TW201309690A - 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途 - Google Patents

巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途 Download PDF

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Abstract

本文提供巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，例如式I化合物，及其醫藥組合物及製備方法。亦提供使用其治療有需要之宿主中HCV感染的方法。□

Description

巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療HCV感染之用途
本文提供巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物及其醫藥組合物及製備方法。亦提供使用其治療有需要之宿主中之HCV感染之方法。
本申請案主張2011年2月10日申請之美國臨時申請案第61/441,563號之優先權，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
已知C型肝炎病毒(HCV)會引起至少80%之輸注後肝炎及實質比例之偶發性急性肝炎(Kuo等人，Science 1989,244,362-364；Thomas,Curr.Top.Microbiol.Immunol. 2000,25-41)。初步證據亦表明「特發性」慢性肝炎、「隱性」肝硬化及可能與其他肝炎病毒(諸如B型肝炎病毒)無關之肝細胞癌的許多病例中牽涉HCV(Di Besceglie等人，Scientific American 1999年，10月，80-85；Boyer等人，J.Hepatol. 2000,32,98-112)。
HCV為包膜病毒，含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組(Kato等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990,87,9524-9528；Kato,Acta Medica Okayama,2001,55,133-159)。病毒基因組由5'非轉譯區(UTR)、編碼約3011個胺基酸之聚合蛋白質前驅體之長開放閱讀框架及短3' UTR組成。5' UTR為HCV基因組之最高度保守部分且對聚合蛋白質轉譯之起始及控制至關重要。HCV基因組之轉譯係由稱為內部 核糖體進入之非帽依賴性機制(cap independent mechanism)起始。此機制涉及核糖體與稱為內部核糖體進入位點(IRES)之RNA序列的結合。新近已確定RNA假結(pseudoknot)結構為HCV IRES之必需結構元件。病毒結構蛋白質包括核衣殼核心蛋白質(C)及兩種包膜醣蛋白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶，即由NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶及在NS3區中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶為前驅聚合蛋白質之特定區裂解成成熟肽所必需。非結構蛋白質5(NS5B)之羧基半部含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構蛋白質NS4A及NS4B之功能及NS5A(非結構蛋白質5之胺基端半部)之功能仍然未知。
目前，最有效之HCV療法採用α-干擾素與病毒唑(ribavirin)之組合，導致在約40%患者中產生持續功效(Poynard等人，Lancet 1998,352,1426-1432)。新近臨床結果證明，作為單藥療法，聚乙二醇化α-干擾素優於未經修飾之α-干擾素。然而，即使使用包括聚乙二醇化α-干擾素與病毒唑之組合的實驗治療方案，亦有實質分數之患者之病毒負荷不能持續降低(Manns等人，Lancet 2001,358,958-965；Fried等人，N.Engl.J.Med. 2002,347,975-982；Hadziyannis等人，Ann.Intern.Med. 2004,140,346-355)。因此，對開發有效治療HCV感染之治療劑存在明確且未滿足之需要。
本文提供式I化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：RA為(i)氫或鹵素；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；且RB為選自(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之部分：
其中：各Z獨立地為CR1或N；U1、V1、W1及X1各自獨立地為O、N、S、CR9或NR9；Y1為C或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、 雜芳基或雜環基；或(ii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者另外視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、 -NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
本文亦提供醫藥組合物，其包含本文揭示之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本文另外提供一種治療或預防個體中之HCV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文揭示之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文另外提供一種治療、預防或改善個體中與HCV感染相關之肝疾病或病症之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文揭示之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文提供一種抑制病毒在宿主中複製之方法，其包含向該宿主投與治療有效量之本文揭示之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文提供一種抑制絲胺酸蛋白酶之活性之方法，其包含使該絲胺酸蛋白酶與本文揭示之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。
為便於理解本文所述之揭示內容，以下定義多個術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所述之有機化學、 藥物化學及藥理學之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用之命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆通常具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常理解相同的含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，例如係指哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中，係指人類。
術語「宿主」係指病毒在其中可複製之單細胞或多細胞生物體，包括(但不限於)細胞、細胞株及動物，諸如人類。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」意欲包括減輕或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀相關之一或多種症狀；或減輕或根除該病症、疾病或病狀自身之病因。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」意欲包括延遲及/或阻止病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀發作、阻礙個體獲得病症、疾病或病狀、或降低個體獲得病症、疾病或病狀之風險的方法。
術語「治療有效量」意欲包括在投與時，足以防止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀發展或在一定程度上減輕該一或多種症狀之化合物的量。術語「治療有效量」亦係指研究人員、獸醫、內科醫生或臨床醫師所探尋 之足以引發生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物的量。
術語「IC50」或「EC50」係指在量測此反應之分析中為50%抑制最大反應所需之化合物的量、濃度或劑量。
術語「CC50」係指導致宿主之活力降低50%之化合物的量、濃度或劑量。在某些實施例中，化合物之CC50為相較於未用化合物處理之細胞，使用化合物處理之細胞之活力降低50%所需之化合物的量、濃度或劑量。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「約(about)」或「約(approximately)」意謂如由一般技術者測定之特定值之可接受誤差，其部分視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」意謂在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合向個體投與以治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多種症狀的化合物。如本文所用，「活性成分」及「活性物質」可為本文所述之化合物之光學活性異構體或同位素變異體。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中烷基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基為具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用，直鏈C1-6及分支 鏈C3-6烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。
術語「烯基」係指含有一或多個，在一實施例中含有一至五個，在另一實施例中含有一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。烯基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。術語「烯基」包括具有如一般技術者所瞭解之「順式」或「反式」組態或其混合物或者「Z」或「E」組態或其混合物的基團。舉例而言，C2-6烯基指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)個碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」係指含有一或多個，在一實施例中含有一至五個，在另一實施例中含有一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。炔基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C2-6炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基為具有2至20(C2-20)、 2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)個碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH3)及炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有異構形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構形式，例如1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構形式，例如1-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。在一個實施例中，環烷基可為飽和或不飽和(但非芳族)及/或螺及/或非螺及/或橋連及/或非橋連及/或稠合雙環基團。在某些實施例中，環烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)個碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。
術語「芳基」係指單價單環芳族基團及/或含有至少一個芳族碳環之單價多環芳族基團。在某些實施例中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)個環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及聯三苯。芳基亦係指雙環或三環碳環，其中一個環為芳族且其餘可為飽和、部分不飽和或芳族，例如二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(萘滿 基)。在某些實施例中，芳基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)個碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「雜芳基」係指單價單環芳族基團及/或含有至少一個芳族環之單價多環芳族基團，其中至少一個芳族環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基經由芳族環鍵結於分子其餘部分。雜芳基之各環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子、一至四個N原子及/或一或兩個P原子，其限制條件為各環中之雜原子之總數為四或四以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20、5至15或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及***基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并 呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環」係指單價單環非芳族環系統及/或含有至少一個非芳族環之單價多環環系統，其中一或多個非芳族環原子為獨立地選自O、S、N及P之雜原子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環原子。雜環基經由非芳族環鍵結於分子其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可為螺、稠合或橋連環系統，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可為部分或完全飽和環或芳族環。雜環基可在導致產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處與主結構連接。此等雜環基之實例包括(但不限於)氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、基、色酮基、啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫 苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基亦可視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「鹵素」、「鹵離子」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」意欲意謂基團或取代基(諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基)可經一或多個各自獨立地選自例如以下之取代基Q取代：(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO2)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者另外視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、 -NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代。除非另外規定，否則如本文所用，所有可經取代之基團皆「視情況經取代」。
在一個實施例中，各Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、 C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
術語「光學活性」及「對映異構活性」係指分子集合具有不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%的對映體過量(enantiomeric excess)。在某些實施例中，化合物包含以所述外消旋體之總重量計約95%或95%以上之一種對映異構體及約5%或5%以下之另一對映異構體。
在描述光學活性化合物時，字首R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對組態。(+)及(-)用於表示化合物之旋光性，亦即光學活性化合物使偏振光平面旋轉之方向。(-)字首指示化合物左旋，亦即化合物使偏振光平面向左旋轉或逆時針旋轉。(+)字首指示化合物右旋，亦即化合物使偏振光平面向右旋轉或順時針旋轉。然而，旋光性之符號(+)及(-)不與分子之絕對組態R及S相關。
術語「同位素變異體」係指一種化合物，其在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15 (15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」係呈穩定形式，亦即為非放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)及碘-127(127I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」係呈不穩定形式，亦即為放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。應瞭解，在如本文提供之化合物中，當根據熟習此項技術者之判斷可行時，任何氫可為例如2H，或任何碳可為例如13C，或任何氮可為例如15N，且任何氧可為例如18O。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之氘。
術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如本文提供之化合物)與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體，其係以化學計量或非化學計量之量存在。適合溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫藥學上可接受之溶劑。在一個實施例中，複合物或聚集體呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集體呈非結晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
片語「其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥」具有與片語「其中所提及之化合物之同位素變異體；或其中所提及之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或其中所提及之化合物之同位素變異體的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥」相同之含義。
化合物
HCV具有長度為約9600個鹼基之單一正義股RNA基因組，其編碼具有約3010個胺基酸之大聚合蛋白質。此前驅聚合蛋白質接著由宿主信號傳導肽酶及兩種病毒蛋白酶NS2-3及NS3加工成一定範圍之結構蛋白質，包括核心蛋白質C及包膜醣蛋白E1及E2；及非結構蛋白質，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS3蛋白在其N端處含有胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶域，而其C端域具有解螺旋酶活性。由於HCV NS3絲胺酸蛋白酶在病毒複製中 具有重要作用，因此已積極探求其作為開發新穎抗HCV療法之藥物目標。
已報導之HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括線性及環狀肽及肽模擬物及非肽分子(Llinàs-Brunet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1998,8,1713-1718；Steinkühler等人，Biochemistry 1998,37,8899-8905；美國專利第5,538,865號；第5,990,276號；第6,143,715號；第6,265,380號；第6,323,180號；第6,329,379號；第6,410,531號；第6,420,380號；第6,534,523號；第6,608,027號；第6,642,204號；第6,653,295號；第6,727,366號；第6,838,475號；第6,846,802號；第6,867,185號；第6,869,964號；第6,872,805號；第6,878,722號；第6,908,901號；第6,911,428號；第6,995,174號；第7,012,066號；第7,041,698號；第7,091,184號；第7,169,760號；第7,176,208號；第7,208,600號；及第7,491,794號；美國專利申請公開案第2002/0016294號；第2002/0016442號；第2002/0032175號；第2002/0037998號；第2004/0229777號；第2005/0090450號；第2005/0153877號；第2005/176648號；第2006/0046956號；第2007/0021330號；第2007/0021351號；第2007/0049536號；第2007/0054842號；第2007/0060510號；第2007/0060565號；第2007/0072809號；第2007/0078081號；第2007/0078122號；第2007/0093414號；第2007/0093430號；第2007/0099825號；第2007/0099929號；第2007/0105781號；第2008/0152622號；第2009/0035271號；第2009/0035272號；第2009/0111969號；第2009/0111982號；第2009/0123425 號；第2009/0130059號；第2009/148407號；第2009/0156800號；第2009/0169510號；第2009/0175822號；及第2009/0180981號；及國際專利申請公開案第WO 98/17679號；第WO 98/22496號；第WO 99/07734號；第WO 00/09543號；第WO 00/59929號；第WO 02/08187號；第WO 02/08251號；第WO 02/08256號；第WO 02/08198號；第WO 02/48116號；第WO 02/48157號；第WO 02/48172號；第WO 02/60926號；第WO 03/53349號；第WO 03/64416號；第WO 03/64455號；第WO 03/64456號；第WO 03/66103號；第WO 03/99274號；第WO 03/99316號；第WO 2004/032827號；第WO 2004/043339號；第WO 2005/037214號；第WO 2005/037860號；第WO 2006/000085號；第WO 2006/119061號；第WO 2006/122188號；第WO 2007/001406號；第WO 2007/014925號；第WO 2007/014926號；第WO 2007/015824號；第WO 2007/056120號；第WO 2008/019289號；第WO 2008/021960號；第WO 2008/022006號；第WO 2008/086161號；第WO 2009/053828號；第WO 2009/058856號；第WO 2009/073713號；第WO 2009/073780號；第WO 2009/080542號；第WO 2009/082701號；第WO 2009/082697號；及第WO 2009/085978號)。然而，本文中對任何參考文獻之引用並非承認此參考文獻本發明之先前技術。
本文提供適用於治療HCV感染之化合物，在一個實施例中，其可具有作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之活性。本文亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、製造該等化合物之 方法及使用該等化合物治療需要治療之個體中之HCV感染的方法。
在一個實施例中，本文提供式I化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：RA為(i)氫或鹵素；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；且RB為選自(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之部分：
其中：各Z獨立地為CR1或N；U1、V1、W1及X1各自獨立地為O、N、S、CR9或NR9；Y1為C或N； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者另外視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，本文提供式IA化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R5、R6、R7、R8及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式IIA化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R5、R6、R7及R8係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IIIA化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R5、R6、R7及R8係各自如本文所定義。
在式I、IA、IIA或IIIA中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；在某些實施例中，R5為氫；在某些實施例中，R6為氫；在某些實施例中，R1、R5及R6皆為氫；在某些實施例中，R7為-OR1a，其中R1a係如本文所定義；在某些實施例中，R7為-O-C1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R7為甲氧基；在某些實施例中，R8為C1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R8為甲基。
在另一實施例中，本文提供式IB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R2、R5、R6、R7及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式IIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R2、R5、R6及R7係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IIIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R2、R5、R6及R7係各自如本文所定義。
在式I、IB、IIB或IIIB中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中R1為氫；在某些實施例中，R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R5為氫；在某些實施例中，R6為氫；在某些實施例中，R1、R5及R6皆為氫；在某些實施例中，R7為-OR1a，其中R1a係如本文所定義；在某些實施例中，R7為-O-C1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R7為甲氧基。
在另一實施例中，本文提供式IVB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：U2、V2、W2及X2各自獨立地為O、N、S、CR9或NR9；Y2為C或N；且RA、R5、R6、R7、R9及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式VB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R5、R6、R7、U2、V2、W2、X2及Y2係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式VIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R5、R6、R7、U2、V2、W2、X2及Y2係各自如本文所定義。
在式IVB、VB或VIB中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；在某些實施例中，R5為氫；在某些實施例中，R6為氫；在某些實施例中，R1、R5及R6皆為氫；在某些實施例中，R7為-OR1a，其中R1a係如本文所定義；在某些實施例中，R7為-O-C1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R7為甲氧基。
在另一實施例中，本文提供式VIIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：R2a及R2b各自獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且RA、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式VIIIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R5、R6、R7、R2a及R2b係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IXB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R5、R6、R7、R2a及R2b係各自如本文所定義。
在式VIIB、VIIIB或IXB中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；在某些實施例中，R5為氫；在某些實施例中，R6為氫；在某些實施例中，R1、R5及R6皆為氫；在某些實施例中，R7為-OR1a，其中R1a係如本文所定義；在某些實施例中，R7為-O-C1-6烷基，其中該烷基視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R7為甲氧基；在某些實施例中，R2a為氫；在某些實施例中，R2b為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，各自視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2b為C1-6烷 基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R2b為三氟甲基或乙炔基。
在另一實施例中，本文提供式IC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R2、R3、R4及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式IIC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R2、R3及R4係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IIIC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R2、R3及R4係各自如本文所定義。
在式IC、IIC或IIIC中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；在某些實施例中，R4為氫；在某些實施例中，R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R1及R4為氫，且R2及R3各自獨立地為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在另一實施例中，本文提供式IVC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：U3、V3、W3及X3各自獨立地為O、S、N、CR9或NR9；各Y3獨立地為C或N；且RA、R4、R9、Z、U2、V2、W2、X2及Y2係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式VC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R1、R4、U2、V2、W2、X2、Y2、U3、V3、W3、X3及Y3係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式VIC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R4、U2、V2、W2、X2、Y2、U3、V3、W3、X3及Y3係各自如本文所定義。
在式IVC、VC或VIC中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；且在某些實施例中，R4為氫。
在另一實施例中，本文提供式VIIB化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥；其中：R3a及R3b各自獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基、各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且RA、R4、R1a、R1b、R1c、R1d及Z係各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式VIIIC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥；其中RA、R1、R4、R2a、R2b、R3a及R3b係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IXC化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、R4、R2a、R2b、R3a及R3b係各自如本文所定義。
在式VIIC、VIIIC或IXC中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R1為氫；在某些實施例中，R4為氫；在某些實施例中，R2a為氫；在某些實施例中，R2b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2b為甲基或異丙基，各自視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R2b為甲基、三氟甲基或異丙基；在某些實施例中，R3a為氫；在某些實施例中，R3b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3b為甲基或異丙基，各自視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R3b為甲基、三氟甲基或異 丙基；且在某些實施例中，R1、R4、R2a及R3a為氫，且R2b及R3b各自獨立地為甲基、三氟甲基或異丙基。
在另一實施例中，本文提供式ID化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中RA、U1、V1、W1、X1及Y1係各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IID化合物： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：R4a及R4b各自獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、 C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且RA、R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。
在式VIIC、VIIIC或IXC中，在某些實施例中，RA為氫或甲基；在某些實施例中，R4a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R4b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，在某些實施例中，R4b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代；在某些實施例中，R4a及R4b各自獨立地為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代；且在某些實施例中，R4a及R4b各自獨立地為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。
本文所述之式(包括式I、IA至IIIA、IB至IXB、IC至IXC、ID及IID)中之基團RA、RB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、U1、V1、W1、X1、Y1、U2、V2、W2、 X2、Y2、U3、V3、W3、X3、Y3及Z係進一步在本文中加以定義。本文提供之關於此等基團之實施例的所有組合皆在本發明之範疇內。
在某些實施例中，RA為氫。在某些實施例中，RA為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為甲基。在某些實施例中，RA為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RA為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，RB為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為6員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為吡啶基或嘧啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，RB為吡啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為吡啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為吡啶基，經兩個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為吡啶基，經各自獨立地選自C6-14芳基或雜芳基之兩個取代基Q取代，其中該芳基及雜芳基各自獨立地視情況經一或多個取代基Q取 代。在某些實施例中，RB為吡啶基，經兩個雜芳基取代，其中各雜芳基獨立地視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為吡啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及嗎啉基，其各者另外視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基及吡咯啶基。
在某些實施例中，RB為吡啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩基、甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、(三氟甲基)噻吩基、苯基噻吩基、噻唑基、甲基噻唑基、三氟甲基噻唑基、異丙基噻唑基、二甲基噻唑基、乙炔基噻唑基、吡咯啶基-噻唑基、甲基-1H-吡唑基、乙基-1H-吡唑基、三氟甲基-吡唑基、甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑基、苯甲基-1H-吡唑基、三甲基-1H-吡唑基、甲基-1H-咪唑基、苯基-噁唑基、二甲基異噁唑基及嗎啉基。
