ES2351249T3 - Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. - Google Patents
Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2351249T3 ES2351249T3 ES02751684T ES02751684T ES2351249T3 ES 2351249 T3 ES2351249 T3 ES 2351249T3 ES 02751684 T ES02751684 T ES 02751684T ES 02751684 T ES02751684 T ES 02751684T ES 2351249 T3 ES2351249 T3 ES 2351249T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sustained release
- particles
- sustained
- fine particles
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 245
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 244
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 135
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 title claims abstract description 98
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 191
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 186
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 162
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 85
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000007898 rapid-disintegration tablet Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 33
- -1 on fine Substances 0.000 claims abstract description 33
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims abstract description 19
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 82
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 38
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 24
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 102
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 88
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 88
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 37
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 7
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 5
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 5
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920003121 gastrosoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DRLJIPQOBJCEET-YWUHCJSESA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DRLJIPQOBJCEET-YWUHCJSESA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJLFKAQENSEBT-UHFFFAOYSA-N 1H-inden-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(O)C=CC2=C1 CBJLFKAQENSEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTMFOWEVMXFHO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl benzoate Chemical compound NCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 JOTMFOWEVMXFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMPUKIZUCIZEY-YSCHMLPRSA-N Barnidipine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XEMPUKIZUCIZEY-YSCHMLPRSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N Moperone hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001362 anti-vertigo Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000006279 cobamamide Nutrition 0.000 description 1
- ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M cobamamide Chemical compound C1(/[C@](C)(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC2[C@H]([C@H](O[C@@H]2CO)N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O)[C@@H](CC(N)=O)[C@]2(N1[Co+]C[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C3=NC=NC(N)=C3N=C1)O)[H])=C(C)\C([C@H](C/1(C)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C/C([C@H]([C@@]\1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C(C)\C1=N[C@]2(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]1CCC(N)=O ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M 0.000 description 1
- 229960005452 cobamamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011789 cobamamide Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960001056 dimemorfan Drugs 0.000 description 1
- KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N dimemorfan Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020429 malt syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960000758 moperone Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011108 nemonapride Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002443 propafenone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, estando la composición caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, que se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la que un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico, se ha disuelto y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco y que tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm con una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares y alcoholes de azúcar y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%.
Description
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. En mayor detalle, la presente invención se refiere a una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, y una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares o alcoholes de azúcar granulados con aglutinante, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%. Las partículas finas, de liberación sostenida, contienen un fármaco y tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm. El producto de la granulación de partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en la composición se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la que se ha disuelto un aglutinante específico para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre dichas partículas finas, de liberación sostenida. Por consiguiente, el aglutinante es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico. Antecedentes de la Invención
Las "partículas finas, de liberación sostenida" de la presente invención se refieren a partículas finas que contienen un fármaco, se han sometido a diversos tipos de tratamientos de liberación sostenida y tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 350 μm. Los diversos tipos de tratamientos de liberación sostenida se refieren al tratamiento para proporcionar la categoría de "liberación sostenida" que es bien conocida farmacéuticamente. El tratamiento que ha proporcionado la capacidad de liberación del fármaco gradual, el tratamiento que ha proporcionado gastrosolubilidad, el tratamiento que ha proporcionado enterosolubilidad, el tratamiento que ha proporcionado una capacidad de liberación temporizada, el tratamiento que ha proporcionado capacidad de liberación que es una combinación de éstos, etc., pueden darse como ejemplos. Además, aquéllas que han proporcionado enterosolubilidad se denominan "partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles".
Se desarrollaron previamente diversos tipos de comprimidos de disgregación en la cavidad bucal a fin de que pudieran tomarse fácilmente, incluso sin agua, por personas con fuerza de deglución débil, incluyendo los ancianos, niños, etc. Además, la demanda para el uso de una mezcla de fármacos en años recientes ha conducido a la necesidad de proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida a comprimidos de disgregación rápida en al cavidad bucal.
Los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de primera generación, por ejemplo, "Zydis™" comercializado por R. P. Scherer, etc., son conocidos por ser preparaciones farmacéuticas preparadas mediante liofilización. Estos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de primera generación se preparan básicamente mediante liofilización o secado especial, usando una solución o suspensión del fármaco. Por lo tanto, el proceso de preparación en un estado líquido era esencial, y no hubo discusión en cuanto a proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida.
Se conocen diversos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de segunda generación, incluyendo aquéllos que usan la función de disgregantes (Patente Kokai Japonesa Nº Hei 10-182436, Folleto de Divulgación Previa Internacional WO98/02185, etc.), aquéllos caracterizados por que un sacárido de elevada moldeabilidad se recubre por pulverización y/o granulado como aglutinante sobre un sacárido de baja moldeabilidad y que puede humedecerse y secarse cuando la resistencia del comprimido es además necesaria (Folleto de Divulgación Previa Internacional WO 95/20380 (que corresponde a la Patente de Estados Unidos 5.576.014, Patente Japonesa Nº 312141), etc., y éstos se preparan por formación de comprimidos. Se ha prestado consideración a los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que contienen partículas finas que se han tratado para que tengan liberación sostenida, por ejemplo, recubiertas por un polímero, para solucionar el problema contradictorio aparente de proporcionar la función de capacidad de liberación sostenida a estos comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de segunda generación. Sin embargo, aún cuando se han hecho intentos para mezclar simplemente partículas finas que se han tratado para la liberación sostenida con una carga para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y formar comprimidos con esta mezcla, la segregación tiene lugar debido a una diferencia en la gravedad específica aparente y una diferencia en la fluidez entre la carga y las partículas de liberación sostenida durante el proceso de formación de comprimidos. El término "segregación" usado aquí es el estado en el que las partículas finas, de liberación sostenida, no se dispersan uniformemente en la carga y la segregación tiene lugar cuando no se dispersan uniformemente. Es posible confirmar la segregación determinando la uniformidad del contenido de fármacos que comprenden los comprimidos una vez se han preparado los comprimidos. Por ejemplo, puede decirse que si el coeficiente de variación (%CV) de la cantidad de fármaco, que se muestra a continuación, es del 0 al 3,5%, la segregación no tendrá lugar y si el coeficiente de variación supera el 3,5%, tendrá lugar la segregación. Se producen diversos problemas como consecuencia de esta segregación. Por ejemplo, existen los problemas de (1) la presión de formación de comprimidos que se propaga directamente a las partículas finas, de liberación sostenida, debido al contacto entre la superficie perforada y las partículas de liberación sostenida durante la formación del comprimido o al contacto directo entre las propias partículas finas, de liberación sostenida, dando como resultado la destrucción de las partículas finas, de liberación sostenida, y la promoción de la disolución después de que se hayan preparado en comprimidos, (2) el grado de destrucción de las partículas finas, de liberación sostenida, que varía con el grado de segregación y, por lo tanto, la disolución controlada, que es el objetivo del diseño de la preparación de partículas finas, de liberación sostenida, que no se realiza con buena reproducibilidad después de prepararse los comprimidos, (3) aparecen fluctuaciones en el número de partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en un comprimido y es imposible garantizar la uniformidad del contenido de fármaco, etc.
Una invención que se refiere a un método de preparación de partículas finas esféricas que son útiles para preparar preparaciones farmacéuticas de liberación controlada, que son fáciles de obtener mediante un método de granulación por volteo especial, se describe en Folleto de Divulgación Previa Internacional WO00/24379. Este folleto proporciona un método de preparación que implica la granulación por volteo especial de estas partículas finas esféricas y muestra que la disolución se controla recubriendo las partículas finas esféricas y que estas partículas finas esféricas pueden usarse en comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Sin embargo, nuestra investigación ha confirmado que tienen lugar los diversos problemas mencionados anteriormente y el propósito no puede conseguirse si los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal contienen simplemente partículas finas esféricas que se han tratado para la liberación sostenida. Además, no hay descripción o indicio de medios específicos para tratar exitosamente estos problemas en dicha especificación.
Los documentos WO 99/04758 y EP-A-1 072 256 prevén una descripción similar. Ambas referencias se refieren a comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal. La preparación de los comprimidos implica la granulación de, entre otras cosas, el ingrediente activo y el granulado resultante se mezcla con componentes adicionales antes de la formación de comprimidos. El documento WO 99/47126 se refiere a comprimidos que se disuelven rápidamente basados en polímero. El proceso para la producción de los comprimidos comprende las etapas de granulación de una formulación que comprende al menos un polímero soluble en agua no sacárido y al menos un ingrediente activo entre sí, en el que no se incluyen disolventes orgánicos en la formulación y que comprimen el producto de la granulación en forma de un comprimido. Los comprimidos así obtenidos se consideran capaces de desintegrarse rápidamente tras el contacto con una membrana mucosa oral.
El documento WO 99/04758 se refiere a un proceso para la preparación de un granulado adecuado para la preparación de comprimidos solubles en la boca, rápidamente disgregables. El proceso comprende la granulación en un lecho fluidizado, de un polialcohol y opcionalmente otros componentes sólidos seleccionados entre principios activos, lubricantes, agentes edulcorantes, saporíferos con una solución acuosa o dispersión acuosa de un polímero dispersable en agua o soluble en agua. En el Ejemplo 7 de la referencia, se preparan comprimidos solubles en la boca de Cimetidina. En el método de preparación de los comprimidos, la granulación se realiza con una solución de PEG 6000 en agua usando un flujo de 10 ml/minuto (bomba peristáltica). Para la preparación de comprimidos solubles en la boca de Ibuprofeno en el Ejemplo 8 de la referencia, la granulación se realiza con una solución de Polyoxilresin WRSN 10 en condiciones similares.
El documento US 4.772.475 se refiere a una formulación de unidades individuales o múltiples unidades de liberación controlada farmacéutica, en la que la unidad individual consiste básicamente en un producto de granulación obtenido añadiendo un agente de control de la liberación específico a una mezcla de sustancias activas fisiológicamente y celulosa cristalina en una cantidad de tal forma que, al menos el 50% en peso basado en el peso de las unidades sea dicha celulosa cristalina y granulando la mezcla resultante y, en la que dicho producto de granulación no se desintegra sustancialmente pero libera gradualmente la sustancia fisiológicamente activa en el tracto gastrointestinal. En el Ejemplo 24 de la referencia, los gránulos que comprenden una sustancia fisiológicamente activa y que tienen tamaños de partícula de 0,1 a 1,5 mm, principalmente de 0,2 a 1,0 mm se mezclan suficientemente y después se añaden lactosa, celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa poco sustituida, almidón de maíz y pasta de almidón de maíz a la mezcla y la mezcla resultante se granula mediante un método convencional.
Por lo tanto, aunque no se conoce aún, existe una demanda para la introducción de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que comprenden partículas finas, de liberación sostenida, con las cuales se inhibe la promoción de la disolución del fármaco después de que se preparen en un comprimido que es el resultado de la destrucción de partículas finas, de liberación sostenida, a presión de formación de comprimido cuando los comprimidos se preparan y la disolución controlada, que es el objetivo del diseño de la preparación de partículas finas, de liberación sostenida, se realiza con buena reproducibilidad incluso después de que se preparen los comprimidos y con el cual se garantiza la uniformidad del contenido del fármaco. Descripción de la Invención
En estas circunstancias, los inventores se centraron en estudios de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que comprenden partículas finas, de liberación sostenida, y métodos de investigación de prevención de la segregación de partículas finas, de liberación sostenida, y carga usadas en comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que es la fuente de diversos problemas. Como resultado de la repetición de una diversidad de experimentos, completaron satisfactoriamente la presente invención tras descubrir que la segregación de partículas finas, de liberación sostenida, y cargas puede prevenirse preparando un producto de granulación que comprende partículas finas, de liberación sostenida, varias de la cuales se han agregado entre sí durante este proceso de granulación, usando un proceso de granulación en el que toda o parte de la superficie de las partículas finas, de liberación sostenida, se recubre con carga. La "granulación" se refiere aquí a preparar partículas o polvo en los cuales el tamaño y la forma sean virtualmente uniformes. Como resultado de estudios detallados adicionales, se descubrió que la segregación de partículas finas, de liberación sostenida, y carga se evita cuando la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición que se obtiene con el tiempo sea del 0 al 15%. Se ha pensado que normalmente la segregación tiene lugar fácilmente como resultado de un aumento en la diferencia en la gravedad específica aparente entre las partículas finas y la carga y el deterioro de la fluidez de las partículas finas, etc., cuando se agregan diversas partículas de esta forma. Sin embargo, fue una completa sorpresa que sea posible no sólo garantizar la uniformidad del contenido cuando se preparan comprimidos, sino neutralizar también simultáneamente la presión durante la formación de comprimidos evitando el contacto directo entre la superficie perforada y las partículas finas, de liberación sostenida, o las propias partículas finas, de liberación sostenida, y conseguir buena reproducibilidad de la disolución controlada, que es el objetivo.
Es decir, la presente invención se refiere a una composición como se define en las reivindicaciones adjuntas, cuya composición comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
El "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" de la presente invención se refiere a aglutinantes que se usan generalmente, un aglutinante que es particularmente útil en la preparación de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y se selecciona una diversidad en relación con la "carga" de la presente invención. Los detalles se describen a continuación, incluyendo sus realizaciones.
Las "partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas" en la presente invención se refieren a partículas finas, de liberación sostenida, que no comprenden producto de granulación cuando las partículas finas de granulación sostenida se granulan entre sí con carga usando un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Además, la proporción de "partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas" se calcula mediante las siguientes fórmulas usando los valores de la determinación de la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, y la proporción cuantitativa por diámetro de partícula de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, mediante los siguientes métodos:
Proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas
(%) = G1+ Σ (Gi+1 -(Pi -Gi))
Aquí, la estimación del Σ se [obtiene mediante] el cálculo de i = 1 y estimando el valor hasta el punto antes de que (Gi+1 -(Pi -Gi)) se haga negativo.
P1: proporción de partículas finas, de liberación sostenida, en el tamiz con el tamaño de abertura más pequeño dentro de la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, (con la excepción de que sea del 0%).
