DE102004028940A1 - Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die Risperidon enthält - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzungen, die hauptsächlich Risperidon und Polymethacrylat enthalten, und ein Granulationsverfahren zum Erhalt dieser.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die Risperidon enthält, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Risperidon ist bekannt dafür, bei der Behandlung von psychotischen Krankheiten nützlich zu sein, und wurde in der EP 368 388 offenbart. Es wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
    Figure 00010001
  • Auf dem Gebiet der Pharmazie gab es in der Vergangenheit Versuche, einen Typ pharmazeutischer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitzustellen, der im Vergleich zu herkömmlichen festen Dosierungsformen wie z.B. Kapseln und Tabletten zu einer verbesserten Befolgung durch den Patienten führt. Insbesondere pediatrische und geriatrische Patienten erfahren häufig Schwierigkeiten beim Schlucken fester Dosierungsformen. Außerdem sind herkömmliche feste Dosierungsformen nicht für den Fall geeignet, dass der Patient keinen einfachen Zugang zu Wasser hat. Daher stellen oral zerfallende Zusammensetzungen eine Alternative für solche Patienten dar.
  • Eine zufriedenstellende oral zerfallende Dosierungsform muss einer Anzahl von Anforderungen gerecht werden. Erstens muss sie spontan im Mund zerfallen. Jedoch sollte der aktive Bestandteil nicht in der Mundhöhle aus der Dosierungsform freigesetzt werden, wie es für sublinguale oder bukkale Formulierungen der Fall ist. Andernfalls würde der aktive Bestandteil schon im Mund absorbiert werden, was im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten, die den aktiven Bestandteil im Magen-Darmtrakt freisetzen, zu einer anderen Verteilung und Metabolisierung des Bestandteils im Körper führt. Des weiteren kann eine vorzeitige Freisetzung im Mund auch zu Problemen aufgrund des häufig unangenehmen Geschmacks des aktiven Bestandteils führen.
  • Um alle diese Anforderungen zu erfüllen, muss die Formulierung für einen speziellen Wirkstoff insbesondere durch eine sorgfältige Auswahl der verwendeten Hilfsstoffe angepasst werden. Jedoch können die Hilfsstoffe ein Problem verursachen, da sie zu Formulierungen führen können, die nicht bioäquivalent zu den entsprechenden herkömmlichen Dosierungsformen sind.
  • Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzungen sind bekannt.
  • Zum Beispiel werden oral zerfallende Tabletten, die Risperidon als aktiven Bestandteil enthalten, unter dem Handelsnamen Risperdal® Quicklet® verkauft. Sie werden durch ein Verfahren hergestellt, das in der EP-B-910 345 beschrieben wird. Dieses Verfahren erlaubt die Herstellung von festen schnell zerfallenden Dosierungsformen, die die Form von bikonvexen Tabletten haben. Das Verfahren beinhaltet, dass eine Form mit einer vorbestimmten Menge einer wässrigen Zusammensetzung überfüllt und gefroren wird und das Lösungsmittel aus der gefrorenen Zusammensetzung durch Gefriertrocknen entfernt wird.
  • Ein bedeutender Nachteil dieses sehr speziellen Verfahrens ist, dass es zu hohen Produktionskosten führt, insbesondere aufgrund der Verwendung der langen Dauer jedes Gefriertrocknungsvorganges, normalerweise 24 bis 48 h, und der Notwendigkeit, aufwendige Anlagen zur Durchführung des Verfahrens zu verwenden.
  • WO 2004/022037 offenbart geschmacksmaskierte Dosierungsformen, die Wirkstoffe aus einer großen Vielzahl von verschiedenen therapeutischen Kategorien und ein oder mehrerere kationische Polymere enthalten, die aus Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern hergestellt werden, wobei das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu Polymer weniger als etwa 1 bis 2 ist. Diese Dosierungsformen werden hergestellt, indem eine Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs auf einen inerten Kern geladen wird und dieser mit einem oder mehreren kationischen Polymeren beschichtet wird.
  • Es ist ein Nachteil dieses Verfahrens, dass es ein Härten der Beschichtungsschicht für 24 h bei Raumtemperatur erfordert. Des weiteren erfordert das Verfahren die Verwendung eines inerten Kerns, dessen Anwesenheit zu Segregationsproblemen führen kann, wenn die beschichteten Partikel verpresst werden, um Tabletten zu erzeugen. Daher enthält der inerte Kern verpressbare Hilfsstoffe, die weit teurer als herkömmliche Hilfsstoffe sind. Schließlich enthält die Beschichtungszusammensetzung gewöhnlich organische Lösungsmittel, die aufgrund von Umwelt- und Gesundheitsbelangen unerwünscht sind und zu unerwünschten restlichen Lösungsmitteln im fertigen Produkt führen können.