在某些實施例中，RB為吡啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-甲 氧基噻吩-2-基、3-甲氧基-噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3,5-二甲基噻吩-2-基、5-(三氟甲基)-噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-3-基、2,5-二甲基噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、2-(吡咯啶-1-基)噻唑-4-基、噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲氧基噻唑-4-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基及嗎啉-4-基。
在某些實施例中，RB為5-氟吡啶-2-基、2-二甲胺基吡啶-5-基、2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基噻唑-2-基)吡啶-4-基、2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基、2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基或2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基。在某些實施例中，RA為5-氟-吡啶-2-基。吡啶基之其他實例及其合成可見於例如美國專利第7,491,794號；及美國專利申請公開案第2009/0111982號及第2009/0169510號中，其各者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為嘧啶基，經兩個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為嘧啶基，經各自獨立地選自C6-14芳基或雜芳基之兩個取代基Q取代，其中該芳基及雜芳基各自獨立地視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為嘧啶基，經兩個雜芳基取代，其中各雜芳基獨立地視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自-ORa、-NRbRc、鹵基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基；其中該芳基、雜芳基及雜環基各自另外視情況經一或多個如本文所述之取代基取代，且Ra、Rb及Rc係各自如本文所定義。在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及嗎啉基，其各者另外視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基及吡咯啶基。
在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、氰基噻吩基、甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、(三氟甲基)噻吩基、苯基噻吩基、噻唑基、甲基噻唑基、三氟甲基噻唑基、異丙基噻唑基、二甲基噻唑基、乙炔基噻唑基、吡咯啶基-噻唑基、甲基-1H-吡唑 基、乙基-1H-吡唑基、三氟甲基-吡唑基、甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑基、苯甲基-1H-吡唑基、三甲基-1H-吡唑基、甲基-1H-咪唑基、苯基-噁唑基、二甲基異噁唑基及嗎啉基。
在某些實施例中，RB為嘧啶基，視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲氧基、苯氧基、二甲胺基、苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、3-氰基噻吩-2-基、4-氰基噻吩-2-基、5-甲氧基噻吩-2-基、3-甲氧基-噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3,5-二甲基噻吩-2-基、5-(三氟甲基)-噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲基噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-3-基、2,5-二甲基噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、2-(吡咯啶-1-基)噻唑-4-基、噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲氧基噻唑-4-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、2-苯基噁唑-5-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基及嗎啉-4-基。
在某些實施例中，RB為6-甲氧基-2-(4-異丙基噻唑-2-基)嘧啶-4-基、5-苯氧基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4- 基、6-苯氧基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-氰基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(5-甲氧基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(3,5-二甲基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(5-苯基噻吩-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(噻吩-3-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2-甲基噻吩-3-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、2-(4-乙炔基-噻唑- 2-基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2-(吡咯啶-1-基)噻唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(噻唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(噻唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2-甲氧基噻唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(2-苯基噁唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)-噻唑-2-基)嘧啶-4-基、6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基、2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-苯基-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-(4-甲基苯基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-(3-氯苯基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基、6-(4-氟苯基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基或6-(4-異丙基-噻唑-2- 基)-2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基。
在某些實施例中，RB選自由以下組成之群： 其中符號＊指示連接點。
在某些實施例中，RB為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為噻唑基，經兩個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為二苯基-噻唑基，其中該等苯基各自獨立地視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基，其中該等苯基各自獨立地視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基，其中各苯基獨立地視情況經一或兩個取代基Q取代，其中各Q獨立地為鹵素或C1-6烷基，其中該烷基另外視情況經一或兩個取代基Q取代。在某些實施例中，RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基，其中各苯基獨立地視情況經一或兩個各自獨立地為鹵素或三氟甲基之取代基Q取代。在某些實施例中，RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基、2-(氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基、5-(氯苯基)-2-苯基-噻唑-4-基或2-(三氟甲基苯基)-5-苯基-噻唑-4-基。在某些實施例中，RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基、2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基、5-(4-氯苯基)-2-苯基-噻 唑-4-基或2-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-噻唑-4-基。
在某些實施例中，R1為氫。在某些實施例中，R1為鹵基。在某些實施例中，R1為氰基。在某些實施例中，R1為硝基。在某些實施例中，R1為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例 中，R1為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-S(O)2R1a，其 中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R1為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R1為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R2為氫。在某些實施例中，R2為鹵基。在某些實施例中，R2為氰基。在某些實施例中，R2為硝基。在某些實施例中，R2為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自氟、氯、甲基及甲氧基之取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。在某些實施例中，R2為苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在某些實施例中，R2為雙環芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為5員雜芳基，視情況經 一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基或噻唑基，視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基、吡咯啶基及甲氧基之取代基Q取代。在某些實施例中，R2為呋喃基、噻吩基、氰基-噻吩基、甲基-噻吩基、二甲基-噻吩基，三氟甲基-噻吩基、苯基-噻吩基、甲氧基-噻吩基、甲基-吡唑基、乙基-吡唑基、三氟甲基-吡唑基、甲基-三氟甲基-吡唑基、三甲基-吡唑基、苯甲基-吡唑基、甲基-咪唑基、二甲基-異噁唑基、苯基-噁唑基、噻唑基、甲基-噻唑基、異丙基-噻唑基、三氟甲基-噻唑基、二甲基-噻唑基、乙炔基-噻唑基、甲氧基-噻唑基或吡咯啶基-噻唑基。在某些實施例中，R2為呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、3-氰基-噻吩-2-基、4-氰基-噻吩-2-基、2-甲基-噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、2,5-二甲基-噻吩-3-基、5-苯基-噻吩-2-基、3-甲氧基-噻吩-2-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-乙基-吡唑-4-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、1-苯甲基-吡唑-4-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-咪唑-5-基、2,5-二甲基-異噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、 4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、2-甲氧基-噻唑-4-基或2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基。在某些實施例中，R2為4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基或3-三氟甲基-吡唑-1-基。在某些實施例中，R2為6員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為雙環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-OS(O)2NR1bR1c，其 中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R3為氫。在某些實施例中，R3為鹵 基。在某些實施例中，R3為氰基。在某些實施例中，R3為硝基。在某些實施例中，R3為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為苯基，視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自氟、氯、甲基及甲氧基之取代基Q取代。在某些實施例中，R3為苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。在某些實施例中，R3為苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在某些實施例中，R3為雙環芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基，視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自氰 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基、吡咯啶基及甲氧基之取代基Q取代。在某些實施例中，R3為呋喃基、噻吩基、氰基-噻吩基、甲基-噻吩基、二甲基-噻吩基，三氟甲基-噻吩基、苯基-噻吩基、甲氧基-噻吩基、甲基-吡唑基、乙基-吡唑基、三氟甲基-吡唑基、甲基-三氟甲基-吡唑基、三甲基-吡唑基、苯甲基-吡唑基、甲基-咪唑基、二甲基-異噁唑基、苯基-噁唑基、噻唑基、甲基-噻唑基、異丙基-噻唑基、三氟甲基-噻唑基、二甲基-噻唑基、乙炔基-噻唑基、甲氧基-噻唑基或吡咯啶基-噻唑基。在某些實施例中，R3為呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-氰基-噻吩-3-基、3-氰基-噻吩-2-基、4-氰基-噻吩-2-基、2-甲基-噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、2,5-二甲基-噻吩-3-基、5-苯基-噻吩-2-基、3-甲氧基-噻吩-2-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-乙基-吡唑-4-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、1-苯甲基-吡唑-4-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-咪唑-5-基、2,5-二甲基-異噁唑-4-基、2-苯基-噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、2-甲氧基-噻唑-4-基或2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基。在某些實施例中，R3為6員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取 代。在某些實施例中，R3為雙環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R3為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定 義。在某些實施例中，R3為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R4為氫。在某些實施例中，R4為鹵基。在某些實施例中，R4為氰基。在某些實施例中，R4為硝基。在某些實施例中，R4為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中，R4為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R4為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係 各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R5為氫。在某些實施例中，R5為鹵基。在某些實施例中，R5為氰基。在某些實施例中，R5為硝基。在某些實施例中，R5為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為C2-6 炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實 施例中，R5為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R5為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R6為氫。在某些實施例中，R6為鹵基。在某些實施例中，R6為氰基。在某些實施例中，R6為硝基。在某些實施例中，R6為C1-6烷基，視情況經一或多 個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R6為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)2NR1bR1c，其 中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R7為氫。在某些實施例中，R7為鹵 基。在某些實施例中，R7為氰基。在某些實施例中，R7為硝基。在某些實施例中，R7為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R7為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為C1-6烷氧基(-O-C1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R7為甲氧基。在某些實施例中，R7為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例 中，R7為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R7為-S(O)2R1a，其中R1a係如本 文所定義。在某些實施例中，R7為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R7為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R8為氫。在某些實施例中，R8為鹵基。在某些實施例中，R8為氰基。在某些實施例中，R8為硝基。在某些實施例中，R8為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為甲基。在某些實施例中，R8為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R8為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R8為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在 某些實施例中，R8為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各 自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R8為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R8為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R9為氫。在某些實施例中，R9為鹵基。在某些實施例中，R9為氰基。在某些實施例中，R9為硝基。在某些實施例中，R9為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施例中，R9為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為乙炔基。在某些實施例中，R9為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R9為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定 義。在某些實施例中，R9為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R9為甲氧基。在某些實施例中，R9為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施 例中，R9為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R9為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R9為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R1a為氫。在某些實施例中，R1a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。 在某些實施例中，R1a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1b為氫。在某些實施例中，R1b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1c為氫。在某些實施例中，R1c為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1d為氫。在某些實施例中，R1d為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2a為氫。在某些實施例中，R2a為鹵基。在某些實施例中，R2a為氰基。在某些實施例中，R2a為硝基。在某些實施例中，R2a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施例中，R2a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為乙炔基。在某些實施例中，R2a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中， R2a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2a為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2a為甲氧基。在某些實施例中，R2a為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OS(O)NR1bR1c ，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2a為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b 及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R2b為氫。在某些實施例中，R2b為鹵基。在某些實施例中，R2b為氰基。在某些實施例中，R2b為硝基。在某些實施例中，R2b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施例中，R2b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為乙炔基。在某些實施例中，R2b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2b為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OR1a，其中R1a係如本文所定 義。在某些實施例中，R2b為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2b為甲氧基。在某些實施例中，R2b為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中 R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R2b為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R3a為氫。在某些實施例中，R3a為鹵基。在某些實施例中，R3a為氰基。在某些實施例中，R3a為硝基。在某些實施例中，R3a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施例中，R3a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為乙炔基。在某些實施例中，R3a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為苯甲基，視情況經 一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R3a為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3a為甲氧基。在某些實施例中，R3a為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aC(O)R1d，其 中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3a為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R3b為氫。在某些實施例中，R3b為鹵基。在某些實施例中，R3b為氰基。在某些實施例中，R3b為硝基。在某些實施例中，R3b為C1-6烷基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施例中，R3b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為乙炔基。在某些實施例中，R3b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R3b為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3b為甲氧基。在某些實施例中，R3b為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OC(O)OR1a，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中， R3b為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R3b為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R4a為氫。在某些實施例中，R4a為鹵基。在某些實施例中，R4a為氰基。在某些實施例中，R4a為硝基。在某些實施例中，R4a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，其中各Q獨立地為氯或三氟甲基。在某些實施例中，R4a為苯基、氯苯基或三氟甲基-苯基。在某些實施例中，R4a為苯基、4-氯苯基或3-三氟甲基-苯基。在某些實施例中，R4a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為苯甲基，視情況經一或多個取代 基Q取代。在某些實施例中，R4a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R4a為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為甲氧基。在某些實施例中，R4a為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aC(O)R1d， 其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4a為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，R4b為氫。在某些實施例中，R4b為鹵基。在某些實施例中，R4b為氰基。在某些實施例中，R4b為硝基。在某些實施例中，R4b為C1-6烷基，視情況經一或 多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為苯基，視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為苯基，視情況經一個、兩個或三個取代基Q取代，其中各Q獨立地為氯或三氟甲基。在某些實施例中，R4b為苯基、氯苯基或三氟甲基-苯基。在某些實施例中，R4b為苯基、4-氯苯基或3-三氟甲基-苯基。在某些實施例中，R4b為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為苯甲基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為吡咯啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R4b為-C(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OR1a，其中R1a係如本文所定 義。在某些實施例中，R4b為C1-6烷氧基(-OC1-6烷基)，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為甲氧基。在某些實施例中，R4b為-OC(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OC(O)OR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OS(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OS(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-NR1aS(O)2NR1bR1c ，其中R1a、R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-P(O)R1aR1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-P(O)(OR1a)(OR1d)，其中R1a及R1d係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-SR1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)2R1a，其中R1a係如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c係各自如本文所定義。
在某些實施例中，U1為O。在某些實施例中，U1為S。在某些實施例中，U1為N。在某些實施例中，U1為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U1為CH。在某些實施例中，U1為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U1為NH。
在某些實施例中，V1為O。在某些實施例中，V1為S。在某些實施例中，V1為N。在某些實施例中，V1為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V1為CH。在某些實施例中，V1為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V1為NH。
在某些實施例中，W1為O。在某些實施例中，W1為S。在某些實施例中，W1為N。在某些實施例中，W1為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W1為CH。在 某些實施例中，W1為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W1為NH。
在某些實施例中，X1為O。在某些實施例中，X1為S。在某些實施例中，X1為N。在某些實施例中，X1為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，X1為CH。在某些實施例中，X1為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，X1為NH。
在某些實施例中，Y1為C。在某些實施例中，Y1為N。
在某些實施例中，U2為O。在某些實施例中，U2為S。在某些實施例中，U2為N。在某些實施例中，U2為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U2為CH。在某些實施例中，U2為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U2為NH。
在某些實施例中，V2為O。在某些實施例中，V2為S。在某些實施例中，V2為N。在某些實施例中，V2為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V2為CH。在某些實施例中，V2為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V2為NH。
在某些實施例中，W2為O。在某些實施例中，W2為S。在某些實施例中，W2為N。在某些實施例中，W2為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W2為CH。在某些實施例中，W2為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W2為NH。
在某些實施例中，X2為O。在某些實施例中，X2為S。 在某些實施例中，X2為N。在某些實施例中，X2為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，X2為CH。在某些實施例中，X2為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，X2為NH。
在某些實施例中，Y2為C。在某些實施例中，Y2為N。
在某些實施例中，U3為O。在某些實施例中，U3為S。在某些實施例中，U3為N。在某些實施例中，U3為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U3為CH。在某些實施例中，U3為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，U3為NH。
在某些實施例中，V3為O。在某些實施例中，V3為S。在某些實施例中，V3為N。在某些實施例中，V3為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V3為CH。在某些實施例中，V3為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，V3為NH。
在某些實施例中，W3為O。在某些實施例中，W3為S。在某些實施例中，W3為N。在某些實施例中，W3為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W3為CH。在某些實施例中，W3為NR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，W3為NH。
在某些實施例中，X3為O。在某些實施例中，X3為S。在某些實施例中，X3為N。在某些實施例中，X3為CR9，其中R9係如本文所定義。在某些實施例中，X3為CH。在某些實施例中，X3為NR9，其中R9係如本文所定義。在某 些實施例中，X3為NH。
在某些實施例中，Y3為C。在某些實施例中，Y3為N。
在某些實施例中，Z為CR1，其中R1係如本文所定義。在某些實施例中，Z為CH。在某些實施例中，Z為N。
在一個實施例中，本文提供之化合物為 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
在另一實施例中，本文提供之化合物選自： 及其同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
在另一實施例中，本文提供之化合物選自： 及其同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
在另一實施例中，本文提供之化合物選自： 及其同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
除非規定特定立體化學，否則本文提供之化合物意欲涵蓋所有可能之立體異構體。當本文提供之化合物含有烯基或伸烯基時，化合物可以一種幾何順式/反式(或Z/E)異構體形式存在或以幾何順式/反式(或Z/E)異構體之混合物形式存在。當結構異構體可互相轉化時，化合物可以單一互 變異構體形式或互變異構體之混合物形式存在。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中可呈質子互變異構形式；或在含有芳族部分之化合物中呈所謂價互變異構形式。由此可見單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
本文提供之化合物可為對映異構純，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體；或為立體異構混合物，諸如對映異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因而，熟習此項技術者應認識到對於經受活體內差向異構化之化合物而言，投與呈其(R)形式之化合物與投與呈其(S)形式之化合物等效。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體合成、自非對掌性起始物質不對稱合成或解析對映異構混合物，例如對掌性層析、再結晶、解析、形成非對映異構鹽或在衍生成非對映異構加合物之後分離。
當本文提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。參見Berge等人，J.Pharm.Sci. 1977,66,1-19；及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl及Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,Switzerland,2002。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽之酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲 酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽之鹼包括(但不限於)：無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如一級、二級、三級及四級脂族胺及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺、苯乍生(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺，吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥 甲基)-1,3-丙二醇及緩血酸胺。