P2: proporción de partículas finas, de liberación sostenida, en el tamiz con el segundo tamaño de abertura más pequeño dentro de la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, (con la excepción de que sea del 0%). La tercera, cuarta y sucesivas se denominan P3, P4 y así sucesivamente y son como un todo representado como Pi.
G1: valor de proporción cuantitativa por distribución del diámetro de partícula de la composición en tamiz con el mismo tamaño de abertura que P1.
G2: valor de proporción cuantitativa por distribución del diámetro de partícula de la composición en tamiz con el mismo tamaño de abertura que P2; el tercero, cuarto y sucesivos se denominan G3, G4, y así sucesivamente y son como un todo representado como Pi.
La "proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en la composición total se lleva al 15% o menor" en la presente invención, en otras palabras, se refiere a que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, que no se granulan es baja, es decir, la mayoría de las partículas finas, de liberación sostenida, están contenidas en cada producto de granulación. Además, también se refiere a que se controla la segregación de partículas finas, de liberación sostenida, y la carga.
"Producto de granulación" en la presente invención se refiere a un producto de granulación que consiste en partículas finas, de liberación sostenida, carga y aglutinantes para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y el producto de granulación que no comprende partículas finas, de liberación sostenida, se define, en particular, como "producto de granulación que no comprende partículas finas, de liberación sostenida". Es decir, la forma específica de la composición de la presente invención es una mezcla que comprende "producto de granulación", "partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas" y "producto de granulación que no comprende partículas finas, de liberación sostenida”.
Además, los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal en la presente invención indican comprimidos con los cuales el tiempo de disgregación en la cavidad bucal es de 0 a 2 minutos, preferiblemente de 0 a 1 minuto y pueden ser aquéllos descritos en Folleto de Divulgación Previa Internacional WO98/02185, el Folleto de Divulgación Previa Internacional WO95/20380, la Patente Kokai Nº Hei 10-182436, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/142,081 (correspondiente a la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/JP02/04481), etc.
Además, la "promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se inhibe" y "se realiza la disolución controlada, que es el objetivo [de partículas finas, de liberación sostenida], en la presente invención se refiere a que no hay diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y la velocidad de disolución de los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Específicamente, cuando se realizan los ensayos de disolución de partículas finas, de liberación sostenida, y comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que comprenden las partículas finas, de liberación sostenida, y la disolución del fármaco de las partículas finas, de liberación sostenida, se compara y la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y la velocidad de disolución de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal es del 0 al 15% en cada tiempo de disolución en el que la disolución del fármaco de partículas finas, de liberación sostenida, es de aproximadamente el 30%, aproximadamente el 50% y aproximadamente el 80%. Si las partículas finas, de liberación sostenida, son partículas finas, de liberación sostenida, entéricas, la evaluación mencionada anteriormente no puede realizarse en condiciones de un pH de 1,2, la diferencia entre velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, entéricas y la velocidad de disolución de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal 2 horas después de que comience el experimento de disolución es del 0 al 10%.
Además, "buena reproducibilidad" se refiere a que se obtienen los mismos resultados, por ejemplo, incluso con comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal preparados en una ocasión diferente, cuando se compara la diferencia entre la disolución de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, que comprenden estos comprimidos como se ha descrito anteriormente.
Además, el "coeficiente de variación (%CV) de la cantidad de fármaco" en la presente invención es un indicador de la uniformidad del contenido. Se realizan los ensayos de uniformidad del contenido descritos a continuación y [el %CV] se calcula mediante la siguiente fórmula:
%CV = (desviación típica de cada contenido) / (contenido medio) x 100
Puede considerarse que un "%CV del 0 al 3,5%" carece de segregación con pocas fluctuaciones en el contenido de fármaco de los comprimidos que se han preparado y puede decirse que "se garantiza la uniformidad del contenido de fármaco". Además, un "%CV que supera el 3,5%" puede considerarse como segregación con grandes fluctuaciones en el contenido de fármaco y puede decirse que "la uniformidad del contenido es pobre". A propósito, un “%CV del 0 al 3,5%" es el intervalo apropiado del coeficiente de variación de la cantidad de fármaco en la presente invención, el número que aparece como el necesario para asegurar la calidad e indicar que se obtiene una composición con un contenido de fármaco constante.
La composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, de la presente invención y el método de preparación de las mismas de la presente invención se describirán a continuación en detalle.
No hay restricciones particulares al fármaco usado en la presente invención mientras sea un componente activo que requiere capacidad de liberación sostenida que es eficaz en términos de tratamiento o que es eficaz en términos de prevención. Son ejemplos de este fármaco sedantes hipnóticos, agentes que inducen al sueño, fármacos anti-ansiedad, fármacos anti-epilepsia, antidepresivos, fármacos anti-Parkinson, fármacos psiconeuróticos, fármacos para el sistema nervioso central, anestésicos locales, relajantes del músculo esquelético, fármacos del nervio autónomo, analgésicos antipiréticos, agentes anti-inflamatorios, antiespamódicos, fármacos anti-vértigo, cardiotónicos, fármacos para arritmia, diuréticos, hipotensores, vasoconstrictores, vasodilatadores, fármacos para el sistema circulatorio, fármacos para hiperlipidemia, fármacos para estimular la respiración, antitusivos, expectorantes, expectorantes antitusivos, broncodilatadores, agentes antidiarreicos, fármacos para controlar la función intestinal, fármacos para úlcera péptica, estomacales, antiácidos, laxantes, colagogos, fármacos gastrointestinales, hormonas andrenocorticales, hormonas, fármacos urogenitales, vitaminas, hemostáticos, fármacos para enfermedad hepática, fármacos usados para gota, fármacos usados para diabetes, antihistamínicos, antibióticos, antibacterianos, fármacos usados contra tumores malignos, fármacos quimioterapéuticos, medicaciones para resfriado multisíntoma, fármacos naturales para potenciar la nutrición, fármacos para osteoporosis, etc. Son ejemplos de estos fármacos anti-inflamatorios, antipiréticos, antiespasmódicos o analgésicos, tales como indometacina, diclofenaco, diclofenaco sódico, codeína, ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizolo, aspirina, idensamida, acetaminofeno, aminopirina, fenacetina, bromuro de butilescopolamina, morfina, etomidolina, pentazocina, fenoprofeno cálcico, naproxeno, celecoxib, vardecoxib, tramadol, etc., fármacos antireumáticos, tales como etodolac, etc., fármacos anti-tuberculosis, tales como isoniazida, clorhidrato de etambutol, etc., fármacos para el sistema circulatorio, tales como nitrato de isosorbida, nitroglicerina, nifedipina, clorhidratro de barnidipina, clorhidrato de nicardipina, dipiridamila, amrinona, clorhidrato de indenol, clorhidrato de hidralazina, metildopa, furosemida, espironolactona, nitrato de guanetidina, resperina, clorhidrato de amosulalol, lisinopril, metoprolol, pilocarpina, tasosartano, etc., fármacos psiconeuróticos, tales como clorhidrato de cloropromazina, clorhidrato de amitriptilina, nemonaprida, haloperidol, clorhidrato de moperona, perfenazina, diazepam, lorazepam, clorodiazepóxido, adinazolam, alprazolam, metilfenidato, milnasivran, peroxetina, risperidona, valproato sódico, etc., antieméticos, tales como metoclopramida, clorhidrato de ramosetrona, clorhidrato de granisetrona, clorhidrato de ondansetrona, clorhidrato de azasetrona, etc., antihistamínicos, tales como maleato de clorofeniramina, clorhidrato de difenidramina, etc., vitaminas, tales como nitrato de tiamina, clorhidrato de tocoferol, sicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico, nicotinamida, etc., fármacos antigota, tales como allopurinol, colchicina, probenamida, etc., fármacos anti-Parkinson, tales como levodopa, selegilina, etc., sedantes hipnóticos, tales como amobarbital, bromwarelil urea, midazolam, clorhidrato, etc., fármacos anti-tumores malignos, tales como fluorouracilo, carmofur, clorhidrato de aclarubicina, ciclofosfamida, tiotepa, etc., fármacos anti-alérgicos, tales como pseudoefedrina, terfenadina, etc., antidepresivos, tales como fenilpropanolamina, efedrinas, etc., fármacos usados para tratar diabetes, como acetexamida, insulina, torbutamida, desmopresina, glibizida, etc., diuréticos, tales como hidroclorotiazida, politiazida, triatereno, etc., broncodilatadores, tales como aminofilina, fumarato de formoterol, teofilina, etc., antitusivos, tales como fosfato de codeína, noscapina, fosfato de dimemorfano, dextrometorfano, etc., fármacos antiarritmia, tales como nitrato de quinidina, digitoxina, clorhidrato de propafenona, procainamida, etc., anestésicos superficiales, tales como aminoetil benzoato, lidocaína, clorhidrato de dibucaína, etc., fármacos antiepilepsia, tales como fenitoína, etosuccimida, primidona, etc., corticoesteroides sintéticos, tales como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, betametasona, etc., fármacos para el tracto digestivo, tales como famotidina, clorhidrato de ranitidina, dimetisona, sucralfato, silpirida, tepronona, ácido 5-aminosalicílico, sulfasalazina, omeprazol, lansoprazol, etc., fármacos para el sistema nervioso central, tales como ideloxazina, idebenona, clorhidrato de tiaprida, clorhidrato de bifermerano, homopantotenato cálcico, etc., agentes para el tratamiento de hiperlipidemia, tales como pravastatina sódica, sinvastatina, lovastatina, prevastatina, atorvastatina, etc., antibióticos, tales como ftalizil clorhidrato de ampicilina, cefotetano, josamicina, etc., agentes terapéuticos BPH, tales como clorhidrato de tamsulosina, mesilato de doxazocina, clorhidrato de terazosina, etc., fármacos anti-asma, tales como panrucast, zafirlucast, albuterol, ambrozol, budesonida, leverbuterol, etc., agentes derivados de prostaglandina I para mejorar la circulación periférica, tales como velaprost sódico, etc., antitrombóticos, hipotensores, agentes para el tratamiento del fallo del corazón, agentes para el tratamiento de diversas complicaciones de diabetes, agentes para el tratamiento de úlcera péptica, agentes para el tratamiento de úlceras de piel, agentes para el tratamiento de hiperlipidemia [nota del traductor: mencionado anteriormente], agentes antiasma [nota del traductor: mencionado anteriormente], etc. El fármaco puede usarse en forma libre o como cualquier sal que sea farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención puede comprender fármacos que no requieren capacidad de liberación sostenida. Adicionalmente, pueden usarse uno o una combinación de dos o más fármacos. No hay restricciones especiales en la cantidad de este fármaco con tal de que esté en la cantidad que es normalmente eficaz para el tratamiento, pero es preferiblemente del 50% p/p o menor, preferiblemente del 20% p/p o menor, en términos de peso del comprimido. Por ejemplo, cuando supera el 50% p/p en términos de peso del comprimido, la proporción de partículas finas respecto a la carga es alta y la granulación mediante la carga será insuficiente.
Estos fármacos se tratan para que tengan liberación sostenida y están contenidos en las partículas finas, de liberación sostenida, como partículas finas con las cuales la liberación del fármaco se controla mediante los métodos convencionales descritos a continuación. El diámetro de partícula medio de las partículas finas, de liberación sostenida, está dentro de un intervalo con el cual no hay una sensación arenosa en la cavidad bucal, concretamente, de 0,1 μm a 350 μm. Se prefiere de aproximadamente 5 μm a aproximadamente 250 μmy se prefiere más de aproximadamente 50 μm a aproximadamente 250 μm como el diámetro medio. Si es menor de 0,1 μm, será difícil proporcionar capacidad de liberación sostenida con la tecnología farmacéutica actual, mientras que si es mayor de 350 μm, tendrá una sensación incómoda, tal como una sensación arenosa, en la cavidad bucal.
Además, las partículas finas, de liberación sostenida, de la presente invención pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, las partículas finas, de liberación sostenida, pueden prepararse mediante el método de granulación por agitación o método de granulación fluidizada por volteo después de la adición de la solución de polímero al fármaco y celulosa microcristalina, como se describe en la Patente Japonesa Nº Hei 7-72129 (correspondiente a la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 4.772.475) y en el Folleto de Divulgación Previa Internacional WO00/24379 o pueden prepararse partículas finas, de liberación sostenida, formando capas y recubriendo fármaco sobre partículas de celulosa microcristalina disponibles en el mercado (partículas avicel, Asahi Kasei, nombre comercial Celphere 102, etc.) como el núcleo mediante métodos de recubrimiento convencionales, tales como recubrimiento en lecho fluidizado, recubrimiento fluidizado por volteo, etc., y después se recubren con sustancia polimérica para formar una película de liberación controlada (Avicel Jiho, Nº 40, P. 16-33, Asahi Kasei Corp.). Además, también es posible utilizar una carga cristalina convencional de aproximadamente 1 μm ~ aproximadamente 150 μm, específicamente lactosa cristalina, azúcar granulada, sal de mesa, almidón de maíz, dióxido de silicio (gel de sílice), etc., teniendo en cuenta el tamaño de las partículas finas, de liberación sostenida, (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 350 μm). El pre-recubrimiento con sustancia polimérica soluble en agua, sustancia polimérica insoluble en agua, etc., puede usarse también para circundar los bordes de la carga, que convierte en el núcleo, en este caso. Además, también es posible preparar partículas finas, de liberación sostenida, secando por pulverización una solución o suspensión de fármaco y sustancia polimérica usando un equipo apropiado, tal como un secador por pulverización, etc. Son ejemplos de disolventes usados para preparar estas partículas finas, de liberación sostenida, agua, disolvente orgánico, etc. Son ejemplos de disolventes orgánicos alcoholes, específicamente, metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc., alcanos halogenados, específicamente diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tertracloruro de carbono, etc., cetonas, específicamente acetona, metil etil cetona, etc., nitrilos, específicamente acetonitrilo, etc. e hidrocarburos, específicamente n-hexano, ciclohexano, etc. Puede usarse uno o una mezcla en una proporción adecuada de dos o más de estos disolventes orgánicos y pueden usarse también como una mezcla con agua en un porcentaje apropiado.
