KR20030036656A - 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가함유된 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가함유된 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 적용할 수 있는 서방성 미립자, 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, 및 성형성이 높은 당 또는 수용성 고분자 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제를 포함하여 이루어지며, 서방성 미립자를 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립하는 것을 특징으로 하는 서방성 미립자가 함유된 조성물, 및 상기 조성물을 적용한 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물 및 그의 제조 방법 {Composition Comprising Sustained-Release Fine Particles for Quick-Disintegrating Tablets in the Buccal Cavity and Manufacturing Method Thereof}
본 발명에 있어서 "서방성 미립자"라 함은 약물을 함유하고, 각종 서방화 처리가 실시되어 있고, 또한 평균 입경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛인 미립자를 의미한다. 각종 서방화 처리라 함은 제제학적으로 알려져 있는 "서방"의 성질을 부여시키는 처리를 의미하며 예를 들면, 완서한 약물 방출성을 부여시킨 처리, 위의 용해성을 부여시킨 처리, 장의 용해성을 부여시킨 처리, 시한 방출성을 부여시킨 처리, 이들을 조합한 방출성을 부여시킨 처리 등을 들 수 있다. 또한, 장의 용해성을 부여시킨 것을 "장용성 서방성 미립자"라고 기재한다.
종래부터, 구강내 신속하게 붕괴되는 정제는 연하력(嚥下力)이 약한 고령자나 소아 환자의 경우, 물 없이도 용이하게 복용할 수 있도록 하기 위해 여러가지 유형이 개발되고 있다. 또한 최근에는 여러가지 약물 적용의 수요에 따라 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 서방성 기능을 부여시키는 것이 요구되고 있다.
제1세대의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제로는 예를 들면, R.P. Scherer 사에서 시판 중인 "ZydisTM" 등, 동결 건조법에 의해서 제조되는 제제가 알려져 있다. 이 제1세대의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제는 기본적으로는 약물의 용액 또는 현탁액을 이용하여 동결 건조, 또는 특수 건조에 의해 제조된다. 따라서 액체 상태의 제조 공정을 필수로 하고 서방성 기능을 부여하는 것이 고려되는 경우는 없었다.
제2세대의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제로는 붕괴제의 기능을 이용하는 것(일본 특허 공개 (평)제10-182436호 공보, 국제 공개 공보 WO98/02185 등), 성형성이 낮은 당류에 대해 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하여 피복 및(또는) 조립하는 것을 특징으로 하며, 정제 강도를 더욱 필요로 할 때에는 가습 건조할 수 있는 것 (국제 공개 공보 WO95/20380(대응 미국 특허 5,576,014호, 일본 특허 공보 제312141호) 등 여러가지가 알려져 있고, 이들은 타정에 의해 제조된다. 이들 제2세대의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 서방성 기능을 부여시키는 일견 상반된 과제의 해결을 위해 서방화 처리, 예를 들면 고분자 물질에 의한 코팅처리가 실시된 미립자를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 함유시키는 것을 생각할 수 있다. 그러나 서방화 처리가 실시된 미립자를 그저 단순히 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 부형제와 혼합시켜 타정하는 것을 시도해도 타정 공정에서 부형제와 서방성 미립자와의 겉보기 비중의 차이 및 유동성의 차이에 의해 편석이 발생될 가능성이 높다. 여기에서 "편석(偏析)"이라 함은 부형제 중에 서방성 미립자가 균일하게 분산되어 있지 않고, 불균일하게 분산되어 분리되는 상태를 의미한다. 정제로 했을 때에 정제 중에 포함되는 약물의 함량 균일성을 측정하는 것으로 편석의 확인이 가능하다. 예를 들면, 이하에 나타내는 약물량의 변동 계수 (CV ％)가 0 내지 3.5 ％일 때는 편석이 생기지 않으며, 변동 계수가 3.5 ％를 초과할 때는 편석이 발생될 수 있다. 이러한 편석이 원인으로 여러가지 문제가 생긴다.
예를 들면,
① 타정시의 막자면과 서방성 미립자와의 접촉에 의해, 또한 서방성 미립자 끼리의 접촉에 의해, 타정 압력이 직접 서방성 미립자에 전해지는 결과, 서방성 미립자의 파괴, 정제화 후의 용출 촉진이 발생되는 것,
② 편석의 정도에 따라서 서방성 미립자의 파괴의 정도도 상이하기 때문에 서방성 미립자 제조시에 설정된 목표로 하는 용출 제어를 정제화 후에도 재현성 좋게 실현할 수 없는 것,
③ 정제 1정 중에 함유되는 서방성 미립자의 수에 변동이 생기고, 약물 함량 균일성을 확보할 수 없는 것과 같은 문제이다.
국제 공개 공보 WO00/24379에는 복용이 용이한 방출 제어형 제제의 제조에유용한 구형 미립자의 특정한 전동 조립법에 의한 제조 방법에 관한 발명이 개시되어 있다. 상기 공보에는 이 구형 미립자의 전동 조립법에 의한 제조 방법, 구형 미립자에 코팅을 실시하여 용출 제어를 행하는 것, 이 구형 미립자는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 이용할 수 있는 것이 개시되어 있다. 그러나 본 발명자들의 연구에 따르면, 단지 단순히 서방화 처리된 구형 미립자를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제 중에 함유시키려고 해도 상술된 바와 같은 여러가지 문제가 생겨 목적을 달성할 수 없는 것이 확인되었다. 더구나 상기 명세서에는 이들 문제 극복을 위한 구체적 수단은 개시도 시사도 되어 있지 않다.
이와 같이 정제화시의 타정 압력에 의한 서방성 미립자의 파괴에 기인된 정제화 후의 약물 용출의 촉진을 억제하고 서방성 미립자 제조시에 설정된 목표로 하는 용출 제어를 정제화 후에도 재현성 좋게 실현하고, 또한 약물의 함량 균일성 확보가 달성된 서방성 미립자를 함유한 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제는 아직 알려지지 않았고 그 제공이 절실하게 요망되고 있다.
본 발명은 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 서방성 미립자 및 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 부형제를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립한 조립물을 포함하고, 전체 조성물 중 미조립된 서방성 미립자의 비율이 0 내지 15 ％인 것을 특징으로 하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1의 정제 및 서방성 미립자의 일본 약국방 붕괴 시험 제1액에 대한 용출 시험 결과이다.
도 2는 실시예 1의 정제 및 서방성 미립자의 일본 약국방 붕괴 시험 제2액에 대한 용출 시험 결과이다.
도 3은 비교예 1 및 2의 정제 및 서방성 미립자의 일본 약국방 붕괴 시험 제1액에 대한 용출 시험 결과이다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
<서방성 미립자가 함유된 조성물의 평가 방법>
[서방성 미립자, 서방성 미립자가 함유된 조성물의 입도 분포 측정]
체식 입도 분포 측정기(세이신 기업ㆍ로보트 시프터)로 메쉬 크기 30, 42, 60, 80, 100, 150, 200, 250 메쉬의 체를 사용하여 측정하였다.
[서방성 미립자가 함유된 조성물의 입도별 정량 비율 측정]
상술한 각 메쉬 크기의 체상에 있는 조성물 각각을 회수하여 각각의 정량치를 측정한다. 전체의 정량치를 100 ％로 하였을 때의 각 체의 정량치가 차지하는 비율을 산출하여, 입도별 정량 비율로 한다. 또한 입도별 정량 비율을 각 체의 메쉬 크기의 순서로 모은 것을 입도별 정량 분포로 한다. 또한 정량치의 측정 방법은 포함되는 약물이 조성물 중에서 충분히 회수되는 방법이면 좋고, 각각의 약물고유의 측정 방법에 의해 측정된다.
[미조립의 서방성 미립자의 비율]
서방성 미립자의 입도 분포 및 서방성 미립자가 함유된 조성물의 입도별 정량 분포를 측정하여, 하기 수학식에 의해 산출한다.
미조립의 서방성 미립자의 비율(％)= G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
단, Σ에서의 적산은 i=1로부터 계산하고 (Gi+1-(Pi-Gi))가 마이너스의 값을 표시한 시점 이전까지의 값을 적산한다.
Pi: 서방성 미립자의 입도 분포 중에서 (0 ％인 것을 제외함) 가장 작은 메쉬 크기 체 상의 서방성 미립자 비율, 즉 이하의 예에서는 150 메쉬온(mesh on)의 15.0 ％이다.
P2: 서방성 미립자의 입도 분포 중에서 (0 ％인 것을 제외함) 두번째로 작은 메쉬 크기 체 상의 서방성 미립자 비율, 즉 이하의 예에서는 100 메쉬온의 70.6 ％이다. 이후 3번째, 4번째……를 P3, P4로 하고 일반적으로는 Pi로 나타내기로 한다.
G1: P1과 동일 메쉬 크기의 체 상의 조성물의 입도별 정량 비율의 값으로 이하의 예에서는 150 메쉬온의 2.5 ％이다.
G2: P2와 동일 메쉬 크기의 체 상의 조성물의 입도별 정량 비율의 값으로, 이하의 예에서는 100 메쉬온의 14.3 ％이다. 이후 3번째, 4번째……를 G3, G4……로하고, 일반적으로는 Gi로 나타내기로 한다.
예를 들면, 측정 결과가 하기인 경우,
서방성 미립자의 입도 분포 실시예 1 조성물의 입도별 정량 분포
30 메쉬온(％) 0 19.0
42 메쉬온(％) 0 22.4
60 메쉬온(％) 0 23.5
80 메쉬온(％) 14.4 18.2
100 메쉬온(％) 70.6 14.3
150 메쉬온(％) 15.0 2.5
200 메쉬온(％) 0 0
200 메쉬 통과 (％) 0 0
미조립의 서방성 미립자의 비율(％)
= G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
= G1+(G2-(P1-G1))+(G3-(P2-G2))+…
= 2.5+(14.3-(15-2.5))+(18.2-(70.6-14.3))+(23.5-(14.4-18.2))
=2.5+(+1.8)+(-38.1)
괄호 안이 마이너스의 값이 되면, 조립을 위해 서방성 미립자가 1순위 이상 큰 입도로 되어 있는 것을 의미하기 때문에, 그 이상 적산을 행하지 않고,
= 2.5+(+1.8)= 4.3
이 된다.
<구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 평가 방법>
[경도시험]
Schleuniger 정제 경도계(슈로이니겔사 제조)를 이용하여 측정하였다. 시험은 5정으로 행하고, 그 평균치를 나타낸다. 정제의 경도는 정제를 깨뜨리는 것에 요구되는 힘(단위 kp)으로 나타내고, 수치가 클수록 정제는 강하다.
