KR20010031967A - 시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 활성 성분으로서 미세하게 분산되고 표면적이 큰 무정형의 바람직하게 동결건조된 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 이것의 염, 다형성 수화물 또는 용매화물, 예컨대 에탄올로 형성된 용매화물과;
b) 미세하게 분산되고 표면적이 큰 무정형의 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(시클로덱스트린)을 1:25 내지 1:400의 중량비로 함유하고, 임의적으로
c) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 함유하는 수용성 고형 약제학적 조성물 및 이것의 수성 용매중의 용액에 관한 것이다.

Description

시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLODEXTRINS AND TAXOIDS}
탁소이드는 파클리탁셀에 대한 집합적인 명칭이며 구조적으로 관련된 물질이다. 파클리탁셀은 세포 복제의 효능있는 억제제 및 방추분열독으로서 작용하는, 상당한 항암 활성에 대해서 공지된 화합물이다. 또한, 파클리탁셀은 실온에서 약 0.0005mg/ml의 불량한 수용해도를 갖는 것으로 공지되어 있으며, 저장시에 용액중에서 및 세포 파괴 활성의 손실을 초래하는 에스테르 결합의 용매화 분해의 결과로서 불안정한 것으로 보고되어 있다. 이것은 에탄올과 크레모포르(Cremophor) EL(폴리히드록실화된 피마자유)의 1:1 혼합물의 용액으로 시판되고 있다.
크레모포르 EL은 정맥내 치료 과정에서 일부 불리한 반응(과민증, 히스타민 방출)과 관련되어, 과거 10년 동안 새로운 약물 운반 시스템을 개발하려는 많은 시도가 있었다.
파클리탁셀이 유기 용매 에탄올 및 폴리에톡실화된 피마자유중의 용액으로서 제형화되는 경우, 이것은 과포화된 수중유(oil-in-water) 에멀션으로서 투여되고 혈액중에서 빠르게 희석되고, 수성 환경이 지질 및 단백질에 의해 제공되는 소수성 영역에 풍부해진다. 파클리탁셀은 확산에 의해 세포를 출입하는 한편 혈장막의 소수성 환경을 통과한다.
파클리탁셀이 용매 및 농도에 의존하는 자가 응집을 거치는 경향은 임상 투여를 위해 약제학적으로 허용되는 부형제중의 불량한 가용성 약물을 제형화시키려는 노력을 제한하였다.
또한, 반합성 탁소이드인 도세탁셀은 파클리탁셀 보다 고친지질성이고 더욱 수용성인 것이 공지되어 있다[참조: USP 4814470]. 주입 농축액용으로 시판되는 도세탁셀은 수반되는 주입용 물중의 13%(w/w) 에탄올 희석액을 갖는, 폴리소르베이트 80중의 약물의 멸균 용액이다. 사용될 수 있는 최대 약물 농도는 0.3 내지 0.9mg/ml였다. 0.9mg/ml 보다 높은 농도는 침전 문제로 인해 기피되어야 한다. 폴리소르베이트 80과 관련된 과민증 반응은 시판되는 제형이 갖는 문제를 야기할 수 있다.
광범위한 접근이 소수성 비이클을 포함하는 제형중에서 이루어지고 있다. 대부분의 비이클에서, 탁소이드는 침전을 일으키는 자가 응집이 관찰되는 농도에 필적하는 mM 농도 범위로 제형화된다.
탁소이드와 시클로덱스트린간의 상호작용을 기초로 하여 여러가지 추가 제안이 있었다. 얇은층 크로마토그래피를 이용한 시클로덱스트린 존재하의 탁소이드의 이동성 연구(Int. J. Pharm. 1994. 108. 64-75)에서, 처음에는 탁소이드와 시클로덱스트린간의 상호작용이 매우 약한 것으로 관찰되었다. 그 이후(AU-P-35544/93; 645.927)에, 치환되지 않은 시클로덱스트린 및 요소 개질된 분지된-β-시클로덱스트린을 사용하여 탁소이드의 용해도가 적절히 개선됨이 밝혀졌다.
비경구 적용에 따른 주입 부위 또는 기관에서 약물 침전을 최소화하는데 물중의 아주 조금 가용성인 약물의 비경구적 수용액과 시클로덱스트린의 배합이 제시되었다(USP 5 024 998). 이와 같이, 높은 CD 농도(약 50% w/v)를 이용하여 용해도가 개선됨이 관찰되었으며, 20% w/v 미만의 CD 농도에서는 침전이 일어날 수 있음을 강조하는 이러한 농축물로부터의 일부 생성물을 갖는 고체 착물이 수득되었다. 상기 명세서에 요약된 다량의 약물중에는 탁소이드이나 아세틸-γCD 어느 것에도 관련된 것이 없었다.
효과적인 파클리탁셀 용해도 증강제로서 메틸화된 β-시클로덱스트린의 수용액의 사용(PCT WO 94/26728) 및 1 내지 4mg/ml 파클리탁셀 용액의 제조를 위한 메틸화된 β-시클로덱스트린 및 에탄올의 배합(EP 788373)은 추가 개선을 나타냈다. 이러한 탁소이드 농축액은 일부 한계 이하까지 희석액중에서 침전되지 않았으며 독성 세정제의 사용을 기피했다. 또한, 2,6-디-O-메틸-β-시클로덱스트린은 더욱 효과적인 파클리탁셀의 가용화제로서 제시되었으며(EPA 0639380) 이것의 용해 능력에 대한 상세한 결과가 공지되었다[참조: J. Pharm. Sci. 84. 10. 1223-1230; 1995]. 그러나, 일부 관심은 메틸화된 β-시클로덱스트린의 계면 활성 성질, 낮은 농도와 투여량에서의 콜레스테롤 및 기타 세포막 지질 성분에 대한 친화성으로 인해 주사액중의 메틸화된 β-시클로덱스트린의 사용과 관련하여 표출되었다.
