MX2009000661A - Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion. - Google Patents

Abstract

Se describe una nueva clase de diceto-ácidos construidos sobre andamios de piridinona, diseñados como inhibidores de la replicación del VIH a través de la inhibición de VIH-integrasa. Estos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de infección por el VIH y en el tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC), ya sea como compuestos, o como sales farmacéuticamente aceptables, con portadores farmacéuticamente aceptables, utilizados solos o en combinación con antivirales, inmunomoduladores, antibióticos, vacunas y otros agentes terapéuticos, especialmente otros compuestos anti-VIH (que incluyen otros agentes anti-VIH-integrasa), que se pueden utilizar para crear cocteles de combinación anti-VIH. También se describen métodos de tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC)) y métodos de tratamiento o prevención de infección por el VIH. Los compuestos de la presente solicitud incluyen aquellos de la fórmula I e incluyen tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el andamio de piridinona y lo grupos R son como se definen de otro modo en la especificación. Éstos están combinados con cualquier número de otros agentes típicos anti-VIH (que incluyen otros agentes anti-VIH a base de integrasa) y otros agentes terapéuticos en combinación descritos en la presente, para proporcionar una modalidad de tratamiento eficaz para infecciones por el VIH, que incluyen el SIDA y pre-SIDA (ARC).

Description

PIRIDINON-DICETO-ÁCIDOS : INHIBIDORES DE REPLICACIÓN DE VIH EN TERAPIA DE COMBINACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la terapia antiviral, en particular al tratamiento de infecciones por el VIH en seres humanos, de preferencia en terapia de combinación.

SOLICITUDES RELACIONADAS Y SOPORTE DE CONCESIÓN Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional número US60/831, 990, presentada el 19 de julio de 2006, solicitud provisional número US60/920, 196, presentada el 27 de marzo de 2007, ambas tituladas, "Pyridinone Diketo Acids: Inhibitors of HIV Replication" , y solicitud provisional número 60/920,197, presentada el 27 de marzo de 2007, titulada, "Pyrinone Diketo Acids: Inhibitors of HIV Replication in Combination Therapy", cuya exposición integra se considera forma parte de la presente, como referencia. El trabajo que condujo a la actual solicitud de patente se sustentó en parte por una concesión de los Institutos Nacionales de Salud, adjudicación número A143181. Por consiguiente, el gobierno de los Estados Unidos conserva ciertos derechos en la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de inmunodeficiencia humana, VIH, codifica tres enzimas virales claves a través de su gen pol y estas enzimas son criticas para la replicación de este virus [Fauci, Science, 239, 617-622 (1988); Katz & Skalka, Annu. Rev. Biochem. , 63, 133-173 (1994); Frankel, Annu. Rev. Biochem., 67, 1-25 (1998)]. Por esta razón, estas enzimas del gen pol han sido dirigidas al objetivo como sitios potenciales de ataque en el desarrollo de agentes quimioterapéuticos antivirales del VIH [De Clercq, J. Med. Chem. 38, 2491-2517 (1995); Clin. Microbiol. Rev., 10, 674-693 (1997); De Clercq, Nature Reviews : Drug Discovery, 11, 13-25 (2002); De Clercq, J. Med. Chem. 48, 1297-1313 (2005)]. El descubrimiento de fármacos implica dos de estas enzimas, transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés) del VIH y proteasa (PR, por su abreviatura en inglés) del VIH, y posteriores aplicaciones clínicas de algunos de estos agentes terapéuticos en terapia de combinación para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y complejo relacionado con el SIDA (ARC, por sus siglas en inglés, también conocido cOmo "pre-SIDA") en HAART (terapia antirretroviral muy activa) ha sugerido que esta metodología de dirección al objetivo de enzimas virales claves representa un procedimiento útil en la quimioterapia antiviral [Johnson & Gerber, en "Advances in Internal Medicine," vol. 44. Mosby: St. Louis, 1-40 (2000); De Clercq, Nature Reviews : Drug Discovery, 11, 13-25 (2002); Miller & Hazuda, Current Opinión in Microbiology, 4, 535-539 (2001); Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Nair, en "Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy, " Elsevier Science: Países Bajos, 149-166 (2002); DeClercq, Intl. J. Biochem. Cell Biol 36, 1800-1822 (2004)]. Mientras que RT VIH y PR VIH se han estudiado ampliamente con respecto a la terapéutica, la tercera enzima del gen pol, la VIH-integrasa, ha recibido mucho menos consideración [Miller & Hazuda, Current Opinión in Microbiology, 4, 535-539 (2001); Nair, Rev. Med. Virol., 12, 179-193 (2002); Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003); Pommier, et al., Nature Rev. Drug Discovery 4, 236-248 (2005); Nair, Frontiers in Med. Chem. 2, 3-20 (2005)]. En la actualidad, no existen fármacos en uso clínico para VIH/SIDA en donde el mecanismo de acción sea la inhibición de la VIH-integrasa. La VIH-integrasa-1 es una proteína de 32 kDa codificada en el extremo 3' del gen pol [Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Esposito & Craigie, Adv. Virus Res., 52, 319-333 (1999) ] . Ésta está implicada en la integración de ADN de VIH en el cromosoma de células hospederas. Debido a que la integrase no tiene contraparte humana y debido a que juega el papel significativo de completar la invasión de célula-célula humana por VIH, es un objeto atractivo para el descubrimiento de inhibidores de potencial terapéutico. La incorporación de ADN de VIH en ADN cromosómico hospedero en el núcleo celular catalizado por la integrasa aparentemente ocurre por una secuencia definida específicamente de procesamiento 3' o diseño y transferencia de hebra/reacciones de integración [Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351- 369 (1999); Esposito & Craigie Adv. Virus Res., 52, 319-333 (1999)]. Antes de la iniciación del proceso de integración, existe el ensamblaje del ADN viral, producido previamente por la transcripción inversa, en la integrasa. La VIH-integrasa reconoce secuencias específicas en los LTR del ADN viral. Después del ensamblaje del ADN viral sobre la integrasa, ocurre el procesamiento del ADN viral en donde existe actividad de endonucleasa específica del sitio y dos nucleótidos se escinden de cada extremo 3' del ADN viral de doble hélice para producir el ADN viral diseñado ahuecado por dos nucleótidos y que lleva un CAOH-3' terminal. Para este paso de procesamiento de 3' inicial, la integrasa aparentemente activa el enlace fosfodiéster a la escisión. El ADN viral ahuecado producido de este modo se une en el siguiente paso para alojar al ADN celular en el núcleo a través de una reacción de transesterificación . En este paso, la integrasa se coloca en el extremo 3' -OH del ADN viral para el ataque nucleofilico en el enlace fosfodiéster en el ADN hospedero. En el siguiente paso, existe la escisión de 4-6 pb en ADN hospedero y el acoplamiento implica la unión de los extremos de ADN viral de CAOH-3' procesado a los extremos 5' -fosfato del ADN hospedero. Finalmente, existe la reparación del intermediario ahuecado resultante mediado por enzimas de células hospederas, aunque también es posible aquí un papel para la integrasa. Una gama de compuestos son los inhibidores de la VIH-integrasa, pero algunos de estos compuestos son inhibidores no específicos de la enzima, mientras que la evidencia sugiere que otros pueden poseer alguna especificidad. Las diversas clases incluyen nucleótidos, oligonucleótidos , dinucleótidos , y moléculas pequeñas misceláneas que incluyen sistemas heterocíclicos, productos naturales, diceto-ácidos , sulfonas y otros [Nair, Rev. Med. Virol., 12, 179-193 (2002); Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003); Chi y Nair, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4815-4817 (2004); Nair y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 122, 5671-5677 (2000)]. La clase de compuestos estudiados previamente que son directamente más relevantes para esta patente son los diceto-ácidos con sustituciones arilo o heteroarilo.

Algunos de estos compuestos son inhibidores de VIH-integrasa, pero la mayoría comúnmente de sólo el paso de transferencia de hebra. Se han reportado datos de inhibición de integrasa en varias publicaciones científicas [Wai, et al., "4-Aryl-2, 4-dioxobutanoic acid inhibitors of HIV-I integrase and viral replication in cells," J. Med. Chem. 43, 4923-4926 (2000); Pais, G. C. G., et al., "Structure activity of 3-aryl-l, 3-diketo-containing compounds as HIV-I integrase inhibitors," J. Med. Chem. 45, 3184-3194 (2002); Marchand, C, et al., "Structural determinants for HIV-I integrase inhibition by ß-diketo acids," J. Biol. Chem. 277, 12596-12603 (2002); Sechi, M. , et al., "Design and synthesis of novel índole beta-diketo acid derivatives as HIV-I integrase inhibitors," J. Med. Chem. 47, 5298-5310 (2004); Zhang, et al., "Azido-containing aryl ß-keto acid HIV-I integrase inhibitors," Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 1215-1219 (2003), Nair, et al., "HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent," J. Med. Chem. 49, 445-447 (2006); Nair, et al., "Conceptually novel HIV integrase inhibitors with nucleobase scaffolds: discovery of a highly potent anti-HIV agent," Antiviral Res. 70, A26 (2006); Sato, et al., "Novel HIV-I integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics , " J. Med. Chem. 49, 1506-1508 (2006); Nair et al., "Beta-diketo acids with purine nucleobase scaffolds: novel selective inhibitors of the strand transfer step of HIV integrase," Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1920-1923 (2006), Chi et al., "A novel diketo phosphonic acid that exhibits specific, strand-transfer inhibition of HIV integrase and anti-HIV activity," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1266-1269 (2007)]. Otras publicaciones en el área son de relación periférica para esta solicitud de patente. El mecanismo de inhibición de VIH-integrasa por los diceto-ácidos puede ser el resultado de la interacción de los grupos funcionales sobre estos compuestos con iones metálicos en el sitio activo de la integrasa, que da por resultado un secuestro funcional de estos cofactores metálicos críticos [Grobler, J. A., et al., Proc. Nati. Acad. Sci U.S. A. 99, 6661-6666 (2002)]. Patentes relacionadas con esta solicitud son: Selnick, H. G. et al., (Merck & Co. Inc.), "Preparation of nitrogen-containing 4-heteroaryl-2 , 4-dioxobutyric acids useful as HIV integrase inhibitors," O 9962513; Young, S. D., et al., (Merck & Co. Inc.), "Preparation of aromatic and heteroaromatic 4-aryl-2 , 4-dioxobutyric acid derivatives useful as HIV integrase inhibitors," WO 9962897; Fujishita, T., et al., Yoshinaga, T., et al. (Shionogi & Co . Ltd.), "Preparation of aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities," WO 0039086; Akihiko, S., (Shionogi & Co. Ltd.), "Medicinal compositions containing propenone derivatives , " O 0196329; Payne, L. S., et al . , (Merck & Co . Inc.; Tularik, Inc.), "Preparation of 1,3-diaryl-1, 3-propanediones as HIV integrase inhibitors," O 0100578; Egbertson, M . , et al . , (Merck & Co. Ltd.), "HIV integrase inhibitors," WO 9962520. Algunas de las patentes citadas anteriormente están estrechamente relacionadas. Sin embargo, ninguna de las patentes o publicaciones describe la clase de compuestos de acuerdo a la presente invención. Otras patentes de relación periférica para esta invención son: Anthony, et al., (Merck & Co. Inc.), "Aza y polyaza-napthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors," WO 02/30426; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Preparation of 4-oxoquinoline derivatives as HIV integrase inhibitors," WO 2004046115; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Novel 4-oxoquinoline compounds and use thereof as HIV integrase inhibitors," WO 2005113509; Crescenzi, et al., (Instituto Di Richerche Di Biología Molecolare P. Angeletti SPA) "Preparation of N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase," WO 2003035077; Belyk, et al., (Merck & Co. Inc., Instituto Di Richerche Di Biología Molecolare P. Angeletti SPA), "Preparation of N- ( 4-fluorobenzyl ) -5-hydroxy-l-methyl-2- ( 1-methyl-l- { [ (5-methyl-l , 3 , 4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino}ethyl) -6-oxo-l, 6-dihydropyrimidine-4 - carboxamide potassium salts as HIV integrase inhibitors," O 2006060712; Sato, et al., (Japan Tobacco Inc.), "Preparation of quinolizinone compounds as HIV integrase inhibitors," WO 2006033422; Yoshida, H . , et al . , (Shionogi & Co. Ltd.), "Preparation of carbamoyl-pyridinone derivative having HIV integrase inhibitory activity, " WO 2006030807; Dress, et al . , (Pfizer, Inc.), "Preparation of N-hydroxy pyrrolopyridinecarboxamides as inhibitors of HIV integrase," WO 2006027694; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co.), "HIV integrase inhibitors," US 2005/0261322; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co.), "Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors," US 2005/0267105; Naidu, et al., (Bristol-Myers Squibb Co . ) , "Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors," US 2006/0199956. Mientras que algunas de las patentes citadas anteriormente están más relacionadas que otras, ninguna de las patentes o publicaciones describe la clase de compuestos de acuerdo a la presente invención. La clase de compuestos descritos por nosotros en esta invención son los inhibidores de la VIH-integrasa-1 y también poseen actividad anti-VIH in vitro. Un ejemplo de los datos anti-VIH en PBMC para el aislado clínico, VIHNL4-3, en PBMC para uno de nuestros compuestos, ácido 4- (1,5-dibencil-1, 2-dihidro-2-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico, (8) y AZT en el mismo estudio se da enseguida.

Compuesto 8 EC95 0.61 µ?, CC95 >200 µ?, índice Terapéutico (TI) >330 AZT EC95 9.42 nM, CC95 > 1 µ?, índice Terapéutico (TI) >10ß En el pH de 7.4, la vida media (ti/2) del compuesto 8 es >41 horas. La ti/2 en microsoma hepático humano combinado para el compuesto 8 es >6 horas.