  • WO 03/103629 beschreibt oral zerfallende Tabletten, die spezielle Mengen eines aktiven Bestandteils mit einer speziellen Teilchengrößenverteilung, sprühgetrocknetes Mannit, mikrokristalline Cellulose einer speziellen Durchschnittsteilchengröße und einer speziellen Teilchengrößenverteilung und Natriumcroscarmellose enthält. Die Tabletten werden durch ein Direktverpressungsverfahren hergestellt und daher werden spezielle Hilfsstoffe benötigt. Insbesondere wird ein Verdünnungsmittel verwendet, dass eine hohe Kompressibilität zeigt, wie sprühgetrocknetes Mannit.
  • Schließlich offenbart die EP-A-1 323 417 Tabletten, die schnell in der Mundhöhle zerfallen und einen Wirkstoff, Verdünnungsmittel und ein Saccharid enthalten, das einen Schmelzpunkt unterhalb dem des Wirkstoffs und des Verdünnungsmittels aufweist. Die Tabletten werden hergestellt, indem das Saccharid geschmolzen und anschließend verfestigt wird, woraufhin sich Brücken zwischen dem Wirkstoff und dem Verdünnungsmittel bilden. Jedoch benötigt der erforderliche Erwärmungsschritt zum Schmelzen des Saccharids Energie und kann zur Zersetzung der Bestandteile der Tablette und insbesondere des Wirkstoffs führen. Eine derartige Zersetzung ist im Fall von Tabletten zur menschlichen Verwendung grundsätzlich höchst unerwünscht.
    •
  • Daher gibt es ein Bedürfnis nach einer oral zerfallenden Risperidon-Zusammensetzung, die die zuvor erwähnten Probleme vermeidet und insbesondere schnell in der Mundhöhle zerfällt, ohne wesentliche Mengen des aktiven Bestandteils freizusetzen und daher das Auftreten des extrem bitteren Geschmacks von Risperidon vermeidet. Des weiteren sollte eine solche Zusammensetzung nicht die Verwendung von teuren Hilfsstoffen erfordern und sollte durch ein einfaches und schnelles Verfahren erhältlich sein, das nicht die Verwendung von speziellen Anlagen oder von organischen Lösungsmitteln bedarf.
  • Diese Aufgaben werden überraschenderweise durch die oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 gelöst. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren gemäß den Ansprüchen 15 und 16.
  • Die erfindungsgemäße oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung enthält
    • (a) Risperidon oder ein Salz oder Solvat davon,
    • (b) Polymethacrylat,
    • (c) Zuckeralkohol und
    • (d) Sprengmittel, das (i) vernetztes Polyvinylpyrrolidon und (ii) gering substituierte Hydroxypropylcellulose enthält.
  • Es wurde unerwarteterweise herausgefunden, dass die spezielle Kombination der Hilfsstoffe (b), (c) mit der Kombination der Sprengmittel (d) (i) und (d) (ii) eine Zusammensetzung zur Verfügung stellt, die die Herstellung einer Zusammensetzung des Wirkstoffs Risperidon erlaubt, die die zuvor erwähnten Nachteile der Zusammensetzungen des Standes der Technik vermeidet. Insbesondere erfordert die erfindungsgemäße Zusammensetzung nicht die Verwendung von teuren Hilfsstoffen und kann durch ein einfaches Verfahren in einer effizienten Weise hergestellt werden.
  • Die Komponente (a) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Risperidon. Das Risperidon kann ebenso in Form eines Salzes davon vorliegen. Beispiele von nützlichen Salzen sind die Additionssalze mit einer anorganischen Säure, die ausgewählt ist aus Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, die ausgewählt ist aus Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitro-nen, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamosäure. Beispiele von nützlichen Salzen werden auch in der EP 368 388 beschrieben.
  • Außerdem kann das Risperidon auch in Form eines Solvates davon mit zum Beispiel Wasser oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden.