[마손도] 마손 시험기 (제품 번호 PTFR-A, PHARMA TEST 사 제조)를 사용하여 측정하였다. 마손도는 6 g의 정제를 25 rpm의 회전 속도로 100 회전 후의 정제의 중량 손실의 백분률로 나타내고, 그 값이 작을수록 정제 표면은 강하다.
[구강내 붕괴 시험] 건강한 성인 남자의 구강내에 수분을 입안에 포함하지 않고 구강내에 본 발명 정제를 포함하여 정제가 타액만으로 완전히 붕괴되어 용해되기까지의 시간을 측정하였다.
[함량 균일성 시험] 정제 10개를 각각에 함유하는 약물량을 정량하고, 상술된 수학식에 의해 약물량의 변동 계수(CV ％)로 나타낸다.
[용출 시험] 일본약국법 제 12개정에 따라서, 용출시험법 제2법으로 실시하였다.
<실시예 1>
염산 탐술로신 80 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 80 g을 정제수 304 g, 메탄올 2736 g의 혼합액에 용해하였다. 셀피아 102(상품명, 아사히 가세이 제조, 평균 입경 약 127 ㎛, 입경 약 50 내지 약 150 ㎛) 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 100 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 80 ℃) 염산 탐술로신 입자를 얻었다. 별도로 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 533 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 187 g을 정제수 698 g, 메탄올 22582 g의 혼합액에 용해하였다. 염산 탐술로신 입자 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 40 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 50 ℃, 흡기 온도 60 ℃) 서방성 미립자를 얻었다. 또한, 이 서방성 미립자 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 아쿠아코트(상품명, 아사히 가세이 제조) 2000 g, 유드라지트 L30D55(상품명, 롬사 제조) 4000 g, 유드라지트 NE30D(상품명, 롬사 제조) 667 g, 정제수 6667 g의 혼합액을 코팅하여 (분무 액량 40 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 60 ℃) 장용성의 서방성 미립자를 얻었다.
이 장용성 서방성 미립자 368 g, 만니톨(도와 화성 공업 제조) 2560 g, 락토스(도모 밀크사 제조) 640 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5) 중에서 400 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 40 ％ w/w％ 수용액으로 조립하여 (분무 액량 200 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm2, 제품 온도 29 ℃, 흡기 온도 80 ℃, 분무 사이클: 10초 분무-30초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 칼슘 32 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 100 kg/막자, 초기 경도 1.0 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.2 mg을 포함하는 200 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스펙사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃/75 ％ RH의 가온, 가습하에 18 시간보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 5.9 kp(n=5), 마손도 0.8 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 20초(n=3)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％=2.1 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다.
<비교예 1>
만니톨(도와 화성 공업 제조) 319.3 g, 락토스(도모 밀크사 제조)79.7 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서 50 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 20 ％ w/w 수용액으로 조립하였다 (분무 액량 10 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 60 ℃, 분무 사이클: 연속 분무). 얻어진 제조물에 실시예 1에서 제조된 장용성 서방성 미립자 45.2 g, 스테아르산 칼슘 5 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 93 kg/막자, 초기 경도 1.0 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.2 mg을 포함하는 200 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스펙사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃/75 ％ RH의 가온, 가습하에 18 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 4.1 kp(n=5), 구강내 붕괴 시간 15초(n=3)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 5.6 ％를 나타내며, 함량 균일성이 저하된 정제였다.
<비교예 2>
실시예 1에서 제조된 장용성 서방성 미립자 45.2 g, 만니톨(도와 화성 공업제조) 319.3 g, 락토스(도모 밀크사 제조) 79.7 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서 50 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 20 ％ w/w 수용액으로 조립하였다 (분무 액량 10 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 60 ℃, 분무사이클: 연속 분무). 얻어진 제조물에 스테아르산 칼슘 5 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 96 kg/막자, 초기 경도 1.0 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.2 mg을 포함하는 200 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스펙 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃/75 ％ RH의 가온, 가습하에 18 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 3.7 kp(n=5), 구강내 붕괴 시간 15 초(n=3)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％=4.0 ％를 나타내며, 함량 균일성이 저하된 정제였다.
<시험예 1 (입도별 정량)>
실시예 1에서 얻어진 서방성 미립자의 입도 분포, 실시예 1, 2에서 제조된 조성물 (표 1) 및 비교예 1, 2에서 제조된 제조물의 입도 분포 및 입도별 정량치 분포 (표 2)를 합쳐서 나타낸다.
서방성 미립자의 입도 분포, 실시예 1 및 2의 조성물의 입도 분포 및 입도별 정량 분포
서방성 미립자의 입도 분포 실시예 1 조성물의 입도 분포 실시예 1 조성물의 입도별 정량 분포 실시예 2 조성물의 입도 분포 실시예 2 조성물의 입도별 정량 분포
평균 입경 (㎛) 165 393 - 204 -
30 메쉬온(％) 0 26.9 19.0 1.5 1.1
42 메쉬온(％) 0 29.7 22.4 5.1 6.2
60 메쉬온(％) 0 23.8 23.5 23.1 27.2
80 메쉬온(％) 14.4 9.8 18.2 31.5 43.4
100 메쉬온(％) 70.6 2.8 14.3 15.2 17.6
150 메쉬온(％) 15.0 3.1 2.5 16.1 4.3
200 메쉬온(％) 0 1.5 0 5.1 0
200 메쉬 통과 (％) 0 2.5 0 2.5 0
미조립품의 비율 (％) - - 4.3 - 11.2
서방성 미립자의 입도 분포, 비교예 1 및 2의 제조물의 입도 분포 및 입도별 정량 분포
서방성 미립자의 입도 분포 비교예 1 제조물의 입도 분포 비교예 1 제조물의 입도별 정량 분포 비교예 2 제조물의 입도 분포 비교예 2 제조물의 입도별 정량 분포
평균 입경 (㎛) 165 179 - 196 -
30 메쉬온(％) 0 4.7 0 3.1 2.1
42 메쉬온(％) 0 8.0 0 11.3 10.3
60 메쉬온(％) 0 13.8 0 17.8 19.3
80 메쉬온(％) 14.4 23.6 14.2 23.4 42.2
100 메쉬온(％) 70.6 18.9 70.9 12.8 21.2
150 메쉬온(％) 15.0 17.8 14.4 13.8 4.9
200 메쉬온(％) 0 8.4 0 8.8 0
200 메쉬 통과 (％) 0 4.9 0 9.0 0
미조립품의 비율 (％) - - 99.2 - 16.0
서방성 미립자의 대부분은 80 내지 100 메쉬로 존재하고 실시예 1, 2에서는 입도별 정량 비율의 결과로부터 조립함으로써 많은 서방성 미립자가 부형제로 덮이고, 서방성 미립자를 함유하고 있는 조성물의 분포가 큰 쪽에 시프트하고 있는 것이 확인되었다. 한편, 비교예 2에서는 그의 제조물의 분포는 외관상, 그 입도를 크게 하고 있지만, 입도별 정량 비율에서는 반드시, 그의 제조물의 분포에 일치하지 않고, 특히, 미조립의 서방성 입자가 존재하는 80 내지 100 메쉬의 정량 비율이 20 ％ 이상을 나타내며, 조립되지 않은 서방성 미립자가 많이 존재하는 것이라고 생각되었다.
별도로, 조성물 및 제조물을 현미경으로 관찰한 결과, 비교예 2의 제조물에 관해서, 80 내지 150 메쉬의 부분에 조립되어 있지 않은 많은 서방성 미립자가 관찰되었다. 한편, 실시예 1의 조성물에서는 미조립의 서방성 미립자는 거의 관찰되지 않았다. 따라서 현미경 관찰에 의해서도 전술한 데이터를 뒷받침하는 결과가 얻어졌다. 따라서 본 결과에 의해, 실시예 1 및 2에 있어서의 조성물에 대해서는 서방성 미립자가 부형제로 충분히 조립되어 있는 것이 확인되었다. 또한 미조립품의 비율이 4.3 ％(실시예 1), 11.2 ％(실시예 2)일 때의 변동 계수는 각각 2.2(CV ％), 2.1(CV ％)이고, 미조립품의 비율이 99.2 ％(비교예 1), 16.0 ％(비교예 2)일 때의 변동 계수는 각각 5.6(CV ％), 4.0(CV ％)이었다. 따라서 미조립품의 비율이 16 ％가 되면 함량 균일성의 지표인 변동 계수(CV ％)의 값이 커지고, 허용치인 3.5 ％를 초과하는 결과가 되었다.
<시험예 2 (용출 시험)>
실시예 1 및 비교예 1, 2에서 얻어진 정제의 용출 시험을 행하고, 서방성 미립자만의 용출 속도와의 비교를 행하였다. 시험 조건은 퍼들법 100 rpm에서 행하고, 시험액으로서 일본 약국 붕괴 시험법 제1액(pH 1.2) 및 동 제2액(pH 6.8), 500 ml을 이용하였다.
시험의 결과, 실시예에서는 pH 1.2 시험액에 있어서 용출 시험 개시 2 시간까지 서방성 미립자와 정제의 용출율의 차이가 거의 없고 (2시간 값의 차가 0.7 ％), 또한 pH 6.8 시험액에 있어서도 서방성 미립자의 30 ％, 50 ％, 80 ％의 용출율을 나타내는 각 용출 시간에 있어서 서방성 미립자와 정제의 용출율의 차가 각각 2.9 ％, 5.8 ％, 5.1 ％로 전부 15 ％ 이내이고, 정제화시의 용출 촉진이 없는 것이 확인되었다(도 1, 2). 한편, 비교예에서는 서방성 미립자에 비하여 정제화에 더욱 용출 속도가 촉진되어 있는 것이 인정되었다 (도 3, 2시간값의 차이가 15.9 ％, 12.8 ％). 이것은 실시예 1에서는 정제 표면에 서방성 미립자가 확인되지 않은 데 대하여, 비교예 1, 2에서는 정제 표면에 서방성 미립자가 관찰되었기 때문에 막자면과 서방성 미립자의 접촉에 의해 서방성 미립자가 파괴된 것에 의한 것으로 추정되었다.
따라서 본 발명에 의해 서방성 미립자가 부형제로 충분히 조립되어 있는 것이 확인되어 정제화시의 용출 촉진을 회피할 수 있는 것이 확인되었다.