SUMARIO DE IA INVENCIÓN Se describe una nueva clase de diceto-ácidos construidos sobre andamios de piridinona, y diseñados como inhibidores de la replicación de VIH a través de la inhibición de VIH-integrasa . Estos compuestos se pueden representar por la fórmula general I (e incluye tautomeros, regioisómeros e isómeros geométricos de los mismos, asi como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde sea aplicable) , en los cuales, la porción ilustrada como un cuadrado es un andamio molecular construido de un derivado de piridinona. Estos compuestos tienen aplicación, entre otros, en la prevención o tratamiento de infección por VIH y el tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC) , ya sea como compuestos, o como sus sales farmacéuticamente aceptables, con portadores farmacéuticamente aceptables, utilizados solos o en combinación con antivirales, inmunomoduladores , antibióticos, vacunas, y otros agentes terapéuticos, especialmente otros compuestos anti-VIH (que incluyen otros agentes anti-VIH-integrasa) , que se pueden utilizar para crear combinación de cocteles anti-VIH. También se describen métodos de tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC) y métodos de tratamiento o prevención de la infección por VIH. La presente invención se refiere además en áspectos preferidos al uso de al menos uno de los compuestos anteriores en combinación con al menos un agente anti-VIH adicional como se describe de otro modo en la presente .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizarán los siguientes términos en toda la especificación para describir la presente invención. Salvo que se indique de otro modo, un término utilizado para describir la presente invención le dará su significado ordinario como se comprende por los expertos en la técnica. El término "compuesto", como se utiliza en la presente, salvo que se indique de otro modo, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en la presente e incluye tautómeros, regioisómeros , isómeros geométricos, y en donde sea aplicable, isómeros ópticos de los mismos, así como sales farmacéuticamente aceptables de 52-579 los mismos. Dentro de su uso en el contexto, el término compuesto generalmente se refiere a un solo compuesto, pero también puede incluir otros compuestos tales como estereoisómeros , regioisómeros y/o isómeros ópticos (que incluyen mezclas racémicas) asi como enantiómeros específicos o mezclas enriquecidas enantioméricamente de compuestos descritos. La amplitud del término "compuesto" se construirá dentro del contexto del uso del término. El término "paciente" o "sujeto" se utiliza en toda la especificación para describir un animal, generalmente un mamífero y preferentemente un ser humano, al cual se proporciona tratamiento, que incluye tratamiento profiláctico, con las composiciones de acuerdo a la presente invención. Para el tratamiento de esas infecciones, condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico . El término "eficaz" se utiliza en la presente, salvo que se indique de otro modo, para describir una cantidad de un compuesto o composición o componente que, en el contexto, se utiliza para producir o efectuar un resultado pretendido, si ese resultado se refiere entre otros al tratamiento de un estado de enfermedad viral, microbiana o de otro tipo, un trastorno o condición asociado con VIH, pre-SIDA (ARC) o SIDA o alternativamente, se utiliza para producir otro compuesto, agente o composición. Este término subsume cualquier otra cantidad eficaz o términos de concentración eficaz que se describan de otro modo en la presente solicitud. El término "andamio" se utiliza en toda la especificación para dar a entender una estructura química de piridinona que contiene al menos cuatro sustituyentes en cinco posiciones sustituibles sobre este andamio, uno de los cuales es un cetoácido como se define de otro modo en la presente y los otros cuatro de ellos R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente. El término "heteroarilo" significará un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo heteroaromático está sustituido opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-3, alcoxi de Ci_3 y CF3. Los términos heteroarilo y "anillo heteroaromático" se utilizan indistintamente en la presente. El término "virus de inmunodeficiencia humana" o "VIH" se utilizará para describir los virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH-1 y VIH-2) . Los términos "pre-SIDA (ARC)" y "SIDA" se refieren a síndromes del sistema inmunológico provocados por el virus de la inmunodeficiencia humana, que se caracteriza por susceptibilidad a ciertas enfermedades y cuentas de células T que están deprimidas, en comparación a cuentas normales. El VIH progresa desde la Categoría 1 (Enfermedad del VIH Asintomática ) a la Categoría 2 (pre-SIDA (ARC)), hasta la Categoría 3 (SIDA), con la severidad de la enfermedad. Una infección de VIH Categoría 1 se caracteriza porque el paciente o sujeto es positivo al VIH, asintomático (no presenta síntomas) y nunca ha tenido menos de 500 células CD4. Si el paciente ha tenido alguna de las enfermedades que definen al SIDA listadas para las categorías 2 (pre-SIDA (ARC)) ó 3 (SIDA), entonces el paciente no está en esta categoría. Si la cuenta de células T del paciente alguna vez ha caído por debajo de 500, ese paciente se considera en la Categoría 2 (pre-SIDA (ARC) ) o en la Categoría 3 (SIDA). Una infección de Categoría 2 (pre-SIDA (ARC) ) se caracteriza por los siguientes criterios: Las células T del paciente han caído por debajo de 500, pero nunca por debajo de 200, y ese paciente nunca ha tenido alguna de las enfermedades de Categoría 3 (como se establece enseguida) pero ha tenido al menos una de las siguientes enfermedades que se definen: · Angiomatosis bacilar 52-579 • Candidiasis, orofaringea (muguet) • Candidiasis, vulvovaginal; persistente, frecuente, o deficientemente sensible a la terapia • Displasia cervical (moderada o severa) /carcinoma cervical in situ • Síntomas constitucionales, tales como fiebre (38.5°C) o diarrea que dura más de un mes • Leucoplaquia pilosa oral • Herpes zoster (culebrilla) , que implica al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma • Púrpura trombocitopénica idiopática • Listeriosis • Enfermedad inflamatoria pélvica, particularmente si se complica por absceso tubo-ovárico · Neuropatía periférica De acuerdo al gobierno de los Estados Unidos, en la pre-SIDA (ARC) de Categoría 2, el sistema inmunológico presenta algunos signos de deterioro, pero no pone en peligro la vida. Una infección de Categoría 3 (SIDA) se caracteriza por los siguientes criterios: sus células T han caído por debajo de 200 ó usted ha tenido al menos una de las siguientes enfermedades que se definen: · Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones 52-579 • Candidiasis, esofágica • Cáncer cervical, invasor** • Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar • Criptococosis, extrapulmonar • Criptosporidiosis, intestinal crónica (más de un mes de duración) Enfermedad por citomegalovirus (diferente al hígado, bazo, o nodulos) • Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión) • Encefalopatía, relacionada con VIH • Herpes simple: úlcera (s) crónica (s) (mayor a un mes de duración) ; o bronquitis, neumonitis o esofagitis • Histoplasmosis , diseminada o extrapulmonar • Isosporiasis, intestinal crónica (mayor a un mes de duración) • Sarcoma de Kaposi • Linfoma, de Burkitt (o término equivalente) • Linfoma, inmunoblástico (o término equivalente ) • Linfoma, primario, del cerebro • Complejo de Micobacterium avium o M. kansasii , diseminado o extrapulmonar • Tuberculosis por Micobacterium, en cualquier sitio (pulmonar** o extrapulmonar) 52-579 • Micobacterium, otra especie o especie no identificada, diseminada o extrapulmonar • Neumonía por Pneumocistis carinii • Neumonía, recurrente** • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Septicemia por salmonela, recurrente • Toxoplasmosis del cerebro • Síndrome de consunción debido al VIH El término "coadministración" o "terapia de combinación" significará que al menos dos compuestos o composiciones se administran al paciente al mismo tiempo, de tal modo que se pueden encontrar cantidades o concentraciones eficaces de cada uno de los dos o más compuestos en el paciente en un punto de tiempo dado. Aunque los compuestos de acuerdo a la presente invención se pueden coadministrar a un paciente al mismo tiempo, el término abarca tanto la administración de dos o más agentes al mismo tiempo o en momentos diferentes, con la condición de que se encuentren en el sujeto concentraciones eficaces de todos los compuestos o composiciones coadministrados en un tiempo dado. En ciertos aspectos preferidos de la presente invención, uno o varios de los compuestos diceto-ácido descritos anteriormente, se coadministran en combinación con al menos un agente anti-VIH adicional como se describe de otro modo en la presente en un coctel para 52-579 el tratamiento de infecciones por VIH. En aspectos particularmente preferidos de la invención, la coadministración de compuestos da por 'resultado actividad anti-VIH sinérgica de la terapia. El término "independientemente" se utiliza en la presente para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varia independientemente de aplicación a aplicación. La presente invención está enfocada en compuestos de la fórmula molecular general I, combinaciones de la misma, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en la inhibición de VIH-integrasa, la prevención · o tratamiento de infecciones por VIH y en el tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC) . Los compuestos de la Formula I se definen como sigue : Incluyendo tautómeros, regioisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde dos estructuras de piridinona representativas y grupos R se 52-579 definen como: diceto-ácidos con las dos estructuras piridinona mostradas: a) H, b) alquilo Ci-6, c) fluoroalquilo Ci_6, d) alquilo Ci_6 S(0)nR, en donde n es seleccionado de 0-2, R es seleccionado de alquilo C1-3, fenilo y fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo C1-3, 4) alcoxi C1-3, 5) CF3, e) cicloalquilo C5_6 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 52-579 2) hidroxi, 3) alquilo C1-3, 4) alcoxi C1-3, 5) CF3, f) alquenilo C2-e, g) alquilo Ci_6 COnRa, en donde n es seleccionado de 1 y 2, Ra es seleccionado de: 1) alquilo C1-6, 2) H, h) Fenilo, i) Fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo C1-3, 4) alcoxi C1-3, 5) CF3, j) Bencilo, k) Bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo C1-3, 4) alcoxi C1-3, 5) CF3, 52-579 1) alquilo C2-6 sustituido con fenilo, m) alquilo C2-6 sustituido con fenilo, el grupo fenilo puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo Ci_3, 4) alcoxi Ci_3, 5) CF3, n) Rb 0) alquilo Ci-6 sustituido con Rb Donde cada Rb es un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que con contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, el anillo puede estar sustituido o no en el carbono o nitrógeno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo Ci_3, 4) alcoxi Ci_3, 5) CF3, R3 y R4 son independientemente seleccionados de: a) H, b) alquilo Ci_6, c) halógeno, 52-579 d) hidroxilo, e) feniltio, f) Feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo C1-3 , 4) alcoxi C1-3 , 5) CF3, g) Bencilo, h) Bencilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo Ci_3, 4) alcoxi C1-3 , 5) CF3, R5 es seleccionado de: a) CC>2RC, en donde Rc es seleccionado de: 1) alquilo C1-3 , 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, b) P(O) (ORd) (ORe) , en donde Rd y Re puede ser el mismo o no y son seleccionados de: 52-579 1) alquilo Ci_6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable . Ciertas modalidades preferidas incluyen compuestos que están basados en el andamio 2-piridinona (piridin-2-ona) en el cual la porción de diceto-ácido está en la posición 3 de anillo de piridinona: en donde R1 y R2 son independientemente grupos bencilo o grupos bencilo independientemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes sobre los anillos de fenilo seleccionados entre flúor, cloro, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, metoxi; en donde R3 es H, alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-3, flúor, cloro, metoxi; en donde R4 es H, F, Cl, OH en donde R5 es C02H ó P(O) (OH)2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se incluyen dentro de la presente invención composiciones farmacéuticas de preferencia útiles para inhibir la VIH-integrasa, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención, y un portador, 52-579 aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de infección tal como por VIH o para el tratamiento del SIDA o pre-SIDA (ARC) también están incluidas por la presente invención. La presente invención también incluye métodos para inhibir la enzima viral, VIH-integrasa, y un método de inhibición del crecimiento o replicación del VIH, o tratamiento de una infección por VIH o para el tratamiento del SIDA o pre-SIDA (ARC) . Además, la presente invención está enfocada en una composición farmacéutica que comprende, en combinación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA, seleccionada entre (i) un agente antiviral para SIDA o VIH, (ii) un agente antiinfeccioso, (iii) un inmunomodulador , (iv) otros agentes terapéuticos útiles que incluyen antibióticos y otros agentes antivirales. Los compuestos de la presente invención pueden tener regioisómeros con respecto al andamio de piridinona y R1, R2, R3 y R4 y estas formas regioisoméricas están incluidas en la presente invención. Los compuestos pueden tener isómeros geométricos y estas formas están incluidas en la presente invención. Las formas tautoméricas también pueden existir con compuestos de la presente invención. De este modo, la terminología "y tautómeros de los mismos" se utiliza en la descripción de formas tautoméricas de compuestos de la fórmula I tal como la y Ib (mostradas enseguida) . Al nombrar compuestos que están representados por la fórmula general I y tautómeros de la misma, se entiende que para los propósitos de la presente invención, que también están incluidos los tautómetros la y Ib. Similarmente, al referirse al compuesto (la), se comprende para fines de la presente solicitud que también están incluidos los tautómeros (I) y (Ib). Lo mismo es cierto para las referencias al tautómero (Ib).

Cuando las variables que impliquen R1, R2, R3 R 4 y R5 ocurren más de una vez en alguna fórmula I, la definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. También forman parte de esta invención las piridinonas regioisoméricas, además de aquellas identificadas estructuralmente. Combinaciones de piridinona y variables son permisibles solamente si, en el contexto, tales combinaciones dan por resultado compuestos estables . Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de VIH-integrasa, la prevención o tratamiento de infección por VIH y en el tratamiento de la enfermedad conocida como SIDA. El tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de infección por VIH se define como que incluye el tratamiento de una amplia gama de estados de infección por VIH: SIDA, pre-SIDA (ARC) y exposición potencial o real al VIH (por ejemplo, a través de transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordidas, pinchazos de agujas, exposición a la sangre de pacientes infectados durante procedimientos médicos o dentales, y otros medios). Otras aplicaciones también forman parte de esta invención. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de selección para compuestos antivirales que incluyen el aislamiento de mutantes de enzimas virales y en la comprensión adicional de la enzima, VIH-integrasa . La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula estructural (I) para producir una composición farmacéutica útil para inhibir la VIH-integrasa y en el tratamiento del SIDA o pre-SIDA (ARC) . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de sales "farmacéuticamente aceptables bien conocidas". Se pretende que estas últimas incluyan todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencensulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, bromuro, nitrato de metilo, edetato de calcio, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato, estolato, palmitato, esilato, fumarato, fosfato, difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietioduro, lactato, panoato, valerato, y otros que se pueden utilizar como una forma de dosificación para modificar la solubilidad o características de hidrólisis o que se puedan utilizar en 52-579 formulaciones de liberación sostenida o de profármaco. Las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención incluyen aquellas con contraiones tales como sodio, potasio, calcio, litio, magnesio, zinc, y de bases tales como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfeniletilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil ) aminometano, e hidróxido de tetrametilamonio . También, en el caso de que esté presente un ácido carboxilico (-COOH) o un grupo alcohol, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, acetato, maleato, pivaloiloximetilo y otros, más preferentemente ésteres de C1-C20 y aquellos ésteres conocidos en la técnica para mejorar la solubilidad o características de hidrólisis para utilizarse como formulaciones de liberación sostenida o profármaco. Los ésteres farmacéuticamente aceptables también se pueden emplear en el caso en donde esté presente un grupo de ácido fosfónico [-PO(OH)2]- También forman parte de esta invención los ácidos diceto-fosfónicos acoplados a andamios de piridinona. Cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pacientes oralmente, parenteralmente, por rocío en 52-579 inhalación, o rectalmente, en formulaciones de unidad de dosificación que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen procedimientos de suministro de fármaco por nanoparticulas. El término "farmacéuticamente aceptable" se pretende que infiera que el portador, diluyente, excipiente u otro aditivo debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el paciente o recipiente. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones o tabletas administrables oralmente, rocíos nasales y preparaciones inyectables (suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables o supositorios). Este método de tratamiento forma parte de la invención. Los procedimientos de administración utilizados (oralmente como solución o suspensión, tabletas de liberación inmediata, aerosol o inhalación nasal, soluciones o suspensiones inyectables o administradas rectalmente en la forma de supositorios) implican técnicas que son muy conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente a seres humanos en una forma preferida (tales como tabletas) y en un intervalo de dosificación preferido desde aproximadamente 0.1 hasta 200 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. El nivel de dosis específica y la frecuencia de la dosificación para 52-579 cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una gama de factores que incluyen la actividad del compuesto, el metabolismo del compuesto y la duración de la acción, la edad del paciente, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y la condición del paciente que está pasando por terapia. La presente invención también incluye combinaciones terapéuticamente eficaces de los compuestos inhibidores de VIH-integrasa de la fórmula I con uno o varios agentes terapéuticos diferentes tales como antivirales del SIDA, otros agentes antivirales, inmunomoduladores , anti-infecciosos , antibióticos, vacunas u otros agentes terapéuticos como se describen de otro modo en la presente. Algunos ejemplos se dan enseguida.

AGENTES ANTIVIRALES, ANTI-INFECCIOSOS , INMUNOMODULADORES , FÁRMACOS CONTRA INFECCIONES OPORTUNISTAS, OTROS FÁRMACOS RELEVANTES PARA EL SIDA Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico 097 Hoechst /Bayer Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor NNRT) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Amprenivir 141W94, Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW141 SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW 1592 SIDA, pre-SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) Acemannan Carrington Labs Pre-SIDA (Irving, TX) Aciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección por VIH, AL-721 Ethigen (Los pre-SIDA, PGL HIV Angeles, CA) positivo, SIDA Alfa Interferón Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, HIV en combinación con retrovir Ansamycin LM 427 Adria Laboratories Pre-SIDA (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advanced SIDA, pre-SIDA neutraliza el Biotherapy interferón alfa Concepts aberrante lábil al (Rockville, PH AR 177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Beta-fluoro-ddA National Cáncer Enfermedades Institute asociadas con SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Infección por VIH, 73547) Squibb/Novartis SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) BMS-234475 Bristol-Myers Infección por VIH, 61755) Squibb/Novartis SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH- 1 Cidofovir Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, virus del papiloma Curdlan, sulfato de AJI Pharma USA Infección por VIH Globulina inmune Medlmmune Retinitis por CMV para Citomegalovirus Cytovene Syntex CMV con amenaza Ganciclovir visual, CMV periférico, retinitis ddl Dideoxi- Bristol-Myers Infección por VIH, inosina Squibb SIDA, pre-SIDA; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Efavirenz (DMP- DuPont Merck Infección por VIH, 266) SIDA, pre-SIDA (inhibidor no nucleosidico de transcriptasa inversa EL10 Elan Corp, P Infección por VIH (Gainesville Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, herpes simple FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) HBY097 Hoechst Marión Infección por VIH, Roussel SIDA, pre-SIDA (inhibidor no nucleosidico de transcriptasa inversa ) Hipericina VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA Beta interferón Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de humano (Almeda, CA) Kaposi, pre-SIDA recombinante alfa-n3 interferón Inferieron Scienes Pre-SIDA, SIDA 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA, VIH positivo asintomático ; combinación con AZT/ddl/ddC ISIS-2922 ISIS Retinitis por CMV Pharmaceuticals KNI-272 Nati. Cáncer Enfermedades Institute asociadas con VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa) ; también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Infección por CMV Squibb Nelfinavir Agouron Infección por VIH, Pharmaceuticals SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) Nevirapina Boeheringer Infección por VIH, Ingleheim SIDA, pre-SIDA (inhibidor de transcriptasa inversa ) Novapren Novaferon Labs, Inhibidor del HIV Inc. (Akron, OH) Secuencia Península Labs SIDA octapeptidica del (Belmont, CA) péptido T Fosfonoformato Astra Pharm. CVV retinitis, trisódico Products, Inc. infección por VIH, otros CMV 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Infección por VIH, Tech (Houston, TX) SIDA, pre-SIDA Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa ) Saquinavir Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA (inhibidor de proteasa) Estavudina; d4T Bristol-Myers Infección por VIH, Didehidrodeoxi- Squibb SIDA, pre-SIDA timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome HSV genital e infección por CMV Virazole Ribavir Viratek/ICN (Costa VIH positivo Mesa, CA) asintomático, LAS, pre-SIDA VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, pre-SIDA, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Tenofovir sal de Gilead Infección por VIH, diisoproxil SIDA, (inhibidor fumarato (Viread®) de transcriptasa inversa) Combivir® GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Succinato de GSK Infección por VIH, Abacavir (o SIDA, (inhibidor Ziagen®) de transcriptasa inversa) FuzeorT (o T- Roche/Trimeris Infección por VIH, SIDA, inhibidor de fusión viral AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Acemannan Carrington Labs, SIDA, pre-SIDA Inc. (Irving, TX) CL246, 738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Lederle Labs Kaposi EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki Immuno PHARM Bloquea la fusión de VIH con las células CD4+ Gamma Interferon Genentech Pre-SIDA, en combinación con TNF Factor estimulante Genetics Institute SIDA de colonias de Sandoz macrófago granulocito 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Factor estimulante Hoeschst-Roussel SIDA de colonias de Immunex macrófago granulocito Factor estimulante Schering-Plough SIDA, en de colonias de combinación con macrófago AZT granulocito Inmunoestimulante Rorer VIH seropositivo de partícula núcleo de VIH IL-2 Interleucina- Cetus SIDA, en 2 combinación con AZT IL-2 Interleucina- Hoffman-LaRoche SIDA, pre-SIDA, 2 Immunex HIV, en combinación con AZT IL-2 Interleucina- Chiron SIDA, aumento en 2 (aldeslukin) el recuento de células CD4 Globulina inmune Cutter Biological SIDA pediátrico, intravenosa (Berkeley, CA) en combinación con (humana) AZT IMREG-1 Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, pre-SIDA, PGL IMREG-2 Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, pre-SIDA, PGL Imutiol Merieux Institute SIDA, pre-SIDA dietilditio carbamato Alfa-2 Interferón Schering Plough sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Metionina- TNI Pharmaceutical SIDA, pre-SIDA Encefaliña (Chicago, IL) MTP-PE Muramil- Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Tripéptido Factor estimulante Amgen SIDA, en de colonias de combinación con granulocito AZT Remune Immune Response Inmunoterapéutico Cor . rCD4 Genentech SIDA, pre-SIDA CD4-IgG humano recombinante soluble Híbridos de rCD4- SIDA, pre-SIDA IgG CD4 humano Biogen SIDA, pre-SIDA recombinante soluble Interferon Alfa 2a Hoffmnan-LaRoche Sarcoma de Kaposi, SIDA, pre-SIDA, en combinación con AZT SK&F1-6528 Smith Kline Infección por VIH Soluble Timopentin Immunobiology Infección por VIH Research Institute (Annandale, NJ) Factor de necrosis Genentech Pre-SIDA, en oncogénica (TNF) combinación con gamma Interferon AK602 Kumamoto Infección por VIH University Japan (inhibidor de entrada y fusión) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Alovudina Medivir, UK Ltd. Infección por VIH ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa ) Amdoxovir RFS Pharma, LLC Tratamiento de infecciones por VIH y VHB (inhibidor nucleosidico de trasncriptasa inversa) AMD070 AnorMED, Inc. Infección por VIH (inhibidor de entrada y fusión) Atazanavir Bristol-My Infección por VIH (Reyataz ) Squibb (inhibidor de proteasa) AVX754 Avexa Ltd. Infección por VIH (apricitabina) (inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa) Bevirimat Panacos Infección por VIH Pharmaceuticals (inhibidor de maduración) BI-201 Biolnvent Infección por VIH (terapia génica, bloquea el gen tat de VIH) . BMS-378806 Bristol - Myers Infección por VIH Squibb (inhibidor de entrada) BMS-488043 Bristol - Myers Infección por VIH Squibb (inhibidor de entrada y fusión) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico BMS-707035 Bristol - Myers Infección por VIH Squibb (inhibidor de integrasa) C31G Cellegy Infección por VIH Pharmaceuticals , y otras Inc enfermedades de transmisión sexual (ETS) Carbopol 974P ReProtect, LLC Transmisión sexual de VIH Calanolida A Sarawak MediChem Infección por VIH Pharmaceuticals , (inhibidor no Inc . nucleosidico de transcriptasa inversa) Carragenina FMC Biopolymer Microbicida contra VIH Sulfato de Polydex Prevención de celulosa Pharmaceuticals , infecciones por Ltd. VIH y otras enfermedades de transmisión sexual Cyanovirin-N Cellegy Prevención de Pharmaceuticals , infecciones con Inc . VIH por transmisión sexiual Darunavir Tibotec Infección por VIH (coadministrado con ritonavir) Delavirdina Pfizer Infección por VIH (inhibidor no nucleosidico de transcriptasa inversa) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Sulfato de Ueno Fine Prevención de dextrano Chemicals transmisión de VIH Industry, Ltd. Didanosina (Videx, Bristol - Myers Infección por VIH Videx EC) Squibb ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa ) Efavirenz Bristol Myers Infección por VIH Squibb (inhibidor no nucleosidico de transcriptasa inversa ) Elvucitabina Achillion Infección por VIH Pharmaceuticals ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa) Emtricitabina Gilead Sciences Infección por VIH ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa) Fosamprena ir GlaxoSmithKline Infección por VIH (Lexiva ) (inhibidor de proteasa) Tidoxil Fozivudina Heidelberg Pharma Infección por VIH (inhibidor de entrada y fusión) GS 9137 Gilead Sciences Infección por VIH (inhibidor de integrasa) GSK-873, 140 GlaxoSmithKline Infección por VIH (aplaviroc) (inhibidor de entrada y fusión) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico GSK-364735 GlaxoSmithKline Infección por VIH ( inhibidor · de integrasa) GW640385 GlaxoSmithKline Infección por VIH (brecanavir ) (inhibidor de proteasa) HG0004 Human Genome Infección por VIH Sciences (inhibidor de entrada y fusión) HGTV43 Enzo Therapeutics Infección por VIH ( fármaco antisentido) Hidroxietil Union Carbide Prevención de celulosa transmisión de VIH INCB9471 Incyte Corporation Infección por VIH (inhibidor de entrada y fusión) KP-1461 Koronis Infección por VIH Pharmaceuticals (inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa) Lopinavir Abbott Infección por VIH Laboratories (inhibidor de proteasa) Mifepristona Viral Genomix Infección por VIH (VGX410, RU486) (terapia génica, interfiere con vpr) MK-0518 Merck Infección por VIH (inhibidor de integrasa ) PA-457 (bevirimat) Panacos Tratamiento de VIH Pharmaceuticals, (inhibidor de Inc . maduración) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Poli (I) -Poli (C12U) Hemispherx Modificadores de (Ampligen) Biopharma, Inc. respuesta biológica PPL-100 Merck Infección por VIH (inhibidor de proteasa) PRO 140 Progenies Infección por VIH Pharmaceuticals , (inhibidor de Inc . entrada y fusión) PRO 542 Progenies Infección por VIH Pharmaceuticals , (inhibidor de Inc . entrada y fusión) PRO 2000 Indevus Microbicida Pharmaceuticals, Inc . Racivir Pharmasset, Inc. Infección por VIH ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa ) SCH-D (vicriviroc) Schering - Plough Infección por VIH Corp (inhibidor de entrada y fusión) SP01A Samaritan Infección por VIH Pharmaceuticals (inhibidor de entrada y fusión) SPL7013 Starpharma Microbicida TAK-652 Takeda Infección por VIH (inhibidor de entrada y fusión) Tipranavir Boehringer Infección por VIH (Aptivus ) Ingelheim (inhibidor de Pharmaceuticals proteasa ) TNX-355 Tanox, Inc. Infección por VIH (inhibidor de entrada y fusión) 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico TMC 125 Tibotec Infección por VIH (etravirina) (inhibidor no nucleosidico de transcriptasa inversa ) UC-781 Cellegy Microbicida Pharmaceuticals, Inc UK-427, 857 Pfizer Infección por VIH (Maraviroc) (inhibidor de entrada y fusión) Ácido valproico Abbott Tratamiento de ataques convulsivos en infección por VIH VRX496 VIRxSYS Terapia génica Zalcitabina Roche Infección por VIH (Hivid) ( inhibidor nucleosidico de transcriptasa inversa ) Valganciclovir Roche Antiviral (Valcyte) (retinitis por CMV en SIDA) Clindamicina con Pharmacia Upjohn Neumonía por primaquina Pneumocistis Fluconazol Pfizer Meningitis por criptococo, candidiasis Pastilla de Squibb Corp. Prevención de nistatina candidiasis oral Ornidil errell Dow Neumonía por Eflornitina Pneumocistis Isetionato de LyphoMed Tratamiento de pentamidina (IM e (Rosemont, IL) neumonía por IV) Pneumocistis 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento de neumonía por Pneumocistis Isetionato de Fisons Corporation Profilaxis de pentamidina neumonía por Pneumocistis Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea por Cryptospora Intraconazol- Janssen Pharm Histoplasmosis ; R51211 meningitis por criptococos Trimetrexato Warner-Lambert Neumonía por Pneumocistis Daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetina Ortho Pharm. Corp. Anemia grave recombinante asociada con humana terapia con AZT Hormona del Serono Deterioro crecimiento humana relacionado con el recombinante SIDA, caquexia.