La sustancia polimérica usada para preparar las partículas finas, de liberación sostenida, puede seleccionarse según sea necesario de acuerdo con el propósito de uso. Son ejemplos polímeros insolubles en agua, polímeros gastrosolubles, polímeros enterosolubles, sustancias similares a la cera, etc. Son ejemplos de polímeros insolubles en agua éter celulosa insoluble en agua, tales como etil celulosa, Aquacoat (nombre comercial, Asahi Kasei), etc., copolímeros de ácido acrílico insolubles en agua, tales como copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de trimetil amonio-metacrilato de etilo (por ejemplo, nombre comercial de Eudragit RS, Röhm), dispersión de copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo (por ejemplo, nombre comercial: Eudragit NE30D, Röhm), etc., y similares. Son ejemplos de polímeros gastrosolubles derivados de polivinilo gastrosolubles, tales como dietilaminoacetato de polivinil acetal, etc., copolímeros de ácido acrílico gastrosolubles, tales como copolímero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, marca comercial Eudragit E, Röhm), etc. y similares. Son ejemplos de polímeros enterosolubles derivados de celulosa enterosolubles, tales como acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroximetil etil celulosa ftalato, carboximetil etil celulosa, etc., copolímeros de ácido acrílico enterosolublse, tales como copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (por ejemplo, nombre comercial: Eudragit L100, Eudragit S, ambos de Röhm), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (por ejemplo, nombre comercial de Eudragit L100-55, Eudragit L30D55, Röhm), etc. y similares. Son ejemplos de sustancias similares a la cera aceites sólidos y grasas, tales como aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, sebo, etc., ácidos grasos superiores, tales como ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, etc. y alcoholes superiores, tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico, etc. De éstos, se prefiere el copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo para proporcionar enterosolubilidad y se prefiere un polímero insoluble en agua independiente del pH, particularmente etil celulosa, para proporcionar liberación sostenida, con lo que se libera un fármaco gradualmente. Puede usarse uno o una combinación apropiada de dos o más de estas sustancias poliméricas para el objetivo de una disolución controlada.
Además, los plastificantes pueden añadirse según sea necesario. Son ejemplos de este plastificante triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, monoglicérido acetilado, dispersión de copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo (por ejemplo, nombre comercial: Eudragit NE30D, Röhm), etc. y se prefieren triacetina y dispersión de copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo.
Además, pueden mezclarse polímeros solubles en agua, sacáridos, sales, etc., con las sustancias poliméricas mencionadas anteriormente, tales como polímeros insolubles en agua, polímeros gastrosolubles, polímeros enterosolubles, etc., o sustancias similares a la cera, etc. Son ejemplos de estas sustancias hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, etc., como sustancias poliméricas solubles en agua. Son ejemplos de sacáridos maltosa, maltitol, etc. y ejemplos de sales son cloruro de sodio, etc. La cantidad de polímero y sacárido usados aquí puede ajustarse según sea necesario para controlar la velocidad de disolución del fármaco. Además, puede usarse uno o una combinación de dos o más de estos polímeros. A propósito, las sustancias poliméricas solubles en agua, sacáridos y sales usadas aquí se añaden para controlar fácilmente la disolución del fármaco a partir de las partículas finas, de liberación sostenida, y deberían diferenciarse de aquéllos en que se usan en la preparación de la composición de la presente invención.
No hay restricciones especiales para la "carga" usada en la presente invención con tal de que sea un azúcar o alcohol de azúcar farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el azúcar o alcohol de azúcar puede ser uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en sacáridos con baja moldeabilidad, sacáridos con un punto de fusión alto y sacáridos con un punto de fusión bajo. Son ejemplos de azúcar o alcohol de azúcar sacáridos de baja moldeabilidad descritos en el Folleto de Divulgación Previa Internacional WO95/20380. Son ejemplos específicos xilitol, eritritol, glucosa, manitol, sacarosa y lactosa. De éstos, se prefieren manitol, lactosa y eritritol. Además, puede usarse uno o una combinación de dos o más de estos sacáridos. El "sacárido de baja moldeabilidad" se refiere aquí a uno que, por ejemplo, muestra una dureza de comprimido de menos de 2 kp cuando se forman comprimidos de 150 mg de sacárido con una presión de formación de comprimidos de 10 a 50 kg/cm2 usando a punzón con un diámetro de 8 mm (hágase referencia al documento WO95/20380 (correspondiente a la Patente de Estados Unidos Nº 5.576.014, Patente Japonesa Nº 3122141). Además, pueden seleccionarse también los azúcares con un punto de fusión alto y azúcares con un punto de fusión bajo en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/142.081 (que corresponde a la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/JP02/04481).
No hay restricciones especiales al sacárido con un punto de fusión bajo usado en la presente invención con tal de que sea farmacéuticamente aceptable y sea un sacárido con un punto de fusión bajo listado en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 10/142.081 (que corresponde a la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/JP02/04481) y tenga un punto de fusión relativamente menor que los fármacos y sacáridos con un punto de fusión alto usados en la presente invención, pero se prefiere un sacárido con un punto de fusión de aproximadamente 80 a aproximadamente 180ºC y se prefiere adicionalmente un sacárido [con un punto de fusión] de aproximadamente 90 a 150ºC. Ejemplos de este sacárido son glucosa (monohidrato, punto de fusión de 83ºC), xilitol (punto de fusión de 93ºC), trehalosa (dihidrato, punto de fusión de 97ºC), sorbitol (hidrato, punto de fusión de un poco menos de 100ºC), maltosa (punto de fusión de 102ºC), sorbitol (punto de fusión de 110ºC), eritritol (punto de fusión de 122ºC), glucosa (punto de fusión de 146ºC), maltitol (punto de fusión de 150ºC), manitol (punto de fusión de 166ºC), sacarosa (punto de fusión de aproximadamente 170ºC), etc. Puede usarse uno o dos o más sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en éstos. De estos sacáridos, se prefieren uno o dos o más sacáridos seleccionados entre glucosa, xilitol, trehalosa, sorbitol, maltosa, eritritol, maltitol y sus hidratos. Trehalosa, maltosa, eritritol o maltitol, particularmente trehalosa y/o eritritol son ideales debido a que estos mismos sacáridos sólo absorben la humedad ligeramente y, por lo tanto, son fáciles de manipular. Puede usarse uno o una combinación de dos o más de estos sacáridos. Estos sacáridos pueden usarse también como un hidrato. Cuando el hidrato y anhídrido del sacárido tienen diferentes puntos de fusión, la temperatura de calentamiento debe ajustarse de acuerdo con las necesidades.
El "sacárido con un punto de fusión alto" usado en la presente invención es un sacárido con un punto de fusión alto indicado en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/142.081 (que corresponde a la Solicitud de Patente Nº PCT/JP02/04481). Es un sacárido cuya diferencia de temperatura del punto de fusión respecto al sacárido con un punto de fusión bajo usado en la presente invención es de 10ºC o mayor, preferiblemente además, un sacárido con una diferencia de temperatura del punto de fusión de 20ºC o mayor. Teniendo en cuenta la diferencia entre la temperatura a la que se ajusta el dispositivo de calentamiento y la temperatura del comprimido, que es el objeto que se calienta, se prefiere que se seleccionen los sacáridos con una gran diferencia entre sus puntos de fusión. Específicamente, se dan xilitol (punto de fusión de 93ºC), trehalosa (dihidrato, punto de fusión de 97ºC), sorbitol (hidrato, punto de fusión de de un poco menos de 100ºC), maltosa (punto de fusión de 102ºC), sorbitol (punto de fusión de 110ºC), eritritol (punto de fusión de 122ºC), glucosa (punto de fusión de 146ºC), maltitol (punto de fusión de 150ºC), manitol (punto de fusión de 166ºC), sacarosa (punto de fusión de aproximadamente 170ºC), lactosa (punto de fusión de 202ºC), etc. Puede usarse uno o dos o más sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en éstos. La ilustración de sacáridos con un punto de fusión alto duplica virtualmente los sacáridos con un punto de fusión bajo, pero debido a que un "sacárido con punto de fusión alto" se selecciona en términos de una relación relativa con el sacárido con un punto de fusión bajo, no se seleccionan los mismos sacáridos. Los "sacáridos con un punto de fusión alto" y "sacáridos con un punto de fusión bajo" de la presente invención se seleccionan según sea necesario teniendo en cuenta las propiedades químicas del fármaco que se usará, es decir, la estabilidad del fármaco respecto a la temperatura. Cuando la relación entre el "sacárido con un punto de fusión alto"·y el "sacárido con un punto de fusión bajo" se describe en términos específicos, puede usarse xilitol, trehalosa, sorbitol, eritritol, glucosa, maltitol, manitol, sacarosa, lactosa y sus hidratos como el "sacárido con un punto de fusión alto" cuando se usa glucosa (monohidrato, punto de fusión de 83ºC) como el "sacárido con un punto de fusión bajo" que se usa en la presente invención. Además, puede usarse sorbitol, eritritol, glucosa, maltitol, manitol, sacarosa, lactosa y sus hidratos como el "sacárido con un punto de fusión alto" cuando se usa xilitol (punto de fusión de 93ºC) o trehalosa (dihidrato, 97ºC) como el "sacárido con un punto de fusión bajo" que se usa en la presente invención. Puede usarse glucosa, maltitol, manitol, sacarosa o lactosa como "el sacárido con un punto de fusión alto" cuando se usa eritritol (punto de fusión de 122ºC) como el "sacárido con un punto de fusión bajo" que se usa en la presente invención. Además, puede usarse manitol, sacarosa o lactosa como el "sacárido con un punto de fusión alto" cuando se usa maltitol (punto de fusión de 150ºC) como el "sacárido con un punto de fusión bajo" en la presente invención. Además, puede usarse lactosa como el "sacárido con un punto de fusión alto" cuando se usa sacarosa (punto de fusión de aproximadamente 170ºC) como el "sacárido con un punto de fusión bajo" en la presente invención. El "sacárido con un punto de fusión alto" se selecciona como se describe, según sea necesario de acuerdo con el tipo de sacárido usado en la presente invención. Cuando se seleccionan los sacáridos de tal forma que haya una gran diferencia entre sus puntos de fusión, el "sacárido con un punto de fusión alto” es preferiblemente uno o dos o más sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en glucosa, maltitol, manitol, sacarosa y lactosa, y más preferiblemente manitol, sacarosa y lactosa. Éstos se usan en las cantidades apropiadas de uno o una mezcla de dos o más según sea necesario.
Como "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal", puede usarse maltosa (preferiblemente jarabe de malta en polvo (contenido de maltosa del 83% o mayor)), trehalosa, sorbitol o maltitol y se prefieren maltosa y trehalosa. Los ejemplos anteriores de aglutinantes para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal para su uso en la composición de la presente invención representan sacáridos de alta moldeabilidad. El "sacárido de alta moldeabilidad" se refiere aquí a uno que muestra una dureza de comprimido de 2 kp o más cuando se forman comprimidos de 150 mg de sacárido con una presión de formación de comprimidos de 10 a 50 kg/cm2 usando un punzón con un diámetro de 8 mm (hágase referencia al documento WO 95/20380 (que corresponde a la Patente de Estados Unidos 5.576.014, Patente Japonesa Nº 3122141)). También, pueden usarse glucosa, xilitol y eritritol mencionados anteriormente como sacáridos con un punto de fusión bajo como el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal en la presente invención. Además, se proporcionan hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona, alcohol polivinílico, etc., como sustancias poliméricas solubles en agua. Puede usarse uno o una combinación de dos o más "aglutinantes para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal". Se prefieren hidroxipropilmetil celulosa o copolividona con higroscopicidad baja, teniendo en cuenta el ambiente durante el almacenamiento como un material de partida y una preparación farmacéutica, y la copolividona es ideal.
I. "Carga": sacárido de baja moldeabilidad, "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal": sacárido de alta moldeabilidad
o sustancia polimérica soluble en agua,
II. "Carga": sacárido con un punto de fusión alto, "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal": sacárido con un punto de fusión bajo,
III. "Carga": sacárido con un punto de fusión alto, "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal": sacárido con un punto de fusión bajo y sustancia polimérica soluble en agua, y
IV. "Carga": sacárido con un punto de fusión alto y sacárido con un punto de fusión bajo, "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal": sustancia polimérica soluble en agua o sacárido de moldeabilidad alta se proporcionan como realizaciones específicas de la presente invención con respecto a la selección de la "carga" mencionada anteriormente y el "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal". Como una ilustración específica de IV, se prefiere que se seleccione eritritol como el "sacárido con un punto de fusión bajo," lactosa y/o manitol se seleccionan como el "sacárido con un punto de fusión alto” y se selecciona además maltitol como el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal ("sacárido de moldeabilidad alta"),
o que se selecciona eritritol como el "sacárido con un punto de fusión bajo", se seleccionan lactosa y/o manitol como el "sacárido con un punto de fusión alto" y se selecciona además copolividona como el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal ("polímero soluble en agua").
La cantidad de "carga" usada en la presente invención se ajusta según sea necesario de acuerdo con la dosis del fármaco y/o el tamaño de los comprimidos. Esta cantidad añadida se ajusta según sea necesario aumentando la cantidad de "carga" usada en la presente invención cuando la dosis de fármaco es pequeña y reduciendo la cantidad de "carga" usada en la presente invención cuando la dosis de fármaco es grande, etc., para obtener comprimidos del tamaño deseado. Normalmente, es preferiblemente de 20 a
1.000 mg, más preferiblemente de 50 a 500 mg, incluso más preferiblemente de 100 a 400 mg, por comprimido. Hay una probabilidad de que no pueda realizarse la granulación cuidadosa si la cantidad de carga añadida es menor de 20 mg. Además, la cantidad de carga con respecto a la cantidad de saliva en la cavidad bucal será muy grande cuando [la cantidad de carga añadida] sea más de 1.000 mg y se producirá una sensación extraña cuando esté en la boca.