흐르는 경우에 세포 파괴성 화합물의 동일한 제형과 비교하여 궤양을 더 적게 하는 수용성 약물과 함께 시클로덱스트린의 사용에 대한 몇몇 연구가 공지되어 있다(WO 95/06485). 파클리탁셀이 수용성이 아닐지라도, 상기 특허 명세서는 또한 ″HPCD″ 첨가 효과를 예시하기 위해 50% 에탄올 용액중에 ″탁솔″의 일례를 포함하고 있다. 그 결과는 탁솔이 피내 부위내로 침착되는 경우 HPCD가 피부에 대한 보호 작용을 하여 손상 크기를 감소시킴을 제시한다.
항암 탁소이드(예를 들어 도세탁셀 및 파클리탁셀)를 용해시키기 위한 티오 분지된 시클로텍스트린이 공지되어 있지만(참조: PCT WO 95/19994), 용해도, 안정성 또는 독성의 개선에 대해서는 상세한 언급이 없다. 상기 제형은 파클리탁셀에 대한 수성 용해도의 상당한 증가를 제공하였다. 그러나, 비경구 적용(0.3 내지 1.2mg/ml)을 위한 희석액상에서 약물의 침전이 일어났다.
본 발명은 유해성 용매 및/또는 세정제를 함유하지 않으며, 탁소이드 및 일부 시클로덱스트린을 함유하는, 비경구적으로 사용하기 위한 신규의 수용성 고형 약제학적 조성물 및 이들의 수용액에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은
a) 활성 성분으로서 염, 다형성 수화물 또는 용매화물, 예컨대 에탄올로 형성된 용매화물의 형태의 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁소이드와;
b) 표면적이 큰 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(시클로덱스트린)을 1:25 내지 1:250의 중량비로 함유하고, 임의적으로
c) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 함유하는 신규의 수용성 고형 약제학적 조성물 및 수성 용매중의 이들의 용액에 관한 것이다.
본 발명은 또한 주입가능한 약제학적 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
하기 용어들은 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된다:
파클리탁셀 = 탁솔 A;
도세탁셀 = {N-데벤조일-N-3차-부톡시카르보닐}-10-데아세틸-파클리탁셀;
″수성 용매″ = 수용액, 예컨대 염화 나트륨, 글루코오스를 등장화시키는데 유효한 양 및 농도로 용해된 등장화제를 함유하는 주입가능한 물 또는 수용액;
″무정형화됨″ = X 레이에 대해서 무정형 구조를 나타냄;
CD = 시클로덱스트린
γ-시클로덱스트린 = 시클로말토옥타오스
β-시클로덱스트린 = 시클로말토헵타오스
AcγCD = 아세틸-γ-시클로덱스트린
HPβCD = 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (CD 유닛당 약 2 내지 약 8개의 히드록시프로필기);
DIMEβ = 헵타키스-2,6-디-0-메틸-β-시클로덱스트린.
본 발명의 목적은 주입가능한 제형중의 탁소이드의 용해도 및 비경구 투여를 위한 탁소이드 약물 시스템의 안정성 모두를 추가 개선시키는 한편, 가능하게는 제형 목적에 사용되는 수반되는 물질의 독성을 감소시키는데에 있다.
본 발명은 아세틸화된-γ-시클로덱스트린 및 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린 둘 모두가 조용매로서 에탄올을 사용하지 않고서 조기 침전을 방지하는 용해된 파클리탁셀 및 도세탁셀의 과포화된 상태의 연장에 대해 긍정적인 효과를 나타낸다는 인식을 기초로 한다. 이는 CD 중에서 가장 큰 크기의 강(cavity)을 갖는 것으로 공지된 γ-시클로덱스트린 및 이것의 히드록시프로필화된 유도체가 파클리탁셀 가용화 및 착물화에 그다지 적합하지 않는 것으로 이전에 기술된 것에 대해서 놀라운 사실이다 [참조: Int. J. Pharm. 133. 191-201. 1996]. 이것은 화학적으로 개질된 γ-시클로덱스트린의 수용액의 농도에 대한 함수로서 파클리탁셀의 평형 용해도를 측정한 본 발명자들의 연구에 의해 확인되었으며, 그 결과 시클로덱스트린의 고농도가 사용되었지라도 실질적으로 유용한 용해 효과가 관찰되지 않았다. 하기 표 1은 아세틸-γ-시클로덱스트린 농도의 함수로서 파클리탁셀의 용해도를 나타낸 것이다.
아세틸-γ-시클로덱스트린(%) w/v 용해된 파클리탁셀(㎍/ml)
2 4.0
5 8.8
10 25.0
20 48.0
40 170.0
실온에서 파클리탁셀의 수성 용해도는 약 0.5㎍/ml이므로, 40% 아세틸-γ-시클로덱스트린 용액에서 달성된 170㎍/ml의 용해된 파클리탁셀 농도는 약 340배의 용해도 증가를 의미한다. 그러나, 상기 데이타는 40% w/v DIMEβ 수용액에서 약 800 내지 1000㎍/ml의 파클리탁셀이 용해된 공지된 결과에 비해 불량하다. 가용화제로서 HPβCD를 사용하는 경우에 유사한 불량한 결과가 관찰되었다. 이 값은 파클리탁셀의 치료학적 투여량에 상응하는 원하는 값과는 거리가 멀며, 이러한 투여 형태의 사용은 30mg의 파클리탁셀 투여 단위에 대해 70g이 넘는 시클로텍스트린의 투여를 필요로 한다.
