KR20060015572A - 무스카린 ｍ3 수용체에 결합하는 퀴누클리딘 유도체 - Google Patents

무스카린 ｍ3 수용체에 결합하는 퀴누클리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물 (R1, R2, R3 및 R4는 상기 명세서에 나타낸 바와 같음)은 무스카린 M3 수용체에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I >
Figure 112005062888113-PCT00087
무스카린 M3 수용체, 쯔비터이온, 퀴누클리딘 유도체

Description

무스카린 Ｍ3 수용체에 결합하는 퀴누클리딘 유도체 {QUINUCLIDINE DERIVATIVES BINDING TO MUCARINIC M3 RECEPTORS}
본 발명은 유기 화합물, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
한 국면에서, 본 발명은 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112005062888113-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
Figure 112005062888113-PCT00002
의 기를 형성하고,
상기 식에서,
R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
R2가 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택 된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 수소이거나, 또는 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R11이 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-알케닐이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R15가 C3-C15-카르보시클릭기이다.
본 명세서에 사용된 용어는 다음의 뜻을 갖는다:
"임의로 치환된"은 기가 하나 이상의 위치, 예를 들어 1, 2 또는 3 위치에서 임의의 하나 또는 기재된 라디칼의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬이 C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬렌"은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬렌을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬렌이 C1-C4-알킬렌이다.
본원에 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게는, "C2-C8-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이다.
본원에 사용된 "C2-C10-알키닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게는, "C2-C10-알키닐"은 "C3-C8-알키닐"이다.
본원에 사용된 "C3-C15-카르보시클릭기"는 3 내지 15 개의 탄소 원자 고리를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬과 같이 시클로지방족, 또는 페닐과 같은 방향족 (이는 하나 이상, 통상적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있고 또는 비시클로옥틸, 인다닐 및 인데닐을 비롯한 비시클로노닐, 및 나프틸을 비롯한 비시클로데실과 같은 비시클릭기로 치환될 수 있음) (또한 이들 중 임의의 것은 하나 이상, 통상적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음)을 나타낸다. 바람직하게는, C3-C15-카르보시클릭기가 C3-C10-카르보시클릭기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 인다닐 또는 나프틸이다. C3-C15-카르보시클릭기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환체가 할로 (예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, C3-C15-카르보시클릭기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기를 포함한다.
본원에 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬"은 "C3-C6-시클로알킬"이다.
본원에 사용된 "C1-C8-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, "C1-C8-할로알킬"은 "C1-C4-할로알킬"이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐"은 카르보닐기에 연결된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, "C1-C8-알킬카르보닐"은 "C1-C4-알킬카르보닐"이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬티오"는 -S-에 연결된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, "C1-C8-알킬티오"는 "C1-C4-알킬티오"이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬술포닐"은 -SO2-에 연결된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, "C1-C8-알킬술포닐"은 "C1-C4-알킬술포닐"이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시가 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 "C1-C8-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, "C1-C8-할로알콕시"는 "C1-C4-할로알콕시"이다.
본원에 사용된 "디(C1-C8-알킬)술파모일"은 -SO2-NH2를 나타내는데, 여기서 질소 원자는 동일하거나 다를 수 있는 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬로 두 위치에서 치환된다. 바람직하게는, 디(C1-C8-알킬)술파모일은 -S02-N(CH3)2이다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17 족에 속한 원소 (이전에는 Ⅶ족)를 나타내며, 이는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로 또는 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
본원에 사용된 "아미노카르보닐"은 질소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된 아미노를 나타낸다.
본원에 사용된 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기"는 포화되거나 포화되지 않을 수 있고 4 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 모노헤테로시클릭, 비헤테로시클릭 또는 트리헤테로시클릭기를 나타낸다. 모노헤테로시클릭기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페 라지닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 티아졸릴 또는 테트라히드로피라닐을 포함한다. 비헤테로시클릭기는 티에노티에닐, 벤즈아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥시닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐 및 나프티리디닐을 나타낸다. 바람직한 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 티에노티에닐, 벤즈아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥시닐, 인다졸릴 및 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 나프티리디닐을 포함한다. 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치, 예를 들어 1, 2 또는 3 위치에서 임의의 하나 또는 치환체의 임의의 조합으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환체가 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 할로-C1-C8-알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C1-C8-알킬카르보닐, 디(C1-C8-알킬) 술파모일, 및 임의로 아미노카르보닐로 치환된 C1-C8-알콕시를 포함한다. 특히 바람직한 치환체가 할로, 옥소, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알킬카르보닐을 포함한다.
달리 명시하지 않을 경우, 본 명세서 및 하기의 청구항 전반에서, 단어 "포함하다", 또는 그 변형, 예컨대 "포함하는" 또는 "포함한"은, 언급한 정수나 단계 또는 정수들이나 단계들의 군의 포괄을 의미하나 임의의 다른 정수나 단계 또는 정수들이나 단계들의 군의 배제는 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
제2 국면에서, 본 발명은 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112005062888113-PCT00003
상기 식에서,
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 또는 4 내지 12-원 헤테로시클릭기이고,
또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
Figure 112005062888113-PCT00004
의 기를 형성하고,
상기 식에서,
R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
R2가 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 수소이거나, 또는 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R11이 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R15가 C3-C15-카르보시클릭기이다.
제3 국면에서, 본 발명은 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112005062888113-PCT00005
상기 식에서,
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 또는 5 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
Figure 112005062888113-PCT00006
의 기를 형성하고,
상기 식에서,
R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
R2가 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 수소이거나, 또는 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R11이 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R14가 수소, C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R15가 C3-C15-카르보시클릭기이다.
바람직한 화합물은
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선 택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬이고;
R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-알케닐이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물은
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬이고;
R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의 로 치환된 C1-C8-알킬인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물은 또한
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
R5가 수소이고;
R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C8-알킬이고;
R14가 수소, C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C8-알키닐 또는 C1-C4-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C4-알킬이고;
R14가 수소, C3-C10-카르보시클릭기, C1-C4-알케닐이거나, 또는 C3-C10-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C8-알키닐 또는 C1-C4-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C4-알킬이고;
R14가 수소, C3-C10-카르보시클릭기 또는 C3-C10-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 또한
R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R2가 할로 또는 히드록시이고;
R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
R5가 수소이고;
R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나,
또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R10이 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나,
또는 R10이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
R13이 C1-C4-알킬이고;
R14가 수소, C1-C4-알킬, 또는 C3-C10-카르보시클릭기인 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 4급 암모늄 염이다. 적합한 카운터 이온은, 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 카운터 이온이다.
염기성 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 불소화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p- 클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 널리 공지된 염기와 염을 형성할 수 있으며, 적합한 상기 염은 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과 같은 헤테로시클릭 염기와의 염을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 따라서 그들은 개별적으로 광학 활성인 이성질체 형태 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 라세미 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우에 본 발명은 또한 개별적으로 광학 활성인 이성질체 및 이의 혼합물, 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 구체적인 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에 기재된 것이다. 이들은 퀴누클리딘의 3 위치에 R 입체화학을 갖는다.
본 발명은 또한
(i) (A) 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112005062888113-PCT00007
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112005062888113-PCT00008
(여기서, R4는 상기 정의한 바와 같고 X는 클로로, 브로모 또는 요오도임);
(B) R4가 NR5-CO-R6 (여기서, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 임의로 커플링제의 존재하에, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 형태, 또는 이의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112005062888113-PCT00009
(여기서, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)
Figure 112005062888113-PCT00010
(여기서, R6은 상기 정의한 바와 같음)
(C) R4가 -NR5-CO-NH-R7 (여기서, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같음)로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 형태 (여기서, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)를 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure 112005062888113-PCT00011
(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같음)
(D) R4가 -NR5-SO2-R8 (여기서, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같음)로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 보호된 형태 (여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)를 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
Figure 112005062888113-PCT00012
(여기서, R8은 상기 정의한 바와 같고 X가 할로임)
(E) R4가 -CO-NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 임의로 커플링제의 존재하에, 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 이의 보호된 형태, 또는 이의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드를 화학식 Ⅸ의 화합물과 반응시키는 단계; 및
Figure 112005062888113-PCT00013
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)
Figure 112005062888113-PCT00014
(여기서, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같음)
(ⅱ) 염 또는 쯔비터이온 형태의 상기 생성물을 회수하는 것
을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
변형 방법 (A)는 퀴누클리디놀 에스테르와 할로겐화물과의 반응에 대해 공지된 절차를 이용하거나 이하 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 물 또는 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트 또는 클로로포름 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 20 ℃ 내지 120 ℃, 편리하게는 실온 내지 80 ℃에서 수행될 수 있다.
