JP4416786B2 - ムスカリン性m3受容体と結合するキヌクリジン誘導体 - Google Patents
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
R1およびR3は、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であるか、
または−CR1R2R3は、一体となって、式
ここで、Rは結合、−O−、−S−、−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−、アミノまたは−N(CH3)−であり;
R2は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルであり;
R4は−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−OR11、−O−CO−NHR12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4は、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6はC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7はC3−C15−炭素環式基であり;
R8はC3−C15−炭素環式基であり;
R9は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R11は水素、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキル−C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−アルキル−O−R15であり;
R12はC3−C15−炭素環式基であり;
R13はC1−C8−アルキルまたはC3−C15−炭素環式基であり;
R14は水素、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−アルケニル、または所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されているC1−C8−アルキルであり;そして
R15はC3−C15−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
“所望により置換されている”は、言及している基が、1個またはそれ以上の位置、例えば、1、2または3箇所を、記載のラジカルの1個または任意の組み合わせで置換されていてよいことを意味する。
R1およびR3は、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であるか、
または−CR1R2R3は、一体となって、式
R2は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルである)
の基を形成し;
R4は、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−OR11、−O−CO−NHR12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4は所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6はC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7はC3−C15−炭素環式基であり;
R8はC3−C15−炭素環式基であり;
R9は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R11は水素、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキル−C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−アルキル−O−R15であり;
R12はC3−C15−炭素環式基であり;
R13はC1−C8−アルキルまたはC3−C15−炭素環式基であり;
R14は水素、C3−C15−炭素環式基、またはC1−C8−アルキル所望によりで置換されているC3−C15−炭素環式基であり;そして
R15はC3−C15−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
R1およびR3は、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であるか、
または−CR1R2R3は、一体となって、式
R2は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルである)
の基を形成し;
R4は、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4は、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6はC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7はC3−C15−炭素環式基であり;
R8はC3−C15−炭素環式基であり;
R9は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基で、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10はC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R11は水素、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキル−C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−アルキル−O−R15であり;
R12はC3−C15−炭素環式基であり;
R13はC1−C8−アルキルまたはC3−C15−炭素環式基であり;
R14は水素、C1−C8−アルキルまたはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R15はC3−C15−炭素環式基である。〕
の化合物を提供する。
R1およびR3が、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6が、C1−C8−アルキル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6が、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C15−炭素環式基であり;
R8がC3−C15−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10がC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C15−炭素環式基であり;
R13がC1−C8−アルキルであり;そして
R14が水素、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−アルケニル、またはC1−C8−アルキル所望によりで置換されているC3−C15−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物を含む。
R1およびR3が、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6がC1−C8−アルキル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6がC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C15−炭素環式基であり;
R8がC3−C15−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10がC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C15−炭素環式基であり;
R13がC1−C8−アルキルであり;そして
R14が水素、C3−C15−炭素環式基またはC1−C8−アルキル所望によりで置換されているC3−C15−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物を含む。
R1およびR3が、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C10−アルキニルであり;
R5が水素であり;
R6がC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6がC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C15−炭素環式基であり;
R8がC3−C15−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C8−アルコキシ、C3−C15−炭素環式基またはby窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されたC1−C8−アルキルであるか、
またはR10がC3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C15−炭素環式基であり;
R13がC1−C8−アルキルであり;そして
R14が水素、C1−C8−アルキルまたはC3−C15−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物も含む。
R1およびR3が、各々独立して、C6−C10−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C8−アルキニルであり;
R5が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R6が、C1−C4−アルキル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C10−炭素環式基であり;
R8がC3−C10−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C4−アルコキシ、C3−C10−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C4−アルキルであるか、
またはR10がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C10−炭素環式基であり;
R13がC1−C4−アルキルであり;そして
R14が水素、C3−C10−炭素環式基、C1−C4−アルケニル、または所望によりC3−C10−炭素環式基で置換されているC1−C4−アルキルである、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物を含む。
R1およびR3が、各々独立して、C6−C10−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C8−アルキニルであり;
R5が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R6がC1−C4−アルキル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C10−炭素環式基であり;
R8がC3−C10−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C4−アルコキシ、C3−C10−炭素環式基でまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C4−アルキルであるか、
