KR20220170766A - 단백질 키나아제 억제제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서의 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 신규한 화합물{Novel compound as protein kinases inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 C-MET 및/또는 RON 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다.
아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 단백질 기질로의 인산기 전이 반응을 촉매하는 단백질 키나아제(protein kinase)는 적어도 400개 이상이 알려져 있다. 인산기가 전이되는 표적 단백질에서 특정 아미노산은 티로신, 세린 또는 트레오닌이므로, 단백질 키나아제 효소들은 통상적으로 단백질 티로신 키나아제(PTKs) 또는 세린/트레오닌 키나아제(STKs)로 통칭된다.
단백질 키나아제는 세포 내의 매우 다양한 신호전달 경로들을 조절하는데 필요한 구조적으로 관련이 있는 큰 군으로 구성되어 있다. 상기 신호전달 경로는 표적 단백질로의 인산기의 전달에 의한 많은 다른 신호 경로들을 포함한다. 이들 인산화 과정들은 표적 단백질 또는 단백질 복합체의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프 스위치로서 작동한다. 신호전달 경로에서 단백질 키나아제의 적절한 기능은 물질대사 효소들, 조절 단백질들, 수용체들, 세포골격 단백질들, 이온 채널 및 펌프, 전사인자 등을 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. 단백질 인산화의 결함적 조절로 인한 부적절한 조절 신호화는 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환, 중추신경계의 질환, 혈관형성 등을 포함한 수많은 질환과 관련되어 있다.
대부분의 키아나제들은 유사한 250-300 아미노산 촉매 부위를 포함하고 있다. 키나아제들은 그들이 인산화하는 기질들에 의해 분류될 수 있으며, 이들 키나아제 군들 각각에 전반적으로 대응하는 시퀀스 모티프들이 확인되었다.
한편, c-MET (mesenchymal-epithelial transition factor)은 티로신 단백질 키나아제 수용체 또는 간세포 성장인자 수용체라고도 불리며, c-MET은 내피, 상피 및 중간엽 세포에서 발현된다. c-MET은 특정 종양의 진행과 연관되어 있는 것으로 보고되고 있으며, c-MET의 과다발현은 결장, 유방, 신장, 폐, 혈관종, 편평 세포 골수성 백혈병, 흑색종, 교모세포종 및 성상세포종을 비롯한 다양한 종양 유형에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
또한, RON (receptor originated from nantes)은 티로신 단백질 키나아제 수용체 중 하나로서, MST1R(macrophage stimulating 1 receptor)이라고도 불리며, 암세포의 침입 및 전이를 촉진시키는 것으로 보고되고 있다. RON의 과다발현 또한 다양한 종양유형에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
종양 세포에서 위와 같은 c-MET, RON 등의 티로신 단백질 키나아제의 활성화는 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성도 증대시킨다. 따라서 c-Met, RON과 같은 티로신 단백질 키나아제를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조정자는 c-Met 수용체 및/또는 RON 수용체 등의 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 암의 치료를 위해 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다. 이에, c-MET 수용체 및/또는 RON 등의 티로신 단백질 키나아제의 활성을 억제하기 위한 다양한 억제제에 대하여 끊임없는 연구가 진행되고 있다.
일 측면에서, 본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규한 화합을 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 면역 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 c-MET 및/또는 RON 억제제로서 유용한 화합물을 제공하고자 한다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여,
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
상기 X는 직접결합, O, NR3 또는 NHCO이며,
상기 A는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원(5-membered) 내지 15-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로알킬 카복스아미도이며,
상기 A는 상기 정의된 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴의 단일고리 또는 2개 이상의 고리가 접합(fused)되거나 또는 2개 이상의 고리가 탄소(sp2)-탄소(sp2) 결합에 의해 연결된 다중고리이며,
상기 B는 옥소기를 함유하고, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 7-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, 히드록시 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-원 내지 12-원 아릴 또는 할로겐 치환된 5-원 내지 12-원 아릴이며,
상기 R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이며,
상기 R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
상기 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
상기 할로겐은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
*본 발명에 의하면, 단백질 키나아제, 예를 들어 c-MET 및/또는 RON과 같은 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써 항암제를 비롯한 다양한 면역 매개된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있으나, 본 발명의 효과가 이에 제한되는 것은 아니다.