Acetato de Bristol-Myers Tratamiento de megestrol Squibb anorexia asociado con el SIDA Testosterona Alza, Smith Kline Deterioro relacionado con el SIDA Nutrición entérica Norwich Eaton Diarrea y total Pharmaceuticals malaabsorción en SIDA Aldesleucina Chiron Corp Modificadores de ( Proleukin) respuesta biológica 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Anfotericina B Pfizer, Bristol Antimicótico (Abelecet , Squibb - Myers AmBisome, Anfocin, Anfotee, Fungizone) Azitromicina Pfizer Antibacteriano ( Zithromax) antibiótico Hidroxiapatita de Bioform Medical, Rellenador cutáneo calcio (Radiesse) Inc . Doxorubicina Ortho Biotech, Antineoplásico ( liposomal ) Alza Corporation (Doxil) Dronabinol Unimed Antiemético (Marinol ) Pharmaceuticals, Inc . Entecavir Bristol-Myers Antiviral (Baraclude) Squibb Epoetina alfa Ortho Biotech Anemia (Epogen, Procrit) Etopósido Pfizer, Bristol- Antineoplásico (Etopophos (sal de Myers Squibb fosfato) , Toposar, VePesid) Fluconazol Pfizer Antimicótico ( Diflucan) Inferieron alfa-2 Roche, Schering- Modificadores de (Intron A (2b) , Plough respuesta Roferon-A (2a) biológica Isoniacida Sandoz, Hoffmann Antimicobacteriano (Nydrazid) La-Roche Itraconazol Ortho Biotech, Antimicótico ( Sporanox) Janssen Pharmaceutica Megestrol (Megace, Bristol - Myers Contra la caquexia Megace ES) Squibb 52-579 Nombre del fármaco Fabricante Uso terapéutico Paclitaxel (Onxol, Bristol - Myers Antineoplásico Taxol) Squibb, IVAX Pharmaceuticals Peginterferón Roche, Schering- Antiviral alfa-2 (PEG-Intron Plough (2b) , Pegasys (2a) ) Pentamidina American Antiprotozoico (Nebupent ) Pharmaceutical Partners, Fujisawa Health Care, Inc. Ácido poli-L- Dermik Rellenador cutáneo láctico (Sculptra) Laboratories Rifabutina Pharmacia Antimicobacteriano (Mycobutin) Corporation Rifampina Aventis Antimicobacteriano (Rifadin, Pharmaceuticals Rimactane ) Somatropina Pharmacia Hormona humana del Corporation, crecimiento Serono Inc sintética Sulfametoxazol/ Alpha care Inc, Antibacteriano Trimetoprim omen First Health (Bactrim, Septra) Care, King (Serostim) Pharmaceuticals Testosterona Pfizer Inc, Unimed Andrógenos (Androderm, Pharmaceuticals, Androgel, Depo- Inc . , Alza Testosterona) Corporation, Watson Laboratories Trimetrexato United States Antiprotozoico (Neutrexin) Bioscience Inc, Medimmune, Inc. 52-579 Las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales del SIDA (que incluyen antivirales basados en anti-VIH-integrasa) , otros antivirales, inmunomoduladores, anti-infecciosos, antibióticos, vacunas, otros agentes terapéuticos no están limitados a la lista en la tabla anterior, pero incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento contra la infección por VIH o para el tratamiento del SIDA o pre-SIDA (ARC) . Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de proteasa (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, y otros), un inhibidor de la transcriptasa inversa [nucléosido (por ejemplo, AZT, 3TC, ddC, ddl, d4T, abacavir y otros, y/o no nucleósidos (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, y otros), o alguna combinación de dos o más de estos inhibidores (ver Tabla anterior). Unos pocos ejemplos representativos de patentes relevantes que citan combinaciones son: EPO 0,484,071, U.S. 5,413,999, O 9962513. En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar separadamente o administrarse concurrentemente. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente a, o posterior a la administración de 52-579 otro(s) agente (s) . Las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales del SIDA (como se describe anteriormente y como se establece de otro modo y se describe más adelante en la presente, otros antivirales, inmunomoduladores, anti-infecciosos, antibióticos, vacunas, otros agentes terapéuticos no están limitados a la lista en la Tabla anterior, pero incluye, en principio, cualquier combinación con alguna composición farmacéutica útil para el tratamiento contra la infección por VIH o para el tratamiento del SIDA o pre-SIDA (ARC) . Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de proteasa (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir entre otros), un inhibidor de la transcriptasa inversa [nucléosido (por ejemplo, AZT, 3TC, ddC, ddl, d4T, abacavir y otros, y/o no nucléosidos (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, y otros), o alguna combinación de dos o más de estos inhibidores (ver Tabla anterior) . Unos pocos ejemplos representativos de patentes relevantes que citan combinaciones son: EPO 0,484,071, U.S. 5,413,999, WO 9962513. En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos, por ejemplo como se describe más adelante en la presente, se pueden 52-579 administrar separadamente o administrarse concurrentemente en cantidad eficaz. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente a, o posterior a la administración de otro(s) agente (s). Los siguientes ejemplos de fármacos o agentes bioactivos eficaces contra el VIH o que tienen beneficios cuando se utilizan en el tratamiento del VIH o indicaciones/condiciones secundarias del VIH, incluyen SIDA/pre-SIDA (ARC) y condiciones secundarias o estados de enfermedad tales como sarcoma de Kaposi, infecciones por el virus de la hepatitis B, etc., que pueden combinarse con compuestos de acuerdo a la presente invención en la provisión de composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de infecciones por VIH o sus condiciones o estados de enfermedad secundarios. Cuando se incluyen en las composiciones farmacéuticas o métodos de tratamiento, estos fármacos o agentes bioactivos se incluyen en cantidades eficaces para resolver la condición o estado de enfermedad para el cual se han administrado los compuestos. · (-) -ß-Dioxolan-G; DXG; • (-) -ß-Arctigenin; Arctigenin; • (-) -Carbovir; (-)-C-D4G; (-) -Carbovir; • (-) -ß-?-2, 6-Diaminopurina dioxolano; Amdoxovir; DAPD; APD · (+) -2 ' -Deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tiocitidina; dOTC (+) 52-579 • (+) -2 ' -Deoxi-3 ' -oxa-41 -tio-5-fluorocitidina ; dOTFC (+) • (+/-) -Ciclobut-G; A-69992; (+/-) -Lobucavir; C-Oxt-G; Ciclobut-G; C-Oxetanocin-G • (R) -2QuinCOAsnPhe [CH0HCH2 ] PipCONHtBu • (R) -3, 6-Diamino-N- (aminometil) hexanamida; Bellenamina • (R)-PMPA; (R) -9- ( 2-Fosfonilmetoxipropil ) adenina; PMPA-(R); Tenofovir • (R) -PMPDAP; PMPDAP- (R) • (S)-P PA; (S)-9-(2-Fosfonilmetoxipropil) adenina; PMPA (S) • (S) -9- (2-Fosfonilmetoxipropil ) adenina; (S)-PMPA • a-???; R89439; Loviride • derivado de a-???; R87232 • derivado de a-???; R88703 · enantiómero a-???; R90385 • a-L-AZT; ???-a-L • a-L-DXC; a-L-Dioxalano-C; DXC-a-L- • a-L-FTC; FTC- -L- • Mmetil éster de a-monofluorometildehidro-ornitina; MFMOME • 1, 1 ' -Azobisformamida; ADA; Azodicarbonamida • 1, ( ll-Octilamino-10-hidroxiundecil ) -3, 7-dimetilxantina; CT-2576 • 1- (2 ' , 3 ' -Dideoxi-2 ' -fluoro-p-D-treo-pentofuranosil ) citosina; Ro 31-6840 • 1- (2 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-eritro-pentofuranosil ) timina; 2 ' FddT • 1- (20HPr ) -4-sustituido-piperazina, derivado tienil carbamato • 1- (20HPr ) -4-sustituido-piperazina, derivado tienil carbamato • 1- (20HPr) -4-sustituido-piperazina, derivado tienil carbamato • 1- (20HPr) -4-sustituido-piperazina, derivado tienil carbamato • 1- [ (2-Hidroxietoxi)metil] -6- (3-metilfenil) tio) timina; HEPT-M • 1- [ (2-Hidroxietoxi)metil] -6- (feniltio) -2-tio) timina; HEPT-S • 1- [ (2-Hidroxietoxi)metil] -6- (feniltio) timina; HEPT • 1-Deoxinoj irimicina; Deoxinoj irimicina • 141 W94; VX-478; Amprenavir; Agenerase®; Aprobado • 1592U89 Succinato; Abacavir Succinato; Ziagen(® Aprobado • 1-Amino oxietilamina; AEA • Ácido l-metoxioxalil-3, 5-dicafeolquinico; 1-MO-3,5-DCQA; derivado de ácido dicafeolquinico . • Derivado de 10H-2 (Cbz-Tle) 3PhPr [ 14 ] paraciclofano • Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [ 13 ] metaciclofano · Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [13] paraciclofano • Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [ 14 ] paraciclofano • Derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [ 17 ] paraciclofano • Derivado de 12-Deoxiforbol-13- ( 3E, 5E-decadienoato) ; Phorbol • 16-alfa-Bromoepiandrosterona; Epi-Br; Inactivin; HE 2000; HE2000; PPB2; Derivado de DHEA. · ?-ß-D-arabinofuranosil-5- (2-bromovinil) uracil; BV-ara-U; BVaraü; BV ara-U; Sorivudina; SQ-32756; Bravavir; Brovavir; Usevir; YN-72; Bromovinil araU; BVAU · 2 ' , 3 ' -Didehidro-3 ' -deoxicitidina; D4C • 2 ' , 3 ' -Dideoxididehidroguanosina; D4G • 21 , 3 ' -Didehidro-3 ' -deoxitimidina ; D4T; Estavudina; Zerit® Aprobado • 2 ' , 3 ' -Dideoxi-3 ' -fluoro-4-tiotimidina; 3'-F-4-tio-ddT • 2 ' , 3 ' -Dideoxi-3 ' -fluoro-5-bromouridina ; FddBrU • 2 ', 3 ' -Dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorocitidina; 3'- F-5-Cl-ddC · 2 ', 3 ' -Dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorouridina; 935U83; 5-Cloro-2 ', 3 ' -dideoxi-3 ' -fluorouridina ; FddClU; Raluridina • 2 ' , 3 ' -Dideoxi-5-etilcitidina; 5-Et-ddC • 21 , 31 -Dideoxiadenosina; D2A; ddAdo; ddA · 21 , 31 -Dideoxididehidroadenosina; d4A • 2 ' , 3 ' -Dideoxiguanosina; D2G; ddG • 2 ', 3 ' -Dideoxi-3 ' -hidroximetil citidina; 3'-Hidroximetil-ddC; BEA-005 • 2,5' -Anhidro-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina ; AZU-2, 5 ' -anhidro • 2, 5 ' -Anhidro-3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina; AZT-2,5' -anhidro • 2 ' , 5'diSilySpiroT; TSAO-T • 2 ' , 5'diSilySpiroT; TSAO-meA3T · 2 , 6-Diamino-2 ' , 3 ' -dideoxipurina-9- 52-579 ribofuranosida; ddDAPR; DAPDDR; 2 , 6-Diamino-ddP • 2 , 6-Diaminopurina-2 ' , 3 ' -dideoxididehidroribosido; ddeDAPR • 2, 6-Diaminopurina-3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxirribosido; 3 ' -F-ddDAPR • Derivado de 2-Aminobenzilestatina Valyl Cbz; derivado de estatina • 2-Glicina amida-5-clorofenil 2-pirril cetona; GCPK · [2-PiridCH2NCH3CO-Val-NHCH (Bz) ] CHOHCHOH; A- 77003 • 2 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; 9-(2'-Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-B-D-eritropentafuranosil ) adenina; 2 ' -N3ddA · 2 ' -FddA(B-D-treo) ; F-ddA; 2 ' -F-dd-ara-A; 9- (2 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-B-D-treop'entafuranosil ) adenina; Lodensina • 2'-N3ddA (ß-D-treo) ; 9- (2 ' -Azido-2 \ 3 ' -dideoxi-p-treopentafuranosil ) adenina · 2-NaphCOAsnPhe [CHOHCH2] Pro-OtBu • 2-Nitrofenilfenilsulfona; NPPS 3- ( 3-Oxo-1-propeni1 ) -3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina; 3- ( 3-Oxo-1-propeni1 ) AZT Derivado de 3- ( Fenilsulfonil ) -indol ; L- 52-579 737, 126 • 3,5-DCQA; ácido 3 , 5-dicafeoilquínico ; ácido dicafeoilquinico • 3 ' -Azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-[ (cianometil) oxi] uridina; 3 ' -N3-5-Cianometiloxi-ddU • 31 -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-aminouridina; 3'-N3-5-NH2-ddU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-aza-6-deazauridina; anáogo C de 3'-N3-ddU · 3 ' -Azido-21 , 31 -dideoxi-5-bromouridina; 3'- N3-5-Br-ddU; AZddBrU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-clorocitidina; 3'- • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-dimetilaminouridina; 3 ' -N3-5-N e2-ddU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etiluridina; 3'-N3-5-EtddU; CS-85; AZddEtU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina; 3'- N3-5-F-ddC · 31 -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorouridina; AZddFU • 3 ' -Azido-21 , 3 ' -dideoxi-5-hidroxiuridina; 3'-N3-5-OH-ddU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina; 3'-N3-5-I-ddU; AZddIU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-metilaminouridina; 3 ' -N3-5-NHMe-ddU • 31 -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-metilcitidina ; CS-92; 3 ' -N3-5-Me-ddC · 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-tiocianatouridina ; 3 ' -N3-5-SCN-ddU • 31 -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-trifluorometiluridina; 31 -N3-5-CF3-ddU • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; CS-91; 3'-N3-ddC • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina ; AZG; 3'- N3ddG • 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-5-dimetilcitidina; 3 ' -N3-N4-5-di e-ddC · 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-OH-5-metilcitidina; 3 ' -N3-N4-OH-5-Me-ddC • 3 ' -Azido-21 , 3 ' -dideoxiuridina; CS-87; 3'-N3ddU; AZdU; Uravidina • 31 -Azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina; 3'AZ-6AzaT · Ácido 3 ' -Azido-3 ' -deoxitimidilil- (5 5 ') - 2 ' , 3 ' -Dideoxi-5 ' -adenilico ; AZT-P-ddA • Ácido 3 ' -Azido-3 ' -deoxitimidilil- (5 ', 5 ') -21 , 3 ' -dideoxi-5 ' -adenilico, 2-cianoetil éster; AZT- P(CyE)-ddA · Ácido 3 ' -Azido-3 ' -deoxitimidilil- (5 ', 5 ') - 2 ' , 3 ' -dideoxi-51 -inosinico; AZT-P-ddl • 3 ' -Azido-3 ' -deoxitimidina-51 -(butilmetoxivalinil) fosfato; 5 'MeOValP03 (Bu) AZT • 3 ' -Azido-5-cloro-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina ; AzddClUrd; AzddClU • 3 ' -Deoxitimidina; ddT • 3'-FddA (ß-D-Eritro) ; 9 ( 3 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi- -D-eritropentafuranosil ) adenina • 3'-FddC; 3 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina • 3'-FddG; 3 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina • 3'-FddT; Alovudina; FddT; FddThD; 3'-FLT; FLT • 3'-FddU; 3 ' -Fluoro-2 ', 3 ' -dideoxiuridina • 3 ' -Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina ; FddlU • 3'-N3-ddA; 9- ( 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -Dideoxi- -D-eritropentafuranosil ) adenina • 3TC; Lamivudina; Epivir® Aprobado; • Lamivudina y Zidovudina; Combivir® 3TC & AZT; Aprobado • 4 ' -Acetoamidofenil-4-guadinobenzoato; AGB • 4'-Az-3'-dT; 4 ' -Azido-3 ' -deoxitimidina • 4'-Az-5CldU; 4 ' -Azido-5-cloro-deoxiuridina • 4'-AzdA; 4 ' -Azido-21 -deoxiadenosina • 4'-AzdC; 4 ' -Azido-2 ' -deoxicitidina • 4'-AzdG; 4 ' -Azido-21 -deoxiguanosina • 4 ' -Azdl ; 4 ' -Azido-2 ' -deoxiinosina • 4'-AzdU; 4 ' -Azido-21 -deoxiuridina • 4 ' -Azido-2 ' -deoxi- -D-eritro-pentofuranosil-5-metil-2, 4-dioxopirimidina; 4 ' -Azidotimidina • 4 ' -Cianotimidina; 4 ' -CN-T • 4-Metil-5- (pirazinil) -3H-1, 2-ditiol-3-tiona; Oltipraz • 5 ' - [ (1, 4-dihidro-l-metil-3-piridinilcarbonil) oxi] -31 -azido-2 ' , 3 ' -deoxitimidina; DP-AZT; HP-AZT; Profármaco AZT; AZT-DHP • 51 - [ [ (Z) -4-amino-2-butenil] metilamino] -51 -deoxiadenosina; MDL 73811 • 5 ' -Alquilglicósido-carbonato de 3'-azido-3'-deoxi-timidina; AcNHGlc-hexil-C03 AZT • 5C13PhS-2lndolCONH2 • 5-Fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; 5-F-ddC · 5-Metil-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiisocitidina; MeAZddlsoC • 6-O-Butanoilcastanospermina ; BuCast; MDL 28,574; Celgosivir • 6-Cloro-9- (2, 3-dideoxi- -D- 52-579 gliceropentofuranosil) -9H-purina; D2C1P; 6-Cloro-ddP ; CPDDR; 6Cl-ddP • 6-Dimetilaminopurina-2 ' , 3 ' -dideoxirribósido; ?