본 발명의 목적은 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(이하에는 시클로덱스트린으로 명명한다)을 함유하고, 비경구적 사용을 위한 바로 물에 용해가능한 고체 상태의 약제학적 조성물 및 이것의 수성 용매중의 용액을 제조하는 방법으로서, 하기의 과정들을 포함하는 제조 방법을 제공하는 것이다:
a) 탁소이드, 바람직하게 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 이들의 염 또는 수화물을 에탄올중에 용해시킨 후,
i) 고형 시클로덱스트린 및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 첨가하고, 수성 용매중에서 혼합물을 용해시키고 동결건조시켜 고형물을 수득하는 단계,
ii) 표면적이 크고 무정형인 고형 (바람직하게는 동결건조된) 시클로덱스트린 및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 첨가하고, 용매를 증발시키고 건조시켜 고형물을 수득하는 단계, 또는
iii) 상기 용액과 표면적이 크고 무정형인 바람직하게 동결건조된 고형 시클로덱스트린 (및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질)을 혼합한 후, 임의적으로 유효량의 등장화 첨가제의 존재하에 수성 용매로 용해시키는 단계를 수행하여, A) 활성 성분으로서의 탁소이드용액, B) 시클로덱스트린 및 임의적으로 C) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 포함하는 용액을 수득하며, 탁소이드:시클로덱스트린의 중량비가 1:25 내지 1:400인 단계; 및 임의적으로,
b) 단계 i) 또는 ii)가 사용되는 경우에, 수성 용매중에 고형물을 용해시켜 직접 의학적 치료에 즉시 사용하기 위한 비경구적 용액을 수득하는 단계.
본 발명에 따라서, 탁소이드 파클리탁셀은 수화된 다형 형태로 사용되거나 에탄올 용매화물과 같이 용매화된 형태로 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예서는, 활성성분으로서의 파클리탁셀과 아세틸-γ-시클로덱스트린을 1:100 내지 1:250의 중량비로 사용한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는 도세탁셀과 HPβCD를 1:25 내지 1:100의 중량비로 사용한다.
본 발명에 따른 공정을 수행하는 경우, 수성 용매 또는 희석제로서 주입가능한 물 및 염화 나트륨, 글루코오스, 만니톨, 덱스트로스와 같은 등장성 첨가제의 수용액 중 하나가 사용될 수 있다. 등장성 첨가제 수용액은 상기 성분들을 이하에서 제시된 조건하에 수용액을 효과적으로 등장화시키는 양으로 함유하여야 한다. 이와 같이, 약제학적 용액중의 등장화제에 적합한 것으로 공지된 농도는 사용되는 탁소이드 및 시클로덱스트린의 존재하에 다소 변할 수 있다. 이와 같이, 약 0.9% w/v 염화 나트륨 또는 약 5% w/v 글루코오스 크기의 농도가 사용되는 탁소이드 및 사용되는 CD의 양 및 질에 의존하는 특정 조성물에 대해서 최적화되어야 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따라 제조되는 생성물을 활성 성분으로서 함유하는 약제하적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수용성 고형 약제학적 조성물 및 수성 용매중의 이 조성물의 용액을 제공하는 것이며, 이 조성물은
a) 활성 성분으로서 임의의 염, 다형성 수화물 또는 용매화물, 예컨대 에탄올로 형성된 용매화물 형태의 미세하게 분산되고 표면적이 큰 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁소이드와;
b) 표면적이 큰 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(시클로덱스트린)을 1:25 내지 1:250의 중량비로 함유하고, 임의적으로
c) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 함유한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 활성 성분으로서 파클리탁셀 및 시클로덱스트린으로서 아세틸-γ-시클로덱스트린을 1:100 내지 1:250의 중량비로 함유한다. 또 다른 바람직한 조성물은 도세탁셀 및 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린을 1:25 내지 1:100의 중량비로 함유한다.
본 발명의 또 다른 목적은 앞서 상세하게 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 형태로 탁소이드를 사용함으로써 약물의 과포화된 용해된 상태를 연장시키는 방법 및 수성 용액중에 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁소이드 및 이것의 염, 용매화물 및 수화물의 자가 응집 및 조기 침전을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 앞서 상세하게 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 유효량으로 이용함으로써 원하지 않는 세포 증식을 처리하는 방법을 제공하는 것이다. 즉시 사용되는 파클리탁셀 용액은 적당한 시간 동안 물리적으로 안정하게 유지된다. 정맥내 치료는 일반적으로 6시간 이상 동안 물리적으로 안정한 용액의 사용을 필요로 한다. 수용액중에 본 발명에 따른 화합물이 용해되는 경우, 이렇게 하여 재구성된 용액은 6 내지 8시간 동안 안정하다. 파클리탁셀/AcγCD 및 도세탁셀/AcγCD 또는 HPβCD의 조합 용액의 경우에, 24시간을 초과하는 물리적 안정성이 측정되었다.
