TWI647227B - ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於提供一種作為集尿障礙、排尿障礙及下尿路系統疾病等治療用醫藥組成物之有效成分有用的化合物。
本發明的解決手段為本發明者們發現吡嗪-2-羰基胺基於第2位取代之噻唑衍生物時為優良毒蕈鹼M3受體正變構調節劑，作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防及/或治療劑時為有用，而完成本發明。本發明的2-醯胺基噻唑衍生物或其鹽為可作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病，例如低活動膀胱等排尿障礙之預防及/或治療劑使用。

Description

2-醯胺噻唑衍生物或其鹽
本發明係關於醫藥組成物，特別為作為與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之治療用醫藥組成物的有效成分為有用之2-醯胺基噻唑衍生物或其鹽。
下泌尿道的重要功能在於集尿與排尿，此等為藉由膀胱與尿道之協調作用進行調節。即，於集尿時藉由膀胱平滑肌會鬆弛，尿道括約肌之收縮，可維持尿道阻力之較高狀態而保持禁尿禁狀態。另一方面，於排尿時，於膀胱平滑肌呈收縮之同時，尿道平滑肌為鬆弛，外尿道括約肌之收縮亦受到抑制。於下泌尿道之障礙，有於集尿時無法保持尿之膀胱過動症等集尿障礙、與尿道阻力之增加或膀胱收縮力之降低所引起的排尿時無法充分排出尿之排尿障礙。此兩種障礙亦會發現同時發生。
排尿障礙為係由排尿時的膀胱收縮力之降低或尿道阻力之增加而被誘發，會引起排尿困難、排尿時的 用力、尿路之減弱、排尿時間之延長、殘尿增加、排尿效率降低等。排尿時的膀胱收縮力降低稱為低活動膀胱或無收縮膀胱等。作為降低該排尿時膀胱收縮力之要因，已知有年齡的增長、糖尿病、***肥大、帕金森氏病或多發性硬化症發性等神經疾病、脊髄損傷、骨盤內手術之神經障礙等(Reviews in Urology,15：pp.11-22(2013))。
作為引起排尿時膀胱收縮之機制，已知與毒蕈鹼受體刺激之關連性。即，於排尿時支配膀胱之副交感神經的骨盤神經會興奮，自神經末端釋出乙醯膽鹼。所釋出之乙醯膽鹼與存在於膀胱平滑肌之毒蕈鹼受體結合，引起膀胱平滑肌之收縮(Journal of Pharmacological Sciences,112：pp.121-127(2010))。毒蕈鹼受體在現今分類為M1,M2,M3,M4,M5之5種類亞型，於膀胱平滑肌中與收縮關連的亞型係以M3為主(Pharmacological Reviews,50：pp.279-290(1998)、The Journal of Neuroscience,22：pp.10627-10632(2002))。
作為對於排尿時膀胱收縮力降低之治療藥，已知有非選擇的毒蕈鹼受體刺激藥之胺甲醯甲膽鹼氯化物或膽鹼酯酶阻斷藥之雙吡己胺溴化物。然而，這些藥劑中，已知有腹瀉、腹痛、發汗等膽鹼激動性之副作用。又，作為嚴重副作用有表現膽鹼激動性危險性之情況，故在使用上必須要注意(Uburechido(註冊商標)錠5mg藥品說明書、鳥居藥品股份有限公司、Besacholine(註冊商標)散5%藥品說明書、Eisai股份有限公司)。
一方面，作為引起尿道阻力增加之原因，已有廣為已知的因***肥大所引起的排尿障礙，此係以藉由***組織之結節性肥大而引起尿道之部分閉塞為特徴。現今腎上腺素α1受體拮抗藥已作為因***肥大所引起的排尿障礙之治療藥而使用(Pharmacology,65：pp.119-128(2002))。一方面，對於不是因為***肥大所引起的排尿障礙的腎上腺素α1受體拮抗藥之有效性，與對於因***肥大所引起的排尿障礙的有效性相比較為不明瞭(Journal of Pharmacological Sciences,112：pp.121-127(2010))。
且，對於因為膀胱收縮力降低或尿道阻力增加所引起的排尿障礙，有時會產生排尿後之殘尿。殘尿增加或造成有效膀胱容量之降低，進而引起頻尿等膀胱過動症症狀或稱為腎積水之嚴重症狀。
對於造成排尿時的膀胱收縮力降低或尿道阻力增加之這些膀胱．尿道系統疾病或此症狀之更有效治療藥受到期待。
於專利文獻1中記載含有實施例315所揭示的下式A1之化合物的下述一般式(A)所示化合物具有介著人類c-myeloproliferative leukemia virus type P(c-Mpl)之Ba/F3細胞增殖作用，且具有血小板增多活性。
(式中R3表示可被取代之芳香族雜環等。其他記號參照該公報)。
專利文獻2中記載含有作為化合物38揭示的下式B1的化合物之下述一般式(B)所示化合物具有AMPK經路之活性化作用。
(式中環B表示雜伸芳基等，J表示-NR13C(O)-等，D1、D2及D3表示N、CH等，E表示-NR1R2等。其他記號參照該公報)。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/007651號手冊
[專利文獻2]國際公開第2012/016217號手冊
本發明為提供一種醫藥組成物，特別為作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或治療用醫藥組成物的有效成分為有用之化合物。
本發明者們發現吡嗪-2-羰基胺基於第2位取代之噻唑衍生物為優良毒蕈鹼M3受體正變構調節劑，可作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防及/或治療劑為有用而完成本發明。
即本發明係關含有式(I)的化合物或其鹽、以及式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
(式中，R1為-N(-R11)(-R12)、或可被取代之環狀胺基，R11為C1-6烷基，R12為可被取代之C1-6烷基、或可被取代之C3-8環烷基， R2為可被取代之芳基、可被取代之單環式芳香族雜環、或可被取代之二環式芳香族雜環，及R3為-H、-OH、-O-(C1-6烷基)、或鹵素)
且，無特別記載時，本說明書中之化學式中的記號若使用在其他化學式時，相同記號表示相同意思。
又，前述專利文獻1中並無揭示式(A)之化合物中，R3為吡嗪基的具體化合物，有關對毒蕈鹼受體之作用或對於膀胱．尿道系統疾病之作用亦無揭示且無記載。
且，前述專利文獻2中並無揭示式(B)之化合物中，環B為噻唑之具體化合物，有關對毒蕈鹼受體之作用或對膀胱．尿道系統疾病之作用亦無揭示且無記載。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽的醫藥組成物，特別關於與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物包含與藉由含有式(I)的化合物或其鹽之與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或治療劑。
又，本發明係關於使用與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關膀胱．尿道系統疾病預防或治療用醫藥組成物之製造的式(I)之化合物或其鹽之使用、使用於與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病預防或治療之式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病預防或 治療之式(I)的化合物或其鹽、及由將式(I)之化合物或其鹽的有效量投與於對象者所成之與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病預防或治療方法。且所謂「對象」為必須進行該預防或治療之人類或其他動物，作為某態樣之必須進行該預防或治療之人類。
式(I)之化合物或其鹽可作為毒蕈鹼M3受體正變構調節劑，而作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防及/或治療劑使用。
[圖1]圖1表示實施例8之化合物的粉末X線衍射圖。
[圖2]圖2表示實施例206之化合物的粉末X線衍射圖。
[圖3]圖3表示實施例207之化合物的粉末X線衍射圖。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
所謂正變構調節劑為，藉由對與配體結合部位相異的 另外變構部位進行結合，主要引起受體之結構變化，使激動劑與受體之結合力增加，具有變化激動劑之訊息水準的作用之化合物。在活體內，正變構調節劑其自身並未顯示激動劑作用，而增強內因性激動劑之作用。作為與激動劑比較之正變構調節劑的優點，可舉出(1)由顯示內因性激動劑刺激依賴性作用增強，可避開副作用、(2)由與配體結合部位以外進行結合，具有得到較高亞型選擇性之可能性、(3)不容易產生在激動劑可見到的脫敏作用等(Pharmacological Reviews,63：pp.59-126(2011))。
本說明書中，所謂毒蕈鹼M3受體正變構調節劑，表示增強藉由激動劑刺激依賴性或神經刺激依賴性毒蕈鹼M3受體的作用之化合物。藉此，僅於排尿時之膀胱收縮增強作用受到期待，可有用作為排尿障礙所引起的各種症狀之改善劑。又，藉由如此排尿時之特異性作用，可期待迴避因胺甲醯甲膽鹼氯化物或雙吡己胺溴化物所引起的已知來自膽鹼激動性的副作用。又，因毒蕈鹼M3受體正變構調節劑可提高排尿時之膀胱收縮力，故亦可期待對尿道阻力增加為原因之排尿障礙的效果。藉由這些排尿障礙之改善可減少殘尿，且使有效膀胱容量增大，並可期待集尿功能之改善以及腎障礙之回避。如此毒蕈鹼M3受體正變構調節劑可被期待作為與藉由毒蕈鹼M3受體之膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防及/或治療劑為有用。本發明者們新發現作為該調節劑發揮作用之化合物而完成本發明。
本說明書中，作為「與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關之膀胱．尿道系統疾病」，例如為低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、排尿肌低活動、神經因性膀胱、尿道鬆弛不全、排尿肌-外尿道括約肌協調不全、膀胱過動症、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、***肥大、間質性膀胱炎、慢性***炎及尿道結石等中之排尿障礙或集尿障礙，較佳為低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、排尿肌低活動及神經因性膀胱中之排尿障礙或集尿障礙。
所謂「烷基」為含有直鏈狀的烷基及分支狀的烷基。因此，所謂「C1-6烷基」為直鏈狀或分支狀之碳數為1~6的烷基，具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基或n-己基。作為其中態樣可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基或tert-丁基。
所謂「環烷基」為飽和烴環基。因此，「C3-8環烷基」為環員數3~8的飽和烴環基，具體可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。作為其中態樣，可舉出環丙基、環丁基、環戊基或環己基，作為其他態樣為環丙基。
所謂「芳基」為C6-14的單環至三環式芳香族烴環基。具體可舉例出苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或茚基。作為其中態樣為苯基。
所謂「單環式芳香族雜環」，作為環構成原 子為具有選自氮原子、氧原子、及硫原子所成群之1~4個雜原子的環員數5~7之單環式芳香族雜環基。具體可舉例出吡咯、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。作為其中態樣為噻吩或噻唑基，作為其他態樣為噻吩。
所謂「二環式芳香族雜環」，上述單環式芳香族雜環為與苯環或者單環式芳香族雜環進行縮合之二環式芳香族雜環基，包含該一部分經氫化的環基。具體可舉例出吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並***基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃並吡啶、噻吩並吡啶基、吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫呋喃並吡啶或二氫噻吩並吡啶基。作為其他態樣為二氫苯並呋喃基。
所謂「飽和雜環」，作為環構成原子為具有選自氮原子、氧原子、及硫原子所成群之1~4個雜原子，可由低級伸烷基進行交聯，且作為環構成原子之硫原子亦可被氧化之3~8員飽和環基。
所謂「環狀胺基」，前述飽和雜環中，於構成該環之氮原子上具有結合鍵之基，具體可舉例出吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環辛烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1,4- 二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基或1,4-硫氮雜卓-4-基。作為其中態樣為吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基或嗎啉-4-基。作為其他態樣為吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
R1中之環狀胺基亦可與該環狀胺基形成螺環。作為此時的環狀胺基，具體可舉例出2-氧雜-6-氮雜螺〔3.5〕壬烷-6-基、2,6-二氮雜螺〔3.5〕壬烷-6-基、2-硫雜-6-氮雜螺〔3.5〕壬烷-6-基、2-氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷-8-基、6-氧雜-9-氮雜螺〔4.5〕癸烷-9-基或3-氧雜-9-氮雜螺〔5.5〕十一烷-9-基等。
所謂「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。作為其中態樣為氟、氯或溴，作為其他態樣為氟或氯。
本說明書中，所謂「可被取代」表示無取代、或者具有取代基1~5個者。且，具有複數個取代基時，這些取代基可為相同或彼此相異。
作為「可被取代之環狀胺基」、「可被取代之C1-6烷基」、「可被取代之C3-8環烷基」、「可被取代之芳基」、「可被取代之單環式芳香族雜環」及「可被取代之二環式芳香族雜環」中可被許可之取代基，例如下述G群之取代基。作為其他態樣為下述G群中，(a)~(g)及(m)~(o)所記載之取代基。
G群
(a)可由選自-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-C1-6烷基 及鹵素所成群之1個以上的基所取代之C1-6烷基、(b)-OH、(c)-O-(可由選自-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-C1-6烷基及鹵素所成群之1個以上的基所取代之C1-6烷基)、(d)C3-8環烷基、(e)-O-(C3-8環烷基)、(f)鹵素、(g)-CN、(h)-SO2-C1-6烷基、(i)-CO2-C1-6烷基及-COOH、(j)-CO-N(C1-6烷基)2、-CO-NH(C1-6烷基)及-CONH2、(k)-CO-C1-6烷基、(l)-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C1-6烷基)及-SO2NH2、(m)-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)及-NH2、(n)飽和雜環、及(o)-O-飽和雜環。
作為「可被取代之環狀胺基」中之取代基，可進一步舉出氧代基(=O)。
作為R1中之「可被取代之環狀胺基」中可被許可之取代基的態樣，其為前述G群中，(a)~(d)、(f)及(g)所示取代基。
作為其他態樣為下述G1群所示取代基。
G1群
可由選自-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群之1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基；鹵素；及-CN。
作為進一步另一態樣為可由選自-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群之1~3個相同或相異的取代基所取代的C1-6烷基。
又作為進一步另一態樣為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基。