-6-dimetilddA; DMAPDDR • 7-Cloro-N-metil-5- ( lH-pirrol-2-il ) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina; Ro 24-7429 • 7-Cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (H) -ona; Ro 5-3335 • 8-Cloro-TIBO; Tivirapina; R86183 • 9- (2, 3-Dideoxi- -D-ribofuranosil ) -6- (metiltio) purina; D2SMeP • 9- [Bis (OHMe) cBu] A; A-69463; Ciclobutil-A; Ciclobut-A; C-oxetanocina A A-76890 A-77212 A-80987; derivado de Ritonavir. A-81525; derivado de Ritonavir. A-83962; derivado de Ritonavir. A-98881; derivado de urea azaciclica. AA; ácido L-ascórbico ; ascorbato de calcio AAP-BHAP; U-104489; PNU-104489 52-579 • Abacavir y Lamivudina y Zidovudina; Trizivir® ABC & (-)-3TC & AZT • ABT-378; Lopinavir; Componente de Kaletra; Aluviran® · ABT-378 & ABT-538; Kaletra®; Lopinavir y Ritonavir; Aluviran® y Norvir® • ABT-538; Norvir®; Ritonavir; Componente de Kaletra; Aprobado • Acemannan · Adefovir; PMEA; GS-0393 • Adefovir dipivoxil; BisPom PMEA; GS-840; Preveon® • AG-1343; Viracept®; Nelfinavir; Aprobado • AG1350; LY316957; análogo de Nelfinavir-octahidro-tienopiridina • análogo de AHPBA; R-87366 • Ácido alfa-lipoico; ácido ot-lipoico; ácido tioctico • ALX40-4C · AMD3100; JM3100 • Amprenavir fosfato; VX-175; GW433908; GW433908A (*Sal de sodio*); G 433908G (*Sal de calcio*); Fosamprenavir • Ancer 20; Z-100 · Fosforotioato 25-mer antisentido; GEM91 52-579 • Atazanavir; CGP-73547; BMS-232632 ; BMS 232632; Zrivada; Latazanavir; Reyataz® • Atevirdina; U-87201E; derivado de BHAP • Ácido aurintricarboxilico; Dupont ATA; Dupont DA639; SD-095345; ATA • AY 9944; diclorhidrato de trans-1, 4-Bis (2-diclorobencilaminoetil ) ciclohexano • AZT; Zidovudina; Azidotimidina ; Retrovir® • AZT-P03 (CH3) -AZT; 0, 0 ' -Bis ( 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidin-5 ' -il ) metilfosfonato • Baicalin; TJN-151 • Ácido betulinico; Mairin • Ácido betulinico, 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinato) • Derivado de BHAP • Derivado de BHAP • Derivado de BHAP • Derivado de BHAP · Derivado de BHAP • Derivado de BHAP; Rescriptor®; Delavirdina; U-90152 • Derivado de BHAP; U-88204E • BI-RG-587; Nevirapina; Viramune® Aprobado · BILA 1906 BS 52-579 • BILA 2011 BS; Palinavir • BILA 2185 BS • Bis (2-nitrofenil) sulfona; Bis (2N02Ph) S02 ; NSC633001 · bis-ValHOEt-N2aza-péptido isóstero; CGP 53820 • bis-ValHOEt-N2aza-péptido isóstero; análogo de CGP 53820 • B S-186318 · BocPhe [CHOH (CH2) 3CH=CHPhCO] IleAMBI; L- 687, 908 • BzOCValPhe [diCHOH (RR) ] PheValBzOC • BzOCValPhe [diCHOH (SS) ] PheValBzOC · Derivado de C2-Sym amida fosfinica (HOECHST AG) • Calanolida A; NSC675451 • Calanolida B • Capravirina; S-1153 · Castanospermina • CbzAF (CHOHCH2 ) AVVOMe • Cbz-Asn-Apns-Pro-NH-tBu; KNI-102 • CGP 61755; Lasinavir • CGP 64222 · CNI-H0294 52-579 • Coactinon; I-EBU; derivado de HEPT; MKC-442; Emivirina • Conocurvona; NSC650891 • Coviracil; (-)FTC; ( - ) -2 ' , 3 * -Dideoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina ; Emtricitabina; Emtriva • C-Oxetanocin-G; A-69992; (+-) Lobucavir; C-Oxt-G; Ciclobut-G; (+-) Ciclobut-G • Crixivan®; Indinavir; MK639; L-735,524; Aprobado • Sulfato de Curdlan • CV-N; Cianovirin-N • Urea amida cíclica; SD146 • Ciclosporina A; Sandimmune® • [Me-Ile-4] Ciclosporina A; SDZ NIM 811 • D4A (L) ; L-2 3 ' -Didehidro-2 3 ' -dideoxiadenosina • D4FC; D-D4FC; 2 ', 3 ' -Didehidro-2 \ 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina; DPC 817 • D4FC (L) ; L-2 3 ' -Didehidro-2 ', 3 * -dideoxi-5-fluorocitidina • D4G (L) ; L-2 3 ' -Didehidro-2 3 ' -dideoxiguanosina • D4I (L); L-2 ', 3 ' -Didehidro-2 3 ' -dideoxiinosina 52-579 • DABO • ddC; Dideoxicitidina; Zalcitabina; Hivid® • ddl; Dideoxiinosina ; Didanosina; Videx • Dehidroepiandrosterona; DHEA; Prasterona; Dehidroisoandrosterona; EL-10 • Sulfato de Dextrano • Ester del ácido deicaféico; ácido L-quirórico • DMP-266; Sustiva®; Efavirenz; Aprobado · DMP-323; XM-323 • DMP-450 • Docosanol; n-Docosanol • dOTC (-); (-) -2 ' -Deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tiocitidina • dOTFC (-); (-) -2 ' -Deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina • DP-178; Pentafusida; T-20; GP41 127-162 AA; Enfuvirtide; Fuzeon® • E-BPTU; derivado de HEPT; NSC 648400 · E-EBU; derivado de HEPT; derivado de MKC-442 • E-EBU-dM; derivado de HEPT; derivado de MKC-442 • E-EPSeU; derivado de HEPT; derivado de MKC-442 · E-EPU; derivado de HEPT; derivado de MKC-442 52-579 • Ebselen • Etopósido • Derivado de epoxi esteroide; (4a, 5a, 17ß) -17-Hidroxi-3-oxo-4 , 5-epoxiandrostano-2-carboxamida · Eulicin • Fenalamida Al; Phenalamida Al; Stipiamida • Fleephilone • Derivado de fluoroquinolona ; K- 12 · Fortovase®; Invirase®; Saquinavir; Ro31-8959; Aprobado • Foscarnet; ácido fosfonofórmico; Foscavir; • FPMDAP; • FP PA · FPMPG • GPGRAF Octomer; SPC3 • Anti-gag RNA Ribozima B tipo cabeza de martillo · Harzifilona • HBY 097; derivado de Quinoxalina • Derivado de HEPT; derivado de MKC-442 • Derivado de HEPT; derivado de MKC-442 • HOCH2CH2 isóstero; derivado de tienoiyridCON tienil uretano 52-579 • HOCH2CH2 isóstero; derivado de TienopiridCON tienil uretano • HOCH2CH2 isóstero; derivado de TienopiridCON tienil uretano · HOCH2CH2 isóstero; derivado de TienopiridCON tienil uretano • HOCH2CH2 isóstero; derivado de TienopiridCON tienil uretano • HOCH2CH2 isóstero; derivado de TienopiridCON tienil uretano; LY326188 • HPMPA • HPMPDAP • HU; Hidroxiurea; Hidrea • Hidroxocobalamin · Hipericin • Ingenol 3 , 5 , 20-triacetato ; ITA; RD3-2118 • Derivado de Ingenol; RD4-2138 • Inophyllum B · Inophyllum P • iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu; KNI-272 • Análogo de IsoquinCON furanil uretano • Análogo de IsoquinCON tienil uretano • Análogo de IsoquinCON tienil uretano 52-579 • KNI-154; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu • KNI-174; Noa-Asn-Apns-Dmt-NH-tBu • KNI-227; Qoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu · L-685,434 • Derivado de L-685, 434-6-hidroxi • Derivado de L-685, 434-OEtMorph; L-689,502 • L-685, 434-OEtNMe2 • Derivado de L-685, 434-OPrMorph · L-697,593; derivado de 2-Piridinona • L-697,639; derivado de 2-Piridinona . • L-697,661; derivado de 2-Piridinona • L-FddC; -L-5F-ddC • Lamivudina y Zidovudina; Combivir® 3TC y AZT; Aprobado • LY289612 • Análogo de LY289612 • Análogo de LY289612 • LY-300046-HC1; derivado de PETT; Trovirdina · LY314163; derivado de Saquinavir/Nelfinavir • LY-73497; N- ( 2-fenetil ) - ' - ( 2-tiazolil) tiourea; PETT • MAP; Metil acetilénico putrescina • Michellamina A; NSC650898 52-579 • Michellamina B; NSC649324 • Michellamina F • ?-6-Et-ddA; N-Etil-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina • ?-6-Metil ddA; N6-Metil-2 ' , 3 ' dideoxiadenosina • Polímero de naftalen 2-sulfonato; PRO 2000 • Análogo de nelfinavir-octahidro tienopiridina • Nonoxinol 9 • NSC625487; Tiazolobenzimidazol ; TBZ Derivado de oxathiin; UC-38 Derivado de oxathiin; UC-84 P9941 Penicilina Et(NH)2 diméro sim Penicilina G, derivado de E (NH) 2 Penicilina, análogo de 2-Isoquin-OHPrNH2 Penicilina, análogo de 2-Isoquin-OHPrNH2 Pentosan Sulfato; Elmiron; SP54; Xilan PETT Cl, derivado de F Derivado de PETT Derivado de PETT 52-579 Derivado de PETT Derivado de PETT Phenoxan Derivado de Phorbol; Prostratina Ácido platánico PMEDAP PMEG PMEHx; PMEI PMEMAP 10 P ET PNU-140690; U-140690; Tipranavir Derivado de piridinona Derivado de piridinona 15 Derivado de quinoxalin-2-tiona; S-2720 R14458; derivado de TIBO R82150; derivado de TIBO R82913; derivado de TIBO 20 Resobeno Ribavirin; Virazol Derivado de Ro 31-8959-bis Derivado de Saquinavir/Nelfinavir 25 Derivado de Saquinavir/Nelfinavir 52-579 SB-205569; análogo de Val-Phe-Phe-HOCH2CH2 isóstero SC-52151; Telinavir SDZ PRI 053 Suramin sódico T22 Talidomida Tiangazol; (-) -Tiangazol Tiazoloisoindol-5-ona Derivado de tiazoloisoindol-5-ona . Tle-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina Tle-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina UC-781 Val-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina Val-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina Val-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina Val-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado 52-579 de estatina • Val-Val-Sta, derivado de 5PhBuCOOH; derivado de estatina • VB-11,328 · Viread®; Tenofovir Disoproxil Enseguida se presenta una lista alternativa de fármacos y/o agentes bioactivos útiles en el tratamiento de infecciones por VIH, o condiciones o estados de enfermedad que son secundarios a las infecciones por VIH. Uno o varios de estos agentes se pueden utilizar en combinación (coadministrados) con al menos un agente anti-VIH diceto-ácido como se describe de otro modo en la presente para tratar el VIH o una de sus condiciones o estados de enfermedad secundarios, que incluyen SIDA/pre-SIDA (ARC) , sarcoma de Kaposi, infecciones por el virus de la hepatitis B, otras infecciones microbianas (tal como tuberculosis) , etc. Cuando se utilicen, estos compuestos también se incluyen en cantidades eficaces. Estos incluyen: ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754 (apricitabina) ; AZT; Abacavir; Abacavir/ Lamivudina/Zidovudina; Sulfato de Abacavir; Sulfato de Abacavir/Lamivudina; Abacavir/Lamivudina ; Abelecet; Aciclovir; Adefovir dipivoxil; Adriamicina; Agenerasa; Aldesleucina; Alovudina; Aluvia; AmBisome; Amdoxovir; Anfocin; Anfotec; Anfotericina B; Ampligen; Amprenavir; 52-579 Androderm; Androgel; Apricitabina ; Aptivus; Atazanavir; Atripla; Azitromicina; BMS-378806; BMS-488043; Bactrim; Baraclude; Bevirimat; Biaxin; Brecanavir; BufferGel; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; Calanolida A; hidroxilapatita de calcio; Carbopol 974P; Caragenina; Carraguard; Sulfato de celulosa; Claritromicina; Combivir; Copegus; Cotrimoxazol ; Crixivan; Cianovirin-N; Cytovene; DAPD; DLV; DS; Darunavir; Delavirdina; Depo-Testosterona ; Sulfato de dextrano; Didanosina; Diflucan; Doxil; Doxorubicina (liposomal) ; Dronabinol; EFV; Efavirenz; Elvucitabina ; Emtricitabina ; Tenofovir disoproxil fumarato; Emtriva; Enfufirtide; Entecavir; Epivir; Epoetina alfa; Epogen; Epzicom; Etopophos (sal fosfato) ; Etopósido; Etravirina; FTC; Fluconazol; Fortovase; Fosamprenavir ; Foxivudina tidoxil; Fungizona; Fuzeon; GS 9137; GSK-873,140 (aplaviroc) ; G 433908; G 640385 (brecanavir); Ganciclovir; Globulina Inmune; Hormona del crecimiento (humana) ; Hepsera; Hivid; Hormona del crecimiento humana; IL-2; INH; Globulina inmune intravenosa (humana); Indinavir; Interferón alfa-2; Interleucina-2 humana recombinante ; Intron A (2b) ; Invirase; Isoniazid; Itraconazol; KP-1461; Lamivudina/Zidovudina; Lexiva; Lopinavir/Ritonavir; MK- 0518; Nebupent; Nelfinavir; Neutrexin; Nevirapina; Norvir; Nydrazid; Péptido T; profármaco PMPA (Viread) ' Prezista (Darunavir); PRO 140; PRO 2000; PRO 542 (CD4 IGg2); Procrit 52-579 (Epoetina) ; Proleucina; Racivir; Radiesse; Rrebetol; Rescriptor; Retrovir; Reyataz; Ribavirin; Rifabutin; Rifadin; Rifampin; Rimactane; Ritonavir; Roferon-A (2a) ; Saquinavir; SCH-D (vicriviroc) ; Somatropina; Estavudina; Sulfametoxazol/Trimetoprim; Sustanon; Sustiva; TNX-355; Taxol; Tenofovir; Disoproxil fumarato de tenofovir; Testosterona; Tipranavir; Toposar; Trimetrexato ; Trizivir; Truvada (combinación de Emtriva y Viread) ; U-90152S (Delaviridina) ; UC-781; UK-427,857 (maraviroc) ; Valcyte; Valganciclovir ; Ácido valproico; VePesid; Vicriviroc; Videx; Viracept (Tennofovir DF) ; Viramune; Virazol; Viread; Vitrasert; Zalcitabina; Zerit; Ziagen; Zidovudina; Zithromax; Zovirax. Enseguida se presenta una lista alternativa de fármacos y/o agentes bioactivos útiles en el tratamiento de infecciones por VIH, o condiciones o estados de enfermedad que son secundarios a las infecciones por VIH. Uno o varios de estos agentes se pueden utilizar en combinación (coadministrados) con al menos un agente anti-VIH diceto-ácido como se describe de otro modo en la presente para tratar el VIH o una de sus condiciones o estados de enfermedad secundarios, que incluyen SIDA/pre-SIDA (ARC) , sarcoma de Kaposi, infecciones por el virus de la hepatitis B, otras infecciones microbianas (tal como tuberculosis) , etc. Cuando se utilicen, estos compuestos también se 52-579 incluyen en cantidades eficaces. Estos incluyen: ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754 (apricitabina) ; AZT; Abacavir; Abacavir / Lamivudina/Zidovudina; Sulfato de Abacavir; Sulfato de Abacavir/Lamivudina; Abacavir/Lamivudina; Abelecet; Aciclovir; Adefovir dipivoxil; Adriamicina ; Agenerasa; Aldesleucina ; Alovudina; Aluvia; AmBisome; Amdoxovir; Anfocin; Anfotec; Anfotericina B; Ampligen; Amprenavir; Androderm; Androgel; Apricitabina; Aptivus; Atazanavir; Atripla; Azitromicina; B S-378806; BMS-488043; Bactrim; Baraclude; Bevirimat; Biaxin; Brecanavir; BufferGel; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; Calanolida A; Hidroxiapatita de calcio; Carbopol 974P; Carragenina; Carraguard; Sulfato de celulosa; Claritromicina ; Combivir; Copegus; Cotrimoxazol ; Crixivan; Cianovirin-N; Cytovene; DAPD; DLV; DS; Darunavir; Delavirdina; Depo-Testosterona; Sulfato de dextrano; Didanosina; Diflucan; Doxil; Doxorubicina (liposomal) ; Dronabinol; EFV; Efavirenz; Elvucitabina ; Emtricitabina; Emtricitabina; disoproxil fumarato de Tenofovir ; Emtriva; Enfufirtida; Entecavir; Epivir; Epoetina alfa; Epogen; Epzicom; Etopophos (sal fosfato); Etopósido; Etravirina; FTC; Fluconazol; Fortovase; Fosamprenavir; Foxivudina tidoxil; Fungizona; Fuzeon; GS 9137; GSK-873,140 (aplaviroc) ; G 433908; GW640385 (brecanavir); Ganciclovir; Globulina Inmune; Hormona del crecimiento (humana) ; 52-579 Hepsera; Hivid; Hormona del crecimiento humana; IL-2; INH; Globulina inmune intravenosa (humana) ; Indinavir; Interferón alfa-2; Interleucina-2 recombinante humana; Intrón A (2b) ; Invirase; Isoniazid; Itraconazol; KP-1461; Lamivudina/Zidovudina; Lexiva; Lopinavir/Ritonavir; MK- 0518; Nebupent; Nelfinavir; Neutrexin; Nevirapine; Norvir; Nydrazid; Péptido T; Profármaco P PA (Viread) ' Prezista (Darunavir); PRO 140; PRO 2000; PRO 542 (CD4 IGg2); Procrit (Epoetina) ; Proleucina; Racivir; Radiesse; Rrebetol; Rescriptor; Retrovir; Reyataz; Ribavirin; Rifabutin; Rifadin; Rifampin; Rimactane; Ritonavir; Roferon-A (2a) ; Saquinavir; SCH-D (vicriviroc) ; Somatropina; Estavudina; Sulfametoxazol/Trimetoprim; Sustanon; Sustiva; TNX-355; Taxol; Tenofovir; Disoproxil fumarato de tenofovir; Testosterona; Tipranavir; Toposar; Trimetrexato; Trizivir; Truvada (combinación de Emtriva y Viread) ; U-90152S (Delaviridina) ; UC-781; UK-427,857 (maraviroc) ; Valcyte; Valganciclovir ; Ácido valproico; VePesid; Vicriviroc; Videx; Viracept (Tennofovir DF) ; Viramune; Virazol; Viread; Vitrasert; Zalcitabina; Zerit; Ziagen; Zidovudina; Zithromax; Zovirax. Se proporcionan los siguientes ejemplos representativos para ilustrar detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos no están ideados para hacer limitaciones al alcance de la 52-579 presente invención y no se deben construir de ese modo. Además, los compuestos descritos en los siguientes ejemplos no se deben observar como que forman el único grupo de compuestos que se considera como la invención, y cualquier combinación de componentes de los compuestos o sus porciones pueden por si mismos formar un grupo. Esto se ha dirigido previamente en este documento de patente. Aquellos expertos en la técnica comprenderán fácilmente que se pueden utilizar variaciones de condiciones de reacción conocidas y conversiones sintéticas descritas en los siguientes procedimientos preparativos, para preparar estos otros compuestos. Síntesis Química Ejemplo Representativo 1 Ácido 4- (1, 5-ddbencil-l, 2-d±hidro-2-oxopiridin-3-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (8) . El esquema relevante (1) se muestra enseguida. 52-579 Esquema 1 Una mezcla de piridin-2-amina 1 (14.1 g, 149.8 mmol) y cloruro de bencilo (36.0 g, 284.6 mmol) se calentó a 180°C hasta que la mezcla empezó a hervir [Kowalski, J. Heterocycl. Chem. 28, 875-879 (1991)]. Después la temperatura se elevó gradualmente durante 3 horas a 250°C y se mantuvo durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó fuera del matraz con MeOH (60 mi) y se trató con NH4OH acuoso al 10% (40 mi) . Después de la adición de agua (200 mi), el aceite resultante se extrajo con CHC13 (2 x 200 mi) , se secó sobre Na2S04 anhidro, y el CHC13 se destiló. El residuo se separó por destilación bajo presión reducida. La fracción recolectada a 130-135°C/1 mmHg se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:hexano, 7:3). Rendimiento 9.2 g (34%), sólido blanco, p.f. 79-80°C. RMN XH (CDC13, 500 Hz) : d 3.87 (s, 2H, CH2), 4.43 (bs amplio, 2H, NH2) , 6.48 (d, 1H, CH J= 8.5 Hz), 7.19-7.33 (m, 6H, Ar-H y CH) , 7.99 (d, 1H, CH, J= 1.5 Hz) . RMN 13C (CDCI3, 125 MHz): d 38.2, 108.7, 126.1, 126.4, 128.5, 128.7, 128.9, 128.9, 138.6, 140.9, 147.7, 156.8.