本文提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式I化合物之功能性衍生物且易於在活體內轉化成母體化合物。前藥通常適用，因為在一些情形下，其可比母體化合物更易於投與。其可例如藉由經口投藥為生物所利用，而母體化合物則不行。前藥在醫藥組合物中亦可具有超過母體化合物之增強之溶解性。前藥可藉由各種機制，包括酶促過程及代謝水解而轉化成母體藥物。參見Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人，Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs；Roche編，APHA Acad.Pharm.Sci.：1977；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem. 1979,86,1-39；Farquhar等人，J.Pharm.Sci. 1983,72,324-325；Wernuth,Drug Design：Fact or Fantasy；Jolles等人編；Academic Press：London,1984；第47-72頁；Design of Prodrugs；Bundgaard等人編；Elsevier：1985；Fleisher等人，Methods Enzymol. 1985,112,360-381；Stella等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application；Roche編；APHA Acad.Pharm.Sci.：1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac. 1989,28,497-507；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 1990,15,143-53；Freeman等人，J. Chem.Soc.,Chem.Commun. 1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev. 1992,8,1-38；Nathwani及Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis及Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci. 1996,4,49-59；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130；Sinhababu及Thakker,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,241-273；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148；Gaignault等人，Pract.Med.Chem. 1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol. 1997,20,1-12；Valentino及Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev. 1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech. 1998,11,345-365；Wiebe及Knaus,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,63-80；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,117-151；Balimane及Sinko,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,183-209；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等人，AAPS Pharmsci. 2000,2,1-11；Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon等人編；Marcell Dekker：2000；第185-218頁；Sinha等人，Pharm.Res. 2001,18,557-564；Anand等人，Expert Opin.Biol.Ther. 2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等人，Med.Res.Rev. 2003,23,763-793；Patterson等人，Curr.Pharm.Des. 2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs 2004,7,736-742；Robinson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2004,101,14527-14532； Erion等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 2005,312,554-560；Fang等人，Curr.Drug Discov.Technol. 2006,3,211-224；Stanczak等人，Pharmacol.Rep. 2006,58,599-613；Sloan等人，Pharm.Res. 2006,23,2729-2747；Stella等人，Adv.Drug Deliv.Rev. 2007,59,677-694；Gomes等人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等人，ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J. 2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.Rev.Drug.Discov. 2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,1802-1826；Onishi等人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,2346-2365；及Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem. 2009,9,481-497。
合成方法
本文提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法製備、分離或獲得。舉例而言，式I化合物可如流程I中所示製備。多種RB-OH基團可使用各種化學在化合物13之羥基位置處引入以在彼位置處進行立體化學轉化下形成醚鍵，該轉化包括一步反應，例如光延(Mitsunobu)反應；及兩步反應，例如親核取代，其中化合物13之羥基首先轉化成反應性離去基，諸如磺酸酯。非限制性磺酸酯包括甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、乙烷磺酸酯(乙磺酸酯)、對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)、4-溴苯磺酸酯及三氟甲烷磺酸酯(三氟甲 磺酸酯)。
用於本文提供之化合物之合成中的起始物質可購得或可易於製備。R6基團之適合實例可見於例如美國申請公開案第2009/0202480號及第2010/0260710號及美國申請案第12/850,534號中，其各者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
醫藥組合物
本文提供醫藥組合物，其包含作為活性成分之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；以及醫藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物。
適合賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且本文提供適合 賦形劑之非限制性實例。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中熟知之多種因素，包括(但不限於)投藥方法而定。舉例而言，諸如錠劑之經口劑型可含有不適用於非經腸劑型中之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可由某些賦形劑(諸如乳糖)或當暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分特別易發生此加速之分解。因此，本文提供含有少許(若有)乳糖或其他單醣或二醣之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂存在之乳糖(若有)之量不足以實質上增加活性成分的降解速率。在一個實施例中，無乳糖組合物包含本文提供之活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在另一實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
本文提供之化合物可單獨或與一或多種本文提供之其他化合物組合投與。包含本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之醫藥組合物可以各種劑型調配以用於經口、非經腸及表面投藥。醫藥組合物亦可調配成改進釋放劑型，包括延遲釋放劑型、延長釋放劑型、延期釋放劑型、持續釋放劑型、脈動釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型、快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程控釋放劑型及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker,Inc.：New York,NY,2008))。
在一個實施例中，提供呈用於經口投藥之劑型之醫藥組合物，其包含本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在另一實施例中，提供呈用於非經腸投藥之劑型之醫藥組合物，其包含本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在另一實施例中，提供呈用於表面投藥之劑型之醫藥組合物，其包含本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型提供。如本文所用之單位劑型係指適於向人類及動物個體投與且如此項技術中所知個別地加以包裝的物理個別單元。各單位劑量含有足以產生所要治療效應之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別包裝之錠劑及膠囊。舉例而言，100 mg單位劑量含有於經包裝錠劑或膠囊中之約100 mg活性成分。單位劑型可以其多份或多次形式投與。多次劑型為包裝於單一容器中以便以分開之單位劑型投藥的複數個相同單位劑 型。多次劑型之實例包括小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶，或品脫(pint)瓶或加侖(gallon)瓶。
本文提供之醫藥組合物可一次投與，或以一定時間間隔多次投與。應瞭解精確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、重量及病狀而變化，且可使用已知測試方案憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推確定。應進一步瞭解對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投藥之人士的專業判斷隨時間加以調整。
A.經口投藥
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用，經口投藥亦包括經頰、經舌及舌下投藥。適合經口劑型包括(但不限於)錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、條帶劑(strip)、糖衣錠、***錠、片劑、扁囊劑、丸粒、加藥口香糖、散裝散劑、泡騰性或非泡騰性散劑或顆粒劑、經口霧劑、溶液、乳液、懸浮液、粉片(wafer)、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分之外，醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。
黏合劑或粒化劑賦予錠劑黏著性以確保該錠劑在壓製之 後保持完整。適合黏合劑或粒化劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如***膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭藻(Irish moss)之提取物、潘沃爾膠(panwar gum)、茄替膠(ghatti gum)、車前子殼(isabgol husk)之膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格膠(Veegum)、落葉松***半乳糖酐(larch arabogalactan)、粉狀黃芪膠、及瓜爾膠(guar gum)；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。適合填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑的量視調配物類型而變化，且可易於由一般技術者辨別。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文提供之醫藥組合物中。
適合稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及粉狀糖。某些稀釋劑(諸如甘露糖醇、乳 糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓製錠劑允許藉由咀嚼而在口中崩解的性質。此等壓製錠劑可用作咀嚼錠。本文提供之醫藥組合物中之稀釋劑的量視調配物類型而變化，且可易於由一般技術者辨別。
適合崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土(bentonite)；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格膠HV；柑桔渣(citrus pulp)；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；木質素；及其混合物。本文提供之醫藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化，且可易於由一般技術者辨別。本文提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。
適合潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二元醇，諸如甘油蘿酸酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子(lycopodium)；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)； 及其混合物。本文提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。
適合滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)及無石棉滑石。適合著色劑包括(但不限於)以下任一者：核准之合格水溶性FD&C染料、及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料、及色澱(color lake)及其混合物。色澱為水溶性染料吸附於重金屬水合氧化物從而產生染料之不溶形式的組合。適合調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)提取之天然香料及產生宜人味覺之合成化合物摻合物，諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯。適合甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合乳化劑包括(但不限於)明膠、***膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。適合懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格膠、***膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及酒精。適合濕潤劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適合溶劑包括(但不限於)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。適用於乳液中之非水性液體包括(但不限於)礦 物油及棉籽油。適合有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適合二氧化碳源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解許多載劑及賦形劑可發揮多種功能，甚至在同一調配物內。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以壓製錠劑、研製錠劑、可咀嚼***錠、快速溶解錠劑、多次壓製錠劑，或腸衣錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑形式提供。腸衣錠劑為經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解因而保護活性成分不受胃之酸性環境影響之物質包覆的壓製錠劑。腸衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠(shellac)、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑為由糖衣包圍之壓製錠劑，糖衣可有益於遮蓋令人不愉快之口味或氣味並防止錠劑氧化。膜衣錠劑為經水溶性物質之薄層或薄膜覆蓋的壓製錠劑。膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同的一般特徵。多次壓製錠劑為藉由一個以上壓製循環製備之壓製錠劑，包括層化錠劑及擠壓包衣錠劑或乾包衣錠劑。
錠劑劑型可由呈粉狀、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及***錠。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以軟膠囊或硬 膠囊形式提供，該等膠囊可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製得。硬明膠膠囊(亦稱為乾填膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分滑套在另一部分上，因而完全封閉活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合防腐劑為如本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。適合液體及半固體劑型包括於碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有此等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中所述製備。膠囊亦可如熟習此項技術者所知包覆以修改或維持活性成分之溶解。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為一種液體以小球粒形式分散遍佈於另一液體中之兩相系統，其可為水包油型或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清甜味水醇溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可 用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)加以稀釋以便量測用於投藥。
其他適用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文提供之活性成分及二烷基化單伸烷二醇或聚伸烷二醇的劑型，二烷基化單伸烷二醇或聚伸烷二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可另外包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、維生素E、氫醌、羥香豆素(hydroxycoumarin)、乙醇胺、卵磷脂(lecithin)、腦磷脂(cephalin)、抗環血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯，及二硫胺基甲酸酯。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號中所述加以製備。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以欲經復原成液體劑型之非泡騰性或泡騰性顆粒劑及散劑形式提供。用於非泡騰性顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於泡騰性顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。
著色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。
本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物可調配成即刻釋放劑型或改進釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
B.非經腸投藥
對於局部或全身投藥，本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入而以非經腸方式投與。如本文所用之非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。
本文提供之用於非經腸投藥之醫藥組合物可以適於非經腸投藥之任何劑型調配，該等劑型包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統、及適於在注射前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。此等劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
意欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解性增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑(sequestering agent/chelating agent)、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調整劑及惰性氣 體。
適合水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花子油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合水混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適合抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚、甲酚、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苯甲烴銨(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。適合等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合抗氧化劑為如本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合懸浮劑及分散劑為如本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合乳化劑為本文所述者，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯 80及三乙醇胺油酸酯。適合螯合劑包括(但不限於)EDTA。適合pH值調整劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合錯合劑包括(但不限於)環糊精、包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺醯基丁基醚-β-環糊精及磺醯基丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®,CyDex,Lenexa,KS)。
當本文提供之醫藥組合物經調配以用於多劑量投藥時，多劑量非經腸調配物必須含有抑細菌濃度或抑真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中所知及所實施，所有非經腸調配物必須無菌。
在一個實施例中，用於非經腸投藥之醫藥組合物係以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以欲在使用前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產品，包括凍乾粉末及皮下錠劑形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以欲在使用前用媒劑復原之無菌乾燥不溶性產品形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液形式提供。
本文提供之用於非經腸投藥之醫藥組合物可調配成即刻釋放劑型或改進釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
對於以植入式藥物儲槽形式進行之投藥，本文提供之用於非經腸投藥之醫藥組合物可調配成懸浮液、固體、半固 體或搖溶性液體。在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物係分散於固體內部基質中，該基質由不溶於體液中，但允許醫藥組合物中之活性成分擴散穿過的外部聚合膜包圍。
適合內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白(collagen)、交聯聚乙烯醇及交聯之部分水解聚乙酸乙烯酯。
適合外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、新平橡膠(neoprene rubber)、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。
C.表面投藥
本文提供之醫藥組合物可表面投與皮膚、孔口或黏膜。如本文所用之表面投藥包括皮膚(皮內)、結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、經皮、經鼻、經***、經尿道、經呼 吸道及經直腸投藥。
本文提供之醫藥組合物可以適於表面投藥以達成局部或全身效應之任何劑型調配，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉(dusting powder)、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、膜劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼片。本文提供之醫藥組合物之表面調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文提供之表面調配物中之醫藥學上可接受的載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑、滲透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音藥物透入療法(phonophoresis)、超音波電滲法(sonophoresis)或微針或無針注射，諸如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)及BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)來表面投與。
本文提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠之形式提供。適合軟膏媒劑包括油性媒劑或烴媒劑，包括豬油、安息香化豬油(benzoinated lard)、橄欖油、棉籽油及其他油、白石蠟脂；可乳化或吸收媒劑，諸如親水性石蠟脂、 羥基硬脂硫酸酯及無水羊毛脂(anhydrous lanolin)；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液(油包水型(W/O)乳液或水包油型(O/W)乳液)媒劑，包括十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。此等媒劑為潤滑劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適合乳膏基質可為水包油型或油包水型。適合乳膏媒劑可為水可洗滌媒劑，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常包含石蠟脂及諸如十六醇或硬脂醇之脂肪醇。在體積方面，水相通常(但未必)超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑或兩性界面活性劑。
凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均一分佈在整個液體載劑中之有機巨分子。適合膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆(carbomer)、羧基聚伸烷基及CARBOPOL®；親水性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及三仙膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均一凝膠，可添加諸如酒精或甘油之分散劑，或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌來分散膠凝劑。
本文提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、泥敷劑或泥罨劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑之形式經直腸、尿道、***或***周投與。此等劑型可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(同上)中所述之習知方法製造。
直腸、尿道及***栓劑為用於***身體孔口中之固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內部釋放活性成分。直腸及***栓劑中利用之醫藥學上可接受之載劑包括當與本文提供之醫藥組合物一起調配時產生接近體溫之熔點的基質或媒劑，諸如硬化劑；及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合媒劑包括(但不限於)可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇)、鯨蠟(spermaceti)、石蠟、白蠟及黃蠟，及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物，及水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之組合。可藉由壓製或模製來製備直腸及***栓劑。直腸及***栓劑之典型重量為約2至約3 g。
本文提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、溶液用散劑、凝膠、眼用***物及植入物之形式經眼投與。
本文提供之醫藥組合物可以鼻內方式或藉由吸入呼吸道來投與。醫藥組合物可以使用加壓容器、泵、噴霧器、霧 化器(諸如使用電水動力學產生細霧之霧化器)或噴灑器來傳遞之氣霧劑或溶液形式單獨提供或與適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合提供。醫藥組合物亦可以供吹入之乾燥散劑(單獨或與諸如乳糖或磷脂之惰性載劑組合)及滴鼻劑形式提供。對於鼻內使用，散劑可包含生物黏著劑，包括聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解或延長釋放本文提供之活性成分的替代性試劑；推進劑(作為溶劑)；及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸(oligolactic acid)。
本文提供之醫藥組合物可經微米尺寸化以獲得適於藉由吸入進行傳遞之尺寸，諸如約50微米或50微米以下或約10微米或10微米以下。具有此等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法製備，該等方法諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用於形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡殼及藥筒可經調配以含有本文提供之醫藥組合物之粉末混合物；適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)；及效能改進劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適合賦形劑或載劑包括(但不限於)葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文提供之用於吸入/鼻內投藥之醫藥組合物可另外包含適合 香料，諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。
本文提供之用於表面投藥之醫藥組合物可調配成即刻釋放型或改進釋放型，包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
D.改進釋放
本文提供之醫藥組合物可調配成改進釋放劑型。如本文所用，術語「改進釋放」係指當藉由相同途徑投與時，活性成分釋放速率或位置不同於即刻劑型之活性成分釋放速率或位置的劑型。改進釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放劑型、延長釋放劑型、延期釋放劑型、持續釋放劑型、脈動釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型及快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程控釋放劑型及胃滯留劑型。呈改進釋放劑型之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種改進的釋放裝置及方法來製備，該等裝置及方法包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成分之粒徑及多形現象來改進活性成分之釋放速率。
改進釋放之實例包括(但不限於)以下中所述者：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566 號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,958,458號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,270,798號；第6,375,987號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,623,756號；第6,699,500號；第6,793,936號；第6,827,947號；第6,902,742號；第6,958,161號；第7,255,876號；第7,416,738號；第7,427,414號；第7,485,322號；Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst. 2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker AG：2005；Maroni等人，Expert.Opin.Drug Deliv. 2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv. 2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2006；Badawy等人，J.Pharm.Sci. 2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology，同上；Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2008,2,1-8；Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm. 2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv. 2008,5,282-289；Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol. 2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,639-645；Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,49-63；Saigal等 人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,64-70；及Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80。
1.基質控制釋放裝置
可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置製造本文提供之呈改進釋放劑型的醫藥組合物。參見Takada等人，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz編；Wiley：1999；第2卷。
在某些實施例中，本文提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物係使用可侵蝕性基質裝置調配，該裝置為遇水膨脹、可侵蝕性或可溶性聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然產生之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。
適用於形成可侵蝕基質之物質包括(但不限於)甲殼素、聚葡萄胺糖、葡聚糖及普魯蘭(pullulan)；膠狀瓊脂、***膠、加拉亞膠(gum karaya)、刺槐豆膠(locust bean gum)、黃蓍膠、角叉菜膠、茄替膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原蛋白；纖維素，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶 酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)；聚乳酸交酯；L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲胺基乙基)酯及氯化甲基丙烯酸(三甲胺基乙基)酯之均聚物及共聚物。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物係用非可侵蝕性基質裝置調配。將活性成分溶解或分散於惰性基質中，且一旦投與即主要藉由擴散穿過惰性基質而釋放。適用作非可侵蝕性基質裝置之物質包括(但不限於)不溶性塑料，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交聯之部分 水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。
