l-inil)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 3- (2-amino- - (4 -amino-2-fluorofenoxi) piridin-3-il) prop-2-in-1-ol con 48% de rendimiento. RMN-1!! (DMSO-ds) d 11.05 (s, 1H) . 10.60 (S, 1H) , 7.86 (d, 1H, J = 7.1 Hz) . 7.83-7.77 (m, 1H) , 7.44-7.37 (m, 2H) , 7.37-7.32 (m, 3 H) , 7.20-7.13 (m, 2H) , 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI+) : m/z 453.28 (M+H) + . Ejemplo 140 N- (4- (2-Amino-3- (3- (dimetilamino)prop-l-inil)piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridin-3-carboxamida, sal de diclorhidrato A) 3- (3- (Dimetilamino) prop-l-inil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2 -amina El compuesto del título se preparó a partir de 1-dimetilamino- 2 -propino (Aldrich) y 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) con 64% de rendimiento, de la misma manera que el Paso A del Ejemplo 42. RMN-XH (DMSO~d6) d 8.36 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5 Hz) , 8.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.30 (t, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.43 (br s, 2H) , 6.28 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 3.41 (s, 2H) , 2.05 (s, 6H) ; MS (ESI+) : m/z 331.28 (M+H) + .
B) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -3- (3- (dimetilamino) prop-l-inil) piridin-2 -amina El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (3-(dimetilamino) prop-l-inil) -4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) piridin-2-amina con 77% de rendimiento, de la misma manera que el Paso C del Ejemplo 11. MS(ESI+): m/z 301.30 (M+H) + . C) N- (4- (2-Amino-3- (3- (dimetilamino) prop-l-inil) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3- (3- (dimetilamino) prop-l-inil) piridin-2-amina y ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxilico (Compuesto B del Ejemplo 101) , de la misma manera que el Ejemplo 62 con 71% de rendimiento. RMN-^-H (D SO-de) d 12.14 (s, 1H) , 11.39 (s, 1 H) , 8.60-8.53 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.14 (dd, 1H, J = 6.6, 2.2 Hz) , 8.05 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz) , 7.98 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.61 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56-7.50 (m, 1H) , 737-7.47 (m, 3H) , 6.76-6.69 (m, 1H) , 6.30 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 4.39 (s, 2H) , 2.84 (s, 6H) MS (ESI+) : m/z 480.28 (M+H)+. Ejemplo 141 1- (4- (2-Amino-3- (3- (dimetilamino)prop-l-inil)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de diclorhidrato El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4- amino-2-fluorofenoxi) -3- (3- (dimetilamino) prop-l-inil) piridin- 2-amina, de una manera similar al Paso E del Ejemplo 11 con 70% de rendimiento. RMN-1!! (DMSO-d6) d 11.46 (br s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 8.37 br (s, 1H) , 7.98 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 13.6 Hz) , 7.43- 7.32 (m, 4H) , 7.20-7.09 (m, 2H) , 6.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 4.38 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 2.84 (S, 6H) ; MS (ESI+) : m/z 516.31 (M+H) + . Ejemplo 142 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato A) 4- (4-Aminofenoxi) icolinamida El compuesto del título se preparó de una manera similar descrita en el Paso B' del Ejemplo 24, comenzando a partir del 4-aminofenol . Rendimiento: 85%. MS (ESI+) m/z 230 B) 1- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso C del Ejemplo 24. Rendimiento: 95%. MS (ESI4) m/z 409 (M+H) + . C) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso D' del Ejemplo 24. Rendimiento: 58%. RMN-^-H (DMS0-d6) d 12.86 (s, 1H) , 10.97 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.67 (d, 3H, J = 9.0Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 9.0, 5.0 Hz) , 7.21 (d, 2H. J = 9.0 Hz) , 7.16 (t, 2H, J = 9.0 Hz) , 6.63 (dd, 1H, J = 9.5, 2.0 Hz) , 6.05 (d, 1H. J = 2.0 Hz) , 3.73 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 381 (M+H) + .