본 발명에 따라서, 치료의 필요에 따라 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 비경구적 투여 형태를 투여한다. 100mg 탁소이드의 투여 단위는 동결건조된 형태로 제조될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정맥내 치료에 적용가능한 즉시 사용되는 투여 용액을 제공하도록 희석된다. 환자의 특정 요구에 적용가능한 필요한 치료에 따라, 수개의 100mg 유닛이 적용되어 일반적으로 mg/m2체표면으로 표현되는 원하는 양에 상응하는 유효량에 도달할 수 있다. 이렇게 하여, 예를 들어 135 내지 250mg/m2체표면에 이르는 파클리탁셀의 추천되는 투여량이 달성될 수 있다. 약물은 예를 들어, 치료하려는 암의 종류 및 사용하려고 선택되는 탁소이드 및 시클록텍스트린의 종류에 따라 정맥내, 복막내, 근내 투여의 방식으로 효과적으로 사용될 수 있다. 현재까지 사용되어 온 공지된 조성물중에 함유되어 있는 비이클의 독성에 비해 투여 형태의 독성이 상당히 감소됨으로써, 공지된 치료법과 비교하여 개선된 치료 결과가 달성될 수 있다. 또한, 심각한 과민증 반응을 예방하기 위해 파클리탁셀 및 도세탁셀을 투여하기 이전의 스테로이드, 항히스타민 및 H2-수용체 길항제를 사용했을 때의 과민증 및 기타 원하지 않은 부작용에 대비해 환자를 예비 마취시킬 필요가 없다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제공되는 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
I. 제형의 제조
실시예 I.1 : 건조에 의한 재구성가능한 고형의 파클리탁셀/아세틸-γ시클로텍스트린 배합물의 제조
파클리탁셀 3mg(에탄올 0.3ml중에 용해됨)을 500mg의 아세틸-γ-시클로덱스트린 분말 500mg(수용액으로부터 냉동 건조됨)에 첨가하였다. 이 혼합물을 오산화인상에서 18시간 동안 진공하에 유지시켜 에탄올을 제거하였다. 이렇게 하여 에탄올을 함유하지 않는 분말 배합물을 일부분씩 5% 글루코오스 수용액 5, 4, 3 및 2ml에 각각 용해시켰다. 이와 같이 재구성된 용액의 물리적 안정성을 하기 표 2에 제시하였다.
5% 글루코오스 용액의 양(ml)
5ml 4ml 3ml 2ml
최종 파클리탁셀 mg/ml 0.6 0.75 1.0 1.5
최종 AcγCD mg/ml 100 125 167 250
수시간 경과시 시각적으로 평가되는 안정성 〉120 〉48 〉48 〉48
72시간 후에 침전 생김
용해된 파클리탁셀mg/ml (HPLC) 0.576
이러한 실험을 적은 양의 아세틸-γ-시클로덱스트린을 사용하여 반복하였다. 파클리탁셀 3mg(에탄올 0.3ml에 용해됨)을 냉동 건조된 아세틸-γ-시클로덱스트린 샘플 450, 400 또는 350mg에 첨가한 후, 오산화인상에서 18시간 동안 진공하에 유지시켜 에탄오을 제거하였다.
이러한 배합물을 5% 글루코오스 수용액 5, 4, 3 및 2ml에 용해시켰다. 하기 표 3, 4, 5에 상이한 양의 아세틸-γ-시클로덱스트린을 사용하여 실시예 I.1에 따라 제조된 재구성된 파클리탁셀 용액의 조성 및 물리적 안정성을 제시하였다.
5% 글루코오스 용액의 양(ml)
5ml 4ml 3ml 2ml
최종 파클리탁셀 mg/ml 0.6 0.75 1.0 1.5
최종 아세틸-γ-시클로덱스트린 90 112.5 150 225
수시간 경과시 시각적으로 평가되는 안정성 유광 〉48 〉48 〉48
5% 글루코오스 용액의 양(ml)
5ml 4ml 3ml 2ml
최종 파클리탁셀 mg/ml 0.6 0.75 1.0 1.5
최종 아세틸γCD mg/ml 80 100 133 200
수시간 경과시 시각적으로 평가되는 안정성 〈4약간 유광 〉24투명한 용액
용해된 파클리탁셀 mg/ml제조시22시간 경과후 0.410.42 1.261.25
5% 글루코오스 용액의 양(ml)
5ml 4ml 3ml 2ml
최종 파클리탁셀 mg/ml 0.6 0.75 1.0 1.5
최종 AcγCD 70 86 117 175
수시간 경과시 시각적으로 평가되는 안정성 유광 증가 유광 증가 〉24거의 투명한 용액
용해된 파클리탁셀 mg/ml (HPLC)제조시22시간 경과후 12 1.161.17
실시예 I.2 : 0.6mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도의 파클리탁셀 제형의 제조
무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 6.5g을 10mg/ml 파클리탁셀 농도(파클리탁셀 30mg에 상응)의 파클리탁셀 용액 3ml로 습윤시켰다. 바로 5% 덱스트로스 용액 50ml를 습윤 혼합물에 첨가하고 조성물을 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 용액중에 용해된 파클리탁셀 농도는 0.2㎛ 막 필터를 통해 용액의 여과후에 HPLC로 측정하였더니 0.55±0.05mg/ml 였다. 용액은 현저한 유광 및/또는 입자 형성 없이 6시간 이상 동안 유리 용기에 정상적인 광 조건하에서 실온에서 저장될 수 있다. 6시간 저장후의 용해된 파클리탁셀의 HPLC에 의한 재분석 결과 용해된 파클리탁셀의 농도는 전혀 감소하지 않았다.
실시예 I.3 : 약 0.3mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도의 파클리탁셀 제형의 제조
이전에 무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 6.5g을 10mg/ml 파클리탁셀 농도(파클리탁셀 30mg에 상응)의 파클리탁셀 용액 3ml로 습윤시켰다. 이 습윤 혼합물에 바로 5% 덱스트로스 용액 100ml를 첨가하고 조성물을 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 용액중에 용해된 파클리탁셀 농도는 0.2㎛ 막 필터를 통해 용액의 여과후에 HPLC로 측정하였더니 0.27±0.03mg/ml 였다. 용액은 현저한 유광 및/또는 입자 형성 없이 12시간 이상 동안 유리 용기에 정상적인 광 조건하에서 실온에서 저장될 수 있다. 12시간 저장후의 용해된 파클리탁셀의 HPLC에 의한 재분석 결과 용해된 파클리탁셀의 농도는 전혀 감소하지 않았다.