일 측면에서 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 1의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물은 달리 지칭하지 않는 한 화학식 1의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 입체 이성질체, 용매화물 및 프로드러그 등을 포함하는 것을 의미한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에 있어서,
상기 X는 직접결합, O, NR3 또는 NHCO이며,
상기 A는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원(5-membered) 내지 15-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로알킬 카복스아미도이며,
상기 A는 상기 정의된 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴의 단일고리 또는 2개 이상의 고리가 접합(fused)되거나 또는 2개 이상의 고리가 탄소(sp2)-탄소(sp2) 결합에 의해 연결된 다중고리이며,
상기 B는 옥소기를 함유하고, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 7-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-원 내지 12-원 아릴, 또는 할로겐 치환된 5-원 내지 12-원 아릴이며,
상기 R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이며,
상기 R2는 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이며, 여기서 치환된 C1-C6 알킬이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 히드록시, -COOH, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬옥시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, -NH2, 카르바모일, 우레아 및 -SH로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
상기 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
상기 할로겐은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
본 명세서에 있어서, 용어 “치환”이란 구조 내 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치, 즉 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상의 위치에서 치환되는 경우 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 정의하지 않는 한 “치환기”는 중수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, C5-C12 아릴옥시, C1-C10 알킬티옥시, C5-C12 아릴티옥시, C1-C10 알킬술폭시, C5-C12 아릴술폭시, C1-C10 할로알킬, C2-C20 알케닐, C0-C10 아민, 니트릴, 니트로, 이미드, 아미드, 옥소, 카르보닐, 카르복실산, 카르바모일, 에스테르, C5-C12 아릴, 및 C5-C12 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 “알킬”은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸부틸, 에틸부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert- 펜틸, 헥실, n -헥실, 메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, n- 헵틸, 1-메틸핵실, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, n-옥틸, tert- 옥틸, 1- 메틸헵틸, 2-에틸헥실, 2-프로필펜틸, n-노닐, 2,2-디메틸헵틸, 1-에틸프로필, 디메틸프로필, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 “사이클로알킬”은 환형의 포화 탄화수소를 의미할 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 3 내지 20인 것이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 2, 3-디메틸사이클로헥실, 3, 4, 5-트리메틸사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 “알콕시”기는 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸 옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 “알케닐”기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 2 내지 20인 것이 바람직하다. 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 알릴, 1-페닐비닐-1-일, 2-페닐비닐-1-일, 2,2-디페닐비닐-1-일, 2-페닐-2-(나프틸-1-일)비닐-1-일, 2,2-비스(디페닐-1-일)비닐-1-일, 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 “아릴”은 모노아릴, 바이아릴, 또는 3환 이상의 다환아릴일 수 있으며, 2개 이상의 환형 구조를 포함하는 경우 각각의 환은 접합(fused)되거나 스파이로(spiro) 형태로 포함되는 것일 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 5 내지 12인 것이 바람직하다. 예를 들어, 페닐기, 바이페닐기, 터페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기 등이 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 “헤테로아릴”은 탄소가 아닌 이종의 원자를 1 이상 포함하는 것으로서, 구체적으로 상기 이종 원자는 O, N, Se 및 S 등으로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 1 이상 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 단환식 또는 다환식일 수 있으며, 2개 이상의 환형 구조를 포함하는 경우 각각의 환은 접합되거나 스파이로 형태로 포함되는 것일 수 있으며, 달리 정의하지 않는 한 탄소수 5 내지 12인 것이 바람직하다. 예를 들어, 티오펜기, 퓨라닐기, 피롤기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 바이피리딜기, 피리미딜기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 아크리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 피리도 피리미딜기, 피리도 피라지닐기, 피라지노 피라지닐기, 이소퀴놀리닐기, 인돌릴기, 카바졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에 있어서 상기 A는 질소 및 황 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 12-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로알킬 카복스아미도이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 A는 질소 및 황 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 12-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴로서, 단일고리 또는 2개의 헤테로아릴이 접합되거나 2개의 헤테로아릴이 탄소(sp2)-탄소(sp2) 결합에 의해 컨쥬게이트된 이중고리이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로알킬 카복스아미도이다.
또 다른 실시예에 따르면, 상기 A는 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 치환된 피리딘, 치환된 피리미딘 또는 치환된 피라졸이며, 여기서 치환기는 메틸기(-CH3)아민기(-NH2), 클로로기(-Cl), 브로모기(-Br) 및 사이클로프로판 카복스아미도기 중에서 선택되는 적어도 하나이다.
또 다른 실시예에 따르면, 상기 A는 9-원 내지 12-원의 헤테로아릴 또는 치환된 9-원 내지 12-원의 헤테로아릴이며, 여기서 치환기는 아민기 또는 옥소이다.
또 다른 실시예에 따르면, 상기 A는 하기 구조를 갖는 것이다.
Figure pat00003
Figure pat00004
일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에 있어서 상기 B는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조를 갖는 것이다.
[화학식 2]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
상기 화학식 2 또는 화학식 3에 있어서,
상기 Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자이며,
상기 R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며,
상기 R5 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 화학식 2 또는 화학식 3에 있어서,
상기 Y, Z 및 W는 질소 원자이고,
상기 R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 에톡시 또는 부톡시이며,
상기 R5 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에 있어서 상기 X는 직접 결합, O, NH 또는 NHCO이다.
다른 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에 있어서 상기 R1은 수소, 메틸 또는 플루오르이다.
또 다른 실시예에 따르면, 상기 화학식 1에 있어서 상기 R2는 수소 또는 메틸이다.
일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)아미 노)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일) 옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(퀴놀린-6-일)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미, 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(3-(이소퀴놀린-6-일)-4-메틸페닐)-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)페닐)-1-4-플루오로페닐)-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-옥소인돌린-5-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노벤조[d]이소티아졸-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸 -6-일)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시 메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸 -3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-((3-클로로-2-(시클로프로판카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((3-클로로-2-(N-(시클로프로판카보닐)시클로프로판카복스아미도)피리딘 -4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카 복스아미드, 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)니코틴아미드, 3-아미노-6-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)피라진-2-카복스아미드, 2-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미도)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드, 3-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도) 페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복스아미드 및 N-(4-((6-아미노-5-클로로 피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 이의 구조는 하기 표 1과 같다.