Paso 2: 5-Bencil-3-bromopiridin-2-amina A una solución agitada de 5-bencilpiridin-2-amina 2 (6.0 g, 32.3 mmol) en CH2C12 (100 mi) enfriada a 0°C se agregó bromo (5.1 g, 32.3 mmol) por goteo [Kelly, et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 8024-8034 (1990)]. El bromo se decoloró inmediatamente y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. La mezcla se agitó con solución de NaHC03 saturado (100 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se destiló para producir un residuo amarillo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc : hexano, 3:7). Rendimiento 7.3 g (86%), sólido blanco, p.f. 110-111°C. RMN 1tt (CDC13, 500 MHz) : d 3.86 (s, 2H, CH2) , 4.88 (s amplio, 2H, NH2) , 7.19- 7.35 (m, 5H, Ar-H) , 7.50 (d, 1H, CH, J= 1.5 Hz), 7.94 (d, 1H, CH , J= 1.0 Hz) . RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 37.7, 104.6, 126.4, 126.4, 128.1, 128.6, 128.6, 128.7, 140.2, 140.8, 146.7, 154.0; HRMS (M + H)+ calculado para Ci2Hi3BrN2 263.0184, encontrado 263.0184.

Paso 3: 5-Bencil-3-bromopiridin-2 ( 1H) A una solución agitada de 5-bencil-3- bromopiridin-2-amina 3 (0.2 g, 0.7 mmol) en DMF (4 mi) se agregó agua (2 gotas) seguida por nitrito de t-butilo (0.378 g, 3.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos. DMF y el reactivo en exceso se destilaron, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc : hexano, 1:1). bromopiridin-2-amina 3 (0.2 g, 0.7 mmol) en DMF (4 ml) se agregó agua (2 gotas) seguida por nitrito de t-butilo (0.378 g, 3.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos. DMF y el reactivo en exceso se destilaron, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc : hexano, 1:1). Rendimiento 7.3 g (86%), sólido blanco, p.f. 151-152°C. RMN XH (CDC13, 500 MHz) : d 3.77 (s, 2H, CH2) , 7.17-7.36 (m, 6H, Ar-H y CH) , 7.76 (d, 1H, CH5 J= 1.5 Hz) 13.25 (bs amplio, 1H, NH) . RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 37.3, 115.4, 121.0, 126.9, 128.8, 128.8, 128.9, 128.9, 132.4, 138.5, 145.3, 161.0; HRMS (M + H)+ calculado para C12HnBrNO 264.0024, encontrado 264.0014.

Paso 4: 1 , 5-Dibencil-3-bromopiridin-2 ( 1H) A una suspensión de 5-bencil-3-bromopiridin- 2(2JÍ)-ona 4 (3.5 g, 13.5 mmol) en DMF anhidra (100 ml) se agregó suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (0.5 g, 16.2 mmol) y se agitó durante 30 minutos, seguida por la 52-579 sobre gel de sílice (EtOAc : Hexano, 4:6) para producir 5. Rendimiento 3.8 g (83%), sólido amarillo, p.f. 89-90°C. RMN XH (CDC13, 500 MHz) : d 3.69 (s, 2H, CH2) , 5.18 (s, 2H, CH2), 7.11 (d, 1H, CH, J= 2 Hz), 7.12-7.39 (m, 10H, Ar-H) , 7.60 (d, 1H, CH, J= 2 Hz), RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 37.4, 53.5, 117.1, 119.1, 126.9, 128.2, 128.2, 128.3, 128.3, 128.6, 128.8, 128.8, 128.9, 128.9, 134.6, 135.8, 138.7, 143.0, 158.3. HRMS (M + H)+ calculado para Ci9H17BrNO 354.0494, encontrado 354.0455.

Paso 5: 3-Acetil-l , 5-dibencil-3-piridin-2 ( 1H) Una mezcla de 1 , 5-dibencil-3-bromopiridin-2 ( 1H) -ona 5 (1.0 g, 2.8 mmol) cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.19 g, 0.28 mmol) y etoxivinil (tributil) estaño (2.03 g, 5.6 mmol) en DMF anhidra (50 mi) se calentó bajo atmósfera de N2 a 70°C durante 1 hora. La DMF se destiló y el residuo resultante se redisolvió en EtOAc (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celita. La fracción de EtOAc se agitó con 52-579 HC1 1 N (30 mi) durante 15 minutos, se lavó con agua (2 x 30 mi) , y se secó sobre Na2S04 anhidro y se destiló para producir un residuo amarillo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc: hexano, 2:8). Rendimiento 0.86 g (97%), aceite amarillo. RMN 1H (CDC13, 500 MHz) : d 2.73 (s, 3H, CH3) , 3.75 (s, 2H, CH2) , 5.19 (s, 2H, CH2) , 7.14-7.40 (m, 11H, Ar-H y CH) , 8.04 (d, 1H, CH, J= 3 Hz). RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 31.1, 37.5, 52.5, 118.6, 126.8, 127.8, 127.8, 127.9, 128.2, 128.2, 128.6, 128.6, 128.8, 128.8, 129.0, 135.8, 138.8, 140.7, 144.8, 160.4, 198.0; HRMS (M + H)+ calculado para C2iH20NO2 318.1494, encontrado 318.1461.

Paso 6: Metil-4- ( 1 , 5-dibencil-l , 2-dihidro-2 opiridin-3-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato (7) .

A una solución agitada de 3-acetil-l, 5-dibencil- 3-piridin-2 (1JÍ) -ona 6 (0.1 g, 0.31 mmol) en THF (5 mi) se agregó Na- t-butóxido (0.30 g, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Una solución de oxalato de dimetilo (0.37 g, 3.1 mmol) en THF (5 mi) se agregó a TA y se agitó durante 2 horas. El THF se destiló 52-579 y se agregó HC1 1 N (1 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) , se lavó con solución saturada de salmuera (4 x 20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el EtOAc se destiló para producir un residuo café que se purificó primero por cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio aniónico dietilamino-Sephadex, (CH3CN:H20, 1:1) y después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH, 9.9:0.1). Rendimiento 0.054 g (44%), aceite amarillo. RMN XH (CDC13, 500 MHz): d 3.79 (s, 2H, CH2) , 3.91 (s, 3H, CH3) , 5.21 (s, 2H, CH2) , 7.15-7.42 (m, 11H, Ar-H y CH), 7.98 (s, 1H, CH olefinico) , 8.2 (d, 1H, CH, J= 2.5 Hz), RMN 13C (CDC13, 100 MHz): d 37.5, 52.7, 53.0, 101.8, 119.0, 123.4, 126.9, 128.0, 128.0, 128.3, 128.6, 128.6, 128.9, 129.0, 129.0, 129.1, 135.6, 138.6, 141.4, 145.0, 159.5, 162.6, 172.2, 185.5; HRMS (M + H)+ calculado para C24H22 O5 404.1498, encontrado 404.1411.

Paso 7: ácido 4- (1, 5-Dibencil-l, 2-dihidro-2-oxopiridin-3-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (8) .

A una solución agitada de metil-4- ( 1, 5-dibencil- 52-579 1, 2-dihidro-2-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato 7 (0.069 g, 0.17 mmol) en MeOH (5 mi) a 0°C se agregó una solución de NaOH 1 N (0.5 mi) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 30 minutos. Después la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con HC1 1 N, el sólido separado se filtró y se secó al vacio. La recristalización con EtOAc/Hexano dio un sólido amarillo. Rendimiento 0.034 g (52%), sólido amarillo, p.f.: 158-159°C. RMN XH (CDC13, 500 MHz) : d 3.82 (s, 2H, CH2), 5.26 (s, 2H, CH2) , 7.16-7.39 (m, 10H, Ar-H) , 7.45 (d, 1H, CH, J= 2 Hz), 7.98 (s, 1H, CH olefinico) , 8.26 (d, 1H, CH, J= 2 Hz), RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 37.5, 53.3, 100.8, 119.8, 123.1, 127.0, 128.2, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 128.9, 128.9, 129.0, 129.1, 129.1, 135.2, 138.4, 141.3, 145.1, 159.5, 162.3, 173.7; HRMS (M + H)+ calculado para C23H20NO5 390.1341, encontrado 390.1342.

Ejemplo Representativo 2 Ácido 4- (1, 5-dibencil-l, 4-dihidro-4-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (16) .

El esquema relevante (2) se muestra enseguida.

Esquema 2 52-579 15 16 Paso 1: 3, 5-Dibromo-piridin-4-ona (10) A una solución enfriada en hielo de piridin-4-ona 9 (6.98 g, 73.4 mmol) y KOH (9.52 g, 146.8 mmol) en agua (140 mi) se agregó bromo (7.58 mi, 147.5 mmol) por goteo durante 30 minutos [Spivey, et al., J. Org. Chem. 65, 3154-3159 (2000) ] . Después de 30 minutos más, el precipitado se 52-579 filtró, se lavó con una cantidad copiosa de agua, y se secó al vacio. Rendimiento 16.17 g (87%), sólido amarillo, p.f. 320°C (se sublima). RMN 1H (DMSO-dg, 500 MHz): d 12.3 (s, 1H), 8.26 (s, 2H) . RMN 13C (DMSO-d5, 125 MHz): d 167.5, 138.2, 138.2, 111.8, 111.8.

Paso 2: 3-Bromo-5- (hidroxi-fenil-metil) -piridin- 4-ona (11) A una mezcla heterogénea de 3 , 5-dibromo-piridin-4-ona 10 (0.313 g, 1.24 mmol) en THF anhidro (4 mi) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó solución de bromuro de fenilmagnesio (1.36 L de solución 1 M en THF, 1.36 mmol) [Borzilleri, et al., Pat . US 20050245530]. Después de agitación durante 15 minutos, se agregó solución de n-BuLi (0.68 mi de solución 2 M en ciclohexano, 1.36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se agregó benzaldehido (0.26 mi, 2.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de HOAc (0.38 mi) y TFA (0.38 mi), se concentró al vacio y el residuo se purificó por 52-579 cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol, 95:5). Rendimiento 0.125 g (36%), sólido blanco, 123-124°C. RMN XH (MeOH- d4l 500 MHz) : d 8.09 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.38-7.17 (m, 5H) , 5.92 (s, 1H) , 3.83 (s, 2H) . RMN 13C (MeOH- d4, 125 MHz): d 174.3, 144.4, 139.7, 135.8, 133.6, 129.4, 129.3, 128.6, 128.0, 128.0, 114.8, 70.8.

Paso 3: 3-Bencil-5-bromopiridin-4-ona (12) Una mezcla de 3-bromo-5- (hidroxil-fenil-metil) piridin-4-ona 11 (0.125 g, 91 mmol) , TFA (16 mi) y Et3SiH en diclorometano anhidro (30 mi) se agitó a TA durante 10 horas [Borzilleri, et al., Pat . US 20050245530]. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (diclorometano :metanol, 98:2). Rendimiento 0.081 g (69%), sólido blanco. RMN XH (MeOH- d4, 500 MHz): d 8.12 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.29-7.17 (m, 5H) , 3.83 (s, 2H) . RMN 13C (MeOH- d4, 125 MHz): d 175.2, 140.7, 139.5, 136.9, 130.8, 130.0, 130.0, 129.5, 129.5, 127.3, 114.1, 34.9. 52-579 Paso 4: 1, 3-Dibencil-5-bromo-lfí-piridin-4-ona (13) Una mezcla de 3-bencil-5-bromopiridin-4-ona 12 (0.57 g, 2.16 mmol) y NaOEt (0.89 mi, 2.37 mmol) en etanol absoluto (20 mi) se calentó a reflujo con cloruro de bencilo (0.30 mi, 2.59 mmol) durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se destiló para producir un residuo amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol, 98:2). Rendimiento 1.31 g (96.7%), sólido amarillo, p.f. 120-121°C. RMN 1H (CDC13, 500 Hz ) : d 7.67 (d, 1H, J= 2.4), 7.32-7.07 (m, 10H) , 4.83 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) . RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 172.2, 139.6, 139.1, 137.6, 134.7, 129.9, 129.9, 129.3, 129.3, 129.2, 129.0, 128.6, 128.6, 127.5, 127.6, 126.4, 114.1, 60.3, 34.4. HRMS (M + H)+ calculado para C19Hi6BrNO 354.0494, encontrado 354.0499.

Paso 5: 3-Acetil-l, 5-dibencil-lfí-piridin-4-ona 52-579 (14) Una mezcla de 1, 3-dibencil-5-bromo-lH-piridin-4-ona 13 (1.31 g, 2.70 mmol), tributil- ( 1-etoxivinil ) estaño (1.80 mi, 5.18 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.26 g, "0.37 mmol) en DMF anhidra (20 mi) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 95°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) , se lavó con HC1 1 N (3 x 50 mi) , y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol, 98:2). Rendimiento 1.06 g (90%), aceite amarillo. R N XH (CDC13, 500 MHz) : d 8.19 (d, 1H, J=2.6), 7.39-7.10 (m, 10H) , 6.90 (d, 1H, J=2.5), 4.89 (s, 2H), 3.81 (s, 2H) , 2.74 (s, 3H) . HRMS (M + H)+ calculado para C2iHi9N02 318.1494, encontrado 318.1493.

Paso 6: 4- ( 1 , 5-dibencil-4-oxo-l , 4-dihidro-piridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de metilo (15) . 52-579 A una solución agitada de t-butóxido de sodio (0.52 g, 5.23 mmol) en THF anhidro (13 mi) a temperatura ambiente, se agregó por goteo oxalato de dimetilo (0.42 g, 3.48 mmol) en THF (6 mi) seguido por 3-acetil-l , 5-dibencil-lH-piridin-4-ona 14 (0.55 g, 1.74 mmol) en THF (8 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se acidificó (pH = 6) . El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio aniónico dietilamino-Sephadex) (CH3CN: H2O, 1:1) y después por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (cloroformo, 100%). Rendimiento 0.44 g (63%), p.f. 148-150°C. RMN XH (CDCI3, 500 MHz): d 8.34 (d, J= 2.5, 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.40-7.12 (m, 10H) , 6.91 (d, J= 2.3, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) . RMN 13C (CDCI3, 125 MHz): d 187.2, 175.2, 170.3, 162.7, 143.9, 138.4, 136.9, 136.1, 133.8, 129.4, 129.5, 129.3, 129.1, 129.1, 128.7, 128.6, 127.5, 127.4, 126.5, 120.2, 102.4, 52-579 61.2, 53.0, 33.5. HRMS ( + H)+ calculado para C24H22 O5 404.1498, encontrado 404.1497.

Paso 7: ácido 4- (1, 5-dibencil-l , 4-dihidro-4-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (16).