<실시예 2>
만니톨(도와 화성 공업 제조) 2609 g, 락토스(도모 밀크사 제조) 653 g을 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄하였다. 이 분쇄품과 실시예 1에서 제조된 장용성 서방성 미립자 307 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5) 중에서 400 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 20 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 100 g/분, 분무 공기압 15 kg/cm2, 제품 온도 28 ℃, 흡기 온도 80 ℃, 분무 사이클: 20초 분무-30초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 이 얻어진 조성물에 스테아르산 칼슘 32 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 100 kg/막자, 초기 경도 1.0 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.1 mg을 포함하는 120 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃/70 ％ RH의 가온, 가습하에 18 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 5.2 kp(n=5), 마손도 0.6 ％(100 회전), 구강내 붕괴시간 20초(n=3)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 2.2 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 서방성 미립자와 얻어진 정제의 용출 시험을 행한 결과, pH 1.2 시험액에 있어서 용출 시험 개시 2 시간까지, 서방성 미립자와 정제의 용출율의 차가 4.7 ％이고, 또한 pH 6.8 시험액에서도 서방성 미립자의 30 ％, 50 ％, 80 ％의 용출율을 나타내는 각 용출 시간에 있어서도, 서방성 미립자와 정제의 용출율의 차가 각각 2.3 ％, 2.4 ％, 1.4 ％로 전부 15 ％ 이내이고, 정제화시의 용출 촉진이 없는 것이 확인되었다.
별도로 상기와 동일한 처방, 제조 방법에 의해 동일하게 정제를 제조하였다. 수득된 정제는 경도 5.6 kp(n=5), 마손도 0.6 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 25초(n=3)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 2.5 ％를 나타내었다. 용출 시험 결과도 상술된 결과와 같이 서방성 미립자와 정제의 용출율의 차가 인정되지 않았다. 따라서 본 발명에 의해, 서방성 미립자를 함유하는 조성물이 제조되어, 그 결과 서방성 미립자와 부형제와의 편석 방지에 수반된 함량 균일성의 확보가 달성되었다. 또한 재현성도 얻을 수 있는 것이 확인되었다.
<실시예 3>
아세트아미노펜(요시도미 파인 케미칼사 제조) 300 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 60 g을 메탄올 720 g,디클로로메탄 720 g의 혼합액에 용해하였다. 셀피아 102(상품명, 아사히 가세이 제조, 평균 입경 약 127 ㎛, 입경 약 50 내지 약 150 ㎛) 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 14 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 32 ℃, 흡기 온도 45 ℃) 아세트아미노펜 입자를 얻었다. 별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 48 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 12 g을 정제수 57 g, 메탄올 1083 g의 혼합액에 용해하였다. 아세트아미노펜 입자 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 8 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 38 ℃, 흡기 온도 67 ℃) 서방성 미립자를 얻었다. 이 서방성 미립자 66 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 314.25 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서 67.5 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 30 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 1.1 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 38 ℃, 분무 사이클: 30초 분무-30초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 0.0 ％이었다. 또한 얻어진 조성물에 스테아르산 마그네슘 2.25 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 25 kg/막자, 초기 경도 2.0 kp에서 1정당 아세트아미노펜 25 mg을 포함하는 450 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 사용하여 25 ℃ 75 ％ RH의 가온, 가습하에 24 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 3.5 kp(n=5), 구강내 붕괴 시간 12초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％=1.2 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 2.8 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 5 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 9 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여 차이를 산출하였더니 2.8 시간에서는 4.9 ％, 5 시간에서는 4.6 ％, 9 시간에서는 2.5 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 4>
아세트아미노펜(요시도미 파인 케미칼사 제조) 600 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 120 g을 메탄올 1440 g, 디클로로메탄 1440 g의 혼합액에 용해하였다. 식염(신닛본솔트사 제조, EF-70 등급 분류품, 평균 입경 약 67 ㎛, 입경 75 ㎛ 이하) 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 10 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 33 ℃, 흡기 온도 55 ℃) 아세트아미노펜 입자를 얻었다.
별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 72 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 8 g을 정제수 76 g, 메탄올 1444 g의 혼합액에 용해하였다. 아세트아미노펜 입자 400 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 10 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 39 ℃, 흡기 온도 70 ℃) 서방성 미립자를 얻었다.
이 서방성 미립자 76.5 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 393.4 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서, 52.5 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 20 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 1.0 kg/cm2, 제품 온도 29 ℃, 흡기 온도 35 ℃, 분무 사이클: 20 초 분무-40초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 10.8 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 마그네슘 2.6 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 50 kg/막자, 초기 경도 1.9 kp에서 1정당 아세트아미노펜 25 mg을 포함하는 350 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃ 75 ％ RH의 가온, 가습하에 24 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 4.8 kp(n=5), 마손도 1.23 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 13초(n=1)을 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 2.4 ％를 나타내며 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 2.8 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 5 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 9.5 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여 그 차를 산출하였더니 2.8 시간에서는 5.5 ％, 5 시간에서는 서방성 미립자가 3.5 ％, 9.5 시간에서는 3.1 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 5>
아세트아미노펜(요시도미 파인 케미칼사 제조) 1200 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 120 g을 메탄올 2640 g, 디클로로메탄 2640 g의 혼합액에 용해하였다. 식염(신닛본솔트사 제조, EF-70 등급 분류품, 평균 입경 약 67 ㎛, 입경 75 ㎛ 이하) 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 16 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 75 ℃) 아세트아미노펜 입자를 얻었다.
별도로 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 45.9 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 5.1 g을 정제수 48.5 g, 메탄올 920.5 g의 혼합액에 용해하였다. 아세트아미노펜 입자 340 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무액량 8 g/분, 분무 공기압 2.5 kg/cm2, 제품 온도 39 ℃, 흡기 온도 75 ℃) 서방성 미립자를 얻었다. 이 서방성 미립자 116.4 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 542.7 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서, 117 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 30 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 1.l kg/cm2, 제품 온도 28 ℃, 흡기 온도 35 ℃, 분무사이클: 20초 분무-40초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 1.6 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 마그네슘 3.9 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 200 kg/막자, 초기 경도 1.9 kp에서 1정당 아세트아미노펜 50 mg을 포함하는 520 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃ 75 ％ RH의 가온, 가습하에 24 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3 시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 6.4 kp(n=5), 마손도 1.13 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 21초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％=3.3 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 2.5 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 5 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 9.5 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여, 그 차를 산출하였더니 2.5 시간에서는 8.8 ％, 5 시간에서는 6.3 ％, 9.5 시간에서는 3.3 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 6>
에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 40 g을 메탄올 380 g, 디클로로메탄 380 g의 혼합액에 용해하였다. 식염(신닛본솔트 제조, EF-70 등급 분류품, 평균 입경 약 67 ㎛, 입경 75 ㎛ 이하) 400 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 6 g/분, 분무 공기압 2 kg/cm2, 제품 온도 28 ℃, 흡기 온도 60 ℃) 코어 입자를 얻었다. 아세트아미노펜(요시도미 파인 케미칼사 제조) 1200 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 120 g을 메탄올 2640 g, 디클로로메탄 2640 g의 혼합액에 용해하였다. 상술한 코어 입자 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 70 ℃) 아세트아미노펜 입자를 얻었다.
별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 47.2 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 5.3 g을 정제수 49.9 g, 메탄올 947.6 g의 혼합액에 용해하였다. 아세트아미노펜 입자 350 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 8 g/분, 분무 공기압 2.5 kg/cm2, 제품 온도 37 ℃, 흡기 온도 75 ℃) 서방성 미립자를 얻었다.
이 서방성 미립자 116.4 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 542.7 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서, 117 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 30 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 1.1 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 40 ℃, 분무 사이클: 20초 분무-40초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 3.9 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 마그네슘 3.9 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정 압력 140 kg/막자, 초기 경도 2.6 kp에서 1정당 아세트아미노펜 50 mg을 포함하는 520 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃ 75 ％ RH의 가온, 가습하에 24 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH에서 3시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 5.9 kp(n=5), 마손도 1.64 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 26초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 2.0 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 2.3 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 5.5 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 13.5 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여, 그 차를 산출하였더니 2.3 시간에서는 0.6 ％, 5.5 시간에서는 1.2 ％, 13.5 시간에서는 3.2 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 7>
염산 탐술로신 80 g, 히드록시프로필 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 80 g을 정제수 304 g, 메탄올 2736 g의 혼합액에 용해하였다. 셀피아 102(상품명, 아사히가세이 제조, 평균 입경 약 127 ㎛, 입경 약 50 내지 약 150 ㎛) 4 000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 100 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 80 ℃) 염산 탐술로신 입자를 얻었다.
별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 43.7 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 12.3 g을 정제수 43.9 g, 메탄올 833.4 g의 혼합액에 용해하였다. 염산 탐술로신 입자 400 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 6 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 63 ℃) 서방성 미립자를 얻었다.
또한, 이 서방성 미립자 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로, 아쿠아코트(상품명, 아사히가세이 제조) 90 g, 유드라지트 L30D55(상품명, 롬사 제조) 180 g, 유드라지트 NE30D(상품명, 롬사 제조) 30 g, 정제수 300 g의 혼합액을 코팅하여 (분무 액량 6 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 75.5 ℃) 장용성의 서방성 미립자를 얻었다. 이 장용성 서방성 미립자 92.5 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한만니톨(도와 화성 공업 제조) 568.2 g 및 락토스(도모 밀크사 제조) 142.1 g, 에리스리톨(니켄 화학 제조) 72 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서, 18 g의 코폴리비돈(BASF 사 제조, 상품명 Kollidon VA64)을 포함하는 5 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량: 15 g/분, 분무 공기압 0.5 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 70 ℃, 분무 사이클: 15 초 분무-30초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 3.0 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 칼슘 7.2 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 초기 경도 0.6 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.4 mg을 포함하는 300 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 프로그램 오븐(제품 번호 MOV-112 P, 산요사 제조)을 이용하여, 120 ℃에서 13분간 가열하고 그 후, 실온에서 30분간 방냉하였다. 수득된 정제는 경도 6.8 kp(n=5), 마손도 0.28 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 27 초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％=1.6 ％를 나타내며 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 1 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 2 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 6 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여, 그 차를 산출하였더니 1 시간에서는 1.1 ％, 5 시간에서는 2.8 ％, 6 시간에서는 9.4 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 8>
염산니칼디핀 1200 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 1200 g을 메탄올 4800 g, 디클로로메탄 4800 g의 혼합액에 용해하였다. 이산화규소(실리카겔, 시그마사 제조, 평균 입경 약 48 ㎛, 입경 75 ㎛ 이하) 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 18 g/분, 분무 공기압 3 kg/cm2, 제품 온도 30 ℃, 흡기 온도 70 ℃) 염산니칼디핀 입자를 얻었다.