在基質控制釋放系統中，可例如經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成分之粒徑、活性成分相對於聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑控制所要釋放動力學。
本文提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等方法包括直接壓製；乾式或濕式造粒，隨後壓製；及熔融造粒，隨後壓製。
2.滲透控制釋放裝置
本文提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置製造，該裝置包括(但不限於)單腔室系統、雙腔室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。 一般而言，此等裝置具有至少2個組件：(a)核心，其含有活性成分；及(b)具有至少1個傳遞口之半透膜，其對該核心進行囊封。半透膜控制水自水性使用環境流入至核心，以便藉由經傳遞口擠出而使藥物釋放。
除活性成分之外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生驅動力以將水自使用環境輸送入裝置之核心中。一類滲透劑為遇水膨脹型親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。適合作為滲透劑之遇水膨脹型親水性聚合物包括(但不限於)親水性乙烯系及丙烯酸系聚合物、多醣(諸如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙 烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯之疏水性單體的共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠及羥基乙酸澱粉鈉。
另一類滲透劑為滲透原(osmogen)，其能夠吸水以影響跨越包圍包衣之障壁的滲透壓梯度。適合滲透原包括(但不限於)無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
可採用具有不同溶解速率之滲透劑來影響活性成分初始自劑型傳遞之快速程度。舉例而言，諸如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)之非晶糖可用於在前數小時期間提供較快傳遞以迅速產生所要治療效應，且逐漸且連續地釋放剩餘量以歷經一段延長時期維持所要治療性或防治性效應程度。在此情況下，活性成分以替換所代謝及排 出之活性成分之量的速率釋放。
核心亦可包括如本文所述之廣泛多種其他賦形劑及載劑以增強劑型之效能或促進穩定性或加工。
適用於形成半透膜之物質包括各種等級之丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，該等物質在生理相關pH值下具有水可滲透性及水不溶性，或易於藉由化學改變(諸如交聯)而致使其變得具有水不溶性。適用於形成包衣之聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化之乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、CA丙酸酯、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、CA丁二酸酯、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、CA二甲胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及聚(丙烯酸酯)以及聚(甲基丙烯酸)及聚(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中各孔實質上經氣體填 充且不由水性介質濕潤但可為水蒸氣所滲透，如美國專利第5,798,119號中所揭示。此疏水性但水蒸氣可滲透之膜通常由疏水性聚合物構成，該等疏水性聚合物諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半透膜上之傳遞口可在包覆後藉由機械或雷射鑽孔形成。傳遞口亦可藉由腐蝕水溶性物質之栓塞或破裂核心中之壓痕上膜的較薄部分而就地形成。此外，傳遞口可在包覆過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示之類型之不對稱膜包衣的情況下。
所釋放之活性成分之總量及釋放速率可實質上經由半透膜之厚度及孔隙率、核心之組成及傳遞口之數目、尺寸及位置來調節。
呈滲透控制釋放劑型之醫藥組合物可另外包含如本文所述之其他習知賦形劑或載劑以促進調配物之效能或加工。
滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術加以製備。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus及Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；及Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成AMT控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分及其他醫藥學上 可接受之賦形劑或載劑之核心的不對稱滲透膜。參見美國專利第5,612,059號及國際公開案第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術，包括直接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸漬包覆法加以製備。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成ESC控制釋放劑型，其包含包覆包含活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之核心的滲透膜。
3.多顆粒控制釋放裝置
本文所提供之呈改進釋放劑型之醫藥組合物可製造成多顆粒控制釋放裝置，其包含直徑在約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至約1 mm之範圍內的多個粒子、顆粒或丸粒。此等多顆粒可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，該等方法包括濕式及乾式造粒、擠出/搓圓、輥壓、熔融凝結及噴塗種核心。參見例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1989。
如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物一起摻合以有助於加工及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒裝置，或可由各種成膜物質，諸如腸溶性聚合物、遇水膨脹及水溶性聚合物包覆。多顆粒可進一步加工成膠囊或錠劑。
4.靶向傳遞
本文提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向特定組織、受體或欲治療個體之其他身體區域，包括基於脂質體、再密封紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括(但不限於)美國專利第5,709,874號；第5,759,542號；第5,840,674號；第5,900,252號；第5,972,366號；第5,985,307號；第6,004,534號；第6,039,975號；第6,048,736號；第6,060,082號；第6,071,495號；第6,120,751號；第6,131,570號；第6,139,865號；第6,253,872號；第6,271,359號；第6,274,552號；第6,316,652號；及第7,169,410號中所揭示者。
使用方法
在一個實施例中，本文提供治療或預防個體中之C型肝炎病毒感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在一個實施例中，個體為哺乳動物。在另一實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「C型肝炎病毒」或「HCV」係指其病原性病毒株會引起C型肝炎之病毒物種或其遺傳變異形式。HCV之實例包括(但不限於)基因型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及11、以及次型1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、4b、4c、4d、4e、5a、6a、7a、7b、8a、8b、9a、10a及11a HCV。
在一個實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型1 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型1a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型 1b HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型1c HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型2 HCV引起。.在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型2a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型2b HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型2c HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型3 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型3a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型3b HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型4 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型4a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型4b HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型4c HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型4d HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型4e HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型5 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型5a HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型6 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型6a HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型7 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型7a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型7b HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型8 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型8a HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型8b HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型9 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型9a HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型10 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型10a HCV引起。
在另一實施例中，C型肝炎病毒感染係由基因型11 HCV引起。在某些實施例中，C型肝炎病毒感染係由次型11a HCV引起。
在另一實施例中，本文提供一種抑制病毒在宿主中複製之方法，其包含使該宿主與治療有效量之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。在一個實施例中，宿主為細胞。在另一實施例中，宿主為人類細胞。在另一實施例中，宿主為哺乳動物。在另一實施例中，宿主為人類。
在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)導致病毒之複製相對於未投與該化合物之個體降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99%以上，如藉由此項技術中已知之方法在投藥之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定，例如測定病毒效價。
在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)導致病毒之複製相對於未投與該化合物之個體降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或100倍以上，如藉由此項技術中已知之方法在投藥之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定。
在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)導致病毒效價相對於未投與該化合物之個體降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99%以上，如藉由此項技術中已知之方法在投藥之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定。
在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)導致病毒效價相對於未投與 該化合物之個體降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或100倍以上，如藉由此項技術中已知之方法在投藥之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定。
在另一實施例中，本文提供一種抑制HCV病毒複製之方法，其包含使該病毒與治療有效量之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。
在某些實施例中，病毒與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)的接觸導致病毒效價相對於未進行此接觸之病毒降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99%以上，如藉由此項技術中已知之方法在初次接觸之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定。
在某些實施例中，病毒與治療有效量之本文提供之化合物(例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)的接觸導致病毒效價相對於未進行此接觸之病毒降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或100倍以上，如藉由此項技術中已知之方法在初次接觸之後1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定。
在一個實施例中，病毒為C型肝炎病毒。在另一實施例中，病毒為基因型1 HCV。在一個實施例中，病毒為次型 1a HCV。在某些實施例中，病毒為次型1b HCV。在某些實施例中，病毒為次型1c HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型2 HCV。在某些實施例中，病毒為次型2a HCV。在某些實施例中，病毒為次型2b HCV。在某些實施例中，病毒為次型2c HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型3 HCV。在某些實施例中，病毒為次型3a HCV。在某些實施例中，病毒為次型3b HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型4 HCV。在某些實施例中，病毒為次型4a HCV。在某些實施例中，病毒為次型4b HCV。在某些實施例中，病毒為次型4c HCV。在某些實施例中，病毒為次型4e HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型5 HCV。在某些實施例中，病毒為次型5a HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型6 HCV。在某些實施例中，病毒為次型6a HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型7 HCV。在某些實施例中，病毒為次型7a HCV。在某些實施例中，病毒為次型7b HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型8 HCV。在某些實施例中，病毒為次型8a HCV。在某些實施例中，病毒為次型8b HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型9 HCV。在某些實施例中，病毒為次型9a HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型10 HCV。在某些實施例中，病毒為次型10a HCV。
在另一實施例中，病毒為基因型11 HCV。在某些實施例中，病毒為次型11a HCV。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善與HCV感染相關之肝疾病或病症之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。與HCV感染相關之疾病之非限制性實例包括慢性肝炎、肝硬化、肝癌或額外肝表現症狀。
在另一實施例中，本文提供一種抑制絲胺酸蛋白酶之活性之方法，其包含使該絲胺酸蛋白酶與有效量之本文提供之化合物，例如式I化合物，包括其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。在一個實施例中，絲胺酸蛋白酶為C型肝炎NS3蛋白酶。在另一實施例中，絲胺酸蛋白酶為HCV蛋白酶。在另一實施例中，絲胺酸蛋白酶為HCV NS3/4A蛋白酶。
在一個實施例中，HCV蛋白酶為基因型1 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型1a NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型1b NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型1c NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型2 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型2a NS3/4A蛋白 酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型2b NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型2c NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型3 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型3a NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為基因型3b NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型4 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型4a NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為基因型4b NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型4c NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為基因型4d NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型5 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型5a NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型6 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型6a NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型7 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型7a NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為基因型b NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型8 NS3/4A蛋白 酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型8a NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為基因型8b NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型9 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型9a NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型10 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型10a NS3/4A蛋白酶。
在另一實施例中，HCV蛋白酶為基因型11 NS3/4A蛋白酶。在某些實施例中，HCV蛋白酶為次型11a NS3/4A蛋白酶。
視欲治療之病狀、病症或疾病及個體之狀況而定，本文提供之化合物可藉由以下投藥途徑投與：經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、腦室內(ICV)、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經***、經直腸、舌下或表面(例如經皮或局部)，且可單獨或與適於各投藥途徑之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑一起以適合劑量單位加以調配。
劑量可呈一、二、三、四、五、六次或六次以上次劑量形式，該等次劑量係每天在適當間隔下投與。劑量或次劑量可以劑量單位形式投與，每劑量單位含有約0.1至約1,000毫克、約0.1至約500毫克或約0.5至約100毫克活性成分，且若患者之病狀需要，則劑量可替代性地以連續輸注 形式投與。
在某些實施例中，適當劑量為每天每公斤患者體重約0.01至約100 mg(毫克/公斤/天)、約0.01至約50毫克/公斤/天、約0.01至約25毫克/公斤/天或約0.05至約10毫克/公斤/天，其可以單次或多次劑量投與。適合劑量可為約0.01至約100毫克/公斤/天、約0.05至約50毫克/公斤/天或約0.1至約10毫克/公斤/天。在此範圍內，劑量可為約0.01至約0.1毫克/公斤/天、約0.1至約1.0毫克/公斤/天、約1.0至約10毫克/公斤/天或約10至約50毫克/公斤/天。
組合療法
本文提供之化合物亦可與適用於治療及/或預防HCV感染之其他治療劑組合或與該等治療劑組合使用。
如本文所用，術語「組合」包括使用一種以上療法(例如一或多種防治劑及/或治療劑)。然而，術語「組合」之使用並不限定向患有疾病或病症之個體投與療法(例如防治劑及/或治療劑)所依之順序。第一療法(例如防治劑或治療劑，諸如本文提供之化合物)可在向個體投與第二療法(例如防治劑或治療劑，諸如抗癌藥劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、伴隨第二療法或在第二療法之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、 5週、6週、8週或12週)投與。本文亦涵蓋三重療法。
如本文所用，術語「協同」包括本文提供之化合物與已或當前正用於預防、治療或處理病狀、病症或疾病之另一療法(例如防治劑或治療劑)的組合，其比療法之累加效應更有效。療法之組合(例如防治劑或治療劑之組合)的協同效應允許使用較低劑量之一或多種療法及/或較低頻率地向患有病狀、病症或疾病之個體投與該等療法。能夠利用較低劑量之療法(例如防治劑或治療劑)及/或較低頻率地投與該療法使與向個體投與該療法相關之毒性降低，而不降低該療法預防、治療或處理病狀、病症或疾病之功效。此外，協同效應可導致藥劑預防、治療或處理病狀、病症或疾病之功效改良。最後，療法之組合(例如防治劑或治療劑之組合)的協同效應可避免或降低與單獨使用任一療法相關之不利或非所要副作用。
本文提供之化合物可與另一治療劑(諸如抗HCV藥劑)組合或交替投與。在組合療法中，有效劑量之兩種或兩種以上藥劑係一起投與，而在交替或依序步驟療法中，有效劑量之各藥劑連續係投與或依序投與。給定之劑量將視藥物之吸收、不活化及***速率以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。應注意劑量值亦將隨欲減輕之病狀之嚴重性而變化。應進一步瞭解對於任何特定個體，特定給藥方案及時程應根據個體需要及投與或監督組合物投藥之人士的專業判斷隨時間加以調整。
已認識到在用抗病毒劑長期治療之後，可出現HCV之耐 藥性變異株。耐藥性最通常因編碼病毒複製中所用之酶之基因突變而產生。可藉由與誘導與主要藥物引起之突變不同的突變的第二及或許第三抗病毒化合物組合或交替投與化合物來延長、增強或恢復針對病毒感染之藥物的功效。或者，可藉由此組合或交替療法來改變藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參數。一般而言，組合療法通常優於交替療法，因為其同時對病毒誘導多種壓力。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物另外包含如本文所述之第二抗病毒劑。在某些實施例中，本文提供之化合物與一或多種選自由以下組成之群之藥劑組合：干擾素、病毒唑、金剛烷胺(amantadine)、介白素(interleukin)、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素(gliotoxin)、淺藍菌素(cerulenin)、反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核糖核酸酶。在一個實施例中，第二抗病毒劑為干擾素。在另一實施例中，干擾素選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素α2a、干擾素alfacon-1、天然干擾素、ALBUFERON®、干擾素β-1a、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-1b。
在某些實施例中，本文提供之化合物與HCV蛋白酶抑制劑組合，該HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)Medivir HCV蛋白酶抑制劑(Medivir/Tibotec)；ITMN-191(InterMune)；SCH 503034(Schering)；VX950(Vertex)；基於受質之NS3 蛋白酶抑制劑，如DE 19914474、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/07734及Attwood等人，Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273中所揭示；不基於受質之NS3蛋白酶抑制劑，包括2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun. 1997,238,643-647)、菲醌(Chu等人，Tetrahedron Letters 1996,37,7229-7232)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631及SCH 351633(Chu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999,9,1949-1952)；及水蛭蛋白酶抑制劑C(Eglin C)，其為一種強力絲胺酸蛋白酶抑制劑(Qasim等人，Biochemistry 1997,36,1598-1607)。
其他適用於治療HCV之蛋白酶抑制劑包括於例如美國專利第6,004,933號中所揭示者，該專利揭示HCV內肽酶(endopeptidase)2之一類半胱胺酸蛋白酶抑制劑。
其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括於例如以下中所揭示者：Llinàs-Brunet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1998,8,1713-1718；Steinkühler等人，Biochemistry 1998,37,8899-8905；美國專利第5,538,865號；第5,990,276號；第6,143,715號；第6,265,380號；第6,323,180號；第6,329,379號；第6,410,531號；第6,420,380號；第6,534,523號；第6,608,027號；第6,642,204號；第6,653,295號；第6,727,366號；第6,838,475號；第6,846,802號；第6,867,185號；第6,869,964號；第6,872,805號；第6,878,722號；第6,908,901號；第6,911,428號；第6,995,174號；第7,012,066 號；第7,041,698號；第7,091,184號；第7,169,760號；第7,176,208號；第7,208,600號及第7,491,794號；美國專利申請公開案第2002/0016294號；第2002/0016442號；第2002/0032175號；第2002/0037998號；第2004/0229777號；第2005/0090450號；第2005/0153877號；第2005/176648號；第2006/0046956號；第2007/0021330號；第2007/0021351號；第2007/0049536號；第2007/0054842號；第2007/0060510號；第2007/0060565號；第2007/0072809號；第2007/0078081號；第2007/0078122號；第2007/0093414號；第2007/0093430號；第2007/0099825號；第2007/0099929號；第2007/0105781號；第2008/0152622號；第2009/0035271號；第2009/0035272號；第2009/0111969號；第2009/0111982號；第2009/0123425號；第2009/0130059號；第2009/148407號；第2009/0156800號；第2009/0169510號；第2009/0175822號及第2009/0180981號；及國際專利申請公開案第WO 98/17679號；第WO 98/22496號；第WO 99/07734號；第WO 00/09543號；第WO 00/59929號；第WO 02/08187號；第WO 02/08251號；第WO 02/08256號；第WO 02/08198號；第WO 02/48116號；第WO 02/48157號；第WO 02/48172號；第WO 02/60926號；第WO 03/53349號；第WO 03/64416號；第WO 03/64455號；第WO 03/64456號；第WO 03/66103號；第WO 03/99274號；第WO 03/99316號；第WO 2004/032827號；第WO 2004/043339號；第WO 2005/037214號；第WO 2005/037860號；第WO 2006/000085號；第WO 2006/119061 號；第WO 2006/122188號；第WO 2007/001406號；第WO 2007/014925號；第WO 2007/014926號；第WO 2007/015824號；第WO 2007/056120號；第WO 2008/019289號；第WO 2008/021960號；第WO 2008/022006號；第WO 2009/053828號；第WO 2009/058856號；第WO 2009/073713號；第WO 2009/073780號；第WO 2009/080542號；第WO 2009/082701號；第WO 2009/082697號；第WO 2009/085978號及第WO 2008/086161號；其各者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
其他蛋白酶抑制劑包括在使用NS3/4A融合蛋白及NS5A/5B受質之逆相HPLC分析中顯示相關抑制的噻唑啶衍生物，諸如RD-1-6250、RD4 6205及RD4 6193(Sudo等人，Antiviral Research 1996,32,9-18)；及Kakiuchi等人，FEBS Lett. 1998,421,217-220及Takeshita等人，Analytical Biochemistry 1997,247,242-246中鑑別之噻唑啶及苯甲醯苯胺。
適合的解螺旋酶抑制劑包括(但不限於)美國專利第5,633,358號及國際專利申請公開案第WO 97/36554號中所揭示者。
適合的核苷酸聚合酶抑制劑包括(但不限於)黴膠毒素(Ferrari等人，Journal of Virology 1999,73,1649-1654)及淺藍菌素(Lohmann等人，Virology 1998,249,108-118)。
適合的基於干擾RNA(iRNA)之抗病毒劑包括(但不限於)基於短干擾RNA(siRNA)之抗病毒劑，諸如Sirna-034，及 國際專利申請公開案第WO/03/070750號及第WO 2005/012525號及美國專利申請公開案第2004/0209831號中所述者。
互補於HCV病毒之5'非編碼區(NCR)中之序列鏈段的適合反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸(S-ODN)包括(但不限於)Alt等人，Hepatology 1995,22,707-717中所述者，及構成NCR之3'端之核苷酸326-348及位於HCV RNA之核心編碼區中之核苷酸371-388(Alt等人，Archives of Virology 1997,142,589-599；及Galderisi等人，Journal of Cellular Physiology 1999,181,251-257)。
適合的IRES依賴性轉譯抑制劑包括(但不限於)日本專利申請公開案第JP 08268890號及第JP 10101591號中所述者。
適合的核糖核酸酶包括於例如美國專利第6,043,077號、第5,869,253號及第5,610,054號中所揭示者。
適合的核苷類似物包括(但不限於)以下中所述之化合物：美國專利第6,660,721號；第6,777,395號；第6,784,166號；第6,846,810號；第6,927,291號；第7,094,770號；第7,105,499號；第7,125,855號及第7,202,224號；美國專利申請公開案第2004/0121980號；第2005/0009737號；第2005/0038240號及第2006/0040890號；及國際專利申請公開案第WO 99/43691號；第WO 01/32153號；第WO 01/60315號；第WO 01/79246號；第WO 01/90121號；第WO 01/92282號；第WO 02/18404號；第WO 02/32920號； 第WO 02/48165號；第WO 02/057425號；第WO 02/057287號；第WO 2004/002422號；第WO 2004/002999號及第WO 2004/003000號。
可用作第二藥劑之其他雜項化合物包括例如1-胺基-烷基環己烷(美國專利第6,034,134號)、烷基脂質(美國專利第5,922,757號)、維生素E及其他抗氧化劑(美國專利第5,922,757號)、角鯊烯(squalene)、金剛烷胺、膽汁酸(美國專利第5,846,964號)、N-(膦醯乙醯基)-L-天冬胺酸(美國專利第5,830,905號)、苯二羧醯胺(美國專利第5,633,388號)、聚腺苷酸衍生物(美國專利第5,496,546號)、2',3'-二去氧肌苷(美國專利第5,026,687號)、苯并咪唑(美國專利第5,891,874號)、植物提取物(美國專利第5,725,859號、第5,837,257號及第6,056,961號)及哌啶(美國專利第5,830,905號)。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒干擾素組合或交替投與，該干擾素包括(但不限於)INTRON® A(干擾素α-2b)、PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素α-2a)、ROFERON® A(重組干擾素α-2a)、INFERGEN®(干擾素alfacon-1)及PEG-INTRON®(聚乙二醇化干擾素α-2b)。在一個實施例中，抗C型肝炎病毒干擾素為INFERGEN®、IL-29(PEG-干擾素λ)、R7025(Maxy-α)、BELEROFON®、口服干擾素α、BLX-883(LOCTERON®)、ω干擾素、MULTIFERON®、水母干擾素、ALBUFERON®或REBIF®。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒聚合酶抑制劑組合或交替投與，該抑制劑諸如病毒唑、偉拉咪定(viramidine)、NM 283(瓦諾吡他濱(valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796及R7128。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與病毒唑及抗C型肝炎病毒干擾素組合投與，該干擾素諸如INTRON® A(干擾素α-2b)、PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素α-2a)、ROFERON® A(重組干擾素α-2a)、INFERGEN®(干擾素alfacon-1)及PEG-INTRON®(聚乙二醇化干擾素α-2b)。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑組合或交替投與，該抑制劑諸如ITMN-191、SCH 503034、VX950(特拉普韋(telaprevir))及Medivir HCV蛋白酶抑制劑。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒疫苗組合或交替投與，該疫苗包括(但不限於)TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41及INNO0101(E1)。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒單株抗體(諸如AB68及XTL-6865(先前稱為HepX-C))或抗C型肝炎病毒多株抗體(諸如西卡韋(cicavir))組合或交替投與。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與抗C型肝炎病毒免疫調節劑組合或交替投與，該免疫調節劑諸如ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、NOV-205及奧谷法 奈(oglufanide)。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物係與以下各物組合或交替投與：NEXAVAR®、小紅莓(doxorubicin)、PI-88、金剛烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(西戈斯韋(celgosivir))、SUVUS®(BIVN-401或維羅司他(virostat))、PF-03491390(先前稱為IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴維昔單抗(bavituximab)(他伐辛(tarvacin))、ALINIA®(硝唑尼特(nitrazoxanide))及PYN17。