またはR10がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C10−炭素環式基であり;
R13がC1−C4−アルキルであり;そして
R14が水素、C3−C10−炭素環式基または所望によりC3−C10−炭素環式基で置換されているC1−C4−アルキルである、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物を含む。
R1およびR3が、各々独立して、C6−C10−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4が、−NHR5、−NR5−CO−R6、−NR5−CO−NH−R7、−NR5−SO2−R8、−CO−NR9R10、−O−CO−NH−R12、−O−CO−R13または−CO−O−R14で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR4が、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC3−C8−アルキニルであり;
R5が水素であり;
R6がC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシであり、いずれの場合も、所望によりC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から10−員ヘテロ環式基であり;
R7がC3−C10−炭素環式基であり;
R8がC3−C10−炭素環式基であり;
R9が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R10が、所望によりシアノ、C1−C4−アルコキシ、C3−C10−炭素環式基またはby窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から10−員ヘテロ環式基で置換されたC1−C4−アルキルであるか、
またはR10がC3−C10−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5−から10−員ヘテロ環式基であり;
R12がC3−C10−炭素環式基であり;
R13がC1−C4−アルキルであり;そして
R14が水素、C1−C4−アルキルまたはC3−C10−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Iの化合物も含む。
(i)(A)式II
の化合物またはその保護された形と、式III
の化合物を反応させ;
(B)R4が−NR5−CO−R6で置換されているC1−C8−アルキルであり、ここで、R5およびR6が上記で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式IV
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式V
の化合物を反応させ;
の化合物を反応させ;
(D)R4が−NR5−SO2−R8で置換されているC1−C8−アルキルであり、ここで、R5およびR8が上記で定義の通りである式Iの化合物の製造のために、式IV(ここで、R1、R2、およびR3は上記で定義の通りであり、そしてTはC1−C8−アルキレンである)の化合物またはその保護された形と、式VII
の化合物を反応させ;または
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式IX
の化合物を反応させ;そして
(ii)塩形または双性イオン形の産物を回収する
ことを含む、方法も提供する。
式IIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物を、例えばQがt−ブチルオキシカルボニルであるとき、強酸、例えば、塩酸または臭化水素酸での処理により脱保護することにより、製造できる(これは、簡便には有機溶媒、例えばジオキサン(1,4−ジオキシシクロヘキサン)中で行い、適当な反応温度は0℃から60℃、簡便には室温である)。
式V、VIおよびVIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
式IXの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物の反応により製造できる。反応は、簡便には、有機溶媒、例えばDMF中で行う。適当な反応温度は40℃から120℃、簡便には室温から80℃である。
の反応により製造できる。例えば、Wがt−ブチルであるとき、反応は、簡便には、有機溶媒、例えばDMF中で行う。適当な反応温度は0℃から120℃、簡便には室温から60℃である。
式XIIおよびXIIIの化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造できる。
とりわけ好ましい式Iの化合物は、式XIV
の化合物を含み、製造法は下に記載する。すべての化合物は4級アンモニウム塩である。表はまた質量分析データも示す。
使用する略語は下記の通りである:DASTは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、DCEはジクロロ−エタン、DCMはジクロロメタン、DIPEAはジイソプロピルエチルアミン、DMEはジメトキシエタン、HATUはO−(7−アザベンゾチアゾール−1−イル)−N,N,−N',N'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、Isolute CBAはプロピルカルボン酸、NBSはN−ブロモスクシンイミド、PyBOPはベンゾチアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびTHFはテトラヒドロフランである。BEMP:2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン、ポリマー結合。
(R)−1−(3−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン
(i)ブロマイド:
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(5g、14.82mmol)のDMF(40ml)溶液に、3−アミノプロピルブロマイド(3−アミノプロピルブロマイドヒドロブロマイドから、ポリマー支持ジエチルアミンを使用して、予め中和)(6.47g、29.54mmol)を添加する。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗残渣をアセトニトリルで希釈し、得られた沈殿を濾過し、DMF(20ml)に再溶解する。Merrifield樹脂、続いて炭酸カリウム(20mg、触媒量)を本溶液に添加し、反応物を40℃で24時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトニトリルを濾液に添加する。得られた沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
(a)(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド:
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(1g、2.97mmol)および3−(BOC−アミノ)プロピルブロマイド(1.06g、4.73mmol)をDMF(10ml)に溶解し、60℃で4時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色泡状物として得る。
撹拌している(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例1(ii)(a)](1g、2.02mmol)のジオキサン(10ml)溶液に、室温で塩酸(1.5ml、4M水溶液)を添加する。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得る。
(R)−1−(3−ベンゾイルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート
撹拌している安息香酸(0.012g、0.1mmol)およびHATU(0.038g、0.1mmol)のDMF(0.5ml)溶液に、DIPEA(0.05ml)を添加する。反応混合物を室温で15分静置し、その後、(R)−1−(3−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例1(ii)](0.047g、0.1mmol)をDMF(0.5ml)中に含む溶液を添加する。反応混合物を室温で30分撹拌し、溶媒を真空で除去する。アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLC(mass directed preparative HPLC)での精製により、表題化合物を無色油状物として得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{3−[(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(4−シアノ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−{3−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロ−アセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(4−ピロール−1−イル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(3−メタンスルホニル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{3−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロ−アセテート、(R)−1−[3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(4−エチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロ−アセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル−アミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[3−(3,4−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタン−トリフルオロ−アセテート、
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(3−フェニル−ウレイド)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(R)−1−(3−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2][実施例1(ii)](0.023g、0.05mmol)およびDIPEA(0.025ml)を含むDMF(0.25ml)溶液に、フェニルイソシアネート(0.006ml)を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用した精製により、表題化合物を得る。