Ejemplo 143 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (3- hidroxifenil) acetil) urea A) ácido 2- (3- (benciloxi) fenil) acético A una solución del ácido 3-hidroxifenilacético (Acros, 3.04 g. 20 mmol) en 20 mL de DMF se agregaron K2C03 (6.90 g, 50 mmol) y bromuro de bencilo (4.75 mL. 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 24 5 h. La suspensión se filtró y se lavó con éter dietílico. El filtrado luego se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el 2- (3- (Benciloxi) fenil) acetato de bencilo crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso. S (ESI+) O m/z 355 (M+Na) + . El 2- (3 - (benciloxi) fenil) acetato de bencilo crudo se disolvió en una mezcla de McOH (20 mL) y THF (50 mL) . A esta solución se agregó 40 mL de NaOH 1N (40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente orgánico se retiró a vacío. La solución acuosa remanente se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL) . La solución acuosa se acidificó luego con HCl 1N (50 mL) y el compuesto del título precipitó. El sólido se recolectó mediante filtración (4.35 g, 90% dos pasos). MS(ESI+) m/z 0 265 ( +Na)+.
B) isocianato de 2- (3- (benciloxi) fenil) acetilo A una solución de ácido 2- (3- (benciloxi) fenil) acético (484 mg, 2.0 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente se agregó 1 gota de DMF y cloruro de tionilo (0.30 mL, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h y luego a 50 °C por 0.5 h. La mezcla se enfrió y el solvente se retiró a vacío.- El residuo se disolvió en 5 mL de tolueno y se agregó AgOCN (600 mg, 4.0 mmol). La suspensión se agitó por 0.5 h y se filtró para proporcionar una solución de isocianato de 2- (3- (benciloxi) fenil) acetilo en tolueno (0.40 M) .
C) 1- (2- (3- (benciloxi) fenil) acetil) -3 - (4- (2 - carbamoilpiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) urea El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso C del Ejemplo 24, utilizando la solución de Paso B de este Ejemplo. Rendimiento: 63%. S(ESI+) m/z 515( +H)+.
D) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (3- (benciloxi) fenil) cetil) urea El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso D' del Ejemplo 24. Rendimiento: 61%. S (ESI+) m/z 487 ( +H) + . E) 1- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -3- (2- (3-hidroxifenil) acetil) urea A una solución de 1- (4- (2-aminopiridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (3- (benciloxi) fenil) acetil)urea (150 mg, 0.31 mmol) en una mezcla de 5 mL de EtOAc y 3 mL de McOH, se agregó 10% de Pd/C (200 mg) . La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 1 h. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el compuesto del titulo (77 mg, 63%). RMN-XH (DMSO-d6) d 10.95 (s, 1H) , 10.54 (s, 1H) , 9.35 (S, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.68 (dd, 1H, J = 13.0, 2.0 Hz) , 7.30 (dd, 1H, J = 9.0, 1.1 Hz) , 7.23 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.69 (s, 1H) , 6.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 7.0, 2.0 Hz) , 6.10 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0 Hz) , 5.90 (s, 2H) , 5.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 3.27 (s, 2H) ; MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+. Ejemplo 144 3- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (2- (4- fluorofenil) acetil) -l-metilurea, sal de clorhidrato A) 2- (4-Fluorofenil) -N-metilacetamida A una solución de metilamina en THF (2.0 M, 5 mL, 10 mmol) se agregó 4-fluorofenilcloruro de acetilo (518 mg. 3.0 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó desde -78 °C hasta la temperatura ambiente por 1 h. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el compuesto del título (490 mg, 98%). MS (ESI+) m/z 168 (M+H)+.