又作為進一步其他態樣為可由1~3個相同或相異的-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基。
又作為進一步其他態樣為C1-6烷基。
又作為進一步其他態樣為甲基或乙基。
作為R12中「可被取代之C1-6烷基」之可被許可的取代基之態樣為，前述G群中(b)~(o)所示取代基。
作為其他態樣為C3-8環烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-8環烷基)、鹵素、-CN或環狀胺基。
作為其他態樣為-O-(C1-6烷基)。
作為R12中「可被取代之C3-8環烷基」之可被許可的取代基之態樣為，前述G群之(a)~(c)、(f)及(g)所示取代基。
作為其他態樣為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基。
作為R2中「可被取代之芳基」之可被許可的取代基之態樣為，前述G群中，(a)~(c)、(f)、(g)及(m)~(o)所示取代基。
作為其他態樣為下述G2群所示取代基。
G2群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群之1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、-O-飽和雜環、鹵素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2及環狀胺基。
作為進一步其他態樣為下述G21群所示取代基。
G21群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群之1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、-O-飽和雜環、鹵素、-N(C1-6烷基)2及環狀胺基。
又作為進一步其他態樣為下述G22群所示取代基。
G22群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O- (可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群的1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、鹵素及-N(C1-6烷基)2。
又作為進一步其他態樣為下述G23群所示取代基。
G23群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基)、鹵素及-N(C1-6烷基)2。
又作為進一步其他態樣為下述G24群所示取代基。
G24群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及鹵素。
又作為進一步其他態樣為下述G25群所示取代基。
G25群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)。
又作為進一步其他態樣為三氟甲基及甲氧基。
作為R2中「可被取代之單環式芳香族雜環」及「可被取代之二環式芳香族雜環」之可被許可的取代基之態樣為，前述G群之(a)~(c)、(f)、(g)及(m)~(o)所示取代基。
作為其他態樣為下述G3群所示取代基。
G3群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基)、鹵素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2及環狀胺基。
作為進一步其他態樣為下述G31群所示取代基。
G31群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基)及鹵素。
作為進一步其他態樣為下述G32群所示取代基。
G32群
可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基及鹵素。
又作為進一步其他態樣為鹵素。
又作為進一步其他態樣為氯。
式(I)之化合物或其鹽之態樣如以下所示。
(1)R1為可由選自G群及氧代基的1~5個取代基所取代之環狀胺基，或R1為-N(-R11)(-R12)之化合物或其鹽。
作為其他態樣，R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，或為-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自G1群的1~3個相同或相異的取代基所取代，R11為C1-6烷基，R12為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基、或可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代的C3-8環烷基之化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣，R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代，R11為C1-6烷基，R12為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代，R11為C1-6烷基，R12為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
(1-1)R1為可由選自G群及氧代基的1~5 個相同或相異的取代基所取代之環狀胺基的化合物或其鹽。
作為其他態樣，R1為可由選自G1群的1~3個相同或相異的取代基所取代之環狀胺基的化合物或其鹽。
作為其他態樣，R1可為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基可由選自G群的1~3個相同或相異的取代基所取代的化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣，R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由選自G1群的1~3個相同或相異的取代基所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由選自1~3個相同或相異的-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取 代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為由C1-6烷基所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由選自甲基及乙基所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之化合物或其鹽。
(1-2)R1為-N(-R11)(-R12)，R11為甲基、乙基、n-丙基、或異丁基之化合物或其鹽。
(1-3)R1為-N(-R11)(-R12)，R12為可由-O-(C1-6烷基)取代之C1-6烷基、或可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代之C3-8環烷基的化合物或其鹽。
作為其他態樣，R1為-N(-R11)(-R12)，R12為由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣，R1為-N(-R11)(-R12)，R12為2-甲氧基乙基之化合物或其鹽。
(1-4)前述(1-2)及(1-3)所記載之任意組合的化合物或其鹽。
(2)R2為可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之芳基、可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之單環式芳香族雜環、或可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之二環式芳香族雜環的化合物或其鹽。
作為其他態樣，R2為可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基、可由選自G群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩、可由選自G群的1~2個相同或相異的取代基所取代之噻唑基、或可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之2,3-二氫-1-苯並呋喃基之化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣，R2為可由選自G2群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基、可由選自G3群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩、可由選自G3群之1~2個相同或相異的取代基所取代之噻唑基或可由選自G3群的1~5個相同或相異的取代基所取代之2,3-二氫苯並呋喃基的化合物或其鹽。
又，作為進一步其他態樣，R2為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G21群的1~5個相同或相異的取代基所取代，該噻吩為可由選自G32群的1~3個相同或相異的取代基所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自G22群的1~5個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G24群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代之化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自G25群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1個氯所取代的化合物或其鹽。
(2-1)R2可由選自G群之1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
作為其他態樣為R2可由選自G2群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣為R2為可由選自G21群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自G22群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自G23群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自G24群的1~3個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自G25群的1 ~3個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。
(2-2)R2為可由選自G群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩的化合物或其鹽。
作為其他態樣為R2為可由選自G3群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩的化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣為R2為可由選自G31群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣為R2為可由選自G32群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為可由1~3個相同或相異的鹵素所取代之噻吩的化合物或其鹽。
又作為進一步其他態樣，R2為可由1個氯所取代之噻吩的化合物或其鹽。
(3)R3為-H、-OH、甲氧基或氟之化合物或其鹽。
作為其他態樣，R3為-H、-OH或氟之化合物或其鹽。
作為進一步其他態樣，R3為-H之化合物或其鹽。
(4)前述(1)、(1-1)或(1-4)所記載之任一態樣、(2)、(2-1)或(2-2)所記載之任一態樣、及、(3)所記載之任一態樣的組合之化合物或其 鹽。
(4-1)R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、及嗎啉-4-基所成群的環狀胺基，或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自G1群的1~3個相同或相異的取代基所取代，R11為C1-6烷基，R12為-O-(C1-6烷基)可由取代之C1-6烷基、或可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代之C3-8環烷基，R2為可由選自G2群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基、可由選自G3群之1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩、可由選自G3群之1~2個相同或相異的取代基所取代之噻唑基或可由選自G3群的1~5個相同或相異的取代基所取代之2,3-二氫苯並呋喃基，R3為-H、-OH、甲氧基或氟之化合物或其鹽。
(4-2)R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自G21群的1~5個相同或相異的取代基所取代，該噻吩為可由選自G32群之1~3個相同或相異的取代基所取代之上述(4-1)記載的化合物或其鹽。
(4-3)R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代，R12為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基，R2為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G22群的1~5個相 同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代，R3為-H、-OH或氟之上述(4-2)記載的化合物或其鹽。
(4-4)R1為選自咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由1~3個相同或相異的-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代，R2為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G24群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代，R3為-H之上述(4-3)記載的化合物或其鹽。
(4-5)R1為選自咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為由C1-6烷基所取代，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自G25群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代之上述(4-4)記載的化合物或其鹽。
(4-6)R1為選自咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由選自甲基及乙基所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1個氯所取代之上述(4-5)記載的化合物或其鹽。
(4-7)R2為可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代之苯基的上述 (4-6)記載之化合物或其鹽。
(4-8)R2為可由1個氯所取代之噻吩的上述(4-6)記載之化合物或其鹽。
(4-9)R1為可由選自G群及氧代基的1~5個相同或相異的取代基所取代之環狀胺基，R2為可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基、可由選自G群的1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩、可由選自G群的1~2個相同或相異的取代基所取代之噻唑基、或可由選自G群的1~5個相同或相異的取代基所取代之2,3-二氫-1-苯並呋喃基，R3為-H、-OH、甲氧基或氟之化合物或其鹽。
(4-10)R2為可由選自G群的1~5個取代基所取代之苯基的上述(4-9)記載的化合物或其鹽。
