CZ2015225A3 - Nový krok ve způsobu potahování pelet obsahujících Tamsulosin.HCI - Google Patents

Abstract

Způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku tamsulosin.HCl ve formě pelet potažených kopolymerem kyseliny methakrylové a ethylakrylátu v hmotnostním poměru 1:1, přičemž je voda nastřikována na čerstvě potažené pelety. Způsob nástřiku vodou je řízen rychlostí a délkou nástřiku.

Description

Nový krok ve způsobu potahování pelet obsahujících TamsuIosin.HCI Oblast techniky

Vynález se týká způsobu potahování pelet obsahujících Tamsulosin.HCl. Pelety, opatřené acidorezistentním potahem, s prodlouženým uvolňováním uvedeného léčiva jsou následně kapslovány do tvrdých želatinových tobolek. Tamsulosin.HCl patří do skupiny léčiv nazývaných blokátory alfa-adrenoreceptorů. Tamsulosin uvolňuje svaly prostaty a močovou trubici. To umožňuje snazší průtok moče močovou trubicí a usnadňuje se tak močení.

Stav techniky Předložený vynález se týká pelet obsahujících účinnou látku Tamsulosin.HCl, které jsou potaženy funkčním potahem. Potažené pelety se skládají z jádra, které obsahuje účinnou látku a z ochranného potahu na bázi polymeru, který zabraňuje uvolňování účinné látky v kyselém prostředí. Jádra pelet jsou vyrobena vlhkou granulací následovanou extruzí a sferonizací. Potah je nanášen ve formě vodné polymerové disperze v rozprašovacím zařízení. Nástřik kapaliny na částice se může provádět shora, ze spodu, nebo tangenciálně.

Patentová přihláška ě. WO 2010/066268 uvádí složení pelet, které shrnuje Tabulka 1.

Tabulka 1. Složení pelet uvedené v přihlášce č. WO 2010/066268.

Kompozice uvedená v Tabulce 1. je kvalitativně velmi podobná složení přípravku, které je uvedené v patentu US 4 772 475 (EP 0 194 838, EP 0 533 297). Analýzou marketovaného přípravku Omnic® 0,4 od firmy Yamanouchi, která je držitelem výše zmíněného patentu bylo zjištěno složení uvedené v Tabulce 2.

Tabulka 2. Složení přípravku Omnic® 0,4.

V obou uvedených formulacích se kromě aktivní látky vyskytují obdobné pomocné látky. Mikrokrystalická celulosa slouží jako plnivo. Eudragit® L 30 D-55 (kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 (30 % disperze)) je součástí jádra pelet a v případě potažených pelet slouží jako filmotvomá látka. Triethyl-citrát a triacetin se přidávají do formulace v roli změkčovadla. Mastek slouží jako antiadhezivní látka.

Patentová přihláška č. WO 2010/066268 dále uvádí možnost průběžného testování uvolňovaného množství účinné látky ze vzorku potažených pelet odebíraných během způsobů potahování. V případě, že není zkouška disoluce v souladu s požadavky, je autory patentu navrženo pokračovat ve způsobu potahování až do dosažení vyhovujícího výsledku. Další uvedená varianta spočívá ve smíchání několika dávek potažených pelet, z nichž ne všechny musí splňovat specifikační kritéria v případě, že finální směs tyto limity splňuje. Oba výše uvedené postupy jsou nevýhodné minimálně z těchto důvodů: 1) Proměnné složení produktu - V případě, že je možné pokračovat s nástřikem potahu při nevyhovujícím uvolňování účinné látky, je pravděpodobné, že se jednotlivé šarže budou lišit nastříkaným množstvím potahovací suspenze respektive složením výsledného léčiva. Složení lišící se šarže od šarže může být problematické z pohledu státních autorit i z pohledu plánování spotřeby materiálu. 2) Nerobustnost procesu - Výše uvedený postup sestávající ze smíchání několika dávek s ne nutně shodnými vlastnostmi potažených pelet implikuje, že proces nemusí být dostatečně robustní, aby zajistil pokaždé stejnou kvalitu produktu. Tento fakt je nepřijatelný nebo minimálně obtížně akceptovatelný z pohledu rutinní výroby.