B) 3- (4- (2-Carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -1- (2- (4-fluorofenil) acetil) -1-metilurea A una solución de 2- (4-fluorofenil) -N-metilacetamida (89 mg, 0.53 mmol) en 2 mL de THF a -78 °C se agregó MeLi en Et20 (1.6 M, 0.34 mL, 0.55 mmol). La solución se agitó a -78 °C por 5 min y luego se introdujo rápidamente fosgeno al 20% en tolueno (1.9 M, 0.29 mL, 0.55 mmol). Después de 2 min> se agregó 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 100 mg, 0.40 mmol), seguido por la adición de DMF (2 mL) y DIEA (0.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura i ambiente por 1 h y se apagó con agua. La solución luego se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentraron, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (77 mg. 33%) . MS (ESI+) m/z 441 (M+H) + . C) 3- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (2- (4- fluorofen.il) acetil) -1-metilurea, sal de clorhidrato El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso D1 del Ejemplo 24. Rendimiento: 24%. RMN-^H (DMSO-ds) d 13.20 (s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.78-7.74 (m, 3H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.23-7.21 (m, 2H) , 7.10-7.05 (m, 2H) , 6.63 (dd, 1H, J = 7.0, 2.0 Hz) , 6.08 (d, 1H, .7 = 2.0 Hz) , 4.00 (s, 2H) , 3.24 ( s, 3H) ; MS (ESI+) m/z 413 (M+H) + . Ejemplo 145 -N1- (2-Amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2-aminopiridin-4 iloxi) -2, 5-difluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A) 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenilamino) -3- oxopropanoato de etilo El 3- (4- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoato de etilo (Compuesto A del Ejemplo 116, 0.73 g. 1.9 mmol) se convirtió al compuesto del título (0.24 g, 35%), de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. MS (ESI+) m/z 352 (M+H) +.
B) ácido 3- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -2,5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoico El 3- (4- (2-aminopiridin~4-iloxi) -2, 5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoato de etilo (0.24 g, 0.68 mmol) se convirtió al compuesto del título (0.039 mg, 18%), de una manera similar a la preparación del Compuesto B del Ejemplo 116. HR S (ESI+) , Calculado: 324.0796 (M+H)+, encontrado: 324.0795 (M+H)+.
C) (R) -N1- (2-amino-2-oxo-l-feniletil) -N3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético El ácido 3- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenilamino) -3 -oxopropanoico (0.039 g, 0.12 mmol) se acopló con clorhidrato de (R) -2-amino-2-fenilacetamida (Bachem, 0.023 g, 0.12 mmol), de una manera similar a la preparación del Ejemplo 103, para proporcionar el compuesto del título (0.0048 g, 7%) . RMN-1!! (D SO-d6) d 10.33 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.10-8.19 (m, lH),7.90(d, 1H, J = 7.2Hz), 7.50-7.75 (ra, 4H) , 7.17-7.39 (m, 6H) , 6.66-6.69 (m, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; HRMS (ESI+) , Calculado: 456.1483 (M+H)+, encontrado: 456.1487 (M+H)+.
Ejemplo 146 N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) fenil) -2 -oxo-l-fenil-1, 2- dihidropiridin-3 -carboxamida, sal de clorhidrato A) 4- (4- (2-oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridin-3-carboxamido) fenoxi)picolinamida La 4- (4-aminofenoxi) picolinamida (Compuesto A del Ejemplo 142, 0.030 g. 0.13 mmol) se acopló con el Compuesto C del Ejemplo 57 (0.028 g, 0.13 mmol), de una manera similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 115, para proporcionar el compuesto del título (0.057 g, 100%) el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 427.
B) N- (4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) fenil) -2-oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida, sal de clorhidrato La 4- (4- (2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamido) fenoxi) icolinamida (0.055, 0.13 mmol) se convirtió al compuesto del título (0.0093 g, 16%), de una manera similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. R N-1!! (CD3OD) d 12.10 (s, 1H) , 8.59-8.61 (m, 1H) , 7.88-7.90 (m, 1H) , 7.69-7.76 (m, 3H) , 7.39-7.53 (m, 5H) , 7.10-7.13 (m, 2H) , 6.66 (t, 1H, J = 6.9 Hz) . 6.53-6.55 (m, 1H) . 6.07-6.08 (m, 1H) , 4.75 (br s, 2H) ; HRMS (ESI+) , Calculado: 399.1457 (M+H)+, encontrado: 3-99.1453 (M+H)+. Ejemplo 147 N-(4- (2-Aminopiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) -l-bencil-2-???- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de clorhidrato A) l-beiicil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxilato de metilo Una mezcla heterogénea de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (Aldrich, 2.0 g. 13 mmol, 1.0 eq) y 4-fluorobencilamina (1.5 mL, 13 mmol, 1.0 eq) en D F (10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se trató con EDCI (3.4 g, 18 mmol, 1.4 eq) y DMAP (0.11 g, 9.91 mmol, 0.07 eq) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con HC1 acuoso 1N y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Licl al 10% (acuoso) (3 x 70 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto (2.5 g, 73%) como un sólido, que se utilizó sin purificación adicional. RMN-1!! (DMSO-dg) d 8.17-8.20 (m, 1H) , 8.03-8.05 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 6.37 (dd, 1H, J = 6.94 Hz) , 5.13 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) ; HRMS (ESI+) , Calculado: 262.0879, encontrado: 262.0885.