本文提供之化合物亦可與其他類別之化合物組合投與，該等化合物包括(但不限於)(1)α-腎上腺素激導劑；(2)抗節律不齊劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素(anthracyclines)、博來黴素(bleomycins)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素D(dactinomycin)及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、伸乙基亞胺及三氮烯；(6)抗凝血劑，諸如醋硝香豆素(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素(heparin)、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)及希美加群(ximelagatran)；(7)抗糖尿病劑，諸如雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、葡糖苷酶抑制劑(例如醣祿(acarbose))、胰島素、美格列奈(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide) 及格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；(8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B(amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、遊黴素(natamycin)、制黴素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂黴素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)；(9)消炎藥，例如非類固醇消炎劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西匹靈(amoxiprin)、阿司匹靈(aspirin)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內昔布(celecoxib)、水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、費思胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯米昔布(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、水楊酸鎂(magnesium salicylate)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕端昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、水楊酸水楊酸酯(salicyl salicylate)、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)；(10)抗代謝物，諸如葉酸(folate)拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)及CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)及阿司匹靈；(12)抗增殖劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗-TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制劑；(15)β-腎上腺素激導劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾；(16)膽汁酸 錯隔劑，諸如降膽敏(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平苄磺酸鹽(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢素(cyclosporins)；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿劑，諸如***(chlorothiazide)、氫***(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基***(methylchlorothiazide)、三***(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪(benzothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素轉化酶(endothelin converting enzyme，ECE)抑制劑，諸如膦醯二肽(phosphoramidon)；(24)酶，諸如L-天冬醯胺酸酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基-蛋白質轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性之調節劑；(29)生長激素促泌素；(30)HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼斯拔他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)、 阿他伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；(31)激素劑，諸如糖皮質激素(例如皮質酮(cortisone))、***/抗***、雄激素/抗雄激素、助孕素(progestins)及促黃體激素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone)拮抗劑及奧曲肽乙酸鹽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)礦物類皮質激素(mineralocorticoid)受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破裂劑，諸如海鞘素(ecteinascidins)；(35)微管穩定劑，諸如紫杉醇(pacitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)及埃博黴素(epothilones)A-F；(36)MTP抑制劑；(37)菸酸(niacin)；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物源性產物，諸如長春花鹼(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)及紫杉烷(taxanes)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、撒塔鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；(44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素(renin)抑制劑；(46)角鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)(皮質醇(cortisol))、潑尼龍(prednisolone)、 潑尼松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、***(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)；(48)TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶(thrombin)抑制劑，諸如水蛭素(hirudin)；(50)溶血栓劑，諸如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator，tPA)、重組tPA、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、前尿激酶(prourokinase)及大茴香甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物(APSAC)；(51)血栓素(thromboxane)受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑；(53)血管肽酶(vasopeptidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，諸如奧帕曲拉(omapatrilat)及吉莫巴群萊(gemopatrilat)；及(54)其他雜項藥劑，諸如羥基脲(hydroxyurea)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)及金化合物。
本文提供之化合物亦可以使用熟習此項技術者熟知之包裝材料之製品提供。參見例如美國專利第5,323,907號；第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及適於所選調配物及預定投藥及治療模式之任何包裝材料。
本文亦提供當由醫學從業者使用時可使向個體投與適量活性成分簡化的套組。在某些實施例中，本文提供之套組 包括容器及本文提供之化合物之劑型，包括其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，套組包括之容器包含本文提供之化合物(包括其單一對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體之混合物或或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)之劑型，在容器中包含一或多種本文所述之其他治療劑。
本文提供之套組可另外包括用於投與活性成分之裝置。此等裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器點滴袋、貼片及吸入器。本文提供之套組亦可包括用於投與活性成分之保險套。
本文提供之套組可另外包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須復原以用於非經腸投藥之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解於該媒劑中以形成適於非經腸投藥的無顆粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)USP注射用水、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
藉由下列非限制性實例將進一步瞭解本發明。
實例
如本文所用，無論特定縮寫是否明確定義，此等方法、流程及實例中使用之符號及約定皆與當代科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)中所使用者一致。詳言之，但不加限制，下列縮寫可用於實例及整篇說明書中：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(公升)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；Hz(赫茲)；MHz(百萬赫)；mmol(毫莫耳)；eq.(當量)；hr(小時)；min(分鐘)；MS(質譜)；NMR(核磁共振)；ESI(電噴霧電離)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘化氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(***)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；TBDME(第三丁基二甲醚)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；DBU(1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；AIBN(1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈))；CDI(羰基二咪唑)；EDCI或EDC(N'-乙基-N-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(異丙基)；tBu(第三丁基)；Boc(第三丁氧基羰基)；Cbz(碳酸苯甲酯)；Fmoc(碳酸9-茀基甲酯)；Bn(苯甲基)；PMB(對甲氧基苯甲基)；Bs(4-溴-苯磺醯基)；TMS(三甲基矽烷基)；TsOH(對甲苯磺酸)； TsO(甲苯磺酸酯)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；PPh3(三苯膦)；AcCl(乙醯氯)；TFA(三氟乙酸)；TBAF(氟化四正丁基銨)；tBuOK(第三丁醇鉀)；TBDPSC1(第三丁基二苯基氯矽烷)；及Zhan IB催化劑(氯化(1,3-二基咪唑啶-2-基)(5-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-異丙氧基苯亞甲基)-釕(V))。
對於所有下列實例，可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另外指示，否則所有溫度皆用℃(攝氏度)表示。除非另外說明，否則所有反應均在室溫下進行。本文之合成方法意欲經由使用特定實例來例示適用化學且不指示本發明之範疇。
用於本文所述之實例中之起始物質可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。舉例而言，起始物質N-甲基己-5-烯-1-胺甲苯磺酸鹽、(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸甲酯及甲基-環丙基磺醯胺係根據如美國申請公開案第2009/0202480號及第2010/0260710號及美國申請案第12/850,534號中所述之程序製備；該等專利之各者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
實例A HCV蛋白酶分析
一般性程序：使用根據Taremi等人(Protein Science, 1998,7,2143-2149)之方法產生之2-3 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶，在內部開發之條件下使用來自AnaSpec,Inc.(San Jose,CA)之HiLyte FluorTM TR/QXLTM 610 FRET肽對化合 物抑制HCV蛋白酶活性之效應進行量測。在含最終濃度為5%之DMSO之分析緩衝液中在多種濃度下測試化合物。使反應在30℃下進行60分鐘，且用PerkinElmer Victor3V 1420多標記計數器記錄螢光量測結果。利用XLfit 4.1軟體使用基於四個參數之S形非線性回歸分析由抑制百分比相對於濃度資料確定IC50值。
實例B HCV複製子分析
一般性程序：HCV螢光素酶複製子分析法量測在處理攜帶含有螢光素酶-新黴素(neomycin)磷酸轉移酶融合基因之HCV複製子的人類肝癌細胞株(Huh-7)3天之後，測試化合物抑制HCV在細胞培養物中之複製的能力。藉由定量螢光素酶蛋白質表現來量測對HCV複製之抑制。簡言之，使含有HCV基因型1a H77病毒株或基因型1b Con1病毒株次基因組螢光素酶複製子之Huh-7細胞(分別為H1a-luc或Zluc)在含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉、10%胎牛血清(FBS)、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)、2 mM GlutaMAX、非必需胺基酸及0.25(H1a-luc)或0.5(Zluc)mg/mL G418之DMEM中生長。GlutaMAX係自Invitrogen,Corp.獲得；所有其他培養基試劑皆自Mediatech,Inc獲得。對於劑量-反應測試，將細胞於50 μL體積中以每孔1×104(H1a-luc)或7.5×103(Zluc)個細胞接種於96孔盤中，且在37℃/5% CO2下培育。在塗鋪之後3小時，添加50 μL之10次5倍連接稀釋之化合物，且在37℃/5% CO2下培育細胞培養物72小時。在所有情況下，缺乏HCV複製子之Huh-7細胞充當陰性對照。為評估螢光素酶表現，自各盤移除培養基/化合物且添加ONE-glo螢光素酶分析試劑(Promega)至各孔中。在室溫下振盪分析盤3分鐘且使用700 nm截止濾光片(Perkin Elmer)在Victor3V多標記計數器上以1秒讀數時間量測各孔之螢光素酶活性。根據由Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定之所得最佳擬合方程，由劑量反應曲線計算EC50值。
對於細胞毒性評估，用如上所述之化合物處理Zluc細胞，且使用Cell Titer 96 AQueous單溶液細胞增殖分析(One Solution Cell Proliferation Assay)(Promega)監測細胞活力。接著在Victor3V 1420多標記計數器(Perkin Elmer)中在490 nm下讀取各盤且使用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定CC50濃度。
生物結果概述於表1及表2中，其中A表示小於10 nM之值，B表示介於10 nM至100 nM之間的值，C表示介於100 nM至1 μM之間的值，D表示介於1 μM至10 μM之間的值，且E表示大於10 μM之值。
在表1中，在45% HS情況下之FS值係使用利用Zluc細胞之基因型1b HCV複製子螢光素酶篩檢分析法測定，例外之處為平行測定在10%胎牛血清(FCS)或45%人類血清(HS)存在下之活性。在45% HS情況下之倍數變化(fold shift；FS)為在45% HS存在下之EC50值除以在10% FCS存在下之EC50值。FS(1a/1b)為複製子螢光素酶篩檢分析中，針對基 因型1a HCV之EC50值除以針對基因型1b之EC50值。
在表2中，倍數變化係使用短暫轉染分析法獲得，其中化合物針對突變型複製子之活性與野生型複製子進行比較。針對突變體之FS為針對突變型複製子之EC50值除以針對野生型複製子之EC50值。
實例C HCV活體外感染核心ELISA分析
產生重組JFH-1病毒儲備物：藉由用活體外轉錄產生之JFH-1 RNA轉染HPC細胞來產生用於HCV活體外感染分析中之重組JFH-1 HCV病毒。使用自NCBI寄存編號AB047639 獲得之序列資訊以合成法獲得JFH-1 DNA模板(Wakita，等人，Nat.Med. 2005,11：791-796)。來源：DNA2.0,Menlo Park,CA。藉由DNA2.0合成JFH-1 HCV純系之cDNA且該cDNA含有T7啟動子以驅動JFH-1基因組RNA之轉錄。根據製造商說明書使用Hi-Speed Plasmid Midi套組(Qiagen)擴增此質體。30微克純化DNA在37℃下用300 U XbaI消化隔夜。如由製造商所指導，經消化DNA充當使用MEGAScript T7套組(Ambion)之JFH-1基因組RNA活體外轉錄之模板。JFH-1 RNA產物於RNA儲存溶液(Ambion)中再懸浮至1 μg/μL。在電穿孔之前，藉由瓊脂糖凝膠電泳(1.2% E-gel)驗證JFH-1 RNA之品質。
如下製備Huh-7及HPC細胞之完全生長培養基(Huh-7培養基)：DMEM(含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉)、10% FBS、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸。用胰蛋白酶-EDTA處理次匯合之HPC細胞，用Huh-7培養基收集且在4℃下在1,500 rpm下在Allegra 6R離心機(Beckman Coulter)中於50 mL錐形管中離心5分鐘。接著藉由將細胞再懸浮於50 mL PBS中來沖洗細胞兩次，且在4℃下在1,500 rpm下離心5分鐘。
使用Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer套組(含有緩衝液A、溶液B及化合物C及D)將JFH-1 RNA電穿孔入HPC細胞中。在洗滌之後，將HPC細胞以每毫升1×107個細胞再懸浮於OptiBuffer緩衝液A中，且轉移400 μL(4×106個細胞)至 1.5 mL無RNase微量離心管中，且在室溫下在2,000 rpm下於Microfuge 18(Beckman Coulter)離心機中平緩離心5分鐘。在此離心步驟期間，藉由混合2.5 mL OptiBuffer溶液B與1小瓶OptiBuffer化合物C(5.5 mg ATP)、1小瓶OptiBuffer化合物D(7.7 mg麩胱甘肽)及2.5 mL經高壓蒸氣滅菌之水來製備電穿孔介質。在吸出上清液之後，細胞小球再懸浮於400 μL電穿孔介質中。添加JFH-1 RNA(8 μg)至再懸浮之細胞中，之後轉移至0.4 cm比色管中且在Bio-Rad GenePulser XCell電穿孔模組中以單次脈衝在960 μf、270 V及最大電阻下進行電穿孔。電穿孔無RNA之模擬轉染以作為陰性對照。即刻添加生長培養基(600 μL)至比色管中。接著將細胞轉移至15 mL含有3.4 mL Huh-7培養基之錐形管中。約1.2×105個細胞接種入Corning Costar 6孔盤之各孔中且在37℃及5% CO2下培育。
當匯合時，經轉染HPC細胞用胰蛋白酶處理且分離至新的75 cm2燒瓶中。一旦匯合，培養物即分離至225 cm2燒瓶中且在匯合時以1：5連續分離。在每次分離時，自225 cm2燒瓶收集條件培養基且在2,000 rpm下於台式離心機中離心10分鐘。此病毒儲備物之等分試樣儲存在-80℃下以供未來使用。
核心ELISA：HCV活體外感染核心ELISA分析法量測測試化合物抑制感染性HCV(病毒株JFH-1；基因型2a)在細胞培養物中複製之能力。近來發現由Wakita等人(Nat.Med. 2005,11：791-796)鑑別之活體外感染模型在有視黃酸誘導 性基因I(RIG-I)缺陷或分化叢集(cluster of differentiation，CD)-81陽性的Huh-7肝癌細胞株中複製。吾人已開發此模型用於使用產HCV細胞(HPC)(一種能夠使JFH-1 HCV病毒增殖之專賣Huh-7源性細胞子系)測定抗病毒化合物針對感染性病毒之活體外功效。該分析之讀數為用JFH-1病毒感染且用測試化合物處理後5天，藉由ELISA對HCV核心蛋白質之定量。
用HPC細胞於50 μL Huh-7培養基中以每孔2.5×103個細胞之密度接種經膠原蛋白塗佈之96孔盤。化合物儲備溶液係於Huh-7培養基(DMEM(含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉)、10% FBS、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸)中新鮮製備成4×儲備液。自4×儲備液於Huh-7培養基中製備其他9個5倍藥物稀釋液。在接種HPC細胞之後至少4小時，吸出96孔培養盤中之培養基且添加50 μL各藥物稀釋液及100 μL JFH-1 HCV至各孔中。
在處理及感染後16小時，藉由抽吸移除病毒接種物。在於Huh-7培養基中稀釋至1×以獲得最終體積200 μL之相同最終藥物濃度下處理培養物。在37℃/5% CO2下在藥物存在下再培育細胞4天。
藉由抽吸自各盤移除培養基。細胞用250 μL 1：1丙酮：甲醇固定90秒，於PBS中洗滌一次且接著用1×KPL洗滌溶液洗滌三次。分析盤接著在室溫下用每孔150 μL 10% FBS-TNE(50 mM Tris-HCl(pH 7.5；Sigma)、100 mM NaCl、1 mM EDTA及10% FBS)阻斷1小時。細胞用1×KPL洗滌溶液洗滌三次且與每孔100 μL抗C型肝炎核心mAb(於10% FBS-TNE中1：500稀釋之1 mg/mL儲備液)一起在37℃下培育2小時。細胞用1×KPL洗滌溶液洗滌三次且與每孔100 μLHRP-山羊抗小鼠抗體(於10% FBS-TNE中以1：2,500稀釋)一起在37℃下培育1小時。
每盤使用1 OPD錠劑+12 mL檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液(16 mM檸檬酸、27 mM Na2HPO4)加5 μL 30% H2O2製備OPD溶液。細胞用1×KPL洗滌溶液洗三次且在室溫在黑暗中用每孔100 μL OPD溶液顯色30分鐘。用每孔100 μL 2 N H2SO4終止反應，且在Victor3 V1420多標記計數器(Perkin Elmer)中在A490 nm測量吸光度。由Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定之所得最佳擬合方程式，由劑量反應曲線計算各化合物之EC50值。抑制病毒複製之陰性對照為用JFH-1 HCV病毒株感染之未處理HPC細胞。陰性ELISA對照為未處理且未感染之HPC細胞。陽性ELISA對照為感染JFH-1 HCV病毒株之未處理HPC細胞。
實例D 螢光素酶複製子短暫轉染分析
一般性程序：螢光素酶複製子短暫轉染分析測量測試化合物抑制攜帶短暫轉染HCV螢光素酶之野生或突變複製子在已用IFN處理(cured of)HCV複製子之人類肝癌細胞(經處理之(cured) GS4.1)中複製的能力。突變複製子在NS3中攜帶特定單一位點突變，已知可賦予對當前開發中之蛋白酶 抑制劑之抗性。藉由定量螢光素酶蛋白質表現來測量對HCV複製之抑制。此分析已使用一組攜帶已知蛋白酶抑制劑抗性突變之複製子及其各別參考化合物驗證。簡言之，未匯合的(subconfluent)經處理之GS4.1細胞於OptiBuffer(ThermoElectron Corp.)中用40 μg攜帶螢光素酶之野生或突變HCV複製子RNA進行電穿孔。接著細胞於Huh-7培養基(DMEM，含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉、10%胎牛血清、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX及1×MEM非必需胺基酸[Mediatech,Inc.及Invitrogen Corp.])中以每孔150 μL每孔2.4×104個細胞接種於96孔不透明白色盤中，且在37℃/5% CO2下培育4小時。製備10個各化合物於Huh-7培養基中之1：5稀釋液，濃度比欲測試之最終濃度高4倍，且每孔添加50 μL至經轉染細胞中。未處理之模擬轉染細胞用作螢光素酶表現之陰性對照。各盤在37℃/5% CO2下培育4天，之後移除培養基且添加50 μL ONE-glo螢光素酶受質(Promega)至各孔中。各盤在室溫下在旋轉平台上攪拌3分鐘，且在Victor3V微盤讀取器(Perkin-Elmer)中使用700 nm截止濾光片以1秒讀數時間讀取。由Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定之所得最佳擬合方程式，由劑量反應曲線計算EC50值。
實例E MTS細胞毒性分析
細胞毒性分析量測在用測試化合物處理5天之後的細胞活力。分析讀數為黃色MTS四唑鎓化合物生物還原成紫色 甲(formazan)產物。此轉化係由NADPH或NADH介導，且與培養物中之活細胞數成正比。
96孔Corning Costar盤用HPC細胞於50 μL Huh-7培養基中以每孔3.0×103個細胞之密度接種。化合物儲備溶液係於Huh-7培養基中新鮮製備成2×儲備液。自2×儲備液於Huh-7培養基中製備其他7個3倍藥物稀釋液，總計8個稀釋液。
在接種HPC細胞之後至少4小時，添加50 μL各藥物稀釋液至培養物中。在處理後16小時，藉由抽吸移除現存培養基。在於Huh-7培養基中稀釋至1×以獲得最終體積100 μL之相同最終藥物濃度下處理培養物。在37℃/5% CO2下在藥物存在下再培育細胞4天。
在處理5天之後，藉由添加20 μL MTS溶液至各孔中來進行CellTiter 96® Aqueous單溶液細胞增殖分析。接著在37℃/5% CO2下培育各盤3小時。在Victor3 V 1420多標記計數器(Perkin Elmer)中在A490 nm下讀取各盤，且使用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體確定CC50濃度。細胞死亡之陽性對照：僅含Huh-7培養基之培養孔。細胞死亡之陰性對照：含有未處理且未感染之HPC細胞之培養孔。
參考實例1 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺17a
化合物17a之合成展示於流程1及2中，其中RB為2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基。
製備(1R,2R)順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸1-甲酯1。在0℃下在氮氣下向tBuOK(9.66 g，1.5當量)於無水THF(50 mL)中之懸浮液中緩慢添加(1S,2R)-順-1,2,3,6-四氫鄰苯二甲酸1-甲酯(10.57 g，1當量)於無水THF(125 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物。混合物用2 N HCl酸化至pH 1且用Et2O(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 2.22(m,2H),2.46(m,2H),2.86-2.88(m,2H),3.71(s,3H),5.68-5.72(m,2H),8.88(brs,1H)。
製備(1R,2R,4R,5S)-4-碘-7-側氧基-6-氧雜-雙環[3.2.1]-辛烷-2-甲酸甲酯2。向化合物1(8.34 g，1當量)於DCM(110 mL)中之攪拌溶液中添加I2(34.2 g，3當量)、KI(44.9 g，6當量)、NaHCO3(11.3 g，3當量)及蒸餾H2O(170 mL)。在黑暗中攪拌反應混合物2天。添加飽和Na2S2O3水溶液(500 mL)且混合物用DCM(2×500 mL)萃取。有機物依序用 H2O(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以52%產率產生呈黃棕色油狀之化合物2。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.68-1.73(m,4H),2.82-2.85(m,2H),3.60(s,3H)。
製備(1R,2R,5R)-7-側氧基-6-氧雜-雙環[3,2,1]辛烷-2-甲酸甲酯3。在攪拌下向化合物2(1.24 g，1.0當量)於甲苯(12 mL)中之溶液中添加參(三甲基矽烷基)矽烷(1.48 mL，1.2當量)，隨後添加1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈)(AIBN)(98 mg，0.1當量)。在90℃下攪拌反應混合物1.5小時。溶液冷卻至室溫，用5%檸檬酸溶液淬滅，且用EtOAc(50 mL)萃取。有機物依序用H2O(30 mL)、飽和NaHCO3水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，且在減壓下濃縮以產生無色油狀物。粗物質藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以71%產率產生呈白色晶體狀之化合物3。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.68-1.73(m,4H),2.05-2.18(m,2H),2.82-2.85(m,2H),3.60(s,3H),4.71(m,1H)。
製備(1R,2R,4R)-4-羥基-環己烷-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-甲酯4。向化合物3(1.85 g，1當量)於無水DMF(10 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲醇(1.25 mL，1.2當量)及K2CO3(2.8 g，2當量)。在氮氣下攪拌反應混合物16小時。接著添加水且反應物用TBDME萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化從而以70%產率產生呈米色固體狀之化合物4。
製備(1R,2R,4R)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-環己烷-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-甲酯5。向化合物4(10.9 mmol)於DMF(35 mL)中之溶液中添加TBDPSCl(24.0 mmol)及咪唑(32.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物接著用DCM(140 mL)稀釋且依序用1 N HCl(140 mL)及 H2O(140 mL)洗滌。有機物經乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(PE/EtOAc)純化從而以65%產率產生呈無色油狀之化合物5。
製備(1R,2R,4R)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-環己烷-1,2-二甲酸1-甲酯6。向化合物5(12.2 mmol)於無水EtOH(50 mL)中之溶液中添加Pd/C 10%(20% w/w)。容器用氮氣沖洗且添加H2。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。濾除催化劑且用EtOH洗滌數次。濾液在真空中濃縮從而以定量產率產生呈無色油狀之化合物6。
製備(1R,2R,4R)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-環己烷-1,2-二甲酸2-第三丁酯1-甲酯7。在110℃下向化合物6(5.67 mmol)於無水甲苯(13 mL)中之溶液中逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(22.7 mmol)。使反應混合物回流1.5小時。混合物冷卻至室溫，且依序用H2O(30 mL)、飽和NaHCO3(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機物經乾燥且在減壓下濃縮從而以82%產率產生呈黃色油狀之化合物7。
製備(1R,2R,4R)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-環己烷-1,2-二甲酸2-第三丁酯8。在室溫下攪拌化合物7(4.2 mmol)及LiOH(16.8 mmol)於THF/H2O 1/1(40 mL)中之溶液16小時。反應混合物用1 N HCl中和至pH 2，且接著用DCM(100 mL)萃取。有機物在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc)純化從而以63%產率產生呈淺黃色油狀之化合物8。
製備(1R,2R,4R)-5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-環己烷甲酸第三丁酯9。在0℃下在氮氣氛圍下向化合物8(1.80 mmol)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲(2.17 mmol)及N-甲基己-5-烯-1-胺甲苯磺酸鹽(2.17 mmol)於DMF(100 mL)中之***液中逐滴添加二異丙基乙胺(5.4 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著用水淬滅且用***萃取。有機層用鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析純化從而以85%產率產生呈米色固體狀之化合物9。MS(ESI,EI+)：m/z=578(MH+)。
製備(1R,2R,4R)-5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基)-環己烷甲酸10。向化合物9(1.07 mmol)於無水DCM(70 mL)中之溶液中緩慢添加TFA(42.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經濃縮且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化從而以48%產率產生呈黃色油狀之化合物10。MS(ESI,EI+)：m/z=522(MH+)。
製備(1R,2S)-1-((1R,2R,5R)-5-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-2-(己-5-烯基(甲基)胺甲醯基)環己烷甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸甲酯11。化合物11係如對於化合物9所述自化合物10及(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸甲酯合成從而以76%產率產生呈黃色油狀之化合物11。MS(ESI,EI+)：m/z=645(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18R)-18-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧 基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯12。在80℃下在用氮氣連續脫氣下向化合物11(0.74 mmol)於二氯乙烷(700 mL)中之藉由鼓泡氮氣脫氣45分鐘的溶液中添加Zhan 1B(4%，22 mg)。在使反應物回流1小時之後，添加第二份Zhan 1B(22 mg)。在加熱1.5小時之後，反應混合物冷卻至室溫，傾於二氧化矽墊上，且用DCM溶離。粗物質藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化從而以81%產率產生呈棕色固體狀之化合物12。MS(ESI,EI+)：m/z=617(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18R)-18-羥基-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯13。向化合物12(0.6 mmol)於無水THF(12 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁銨溶液(1 M於THF中，12 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜，且接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由半製備型HPLC(RP18)純化以產生化合物13，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,EI+)：m/z=379(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18R)-18-(4-溴-苯磺醯基氧基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯14。向化合物13(0.13 mmol)、TEA(0.39 mmol)及DMAP(0.009 mmol)於無水DCM(0.3 mL)中之混合物中逐滴添加含4-溴苯磺醯氯(0.17 mmol)之DCM(0.15 mL)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。粗物質依序用0.5 N HCl及2.5% NaHCO3洗滌。濃縮有機物從而以定量產率產 生呈黃色油狀之化合物14。MS(ESI,EI+)：m/z=598(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15a。向化合物14(0.13 mmol)及2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-醇(0.14 mmol)於NMP(0.5 mL)中之溶液中添加K2CO3(0.19 mmol)。在70℃下加熱反應混合物2天。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc)純化以產生呈米色固體狀之化合物15a。MS(ESI,EI+)：m/z=657(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16a。化合物16a係如對於化合物8所述自化合物15a合成以產生呈米色固體 狀之化合物16a。MS(ESI,EI+)：m/z=643(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[2-(4-乙炔基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺17a。在氮氣下向化合物16a(0.03 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加EDCI(0.062 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著添加甲基-環丙基磺醯胺(0.00012 mmol)及DBU(0.12 mmol)且在室溫下攪拌反應物16小時。接著添加DCM，且混合物用水及鹽水洗滌。蒸發溶劑且粗物質藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化以產生呈白色固體狀之化合物17a。MS(ESI,EI+)：m/z=760(MH+)。