(R)−1−{3−[3−(4−ブチル−2−メチル−フェニル)−ウレイド]−プロピル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
この化合物は、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(3−フェニル−ウレイド)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例47)に準じた方法により、フェニルイソシアネートを4−ブチル−1−イソシアナート−2−メチル−ベンゼンに置き換えて製造する。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(i)(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド:
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(2.5g、7.42mmol)のDMF(50ml)中の懸濁液にアルゴンの雰囲気下、(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.5g、11.16mmol)を添加する。反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、褐色油状物を得て、それを次段階に粗製のまま使用する。
撹拌している(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(0.5g、1.04mmol)のジオキサン(25ml)の懸濁液に、ジオキサン中の臭化水素溶液(1ml、HBrガスを、乾燥、冷却ジオキサンを通してバブリングすることにより製造)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得る。
(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例50(ii)](0.032g、0.059mmol)p−トルエンスルホニルクロライド(0.011g、0.059mmol)およびDIPEA(0.041ml、0.236mmol)を含むDMF(0.5ml)溶液を室温で66時間撹拌する。アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用した精製により、表題化合物を得る。
(R)−1−(2−ベンゾイルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタンブロマイド
(i)(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド:
撹拌しているヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(2.5g、7.42mmol)のDMF(50ml)の懸濁液に、アルゴンの雰囲気下(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.5g、11.16mmol)を添加する。反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、褐色油状物を得て、それを次段階に粗製のまま使用する。
撹拌している(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(0.5g、1.04mmol)のジオキサン(25ml)中の懸濁液に、ジオキサン中の臭化水素溶液(1ml、HBrガスを、乾燥、冷却ジオキサンを通してバブリングすることにより製造)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得る。
撹拌している(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[50(ii)](0.28g、0.517mmol)のDCM中の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン(0.216ml、1.552mmol)、続いてベンゾイルブロマイド(0.122ml、1.03mmol)を添加する。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
(R)−1−[(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.050g、0.148mmol)、2−ブロモ−N−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.064g、0.222mmol)および炭酸カリウム(0.01g、触媒量)を、DMSO(0.5ml)に添加し、一緒に40℃で一晩撹拌する。アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用した精製により、表題化合物を得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン
(i)トリフルオロアセテート:
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.020g、DMSO中0.059mmol)を含む密封バイアルに、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミド(0.030g、塩化メチレン中0.177mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用した精製により、表題化合物を得る。
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.2g、0.593mmol)および2−クロロ−N−フェニル−アセトアミド(0.12g、0.89mmol)をDMSO(2ml)に添加し、40℃で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を塩化物塩として得る。
(R)−1−(ベンジルカルバモイル−メチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート
表題化合物を(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド[実施例52(ii)]に準じた方法により、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミドを3−クロロ−N−フェニル−プロピオンアミドに置き換えて製造する。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−プロプ−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−ブト−2−イニル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−Hex−2−イニル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、および(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテートを、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例52(i)]に準じた方法により、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
この化合物の製造は、実施例1(ii)(a)に記載されている。
(R)−1−tert−ブトキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタンブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.2g、0.593mmol)を含む乾燥クロロホルム(5ml)溶液に、t−ブチルブロモアセテート(0.438ml、2.96mmol)を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
表題化合物を、(R)−1−tert−ブトキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(実施例60に準じた方法により、t−ブチルブロモアセテートを(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えて製造する。
(R)−1−カルボキシメチル−3−(2−ヒドロキシ−2、2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート
撹拌している(R)−1−tert−ブトキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(実施例60)(0.14g、0.264mmol)のクロロホルム(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
(R)−1−[(5,6−ジエチル−インダン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
撹拌している(R)−1−カルボキシメチル−3−(2−ヒドロキシ−2、2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例62](0.052g、0.102mmol)の乾燥DMF(5ml)中の懸濁液に、DIPEA(0.070ml、0.408mmol)、HATU(0.097g、0.255mmol)および5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミンヒドロクロライド(0.058g、0.255mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し続ける。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−4−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.02g、0.059mmol)、5−クロロ−ペント−1−イン(0.0073g、0.071mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.009g、触媒量)および炭酸カリウム(0.009g、触媒量)をアセトニトリル(0.5ml)に添加し、一緒に9時間撹拌する。精製を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して行う。さらなる精製を、Merrifield樹脂中の得られた生成物を、アセトニトリル中、80℃で6時間加熱することにより行う。混合物を室温に冷却し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮して表題生成物を油状物として得る。
(R)−1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロプ−2−イニル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
表題化合物を、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−4−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例64)に準じた方法により、5−クロロ−ペント−1−インを2−(3−クロロ−プロプ−1−イニル)−イソインドール−1,3−ジオンに、アセトニトリルをDMSOに置き換え、炭酸カリウムを添加せずに、製造する。