B) Ácido l-bencil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico Una solución de l-bencil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 - carboxilato de metilo (2.4 g, 9.2 mmol . 1.0 eg) en McOH (25 mL) se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (4.6 mL, 24 mmol, 2.6 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 15 h. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío, se diluyó con agua y la solución se extrajo con acetato de etilo, desechando la fracción orgánica. La fracción acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con HC1 concentrado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y el sólido se secó a vacío para proporcionar el producto (1.6 g, 70%), el cual se utilizó sin purificación adicional. M -^ (DMSO-d6) d 8.39-8.44 (m, 2H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 6.78 (dd, 1H, J = 6.98 Hz).-5.31 (s, 2H) ; HRMS(ESI+), Calculado: 248.0723, encontrado: 248.0718.
C) 4- (4- (l-bencil-2-oxo-l/2-dihidropiridin-3-carboxamido) - 2-fluorofenoxi) icolinamida Una solución homogénea del ácido l-bencil-2-oxo-l, 2- dihidropiridin-3-carboxílico (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 eq) , 4- (4 -amino-2-fluorofenoxi) icolinamida (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 eq) y TBTU (0.17 g, 0.45 mmol, 1.1 eq) en DMF (2 mL) , se trató con DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol. 2.5 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con Licl al 10% (acuoso) (15 mL) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Licl al 10% (acuoso) (4 x 50 mL) , se secó (Na2S0 ) , se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Si02 eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el producto (0.13 g, 67%) como un sólido. RM -^-H (DMSO-d6) 5 12.26 (s, 1H) , 8.49-8.56 (m, 2H) , 8.33-8.36 (m, 1H) , 8.15 (br m, 1H) . 8.03-8.07 (m, 1H) , 7.74-7.75 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 1H) , 7.41-7.46 (m, 4H) , 7.20-7.24 (m, 3H) , 6.71 (dd, 1H, J = 6.89 Hz) , .5.32 (s, 2H) HRMS(ESI+), Calculado: 477.1374, encontrado: 477.1378. D) N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -l-bencil-2-oxo-l/2-dihidropiridin-3-carboxaniida, sal de clorhidrato Se agregó bis- (trifluoroacetoxi) yodobenzeno (0.12 g, 0.28 mmol, 1.1 eq) a una solución de 4- (4- (l-bencil-2-???-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamido) -2-fluorofenoxi) picolinamida (0.12 g, 0.26 mmol, 1.0 eq) , y agua (0.01 mL, 0.51 mmol, 2 0 eq) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. Se agregó piridina (0.065 mL, 0.77 mmol, 3.0 eq) a la mezcla homogénea y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con HC1 acuoso 1N (1 mL) y la solución resultante se extrajo con éter dietilico (3x5 mL) , desechando la capa orgánica. La fracción acuosa se neutralizó con NaOH 1N acuoso y La solución resultante se extrajo -con CHCl3/MeOH 9/1 (4x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, eluyendo con 0-3% de cOH en CHC13) y Las fracciones apropiadas se concentraron a vacio. La base libre se disolvió en THF, se enfrió a 0°C y la solución homogénea se trató con HCl 4N anhidro en dioxano. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se concentró a vacio y el residuo se trituró con. éter dietilico, desechando el filtrado. El sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0.082 g, 66%) como la sal de HCl. RMN-1!! (D SO-ds) d 13.66 (br s, 1H) , 8.49-8.51 (m, 1H) , 8.39-8.49 (m, 1H) , 8.37-8.39 (m, 1H) , 8.00-8.09 (m, 3H) , 7.54-7.56 (m, 1H) , 7.43-7.48 (m, 3H) , 7.19-7.24 (m, 2H) , 6.69-6.72 (m, 2H) , 6.21-6.22 (m, 1H) , 5.32 (s, 2H) ; HR S (ESI+) , Calculado: 449.1425, encontrado: 449.1406.