실시예 I.4 : 0.5 및 1mg/ml 공칭 도세탁셀 농도의 도세탁셀 제형의 제조
무정형의 아세틸-γ-시클로덱스트린 100mg을 20mg/ml 도세탁셀 농도(도세탁셀 20mg/ml에 상응)의 도세탁셀 용액 0.1ml로 습윤시켰다. 이 습윤 고형 혼합물의 샘플에 바로 5% 덱스트로스 수용액 50ml를 첨가하고 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 실시예 I.4에 따른 용액중의 용해된 도세탁셀 농도는 각각 1 및 0.5mg/ml 였다. 용액은 현저한 유광 및/또는 입자 형성 없이 24시간 이상 동안 유리 용기에 정상적인 광 조건하에서 실온에서 저장될 수 있다. 20mg 도세탁셀 투여 단위로 언급되는 2가지 용액의 조성은 다음과 같았다:
- 1000mg AcγCD
- 20mg 도세탁셀
- 1ml 에탄올
- 20 또는 40ml 5% 덱스트로스
실시예 I.5 : 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD)를 사용하여 0.75mg/ml 공칭 도세탁셀 농도의 도세탁셀 제형의 제조
HPβCD 200mg을 10mg/ml 도세탁셀 농도(도세탁셀 1.5mg에 상응)의 도세탁셀 용액 0.15ml로 습윤시켰다. 이 습윤 혼합물에 바로 5% 덱스트로스 수용액 2ml를 첨가하고 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 실시예 I.5에 따른 용액중의 용해된 도세탁셀 농도는 0.75mg/ml 였다. 용액은 현저한 유광 및/또는 입자 형성 없이 24시간 이상 동안 유리 용기에 정상적인 광 조건하에서 실온에서 저장될 수 있다. 20mg 도세탁셀 투여 단위로 언급되는 용액의 조성은 다음과 같았다:
- 1000mg HPβCD
- 20mg 도세탁셀
- 2ml 에탄올
- 27ml 5% 덱스트로스
실시예 I.6 : 2성분 파클리탁셀/아세틸-γ-시클로텍스트린 보조 동결건조물의 제조
에탄올 3ml중에 용해된 파클리탁셀 30mg을 무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 5.0g에 첨가하였다. 습윤 분말에 추가 에탄올 2ml를 첨가하고 분말을 증류수 50ml중에 용해시켜 0.6mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 드라이 아이스에서 빠르게 냉동시키고 냉동 건조시켜 0.6±0.05%/w 파클리탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
이 동결건조물은 5% 글루코오스 수용액 50ml를 첨가함으로써 본래의 부피 용액내로 쉽게 재구성될 수 있다. 그 결과물은 0.6mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도를 갖는 투명한 용액이었다.
재구성된 용액을 유기 용기에서 정상 조건하에 실온에서 저장하였다. 0.2㎛막을 통해 시험 용액을 여과시킨 후 HPLC 방법을 사용하여 파클리탁셀 농도를 검정하였다. 파클리탁셀 함량은 다음과 같았다:
제조 후 : 0.513±0.07mg/ml*
25시간 저장 후 : 0.556±0.01mg/ml
(* 정상 파클리탁셀 농도와 측정된 파클리탁셀 농도의 차이는 다량의 동결건조물의 부피 팽창으로 인한 것이다.)
실시예 I.7 : 2성분 도세탁셀/아세틸-γ-시클로텍스트린 보조 동결건조물의 제조
에탄올 0.5ml중에 용해된 도세탁셀 10mg을 무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 400mg에 첨가하였다. 습윤 분말을 증류수 8ml중에 용해시켜 1.25mg/ml 공칭 도세탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 드라이 아이스에서 빠르게 냉동시키고 냉동 건조시켜 2.25±0.1% 도세탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
이 동결건조물 50mg은 5% 글루코오스 수용액 1ml중에 쉽게 용해되어 1.13mg/ml 도세탁셀 함량(HPLC로 측정)을 갖는 투명한 용액을 형성할 수 있다.
재구성된 용액은 유기 용기에서 정상 조건하에 실온에서 저장될 수 있다. 21시간의 저장 후에, HPLC 방법으로 1.15±0.02mg/ml 도세탁셀 농도를 측정하였다. 72시간의 저장 후에도, 용액중에는 시각적으로 관찰가능한 유광 또는 고형 입자 형성이 전혀 없었다.
실시예 I.8 : 파클리탁셀/아세틸-γ-시클로텍스트린/글루코오스 보조 동결건조물의 제조
파클리탁셀 30mg을 에탄올 3ml중에 용해시키고, 이 용액을 무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 5.0g에 첨가하였다. 습윤 분말에 추가 에탄올 2ml를 첨가한 후 분말을 5% 글루코오스 수용액 50ml중에 용해시켰다. 이 용액을 드라이 아이스에서 빠르게 냉동시키고 냉동 건조시켜 0.42±0.01% 파클리탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
이 동결건조물은 증류수 50ml의 첨가시에 본래 부피내로 쉽게 재구성될 수 있다. 그 결과물은 0.6mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도를 갖는 투명한 용액이었다.
재구성된 용액을 밀폐된 유기 용기에서 정상 조건하에 실온에서 저장하였다. 시험 용액을 여과시킨 후 HPLC 방법을 사용하여 파클리탁셀 농도를 검정하였다. 파클리탁셀 함량은 다음과 같았다:
제조 즉후 : 0.530±0.08mg/ml*
25시간 저장 후 : 0.541±0.05mg/ml
(* 정상 파클리탁셀 농도와 측정된 파클리탁셀 농도의 차이는 다량의 동결건조물의 부피 팽창으로 인한 것이다.)