これらの化合物、すなわち(R)−1−(2−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(3−フェニル−ウレイド)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートおよび(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−4−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート(実施例64)に準じた方法により、アセトニトリルをDMSOに、および5−クロロ−ペント−1−インを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
(i)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸メチルエステル:
水酸化カリウム(100ml、1.25M溶液)を、2,2'−テニル(thenil)(Ubichem)に、室温で添加し、反応混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶液をpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた有機部分を水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、0℃に冷却する。TMS−ジアゾメタン(ヘキサン中、20mlの2M溶液)を滴下し、混合物を室温に温める。酢酸(4ml)を添加し、反応混合物を室温に一晩静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を乾燥させ、ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を褐色無定形固体として得る。
金属ナトリウム(0.018g、0.786mmol)を含むフラスコに、アルゴンの雰囲気下、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸メチルエステル[実施例70(i)](0.2g、0.786mmol)および(R)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(0.149g、1.179mmol)のトルエン(3ml)を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下、85℃で4時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。得られた粗残渣をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。アセトニトリルでのトリチュレーションにより、表題化合物を得る。
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.758g、2.17mmol)および3(BOC−アミノ)プロピルブロマイド(0.775g、3.25mmol)をDMF(7ml)に溶解し、60℃で2.5時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−ペント−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−(2−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−[2−(3−フェニル−ウレイド)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−プロプ−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートおよび(R)−1−(ベンジルカルバモイル−メチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−4−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロ−アセテート(実施例64)に準じた方法により、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルをヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ−[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))に置き換え、アセトニトリルをDMSOに置き換え、そして5−クロロ−ペント−1−インを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
1−ブロモ−2−ペンチン(0.51g、3.44mmol)のクロロホルム(2ml)溶液を、ポリマー支持TEA樹脂で処理する。数分後、この溶液を、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ−[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(1.0g、2.87mmol)のクロロホルム(2ml)に添加する。得られた混合物を50℃で18時間加熱し、混合物を室温に冷却する。白色固体を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させる。クロロホルム−アセトニトリルからの再結晶、得られた固体の冷アセトニトリルでの洗浄、および真空下の乾燥により、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−ペント−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドを得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(0.03g、0.0857mmol)、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミド(0.0218g、0.129mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.0026g、触媒量)および炭酸カリウム(0.0026g、触媒量)をDMSO(1ml)に添加し、40℃で一晩加熱する。溶媒を次いで真空で除去し、精製を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して行う。さらなる精製が必要であり、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカクロマトグラフィーで行い、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−1−[2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートおよび(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートは、すべて、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイル−メチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例76)に準じた方法により、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
(R)−1−{[(フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(R)−1−カルボキシメチル−3−(2−ヒドロキシ−2、2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例62](0.04g、0.078mmol)のDCM(0.5ml)溶液に、DIPEA(0.056ml)およびC−フラン−2−イル−メチルアミン(0.056ml、0.634mmol)、続いてPyBOP(0.055g、0.106mmol)のDMF(1ml)を添加する。反応混合物を室温で48時間にわたり撹拌し続ける。最初の精製をpH8の予め条件付けしたカラム(pHをIsolute CBAを使用して調整)の固相抽出を使用して行う。さらなる精製を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して行い、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−1−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(3,4−ジクロロ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−メトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−ニトロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(o−トリルカルバモイル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロ−アセテート、(R)−1−[(4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(インダン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(2−クロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート,(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(3,4−ジクロロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(シクロ−ヘキシルメチル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−エチルカルバモイルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(シクロ−プロピルメチル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート、
(R)−3−(2−フルオロ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−フェノキシカルボニルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタンブロマイド
(i)フルオロ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル:
冷却した(0℃)、撹拌しているDAST(0.101ml、0.826mmol)のDCM(0.5ml)溶液に、アルゴンの雰囲気下、10分にわたり、ヒドロキシジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.209g、0.62mmol)のDCM(10ml)中の懸濁液を滴下する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、水(5ml)を滴下し、続いて炭酸水素ナトリウム溶液(3ml、10%w/w NaHCO3)を、溶液のpHをpH8に調節するために滴下する。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、有機部分を分離する。水性層をDCM(10ml)で抽出し、有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣を、DCM:メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得る。