변형 방법 (B)는 아민을 카르복실산 또는 이의 아미드 형성 유도체, 예컨대 산 할라이드와 반응시켜 아미드를 수득하기 위해 공지된 절차를 이용하거나 이하 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 카르복실산과 아민의 반응은 임의로 커플링제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 염기, 예를 들어 디이소프로필-에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 편리하게는 실온이다.
변형 방법 (C)는 아민을 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하기 위한 공지된 절차를 이용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 -78 ℃ 내지 40 ℃, 편리하게는 실온이다.
변형 방법 (D)는 아민을 술포닐할라이드와 반응시켜 술폰아미드를 수득하기 위해 공지된 절차를 이용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 편리하게는 실온이다.
변형 방법 (E)는 카르복실산 또는 이의 아미드 형성 유도체, 예컨대 산 할라이드를 아민과 반응시켜 아미드를 수득하기 위해 공지된 절차를 이용하거나 이하 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 카르복실산과 아민의 반응은 임 의로 커플링제, 예를 들어 HATU 및 바람직하게는 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 편리하게는 실온이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 공지되어 있거나, 문헌 [W.J. Rzeszotarski et al, J. Med. Chem. 1988, 31, 1463], 국제 특허 공보 WO 01/04118 및 미국 특허 명세서 US 3,833,592에 개시된 절차와 같은 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 X의 화합물을 강산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산으로 처리하여 탈보호시킴으로써 제조할 수 있고, 이는 유기 용매, 예를 들어 디옥산 (1,4-디옥시시클로헥산) 중에서 편리하게 수행되며, 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 60 ℃, 편리하게는 실온이다.
Figure 112005062888113-PCT00015
(여기서, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, Q는 아민 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐인 경우, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)
화학식 V, Ⅵ 및 Ⅶ의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 화학식 XI의 상응하는 에스테르를 분해하여 제조할 수 있다:
Figure 112005062888113-PCT00016
(여기서, R1, R2, 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타내고, W가 수소에 의해 쉽게 치환되는 기를 나타냄). 예를 들어, W가 t-부틸인 경우, 상기 화합물은 무수 강산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산과 반응시킬 수 있는데, 이는 유기 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 편리하게 수행되고, 적합한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 40 ℃, 편리하게는 실온이다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 XⅡ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005062888113-PCT00017
(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같고, Q는 아민 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐이고, X1은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄). 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 40 ℃ 내지 120 ℃, 편리하게는 실온 내지 80 ℃이다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 XⅢ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005062888113-PCT00018
(여기서, T는 C1-C8-알킬렌을 나타내고, X2는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, W가 수소로 쉽게 치환될 수 있는 기임). 예를 들어, W가 t-부틸인 경우, 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 120 ℃이고, 편리하게는 실온 내지 60 ℃이다.
화학식 XⅡ 및 XⅢ의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 보호된 관능기 또는 보호기가 언급된 경우, 상기 보호기는 관능기 의 성질에 따라, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기재된 바대로 선택할 수 있으며, 상기 참고문헌은 또한 보호기를 수소로 치환하기에 적합한 절차를 기재하고 있다.
화학식 I의 화합물은 4급 암모늄염이고, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 상이한 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되고 공지된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예를 들어 광학 활성인, 출발 물질로부터 통상의 방식, 예를 들어 분획 결정, 키랄상 크로마토그래피 또는 비대칭 합성으로 수득될 수 있다.
이하에서 본 발명의 작용제로서 달리 칭하는 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물은 제약으로서 유용하다. 따라서 본 발명은 또한 제약으로서 사용되는 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 작용제는 무스카린 길항제, 특히 무스카린 M3 수용체 길항제로서 작용하여, 이로써, 예를 들어 기도, 소화관 및 비뇨기 계통 내 평활근의 아세틸콜린-유도 수축을 저해한다.
인간 무스카린 아세틸콜린 M3 수용체에서 본 발명의 작용제의 친화도 (Ki)는 방사성-표지된 길항제 [3H] n-메틸 스코폴아민 메틸 클로라이드 (NMS)를 갖는 경쟁 적 여과 결합 분석으로 측정될 수 있다:
10 ㎍ 단백질/웰에서 인간 M3 수용체로 안정하게 감염된 CHO 세포로부터 제조된 막은 본 발명의 작용제, [3H] NMS (0.25 nM) 및 분석 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4의 1 mM MgCl2)의 계열의 희석물과 함께 실온에서 17 시간 동안 인큐베이션시킨다. 상기 분석은 최종 농도 1%의 디메틸 술폭시드 존재 하에 최종 부피 250 ㎕ 중에서 수행된다. [3H] NMS의 총 결합은 본 발명의 작용제의 부재하에 분석 완충액의 상응하는 치환된 부피로 측정한다. [3H] NMS의 비-특이적 결합은 300 nM의 이프라트로퓸 브로마이드 존재하에 측정한다. 인큐베이션 기간 이후에, 상기 막은 브란델 (Brandel)(상표명) 여과 수거기 9600을 사용하여, 0.05% 폴리에틸렌이민을 함유하는 유니필터 (Unifilter) (상표명) GF/B 여과 플레이트 상에서 수거한다. 여과 플레이트를 35 ℃에서 2 시간 동안 건조시키고 마이크로신트 (Microscint)(상표명) 'O' 칵테일을 첨가하고, 3H-신틸레이션 프로토콜을 사용하여 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount) (상표명) 상에서 판독하였다. 모든 IC5O은 XL-Fit 그래프 패키지의 도움으로 계산하고 쳉-프루스오프 (Cheng-Prusoff) 교정을 사용하여 Ki 값을 유도한다 (문헌 [Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol 22 3099-3109]).
본원의 하기 실시예의 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 17, 34, 52, 54, 71, 76, 96, 114, 138, 159, 170, 190, 209, 221, 242 및 244의 화합물이 각각 0.0144, 0.0023, 0.0019, 0.0001, 0.0005, 0.0011, 0.0046, 0.0002, 0.0022, 0.0007, 0.0007, 0.0007, 0.0010, 0.0013, 0.0003 및 0.0003 μM의 M3 Ki 값을 갖는다.
M3 무스카린 수용체에 결합하는 아세틸 콜린의 저해에 관하여, 본 발명의 작용제는 무스카린 M3 수용체, 특히, 예를 들어 과잉 샘 분비 또는 평활근 수축을 야기하는 증가된 부교감 긴장과 연관하여 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
항무스카린 활성에 관하여, 본 발명의 작용제는 기관지 평활근 이완 및 기관지수축 완화에 유용하다. 기관지수축 완화는, 예컨대 문헌 [Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766]의 생체 내 혈량측정 모델 및 이와 유사한 모델에서 측정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 작용제는 폐쇄 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 이들의 장기적인 작용 면에서, 본 발명의 작용제는 상기 질환의 치료에 하루에 한 번 투여하는 것이 가능하다. 또 다른 국면에서, 본 발명의 작용제는 통상적으로 β2 효능제에 다른 통상적인 부작용, 예컨대 빈맥, 떨림 및 안절부절증의 낮은 발병률을 나타내는 특징을 보여주어, 상기 작용제가 주문형 (구급) 치료 및 폐쇄 또는 염증성 기도 질환의 예방적 치료에서 사용하기에 유용하다.
본 발명을 적용시킬 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 숨소리가 헐떡이는 징후 및 "숨소리가 헐떡이는 유아"로서 진단 또는 진단가능한 4 또는 5 살 미만의, 주요 의학적 관심과 현재 종종 초기 또는 조기 천식성으로 확인되는 환자의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의를 위해, 이러한 특별한 천식성 상태는 "숨소리가 헐떡이는 유아 증후군"으로 나타냄).
천식의 치료에서 예방적 효능은 대증 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축제 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐기능 증진 또는 개선된 기도 과민반응으로서 입증될 것이다. 이는 또한 대증 요법, 즉, 이를 위한 요법, 예를 들어 항-염증성 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요를 감소시키거나, 발작이 일어날 경우 대증 발작을 제한하거나 억제시킴으로서 입증할 수 있다. 천식에서 예방적 이점은 특히 "오전에 악화"되는 경향이 있는 환자에게 분명히 이로울 수 있다. "오전에 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적인 인지된 천식 증상이며, 예를 들어 오전 4시에서 6시 사이, 즉 이전에 투여받은 대증 천식 요법과 상당히 떨어진 시간에서의 일반적으로 높은 비율로 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용시킬 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 생기는 기도 과민반응의 악화와 더불어, 이와 연관된 만성 기관지염, 또는 호흡곤란, 폐기종을 비롯한 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐병 또는 기도질환 (COPD 또는 COAD)을 포함한다. 본 발명은 또한 모든 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들어 급성, 아 라키드성, 카타르성, 크룹, 만성 또는 프티노이드 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 또한 본 발명을 적용시킬 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 구리침착증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄에 자주 수반되고 반복적으로 먼지를 흡입하는 직업에 자주 수반되는 염증성, 보통 직업성 폐질환)을 포함한다.