실시예 I.9 : 도세탁셀/아세틸-γ-시클로텍스트린/글루코오스 보조 동결건조물의 제조
에탄올 0.4ml중에 용해된 도세탁셀 8mg을 무정형화된 아세틸-γ-시클로덱스트린 400mg에 첨가하였다. 그 다음, 습윤 분말을 5% 글루코오스 수용액 8ml중에 용해시켰다. 이렇게 하여, 1.25mg/ml 공칭 도세탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 형성하였으며, 이 용액을 드라이 아이스에서 빠르게 냉동시키고 냉동 건조시켜 1% 도세탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
에탄올을 함유하지 않은 고형의 동결건조물 100mg은 증류수 1, 2 또는 4ml중에서 재구성되어 각각 1, 0.5 또는 0.25mg/ml 도세탁셀 함량을 갖는 투명한 용액을 형성할 수 있다. 실온에서 밀폐된 유리 용기에 21시간 동안 저장하는 동안의 도세탁셀 용액의 물리적 안정성을 상이한 공칭 농도에서의 용해된 도세탁셀 농도를 HPLC에 의해 측정함으로써 하기 표 6에 제시하였다.
용해된 도세탁셀 mg/ml HPLC 용해된 도세탁셀의 공칭 농도
1mg/ml 0.5mg/ml 0.25mg/ml
제조시 0.93 0.49 0.24
21시간 저장 후 0.89 0.48 0.24
실시예 I.10 : 2성분 도세탁셀/히드록시프로필-β-시클로텍스트린(HPβCD) 보조 동결건조물의 제조
에탄올 0.3ml중에 용해된 도세탁셀 6mg을 HPβCD 300mg에 첨가하였다. 습윤 분말을 증류수 6ml중에 용해시켜 1mg/ml 공칭 도세탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 드라이 아이스에서 빠르게 냉동시키고 냉동 건조시켜 2% w/w 도세탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
고형의 동결건조물 50mg은 5% w/v 글루코오스 수용액 1 또는 2ml중에 쉽게 용해되어 0.97 및 0.59mg/ml 도세탁셀 함량(HPLC로 측정)을 갖는 투명한 용액을 형성할 수 있다.
재구성된 용액은 유기 용기에서 정상 조건하에 실온에서 저장하였다. 21시간의 저장 후에, HPLC 방법으로 0.95±0.05 및 0.49±0.005mg/ml 도세탁셀 농도를 측정하였다.
실시예 I.11 : 동시 증발에 의한 파클리탁셀의 과포화된 용해된 상태의 연장
파클리탁셀 30mg을 에탄올 6ml에 용해시키고, 용액을 아세틸-γ-시클로덱스트린 5g과 완전히 혼합하였다. 추가 에탄올 3ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물의 에탄올 함량을 진공하에 회전 증발기를 사용하여 질소 스트림중에서 제거하였다. 그 다음, 생성된 백색 고형물을 탈이온소 5ml중에 용해시켜 다소 유광을 띠는 용액을 형성하고 즉시 드라이 아이스상에서 냉동시키고 건조시켰다. 생성된 동결건조물은 바로 용해될 수 있는 무정형 분말이었다. 이것을 주입가능한 물 또는 5% 글루코오스 수용액을 첨가함으로써 투명한 용액으로 쉽게 재구성하였다. 0.3 내지 0.6mg/ml 용해된 파클리탁셀 함량을 갖는 재구성된 용액은 실온에서 24시간 이상 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 I.12 : 정맥내 사용을 위한 비경구용 조성물
에탄올 10ml중에 용해된 파클리탁셀 100mg을 표면적이 큰, 무정형의 아세틸-γ-시클로덱스트린 15.0g에 첨가하였다. 습윤 분말에 추가 에탄올 10ml를 첨가하고, 이 분말을 증류수 80ml중에 용해시켜 1.25mg/ml 공칭 파클리탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 드라이 아이스상에서 빠르게 냉동시키고 건조시켜 0.7±0.05% w 파클리탁셀 함량을 갖는 백색 동결건조물을 수득하였다.
이 동결건조물은 5% w/v 덱스트로스 수용액을 사용하여 100ml로 쉽게 재구성될 수 있다. 정맥내 적용에 바로 사용될 수 있는 1.0mg/ml 파클리탁셀 농도를 갖는 투명한 용액을 수득하였다.
II. 생물학적 연구
본 연구의 목적은 파클리탁셀의 정맥내 투여에 대한 일부 특이적인 부작용을 평가하기 위한 것이다.
정맥내 투여에 따른 파클리탁셀의 심혈관 및 호흡에 대한 영향을 α-클로랄로오스/펜토바르비톤 나트륨 마취하에서 유지된 7마리의 비글에서 조사하였다.
II.1. 시험 물질
A. 유리병에 공급된 파클리탁셀 1ml의 액체(에탄올중의 30mg/ml). 시험 과정에서 비이클인 크레모포르 ELP:에탄올 1:1 혼합물에 용해된 것.
B. 파클리탁셀/AcγCD 백색 결정질 분말; 본원의 실시예 I.6에 따라 제조된 것. 시험 과정에서 비이클 2.5% w/v 수성 덱스트로스에 용해된 것.
II.2. 방법
하기 파라미터를 심혈관 및 호흡계내의 다양한 요소의 작용 상태의 지시인자로서 기록하거나 유도하고 작용시켰다. 측정 단위는 괄호안에 나타냈다.