フルオロ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル[実施例109(i)](0.034g、0.1mmol)のDMSO(0.25ml)溶液に、ブロモ−酢酸フェニルエステル(0.071ml、0.5mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩静置する。精製を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカクロマトグラフィーで行い、表題化合物を無色油状物として得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−フルオロ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−プロプ−2−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドおよび(R)−1−(2−アセトキシ−エチル)−3−(2−フルオロ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドを、(R)−3−(2−フルオロ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−フェノキシカルボニルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(実施例109)に準じた方法により、ブロモ−酢酸フェニルエステルを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(3−フェニル−ウレイド)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例49)に準じた方法により、p−トルエンスルホニルクロライドをフェニルイソシアネートに置き換えて製造する。
(R)−1−ブト−2−イニル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−フェニルカルバモイルメチル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例76)に準じた方法により、2−クロロ−N−フェニル−アセトアミドを適当なアルキルハライドに置き換えて製造する。
(R)−1−Hex−2−イニル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
撹拌しているヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]−オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(0.03g、0.086mmol)、1−ブロモ−2−ヘキシン(hexyne)(0.021g、0.0129mmol)、炭酸カリウム(0.002g、触媒量)を含むアセトニトリル(0.5ml)溶液を、50℃で一晩加熱する。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
ナフタレン−2−カルボン酸(0.019g、0.113mmol)のDMF(0.28ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.02ml、0.113mmol)のDMF(1ml)溶液、続いてHATU(0.043g、0.113mmol)のDMF(0.28ml)溶液を添加する。反応混合物を20分静置し、その後、(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例49(ii)](0.051g、0.113mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.02ml、0.113mmol)を含むDMF(0.57ml)溶液を添加する。反応混合物を室温に一晩静置する。最初の精製を1g Isolute ALBカートリッジを使用した固相抽出で行う。さらなる精製を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して行い、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−1−[2−(4−シアノ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(2,6−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−{2−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(4−ピロール−1−イル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロ−アセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(3−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(3,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[2−(4−エチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(メチル−フェニル−カルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.03g、0.09mmol)および2−クロロ−N−メチル−N−フェニル−アセトアミド(0.025g、0.136mmol)をアセトニトリル−DMSO(3:2、5ml)に溶解し、一緒に18時間、50℃で撹拌する。クロロメチルポリスチレン樹脂(Merrifield樹脂)を添加し、反応物をさらに4時間、室温で撹拌する。濾過およびアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸を使用する質量管理分取HPLCを使用した精製、続いてポリマー結合ヒューニッヒ塩基での処理、次いで酢酸エチルへの溶解、水での洗浄、乾燥および真空での濃縮により、表題生成物を固体として得る。
実施例159
A)(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイル−メチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンの臭化物塩
i)2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド:
2−アミノピラジン(5.0g、52.6mmol)のクロロホルム(250ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(8.79ml、63.1mmol)を添加し、得られた混合物の温度を−40℃に下げる。この溶液に、ブロモアセチルブロマイド(4.57ml、52.6mmol)のクロロホルム溶液を20分にわたり滴下し、撹拌を−20℃から−40℃で1時間続け、反応混合物を次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液への添加によりクエンチする。クロロホルム層(later)を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、0.5Mクエン酸および塩水で連続して洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:酢酸エチル/ヘキサン4:6から4:1)により、表題化合物を得る。
2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド(0.77g、3.56mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(1.12g、3.23mmol)の乾燥クロロホルム溶液を、50℃で2時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、水で抽出する。水性層を減圧下で濃縮し、次いで数滴の水を含む小量のアセトニトリルに再溶解する。混合物を室温で数時間静置し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、次いで数滴のアセトニトリルを含む少量の水に再溶解する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。
ピラジン−2−イル−アミン(400μl、DMF中0.5M溶液)およびトリエチルアミン(500μl、DMF中0.5M溶液)を合わせ、氷浴中で冷却する。クロロアセチルクロライド(500μl、DMF中0.5M溶液)を滴下し、0℃で1時間撹拌する。粗2−クロロ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミドおよびヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(800μl、DMF中0.25M溶液)に、トリエチルアミン(30μl、1当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。PS−ブロモアセトアミドメチル−NovaGel 2.3mmol/g(0.3g)およびトリエチルアミン(30μl、1当量)を反応混合物に添加し、室温で2時間振盪する。反応混合物を濾過し、PS−ブロモ酢酸1.2mmol/g(0.2g)を濾液に添加し、30℃で1時間振盪する。反応混合物を1g Isolute SPE(Al−B)カートリッジを通す。溶媒を真空で除去し、粗樹脂を水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCで精製して、化合物を黄色油状物として得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(3−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−((R/S)−2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−(3−シクロプロピル−プロプ−2−イニル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−(3−シクロプロピル−プロプ−2−イニル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−(4,4−ジメチル−ペント−2−イニル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−1−(4,4−ジメチル−ペント−2−イニル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(4−メチル−ペント−2−イニル)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタンブロマイド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(4−メチル−ペント−2−イニル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド、および(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−ペント−3−イニル−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドを、すべて、(R)−1−tert−ブトキシ−カルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタンブロマイド(実施例60)に準じた方法により、t−ブチルブロモアセテートを適当な有機ハライドに置き換えて、混合物を50℃で2から21時間加熱して、製造する。化合物を有機溶媒でのトリチル化、C18クロマトグラフィー(実施例60の通り)またはアセトニトリル、水またはクロロホルムからの再結晶により精製する。4級化に必要なハライドは市販されているか、または、当分野で既知の方法により容易に合成される。