항무스카린 활성에 관하여, 본 발명의 작용제는 또한 자궁, 방광 또는 혈관계의 평활근 이완을 필요로 하는 상태의 치료에 유용하다. 따라서 이들은 임신 중 진통의 예방 또는 경감에 유용하다. 이들은 또한 안구 시술에서와 마찬가지로, 만성 및 급성 두드러기, 건선, 알레르기성 결막염, 여드름진, 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 비만세포증, 배뇨 장애, 예컨대 요실금 (특히 지나친 방광 활성으로 야기된 것), 핍뇨, 신경성 또는 불안성 방광, 방광연축 및 만성 쓸개염; 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군, 연축결장염, 게실염 및 소화궤양; 및 심혈관 장애, 예컨대 미주신경 유도 동서맥의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 또한 다른 약물 물질, 예컨대, 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민, 충혈제거제 또는 항-기침 약물 물질과 조합하여 사용하기에 공동치료 작용제로서 유용하고, 특히, 예컨대 상기 언급한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 보강제로서 또는 상기 약물의 투여량 잠재적 부작용을 줄이는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 다른 약물 물질의 투여 전, 동시 또는 후에 고정된 제약 조성물 중에서 하나 이상의 다른 약물 물질과 혼합되거나 분리되어 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 작용제와 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민, 충혈제거제 또는 항-기침 약물 물질, 동일하거나 다른 제약 조성물 내의 본 발명의 상기 작용제 및 상기 약물 물질의 조합물을 포함한다. 상기 항염증성 약물은 스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레노시드 또는 모메타손, 또는 문헌 [WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679], 특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101에 기재된 스테로이드 및 문헌 [WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229]에 기재된 비-스테로이드성 스테로이드 효능제; 예컨대 문헌 [US 5451700]에 기재된 LTB4 길항제; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 저해제, 예컨대 시로미라스트 (아리플로 (등록상표) 글락소스미스클라인), 로플루미라스트 (비크 굴덴), V-11294A (나프), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-플라의), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마), PD189659 (파르케-다비스), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀젠), SelCID (TM) CC-10004 (셀젠), KW-4490 (교와 하꼬 고교), 문헌 [WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04005258 (머크), 또한 WO 98/18796 및 WO 03/39544]에 기재된 것; A2a 효능제, 예컨대 문헌 [EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, 및 WO 03/086408]에 기재된 것; A2b 길항제, 예컨대 문헌 [WO 02/42298]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 작용제는 케모카인 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 도파민 효능제, 엔도텔린 길항제, 물질-P 길항제, 5-LO 저해제, VLA-4 길항제 및 테오필린과의 병용 요법에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 특히 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 사용하는 공동-요법 작용제로서 유용하다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제는 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤 및 특히, 포르모테롤 및 이의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 0075114] (이 문서는 참고문헌으로 혼입되어 있음)의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태로), 바람직하게는 이의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 04/16601]의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태로)을 포함한다.
Figure 112005062888113-PCT00019
공동-요법 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 작용제 및 하나 이상의 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 스테로이드, PDE4 저해제, A2a 효능제, A2b 효능제 및 LTD4 길항제의 조합물은, 예를 들어 천식 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
상기와 같이, 본 발명은 또한 상기 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 폐쇄 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 환자, 특히 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 국면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위해 상기 기재한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구, 예를 들어, 정맥 내; 예를 들어 건선의 치료에 피부를 통해 국소적으로; 예를 들어 건초열의 치료에 비강 내; 또는, 바람직하게는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 흡입으로 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제가 COPD 및 천식의 치료를 위해 흡입가능한 제제로서 전달될 수 있다.
추가적 국면에서, 본 발명은 또한 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 이의 담체와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물의 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 갈레노스 업계에 공지된 통상의 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제형 은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무 가능한 제형 또는 건조 분말 제형을 포함할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어, 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 하나 이상의 공-용매, 예컨대 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌킹제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어, 임의로 바람직한 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스와 함께, 예를 들어 10 마이크론 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I의 화합물 및 수분으로 인한 제조 성능 저하에 대한 보호를 돕는 화합물을 함유한다. 상기 조성물이 분무화 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 물, 공-용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한 (A) 유리 형태의 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 흡입 가능한 형태의 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물; (B) 흡입 가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 포함하는 흡입 가능한 의약; (C) 흡입 장치와 결합된 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 포함하는 의약품 및 (D) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실행함에 있어서 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론, 예를 들어 치료될 특정 상태, 바람직한 효과 및 투여의 방식에 따라 다양해질 것이다. 일반적으로, 적합한 일일 흡입 투여량이 각 환자 당 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 0.01 내지 10 mg인 한편, 적합한 일일 경구 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 하기의 실시예에 예시되어 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 포함한다:
Figure 112005062888113-PCT00020
.
(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 표 1에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재되어 있음). 모든 화합물은 4급 암모늄염이다. 또한 표는 질량 분광계 데이터를 나타낸다.
Figure 112005062888113-PCT00021
Figure 112005062888113-PCT00022
Figure 112005062888113-PCT00023
Figure 112005062888113-PCT00024
Figure 112005062888113-PCT00025
Figure 112005062888113-PCT00026
Figure 112005062888113-PCT00027
Figure 112005062888113-PCT00028
Figure 112005062888113-PCT00029
Figure 112005062888113-PCT00030
Figure 112005062888113-PCT00031
Figure 112005062888113-PCT00032
Figure 112005062888113-PCT00033
Figure 112005062888113-PCT00034
Figure 112005062888113-PCT00035
특정 실시예의 제조
사용된 약어는 다음과 같다: DAST는 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드이고, DCE는 디클로로에탄이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DME는 디메톡시에탄이고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,-N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HPLC은 고성능 액체 크로마토그래피이고, 이소루트 (Isolute) CBA는 프로필카르복실산이고, NBS는 N-브로모숙신이미드이고, PyBOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, THF는 테트라히드로푸란이다. BEMP는 중합체 결합된 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린이다.
용리제의 성분으로서 트리플루오로아세트산을 사용하는 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제한 경우에, 생성된 카운터 이온의 조성물은 분광기로 확인하지 않고, 4급화 반응으로 생성된 트리플루오로아세테이트 및 할라이드의 다양한 혼합물일 수 있다. HATU가 커플링제로서 사용된 경우, 카운터 이온은 또한 헥사 플루오로포스페이트일 수 있다.
실시예 1
(R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄
(i) 브로마이드:
DMF (40 ㎖) 중 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르(5 g, 14.82 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노프로필 브로마이드 (중합체 지지된 디에틸아민을 사용하여 3-아미노프로필 브로마이드 히드로브로마이드로부터 예비-중화시킴) (6.47 g, 29.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하고 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고 DMF (20 ㎖) 중에 재용해시켰다. 메리필드 수지, 이어서 탄산칼륨 (20 mg, 촉매량)을 이 용액에 첨가하고 상기 반응물을 40 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 아세토니트릴을 여액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅱ) 클로라이드:
(a) (R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (1 g, 2.97 mmol) 및 3-(BOC-아미노)프로필브로마이드 (1.06 g, 4.73 mmol)를 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물:아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 무색의 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
(b) (R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드:
디옥산 (10 ㎖) 중 (R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 1(ⅱ)(a)] (1 g, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 염화수소산 (1.5 ㎖, 4 M 수용액)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
(R)-1-(3- 벤조일아미노 -프로필)-3-(2-히드록시-2.2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트
DMF (0.5 ㎖) 중 벤조산 (0.012 g, 0.1 mmol) 및 HATU (0.038 g, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.05 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 두고, 그 후 DMF (0.5 ㎖) 중 (R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드 [실시예 1(ⅱ)] (0.047 g, 0.1 mmol)를 포함하는 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3 내지 46
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(4-시아노-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로필}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(4-피롤-1-일-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(3-메탄술포닐-벤조일-아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로-[2,2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-1-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(4-에틸-벤조일-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(4-트리플루오로메틸-벤조일-아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(2-트리플루오로메틸-벤조일-아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(4-메톡시-벤조일-아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄-트리플루오로-아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(4-이소프로폭시-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(2,4-디메톡시-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(2,3-디메톡시-벤조일-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄트리플루오로-아세테이트, (R)-1-[3-(2-시아노-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3-시아노-벤조일-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(시클로헵탄카르보닐-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(시클로펜탄-카르보닐-아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(3-페닐아세틸아미노-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로필}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(인단-2-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{3-[(2-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로필}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(2-니트로-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(2-메탄술포닐-벤조일아미노)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-[3-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-프로필]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(3-이소부티릴-아미노-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 각각, (R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 1(ⅱ)] 및 적절한 산으로부터 실시예 2의 절차에 의해 제조하였다.