구조 IUPAC 명칭
실시예1
Figure pat00007
 N-(4-(2-아미노티아졸로 [5,4-b]피리딘-5-일)-3- 메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘-3-카복스 아미드
실시예2
Figure pat00008
 N-(4-(2-아미노티아졸로 [5,4-b]피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
실시예3
Figure pat00009
Figure pat00010
 N-(4-((2-아미노티아졸로 [5,4-b]피리딘-5-일)아미 노)-3-플루오로 페닐)-4-에 톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리 딘-3-카복스아미드
실시예4
Figure pat00011
 N-(4-(2-아미노이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로 페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2- 디하이드로피리딘-3- 카복스아미드
실시예5
Figure pat00012
 N-(4-((6-클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-8-일) 옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디하이드로 피리딘-3-카복스아미드
실시예6
Figure pat00013
 N-(4-((6-클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-8-일) 옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸- 2-옥소-1,2-디하이드로 피리딘-3-카복스아미드
실시예7
Figure pat00014
 N-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시 -1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
실시예8
Figure pat00015
 N-(3-(2-아미노피리미딘-5- 일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미드
실시예9
Figure pat00016
 N-(3-(2-아미노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2-디하이드로피리딘-3- 카복스아미드
실시예10
Figure pat00017
 N-(3-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
실시예11
Figure pat00018
 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(4-메틸-3-(퀴놀린-6-일)페닐)-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아미 드
실시예12
Figure pat00019
 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(3-(이소퀴놀린-6- 일)-4-메틸페닐)-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-3-카복스 아미드
실시예13
Figure pat00020
 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(4-메틸-3-(1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-4-일)페 닐)-2-옥소-1,2-디하이드 로피리딘-3-카복스아미드
실시예14
Figure pat00021
 N-(4-((3-브로모이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)옥 시)-2-플루오로페닐)-4-에 톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리 딘-3-카복스아미드
실시예15
Figure pat00022
 N-(4-(2-(2-아미노피리미딘 -4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로 페닐)-4-메톡시-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복 스아미드
실시예16
Figure pat00023
 N-(4-(2-(2-아미노피리미딘 -4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페 닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아 미드
실시예17
Figure pat00024
 N-(4-(2-(2-아미노피리미딘 -4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
실시예18
Figure pat00025
 N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로피리 딘-3-카복스아미드
실시예19
Figure pat00026
 4-에톡시-N-(3-플루오로-4- (1H-인다졸-5-일)페닐)-1- 4-플루오로페닐)-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복 스아미드
실시예20
Figure pat00027
 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-옥소인돌린-5-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2-디하이드로피리딘-3-카 복스아미드
실시예21
Figure pat00028
 N-(4-(3-아미노벤조[d]이소 티아졸-5-일)-3-플루오로페 닐)-4-에톡시-1-(4-플루오 로페닐)-2-옥소-1,2-디히드 로피리딘-3-카복스아미드
실시예22
Figure pat00029
 N-(4-(3-아미노-1H-인다졸 -6-일)-3-플루오로페닐)-1- (2-히드록시-2-메틸프로필) -5-메틸-3-옥소-2-페닐-2, 3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
실시예23
Figure pat00030
 N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 -3-카복스아 미드
실시예24
Figure pat00031
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
실시예25
Figure pat00032
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드
실시예26
Figure pat00033
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시 메틸)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드
실시예27
Figure pat00034
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-시클로 프로필-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드
실시예28
Figure pat00035
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-6- (트리플루오로메틸)-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아미드
실시예29
Figure pat00036
 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드 록시-2-메틸프로필)-5-메틸 -3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
실시예30
Figure pat00037
 N-(4-((3-클로로-2-(시클로 프로판카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카 복스아미드
실시예31
Figure pat00038
 N-(4-((3-클로로-2-(N-(시클로프로판카보닐)시클로프로판카복스아미도)피리딘 -4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카 복스아미드
실시예32
Figure pat00039
 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)니코틴아미드
실시예33
Figure pat00040
 3-아미노-6-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)피라진-2-카복스아미드
실시예34
Figure pat00041
 2-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미도) 페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸 -4-일)니코틴아미드
실시예35
Figure pat00042
 3-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미도) 페닐)-6-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)피라진-2-카복스아미드
실시예36
Figure pat00043
 N-(4-((6-아미노-5-클로로 피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드
본 발명에 있어서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 이들 염의 특성은 중요하지 않으나, 약학적으로 허용 가능해야 한다. 화학식 1의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기산으로부터 선택할 수 있으며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온 산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸 마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만 델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 디글루콘산, 사이클로펜탄프로피 온산, 도데실술폰산, 글루코헵타노산, 글리세로포스폰산, 헵타노산, 헥사노산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴 산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼술푸르산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데카노산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 화학식 1의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로는 금속염, 예를 들면 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염, 또는 1차, 2차 또는 3차 아민, 사이클릭 아민을 비롯한 치환 아민을 포함하는 유기 염기, 예를 들면, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민으로부터 제조된 염이 포함된다. 이들 염은 모두 적합한 산 또는 염기를 화학식 1의 화합물과 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해, 본 발명의 대응 화합물로부터 제조할 수 있다. 염기성 그룹 및 산성 그룹이 동일한 분자 내에 존재하는 경우, 화학식 1의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수도 있다.본 발명에 있어서, 상기 “용매화물(solvate)”은 수화물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, n-부탄올, 1,4-부탄디올, tert-부탄올, 아세트산, 아세톤, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 2-펜타논, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 톨루엔 및 이들의 혼합물 등의 유기 용매와의 용매화물을 포함할 수 있다.
다른 측면에서 따르면, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 1의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 단백질 키나아제 매개된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것일 수 있으나, 본 발명의 용도가 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 c-MET 또는 RON 매개된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 c-MET 및 RON 이중-매개된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 치료적으로 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 질환은 폐암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종, 소아 간세포 암종 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 상기 질환은 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 및 통증 감각으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역성 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기와 같은 질환의 치료를 위해 상기 약학 조성물은 상기 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에 투여될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 의미하며, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하여 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "치료"는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 의미하며, 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시켜 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물이 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 생약 추출물 또는 생약 발효물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물을 임상적인 목적으로 투여 시에 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효투입량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약제 혼합 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 성인 환자 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 ㎎/일이고, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1 일 수회, 바람직하게는 하루 2 회 내지 3 회 분할 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나아제 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, c-MET 및/또는 RON 수용체의 활성 억제 방법을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "치료적 유효량"은 각 제제 자체의 처치 동안, 질환 중증도 및 발병 빈도를 개선시키기 위한 목적을 달성하되, 통상 다른 치료법과 관련된 유해한 부작용은 피하는 각 제제의 양을 의미한다. 예를 들면, 효과적인 종양 치료제란 환자의 생존기간을 연장시키거나, 종양과 관련하여 급속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나 또는 종양의 퇴행에 효력을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시예 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있으나, 본 발명의 화합물이 제조 방법에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1. 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pat00044
이하 제조예 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조되었다.