參考實例2 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸-{18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺17b
化合物17b之合成展示於流程2中，其中RB為7-甲氧基-8- 甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15b。化合物15b係如對於化合物15a所述自化合物14(1.42 mmol)及7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)喹啉-4-醇(1.52 mmol)合成(溶離劑：DCM至DCM/EtOAc)從而以19%產率產生呈黃色固體狀之化合物15b。MS(ESI,EI+)：m/z=701.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16b。向化合物15b(0.271 mmol)於THF(3.3 mL)中之攪拌溶液中添加CH3OH(1.6 mL)。反應混合物冷卻至10℃且逐滴添加LiOH(3.25 mmol)於H2O(5 mL)中之溶液。使反應混合物達到室溫且攪拌42小時。部分移除溶劑，添加H2O(10 ml)，且混合物用1 N HCl酸化至pH 2。反應混合物用DCM萃取且有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮從而以定量產率產生呈黃色固體狀之化合物16b。MS(ESI,EI+)：m/z=687.3(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸-{18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺17b。化合物17b係如對於化合物17a所述 自化合物16b(0.271 mmol)合成。在用DCM稀釋之後，混合物依序用5%檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌。有機層經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：DCM至DCM/CH3OH 10%)及製備型HPLC純化從而以45%產率產生化合物17b。MS(ESI,EI+)：m/z=804.3(MH+)。
實例1 製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)取代之喹啉-4-醇218
218a：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=H
218b：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=CH3
218c：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=F
218d：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=Cl
218e：R5=OCH3,R6'=H,R7=OCH3,R8=H
218f：R5=H,R6=OCH3,R7=H,R8=CH3
218g：R5=H,R6=OCH3,R7=Cl,R8=H
218h：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=Br
化合物218之合成展示於流程3至5中，其中化合物201、215至217、及220至222中之R5、R6、R7及R8各自係如化合物218中所定義。
製備1-溴-3-甲基丁-2-酮211。在0℃下在氮氣下歷時30分鐘向3-甲基-2-丁酮(40.7 g，1當量)於乙醇(391 mL)中之溶液中添加溴化物(62.4 g，0.83當量)。反應混合物在0℃下攪拌4小時，接著用1 M偏亞硫酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅且用石油醚(750 mL)萃取。有機層用水(100 mL)洗滌兩次，用冷飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌兩次，且接著用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮。產物藉由 在真空下蒸餾純化從而以42%產率產生呈無色油狀之化合物211。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ(ppm)1.17(d,J=6.98 Hz,6H),2.99(m,J=6.98 Hz,1H),3.99(s,2H)。
方法A：
製備4-異丙基噻唑-2-甲酸乙酯212。化合物211(3.5 g， 1.25當量)及硫代草醯胺酸乙酯(2.3 g，1當量)於乙醇(40 mL)中之溶液加熱至80℃，持續6小時，且接著冷卻至0℃。反應混合物用水及EtOAc稀釋，且接著用NH3(28%)中和至pH 7。水層用EtOAc萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下移除。殘餘物藉由矽膠層析純化從而以定量產率產生呈黃色油狀之化合物212。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ(ppm)1.25(d,J=6.73 Hz,6H),1.31(t,J=7.24 Hz,3H),3.11(hep,J=6.73 Hz,1H),4.35(q,J=7.24 Hz,2H),7.72(s,1H)。
製備4-異丙基噻唑-2-甲酸，鋰鹽213。向化合物212(26 g，1當量)於MeOH(78 mL)與THF(260 mL)之混合物中的溶液中添加氫氧化鋰(2.8 g，0.9當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著在減壓下移除溶劑。殘餘物用石油醚(500 mL)濕磨，過濾，用石油醚洗滌，且在真空下乾燥從而以56%產率產生呈米色固體狀之化合物213。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ(ppm)1.21(d,J=6.73 Hz,6H),2.95(hep,J=6.73 Hz,1H),7.19(s,1H)。
製備4-異丙基噻唑-2-羰基氯化物214。在0℃下在氮氣下逐滴添加乙二醯氯(2.9 g，1.5當量)至化合物213(1.8 g，1當量)於DCM(25 mL)及DMF(50 μL)中之懸浮液中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著在室溫下再攪拌90分鐘。經由過濾自反應混合物移除氯化鋰鹽。接著在減壓下移除溶劑從而以定量產率產生呈黃色油狀之化合物214，其在氮氣下儲存且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
製備1-(2-胺基-4-甲氧基苯基)乙酮201a。在0-5℃下在氮氣下歷時1小時逐滴添加含三氯硼烷(1 M，82 mL，1當量)之DCM至間甲氧苯胺215a(10 g，1當量)於甲苯(56 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌10分鐘之後，添加ACN(5.2 mL，1.20當量)。在0℃下再攪拌反應混合物1小時之後，在0℃下添加氯化鋁(III)(11.9 g，1.1當量)。反應混合物在50℃下攪拌16小時。反應混合物接著冷卻至0℃，且歷時10分鐘添加丙-2-醇(38 mL)，隨後歷時30分鐘添加水(110 mL)。反應混合物加熱至50℃，持續3小時。在冷卻至0℃之後，添加氫氧化鈉水溶液(25%)。水層用甲苯(100 mL)萃取。合併之有機層用NaOH(25%)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑從而以63%產率產生呈黃色固體狀之化合物201a。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ(ppm)2.52(s,3H),3.80(s,3H),6.07(d,J=2.43,1H),6.23(dd,J=2.43及8.98 Hz,1H),6.43(br s,2H),7.63(d,J=8.98 Hz)。
製備1-(2-胺基-3-甲基-4-甲氧基苯基)乙酮201b。化合物201b係根據如對於化合物215a所述之程序自3-甲氧基-2-甲基苯胺215b以黃色固體形式以23%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=180(MH+)。
製備1-(2-胺基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酮201g。化合物201g係根據如對於化合物215a所述之程序自3-氯-4-甲氧基-苯胺215g以棕色固體形式以50%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=200(MH+)。
製備N-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺 216e。在氮氣下向化合物213(1.38 g，7.8 mmol)於DCM(50 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(1.16 g，9.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。在氮氣下過濾溶液，且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於二噁烷(20 mL)中。逐滴添加含3,5-二甲氧基苯胺(1 g，6.5 mmol)之二噁烷(9 mL)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。在減壓下移除溶劑且粗物質藉由矽膠層析(EtOAc/DCM)純化從而以90%產率產生呈白色固體狀之化合物216e。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.35(s,3H),1.37(s,3H),3.14-3.17(m,1H),3.82(s,6H),6.30(brs,1H),6.97(d,J=2.30 Hz,2H),7.19(s,1H)；MS(ESI,EI+)：m/z=307(MH+)。
製備N-(2-乙醯基-5-甲氧基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217a。在氮氣下，在0℃下添加化合物201a(3 g，1當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液至化合物214(4.1 g，1.2當量)於1,4-二噁烷中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析純化從而以75%產率產生呈米色固體狀之化合物217a。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ(ppm)(ppm)1.43(d,J=6.98 Hz,6H),2.65(s,3H),3.26(hep,J=6.98 Hz,1H),3.92(s,3H),6.69(dd,J=2.59及8.80 Hz,1H),7.2(d,J=0.84,1H),7.87(d,J=8.9 Hz,1H),8.58(d,J=2.59 Hz,1H),13.5(br s,1H)；MS(ESI,EI+)：m/z=319(MH+)。
製備N-(6-乙醯基-2-甲基-3-甲氧基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217b。化合物217b係根據如對於化合物217a所述 之程序自化合物201b及化合物214以米色固體形式以66%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=333(MH+)。
製備N-(6-乙醯基-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217c。化合物217c係根據如對於化合物217a所述之程序自1-(2-胺基-3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮及化合物214以米色固體形式以84%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=337(MH+)。
製備N-(6-乙醯基-2-氯-3-甲氧基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217d。化合物217d係根據如對於化合物217a所述之程序自1-(2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮及化合物214以米色固體形式以80%產率合成。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.47(s,3H),1.48(s,3H),2.57(s,3H),3.34-3.41(quint,J=6.90 Hz,1H),3.98(s,3H),6.86(d,J=8.48 Hz,1H),7.64(d,J=8.48 Hz,1H),8.07(s,1H)；MS(ESI,EI-)：m/z=351(MH-)；MS(ESI,EI+)：m/z=353(MH+)。
製備N-(6-乙醯基-3-氯-4-甲氧基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217g。化合物217d係根據如對於化合物217a所述之程序自化合物201g及214以米色固體形式以69%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=354(MH+)。
製備N-(2-乙醯基-3,5-二甲氧基-苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲醯胺217e。在0℃下向Et2AlCl(1.61 g，12.04 mmol)於DCM中之懸浮液中添加乙醯氯(630 mg，8.02 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加化合物216e(1.23 g，4.01 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物90分鐘。將反應物 傾於冰中且添加DCM。有機層經分離，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠層析(EtOAc/DCM)純化從而以82%產率產生呈白色固體狀之化合物217e。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.41(s,3H),1.43(s,3H),2.63(s,3H),3.20-3.27(m,1H),3.89(s,3H),3.90(s,3H),6.27(d,J=2.30,1H),7.19(s,1H),8.12(d,J=2.30 Hz,1H)。
製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-醇218a。在氮氣下向化合物217a(4.312 g，1當量)於tBuOH(60 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(3.8 g，2.5當量)。在70℃下攪拌混合物16小時，且接著冷卻至0℃且用MeOH(10 mL)及乙酸(2.5 mL)淬滅。在減壓下移除溶劑且殘餘物於MeOH/水之混合物中濕磨，藉由過濾分離，依次用ACN及石油醚洗滌從而以71%產率產生呈黃色固體狀之化合物218a。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ(ppm)1.32(d,J=6.98 Hz,6H),3.14(m,1H),3.89(s,3H),7.06(br s,1H),7.50-7.66(m,3H),8(d,J=9.05 Hz,1H),11.62(br s,1H)；MS(ESI,EI+)：m/z=301(MH+)。
製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-醇218b。化合物218b係根據如對於化合物218a所述之程序自化合物217b以黃色固體形式以60%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=315(MH+)。
製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)-8-氟-7-甲氧基喹啉-4-醇218c。化合物218c係根據如對於化合物218a所述之程序自 化合物217c以黃色固體形式以90%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=319(MH+)。
製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)-5,7-二甲氧基喹啉-4-醇218e。化合物218e係根據如對於化合物218a所述之程序自化合物217e以黃色固體形式以60%產率合成。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.37(s,3H),1.39(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.95(s,3H),4.05(s,3H),6.45(s,1H),7.03(s,2H),7.62(brs,1H),9.55(s,1H)；MS(ESI,EI+)：m/z=331(MH+)。
製備7-氯-2-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基喹啉-4-醇218g。化合物218g係根據如對於化合物218a所述之程序自化合物217g以黃色固體形式以70%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=335(MH+)。
製備8-溴-7-甲氧基-2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-喹啉-4-醇218h。化合物218h係根據如對於化合物217a及218a所述及WO 2007014919中所述之程序合成，該專利之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。MS(ESI,EI+)：m/z=380(MH+)。
方法B：
製備4-異丙基-2-三丁基錫烷基-噻唑219。在-78℃下向4-異丙基噻唑(9 g，71 mmol)於無水THF(100 mL)中之攪拌溶液中添加nBuLi(40 mL，99 mmol)。攪拌反應物1小時與使溫度達到-40℃。冷卻反應混合物至-78℃且添加氯化(三-正丁基)錫(23 g，71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。添加水且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物分配於水 與EtOAc之間。有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮從而以55%產率產生呈無色油狀之化合物219。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)0.88-1.62(m,27H),1.40(s,3H),1.42(s,3H),3.17-3.24(m,1H)。
製備2,4,8-三氯-7-甲氧基喹啉220d。使2-氯-3-甲氧基苯胺鹽酸鹽215d(15 g，1當量)、丙二酸(12.06 g，1.5當量)及***(80 mL)之混合物回流16小時。反應混合物緩慢傾至水中且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質在二氧化矽墊上純化，用DCM溶離從而以74%產率產生呈白色固體狀之化合物220d。1H NMR(CDCl3,376 MHz)δ 4.10(s,3H),7.43(t,J=4.88 Hz,2H),8.12(d,J=9.48 Hz,1H)。
製備2,4-二氯-8-甲基-7-甲氧基喹啉220b。化合物220b係遵循如對於化合物220d所述之程序自2-甲基-3-甲氧基苯胺 鹽酸鹽215b及丙二酸以白色粉末形式以43%產率合成。1H NMR(CDCl3,376 MHz)δ(ppm)2.62(s,3H),4.03(s,3H),7.34(s,1H),7.37(d,J=9.02 Hz,1H),8.05(d,J=9.02 Hz,1H)。
製備2,4-二氯-6-甲氧基-8-甲基-喹啉220f。使4-甲氧基-2-甲基苯胺215f(5 g，36.45 mmol)、丙二酸(5.68 g，54.67 mmol)於三氯氧化磷(36 mL)中之混合物回流16小時。反應混合物接著逐滴傾至冷卻水(400 mL)中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM)純化從而以43%產率產生呈米色固體狀之化合物220f。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)2.72(s,3H),3.95(s,3H),7.27-7.28(m,2H),7.47(s,1H)。
製備2,8-二氯-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-喹啉221d。逐份添加NaH(60%於油中)(670 mg，1.2當量)至對甲氧基苯甲醇(2.31 g，1.2當量)及15-冠-5(3.32 mL，1.2當量)於無水DMF(10 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加含化合物220d(3.66 g，1當量)之無水DMF(25 mL)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物接著傾至水(300 mL)中，用EtOAC萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析(石油醚/DCM，50/50)純化從而以38%產率產生呈黃色固體狀之化合物221d。1H NMR(CDCl3,376 MHz)δ(ppm)3.86(s,3H),4.05(s,3H),5.20(s,2H),6.77(s,1H),6.98(d,J=8.53 Hz,2H),7.23(d,J=9.41,1H),7.42(d,J=8.53 Hz, 2H),8.08(d,J=9.41 Hz,1H)。
製備2-氯-8-甲基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-喹啉221b。化合物221b係遵循如對於化合物221d所述之程序自化合物220b以白色粉末形式以50%產率合成。1H NMR(CDCl3,376 MHz)δ(ppm)2.60(s,3H),3.85(s,3H),3.97(s,3H),5.18(s,2H),6.69(s,1H),6.97(d,J=8.57 Hz,1H),7.19(d,J=8.57 Hz,1H),7.42(d,J=8.57 Hz,1H),8.02(d,J=8.57 Hz,1H)。
製備2-氯-6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)-8-甲基-喹啉221f。化合物221f係遵循如對於化合物221d所述之程序自化合物220f以白色固體形式以58%產率合成。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)2.68(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),5.11(s,2H),6.72(s,1H),6.97(d,J=9.03 Hz,2H),7.15(dd,J=3.01 Hz及J=0.96 Hz,1H),7.20(d,J=3.00 Hz,1H),7.40(d,J=9.03 Hz,2H)。
製備2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-8-甲基-喹啉222f。在微波輻射下在80℃下攪拌含化合物219(100 mg，0.29 mmol)、化合物221f(242 mg，0.35 mmol)及碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)之脫氣無水DMF 1小時。在減壓下移除溶劑且粗物質藉由矽膠層析(石油醚/DCM)純化從而以63%產率產生呈黃色粉末狀之化合物222f。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.40(s,3H),1.42(s,3H),2.80(s,3H),3.17-3.24(m,1H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),5.31(s,2H),6.99(d,J=9.10 Hz,2H),7.00(s,1H), 7.21(m,1H),7.31(d,J=2.93 Hz,1H),7.49(d,J=9.10 Hz,2H),7.79(s,1H)。
製備4-羥基-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)]-6-甲氧基-8-甲基-喹啉218f。在85℃下攪拌含化合物222f(1.23 g，2.82 mmol)、三氯化銫(1.58 g，4.23 mmol)及碘化鈉(423 mg，2.82 mmol)之ACN(26 mL)1小時。混合物接著經矽藻土過濾且蒸發溶劑。所得棕色固體懸浮於水中，用1 N HCl將pH值調整在5下。混合物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/DCM)純化從而以55%產率產生呈棕色固體狀之化合物218f。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.40(d,J=6.91 Hz,6H),2.80(s,3H),3.17-3.24(m,1H),3.89(s,3H),7.00(s,1H),7.21(m,1H),7.55(s,1H),7.79(s,1H),9.56(brs,1H)。
實例2 製備2-(4-異丙基噻唑-2-基)取代之喹啉-4-醇250
250a：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=H
250b：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=CH3
250c：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=F
250d：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=Cl
250e：R5=OCH3,R6'=H,R7=OCH3,R8=H
250f：R5=H,R6=OCH3,R7=H,R8=CH3
250g：R5=H,R6=OCH3,R7=Cl,R8=H
250h：R5=H,R6=H,R7=OCH3,R8=Br
化合物250之合成展示於流程6中，其中化合物215及245至249中之R5、R6、R7及R8各自係如化合物250中所定義。
製備N-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥亞胺基-乙醯胺245d。向硫酸鈉(58.5 g，412 mmol)於水(100 mL)中之攪拌溶液中添加水合氯醛(9.36 g，56.6 mmol)於水(120 mL)中之溶液。依次添加氯甲氧苯胺215d(10 g，51.5 mmol)及37% HCl(20 mL)。接著添加50 mL羥胺(50%於水中，4.7 mL，154.5 mmol)溶液且使反應混合物回流90分鐘。濾除懸浮固體，且用水及***洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生呈棕色固體狀之化合物245d。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)3.86(s,3H),6.98(d,J=8.07 Hz,1H),7.31(t,J=8.07 Hz,1H),7.61(d,J=8.07 Hz,1H),7.66(s,1H),9.43(s,1H),12.43(s,1H)。
製備7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮246d。在40℃下逐 份添加化合物245d(10.46 g，45.74 mmol)至BF3．Et2O中。接著在90℃下加熱混合物3小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物傾至碎冰中且用EtOAc萃取。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化。所得化合物自EtOH再結晶從而以63%產率產生呈棕色固體狀之化合物246d。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)3.96(s,3H),6.79(d,J=9.10 Hz,1H),7.52(d,J=9.10 Hz,1H),11.40(s,1H)。
製備2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸247d。在室溫下攪拌化合物246d(6.03 g，28.52 mmol)、NaOH(1.25 g，31.37 mmol)及NaCl(3.49 g，59.89 mmol)於水(60 mL)中之懸浮液30分鐘且接著用冰冷卻。逐滴添加H2O2。在0℃下攪拌混合物20分鐘且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用冰AcOH淬滅，過濾且用水洗滌。將所得固體溶解於DCM中，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化從而以36%產率產生呈橙色固體狀之化合物247d。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)3.85(s,3H),6.41(d,J=9.05 Hz,1H),6.77(brs,2H),7.74(d,J=9.05 Hz,1H),12.7(brs,1H)。
製備2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯248d。在室溫下向化合物247d(1.9 g，9.6 mmol)於無水DMF(25 mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(1.32 g，9.6 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘且添加碘代甲烷(0.77 mL，12.4 mmol)。在室溫下2小時後，添加5%檸檬酸水溶液。混合物用EtOAc萃取。有 機物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以50%產率產生呈米色固體狀之化合物248d。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)3.79(s,3H),3.86(s,3H),6.23(d,J=9.03 Hz,1H),7.75(d,J=9.03 Hz,1H)。
製備3-氯-2-(4-異丙基噻唑-2-甲醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯249d。在0℃下向化合物213(758 mg，4.28 mmol)於無水DCM中之攪拌溶液中添加乙二醯氯(720 μL，8.56 mmol)及少數幾滴DMF。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在室溫下攪拌2小時。混合物經過濾，在減壓下濃縮，且溶解於二噁烷(3 mL)中。接著添加含化合物248d(770 mg，3.56 mmol)之二噁烷(6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸發溶劑。添加水至混合物中。反應混合物用EtOAc萃取。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以92%產率產生呈淺黃色固體狀之化合物249d。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.19(d,J=6.63 Hz,6H),3.09-3.16(m,1H),3.79(s,3H),3.91(s,3H),6.82(d,J=9.02 Hz,1H),7.19(s,1H),7.82(d,J=9.02 Hz,1H),9.97(s,1H)。
製備8-氯-2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-醇250d。向化合物249d(1.32 g，3.58 mmol)於EtOH/H2O(1/1，10 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(10.3 mg，4.29 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。添加檸檬酸水溶液(5%)且混合物用EtOAc萃取。有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物與甲脒(26 mL)一起在150℃下 攪拌4小時，且使混合物冷卻至室溫隔夜。混合物傾至水中，且用DCM萃取。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以58%產率產生呈米色固體狀之化合物250d。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)1.32(d,J=6.71 Hz,6H),3.09-3.15(m,1H),4.01(s,3H),7.42(d,J=9.03 Hz,1H),7.67(s,1H),8.11(d,J=9.03 Hz,1H),12.42(s,1H)。
實例3 製備(4-氯-6-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)嘧啶285
化合物285之合成展示於流程7中。
製備4-三氟甲基噻唑-2-甲酸乙酯281。向4-三氟甲基噻唑-2-甲酸(98 g，1當量)於EtOH(600 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl2(36 mL，1當量)。在40℃下攪拌混合物8小時且接著在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於DCM中。有機物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮從而以96%產率產生呈棕色固體狀之化合物281。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.45(t,J=7.14 Hz,3H),4.49-4.54(q,J=7.10 Hz,2H),8.02(s,1H)。
製備4-三氟甲基噻唑-2-甲脒鹽酸282。在0℃下向NH4Cl(19.8 g，5當量)於甲苯(250 mL)中之懸浮液中逐滴添加含AlMe3之甲苯(2 M，185 mL，5當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。接著緩慢添加化合物281(16.8 g，1當量)於甲苯(250 mL)中之溶液且在80℃下攪拌反應混合物16小時。在0℃下冷卻之後，添加MeOH且藉由過濾移除所得沈澱。在減壓下濃縮濾液，溶解於DCM/MeOH混合物中，藉由過濾移除所得沈澱。在減壓下濃縮濾液且自DCM結晶從而以100%產率產生呈米色固體狀之化合物282。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 7.44(s,1H)。
製備2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4,6-二醇283。向NaOEt(32 g，5當量)於EtOH(200 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加化合物282(22 g，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且接著添加丙二酸二乙酯(11.5 mL，0.8當量)。使懸浮液回流24小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物懸浮於 H2O(200 mL)中且用2 N HCl水溶液酸化至pH 5。所得固體經過濾，用水洗滌，且在減壓下乾燥從而以98%產率產生呈棕色固體狀之化合物283。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 5.77(s,1H),8.68(s,1H)。
製備4,6-二氯-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶284。在0℃下向化合物283(14.41 g，1當量)於POCl3(100 mL)中之溶液中逐滴添加N,N-二乙基苯胺(15 mL，1.7當量)。在100℃下攪拌所得混合物1小時。接著在減壓下移除POCl3。添加冰至殘餘物中且混合物用DCM萃取。依序用H2O、飽和NaHCO3及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，添加戊烷。所得固體藉由過濾移除且在減壓下濃縮有機物從而以68%產率產生呈橙色固體狀之化合物284。MS(ESI,EI+)：m/z=300(MH+)。
製備4-氯-6-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)嘧啶285。逐份添加NaH(60%於油中)(1.49 g，1當量)至化合物284(11.2 g，1當量)及4-甲氧基苯甲醇(5.15 g，1當量)之攪拌溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時且添加飽和NaHCO3溶液。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物於戊烷中濕磨從而以89%產率產生呈米色固體狀之化合物285。MS(ESI,EI+)：m/z=402(MH+)。
實例4 製備4-氯-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶290
化合物290之合成展示於流程8中。
製備4,6-二甲氧基-嘧啶-2-甲酸醯胺286。在100℃下在微波反應器中照射含4,6-二甲氧基-嘧啶-2-甲酸乙酯(25 g，1當量)之NH3/MeOH(7 M，15 mL)15分鐘。在真空中濃縮溶液從而以100%產率產生呈米色固體狀之化合物286。MS(ESI,EI+)：m/z=184(MH+)。
製備4,6-二甲氧基-嘧啶-2-硫代甲酸醯胺287。在氮氣下向化合物286(21.86 g，1當量)於無水THF(200 mL)中之攪拌溶液中添加勞森氏試劑(Lawesson's reagent)(29 g，0.6當量)。接著在90℃下攪拌混合物1小時且接著在真空中濃 縮。所得殘餘物於DCM/二異丙醚混合物中濕磨從而以72%產率產生呈橙色固體狀之化合物287。MS(ESI,EI+)：m/z=200(MH+)。
製備4,6-二甲氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇288。向化合物287(14 g，1當量)於EtOH(140 mL)中之溶液中添加3-溴-1,1,1-三氟丙酮(8.8 mL，1.2當量)。在90℃下攪拌混合物16小時且在真空中濃縮。添加DCM(20 mL)及水(20 mL)。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且在矽膠管柱上用5% MeOH/DCM沖洗從而以米色化合物形式以12%產率產生化合物288。MS(ESI,EI+)：m/z=292(MH+)。
製備6-羥基-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇289。向化合物288(460 mg，1當量)於DCE(10 mL)中之溶液中添加BCl3(3.16 mL，2當量)。在60℃下攪拌混合物16小時。接著添加水及DCM。有機物經分離，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物於DCM/戊烷混合物中濕磨從而以38%產率產生呈米色固體狀之化合物289。MS(ESI,EI+)：m/z=278(MH+)。
製備4-氯-6-甲氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶290。向化合物289(2.38 g，1當量)於POCl3(7.2 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二乙基苯胺(2.17 g，1.7當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。反應物冷卻至室溫且逐滴傾至冰/水混合物中。水溶液用DCM萃取。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析純化從而以45%產 率產生呈橙色固體狀之化合物290。MS(ESI,EI+)：m/z=296(MH+)。
實例5 製備6-經取代-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶A1至AG1
嘧啶A1至AG1之合成展示於流程9中，其中各R3係如本文所定義。
製備6-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶A。
在100℃下照射含化合物285(800 mg)、K2CO3(331 mg，1.2當量)、PdCl2(PPh3)2(140 mg，10%)及4,5-二甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑(965 mg，1.2當量)之DMF(8 mL)1小時。 在減壓下濃縮反應混合物。接著添加水及DCM。有機物經分離，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化從而以92%產率產生呈黃棕色油狀之化合物A。MS(ESI,EI+)：m/z=479(MH+)。
化合物B至I係根據如對於化合物A所述之程序合成。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶係自4-甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑(931 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以87%產率合成。B MS(ESI,EI+)：m/z=465(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶C係自5-甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑(931 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以39%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=465(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶D係自2-(三丁基錫烷基)噻唑(898 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以79%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=451(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶E係自4-(三丁基錫烷基)噻唑(898 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以77%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=451(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(噻唑-5-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶F係自5-(三丁基錫烷基)噻唑(898 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以31%產率合成。MS(ESI,EI+)： m/z=451(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶G係自2-甲氧基-4-(三丁基錫烷基)噻唑(970 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以64%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=481(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶H係自1-甲基-2-(三丁基錫烷基)咪唑(890 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以30%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=448(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-甲基-咪唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶I。化合物I係自1-甲基-5-(三丁基 錫烷基)-咪唑(890 mg，1.2當量)以淺黃色粉末形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=448(MH+)。
製備4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶J。
在120℃下照射化合物14(800 mg，1當量)、5-甲基噻吩-2-酸(423 mg，1.5當量)、Pd(OAc)2(7 mg，1.5 mol%)、PPh3(16 mg，3 mol%)及Na2CO3(422 mg，2當量)於二噁烷(8 mL)及水(1 mL)中之混合物30分鐘。反應混合物接著於DCM(30 mL)及水(30 mL)中劇烈攪拌10分鐘。分離各層且蒸發有機物從而以95%產率產生呈橙色固體狀之化合物J。MS(ESI,EI+)：m/z=464(MH+)。
化合物L至AG係根據如對於化合物J所述之程序合成。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶L係自3-甲基噻吩-2-酸(423 mg，1.5當量)以黃色固體形式以95%產率合成。MS(ESI, EI+)：m/z=464(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶M係自噻吩-2-酸(509 mg，1.5當量)以黃色固體形式以92%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=450(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶N係自5-三氟甲基-噻吩-2-酸四甲基乙二醇酯(830 mg，1.5當量)以黃色固體形式以87%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=518(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶O係自5-甲氧基-噻吩-2-酸四 甲基乙二醇酯(716 mg，1.5當量)以橙色固體形式以69%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=480(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶P係自2-氰基-噻吩-3-酸四甲基乙二醇酯(702 mg，1.5當量)以白色泡沫物形式以83%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=497(M+Na)+。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(4-氰基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶Q係自4-氰基-噻吩-2-酸四甲基乙二醇酯(702 mg，1.5當量)以黃色泡沫物形式以85%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=497(M+Na)+。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(5-苯基-噻吩-2-基)-2-(4-三 氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶S係自5-苯基-噻吩-2-酸(609 mg，1.5當量)以深綠色膠狀物形式以68%產率合成。係自5-苯基-噻吩-2-酸(609 mg，1.5當量)以深綠色膠狀物形式以68%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=526(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶T係自2,4-二甲基-噻唑-5-酸四甲基乙二醇酯(739 mg，1.5當量)以黃色固體形式以98%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=479(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶U係自3,5-二甲基異噁唑-4-酸(435 mg，1.5當量)以黃色固體形式以57%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=463(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶V係自2,5-二甲基噻吩-3-酸(468 mg，1.5當量)以米色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=448(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶W係自1-甲基-吡唑-4-酸(500 mg，1當量)以棕色固體形式以92%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=448(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-苯甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶X係自1-苯甲基-吡唑-4-酸(460 mg，1當量)以米色固體形式以76%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=524(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶Y係自1,3,5-三甲基吡唑-4-酸(456 mg，1當量)以米色固體形式以56%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=476(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶Z係自3-甲氧基噻吩-2-酸(720 mg，1當量)以黃色固體形式以76%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=480(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(呋喃-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AA係自呋喃-2-酸(750 mg，1當量)以米色固體形式以92%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=434(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(4-甲基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AB係自3-甲基-噻吩-4-酸(426 mg，1當量)以黃色固體形式以90%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=464(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2-甲基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AC係自2-甲基-噻吩-3-酸(672 mg，1當量)以棕色固體形式以89%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=464(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AD係自1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基-酸四甲基乙二醇酯(414 mg，1當量)以米色固體形式以66%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=516(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶AE係自2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-酸四甲基乙二醇酯(420 mg，1當量)以黃色固體形式以89%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=520(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(1-乙基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AF係自1-乙基-吡唑-4-酸四甲基乙二醇酯(333 mg，1當量)以米色固體形式以96%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=462(MH+)。
4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-(2-苯基-噁唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AG係自2-苯基-噁唑-5-酸(407 mg，1當量)以白色固體形式以68%產率合成。MS(ESI, EI+)：m/z=511(MH+)。
製備6-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇A1。
在室溫下攪拌化合物A(881 mg，1當量)於TFA(2 mL)中之溶液2小時。添加DCM且在減壓下濃縮混合物。依次添加DCM及二異丙醚至殘餘物中。藉由過濾收集所得固體從而以96%產率產生呈米色固體狀之化合物A1。MS(ESI,EI+)：m/z=359(MH+)。
化合物B1至AG1係根據如對於化合物A1所述之程序合成。
6-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇B1係自化合物B(807 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以91%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=345(MH+)。
6-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇C1係自化合物C(363 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以98%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=345(MH+)。
6-(噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇D1係自化合物D(715 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=331(MH+)。
6-(噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇E1係自化合物E(695 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=331(MH+)。
6-(噻唑-5-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇F1係自化合物F(280 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以95%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=331(MH+)。
6-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇G1係自化合物G(611 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以97%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=361(MH+)。
6-(1-甲基-咪唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇H1係自化合物H(270 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=328(MH+)。
6-(1-甲基-咪唑-5-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇I1係自化合物I(915 mg，1當量)以淺黃色粉末形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=328(MH+)。
6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇J1係自化合物J(307 mg，1當量)以白色固體形式以80%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=344(MH+)。
6-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇L1係自化合物L(880 mg，1當量)以黃色固體形式以83%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=344(MH+)。
6-(噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇M1係自化合物M(821 mg，1當量)以黃色固體形式以96%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=330(MH+)。
6-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇N1係自化合物N(900 mg，1當量)以黃色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=398(MH+)。
6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇O1係自化合物O(657 mg，1當量)以黃色固體形式以94%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=360(MH+)。
6-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇P1係自化合物P(781 mg，1當量)以白色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=355(MH+)。
6-(4-氰基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇Q1係自化合物Q(807 mg，1當量)以白色固體形式以94%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=355(MH+)。
6-(5-苯基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇S1係自化合物S(719 mg，1當量)以綠色固體形式以76%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=406(MH+)。
6-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇T1係自化合物T(685 mg，1當量)以乳狀固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=360(MH+)。
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇U1係自化合物U(224 mg，1當量)以白色固體形式以92%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=343(MH+)。
6-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇V1係自化合物V(970 mg，1當量)以米色固體形式以46%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=358(MH+)。
6-(1-甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇W1係自化合物W(826 mg，1當量)以棕色固體形式以85%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=328(MH+)。
6-(1-苯甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇X1係自化合物X(867 mg，1當量)以米色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=404(MH+)。
6-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇Y1係自化合物Y(489 mg，1當量)以白色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=356(MH+)。
6-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇Z1係自化合物Z(744 mg，1當量)以白色固體形式以80%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=360(MH+)。
6-(呋喃-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AA1係自化合物AA(791 mg，1當量)以米色固體形式以85%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=314(MH+)。
6-(4-甲基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AB1係自化合物AB(831 mg，1當量)以米色固體形式以67%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=344(MH+)。
6-(2-甲基-噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AC1係自化合物AC(827 mg，1當量)以棕色固體形式以67%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=344(MH+)。
6-(1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AD1係自化合物AD(342 mg，1當量)以米色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=396(MH+)。
6-(2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AE1係自化合物AE(464 mg，1當量)以黃色固體形式以87%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=400(MH+)。
6-(1-乙基-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AF1係自化合物AF(442 mg，1當量)以米色固體形式以93%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=342(MH+)。
6-(2-苯基-噁唑-5-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AG1係自化合物AG(346 mg，1當量)以白色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=391(MH+).
實例6 製備6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AH1
化合物AH1之合成展示於流程10中。
製備4-(4-甲氧基-苯甲基氧基)-6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AH。向化合物285(246 mg，1當量)於無水DMF(5 mL)中之攪拌溶液中添加苯酚(69 mg，1.2當量)及含60% NaH之油(29 mg，1.2當量)於無水DMF(5 mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時且在減壓下濃縮。 將粗物質溶解於EtOAc(10 mL)中，且依序用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮從而以100%產率產生呈米色固體狀之化合物AH。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 3.82(s,3H),5.48(s,2H),6.01(s,1H),6.83-6.93(m,1H),7.16-7.31(m；4H),4.43(m,4H),7.90(s,1H)。
製備6-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇 AH1。化合物AH1係根據如對於化合物A1所述之程序自化 合物AH(5 mg，1當量)以米色固體形式以60%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=340(MH+)。
實例7 製備5-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AI1
化合物AI1之合成展示於流程11中。
製備2-乙氧基羰基-2-苯氧基乙烯醇鈉291。在0℃下向NaH(60%於油中)(760 mg，1.1當量)於無水Et2O(8 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲酸乙酯(1.4 mL，1當量)及苯氧基乙酸乙酯(2.7 mL，1當量)於2 mL Et2O中之溶液。使溶液升溫至室溫且攪拌18小時。所得懸浮液經過濾且用***及戊烷洗滌從而以68%產率產生呈白色固體狀之化合物291。MS(ESI,EI+)：m/z=231(M+Na+)。
製備5-苯氧基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AI1。在氮氣下向化合物282(280 mg，1當量)於無水EtOH(6 mL)中之溶液中依次添加化合物291(1.38 g，5當量)及 NaOEt(165 mg，1當量)。反應混合物在90℃下攪拌2小時。蒸發EtOH且添加DCM/水混合物。水層用1 N HCl水溶液酸化至pH 5且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化從而以81%產率產生呈米色油狀之化合物AI1。MS(ESI,EI+)：m/z=340(MH+)。
實例8 製備6-(噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AJ1
化合物AJ之合成展示於流程12中。
製備4-甲氧基-6-噻吩-3-基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶AJ。化合物AJ係根據如對於化合物J所述之程序自噻吩 基-3-酸(357 mg，1.5當量)及化合物290以白色固體形式以50%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=344(MH+)。
製備6-(噻吩-3-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇AJ1。在室溫下照射化合物AJ(320 mg，1當量)及NaI(557 mg，4當量)於ACN(100 mL)中之混合物5分鐘。接著添加TMS-Cl(470 μL，4當量)且在100℃下照射混合物15分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中，且依序用硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮從而以100%產率產生呈白色固體狀之化合物AJ1。MS(ESI,EI+)：m/z=330(MH+)。
實例9 製備經取代之嘧啶308
308b：R3"=H,R4"=H,
308c：R3"=H,R4"=Me
308d：R3"=H,R4"=OMe
308e：R3"=H,R4"=Cl
308f：R3"=Cl,R4""=H
308g：R3"=H,R4"=F
化合物308之合成展示於流程13中。
製備4,6-二羥基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶303。化合物303係根據如對於化合物302a所述之程序自化合物302b(12.3 g，90.3 mmol)以白色固體形式以100%產率合成。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)5.80(s,1H), 7.00(d,J=2.78 Hz,1H),8.62(dd,J=2.78 Hz及J=1.00 Hz,1H)；19F NMR(DMSO-d 6 ,376 MHz)δ(ppm)-61.23(s,3F)。
製備4,6-二氯-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶304。向化合物303(8.7 g，35.15 mmol)中添加POCl3(16.5 mL)及N,N-二乙基苯胺(9.56 mL)。在110℃下攪拌所得混合物2小時。混合物接著冷卻至室溫且逐滴傾至冰/水混合物中。沈澱經過濾，用水洗滌，且在減壓下乾燥從而以90%產率產生呈白色固體狀之化合物304。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)6.77(s,1H),7.37(s,1H),8.63(dd,J=2.78 Hz及J=1.00 Hz,1H)；19F NMR(CDCl3,376 MHz)δ(ppm)-62.78(s,3F)。
製備6-氯-4-甲氧基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶305。在0℃下向化合物304(1 g，3.53 mmol)於MeOH(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaOMe(760 μL)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發甲醇。將殘餘物溶解於DCM中，依序用水及鹽水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析純化從而以68%產率產生呈白色固體狀之化合物305。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)4.11(s,3H),6.71-6.72(m,2H),8.58(dd,J=2.78 Hz及J=1.00 Hz,1H)；19F NMR(CDCl3 ,376 MHz)δ(ppm)-62.54(s,3F)。
製備4-甲氧基-6-苯基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307b。
向化合物305(670 mg，2.4 mmol)於無水THF(11 mL)中之溶液中添加苯基酸306b(439 mg，3.6 mmol)、乙酸鈀(7 mg，0.03 mmol)、三苯膦(16 mg，0.06 mmol)及碳酸鈉(4.8 mg)。在60℃下攪拌混合物3小時。溶液接著冷卻至室溫。添加水及TBDME。有機物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析純化從而以95%產率產生呈白色固體狀之化合物307b。1H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)4.11(s,3H),6.71-6.72(m,2H), 7.54-8.05(m,5H),8.58(dd,J=2.78 Hz及J=1.00 Hz,1H)；19F NMR(CDCl3 ,376 MHz)δ(ppm)-62.45(s,3F)。
4-甲氧基-6-(4-甲基-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307c係根據如對於化合物307b所述之程序自化合物305(1 g，3.59 mmol)及(4-甲基-苯基)-酸306c(732 mg，5.39 mmol)以白色固體形式以75%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=335(MH+)。
4-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307d係根據如對於化合物307b所述之程序自化合物305(1 g，3.59 mmol)及(4-甲氧基-苯基)-酸306d(819 mg，5.39 mmol)以米色固體形式以55%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=351(MH+)。
4-甲氧基-6-(4-氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307e係根據如對於化合物307b所述之程序自化合物305(1 g，3.59 mmol)及(4-氯-苯基)-酸306e(842 mg，5.39 mmol)以米色固體形式以45%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=355(MH+)。
4-甲氧基-6-(3-氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307f係根據如對於化合物307b所述之程序自化合物305(1 g，3.59 mmol)及(3-氯-苯基)-酸306f(842 mg，5.39 mmol)以米色固體形式以45%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=355(MH+)。
4-甲氧基-6-(4-氟-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307g係遵循如對於化合物307b所述之程序自化合物100(760 mg，3.18 mmol)及化合物27a(650 mg，4.78 mmol)以黃色固體形式以100%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=339(MH+)。
製備4-羥基-6-苯基-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶 308b。
化合物308b係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307b(720 mg，2.25 mmol)以白色固體形式以20%產率合成。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)7.06(d,J=2.65 Hz,1H),7.26(s,1H),7.51-7.56(m,3H),8.24-8.27(m,2H),8.99(dd,J=2.70 Hz及J=0.97 Hz,1H)。
4-羥基-6-(4-甲基-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308c係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307c以白色固體形式以50%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=321(MH+)。
4-羥基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308d係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307d 以米色固體形式以60%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=337(MH+)。
4-羥基-6-(4-氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308e係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307e以米色固體形式以42%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=341(MH+)。
4-羥基-6-(3-氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308f係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307f以米色固體形式以90%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=341(MH+)。
4-羥基-6-(4-氟-苯基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308g係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307g以 黃色固體形式以43%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=325(MH+)。
實例10 製備4-羥基-6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308h
化合物308h之合成展示於流程14中。
製備4-甲氧基-6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶307h。向化合物305(892 mg，3.2 mmol)於無水DMF(15 mL)中之溶液中添加三丁基(4-異丙基-噻唑)-錫烷219(2 g，4.8 mmol)、PdCl2(PPh3)2(224 mg，0.32 mmol)及碳酸鉀(530 mg，3.84 mmol)。在90℃下攪拌混合物48小時，且在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯。有機物用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析純化從而以76%產率產生呈米色固體狀之化合物307h。MS(ESI,EI+)：m/z=370(MH+).
製備4-羥基-6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-嘧啶308h。化合物308h係根據如對於化合物308a所述之程序自化合物307h(900 mg，2.44 mmol)以米色固體形式以30%產率合成。MS(ESI,EI+)：m/z=356(MH+)。
實例11 製備2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-醇23
化合物23之合成展示於流程15中。
製備6-氯-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯胺18。在0℃下向4-甲氧基-6-氯吡啶甲酸(25 mmol)於無水DMF(48 mL)中之溶液中添加CDI(27.5 mmol)。反應混合物在冰浴中攪拌5分鐘 且接著在室溫下攪拌。在反應完成之後，添加NH4OH(190 mL)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。混合物分配於H2O(200 mL)與DCM(300 mL)之間。有機層用H2O及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠層析(溶離劑：DCM/CH3OH)純化從而以61%產率產生呈米色固體狀之化合物18。MS(ESI,EI+)：m/z=187.14(MH+)。
製備6-氯-4-甲氧基-吡啶-2-硫代甲酸醯胺19。向化合物18(9 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加勞森試劑(5.4 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。在室溫下冷卻之後，在減壓下濃縮溶液且殘餘物於DCM中濕磨從而以71%產率產生呈黃色固體狀之化合物19。MS(ESI,EI+)：m/z=203(MH+)。
製備2-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-2-基)-4-三氟甲基-4,5-二氫- 噻唑-4-醇20。向化合物19(7.4 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加3-溴-1,1,1-三氟-1-丙-2-酮(8.14 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮溶液。添加DCM及飽和NaHCO3溶液。分離各層且在減壓下濃縮有機層。粗產物藉由矽膠層析(溶離劑：DCM)純化從而以95%產率產生化合物20。MS(ESI,EI+)：m/z=313(MH+)。
製備2-氯-4-甲氧基-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶21。向化合物20(8.67 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加伯吉斯試劑(Burgess Reagent)(9.5 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物30分鐘。在真空中濃縮溶液且添加H2O及DCM。分離各層且濃縮有機層。粗產物藉由矽膠層析(溶離劑：石油醚/DCM 50至100%)純化從而以48%產率產生呈米色固體狀之化合物21。MS(ESI,EI+)：m/z=294.87(MH+)。
製備4-甲氧基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶22。向化合物21(4.17 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加4-甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑(5 mmol)、氯化二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.417 mmol)及K2CO3(5 mmol)。在110℃下在微波輻射下攪拌反應混合物1小時。在真空中濃縮溶液且添加H2O及DCM。分離各層且濃縮有機層。粗產物藉由矽膠層析(溶離劑：DCM)純化從而以定量產率產生化合物22。MS(ESI,EI+)：m/z=357.87(MH+)。
製備2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-醇23。在200℃下在攪拌下加熱化合物22(1.68 mmol)及氯化吡錠(5 g/mmol)之混合物。在30分鐘之後，反應混 合物冷卻至室溫且添加H2O。收集固體，用H2O洗滌，且乾燥從而以72%產率產生呈灰色固體狀之化合物23。MS(ESI,EI+)：m/z=343.85(MH+)。
實例12 製備6-(4-異丙基噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-嘧啶-4-醇26
化合物26之合成以下展示於流程16中。
製備4-異丙基-2-(三丁基錫烷基)噻唑219。在-78℃下在氮氣下向2-溴-4-異丙基-噻唑(6.79 mmol)於無水Et2O(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加nBuLi(7.47 mmol)。攪拌反應物30分鐘且使溫度達到-40℃。反應混合物冷卻至-78℃且緩慢添加氯化(三-正丁基)錫(8.15 mmol)。使反應混合物 升溫至室溫且在36小時期間攪拌。添加Et2O且反應物用飽和NH4Cl淬滅。有機層用飽和NH4Cl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮從而以定量產率產生呈淺黃色油狀之化合物219。
製備4-異丙基-2-(6-(4-甲氧基苯甲基氧基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)噻唑25。化合物25係如對於化合物22所述在110℃之溫度下自化合物285(1.87 mmol)及化合物219(2.43 mmol)合成。添加DCM且混合物依序用飽和NH4Cl及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 5至10%及石油醚/DCM 20至60%)純化兩次從而以31%產率產生呈無色油狀之化合物25。
製備6-(4-異丙基噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-醇26。化合物26係如對於化合物A1所述自化合物25(1.17 mmol)合成從而以定量產率產生呈米色粉末狀之化合物26。
實例13 製備2,6-雙(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-醇29
化合物29之合成展示於流程17中。
製備4-(三氟甲基)噻唑-2-羰醯亞胺醯胺27。在0℃下在氮氣下向NH4Cl(66.61 mmol)於甲苯(45 ml)中之溶液中逐滴添加AlMe3(2 M於甲苯中)(66.61 mmol)。在室溫下在1小時期間攪拌混合物。緩慢添加4-三氟甲基噻唑-2-甲酸乙酯(13.32 mmol)於甲苯(45 mL)中之溶液且反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至0℃之後，緩慢添加MeOH且藉由過濾移除沈澱。濃縮濾液且將殘餘物溶解於DCM/MeOH之混合物中。藉由過濾移除形成之沈澱且濃縮濾液。在DCM中結晶剩餘殘餘物從而以88%產率產生呈米色固體狀之化合物27。MS(ESI,EI+)：m/z=195.9(MH+)。
製備3-側氧基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯28。向4-三氟甲基噻唑-2-甲酸乙酯(8.88 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中連續添加EtOAc(13.32 mmol)及tBuOK(17.76 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物1小時。藉由蒸發移除溶劑且添加水及Et2O。溶液用乙酸中和。萃取物用水洗滌且有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮從而以 45%產率產生呈黃色油狀之化合物28。MS(ESI,EI-)：m/z=266(MH-)。
製備2,6-雙(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-醇29。向化合物27(0.43 mmol)及NaOEt(2.15 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加化合物28(0.43 mmol)。反應混合物在100℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且添加水及AcOEt。藉由添加2.5 M HCl使水層酸化至pH值約4-5。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：DCM/MeOH 0至5%)純化從而以11%產率產生呈米色固體狀之化合物29。MS(ESI,EI-)：m/z=396.91(MH-)。
實例14 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸-{18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺A101
化合物A101之合成展示於流程2中，其中RB為2-(4-異丙 基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15c。化合物15c係如對於化合物15a所述自化合物14(1.67 mmol)及化合物218b(1.79 mmol)合成。在70℃下40小時之後，添加NMP(10 mL)及K2CO3(0.5 mmol)且在85℃下再加熱反應混合物4小時。混合物冷卻至室溫且傾於冰浴上。沈澱經過濾，用水沖洗，且藉由矽膠層析(溶離劑：DCM至DCM/EtOAc)純化從而以27%產率產生呈黃色固體狀之化合物15c。MS(ESI,EI+)：m/z=675.3(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16c。化合物16c係如對於化合物16b所述在添加額外LiOH(1.78 mmol)下自化合物15c(0.445 mmol)合成從而以定量產率產生呈棕色固體狀之化合物16c。MS(ESI,EI+)：m/z=661.3(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺A101。化合物A101係如對於化合物17b所述自化合物16c(0.454 mmol)合成。在矽膠層析之後，固體於***中濕磨且濾液藉由製備型TLC純化從而以16%產率產生呈米色固體狀之化合物A101。MS(ESI,EI+)：m/z=778.3 (MH+)。
實例15 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸-{18-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C101
化合物C101之合成展示於流程2中，其中RB為6-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-嘧啶-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-18-[6-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15d。化合物15d係如對於化合物15c所述在於80℃下持續40小時進行第二次加熱下自化合物14(1.17 mmol)及化合物B1(1.25 mmol)合成從而以11%產率產生呈黃色固體狀之化合物15d。MS(ESI,EI+)：m/z=705.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-18-[6-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-2,14-二側 氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16d。化合物16d係如對於化合物16c所述自化合物15d(0.132 mmol)合成從而以82%產率產生呈黃色固體狀之化合物16d。MS(ESI,EI+)：m/z=691.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{13-甲基-18-[6-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C101。化合物C101係如對於化合物A101所述自化合物16d(0.108 mmol)合成從而以20%產率產生呈米色固體狀之化合物C101。MS(ESI,EI+)：m/z=808.2(MH+)。
實例16 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{13-甲基-18-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C102
化合物C102之合成展示於流程2中，其中RB為6-(4-甲基 噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-吡啶-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-18-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15e。化合物15e係如對於化合物15a所述自化合物14(0.92 mmol)及化合物23(0.98 mmol)合成從而以42%產率產生呈米色固體狀之化合物15e。MS(ESI,EI+)：m/z=704.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-18-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16e。化合物16e係如對於化合物16b所述在60小時之反應時間下自化合物15e(0.67 mmol)合成。粗產物藉由二氧化矽墊(溶離劑：DCM/MeOH 0至10%)純化從而以43%產率產生呈米色固體狀之化合物16e。MS(ESI,EI+)：m/z=690.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{13-甲基-18-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C102。化合物C102係如對於化合物17b所述在24小時之反應時間下自化合物16e(0.145 mmol)合成。在第二次矽膠層析之後，殘餘物用乙腈洗滌，過濾，且乾燥從而以32%產率產生呈白色固體狀之化合物C102。MS(ESI,EI+)：m/z=807.2(MH+)。
實例17 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[6-(4-異丙 基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C103
化合物C103之合成展示於流程2中，其中RB為6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15f。化合物15f係如對於化合物15c所述在20小時之反應時間下自化合物14(0.92 mmol)及化合物26(0.98 mmol)合成。濾液用乙酸乙酯及乙酸乙酯/THF(90/10)萃取。有機層經合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物藉由在二氧化矽墊上過濾(溶離劑：DCM/EtOAc 0至100%)純化且所得油狀物於水中沈澱且過濾。兩種沈澱藉由矽膠層析(溶離劑：DCM/EtOAc 0至100%)純化從而以37%產率產生呈白色固體狀之化合物15f。MS(ESI,EI+)：m/z=733.2 (MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16f。化合物16f係如對於化合物16b所述自化合物15f(0.136 mmol)合成。在減壓下濃縮之後，粗產物藉由二氧化矽墊(溶離劑：DCM/MeOH 0至15%)純化從而以75%產率產生呈白色固體狀之化合物16f。MS(ESI,EI+)：m/z=719.3(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[6-(4-異丙基-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C103。化合物C103係如對於化合物17b所述在90小時之反應時間下自化合物16f(0.102 mmol)合成從而在於矽膠層析上進行兩次純化之後以16%產率產生呈米色固體狀之化合物C103。MS(ESI,EI+)：m/z=836.3(MH+)。
實例18 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[2,6-雙(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C104
化合物C104之合成展示於流程2中，其中RB為2,6-雙(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2,6-雙(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15j。化合物15j係如對於化合物15a所述自化合物14(1.09 mmol)及化合物29(1.42 mmol)合成。在冷卻之後，添加EtOAc及水。分離各層且有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 1/1)純化從而以37%產率產生呈米色粉末狀之化合物15j。MS(ESI,EI+)：m/z=759.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[2,6-雙(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16j。化合物16j係如對於化合物16a所述自化合物15j(0.395 mmol)合成從而以10%產率產生呈米色固體狀之化合物16j。MS(ESI,EI+)：m/z=745(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[2,6-雙(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺C104。化合物C104係如對於化合物17a所述自化合物16j(0.015 mmol)合成從而以54%產率產生呈黃色固體狀之化合物C104。MS(ESI,EI+)：m/z=862(MH+)。
實例19 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{13-甲基-2,14-二側氧基-18-[5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基氧基]-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺D101
化合物D101之合成展示於流程2中，其中RB為5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-2,14-二側氧基-18-[5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基氧基]-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15g。化合物15g係如對於化合物15a所述在20小時之反應時間下自化合物14(0.836 mmol)及5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-醇(0.895 mmol)合成。反應混合物冷卻至室溫且添加水。反應混合物用乙酸乙酯及乙酸乙酯/THF之混合物萃取。有機層經合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗油狀物於矽膠層析上純化從而以64%產率產生呈黃色油狀之化合物15g。MS(ESI,EI+)：m/z=682.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-13-甲基-2,14-二側氧基-18-[5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基氧基]-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16g。化合物16g係如對於化合物16b所述自化合物15g(0.147 mmol)合成從而以定量產率產生呈黃色固體狀之化合物16g。MS(ESI,EI+)：m/z=668.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{13-甲基-2,14-二側氧基-18-[5-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基氧基]-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺D101。化合物D101係如對於化合物17b所述在添加甲基環丙基磺醯胺(0.147 mmol)及DBU(0.147 mmol)下自化合物16g(0.147 mmol)合成從而以31%產率產生呈黃色固體狀之化合物D101。MS(ESI,EI+)：m/z=785.3(MH+)。
實例20 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[5-(4-氯-苯基)-2-苯基-噻唑-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺D102
化合物D102之合成展示於流程2中，其中RB為5-(4-氯-苯基)-2-苯基-噻唑-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[5-(4-氯-苯基)-2-苯基-噻唑-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15h。化合物15h係如對於化合物15g所述自化合物14(0.836 mmol)及2-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3-噻唑-4-醇(0.895 mmol)合成從而在於二氧化矽墊上進行兩次純化(溶離劑：石油醚/EtOAc 0至100%及DCM/EtOAc 0至100%)之後以61%產率產生呈黃色固體狀之化合物15h。MS(ESI,EI+)：m/z=648.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-[5-(4-氯-苯基)-2-苯基-噻唑-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16h。化合物16h係如對於化合物16b所述自化合物15h(0.185 mmol)合成從而以定量產率產生呈黃色固體狀之化合物16h。MS(ESI,EI+)：m/z=634.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸{18-[5-(4- 氯-苯基)-2-苯基-噻唑-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基}-醯胺D102。化合物D102係如對於化合物17b所述在僅藉由矽膠層析(溶離劑：DCM/EtOAc 1至20%)純化下自化合物16h(0.185 mmol)合成從而以14%產率產生呈黃色固體狀之化合物D102。MS(ESI,EI+)：m/z=751.2(MH+)。
實例21 製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸[18-(2,5-二苯基-噻唑-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基]-醯胺D103
化合物D103之合成展示於流程2中，其中RB為2,5-二苯基-噻唑-4-基。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-(2,5-二苯基-噻唑-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸甲酯15i。化合物15i係如對於化合物15c所述在27小時之反應時間且不添加更多反應物下自化合物14(0.836 mmol)及2,5-二苯基-1,3-噻唑-4-醇(0.895 mmol)合 成從而以56%產率產生呈黃色固體狀之化合物15i。MS(ESI,EI+)：m/z=614.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-18-(2,5-二苯基-噻唑-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-甲酸16i。化合物16i係如對於化合物16b所述在20小時之反應時間下自化合物15i(0.195 mmol)合成從而以定量產率產生呈黃色固體狀之化合物16i。MS(ESI,EI+)：m/z=600.2(MH+)。
製備(1R,4R,6R,15R,18S)-1-甲基-環丙烷磺酸[18-(2,5-二苯基-噻唑-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二側氧基-3,13-二氮-三環[13.4.0.0]十九-7-烯-4-羰基]-醯胺D103。化合物D103係如對於化合物D101所述自化合物16i(0.195 mmol)合成。在於矽膠層析上純化之後，再次將化合物置放於反應物(0.196 mmol甲基環丙基磺醯胺及0.196 mmol DBU)中從而在相同處理及於矽膠層析(溶離劑：DCM/EtOAc 1至10%)上另外純化之後以24%產率產生呈黃色固體狀之化合物D103。MS(ESI,EI+)：m/z=717.3(MH+)。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊
提供上述實例來向一般技術者呈現如何製備及使用所主張之實施例之完整揭示及描述，且不意欲限制本文揭示之內容之範疇。為熟習此項技術者顯而易知之修改意欲在下列申請專利範圍之範疇內。本說明書中引用之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定且個別地將各此公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。

Claims (86)

  1. 一種式I化合物， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：RA為(i)氫或鹵素；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；及RB為選自(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之部分： 其中：各Z獨立地為CR1或N；U1、V1、W1及X1各獨立地為O、N、S、CR9或NR9；Y1為C或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各獨立 地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自(a)側氧基(oxo)、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基，各另外視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；及(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc 、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中經一個、兩個、三個或四個取代基Qa取代；其中各Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式IA結構： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Z為CR1。
  4. 如請求項3之化合物，其中Z為CH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Z為N。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R5為氫。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R6為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R7為-OR1a。
  9. 如請求項8之化合物，其中R7為C1-6烷氧基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  10. 如請求項8之化合物，其中R7為甲氧基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R8為C1-6烷基， 視情況經一或多個取代基Q取代。
  12. 如請求項11之化合物，其中R8為甲基。
  13. 如請求項1之化合物，其具有式IB結構： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  14. 如請求項13之化合物，其中Z為CR1。
  15. 如請求項13之化合物，其中Z為CH。
  16. 如請求項13之化合物，其中Z為N。
  17. 如請求項13至16中任一項之化合物，其中R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  18. 如請求項17之化合物，其中R2為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  19. 如請求項17之化合物，其中R2為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  20. 如請求項17之化合物，其中R2為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基，視情況經一或兩個取代基Q取代。
  21. 如請求項17之化合物，其中R2為噻唑-2-基，視情況經一或兩個取代基Q取代，且各Q獨立地選自氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基、吡咯啶基及甲氧基。
  22. 如請求項17之化合物，其中R2為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、2-甲氧基-噻唑-4-基或2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基。
  23. 如請求項13至22中任一項之化合物，其中R5為氫。
  24. 如請求項13至23中任一項之化合物，其中R6為氫。
  25. 如請求項13至24中任一項之化合物，其中R7為-OR1a。
  26. 如請求項25之化合物，其中R7為C1-6烷氧基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  27. 如請求項25之化合物，其中R7為甲氧基。
  28. 如請求項1之化合物，其具有式IC結構： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥。
  29. 如請求項28之化合物，其中Z為CR1。
  30. 如請求項28之化合物，其中Z為CH。
  31. 如請求項28之化合物，其中Z為N。
  32. 如請求項28至31中任一項之化合物，其中R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  33. 如請求項32之化合物，其中R2為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  34. 如請求項32之化合物，其中R2為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  35. 如請求項32之化合物，其中R2為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基，視情況經一或兩個取代基Q取代。
  36. 如請求項32之化合物，其中R2為噻唑-2-基，視情況經一或兩個取代基Q取代，且各Q獨立地選自氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基、吡咯啶基及甲氧基。
  37. 如請求項32之化合物，其中R2為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、2-甲氧基-噻唑-4-基或2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基。
  38. 如請求項28至37中任一項之化合物，其中R3為C6-14芳基。
  39. 如請求項38之化合物，其中R3為苯基，視情況經一或多個取代基取代。
  40. 如請求項38之化合物，其中R3為苯基，視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自氟、氯、甲基及甲氧基之取代基Q取代。
  41. 如請求項38之化合物，其中R3為苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。
  42. 如請求項28至37中任一項之化合物，其中R3為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  43. 如請求項42之化合物，其中R3為苯甲基，視情況經一或多個取代基取代。
  44. 如請求項28至37中任一項之化合物，其中R3為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  45. 如請求項44之化合物，其中R3為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  46. 如請求項44之化合物，其中R3為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  47. 如請求項44之化合物，其中R3為呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基，視情況經一或兩個取代基Q取代。
  48. 如請求項44之化合物，其中R3為噻唑-2-基，視情況經一或兩個取代基Q取代，且各Q獨立地選自氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、乙炔基、苯基、苯甲基、吡咯啶基及甲氧基。
  49. 如請求項44之化合物，其中R3為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4-異丙基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙炔基-噻唑-2-基、2-甲氧基-噻唑-4-基或2-吡咯啶-1-基-噻唑-4-基。
  50. 如請求項28至49中任一項之化合物，其中R4為氫。
  51. 如請求項1之化合物，其中RB選自： 其中符號＊指示連接點。
  52. 如請求項1之化合物，其具有式ID結構： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  53. 如請求項52之化合物，其中RB為噻唑基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  54. 如請求項52之化合物，其具有式IID結構： 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中R4a及R4b各獨立地為(i)氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)R1aR1d、-P(O)(OR1a)R1d、-P(O)(OR1a)(OR1d)、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c。
  55. 如請求項54之化合物，其中R4a為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  56. 如請求項54之化合物，其中R4a為苯基、氯苯基或三氟甲 基-苯基。
  57. 如請求項54之化合物，其中R4a為苯基、4-氯苯基或3-三氟甲基-苯基。
  58. 如請求項54至57中任一項之化合物，其中R4b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  59. 如請求項58之化合物，其中R4a為苯基、氯苯基或三氟甲基-苯基。
  60. 如請求項58之化合物，其中R4a為苯基、4-氯苯基或3-三氟甲基-苯基。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中RA為氫。
  62. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中RA為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  63. 如請求項62之化合物，其中RA為甲基。
  64. 如請求項1之化合物，其選自： 及(iv) 及其同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
  65. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化 合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其另外包含第二抗病毒劑。
  67. 如請求項66之醫藥組合物，其中該第二抗病毒劑選自由以下組成之群：干擾素、病毒唑(ribavirin)、介白素(interleukin)、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌(phenanthrenequinone)、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素(gliotoxin)、淺藍菌素(cerulenin)、反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核糖核酸酶(ribozyme)。
  68. 如請求項66之醫藥組合物，其中該第二抗病毒劑為干擾素。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中該干擾素選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素α2a、干擾素alfacon-1、天然干擾素、白蛋白干擾素(albuferon)、干擾素β-1a、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-1b。
  70. 如請求項65至69中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於單劑投藥。
  71. 如請求項65至69中任一項之醫藥組合物，其中該組合物經調配成經口、非經腸或靜脈內劑型。
  72. 如請求項71之醫藥組合物，其中該經口劑型為錠劑或膠囊。
  73. 如請求項65至72中任一項之醫藥組合物，其中該化合物 係以每日約0.5毫克至約1,000毫克之劑量投與。
  74. 一種治療或預防個體HCV感染之方法，其包含向該個體投與如請求項1至64中任一項之化合物。
  75. 一種治療、預防或改善個體與HCV感染相關之肝疾病或病症的一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與如請求項1至64中任一項之化合物。
  76. 如請求項75之方法，其中該方法包含向該個體組合或交替投與第二抗病毒劑。
  77. 如請求項76之方法，其中該第二抗病毒劑選自由以下組成之群：干擾素、病毒唑、金剛烷胺(amantadine)、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素、淺藍菌素、反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核糖核酸酶。
  78. 如請求項76之方法，其中該第二抗病毒劑為干擾素。
  79. 如請求項78之方法，其中該干擾素選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素α2a、干擾素alfacon-1、天然干擾素、白蛋白干擾素、干擾素β-1a、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-1b。
  80. 如請求項74至79中任一項之方法，其中該個體為人類。
  81. 一種抑制病毒在宿主中複製之方法，其包含使該宿主與如請求項1至64中任一項之化合物接觸。
  82. 如請求項81之方法，其中該宿主為人類。
  83. 如請求項81之方法，其中該宿主為細胞。
  84. 一種抑制病毒複製之方法，其包含使該病毒與如請求項1至64中任一項之化合物接觸。
  85. 一種抑制絲胺酸蛋白酶之活性之方法，其包含使該蛋白酶與如請求項1至64中任一項之化合物接觸。
  86. 如請求項85之方法，其中該絲胺酸蛋白酶為HCV NS3蛋白酶。
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