실시예 47
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-[3-(3- 페닐 - 우레이도 )-프로필]-1- 아조니아 -비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
DMF (0.25 ㎖) 중 (R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 1(ⅱ)] (0.023 g, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.025 ㎖)를 포함하는 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.006 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48
(R)-1-{3-[3-(4-부틸-2- 메틸 - 페닐 )-우레이도]-프로필}-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 페닐 이소시아네이트를 4-부틸-1-이소시아네이토-2-메틸-벤젠으로 치환함으로써 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 47)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 49
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-[2-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(i) (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
DMF (50 ㎖) 중 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (2.5 g, 7.42 mmol)의 교반된 현탁액에 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 11.16 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 밤새 가열하고 용매를 진공하에 제거하여 다음 단계에 조 물질로 사용되는 갈색 오일을 수득하였다.
(ⅱ) (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드:
디옥산 (25 ㎖) 중 (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (0.5 g, 1.04 mmol)의 교반된 현탁액에 디옥산 중 브롬화수소 용액 (1 ㎖, 무수, 냉각된 디옥산을 통해 HBr 기체를 버블링시켜 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅲ) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트:
DMF (0.5 ㎖) 중 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드 [실시예 50 (ⅱ)] (0.032 g, 0.059 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.011 g, 0.059 mmol) 및 DIPEA (0.041 ㎖, 0.236 mmol)를 포함하는 용액을 실온에서 66 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50
(R)-1-(2- 벤조일아미노 -에틸)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(i) (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
DMF (50 ㎖) 중 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (2.5 g, 7.42 mmol)의 교반된 현탁액에 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 11.16 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열한 다음 용매를 진공하에 제거하여 다음 단계에 조 물질로 사용되는 갈색 오일을 수득하였다.
(ⅱ) (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드:
디옥산 (25 ㎖) 중 (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (0.5 g, 1.04 mmol)의 교반된 현탁액에 디옥산 중 브롬화수소 용액 (1 ㎖, 무수, 냉각된 디옥산을 통해 HBr 기체를 버블링시켜 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅲ) (R)-1-(2-벤조일아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
DCM 중 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드 [50 (ⅱ)] (0.28 g, 0.517 mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 (0.216 ㎖, 1.552 mmol) 이어서 벤조일 브로마이드 (0.122 ㎖, 1.03 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 51
(R)-1-[(5- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일카르바모일 )- 메틸 ]-3-(2-히드록시-2,2- 디 페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.050 g, 0.148 mmol), 2-브로모-N-(5-플루오로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 (0.064 g, 0.222 mmol) 및 탄산칼륨 (0.01 g, 촉매량)을 DMSO (0.5 ㎖)에 첨가하고 40 ℃에서 함께 밤새 교반하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 페닐카르바모일메틸 -1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄
(i) 트리플루오로아세테이트:
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.020 g, DMSO 중 0.059 mmol)를 함유하는 밀봉된 바이알에 2-클로로-N-페닐-아세트아미드 (0.030 g, 메틸렌 클로라이드 중 0.177 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅱ) 클로라이드:
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.2 g, 0.593 mmol) 및 2-클로로-N-페닐-아세트아미드 (0.12 g, 0.89 mmol)를 DMSO (2 ㎖)에 첨가하고 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53
(R)-1-( 벤질카르바모일 - 메틸 )-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 3-클로로-N-페닐-프로피온아미드로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-페닐카르바모일메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 52 (ⅱ)]와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 54 내지 58
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-프로프-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-(3-벤젠술포닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-부트-2-이닐-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-헥스-2-이닐-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(3-페닐-프로프-2-이닐)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트는 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 적절한 알킬 할라이드로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-페닐카르바모일메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 52 (i)]와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 59
(R)-1-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아 세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
이 화합물의 제조는 실시예 1(ⅱ)(a)에 기재되어 있다.
실시예 60
(R)-1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드
무수 클로로포름 (5 ㎖) 중 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.2 g, 0.593 mmol)를 포함하는 용액에 t-부틸브로모아세테이트 (0.438 ㎖, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61
(R)-1-(2- tert -부톡시 카르보닐아미노 -에틸)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물은 t-부틸브로모아세테이트를 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 치환하여 (R)-1-tert-부톡시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 60)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 62
(R)-1- 카르복시메틸 -3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로 [2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트
클로로포름 (5 ㎖) 중 (R)-1-tert-부톡시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 60) (0.14 g, 0.264 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 63
(R)-1-[(5,6- 디에틸 -인단-2- 일카르바모일 )- 메틸 ]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡 시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
무수 DMF (5 ㎖) 중 (R)-1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 62] (0.052 g, 0.102 mmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA (0.070 ㎖, 0.408 mmol), HATU (0.097 g, 0.255 mmol) 및 5,6-디에틸-인단-2-일아민 히드로클로라이드 (0.058 g, 0.255 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
별법으로, 무수 DMF (5 ㎖) 중 (R)-1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 62] (0.052 g, 0.102 mmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA (0.053 ㎖, 0.306 mmol), HATU (0.058 g, 0.153 mmol) 및 5,6-디에틸-인단-2-일아민 히드로클로라이드 (0.035 g, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 펜트 -4- 이닐 -1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.02 g, 0.059 mmol), 5-클로로-펜트-1-인 (0.0073 g, 0.071 mmol), 요오드화나트륨 (0.009 g, 촉매량) 및 탄산칼륨 (0.009 g, 촉매량)을 아세토니트릴 (0.5 ㎖)에 첨가하고 9 시간 동안 함께 교반하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 아세토니트릴 중 메리필드 레진 내에 생성된 생성물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하여 추가 정제를 수행하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 오일로서 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 65
(R)-1-[3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)- 프로프 -2- 이닐 ]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 5-클로로-펜트-1-인을 2-(3-클로로-프로프-1-이닐)-이소인돌-1,3-디온, DMSO를 갖는 아세토니트릴로 치환하고 탄산칼륨을 첨가하지 않음으로서 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-펜트-4-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 64)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 66 내지 69
이들 화합물, 즉 (R)-1-(2-시클로헥실카르바모일옥시-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-페닐-우레이도)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(3-시클로헥실-우레이도)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-펜트-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 아세토니트릴을 DMSO 및 적절한 알킬 할라이드를 갖는 5-클로로-펜트-1-인으로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-펜트-4-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 64)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 70
(R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
(i) 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르:
수산화칼륨 (100 ㎖, 1.25 M 용액)을 실온에서 2,2'-테닐 (유비켐)에 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 0 ℃로 냉각시켰다. TMS-디아조메탄 (20 ㎖, 헥산 중 2 M 용액)을 적가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 아세트산 (4 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 밤새 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 건조시키고 헥산으로 분쇄하여 갈색 비결정질 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅱ) 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르:
나트륨 금속 (0.018 g, 0.786 mmol)을 함유하는 플라스크에 아르곤 분위기하에 톨루엔 (3 ㎖) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 메틸 에스테르 [실시예 70 (i)] (0.2 g, 0.786 mmol) 및 (R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.149 g, 1.179 mmol)을 포함하는 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기하에 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 아세토니트릴로 연마처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅲ) (R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.758 g, 2.17 mmol) 및 3(BOC-아미노)프로필브로마이드 (0.775 g, 3.25 mmol)를 DMF (7 ㎖) 중에 용해시키고 60 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71 내지 75
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-펜트-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-(2-시클로헥실카르바모일옥시-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-[2-(3-페닐-우레이도)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-프로프-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-1-(벤질카르바모일-메틸)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르를 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로-[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ))로 치환하고, 아세토니트릴을 DMSO로 치환하고 5-클로로-펜트-1-인을 적합한 알킬 할라이드로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-펜트-4-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로-아세테이트 (실시예 64)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
브로마이드 염으로서 실시예 71의 화합물의 별법 제조:
클로로포름 (2 ㎖) 중 1-브로모-2-펜틴 (0.51 g, 3.44 mmol)의 용액을 중합체 지지 TEA 레진으로 처리하였다. 수 분 후에 이 용액을 클로로포름 (2 ㎖) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ)) (1.0 g, 2.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃로 18 시간 동안 가열하고 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과하여 단리하고, 클로로포름으로 세척하고 건조시켰다. 클로로포름-아세토니트릴로부터 재결정화하고, 생성된 고형물을 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-펜트-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 수득하였다.