(4-11)R2為可由選自G群的1~3個取代基所取代之噻吩的上述(4-9)記載的化合物或其鹽。
(4-12)R1可由選自吡咯烷-1-基或哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代，R2可由選自G23群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基，R3為-H之上述(4-10)記載的化合物或其鹽。
作為包含於本發明之具體化合物的例子，可舉出以下化合物或其鹽。 1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(4-〔4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-{〔(2S)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(5-{〔(2S)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、 1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-〔5-({5-〔(2-異丙基吡咯烷-1-基)甲基〕-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、及1-{5-〔(4-〔4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
包含於本發明之具體化合物的例子中，作為另外態樣可舉出以下化合物或其鹽。1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4- 〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、及1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
式(I)之化合物中，藉由取代基的種類，存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)的化合物有時僅記載異構物的其中一形態，本發明亦包含該以外之異構物、異構物經分離者、或彼等混合物。
又，式(I)之化合物中，有著具有不對稱碳原子或軸不對稱之情況，依據此存在光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的光學異構物經分離者、或者這些混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物的製藥學上被許可的前體藥。所謂製藥學上被許可之前體藥為，在藉由加溶劑分解或生理學的條件下，具有轉換為胺基、羥基、羧基等基的化合物。作為形成前體藥之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198所示基。
又，所謂式(I)之化合物的鹽，又式(I)之化合物的製藥學上可被許可之鹽，藉由取代基之種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情況。具體而言可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲 酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼的鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
且本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又本發明亦包含種種以放射性或非放射性同位體標識之化合物。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽為可利用依據該基本結構或者取代基種類的特徴，使用種種公知合成法而製造。此時，藉由官能基種類，在將該官能基自原料到中間體之段階，取代為適當保護基(可容易轉化為該官能基之基)時有效的製造技術。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所示保護基等，可配合這些反應條件做適宜選擇使用即可。在如此方法中，導入該保護基進行反應後，可視必要除去保護基後得到所望化合物。
又，式(I)的化合物之前體藥與上述保護基同樣地，在自原料至中間體的段階導入特定基，或者使用所得 之式(I)的化合物，進一步進行反應後而製造。反應為使用一般的酯化、醯胺化、脫水等、斯業者公知之方法進行。
以下說明式(I)的化合物之代表性製造法。各製法可參照在該說明所記載的參考文獻進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例子。
(式中，R表示低級烷基或苯甲基。以下同樣)。
本反應為將式(a)的化合物進行脫保護，製造本發明化合物之式(I)的化合物之方法。
本反應為，使用式(a)的化合物與脫保護試藥之當量或者一方過剩量，在對反應為惰性之溶劑中或無溶劑下，自冷卻下至加熱迴流下一般進行0.1小時至5天攪拌。或者R為苯甲基時，本反應為將式(a)的化合物在氫環境下，可使用金屬觸媒施予氫化反應而進行。作為其中所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、n-丙醇等醇類、二甲基甲醯胺(DMF)或四氫呋喃等。又，藉由做成上述溶劑與水之混合溶劑，可適合進行 反應。作為脫保護試藥之例子，雖無特別限定，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼、鹽酸、三氟乙酸等酸。又，作為可使用於氫化條件時的金屬觸媒，可舉出鈀載持碳、氫氧化鈀等。
(原料合成1-1)
(第一步驟)
本步驟為藉由將式(b)的化合物與式(c)的化合物施予醯胺化反應後得到式(d)的化合物之步驟。
該反應中，使用式(b)的化合物與式(c)的化合物之等量或者一方過剩量，將這些混合物在縮合劑之存在下，對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~150℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯 仿等鹵化烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、及彼等混合物。作為縮合劑之例子，可舉出1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、1,1'-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、***、O-(苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，但未限定於此等。使用添加劑(例如1-羥基苯並***)時有時有利於反應。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，可使反應圓滑地進行，故為有利情況。又，將反應混合物藉由微波照射進行加熱時，因反應可圓滑地進行故為有利情況。
又，將羧酸(c)轉換為反應性衍生物後，與胺(b)進行反應之方法亦可使用。作為羧酸之反應性衍生物的例子，可舉出與***、氯化亞碸等鹵化劑進行反應所得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁酯等進行反應所得之混合氯甲酸酐、與1-羥基苯並***等進行縮合所得之活性酯等。這些反應性衍生物與化合物(b)之反應可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為使用曼尼希(Mannich)反應，於式(d)的化合物的噻唑第5位導入胺基甲基，製造式(a)的化合物之步驟。可使用Albertson,N.F.：Journal of American Chemistry 1948,70,669.或Bhargava,P.N.；Sharma,S.C.；Bulletin of the Chemical Society of Japan 1965,38,909.所示方法、或者採用依據此的方法。
(原料合成1-2)
(第一步驟)
本步驟為於式(d)的化合物之噻唑第5位導入乙醯氧基甲基，製造式(e)的化合物之步驟。對於式(d)的化合物，在乙酸溶劑下，使甲醛水溶液或者對甲醛作用，在室溫至加熱下、或者可在室溫至迴流下進行。且取代乙酸溶劑，可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，加入乙酸使其進行反應。又，亦可進一步添加乙酸酐而進行反應。
(第二步驟)
本步驟為在鹼性條件下，對於式(e)的化合物，藉由式(f)的化合物之求核取代反應，製造式(a)的化合物之步驟。求核取代反應為對於式(e)的化合物，在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、酯類、乙腈、DMF、DMSO等對反應為惰性之有機溶劑中，於三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼、及/或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉等無機鹼存在下，可藉由使式(f)的化合物作用而進行。且，欲加速反應，可加入二甲基胺基吡啶等觸媒。又，取代有機鹼/或無機鹼，亦可使用過剩的式(f)的化合物。反應可在冷卻至室溫下，室溫下至加熱下，室溫下至迴流下進行。
(原料合成2)
(式中，P表示保護基，例如乙醯基)。
(第一步驟)
本步驟為將式(g)的化合物進行曼尼希反應後，藉由脫保護反應製造式(h)的化合物之步驟。曼尼希反應與原料合成1-1之第二步驟相同。繼續之胺基的保護基之P的脫保護可參照先述之Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年實施。
(第二步驟)
本步驟為藉由式(h)的化合物與式(i)的化合物之醯胺化反應而製造式(a)的化合物之步驟。反應條件與原料合成1-1之第一步驟相同。
(原料合成3)
(式中，L表示脫離基，例如為氯)。
(第一步驟)
本步驟為藉由式(h)的化合物與式(j)的化合物之醯胺化反應而製造式(k)的化合物之方法。反應條件與原料合成1-1之第一步驟相同。
(第二步驟)
本步驟為藉由式(k)的化合物與式(m)的化合物之反應，製造式(a)的化合物之步驟。
該反應為使用化合物(k)與化合物(m)之等量或者一方為過剩量，將這些混合物在對反應為惰性之溶劑中，或在無溶劑下，冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙 烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮及這些混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，有利於反應圓滑進行。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)。
式(I)的化合物係以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者結晶多形之物質形式經分離、純化。式(I)的化合物之鹽可施予常法之造鹽反應而製造。
分離、純化可使用萃取、分級結晶化、各種分級層析法等一般化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或者利用異構物間之物理化學的性質的差進行分離。例如光學異構物可藉由消旋體之一般光學分割法(例如使用導出與光學活性鹼或酸之非對映體鹽的分級結晶化或手性管柱等之層析法等)獲得，又亦可自適當光學活性之原料化合物 製造出。
式(I)的化合物之藥理活性可藉由以下試驗進行確認。
試驗例1：毒蕈鹼M3受體正變構調節劑活性之評估
a)人類毒蕈鹼M3受體表現載體之構築
將人類毒蕈鹼M3受體基因(GenBank註冊商標：NM_000740.2)導入於表現載體pcDNA3.1TM(Life Technologies)。
b)人類毒蕈鹼M3受體安定表現細胞之構築
將人類毒蕈鹼M3受體表現載體導入CHO-K1細胞(ATCC號碼：CCL-61)。導入為使用基因導入試藥Lipofectoamine(註冊商標)2000試藥(Life Technologies)，依據添付說明書進行。於含有2mM麩胺酸、10%牛胚胎血清、2.0mg/mL Geneticin(註冊商標)(Life Technologies)之alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium(α-MEM)中培養4週細胞，取得藥劑耐性克隆。
c)細胞內Ca2+濃度之測定
將上述b)所得之細胞於實驗前日，懸浮於含有2mM麩胺酸、10%牛胚胎血清、0.2mg/mL Geneticin(註冊商標)之α-MEM，分注至1.2~1.5×104細胞/格的384格板(型號355962、BD Biosciences)，在37℃，5% CO2下進行一晚培養。將培養基取代為含有載入緩衝液(3.1μM Fluo 4-AM(同仁化學研究所)之分析緩衝液 (漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)、1g/L BSA、20mM HEPES(pH7.5)、2.5mM丙磺舒))，在室溫靜置約2小時。其後，以裝有分析緩衝液之洗板機ELx405TM(BIO-TEK Instrument)進行細胞洗淨，並組裝於細胞內Ca2+濃度測定系統(FLIPRtetra(註冊商標)、Molecular Device)。將預先以分析緩衝液各溶解之被驗物質(最終濃度1或10μM)及卡巴膽鹼(Sigma、最終濃度0.0024nM-100μM)裝於FLIPRtetra(註冊商標)。在裝置內將被驗物質添加於細胞中，於約5分鐘後，將卡巴膽鹼添加於細胞中，測定藉由卡巴膽鹼之細胞內Ca2+濃度上昇(激起波長470-495nm，螢光波長515-575nm)。
毒蕈鹼M3受體正變構調節劑活性係將藉由被驗物質往卡巴膽鹼濃度反應曲線之低濃度側位移作為指標。即，將藉由卡巴膽鹼之濃度反應曲線的卡巴膽鹼反應之最小值作為0%，將卡巴膽鹼反應之最大值作為100%，以Logistic回歸法顯示50%反應之卡巴膽鹼的濃度作為EC50值算出，將在被驗物質非存在下之卡巴膽鹼的EC50值除以在被驗物質存在下之EC50值而求得。例如在被驗物質非存在下之卡巴膽鹼的EC50值為0.1μM，在被驗物質存在下之卡巴膽鹼的EC50值為0.01μM時，該值為10，表示該被驗物質係將卡巴膽鹼濃度反應曲線往低濃度側位移10倍。如後述表中，於10μM(倍位移)之欄表示添加被驗物質之最終濃度10μM時的值，於1μM(倍位移)之欄表示添加被驗物質之最終濃度1μM時的值。
試驗例2：人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用之評估
人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用以以下方法進行測定。
作為正面控制使用前述式A1所示專利文獻1中作為實施例315所揭示的1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 鹽酸鹽。且該化合物如專利文獻1之表1所揭示，已知具有良好人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用。
a)人類c-Mpl受體表現載體之構築
將人類c-mpl受體基因(GenBank註冊商標：M90102.1)，導入於表現載體pEF-BOS(Nucleic Acids Res.18,5322,1990)。
b)人類c-Mpl受體安定表現細胞之構築
將人類c-Mpl受體之表現載體導入於Ba/F3細胞(理研BRC：RCB0805)。於導入使用電穿孔法。將pEF-BOS-c-mpl(10μg)、pSV2bsr(1μg、科研製藥)及Ba/F3細胞1×107個放入於間隙寬度0.4cm之比色皿，以Gene Pulser(註冊商標)(BioRad)在1.5kV(25μF)之條件下進行電穿孔。將細胞在含有0.5% WEHI condition media(BD Biosciences)、10%牛胚胎血清之RPMI-1640培養基中進行3天培養後，以進一步添加10μg/mL殺稻瘟素(Blasticidin)之RPMI-1640培養基進行30天細 胞，取得藥劑耐性克隆。
c)細胞增殖作用之測定