별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 54 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 6 g을 정제수 57 g, 메탄올 1083 g의 혼합액에 용해하였다. 염산니칼디핀 입자 300 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 8 g/분, 분무 공기압 2.5 kg/cm2, 제품 온도 39 ℃, 흡기 온도 70 ℃) 서방성 미립자를 얻었다.
이 서방성 미립자 60 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 254.4 g 및 락토스(도모 밀크사 제조) 63.6 g, 에리스리톨(니켄 화학 제조) 12 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, uni-glatt) 중에서, 8 g의 코폴리비돈(BASF 사 제조, 상품명 Kollidon VA64)을 포함하는 5 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 15 g/분, 분무 공기압 0.5 kg/cm2, 제품 온도 39 ℃, 흡기 온도 50 ℃, 분무사이클: 5초 분무-15초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 서방성 미립자의 비율은 7.9 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 마그네슘 2 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 초기 경도 0.6 kp에서 1정당 염산니칼디핀 20 mg을 포함하는 400 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 프로그램 오븐(제품 번호 MOV-112 P, 산요사 제조)을 이용하여, 130 ℃에서 10 분간 가열한 후, 실온에서 30분간 방냉하였다. 수득된 정제는 경도 3.7 kp (n=5), 마손도 0.1 ％ 이하(100 회전), 구강내 붕괴 시간 20초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 1.1 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시후 0.5 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 2 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 5.5 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여, 그 차를 산출하였더니 0.5 시간에서는 10.3 ％, 2 시간에서는 12.8 ％, 5.5 시간에서는 6.6 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
<실시예 9>
염산 탐술로신 80 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(TC5E, 신에츠 가가꾸사 제조) 80 g을 정제수 304 g, 메탄올 2736 g의 혼합액에 용해하였다. 셀피아 102(상품명, 아사히가세이 제조, 평균 입경 약 127 ㎛, 입경 약 50 내지 약 150 ㎛) 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 100 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 80 ℃) 염산 탐술로신 입자를 얻었다.
별도로, 에틸 셀룰로오스(닛신 화학) 561.6 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (TC5E, 상품명, 신에츠 가가꾸사 제조) 158.4 g을 정제수 564 g, 메탄올 10716 g의 혼합액에 용해하였다. 염산 탐술로신 입자 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여 (분무 액량 40 g/분, 분무 공기압 4 kg/cm2, 제품 온도 40 ℃, 흡기 온도 54 ℃) 서방성 미립자를 얻었다.
또한, 이 서방성 미립자 4000 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5)에 넣고, 사이드스프레이법으로, 아쿠아코트(상품명, 아사히가세이 제조) 800 g, 유드라지트 L30D55(상품명, 롬사 제조) 1600 g, 유드라지트 NE30D(상품명, 롬사 제조) 266.7 g, 정제수 5333 g의 혼합액을 코팅하여 (분무 액량 60 g/분, 분무 공기압 4.5 kg/cm2, 제품 온도 50 ℃, 흡기 온도 84 ℃) 장용성의 서방성 미립자를 얻었다.
이 장용성 서방성 미립자 392.7 g, 핀밀 분쇄기(호소까와 미크론사 제조)로 분쇄한 만니톨(도와 화성 공업 제조) 2540.2 및 락토스(도모 밀크사 제조) 635.1 g을 유동층 조립기(후로인트 산업 제조, FLO-5) 중에서, 400 g의 말토스(하야시바라 상사, 상품명: 선말트 S)를 포함하는 20 ％ w/w 수용액으로 조립하여 (분무 액량 100 g/분, 분무 공기압 1.5 kg/cm2, 제품 온도 33 ℃, 흡기 온도 48 ℃, 분무 사이클: 20초 분무-30초 건조) 본 발명의 조성물을 얻었다. 미조립의 장용성 서방성 미립자의 비율은 1.1 ％이었다.
또한 얻어진 조성물에 스테아르산 칼슘 32 g을 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여, 초기 경도 2.1 kp에서 1정당 염산 탐술로신 0.4 mg을 포함하는 300 mg의 정제를 제조하였다. 이어서, 이 정제를 항온 항습기(타바이에스팩사 제조, PR-35C)를 이용하여 25 ℃ 75 ％ RH의 가온, 가습하에 24 시간 보존하였다. 이어서, 30 ℃ 40 ％ RH로 3시간 건조하였다. 수득된 정제는 경도 4.1 kp(n=5), 마손도 1.67 ％(100 회전), 구강내 붕괴 시간 20 초(n=1)를 나타내었다. 또한, 함량 균일성을 평가한 결과, CV ％= 1.6 ％를 나타내며, 양호한 함량 균일성인 것이 확인되었다. 또한 용출 시험 개시 후 2 시간(서방성 미립자의 약 30 ％가 용출된 시간), 4 시간(서방성 미립자의 약 50 ％가 용출된 시간), 8 시간(서방성 미립자의 약 80 ％가 용출된 시간)에 있어서의 서방성 미립자와 정제와의 용출을 비교하여, 그 차를 산출하였더니 2 시간에서는 7.5 ％, 4 시간에서는 6.4 ％, 8 시간에서는 1.5 ％이고, 어느 시간에서도 서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고 있는 것이 확인되었다.
이러한 상황하에서 본 발명자들은 서방성 미립자를 함유하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 검토에 착수하여 여러가지 문제의 원인인 서방성 미립자와 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 사용하는 부형제와의 편석을 방지하는 방법을 탐색하였다. 여러가지 검토를 거듭한 바, 서방성 미립자의 개개의 표면 중 전부 또는 일부를 부형제로 덮는 조립 공정을 채용하고 그 조립 공정 중에서 복수개 집합된 서방성 미립자를 함유하는 조립물을 제조하는 것으로, 서방성 미립자와 부형제와의 편석 방지를 달성하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 여기에서 "조립"이라 함은 거의 균일한 크기와 형태의 알맹이 또는 분체를 만드는 것을 의미한다. 또한 상세한 검토를 행한 결과, 최종적으로 얻어진 전체 조성물 중의 미조립의 서방성 미립자의 비율을 0 내지 15 ％로 하였을 때, 서방성 미립자와 부형제와의 편석 방지를 달성할 수 있는 것을 발견하였다. 통상적으로 이와 같이 입자를 복수개 집합시키면 미립자와 부형제와의 겉보기 비중의 차이의 증대, 미립자의 유동성의 악화 등에 의해 편석이 일어나기 쉽게 된다고 생각되었지만, 정제화시의 함량 균일성의 확보 뿐만 아니라, 막자면과 서방성 미립자 또는 서방성 미립자 끼리의 직접 접촉 회피에 의한 타정시의 압력의 완충 및 목표로 하는 용출 제어의 재현성 좋은 실현을 동시에 달성할 수 있었던 것은 전혀 예상밖이었다.
즉, 본 발명은
1. 약물을 함유하는 서방성 미립자, 및 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 부형제를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립한 조립물을 포함하고, 전체 조성물 중의 미조립의 서방성 미립자의 비율은 0 내지 15 ％인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
2. 제1항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자 물질 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
3. 제2항에 있어서, 당 또는 당알코올이 성형성이 낮은 당류, 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
4. 제3항에 있어서, 서방성 미립자, 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제의 배합 비율이 각각 1 내지 50 ％, 20 내지 98 ％, 1 내지 30 ％인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
5. 제4항에 있어서, 서방성 미립자의 평균 입경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
6. 제5항에 있어서, 서방성 미립자가 적어도 결정 셀룰로오스 입자, 약물, 고분자 물질을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
7. 제6항에 있어서, 약물이 염산 탐술로신(tamsulosin)인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
8. 제7항에 있어서, 서방성 미립자가 장용성 서방성 미립자인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
9. 제8항에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트(Eudragit) L30D55 및 유드라지트 NE30D인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
10. 제9항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 말토스, 트레할로스, 소르비톨 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
11. 제10항에 기재된 서방성 미립자가 함유된 조성물을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제.
12. 제11항에 있어서, 함량 균일성의 지표인 약물량의 변동 계수(CV ％)가 3.5 ％ 이하인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제.
13. 약물을 함유하는 서방성 미립자, 및 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 부형제를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립한 조립물을 포함시키고, 전체 조성물 중의 미조립의 서방성 미립자의 비율을 0 내지 15 ％로 하는 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자 물질 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
15. 제14항에 있어서, 당 또는 당알코올이 성형성이 낮은 당류, 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
16. 제15항에 있어서, 서방성 미립자, 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제의 배합 비율이 각각 1 내지 50 ％, 20 내지 98 ％, 1 내지 30 ％인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
17. 제16항에 있어서, 서방성 미립자의 평균 입경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
18. 제17항에 있어서, 서방성 미립자가 적어도 결정 셀룰로오스 입자, 약물, 고분자 물질을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
19. 제18항에 있어서, 약물이 염산 탐술로신인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
20. 제19항에 있어서, 서방성 미립자가 장용성 서방성 미립자인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
21. 제20항에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트 L30D55 및 유드라지트 NE30D인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
22. 제21항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 말토스, 트레할로스, 소르비톨 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
23. 제22항에 기재된 서방성 미립자가 함유된 조성물을 포함시키는, 상기 조성물을 포함하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 제조 방법.
24. 제23항에 있어서, 함량 균일성의 지표인 약물량의 변동 계수(CV ％)가 3.5 ％ 이하인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"라 함은 일반적으로 이용되는 결합제 중에서, 특히 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제를 제조하는 데에 있어서 유용한 결합제를 의미하며, 본 발명의 "부형제"와의 관계에서 여러가지가 선택된다. 상세한 것에 대해서는 그 양태를 포함해서 후술하기로 한다.
본 발명에 있어서 "미조립의 서방성 미립자"라 함은 서방성 미립자를 부형제와 같이 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제를 이용하여 조립 공정에 임할 때, 조립물 중에 함유되지 않은 서방성 미립자를 의미한다. 또한 "미조립의 서방성 미립자"의 비율은 이하에 나타내는 방법에 의해 서방성 미립자의 입도 분포, 및 서방성 미립자가 함유된 조성물의 입도별 정량 비율을 측정하여, 그 값을 이용하여 하기 반응식에 의해 산출된다.