Una mezcla de metil-4- (1, 5-dibencil-l, 4-dihidro-4-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato 15, (0.080 g, 0.19 mmol) y NaOH 1 N (4 mi) en THF (12 mi) se agitó a 0°C durante 4 horas. El THF se destiló y el residuo se acidificó con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi) , se lavó con solución de salmuera (1 x 25 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y el EtOAc se destiló para producir un sólido amarillo. El sólido crudo se trituró con éter dietilico, se filtró y se secó al vacio. Finalmente el sólido se trituró con cloroformo, se filtró y se secó al vacio durante 24 horas. Rendimiento 0.065 g (84%), sólido amarillo, p.f. 140-142°C. RMN 1H (CDC13 + MeOH-d4, 500 MHz) : d 3.80 (s, 2H, CH2) , 4.97 (s, 2H, CH2) , 6.95 (t, 1H, CH, J= 1 Hz), 7.13-7.40 (m, 11H, Ar-H y CH olefínico) , 8.36 (d, 1H, CH, J= 2.5 Hz). RMN 13C (CDC13, 125 MHz): d 33.4, 52-579 61.2, 120.5, 126.5, 127.5, 127.6, 128.6, 128.7, 128.7, 129.1, 129.1, 129.2, 129.2, 129.2, 129.4, 133.8, 135.9, 137.2, 138.2, 143.8, 163.8, 175.4. HRMS (M + H)+ calculado para C23H20NO5 390.1341, encontrado 390.1343. 52-579

Claims (56)

1. la fórmula I:

I en donde la estructura es independientemente la 2- y la 4-piridinonas identificadas aquí y sus regioisómeros ; R1 y R2 son, cada uno, independientemente H, alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci-6, cicloalquilo de C5-6, alquenilo de Ci_6 substituido o no substituido, fenilo substituido o no substituido, bencilo substituido o no substituido, fenil alquilo C2-6 donde la entidad fenilo puede estar opcionalmente sustituida, heteroarilo substituido o no substituido, alquilo Ci-6 sustituido con un grupo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, alquil-Ci-6 S(0)R o alquil (S02) R, en donde R es alquilo, fenilo o fenilo substituido, alquil-Ci-6 C02Ra en donde Ra es alquilo Ci-6 o H, alquilo Ci-6 COR3' en donde Ra' es alquilo Ci_5; 52-579

R3 y R4 están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, bencilo substituido o no substituido, o feniltio substituido o no substituido; R5 es C02Rc o P (0) (0RC) (0RC) , en donde cada Rc es independientemente H y alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde a la estructura: en donde R1 y R2 son, cada uno, independientemente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3, o un grupo -CH2Rb donde Rb es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros ; R3 y R4 son independientemente H, alquilo Ci-6, halógeno, bencilo, bencilo substituido, feniltio, o feniltio subatituido con 1 a 3 5uatituyentes en el anillo de fenilo seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R5 es C02R donde R se selecciona de H y 52-579 alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto según la reivindicación donde a la estructura: en donde y R2 son, cada uno, independientemente un grupo bencilo o grupo bencilo sustiuido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1 y R2 son independientemente -CH2Rb donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros; en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo

Ci_6, halógeno, bencilo, bencilo substituido, feniltio, o feniltio substituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo seleccionados de halógeno, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R5 es P(0) (OR) (OR) , donde los grupos R podrían o no ser el mismo y son seleccionados de H o alquilo Ci_6, o una sal farmaceutamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde a la estructura: 52-579 en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo bencilo o un grupo bencilo substituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3, o un grupo -CH2 Rb donde Rb es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; R3 y R4 son independientemente H, alquilo Ci_6, halógeno, bencilo, bencilo substituido, feniltio, o feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo seleccionados de halógeno, hidroxil, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R5 is C02R donde R se selecciona de H y alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde a la estructura: 52-579 en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo bencilo o un grupo bencilo substituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1 y R2 son independientemente -CH2Rb donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros; en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo Ci-6, halógeno, bencilo, bencilo substituido, feniltio, o feniltio substituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo seleccionados de halógeno, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R5 es P(0) (OR) (OR) , donde los grupos R podrían o no ser el mismo y son seleccionados de H o alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de ácido 4- (1, 5-dibencil-l, 2-dihidro-2-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico; ácido 4- (1, 5-dibencil-l, 4-dihidro-4-oxopiridin-3-il ) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico; 3-acetil-l, 5-dibencil-3-piridin-2 (IH) -ona; 3-acetil-l , 5-dibencil-lH-piridin-4-ona ; metil-4- (1, 5-dibencil-l, 2-dihidro-2-oxopiridin-3-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato; y 52-579 metil-4- (1, 5-dibencil-4-oxo-l, 4-dihidro-piridin- 3-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de ácido 4- (1, 5-dibencil-l, 2-dihidro-2-oxopiridin-3- il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico; y ácido 4- (1, 5-dibencil-l, 4-dihidro-4-oxopiridin-3- il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde a la estructura: en donde R1 y R2 son independientemente grupos de bencilo o grupos de bencilo substituido con 1 a 3 sustituyentes en los anillos fenilo seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4 y metoxi ; R3 es H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, flúor, cloro o metoxi; R4 es H, F, Cl u OH; y R5 es C02H o P(O) (OH)2, 52-579 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde por lo menos uno de R1 y R2 es un grupo bencilo.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde ambos R1 y R2 son son grupos bencilo.

11. El compuesto según la reivindicación 8, en donde ambos R1 y R2 son grupos bencilo.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-11 en donde R3 y R4 son independientemente H, metilo, flúor o cloro.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-12 en donde R3 y R4 son independientemente H, flúor o cloro.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-13 en donde R3 y R4 son cada uno H.

15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-14 en donde R5 es C02H o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en donde la composición inhibe la integrasa de VIH, tanto de tipo silvestre como mutante, en un hospedero humano.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en combinación con una cantidad terapeúticamente efectiva de por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de: i) un agente anti-VIH adicional, ii) un agente anti-infecciones que no es un agente anti-VIH, iii) un inmunomodulador, iv) otros agentes de combinación seleccionados de la tabla mostrada en las páginas 17-28, y un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable.

19. La composición según la reivindicación 18, en donde el agente anti-infecciones en un agente antiviral seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa, un inhibidor de integrasa adicional o una combinación de los mismos .

20. La composición según la reivindicación 19, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa en un compuesto nucleosidico .

21. La composición según la reivindicación 19, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa en un compuesto no nucleosidico.

22. La composición según la reivindicación 19, 52-579 en donde el inhibidor de integrasa adicional es un compuesto que no es un compuesto de pirimidinona .

23. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-22 en forma de dosis oral o parenteral. +++

24. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-22 formulada para adminsitrarse como un rocío para inhalación o como un supositorio rectal..

25. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable para producir una mezcla y preparar una forma de dosis oral o parenteral a partir de dicha mezcla.

26. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-24.

27. Un método para reducir la probabilidad de una infección por VIH en un paciente en riesgo de dicha infección, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-24.

28. Un método para tratar a un paciente con SIDA o pre-SIDA que comprende administrar al paciente una cantidad terapeúticamente efectiva de una composición de 52-579 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-24.

29. Un método para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-24.

30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-29 en donde el sujeto es un humano.

31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-30 donde el agente anti-VIH u otro agente es un compuesto que se establece en la tabla de cualquiera de las páginas 17-28.

32. Un método para tratar una infección por VIH en un hospedero humano que comprende administrar al hospedero la composición de la reivindicación 27.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32 donde la composición comprende una cantidad efectiva del compuesto

34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un primer compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en combinación con 52-579 una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto anti-VIH u otro que se indica en la tabla de cualquiera de las páginas 17-28, en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable.

35. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, 18 ó 34 en donde el compuesto es

36. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que comprende además por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de ( - ) -ß-dioxolan-G (DXG) ; ( - ) -ß-arctigenin (Arctigenin) ; (-)-Carbovir; (-)-C-D4G; ( - ) -2 ' 3 ' -dideoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina (FTC); ( - ) -ß-?-2 , 6-diaminopurina dioxolano; (DAPD); ( + ) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tiocitidina (dOTC +) ; ( + )-21 -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina (dOTFC +) ; ( +/-)-Lobucavir; (R) -2QuinCOAsnPhe [CHOHCH2 ] PipCONHtBu; (R)-3,6-diamino-N- (aminometil) hexanamida; (Bellenamina) ; (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil ) adenina (Tenofovir) ; (R)-PMPDAP; (S)- 52-579 9- (2-fosfonilmetoxipropil) adenina; ((S)-PMPA); PMPA(S); a-APA (Loviride); R87232; R88703; enantiómero a-??? (R90385); a-L-AZT; -L-dioxalano-C (a-L-DXC) ; a-L-FTC; metil éster de a-monofluorometildehidro-ornitina (MFMOME) ; 1,1'-azobisformamida (ADA); 1, (ll-octilamino-10-hidroxiundecil) -3, 7-dimetilxantina (CT-2576) ; 1- (2 ' , 3 ' -dideoxi-2 ' -fluoro-ß-D-treo-pentofuranosil ) citosina (Ro 31-6840); 1- (2 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxi- -D-eritro-pentofuranosil) timina (2'FddT); 1-[ (2-hidroxietoxi)metil] -6- ( 3-metilfenil ) tio) timina (HEPT-M) ; 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) -2-tiotimina (HEPT-S) ; 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) timina (HEPT) ; Deoxinoj irimicina ( 1-Deoxinoj irimicina ) ; Amprenavir; Succinato de Abacavir (Ziagen); 1-aminooxietilamina (AEA) ; ácido l-metoxioxalil-3 , 5-dicafeoilquinico (l-MO-3, 5-DCQA) ; derivado de 10H-2 (Cbz-Tle) 3PhPr [ 14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [13]metaciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 13] paraciclofano; derivado de 10H-2(Cbz-ValNH)3PhPr [ 1 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 17 ] paraciclofano; 12-deoxiforbol-13- ( 3E, 5E-decadienoato) ; 16-alfa-bromoepiandrosterona (Epi-Br) o (Inactivin) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5- ( 2-bromovinil ) uracil (Sorivudina) ; 2 ' , 3 ' -didehidro-31 -deoxicitidina (D4C) ; 2 ' , 31 -dideoxididehidroguanosina (D4G); 21 , 3 ' -didehidro-3 ' -deoxitimidina (D4T) (Estavudina) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-31 -fluoro- 52-579 4-tiotimidina ( 3 ' -F-4-tio-ddT) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-bromouridina (FddBrU) ; 2 ' , 31 -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorocitidina (3 ' -F-5-Cl-ddC) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorouridina (935U83) (Raluridina) ; 21 , 3 ' -dideoxi-5-etilcitidina (5-Et-ddC) ; 2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (ddA) ; 2 ' , 3 ' -dideoxididehidroadenosina (d4A) ; 2 * , 3 ' — dideoxiguanosina (ddG) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -hidroximetil citidina (3 ' -hidroximetil-ddC) ; 2 , 5 ' -anhidro-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina (AZU-2 , 5 ' -anhidro) ; 2 , 5 ' -anhidro-3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (AZT-2 , 5 ' -anhidro) ;¦ 2' ,5'diSilySpiroT (TSAO-T) ; 2 ' , 5 ' diSilySpiroT; (TSAO-me 3T) ; 2 , 6-diamino-2 ' , 3 ' -dideoxipurina-9-ribofuranosida (ddDAPR) (2, 6-diamino-ddP) ; 2 , 6-diaminopurina-21 , 3 ' -dideoxididehidrorribosida (ddeDAPR) ; 2 , 6-diaminopurina-3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida ( 3 ' -F-ddDAPR) ; derivado de 2-aminobencilestatina valil Cbz; 2-glicina amida-5-clorofenil 2-pirril cetona (GCPK) ; [2-PyridCH2NCH3CO-Val- NHCH (Bz) ] CHOHCHOH (A-77003); 2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (2'-N3ddA); 21 -F-dd-ara-A (Lodensina) ; 2'-FddT; 2 ' -N3ddA; 2 ' -N3ddA (ß-D-treo) ; 2- NaphCOAsnPhe [CHOHCH2 ] Pro-OtBu; 2-nitrofenilfenilsulfona (NPPS) ; 3- ( 3-oxo-l-propenil ) -3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (3- (3-oxo-l-propenil) AZT) ; 3- ( 3-oxo-l-propenil ) AZT; L-737,126; ácido 3, 5-dicafeoilquinico (3,5-DCQA); 3 ' -azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina; 31 -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5- 52-579 [ (cianometil) oxi] uridina; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxi-5-aminouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-aza-6-deazauridina; 31 -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-bromouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-clorocitidina (3 ' -??-5-Cl-ddC) ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-dimetilaminouridina; 31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etiluridina; 31 -azido-21 , 31 -dideoxi-5-fluorocitidina; 3'-azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-hidroxiuridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-metilaminouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-metilcitidina; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxi-5-tiocianatouridina ; 31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-trifluorometiluridina ; 31 -azido-21 , 3 ' -dideoxicitidina; 3'-azido-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina; 3 ' -azido-21 , 31 -dideoxi-N4-5-dimetilcitidina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-OH-5-metilcitidina; 31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina (Uravidina) ; 3 ' -azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina ; ácido 3-azido-3'-deoxitimidilil- (5',5')-2',3' -dideoxi-5 ' -adenilico; ácido 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidilil- ( 5 ' , 5 ' ) -2 ' , 3 ' -dideoxi-5 ' -adenilico, 2-cianoetil éster; ácido 3' -azido-3 '-deoxitimidilil- (5 5 ') -2 3 ' -dideoxi-5 ' -inosinico (AZT-P-ddl ) ; 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina-51 - (butilmetoxivalinil ) fosfato; 3 ' -azido-5-cloro-2 ', 31 -dideoxiuridina ; 3'-deoxitimidina (ddT) ; 9- ( 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-ß-?-eritropentafuranosil ) adenina; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina (FddIU); 3 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxicitidina (3'- 52-579 FddC) ; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina (3'-FddG); 3'-fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina (3'-FddU); 9- ( 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi--D-eritropentafuranosil) adenina; 3TC (Lamivudina) ; 3TC y AZT (Combivir) ; 4 ' -acetoamidofenil-4-guadinobenzoato; 4 ' -azido-3 ' -deoxitimidina ; 4 ' -azido-5-cloro-2 ' -deoxiuridina; ' -azido-2 ' -deoxiadenosina; 4'-azido-2'-deoxicitidina; 4 ' -azido-21 -deoxiguanosina; 4'-azido-2'-deoxiinosina; 4 ' -azido-2 ' -deoxiuridina; 41 -azidotimidina; 4 ' -cianotimidina; 4-metil-5- (pirazinil) -3H-1, 2-ditiol-3-tiona; (Oltipraz); 5 ' - [ ( 1 , 4-dihidro-l-metil-3-piridinilcarbonil ) oxi] -3 ' -azido-2 ' , 3 ' -deoxitimidina (DP-AZT) ; 51 - [ [ (Z) -4-amino-2-butenil] metilamino] -5 ' -deoxiadenosina; (MDL 73811); 51 -alquilglicosidocarbonato de 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina; 5C13PhS-2IndolCONH2 ; 5-fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; 5-metil-3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxiisocitidina; Celgosivir; 6-cloro-9- (2 , 3-dideoxi~-D-gliceropentofuranosil ) -9H-purina; 6-dimetilaminopurina-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida; Ro 24-7429; Ro 5-3335; Tivirapina; 9- (2, 3-Dideoxi--D-ribofuranosil) -6- (metiltio) purina; 9- (21 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi--D-treopentafuranosil ) adenina; C-oxetanocina ?; (+- ) Lobucavir ; A-76890; A-77003; A-77212; A-80987; A-81525; A-83962; A-98881; PNU-104489; Trizivir; Lopinavir; Kaletra; Lopinavir y Ritonavir; Aluviran® y Norvir; Azodicarbonamida ; Adefovir; Adefovir dipivoxil (Preveon®); Nelfinavir; AG1350 (LY316957); R-87366; ácido 52-579 alfa-lipoico; Alovudina (3'-FddT); ALX40-4C; AMD3100 (J 3100) ; Amdoxovir (APD) ; Amprenavir fosfato ( Fosamprenavir ) ; Ancer 20 (Z-100) ; Atazanavir (Latazanavir ) ; Atevirdina; Ácido aurintricarboxílico; AY 9944; 3 ' -azido-5-cloro-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina ; AZT; a-L-AZT; 0, 0' -bis (3 ' -azido-3 ' -deoxitimidin-51 -il ) metilfosfonato ; Baicalin (TJN-151) ; Ácido betulinico (Mairin) ; Ácido betulinico, 3-0- ( 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinato) ; Delavirdina (U-90152); U-88204E; Nevirapina; BILA 1906 BS; BILA 2011 BS (Palinavir); BILA 2185 BS; NSC633001; CGP 53820; bis-ValHOEt-N2aza-péptido isostero (CGP 53820 análogo) ; BMS-186318; L-687,908; Brovavir; BzOCValPhe [diCHOH (RR) ] PheValBzOC; BzOCValPhe [diCHOH (SS) ] PheValBzOC; Derivado de C2-Sim amida fosfónica (HOECHST AG) ; NSC675451; Calanolida B; Capravirina (S-1153) ; Carbovir; Castanospermine ; CGP 61755 (Lasinavir) ; CGP 64222; CNI-H0294; Emivirina; Conocurvona (NSC650891); Emtricitabina; C-Oxetanocin-G; Indinavir; Sulfato de Curdlan; Cyanovirin-N; SD146; Ciclosporina A; SDZ NIM 811; L-2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (L-D4A) ; 2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina (DD4C) ; L-2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina (LD4C) ; L-2 ', 3 ' -didehidro-2 3 ' -dideoxiguanosina (LD4G) ; L-2 31 -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxiinosina (LD4I); DABO; ddl; ddC; DMP-323; DMP-450; ( - ) -21 -deoxi-3 ' -oxa- ' -tiocitidina ; 52-579 (-) -21 -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina; Pentafusida (Enfuvirtide) ; Etopósido; Efavirenz; Emtriva; K-12 (derivado de fluoroquinolina) ; Saquinavir; Foscarnet; Ácido fosfonofórmico; Foscavir; FPMDAP; FPMPA; FPMPG; Modulador de expresión génica 91 (GEM91) ; anti-gag RNA Ribozima B tipo cabeza de martillo; Harzifilona ; HBY 097 (Derivado de quinoxalina) ; E-EBU; E-EPSeU; E-EPU; NSC 648400; E-EBU-dM; Zalcitabina; LY326188; Ingenol 3, 5, 20-triacetato (ITA); Inophyllum B; KNI-272; RD3-2118; KNI-102; KNI-154; KNI-174; KNI-227; L-685,434; L-689,502; L-697,593; L-697,639; L-697,661; LY289612; Trovirdina; LY-73497; L-735,524; N-etil-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; N-6-metil-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu; Nonoxinol 9; Ritonavir; NSC625487; NSC649324; NSC650898; UC-38; UC-84; P9941; Palinavir; Sulfato de Pentosan; Elmiron; SP54; PNU-140690 (Tipranavir) ; S-2720; R14458; R82150; R82913; R86183; RD4-2138; Resobene; Reyataz; Ribavirin; 7-cloro-N-metil-5- ( 1H-pirrol-2-il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina; 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (H) -ona; LY314163; SB-205569; Telinavir; SD-095345SD146; SDZ PRI 053; SPC3; Suramin sódico; T22; Talidomida; Tiangazol; Tiazoloisoindol-5-ona; U-104489; U-140690; U-87201E; U-88204E; UC-781; VB-11,328; VX-478; 141 94; XM-323 y mezclas de los mismos.

37. La composición según la reivindicación 16, que comprende además un compuesto adicional seleccionado 52-579 del grupo que consiste de ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754 (apricitabina) ; AZT; Abacavir; Abacavir/ Lamivudina/ Zidovudina; Sulfato de Abacavir; Sulfato de Abacavir/Lamivudina; Abacavir/Lamivudina ; Abelecet; Aciclovir; Adefovir dipivoxil; Adriamicina; Agenerasa; Aldesleucina; Alovudina; Aluvia; AmBisome; Amdoxovir; Anfocin; Anfotec; Anfotericina B; Ampligen; Amprenavir; Androderm; Androgel; Apricitabina; Aptivus; Atazanavir; Atripla; Azitromicina; BMS-378806; BMS-488043; Bactrim; Baraclude; Bevirimat; Biaxin; Brecanavir; BufferGel; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; Calanolida A; Hidroxiapatita de calcio; Carbopol 974P; Carragenina; Carraguard; Sulfato de celulosa; Claritromicina; Combivir; Copegus; Cotrimoxazol ; Crixivan; Cianovirin-N; Cytovene; DAPD; DLV; DS; Darunavir; Delavirdina; Depo-Testosterona; Sulfato de dextrano; Didanosina; Diflucan; Doxil; Doxorubicina (liposomal); Dronabinol; EFV; Efavirenz; Elvucitabina; Emtricitabina ; Disoproxil fumarato de Tenofovir; Emtriva; Enfufirtide; Entecavir; Epivir; Epoetina alfa; Epogen; Epzicom; Etopophos (sal fosfato) ; Estopósido; Etravirina; FTC; Fluconazol; Fortovase; Fosamprenavir ; Tidoxil Foxivudina; Fungizona; Fuzeon; GS 9137; GSK-873,140 (aplaviroc) ; GW433908; GW640385 (brecanavir); Ganciclovir; Globulin, Inmune; Hormona del crecimiento (humano) ; Hepsera; Hivid; Hormona del crecimiento humano; IL-2; INH; Globulina inmune 52-579 intravenosa (humana); Indinavir; Interferón alfa-2; Interleucina-2 , recombinante humana; Intron A (2b) ; Invirase; Isoniazid; Itraconazol; KP-1461; Lamivudina/Zidovudina; Lexiva; Lopinavir/ Ritonavir; MK-0518; Nebupent; Nelfinavir; Neutrexin; Nevirapina; Norvir; Nydrazid; Péptido T; Profármaco PMPA (Viread) ' Prezista (Darunavir); PRO 140; PRO 2000; PRO 542 (CD4 IGg2); Procrit (Epoetina) ; Proleucina; Racivir; Radiesse; Rrebetol; Rescriptor; Retrovir; Reyataz; Ribavirin; Rifabutin; Rifadin; Rifampin; Rimactane; Ritonavir; Roferon-A (2a) ; Saquinavir; SCH-D (vicriviroc) ; Somatropina; Estavudina; Sulfametoxazol/Trimetoprim; Sustanon; Sustiva; TNX-355; Taxol; Tenofovir; Disoproxil fumarato de tenofovir; Testosterona; Tipranavir; Toposar; Trimetrexato; Trizivir; Truvada (Combinación de Emtriva y Viread) ; U-90152S (Delaviridina) ; UC-781; UK-427,857 (maraviroc) ; Valcyte; Valganciclovir ; Ácido valproico; VePesid; Vicriviroc; Videx; Viracept (Tennofovir DF) ; Viramune; Virazol; Viread; Vitrasert; Zalcitabina; Zerit; Ziagen; Zidovudina; Zithromax; Zovirax y mezclas de los mismos.

38. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 34-37, en donde la composición trata la infección por VIH mediante la inhibición de por lo menos Integrasa de VIH, tanto del tipo silvestre como mutante, en el hospedero humano. 52-579

39. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 34-38 en forma de dosis oral o parenteral.

40. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 34-38 formulada para administrarse como un rocío para inhalación o como un supositorio rectal.

41. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-40.

42. Un método para reducir la probabilidad de una infección por VIH en un paciente en riesgo de dicha infección, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-40.

43. Un método para tratar a un paciente con SIDA o pre-SIDA que comprende administrar al paciente una cantidad terapeúticamente efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-40.

44. Un método para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapeúticamente efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-40.

45. El método según cualquiera de las reivindicaciones 41-44 en donde el sujeto es un humano.

46. Uso de una composición según cualquiera de 52-579 las reivindicaciones 16-24 y 34-40 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de VIH en un paciente.

47. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-24 y 34-40 en la manufactura de un medicamento para reducir la probabilidad de que un paciente contraiga una infección por VIH.

48. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-24 y 34-40 en la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente con SIDA o pre-SIDA.

49. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-24 y 34-40 en la manufactura de un medicamento para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto.

50. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 46-49 en donde el sujeto es un paciente humano.

51. Un método para tratar una infección por VIH en un hospedero humano que comprende administrar al hospedero en combinación, una cantidad efectiva de un primer compuesto de acuerdo con la estructura: 52-579 en donde la estructura es independientemente la 2- y la 4-piridinonas identificadas aqui y sus regioisómeros ; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo Ci_6, fluoroalquilo Ci_6, cicloalquilo C5_6 substituido o no substituido, alquenilo Ci-6, fenilo substituido o no substituido, bencilo substituido o no substituido, fenil alquilo C2-6 donde la entidad fenilo puede estar opcionalmente sustituida, heteroarilo substituido o no substituido, alquilo Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, alquilo Ci_6 S(0)R o alquil (S02) R, en donde R es alquilo, fenilo o fenilo substituido, alquilo-Ci_6 C02Ra en donde Ra es alquilo Ci-6 o H, alquilo Ci_e COR9' en donde Ra' es alquilo Ci_6; R3 y R4 son independientemente seleccionados de H, alquilo Ci_6, halógeno, hidroxilo, bencilo substituido o no substituido, o feniltio substituido o no substituido; R5 es C02Rc o P (O) (ORc) (ORc) , en donde cada Rc es independientemente de H y alquilo Ci-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de (-) -ß-dioxolan-G (DXG) ; ( - ) -ß-arctigenin (Arctigenin) ; (-) -Carbovir; (-)-C-D4G; ( - ) -2 ' 3 ' -dideoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina (FTC); ( - ) -ß-?-2 , 6-diaminopurina dioxolano; (DAPD); (+) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tiocitidina (dOTC 52-579 + ) ; ( + ) -21 -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina (dOTFC +) ; (+/-) -Lobucavir; (R) -2QuinC0AsnPhe [CH0HCH2 ] PipCONHtBu; (R) -3, ß-diamino-N- (aminometil) hexanamida (Bellenamina) ; (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil) adenina (Tenofovir) ; (R) -PMPDAP; (S) -9- (2-fosfonilmetoxipropil) adenina; ( (S ) -PMPA) ; PMPA(S); oc-APA (Loviride) ; R87232; R88703; enantiómero -??? (R90385) ; a-L-AZT; -L-dioxalano-C (a-L-DXC) ; a-L-FTC; metil éster de a-monofluorometil-dehidro-ornitina (MFMOME) ; 1,1'-azobisformamida (ADA); 1 , ( ll-octilamino-10-hidroxiundecil ) -3, 7-dimetilxantina (CT-2576) ; 1- (2 ' , 3 ' -dideoxi-2 ' -fluoro-ß-D-treo-pentofuranosil) citosina (Ro 31-6840); 1- (2 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxi- -D-eritro-pentofuranosil ) timina (2'FddT); 1-[ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (3-metilfenil) tio) timina (HEPT-M) ; 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) -2-tiotimina (HEPT-S); 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) timina (HEPT) ; Deoxinoj irimicina ( 1-Deoxinoj irimicina) ; Amprenavir; Succinato de Abacavir (Ziagen) ; 1-aminooxietilamina (AEA) ; ácido l-metoxioxalil-3 , 5-dicafeoilquinico (l-MO-3, 5-DCQA) ; derivado de 10H-2 (Cbz-Tle) 3PhPr [14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 13 ] metaciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [13] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 17 ] paraciclofano; 12-deoxiforbol-13- ( 3E, 5E-decadienoato) ; 16-alpha-bromoepiandrosterona (Epi-Br) o 52-579 + ) ; ( + ) -21 -deoxi-3 ' -oxa-41 -tio-5-fluorocitidina (dOTFC +) ; (+/-) -Lobucavir; (R) -2QuinC0AsnPhe [CH0HCH2 ] PipCONHtBu; ( R) -3, 6-diamino-N- (aminometil) hexanamida (Bellenamina) ; (R) -9-(2-fosfonilmetoxipropil) adenina (Tenofovir) ; (R) -PMPDAP; (S) -9- (2-fosfonilmetoxipropil) adenina; ((S)-PMPA); PMPA(S); a-APA (Loviride) ; R87232; R88703; enantiómero a-??? (R90385); a-L-AZT; a-L-dioxalano-C (a-L-DXC) ; a-L-FTC; metil éster de a-monofluorometil-dehidro-ornitina (MFMOME) ; 1,1'-azobisformamida (ADA); 1 , ( ll-octilamino-10-hidroxiundecil ) -3, 7-dimetilxantina (CT-2576) ; 1- ( 2 ' , 3 ' -dideoxi-2 ' -fluoro-ß-D-treo-pentofuranosil ) citosina (Ro 31-6840); 1- ( 2 ' -fluoro-2 3 ' -dideoxi-p-D-eritro-pentofuranosil) timina (2'FddT); 1-[ (2-hidroxietoxi)metil] -6- ( 3-metilfenil ) tio) timina (HEPT-M) ; 1- [ (2-hidroxietoxi)metil] -6- (feniltio) -2-tiotimina (HEPT-S); 1- [ ( 2-hidroxietoxi ) metil] -6- (feniltio) timina (HEPT) ; Deoxinoj irimicina ( 1-Deoxinoj irimicina ) ; Amprenavir; Succinato de Abacavir (Ziagen) ; 1-aminooxietilamina (AEA) ; ácido l-metoxioxalil-3 , 5-dicafeoilquinico ( 1-M0-3, 5-DCQA) ; derivado de 10H-2(Cbz-Tle) 3PhPr [ 14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 13] metaciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [13] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 17 ] paraciclofano; 12-deoxiforbol-13- ( 3E, 5E-decadienoato) ; 16-alpha-bromoepiandrosterona (Epi-Br) o 52-579 (Inactivin) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5- (2-bromovinil) uracil (Sorivudina) ; 21 , 3 ' -didehidro-3 ' -deoxicitidina (D4C) ; 2 ' , 3 ' -dideoxididehidroguanosina (D4G) ; 2 ' , 3 ' -didehidro-31 -deoxitimidina (D4T) (Estavudina) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-4-tiotimidina ( 3 ' -F-4-tio-ddT) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-bromouridina (FddBrU) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorocitidina ( 3 ' -F-5-Cl-ddC) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorouridina (935U83) (Raluridina) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etilcitidina (5-Et-ddC) ; 2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (ddA) ; 2 ' , 3 ' -dideoxididehidroadenosina (d4A) ; 2 ',3'-dideoxiguanosina (ddG) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-3 ' -hidroximetil citidina ( 3 ' -hidroximetil-ddC) ; 2 , 5 ' -anhidro-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina (AZU-2 , 5 ' -anhidro) ; 2 , 51 -anhidro-3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (AZT-2 , 5 ' -anhidro) ; 2' , 5'diSilySpiroT (TSAO-T) ; 2 ' , 5 ' diSilySpiroT; (TSAO-meA3T) ; 2 , 6-diamino-2 ' , 3 ' -dideoxipurina-9-ribofuranosida (ddDAPR) (2, 6-diamino-ddP) ; 2 , 6-diaminopurina-2 ' , 31 -dideoxididehidrorribosida (ddeDAPR) ; 2 , 6-diaminopurina-3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida ( 3 ' -F-ddDAPR) ; derivado de 2-aminobencilestatina valil Cbz; 2-glicina amida-5-clorofenil 2-pirril cetona (GCPK) ; [2-PyridCH2NCH3CO-Val- NHCH (Bz) ] CHOHCHOH (A-77003); 2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (2'-N3ddA); 2 ' -F-dd-ara-A (Lodensina) ; 2'-FddT; 2'-N3ddA; 2 ' -N3ddA (ß-D-treo) ; 2-NaphCOAsnPhe [CHOHCH2] Pro-OtBu; 2-nitrofenilfenilsulfona 52-579 (NPPS) ; 3- ( 3-oxo-l-propenil ) -3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (3-(3-oxo-l-propenil) AZT) ; 3- ( 3-oxo-1-propeni1 ) AZ ; L-737,126; ácido 3, 5-dicafeoilquinico (3,5-DCQA); 31 -azido-31 -deoxi-6-azatimidina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-[ (cianometil) oxi] uridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-aminouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-aza-6-deazauridina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-bromouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-clorocitidina ( 3 ' -??-5-Cl-ddC) ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-dimetilaminouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etiluridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina; 3'-azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-hidroxiuridina; 31 -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-iodouridina; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxi-5-metilaminouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-metilcitidina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-tiocianatouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-trifluorometiluridina; 31 -azido-2 ' , 31 -dideoxicitidina; 3'-azido-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-5-dimetilcitidina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-OH-5-metilcitidina; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxiuridina (Uravidina) ; 3 ' -azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina ; ácido 3-azido-3'-deoxitimidilil- (5' ,5' )-2' ,3'-dideoxi-5' -adenilico; ácido 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidilil- ( 5 ' , 5 ' ) -2 ' , 3 ' -dideoxi-5 ' -adenilico, 2-cianoetil éster; ácido 3' -azido-3 '-deoxitimidilil- ( 5 ' , 5 ' ) -2 ' , 3 ' -dideoxi-5 ' -inosinico (AZT-P-ddl); 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina-5 '- (butilmetoxivalinil ) 52-579 fosfato; 3 ' -azido-5-cloro-21 , 3 ' -dideoxiuridina; 3'-deoxitimidina (ddT) ; 9- ( 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-ß-?-eritropentafuranosil) adenina; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina (FddIU) ; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (3'-FddC) ; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina (3'-FddG); 3'-fluoro-2 ', 3 ' -dideoxiuridina (3'-FddU); 9- ( 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-eritropentafuranosil ) adenina; 3TC (Lamivudina) ; 3TC y AZT (Combivir) ; 4 ' -acetoamidofenil-4-guadinobenzoato; 4 ' -azido-3 ' -deoxitimidina ; 4 ' -azido-5-cloro-2 ' -deoxiuridina; 41 -azido-2 ' -deoxiadenosina; 4' -azido-2 '-deoxicitidina; 4 ' -azido-2 ' -deoxiguanosina; 4' -azido-2 '-deoxiinosina; 4 ' -azido-2 ' -deoxiuridina; 41 -azidotimidina ; 4 ' -cianotimidina; 4-metil-5- (pirazinil) -3H-1, 2-ditiol-3-tiona; (Oltipraz); 5 ' - [ ( 1 , 4-dihidro-l-metil-3-piridinilcarbonil) oxi] -3 ' -azido-2 ', 3 ' -deoxitimidina (DP-AZT) ; 5 ' - [ [ (Z) -4-amino-2-butenil]metilamino] -5 ' -deoxiadenosina; (MDL 73811); 5 ' -alquilglicosidocarbonato de 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina; 5C13PhS-2lndolCONH2 ; 5-fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; 5-metil-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiisocitidina; Celgosivir; 6-cloro-9- (2, 3-dideoxi- -D-gliceropentofuranosil) -9H-purina; 6-dimetilaminopurina-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida; Ro 24-7429; Ro 5-3335; Tivirapina; 9- (2, 3-dideoxi-p-D-ribofuranosil) -6- (metiltio) purina; 9-(2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi- -D-treopentafuranosil ) adenina; C-oxetanocina A; (+-) Lobucavir; A-76890; A-77003; A-77212; A- 52-579 80987; A-81525; A-83962; A-98881; PNU-104489; Trizivir; Lopinavir; Kaletra; Lopinavir y Ritonavir; Aluviran® y Norvir; Azodicarbonamida ; Adefovir; Adefovir dipivoxil (Preveon®); Nelfinavir; AG1350 (LY316957); R-87366; ácido alfa-lipoico; Alovudina (3'-FddT); ALX40-4C; AMD3100 (JM3100) ; Amdoxovir (APD) ; fosfato de Amprenavir ( Fosamprenavir ) ; Ancer 20 (Z-100) ; Atazanavir (Latazanavir ) ; Atevirdina; ácido aurintricarboxilico; AY 9944; 3 ' -azido-5-cloro-21 , 31 -dideoxiuridina; AZT; a-L-AZT; 0,0' -bis (3 ' -azido-3 ' -deoxitimidin-5 ' -il) metilfosfonato; Baicalin (TJN-151); ácido betulinico (Mairin) ; ácido betulinico, 3-0- ( 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinato) ; Delavirdina (U-90152); U-88204E; Nevirapina; BILA 1906 BS; BILA 2011 BS (Palinavir); BILA 2185 BS; NSC633001; CGP 53820; bis-ValHOEt-N2aza-péptido isostero (análogo de CGP 53820); BMS-186318; L-687,908; Brovavir; BzOCValPhe [diCHOH ( RR) ] PheValBzOC; BzOCValPhe [diCHOH (SS) ] PheValBzOC; Derivado de C2-Sim amida fosfónica (HOECHST AG) ; NSC675451; Calanolida B; Capravirina (S-1153) ; Carbovir; Castanospermina; CGP 61755; (Lasinavir) ; CGP 64222; CNI-H0294; Emivirina; Conocurvona (NSC650891) ; Emtricitabina ; C-Oxetanocin-G; Indinavir; Sulfato de Curdlan; Cyanovirin-N; SD146; Ciclosporina A; SDZ NIM 811; L-2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (L-D4A) ; 21 , 31 -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina 52-579 (DD4C) ; L-21 , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina (LD4C) ; L-2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxiguanosina (LD4G) ; L-2 ', 3 ' -didehidro-2 3 ' -dideoxiinosina (LD4I); DABO; ddl; ddC; DMP-323; DMP-450; (-) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa- ' -tiocitidina ; (-) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina; Pentafusida (Enfuvirtide) ; Etopósido; Efavirenz; Emtriva; K-12 (derivado de fluoroquinolina) ; Saquinavir; Foscarnet; Ácido fosfonofórmico; Foscavir; FPMDAP; FPMPA; FPMPG; Modulador de expresión génica 91 (GEM91) ; anti-gag RNA Ribozima B tipo cabeza de martillo; Harzifilona; HBY 097 (Derivado de quinoxalina) ; E-EBU; E-EPSeU; E-EPU; NSC 648400; E-EBU-dM; Zalcitabina; LY326188; Ingenol 3, 5, 20-triacetato (ITA) ; Inophyllum B; KNI-272; RD3-2118; KNI-102; KNI-154; KNI-174; KNI-227; L-685,434; L-689,502; L-697,593; L-697,639; L-697,661; LY289612; Trovirdina; LY-73497; L-735,524; N-etil-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; N-6-metil-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu; Nonoxinol 9; Ritonavir; NSC625487; NSC649324; NSC650898; UC-38; UC-84; P9941; Palinavir; Sulfato de Pentosan; Elmiron; SP54; PNU-140690 (Tipranavir) ; S-2720; R14458; R82150; R82913; R86183; RD4-2138; Resobene; Reyataz; Ribavirin; 7-cloro-N-metil-5- ( 1H-pirrol-2-il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina; 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (H) -ona; LY314163; SB-205569; Telinavir; SD-095345SD146; SDZ PRI 053; SPC3; Suramin sódico; T22; Talidomida; Tiangazol; Tiazoloisoindol-5-ona ;

52-579 U-104489; U-140690; U-87201E; U-88204E; UC-781; VB-11,328; VX-478; 141W94; X -323 y mezclas de los mismos, además en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable. 52. El método según la reivindicación 51, en donde el primer compuesto es

53. Un método para tratar una infección por VIH en un hospedero humano que comprende administrar al hospedero en combinación, una cantidad efectiva de un primer compuesto de acuerdo con la estructura: en donde la ectructura es independientemente la 2- y la 4-piridinonas identificadas aquí y sus regioisómeros ; 52-579 R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci_6, cicloalquilo C5-6 substituido o no substituido, alquenilo C1-6, fenilo substituido o no substituido, bencilo substituido o no substituido, fenil alquilo C2-6 donde la entidad fenilo puede estar opcionalmente sustituida, heteroarilo substituido o no substituido, alquilo Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, alquil-C1-6 S(0)R o alquil (S02)R en donde R es alquilo, fenilo o fenilo substituido, alquilo-Ci_6 C02Ra en donde Ra es alquilo C1-6 o H, alquilo Ci-6 COR3' en donde Ra' es alquilo Ci_6; R3 y R4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, bencilo substituido o no substituido, o feniltio substituido o no substituido; R5 es C02Rc o P (O) (OR°) (ORc) , en donde cada Rc es independientemente de H y alquilo Ci-?, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754 (apricitabina) ; AZT; Abacavir; Abacavir/ Lamivudina/ Zidovudina; Sulfato de Abacavir; Sulfato de Abacavir/ Lamivudina; Abacavir/Lamivudina; Abelecet; Aciclovir; Adefovir dipivoxil; Adriamicina; Agenerasa; Aldesleucina ; Alovudina; Aluvia; AmBisome; Amdoxovir; Anfocin; Anfotec; Anfotericina B; Ampligen; Amprenavir; Androderm; Androgel; 52-579 Apricitabina; Aptivus; Atazanavir; Atripla; Azitromicina ; BMS-378806; BMS-488043; Bactrim; Baraclude; Bevirimat; Biaxin; Brecanavir; BufferGel; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; Calanolida A; Hidroxiapatita de calcio; Carbopol 974P; Carragenina; Carraguard; Sulfato de celulosa; Claritromicina; Combivir; Copegus; Cotrimoxazol ; Crixivan; Cianovirin-N; Cytovene; DAPD; DLV; DS; Darunavir; Delavirdina; Depo-Testosterona; Sulfato de dextrano; Didanosina; Diflucan; Doxil; Doxorubicina (liposomal) ; Dronabinol; EFV; Efavirenz; Elvucitabina; Emtricitabina ; Disoproxil fumarato de Tenofovir; Emtriva; Enfufirtide; Entecavir; Epivir; Epoetina alfa; Epogen; Epzicom; Etopophos (sal fosfato) ; Estopósido; Etravirina; FTC; Fluconazol; Fortovase; Fosamprenavir ; Tidoxil Foxivudina; Fungizona; Fuzeon; GS 9137; GSK-873,140 (aplaviroc) ; GW433908; G 640385 (brecanavir); Ganciclovir; Globulina, Inmune; Hormona del crecimiento (humano) ; Hepsera; Hivid; Hormona del crecimiento humano; IL-2; INH; Globulina inmune intravenosa (humana); Indinavir; Interferón alfa-2; Interleucina-2 , recombinante humana; Intron A (2b); Invirase; Isoniazid; Itraconazol; KP-1461; Lamivudina/Zidovudina; Lexiva; Lopinavir/Ritonavir; K- 0518; Nebupent; Nelfinavir; Neutrexin; Nevirapina; Norvir; Nydrazid; Péptido T; Profármaco PMPA (Viread) ' Prezista (Darunavir); PRO 140; PRO 2000; PRO 542 (CD4 IGg2); Procrit 52-579 (Epoetina) ; Proleucina; Racivir; Radiesse; Rrebetol; Rescriptor; Retrovir; Reyataz; Ribavirin; Rifabutin; Rifadin; Rifampin; Rimactane; Ritonavir; Roferon-A (2a) ; Saquinavir; SCH-D (vicriviroc) ; Somatropina; Estavudina; Sulfametoxazol/Trimetoprim; Sustanon; Sustiva; TNX-355; Taxol; Tenofovir; Disoproxil fumarato de Tenofovir; Testosterona; Tipranavir; Toposar; Trimetrexato; Trizivir; Truvada (Combinación de Emtriva y Viread) ; U-90152S (Delaviridina) ; UC-781; UK-427,857 (maraviroc) ; Valcyte; Valganciclovir ; Ácido valproico; VePesid; Vicriviroc; Videx; Viracept (Tennofovir DF) ; Viramune; Virazol; Viread; Vitrasert; Zalcitabina; Zerit; Ziagen; Zidovudina; Zithromax; Zovirax y mezclas de los mismos, además en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable.