반응식 1.
Figure pat00045
단계 1) 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pat00046
에틸시아노아세테이트 (6 g, 53 mmol)에 트리에틸오쏘아세테이트 (17.21 g, 106 mmol), 아세트산 50ml를 넣은 후 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 농축하고, DMF-DEA(N, N-디메틸포름아미드디에틸아세탈) 7.1 ml (53 mmol)를 첨가하였다. 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 50 ml와 증류수 6 ml를 넣고 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 농축하고 물로 희석하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH 9-10으로 만든 후, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 수율: 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.42 (brs, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.36(m, 6H); MS m/z : 212[M+H]
단계 2) 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pat00047
상기 단계 1에서 얻은 화합물 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.2 g, 5.68 mmol)을 DCM 50 ml에 녹인 후, (4-플루오로페닐)보론산 (1.59 g, 11.4 mmol), Cu(OAc)2 (1.75 g, 9.66 mmol), pyridine (1.35 g, 17.04 mmol)을 넣고 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 고체를 물로 씻어주었다. 여과액을 DCM으로 2번 추출하고 농축하여 정제 과정 없이 하기 단계 3에서 사용하였다.
MS m/z : 306 [M+H]
*단계 3) 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pat00048
상기 단계 2에서 얻은 화합물 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 에탄올/물(2:1) 혼합 용액에 녹인 후, LiOH (0.41 g, 17.04 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 씻어주었다. 수용액을 3N 염화수소 수용액으로 pH 2로 만들고 DCM으로 3번 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물에 Ethyl-ether를 첨가하여 생긴 고체를 필터하고 건조하여 표제 화합물 (1.3 g, 83%)을 얻었다.
MS m/z : 278 [M+H]
제조예 2. 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pat00049
이하 제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
반응식 2.
Figure pat00050
단계1) 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pat00051
제조예 1의 단계 2에서 얻은 화합물 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.5 g, 1.64 mmol)를 28% NaOMe 용액으로 처리한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (0.36 g, 79%)을 얻었다.
MS m/z : 278 [M+H]
단계2) 4-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pat00052
상기 단계 1에서 얻은 화합물 메틸 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (0.36 g, 1.29 mmol)을 에탄올 5 ml에 녹인 후, 3 N 염산용액 5 ml를 상온에서 가하였다. 4시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.23 g, 68%)을 얻었다.
MS m/z : 264 [M+H]
실시예 1. N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00053
이하 실시예 1의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
반응식 3.
Figure pat00054
단계 1. 6-클로로피리딘-3-아민
Figure pat00055
2-클로로-5-니트로피리딘 (5 g, 31.5 mmol)을 아세트산 50 ml에 녹이고, 철 파우더 (8.8 g, 158 mmol)을 가한 후 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 거르고, 여과물을 진공으로 건조하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 포화NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후, DCM으로 5번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻고 농축하여 표제 화합물 (3.8 g, 수율: 94%)을 얻었다.
MS m/z : 129[M+H]
단계 2. 5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
Figure pat00056
상기 단계 1에서 얻은 화합물 6-클로로피리딘-3-아민 (3.8 g, 29.5 mmol)과 KSCN (3.06 g, 31.5 mmol)을 아세트산 용액에서 섞어주고, Bromine (1.6 ml, 31.5 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 거르고, 여과물의 부피가 1/3이 되도록 진공으로 건조하였다. 잔류물을 암모니아 수용액으로 pH 6으로 만든 후, 침전물을 여과하여 노란 고체의 표제 화합물 (3.6 g, 수율: 66%)을 얻었다.
MS m/z : 186[M+H]
단계 3. 디티부틸(5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)카바메이트
Figure pat00057
상기 단계 2에서 얻은 화합물 5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (2 g, 10.7 mmol)을 THF 50 ml에 녹인 후, Boc-anhydride (5.0 ml, 21.4 mmol)와 DMAP (65 mg, 0.54 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응 완결 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 수율: 90%)을 얻었다.
MS m/z : 386[M+H]
단계 4. 디티부틸(5-(4-아미노-2-메틸페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)카바메이트
Figure pat00058
상기 단계 3에서 얻은 화합물 디티부틸(5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)카바메이트 (50 mg, 0.13 mmol)을 1,4-dioxane 2 ml에 녹인 후, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (37 mg, 0.16 mmol), 포화 NaHCO3 수용액 (1.5 ml, 0.07 mmol), PdCl2(dppf)DCM adduct (5.3 mg, 0.007 mmol)을 가하고 130 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 거르고, 진공으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 수율: 34%)을 얻었다.
MS m/z : 457[M+H]
단계 5. 디티부틸-N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00059
상기 단계 4에서 얻은 화합물 디티부틸(5-(4-아미노-2-메틸페닐)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)카바메이트 (20 mg, 0.04 mmol)을 THF 2 ml에 녹인 후, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (15 mg, 0.05 mmol), HATU (25 mg, 0.07 mmol), DIPEA (12 μl, 0.07 mmol)를 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 48%)을 얻었다.