(R)−1−(3−カルボキシ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
撹拌している(R)−1−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例163](0.2g、0.41mmol)の塩化メチレン(1.5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で臭化水素酸(酢酸中33%、0.36ml)を添加する。室温で30分撹拌後、濃縮し、続いて水/アセトニトリルに溶解し、さらに30分撹拌する。次いで濃縮により、表題生成物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−フェニルカルバモイル−プロピル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[3−(メチル−フェニル−カルバモイル)−プロピル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートおよび(R)−1−(3−ベンジルカルバモイル−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニアビサイクル[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(R)−1−[(5,6−ジエチル−インダン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例63]に準じた方法により、しかし、(R)−1−カルボキシメチル−3−(2−ヒドロキシ−2、2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例62]を(R)−1−(3−カルボキシ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例172]に置き換え、5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミンヒドロクロライドを適当なアミンに置き換えて製造する。
(R)−1−(2−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド
この化合物を、(R)−1−((R/S)−2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例49ii]に準じた方法により、しかし、(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例49i]with(R)−1−((R/S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例164]および臭化水素溶液のジオキサン溶液を塩化水素溶液のジオキサン溶液に置き換えて製造する。生成物を、反応媒体の濃縮により単離し、さらに精製はしない。
(R)−1−((R/S)−2−ベンゾイルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(R)−1−(3−ベンゾイルアミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタントリフルオロアセテート[実施例2]に準じた方法により、しかし、(R)−1−(3−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例1(ii)]を(R)−1−((R/S)−2−アミノ−プロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライドに置き換えて製造する。
(R)−1−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド
(3−クロロ−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.00g、9.629mmol)をDMF(20ml)に可溶化し、ポリスチレン結合DIPEAを添加し、数分後除去する。この溶液を、次いで、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(2.1634g、6.419mmol)および200mgのK2CO3の混合物に添加し、続いてヨウ化ナトリウム(10mg)を添加し、60℃で2日間加熱する。2.5g Merrifield樹脂および100mgK2CO3を次いで混合物に添加し、加熱を40℃で12時間再開する。樹脂を次いで除去し、混合物を勾配C18カラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得る。
(R)−1−[2−(4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
i)(R)−1−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド:
4−ベンジルオキシ安息香酸(0.126mg、0.55mmol)のDMF(3ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)、続いてHATU(0.155mg、0.55mmol)を添加する。反応混合物を30分、室温で撹拌し、その後、(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド[実施例49(ii)](0.200g、0.37mmol)および得られた混合物を含む溶液を、室温で一晩撹拌する。精製を、アセトニトリル:水で溶出する分取C18カラムクロマトグラフィーを使用して行い、表題化合物を得る。
(R)−1−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド(0.075g、0.11mmol)のDMF(1ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、10%Pd/炭素(40mg)を添加し、得られた溶液を3時間水素化する。触媒を次いで濾過により除去し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
(R)−1−[2−(3−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド
i)(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド:
(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例49i](8.292g、14.82mmol)のジオキサン(100ml)溶液に、室温で、塩酸(18.5ml、ジオキサン中4M)を添加する。反応混合物を20時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得る。
これを、(R)−1−[2−(4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例179]に準じた方法により、しかし、4−ベンジルオキシ−安息香酸を3−ベンジルオキシ安息香酸に置き換え、(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイドを(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例180i]に置き換えて製造する。
(R)−1−ベンジルオキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(1g、2.96mmol)およびブロモ酢酸ベンジルエステル(0.516ml、3.26mmol)の酢酸エチル(20ml)中の懸濁液を、50℃で2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により除去する。アセトニトリル(20ml)からの再結晶により、表題化合物を得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(2−メチルアミノ−エチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドヒドロブロマイド
(2−ブロモ−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.09g、0.38mmol)を、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(0.265g、0.79mmol)のDMF(10ml)溶液に添加する。得られた混合物を60℃で5時間加熱し、濃縮する。この方法を2回繰り返し、表題化合物を、未反応ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルを含む混合物として得る。
(R)−1−[2−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
実施例182からの粗生成物を、アセトニトリル(10ml)に溶解し、濾過し、次いで氷浴で、アルゴン雰囲気下、冷却する。この冷却した溶液に、トリエチルアミン(127μl)、続いてベンゾイルブロマイド(64μl)を添加し、反応物を1時間撹拌する。精製を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して行い、表題化合物を得る。
(R)−1−[(2−ブロモ−フェニルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(i)N−(2−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−アセトアミド:
2−ブロモアニリン(371μl、467mmol)およびトリエチルアミン(651μl、5.84mmol)をDMF(2ml)に溶解し、氷浴中で冷却する。クロロアセチルクロライド(371μl、4.67mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製を次段階に使用する。
N−(2−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−アセトアミド(155mg、0.622mmol)およびヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(210mg、0.622mmol)をDMF(4ml)に溶解する。反応混合物を0℃で2時間撹拌する。PS−ブロモアセトアミドメチル−NovaGel 2.3mmol/g(0.5g)を反応混合物に添加し、室温で4時間振盪する。PS−トリフェニルホスフィン3mmol/g(0.5g)を反応混合物に添加し、室温で一晩振盪する。反応混合物を次いで1g Isolute SPE(Al−B)カートリッジを通す。溶媒を真空で除去し、粗樹脂を、水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCを使用して精製し、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−1−[(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(5−ブロモ−3,4−ジメチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−1−[(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、および(R)−1−[(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(R)−1−[(2−ブロモ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例184]に準じた方法により、2−ブロモアニリンを適当なアミンに置き換えて製造する。