La cantidad de "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" que se usa en la presente invención se prefiere normalmente del 0,5 al 50% p/p, más preferiblemente del 1 al 30% p/p, incluso más preferiblemente del 1 al 20% p/p, por peso de "carga" usada en la presente invención. Si es menor del 0,5% p/p por el peso de "carga", hay una probabilidad de que la función como un aglutinante no se realice completamente. Además, si hay más del 50 % p/p por el peso de "carga", hay posibilidad de que tuvieran lugar muchos problemas, incluyendo disgregación retardada, etc., y no se obtendrían buenas propiedades cuando se use como un comprimido de disgregación rápida en la cavidad bucal. Aunque la proporción de mezcla de "partículas finas, de liberación sostenida", "carga" y "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" no debería explicarse definitivamente por sus porcentajes, cuando se proporciona una ilustración, su proporción de mezcla respectiva es preferiblemente del 1 al 50%, del 20 al 98% y del 1 al 30%, más preferiblemente del 1 al 20%, del 60 al 98% y del 1 al 20%.
Además de la "carga" y el "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal” que se usan en la presente invención, es posible añadir una diversidad de aditivos que son farmacéuticamente aceptables y se usan como aditivos. Estos aditivos pueden mezclarse con la carga cuando se granulan las partículas finas, de liberación sostenida, o pueden usarse como una mezcla con la composición de la presente invención cuando se preparan los comprimidos. Son ejemplos de estos aditivos disgregantes, saporíferos agrios, agentes espumantes, edulcorantes artificiales, fragancias, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, etc. Pueden usarse uno o una combinación de dos o más de estos aditivos. Además, no hay restricciones particulares a la cantidad añadida mientras sea la cantidad farmacéuticamente normal usada por personas en el campo y esté dentro de un intervalo con el cual no se comprometan los resultados de la presente invención.
Son ejemplos de disgregantes almidones, tales como almidón de maíz, etc., carmelosa cálcica, almidón parcialmente alfa-convertido, crospovidona, hidroxipropil celulosa poco sustituida, etc. Son ejemplos de saporíferos agrios ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, etc. Son ejemplos de agentes espumantes bicarbonato sódico, etc. Son ejemplos de edulcorantes artificiales sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, stevia, sormatin, etc. Son ejemplos de fragancias limón, lima-limón, naranja, mentol, etc. Son ejemplos de lubricantes estearato de magnesio, estearato de calcio, éster de ácido graso de sacarosa, polietilenglicol, talco, ácido esteárico, etc. Son ejemplos de agentes colorantes alimentarios, tales como colorante alimentario amarillo Nº 5, colorante alimentario rojo Nº 2, colorante alimentario azul Nº 2, etc.; laca colorante alimentaria; óxido de hierro rojo, etc. Los estabilizadores se seleccionan por fármaco después de realizar diversos ensayos. Puede añadirse uno o una combinación de dos o más de estos aditivos en una cantidad apropiada según sea necesario.
Los procesos del método de preparación de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, de la presente invención, particularmente las condiciones de preparación, etc., se describirán a continuación en detalle:
El método de preparación de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de la presente invención se describirán a continuación usando
(a) el proceso de preparación de partículas finas, de liberación sostenida, que comprende la cantidad de fármaco que es eficaz en términos de tratamiento o prevención y con el cual se controla la velocidad de disolución de este fármaco y (b) el proceso con el cual las "partículas finas, de liberación sostenida," y las "cargas" se granulan con "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal". Proceso (a): Proceso de fabricación de partículas finas, de liberación sostenida
Las partículas finas, de liberación sostenida, se preparan por métodos convencionales, como se ha mencionado anteriormente. No hay restricciones particulares para este método y puede seleccionarse según sea necesario mientras sea uno con el cual se consiga el objetivo de disolución controlada. Por ejemplo, el fármaco se estratifica y se recubre sobre partículas de celulosa cristalina disponibles en el mercado, lactosa cristalina, azúcar granular, sal, dióxido de silicio, etc., usando un aglutinante tal como hidroxipropil celulosa, etc., y después una sustancia polimérica, tal como una sustancia polimérica insoluble en agua, sustancia polimérica gastrosoluble, sustancia polimérica enterosoluble, sustancia similar a la cera, etc., se recubre adicionalmente sobre esta para preparar partículas finas, de liberación sostenida. También es posible estratificar y recubrir una sustancia polimérica, tal como sustancia polimérica insoluble en agua, sustancia polimérica gastrosoluble, sustancia polimérica enterosoluble, sustancia similar a la cera, etc., junto con fármaco sobre partículas de celulosa cristalina disponibles en el mercado, lactosa cristalina, azúcar granular, sal, dióxido de silicio, etc. para preparar partículas finas, de liberación sostenida. Las partículas finas, de liberación sostenida, también se preparan mediante el método de granulación por agitación o método de granulación fluidizada por volteo después de añadir una solución de sustancia polimérica al fármaco y celulosa microcristalina. El recubrimiento mencionado anteriormente puede realizarse adicionalmente sobre estas partículas finas, de liberación sostenida, y pueden proporcionar función enterosoluble recubriendo con base de polímero enterosoluble según sea necesario. Se selecciona un granulador de lecho fluidizado, etc., por ejemplo, para el recubrimiento. Se ajustan la temperatura y además, el volumen del líquido de pulverización, el volumen del aire de pulverización, etc., a fin de que la temperatura del producto sea de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC en el caso del recubrimiento que usa agua y de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC cuando se usa un disolvente orgánico. La concentración de fármaco, porcentaje y cantidad de sustancia polimérica, etc., usado para el recubrimiento puede ajustarse según sea necesario de acuerdo con la velocidad de disolución deseada. Proceso (b): Proceso de granulación
Como método de granulación, se usa el método de granulación en lecho fluidizado en la presente invención, método que es ventajoso en términos de productividad. En el método de granulación en lecho fluidizado, una solución del "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" que se usa en la presente invención disuelto y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable se pulveriza sobre una mezcla de partículas finas, de liberación sostenida, y "carga" para preparar partículas y preparar la "composición". Las partículas finas, de liberación sostenida, deben recubrirse con "carga" al mismo tiempo. Las condiciones de fabricación son preferiblemente, por ejemplo, una temperatura del producto de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 40ºC y un contenido en agua de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5%. La granulación se realiza mediante pulverización intermitente. “Pulverización intermitente” se refiere a pulverización interrumpida y es el método de pulverización para granulación con el cual, por ejemplo, se repiten ciclos de pulverización durante 10 segundos seguido del secado durante 30 segundos, etc. Además, este ciclo puede ajustarse según sea necesario para la preparación. Además, el tiempo de pulverización-tiempo de secado puede seleccionare adecuadamente. También es posible granular después de añadir los aditivos mencionados anteriormente según sea necesario.
La "carga" puede ser un producto disponible en el mercado usado como tal. Cuando el diámetro de partícula medio de la "carga" es más grande que el diámetro de partícula medio de las partículas finas, de liberación sostenida, se prefiere que la "carga" se pulverice usando un dispositivo de pulverización adecuado, tal como molino de martillos, molino triturador, molino de púas, etc., para facilitar la granulación con las partículas finas, de liberación sostenida. Se prefiere que el "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" se disuelva en agua para obtener una solución cuando sea un sacárido de alta moldeabilidad. Esta concentración de líquido debe ser, por ejemplo, del 10 al 40% p/p, más preferiblemente del 20 al 30% p/p para maximizar la fuerza de unión del aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. Si la concentración de líquido es menor del 10% p/p, el volumen de líquido será demasiado grande y el procedimiento tomará más tiempo, mientras que si la concentración de líquido es mayor del 40 % p/p el procedimiento se completará en una cantidad de tiempo más corta y será difícil a este efecto mantener el ciclo tiempo de pulverización-tiempo de secado.
Además, la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, de la presente invención puede usarse en los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal y este método comprende (c): el proceso de preparación de comprimidos, comprimiendo la composición obtenida en los procesos (b) y (d): el proceso de humidificación y secado de los comprimidos obtenidos en el proceso (c) según sea necesario. Además, cuando se han seleccionado el sacárido mencionado anteriormente con un punto de fusión alto y el sacárido con un punto de fusión bajo para la composición, es posible seleccionar el método que consiste en el proceso (d'): el proceso de calentar los comprimidos obtenidos mediante el proceso (c) y (e): el proceso de enfriamiento después del proceso (d'). El proceso (d) puede realizarse también después de los procesos (d') y (e). Proceso (c): Proceso de formación de comprimidos
La "formación de comprimidos" se realiza mediante métodos convencionales. No hay restricciones particulares siempre y cuando sea un método por el cual la forma de un comprimido se obtenga con al menos la presión mínima necesaria para retener la forma de un comprimido. Esta "formación de comprimidos" puede realizarse usando, por ejemplo, una máquina de formación de comprimidos ordinaria, tal como una máquina de formación de comprimidos sencilla o una máquina de formación de comprimidos rotatoria, etc., después de añadir los aditivos necesarios, comenzando con el lubricante, tal como estearato de magnesio, etc., a la "composición" mencionada anteriormente. Además, la "composición" mencionada anteriormente puede prepararse también en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos de lubricación externa. Normalmente, se prefiere la presión de formación de comprimidos de aproximadamente 25 a aproximadamente 800 kg/perforación, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 kg/perforación, lo más preferido es de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 kg/perforación. Proceso (d): Proceso de humidificación y secado
Cuando el sacárido que es el "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" usado en el proceso de granulación es amorfo y hay una reducción en la resistencia del comprimido obtenido mediante el proceso de formación de comprimidos debido a la absorción de humedad, es decir, cuando el "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" usado en la presente invención es un sacárido de alta moldeabilidad y se usa maltosa, sorbitol o trehalosa, se prefiere que se use el siguiente proceso de humidificación y secado:
La "humidificación" se realiza junto con el proceso de secado, que es el proceso que sigue al proceso de humidificación. No hay restricciones especiales al método mientras que sea uno con el cual el sacárido del "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida de la cavidad bucal" usado en la presente invención cristalice a partir de sustancia amorfa. Las condiciones de esta "humidificación" se determinan a partir de la humedad relativa crítica aparente de la mezcla que comprende partículas finas, de liberación sostenida, que contienen fármaco, "aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal" usado en la presente invención y "carga". La humidificación se realiza normalmente a al menos la humedad relativa crítica de esta mezcla. Por ejemplo, se prefiere de aproximadamente 30 a aproximadamente 100% de HR y se prefiere adicionalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 90% de HR como la humedad. Se prefiere de aproximadamente 15 a aproximadamente 50ºC y se prefiere adicionalmente de 20 a aproximadamente 40ºC como la temperatura en este momento. Se prefiere uno de 48 horas y se prefiere adicionalmente de 12 a 24 horas como el tiempo de humidificación.
No hay restricciones particulares al "secado" siempre y cuando sea un método mediante el cual se elimine la humedad que se ha absorbido humidificando. Normalmente, se prefiere de aproximadamente 10 a aproximadamente 100ºC, se prefiere adicionalmente de 20 a 60ºC y lo más preferido de aproximadamente 25 a aproximadamente 40ºC como las condiciones de "secado". Se prefiere de treinta minutos a 10 horas y se prefiere adicionalmente de 1 a 4 horas como el tiempo de secado. Proceso (d'): Proceso de calentamiento
El "calentamiento" en la presente invención se realiza mediante métodos convencionales y no hay restricciones especiales siempre y cuando sea un método con el cual el artículo moldeado obtenido mediante el proceso (c) pueda llevarse a una temperatura que sea al menos el punto de fusión del "sacárido con un punto de fusión bajo" mencionado anteriormente. Dicho proceso de "calentamiento" puede realizarse, por ejemplo, usando un horno de ventilación. Las condiciones de temperatura se seleccionan según sea necesario dependiendo del tipo de "sacárido con un punto de fusión bajo" y no hay restricciones particulares siempre y cuando sea el punto de fusión del "sacárido con un punto de fusión bajo" usado en la presente invención o mayor y el punto de fusión del "sacárido con un punto de fusión alto" o menor. Cuando se usa el "sacárido con un punto de fusión bajo" usado en la presente invención, es de aproximadamente 80 a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 90 a aproximadamente 150ºC. Las condiciones de tiempo se seleccionan según sea necesario dependiendo del tipo de sacárido que se usa, la resistencia del comprimido deseada, el rendimiento de disgregación en la cavidad bucal, etc., pero es normalmente de 0,5 a 120 minutos, preferiblemente de 1 a 60 minutos, más preferiblemente de 2 a 30 minutos. Proceso (e): Proceso de enfriamiento
El "enfriamiento" en la presente invención se realiza mediante métodos convencionales y no hay restricciones particulares siempre y cuando sea un método con el cual el sacárido con un punto de fusión bajo que se usa en la presente invención se solidifique después de la fusión. Dicho "enfriamiento" puede realizarse, por ejemplo, ajustándose aparte a temperatura ambiente o almacenándose en una atmósfera de baja temperatura, tal como un refrigerador, etc.
Después, un ejemplo del método de preparación de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de la presente invención se da a continuación: en primer lugar, el fármaco se estratifica y recubre sobre partículas de celulosa cristalina disponibles en el mercado (por ejemplo, Celphere 102) usando un aglutinante apropiado (por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa) con un granulador de lecho fluidizado, etc. Las partículas finas, de liberación sostenida, se obtienen recubriendo adicionalmente una mezcla de sustancia polimérica insoluble en agua (por ejemplo, etil celulosa) y polímero soluble en agua (por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa), según sea necesario, usando un granulador de lecho fluidizado, etc., para obtener la disolución deseada. Después, estas partículas finas y azúcar (por ejemplo, manitol) se granulan intermitentemente (por ejemplo, ciclo de pulverización durante 10 segundos y después secado durante 30 segundos) con el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal (por ejemplo, maltosa) usando un granulador de lecho fluidizado, etc., para obtener la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de la presente invención.
Los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que comprenden partículas finas, de liberación sostenida, pueden prepararse añadiendo aditivos según sea necesario, por ejemplo, un lubricante apropiado tal como estearato de magnesio, etc., a la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, usadas para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal de la presente invención y preparando comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos. Breve Descripción de los Dibujos
La figura 1 es el resultado de los experimentos de disolución con el 1er fluido de la Farmacopea de Japón para Ensayos de Disgregación de los comprimidos y partículas finas, de liberación sostenida, del Ejemplo 1.