MS m/z : 715[M+H]
단계 6. N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00060
상기 단계 5에서 얻은 화합물 디티부틸-N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (15 mg, 0.02 mmol)를 DCM 1.5 ml에 녹인 후, TFA 1.5 ml를 가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 건조하였다. DCM에 잔류물을 녹인 후 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 수율: 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.47(t, 3H); MS m/z : 516[M+H]
실시예 2. N-(4-(2-아미노티아졸로 [5,4-b]피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00061
실시예 1의 단계4에 따라서 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 대신에 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (4 mg, 수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.30(t, 3H); MS m/z : 520[M+H]
실시예 3. N-(4-((2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)아미노)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00062
실시예 1의 단계4에 따라서, 티부틸(4-암노-3-프루오로페닐)카바메이트와 Pd2(dba)3, Xphos, Cs2CO3를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.46(t, 3H); MS m/z : 535[M+H]
실시예 4. N-(4-(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00063
실시예 1의 단계 4에 따라서 디티부틸(5-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)카바메이트 대신에 티부틸(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카바메이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (1 mg, 수율: 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.42(t, 3H);
MS m/z : 503[M+H]
실시예 5. N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00064
이하 실시예 5의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조되었다.
반응식 4.
Figure pat00065
단계 1) 4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로아닐린
Figure pat00066
8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (600 mg, 2.58 mmol)을 Acetonitrile 12 ml에 녹이고, Cs2CO3 (1.0 g, 3.10 mmol)과 4-아미노-2-플루오로페놀(361 mg, 2.84 mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (435 mg, 수율: 61%)을 얻었다.
MS m/z : 279[M+H]
단계 2) N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00067
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로아닐린 (200 mg, 0.72 mmol)과 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (240 mg, 0.86 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (210 mg, 수율: 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 6.40 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.62(t, 3H); MS m/z : 538[M+H]
실시예 6. N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00068
실시예 5의 단계 2에 따라서 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 1-(4―프루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg, 수율: 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.15(s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
실시예 7. N-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00069
이하 실시예 7의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조되었다.
반응식 5.
Figure pat00070
단계 1) N-(3-브로로-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00071
3-브로모-4-메틸아닐린 (500 mg, 2.69 mmol)을 THF 10 ml에 녹이고, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (894 mg, 3.22 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (700 mg, 수율: 59%)을 얻었다.
MS m/z : 445[M], 447[M+2]
단계 2) N-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00072
상기 단계 1에서 얻은 화합물 N-(3-브로로-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드 (25 mg, 0.056 mmol)를 DME 2 ml에 녹이고 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 (9 mg, 0.062 mmol), 2M Na2CO3, Pd(PPh3)4를 가한 후, 95 ℃에서 12 시간 교반하였다. 물로 희석하고 DCM으로 3번 추출한 후 브라인으로 씻어 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 수율: 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45(t, 3H); MS m/z : 459[M+H]
실시예 8. N-(3-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00073
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 (2-아미노피리미딘-5-일)보로닉산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (12 mg, 수율: 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.44(t, 3H); MS m/z : 460[M+H]
실시예 9. N-(3-(2-아미노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00074
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (2 mg, 수율: 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (brs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 6.60 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45(t, 3H); MS m/z : 459[M+H]
실시예 10. N-(3-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소 -1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00075
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (12 mg, 수율: 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.90 (brs, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.44(t, 3H); MS m/z : 459[M+H]
실시예 11. 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(4-메틸-3-(퀴놀린-6-일)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00076
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 퀴놀린-6-일-보로닉산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (13 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.89 (brs, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.44(t, 3H); MS m/z : 494[M+H]
실시예 12. 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-(이소퀴놀린-6-일)-4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00077
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 이소퀴놀린-6-일-보로닉산을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (9 mg, 수율: 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.45(t, 3H); MS m/z : 494[M+H]
실시예 13. 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00078
실시예 7의 단계 2에 따라서 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (6 mg, 수율: 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.24 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.44(t, 3H);
MS m/z : 483[M+H]
실시예 14. N-(4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00079
실시예 5의 단계 2에 따라서 화합물 4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로아닐린 대신에 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 39.0%)을 얻었다.
MS m/z : 582[M], 584[M+2]
실시예 15. N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00080
이하 실시예 15의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조되었다.
반응식 6.
*
Figure pat00081
단계 7. (E)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
Figure pat00082
1-(4-클로로피리딘-2-일)에탄-1-온 (200 mg, 1.29 mmol) N,N'-디메틸포름아마이드 디에틸아세탈 (1.5 ml, 9.0 mmol)을 섞어주고, 120 ℃에서 12시간 환류교반 하였다. 반응 완결 후 농축하여 표제 화합물 (250 mg, 수율: 93%)을 얻었다.
MS m/z : 211[M+H]
단계 2. 4-(4-클로로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00083
상기 단계 1에서 얻은 화합물 ((E)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (250 mg, 1.18 mmol)을 에탄올 7 ml에 녹인 후, 구아니딘 염산염 (147 mg, 1.54 mmol)과 K2CO3 (355 mg, 2.57 mmol)를 가하고 12시간 환류교반 하였다. 반응 완결 후 물로 희석하고, DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 수율: 70%)을 얻었다.
MS m/z : 207[M+H]
단계 3. 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pat00084
상기 단계 2에서 얻은 화합물 4-(4-클로로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.43 mmol)을 DME 3 ml에 녹인 후, 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (124 mg, 0.52 mmol), 2 N Na2CO3 수용액 (0.54 ml, 1.09 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.01 mmol)을 가하고 95 ℃에서 12시간 교반하였다. 용액을 냉각하고 물로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 수율: 82%)을 얻었다.