  • Schließlich kann das Risperidon auch in verschiedenen polymorphen Formen verwendet werden, z.B. der polymorphen Form A, wie sie in Acta Cryst. (1993), C49, 1698-1700 offenbart ist, oder den polymorphen Formen A, B und E, wie sie in der WO 02/12200 und WO 02/14286 beschrieben sind, sowie der in der WO 2004/020439 offenbarten polymorphen Form T1.
  • Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 0,05 bis 4,0, insbesondere 0,2 bis 3,0 und besonders bevorzugt 0,5 bis 2,0 Gew.-Risperidon oder Salz oder Solvat davon enthält.
  • Es ist ebenso bevorzugt, dass eine einzelne Dosierungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie z.B. eine Tablette oder Kapsel, 0,25 bis 16 mg Risperidon oder Salz oder Solvat davon, berechnet als Risperidon, enthält.
  • Der Bestandteil (b) der Zusammensetzung ist Polymethacrylat. Polymethacrylat ist ein kationisches, anionisches oder neutrales Polymer oder Copolymer auf der Grundlage von Monomeren mit einer Methacryeinheit. Mischungen von solchen Polymeren oder Copolymeren können ebenso verwendet werden.
  • Vorzugsweise ist das Polymethacrylat ein Polymer oder Copolymer, dass auf mindestens einem von Dimethylaminoethylmethacrylaten, Methacrylsäure und Methacrylsäureestern basiert.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass das Polymethacrylat ein Methacrylsäurecopolymer oder ein Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylaten und Methacrylsäureestern ist.
  • Eine Reihe unterschiedlicher Polymethacrylate sind kommerziell erhältlich, z.B. unter dem Handelsnamen Eudragit®. Ein bevorzugtes Material zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Eudragit L, das ein Methacrylsäurecopolymer ist, oder Eudragit E PO. Besonders bevorzugt ist Eudragit E PO, das ein kationisches Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylestern mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 150.000 ist.
  • Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 0,1 bis 20,0, insbesondere 0,5 bis 15,0 und besonders bevorzugt 1,0 bis 8,0 Gew.-% Polymethacrylat enthält. Weiter hat es sich als möglich erwiesen, relativ große Mengen an Polymethacrylat bezogen auf Komponente (a) ohne nachteilige Auswirkung auf das Zerfallsverhalten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verwenden. Das Gewichtsverhältnis von Polymethacrylat (b) zu Komponente (a) kann mindestens 3:1, vorzugsweise mindestens 5:1 betragen.
  • Die Komponente (c) in der Zusammensetzung ist ein Zuckeralkohol. Mischungen von Zuckeralkoholen können ebenso eingesetzt werden. Bevorzugte derartige Zuckeralkohole sind Sorbit und Mannit, wobei Mannit besonders bevorzugt ist. Mannit ist in vielen Formen erhältlich, wie z.B. sprühgetrocknetes Mannit, Mannit zur Direktverpressung, herkömmliches Mannit und andere. Alle diese Formen sind einsetzbar und vorzugsweise wird herkömmliches Mannit verwendet.
  • Die Teilchengröße des Zuckeralkohols kann im Bereich von 10 bis 500 μm liegen. Die durchschnittliche Teilchengröße ist vorzugsweise 100 bis 200 μm.
  • Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 30,0 bis 90,0, insbesondere 40,0 bis 80,0 und besonders bevorzugt 50,0 bis 70,0 Gew.-% an Zuckeralkohol enthält.
  • Der Bestandteil (d) der Zusammensetzung ist ein Sprengmittel, dass (i) vernetztes Polyvinylpyrrolidon und (ii) gering substituierte Hydroxypropylcellulose enthält.
  • Vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist kommerziell unter dem Handelsnamen Crospovidon erhältlich.
  • Beispiele von nützlichen gering substituierten Hydroxypropylcellulosen sind unter den Handelsnamen LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 und LH-32 von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. erhältlich.
  • Die gering substituierte Hydroxypropylcellulose hat vorzugsweise einen Gehalt an Hydroxypropylgruppen von 7.0 bis 12.9 Gew.-%, insbesondere 10.0 bis 12.9 Gew.-%.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das Sprengmittel (d) auch mindestens ein zusätzliches Sprengmittel, das ausgewählt ist aus (iii) Calciumsilicat, Natriumstärkeglycolat oder Natriumcroscarmellose. Vorzugsweise wird Calciumsilicat als zusätzliches Sprengmittel gewählt.
  • Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung 5,0 bis 50,0, insbesondere 10,0 bis 40,0 und besonders bevorzugt 20,0 bis 35,0 Gew.-% an Sprengmittel (d) enthält.
  • Weiterhin ist es besonders bevorzugt, dass die Zusammensetzung 1,0 bis 30,0 und insbesondere 5,0 bis 20,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 5,0 bis 10,0, an (d) (i) vernetztem Polyvinylpyrrolidon enthält.
  • Es ist auch besonders bevorzugt, dass die Zusammensetzung 1,0 bis 20,0 und insbesondere 3,0 bis 15,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 4,0 bis 9,0 an (d) (ii) gering substituierter Hydroxypropylcellulose enthält.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Form wie z.B. einer Tablette, einer Kapsel oder einem Granulat vorliegen. Vorzugsweise nimmt sie die Form einer Tablette ein.
  • Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Probleme überwindet, die mit den herkömmlichen Risperidonformulierungen verbunden sind. Die Zusammensetzung zerfällt nicht nur sehr schnell in der Mundhöhle, sondern setzt auch Risperidon nicht in einem solchen Ausmaß im Mund frei, dass sein bitterer Geschmack durch einen Patienten wahrgenommen wird. Daher führt die Zusammensetzung zu einer hohen Befolgung durch den Patienten.
  • Die verbesserte Verhinderung der Freisetzung von Risperidon an dieser unerwünschten Stelle wird durch eine in vitro-Wirkstofffreisetzungstest gezeigt. Dieser Test, der im Detail in den Beispielen erklärt wird und dessen Ergebnisse in 1 dargestellt werden, zeigte, dass bei einem in der Mundhöhle vorherrschenden pH die Freisetzung von Risperidon aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wesentlich geringer war als die aus Tabletten, die gemäß EP-B-910 345 hergestellt waren und die kommerziell unter dem Handelsnamen Risperdal® Quicklet® erhältlich sind. Nichtsdestotrotz gab es eine sofortige Freisetzung aus der Zusammensetzung bei dem sauren pH des Magensaftes.
  • Des weiteren kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung überraschenderweise auf eine sehr einfache und wirtschaftliche Art und Weise hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung beinhaltet, dass
    • (i) Granulatkörner, die Risperidon oder ein Salz oder Solvat davon (a) und Polymethacrylat (b) enthalten, hergestellt werden, und
    • (ii) die Granulatkörner mit Zuckeralkohol (c) und Sprengmittel (d) gemischt werden und
    • (iii) gegebenenfalls die erhaltene Mischung zu der gewünschten Form geformt wird.
  • In Schritt (i) werden Granulatkörner hergestellt, und dies kann bewirkt werden, indem in der Pharmazie gebräuchliche Mischungs- und Granulierungstechniken verwendet werden, wie z.B. Granulation mit starker Scherung (high shear granulation) oder Wirbelschichtgranulation. Vorzugsweise wird der Granulationsschritt durchgeführt, indem
    • – Risperidon und Polymethacrylat gemischt werden,
    • – Wasser auf die Mischung gesprüht wird,
    • – die befeuchtete Mischung geknetet wird,
    • – das Produkt der Mischung getrocknet wird,
    • – die erhaltenen getrockneten Granulatkörner gesiebt und gegebenenfalls gemahlen werden.
  • Es ist möglich, während dieses Granulationsschrittes, insbesondere während des Mischungs- oder Sprühschrittes, auch Füllstoffe wie z.B. Lactose und Stärke und/oder Bindemittel hinzuzugeben, wie z.B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, vorgelatinisierte Stärke oder Cellulosederivate, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Carboxymethylcellulose (CMC) oder deren Salze. Das bevorzugte Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon.
  • Weiterhin hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn die in Schritt (i) hergestellten Granulatkörner auch einen Teil des Zuckeralkohols (c) enthalten. In einem solchen Fall wird der ausgewählte Zuckeralkohol in irgendeinem geeigneten Stadium während des Granulationsschrittes zugegeben.
  • In Schritt (ii) werden die Granulatkörner mit Zuckeralkohol (c) und Sprengmittel (d) gemischt. In diesem Schritt können auch zusätzliche herkömmliche Hilfsstoffe hinzugegeben werden, wie z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Gleitmittel, Farbstoffe und dergleichen.