미조립의 서방성 미립자의 비율(％)= G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
단, Σ에서의 적산은 i=1로부터 계산하고 (Gi+1-(Pi-Gi))가 마이너스의 값을 표시한 시점 이전까지의 값을 적산한다.
P1: 서방성 미립자의 입도 분포 중에서 (0 ％인 것을 제외함) 가장 작은 메쉬 크기의 체 상의 서방성 미립자 비율.
P2: 서방성 미립자의 입도 분포 중에서 (0 ％인 것을 제외함) 두번째로 작은 메쉬 크기의 체 상의 서방성 미립자 비율. 이후 3번째, 4번째……를 P3, P4로 하고 일반적으로는 Pi로 나타내기로 한다.
G1: P1과 동일 메쉬 크기의 체 상의 조성물의 입도별 정량 비율의 값.
G2: P2와 동일 메쉬 크기의 체 상의 조성물의 입도별 정량 비율의 값으로, 이후 3번째, 4번째……를 G3, G4……로 하고, 일반적으로는 Gi로 나타내기로 한다.
본 발명에 있어서 "전체 조성물 중 미조립의 서방성 미립자의 비율을 0 내지 15 ％로 하였음"이라 함은, 바꿔 말하면 조립되지 않은 서방성 미립자의 비율이 낮은 것, 즉 대부분의 서방성 미립자가 각 조립물 중에 포함되어 있는 것이다. 또한 서방성 미립자와 부형제와의 편석이 억제되어 있는 것이기도 하다.
본 발명에 있어서 "조립물"이라 함은 서방성 미립자, 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제를 포함하는 조립물을 의미하며, 서방성 미립자를 함유하지 않은 조립물을 특히 "서방성 미립자를 함유하지 않은 조립물"이라 정의한다. 즉 본 발명 조성물의 구체적 형태는 "조립물", "미조립의 서방성 미립자" 및 "서방성 미립자를 함유하지 않은 조립물"의 혼합물이다.
또한 본 발명에 있어서의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제라 함은 구강내에서의 붕괴 시간이 바람직하게는 0 내지 2분, 더욱 바람직하게는 0 내지 1분인 정제를 나타내며, 예를 들면 국제 공개 공보 WO98/02185, 국제 공개 공보 WO95/20380,일본 특허 공개 (평)제10-182436호 공보, 미국 특허 출원 10/142,081호(대응 국제 특허 출원 PCT/JP02/04481) 등에서 개시되어 있는 정제를 들 수 있다.
또한 본 명세서에서 "서방성 미립자의 용출 촉진을 억제하고", "목표로 하는 용출 제어를 실현한다"라 함은 서방성 미립자의 용출율과 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 용출율과의 차가 인정되지 않는 것을 의미한다. 구체적으로는, 서방성 미립자와 이 서방성 미립자를 함유하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제와의 용출시험을 행하고 그 약물 용출을 비교하였을 때 서방성 미립자의 약물 용출이 약 30 ％, 약 50 ％, 약 80 ％의 용출율을 나타내는 각 용출 시간에 있어서, 서방성 미립자의 용출율과 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 용출율과의 차가 0 내지 15 ％ 인 것을 나타낸다. 서방성 미립자가 장용성 서방성 미립자이고, pH가 1.2인 조건에서 상기한 평가를 행할 수 없는 경우는 용출 시험 개시 2 시간 후에 장용성 서방성 미립자의 용출율과 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 용출율과의 차가 0 내지 10 ％인 것을 나타낸다.
또한, "재현성이 양호하고"라 함은 예를 들면, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 용출과 그 정제에 함유되는 서방성 미립자의 용출과의 차를 상기한 바와 같이 비교할 때, 별도로 제조된 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 있어서도 동일한 결과를 얻을 수 있는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서 "약물량의 변동 계수(CV ％)"는 함량 균일성의 지표이고, 이하에 나타내는 함량 균일성 시험을 행하고 다음 수학식에 의해 산출한다.
CV ％=(개개의 함량의 표준 편차)/(함량의 평균치) ×100
"CV ％가 0 내지 3.5 ％"일 때, 제조된 정제 중의 약물 함량의 변동이 적고, 편석이 생기지 않는다고 간주할 수 있고, "약물의 함량 균일성이 확보된다"라고 할 수 있다. 또한 "CV ％가 3.5 ％를 초과"할 때 약물 함량의 변동이 크고, 편석이 생기고 있다고 간주할 수 있고, "함량 균일성이 저하된다"고 할 수 있다. 또한 본 발명에서 변동 계수의 적절한 범위, 즉, "CV ％가 0 내지 3.5 ％"라 함은 품질 보증상 필요하다고 생각되는 수치이고, 일정 함량의 약물을 포함하는 조성물을 얻을 수 있는 것을 나타낸다.
이하, 본 발명의 서방성 미립자가 함유된 조성물 및 그의 제조법에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명에 사용되는 약물로는 서방성이 요구되는 치료학적으로 유효한 활성 성분, 또는 예방학적으로 유효한 활성 성분이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 약물로는 예를 들면, 최면진정제, 최면도입제, 항불안제, 항간질제, 항우울약, 항파킨슨(Perkinson)제, 정신신경용제, 중추신경계용약, 국소마취제, 골격근이완제, 자율신경제, 해열진통소염제, 진경제, 진훈제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 순환기관용약, 고지혈증용제, 호흡촉진제, 진해제, 거담제, 진해거담제, 기관지확장제, 지사제, 정장제, 소화성궤양용제, 건위소화제, 제산제, 하제, 이담제, 소화기관용약, 부신호르몬제, 호르몬제, 비뇨기관용제, 비타민제, 지혈제, 간장질환용제, 통풍치료제, 당뇨병용제, 항히스타민제, 항생물질, 항균제, 항악성종양제, 화학요법제, 종합감기제, 자양강장보건약, 골다공증약 등을 들 수 있다. 이러한 약물로서, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐자미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 브롬화부틸스코폴라민, 모르핀, 에트미드린, 펜타조신, 칼슘페노프로펜, 나프록센, 셀콕시브, 발데콕시브, 트라마들 등의 소염, 해열, 진경 또는 진통약, 에트드랙 등의 항류마티즘약, 이소니아지드, 염산 에탄브톨 등의 항결핵약, 질산이소소르비드, 니트로글리세린, 니페디핀, 염산바르니디핀, 염산니칼디핀, 디피리다몰, 암리논, 염산인데노롤, 염산히드라라진, 메틸도퍼, 푸로세미드, 스피로노락톤, 질산구아네티딘, 레셀핀, 염산아모스랄롤, 리시노푸릴, 메트푸로롤, 피로카르핀, 타살탄 등의 순환기관용약, 염산크롤프로마진, 염산아미트리프티린, 네모나프리드, 할로페리들, 염산모페론, 퍼페나딘, 디아제팜, 롤라제팜, 크롤디아제폭시드, 아디나졸람, 알푸라졸람, 메틸페니데이트, 미루나시플란, 퍼옥세틴, 리스페리돈, 발프로산나트륨 등의 항정신약, 메트크로프라미드, 염산라모세트론, 염산구라니세트론, 염산온단세트론, 염산아자세트론 등의 제토제, 말레산클로로페닐라민, 염산디펜히드라민 등의 항히스타민약, 질산티아민, 아세트산토코페놀, 시코티아민, 인산피리독살, 코바마미드, 아스코르빈산, 니코틴산아미드 등의 비타민약, 알로프리놀, 콜히틴, 프로베네시드 등의 통풍약, 레보드파, 셀레기린 등의 파킨슨병약, 아모발비탈, 브롬와레릴요소, 미다졸람, 포수 크로랄 등의 최면진정약, 플루오로우라실, 카르모플, 염산아크랄비신, 시클로호스파미드, 티오테파 등의 항악성종양약, 프소이드에페드린, 텔페나딘 등의 항알레르기약, 페닐프로판올아민, 에페드린류 등의 항우울약, 아세토헥사미드, 인슐린, 톨부타미드, 데스모푸렛신, 글리피디드 등의 당뇨병약, 히드로클로로티아디드, 폴리티아디드, 트리암테렌 등의 이뇨약, 아미노피린, 푸마르산호르모텔롤, 테오필린 등의 기관지확장약, 인산코데인, 노스카핀, 인산디메몰판, 덱스트로메톨판 등의 진해약, 질산퀴니딘, 디키톡신, 염산프로파르페논, 프로카인아미드 등의 항부정맥약, 아미노벤조산에틸, 리도카인, 염산디부카인 등의 표면마취약, 페니트인, 에트숙시미드, 프리미돈 등의 항간질약, 히드로콜티존, 푸레드니졸론, 트리암시놀론, 베타메타존 등의 합성 부신피질 스테로이드류, 파모티딘, 염산라니티딘, 시메티딘, 스크랄파트, 술피리드, 테푸레논, 프라우노톨, 5-아미노살리실산, 술파살라딘, 오메프라졸, 란소프라졸 등의 소화관용약, 인델록사진, 이데베논, 염산티아프리드, 염산비페메란, 호파텐산칼슘 등의 중추신경계용약, 프라바스타틴나트륨, 신바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아틀바스타틴 등의 고지혈증 치료제, 염산암피실린프타리딜, 세포테탄, 죠사마이신 등의 항생물질, 염산탐술로신, 메실산독사조신, 염산테라조신 등의 BPH 치료제, 푸란루카스트, 더필카스트, 알부텔롤, 암부록솔, 부데소니드, 레벨부텔롤 등의 항천식제, 베라프로스트나트륨 등의 프로스타글란딘 I 유도체의 말초순환 개선제, 항혈전제, 강압제, 심부전 치료제, 당뇨병의 각종 합병증 치료제, 소화성궤양 치료제, 피부궤양 치료제, 고지혈증 치료제, 항천식제 등을 들 수 있다. 약물은 프리체 또는 제약적으로 허용될 수 있는 염 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 서방성이 요구되지 않는 약물을 포함할 수도 있다. 또한 약물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 약물의 배합량은 통상적으로 치료상 유효한 양이면 특히 제한되지 않지만, 정제 중량에 대하여 50 w/w％ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 w/w％ 이하이다. 예를 들면, 정제 중량에 대하여 50 w/w％를 초과하는 경우에는 부형제에 대한 미립자가 차지하는 비율이 많아지고 부형제에 의한 조립이 불충분하게 된다.