실시예 76
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-페닐카르바모일메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ)) (0.03 g, 0.0857 mmol), 2-클로로-N-페닐-아세트아미드 (0.0218 g, 0.129 mmol), 요오드화나트륨 (0.0026 g, 촉매량) 및 탄산칼륨 (0.0026 g, 촉매량)을 DMSO (1 ㎖)에 첨가하고 40 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상에 크로마트그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77 내지 79
이들 화합물, 즉 (R)-1-[2-(3-시클로헥실-우레이도)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(5-플루오로-벤조티아졸-2-일카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(3-페닐-프로프-2-이닐)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 적합한 알킬 할라이드로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-페닐카르바모일-메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 76)와 유사한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 80
(R)-1-{[(푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
DCM (0.5 ㎖) 중 (R)-1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 62] (0.04 g, 0.078 mmol)의 용액에 DIPEA (0.056 ㎖) 및 C-푸란-2-일-메틸아민 (0.056 ㎖, 0.634 mmol) 이어서 DMF (1 ㎖) 중 PyBOP (0.055 g, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. pH 8 프리-컨디션화 컬럼 (이소루트 CBA를 사용하여 pH 조정)을 갖는 고체상 추출로 초기 정제를 수행하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 추가 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
별법으로, DCM (O.5 ㎖) 중 (R)-1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 62] (0.04 g, 0.078 mmol)의 용액에 DIPEA (0.056 ㎖) 및 C-푸란-2-일-메틸아민 (0.021 ㎖, 0.234 mmol) 이어서 DMF (1 ㎖) 중 PyBroP (0.055 g, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. pH 8 프리-컨디션화 컬럼 (이소루트 CBA를 사용하여 pH 조정)을 갖는 고체상 추출을 사용하여 초기 정제를 수행하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 추가 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 81 내지 108
이들 화합물, 즉 (R)-1-[(4-클로로-페닐카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(3,4-디클로로-페닐-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(4-메톡시-페닐카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(3-클로로-페닐카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(2-클로로-페닐카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(4-니트로-페닐카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(o-톨릴카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-1-[(4-클로로-벤질카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(페네틸카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(인단-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(3-클로로-벤질카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(2-클로로-벤질카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{[(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]-메틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필카르바모일]-메틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(시클로-헥실메틸-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이소프로필카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-에틸카르바모일메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(시클로-프로필메틸-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-프로필카르바모일메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-시클로헥실카르바모일메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(2-메톡시-에틸카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(4-메틸-벤질카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-1-[(2-시아노-에틸카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{[2-(4-술파모일-페닐)-에틸카르바모일]-메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(3-이소프로폭시-프로필카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 C-푸란-2-일-메틸아민을 적절한 아민으로 치환하여 (R)-1-{[(푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 80)와 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 109
(R)-3-(2-플루오로-2,2-디페닐-아세톡시)-1-페녹시카르보닐메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드
(i) 플루오로-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르:
DCM (0.5 ㎖) 중 냉각시키고 (0 ℃), 교반된 DAST (0.101 ㎖, 0.826 mmol) 용액에 아르곤 분위기 하에 DCM (10 ㎖) 중 히드록시디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.209 g, 0.62 mmol)의 현탁액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 물 (5 ㎖) 이어서 탄산수소나트륨 용액 (3 ㎖, 10% w/w NaHCO3)을 적가하여 상기 용액의 pH를 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ㎖)으로 희석하고 유기 분획을 분리시켰다. 수성층을 DCM (10 ㎖)으로 추출하고 유기 분획을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM: 메탄올로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
(ⅱ) (R)-3-(2-플루오로-2,2-디페닐-아세톡시)-1-페녹시카르보닐메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드:
DMSO (0.25 ㎖) 중 플루오로-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 [실시예 109 (i)] (0.034 g, 0.1 mmol)의 용액에 브로모-아세트산 페닐 에스테르 (0.071 ㎖, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 밤새 두었다. 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110 및 111
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-플루오로-2,2-디페닐-아세톡시)-1-프로프-2-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 (R)-1-(2-아세톡시-에틸)-3-(2-플루오로-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 브로모-아세트산 페닐 에스테르를 적절한 알킬 할라이드로 치환하여 (R)-3-(2-플루오로-2,2-디페닐-아세톡시)-1-페녹시카르보닐메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 109)와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 112
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-페닐-우레이도)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 페닐 이소시아네이트로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 49)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 113
(R)-1-부트-2-이닐-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 적절한 알킬 할라이드로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-페닐카르바모일메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 76)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 114
(R)-1-헥스-2-이닐-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
아세토니트릴 (0.5 ㎖) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]-옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ)) (0.03 g, 0.086 mmol), 1-브로모-2-헥신 (0.021 g, 0.0129 mmol), 탄산칼륨 (0.002 g, 촉매량)을 포함하는 교반된 용액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 115
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
DMF (0.28 ㎖) 중 나프탈렌-2-카르복실산 (0.019 g, 0.113 mmol)의 용액에 DMF (1 ㎖) 중 디이소프로필에틸아민 (0.02 ㎖, 0.113 mmol), 이어서 DMF (0.28 ㎖) 중 HATU (0.043 g, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 두고 그 후 DMF (0.57 ㎖) 중 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드 [실시예 49 (ⅱ)] (0.051 g, 0.113 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.02 ㎖, 0.113 mmol)를 포함하는 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 1 g 이소루트 ALB 카트리지를 갖는 고체상 추출을 사용하여 초기 정제를 수행하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 추가 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116 내지 157
이들 화합물, 즉 (R)-1-[2-(4-시아노-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(4-피롤-1-일-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로-아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-메탄술포닐-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(3-클로로-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(4-에틸-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(2-트리플루오로-메틸-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(4-메톡시-벤조일-아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(2-메톡시-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(4-이소프로폭시-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(2,4-디메톡시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(2-시아노-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-메톡시-벤조일-아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(인단-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[2-(2-카르바모일-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(2-니트로-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(푸란-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(5-니트로-푸란-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(1H-인다졸-3-카르보닐)-아미노]-에틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(3-메틸-푸란-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(3-에톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(5-아세틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄, (R)-1-{2-[(3-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(3-브로모-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(2,5-디메틸-푸란-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-{2-[(5-브로모-푸란-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-(2-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 나프탈렌-2-카르복실산을 적절한 산으로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 (실시예 115)와 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 158
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-[( 메틸 - 페닐 - 카르바모일 )- 메틸 ]-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]옥탄
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (0.03 g, 0.09 mmol) 및 2-클로로-N-메틸-N-페닐-아세트아미드 (0.025 g, 0.136 mmol)를 아세토니트릴-DMSO (3:2, 5 ㎖) 중에 용해시키고 50 ℃에서 18 시간 동안 함께 교반하였다. 클로로메틸 폴리스티렌 수지 (메리필드 수지)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 4 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 여과 및 정제하고 이어서 중합체 결합 휘니그 염기로 처리한 다음 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여 고형물로서 표제 생성물을 수득하였다.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 XIV의 화합물 (R1, R2, R3, 및 R4는 하기 표 2에 나타냄)을 포함하고, 제조 방법은 하기에 기재하였다. 모든 화합물은 4급 암모늄염이다. 또한 표는 질량 분광계 데이터를 보여준다.
Figure 112005062888113-PCT00036
Figure 112005062888113-PCT00037
Figure 112005062888113-PCT00038
Figure 112005062888113-PCT00039
Figure 112005062888113-PCT00040
Figure 112005062888113-PCT00041
Figure 112005062888113-PCT00042
Figure 112005062888113-PCT00043
특정 실시예의 제조
실시예 159
A) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄의 브로마이드 염
i) 2-브로모-N-피라진-2-일-아세트아미드:
클로로포름 (250 ㎖) 중 2-아미노피라진 (5.0 g, 52.6 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 (8.79 ㎖, 63.1 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물의 온도를 -40 ℃로 내렸다. 이 용액에 클로로포름 중 브로모아세틸브로마이드 (4.57 ㎖, 52.6 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하고, -20 ℃ 내지 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이후에, 클로로포름을 분리시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액, 0.5 M 시트르산 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 농축시키고, 이어서 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리 구배: 에틸 아세테이트/헥산 4:6 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 정제하였다.