  • In einer anderen Ausführungsform können Zuckeralkohol (c), Sprengmittel (d) und gegebenenfalls herkömmliche Hilfsstoffe granuliert werden und die resultierenden Granulatkörner können mit den Granulatkörnern aus Schritt (i) gemischt werden.
  • Beispiele von geeigneten Füllstoffen und Verdünnungsmitteln sind Sucrose, Lactose und Stärke.
  • Beispiele von geeigneten Bindemitteln sind Gelantine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Stärke, vorgelatinisierte Stärke, Cellulosederivate, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Carboxymethylcellulose (CMC) und deren Salze. Vorzugsweise wird mikrokristalline Cellulose als Bindemittel verwendet.
  • Beispiele von geeigneten Schmiermitteln sind Magnesiumstearat, Magnesiumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Fettsäure, Polyethylenglycol und Stearinsäure.
  • Beispiele von Süßstoffen sind Acesulfame K, Sucralose, Alitame, Aspartam, Natriumsaccharin, Dikaliumglycyrrhizinat, Stevia und Thaumatin.
  • Aromastoffe können natürliche oder synthetische Materialien sein, wie z.B. Pfefferminzaroma.
  • Gleitmittel werden vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid, Talk und Aluminiumsilicat.
  • Geeignete Farbstoffe schließen Eisenoxide ein.
  • Im optionalen Schritt (iii) wird die erhaltene Mischung aus den Granulatkörnern, Zuckeralkohol (c) und Sprengmittel (d) sowie gegebenenfalls zusätzlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Form geformt. Dies kann durch herkömmliche Verfahren bewirkt werden. Insbesondere können Tabletten durch Verpressen der Mischung hergestellt werden.
  • Daher kann die erfindungsgemäße oral zerfallende Zusammensetzung durch ein einfaches Granulationsverfahren hergestellt werden, das gewöhnlich zur Herstellung von z.B. herkömmlichen Tabletten eingesetzt wird. Im Gegensatz zu den Zusammensetzungen des Standes der Technik ist das Herstellungsverfahren nicht nur sehr einfach, sondern erfordert auch nicht die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, teuren Hilfsstoffen und inerten Kernen. Nichtsdestotrotz zeigen die Zusammensetzungen die gewünschte Kombination von schnellem Zerfall im Mund eines Patienten ohne Auftreten eines bitteren Geschmacks von Risperidon und sofortiger Freisetzung von Risperidon im Magen-Darmtrakt.
  • Die Erfindung wird nun mit Bezug zu den Beispielen eingehender erläutert.
    •
  • Beispiel 1 - Herstellung von Granulatkörnern
    Figure 00120001
  • Risperidon, Polymethacrylat (Eudragit E PO) und Polyvinylpyrrolidon (Povidone K25) werden in den oben angegebenen Mengen für eine 1 Minute in einem Intensivmischer homogenisiert. Gereinigtes Wasser wurde auf die Pulvermischung gesprüht und die erhaltene befeuchtete Mischung wurde für 30 Sekunden weiter geknetet. Die geknetete Mischung wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt, um ein Granulat zu ergeben.
  • Beispiel 2 - Herstellung von Granulatkörnern
    Figure 00120002
  • Figure 00130001
  • Risperidon, Polymethacrylat (Eudragit E PO), Zuckeralkohol, nämlich Mannit und Polyvinylpyrrolidon (Povidone K25) wurden in einem Intensivmischer für 1 Minute homogenisiert. Gereinigtes Wasser wurde auf die Pulvermischung gesprüht und die erhaltene befeuchtete Mischung wurde für 30 Sekunden weiter geknetet. Die geknetete Mischung wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt, um ein Granulat zu ergeben.
  • Beispiel 3 - Herstellung von Granulatkörnern
    Figure 00130002
  • Risperidon und Polymethacrylat (Eudragit L 100) wurden für 1 Minute in einem Intensivmischer homogenisiert. Gereinigtes Wasser wurde auf die Pulvermischung gesprüht und die erhaltene befeuchtete Mischung wurde für 30 Sekunden weiter geknetet. Die erhaltene geknetete Mischung wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt, um ein Granulat zu ergeben.