이들 약물은 이하에 나타내는 공지의 방법에 의해, 약물의 방출을 제어한 미립자가 되도록 서방화 처리를 실시하여 서방성 미립자에 함유된다. 그 서방성 미립자의 입경은 구강내에서의 껄끄러움을 느끼지 않는 범위이면 특히 제한되지 않는다. 예를 들면 통상적으로 평균 입경으로서 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛가 바람직하고, 약 5 ㎛ 내지 약 250 ㎛가 보다 바람직하고, 약 50 ㎛ 내지 약 250 ㎛가 가장 바람직하다. 0.1 ㎛ 보다 작으면 현상의 제제 기술에 있어서는 서방성 부여가 곤란하고, 또한 350 ㎛ 보다 크면 구강내의 껄끄러움과 같은 위화감을 강하게 인식하게 된다.
또한 본 발명에 있어서 서방성 미립자는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일본 특허 공고(평)제7-72129호 공보 (대응 미국 특허 출원 4,772,475호), 국제 공개 공보 WO00/24379에 개시되어 있는 바와 같이 약물과 미결정 셀룰로오스에 고분자 용액을 첨가하여 교반 조립법 또는 전동 유동 조립법에 의해 서방성 미립자로 하거나, 시판 중인 미결정 셀룰로오스 입자(아비셀 입자, 아사히 가세이 제조, 상품명: 셀피아 102 등)를 코어로서 유동층 코팅, 전동 유동 코팅등의 기지된 코팅법에 의해 약물을 적층 코팅한 후, 또한 고분자 물질을 코팅하여 용출 제어막을 형성시키고, 서방성 미립자로 할 수 있다 (아비셀 시보 40호 P.16-33, 아사히 가세이(주)). 또한 코어로서 예를 들면, 서방성 미립자의 크기(약 0.1 내지 약 350 ㎛)를 고려하여, 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛ 정도의 일반적인 결정성 부형제, 구체적으로는 결정락토스, 그래뉴당, 식염, 옥수수 전분, 이산화규소(실리카겔) 등을 이용할 수도 있다. 이 때, 코어가 되는 부형제의 엣지 부분에 원 형상을 실시하기 위해서 미리 수용성 고분자, 수불용성 고분자 물질 등을 코팅한 코어를 이용할 수도 있다. 또한, 약물과 고분자 물질과의 용액 또는 현탁액을 분무 건조기와 같은 적절한 기기를 사용하여 분무 건조법에 의해 서방성 미립자로 하는 것도 가능하다. 이들 서방성 미립자를 제조할 때에 사용되는 용매는 예를 들면 물, 유기 용매 등이다. 유기 용매로는 예를 들면 알코올류, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등, 할로겐화 알칸류, 구체적으로는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등, 케톤류, 구체적으로는 아세톤, 메틸에틸케톤 등, 니트릴류, 구체적으로는 아세토니트릴 등, 탄화수소류, 구체적으로는 n-헥산, 시클로헥산 등을 들 수 있다. 이러한 유기 용매는 1종 또는 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용할 수도 있고, 물과의 혼합액으로서 사용할 수도 있다.
또한 서방성 미립자를 제조할 때에 사용하는 고분자 물질은 그 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 수불용성 고분자 물질, 위용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질, 또는 왁스형 물질 등을 들 수 있다. 수불용성 고분자 물질로는 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 아쿠아코트(상품명, 아사히 가세이사 제조) 등의 수불용성 셀룰로오스에테르, 아크릴산에틸ㆍ메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 공중합체 (예를 들면, 상품명: 유드라지트 RS, 롬사 제조), 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액 (예를 들면, 상품명: 유드라지트 NE30D, 롬사 제조) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 위용성 고분자 물질로는 예를 들면, 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트 등의 위용성 폴리비닐 유도체, 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산디메틸아미노에틸 공중합체 (예를 들면, 상품명: 유드라지트 E, 롬사 제조) 등의 위용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 장용성 고분자 물질로는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 등의 장용성 셀룰로오스 유도체, 메트아크릴산ㆍ메트아크릴산메틸 공중합체 (예를 들면, 상품명: 유드라지트 L100, 유드라지트 S, 모두 롬사 제조), 메트아크릴산ㆍ아크릴산에틸 공중합체 (예를 들면, 상품명: 유드라지트 L100-55, 유드라지트 L30D55, 롬사 제조) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 왁스형 물질로는 예를 들면, 경화 피마자유, 경화 야자유, 소지방 등의 고형 유지, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 고급지방산, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등의 고급 알코올 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 장용성 부여를 위해 메트아크릴산ㆍ아크릴산에틸 공중합체가 바람직하고, 완서 약물 방출의 서방성 부여를 위해서는 pH 비의존성 수불용성 고분자가 바람직하고, 특히 에틸 셀룰로오스가 바람직하다. 이들 고분자 물질은 목표로 하는 용출 제어를 행하기 위해서, 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 이용할 수 있다.
또한, 적절하게 가소제를 첨가할 수 있다. 이들 가소제로는 예를 들면, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 세박산디부틸, 아세틸화모노글리세라이드, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액 (예를 들면 상품명: 유드라지트 NE30D, 롬사 제조) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리아세틴, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액이다.
또한, 서방성 미립자로부터의 약물 용출의 제어를 쉽게 하기 위해서 상기 수불용성 고분자 물질, 위용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질 등의 고분자 물질, 또는 왁스형 물질 등에 수용성 고분자 물질, 당류, 염류 등을 배합할 수 있다. 이들 물질로는 수용성 고분자 물질로서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등을 들 수 있고 당류로서, 말토스, 말티톨 등, 염류로서 염화나트륨 등을 들 수 있다. 여기에서 사용되는 고분자 및 당류의 배합량은 약물의 용출 속도를 제어하기 위해서 적절하게 조정할 수 있다. 또한 이들 고분자 물질 및 당류는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 또한, 여기에서 사용되는 수용성 고분자 물질, 당류, 염류는 서방성 미립자로부터의 약물 용출의 제어를 용이하게 하기 위해 배합하는 것으로서 본 발명의 조성물의 제조에 사용되는 것과는 구별되어야 한다.
본 발명에 사용되는 "부형제"로는 의약적으로 허용되는 당 또는 당알코올이면 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, 당 또는 당알코올로는 국제 공개 공보WO95/20380에 개시된 성형성이 낮은 당류를 들 수 있고 구체적으로는 예를 들면 크실리톨, 에리스리톨, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 또는 락토스를 들 수 있다. 그 중에서도 만니톨, 락토스, 에리스리톨이 바람직하다. 또한, 이러한 당류는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 여기에서 "성형성이 낮은 당류"라 함은 예를 들면, 당류 150 mg을 직경 8 mm의 막자면을 사용하여 타정 압력 10 내지 50 kg/cm2로 타정했을 때 정제의 경도가 경도 2 kp 미만을 나타내는 것을 의미한다 (WO95/20380 (대응 미국 특허 5,576,014호, 일본 특허 공보 제3122141호)참조). 또한 미국 특허 출원 10/142,081호(대응 국제 특허 출원 PCT/JP02/04481)에 기재된 융점이 높은 당 및 융점이 낮은 당도 선택할 수 있다.
본 발명에 사용되는 융점이 낮은 당류로는 의약적으로 허용되는, 미국 특허 출원 10/142,081호(대응 국제 특허 출원 PCT/JP02/04481)에 기재된 융점이 낮은 당류이고, 본 발명에 이용되는 약물 및 융점이 높은 당류보다도 상대적으로 융점이 낮은 것이면 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 융점이 약 80 내지 약 180 ℃인 당류이고, 더욱 바람직하게는 약 90 내지 150 ℃의 당류이다. 이러한 당류로는 예를 들면, 글루코스(1수화물, 융점 83 ℃), 크실리톨(융점 93 ℃), 트레할로스(2수화물, 융점 97 ℃), 소르비톨(수화물, 융점 100 ℃ 약함), 말토스(융점 102 ℃), 소르비톨(융점 110 ℃), 에리스리톨(융점 122 ℃), 글루코스(융점 146 ℃), 말티톨(융점 150 ℃), 만니톨(융점 166 ℃), 수크로스(융점 약 170 ℃) 등을 들 수 있다. 이들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당류를 사용할 수 있다. 이러한 당류 중, 바람직하게는 글루코스, 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 에리스리톨, 말티톨 및 그의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당류이다. 가장 바람직하게는 당류 자체가 흡습되기 어렵기 때문에 취급이 용이한 트레할로스, 말토스, 에리스리톨, 또는 말티톨이고, 특히 트레할로스 및(또는) 에리스리톨이다. 또한, 이러한 당류는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 이러한 당류는 수화물로서 이용할 수 있다. 수화물과 무수화물의 융점이 다른 당류의 경우는, 그것에 따라서 가열 온도를 적절하게 설정할 수 있다.