Podstata vynálezu Předkládaný vynález se týká způsobu výroby farmaceutické kompozice tamsulosinu.HCL ve formě pelet potahovaných kopolymerem kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu v hmotnostním poměru 1:1, přičemž nástřik vodou se provádí na čerstvě potažené pelety. Způsob nabízí alternativu způsobu potahování pelet kjiž ve stavu techniky popsaným způsobům. Alternativa spočívá v přidaném kroku nástřiku vodou. Tento krok je vložen do způsobu za postřik potahovací polymerovou disperzí. V průběhu způsobu potahování je nutné zajistit takové podmínky, aby kapičky disperze nanášené na pelety měly čas zaschnout do té míry, aby se při kontaktu se zařízením potah neodíral a neulpíval na stěně zařízení. Na druhou stranu musí být rychlost odpařování vody dostatečně nízká, aby docházelo ke koalescenci polymeru na povrchu pelety. V případě rychlého odsoušení disperzního media není zajištěna kompaktní vrstva filmu a ten může obsahovat trhliny vedoucí k produktu nevyhovující kvality. Na základě experimentů bylo prokázáno, že dodatečný nástřik vodou zajistí požadovanou kvalitu produktu i v případě, že není možné dosáhnout optimálních podmínek během postřiku polymerové potahovací disperze. Ktomu může dojít například při nedostatečné kapacitě peristaltické pumpy. Při nízké rychlosti čerpání potahovací disperze může být vlhkost v systému nízká a může docházet k rychlému odpařování rozpouštědla. Nemožnost dosažení optimálních podmínek může být způsobena rovněž velmi suchým vstupním vzduchem zajišťujícím fluidizaci bez možnosti kompenzace rychlejším nástřikem. V těchto případech, které popisují spíše poruchové stavy než rutinní výrobu, lze produkt přidaným nástřikem vodou zachránit. Voda dodaná do systému jakýmkoli způsobem (postřik, fluidizační vzduch) slouží jako změkčovadlo a umožní dokončit proces koalescence polymeru na povrchu pelety.

Krok nastřikování vody na čerstvě potažené pelety se provádí před nebo po usušení čerstvě potažených pelet při teplotě pelet 30 až 35 °C po dobu 2 až 5 hodin, výhodně po dobu 3 až 4 hodin. Během nástřiku vodou se udržuje vlhkost výstupního vzduchu mezi 63 až 73% RH.

Podrobný popis vynálezu V předkládaném vynálezu je krok nástřiku vodou přidán do způsobu za postřik polymerovou disperzí. Tento krok je možné přidat i po sušení potažených pelet. V tom případě může být ovšem nutné zopakovat sušení, aby bylo dosaženo požadované vlhkosti výsledných potažených pelet.

Způsob nástřiku vodou je řízen rychlostí nástřiku a délkou nástřiku. Rychlost nástřiku je upravována v závislosti na teplotě pelet, která může dosahovat 30 až 35 °C (běžně 31 C). Maximální teplota produktu není dána rozkladnou teplotou Tamsulosinu.HCl, který je stálý do teploty okolo 230 °C, ale je určena vlastnostmi ostatních pomocných látek v produktu. Teplota produktu rovněž nesmí být tak vysoká, aby nedocházelo k měknutí polymeru na povrchu pelet, což by mělo za následek odírání potahu ve styku s povrchem zařízení. Teplota produktu je dále řízena rychlostí fluidizačního vzduchu a teplotou vstupního vzduchu. Délka nástřiku se odvíjí od vlastností potahu, kterých má být dosaženo. Obecně dochází k požadovanému zlepšení acidorezistentních vlastností po 2 až 5 hodinách nástřiku při výstupní vlhkosti v systému mezi 55 až 75% RH. Vlhkost je do systému přiváděna fluidizačním vzduchem a nastřikovanou vodou. Odváděna je fluidizačním vzduchem. Důležité je, aby pelety přicházely do kontaktu s vodou. Při experimentu, kdy byly pelety vystaveny vzdušné vlhkosti v podobě vodní páry, nedošlo ke zlepšení acidorezistentních vlastností funkčního potahu. Výrobní způsob Výrobní způsob tamsulosinových pelet s prodlouženým uvolňováním sestává z následujících kroků: 1. Příprava nepotažených pelet: a. smíchání Tamsulosinu.HCl s mikrokrystalickou celulosou v granulátoru pro vlhkou granulaci. b. granulace pomocí suspenze Eudragitu, dibutyl sebakátu a polysorbátu 80 s čištěnou vodou. c. extruze vlhkého granulátu d. sferonizace extrudátu e. sušení ve fluidní sušárně f. sítování nepotažených pelet 2. Příprava pelet potažných funkčním potahem: a. příprava potahovací polymerové disperze smícháním Eudragitu, dibutyl sebakátu, koloidní siliky a polysorbátu 80 s čištěnou vodou b. postřik potahovací polymerovou disperzí na předehřáté pelety c. nástřik vodou - přidaný krok d. sušení potažených pelet e. smíchání potažených pelet se stearanem hořečnatým za účelem eliminace elektrostatického náboje f. sítování potažených pelet 3. Kapslování a. potažené pelety j sou plněny do tvrdých želatinových tobolek 4. Balení