(R)−1−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート
撹拌している2−フロ酸(91.5mg、8.21mmol)およびHATU(284mg、7.52mmol)のDMF(7.5ml)溶液に、ポリマー結合モルホリン、2.5mmol/g(1.36g、34.2mmol)を添加する。反応混合物を室温で15分静置し、その後、(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドヒドロクロライド[実施例180i]](310mg、6.84mmol)を含むDMF(7.5ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を2g Isolute SPE(Al−B)カートリッジを通す。濾液を真空で濃縮し、粗残渣を、水:アセトニトリルで溶出するC18シリカのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
(R)−1−{2−[(アゼチジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(i)(R)−1−{2−[1−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−カルボニル)−アミノ]エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート:
この化合物を、(R)−1−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート[実施例190]に準じた方法により、2−フロ酸を1−BOC−アゼチジン−3−カルボン酸に置き換えて製造する。
(R)−1−{2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−3−カルボニル)−アミノ]エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェートをTFA:DCM(1:1)(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌する。TFA:DCM(2ml)を反応混合物に添加し、反応を完了させる。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートおよび(R)−1−{2−[((S)−アゼチジン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートを、(R)−1−{2−[(アゼチジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例191]に準じた方法により、1−BOC−アゼチジン−3−カルボン酸を、対応するBOC保護アミノ酸に置き換えて製造する。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
この化合物を、(R)−1−[(2−ブロモ−フェニルカルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート[実施例184]に準じた方法により製造する。しかし、PS−トリフェニルホスフィンを使用する代わりに、BEMP 2.3mmol/g(0.1g、1当量)をPS−ブロモアセトアミドメチル−NovaGel 2.3mmol/g(0.3g、1当量)と共に使用する。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−メチル−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド
この化合物を、(R)3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド[実施例159B]に準じた方法により、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルおよびピラジン−2−イル−アミンをヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルおよび4−メチル−ピリミジン−2−イルアミンに置き換えて製造する。
これらの化合物、すなわち(R)−1−[(6−エチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(3−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート、および(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピリミジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテートを、すべて、(R)−1−[(2−ブロモ−フェニル−カルバモイル)−メチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド[実施例184]に準じた方法により、2−ブロモアニリンを対応するヘテロ環式アミンに置き換えて製造するが、これらの実施例ではPS−トリフェニルホスフィンは使用しない。
表題化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−メチル−オキサゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピリジン−4−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(5−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[(4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド、および(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロライドを、すべて、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロライド[実施例159B]に準じた方法により、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルをヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステルに置き換えて、そしてピラジン−2−イル−アミンを対応するヘテロ環式アミンに置き換えて製造する。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−{2−[チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート
撹拌している2−チオフェンカルボン酸(15.4mg、0.12mmol)およびHATU(42mg、0.11mmol)のDMF(0.6ml)溶液に、トリエチルアミン(42μl、0.3mmol)を添加する。反応混合物を20分静置し、その後、(R)−1−(2−アミノ−エチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド[実施例49ii)](45mg、0.1mmol)を含むDMF(0.6ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を1g Isolute SPE(Al−B)カートリッジを通し、濾液を真空で濃縮する。水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸で溶出する質量管理分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(3−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ−[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(チエノ[3,2−b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロ−ホスフェート、(R)−1−{2−[(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−[2−(2−プロポキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−[2−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−1−{2−[(1−ヒドロキシ−シクロ−プロパンカルボニル)−アミノ]−エチル}−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]−オクタンヘキサフルオロホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(2−トリフルオロ−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンヘキサ−フルオロホスフェート、(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−{2−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−エチル}−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタンヘキサフルオロホスフェート、
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
i)2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド:
撹拌しているブロモアセチルブロマイド(5.36ml、61.6mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、−40℃で、20分にわたり、3−アミノイソキサゾール(5.0ml、67.0mmol)およびトリエチルアミン(8.5ml、61.4mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液を添加する。さらにジエチルエーテル(50ml)を添加し、撹拌を3時間続ける。反応混合物を濾過し、溶液を次いで1M 炭酸ナトリウム溶液、1M 塩酸および塩水で洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソヘキサン4:7)での精製により、表題化合物を白色固体として得る。