MS m/z : 281[M+H]
단계 4. N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스 아미드
Figure pat00085
상기 단계 3에서 얻은 화합물 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.11 mmol)을 THF 3 ml에 녹인 후, 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (34 mg, 0.13 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), DIPEA (37 μl, 0.21 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.43 (m, 1), 7.91 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.87 (brs, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.93 (s, 3H); MS m/z : 527[M+H]
*실시예 16. N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페 닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00086
실시예 15의 단계 4에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 1-(4―프루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (6 mg, 수율: 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.42 (m, 1), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.57 - 7.43(m, 6H), 6.78 (brs, 2H), 6.74 (d, 1H), 2.09 (s, 3H); MS m/z : 511[M+H]
실시예 17. N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00087
실시예 15의 단계 4에 따라서 1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 대신에 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (6 mg, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (m, 3H), 8.40 (m, 1), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.79 (brs, 2H);
MS m/z : 575[M], 577[M+2]
실시예 18. N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리 딘-3-카복스아미드
Figure pat00088
이하 실시예 18의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조되었다.
반응식 7.
Figure pat00089
단계 1. 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00090
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (500 mg, 2.11 mmol)을 THF 10 ml에 녹이고 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (702 mg, 2.53 mmol), HATU (1200 mg, 3.16 mmol), DIPEA (553 μl, 3.16 mmol)를 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 43%)을 얻었다
MS m/z : 497[M+H]
단계 2. N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리 딘-3-카복스아미드
Figure pat00091
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드 (77 mg, 0.16 mmol)를 1,4-dioxane 2 ml에 녹인 후, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 (30 mg, 0.14 mmol), 포화 Na2CO3 수용액 (0.14 ml, 0.28 mmol), PdCl2(dppf)DCM adduct (12 mg, 0.014 mmol)을 가하고 90 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 거르고, 진공으로 건조하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.37 (brs, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.32(t, 3H);
MS m/z : 502[M+H]
실시예 19. 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)페닐)-1-4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00092
실시예 18의 단계 2에 따라서, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 대신에 5-브로모-1H-인다졸을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (17 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.32(t, 3H); MS m/z : 487[M+H]
실시예 20. 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-옥소인돌린-5-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00093
실시예 18의 단계 2에 따라서, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 대신에 5-브로모인돌린-2-온을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (d, 1H), 10.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 6.91(d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.31(t, 3H); MS m/z : 502[M+H]
실시예 21. N-(4-(3-아미노벤조[d]이소 티아졸-5-일)-3-플루오로페 닐)-4-에톡시-1-(4-플루오 로페닐)-2-옥소-1,2-디히드 로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00094
실시예 18의 단계 2에 따라서, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 대신에 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-아민을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (36 mg, 수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 6.86 (brs, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.29 (q, 2H), 1.32(t, 3H); MS m/z : 519[M+H]
실시예 22. N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스 아미드
Figure pat00095
이하 실시예 22의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조되었다.
반응식 8.
Figure pat00096
단계 1. Boc-protected 6-브로모인다졸아민
Figure pat00097
6-브로모-1H-인다졸-3-아민 (500 mg, 2.36 mmol)을 Acetonitrile 15 ml에 녹인 후, Boc-anhydride (2.74 ml, 11.8 mmol)와 DMAP (14 mg, 0.12 mmol)를 가하고 90 ℃에서 3시간 교반 하였다. 반응 완결 후 물로 희석하고, EA로 3번 추출한 후 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
MS m/z : 512[M], 514[M+2]
단계 2. 티부틸-3-((디티부톡시카보닐)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pat00098
상기 단계 1에서 얻은 화합물 Boc-protected 6-브로모인다졸아민 (900 mg, 1.76 mmol)을 DME 10 ml에 녹인 후, 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (500 mg, 2.11 mmol), 2 M Na2CO3 수용액 (2.2 ml, 4.39 mmol), Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.035 mmol)을 가하고 95 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 수율: 94%)을 얻었다.
MS m/z : 543[M+H]
단계 3. 티부틸-3-((디티부톡시카보닐)아미노)-6-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미도)-인다졸-1-카복실레이트
*
Figure pat00099
상기 단계 2에서 얻은 화합물 티부틸 티부틸-3-((디티부톡시카보닐)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol)을 THF 2 ml에 녹인 후, 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 (51 mg, 0.20 mmol), HATU (95 mg, 0.25 mmol), DIPEA (43 μl, 0.25 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 70%)을 얻었다.
MS m/z : 815[M+H]
단계 4. N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스 아미드
Figure pat00100
상기 단계 3에서 얻은 화합물 티부틸-3-((디티부톡시카보닐)아미노)-6-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미도) -인다졸-1-카복실레이트 (90 mg, 0.11 mmol)를 DCM 1.5 ml에 녹인 후, TFA 1.5 ml를 가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 건조하였다. DCM에 잔류물을 녹인 후 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.36 (brs, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.84 (brs, 2H), 2.79 (s, 3H), 0.98(s, 6H); MS m/z : 515[M+H]
실시예 23. N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00101
실시예 22의 단계 3에 따라서, 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 22와과 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg, 수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.37 (brs, 2H), 2.09(s, 3H); MS m/z : 472[M+H]
실시예 24. N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
Figure pat00102
이하 실시예 24의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조되었다.
반응식 9.
Figure pat00103
단계1) N-(3-클로로피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민
Figure pat00104
2,3-dichloropyridine (21 g, 142 mmol)을 Metyl-tert-butyl ether (MTBE)에 녹인 후, Pd(OAc)2 (318 mg, 1.42 mmol), rac-BINAP (1.4 g, 2.13 mmol), Cs2CO3 (0.9 g, 2.84 mmol), benzophenone imine (26 g, 142 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 생성된 고체를 셀라이트로 여과하여 용매를 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(20 g, 수율: 48%)을 얻었다.