본 발명에 사용되는 "융점이 높은 당류"로는 미국 특허 출원 10/142,081호(대응 국제 특허 출원 PCT/JP02/04481)에 기재된 융점이 높은 당류이고, 본 발명에 이용되는 융점이 낮은 당류보다 융점의 온도차로서 10 ℃ 이상인 당류이고, 더욱 바람직하게는 융점의 온도차가 20 ℃ 이상인 당류이다. 가열 장치에 있어서 설정 온도와 가열 대상인 정제 온도와의 차를 고려하면 융점차가 더욱 큰 당류의 선택이 바람직하다. 구체적으로는 크실리톨(융점 93 ℃), 트레할로스(2수화물, 융점 97 ℃), 소르비톨(수화물, 융점 100 ℃ 약함), 말토스(융점 102 ℃), 소르비톨(융점 110 ℃), 에리스리톨(융점 122 ℃), 글루코스(융점 146 ℃), 말티톨(융점 150 ℃), 만니톨(융점 166 ℃), 수크로스(융점 약 170 ℃), 락토스(융점 202 ℃) 등을 들 수 있다. 이들을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당류를 사용할 수 있다. 융점이 높은 당류의 예시는 융점이 낮은 당류와 거의 중복되지만, 융점이 낮은 당류와의 상대적인 관계에 있어서 "융점이 높은 당류"는 선택되기 때문에동일 당류가 선택되는 경우는 없다. 본 발명의 "융점이 높은 당류" 및 "융점이 낮은 당류"는 적용되는 약물의 화학적 특성, 즉 약물의 온도에 대한 안정성을 고려하여 적절하게 선택할 수 있다. "융점이 높은 당류"와 "융점이 낮은 당류"와의 관계를 구체예로서 설명하면 예를 들어, 본 발명에 사용되는 "융점이 낮은 당류"로서 글루코스(일수화물, 융점 83 ℃)가 사용되는 경우, "융점이 높은 당류"로서 크실리톨, 트레할로스, 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 수크로스, 락토스, 또는 그의 수화물을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 "융점이 낮은 당류"로서 크실리톨(융점 93 ℃), 트레할로스(2수화물, 97 ℃)가 사용되는 경우, "융점이 높은 당류"로서 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 수크로스, 락토스, 또는 그의 수화물을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 "융점이 낮은 당류"로서 에리스리톨(융점 122 ℃)이 사용되는 경우, "융점이 높은 당류"로서 글루코스, 말티톨, 만니톨, 수크로스, 또는 락토스를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 "융점이 낮은 당류"로서 말티톨(융점 150 ℃)이 사용되는 경우, "융점이 높은 당류"로서 만니톨, 수크로스, 또는 락토스를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 "융점이 낮은 당류"로서 수크로스(융점 약 170 ℃)가 사용되는 경우, "융점이 높은 당류"로는 락토스를 사용할 수 있다. 예시한 대로 "융점이 높은 당류"는 본 발명에 이용되는 당류로서 사용되는 종류에 따라서 적절하게 결정된다. 융점차가 더욱 큰 당류를 선택하는 데 있어서 이러한 "융점이 높은 당류"로서 바람직하게는 글루코스, 말티톨, 만니톨, 수크로스, 및 락토스로이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당류이고, 더욱 바람직하게는 만니톨, 수크로스, 및 락토스이다. 이들은 1종 또는 2종 이상 혼합하여 적절하게 적당량 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"로는 국제 공개 공보 WO95/20380에 개시된 성형성이 높은 당류, 미국 특허 출원 10/142,081호(대응 국제 특허 출원 PCT/JP02/04481)에 기재된 융점이 낮은 당류, 또는 수용성 고분자 물질이 선택되어, 예를 들면 성형성이 높은 당류로는 말토스 (바람직하게는 조청 가루(말토스 83 ％ 이상 함유)), 트레할로스, 소르비톨, 또는 말티톨을 들 수 있고, 말토스, 트레할로스가 바람직하다. "성형성이 높은 당류"라 함은 예를 들면, 당류 150 mg을 직경 8 mm의 막자면을 사용하여 타정 압력 10 내지 50 kg/cm2로 타정했을 때, 정제의 경도가 경도 2 kp 이상을 나타내는 것을 의미한다 (WO95/20380(대응 미국 특허 5,576,014호, 일본 특허 공보 제3122141호)참조). 융점이 낮은 당류로는 상술된 융점이 낮은 당류를 들 수 있다. 또한, 수용성 고분자 물질로는 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 코폴리비돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 이러한 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 원재료 및 제제로서의 보관시의 환경을 고려하고 흡습성이 낮은 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 또는 코폴리비돈이고, 가장 바람직하게는 코폴리비돈이다.
또한 본 발명의 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"는 "성형성이 높은 당류", "융점이 낮은 당류" 및 "수용성 고분자 물질"로 이루어지는 군으로부터 1종 또는 2종 이상을 선택할 수 있다.
상술한 "부형제" 및 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"의 선택에 관한 본 발명의 구체적인 형태로서,
Ⅰ. "부형제": 성형성이 낮은 당류, "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제": 성형성이 높은 당류, 또는 수용성 고분자 물질
Ⅱ. "부형제": 융점이 높은 당류, "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제: 융점이 낮은 당류
Ⅲ. "부형제": 융점이 높은 당류, "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제": 융점이 낮은 당류 및 수용성 고분자 물질
Ⅳ. "부형제": 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류, "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제": 수용성 고분자 물질 또는 성형성이 높은 당류를 들 수 있다. Ⅳ의 구체적인 예시로는 "융점이 낮은 당류"로서 에리스리톨을 선택하고 "융점이 높은 당류"로서 락토스 및(또는) 만니톨을 선택하고, 또한 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제 ("성형성이 높은 당류")로서 말티톨을 선택하거나, 또는 "융점이 낮은 당류"로서 에리스리톨을 선택하고 "융점이 높은 당류"로서 락토스 및(또는)만니톨을 선택하고, 또한 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제 ("수용성 고분자")로서 코폴리비돈을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 "부형제"의 배합량은 약물의 용량 및(또는) 정제의 크기에 따라 적절하게 조정된다. 이러한 배합량은 약물의 용량이 작은 경우, 본 발명에 사용되는 "부형제"의 배합량을 많게 하고, 또한 약물의 용량이 큰 경우, 본 발명에 사용되는 "부형제"의 배합량을 적게 하는 등으로 원하는 크기의 정제가 되도록 적절하게 조정된다. 통상적으로 정제 1정당 20 내지 1000 mg이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50 내지 500 mg이고, 보다 바람직하게는 100 내지 400 mg이다. 부형제의 배합량이 20 mg보다 적은 경우, 충분한 조립을 달성할 수 없는 경우가 있다. 또한 1000 mg보다 많은 경우에는 구강내의 타액량에 대한 부형제량이 지나치게 많은 경우도 있고 입안에 포함하였을 때에 위화감이 생긴다.
또한, 본 발명에 사용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"의 배합량은 본 발명에 이용되는 "부형제"의 중량에 대해 0.5 내지 50 w/w％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 w/w％이고, 보다 바람직하게는 1 내지 20 w/w％이다. "부형제"의 중량에 대해 0.5 w/w％보다 적으면 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로서의 기능을 충분히 발휘할 수 없는 경우가 있다. 또한 "부형제"의 중량에 대하여 50 w/w％보다 많으면 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제로 하였을 때에 붕괴 지연 등의 제반 문제가 생기고 양호한 특성을 얻을 수 없는 경우가 있다. 본 발명에 사용되는 "서방성 미립자", "부형제", "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"의 배합 비율은 이러한 비율로 한정적으로 해석되지는 않지만 예시하면 각각이 1 내지 50 (％), 20 내지 98 (％), 1 내지 30 (％)인 것이 바람직하고, 1 내지 20 (％), 60 내지 98 (％), 1 내지 20 (％)가 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용되는 "부형제", "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제" 이외에 의약적으로 허용되어 첨가물로서 사용되는 각종 첨가제를 배합할 수 있다. 이들 첨가제는 서방성 미립자를 조립할 때에, 부형제와 같이 배합시킬 수도 있고, 또한 정제화할 때에 본 발명의 조성물과 혼합하여 이용할 수도 있다. 이러한 첨가제로는 예를 들면, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제 등을 들 수 있다. 이러한 첨가제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 그 배합량은 통상적으로 당 업자가 제약적으로 사용하여 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위내이면 특히 제한되지 않는다.
붕괴제로는 예를 들면, 옥수수 전분 등의 전분류, 카르멜로스칼슘, 부분알파화 전분, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 산미료로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로는 예를 들면, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 인공 감미료로는 예를 들면, 사카린나트륨, 글리실리진산 2 칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴(thaumatin）등을 들 수 있다. 향료로는 예를 들면, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘솔 등을 들 수 있다. 윤활제로는 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로는 예를 들면, 식용황색 5호, 식용적색 2호, 식용청색 2호 등의 식용 색소; 식용 레이크색소; 적산화철 등을 들 수 있다. 안정화제는 약물마다 각종 검토한 후에 선택된다. 이러한 첨가제는 1종 또는 2종 이상 조합하여, 적절하게 적당량 첨가할 수 있다.
이하, 본 발명의 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조법에 관한 공정, 특히 제조 조건 등에 관해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조법은
(a): 치료상 또는 예방상 유효한 양의 약물을 함유하고 그 용출 속도가 제어된 서방성 미립자의 제조 공정, 및
(b): "서방성 미립자" 및 "부형제"를 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"로 조립하는 공정에서 설명된다.
공정 (a): 서방성 미립자 제조 공정
상술한 바와 같이 서방성 미립자는 공지된 방법에 의해 제조된다. 목적으로 하는 용출 제어가 얻어지는 것이면 그 방법은 특히 제한되지 않고, 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면 시판되는 결정 셀룰로오스 입자, 결정 락토스, 그래뉴당, 식염, 이산화규소 등에 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등의 결합제를 사용하여 약물을 적층 코팅한 후, 수불용성 고분자 물질, 위용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질, 왁스형 물질 등의 고분자 물질을 더욱 코팅한 후 서방성 미립자로 한다. 또는 시판 중인 결정 셀룰로오스 입자, 결정 락토스, 그래뉴당, 식염, 이산화규소 등에 수불용성 고분자 물질, 위용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질, 왁스형 물질 등의 고분자 물질을 이용하여 약물과 동시에 적층 코팅하여, 서방성 미립자로 한다. 또는, 약물과 미결정 셀룰로오스에 고분자 물질의 용액을 첨가하여 교반 조립법 또는 전동 유동 조립법에 의해 서방성 미립자로 한다. 이들 서방성 미립자에 상기 코팅을 더욱 실시할 수도 있고 필요에 따라서 장용성 고분자 기제를 코팅하고, 장용성 기능을 부가하는 것도 가능하다. 코팅에는, 예를 들면 유동층 조립기 등이 선택된다. 물을 사용한 코팅의 경우에는 품온(品溫)이 약 40 ℃ 내지 약 60 ℃, 유기 용매를 이용한 경우에는 약 30 ℃ 내지 약 60 ℃ 부근의 온도가 되도록 설정 온도, 및 분무액량, 분무풍량 등을 설정한다. 코팅하는 약물의 농도, 고분자 물질의 비율, 양 등은 목표로 하는 용출 속도에 따라서 적절하게 조정할 수 있다.
공정 (b): 조립 공정
본 발명에 있어서, 서방성 미립자가 "부형제" 및 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"에 의해 조립된 형태이면 그 조립 방법은 특히 제한되지 않는다. 이들 조립 방법에는 예를 들면, 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 조립법 등을 선택할 수 있다. 그 중에서도 생산성의 면에서 유동층 조립법이 바람직하다. 유동층 조립법에서는 서방성 미립자와 "부형제"의 혼합물에 대하여, 본 발명에 사용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"를 제약적으로 허용되는 용매에 용해 및(또는) 현탁한 용액을 분무하여 조립하고, "조성물"을 제조하는 방법을 선택할 수 있다. 이 때 서방성 미립자가 "부형제"로 덮인 상태인 것이 필요하다. 제조 조건으로는 예를 들면, 품온을 약 25 ℃ 내지 약 40 ℃, 수분량을 약 0.2 내지 약 5 ％로 하는 것이 바람직하다. 또는 간헐 분무에 의한 조립을 실시하는 것이 바람직하다. "간헐 분무"라 함은 단속적인 분무를 의미하며, 예를 들면 10초간 분무한 후, 30초 동안 건조 등의 사이클을 반복하여 행하는 조립을 위한 분무 방법이다. 또한 이 사이클은 제조를 행하는 데에 있어서 적절하게 설정할 수 있다. 또한 분무 시간-건조 시간을 적절하게 선택할 수 있다.