2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド(0.82g、4.0mmol)のクロロホルム/アセトニトリル(1:1)溶液を、ヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ−[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(1.12g、3.32mmol)の乾燥クロロホルム(10ml)溶液に添加し、得られた混合物を55℃に、アルゴン雰囲気下、4時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、濃縮し、続いて熱アセトンに再溶解し、冷却して、ゼリー状沈殿を得、それを濾過する。粗沈殿の、数滴の水を含むアセトニトリルからの再結晶、続く、さらなるアセトニトリルからの結晶化により、表題化合物を明褐色結晶として得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド[実施例242i]](0.70g、3.5mmol)のクロロホルム(10ml)溶液を、ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(1.01g、2.9mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に添加し、得られた混合物を、55℃に、アルゴン雰囲気下、4時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、次いでC−18逆相カラムクロマトグラフィー(溶離剤:水−アセトニトリル)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
i)2−ブロモ−N−ピリミジン−4−イル−アセトアミド:
4−アミノピリミジン(7.0g、73.6mmol)のクロロホルム(300ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(12.3ml、88.3mmol)を添加し、得られた混合物の温度を−40℃に下げる。この溶液に、ブロモアセチルブロマイド(6.4ml、73.6mmol)のクロロホルム(5ml)を滴下し、撹拌を1.5時間続ける。反応混合物を次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液への添加によりクエンチする。クロロホルム層(later)を分離し、0.5M クエン酸溶液で洗浄する。濃縮、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:酢酸エチル/ヘキサン1:4からメタノール/酢酸エチル1:10)での精製により、表題化合物を得る。
2−ブロモ−N−ピリミジン−4−イル−アセトアミド(0.90g、4.17mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(1.32g、3.79mmol)の乾燥クロロホルム−アセトニトリル(20ml+4ml)溶液を、50℃で3時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。逆相C18カラムクロマトグラフィー(勾配溶出100%水から100%アセトニトリル)での精製により、濃縮後に明褐色固体を得る。固体を温アセトニトリルでトリチュレートし、次いで数滴の水を含む温アセトニトリルに溶解した。5℃で数時間静置後結晶が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を得る。
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン
2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド(1.50g、6.94mmol)およびヒドロキシル−ジフェニル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(2.13g、6.31mmol)の乾燥クロロホルム(10ml)溶液を、50℃で2時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、濾過し、濃縮する。得られた泡状物をアセトニトリルに溶解し、−20℃に冷却し、オレンジ色油状物が形成され、そこからアセトニトリル層を廃棄する。オレンジ色油状物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄し、その後濃縮する。温水に再溶解し、続いて室温に冷却して沈殿させ、表題生成物を白色固体として得る。
実施例246
1−アリルオキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ−[2.2.2]オクタン
ブロモ−酢酸アリルエステル(0.8g、4.46mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)エステル(実施例70(ii))(1.3g、3.7mmol)の乾燥クロロホルム溶液を、50℃で2時間加熱する。内容物を次いで冷却し、次いで真空で濃縮する。この残渣を次いで1%水のアセトン溶液に還流温度で取り、室温に冷却する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得る。
1−カルボキシメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン
撹拌している1−アリルオキシカルボニルメチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例246)(0.79g、1.50mmol)の乾燥クロロホルム溶液に、アルゴン下、テトラキス−パラジウムトリフェニルホスフィン(0.02g、0.017mmol)を添加する。混合物を室温で、アルゴン下、20分撹拌し、その後モルホリン(0.196ml、2.25mmol)を添加する。撹拌をさらに4時間、室温で続ける。混合物を真空で濃縮し、勾配C18カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体を得る。固体を次いで数滴の水を含む少量のアセトニトリルに再溶解する。数時間後、固体が形成し、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を薄黄色固体として得る。
Claims (12)
- 塩形または双性イオン形の、式I
R1およびR3は、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R 2は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシまたは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルであり;
R4 は−NR5−CO−R6 または−CO−NR9R10 で置換されているC1−C8−アルキルであり、
R 5は水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6はC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6 は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R 9は水素またはC1−C8−アルキルであり;そして
R10は水素、所望によりシアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルコキシで、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10 は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基である。〕
の化合物。 - R1およびR3が、各々独立して、C3−C15−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4 が−NR5−CO−R6 または−CO−NR9R10 で置換されているC1−C8−アルキルであり;
R5が水素またはC1−C8−アルキルであり;
R6がC1−C8−アルキル、C2−C10−アルキニルまたはC1−C8−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6 が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R 9が水素またはC1−C8−アルキルであり;そして
R10 が所望によりシアノ、C1−C8−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR10 が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基である、
請求項1記載の化合物。 - R1およびR3が、各々独立して、C6−C10−炭素環式芳香族性基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基であり;
R2がハロまたはヒドロキシであり;
R4 が−NR5−CO−R6 または−CO−NR9R10 で置換されているC1−C8−アルキルであり;
R5が水素またはC1−C4−アルキルであり;
R6がC1−C4−アルキル、C2−C8−アルキニルまたはC1−C4−アルコキシであり、いずれの場合も、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から12−員ヘテロ環式基で置換されているか、
またはR6 が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基であり;
R 9が水素またはC1−C4−アルキルであり;そして
R10 が所望によりシアノ、C1−C8−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C4−アルキルであるか、
またはR10 が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する4−から10−員ヘテロ環式基である、
請求項1記載の化合物。 - (R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイドである、請求項1記載の化合物。
- 活性成分として、請求項1から6のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための、医薬組成物。
- 活性成分として、請求項1から6のいずれかに記載の化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤物質である他の医薬物質と組み合わせて、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための、医薬組成物。
- ベータ−2アドレナリン受容体アゴニストおよび/またはコルチコステロイドと組み合わせた、請求項8に記載の医薬組成物。
- コルチコステロイドがブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の式Iの化合物の製造法であって、
(i)(A)式II
の化合物またはその保護された形と、式III
の化合物を反応させるか;
(B)R4が−NR5−CO−R6で置換されているC1−C8−アルキル(R5およびR6は請求項1で定義の通り)である式Iの化合物の製造のために、式IV
の化合物またはその保護された形と、所望によりカップリング剤の存在下、式V
(C)R 4が−CO−NR9R10で置換されているC1−C8−アルキル(R9およびR10 は請求項1で定義の通り)である式Iの化合物の製造のために、式VIII
の化合物を反応させ;そして
(ii)塩形または双性イオン形の生成物を回収する
ことを含む、方法。
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