  • Beispiel 4 - Herstellung von oral zerfallenden Tabletten
    Figure 00130003
  • Figure 00140001
  • Mannit, mikrokristalline Cellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon) und Aspartam wurden in einem Intensivmischer gemischt und mit gereinigtem Wasser granuliert. Das erhaltene Granulat wurde mit den Granulatkörnern aus Beispiel 1 gemischt. Pfefferminzaroma und Calciumsilicat wurden zu der resultierenden Mischung hinzugegeben. Abschließend wurde Magnesiumstearat hinzugemischt, und die erhaltene Mischung wurde bei <60 N zu Tabletten verpresst. Die Zerfallzeiten der erhaltenen Tabletten lagen im Bereich von 9 bis 21 s. Sie wurden in gereinigtem Wasser bei 37°C gemäß dem in Ph. Eur. Kapitel 2.9.1. Test A, Seite 4683, Beilage 4.8 07/2004 beschriebenen Verfahren gemessen.
  • Beispiele 5 und 6 - Herstellung von oral zerfallenden Tabletten
  • Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 4 beschrieben werden oral zerfallende Tabletten hergestellt mit der Ausnahme, dass die Granulatkörner aus Beispiel 1 durch die Granulatkörner aus Beispielen 2 und 3 ersetzt wurden.
  • Beispiel 7 - Freisetzung von Risperidon aus oral zerfallenden Tabletten
  • In diesem Beispiel wird das Freisetzungsprofil von Risperidon aus Tabletten gemäß Beispiel 4 mit dem von kommerziell erhältlichen oral zerfallenden Tabletten Risperdal® Quicklets® verglichen.
  • Zu diesem Zweck wurde ein in vitro-Wirkstofffreisetzungstest mit beiden Arten von Tabletten durchgeführt, wobei das United States Pharmacopeia (USP) Paddle-Verfahren mit Apparat 2 bei 50 Umdrehungen/Minute mit 500 ml eines Phosphatpuffers bei einem pH von 6,8 verwendet wird, der den im Mund vorherrschenden pH simuliert.
  • Die Ergebnisse dieses Tests sind in 1 als Gew.-% der Risperidonfreisetzung innerhalb einer gegebenen Zeitdauer dargestellt. Es ist zu erkennen, dass die Freisetzung von Risperidon aus herkömmlichen Tabletten bedeutend schneller als aus den erfindungsgemäßen Tabletten ist.

Claims (16)

  1. Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) Risperidon oder ein Salz oder Solvat davon, (b) Polymethacrylat, (c) Zuckeralkohol und (d) Sprengmittel, das (i) vernetztes Polyvinylpyrrolidon und (ii) gering substituierte Hydroxypropylcellulose enthält, enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Polymethacrylat (b) ein Polymer oder Copolymer ist, das auf mindestens einem von Dimethylaminoethylmethacrylaten, Methacrylsäure und Methacrylsäureestern basiert.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Polymethacrylat (b) ein Methyacrylsäurecopolymer oder ein Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylaten und Methacrylsäureestern ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der Zuckeralkohol (c) ausgewählt ist aus Sorbit oder Mannit.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die gering substituierte Hydroxypropylcellulose einen Gehalt an Hydroxypropylgruppen von 7,0 bis 12,9 Gew.-% aufweist.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Sprengmittel (d) auch ein zusätzliches Sprengmittel enthält, das ausgewählt ist aus (iii) Calciumsilicat, Natriumstärkeglycolat oder Natriumcroscarmellose.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die (a) 0,05 bis 4,0 Gew.-% Risperidon oder Salz oder Solvat davon enthält.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die (b) 0,1 bis 20,0 Gew.-% an Polymethacrylat enthält.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die (c) 30,0 bis 90,0 Gew.-% an Zuckeralkohol enthält.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die (d) 5,0 bis 50,0 Gew.-% an Sprengmittel enthält.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die (d)(i) 1,0 bis 30,0 Gew.-% an vernetztem Polyvinylpyrrolidon enthält.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die (d) (ii) 1, 0 bis 20, 0 Gew.-% an gering substituierter Hydroxypropylcellulose enthält.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die in Form einer Tablette vorliegt.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der das Gewichtsverhältnis von (b) zu (a) mindestens 3:1 ist.
  15. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem (i) man Granulatkörner herstellt, die Risperidon oder ein Salz oder Solvat davon (a) und Polymethacrylat (b) enthalten, und (ii) man die Granulatkörner mit Zuckeralkohol (c) und Sprengmittel (d) mischt und (iii) gegebenenfalls man die erhaltene Mischung zu der gewünschten Form formt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem in Schritt (i) die Granulatkörner auch einen Teil des Zuckeralkohols (c) enthalten.
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