필요에 따라서 상기 첨가제를 첨가하고 조립하는 것도 가능하다.
"부형제"는 시판품을 그대로 사용할 수 있다. "부형제"의 평균 입경이 서방성 미립자의 평균 입경보다 큰 경우, 서방성 입자와 "부형제"가 조립되기 쉽게 하기 위해 햄머밀, 샘플밀, 핀밀 등의 적당한 분쇄기를 이용하여 분쇄하여 이용하는 것이 바람직하다. "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"가 성형성이 높은 당류인 경우, 물에 용해시킨 용액으로 하는 것이 바람직하다. 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제의 결합력을 최대한으로 발휘시키기 위해 그 액체 농도는 예를 들면, 10 내지 40 w/w％로 하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 w/w％로 하는 것이 더욱 바람직하다. 액체 농도가 10 w/w％보다 낮은 경우에는 액량이 많아지기 때문에 조작에 많은 시간을 필요로 하며, 40 w/w％보다 높을 경우에는 조작이 단시간에 종료되어 버리기 때문에, 분무 시간-건조 시간의 사이클을 유지하는 것이 곤란해진다.
또한, 본 발명의 서방성 미립자가 함유된 조성물은 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제에 적용하는 것이 가능하지만 그 방법은 (c): 공정 (b)에서 얻어진 조성물을 타정하여 정제로 하는 공정, (d): 공정 (c)에서 얻어진 정제를 필요에 따라 가습 건조하는 공정으로 이루어진다. 또한, 조성 중에 상술된 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류를 선택한 경우에는 공정 (d'): 공정 (c)에서 얻어진 정제를 가열하는 공정, (e): 공정 (d')에 이어서 냉각되는 공정으로 이루어지는 방법을 선택할 수 있다. 공정 (d'), (e)의 후에 공정 (d)를 행할 수도 있다.
공정 (c): 타정 공정
"타정"은 자체의 공지된 방법으로 행해진다. 정제의 형상을 유지시키기 위해서 필요한 최소한의 압력 이상으로 정제의 형상으로 하는 방법이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 "타정"은 상술한 "조성물"에 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제를 비롯하여 필요한 첨가제를 배합한 후, 예를 들면 단발 타정기 또는 로터리 타정기 등 통상적인 타정기를 이용하여 행할 수 있다. 또한, 상기 "조성물"을 외부 활택 타정기를 사용하여 정제로 할 수도 있다. 타정 압력은 통상적으로 약 25 내지 800 kg/막자가 바람직하고, 약 50 내지 500 kg/막자가 더욱 바람직하고, 약 50 내지 300 kg/막자가 가장 바람직하다.
공정 (d): 가습 건조 공정
조립 공정에서 이용한 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"인 당류가 비정질이고, 타정 공정을 거쳐 얻어진 정제가 흡습에 의해 정제 강도가 저하되는 경우, 즉 본 발명에 이용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"가 성형성이 높은 당류이고, 말토스, 소르비톨 또는 트레할로스를 사용하는 경우, 이하의 가습 건조하는 공정을 채용하는 것이 바람직하다.
"가습"은 가습 공정의 다음 공정인 건조 공정과 조합하여 실시되지만, 본 발명에 이용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제"의 당류를 비정질로부터 결정화하는 방법이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 "가습"의 조건은 약물을 포함하는 서방성 미립자, 본 발명에 이용되는 "구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제", "부형제"를 포함하는 혼합물의 겉보기의 임계 상대 습도에 의해 결정된다. 통상적으로 이러한 혼합물의 임계 상대 습도 이상으로 가습한다. 예를 들면, 습도로서 약 30 내지 약 100 RH％가 바람직하고, 약 50 내지 약 90 RH％가 더욱 바람직하다. 이 때의 온도는 약 15 내지 약 50 ℃로 하는 것이 바람직하고, 약 20 내지 약 40 ℃로 하는 것이 더욱 바람직하다. 가습 시간은 1 내지 48 시간으로 하는 것이 바람직하고, 12 내지 24 시간이 더욱 바람직하다.
"건조"는 가습에 의해 흡수한 수분을 제거하는 방법이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 "건조" 조건으로는 통상적으로 약 10 내지 약 100 ℃로 하는 것이 바람직하고, 약 20 내지 약 60 ℃가 더욱 바람직하고, 약 25 내지 약 40 ℃가 가장 바람직하다. 건조 시간은 30 분 내지 10 시간이 바람직하고, 1 내지 4 시간이 더욱 바람직하다.
공정 (d'): 가열 공정
본 발명에 있어서 "가열"은 자체의 공지된 방법으로 행해지지만, 공정 (c)에서 얻어지는 성형물을 상술한 "융점이 낮은 당류"의 융점 이상의 온도로 할 수 있는 방법이면 특히 제한되지 않는다. 이러한 "가열" 공정은 예를 들면, 통풍 오븐을 사용할 수 있다. 온도 조건은 "융점이 낮은 당류"의 종류에 의해서 적절하게 결정되지만, 통상적으로 상술한 "융점이 낮은 당류"의 융점 이상, 융점이 높은 당류의 융점 이하이면 특히 제한되지 않는다. 본 발명에서 "융점이 낮은 당류"를 사용하는 경우, 약 80 내지 약 180 ℃이고, 바람직하게는 약 90 내지 약 150 ℃이다. 시간 조건은 사용하는 당류의 종류, 원하는 정제 강도, 구강내 붕괴성에 의해서 적절하게 결정되지만 통상적으로 0.5 내지 120분이고, 바람직하게는 1 내지 60분이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 30분이다.
공정 (e): 냉각 공정
본 발명에 있어서 "냉각"이라 함은 자체의 공지된 방법에 의해 행해지지만, 본 발명에 이용되는 융점이 낮은 당류가 용융된 후, 고화하는 방법이면 특히 제한되지 않는다. 이들 "냉각"은 예를 들면 실온하에서의 방치나, 냉장고 등의 저온 환경 하에서의 보존을 이용하여 행할 수 있다.
다음에 본 발명의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법의 일례를 나타낸다. 우선, 시판 중인 결정 셀룰로오스 입자 (예를 들면 셀피아 102)에 약물을 적당한 결합제(예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스)를 사용하여 유동층 조립기 등에 의해 적층 코팅한다. 또한 목적으로 하는 용출을 얻기 위해서 필요한 수불용성 고분자 물질(예를 들면, 에틸 셀룰로오스)와 수용성 고분자(예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스)의 혼합액을 유동층 조립기 등으로 코팅하여 서방성 미립자를 얻는다. 다음으로 이 미립자, 당(예를 들면 만니톨)을 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제(예를 들면, 말토스)로 유동층 조립기 등으로 간헐 조립(예를 들면, 10초 분무 후, 30초간 건조한 사이클)하여, 본 발명의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물을 얻는다.
또한 본 발명의 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물에 스테아르산 마그네슘과 같은 적절한 윤활제를 비롯하여, 필요에 따라서 첨가제를 배합하고 타정기로 정제함으로써 서방성 미립자가 함유된 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제를 제조할 수 있다.
본 발명은 정제가 구강내에서 신속하게 붕괴, 용해됨에도 불구하고, 서방성을 갖는 일견 상반되는 기능을 부여하기 위한 서방성 미립자가 함유된 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 정제화시의 타정 압력에 의한 서방성 미립자의 파괴에 기인한 정제화 후의 약물 용출의 촉진을 억제하는 것을 가능하게 하고 서방성 미립자 제조시에 설정된 목표로 하는 용출 제어를 정제화 후에도 재현성 좋게 실현하기 위해서 서방성 입자의 제제 설계를 용이하게 하고 보다 양호한 약물의 함량 균일성의 확보를 가능하게 하는 특징을 갖는다. 또한 본 발명은 여러가지 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제가 개발되는 중이므로, 서방성 미립자를 함유하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 제품화 단계, 특히 공업화 단계, 나아가 품질 보증의 단계에서도 현저한 효과를 발휘하는 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제공을 가능하게 한다.

Claims (24)

  1. 약물을 함유하는 서방성 미립자, 및 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 부형제를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립한 조립물을 포함하고, 전체 조성물 중의 미조립의 서방성 미립자의 비율은 0 내지 15 ％인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자 물질 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 당 또는 당알코올이 성형성이 낮은 당류, 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 서방성 미립자, 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제의 배합 비율이 각각 1 내지 50 ％, 20 내지 98 ％, 1 내지 30 ％인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 서방성 미립자의 평균 입경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 서방성 미립자가 적어도 결정 셀룰로오스 입자, 약물, 고분자 물질을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 약물이 염산 탐술로신(tamsulosin)인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 서방성 미립자가 장용성 서방성 미립자인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트(Eudragit) L30D55 및 유드라지트 NE30D인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 말토스, 트레할로스, 소르비톨 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물.
  11. 제10항에 기재된 서방성 미립자가 함유된 조성물을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제.
  12. 제11항에 있어서, 함량 균일성의 지표인 약물량의 변동 계수(CV ％)가 3.5 ％ 이하인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제.
  13. 약물을 함유하는 서방성 미립자, 및 당 또는 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 부형제를 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제로 조립한 조립물을 포함시키고, 전체 조성물 중의 미조립의 서방성 미립자의 비율을 0 내지 15 ％로 하는 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자 물질 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 당 또는 당알코올이 성형성이 낮은 당류, 융점이 높은 당류 및 융점이 낮은 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 서방성 미립자, 부형제 및 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제의 배합 비율이 각각 1 내지 50 ％, 20 내지 98 ％, 1 내지 30 ％인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 서방성 미립자의 평균 입경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 350 ㎛인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 서방성 미립자가 적어도 결정 셀룰로오스 입자, 약물, 고분자 물질을 포함하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 약물이 염산 탐술로신인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 서방성 미립자가 장용성 서방성 미립자인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 유드라지트 L30D55 및 유드라지트 NE30D인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 결합제가 말토스, 트레할로스, 소르비톨 및 말티톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가 함유된 조성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 기재된 서방성 미립자가 함유된 조성물을 포함시키는, 상기 조성물을 포함하는 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 함량 균일성의 지표인 약물량의 변동 계수(CV ％)가 3.5 ％ 이하인 것을 특징으로 하는, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제의 제조 방법.
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