ⅱ) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
무수 클로로포름 중 2-브로모-N-피라진-2-일-아세트아미드 (0.77 g, 3.56 mmol) 및 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ) (1.12 g, 3.23 mmol)의 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 추출하였다. 수성층을 감압하에 농축시킨 다음 몇 방울의 물을 함유한 소량의 아세토니트릴 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에 수 시간 동안 두고 생성된 고형물을 여과하고 건조시킨 다음, 몇 방울의 아세토니트릴을 함유한 소량의 물 중에 재용해시켰다. 수 시간 후에 생성된 고형물을 여과하고 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
B) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시 )-1-(피라진-2- 일카르바모일 -메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄의 클로라이드 염
피라진-2-일-아민 (400 ㎕, DMF 중 0.5 M 용액) 및 트리에틸아민 (500 ㎕, DMF 중 0.5 M 용액)을 합하고 빙조 중에 냉각시켰다. 클로로아세틸 클로라이드 (500 ㎕, DMF 중 0.5 M 용액)를 적가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 2-클로로-N-피라진-2-일-아세트아미드 및 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ)) (800 ㎕, DMF 중 0.25 M 용액)에 트리에틸아민 (30 ㎕, 1 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. PS-브로모아세트아미도메틸-노바겔 2.3 mmol/g (0.3 g) 및 트리에틸아민 (30 ㎕, 1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 PS-브로모아세트산 1.2 mmol/g (0.2 g)을 여액에 첨가하고 30 ℃에서 1 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 1 g 이소루트 SPE (Al-B) 카트리지에 통과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 상기 화합물을 수득하였다.
실시예 160 내지 171
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일 카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(3-히드록시-페닐카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(4-히드록시-페닐카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-((R/S)-2-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-(3-시클로프로필-프로프-2-이닐)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-(3-시클로프로필-프로프-2-이닐)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-(4,4-디메틸-펜트-2-이닐)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-1-(4,4-디메틸-펜트-2-이닐)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(4-메틸-펜트-2-이닐)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(4-메틸-펜트-2-이닐)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-펜트-3-이닐-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 모두 t-부틸브로모아세테이트를 적절한 유기 할라이드로 치환하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 내지 21 시간 동안 가열하여 (R)-1-tert-부톡시-카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드 (실시예 60)와 유사한 절차로 제조하였다. 상기 화합물을 유기 용매로 분쇄, C18 크로마토그래피 (예를 들어 실시예 60과 같이)하거나 아세토니트릴, 물 또는 클로로포름으로 재결정화하여 정제하였다. 4급화에 필요한 할라이드는 시판되거나 당업계에 널리 공지된 방법으로 쉽게 합성된다.
실시예 172
(R)-1-(3- 카르복시 -프로필)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
메틸렌 클로라이드 (1.5 ㎖) 중 (R)-1-(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 163] (0.2 g, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 브롬화수소산 (아세트산 중 33%, 0.36 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 농축하고 이어서 물/아세토니트릴 중에 용해시키고 추가 30 분 동안 교반하였다. 농축시킨 다음 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 173 내지 175
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(3-페닐카르바모일-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[3-(메틸-페닐-카르바모일)-프로필]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-1-(3-벤질카르바모일-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 (R)-1-카르복시메틸-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 62]를 (R)-1-(3-카르복시-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 172]로 치환하고 5,6-디에틸-인단-2-일아민 히드로클로라이드를 적절한 아민으로 치환하여 (R)-1-[(5,6-디에틸-인단-2-일카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예63]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 176
(R)-1-(2-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드
이 화합물은 (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 49 i]를 (R)-1-((R/S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 164] 및 디옥산 중 브롬화수소 용액을 디옥산 중 염화수소 용액으로 치환하여 (R)-1-((R/S)-2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드 [실시예 49 ⅱ]와 유사한 방식으로 제조하였다. 이 생성물은 추가 정제 없이 반응 매질을 농축시켜 단리하였다.
실시예 177
(R)-1-((R/S)-2- 벤조일아미노 -프로필)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (R)-1-(3-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드 [실시예 1 (ⅱ)]를 (R)-1-((R/S)-2-아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드로 치환하여 (R)-1-(3-벤조일아미노-프로필)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 2]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 178
(R)-1-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)-[프로필]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
(3-클로로-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 9.629 mmol)를 DMF (20 ㎖) 중에 용해시키고 폴리스티렌 결합 DIPEA를 첨가하고 수분 후에 제거하였다. 이어서 이 용액을 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (2.1634 g, 6.419 mmol) 및 K2CO3 (200 mg)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 요오드화나트륨 (10 mg)을 첨가하고 60 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 이어서 메리필드 레진 (2.5 g) 및 K2CO3 (100 mg)를 상기 혼합물에 첨가하고 40 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서 레진을 제거하고, 상기 혼합물을 구배 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 179
(R)-1-[2-(4-히드록시- 벤조일아미노 )-에틸]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
i) (R)-1-[2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
DMF (3 ㎖) 중 4-벤질옥시벤조산 (0.126 mg, 0.55 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.3 ㎖), 이어서 HATU (0.155 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드 [실시예 49 (ⅱ)] (0.200 g, 0.37 mmol)를 포함하는 용액 및 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴: 물로 용리하는 제조 C18 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
ⅱ) (R)-1-[2-(4-히드록시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
DMF (1 ㎖) 중 (R)-1-[2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (0.075 g, 0.11 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 10% 탄소상 Pd (40 mg)을 첨가하고 생성된 용액을 3 시간 동안 수소화하였다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 180
(R)-1-[2-(3-히드록시- 벤조일아미노 )-에틸]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-아조니아-비시클로 [2.2.2]옥탄 클로라이드
i) (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드:
디옥산 (100 ㎖) 중 (R)-1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 49 i] (8.292 g, 14.82 mmol)의 용액에 염화수소산 (18.5 ㎖, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득하였다.
ⅱ) (R)-1-[2-(3-히드록시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드:
이 화합물은 (R)-1-[2-(4-히드록시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 179]와 유사한 방식으로 제조되나 4-벤질옥시-벤조산은 3-벤질옥시벤조산으로 치환하고 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드는 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드 [실시예 180 i]로 치환하였다.
실시예 181
(R)-1- 벤질옥시카르보닐메틸 -3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (1 g, 2.96 mmol) 및 에틸아세테이트 (20 ㎖) 중 브로모아세트산 벤질 에스테르 (0.516 ㎖, 3.26 mmol)의 현탁액을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하여 제거하였다. 아세토니트릴 (20 ㎖)로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 182
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 히드로브로마이드
(2-브로모-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.09 g, 0.38 mmol)에 DMF (10 ㎖) 중 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (0.265 g, 0.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 농축시켰다. 이 절차를 2 회 반복하여 반응하지 않은 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르를 함유하는 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 183
(R)-1-[2-( 벤조일 - 메틸 -아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 182의 조생성물을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에 용해시키고 여과시킨 다음, 아르곤 분위기 하에 빙조에서 냉각시켰다. 이 냉각시킨 용액에 트리에틸아민 (127 ㎕), 이어서 벤조일 브로마이드 (64 ㎕)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC를 사용하여 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 184
(R)-1-[(2- 브로모 - 페닐카르바모일 )- 메틸 ]-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(i) N-(2-브로모-페닐)-2-클로로-아세트아미드:
2-브로모아닐린 (371 ㎕, 467 mmol) 및 트리에틸아민 (651 ㎕, 5.84 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 클로로아세틸 클로라이드 (371 ㎕, 4.67 mmol)를 적가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 다음 단계에 조 물질로서 사용하였다.
ⅱ) (R)-1-[(2-브로모-페닐카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트:
N-(2-브로모-페닐)-2-클로로-아세트아미드 (155 mg, 0.622 mmol) 및 히드록실-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (210 mg, 0.622 mmol)를 DMF (4 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. PS-브로모아세트아미도메틸-노바겔 2.3 mmol/g (0.5 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 진탕하였다. PS-트리페닐포스핀 3 mmol/g (0.5 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 g 이소루트 SPE (Al-B) 카트리지에 통과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물 : 아세토니트릴 : 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 185 내지 189
이들 화합물, 즉 (R)-1-[(3,4-디메틸-이속사졸-5-일카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(5-브로모-3,4-디메틸-피리딘-2-일-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄트리플루오로아세테이트, (R)-1-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, 및 (R)-1-[(2-에틸-2H-피라졸-3-일카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 2-브로모아닐린을 적절한 아민으로 치환하여 (R)-1-[(2-브로모-페닐-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 184]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 190
(R)-1-{2-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]에틸}-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 -아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트
DMF (7.5 ㎖) 중 2-푸로산 (91.5 mg, 8.21 mmol) 및 HATU (284 mg, 7.52 mmol)의 교반된 용액에 중합체 결합 모르폴린 2.5 mmol/g (1.36 g, 34.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 15 분 동안 두고 그 후 DMF (7.5 ㎖) 중 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 히드로클로라이드 [실시예 180 i] (310 mg, 6.84 mmol)를 포함한 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 g 이소루트 SPE(AI-B) 카트리지에 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴로 용리하는 C18 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 191
(R)-1-{2-[( 아제티딘 -3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡 시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
(i) (R)-1-{2-[1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-카르보닐)-아미노]에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트:
이 화합물은 2-푸로산을 1-BOC-아제티딘-3-카르복실산으로 치환하여 (R)-1-{2-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트 [실시예 190]와 유사한 방식으로 제조하였다.