54. El método según la reivindicación 53, en donde el primer compuesto es

55. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la 52-579 estructura en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo (-) -ß-dioxolan-G (DXG) ; (-) -ß-arctigenin (Arctigenin) ; (-) -Carbovir; (-)-C-D4G; (-) -2 ' 3 ' -dideoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina (FTC); (-)-ß-D-2 , 6-diaminopurina dioxolano; (DAPD); (+) -2 ' -deoxi-31 -oxa-4 ' -tiocitidina (dOTC +) ; ( + ) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tio-5-fluorocitidina (dOTFC +) ; (+/-) -Lobucavir; (R)- 2QuinCOAsnPhe [CHOHCH2] PipCONHtBu; (R) -3, 6-diamino-N-(aminometil) hexanamida (Bellenamina) ; (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil ) adenina (Tenofovir) ; (R) -PMPDAP; (S)-9- (2-fosfonilmetoxipropil) adenina; ((S)-PMPA); PMPA(S); ot-APA (Loviride); R87232; R88703; enantiómero a-APA (R90385); a-L-AZT; a-L-dioxalano-C (a-L-DXC) ; a-L-FTC; metil éster de a-monofluorometil-dehidro-ornitina (MF OME) ; 1,1'-azobisformamida (ADA); 1 , ( ll-octilamino-10-hidroxiundecil ) -3, 7-dimetilxantina (CT-2576) ; 1- ( 2 ' , 3 ' -dideoxi-2 ' -fluoro-ß-D-treo-pentofuranosil ) citosina (Ro 31-6840); 1- ( 21 -fluoro-21 , 3 ' -dideoxi-p-D-eritro-pentofuranosil ) timina (2'FddT); 1-[ (2-hidroxietoxi) metil] -6- ( 3-metilfenil ) tio) timina (HEPT- 52-579 M) ; 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (feniltio) -2-tiotimina (HEPT-S) ; 1- [ (2-hidroxietoxi)metil] -6- (feniltio) timina (HEPT) ; Deoxinoj irimicina ( 1-Deoxinoj irimicina ) ; Amprenavir; Succinato de abacavir (Ziagen) ; 1-aminooxietilamina (AEA) ; ácido l-metoxioxalil-3 , 5-dicafeoilquinico ( 1-M0-3 , 5-DCQA) ; derivado de 10H-2 (Cbz-Tle) 3PhPr [ 1 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 13 ] metaciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [13] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 14 ] paraciclofano; derivado de 10H-2 (Cbz-ValNH)3PhPr [ 17 ] paraciclofano; 12-deoxiforbol-13- ( 3E, 5E-decadienoato) ; 16-alpha-bromoepiandrosterona (Epi-Br) o (Inactivin) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5- ( 2-bromovinil ) uracil (Sorivudina) ; 21 , 31 -didehidro-3 ' -deoxicitidina (D4C); 2 ' , 3 ' -dideoxididehidroguanosina (D4G) ; 2 ', 3 ' -didehidro-3 ' -deoxitimidina (D4T) (Estavudina) ; 21 , 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-4-tiotimidina ( 3 ' -F-4-tio-ddT) ; 2 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-bromouridina (FddBrU); 21 , 31 -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorocitidina ( 3 ' -F-5-Cl-ddC) ; 2 3 ' -dideoxi-3 ' -fluoro-5-clorouridina (935U83) (Raluridina) ; 2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etilcitidina (5-Et-ddC) ; 2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (ddA) ; 2 ' , 31 -dideoxididehidroadenosina (d4A) ; 2', 3'-dideoxiguanosina (ddG) ; 2 ', 3 ' -dideoxi-3 ' -hidroximetil citidina ( 31 -hidroximetil-ddC) ; 2 , 51 -anhidro-31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina (AZU-2 , 5 ' -anhidro) ; 2 , 5 ' -anhidro-3 ' - 52-579 azido-31 -deoxitimidina (AZT-2 , 5 ' -anhidro) ; 2 ' , 5 ' diSilySpiroT (TSAO-T) ; 2 ' , 5 ' diSilySpiroT; (TSAO-meA3T) ; 2 , 6-diamino-21 , 31 -dideoxipurina-9-ribofuranosida (ddDAPR) (2, 6-diamino-ddP) ; 2 , 6-diaminopurina-2 ' , 31 -dideoxididehidrorribosida (ddeDAPR) ; 2 , 6-diaminopurina-31 -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida ( 31 -F-ddDAPR) ; derivado de 2-aminobencilestatina valil Cbz; 2-glicina amida-5-clorofenil 2-pirril cetona (GCPK) ; [2-PyridCH2NCH3CO-Val- NHCH (Bz) ] CHOHCHOH (A-77003); 2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina (2'-N3ddA); 21 -F-dd-ara-A (Lodensine) ; 2'-FddT; 2'-N3ddA; 2 ' -N3ddA (ß-D-treo) ; 2- NaphCOAsnPhe [CHOHCH2 ] Pro-OtBu; 2-nitrofenilfenilsulfona (NPPS) ; 3- (3-oxo-l-propenil) -3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (3-(3-oxo-l-propenil) AZT) ; (3- ( 3-oxo-1-propeni1 ) AZT) ; L-737,126; ácido 3 , 5-dicafeoilquinico (3,5-DCQA); 3'-azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxi-5- [ (cianometil) oxi] uridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-aminouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-aza-6-deazauridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-bromouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-clorocitidina ( 3 ' -??-5-Cl-ddC) ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-dimetilaminouridina; 31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-etiluridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-fluorocitidina ; 3'-azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorouridina; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-hidroxiuridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina ; 3 ' -azido-2 ' , 31 -dideoxi-5-metilaminouridina ; 52-579 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-metilcitidina ; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-tiocianatouridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-trifluorometiluridina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxicitidina; 3'-azido-2 ' , 31 -dideoxiguanosina; 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-5-dimetilcitidina; 31 -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-N4-OH-5-metilcitidina ; 3 ' -azido-21 , 3 ' -dideoxiuridina (Uravidina) ; 3 ' -azido-3 ' -deoxi-6-azatimidina; ácido 3-azido-3'-deoxitimidilil- (5',5')-2',3' -dideoxi-5 ' -adenilico; ácido 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidilil- ( 5 ' , 5 ' ) -2 ' , 3 ' -dideoxi-5 ' -adenilico, éster 2-cianoetilo; ácido 3' -azido-3 '-deoxitimidilil- ( 51 , 51 ) -21 , 31 -dideoxi-51 -inosinico (AZT-P-ddl) ; 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina-5 ' - (butilmetoxivalinil) fosfato; 3 ' -azido-5-cloro-2 ', 3 ' -dideoxiuridina; 3'-deoxitimidina (ddT) ; 9- ( 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-eritropentafuranosil ) adenina; 3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-iodouridina (FddIU); 3 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxicitidina (3'-FddC) ; 3 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxiguanosina (3'-FddG); 3'-fluoro-2 ', 3 ' -dideoxiuridina (3'-FddU); 9- ( 3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-eritropentafuranosil) adenina; 3TC (Lamivudina) ; 3TC y AZT (Combivir) ; 4 ' -acetoamidofenil-4-guadinobenzoato; ' -azido-3 ' -deoxitimidina; 41 -azido-5-cloro-2 ' -deoxiuridina; ' -azido-2 ' -deoxiadenosina ; 4 '-azido-2 ' -deoxicitidina; 4 ' -azido-2 ' -deoxiguanosina; 4' -azido-2 '-deoxiinosina; 4 ' -azido-2 ' -deoxiuridina; 4 ' -azidotimidina; 4 ' -cianotimidina; 4-metil-5- (pirazinil ) -3H-1 , 2-ditiol-3- 52-579 tiona; (Oltipraz) ; 5 ' - [ ( 1, 4-dihidro-l-metil-3-piridinilcarbonil) oxi] -3 ' -azido-2 ' , 3 ' -deoxitimidina (DP-AZT) ; 5 ' - [ [ (Z) -4-amino-2-butenil]metilamino] -51 -deoxiadenosina; (MDL 73811); 5 ' -alquilglicosido-carbonato de 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina; 5C13PhS-2IndolCONH2 ; 5-fluoro-2 ' , 31 -dideoxicitidina; 5-metil-3 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxiisocitidina; Celgosivir; 6-cloro-9- ( 2 , 3-dideoxi~ -D-gliceropentofuranosil) -9H-purina; 6-dimetilaminopurina-2 ' , 3 ' -dideoxirribosida; Ro 24-7429; Ro 5-3335; Tivirapina; 9- (2, 3-dideoxi-p-D-ribofuranosil ) -6- (metiltio) purina; 9-(2 ' -azido-2 ' , 3 ' -dideoxi-p-D-treopentafuranosil ) adenina; C-oxetanocina A; (+-) Lobucavir; A-76890; A-77003; A-77212; A-80987; A-81525; A-83962; A-98881; PNU-104489; Trizivir; Lopinavir; Kaletra; Lopinavir y Ritonavir; Aluviran® y Norvir; Azodicarbonamida; Adefovir; Adefovir dipivoxil (Preveon®); Nelfinavir; AG1350 (LY316957); R-87366; ácido alfa-lipoico; Alovudina (3'-FddT); ALX40-4C; AMD3100 (JM3100) ; Amdoxovir (APD) ; Amprenavir fosfato ( Fosamprenavir) ; Ancer 20 (Z-100) ; Atazanavir (Latazanavir ) ; Atevirdina; ácido aurintricarboxílico; AY 9944; 3 ' -azido-5-cloro-2 ' , 3 ' -dideoxiuridina; AZT; a-L-AZT; 0,0' -bis ( 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidin-5 ' -il) metilfosfonato; Baicalin (TJN-151); ácido betulinico (Mairin) ; ácido betulinico, 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinato) ; Delavirdina (U-90152); U-88204E; Nevirapina; BILA 1906 BS; BILA 2011 BS 52-579 (Palinavir); BILA 2185 BS; NSC633001; CGP 53820; bis-ValHOEt-N2aza-péptido isostero (análogo de CGP 53820) ; BMS-186318; L-687,908; Brovavir; BzOCValPhe [diCHOH (RR) ] PheValBzOC; BzOCValPhe [diCHOH (SS) ] PheValBzOC; Derivado de C2-Sim amida fosfónica (HOECHST AG) ; NSC675451; Calanolida B; Capravirina (S-1153) ; Carbovir; Castanospermine; CGP 61755; (Lasinavir) ; CGP 64222; CNI-H0294; Emivirina; Conocurvona (NSC650891) ; Emtricitabina ; C-Oxetanocin-G; Indinavir; Sulfato de Curdlan; Cyanovirin-N; SD146; Ciclosporina A; SDZ NIM 811; L-2 3 ' -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxiadenosina (L-D4A) ; 2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina (DD4C) ; L-2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-5-fluorocitidina (LD4C) ; L-2 ', 3 ' -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxiguanosina (LD4G) ; L-2 ', 3 ' -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxiinosina (LD4I); DABO; ddl; ddC; DMP-323; DMP-450; (-) -2 ' -deoxi-3 ' -oxa-4 ' -tiocitidina ; (-) -2 ' -deoxi-31 -oxa-41 -tio-5-fluorocitidina; Pentafusida (Enfuvirtide) ; Etopósido; Efavirenz; Emtriva; K-12 (derivado de fluoroquinolina) ; Saquinavir; Foscarnet; Ácido fosfonofórmico; Foscavir; FPMDAP; FP PA; FPMPG; Modulador de expresión génica 91 (GEM91) ; anti-gag RNA Ribozima B tipo cabeza de martillo; Harzifilona; HBY 097 (Derivado de quinoxalina) ; E-EBU; E-EPSeU; E-EPU; NSC 648400; E-EBU-dM; Zalcitabina; LY326188; Ingenol 3, 5, 20-triacetato ( ITA) ; Inophyllum B; KNI-272; RD3-2118; KNI-102; KNI-154; KNI-174; 52-579 KNI-227; L-685,434; L-689,502; L-697,593; L-697,639; L-697,661; LY289612; Trovirdina; LY-73497; L-735,524; N-etil- 2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina; -dideoxiadenosina; Noa-Asn-Apns-Thz-NH-tBu; Nonoxinol 9; Ritonavir; NSC625487; NSC649324; NSC650898; UC-38; UC-84; P9941; Palinavir; Sulfato de Pentosan; Elmiron; SP54; PNU-140690 (Tipranavir) ; S-2720; R14458; R82150; R82913; R86183; RD4-2138; Resobene; Reyataz; Ribavirin; 7-cloro-N-metil-5- ( 1H-pirrol-2-il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina; 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (H) -ona; LY314163; SB-205569; Telinavir; SD-095345SD146; SDZ PRI 053; SPC3; Suramin sódico; T22; Talidomida; Tiangazol; Tiazoloisoindol-5-ona; U-104489; U-140690; U-87201E; U-88204E; UC-781; VB-11,328; VX-478; 141W94; XM-323 y mezclas de los mismos, además en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable.

56. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura : en combinación una cantidad efectiva de por lo 52-579 menos un compuesto adicional seleccionado del grupo ACV; AK602; AMD070; APV; ATV; ATZ; AVX754 (apricitabina) ; AZT; Abacavir; Abacavir/ Lamivudina/ Zidovudina; Sulfato de Abacavir; Sulfato de Abacavir/ Lamivudina; Abacavir/Lamivudina; Abelecet; Aciclovir; Adefovir dipivoxil; Adriamicina; Agenerasa; Aldesleucina; Alovudina; Aluvia; AmBisome; Amdoxovir; Anfocin; Anfotec; Anfotericina B; Ampligen; Amprenavir; Androderm; Androgel; Apricitabina; Aptivus; Atazanavir; Atripla; Azitromicina ; BMS-378806; BMS-488043; Bactrim; Baraclude; Bevirimat; Biaxin; Brecanavir; BufferGel; C31G; CD4-IgG2; CS; CV-N; Calanolida A; Hidroxiapatita de calcio; Carbopol 974P; Carragenina; Carraguard; Sulfato de celulosa; Claritromicina ; Combivir; Copegus; Cotrimoxazol; Crixivan; Cianovirin-N; Cytovene; DAPD; DLV; DS; Darunavir; Delavirdina; Depo-Testosterona; Sulfato de dextrano; Didanosina; Diflucan; Doxil; Doxorubicina (liposomal) ; Dronabinol; EFV; Efavirenz; Elvucitabina ; Emtricitabina; Disoproxil fumarato de Tenofovir; Emtriva; Enfufirtide; Entecavir; Epivir; Epoetina alfa; Epogen; Epzicom; Etopophos (sal fosfato) ; Estopósido; Etravirina; FTC; Fluconazol; Fortovase; Fosamprenavir; Tidoxil Foxivudina; Fungizona; Fuzeon; GS 9137; GSK-873,140 (aplaviroc) ; G 433908; GW640385 (brecanavir) ; Ganciclovir; Globulin, Immune; Hormona del crecimiento (humano) ; Hepsera; Hivid; Hormona del 52-579 crecimiento humano; IL-2; INH; Globulina inmune intravenosa (humana); Indinavir; Interferón alfa-2; Interleucina-2 , recombinante humana; Intron A (2b) ; Invirase; Isoniazid; Itraconazol; KP-1461; Lamivudina/Zidovudina; Lexiva; Lopinavir/Ritonavir ; MK-0518; Nebupent; Nelfinavir; Neutrexin; Nevirapina; Norvir; Nydrazid; Péptido T; Profármaco PMPA (Viread) ' Prezista (Darunavir); PRO 140; PRO 2000; PRO 542 (CD4 IGg2); Procrit (Epoetina) ; Proleucina; Racivir; Radiesse; Rrebetol; Rescriptor; Retrovir; Reyataz; Ribavirin; Rifabutin; Rifadin; Rifampin; Rimactane; Ritonavir; Roferon-A (2a) ; Saquinavir; SCH-D (vicriviroc) ; Somatropina; Estavudina; Sulfametoxazol/Trimetoprim; Sustanon; Sustiva; TNX-355; Taxol; Tenofovir; Disoproxil fumarato de Tenofovir; Testosterona; Tipranavir; Toposar; Trimetrexato; Trizivir; Truvada (Combinación de Emtriva y Viread) ; U-90152S (Delaviridina) ; UC-781; UK-427,857 (maraviroc) ; Valcyte; Valganciclovir ; Ácido valproico; VePesid; Vicriviroc; Videx; Viracept (Tennofovir DF) ; Viramune; Virazol; Viread; Vitrasert; Zalcitabina; Zerit; Ziagen; Zidovudina; Zithromax; Zovirax y mezclas de los mismos, además en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmaceúticamente aceptable. 52-579 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe una nueva clase de diceto-ácidos construidos sobre andamios de piridinona, diseñados como inhibidores de la replicación del VIH a través de la inhibición de VIH-integrasa . Estos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de infección por el VIH y en el tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC) , ya sea como compuestos, o como sales farmacéuticamente aceptables, con portadores farmacéuticamente aceptables, utilizados solos o en combinación con antivirales, inmunomoduladores , antibióticos, vacunas y otros agentes terapéuticos, especialmente otros compuestos anti-VIH (que incluyen otros agentes anti-VIH-integrasa) , que se pueden utilizar para crear cocteles de combinación anti-VIH. También se describen métodos de tratamiento del SIDA y pre-SIDA (ARC) y métodos de tratamiento o prevención de infección por el VIH. Los compuestos de la presente solicitud incluyen aquellos de la fórmula I e incluyen tautómeros, regioisómeros , isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el andamio de piridinona y los grupos R son como se definen de otro modo en la especificación. Éstos están combinados con cualquier número de otros agentes típicos anti-VIH (que incluyen otros agentes anti-VIH a base de integrasa) y otros agentes terapéuticos en combinación descritos en la 52-579 presente, para proporcionar una modalidad de tratamiento eficaz para infecciones por el VIH, que incluyen el SIDA y pre-SIDA (ARC) . 52-579