MS m/z : 293 [M+H]
단계2) N-(3-클로로피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민
Figure pat00105
상기 단계 1에서 얻은 화합물 N-(3-클로로피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민 (20 g, 68.3 mmol)을 THF 100에 녹이고 Tri-isopropyl borate (19.3 g, 102 mmol)을 넣어준 뒤 0 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 Lithium diisopropylamide (11 mL, 88.8 mmol)을 0 ℃에서 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하고 물을 100 ml 넣어준 후, sodium percarbonate (16 g, 102 mmol)을 가하고 상온에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHSO3 50 ml를 천천히 가하고 EA로 세번 추출하였다. 유기층을 농축하여 정제 과정 없이 하기 단계 3에서 사용하였다.
MS m/z : 309 [M+H]
단계 3) N-(3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일-1,1-디페닐메탄이민
Figure pat00106
상기 단계 2에서 얻은 화합물 N-(3-클로로피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민 (20 g, 65 mmol)을 DMF 용액에 녹인 후, 3,4-difluoronitrobenzne (9.3 ml, 84.5 mmol), Cs2CO3 (27.5 g, 84.5 mmol)을 가하고 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물로 희석하고 EA로 3번 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(21 g, 수율: 72%)을 얻었다.
MS m/z : 448 [M+H]
단계 4) 4-((3-클로로-2-(디페닐메틸렌)아미노)피리딘-4-일)옥시-3-플루오로아닐린
Figure pat00107
상기 단계 3에서 얻은 화합물 N-(3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일-1,1-디페닐메탄이민 (20 g, 44.6 mmol)을 isopropanol에 녹인 후, ammonium sulfide (30.4 ml, 446 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 다시 교반하였다. 반응 종결 후 물을 넣고 상온로 식혔다. 생성된 고체를 필터하여 얻고, butyl acetate를 넣고 80 ℃로 가열하여 녹이고 heptane을 넣고 상온으로 식혀 주었다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 생성된 고체를 필터하고 건조하여 표제 화합물 (14 g, 75%)을 얻었다.
MS m/z : 418 [M+H]
단계 5) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피리딘-2-아민
Figure pat00108
상기 단계 4에서 얻은 화합물 4-((3-클로로-2-(디페닐메틸렌)아미노)피리딘-4-일)옥시-3-플루오로아닐린 (14 g, 33 mmol)을 THF에 녹인 후, 1 M HCl (14 ml)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 NaHCO3를 넣고 EA로 3번 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(7.1 g, 수율: 84%)을 얻었다.
MS m/z : 254 [M+H]
단계 6) N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
Figure pat00109
상기 단계 5에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피리딘-2-아민 (70 mg, 0.28 mmol)을 THF 3 ml에 녹인 후, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 (77 mg, 0.33 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol), DIPEA (70 μl, 0.41 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.40 (brs, 2H), 5.94 (d, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.71(s, 3H); MS m/z : 468[M+H]
실시예 25. N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드
Figure pat00110
실시예 24의 단계 6에 따라서, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물 (39 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.40 (brs, 2H), 5.94(d, 1H), 2.09(s, 3H); MS m/z : 483[M+H]
실시예 26. N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시 메틸)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00111
실시예 24의 단계 6에 따라서, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물 (24 mg, 수율: 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.32 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.41 (brs, 2H), 5.95(d, 1H), 4.02(s, 2H); MS m/z : 499[M+H]
실시예 27. N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00112
실시예 24의 단계 6에 따라서, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 5-시클로프로필-1-(4-프루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.41 (brs, 2H), 5.96(d, 1H), 2.00(m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); MS m/z : 509[M+H]
실시예 28. N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아 미드
Figure pat00113
실시예 24의 단계 6에 따라서, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소―6-(트리프루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물 (48 mg, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 6.41 (brs, 2H), 5.95(d, 1H); MS m/z : 537[M+H]
실시예 29. N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드
Figure pat00114
실시예 24의 단계 6에 따라서, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물 (39 mg, 수율: 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.97 (brs, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.07 (s, 6H); MS m/z : 526[M+H]
실시예 30. N-(4-((3-클로로-2-(시클로프로판카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리 딘-3-카 복스아미드
Figure pat00115
이하 실시예 30의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조되었다.
반응식 10.
Figure pat00116
실시예 25의 화합물 N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미드 (30 mg, 0.06 mmol)를 pyridine에 녹이고, Cyclopropanecarbonyl chloride (7 μl, 0.07 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고, EA로 희석하고 브라인으로 씻어주었다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 수율: 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.80 (m, 4H); MS m/z : 551[M+H]
실시예 31. N-(4-((3-클로로-2-(N-(시클로프로판카보닐) 시클로프로판카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐) -6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00117
실시예 26의 부산물로 표제 화합물 (7 mg, 수율: 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.01 (m, 8H); MS m/z : 620[M+H]
실시예 32. 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)니코틴아미드
Figure pat00118
이하 실시예 32의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조되었다.
반응식 11.
Figure pat00119
2-아미노-5-브로모니코티닉산 (88mg, 0.41 mmol)을 DMF에 녹인고 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-4'-플루오로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (120 mg, 0.34 mmol)과 HATU (193 mg, 0.51 mmol), DIPEA (90 μl, 0.51 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 93%)을 얻었다.
MS m/z : 553[M], 555[M+2]
실시예 33. 3-아미노-6-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)피라진-2-카복스아미드
Figure pat00120
실시예 32의 2-아미노-5-브로모니코티닉산 대신에 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산을 사용하여 실시예 32와 유사한 방법으로 표제 화합물 (135 mg, 수율: 72%)을 얻었다.
MS m/z : 554[M], 556[M+2]
실시예 34. 2-아미노-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pat00121
이하 실시예 34의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조되었다.
반응식 12.
Figure pat00122
실시예 32의 화합물 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)니코틴 아미드 (40 mg, 0.072 mmol)를 1,4-dioxane/water(3:1)에 녹이고 1-메틸-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (45 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol)를 가한 후, 100℃에서 12 시간 교반하였다. 물로 희석하고 DCM으로 3번 추출한 후 브라인으로 씻어 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 수율: 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.03 (brs, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z : 556[M+H]
실시예 35. 3-아미노-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복스 아미드
Figure pat00123
실시예 34의 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)니코틴아미드 대신에 실시예 33 화합물 3-아미노-6-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도)페닐)피라진-2-카복스아미드를 사용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물 (9 mg, 수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 6H), 6.73 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z : 557[M+H]
실시예 36. N-(4-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드
Figure pat00124
실시예 25에 따라서, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피리딘-2-아민 대신에 6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg, 수율: 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.08 (s, 3H); MS m/z : 484[M+H]
실험예 1. RON 및 MET에 대한 억제 활성 평가
[1-1]RON에 대한 억제 활성 평가
상기 실시예 화합물의 RON에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 상기 화합물들의 IC50을 TR-FRET(Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer)을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 단계적으로 희석된 화합물 2ul 을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 % Tween-20, 5 mM DTT, 0.5 mM Na3VO4, 2 mM EGTA, 10 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
RON 단백질은 49.3nM 농도가 되도록 RON storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02 % Triton X-100)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 0.4nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 RON 특이적인 기질 혼합액(40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고,실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul 씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 0.4 nM RON을 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL 씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 30mM EDTA를 모든 웰에 5uL 씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5 uL 4x 포스포 티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
[1-2]MET에 대한 억제 활성 평가
또한, cMET에 대한 효소 활성 저해를 측정하기 위해, 상기 RON에 대한 효소 활성 저해 측정실험과 같은 방법으로 진행하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 단계적으로 희석된 화합물 2ul 을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BSA, 0.005 % Tween-20, 1 mM DTT, 0.5 mM MnCl2, 20 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
cMET 단백질은 263nM 농도가 되도록 cMET storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 10% Glycerol)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 2 nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 MET 특이적인 기질 혼합액(5 uM TK peptide, 10 mM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고,실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul 씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 2 nM cMET를 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL 씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 90mM EDTA를 모든 웰에 5uL 씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5 uL 4x 포스포 티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
상기 실시예 화합물의 RON 또는 cMET에 대한 효소 억제 활성을 평가한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
RON (IC 50 , nM) MET (IC 50 , nM)
실시예 1 5,120 5,230
실시예 3 - 6,720
실시예 6 - 8,270
실시예 15 - 4,857
실시예 16 - 1,486
실시예 18 467 496
실시예 19 - 6,543
실시예 21 - 6,033
실시예 24 44 11
실시예 25 1 2
실시예 26 3 3
실시예 27 2 6
실시예 28 8 18
실시예 29 82 54
실시예 30 25 12
실시예 31 - 3,551
실시예 32 - 1,692
실시예 34 7,880 1,559
실시예 36 7 14

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00125

    상기 화학식 1에 있어서,
    상기 X는 직접결합, O, NR3 또는 NHCO이며,
    상기 A는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원(5-membered) 내지 15-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로알킬 카복스아미도이며,
    상기 A는 상기 정의된 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴의 단일고리 또는 2개 이상의 고리가 접합(fused)되거나 또는 2개 이상의 고리가 탄소(sp2)-탄소(sp2) 결합에 의해 연결된 다중고리이며,
    상기 B는 옥소기를 함유하고, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 7-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록시 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-원 내지 12-원 아릴, 또는 할로겐 치환된 5-원 내지 12-원 아릴이며,
    상기 R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이며,
    상기 R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
    상기 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
    상기 할로겐은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 A가 질소 및 황 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 포함하는 5-원 내지 12-원의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 헤테로아릴이 갖는 치환기는 메틸, 할로겐, 아민, 옥소 또는 C2-C6 사이클로프로판 카복스아미도인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 A가 하기 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pat00126

    Figure pat00127

  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 B가 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00128

    [화학식 3]
    Figure pat00129

    상기 화학식 2 또는 화학식 3에 있어서,
    상기 Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 질소, 황 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자이며,
    상기 R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 할로겐 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며,
    상기 R5 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 직접 결합, O, NH 또는 NHCO인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸 또는 플루오르인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 R2는 수소 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)아미 노)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일) 옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(3-(2-아미노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(퀴놀린-6-일)페닐)-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아미, 4-에톡시-1-(4-플루오로페 닐)-N-(3-(이소퀴놀린-6-일)-4-메틸페닐)-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루 오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)페닐)-1- 4-플루오로페닐)-2-옥소-1, 2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, 4-에톡시-N-(3-플루오로-4-(2-옥소인돌린-5-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노벤조[d]이소티아졸-5-일)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸 -6-일)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시 메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐) -2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디 히드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((2-아미노-3-클로로 피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸 -3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복스아미드, N-(4-((3-클로로-2-(시클로프로판카복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-(4-((3-클로로-2-(N-(시클로프로판카보닐)시클로프로판카복스아미도)피리딘 -4-일)옥시)-3-플루오로 페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카 복스아미드, 2-아미노-5-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)니코틴아미드, 3-아미노-6-브로모-N-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로 페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스 아미도)페닐)피라진-2-카복스아미드, 2-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카복스아미도)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드, 3-아미노-N-(2-플루오로-4- (1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카복스아미도) 페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복스아미드 및 N-(4-((6-아미노-5-클로로 피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3 -카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물.
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US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
PL2089364T3 (pl) * 2006-11-08 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Związki pirydynonu
TWI365185B (en) * 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
AU2017382406A1 (en) * 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
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