Ejemplo 148 (4-Fluorobencil) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) fluoroferxil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida A) Ácido 1- ( (4-fluorobencil) carbamoil) cic1o ropancarboxí1ico A una solución del ácido 1, 1-ciclopropancarboxílico (Aldrich, 390 mg, 3.0 mmol) en THF (5 mi) a 0°C, se agregó trietilamina (0.42 mmol, 3.0 mml) . Después de agitar por 30 minutos, a 0°C, fue agregado cloruro de tionilo (0.219 mi, 3.0 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla fue agitada a 0°C por 30 minutos adicionales y fue agregada una solución de 4-fluorobencilamina (Aldrich, 375 mg, 3.0 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 2 h, diluida con acetato de etilo (100 mi) y extraída con NaOH 1 N (10 mi) . La fase acuosa fue acidificada con HCl 1 N a pH 1-2. El sólido que se formó fue colectado por filtración (343 mg, 48%). EM(ESI+), m/z 238^24 (M + H) + .
B) N- (4-fluorobencil) -N- (4- (2-carbamoilpiridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) icolinamida (Compuesto B1 del Ejemplo 24, 49 mg, 0.2 mmol) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente fue agregado ácido 1- ( (4-fluorobencil) carbamoil) ciclopropancarboxílico (47 mg, 0.2 mmol), HATU (Perseptive Biosystem, 114 mg, 0.3 mmol), y DIEA (0.2 mi, 1.1 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a ta por 2 h, y luego enfriada rápidamente agregando 4 mi de metanol . La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. Las fracciones deseadas fueron combinadas, neutralizadas con K2HPO ac, y concentradas in vacuo. El sólido que se formó fue colectado por filtración (29 mg, 31%) . ¾ RMN (DMSO-d6) d 10.78 (br s, 1H) , 8.53 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.47 (1, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.11 (s, 1H) , 7.88 (dd, 1H, J = 13.2, 2.3 Hz) , 7.70 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.38 (t, 1H, J = 9.21 Hz) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.22 (dd, 1H, J = 5.5, 2.8 Hz) , 7.13 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 4.30 (d, - - 2H, J = 5.5 Hz) , 1.37 (d, 4H, J = 10.6 Hz) ; EM(ESI+) m/z 467.12 (M+H)+. C) N- (4-fluorobencil) -N- (4- (2-aminopiridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida A una solución de N- (4-fluorobencil) -N- (4- (2- carbamoilpiridin-4-iloxi) -3 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1- dicarboxamida (25 mg, 0.05 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente fue agregado piridina (0.2 mi), agua (0.1 mi), y [bis (trifluoroacetoxil) -yodo] benceno (Aldrich, 34 mg, 0.08 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a ta por 2 h, y entonces se enfrió rápidamente agregando 2 mi de metanol. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC prep. Las fracciones deseadas fueron combinadas, neutralizadas con 2HP04 ac . , concentradas y extraídas con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron secados sobre MgS04 y se concentraron in vacuo . El residuo fue disuelto en una cantidad pequeña de CH3CN/H2O y liofilizado hasta sequedad para dar el compuesto del título (21 mg, 90%) como un sólido blanco. XH (DMSO-ds) d 10.87 (br S, 1H) , 8.44 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.91 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.88 (d, 1H, J = 13.2 Hz) , 7.37-7.29 (m, 6H) , 7.13 (t, 2H, J = 8.8 Hz) , 4.29 (d, 2H, J = 6.1 Hz) , 1.38 (d, 4H, J = 2.2 Hz) ; EM(ESI+) m/z 439.14 (M+H) + .
- - Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto que tiene la fórmula I o II : o un enantiómero, diastereoisómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizado porque : R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido: Cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, N02/ ORS, NReR7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es 0, NR8, NR8CH2, S, SO, S02 o CR9R10; V es NR11 o -(CR37R38)P- con la condición de que cuando V sea nitrógeno, R1 sea un alquilo o cicloalquilo; W y X son cada uno independientemente carbono o nitrógeno; Y se selecciona de oxígeno, azufre y NR12; Z es -CR13R14- , o - (CR13R14);¡NR15-; 1 es 0 a 2; n es 0 a si y X son ambos carbono, 0 a 3 si uno de X o W es nitrógeno, y 0 a 2 si X y W son ambos nitrógeno; p es 1 a 4; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido, con la condición de que: (a) si R4 es fenilo (i) R4 no está sustituido con hidroxilo y amido; y (ii) R4 no está sustituido con -NRS02R- en donde R es alquilo o arilo; (b) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxilo y metoxi; y (c) si R4 es pirimidinilo, éste no está sustituido con =0; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CN, N02 o S02N¾; R13 y R14 son independientemente seleccionados de 5 hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o heterociclico de 3 a 8 átomos; A se selecciona de uno de los siguientes : en donde : D es S u O; m es 0 a 6 ; R1G( R17( R18( RM R20^ R21 ^ R22< R23 _ R24 ^ R25^ R26 y R27 ^ independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, NR30R31, OR32, C02R33, CONR34R3S, S02R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R28 y R29 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; R30, R31, R32, R33 R34 R35 y R3S son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocxcloalquilo sustituido; y R37 y R38 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un fenilo sustituido o no sustituido, un alquilo de 1 a 4 átomos' de carbono sustituido o no sustituido, o un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fluorofenilo, metilo sustituido, ciclohexilo o ciclopentilo.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o haloalquilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, piridil-N-óxido, pirazolilo o pirrolidilo.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 está sustituido con oxígeno, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es 0, NHCH2, CH2 o CH (OH) ; Y es 0 ó S y Z es -CR13R14 o -NR15 en donde R13, R14 y R15 son cada uno hidrógeno .
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es una piridina o piriraidina opcionalraente sustituida.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el sustituyente es alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, NR39COR40, -NR39C(0)2R40, -NR41R42 , o -C (O) NR43R44, en donde R39, R40, R41, R42, R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o NR43R44 forman un heterocicloalquilo.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A es una piridina sustituida con - NR41R42, -NR39COR40, -C (O) NR43R44, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C=C-R45, -C=C-R46, arilo o heteroarilo en donde R45 y R46 son alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(0)R47, -NR39C0R40, arilo, o heteroarilo.
  11. 11. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es substituido con hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, aminoalquilamino, o heteroarilalquilo .
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R y R son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo o bencilo, y R39 es hidrógeno y R40 es metilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo .
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R43 y R44 son hidrógeno y R4S y R46 son cada uno ciclohexeno, azetidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, o piridina, opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2NH2 -NH2, o pirrolidina.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la piridina está sustituida con un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3 o CH2C0NH2; piridina o piperazina.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es pirimidina sustituida con -NR41R2, o ~NR39C02R40.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R41 y R42 son hidrógeno o metilo y R39 y R40 son independientemente hidrógeno o alquilo.
  17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula III : en donde R1 es alquilo o fenilo opcionalmente sustituido; Z es NH o NCH3; R2 es flúor, cloro, CH3 o CF3; R3 es hidrógeno; e Y es oxígeno o azufre.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porgue R1 es cicloalguilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo sustituido o no sustituido, o -(CH2)n-R50 en donde n es 1 a 3 , R50 es hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, amino, amido, CN, -C(0)2H, o -C(0)2CH3.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV: caracterizado porque R2 es halo o hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido; o una piridinona o un piridin N-óxido opcionalmente substituido y A es piridilo opcionalmente sustituido.
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porgue R4 es una piridinona opcionalmente sustituida o un piridin-N-óxido .
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula V: caracterizado porque R1 es cicloalquilo o alquilo opcionalmente; A es pirimidina o piridina opcionalmente sustituidas; y R2 es halo o hidrógeno.
  22. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un valor de ICso menor de aproximadamente 1.0 µ?.
  23. 23. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación para la manufactura de un medicamento para tratamiento del cáncer en un paciente.
  24. 24. - Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable .
  25. 25. Compuesto, caracterizado porque tiene la Fórmula IV: IV en donde A es en donde R16, R17, R18, R19 , R20, R21, R22, R23 , R24, R25 , R26, y R27 son seleccionados independientemente de H, halógeno, NR30R31, OR32, C02R33, CONR34R35, S02R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; R28 y R29 son seleccionados independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o tomados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; R2 es halo o H; R3 es H; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido, piridinona, o piridina-N-óxido .
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