將上述b)所得之細胞已含有0.5% WEHI condition media、10%牛胚胎血清之RPMI-1640培養基中進行培養後使用。於實驗前日，將溶解於分析用培養基(含有10%牛胚胎血清之RPMI-1640培養基)之被驗物質(最終濃度100nM-10μM)添加於384格板(型號781185、Greiner bio-one)。將培養基取代為分析用培養基之細胞，於預先添加被驗物質之384格板中，以1×104細胞/格分注，在37℃、5% CO2下進行一晚培養。於實驗日在384格板之各格中添加Cell counting kit(同仁化學研究所)之溶液，在37℃、5% CO2進行約5小時培養。其後將各格之吸光度(吸光波長450nm)使用Safire2TM(TECAN)進行測定，作為細胞數之指標。又作為負面控制，準備未添加被驗物質之格子。
將未添加被驗物質之格子的吸光度作為0%，將正面控制在添加至最終濃度1μM時的吸光度作為100%，自添加被驗物質時的吸光度算出細胞增殖率(%)。藉由所得之結果，以Logistic回歸法表示30%增殖之被驗物質濃度作為EC30值而算出。
將本發明的幾個實施例化合物之毒蕈鹼M3受體正變構調節劑活性(倍位移)、及人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用(EC30值、nM)合併於表1。但Ex表示後述實施例號碼(以下相同)。
又，試驗例1中，進行本試驗之多數實施例化合物在添加10μM時，將卡巴膽鹼濃度反應曲線幾乎位移至將近100倍或此以上低濃度側，在1μM添加時將卡巴膽鹼濃度反應曲線位移至將近10倍或此以上低濃度側。又，對於幾項實施例化合物，確認在化合物單獨時未使細胞內Ca2+濃度產生變化，故確認這些化合物不具有毒蕈鹼M3受體激動劑活性。
又，對於試驗例2，確認進行本試驗之多數實施例化合物不具有或顯示較弱的人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用。作為本發明化合物之其中一態樣，人類c-Mpl導入Ba/F3細胞增殖作用之EC30值為0.3μM以上，較佳為1μM以上，更佳為10μM以上之化合物。
試驗例3：摘出大鼠膀胱經壁電氣刺激誘發收縮中之作用
作為活體外中之神經刺激依賴性膀胱收縮之作用，將摘出大鼠膀胱之經壁電氣刺激誘發收縮中的本發明實施例化合物之作用以以下方法進行測定。即，由自Spraque-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本SLC)所摘出之膀胱，製作出寬約2mm、長約10mm之縱走方向膀胱標本。將製作之膀胱標本懸垂於裝滿Krebs-Henseleite液10mL之組織浴中。Krebs-Henseleite液以95% O2、5% CO2通氣，保溫於37℃。以初期張力1g，安定化後以60mM KCl引起2次收縮。以Krebs-Henseleite液洗淨標本並安定化後，以電氣刺激裝置(日本光電)在20V(刺激頻度8 Hz、脈衝寬度0.3m秒、刺激時間10秒)進行經壁電氣刺激引起收縮。重複間隔2分鐘之經壁電氣刺激，調整電壓至收縮高藉由20V之收縮反應的約50%。藉由經壁電氣刺激之收縮安定後，添加預先溶解於100%二甲基亞碸之被驗物質10μL(最終濃度3，10，30μM)。被驗物質在低濃度之收縮反應為安定後，再累積投與下次濃度。反應介著PowerLab(註冊商標)(AD Instruments公司)由個人電腦讀取，以LabChart(註冊商標)(AD Instruments公司)進行解析。算出各收縮反應之反應下面積(area under curve、AUC)，將被驗物質處置前之值作為100%，算出被驗物質處置後之摘出膀胱收縮增強率(% of pre)。
藉由式(I)的化合物之幾項實施例化合物10μM的摘出膀胱收縮增強率如表2所示。
又，進行本試驗之實施例化合物皆在無電氣刺激的狀態下無引起收縮，確認在化合物單獨下並未顯示膀胱收縮作用。
由上述得知進行本試驗之實施例化合物對於摘出大鼠膀胱，在化合物單獨下並未顯示收縮作用，但確認具有增強經壁電氣刺激誘發收縮之作用。
試驗例4：麻醉大鼠骨盤神經電氣刺激誘發膀胱內壓上昇中之作用
作為活體內中之神經刺激依賴性膀胱收縮的作用，將使用大鼠的骨盤神經電氣刺激誘發膀胱內壓上昇中之本發明的實施例化合物之作用以以下方法測定。即，使用SD系雌性大鼠(日本SLC)，在戊巴比妥麻醉(50mg/kg ip)下，將下腹部由正中線切開。將兩側尿管進行結紮切斷後，將膀胱內壓測定用套管(PE-50)藉由外尿道口***於膀胱內並以夾子固定。介著***於膀胱內之套管，注入約200μL之生理食鹽水後，將另一方連接壓力轉換器 測定膀胱內壓。於實體顯微鏡觀察下剝離膀胱旁邊的骨盤神經，留置神經刺激用電極(Unique Medical)。於腹腔內裝滿礦物油(MP BIOMEDICALS)。手術後經安定期間後，使用電氣刺激裝置(日本光電)將骨盤神經進行電氣刺激(刺激頻度8Hz、脈衝寬度0.3m秒、刺激時間10秒)，引起膀胱內壓上昇。一邊調整電壓，一邊間隔2分鐘重複進行電氣刺激，調整電致至膀胱內壓之上昇幅度為10V刺激時之約50~70%。其後重複進行10分鐘間隔的電氣刺激，進行3次以上的經電氣刺激之膀胱內壓上昇並安定後，將被驗物質(投與量3mg/kg)留置於靜脈內，以導管進行1mL/kg容量之投與，被驗物質對於膀胱內壓上昇之作用經1小時測定。被驗物質溶解於含有10%二甲基亞碸、10%聚氧乙烯蓖麻油之水中。
反應為介著PowerLab(註冊商標)由個人電腦讀取，以LabChart(註冊商標)進行解析。算出各膀胱內壓上昇之AUC，將被驗物質處置前3次平均值作為100%，算出被驗物質處置後之膀胱內壓上昇率(% of pre)，在化合物投與後1小時之間的最大作用作為被驗物質之作用。
將式(I)的化合物之幾項實施例化合物以3mg/kg進行投與時之膀胱內壓上昇率(% of pre)表示於表3。
又，本試驗中經評估之前述實施例化合物皆為未賦予電氣刺激之狀態下未引起膀胱內壓上昇，確認在化合物單獨下不會顯示膀胱內壓上昇作用。
由上述確認到，表3所記載之實施例化合物對於麻醉大鼠，在化合物單獨下未顯示膀胱內壓上昇作用，但具有增強骨盤神經電氣刺激誘發膀胱內壓上昇之作用。
如上述各試驗之結果所示，確認式(I)的化合物具有毒蕈鹼M3受體正變構調節劑活性，又對於活體外增強神經刺激依賴性膀胱收縮，對於活體內異增強神經刺激依賴性膀胱內壓上昇。因此，式(I)的化合物可使用於與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病，特別為膀胱．尿道系統疾病中之排尿障礙或集尿障礙的預防或治療上。例如可使用於低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、排尿肌低活動、神經因性膀胱、尿道鬆弛不全、排尿肌-外尿道括約肌協調不全、膀胱過動症、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、***肥大、間質性膀胱炎、慢性***炎及尿道結石等中之排尿障礙或集尿障礙的預防或治療。特別可使用於低活動膀胱、低緊張性膀 胱、無收縮膀胱、排尿肌低活動及神經因性膀胱中之排尿障礙或集尿障礙之預防或治療。
且式(I)的化合物因在化合物單獨下未顯示對毒蕈鹼M3受體之激動劑作用而具有神經刺激依賴性膀胱收縮增強作用，故可迴避既存藥劑被報告之來自膽鹼激動性之副作用，因可得到安全性更優良的治療藥。
含有式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可藉由使用該領域中一般使用的賦形劑，即可使用藥劑用賦形劑或藥劑用担體等，藉由一般所使用的方法調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等以經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等之非經口投與中任一形態進行。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於這些固體組成物，可將1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組成物可依據常法，可含有惰性添加劑，例如可含有滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑可視必要以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行包膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物除惰 性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑為含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑。這些例如通過細菌保留濾器進行過濾、藉由殺菌劑之添加或照射使其無菌化。又，製造這些無菌固體組成物，於使用前再溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼付劑、噴霧劑、乳液劑等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑使用固體、液體或半固體狀者，依據過去公知方法可製造。例如可添加公知賦形劑，或進一步可適宜地添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，可將化合物以單獨方式或作為經處方之混合物粉末方式投與，或者可與醫藥學上可被許可之載體組合後作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等可使用單次或多次投與使用者，或可利用含有乾燥粉末或粉末之膠囊。或者亦可為使用適當驅出劑，例如使用氯氟烷烴或 二酸化碳等較佳氣體的加壓氣膠噴霧等形態。
一般經口投與之情況為，1天投與量對體重而言約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將此可分為1次或者2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1天投與量為對體重而言為約0.0001~10mg/kg為適當，分為1天1次~複數次投與。又，作為經黏膜劑，對於體重而言約0.001~100mg/kg分為1天1次~複數次投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等對各情況做適宜決定。
雖依投與途徑、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑種類而不同，本發明之醫藥組成物為0.01~100重量%，作為其中一態樣為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或此以上之式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物可與考慮為對前述式(I)的化合物顯示有效性的疾病之種種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與，或各別連續，或者以所望時間間隔下進行投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為各別製劑化。
[實施例]
以下依據實施例，更詳細說明式(I)的化合物之製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載的化合物。又，原料化合物之製法各以製造例表示。又，式(I)的化合物之製造法並未僅限定於以下所示具體實施例之製造法，式(I)的化合物可藉由組合此等製造法， 或者使用斯業者所熟知的方法製造。
且，本說明書中對於化合物之命名有時使用ACD/Name(註冊商標、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名軟體。
又，對於實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡稱。
PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、PSyn：以同樣方法所製造之製造例號碼、Syn：以同樣方法所製造之實施例號碼、No.：化合物號碼、Str：化學結構式(Me：甲基、Et：乙基、nPr：n-丙基、iPr：異丙基、cPr：環丙基、nBu：n-丁基、iBu：異丁基、Boc：tert-丁氧基羰基、Ac：乙醯基、Z：苯甲氧基羰基、Ts：4-甲基苯基磺醯基)、DATA：物理化學的數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI、若無特別說明時〔M+H〕+)、ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI、若無特別說明時〔M-H〕-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示APCI與ESI同時測定。若無特別說明時〔M+H〕+)、EI：質量分析中之m/z值(離子化法EI、若無特別說明時〔M〕+)、CI+：質量分析中之m/z值(離子化法CI、若無特別說明時〔M+H〕+)、m.p.：熔點、NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中之1H-NMR中的波峰之δ(ppm))、s：一重線(光譜)、d：二重線(光譜)、t：三重線(光譜)、q：四重線(光譜)、br：寬廣線(光譜)(例：brs)、m：多 重線(光譜)。且，結構式中之HCl表示各化合物為一鹽酸鹽，2HCl表示各化合物為二鹽酸鹽，以及3HCl表示各化合物為三鹽酸鹽。
又，簡便上將濃度mol/L以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/L之氫氧化鈉水溶液。
且，將以以下條件所測定而得知DSC曲線之起始溫度作為熔點，記載於下述表中。
DSC測定為使用TA Instruments DSC Q20，測定溫度範圍：室溫~300℃、昇溫速度：10℃/min、氮流量：50mL/min之條件下，使用鋁製取樣鍋進行。
粉末X線衍射為使用，RINT-TTRII，管球：Cu，管電流：300mA，管電壓：50kV，取樣寬：0.020°，掃描速度：4°/min，波長：1.54056Å，測定衍射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件下進行測定。
且粉末X線衍射光譜對於數據性質上、結晶相同性認定上，以結晶格子間隔或全體性圖型為重要，衍射角及衍射強度會依結晶成長之方向、粒子尺寸、測定條件而多少有變化，故必須嚴密分析。
製造例1
於1-〔4-羥基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1g)之乙腈(10mL)溶液中，加入1-溴丙烷(0.90mL)、碳酸鉀(1.7g)及四丁基銨碘化物(180mg)，在室溫下攪拌一晚。將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣 以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1.16g)之油狀物。
製造例2
將1-〔4-羥基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1g)、碘乙烷(1.19mL)、碳酸銫(1.92g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在60℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1.1g)之固體。
製造例3
於1-〔4-羥基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，加入2-丙醇(0.46mL)、二乙基偶氮二羧酸酯40%甲苯溶液(2.3mL)及三苯基膦(1.55g)，在室溫下攪拌一晚。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(1.05g)之油狀物。
製造例4
在氬環境下，混合鋅末(1.86g)、溴化鈷(II)(520mg)及乙腈(20mL)，加入三氟乙酸(0.14mL)，在室溫進行15分鐘攪拌。於反應混合物中，加入1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(4.61g)之乙腈(10mL)溶液及乙酸酐(1.93mL)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基〕乙酮(2.29g)之油狀物。
製造例5