수축기, 확장기 평균 혈압 (mmHg)심장박동수 (박동수/분) 일반적인 혈역학적 상태
좌심실 수축압 (mmHg)좌심실 dp/dt 최대 ((mmHg, sec-1) 심근의 수축 상태
전기 진단 (납 H) 심근의 전기적 상태
대퇴 흐름 (ml/분)대퇴 저항성 (mmHg/분) 말초 혈관의 상태 및 저항성
호흡률 (박동수/분)매분호흡량 (ml)호흡변동량 (ml) 일반적인 호흡 상태
티오펜톤 나트륨을 정맥내 주사하여 마취시키고, 요구된 바와 같이 주어진 α-클로랄로오스 및 펜토바르비톤 나트륨의 혼합물로서 마취를 정맥내에 유지시켰다. 체온을 유지시켰다.
기관을 삽입하고, 캐뉼(canule)을 호흡조절 스크린에 연결시켜 유동 부피 (ml) 및 호흡률(br/ml)과 매분호흡량(ml)의 유도된 파라미터를 측정하였다. 카테테르를 오른쪽 대퇴 동맥 및 두부 정맥내로 도입시켜 혈압의 측정과 비이클, 시험 물질 및 마취제의 도입을 용이하게 했다. 대퇴 동맥을 그라스 7E 폴리그래프(Grass 7E polygraph)에 결합된, 헤파린/염수로 충전된 압력 변환기에 연결시켰다. 심장 박동수를 혈압 시그날로부터 전자적으로 유도하였다.
초음파 흐름 프로브를 왼쪽 대퇴 동맥 주위에 정위시키고 그라스 폴리그래프에 결합된 혈액 유량계에 연결시켜 대퇴부 혈류(ml/분)를 기록하였다.
카테테르를 왼쪽 경동맥내로 도입시키고 좌심실로 연장시켜 좌심실 수축압 (LVSP)의 측정을 용이하게 했다. 카테테르를 헤파린/염수 충전된 압력 변환기에 연결하고 LVSP 시그날이 그라스 폴리그래프상에 표시되었다.
피하 니들 전극을 적당한 다리에 삽입하여 그라스 폴리그래프상에 표시된 전기 심조영도를 측정하였다. 다양한 시그날이 그라스 폴리그래프에서 컴퓨터로 전달되었으며, 계산된 데이타를 분석하고 표시하였다.
30분 동안 안정화시킨 후에, 비이클을 15분에 걸쳐 7.0ml/kG의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 약물 투여 45분 후 및 최소 45분의 간격으로 15분간에 걸쳐 다시 7.0ml/kG의 투여량을 각각 정맥내 투여하였다. 주입 시작 후 45분 이상 동안 파라미터를 측정하였다. 모든 투여량을 KdS 모델 200 주입 펌프를 사용하여 투여하였다.
하기 샘플들을 시험하였다.
번호 동물 비이클 정맥내투여7ml/kG, 15분 약물 약물 투여량mg/m2
1 크레모포르 ELP:에탄올 파클리탁셀 6; 60
2 크레모포르 ELP:에탄올 파클리탁셀 6; 60
3 2901AK 크레모포르 ELP:에탄올 없음 -
4 2841AK 크레모포르 ELP:에탄올 없음 -
5 D2515 물중의 2.5% 덱스트로스 파클리탁셀/AcγCD* 10; 20; 40; 60
6 D2937 물중의 2.5% 덱스트로스 파클리탁셀/AcγCD* 40; 10; 60; 90
7 D5 물중의 2.5% 덱스트로스 파클리탁셀/AcγCD* 90; 120; 240
* 실시예 I.6에 따라 제조
ECG를 기록하는 고분리(50mm/초)를 포함하는 모든 파라미터를 안정화 시간 동안 5분 간격, 및 비이클 및 약물 투여후 0.5, 1, 2 및 5분 간격으로 측정하였다. 모두 관찰한 후 동물은 펜토바르비톤 나트륨의 정맥내 과투여로 치사되었다.
II. 3 결과
동물 결과
1 및 2 동물의 죽음으로 인해 1:1의 크레모포르 ELP:에탄올중의 6 및 60mg/m2의 투여를 중단하였다.
3 및 4 2가지 투여 수준(각각각 6 및 60mg/m2의 파클리탁셀을 이용한 투여량에 상응)으로의 크레모포르 ELP:에탄올의 정맥내 투여로 아나필락시성 유형 반응이 나타났다: 즉시 2마리 동물 모두에게서 유사한 정도의 동맥 혈압, 심장 박동률, 좌심실 수축압 및 최대 죄심실 dp/dt 감소가 나타났다. 투여후에 심혈관 파라미터의 회수는 거의 없거나 전혀 없었다. 2가지 투여량 수준 모두는 심실 이소성 박동을 유도하였고, ECG 파형의 전체 증폭을 감소시켰고, T파의 노칭 (notching)을 유발하였으며, T파 증폭을 감소시켰다. 동물 2841AK에서 비이클은 또한 S-T 단편의 증가를 유도하였다.이러한 관찰의 결과로서, 용매-혼합물 자체는 독성이며 정맥내 투여를 피해야 하는 것으로 결론지어질 수 있다.
5, 6, 및 7 7ml/kG의 투여 단위로의 2.5% w/v 덱스트로스의 투여는 시험된 3마리의 동물에게서 심혈관 및 호흡 파라미터에 있어서 전반적인 명백한 영향을 전혀 유도하지 않았다. 일반적으로 240mg/m2이하의 파클리탁셀/AcγCD의 첨가는 측정된 심혈관 및 호흡 파라미터에서 단지 조금의 변화만을 일으켰다. 작은 영향은 동맥 혈압 및 좌심실 수축압의 작은 증가, 심장 박동률 및 최대 좌심실 dp/dt의 감소를 포함한다. 다른 일치하지 않는 변화로는 대퇴 흐름, 변동 부피 및 호흡률이 포함된다. 관찰된 사항은 가역성이었다.