La figura 2 es el resultado de experimentos de disolución con el 2º fluido de la Farmacopea de Japón para Ensayos de Disgregación de los comprimidos y partículas finas, de liberación sostenida, del Ejemplo 1.
La figura 3 es el resultado de experimentos de disolución con el 1er fluido de la Farmacopea de Japón para Ensayos de Disgregación de los comprimidos y partículas finas, de liberación sostenida, de los Ejemplos Comparativos1 y 2. Descripción de las Realizaciones Preferidas
La presente invención se describirá adicionalmente a continuación con ejemplos, pero la interpretación de la presente invención no se limita a estos ejemplos. Métodos de evaluación de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida [Determinación de la distribución del diámetro de partícula de partículas finas, de liberación sostenida, y la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida]
El diámetro de partícula se determinó con un calibre de distribución del diámetro de partícula de tipo tamiz (Seishin Enterprise Co., Ltd. Robot Sifter) usando tamices con aberturas de 0,85, 0,60, 0,42, 0,32, 0,25, 0,17, 0,13, y 0,10 mm (malla de 30, 42, 60, 80, 100, 150, 200 y 250). [Determinación de la proporción cuantitativa por diámetro de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida]
La composición que queda en los tamices con cada uno de los tamaños de abertura mencionados anteriormente se recupera y se determina la cantidad cuantitativa de cada fracción. Asumiendo que la cantidad cuantitativa total es del 100%, se calcula la proporción representada por la cantidad cuantitativa de cada tamiz y sirve como la proporción cuantitativa por diámetro de partícula. Además, la distribución cuantitativa por diámetro de partícula se obtuvo ordenando la proporción cuantitativa por diámetro de partícula en el orden del tamaño de abertura de cada tamiz. A propósito, puede usarse cualquier método para determinar la cantidad cuantitativa siempre y cuando el fármaco que está contenido se recupere cuidadosamente a partir de la composición y se realice la determinación mediante el método de determinación adecuado para cada fármaco. [Proporción de partículas finas, de liberación sostenida]
Se determina y se calcula la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, y la distribución cuantitativa por diámetro de partícula de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, mediante la siguiente fórmula:
Proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas (%) = G1+ Σ (Gi+1 -(Pi -Gi))
Aquí, la estimación de Σ se obtiene mediante el cálculo a partir de i = 1 y estimando el valor hasta el punto antes de que (Gi+1 -(Pi -Gi)) se haga negativo.
P1: proporción de partículas finas, de liberación sostenida, en el tamiz con el tamaño de abertura más pequeño dentro de la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, (con la excepción de que sea del 0%). Es decir, es del 15% en 0,17 mm (malla 150) en los siguientes ejemplos.
P2: proporción de partículas finas, de liberación sostenida, en el tamiz con el segundo tamaño de abertura más pequeño dentro de la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, (con la excepción de que sea del 0%). Es decir, es del 70,6% en 0,25 mm (malla 100) en los siguientes ejemplos. El tercero, cuarto y sucesivos se denominan P3, P4 y son como un todo representado como Pi.
G1: valor de proporción cuantitativa por distribución del diámetro de partícula de la composición en tamiz con el mismo tamaño de abertura que P1. Es decir, es del 2,5% en 0,17 mm (malla 150) en los siguientes ejemplos.
G2: valor de proporción cuantitativa por distribución del diámetro de partícula de la composición en tamiz con el mismo tamaño de abertura que P2. Es decir, es del 14,3% en 0,25 mm (malla 100) en los siguientes ejemplos. El tercero, cuarto y sucesivos se denominan G3, G4 y así sucesivamente y son como un todo representado como Gi.
Por ejemplo, si los resultados de la determinación son como se indica a continuación:
- Distribución del diámetro de
- Distribución cuantitativa por
- partícula de partículas finas,
- diámetro de partícula de la
- de liberación sostenida
- composición del Ejemplo 1
- Malla 30 de 0,85
- 0 19,0
- mm en (%)
- Distribución del diámetro de partícula de partículas finas, de liberación sostenida
- Distribución cuantitativa por diámetro de partícula de la composición del Ejemplo 1
- Malla 42 de 0,60 mm en (%) Malla 60 de 0,42 mm en (%) Malla 80 de 0,32 mm en (%) Malla 100 de 0,25 mm en (%) Malla 150 de 0,17 mm en (%) Malla 200 de 0,13 mm en (%) Malla 200 de 0,13 mm pasa (%)
- 0 0 14,4 70,6 15,0 0 0 22,4 23,5 18,2 14,3 2,5 0 0
la proporción (%) de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas
= Gi+ Σ(Gi+1-(P1-G1))
= Gi + (G2-(P1-G1)) + (G2-(P2-G2)) + ……
5 = 2,5 + (14,3 -(15 -2,5)) + (18,2 -(70,6 -14,3)) + (23,5 -(14,4 -18,2))
= 2,5+ (+1,8)+ (-38,1)
Si las cifras entre paréntesis son negativas, significa que las partículas finas, de liberación sostenida, tienen un diámetro de partícula que es de al
10 menos 1 intervalo mayor, debido a la granulación. [Por lo tanto,] no hay estimación adicional realizada y = 2,5+ (+1,8) = 4,3 Métodos para la evaluación de comprimidos de disgregación rápida en la
15 cavidad bucal
[Ensayos de dureza] Se realizaron determinaciones usando un durómetro para comprimidos Schleuniger (Schleuniger Co., Ltd.). Los ensayos se realizaron con 5 comprimidos y se muestra la media. La dureza del comprimido se representa por la fuerza necesaria para triturar el comprimido
20 (unidades kp). Un número mayor indica un comprimido más fuerte. [Friabilidad] Se realizaron determinaciones usando un medidor de friabilidad (modelo PTFR-A, Pharma Test Co.) La friabilidad se determinó usando comprimidos de de 6 g. Se representa mediante la pérdida de porcentaje en peso de un comprimido después de hacerlo girar 100 veces a una velocidad de giro de 25 rpm. Un valor menor indica una superficie de comprimido más fuerte.
[Ensayos de disgregación en la cavidad bucal] Varones adultos sanos colocaron el comprimido de la presente invención en sus cavidades bucales sin nada de agua en la cavidad bucal y sólo se determinó el tiempo hasta que el comprimido se desintegró completamente y se disolvió por la saliva.
[Ensayos de uniformidad del contenido] El contenido de fármaco de cada uno de los 10 comprimidos se determinó cuantitativamente y se representa como el coeficiente de variación (%CV) de la cantidad de fármaco a partir de la fórmula mencionada anteriormente.
[Ensayos de disolución] Los ensayos se realizaron mediante el Método de Ensayo de Disolución Nº 2 de acuerdo con la Versión Revisada 12 de la Farmacopea Japonesa. Ejemplo 1
Se disolvieron ochenta gramos de clorhidrato de tamsulosina y 80 g de hidroxipropil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 304 g de agua purificada y 2.736 g de metanol. Se introdujeron cuatro mil gramos de Celphere 102 (nombre comercial, Asahi Kasei, diámetro de partícula medio de aproximadamente 127 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 μm) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 100 g/min, presión del aire de pulverización 4 kg/cm2, temperatura del producto 40ºC, temperatura de entrada 80ºC) para obtener partículas de clorhidrato de tamsulosina. Por separado, se disolvieron 533 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 187 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 698 g de agua purificada y
22.582 g de metanol. Se introdujeron cuatro mil gramos de partículas de clorhidrato de tamsulosina a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 40 g/min, presión del aire de pulverización de 4 kg/cm2, temperatura del producto de 50ºC, temperatura de entrada de 60ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida. Se introdujeron cuatro mil gramos de estas partículas finas, de liberación sostenida, a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con una mezcla de 2.000 g de Aquacoat (nombre comercial, Asahi Kasei), 4.000 g de Eudragit L30D55 (nombre comercial, Röhm), 667 g de Eudragit NE30D (nombre comercial, Röhm) y 6.667 g de agua purificada (volumen del líquido de pulverización de 40 g/min, presión del aire de pulverización de 4 kg/cm2, temperatura del producto de 40ºC, temperatura de entrada de 60ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida, entéricas.
Después, se granularon 368 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, entéricas, 2.560 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 640 g de lactosa (Domomilk) (volumen del líquido de pulverización 200 g/min, presión del aire de pulverización de 1,5 kg/cm2, temperatura del producto de 29ºC, temperatura de entrada de 80ºC, ciclo de pulverización de 10 segundos de pulverización a 30 segundos de secado) con una solución acuosa al 40% p/p que contiene 400 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) para obtener la composición de la presente invención.
Después de la mezcla adicional de 32 g de estearato de calcio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 200 mg que contenían 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 100 kg/perforación y una dureza inicial de 1,0 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 18 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 5,9 kp (n = 5), friabilidad del 0,8% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 20 segundos (n = 3). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV = 2,1%, demostrando que hay buena uniformidad del contenido. Ejemplo Comparativo 1
Primero, se granularon 319,3 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd) y 79,7 g de lactosa (Domomilk) (volumen del líquido de pulverización 10 g/min, presión del aire de pulverización 1,5 kg/cm2, temperatura del producto 30ºC, temperatura de entrada 60ºC, ciclo de pulverización: pulverización continua) con una solución acuosa al 20% p/p que contiene 50 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt). Después de la mezcla de 45,2 g de las partículas finas, de liberación sostenida, entéricas en el Ejemplo 1 y 5 g de estearato de calcio con el producto que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 200 mg que contienen 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 93 kg/perforación y una dureza inicial de 1,0 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 18 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron tenían una dureza de 4,1 kp (n = 5) y un tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 15 segundos (n = 3). Además, los resultados de la evaluación de la uniformidad del contenido fueron %CV = 5,6%, teniendo los comprimidos una uniformidad del contenido inferior. Ejemplo Comparativo 2
En primer lugar, se granularon 45,2 g de partículas finas, de liberación sostenida, preparadas en el Ejemplo 1, 319,3 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 79,7 g de lactosa (Domomilk) (volumen del líquido de pulverización 10 g/min, presión del aire de pulverización 1,5 kg/cm, temperatura del producto 30ºC, temperatura de entrada 60ºC, ciclo de pulverización: pulverización continua) con una solución acuosa al 20% p/p que contiene 50 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt). Después de la mezcla de 5 g de estearato de calcio con el producto que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 200 mg que contienen 0,2 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 96 kg/perforación y una dureza inicial de 1,0 kp usando una máquina de formación de comprimidos. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 18 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron tenían una dureza de 3,7 kp (n = 5) y un tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 15 segundos (n = 3). Además, los resultados de la evaluación de la uniformidad del contenido fueron %CV = 4,0%, teniendo los comprimidos una uniformidad del contenido inferior.