(ⅱ) (R)-1-(2-[(아제티딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트:
(R)-1-{2-[(1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-카르보닐)-아미노]에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트를 TFA:DCM (1:1) (2 ㎖) 중에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA:DCM (2 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 완료하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물: 아세토니트릴: 트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 192 내지 195
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 (R)-1-{2-[((S)-아제티딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 1-BOC-아제티딘-3-카르복실산을 BOC 보호 아미노산으로 치환하여 (R)-1-{2-[(아제티딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 191]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 196
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-(피리딘-2- 일카르바모일메틸 )- 아조니아 -비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (R)-1-[(2-브로모-페닐카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트 [실시예 184]와 유사한 방식으로 제조하였다. 그러나, PS-트리페닐포스핀을 사용하는 대신, BEMP 2.3 mmol/g (0.1 g, 1 당량)를 PS-브로모아세트아미도메틸-노바겔 2.3 mmol/g (0.3 g, 1 당량)과 함께 사용하였다.
실시예 197
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-[(4- 메틸 -피리미딘-2- 일카르바모일 )- 메틸 ]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
이 화합물은 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 및 피라진-2-일-아민을 히드록시-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 및 4-메틸-피리미딘-2-일아민으로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 159B]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 198 내지 201
이들 화합물, 즉 (R)-1-[(6-에틸-피리딘-2-일카르바모일)메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(3-히드록시-피리딘-2-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트, 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트는 모두 2-브로모아닐린을 그에 상응하는 헤테로시클릭 아민으로 치환하여 (R)-1-[(2-브로모-페닐-카르바모일)-메틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 184]와 유사한 방식으로 제조되나, 이 예에서 PS-트리페닐포스핀은 사용하지 않았다.
실시예 202 내지 206
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(4-메틸-옥사졸-2-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(피리딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[(5-메틸-티아졸-2-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(피리딘-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드는 모두 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르를 히드록실-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르로 치환하고 피라진-2-일-아민을 그에 상응하는 헤테로시클릭 아민으로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 [실시예 159 B]와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 207
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 -아세틸)-1-{2-[티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트
DMF (0.6 ㎖) 중 2-티오펜카르복실산 (15.4 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (42 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (42 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 두고, 그 후 DMF (0.6 ㎖) 중 (R)-1-(2-아미노-에틸)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 49 ⅱ)] (45 mg, 0.1 mmol)를 포함하는 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 g 이소루트 SPE (AI-B) 카트리지에 통과시키고 여액을 진공하에 농축시켰다. 물: 아세토니트릴 :트리플루오로아세트산으로 용리하는 질량 지시 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 208 내지 241
이들 화합물, 즉 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로 포스페이트, (R)-1-{2-[(3-클로로-4-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로 포스페이트, (R)-1-{2-[(5-클로로-3-메틸-벤조-[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(2-히드록시-6-메틸-피리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(티에노[3,2-b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트, (R)-1-{2-[(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로 포스페이트, (R)-1-{2-[(5-브로모-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(2-프로폭시-벤조일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄헥사플루오로포스페이트, (R)-1-[2-(5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-[2-(2,6-디메톡시-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(5-브로모-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로 포스페이트, (R)-1-{2-[(1-히드록시-시클로-프로판카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(2-트리플루오로-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사-플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-[2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-[2-(4-클로로-3-술파모일-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(2-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[c]티오펜-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]-옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(2,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사-플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(3-클로로-4-메탄술포닐-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-[2-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-에틸]-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄헥사-플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(3-메틸-5-트리플루오로메틸-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(1-옥소-부트-2-이닐아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(2-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트, (R)-1-{2-[(5-디메틸술파모일-2-메틸-푸란-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[2-(3-페닐-프로피노일아미노)-에틸]-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트, (R)-1-{2-[(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사-플루오로포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[((R)-테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로 포스페이트, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(3-메톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트, 및 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-{2-[(5-메톡시-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로-포스페이트는 모두 2-티오펜카르복실산을 그에 상응하는 카르복실산으로 치환하여 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸)-1-{2-[티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 헥사플루오로포스페이트 [실시예 207]와 유사한 방식으로 제조된다.
실시예 242
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-( 이속사졸 -3- 일카르바모일메틸 )-1- 아조 니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
i) 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드:
디에틸에테르 (100 ㎖) 중 브로모아세틸브로마이드 (5.36 ㎖, 61.6 mmol)의 교반된 용액에 디에틸에테르 (20 ㎖) 중 3-아미노이속사졸 (5.0 ㎖, 67.0 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 ㎖, 61.4 mmol)의 용액을 -40 ℃에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 추가 디에틸에테르 (50 ㎖)를 첨가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 1 M 탄산나트륨 용액, 1 M 염화수소산 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 다음 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소-헥산 4:7)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
ⅱ) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
클로로포름/아세토니트릴 (1:1) 중 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (0.82 g, 4.0 mmol)의 용액에 무수 클로로포름 (10 ㎖) 중 히드록실-디페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로-[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (1.12 g, 3.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 4 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고 농축시킨 다음, 고온의 아세톤 중에 재용해시키고 냉각시키고 여과시켜 젤리 같은 침전물을 수득하였다. 몇 방울의 물을 함유한 아세토니트릴로부터 조 침전물을 재결정화시킨 다음, 아세토니트릴로부터 추가 결정화시켜 연갈색의 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드를 제조하는 별법으로, 디에틸에테르 (100 ㎖) 중 브로모아세틸브로마이드 (5.36 ㎖, 61.6 mmol)의 교반된 용액에 디에틸에테르 (20 ㎖) 중 3-아미노이속사졸 (5.0 ㎖, 67.7 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 ㎖, 61.4 mmol)의 용액을 -40 ℃에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 추가 디에틸에테르 (50 ㎖)를 첨가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 상기 용액을 1 M 탄산나트륨 용액, 1 M 염화수소산 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 다음, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소-헥산 3:7)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 243
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시 )-1-( 이속사졸 -3- 카르바모일메틸 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2] 옥탄 브로마이드
클로로포름 (10 ㎖) 중 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 [실시예 242 i] (0.70 g, 3.5 mmol)의 용액에 아세토니트릴(5 ㎖) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (1.01 g, 2.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 55 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄한 다음, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 물-아세토니트릴)로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 244
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시 )-1-(피리미딘-4- 일카르바모일메틸 )-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
i) 2-브로모-N-피리미딘-4-일-아세트아미드:
클로로포름 (300 ㎖) 중 4-아미노피리미딘 (7.0 g, 73.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (12.3 ㎖, 88.3 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고 생성된 혼합물의 온도를 -40 ℃로 내렸다. 이 용액을 클로로포름 (5 ㎖) 중 브로모아세틸브로마이드 (6.4 ㎖, 73.6 mmol)의 용액에 적가하고 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 첨가하여 켄칭하였다. 이후에, 클로로포름을 분리시키고 0.5 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 농축시킨 다음, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리 구배: 에틸 아세테이트/헥산 1:4 내지 메탄올/에틸 아세테이트 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
ⅱ) (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
무수 클로로포름-아세토니트릴 (20 ㎖ + 4 ㎖) 중 2-브로모-N-피리미딘-4-일-아세트아미드 (0.90 g, 4.17 mmol) 및 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ)) (1.32 g, 3.79 mmol)의 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 역상 C18 컬럼 크로마토그래피 (용리 구배 100% 물에서 100% 아세토니트릴)로 정제한 후에 농축시켜 연갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 고온의 아세토니트릴로 분쇄시킨 다음, 몇 방울의 물을 함유하는 고온의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 5 ℃에서 수 시간 동안 놔둔 후에 결정체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 245
(R)-3-(2-히드록시-2,2- 디페닐 - 아세톡시 )-1-(피라진-2- 일카르바모일메틸 )-1- 아조니아 -비시클로[2.2.2]옥탄
무수 클로로포름 (10 ㎖) 중 2-브로모-N-피라진-2-일-아세트아미드 (1.50 g, 6.94 mmol) 및 히드록실-디페닐아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (2.13 g, 6.31 mmol)의 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 농축시켰다. 생성된 발포체를 아세토니트릴 중에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시키고 아세토니트릴 층을 따라내어 오렌지색 오일을 수득하였다. 오렌지색 오일을 물 중에 용해시키고, 클로로포름으로 세척하고 농축시켰다. 고온의 물 중에 재용해시키고 실온으로 냉각시켜 침전시키고 백색 고형물로서 표제 생성물을 수득하였다.