混合1-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(15g)與四氫呋喃(270mL)，加入苯基三甲基銨三溴化物(28.42g)，在室溫進行30分鐘攪拌。將析出之不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。混合所得之殘渣與乙醇(260mL)，加入硫脲(6.81g)，在80℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水、1M氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯。將有機層以1M氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到4-〔4-甲 氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(16.18g)之固體。
製造例6
混合5-氯吡嗪-2-羧酸(3.00g)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)、乙基 哌啶-4-羧酸酯(5.83mL)及二異丙基乙基胺(6.50mL)，在80℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以檸檬酸水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨，並乾燥後得到5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(3.96g)之固體。
製造例7
於4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(1.27g)、5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(1.29g)及吡啶(20mL)之混合物中，將***(0.44mL)在-10℃滴落，於同溫下進行1小時攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯及檸檬酸水溶液並溶解不溶物後，加入矽膠並攪拌。將不溶物過濾分離，分離濾液之水層並以乙酸乙酯進行萃取。合併有機層，加入鹼性矽膠並攪拌後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。於殘渣加入二異丙基醚並進行攪拌，過濾取出固體，經乾燥得到乙基1-〔5-({4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕- 1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.38g)之固體。
製造例8
在氬環境下，於1-tert-丁基3-乙基3-甲基 哌啶-1,3,3-三羧酸酯(2.35g)之四氫呋喃(28mL)溶液中將3M氫化硼鋰/四氫呋喃溶液(19.87mL)在內溫-5℃以下添加，進行30分鐘攪拌後，在60℃進行20小時攪拌。冰冷反應混合物，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到tert-丁基3,3-雙(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.22g)。
製造例9
混合4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(500mg)、四氫呋喃(10mL)、5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(560mg)、O-(苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(645mg)及二異丙基乙基胺(0.69mL)，在微波照射下於145℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下 濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，將所得之固體以二異丙基醚洗淨，經乾燥後得到乙基1-〔5-({4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(704mg)之固體。
製造例10
混合5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(1.75g)、5-氯吡嗪-2-羧酸(1.13g)、N-〔({〔(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基〕胺基}氧基)(嗎啉-4-基)伸甲基〕-N-甲基甲烷銨 六氟磷酸酯(3.1g)、二噁烷(20mL)及二異丙基乙基胺(2.43mL)，在室溫進行1小時攪拌，於反應混合物加入乙酸乙酯。將混合物以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到5-氯-N-(5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(1.71g)。
製造例11
混合5-氯吡嗪-2-羧酸(15.0g)與乙酸乙酯(200mL)，加入氯化亞碸(30mL)及N,N-二甲基甲醯胺 (0.28mL)，在55-60℃進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入甲苯並濃縮之操作進行2次。
混合4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(19.96g)與環戊基甲基醚(200mL)，於該混合物中將先前所得之殘渣的環戊基甲基醚(40mL)溶液在10℃以下滴落後，將反應混合物升溫至室溫後進行5小時攪拌。冰冷反應混合物，將水(600mL)在15℃以下滴入後在室溫下攪拌一晚。析出過濾取出固體，以甲基乙基酮洗淨後乾燥，得到5-氯-N-{4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧醯胺(29g)之固體。
製造例12
混合5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(895mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(1.34g)及二異丙基乙基胺(1.10mL)，進行10分鐘攪拌。在氮環境下，混合4-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，冰冷下加入氫化鈉(154mg)，進行10分鐘攪拌後，加入先前調製之反應混合物，於80℃加熱並進行30分鐘攪拌。將反應混合物在120℃進行加熱，進一步進行1小時攪拌後，加入4-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(0.72g)，在同溫下進一步進行2小時攪拌。將反應 混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化。於所得之殘渣中加入二異丙基醚，將所得之固體過濾取出，經乾燥後得到乙基1-〔5-({4-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(167mg)之固體。
製造例13
混合4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-5-〔(3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基〕-1,3-噻唑-2-胺(80mg)、5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(64mg)、N-〔({〔(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基〕胺基}氧基)(嗎啉-4-基)伸甲基〕-N-甲基甲烷銨 六氟磷酸酯(101mg)、二異丙基乙基胺(0.082mL)及二噁烷(1.2mL)，微波照射下在80℃進行30分鐘攪拌。減壓下將反應混合物進行濃縮，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(氯仿-己烷)及鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-己烷)進行純化。將所得之固體以乙酸乙酯-己烷洗淨，經乾燥得到乙基1-〔5-({4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-5-〔(3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(71mg)之固體。
製造例14
混合4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(500mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(764mg)、N-〔({〔(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基〕胺基}氧基)(嗎啉-4-基)伸甲基〕-N-甲基甲烷銨六氟磷酸酯(1.17g)、二異丙基乙基胺(0.94mL)，微波照射下在150℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，將所得之殘渣以二異丙基醚洗淨，經乾燥後得到乙基1-〔5-({4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(476mg)之固體。
製造例15
混合4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(748mg)、5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(500mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(1.02g)及二異丙基乙基胺(0.93mL)，在100℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將 混合物以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化，將所得之殘渣以二異丙基醚進行洗淨，經乾燥後得到乙基1-〔5-({4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(294mg)之固體。
製造例16
混合4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(5.68g)、吡啶(17mL)及乙酸酐(7.8mL)，在60℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以水、1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚進行洗淨，經乾燥後得到N-{4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(6.21g)之固體。
製造例17
於乙基1-〔5-({4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(2.0g)中加入乙酸(50mL)及36%甲醛水溶液(1.5mL)，在100℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入乙酸酐(0.71mL)，於同溫下進一步進行1.5小時 攪拌後，再度加入乙酸酐(0.71mL)，進行0.5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入乙醇進行攪拌。過濾取出所生成的固體，經乾燥後得到乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.77g)之固體。
製造例18
混合乙基1-〔5-({4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.87g)、乙酸(8mL)、36%甲醛水溶液(2.69mL)及乙酸酐(3.30mL)，於微波照射下在150℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化，將所得之固體以二異丙基醚進行洗淨，經乾燥後得到乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(705mg)之固體。
製造例19
於乙基1-〔5-({4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯 基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.38g)中加入乙酸(35mL)、乙酸酐(1.2mL)及36%甲醛水溶液(0.98mL)，在100℃進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化。將所得之殘渣溶解於吡啶(14mL)，加入乙酸酐(1.4mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化，將所得之固體在乙酸乙酯-二異丙基醚混合溶劑中攪拌，過濾取出後經乾燥後得到乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(771mg)之固體。
製造例20
混合乙基1-〔5-({4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.15g)、乙酸(12.0mL)、36%甲醛水溶液(2.0mL)及乙酸酐(2.5mL)，在微波照射下，於150℃進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣加入吡啶(8mL)及乙酸酐(2.5mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以氯仿-乙酸乙酯混合 溶劑洗淨，經乾燥後得到乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(564mg)之固體。
製造例21
混合5-氯-N-{4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧醯胺(4.27g)、乙酸(50mL)、36%甲醛水溶液(4.0mL)及(2R)-2-乙基吡咯烷鹽酸鹽(7.0g)，在90℃進行1小時攪拌後，加入二氯乙烷(50mL)並進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯。將混合物以1M氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，將不溶物過濾分離後，將濾液減壓下濃縮，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。將所得之固體以己烷洗淨，經乾燥後得到5-氯-N-(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-羧醯胺(954mg)之固體。
製造例22
混合乙基1-〔5-({4-〔4-(二甲基胺基)-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2- 基〕哌啶-4-羧酸酯(200mg)、乙酸(3mL)、36%甲醛水溶液(0.14mL)及(2R)-2-甲基吡咯烷L-(+)-酒石酸鹽(425mg)，在微波照射下於110℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並中和，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以1M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到乙基1-{5-〔(4-〔4-(二甲基胺基)-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(110mg)之固體。
製造例23