Technické řešení umožňuje s úspěchem potahovat jadra obsahující Tamsulosin.HCl funkčním potahem, přičemž je zajištěna acidorezistence takto připravených pelet. Příklady provedení • · " w

Experimenty uvedené v předkládaném vynálezu byly prováděny s přípravkem Tamsulosin 0,4 mg jehož složení je popsáno v užitném vzoru č. CZ27703U. Výše uvedeným výrobním způsobem, zahrnujícím nastřikování vody, byly připraveny pelety potažené funkčním polymerovým filmem. Složení pelet je uvedeno v Tabulce 3.

Tabulka 3. Složení přípravku Tamsulosin 0,4 mg.

V Tabulce č. 4 jsou uvedeny výsledky disoluce po 1 h vpH 1.0 (pádla, 100 rpm) před a po nástřiku vodou. V experimentu A bylo 100 g potažených pelet nastříkáno vodou v laboratorním zařízení. Nástřik trval 3,6 hodiny a teplota produktu byla udržována na 31 °C. Rychlost nástřiku byla 7,55 g / min, celkem tedy bylo na pelety nastříkáno 1631 g vody. Vztaženo na hmotnost násady se jednalo o 1631 %. Experiment B proběhl na výrobním zařízení s násadou potažených pelet 100 kg. Nástřik trval 3,0 hodiny a teplota produktu byla 30 °C. V tomto případě byla rychlost nástřiku 730 g / min. Celkové množství nastříkané vody bylo 131,4 kg, což představuje 131,4 % vztaženo na hmotnost násady. Lineární rychlost proudění fluidizačního vzduchu a vlhkost vstupního vzduchu byla v obou případech srovnatelná. Teplota výstupního vzduchu byla v obou případech 62 °C. Výstupní vlhkost vzduchu byla v obou experimentech udržována mezi 63 až 73% RH. Teplota produktu byla 30 až 31 °C a byla dosažena rychlostí průtoku vody, vzhledem ktomu, že ostatní parametry zůstávaly během pokusu konstantní. Ze získaných výsledků lze odvodit, že při zachování hodnot výše zmíněných parametrů způsobu je pro obě velikosti zařízení podstatná doba nástřiku, nikoli množství / relativní množství nastříkané vody.

Tabulka 4. Množství uvolněného Tamsulosinu.HCl z potažených pelet po 1 h v pH 1.0 (pádla, 100 ot./min) před a po nástřiku vodou.

Uvedené složení v kombinaci s vhodně zvolenými procesními parametry zajistilo produkt požadované kvality. Dodatečný nástřik vodou zlepšil acidorezistenci potahu do té míry, že během jedné hodiny v kyselém mediu došlo k uvolnění maximálně 10 % účinné látky. Před nástřikem vody tohoto limitu dosaženo nebylo. Další disoluční profil v mediu pH 6,8 má charakter přípravku s prodlouženým uvolňováním.

Claims (7)

1. Nároky na ochranu

   1. Způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující účinnou látku tamsulosin.HCl ve formě pelet potažených kopolymerem kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu v hmotnostním poměru 1:1, vyznačující se tím, že je voda nastříkována na čerstvě potažené pelety.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je voda nastříkována na čerstvě potažené pelety a následně jsou pelety usušeny
3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je voda nastříkována na čerstvě potažené pelety po kroku sušení a poté jsou případně dosušeny.
4. 4. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že je voda nastříkována při teplotě pelet 30 až 35 °C.
5. 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že se nástřik vodou provádí po dobu 2 až 5 hodin.
6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se nástřik provádí po dobu 3 až 4 hodin.
7. 7. Způsob podle nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že je během nástřiku vodou udržována vlhkost výstupního vzduchu na 63 až 73% RH.