5 Experimento 1 (Cantidad cuantitativa por distribución del diámetro de partícula)
Se muestran juntas la distribución del diámetro de partícula de las partículas finas, de liberación sostenida, obtenidas en el Ejemplo 1 y la distribución del diámetro de partícula, así como la distribución cuantitativa por diámetro de partícula de la composición preparada en los Ejemplos 1 y 2 (Tabla
10 1), así como el producto preparado en los Ejemplos Comparativos 1 y 2 (Tabla 2). Tabla 1. Distribución del diámetro de partícula de partículas finas, de liberación sostenida, y distribución del diámetro de partícula y distribución cuantitativa por diámetro de partícula de las composiciones de los Ejemplos 1 y 2
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- del diámetro
- del diámetro
- cuantitativa del diámetro cuantitativa
- de partícula
- de partícula
- por diámetro de partícula por diámetro
- de partículas
- de la de partícula de la de partícula
- finas, de
- composición de la composición de la
- liberación
- del Ejemplo 1 composición del Ejemplo 2 composición
- sostenida
- del Ejemplo 1 del Ejemplo 2
- Diámetro de partícula medio (μm)
- 165 393 - 204 -
- Malla 30 de
- 0,85 mm en (%) Malla 42 de
- 0 26,9 19,0 1,5 1,1
- 0,60 mm en (%) Malla 60 de
- 0 29,7 22,4 5,1 6,2
- 0,42 mm en (%)
- 0 23,8 23,5 23,1 27,2
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- del diámetro
- del diámetro
- cuantitativa del diámetro cuantitativa
- de partícula
- de partícula
- por diámetro de partícula por diámetro
- de partículas
- de la de partícula de la de partícula
- finas, de
- composición de la composición de la
- liberación
- del Ejemplo 1 composición del Ejemplo 2 composición
- sostenida
- del Ejemplo 1 del Ejemplo 2
- Malla 80 de
- 0,32 mm en (%) Malla 100 de
- 14,4 9,8 18,2 31,5 43,4
- 0,25 mm en (%) Malla 150 de
- 70,6 2,8 14,3 15,2 17,6
- 0,17 mm en (%) Malla 200 de
- 15,0 3,1 2,5 16,1 4,3
- 0,13 mm en (%) Malla 200 de
- 0 1,5 0 5,1 0
- 0,13 mm pasa (%)
- 0 2,5 0 2,5 0
- Proporción de producto no granulado (%)
- - - 4,3 - 11,2
Tabla 2. Distribución del diámetro de partícula de partículas finas, de liberación sostenida, y distribución del diámetro de partícula así como distribución cuantitativa por diámetro de partícula de productos en los Ejemplos Comparativos 1 y 2
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- del diámetro
- del diámetro
- cuantitativa del diámetro cuantitativa
- de partícula
- de partícula
- por diámetro de partícula por diámetro
- de partículas
- del producto de partícula del producto de partícula
- finas, de
- del Ejemplo del producto del Ejemplo del producto
- liberación
- Comparativo del Ejemplo Comparativo del Ejemplo
- sostenida
- 1 Comparativo 1 2 Comparativo 2
- Diámetro de partícula medio (μm)
- 165 179 - 196 -
- Malla 30 de
- 0,85 mm en (%) Malla 42 de
- 0 4,7 0 3,1 2,1
- 0,60 mm en (%) Malla 60 de
- 0 8,0 0 11,3 10,3
- 0,42 mm en (%) Malla 80 de
- 0 13,8 0 17,8 19,3
- 0,32 mm en (%) Malla 100 de
- 14,4 23,6 14,2 23,4 42,2
- 0,25 mm en (%) Malla 150 de
- 70,6 18,9 70,9 12,8 21,2
- 0,17 mm en (%)
- 15,0 17,8 14,4 13,8 4,9
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- Distribución
- del diámetro
- del diámetro
- cuantitativa del diámetro cuantitativa
- de partícula
- de partícula
- por diámetro de partícula por diámetro
- de partículas
- del producto de partícula del producto de partícula
- finas, de
- del Ejemplo del producto del Ejemplo del producto
- liberación
- Comparativo del Ejemplo Comparativo del Ejemplo
- sostenida
- 1 Comparativo 1 2 Comparativo 2
- Malla 200 de
- 0,13 mm en (%) Malla 200 de
- 0 8,4 0 8,8 0
- 0,13 mm Pasa (%)
- 0 4,9 0 9,0 0
- Proporción de producto no granulado (%)
- - - 99,2 - 16,0
La mayor parte de las partículas finas, de liberación sostenida, están dentro de 0,32 a 0,25 mm (malla 80 a 100) y los resultados de proporción cuantitativa por distribución del diámetro de partícula en los Ejemplos 1 y 2
5 confirman que la mayor parte de las partículas finas, de liberación sostenida, se recubren con carga mediante granulación y la distribución de la composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, cambia en la dirección de un diámetro de partícula grande. Por otro lado, con respecto a la distribución del producto en el Ejemplo Comparativo 2, se confirma que el diámetro de
10 partícula aparente es grande, pero la proporción cuantitativa por diámetro de partícula no coincide necesariamente con la distribución del producto. En particular, la proporción cuantitativa para 0,32 a 0,25 mm (malla 80 a 100), dentro de la que se encuentran las partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas, es del 20% o mayor y se observó que hay muchas partículas de
15 liberación sostenida que no están granuladas. Por separado, muchas partículas finas, de liberación sostenida, que no se granularon se observaron en la parte de malla 80-150 del producto del
Ejemplo Comparativo 2 como resultado de la observación microscópica de la composición y el producto. Por otro lado, casi no se observaron partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas con la composición del Ejemplo 1. Por lo tanto, con el soporte hallado se obtuvieron los datos mencionados anteriormente incluso mediante observación microscópica. Como consecuencia, estos resultados confirman que las partículas finas, de liberación sostenida, se granularon cuidadosamente mediante cargas en las composiciones de los Ejemplos 1 y 2. Además, el coeficiente de variación cuando la proporción de producto no granulado fue del 4,3% (Ejemplo 1) y del 11,2% (Ejemplo 2) fue de 2,2 (%CV) y 2,1 (%CV), respectivamente, mientras que el coeficiente de variación cuando la proporción de producto no granulado fue del 99,2% (Ejemplo Comparativo 1) y del 16,0% (Ejemplo Comparativo 2) fue de 5,6 (%CV) y 4,0 (%CV), respectivamente. Por lo tanto, si la proporción de producto no granulado es del 16% o mayor, los resultados indican que el coeficiente de variación (%CV), que es un indicador de la uniformidad del contenido, es grande y excede el valor admisible del 3,5%. Experimento 2 (experimento de disolución)
Los experimentos de disolución se realizaron sobre los comprimidos obtenidos en el Ejemplo 1 y Ejemplos Comparativos 1 y 2 y los resultados se compararon sólo con la velocidad de disolución de partículas finas, de liberación sostenida. Las condiciones experimentales fueron 100 rpm mediante el método de disolución por paletas y se usaron 500 ml de cada uno del 1er fluido (pH 1,2) y el 2º fluido (pH 6,8) del Método de Ensayo de Disgregación de la Farmacopea Japonesa como los fluidos experimentales.
Como resultado del experimento, en el Ejemplo no hubo casi diferencia (diferencia en los valores después de dos horas del 0,7%) entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y los comprimidos hasta dos horas después de comenzar el experimento de disolución con el fluido de ensayo que tiene un pH de 1,2 e incluso con el fluido de ensayo que tiene un pH de 6,8, la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido fue siempre menor del 15% en 2,9%, 5,8% y 5,1% en cada tiempo de disolución en el que la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, fue del 30%, 50% y 80%, respectivamente, confirmando que no se promueve la disolución cuando se preparan los comprimidos (Figuras 1 y 2). Por otro lado, la aceleración de la velocidad de disolución cuando se prepararon los comprimidos se vio cuando se compararon con las partículas finas, de liberación sostenida, en los Ejemplos Comparativos (Figura 3, diferencia entre valores después de dos horas del 15,9% y 12,8%). Se concluyó que esto fue debido a que, en contraste al hecho de que las partículas finas, de liberación sostenida, no se confirmaron en la superficie del comprimido en el Ejemplo 1, se observaron partículas finas, de liberación sostenida, en la superficie del comprimido en los Ejemplos Comparativos 1 y 2 y por tanto, las partículas finas, de liberación sostenida, se han destruido como resultado del contacto entre la superficie perforada y las partículas finas, de liberación sostenida.
Como consecuencia, se confirmó que por medio de la presente invención, las partículas finas, de liberación sostenida, se granulan cuidadosamente mediante carga y puede evitarse la promoción de la disolución en el momento en que se preparan los comprimidos. Ejemplo 2
En primer lugar, se pulverizaron 2.609 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 653 g de lactosa (Domomilk) con un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron). Se granularon este producto pulverizado y 307 g de partículas finas, de liberación sostenida, entéricas preparadas en el Ejemplo 1 (volumen del líquido de pulverización 100 g/min, presión del aire de pulverización 1,5 kg/cm2, temperatura del producto 28ºC, temperatura de entrada 80ºC, ciclos de pulverización de 20 segundos pulverización-30 segundos secado) con una solución acuosa al 20% p/p que contiene 400 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) para obtener la composición de la presente invención. Después de la mezcla de 32 g de estearato de calcio con esta composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 120 mg que contienen 0,1 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 100 kg/perforación y una dureza inicial de 1,0 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se almacenaron durante 18 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/70% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron tenían una dureza de 5,2 kp (n = 5), friabilidad del 0,6% (100 vueltas) y un tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 20 segundos (n = 3). Además, los resultados de la evaluación de la uniformidad del contenido fueron %CV = 2,2%, confirmando que los comprimidos tienen buena uniformidad de contenido. Además, como resultado de la realización de ensayos de disolución sobre las partículas finas, de liberación sostenida, y los comprimidos que se obtuvieron, se confirmó que la diferencia en la velocidad de disolución entre las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido fue del 4,7% hasta dos horas después de comenzar el ensayo de disolución con el fluido de ensayo que tiene un pH de 1,2 e incluso con el fluido de ensayo que tiene un pH de 6,8, la diferencia en la velocidad de disolución entre las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido fue siempre menor del 15% en 2,3%, 2,4% y 1,4% en cada tiempo de disolución en el que la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, fue del 30%, 50% y 80%, respectivamente, indicando que la disolución no se promueve en el momento de la formación de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon por separado con la misma composición y mediante el mismo método de preparación como se ha descrito anteriormente. Los comprimidos que se obtuvieron tenían una dureza de 5,6 kp (n = 5), friabilidad del 0,6% (100 vueltas) y tiempo de disolución en la cavidad bucal de 25 segundos (n = 3). Además, los resultados de la evaluación de la uniformidad del contenido mostraron un %CV = 2,5%. Al igual que con los hallazgos mencionados anteriormente, los resultados de los ensayos de disolución no pusieron de manifiesto la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y la del comprimido. Por lo tanto, por medio de la presente invención, se prepara una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, y por tanto, se garantiza la uniformidad de contenido como resultado de la prevención de la segregación entre las partículas finas, de liberación sostenida, y la carga. Además, se confirmó que se obtuvo reproducibilidad. Ejemplo 3
Se disolvieron trescientos gramos de acetaminofeno (Yoshitomi Fine Chemicals Co., Ltd.) y 60 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 720 g de metanol y 720 g de diclorometano. Se introdujeron trescientos gramos de Celphere 102 (nombre comercial, Asahi Kasei, diámetro de partícula medio de aproximadamente 127 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 μm) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con la solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 14 g/min, presión del aire de pulverización 3 kg/cm2, temperatura del producto 32ºC, temperatura de entrada 45ºC) para obtener partículas de acetaminofeno. De forma separada, se disolvieron 48 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 12 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 57 g de agua purificada y 1.083 g de metanol. Se introdujeron trescientos gramos de partículas de acetaminofeno a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 8 g/min, presión del aire de pulverización de 3 kg/cm2, temperatura del producto de 38ºC, temperatura de entrada de 67ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida. Se granularon sesenta y seis gramos de estas partículas finas, de liberación sostenida, y 314,25 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd) que se han pulverizado mediante un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 1,1 kg/cm2, temperatura del producto de 30ºC, temperatura de entrada de 38ºC, ciclo de pulverización de 30 segundos pulverización-30 segundos secado) con una solución acuosa al 30% p/p que contenía 67,5 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas fue del 0,0%. Después de la mezcla adicional de 2,25 g de estearato de magnesio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 450 mg que contenían 25 mg de acetaminofeno por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 25 kg/perforación y una dureza inicial de 2,0 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 24 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 3,5 kp (n = 5) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 12 segundos (n = 1).
Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV= 1,2%, confirmando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se comparó 2,8 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 9 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, fue del 4,9% en 2,8 horas, 4,6% en 5 horas y 2,5% en 9 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 4
Se disolvieron seiscientos gramos de acetaminofeno (Yoshitomi Fine Chemical Co., Ltd.) y 120 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 1.440 g de metanol y 1.440 g de diclorometano. Se introdujeron trescientos gramos de sal de mesa (Shin Nihon Salt Co., Ltd., clasificación EF-70, diámetro de partícula medio de aproximadamente 67 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 75 μm o más pequeño) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 10 g/min, presión del aire de pulverización 3 kg/cm2, temperatura del producto 33ºC, temperatura de entrada 55ºC) para obtener partículas de acetaminofeno.
Por separado, se disolvieron 72 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 8 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 76 g de agua purificada y 1.444 g de metanol. Se introdujeron cuatrocientos gramos de partículas de acetaminofeno a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 10 g/min, presión del aire de pulverización de 3 kg/cm2, temperatura del producto de 39ºC, temperatura de entrada de 70ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida.
Después, se granularon 76,5 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, y 393,4 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd) que se han pulverizado mediante un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 1,0 kg/cm2, temperatura del producto de 29ºC, temperatura de entrada de 35ºC, ciclo de pulverización de 20 segundos pulverización-40 segundos secado) con una solución acuosa al 20% p/p que contenía 52,5 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas, de liberación sostenida, fue del 10,8%.
Después de la mezcla adicional de 2,6 g de estearato de magnesio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 350 mg que contenían 25 mg de acetaminofeno por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 50 kg/perforación y una dureza inicial de 1,9 kp usando máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 24 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 4,8 kp (n = 5), friabilidad del 1,23% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 13 segundos (n =1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV = 2,4%, confirmando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se compararon 2,8 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 9,5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, que era del 5,5% en 2,8 horas, 3,5% en 5 horas y 3,1% en 9,5 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 5
En primer lugar, se disolvieron 1.200 g de acetaminofeno y 120 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 2.640 g de metanol y 2.640 g de diclorometano. Se introdujeron trescientos gramos de sal de mesa (Shin Nihon Salt Co., Ltd., clasificación EF-70, diámetro de partícula medio de aproximadamente 67 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 75 μm o más pequeño) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 16 g/min, presión del aire de pulverización 3 kg/cm2, temperatura del producto 30ºC, temperatura de entrada 75ºC) para obtener partículas de acetaminofeno.
Por separado, se disolvieron 45,9 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 5,1 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 48,5 g de agua purificada y 920,5 g de metanol. Se introdujeron trescientos cuarenta gramos de partículas de acetaminofeno a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 8 g/min, presión del aire de pulverización de 2,5 kg/cm2, temperatura del producto de 39ºC, temperatura de entrada de 75ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida. Después, se granularon 116,4 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, y 542,7 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd) que se han pulverizado mediante un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 1,1 kg/cm2, temperatura del producto de 28ºC, temperatura de entrada de 35ºC, ciclo de pulverización de 20 segundos pulverización-40 segundos secado) con una solución acuosa al 30% p/p que contenía 117 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas, de liberación sostenida, fue del 1,6%.
Después de la mezcla adicional de 3,9 g de estearato de magnesio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 520 mg que contenían 50 mg de acetaminofeno por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 200 kg/perforación y una dureza inicial de 1,9 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 24 horas mientras se calentaron y se humidificaron a 25ºC/ 75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 6,4 kp (n = 5), friabilidad del 1,13% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 21 segundos (n = 1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV = 3,3%, confirmando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se compararon 2,5 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 9,5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, que era del 8,8% en 2,5 horas, 6,3% en 5 horas y 3,3% en 9,5 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 6
Se disolvieron cuarenta gramos de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) en una mezcla de 380 g de metanol y 380 g de diclorometano. Se introdujeron cuatrocientos gramos de sal de mesa (Shin Nihon Salt Co.,Ltd., clasificación EF-70, diámetro de partícula medio de aproximadamente 67 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 75 μm o más pequeño) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 6 g/min, presión del aire de pulverización 2 kg/cm, temperatura del producto 28ºC, temperatura de entrada 60ºC) para obtener partículas de núcleo. Después, se disolvieron 1.200 g de acetaminofeno (Yoshitomi Fine Chemicals Co., Ltd.) y 1.200 g hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Kagaku Co., Ltd.) en una mezcla de 2.640 g de metanol y 2.640 g de diclorometano. Se introdujeron trescientos gramos de las partículas de núcleo mencionadas anteriormente a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización 3 kg/cm2, temperatura del producto 30ºC, temperatura de entrada 70ºC) para obtener partículas de acetaminofeno.