II.4 도면
결과치의 중요한 파라미터를 예시하기 위해서, 마취된 비글에게서 정맥내 투여후의 동맥 혈압에 대한 영향을 도 1 내지 6에 도시하였다.
시간(분)에 대한 동맥 혈압(mmHg):
―●―●―●― 수축 ―▲―▲―▲― 확장
그래프 동물 비이클 약물, mg/m2
도 1 2901AK 크레모포르:에탄올 없음
도 2 2841AK 크레모포르:에탄올 없음
도 3 D2515 물중의 2.5% 덱스트로스 실시예 I.6의 파클리탁셀/AcγCD10, 20, 40, 60
도 4 D5 물중의 2.5% 덱스트로스 실시예 I.6의 파클리탁셀/AcγCD120, 90, 240
도 5 D2937 물중의 2.5% 덱스트로스 실시예 I.6의 파클리탁셀/AcγCD10, 90, 40, 60
도 6평균 압력 D5 물중의 2.5% 덱스트로스 실시예 I.6의 파클리탁셀/AcγCD120, 90, 240
II.5 요약
1:1의 크레모포르 ELP:에탄올 비이클 및 파클리탁셀의 정맥내 투여는 아나필락시성형 반응을 일으켰으므로 투여되기에 부적합하다. 비이클로서 수성 덱스트로스중의 파클리탁셀/아세틸-γ-CD의 투여(20 내지 240 mg/m2)는 시험된 동물 중 어느것의 어느 파마미터에서도 심혈관에 대해 현저하고 영구적인 명백한 영향을 제공하지 않았다.

Claims (11)

  1. 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(이하에는 시클로덱스트린으로 명명한다)을 함유하고, 비경구적 사용을 위한 바로 용해가능한 고체 상태의 약제학적 조성물 및 이것의 수성 용매중의 용액을 제조하는 방법으로서,
    a) 탁소이드, 바람직하게 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 이들의 염 또는 수화물을 에탄올중에 용해시킨 후,
    i) 고형 시클로덱스트린 (및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질)을 첨가하고, 수성 용매중에서 혼합물을 용해시키고 동결건조시켜 고형물을 수득하는 단계,
    ii) 동결건조된 시클로덱스트린 (및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질)을 첨가하고, 용매를 증발시키고 건조시켜 고형물을 수득하는 단계, 또는
    iii) 상기 용액과 표면적이 크고 무정형인 바람직하게 동결건조된 고형 시클로덱스트린 (및 임의적으로 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질)을 혼합한 후, 임의적으로 유효량의 등장화 첨가제의 존재하에 수성 용매로 용해시키는 단계를 수행하여, A) 활성 성분으로서의 탁소이드, B) 시클로덱스트린 및 임의적으로 C) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 포함하는 용액을 수득하며, 탁소이드:시클로덱스트린의 중량비가 1:25 내지 1:400인 과정; 및 임의적으로,
    b) 단계 i) 또는 ii)가 사용되는 경우에, 수성 용매중에 고형물을 용해시켜 직접 의학적 치료에 즉시 사용하기 위한 비경구적 용액을 수득하는 과정을 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 용매 또는 희석제로서 주입가능한 물, 또는 염화 나트륨, 글루코오스, 만니톨, 덱스트로스와 같은 등장성 첨가제를 등장화되기에 효과적인 양으로 함유하는 수용액을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시클로덱스트린 성분으로서 시클로덱스트린 링당 약 2 내지 약 12개의 아세틸기를 갖는 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 링당 약 8개의 아세틸기를 갖는 아세틸-γ-시클로덱스트린을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시클로덱스트린 성분으로서 시클로덱스트린 링당 약 2 내지 약 10개의 히드록시프로필기를 갖는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 링당 약 4 내지 약 6개의 히드록시프로필기를 갖는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀을 다형성 수화물 또는 용매화물, 예컨대 에탄올 용매화물의 형태로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. a) 활성 성분으로서 미세하게 분산되고 표면적이 큰 무정형의 바람직하게 동결건조된 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 이것의 염, 다형성 수화물 또는 용매화물, 예컨대 에탄올로 형성된 용매화물과;
    b) 미세하게 분산되고 표면적이 큰 무정형의 아세틸-γ-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린(시클로덱스트린)을 1:25 내지 1:400의 중량비로 함유하고, 임의적으로
    c) 비경구 목적을 위한 약제에 유용한 기타 수용성 보조 물질을 함유하는 수용성 고형 약제학적 조성물 및 이것의 수성 용매중의 용액.
  7. 제 5항에 있어서, 활성 성분으로 파클리탁셀 및 아세틸-γ-시클로덱스트린을 1:100 내지 1:250의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 활성 성분으로 도세탁셀 및 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린을 1:25 내지 1:100의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따라 제조된 생성물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 형태로 탁소이드를 사용함으로써 약물의 과포화된 용해된 상태를 연장시키는 방법 및 수성 용액중에 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군의 탁소이드 및 이것의 염, 이것의 수용액중의 용매화물 및 수화물의 자가 응집 및 조기 침전을 방지하는 방법
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 유효량으로 이용함으로써 원하지 않는 세포 증식을 치료하는 방법으로서, 치료 요구에 따라 환자에게 바람직하게 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군의 탁소이드, 이것의 염, 용매화물 및 수화물을 유효량으로 함유하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 투여 형태로 투여함을 특징으로 하는 방법.
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