混合乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(2.5g)、(2R)-2-乙基吡咯烷鹽酸鹽(690mg)、二異丙基乙基胺(1.42mL)及N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，在90℃進行1小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化後，得到乙基1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2- 基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(2.28g)。
製造例24
於乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(160mg)之四氫呋喃(1.6mL)溶液，加入(2R)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(64mg)及二異丙基乙基胺(0.18mL)，在微波照射下於150℃進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到乙基1-{5-〔(4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(117mg)之油狀物。
製造例25
於苯甲基(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(650mg)之乙醇(6.5mL)溶液，加入10%鈀載持碳(50%含水、150mg)，於1氣壓氫環境下在室溫進行1小時攪拌。將不溶物過濾分離，於濾液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液(2mL)，減壓下濃縮。將殘渣經一夜乾燥後得到(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷 鹽酸鹽(438mg)之固體。
製造例26
於tert-丁基(2R)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸酯(3.41g)之二噁烷(25mL)溶液，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(25mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入二乙基醚並攪拌。過濾取出析出之固體，經乾燥後得到(2R)-2-乙基吡咯烷 鹽酸鹽(2.1g)之固體。
製造例27
混合N-(5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(3.05g)、乙醇(20mL)及6M氫氧化鈉水溶液(12mL)，在微波照射下於120℃進行15分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(1.75g)之油狀物。
製造例28
於2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-〔3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑(280mg)之乙醇(2.5mL)及水(0.84mL)之混合物，加入羥基胺 鹽酸鹽 (828mg)及三乙基胺(0.55mL)，於微波照射下在130℃進行30分鐘攪拌。將乙醇在減壓下餾去，於殘渣加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(113mg)之固體。
製造例29
在氬環境下，於tert-丁基3,3-雙(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯(0.9g)之四氫呋喃(18mL)溶液中將2.69M n-丁基鋰/四氫呋喃溶液(1.39mL)在-5℃以下加入，進行20分鐘攪拌。於反應混合物將氯化甲苯磺醯基(0.7g)之四氫呋喃(4.5mL)溶液在-5℃以下滴入，進行40分鐘攪拌。於所得之混合物中加入2.69M n-丁基鋰/四氫呋喃溶液(1.43mL)，進行30分鐘攪拌後，於60℃進行加熱，進一步進行1小時攪拌。冰冷反應混合物，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基2-氧雜-6-氮雜螺〔3.5〕壬烷-6-羧酸酯(436mg)。
製造例30
於(3R)-四氫呋喃-3-醇(1.0g)之N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液，冰冷下加入60%油性氫化鈉(430mg)，於同溫下進行10分鐘攪拌。於反應混合物中滴入1-〔4-氟-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(2.0g)之N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液，將混合物在冰冷下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-{4-〔(3R)-四氫呋喃-3-氧基〕-3-(三氟甲基)苯基}乙酮(1.84g)之油狀物。
製造例31
將1-〔4-氟-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(2.0g)、吡咯烷(10mL)、碳酸鉀(2.0g)及乙腈(3.0mL)之混合物在80℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(2.5g)之油狀物。
製造例32
於2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-〔3-氟-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑(300mg)之四氫呋喃(2.4mL)溶液，加入鈉甲氧化物(60mg)，在微波照射下於100℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入鈉甲氧化物(90mg)，於微波照射下在130℃進行1小時攪拌，進一步加入鈉甲氧化物(150mg)後在微波照射下於150℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-〔3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑(289mg)之油狀物。
製造例33
混合4-(5-氯-3-噻吩)-1,3-噻唑-2-胺(4.30g)、二氯甲烷(80mL)及二異丙基乙基胺(4.2mL)，冰冷下加入三氟乙氯甲酸酐(4.2mL)，升溫至室溫後進行1小時攪拌。將反應混合物以氯仿稀釋，以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，將所得之固體以己烷洗淨，經乾燥後得到N-〔4-(5-氯-3-噻吩)-1,3-噻唑-2-基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(5.56g)之固體。
製造例34
於4-〔3-氟-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺 (600mg)之甲苯(3.6mL)溶液，加入己烷-2,5-二酮(0.32mL)及p-甲苯磺酸(44mg)，在微波照射下於170℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-〔3-氟-4-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑(634mg)之固體。
製造例35
於(2-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(300mg)之四氫呋喃(3mL)溶液，在室溫加入二tert-丁基二碳酸酯(0.85g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液，在室溫進行3天攪拌後，於反應混合物加入1M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基2-(羥基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(396mg)之油狀物。
製造例36
於2-〔(2S)-吡咯烷-2-基〕丙烷-2-醇鹽酸鹽(1.0 g)之二氯乙烷(15mL)溶液，加入三乙基胺(2.52mL)，以水冷卻，加入氯碳酸苯甲基(1.29mL)後，升溫至室溫後進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到苯甲基(2S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.01g)之油狀物。
製造例37
混合N-〔4-(5-氯-3-噻吩)-1,3-噻唑-2-基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(5.56g)、(2R)-2-甲基吡咯烷(3.36g)、乙酸(60mL)及36%甲醛水溶液(2.75mL)，在60℃進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。混合所得之殘渣與乙醇(60mL)、6M氫氧化鈉水溶液(15mL)，在90℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到4-(5-氯-3-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-胺(2.28g)。
製造例38
混合1-〔4-羥基-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(3.0g)、N,N-二甲基甲醯胺(36mL)及水(3.6mL)，加入氯(二氟)乙酸鈉(5.76g)及碳酸銫(7.2g)，在100℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(3.80g)之油狀物。混合1-〔4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(3.80g)與四氫呋喃(50mL)，加入苯基三甲基銨三溴化物(5.66g)，在室溫進行45分鐘攪拌。將析出之不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。混合殘渣與乙醇(50mL)，加入硫脲(1.47g)，在80℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(30mL)、1M氫氧化鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。於殘渣加入二異丙基醚，將混合物在減壓下濃縮後，再次加入二異丙基醚及己烷，過濾取出所生成的固體，經乾燥後得到4-〔4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-胺(3.48g)之固體。
製造例39
混合3-溴-5-(三氟甲氧基)酚(4.84g)、N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、碳酸鉀(3.12g)及碘化甲基(2.35mL)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(4.61g)之油狀物。
製造例40
於苯甲基(2S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g)、Proton sponge(註冊商標)(2.44g)及二氯甲烷(15mL)之混合物，冰冷下加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.77g)，升溫至室溫後進行一夜攪拌。將不溶物過濾分離，於濾液加入水及10%檸檬酸水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到苯甲基(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(664mg)之油狀物。
製造例41
於二異丙基胺(5.05mL)之四氫呋喃(30mL)溶 液，在氬環境下，於-78℃加入2.66M n-丁基鋰/己烷溶液(12.86mL)，進行15分鐘攪拌。於反應混合物將1-tert-丁基3-乙基 哌啶-1,3-二羧酸酯(4.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液經10分鐘滴入，進行30分鐘攪拌。於反應混合物將碘化甲基(1.455mL)之四氫呋喃(10mL)溶液經10分鐘滴入，將所得之混合物經1小時升溫至0℃，於同溫進行30分鐘攪拌後，再升溫至室溫，進行3小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-tert-丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(3.29g)之油狀物。
製造例42
在氬環境下，將55%油性氫化鈉(126mg)之四氫呋喃(3mL)懸浮液水冷後，加入tert-丁基3-(羥基甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(442mg)之四氫呋喃(2mL)溶液，在室溫進行5分鐘攪拌後，在60℃進行30分鐘攪拌。冰冷反應混合物，加入碘化甲基(0.3mL)後，升溫至室溫，進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基3-(甲氧基甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(414mg)之油狀物。
製造例43
混合N-{4-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(2.84g)、乙酸(20mL)、36%甲醛水溶液(3.6mL)及乙酸酐(4.40mL)，在微波照射下於170℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得之固體以甲醇洗淨，經乾燥後得到白色固體。
混合所得之固體與N-甲基吡咯烷酮(20mL)、(2R)-2-甲基吡咯烷(608mg)及二異丙基乙基胺(2.45mL)，在100℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到N-(4-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(1.38g)之固體。
製造例44
混合3-溴-1,1,1-三氟丙酮(3.0g)、乙基 胺基(硫酮)乙酸酯(2.10g)及乙醇(45mL)，進行15小時加熱迴流。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及水(50mL)，以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到乙基4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸酯(2.19g)之油狀物。於乙基4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸酯(2.07g)之乙醇(50mL)溶液，加入1M氫氧化鈉水溶液(30mL)，於50℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(30mL)及水(100mL)，以氯仿-異丙醇混合溶劑進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮後得到固體。於所得之固體中加入己烷，藉由傾析法除去溶劑後，將固體經乾燥後得到4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸(832mg)之固體。
製造例45