Por separado, se disolvieron 47,2 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 5,3 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 49,9 g de agua purificada y 947,6 g de metanol. Se introdujeron trescientos cincuenta gramos de partículas de acetaminofeno a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 8 g/min, presión del aire de pulverización de 2,5 kg/cm2, temperatura del producto de 37ºC, temperatura de entrada de 75ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida. Después, se granularon 116,4 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, y 542,7 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd) que se han pulverizado mediante un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron Co., Ltd.) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 1,1 kg/cm2, temperatura del producto de 30ºC, temperatura de entrada de 40ºC, ciclo de pulverización de 20 segundos pulverización-40 segundos secado) con una solución acuosa al 30% p/p que contenía 117 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas fue del 3,9%.
Después de la mezcla adicional de 3,9 g de estearato de magnesio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 520 mg que contenían 50 mg de acetaminofeno por comprimido con una presión de formación de comprimidos de 140 kg/perforación y una dureza inicial de 2,6 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 24 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 5,9 kp (n = 5), friabilidad del 1,64% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 26 segundos (n = 1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV = 2,0%, confirmando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se comparó 2,3 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 5,5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 13,5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, que era del 0,6% en 2,3 horas, 1,2% en 5,5 horas y 3,2% en 13,5 horas, confirmando que la promoción de la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 7
Se disolvieron ochenta gramos de clorhidrato de tamsulosina y 80 g de hidroxipropil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 304 g de agua purificada y 2.736 g de metanol. Se introdujeron cuatro mil gramos de Celphere 102 (nombre comercial, Asahi Kasei, diámetro de partícula medio de aproximadamente 127 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 μm) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 100 g/min, presión del aire de pulverización 4 kg/cm2, temperatura del producto 40ºC, temperatura de entrada 80ºC) para obtener partículas de clorhidrato de tamsulosina.
Por separado, se disolvieron 43,7 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 12,3 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 43,9 g de agua purificada y 833,4 g de metanol. Se introdujeron cuatrocientos gramos de partículas de clorhidrato de tamsulosina a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 6 g/min, presión del aire de pulverización de 4 kg/cm2, temperatura del producto de 40ºC, temperatura de entrada de 63ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida.
Después, se introdujeron 300 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, a una granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con una mezcla de 90 g de Aquacoat (nombre comercial, Asahi Kasei), 180 g de Eudragit L30D55 (nombre comercial, Röhm), 30 g de Eudragit NE30D (nombre comercial, Röhm) y 300 g de agua purificada (volumen del líquido de pulverización de 6 g/min, presión del aire de pulverización de 3 kg/cm, temperatura del producto de 40ºC, temperatura de entrada de 75,5ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida, entéricas. Después, se granularon 92,5 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, entéricas, 568,2 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 142,1 g de lactosa (Domomilk) que se han pulverizado con un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Co., Ltd.) y 72 g de eritritol (Nikken Chemicals Co., Ltd.) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 0,5 kg/cm2, temperatura del producto de 40ºC, temperatura de entrada de 70ºC, ciclo de pulverización de 15 segundos pulverización-30 segundos secado) con una solución acuosa al 5% p/p que contenía 18 g de copolividona (BASF Co., nombre comercial Kollidon VA64) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas no granuladas era del 3,0%.
Después de la mezcla adicional de 7,2 g de estearato de calcio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 300 mg que contenían 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una dureza inicial de 0,6 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se calentaron durante 13 minutos a 120ºC usando un horno programado (modelo Nº MOV-112P, Sanyo Corporation) y después se enfriaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 6,8 kp (n = 5), friabilidad del 0,28% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 27 segundos (n = 1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV =1,6%, demostrando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se comparó 1 hora después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 2 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 6 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, fue de 1,1% en 1 hora, 2,8% en 2 horas y 9,4% en 6 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 8
En primer lugar, se disolvieron 1.200 g de clorhidrato de nicardipina y
1.200 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 4.800 g de metanol y 4.800 g de diclorometano. Se introdujeron trescientos gramos de dióxido de silicio (Gel de Sílice, Sigma, diámetro de partícula medio de aproximadamente 48 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 75 μm o más pequeño) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 18 g/min, presión del aire de pulverización 3 kg/cm2, temperatura del producto 30ºC, temperatura de entrada 70ºC) para obtener partículas de clorhidrato de nicardipina.
Por separado, se disolvieron 54 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co.) y 6 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 57 g de agua purificada y 1.083 g de metanol. Se introdujeron trescientos gramos de partículas de clorhidrato de nicardipina a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrió con esta solución mediante pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización de 8 g/min, presión del aire de pulverización de 2,5 kg/cm, temperatura del producto de 39ºC, temperatura de entrada de 70ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida.
Se granularon sesenta gramos de estas partículas finas, de liberación sostenida, 254,4 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 63,6 g de lactosa (Domomilk) que se han pulverizado con un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Micron) y 12 g de eritritol (Nikken Chemicals Co., Ltd.) (volumen del líquido de pulverización 15 g/min, presión del aire de pulverización de 0,5 kg/cm2, temperatura del producto de 39ºC, temperatura de entrada de 50ºC, ciclo de pulverización de 5 segundos pulverización-15 segundos secado) con una solución acuosa al 5% p/p que contenía 8 g de copolividona (BASF Co., nombre comercial Kollidon VA64) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, uni-glatt) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas no granuladas era del 7,9%.
Después de la mezcla adicional de 2 g de estearato de magnesio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 400 mg que contenían 20 mg de clorhidrato de nicardipina por comprimido con una dureza inicial de 0,6 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se calentaron durante 10 minutos a 130ºC usando un horno programado (modelo Nº MOV-112P, Sanyo Corporation). Después, se enfriaron a temperatura ambiente durante treinta minutos. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 3,7 kp (n = 5), friabilidad del 0,1% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 20 segundos (n = 1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV = 1,1%, demostrando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se comparó 0,5 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 2 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 5,5 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, fue del 10,3% en 0,5 horas, 12,8% en 2 horas y 6,6% en 5,5 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Ejemplo 9
Se disolvieron ochenta gramos de clorhidrato de tamsulosina y 80 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 304 g de agua purificada y 2.736 g de metanol. Se introdujeron cuatro mil gramos de Celphere 102 (nombre comercial, Asahi Kasei, diámetro de partícula medio de aproximadamente 127 μm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 μm) a un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con esta solución mediante el método de pulverización lateral (volumen del líquido de pulverización 100 g/min, presión del aire de pulverización 4 kg/cm2, temperatura del producto 40ºC, temperatura de entrada 80ºC) para obtener partículas de clorhidrato de tamsulosina.
Por separado, se disolvieron 561,6 g de etil celulosa (Nissin Chemistry Co., Ltd.) y 158,4 g de hidroxipropilmetil celulosa (TC5E, nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 564 g de agua purificada y
Después, se introdujeron 4.000 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, a una granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) y se recubrió con una mezcla de 800 g de Aquacoat (nombre comercial, Asahi Kasei), 1.600 g de Eudragit L30D55 (nombre comercial, Röhm), 266,7 g de Eudragit NE30D (nombre comercial, Röhm) y 5.333 g de agua purificada (volumen del líquido de pulverización de 60 g/min, presión del aire de pulverización de 4,5 kg/cm2, temperatura del producto de 50ºC, temperatura de entrada de 84ºC) para obtener partículas finas, de liberación sostenida, entéricas.
Después, se granularon 392,7 g de estas partículas finas, de liberación sostenida, entéricas y 2.540,2 [g] de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 635,1 g de lactosa (Domomilk) que se han pulverizado con un dispositivo de pulverización de molino de púas (Hosokawa Co., Ltd.) (volumen del líquido de pulverización 100 g/min, presión del aire de pulverización de 1,5 kg/cm2, temperatura del producto de 33ºC, temperatura de entrada de 48ºC, ciclo de pulverización de 20 segundos pulverización-30 segundos secado) con una solución acuosa al 20% p/p que contenía 400 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., nombre comercial: Sunmalt S) en un granulador de lecho fluidizado (Freund Industries, FLO-5) para obtener la composición de la presente invención. La proporción de partículas finas no granuladas era del 1,1%.
Después de la mezcla adicional de 32 g de estearato de calcio con la composición que se obtuvo, se prepararon comprimidos de 300 mg que contenían 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina por comprimido con una dureza inicial de 2,1 kp usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria. Después, estos comprimidos se mantuvieron durante 24 horas mientras se calentaron y humidificaron a 25ºC/75% de HR usando una cámara termostática a humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Después, se secaron durante 3 horas a 30ºC y 40% de HR. Los comprimidos que se obtuvieron mostraron una dureza de 4,1 kp (n = 5), friabilidad del 1,67% (100 vueltas) y tiempo de disgregación en la cavidad bucal de 20 segundos (n = 1). Además, como resultado de la evaluación de la uniformidad del contenido, %CV =1,6%, demostrando que hay buena uniformidad de contenido. Adicionalmente, cuando la disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y el comprimido se comparó 2 horas después de comenzar los ensayos de disolución (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 30% de partículas finas, de liberación sostenida), 4 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 50% de partículas finas, de liberación sostenida) y 8 horas después (momento en el cual hay una disolución de aproximadamente el 80% de partículas finas, de liberación sostenida) y se calculó la diferencia, fue del 7,5% en 2 horas, 6,4% en 4 horas y 1,5% en 8 horas, confirmando que la promoción de la disolución de partículas finas, de liberación sostenida, se evitó en todo momento. Aplicabilidad Industrial
La presente invención se refiere a una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para proporcionar lo que a simple vista son funciones contradictorias en tanto que los comprimidos tienen capacidad de liberación sostenida aun cuando se disgregan y disuelven rápidamente en la cavidad bucal. Además, la presente invención se caracteriza por que hace posible inhibir la promoción de la disolución del fármaco después de la preparación de comprimidos, que es el resultado de la destrucción de las partículas finas, de liberación sostenida, a una presión de formación de comprimidos, cuando se preparan los comprimidos y realizar la disolución controlada, que es el objetivo del diseño de la preparación de partículas finas, de liberación sostenida, con buena reproducibilidad, incluso después de que se hayan preparado los comprimidos. Por lo tanto, el diseño de la preparación farmacéutica de las partículas finas, de liberación sostenida, se simplifica y existe adicionalmente la característica de hacerlo posible para garantizar la buena uniformidad del contenido de fármaco. Adicionalmente, es posible presentar una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, que tendrán un profundo efecto en el desarrollo de una mezcla de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal durante la etapa de la preparación de los comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal que comprenden partículas finas, de liberación sostenida, en un producto, particularmente durante la etapa de fabricación industrial, y adicionalmente, la etapa de aseguramiento de la calidad.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Una composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, estando la composición caracterizada por que comprende un producto de granulación de partículas finas, de liberación sostenida, que se obtiene pulverizando intermitentemente una solución de acuerdo con una granulación en lecho fluidizado, en la queun aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en maltosa, glucosa, xilitol, eritritol, trehalosa, sorbitol, maltitol, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, copolividona y alcohol polivinílico,se ha disuelto y/o suspendido en un disolvente farmacéuticamente aceptable, sobre partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco y que tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 350 μm con una o dos o más cargas seleccionadas entre el grupo que consiste en azúcares y alcoholes de azúcar y por que la proporción de partículas finas, de liberación sostenida, no granuladas en toda la composición es del 0 al 15%.
-
- 2.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el aglutinante para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal es uno o dos o más seleccionados entre maltosa, trehalosa, sorbitol y maltitol.
-
- 3.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, que contienen un fármaco tienen un diámetro de partícula medio entre 50 y 350 μm.
-
- 4.
- La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en xilitol, eritritol, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, sorbitol, maltitol y maltosa.
-
- 5.
- La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proporción de mezcla de partículas finas, de liberación sostenida, una carga y un aglutinante para comprimidos de disgregación rápida
en la cavidad bucal es del 1 al 50% en peso, del 20 al 98% en peso y del 1 al 30% en peso, respectivamente. -
- 6.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, consisten en al menos partículas de celulosa cristalina, fármaco y sustancia polimérica.
-
- 7.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sustancia polimérica es una o dos o más sustancia o sustancias seleccionadas entre polímeros insolubles en agua, polímeros gastrosolubles, polímeros enterosolubles, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcohol cetílico y alcohol estearílico.
-
- 8.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el fármaco es clorhidrato de tamsulosina.
-
- 9.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que las partículas finas, de liberación sostenida, son partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles.
-
- 10.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la sustancia polimérica es hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo o dispersión de copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo.
-
- 11.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la pulverización intermitente se realiza mediante ciclos de pulverización y secado.