또한 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 XIV의 화합물 (여기서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 표 3에 나타낸 바와 같음)을 포함하고, 이의 제조 방법은 하기에 기재하였다. 모든 화합물은 4급 암모늄염이다. 표는 또한 질량 분광계 데이터를 보여준다.
Figure 112005062888113-PCT00044
특정 실시예의 제조
실시예 246
1- 알릴옥시카르보닐메틸 -3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시 )-1- 아조니아 -비시클로-[2.2.2]옥탄
무수 클로로포름 중 브로모-아세트산 알릴 에스테르 (0.8 g, 4.46 mmol) 및 히드록시-디-티오펜-2-일아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)에스테르 (실시예 70 (ⅱ) (1.3 g, 3.7 mmol)의 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 내용물을 냉각시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 환류 하에 아세톤 중 1% 물 중에 용해시키고 실온으로 냉각시켰다. 수 시간 후에, 형성된 고형물을 여과하고 건조시켜 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 247
1- 카르복시메틸 -3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시 )-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄
무수 클로로포름 중 1-알릴옥시카르보닐메틸-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 246) (0.79 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 테트라키스-팔라듐 트리페닐 포스핀 (0.02 g, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20 분 동안 교반하고 모르폴린 (0.196 ㎖, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가 4 시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 구배 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물을 수득하였다. 이어서 상기 고형물을 몇 방울의 물을 함유한 소량의 아세토니트릴 중에 재용해시켰다. 수 시간 후에 생성된 고형물을 여과하고 건조시켜 연황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (18)

  1. 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I >
    Figure 112005062888113-PCT00045
    상기 식에서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
    또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
    Figure 112005062888113-PCT00046
    의 기를 형성하고,
    상기 식에서,
    R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
    R2가 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치 환된 C1-C8-알킬이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10이 수소이거나, 또는 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R11이 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
    R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-알케닐이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R15가 C3-C15-카르보시클릭기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6이 각 경우에 임의로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C8-알킬이고;
    R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-알케닐이거나, 또는 C3-C15-카르보 시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭 방향족이거나 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10- 원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
    R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C8-알키닐 또는 C1-C4-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C4-알킬이고;
    Rl4가 수소, C3-C10-카르보시클릭기, C1-C4-알케닐, 또는 C3-C10-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬인 화합물.
  4. 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112005062888113-PCT00047
    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 또는 4 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
    또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
    Figure 112005062888113-PCT00048
    의 기를 형성하고,
    상기 식에서,
    R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
    R2는 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R4는 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4는 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6은 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
    또는 R6은 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7은 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8은 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10은 수소이거나, 또는 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10은 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R11은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
    R12는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13은 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R14는 수소, C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R15는 C3-C15-카르보시클릭기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C2-C10-알키닐 또는 C1-C8-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C8-알킬이고;
    R14가 수소, C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 임의로 C3-C15-카르보시클릭기로 치환된 C1-C8-알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭 방향족 기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
    R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C8-알키닐 또는 C1-C4-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C4-알킬이고;
    Rl4가 수소, C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 임의로 C3-C10-카르보시클릭기로 치환된 C1-C4-알킬인 화합물.
  7. 염 또는 쯔비터이온 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112005062888113-PCT00049
    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 또는 5 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
    또는 -CR1R2R3은 함께 화학식
    Figure 112005062888113-PCT00050
    의 기를 형성하고,
    상기 식에서,
    R은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 아미노 또는 -N(CH3)-이고 ;
    R2는 수소, 할로, 히드록시, C1-C8-알콕시이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R4는 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4는 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6은 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이거나,
    또는 R6은 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선 택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7은 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8은 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10은 수소이거나, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10은 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R11은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬-O-R15이고;
    R12는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13은 C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R14는 수소, C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R15는 C3-C15-카르보시클릭기이다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C10-알키닐이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 각 경우에 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시이거나 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이거나,
    또는 R6이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C8-알콕시, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C15-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C8-알킬이고;
    R14가 수소, C1-C8-알킬 또는 C3-C15-카르보시클릭기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 C6-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R2가 할로 또는 히드록시이고;
    R4가 -NHR5, -NR5-CO-R6, -NR5-CO-NH-R7, -NR5-SO2-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 또는 -CO-O-R14로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R4가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C3-C8-알키닐이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 각 경우에 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이거나,
    또는 R6이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
    R7이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R8이 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R10이 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C10-카르보시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나,
    또는 R10이 C3-C10-카르보시클릭기이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기이고;
    R12가 C3-C10-카르보시클릭기이고;
    R13이 C1-C4-알킬이고;
    R14가 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C10-카르보시클릭기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005062888113-PCT00051
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 다음의 표에서 나타낸 바와 같다:
    Figure 112005062888113-PCT00052
    Figure 112005062888113-PCT00053
    Figure 112005062888113-PCT00054
    Figure 112005062888113-PCT00055
    Figure 112005062888113-PCT00056
    Figure 112005062888113-PCT00057
    Figure 112005062888113-PCT00058
    Figure 112005062888113-PCT00059
    Figure 112005062888113-PCT00060
    Figure 112005062888113-PCT00061
    Figure 112005062888113-PCT00062
    Figure 112005062888113-PCT00063
    Figure 112005062888113-PCT00064
    Figure 112005062888113-PCT00065
    Figure 112005062888113-PCT00066
  11. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005062888113-PCT00067
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 다음의 표에서 나타낸 바와 같다:
    Figure 112005062888113-PCT00068
    Figure 112005062888113-PCT00069
    Figure 112005062888113-PCT00070
    Figure 112005062888113-PCT00071
    Figure 112005062888113-PCT00072
    Figure 112005062888113-PCT00073
    Figure 112005062888113-PCT00074
    Figure 112005062888113-PCT00075
    Figure 112005062888113-PCT00076
  12. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005062888113-PCT00077
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 다음의 표에서 나타낸 바와 같다:
    Figure 112005062888113-PCT00078
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제, 진해성 약제인 다른 약제와 조합된 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물.
  16. 무스카린 M3 수용체에 의해 매개되는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 염증 또는 알레르기 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. (i) (A) 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112005062888113-PCT00079
    (여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의한 바와 같음)
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112005062888113-PCT00080
    (여기서, R4는 제1항에 정의한 바와 같고 X는 클로로, 브로모 또는 요오도임);
    (B) R4가 NR5-CO-R6 (여기서, R5 및 R6은 제1항에 정의한 바와 같음)으로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 임의로 커플링제의 존재하에, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 형태, 또는 이의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 IV>
    Figure 112005062888113-PCT00081
    (여기서, R1, R2, R3 및 R5는 제1항에 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure 112005062888113-PCT00082
    (여기서, R6은 제1항에 정의한 바와 같음)
    (C) R4가 -NR5-CO-NH-R7 (여기서, R5 및 R7은 제1항에 정의한 바와 같음)로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 형태 (여기서, R1, R2, R3 및 R5는 제1항에 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)를 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112005062888113-PCT00083
    (여기서, R7은 제1항에 정의한 바와 같음)
    (D) R4가 -NR5-SO2-R8 (여기서, R5 및 R8은 제1항에 정의한 바와 같음)로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 보호된 형태 (여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)를 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 Ⅶ>
    Figure 112005062888113-PCT00084
    (여기서, R8은 제1항에 정의한 바와 같고 X가 할로임)
    (E) R4가 -CO-NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 제1항에 정의한 바와 같음)으로 치환된 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 임의로 커플링제의 존재하에, 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 이의 보호된 형태, 또는 이의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드를 화학식 Ⅸ의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    <화학식 Ⅷ>
    Figure 112005062888113-PCT00085
    (여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의한 바와 같고, T는 C1-C8-알킬렌을 나타냄)
    <화학식 Ⅸ>
    Figure 112005062888113-PCT00086
    (여기서, R9 및 R10은 제1항에 정의한 바와 같음)
    (ⅱ) 염 또는 쯔비터이온 형태의 상기 생성물을 회수하는 것
    을 포함하는 제1항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
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