於4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸(790mg)中滴入氯化亞碸(4.0mL)、二氯甲烷(6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，在40℃進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，進行2次之甲苯共沸後，減壓下進行乾燥。於氯化鎂(382mg)及甲苯(12mL)之混合物中加入丙二酸二甲基(0.55mL)及三乙基胺(1.3mL)，將混合物於室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物中滴入先前所得之殘渣的甲苯(3mL)溶液，在室溫進行16小時攪拌。於反應混合物慢慢加入6M鹽酸(5mL)後，加 入水(30mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣溶解於二甲基亞碸(4mL)及水(0.4mL)，於160℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水(30mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基〕乙酮(498mg)之油狀物。
製造例46
於tert-丁基(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(17g)、三乙基胺(17.66mL)、1-甲基-1H-咪唑(10.05mL)之二氯甲烷(255mL)溶液，冰冷下加入氯化p-甲苯磺醯基(17.71g)，於同溫下進行1小時攪拌。於反應混合物加入水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基(2S)-2-({〔(4-甲基苯基)磺醯基〕氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(29.51g)之油狀物。
製造例47
於碘化銅(I)(9.4g)及二乙基醚(180mL)之混合物，將約1M甲基鋰/二乙基醚溶液(100mL)在內溫0-5℃下經30分鐘滴入，滴入後進行15分鐘攪拌。於反應混合物將tert-丁基(2S)-2-({〔(4-甲基苯基)磺醯基〕氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(7.0g)之二氯甲烷(30mL)溶液在內溫保持5℃以下經20分鐘滴入後，在室溫進行2.5小時攪拌。於反應混合物滴入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基(2R)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸酯(3.52g)之油狀物。
製造例48
在氬環境下，於二異丙基胺(10.09mL)之四氫呋喃(60mL)溶液，在-78℃加入2.69M n-丁基鋰/己烷溶液(25.43mL)，於同溫進行15分鐘攪拌後，升溫至-20℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物再度冷卻至-78℃，將1-tert-丁基3-乙基 哌啶-1,3-二羧酸酯(8.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液經20分鐘滴入，升溫至-20℃後進行30分鐘攪拌。將所得之混合物冷卻至-78℃，將氯碳酸甲基(5.98mL)之四氫呋喃(16mL)溶液經15分鐘滴入後，升溫至室溫後進行2小時攪拌。於反應混合物中滴入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-tert-丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3,3-三羧酸酯(5.63g)之油狀物。
製造例92
於5-氯-N-{4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧醯胺(29g)與N-甲基吡咯烷酮(150mL)之混合物中，加入二異丙基乙基胺(18mL)及乙基哌啶-4-羧酸酯(14mL)，於室溫進行2小時攪拌。冰冷反應混合物，加入水，於室溫進行1小時攪拌。過濾取出固體，經乾燥後得到乙基1-〔5-({4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(36.85g)之固體。
製造例209
將1-〔4-氟-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(3.75g)及二甲基胺(2M四氫呋喃溶液、22.3mL)之混合物，在微波照射下於110℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。於所得之化合物中加入二甲基胺(2M四氫呋喃溶液、15mL)，在微波照射下於130℃進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔4-(二甲 基胺基)-3-(三氟甲基)苯基〕乙酮(2.89g)。
與製造例1~48、92及209之方法同樣地製造出後述表所示製造例49~91、93~208及210~212的化合物。製造例化合物之結構、物理化學性數據及製造法如表4~表36所示。
實施例1
於乙基1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(159mg)之二噁烷(2mL)溶液，加入1M氫氧化鈉水溶液(2mL)，在60℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸使其中和，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到淡黃色固體。
將所得之固體溶解於二噁烷(2mL)，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(0.25mL)，將析出固體於乙腈中攪拌後過濾取出，經乾燥後得到1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸 二鹽酸鹽(132mg)之固體。
實施例2
混合乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔3-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(100mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、(2R)-2-甲基哌啶 鹽酸鹽(45mg)及二異丙基乙基胺(0.115mL)，於100℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。將所得之混合物以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。將所得之殘渣與乙醇(2mL)及四氫呋喃(1mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.83mL)，在50℃進行20分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，1M鹽酸(0.83mL)及加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣與乙酸乙酯混合，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.3mL)，減壓下濃縮。將所得之固體以乙酸乙酯洗淨，乾燥後得到1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸 二鹽酸鹽(56mg)之固體。
實施例3
混合5-氯-N-(5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2- 基)吡嗪-2-羧醯胺(170mg)、N-甲基吡咯烷酮(3mL)、乙基4-氟哌啶-4-羧酸酯(120mg)、二異丙基乙基胺(0.23mL)，於70℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋。將混合物以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。
將所得之殘渣與乙醇(4mL)及四氫呋喃(2mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(1.7mL)，於50℃進行20分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(1.7mL)及水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣與乙酸乙酯混合，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，減壓下濃縮。將所得之固體以乙酸乙酯洗淨，並乾燥後得到4-氟-1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽(116mg)之固體。
實施例4
混合乙基1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸酯(26.27g)、乙酸(545mL)、36%甲醛水溶液(16.98mL)及 (2R)-2-甲基吡咯烷L-(+)-酒石酸鹽(51.71g)，在110℃進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋。將混合物以碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。
將所得之殘渣與乙醇(450mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(150mL)，在70℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸(150mL)，過濾取出經析出之固體，以水洗淨後，減壓下乾燥。將所得之固體與乙酸乙酯混合，加入過剩量4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，在室溫進行1小時攪拌。過濾取出固體，經乾燥後得到1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽(23g)之固體。
實施例5
混合4-(5-氯-3-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-胺(300mg)與二氯甲烷(6mL)，加入5-〔4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基〕吡嗪-2-羧酸(347mg)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(240mg)、4-(二甲基胺基)吡啶(35mg)，在40℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室 溫，以乙酸乙酯稀釋。以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，經過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)及鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。將所得之殘渣與乙醇(4mL)及四氫呋喃(2mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(3mL)，於50℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸(3mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨。將所得之固體與乙酸乙酯混合，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(1mL)，減壓下濃縮。將所得之固體以乙酸乙酯洗淨，經乾燥後得到1-〔5-{〔4-{5-氯-3-噻吩}-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸 二鹽酸鹽(143mg)之固體。
實施例6
混合乙基1-〔5-({4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(1.45g)、乙酸(10mL)、36%甲醛水溶液(1.50mL)及乙酸酐(1.8mL)，在微波照射下於170℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將 有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)進行純化。將所得之殘渣與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(685mg)及二異丙基乙基胺(1.4mL)混合，於100℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將混合物以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，將所得之固體以二異丙基醚洗淨。將所得之固體與乙醇(5mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(2.8mL)，在60℃進行15分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸(2.8mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨，經乾燥後得到1-{5-〔(5-{〔異丁基(2-甲氧基乙基)胺基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(224mg)之固體。
實施例7
於tert-丁基2-氧雜-6-氮雜螺〔3,5〕壬烷-6-羧酸酯(110mg)之二氯甲烷(1.1mL)溶液，冰冷下加入三氟 乙酸(0.30mL)，升溫至室溫後進行2小時攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮後得到2-氧雜-6-氮雜螺〔3,5〕壬烷三氟乙酸鹽。所得之2-氧雜-6-氮雜螺〔3,5〕壬烷三氟乙酸鹽不進行進一步純化下使用於以下步驟。
於乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(118mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液中，加入二異丙基乙基胺(0.33mL)及先前合成之2-氧雜-6-氮雜螺〔3,5〕壬烷三氟乙酸鹽，於100℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水，過濾取出所生成的固體，乾燥後以鹼性矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。於所得之殘渣(66mg)之乙醇(2mL)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.29mL)，在60℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1M鹽酸並中和，加入水、飽和氯化鈉水溶液及氯仿，使用三相分離器(International Sorbent Technology公司)分離有機層，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，將所得之固體以乙醇洗淨，經乾燥後得到1-〔5-({4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-5-(2-氧雜-6-氮雜螺〔3,5〕酮-6-基甲基)-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸(52mg)之固體。
實施例8
於乙基1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(21.6g)與乙醇(216mL)之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(74mL)，於50~55℃中進行1.5小時攪拌。於反應混合物中進一步加入1M氫氧化鈉水溶液(36mL)，於同溫進行2小時攪拌。同溫下於反應混合物加入乙酸(6.5mL)之混合物的pH調整為5~6，加入水(106mL)，在55℃進行一夜攪拌。將混合物冷卻至室溫，過濾取出固體。
混合所得之固體與乙醇(80mL)，加熱迴流下使其溶解。冷卻至室溫後，過濾取出經析出之固體，再度加入乙醇(80mL)進行1小時加熱迴流後，冷卻至室溫。過濾取出經析出之固體，經乾燥後得到1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(12.78g)之結晶。
在實施例8所得之結晶為在粉末X線衍射於2θ(°)5.0、7.1、10.0、11.0、11.8、12.0、15.6、17.1、20.4、23.1、24.9及26.8附近具有波峰者。
實施例103
於乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基) 吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(110mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)之混合物中，加入(3-甲基哌啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(65mg)及二異丙基乙基胺(0.16mL)，於100℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。將所得之化合物與乙醇(1.8mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，在60℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸並中和後，減壓下濃縮。於殘渣加入水及氯仿，使用三相分離器(International Sorbent Technology公司)分離有機層，減壓下濃縮。將所得之固體以乙醇/二異丙基醚洗淨，過濾取出並乾燥後得到1-{5-〔(5-{〔3-(羥基甲基)-3-甲基哌啶-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(36mg)。
實施例107
將乙基1-〔5-({5-(乙醯氧基甲基)-4-〔4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(300mg)、(2R)-2-丙基吡咯烷鹽酸鹽(150mg)、二異丙基乙基胺(0.40mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)之混合物在100℃下進行2小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾 液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到固體(200mg)。將所得之化合物與四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)混合，加入1M氫氧化鈉水溶液，在60℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘渣以ODS矽膠管柱層析法(乙腈-水)進行純化。於所得之固體中混合己烷(20mL)，過濾取出固體並乾燥後得到1-{5-〔(4-〔4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸鈉(190mg)。
實施例141
混合乙基1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸酯(200mg)、乙酸(4mL)、36%甲醛水溶液(0.113mL)及2-乙基吡咯烷(208mg)，在90℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘渣以乙酸乙酯稀釋，以1M氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。混合所得之化合物與乙醇(4mL)，加入四氫呋喃(2mL)及1M氫氧化鈉水溶液(2.10mL)，於50℃進行20分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1M鹽酸(2.10mL)，以乙酸乙酯 進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，將濾液在減壓下濃縮。將所得之固體以二異丙基醚洗淨，過濾取出並乾燥後得到1-〔5-({4-(4-氯-2-噻吩)-5-〔(2-乙基吡咯烷-1-基)甲基〕-1,3-噻唑-2-基}胺基甲醯基)吡嗪-2-基〕哌啶-4-羧酸(129mg)。
實施例206
於乙基1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸酯(695mg)與乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，於50℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入乙酸(0.29mL)，減壓下濃縮後，加入水(5mL)。將混合物在50℃進行3小時攪拌後冷卻至室溫，進行一夜攪拌後過濾取出析出之固體。混合所得之固體與乙醇(4mL)，在80℃進行30分攪拌。將混合物冷卻至室溫後進行18小時攪拌。過濾取出固體並乾燥後得到1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸(567mg)之結晶。
在實施例206所得之結晶為以粉末X線衍射於2θ(°)4.8、6.6、9.1、10.3、13.3、14.5、15.7、17.2、18.3、19.0、24.7及26.0附近具有波峰者。
實施例207
於乙基1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸酯(987mg)與乙醇(5mL)之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，於50℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入乙酸(0.29mL)及水。將混合物在50℃進行3小時攪拌後，冷卻至室溫，進行一夜攪拌後，過濾取出析出之固體。混合所得之固體與乙醇(4mL)，在80℃進行3小時攪拌。將混合物冷卻至室溫後進行3天攪拌。過濾取出經析出之固體，得到1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(275mg)之結晶。
在實施例207所得之結晶為以粉末X線衍射於2θ(°)4.7、7.5、9.6、10.4、13.7、16.9、17.1、18.0、18.3、19.2、20.1及25.9附近具有波峰者。
與實施例1~8之方法同樣下，製造出後述表所示之實施例9~205的化合物。將實施例化合物之結構如各表37~表81所示，將物理化學性數據及製造法如各表82~表97所示。
又，於表98~表113表示式(I)的化合物之其他化合物的結構。這些可使用上述製造例或實施例所記 載的方法、及對斯業者而言為已知的方法、或這些變法而容易製造。
[產業上之利用可能性]
式(I)的化合物或其鹽可作為毒蕈鹼M3受體正變構調節劑，使用於與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防及/或治療劑。

Claims (19)

  1. 一種式(I)的化合物或其鹽，
    Figure TWI647227B_C0001
    式中，R1 為-N(-R11)(-R12)、或可被取代之環狀胺基，R11 為C1-6烷基，R12 為可被取代之C1-6烷基、或可被取代之C3-8環烷基，R2 為可被取代之芳基、可被取代之單環式芳香族雜環、或可被取代之二環式芳香族雜環，及R3為-H、-OH、-O-(C1-6烷基)、或鹵素。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1為選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、及嗎啉-4-基所成群之環狀胺基或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基可由選自G1群的1~3個相同或相異的取代基所取代，其中G1群為可由選自-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基；鹵素；及-CN所成群，R11 為C1-6烷基，R12 為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基、或可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代的C3-8環烷基，R2 為可由選自G2群的1~5個相同或相異的取代基所取代之苯基、可由選自G3群之1~3個相同或相異的取代基所取代之噻吩、可由選自G3群之1~2個相同或相異的取代基所取代之噻唑基或可由選自G3群之1~5個相同或相異的取代基所取代之2,3-二氫苯並呋喃基，其中G2群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群的1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、-O-飽和雜環、鹵素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2及環狀胺基所成群，G3群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基)、鹵素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2及環狀胺基所成群，R3 為-H、-OH、甲氧基或氟。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中R2為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G21群的1~5個相同或相異的取代基所取代，該噻吩為可由選自G32群之1~3個相同或相異的取代基所取代，其中G21群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群的1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、-O-飽和雜環、鹵素、-N(C1-6烷基)2及環狀胺基所成群，G32群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基及鹵素所成群。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，或-N(-R11)(-R12)，該環狀胺基為可由選自-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基所取代，R12 為可由-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基，R2 為苯基或噻吩，該苯基為可由選自G22群的1~5個相同或相異的取代基所取代，該噻吩為可由1~3個相同或相異的鹵素所取代，其中G22群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代的C1-6烷基、-O-(可由選自鹵素及-O-(C1-6烷基)所成群的1~5個相同或相異的取代基所取代之C1-6烷基)、鹵素及-N(C1-6烷基)2所成群，R3為-H、-OH或氟。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中R1 為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基為可由1~3個相同或相異的-O-(C1-6烷基)所取代之C1-6烷基所取代，R2 為苯基或噻吩，該苯基可由選自G24群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代，其中G24群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群，R3為-H。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基由C1-6烷基所取代，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自G25群的1~3個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1~3個相同或相異的鹵素所取代，其中G25群為可由1~5個相同或相異的鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)所成群。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中R1為選自吡咯烷-1-基及哌啶-1-基所成群的環狀胺基，該環狀胺基由選自甲基及乙基所成群的1~3個相同或相異的取代基所取代，R2為苯基或噻吩，該苯基可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代，該噻吩可由1個氯所取代。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中R2為可由選自三氟甲基及甲氧基所成群的1~2個相同或相異的取代基所取代之苯基。
  9. 如請求項7之化合物或其鹽，其中R2為可由1個氯所取代之噻吩。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物為選自下述群的化合物；1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸、及1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
  11. 如請求項10的化合物或其鹽，其中該化合物為1-{5-〔(4-〔3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基〕-5-{〔(2R)-2-甲基哌啶-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
  12. 如請求項10的化合物或其鹽，其中該化合物為1-(5-{〔4-(4-氯-2-噻吩)-5-{〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕甲基}-1,3-噻唑-2-基〕胺基甲醯基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸。
  13. 如請求項10的化合物或其鹽，其中該化合物為1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
  14. 如請求項10的化合物或其鹽，其中該化合物為1-{5-〔(5-{〔(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基〕甲基}-4-〔4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基〕-1,3-噻唑-2-基)胺基甲醯基〕吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
  15. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項10之化合物或其鹽、及製藥學上可被許可之賦形劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其為使用於與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或治療上。
  17. 如請求項15之醫藥組成物，其為使用於低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、排尿肌低活動或神經因性膀胱中之排尿障礙或集尿障礙之預防或者治療上。
  18. 一種如請求項10之化合物或其鹽的使用，其特徵為使用於製造與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或者治療用醫藥組成物。
  19. 一種如請求項10之化合物或其鹽，其特徵為使用於與藉由毒蕈鹼M3受體的膀胱收縮相關的膀胱．尿道系統疾病之預防或者治療上。
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