-
- 12.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene los siguientes valores característicos cuando se realizan ensayos de disolución de comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal, que contienen la composición y partículas finas, de liberación sostenida, contenidas en la composición y se compara la disolución del fármaco de la misma:
1) la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, y la velocidad de disolución de los comprimidos de disgregación en la cavidad bucal es del 0 al 15% en cada tiempo de disolución en el que la disolución del fármaco de partículas finas, de liberación sostenida, es del 30%, 50% y 80%; y5 2) la diferencia entre la velocidad de disolución de las partículas finas, de liberación sostenida, enterosolubles y la velocidad de disolución de los comprimidos de disgregación en la cavidad bucal, dos horas después de comenzar el ensayo de disolución, es del 0 al 10%.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30830301P | 2001-07-27 | 2001-07-27 | |
US308303P | 2001-07-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2351249T3 true ES2351249T3 (es) | 2011-02-02 |
Family
ID=23193419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02751684T Expired - Lifetime ES2351249T3 (es) | 2001-07-27 | 2002-07-25 | Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7255876B2 (es) |
EP (1) | EP1413294B1 (es) |
JP (3) | JP4019374B2 (es) |
KR (1) | KR100530546B1 (es) |
CN (1) | CN1473035B (es) |
AT (1) | ATE482692T1 (es) |
AU (1) | AU2002355222B2 (es) |
BR (1) | BR0205509A (es) |
CA (1) | CA2419089A1 (es) |
CZ (1) | CZ14921U1 (es) |
DE (2) | DE60237826D1 (es) |
ES (1) | ES2351249T3 (es) |
HU (1) | HUP0302351A3 (es) |
MX (1) | MXPA03000985A (es) |
PL (1) | PL361452A1 (es) |
RU (1) | RU2245136C2 (es) |
WO (1) | WO2003009831A1 (es) |
ZA (1) | ZA200300647B (es) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1323400A (en) * | 1998-10-27 | 2000-05-15 | Fuisz Technologies Ltd. | Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters |
US7815937B2 (en) * | 1998-10-27 | 2010-10-19 | Biovail Laboratories International Srl | Quick dissolve compositions and tablets based thereon |
ATE482692T1 (de) * | 2001-07-27 | 2010-10-15 | Astellas Pharma Inc | Zusammensetzung enthaltend feine körner mit verzögerter freisetzung für in der mundhöhle schnell zerfallende tabletten |
RU2311903C2 (ru) * | 2001-11-07 | 2007-12-10 | Синтон Б.В. | Таблетки тамзулосина |
JP4173670B2 (ja) * | 2002-03-08 | 2008-10-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | 口腔内崩壊製剤 |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
JP4523265B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-08-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤 |
JPWO2004066991A1 (ja) * | 2003-01-27 | 2006-05-18 | アステラス製薬株式会社 | タムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法 |
ZA200409537B (en) | 2003-01-31 | 2006-10-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Stable solid medicinal composition for oral administration |
SI1473029T1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-10-31 | Ferring B.V. | Solid dosage form comprising desmopressin |
ES2272914T3 (es) * | 2003-05-20 | 2007-05-01 | Ethypharm | Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. |
US7314638B2 (en) * | 2003-08-12 | 2008-01-01 | Kyungdong Pharm. Co., Ltd. | Preparing method for controlled released type tablet tamsulosin HCL and the tablet thereof |
US20070122480A1 (en) * | 2003-09-29 | 2007-05-31 | Cj Corporation | Sustained release formulations |
CN100438914C (zh) * | 2003-10-15 | 2008-12-03 | 富士化学工业株式会社 | 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物 |
JP4726628B2 (ja) | 2003-10-15 | 2011-07-20 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤 |
DE10350322A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-06-09 | Coty B.V. | Klimabeständiger kosmetischer Komplex |
EP1679066A4 (en) * | 2003-10-27 | 2011-06-22 | Astellas Pharma Inc | MEDICINAL COATING MICROPARTICLES FOR A MOUTH-DISABLE TABLET |
US8128958B2 (en) | 2003-11-10 | 2012-03-06 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
US8197846B2 (en) * | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
AU2003286415A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-24 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation |
SI21637A (sl) * | 2003-12-23 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem |
KR100582350B1 (ko) * | 2004-02-17 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제 |
CA2569968C (en) * | 2004-06-10 | 2014-08-19 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release matrix pharmaceutical dosage formulation |
DE102004028940A1 (de) * | 2004-06-15 | 2006-01-12 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die Risperidon enthält |
DK1618873T3 (da) * | 2004-07-14 | 2007-10-08 | Siegfried Generics Int Ag | Granulat til kontrolleret frigivelse af tamsulosin, indeholdende alginat |
PL204079B1 (pl) * | 2004-08-12 | 2009-12-31 | Inst Farmaceutyczny | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
EP1852100B1 (en) | 2005-02-25 | 2018-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing coated granules of a benzimidazole compound |
DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
WO2006115285A1 (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬組成物 |
WO2006118265A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 抗痴呆薬を含有する組成物 |
US20070048369A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
CA2620738C (en) * | 2005-08-31 | 2010-10-12 | Ezaki Glico Co., Ltd. | Tablet for removing tongue coating |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
CA2662938A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Astellas Pharma Inc. | Light-stable solid pharmaceutical composition of ramosetron |
CA2702904A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Matrix-type pharmaceutical solid preparation |
MX2010008940A (es) * | 2008-02-13 | 2010-10-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Sistemas de administracion de drogas que contienen estradiol. |
US20110052699A1 (en) * | 2008-02-13 | 2011-03-03 | Adrian Funke | Drug delivery system with stabilising effect |
JP5572321B2 (ja) * | 2008-03-07 | 2014-08-13 | 沢井製薬株式会社 | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 |
ES2332168B1 (es) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. |
EP2308483A4 (en) * | 2008-07-01 | 2014-09-10 | Sawai Seiyaku Kk | PROCESS FOR PRODUCING SPHERICAL MICROPARTICLES COMPRISING TAMSULOSINE CHLORHYDRATE |
CN101639340B (zh) * | 2008-08-01 | 2011-01-12 | 广东省计量科学研究院 | 读数显微镜检定装置 |
CA2738078C (en) * | 2008-09-24 | 2015-12-29 | Evonik Roehm Gmbh | Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol |
EP2177215A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
US9284307B2 (en) | 2009-08-05 | 2016-03-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
CA2771358A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Sascha General | Drug delivery systems (wafer) for pediatric use |
TWI491395B (zh) | 2009-09-30 | 2015-07-11 | Ct Lab Inc | 一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方 |
WO2011056764A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Ambit Biosciences Corp. | Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles |
CA2784748A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
CN102869349A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司 | 耐酒精的肠溶药物组合物 |
WO2011112689A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ambit Biosciences Corp. | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |
JP5648303B2 (ja) * | 2010-03-19 | 2015-01-07 | 味の素株式会社 | 耐吸湿固結性を有する粉体造粒物の製造方法および粉体造粒物 |
KR101423237B1 (ko) * | 2010-05-04 | 2014-07-30 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
EP2611796B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-04-20 | Ambit Biosciences Corporation | An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
CA2809983A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
WO2012078649A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
KR101111534B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2012-02-15 | (주)비씨월드제약 | 구강 속붕해성 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2012106299A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑,其醫藥組合物及其於治療hcv感染之用途 |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
WO2013019056A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Sam-A Pharm. Co., Ltd. | Novel granule formulation containing sildenafil or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient |
WO2013112897A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | The Regents Of The University Of California | Stabilization of biomolecules using sugar polymers |
EP2852586A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-04-01 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
KR101931489B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2018-12-24 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 칼슘 길항약/안지오텐신 ii 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 |
CN105050708A (zh) | 2012-11-14 | 2015-11-11 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
CN103230379A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-08-07 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有盐酸坦索罗辛的口崩缓释制剂及其制备方法 |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
JP6568926B2 (ja) | 2014-03-20 | 2019-08-28 | カペラ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 癌の治療のためのerbbチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
KR102416358B1 (ko) | 2014-03-20 | 2022-07-07 | 카펠라 테라퓨틱스, 인크. | 암 치료용의 erbb 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 |
US10335374B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
ES2805528T3 (es) | 2014-12-23 | 2021-02-12 | Sma Therapeutics Inc | Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa |
CZ2015225A3 (cs) * | 2015-03-30 | 2016-10-12 | Zentiva, K.S. | Nový krok ve způsobu potahování pelet obsahujících Tamsulosin.HCI |
JP2016193894A (ja) * | 2015-04-01 | 2016-11-17 | 京都薬品工業株式会社 | 生菌含有製剤 |
JP6618736B2 (ja) | 2015-09-01 | 2019-12-11 | 沢井製薬株式会社 | ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法 |
KR102414503B1 (ko) | 2016-03-17 | 2022-06-29 | 티오제네시스 테라퓨틱스, 인크. | 시스테아민의 조절 방출을 위한 조성물 및 시스테아민 민감성 장애의 전신 치료 |
CN108066347B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-02-02 | 深圳万和制药有限公司 | 包含坦索罗辛和度他雄胺的口腔崩解片药物组合物 |
CN108066305B (zh) * | 2016-11-16 | 2022-09-16 | 深圳万和制药有限公司 | 改善口崩片硬度和崩解的方法和定位释放口腔崩解片 |
CN108066297B (zh) * | 2016-11-16 | 2022-09-16 | 深圳万和制药有限公司 | 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物 |
CN107616969B (zh) * | 2016-11-16 | 2020-09-18 | 杭州朱养心药业有限公司 | 迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物 |
CN108066304B (zh) * | 2016-11-16 | 2022-09-16 | 深圳万和制药有限公司 | 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物 |
WO2019039420A1 (ja) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
JP7336388B2 (ja) * | 2018-02-02 | 2023-08-31 | ニプロ株式会社 | 錠剤及びその製造方法 |
US20210113696A1 (en) * | 2018-03-19 | 2021-04-22 | Cage Bio Inc. | Ionic liquid compositions for treatment of rosacea |
GB202001237D0 (en) * | 2020-01-29 | 2020-03-11 | Sisteks D O O | Granular pharmaceutical product for oral administration from a pre-filled straw and method of manufacturing such pharmaceutical product |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
JPH0780754B2 (ja) | 1986-08-06 | 1995-08-30 | エーザイ株式会社 | 多顆粒型持続性錠剤 |
JPH01135451A (ja) * | 1987-11-20 | 1989-05-29 | Mitsubishi Electric Corp | 搬送ロボット |
ATE130189T1 (de) * | 1989-08-25 | 1995-12-15 | Bioglan Ireland R & D Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung und einnahmevorrichtung dafür. |
EP0444441B1 (en) | 1990-03-01 | 1996-09-25 | Hewlett-Packard Company | Minimizing eluate band widths in liquid chromatography |
EP0447168A3 (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Long acting granular pharmaceutical composition |
RU2109509C1 (ru) * | 1991-12-24 | 1998-04-27 | Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения |
US5576014A (en) * | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
ATE253899T1 (de) * | 1994-01-31 | 2003-11-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intraoral löslicher formpressling und verfahren zu seiner herstellung |
JPH1135451A (ja) * | 1994-07-27 | 1999-02-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法 |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
BR9710265A (pt) | 1996-07-12 | 1999-08-10 | Daiichi Seiyaku Co | Materiais moldados á compressão rapidamente desintegráveis e processo para produção dos mesmos |
JPH10182436A (ja) | 1996-10-31 | 1998-07-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形医薬製剤 |
JP4947833B2 (ja) * | 1997-07-25 | 2012-06-06 | アルペックス・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法 |
CN100379407C (zh) * | 1997-12-19 | 2008-04-09 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 生产咀嚼分散片的方法 |
HUP0101282A3 (en) * | 1998-03-16 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharma Tech Inc | Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same |
US6465009B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof |
JP2000128774A (ja) * | 1998-10-26 | 2000-05-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 薬物を含有する球形微粒子の製法 |
US6495177B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-12-17 | Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited | Orally dissolvable nutritional supplement |
US20030104066A1 (en) * | 2000-03-27 | 2003-06-05 | Kouji Murai | Easy-to-take granules |
US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
ATE482692T1 (de) * | 2001-07-27 | 2010-10-15 | Astellas Pharma Inc | Zusammensetzung enthaltend feine körner mit verzögerter freisetzung für in der mundhöhle schnell zerfallende tabletten |
-
2002
- 2002-07-25 AT AT02751684T patent/ATE482692T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 RU RU2003102625/15A patent/RU2245136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02751684A patent/EP1413294B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 MX MXPA03000985A patent/MXPA03000985A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 DE DE60237826T patent/DE60237826D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CN028028864A patent/CN1473035B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DE DE20220604U patent/DE20220604U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/206,010 patent/US7255876B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 BR BR0205509-0A patent/BR0205509A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 ES ES02751684T patent/ES2351249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AU AU2002355222A patent/AU2002355222B2/en not_active Ceased
- 2002-07-25 HU HU0302351A patent/HUP0302351A3/hu unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2003-7001324A patent/KR100530546B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 PL PL02361452A patent/PL361452A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CA CA002419089A patent/CA2419089A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-25 JP JP2003515224A patent/JP4019374B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/JP2002/007550 patent/WO2003009831A1/ja active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-23 ZA ZA200300647A patent/ZA200300647B/en unknown
- 2003-08-29 CZ CZ200314578U patent/CZ14921U1/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-06 JP JP2004111671A patent/JP2004196829A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-10 JP JP2005067640A patent/JP2005206608A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-02 US US11/743,616 patent/US7575762B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0302351A2 (hu) | 2003-10-28 |
JP4019374B2 (ja) | 2007-12-12 |
CA2419089A1 (en) | 2003-03-05 |
AU2002355222B2 (en) | 2007-07-26 |
KR100530546B1 (ko) | 2005-11-23 |
US20030147948A1 (en) | 2003-08-07 |
BR0205509A (pt) | 2003-06-24 |
CN1473035A (zh) | 2004-02-04 |
EP1413294B1 (en) | 2010-09-29 |
EP1413294A4 (en) | 2006-06-07 |
JPWO2003009831A1 (ja) | 2004-11-11 |
CN1473035B (zh) | 2012-07-18 |
US7255876B2 (en) | 2007-08-14 |
ATE482692T1 (de) | 2010-10-15 |
JP2005206608A (ja) | 2005-08-04 |
DE20220604U1 (de) | 2004-02-26 |
HUP0302351A3 (en) | 2007-03-28 |
WO2003009831A1 (en) | 2003-02-06 |
PL361452A1 (en) | 2004-10-04 |
RU2245136C2 (ru) | 2005-01-27 |
ZA200300647B (en) | 2004-07-14 |
DE60237826D1 (de) | 2010-11-11 |
US20070202168A1 (en) | 2007-08-30 |
EP1413294A1 (en) | 2004-04-28 |
JP2004196829A (ja) | 2004-07-15 |
CZ14921U1 (cs) | 2004-11-23 |
US7575762B2 (en) | 2009-08-18 |
MXPA03000985A (es) | 2004-04-02 |
KR20030036656A (ko) | 2003-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2351249T3 (es) | Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal. | |
AU2005237360B2 (en) | Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition | |
ES2311007T3 (es) | Particulas de textura enmascarada que contienen un ingrediente activo. | |
US6872405B2 (en) | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof | |
JP4475233B2 (ja) | 口腔内速崩性錠剤 | |
WO2002092057A1 (fr) | Comprimes a desintegration rapide dans la cavite orale et procede de production desdits comprimes | |
JP2008540437A (ja) | キニーネを含有する制御放出調合剤 | |
US20050175689A1 (en) | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet | |
JP7336388B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
CA2543454A1 (en) | Drug-containing coated microparticles for quick-disintegrating oral tablets | |
US20050118258A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising skim milk powder | |
US20040253309A1 (en) | Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof | |
TWI281868B (en) | Composition comprises sustained-release fine particles for quick-disintegrating tablets in the buccal cavity and manufacturing method thereof | |
Saharan | Novel Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms |