DE4107829A1 - Diazaphosphorinderivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazaphosphorinderivate mit anthelmintischer Wirksamkeit, Mittel, die diese Wirkstoffe als Aktivsubstanzen enthalten, sowie die Verwendung der Wirkstoffe bzw. der Mittel zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Nematoden, Cestoden und Trematoden in Haus- und Nutztieren, vor allem in Warmblütern, insbesondere in Säugetieren.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der neuen Wirkstoffe und der sie enthaltenden Mittel sowie neue Zwischenprodukte und ihre Herstellung.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

einschließlich ihrer tautomeren Formen, N-oxyde und ihrer für die Haus- und Nutztiere nicht-toxischen Salze, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aralkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl,
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl,
R₃ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl oder einer der Substituenten R₂ und R₃ auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₄ einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen-C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Halogen-C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino, Allyl, Propargyl, Halogen, Nitro, Cyan, Phenyl, Thiocyano, Isothiocyano, C₁-C₅-Alkanoyl, Benzyl, unsubstituiertem Benzoyl oder einem durch Substituenten der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl oder Halogen substituierten Benzoyl substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio bedeuten.

Das als Substituent am Pyridyl- oder Pyrimidinylrest vorliegende Benzoyl kann ein- oder mehrfach durch angegebenen Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten auch in Kombination miteinander vorliegen können. Vorzugsweise beträgt die Zahl der Substituenten am Benzoyl 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2.

Als Tautomere von Verbindungen der Formel

zu erwähnen.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf alle Stereoisomere und Stereoisomerengemische von Verbindungen der Formel I. Im allgemeinen erhält man Stereoisomerengemische, welche sich nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, auftrennen lassen.

Unter Alkyl als Substituent oder Teil eines Substituenten sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl zu verstehen. Diese Reste werden gemeinsam auch als Niederalkyl bezeichnet.

Als Cycloalkyl kommen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl in Betracht, vorzugsweise Cyclopropyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für einen aliphatischen, acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und nur einer Doppelbindung. Alkinyl steht vorzugsweise für einen aliphatischen, acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und nur einer Dreifachbindung. Bei den ungesättigten, acyclischen Kohlenwasserstoffresten R₁, R₂ und R₃ ist die Mehrfachbindung bevorzugt durch mindestens ein an der Mehrfachbindung nicht beteiligtes Kohlenstoffatom vom jeweiligen Heteroatom, also vom Phosphoratom oder den Stickstoffatomen des Diazaphosphorinrings getrennt.

Unter Halogen als Substituent oder Teil eines Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen, bevorzugt Fluor und Chlor, insbesondere Chlor.

Halogenalkylreste sind Methyl mit 1 bis 3 Halogenatomen, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trichlormethyl und C₂-C₄-Alkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 3 Halogenatomen.

Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, für Alkylthio Methylthio und n-Propylthio, für Alkylsulfinyl Methylsulfinyl, für Alkylsulfonyl Methylsulfonyl, für Halogenalkoxy Chlormethoxy, Fluormethoxy, 2-Chloräthoxy, 2,2-Dichloräthoxy, 3-Fluor-n-propoxy, Difluormethoxy und 2,2,2-Trifluoräthoxy, und für Halogenalkylthio Fluormethylthio, Chlormethylthio, 1,2-Dichloräthylthio und 2,2-Difluormethylthio.

Unter einem Di-(C₁-C₃-Alkyl)-aminorest ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe zu verstehen, in welcher die beiden Wasserstoffatome durch zwei gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sind. Bevorzugt ist die Dimethylaminogruppe.

Aryl steht vorzugsweise für Naphthyl oder Phenyl, insbesondere für Phenyl. Aralkyl steht bevorzugt für über C₁-C₄-Alkyl gebundenes Phenyl oder Naphthyl. Eine bevorzugte Aralkylgruppe ist Benzyl.

Als Heteroaryl kommen im Rahmen der vorliegenden Anmeldung insbesondere 5- bis 6gliedrige, aromatische Heterocyclen in Betracht, welche höchstens 3 Heteroatome enthalten und über die Ringkohlenstoffatom an der Phosphoratom des Diazaphosphorinrings gebunden sind. Solche Heterocyclen sind Pyridil, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazine, Thiophen, Thiazol, Thiadiazole, Isothiazol, Furan, Oxazol, Oxadiazole, Isoxazol, Furazan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Triazole. Bevorzugt sind Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie beispielsweise Pyrrol, Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin und Triazin. Als Heteroaryl besonders erwähnenswert sind 2-, 3- und 4-Pyridyl und 2- und 3-Thienyl.

Beispiele für Alkanoylgruppen sind u. a. Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl und insbesondere Acetyl.

Als Substituenten an Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- und Cycloalkylgruppen kommen bevorzugt Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Halogen-C₁-C₄-Alkyl mit höchstens 5 Halogenatomen, C₁-C₃-Alkoxy oder C₁-C₃-Alkylthio in Betracht. Aryl, Aralkyl und Cycloalkyl können auch durch C₁-C₃-Alkyl substituiert sein, wobei Alkyl für sich oder in Kombination mit den anderen vorgenannten Substituenten vorliegen kann.

Als substituiertes Alkyl kommt auch C₁-C₃-Alkyl, welches durch C₃-C₆-Cycloalkyl oder Heteroaryl substituiert ist, in Betracht. Bevorzugt sind Cyclopropylmethyl und Pyridylmethyl. Als Pyridylmethyl ist 2-Pyridylmethyl bevorzugt.

Als Substituenten am Heteroaryl kommen insbesondere die für den Pyridyl- oder Pyrimidinylrest R₄ angeführten Substituenten in Betracht, bevorzugt Halogen, Methyl und mono- bis trihalogeniertes Methyl, wie beispielsweise Trifluormethyl.

Zu den in Frage kommenden Salzen der Verbindungen der Formel I zählen beispielsweise die Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze, wobei Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Alkylaminsalze, besonders Triäthylaminsalze und Tetrabutylammoniumsalze, bevorzugt sind.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel I, in denen der Rest -Y-R₄ in 3- oder 4-Position, insbesondere in 4-Position, bezogen auf die Carbamoylgruppe, steht.

Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen der Formel I:

• a) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für unsubstituiertes oder durch Heteroaryl oder C₃-C₆-Cycloalkyl substituiertes, C₁-C₄-Alkyl oder für C₂-C₄-Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Aryl, R₃ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Aryl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Aralkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen, C₁-C₄-alkyl, Halogen-C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogen-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy stehen;
• b) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Pyridyl oder Cyclopropyl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl, R₃ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Cyclopropyl oder Benzyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist, Halogen-C₁-C₃-alkoxy, welches bis zu 5 Halogenatome, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy stehen;
• c) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Cyclopropyl oder Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, monosubstituiertes Methyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist Halogen-C₁-C₃-Alkoxy, welches bis zu 5 Halogenatome, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor, substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor, oder für C₁-C₄-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₅ und R₆ auch für C₁-C₄-Alkoxy stehen;
• d) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Cyclopropyl oder Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, monosubstituiertes Methyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Tri­ fluormethyl-2-pyridyl, 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl-6-tri­ fluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dicyclo­ propyl-4-pyrimidinyl und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor, oder für C₁-C₄-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₅ und R₆ auch für C₁-C₄-Alkoxy stehen;
• e) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, Cyclopropylmethyl, C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl und Chlor substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch Cyclopropyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -X-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht;
• f) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für Methyl oder Äthyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Trifluormethyl-2-pyridyl, 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dicyclopropyl-4-pyrimidinyl, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht;
• g) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoffatom, R₁ für C-₁C₄-Alkyl oder Phenyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für einen Pyridylrest, vorzugsweise einen 2-Pyridylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und einer durch 1 bis 3 Fluoratome substituierten Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht;
• h) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoffatom, R₁ für Methyl, Äthyl, n-Butyl oder Phenyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl oder 4-Trifluormethyl-2-pyridyl und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.
• i) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, Cyclopropylmethyl, C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen 2- oder 4-Pyrimidinylrest, vorzugsweise einen 4-Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert ist, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht;
• k) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₃-Alkyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Aethyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dicyclopropyl-4-pyrimidinyl und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht;
• l) Verbindungen der Formel I, in denen X für ein Sauerstoffatom, R₁ für Methyl, Äthyl oder Phenyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl oder 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und die Strukturgruppe -Y-R₄ in 4-Position, bezogen auf die Carboxamidgruppe, steht.

Bevorzugte Einzelverbindungen sind:
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,2,3--trimethyl-2,4,6- trioxo-2-phenyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-d-imethyl-2,4,6- trioxo-2-methyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-d-imethyl-2,4,6- trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,3-di­ methyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,2,3-tri­ methyl-4,6-dioxo-2-thio-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,3-di­ methyl-4,6-dioxo-2-thio-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid und
N-[4-(2,6-Dicyclopropyl-6-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-1,3-dimethyl-2,4-,6-trioxo-2-äthyl- 1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I überraschenderweise ein sehr günstiges Wirkungsspektrum gegen tierparasitäre Helminthen besitzen, vor allem gegen solche, welche in Warmblütern, insbesondere Säugetieren, parasitieren. Die Verbindungen der Formel I sind gegen Nemathoden sowie Cestoden und Trematoden mit gutem Erfolg anwendbar. Dabei zeichnen sie sich vor allem dadurch aus, daß sie auch gegen benzimidazol-resistente, insbesondere gegen thia­ bendazol-resistente Helminthen voll wirksam sind ("thiabendazol" bezeichnet den Wirkstoff 2-(Thiazol-4-yl)-benzimidazol).

Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man

• a) eine Verbindung der Formel II worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R C₁-C₅-Alkyl oder unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III worin Y, R₄, R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
• b) eine Verbindung der Formel IV worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V worin Y, R₄, R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
• c) Ferner sind Verbindungen der Formel I erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel VI worin X, R₁, R₂, R₃, Y, R₄, R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Base umlagert.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Herstellungsvarianten a) bis c) erfolgt zweckmäßigerweise bei folgenden Reaktionstemperaturen: a) bei 0° bis 220°C, bevorzugt bei 70° bis 110°C, b) bei 0° bis 200°C, bevorzugt bei 20° bis 60°C, und c) bei 0° bis 150°C, bevorzugt bei 50° bis 100°. Bei allen Varianten kann die Reaktion bei normalem oder erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Normaldruck, sowie in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart reaktionsinerter Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Bei der Variante a) wird in manchen Fällen vorteilhafterweise mit einer Base gearbeitet.

Die Abtrennung der hergestellten Verbindungen aus den Reaktionsmischungen erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Versetzen der Reaktionsmischung mit Wasser oder verdünnter Säure, Abtrennen der organischen Phase und anschließende Destillation oder Filtration oder ähnliche bekannte Maßnahmen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze von Verbindungen der Formel I erfolgt durch übliche Neutralisation der freien Säure mit einer Base, insbesondere einer physiologisch verträglichen Base. Vorzugsweise genannt seien Alkalisalze wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze sowie Ammoniumsalze und Trialkylaminsalze wie z. B. das bevorzugte Triethylaminsalz. Die Neutralisation wird in einem reaktionsinerten polaren Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, Ester, einer etherartigen Verbindung oder Aceton, Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt.

N-oxyde von Verbindungen der Formel I lassen sich auf an sich bekannte Weise herstellen, beispielsweise durch Oxydation von erhaltenen Verbindungen der Formel I mit Peroxyden.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirksubstanzen geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Butylmethylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran; aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Petrolether; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethylen, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril; N,N-dialkylierte Amide wie Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, Ketone wie Aceton, Diethylketon, Methylethylketon sowie insbesondere für Verfahrensvariante a) Wasser und Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol; und ganz allgemein Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.

Als Basen kommen organische und anorganische Basen in Betracht, vorzugsweise tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin oder Tripropylamin), Pyridin und Pyridinbasen (4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidylaminopyridin), Picoline, Lutidine und 1,8-Diazabicclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) sowie Oxide, Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen (CaO, BaO, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, KHCO₃, NaHCO₃, Ca(HCO₃)₂, K₂CO₃ oder Na₂CO₃), ferner Acetate wie CH₃COONa oder CH₃COOK. Darüber hinaus eignen sich als Basen auch Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Natriumpropylat, Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylat. Die Base wird für die Verfahrensvarianten (a) und (b) vorteilhafterweise in 10 bis 100% der äquimolaren Menge und für die Verfahrensvariante (c) in 100 bis 1000% der äquimolaren Menge, bezogen auf die Reaktanden, zugesetzt.

In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, wenn die Reaktion unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird. Geeignete Schutzgase sind beispielsweise Stickstoff, Helium, Argon oder Kohlendioxid.

Verbindungen der Formel I, welche in Salzform vorliegen, lassen sich auf an sich bekannte Weise in die freie Form überführen.

Das beschriebene Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I ist ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung, wobei die Varianten (a) und (b) als bevorzugt gelten.

Die in den Herstellungsvarianten (a), (b) und (c) genannten Ausgangsstoffe sind - mit Ausnahme der in der Verfahrensvariante (c) eingesetzten Verbindungen der Formel VI - bekannt oder können in analoger Weise wie die bekannten Substanzen hergestellt werden.

Beispiele für bekannte Verbindungen der Formel II und IV nebst deren Herstellung liegen in EP 231 512 vor. Beispiele für bekannte Verbindungen der Formel III und V nebst deren Herstellung finden sich in EP 135 155 und EP 191 474. Die Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V in Abwesenheit einer starken Base erhalten.

Die Verbindungen der Formel II lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV

worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VII

A-COOR (VII)

worin A für Halogen oder -O-CO-OR steht und R die für Formel II angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich analog bekannten Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel III lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII

worin R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und E für -OH oder -SH steht, mit einer Verbindung der Formel IX

Q-R₄ (IX)

worin Q für eine übliche Abgangsgruppe steht und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, herstellen.

Q steht in Formel IX entweder für eine der üblichen Abgangsgruppen, beispielsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod; für eine Sulfonylgruppe, insbesondere eine Methylsulfonylgruppe, Sulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulfonyloxy, p-Tosyloxy oder Niederalkylsulfonyloxy, bevorzugt Mesyloxy; oder für eine Acyloxygruppe wie Trifluoracetyloxy. Q steht auch für eine Hydroxygruppe oder gemäß "Synthesis" 1979, p-561-569, für den Rest

worin R_y* und R_z* als organische Reste beispielsweise Isopropyl oder p-Tolyl repräsentieren. Die Reste können jedoch auch für andere C₁-C₄-Alkylreste oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, wobei als Substituenten beispielsweise auch Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl und Methylthio in Betracht kommen.

Die Verbindungen der Formel VIII und IX sind bekannt oder können analog bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel X

worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel XI

CH₂(CO-T)₂ (XI)

worin T Halogen, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenoxy bedeutet, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel X und XI sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder lassen sich analog bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Phosgen.

Die Verbindungen der Formel VI sind neu und lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt. Diese Umsetzung führt je nach Wahl der Reaktionsbedingungen vorzugsweise zu einer Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel VI. Bei der Umsetzung in Abwesenheit einer starken Base entsteht zunächst vorzugsweise eine Verbindung der Formel VI, welche isoliert werden kann und sich durch Zugabe einer starken Base zu einer Verbindung der Formel I umlagern läßt. Erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V bereits in stark basischem Milieu, so erhält man vorzugsweise eine Verbindung der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I können in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, nämlich in der Keto- oder Enolform oder in einem Gemisch aus Keto- und Enolform. Diese Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Tautomeren als auch deren Gemische, aber auch die Salze jeder dieser Formen und deren Herstellung. Dasselbe gilt auch für die N-oxyde der Wirkstoffe der Formel I.

Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum prophylaktischen Schutz von Tieren gegen parasitäre Helminthen ein, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Wirkstoffe der Formel I bzw. die Wirkstofformulierungen als Zusatz zum Futter oder zu den Tränken oder auch in fester oder flüssiger Form oral, durch Injektion oder mittels der Pour-on-Methode den Tieren appliziert.

In den erfindungsgemäßen Verfahren zur Helminthenbekämpfung und in den erfindungsgemäßen Helminthenbekämpfungsmittel können die Wirkstoffe der Formel I in allen tautomeren Formen, deren Mischungen oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen namentlich die Helminthen große Schäden. So können von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern erhebliche physiologische Beeinträchtigungen aufweisen, die sogar zur Mortalität führen können. Daher ist es von großer Bedeutung, therapeutische Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und deren Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Besonders gefährliche Wurmkrankheiten sind solche, die durch im Magen-Darmtrakt und anderen Organen parasitierende Nematoden, Cestoden und Trematoden hervorgerufen werden und vor allem bei Wiederkäuern, wie Schafen, Rindern und Ziegen sowie Pferden, Schweinen, Rotwild, Hunden, Katzen und Geflügel auftreten.

Die durch Helminthiasen verursachten Schäden können bei chromischem und vor allem bei epidemischem Auftreten der Wurmerkrankungen in Viehherden beträchtlich sein. Sie äußern sich unter anderem in Produktivitäts-Verminderungen, geschwächter Widerstandskraft und erhöhter Mortalität. Bekämpfung und Vorbeugung von Helminthiasen gelten deshalb als vordringliche Aufgabe, um derartige vor allem volkswirtschaftlich ins Gewicht fallende Schäden zu vermeiden oder zu mindern.

In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff "Helminthen" insbesondere parasitäre Würmer verstanden, die zu den Phyla Plathelminthes (Cestoden, Trematoden) und Nemathelminthes (Nematoden und Verwandte) gehören, also Bandwürmer, Saugwürmer und Rundwürmer des Gastrointestinal-Traktes und anderer Organe (z. B. Leber, Lunge, Niere, Lymphgefäße, Blut etc.). Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekannt, die für die Bekämpfung der verschiedenen Helminthen-species vorgeschlagen wurden. Diese vermögen jedoch nicht voll zu befriedigen, sei es, daß bei verträglicher Dosierung eine Ausschöpfung ihres Wirkungsspektrums nicht möglich ist, oder daß sie in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen oder Eigenschaften zeigen. In diesem Zusammenhang spielt auch die heute vermehrt auftretende Resistenz gegen bestimmte Stoffklassen eine immer bedeutendere Rolle. Das bespielsweise in der Literatur beschriebene "Albendazol" (British Pat. No. 14 64 326; Am J. Vet. Res. 38, 1425-1426 (1977); Am. J. Vet. Res. 37, 1515-1516 (1976); Am. J. Vet. Res. 38, 807-808 (1977); Am. J. Vet. Res. 38, 1247-1248 (1977)) besitzt zwar ein begrenztes anthelmintisches Wirkungsspektrum bei Wiederkäuern, seine Wirkung gegen Benzimidazol-resistente Nematoden und adulte Leberegel ist jedoch unzureichend, da vor allem die pathologisch wichtigen unreifen Wanderformen der letzteren bei den für das Wirtstier verträglichen Dosierungen nicht angegriffen werden.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Wirkstoffe der Formel I nicht nur - wie bereits erwähnt - eine intensive anthelmintische Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum gegen Nematoden, Cestoden und Trematoden, sondern darüber hinaus zusätzlich eine günstige Warmblütertoxizität besitzen.

Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe der Formel I sind beispielsweise zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen (nach K. I. Skrajabin) Rhabditida, Ascaridida Spirurida, Trichocephalida
oder zur Bekämpfung von Cestoden der Ordnungen (nach Wardl & McLeod) Cyclophyllidae, Pseudophyllidae
oder zur Bekämpfung von Trematoden der Ordnung Digenea
bei Haus- und Nutztieren wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis als auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 1 und 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung wird in manchen Fällen eine bessere Wirkung erzielt oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden hergestellt, indem die Wirkstoffe der Formel I mit flüssigen und/oder festen Formulierungshilfsstoffen durch schrittweises Vermischen und/oder Vermahlen derart in Kontakt gebracht werden, daß eine anwendungskonforme optimale Entfaltung der anthelmintischen Aktivität der Formulierung erzielt wird.

Die Formulierungsschritte können durch Kneten, Granulieren (Granulate) und gegebenenfalls Pressen (Pellets) ergänzt werden.

Als Formulierungshilfsstoffe dienen beispielsweise feste Trägerstoffe, Lösungsmittel und gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe (Tenside).

Zur Bereitung der erfindungsgemäßen Mittel werden folgende Formulierungshilfsstoffe verwendet: Feste Trägerstoffe wie z. B. Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Polyäthylenglykoläther, gegebenenfalls Bindemittel wie z. B. Gelatine, lösliche Cellulosederivate, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen wie ionischen oder nicht-ionischen Dispersionsmitteln; ferner natürliche Gesteinsmehle wie Calcit, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, absorptive Granulatträger kommen porösen Typen, wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinertes Pflanzenmaterial verwendet werden.

Als Lösungsmittel kommen in Frage: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder ethylether, Ketone wie z. B. Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid sowie gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle wie z. B. epoxydiertes Kokosnußöl oder Sojaöl und Wasser.

Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach Art des zu formulierenden Wirkstoffes der Formel I nicht-ionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen, als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie z. B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuß- oder Tallöl gewonnen werden können, genannt.

Häufig werden sog. synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Ethylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2 Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8-22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triethanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes.

Ferner können auch entsprechende Phosphate, wie z. B. Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)-Ethylenoxyd-Adduktes oder Phospholipide als Formulierungshilfsstoffe Anwendung finden.

Als nicht-ionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykoletherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen in Frage, die 3 bis 30 Glykolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.

Weitere geeignete nicht-ionische Tenside sind die wasserlöslichen, 20 bis 250 Ethylenglykolethergruppen und 10 bis 100 Propylenglykolethergruppen enthaltenden Polyethylenoxidaddukte an Polypropylenglykol, Ethylendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-Einheit 1 bis 5 Ethylenglykoleinheiten.

Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien Nonylphenolpolyethoxyethanole, Ricinusölpolyglykolether, Polypropylen-Polyethylenoxydaddukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglykol und Oxtylphenoxypolyethoxyethanol erwähnt.

Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan wie das Polyoxyethylensorbitan-trioleat in Betracht.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quartäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als Halogenide, Methylsulfate oder Ethylsulfate vor, z. B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid.

Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:
"McCutcheon's Emulsifiers & Detergents" 1988 International Edition The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA; Stache, H., "Tensid-Taschenbuch", Carl Hanser Verlag, München/Wien, 1981

Als Bindemittel für Tabletten und Boli kommen chemisch abgewandelte, in Wasser oder Alkohol lösliche, polymere Naturstoffe in Frage, wie Stärke-, Cellulose- oder Proteinderivate (z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Proteine wie Zein, Gelatine und dergleichen) sowie synthetische Polymere wie z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon etc. Ferner sind in Tabletten Füllstoffe (z. B. Stärke, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Milchzucker etc.), Gleitmittel und Sprengmittel enthalten.

Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate oder -mittel können außer den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Werden die Mittel oder die darin enthaltenen Wirkstoffe der Formel I direkt dem Futter oder den Viehtränken zugesetzt, so enthält das Fertigfutter oder die Fertigtränke die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,0005 bis 0,02 Gewichtsprozent (5-200 ppm).

Die Applikation der erfindungsgemäßen Mittel an die zu behandelnden Tiere kann peroral, parenteral, subcutan oder topikal durchgeführt werden, wobei die Mittel in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Boli und Kapseln vorliegen.

Die erfindungsgemäßen anthelmintischen Mittel enthalten in der Regel 0,1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-%, Wirkstoff der Formel I, und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.-%, eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes, darunter 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 255 Gew.-%, eines Tenside.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel.

Solche Mittel können noch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.

Derartige vom Endverbraucher verwendete anthelmintische Mittel sind ebenfalls ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.

1. Herstellungsbeispiele Herstellung von Ausgangs- und Zwischenprodukten Beispiel A1 Herstellung von 4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-anilin

Eine Suspension von 109 g (1,0 Mol) 4-Aminophenol und 66 g (1,0 Mol) 85%igem Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 500 ml Dimethylsulfoxyd und 400 ml Toluol wird in einer Wasserabscheidungsapparatur unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das freigesetzte Reaktionsprodukt Wasser wird durch den Wasserabscheider vollständig vom übrigen Reaktionsgemisch abgetrennt. Nach vollständigem Abdestillieren des Toluols werden unter Rühren 233 g (1,0 Mol) 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-pyrimidin bei 70°C unter Kühlung innerhalb 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 10 Stunden gerührt und anschließend mit Natronlauge (2N, ca. 100 ml) auf pH 9-10 eingestellt und unter Rühren mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 100 g Kieselgel verrührt, abfiltriert und eingedampft. Man erhält 245 g (83% der Theorie) 4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-anilin. Smp. 78-79°C.

Herstellung von Endprodukten Beispiel P1 Herstellung von N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)- phenyl]-hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosp-horin-5-carboxamid

5,52 g (0,020 Mol) Hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin- 5-carbonsäure-äthylester und 5,9 g (0,020 Mol) 4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyr­ imidinyloxy)-anilin werden in 40 ml Toluol in Gegenwart von 0,12 g (0,001 Mol) 4-Di­ methylamino-pyridin suspendiert. Die Suspension wird unter Schutzgasstrom (Stickstoff) eine halbe Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der Alkohol ständig abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Alkohol und n-Hexan nachgewaschen und unter Vakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält 9,0 g (80% der Theorie) N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexa­ hydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carb-oxamid. Smp. 189-191°C.

Beispiel P2 Herstellung von N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)- phenyl]-hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-n-butyl-1,3,2-diazapho-sphorin-5-carboxamid

Zu einer Suspension von 6,9 g (0,030 Mol) Hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-n- butyl-1,3,2-diazaphosphorin und 9,9 g (0,030 Mol) 4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyloxy)-phenyliso cyanat in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 5,5 g (0,036 Mol) 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 30 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird noch eine Studen gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung zunächst mit 100 ml 3N HCl, dann mit 100 ml NaHCO₃ (0,5 molar) ausgeschüttelt, auf 40 ml eingedampft, mit 200 ml Methanol verdünnt, auf 150 ml eingedampft, 15 Minuten gerührt und anschließend abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 1 : 2 erhält man 5,3 g (35% der Theorie) N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexa­ hydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-n-butyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-ca-rboxamid. Smp. 163-164°C.

Beispiel P3 Herstellung von N-[4-(4-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro- 1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid-

5,52 g (0,020 Mol) Hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin- 5-carbonsäure-äthylester und 5,08 g (0,020 Mol) 4-(4-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-anilin werden in 40 ml Toluol in Gegenwart von 0,12 g (0,001 Mol) 4-Dimethylamino-pyridin suspendiert. Die Suspension wird unter Schutzgasstrom (Stickstoff) eine halben Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der Alkohol laufend abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Alkohol und n-Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält 8,3 g (86% der Theorie) N-[4-(4-Trifluor­ methyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-ä-thyl-1,3,2-diaza­ phosphorin-5-carboxamid d. Smp. 196-197°C.

Beispiel P4 Herstellung von N-[4-(4-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro- 1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid-

Zu einer Suspension von 6,9 g (0,030 Mol) Hexahydro-1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl- 1,3,2-diazaphosphorin und 8,7 g (0,030 Mol) 4-(4-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenylisocyanat in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 5,5 g (0,036 Mol) 1,8-Diazabi­ cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 30 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zugetropft. Das Gemisch wird noch eine Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung zunächst mit 100 ml 3N HCl, dann mit 100 ml NaHCO₃ (0,5 molar) ausgeschüttelt, auf 40 ml eingedampft, mit 200 ml Methanol verdünnt, auf 150 ml eingedampft, 15 Minuten gerührt und anschließend abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 1 : 2 erhält man 6,7 g (50% der Theorie) N-[4-(4-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-dimethyl--2,4,6-trioxo-2- äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid. Smp. 196-197°C.

Analog einer der vorstehend beschriebenen Methoden lassen sich auch die folgenden, in der Tabelle 1 zusammen mit den Verbindungen der vorstehenden Beispiel aufgeführten Verbindungen der Formel I herstellen:

2. Formulierungsbeispiele (%= Gewichtsprozent)

2.1. Emulsion Konzentrate

Aus solchen Konzentraten können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

2.2. Lösungen

Die Lösungen sind zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet.

2.3. Granulate

Der Wirkstoff wird in Methylenchlorid gelöst, auf den Träger aufgesprüht und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum eingedampft. Solche Granulate können dem Viehfutter beigemischt werden.

2.4. Stäubemittel

Durch inniges Vermischen der Trägerstoffe mit dem Wirkstoff erhält man gebrauchsfertige Stäubemittel.

2.5. In Wasser dispergierbare Pulvermischung

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

2.6. Emulsions-Konzentrat

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

2.7. Stäubemittel

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, in den der Wirkstoff mit dem Träger vermischt auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.

2.8. Granulat

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschließend im Luftstrom getrocknet.

2.9. Granulat

Der feingemahlene Wirkstoff wird in einem Mischer auf das mit Polyethylenglykol angefeuchtete Kaolin gleichmäßig aufgetragen. Auf diese Weise erhält man staubfreie Umhüllungs-Granulate.

2.10. Suspensions-Konzentrat

Der feingemahlene Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen innig vermischt. Man erhält so ein Suspensions-Konzentrat, aus welchem durch Verdünnen mit Wasser Suspensionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden können.

2.11. Pellets bzw. Boli

3. Biologische Beispiele

Die anthelmintische Wirksamkeit wird anhand folgender Versuche demonstriert:

3.1. Versuch an mit Nematoden wie Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird in Form einer Suspension mit einer Magensonde oder durch Pansen-Injektion Schafen verabreicht, die vorher mit Nematoden wie Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubrinformis künstlich infiziert wurden. Pro Versuch resp. pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur mit einer einzigen Dosis behandelt.

Eine erste Evaluierung erfolgt dadurch, daß die Anzahl der vor und nach der Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier verglichen wird.

Sieben bis zehn Tage nach der Behandlung werden die Schafe getötet und seziert. Die Auswertung erfolgt durch Auszählung der nach der Behandlung im Darm zurückbleibenden Würmer. Gleichzeitig und gleichartig infiziete aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle resp. Vergleich.

Als Suspension eingesetzte Wirkstoffe aus Tabelle 1 bewirken bei Schafen in einer Dosis, welche bei 20 mg/kg Körpergewicht oder tiefer liegt, eine Reduzierung des Nematodenbefalls um 90% oder mehr, verglichen mit unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen. So erhält man beispielsweise bei einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht mit den Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 7 eine Reduzierung des Nematodenbefalls um mindestens 90%.

3.2 Versuch an mit Fasciola hepatica infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird in Form einer Suspension mit einer Magensonde oder durch Pansen-Injektion Schafen verabreicht, die vorher mit Fsciola hepatica künstlich infiziert wurden. Pro Versuch resp. pro Dosis werden 3 Tiere verwendet. Jedes Tier wird mit nur einer einzigen Dosis behandelt.

Eine erste Evaluierung erfolgt dadurch, daß die Anzahl der vor und nach der Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier verglichen wird.

Drei bis vier Wochen nach der Behandlung werden die Schafe getötet und seziert. Die Auswertung erfolgt durch das Auszählen der nach der Behandlung in den Gallengängen zurückgebliebenen Leberegel. Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle resp. Vergleich. Der Unterschied der in den beiden Gruppen festgestellten Anzahl von Leberegeln ergibt den Wirkungsgrad des geprüften Wirkstoffs.

Verbindungen aus der Tabelle 1 sind gut wirksam.

Claims (20)

1. Diazaphosphorinderivate der allgemeinen Formel I einschließlich ihrer tautomeren Formen, N-oxyde und ihrer für die Haus- und Nutztiere nicht-toxischen Salze, worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl,
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl,
R₃ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl oder einer der Substituenten R₂ und R₃ auch unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₄ einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₄-Alkyl, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen-C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Halogen-C₁-C₄-Alkylthio, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino, Allyl, Propargyl, Halogen, Nitro, Cyan, Phenyl, Thiocyano, Isothiocyano, C₁-C₅-Alkanoyl, Benzyl, unsubstituiertem Benzoyl oder einem durch Substituenten der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Halogenalkyl oder Halogen substituierten Benzoyl substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkylthio bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für unsubstituiertes oder durch Heteroaryl oder C₃-C₆-Cycloalkyl substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder für C₂-C₄-Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Aryl, R₃ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Aryl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Aralkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyrimidinyl- oder Pyrimidinylrest, welcher substituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁C₄-alkyl, Halogen-C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di- (C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen substituiert, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogen-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy stehen.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Pyridyl oder Cyclopropyl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl, R₃ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Cyclopropyl oder Benzyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome aufweist, Halogen-C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome aufweist C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy stehen.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Pyridyl oder Cyclopropyl substituiertes C₁-C₃-Alkyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl, R₃ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder Phenyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Cyclopropyl oder Benzyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher unsubstituiert oder durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen, aufweist, Halogen-C₁-C₃-alkoxy, C₁-C₃-alkoxy, welches bis zu 5 Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen aufweist, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino, Chlor und Fluor substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen aufweist, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy stehen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Cyclopropyl oder Pyridyl monosubstituiertes Methyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, welches bis zu 5 Halogenatome aufweist, Halogen-C₁-C₃-Alkoxy, welches bis zu 5 Halogenatome aufweist, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino und Halogen substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₄-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₅ und R₆ auch für C₁-C₄-Alkoxy stehen.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Cyclopropyl oder 2-Pyridyl monosubstituiertes Methyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl, wewlches bis zu 5 Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen aufweist, Halogen-C₁-C₃-Alkoxy, welches bis zu 5 Halogenatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor- und Fluoratomen aufweist, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di-(C₁-C₃-alkyl)-amino, Chlor und Fluor substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinrest auch durch C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder C₁-C₄-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₅ und R₆ auch für C₁-C₄-Alkoxy stehen.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, durch Cyclopropyl oder Pyridyl monosubstituiertes Methyl, für C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Trifluormethyl-2-pyridyl, 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dicyclopropyl-4-pyrimidinyl und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für C₁-C₄-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₅ und R₆ auch für C₁-C₄-Alkoxy stehen.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, Cyclopropylmethyl, C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen Pyridyl- oder Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl und Chlor substituiert ist, wobei ein anderweitig unsubstituierter oder substituierter Pyrimidinylrest auch durch Cyclopropyl substituiert sein kann, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -X-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für Methyl oder Äthyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Trifluormethyl-2-pyridyl, 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl-6-tri­ fluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dcyclo­ propyl-4-pyrimidinyl, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für einen Pyridylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und einer durch 1 bis 3 Fluoratome substituierten Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für Methyl, Äthyl, n-Butyl oder Phenyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl oder 4-Trifluormethyl-2-pyridyl und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₄-Alkyl, Cyclopropylmethyl, C₂-C₄-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für C₁-C₃-Alkyl, R₃ für C₁-C₃-Alkyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für C₂-C₄-Alkenyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für einen 2- oder 4-Pyrimidinylrest, welcher durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert ist, und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für C₁-C₃-Alkyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl oder einer der beiden Substituenten R₂ und R₃ auch für Äthyl, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₄ für 2-Cyclopropyl- 6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, 2-Cyclopropyl-6-isopropyl-4-pyrimidinyl, 2-tert.-Butyl- 6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl oder 2,6-Dicyclopropyl-4-pyrimidinyl und R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und das Strukturelement -Y-R₄ in para-Stellung zur Carboxamidgruppe steht.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R₁ für Methyl, Äthyl oder Phenyl, R₂ für Methyl, R₃ für Methyl, Y für ein Sauerstoffatom, R₄ für 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl oder 2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl, R₅ und R₆ für Wasserstoff stehen und die Strukturgruppe -Y-R₄ in 4-Position, bezogen auf die Carboxamidgruppe, steht.

15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe:
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,2,3--trimethyl-2,4,6- trioxo-2-phenyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-d-imethyl-2,4,6- trioxo-2-phenyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-phenyl]-hexahydro-1,3-d-imethyl-2,4,6- trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,3-di­ methyl-2,4,6-trioxo-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,3-di­ methyl-4,6-dioxo-2-thio-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid,
N-[4-(2-Cyclopropyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-hexah-ydro-1,3-di­ methyl-4,6-dioxo-2-thio-2-äthyl-1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid und
N-[4-(2,6-Dicyclopropyl-4-pyrimidinyloxy)-phenyl]-1,3-dimethyl-2,4,6--trioxo-2-äthyl- 1,3,2-diazaphosphorin-5-carboxamid.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung der Formel II worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R C₁-C₅-Alkyl oder unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III worin Y, R₄, R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
• b) eine Verbindung der Formel IV worin X, R₁, R₂ und R₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V worin Y, R₄, R₅ und R₆ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.

17. Anthelmintisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel I, ein Tautomeres davon, ein N-Oxyd davon oder ein Salz davon, welches für Haus- und Nutztiere nicht-toxisch ist, gemäß Anspruch 1 neben Träger- und weiteren Hilfsstoffen enthält.

18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 99,0 Gew.-% und einen Gehalt an Träger- und weiteren Hilfsstoffen von 99,9 bis 1 Gw.-% besitzt.

19. Verfahren zur Bekämpfung parasitärer Helminthen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Tier eine anthelmintisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 verabreicht.

20. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von parasitären Helminthen.